RS63338B1

RS63338B1 - Proces pripreme dva derivata 4-{[(2s)-2-{4-[5-hloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2h)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida

Info

Publication number: RS63338B1
Application number: RS20220611A
Authority: RS
Inventors: Julian Egger; Daniel Götz; Michal Sowa
Original assignee: Bayer Ag; Bayer Pharma AG
Priority date: 2018-03-15
Filing date: 2019-03-08
Publication date: 2022-07-29
Also published as: HRP20220565T1; LT3765452T; EP3889147A1; MY201167A; DK3765452T3; SI3765452T1; IL300463A; TWI823911B; PE20211395A1; IL277240A; PT3765452T; CN111770917A; IL277240B1; EP3765452B1; AU2019236369B2; HUE058796T2; CA3093733A1; TW202002969A; IL277240B2; KR20200131241A

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje 4-{[(2S)-2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) ili 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II) od 2,5-dimetoksipiridina (III), 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazola (X-Cl) ili 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazola (X-CF3), 4-amino-2-fluorbenzamida (XIII) i (2R)-2-aminobutanske kiseline (XVII).

[0002] Jedinjenja 4-{[(2S)-2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamid (I) i 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamid (II) poznata su iz WO 2017/005725 i odgovaraju formulama (I) i (II)

[0003] Jedinjenja sa formulama (I) i (II) deluju kao inhibitori za faktor XIa i zahvaljujući ovom specifičnom mehanizmu delovanja, mogu in vivo posle oralne primene dovesti do bezbedne i efikasne antikoagulacije.

[0004] Dokumenti WO 2014/154794 i WO 2017/005725 opisuju sintezu za dobijanje jedinjenja sa formulama (I) i (II) u opsegu grama počev od 2,5-dimetoksipiridina (III), 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazola (X-Cl) ili 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazola (X-CF3) odnosno, 4-amino-2-fluorobenzamida (XIII) i tercbutil 2-bromobutanoata (VII) (Šema 1).

Šema 1

[0005] IUPAC hemijski nazivi jedinjenja (I) do (XIV-C1)/(XIV-CF3):

4-{[(2S)-2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamid (I),

4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamid (II),

2,5-dimetoksipiridin (III),

(2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronska kiselina (IV),

4-bromo-2,5-dimetoksipiridin (V),

4-bromo-5-metoksipiridin-2(1H)-on (VI),

terc-butil 2-bromobutanoat (VII),

terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)butanoat (VIII),

terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoat (IX),

1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl),

1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (X-CF3),

terc-butil 2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (XI-Cl),

terc-butil 2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (XI-CF3),

2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (XII-Cl),

2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (XII-CF3),

4-amino-2-fluorobenzamid (XIII),

4-(2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopindm-1(2H)-il}butanamido)-2-fluorobenzamid (XIV-Cl),

4-{2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridm-1(2H)-il]butanamido}-2-fluorobenzamid (XIV-CF3).

[0006] Sinteza jedinjenja formula (I) i (II), pomenutih u šemi 1, može se podeliti u tri dela:

a) Priprema terc-butil 2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoata (XI-Cl) ili terc-butil 2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (XI-CF3) od 2,5-dimetoksipiridina (III) i 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazola (X-Cl) ili 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazola (X-CF3) odnosno putem tercbutil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (IX).

Šema 2

b) Priprema 4-(2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanamido)-2-fluorobenzamida (XIV-Cl) ili 4-{2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanamidol-2-fluorobenzamida (XIV-CF3) od terc-butil 2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoata (XI-Cl) ili terc-butil 2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (XI-CF3) odnosno preko 2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il} butanske kiseline (XII-Cl) ili 2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il] butanske kiseline (XII-CF3) redom i 4-amino-2-fluorobenzamida (XIII).

Šema 3

c) Razdvajanje dva enantiomera 4-(2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanamido)-2-fluorobenzamida (XIV-Cl) ili 4-{2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanamido}-2-fluorobenzamida (XIV-CF3) za dobijanje pojedinačnih enantiomera 4-{[(2S)-2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) ili 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II), redom.

Šema 4

[0007] Za industrijsku primenu i proizvodnju količina od više kilograma, procesi dobijanja i put dobijanja opisani u WO 2014/154794 i WO 2017/005725 su prikladni samo u vrlo ograničenoj meri. Ruta je duga (9 linearnih koraka) i zahteva zamorne postupke obrade i prečišćavanja, što rezultira niskim ukupnim prinosom. Najveći nedostatak je to što sekvenca obezbeđuje materijal samo u racemičnom obliku kao jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3) ) i mora da se odvoji hiralnom hromatografijom da bi se proizveli željeni pojedinačni enantiomeri jedinjenja formula (I)/(II). Redosled koraka sinteze kao što je opisano u WO 2014/154794 i WO 2017/005725, čini razvoj asimetrične verzije korišćenjem istih intermedijera teško mogućim. Prednost u literaturi ukazuje da je postavljanje stereocentra između piridonskog prstena i estra, kao u jedinjenjima sa formulama (VIII), (IX) i (XI-Cl)/(XI-CF3), težak zadatak, zbog visoke tendenciju racemizacije ove pozicije u molekulu (P. S. Dragovich, i dr., J. Med. Chem., 2003, 46, 4572). Štaviše, postoje jasni dokazi da je pod uslovima deprotekcije ili spajanja amida takav stereocentar na visoko kiseloj poziciji veoma sklon racemizaciji (L. Chen, i dr., Organic Process Research & Development, 2006, 10, 838). Neophodnost hiralnog odvajanja predstavlja ne samo ekonomski nepovoljan proces, već takođe čini proizvodnju aktivnog farmaceutskog sastojka (API) dugotrajnim poduhvatom.

[0008] Tako je iznenađujuće pronađen novi put sinteze koji se nosi sa većinom izazova za prethodni proces opisan gore u Šemi 1. Put opisan u Šemi 5 je mnogo kraći sa 4 koraka u najdužoj linearnoj sekvenci (ukupno 6 ). Dobijaju se veći prinosi za pojedinačne korake koji rezultiraju većim ukupnim prinosom za ceo niz. Ruta je konvergentna što omogućava paralelno praćenje sintetičkih koraka i optimizovano upravljanje vremenom. Što je najvažnije, novi put prati asimetričnu strategiju i obezbeđuje željeno jedinjenje formule (I)/(II) u visokom enantiomernom višku (ee) bez zavisnosti od skupog i dugotrajnog hiralnog odvajanja putem HPLC ili SFC.

Šema 5

[0009] IUPAC hemijski nazivi jedinjenja (XV-Cl)/(XV-CF3) do (XIX):

4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksi-piridin (XV-Cl) 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksipiridin (XV-CF3)

4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-Cl) 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-CF3)

(2R)-2-aminobutanska kiselina (XVII)

(2R)-2-bromobutanska kiselina (XVIII)

4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino} -2-fluorobenzamid (XIX)

[0010] Jedinjenje formule (II) može se konvertovati u odgovarajuće solvate tretmanom sa odgovarajućim rastvaračima. Solvati su na primer izopropil acetat, tetrahidrofuran i aceton koji rezultiraju jedinjenjem 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamid izopropil acetatom (IIa), 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamid tetrahidrofuranom (IIb) i 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamid acetonom (IIc) redom.

Objašnjenje slika:

[0011]

Slika 1: XRPD dijagram jedinjenja formule (IIa).

Slika 2: XRPD dijagram jedinjenja formule (IIb).

Slika 3: XRPD dijagram jedinjenja formule (IIc).

Slika 4: DSC dijagram jedinjenja formule (IIa).

Slika 5: DSC dijagram jedinjenja formule (IIb).

Slika 6: DSC dijagram jedinjenja formule (IIc).

Slika 7: Mikrografija jedinjenja formule (IIa).

Slika 8: Mikrografija jedinjenja formule (IIb).

Slika 9: Mikrografija jedinjenja formule (IIc).

[0012] U slučaju sinteze intermedijera i radnih primera pronalaska opisanih u daljem tekstu, svako jedinjenje specificirano u obliku solvata je generalno solvat nepoznatog tačnog stehiometrijskog sastava, kao što je dobijeno odgovarajućim procesom pripreme i/ili prečišćavanja. Osim ako nije detaljnije navedeno, dodaci nazivima i strukturnim formulama, kao što su „izopropil acetat“, „tetrahidrofuran“ ili „aceton“ ne treba stoga da se shvataju u stehiometrijskom smislu u slučaju takvih solvata, već imaju samo opisni karakter u pogledu na komponente koje formiraju u njemu prisutne solvate.

[0013] Poželjni su solvati sa stehiometrijskim sastavom jedinjenja prema rastvaraču od 1:1.

Poređenje sintetičkih sekvenci:

[0014]

a) Jedinjenje formule (III) u jedinjenje formule (XI-Cl)/(XI-CF3) preko jedinjenja sa formulom (IX) (opisano u WO 2017/005725) naspram jedinjenja sa formulom (III) u jedinjenje sa formulom (XVI-Cl)/(XVI-CF3) (sadašnji pronalazak)

[0015] Jedinjenje formule (III) u jedinjenje formule (XI-Cl)/(XI-CF3) preko jedinjenja sa formulom (IX) (opisano u WO 2017/005725)

Sekvenca opisana u WO 2017/005725 i u delovima u WO 2014/154794 počinje sa sekvencom litacije-borilacije 2,5-dimetoksipiridina (III) da bi se obezbedila (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronska kiselina (IV), i u sledećem koraku borilna grupa na piridinskom prstenu je zamenjena bromidom da bi se dobio 4-bromo-2,5-dimetoksipiridin (V). 4-Bromo-2,5-dimetoksipiridin (V) se zatim demetiluje da bi se dobio 4-bromo-5-metoksipiridin-2(1H)-on (VI) koji je N-alkilovan sa terc-butil 2-bromobutanoatom (VII) da se dobije terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)butanoat (VIII). Pinakol boron estar se instalira u reakciji borilacije katalizovane Pd-om da bi se dobio terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoat (IX). Jedinjenje formule (IX) se zatim spaja sa 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazolom (X-Cl) / 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazolom (X-CF3) da bi se dobio intermedijer terc-butil 2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (XI-Cl) / terc-butil 2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (XI-CF3). Iako sekvenca omogućava završetak ciljnog jedinjenja formule (I)/(II), ona dolazi sa nekim nedostacima za pripremu molekula u većem obimu. Instalacija bromida na piridin (jedinjenje formule (V)) preko boronske kiseline (jedinjenje formule (IV)) je relativno neekonomičan postupak sa niskim prinosom, posebno zato što je drugi boron estar instaliran na istom mestu kasnije u sekvenci za dobijanje jedinjenja formule (IX). Pored toga, upotreba reagensa (Bis)pinakolato diborona u koraku od jedinjenja formule (VIII) do jedinjenja formule (IKS) i katalizatora Pd(dppf)Cl2u transformacijama iz jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX) i jedinjenja formule (IX) u jedinjenje formule (XI-Cl)/(XI-CF3) čine sekvencu relativno skupom. Dalje, sekvenca zahteva nepoželjne rastvarače DMF i dioksan u transformacijama iz jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (XI-Cl)/(XI-CF3). Bakar bromid za pripremu jedinjenja formule (V) bi takođe imao probleme sa odlaganjem otpada nakon industrijalizacije proizvodnog procesa.

Jedinjenje formule (III) u jedinjenje formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3) (sadašnji pronalazak) [0016] Sekvenca opisana u ovom pronalasku dramatično smanjuje dužinu sekvence i povezane probleme upotrebom različitih sintetičkih intermedijera i povoljnijih uslova reakcije. Prva transformacija 2,5-dimetoksipiridina (III) u (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronsku kiselinu (IV) ostaje ista sa poboljšanim prinosom, zbog poboljšanih uslova reakcije i postupka obrade. Za razliku od prethodno opisanih uslova reakcije, transformacija se sada može izvoditi na -60°C umesto na -78°C, što predstavlja prednost za industrijalizaciju procesa. Štaviše, za kvalitet i prinos proizvoda korisno je pripremiti litijum diizopropilamid direktno in situ i ne koristiti komercijalno dostupan rastvor litijum diizopropilamida. Nakon završetka reakcije, ugašena je smešom sirćetne kiseline i vode, a preostali organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom na temperaturi koja ne prelazi 70°C (stabilnost proizvoda).

[0017] Dobijena (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronska kiselina (IV) je direktno spojena sa 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazolom (X-Cl) / 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazolom (X-CF3) dajući 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksi-piridin (XV-Cl) / 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksipiridin (XV-CF3) bez prolaska kroz naredni korak ugradnje brominacije / bornog estra. Reakcija unakrsnog spajanja se izvodi pod robusnim i pouzdanim uslovima sa Pd-katalizatorskim sistemom sa bazom u rastvaraču koji omogućava efikasan proces spajanja i obrade koji uklanja preostali paladijum i rezultira pogodnom kristalizacijom ciljnog jedinjenja iz smeše za obradu odličnog kvaliteta. Ključ za ovu poboljšanu proceduru obrade je prebacivanje sistema Pd-katalizatora na Pd(Amphos)2Cl2(A. S. Guram, i dr., Organic Letters, 2006, 8, 1787), implementacija strategije doziranja i prebacivanje reakcionog rastvarača sa THF na terc-amil-alkohol.

[0018] Reakcija dobro funkcioniše sa različitim sistemima Pd-katalizatora kao što su Pd(OAc)2/PPh3, Pd(Amphos)2Cl2ili sistemi pred katalizatora. Posebno dobri rezultati se postižu korišćenjem Pd(Amphos)2Cl2kao sistema Pd-katalizatora. Pd-katalizatorski sistem se koristi u odnosu od 0.5 mol% do 5 mol%, poželjno u odnosu od 0.7 mol% do 1.3 mol% i vrlo poželjno u odnosu od 1 mol% na temelju jedinjenja formule (X-Cl)/(X-CF3).

1

[0019] Kao baza u ovom procesu se mogu koristiti različite neorganske baze. Posebna prednost se daje bazama kao što su kalijum fosfat, kalijum hidrogenfosfat, natrijum ili kalijum karbonat sa posebnom preferencijom za natrijum karbonat. Odgovarajuća baza se koristi kao rastvor u vodi. Baza se koristi u odnosu od 2 do 4 molarna ekvivalenta na temelju jedinjenja formule (X-Cl)/(X-CF3) sa poželjnim odnosom od 2.5 do 3.5 molarnih ekvivalenata i posebno poželjno sa odnosom od 3 molarna ekvivalenta.

[0020] (2,5-Dimetoksipiridin-4-il)boronska kiselina (IV) se koristi u odnosu od 1.0 do 1.5 molarna ekvivalenta. Poželjno se koristi u odnosu od 1.2 do 1.4 molarna ekvivalenta na temelju jedinjenja formule (X-Cl) veoma poželjno se koristi u odnosu od 1.2 molarna ekvivalenta na temelju jedinjenja formule (X-Cl). Poželjno se koristi u odnosu od 1.05 do 1.15 molarnih ekvivalenata na temelju jedinjenja formule (X-CF3) i veoma poželjno se koristi u odnosu od 1.07 molarnih ekvivalenata na temelju jedinjenja formule (X-CF3).

[0021] Kao rastvarač mogu se koristiti različiti organski rastvarači visoke temperature ključanja kao što su alkoholi ili tetrahidrofuran. Poželjni alkoholi su 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol ili terc-amil-alkohol (2-metil-2-butanol), poželjan je terc-amil-alkohol (2-metil-2-butanol). Posebno poželjna je upotreba terc-amil-alkohola (2-metil-2-butanol) u odnosu 1:10 (m/v) na temelju jedinjenja formule (X-Cl)/(X-CF3). Terc-amil-alkohol (2-metil-2-butanol) se pokazao posebno korisnim jer obezbeđuje odlične stope konverzije, što rezultira kratkim vremenom reakcije i omogućava mogućnost visokih reakcionih temperatura i dobrog odvajanja faza od vodenih faza tokom rada.

[0022] Reakciona temperatura je poželjno u opsegu od 55°C do 100°C sa posebnom željom za temperaturni opseg od 63°C do 67°C za jedinjenje formule (XV-Cl) i od 93°C do 97°C za jedinjenje formule (XV-CF3).

[0023] Da bi se izbeglo formiranje sporednih proizvoda, odnosno drugo spajanje jedinjenja formule (XV-Cl)/(XV-CF3) sa drugim molekulom jedinjenja formule (IV) preko hlorida u fenilnom prstenu, koristi se strategija doziranja.

[0024] Sporo dodavanje (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronske kiseline (IV) u aktivni katalitički sistem (Pd-katalizatorski sistem sa jedinjenjem formule (X-Cl)/(X-CF3)) se bira da se obezbedi selektivnost za kuplovanje (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronske kiseline (IV) sa bromidom u jedinjenju formule (X-Cl)/(X-CF3) preko ne-željenog drugog kuplovanja sa primarnim proizvodom kuplovanja što znači reakciju sa hloridom u fenilnom prstenu jedinjenja formule (XV-Cl)/(XV-CF3). Doziranje rastvora jedinjenja formule (IV) i baze u vodi vrši se u vremenskom opsegu od 0,5 do 5 sati i poželjno između 1 i 4 sata. Posebno je korisno dodavanje gore navedene smeše tokom 2 do 3 sata, poželjno 2,5 sata, za dobivanje jedinjenja formule (XV-Cl) i tokom 3 do 4 sata, poželjno 4 sata, za dobivanje jedinjenja formule (XV-CF3).

[0025] Dobijeno jedinjenje formule (XV-Cl)/(XV-CF3) se direktno koristi u reakciji demetilacije kojom se selektivno uklanja jedna od dve metilne grupe (metilna grupa u blizini azota) da bi se dobio piridon koji je jedinjenje formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3). Demetilacija se vrši pod veoma povoljnim uslovima sa jeftinim litijum hloridom i p-toluensulfonskom kiselinom. Reakcija demetilacije se izvodi u polarnim rastvaračima sa visokim ključanjem kao što su alkoholi ili etilen glikol. Pošto je neophodna temperatura reakcije od ≥ 75°C potrebni su alkoholi sa ≥ 3 atoma ugljenika, na primer 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol ili terc-amilalkohol (2-metil-2-butanol). Poželjni temperaturni opseg za demetilaciju je između 75°C i 120°C. Od posebne prednosti je upotreba 2-propanola za reakciju na temperaturi refluksa. Ovaj izbor rastvarača omogućava veoma pogodan postupak obrade. Jednostavno dodavanje vode na temperaturi refluksa i hlađenje na niže temperature rezultira taloženjem jedinjenja formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3) odličnog kvaliteta i prinosa.

[0026] Opisani sintetički koraci predstavljaju važnu prečicu u ukupnoj sintezi uporedivih sintetičkih intermedijera jedinjenja formule (XI-Cl)/(XI-CF3) i jedinjenja formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3). U obe formule triazol je spojen sa jezgrom piridona i za završetak strukturnog entiteta potrebno je vezivanje benzamida. Drugim rečima, oba intermedijera, jedinjenje formule (XI-Cl)/(XI-CF3) i jedinjenje formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3), su samo još jedna struktura koja formira sintetički korak od intermedijera koji sadrži sve strukturne elemente finalnog ciljnog jedinjenja formule (I)/(II). Dok put sinteze opisan u WO 2017/005725 zahteva 6 koraka sa ukupnim prinosom od 9.3%, za put sinteze ovog pronalaska potrebna su samo 3 koraka sa ukupnim prinosom od 47%.

b) Jedinjenje formule (XI-Cl)/(XI-CF3) u jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3) (opisano u WO 2017/005725) naspram jedinjenja sa formulom (XVI-Cl)/(XVI-CF3) u jedinjenje formule (I)/(II) (sadašnji pronalazak).

[0027] Jedinjenje formule (XI-Cl)/(XI-CF3) u jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3) (opisano u WO 2017/005725)

U dokumentu WO 2017/005725 intermedijarno jedinjenje formule (XI-Cl)/(XI-CF3) se pomera napred u linearnom nizu do racemske verzije ciljnog jedinjenja formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3). Zbog toga se terc-butil estar jedinjenja formule (XI-Cl)/(XI-CF3) u kiseloj hidrolizi estra pretvara u karboksilnu kiselinu jedinjenja formule (XII-Cl)/(XII-CF3) korišćenjem 4M hlorovodonika u dioksanu. Jedinjenje formule (XII-Cl)/(XII-CF3) se zatim spaja sa 4-amino-2-fluorobenzamidom (XIII) dajući jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3). Deprotekcija tert.-butil estra dodaje još jedan neproduktivan korak u sekvencu, pošto se ne formiraju dodatne veze konačnog jedinjenja. Jedan od najvećih nedostataka celokupne sinteze je taj što je početni proizvod sekvence opisane u WO 2017/005725, jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3), potpuno racemično i šanse da se dobije enantiomerno čisti materijal sa ovim nizom su veoma ograničene (pogledajte prethodno pomenutu literaturu).

Jedinjenje formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3) u jedinjenje formule (I)/(II) (sadašnji pronalazak)

[0028] U ovom pronalasku ceo istočni deo jedinjenja formule (I)/(II) koje je jedinjenje formule (XIX) se priprema odvojeno i spaja sa jedinjenjem formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3) u poslednjem koraku koji dodaje visok nivo konvergencije sintetičkoj strategiji. Da bi se postigli visoki nivoi enantiomerne čistoće, poslednji korak treba da se odvija kao čista SN2-reakcija sa potpunom inverzijom stereocentra da bi se formiralo jedinjenje formule (I)/(II) iz enantiomerno čistog R-stereoizomera 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX).

[0029] Priprema 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) počinje od (2R)-2-aminobutanske kiseline (XVII) koja se lako konvertuje u (2R)-2-bromobutansku kiselinu (XVIII) sa kalijum bromidom i natrijum nitritom u vodenom rastvoru sumporne kiseline (H. Rapoport, i dr., J. Org. Chem., 1986, 51, 1713).

[0030] Enantiomerno čista (2R)-2-bromobutanska kiselina (XVIII) se zatim vezuje za 4-amino-2-fluorobenzamid (XIII) da bi se dobio 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamid (XIX) koji je zajedno sa piridonom, koji je jedinjenje formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3), direktni prekursor za dobijanje jedinjenja formule (I)/(II). Kuplovanje radi u slučaju karboksilne kiseline sa karbodiimidima, kao što su EDC ili DIC, ili sa ovde primenjenim sistemom kuplovanja T3P/piridin (J. R. Dunetz, i dr., Org. Lett., 2011, 13, 5048) kao

1

reagensima za kuplovanje, ili preko hlorida karboksilne kiseline opciono u prisustvu baze, na primer trietilamina. Procedura razvijena za kuplovanje oslanjajući se na T3P/piridin kao sistem reagensa pokazala se posebno korisnom i omogućava formiranje amida bez ikakve racemizacije u hiralnom centru jedinjenja formule (XIX) tokom reakcije ili obrade. U postupku se daje prednost korišćenju od 1.1 do 2.2 molarna ekvivalenta T3P i 0.5 do 3.5 molarna ekvivalenta piridina dok se reakcija izvodi u temperaturnom opsegu između 0°C i 40°C. Poželjna je upotreba 1.2 do 1.8 molarnih ekvivalenata T3P, posebno poželjna je upotreba 1.5 molarnih ekvivalenata T3P. Poželjna je upotreba 0.8 do 2.5 molarnih ekvivalenata piridina, posebno je poželjna upotreba 1.1 molarnih ekvivalenata piridina. Poželjna reakciona temperatura je 15°C do 30°C, posebno poželjna reakciona temperatura je 22°C. Zbog svojstava rastvorljivosti jedinjenja formule (XIX) tetrahidrofuran je posebno koristan kao rastvarač.

[0031] Za ovaj pronalazak pažljivo razvijena procedura obrade zasnovana na dodavanju vode i zasejavanju omogućava kristalizaciju jedinjenja formule (XIX) iz mešavine za obradu odličnog kvaliteta i prinosa bez erozije enantioselektivnosti. Zbog toga je neophodno izbegavanje halogenih kontrajona koji dolaze iz rastvora za pranje, kao što su vodeni rastvor natrijum hlorida i vodeni rastvor amonijum hlorida. Postupak obrade se sprovodi na sledeći način. U prvom koraku se vrši dodavanje vode, poželjno u odnosu 1:8 do 1:12 (m/v) na temelju jedinjenja formule (XVIII), najpoželjnije u odnosu 1:10 (m/v). Zatim se smeša zaseje jedinjenjem formule (XIX) i dodaje se više vode, poželjno u odnosu 1:4 do 1:8 (m/v) na temelju jedinjenja formule (XVIII), najpoželjnije u odnosu od 1:6 (m/v). Uklanjanje tetrahidrofurana destilacijom pod vakuumom dovodi do suspenzije koja se lako filtrira i koja je sadržala jedinjenje formule (XIX) visokog prinosa i odličnog kvaliteta.

[0032] Konačno, jedinjenje formule (XIX) i jedinjenje formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3) se kupluju u reakciji N-alkilacije posredovane bazom. Izazov ove transformacije je da se pronađu reakcioni uslovi koji su u isto vreme optimalni u pogledu konverzije (vreme i prinos), selektivnosti N/O-alkilacije i enantioselektivnosti. Baza treba da ima pKa > 13 u vodi i poželjno je nejonska organska baza. Slabije baze dovode do nikakve ili nedovoljne konverzije, dok su jače jonske baze takođe inferiorne u pogledu konverzije i enantioselektivnosti i selektivnosti za i N/O-alkilaciju. Najbolji rezultati se postižu sa jakim nejonskim organskim bazama kao što su amidin, gvanidin ili fosfazen baze. Poželjne nejonske organske baze su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, N,N,N,N-tetrametilgvanidin i 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin. Naročito poželjna je baza N,N,N,N-tetrametilgvanidin jer je jeftina i posreduje u reakciji sa dobrim stopama konverzije, kao i dobrom enantioselektivnošću i selektivnošću za N/O-alkilaciju. Štaviše, N,N,N,N-tetrametilgvanidin se meša sa vodom, što omogućava lako uklanjanje tokom obrade u vodi. Baza se koristi u odnosu od 0.8 do 5 molarnih ekvivalenata na temelju jedinjenja formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3), uz prednost za odnos od 1.1 do 3 molarna ekvivalenta. Posebno poželjan je opseg od 1.2 do 1.6 molarnih ekvivalenata na temelju jedinjenja formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3).

[0033] Kao rastvarač, mnogi organski rastvarači čisti ili u smešama se mogu koristiti sa jednom ili drugom prednošću, na primer u selektivnosti N/O-alkilacije ili enantioselektivnosti ili vremenu prinosa ili konverzije. Alkoholi obezbeđuju veoma dobru selektivnost N/O-alkilacije. Poželjno, dobri rezultati se dobijaju sa tercbutanolom, 1-butanolom ili 2-propanolom. Međutim, ovi rastvarači nisu zadovoljavajući u pogledu rastvorljivosti i konverzije. Nijedna reakcija nije završena za 50 sati. Vreme reakcije je preko 50 sati i u mnogim slučajevima ne ide do potpunog završetka. S druge strane, polarni neprotični rastvarači kao što su tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, dioksan ili aceton rezultiraju potpunom konverzijom za manje od 3 sata, ali imaju lošu selektivnost poželjne N-alkilacije u odnosu na neželjenu O-alkilaciju. Kao posledica toga, koriste se smeše rastvarača za kombinovanje dobrih konverzija koje su uočene sa polarnijim neprotičnim rastvaračima sa visokom enantioselektivnošću i selektivnošću N/ O-alkilacije uočenom u alkoholima. Dok mnoge smeše gore navedenih rastvarača deluju, poželjna je kombinacija acetona i 1-butanola ili acetona i 2-propanola. Posebna poželjna je smeša acetona i 2-propanola. Smeša se koristi u opsegu od 1:2 do 1:9 aceton/2-propanol, sa posebnom preferencijom za odnos 1:3 do 1:5 aceton/2-propanol.

[0034] Temperaturni opseg reakcije je između 0°C i 60°C da bi se postigle razumne konverzije. Međutim, na višem kraju ovog temperaturnog opsega dobijene enantioselektivnosti generalno nisu zadovoljavajuće. Reakcije na donjem kraju opisanog temperaturnog opsega zahtevaju duže vreme konverzije što je takođe štetno za dobijenu enantioselektivnost. Stoga je poželjni temperaturni opseg identifikovan između 15°C i 25°C, sa posebno poželjnim temperaturnim opsegom između 18°C i 23°C.

[0035] Ukratko, smeša protičnog (tj. alkohola) i polarnog neprotičnog rastvarača na umerenim temperaturama (od 15°C do 25°C) je poželjna da bi se Najbolji rezultati se dobijaju sa smešom acetona i alkohola 1:4 na temperaturi reakcije od 20°C. Jedinjenje formule (I) /( II) se dobija u amorfnom obliku sa visokim ee -vrednostima od 85%ee do 93%ee nakon filtracije i isparavanja

1

rastvarača. Štaviše, poželjna N-alkilacija u odnosu na neželjenu O-alkilaciju se dobija u odnosu N-alkilacije prema O-alkilaciji od 9:1 do 10:1.

c) Jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3) u jedinjenje formule (I)/(II) preko hiralne separacije (opisano u WO 2017/005725) naspram obogaćivanja željenog enantiomera jedinjenja formule (I)/(II) (sadašnji pronalazak)

[0036] Jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3) u jedinjenje formule (I)/(II) preko hiralne separacije (opisano u WO 2017/005725). Priprema jedinjenja formule (I)/(II) opisana u dokumentu WO 2017/005725 zasniva se na razdvajanju dva enantiomera racemičnog jedinjenja formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3) preko hiralne superkritične tečne hromatografije (SFC). Ovo predstavlja veoma skup i dugotrajan postupak koji nije pogodan da omogući proizvodnju jedinjenja formule (I)/(II) u većim razmerama. Ovo je posebno tačno, pošto je vreme protoka na standardnom laboratorijskom SFC već veoma malo (3-4 g eutomera/dan/mašina). Povrh ovoga, polovina proizvedenog materijala je neželjeni enantiomer i ne može se odmah upotrebiti, već treba da bude izložen uslovima racemizacije i ponovo SFC separaciji.

Obogaćivanje željenog enantiomera jedinjenja formule (I) /( II) (sadašnji pronalazak)

[0037] Nasuprot tome, postupak opisan u ovom pronalasku pokazuje lak i skalabilan način da se postigne obogaćivanje željenog enantiomera u ee-vrednostima >99%ee. Enantiomerno čisto jedinjenje formule (I)/(II) je prisutno u amorfnom čvrstom stanju, dok je racemični materijal jedinjenja formule (I)/(II) (koje je ovde isto kao jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3)) kristalan sa mnogo manjom rastvorljivošću u organskim rastvaračima. Organski rastvarač je etil acetat, dihlorometan, metanol, 2-propanol, aceton i njihove smeše, veoma poželjno da je rastvarač etil acetat. Na temelju ovog principa različite rastvorljivosti željenog enantiomerno čistog jedinjenja formule (I)/(II) i racemičnog materijala jedinjenja formule (I)/(II), proizvod sa ee -vrednostima od 85% ee do 93% ee (kao što je gore pomenuto) se rastvara u definisanoj količini etil acetata zagrejanog do refluksa i meša. Prednost se daje odnosu jedinjenja formule (I)/(II) prema etil acetatu od 1:1 do 1:10 (m/m), sa posebnom preferencijom za odnos jedinjenja formule (I)/(II) prema etil acetatu od 1:2 do 1:5 (m/m). Manje rastvorljivo kristalno racemično jedinjenje formule (I)/(II) gradi suspenziju, dok je željeni enantiomerno čist amorfni materijal jedinjenja formule (I)/(II) rastvoren u organskom rastvaraču. Vruća filtracija odvaja kristalni racemat od daljeg enantioobogaćenog pojedinačnog enantiomera. Preko racemata, preostali neželjeni enantiomer se uklanja iz proizvoda i dobijaju se ee-vrednosti >99%ee. To znači da se

1

enantiomerno čisto jedinjenje formule (I)/(II) (ee-vrednosti >99%ee) dobija zagrevanjem jedinjenja formule (I)/(II) sa ee-vrednostima od 85%ee do 93%ee do refluksa u organskom rastvaraču, poželjan je etil acetat, a zatim filtriranjem. Uparavanje rastvarača iz filtrata daje enantiomerno čisto jedinjenje formule (I)/(II) (ee-vrednosti >99%ee), koje se dalje prečišćava hromatografijom na koloni normalne faze da bi se odvojilo od drugih hemijskih nečistoća. Ostale hemijske nečistoće su sporedni proizvodi koji nastaju tokom reakcije.

[0038] U alternativnoj proceduri, prečišćavanje sirovog proizvoda jedinjenja formule (I)/(II) se postiže kristalizacijom enantiomerno obogaćenog jedinjenja formule (I)/(II) kao solvata. Odgovarajući rastvarač za solvat je etil acetat, izopropil acetat, tetrahidrofuran ili aceton, a poželjno se koristi aceton. Kao solvat, mogu se dobiti kristalne faze enantiomerno obogaćenog jedinjenja formule (I)/(II) i naročito enantiomerno obogaćenog jedinjenja formule (II) omogućavajući efikasno čišćenje organskih sporednih proizvoda koji su još prisutni u sirovi proizvod jedinjenja formule (I)/(II). Prednost solvata je stoga što se korak prečišćavanja može izvesti kristalizacijom solvata.

[0039] Kristali formirani kao solvati, a to su posebno jedinjenja formule (IIa), (IIb) i (IIc), rastvaraju se bolje u organskim rastvaračima nego racemični kristali jedinjenja formule (II) kao takvi. Zbog toga se kristali formirani kao solvati rastvaraju u organskom rastvaraču kao što je etanol, nakon čega sledi filtriranje preostalih racemičnih kristala jedinjenja formule (II) što rezultira rastvorom koji sadrži jedinjenje formule (II) sa ee-obogaćenjem. Jedinjenje formule (II) sa ee-vrednostima >99%ee se izoluje polaganim doziranjem rastvora u hladnu vodu i naknadnom filtracijom. Prednost solvata je stoga što se prečišćavanje sporednih proizvoda za jedinjenje formule (II) može izvesti preko solvata i to se može kombinovati sa naknadnim obogaćivanjem ee uklanjanjem kristalnog racemata.

[0040] Enantiomerno obogaćeno jedinjenje označava jedinjenje sa poželjno ee-vrednostima od 85%ee do 93%ee, ali enantiomerna čistoća za ovaj korak prečišćavanja takođe može biti ispod ee vrednosti od 85%ee ili iznad ee-vrednosti od 93%ee.

[0041] Sve u svemu, novi sintetički put opisan u ovom pronalasku je efikasniji, ekonomičniji i vremenski optimizovan za proizvodnju količina od kilograma jedinjenja formule (I)/(II). Najduža linearna sekvenca je četiri sintetička koraka i ukupan prinos od šest koraka ukupno je

1

20% do 25%. Štaviše, sinteza ovog pronalaska zahteva manje koraka uvođenja i uklanjanja zaštitnih grupa koje ne doprinose direktno stvaranju jedinjenja formule (I)/(II).

[0042] Ovaj pronalazak takođe pokriva proces za dobijanje 4-{[(2S)-2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) ili 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (II), koji je naznačen time što odgovarajući 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-Cl) ili 4-15-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-CF3) reaguje sa 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamidom (XIX) u prisustvu baze u rastvaraču i zatim se izoluje jedinjenje formule (I) ili (II).

[0043] Ovaj pronalazak takođe pokriva proces za dobijanje 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}2-fluorobenzamida (XIX) proces za dobijanje (2R)-2-bromobutanske kiseline (XVIII) sa 4-amino-2-fluorobenzamidom (XIII).

[0044] Ovaj pronalazak takođe pokriva proces za dobijanje 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksipiridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) reakcijom 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksipiridina (XV-CF3) sa litijum hloridom i p-toluensulfonskom kiselinom u rastvaraču.

[0045] Ovaj pronalazak takođe pokriva proces za dobijanje 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksipiridina (XV-CF3) reakcijom (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronske kiseline (IV) sa 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazolom (X-CF3) u prisustvu sistema Pd-katalizatora sa bazom u rastvaraču.

[0046] Ovde je otkriven, ali se ne traži zaštita za postupak za dobijanje 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-ona (XVI-Cl) reakcijom 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksi-piridina (XV-Cl) sa litijum hloridom i ptoluensulfonskom kiselinom u rastvaraču.

[0047] Ovde je otkriven, ali se ne traži zaštita za postupak za dobijanje 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksi-piridina (XV-Cl) reakcijom (2,5-dimetoksipiridin-4-

1

il)boronske kiseline (IV) sa 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazolom (X-Cl) u prisustvu sistema Pd-katalizatora sa bazom u rastvaraču.

[0048] Ovde je otkriven, ali se ne traži zaštita za postupak za dobijanje 4-{[(2S)-2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3 -triazol-1 -il)fenil] -5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I), koji je naznačen time što

i.) u prvom koraku, (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronska kiselina (IV) reaguje sa 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazolom (X-Cl) u prisustvu sistema Pdkatalizatora sa bazom u rastvaraču da bi se formirao 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksi-piridin (XV-Cl),

ii.) u drugom koraku, 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksipiridin (XV-Cl) reaguje sa litijum hloridom i p-toluensulfonskom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-Cl),

iii.) u trećem koraku, 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-Cl) reaguje sa 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamidom (XIX) u prisustvu baze u rastvaraču i jedinjenje formule (I) se naknadno izoluje.

[0049] Ovaj pronalazak takođe pokriva proces za dobijanje 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (II), koji je naznačen time što

i.) u prvom koraku, (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronska kiselina (IV) reaguje sa 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazolom (X-CF3) u prisustvu sistema Pdkatalizatora sa bazom u rastvaraču da bi se formirao 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksipiridin (XV-CF3),

ii.) u drugom koraku, 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksipiridin (XV-CF3) reaguje sa litijum hloridom i p-toluensulfonskom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-CF3),

iii.) u trećem koraku, 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-CF3) reaguje sa 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamidom (XIX) u prisustvu baze u rastvaraču i jedinjenje formule (II) se naknadno izoluje.

1

[0050] Ovde je otkriven, ali se ne traži zaštita za postupak za dobijanje 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (II), pri čemu se naknadna izolacija vrši preko 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamid acetona (IIc).

Koraci sinteze:

[0051] Jedinjenje formule (XVII) se konvertuje u jedinjenje formule (XVIII).

[0052] Jedinjenje formule (XVIII) reaguje sa jedinjenjem formule (XIII) da se dobije

[0053] jedinjenje formule (XIX).

[0054] Jedinjenje formule (III) se konvertuje u jedinjenje formule (IV).

[0055] Jedinjenje formule (IV) reaguje sa jedinjenjem formule (X-Cl) dajući jedinjenje formule (XV-Cl).

[0056] Jedinjenje formule (IV) reaguje sa jedinjenjem formule (X-CF3) dajući jedinjenje formule (XV-CF3).

[0057] Jedinjenje formule (XV-Cl) se konvertuje u jedinjenje formule (XVI-Cl).

[0058] Jedinjenje formule (XV-CF3) se konvertuje u jedinjenje formule (XVI-CF3).

[0059] Jedinjenje formule (XVI-Cl) reaguje sa jedinjenjem formule (XIX) dajući jedinjenje formule (I).

[0060] Jedinjenje formule (XVI-CF3) reaguje sa jedinjenjem formule (XIX) dajući jedinjenje formule (II).

[0061] Ovaj pronalazak takođe pokriva 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksi-piridin sa formulom

2

[0062] Ovaj pronalazak takođe pokriva 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksi-piridin sa formulom

[0063] Ovaj pronalazak takođe pokriva 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on sa formulom

[0064] Ovaj pronalazak takođe pokriva 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-piridin-2(1H)-on sa formulom

[0065] Ovaj pronalazak takođe pokriva 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamid sa formulom

[0066] Ovde je otkriven 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} -5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamid izopropil acetat sa sledećom formulom (IIa), ali ne pripada pronalasku:

[0067] Ovde je otkriven 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamid

tetrahidrofuran sa sledećom formulom (IIb), ali ne pripada pronalasku:

[0068] Ovde je otkriven 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamid aceton sa sledećom formulom (IIc), ali ne pripada pronalasku:

Primeri

Skraćenice i akronimi

[0069]

Pd(amphos)2Cl2Bis[(dicikloheksil)(4-dimetilaminofenil)fosfin]paladijum(II)-hlorid wt% težinskih procenata

area% procenata po površini

% of th. procenat teorijskog

corr. ispravljeno

uncorr. neispravljeno

min minute

h sati

mg miligram

g gram

kg kilogram

1 litra

Ml mililitar

ESI elektron sprej jonizacija

GC gasna hromatografija

HPLC tečna hromatografija visokog pritiska (performanse)

SFC superkritična tečna hromatografija

Br široko

s singlet

d dublet

t triplet

spt septet

quin kvintet

ppm delova na milion

m multiplet

Hz herc

M molarno

EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

DIC N,N'-diizopropilkarbodiimid

T3P propilfosfonski anhidrid

THF tetrahidrofuran

2

(m/m) masa/masa

(m/v) masa/zapremina

XRPD Difrakcija X-zraka na prahu

DSC Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija

[0070] Termin "jedinjenje formule (XVI-Cl)/(XVI-CF3)" znači da se jedinjenje formule (XVI-Cl) ili jedinjenje formule (XVI-CF3) koristi shodno putu sinteze do jedinjenja formule (I) koje sadrži supstituent hlora ili jedinjenja formule (II) koje sadrži trifluorometilni supstituent. Isto važi i za druge termine koji označavaju jedinjenje formule (X-Cl)/(X-CF3) i (XI-Cl)/(XI-CF3) i (XII-Cl)/(XII-CF3) i (XIV-Cl)/(XIV-CF3) i (XV-Cl)/(XV-CF3) i (XVI-Cl)/(XVI-CF3) i (I)/(II) kao i ako se koriste hemijski nazivi jedinjenja.

[0071] Ako se koristi termin "jedinjenje formule (....)"ovaj termin se može zameniti IUPAC nazivom jedinjenja formule (....). IUPAC nazivi jedinjenja su pomenuti gore.

[0072] Racemični materijal jedinjenja formule (I)/(II) je ovde isti kao jedinjenje formule (XIV-Cl)/(XIV-CF3).

[0073] U kontekstu ovog pronalaska, termin "enantiomerno čist" treba shvatiti tako da znači da je jedinjenje u pitanju u odnosu na apsolutnu konfiguraciju hiralnog centra prisutno u enantiomernom višku od više od 95%, poželjno više od 97%. Enantiomerni višak, ee, se ovde izračunava procenom odgovarajućeg HPLC hromatograma na hiralnoj fazi koristeći formulu ispod:

Ee = [E<A>(površina%) - E<B>(površina%)] x 100% / [ (E<A>površina%) E<B>(površina%)] (E<A>: glavni enantiomer, E<B>: sporedni enantiomer)

Radni primeri

Sinteza (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronska kiselina (IV)

[0074] 66.9 g (661.1 mmol) N,N-diizopropilamina rastvoreno je u 380 g THF i ohlađeno do temperature od -60°C. Dodato je 395.2 mL (632.4 mmol) n-butillitijuma (1.6 M u heksanu) tokom 45 minuta uz održavanje temperature ispod -50°C. Smeša je mešana na -60°C tokom još 15 min. Zatim je dodato 80 g (574.9 mmol) 2,5-dimetoksipiridina tokom 45 min uz održavanje temperature između -50 i -60°C. Nakon završetka dodavanja, levak za dodavanje je ispran sa još 10 mL THF. Reakciona smeša je mešana na -60°C tokom 2 h, pre nego što je dodato 118.9 g (632.4 mmol) triizopropil borata tokom 30 min. Ponovo je levak za dodavanje ispran sa 10 mL THF. Reakciona smeša je zagrejana do 20°C i mešana tokom 30 min.

[0075] Zatim je smeša sirćetne kiseline (106 g) i vode (602 g) dodata u roku od 15 min i smeša je mešana tokom još 30 min. Zatim su organski rastvarači (650 g) upareni in vacuo (300 mbar) na temperaturi od maksimalno 70°C i dobijena suspenzija je ohlađena na 20°C i filtrirana. Kolač proizvoda je ispran sa hladnom vodom (tri puta po 100 mL) i sušen na 40°C tokom oko 16 sati pod sniženim pritiskom u pećnici za sušenje. Prinos: 78.6 g (75% teorijskog).

[0076] MS (ESI+): m/z = 184.1 [M+H]<+>;

[0077]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.15 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.78 (d, 6H).

Sinteza 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksi-piridina (XV-Cl)

[0078] 5 g (17.1 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-hloro-1H-1,2,3-triazola (X-Cl) i 121 mg (0.17 mmol) Pd(amphos)2Cl2su suspendovani u 40.3 g terc-amil-alkohola. Reakciona smeša je zagrejana na 65°C i dodata je smeša 5.4 g (51.2 mmol) natrijum karbonata i 3.8 g (20.5 mmol) (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronske kiseline (IV) u vodi (35 mL) tokom 1 h. Reakciona smeša je mešana na 65°C još 5 h dok nije uočena potpuna potrošnja triazola (X-Cl). Zatim je dodato 0.8 g (5.1 mmol) N-acetil-cisteina i mešana je još 30 min, pre nego što je dodato još 8 mL vode. Smeša je ohlađena na 8°C tokom 40 min i dobijena suspenzija je filtrirana. Filterski kolač je ispran sa hladnim etanolom (dva puta po 4 mL) i vodom (dva puta po 5 mL), pre sušenja na 50°C tokom oko 15 sati pod sniženim pritiskom u pećnici za sušenje. Prinos: 4.46 g (74% teorijskog).

[0079] MS (ESI+): m/z = 351.0 [M+H]<+>;

[0080]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.56 (s, 1H), 7.68 - 7.79 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 3.76 - 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).

Sinteza 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksipiridina (XV-CF3)

2

[0081] 5 g (15.3 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazola (X-CF3) i 108 mg (0.15 mmol) Pd(amphos)2Cl2je suspendovano u 40.3 g terc-amil-alkohola. Reakciona smeša je zagrejana na 85°C i dodata je smeša od 4.8 g (45.9 mmol) natrijum karbonata i 3.6 g (19.9 mmol) (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronske kiseline (IV) u vodi (35 mL) tokom 3 h. Reakciona smeša je mešana na 85°C još 1 h do potpune potrošnje triazola (X-CF3). Zatim je dodato 0.8 g (5.1 mmol) N-acetil-cisteina i mešano je još 30 min, pre nego što se destiluje 40 mL terc-amil alkohola i dodaje 20 mL etanola. Smeša je ohlađena na 2°C tokom 120 min i mešana tokom još 1 h. Zatim je dobijena suspenzija filtrirana. Filterski kolač je ispran sa hladnim etanolom (tri puta po 3 mL) i vodom (dva puta po 5 mL), pre sušenja na 50°C tokom oko 15 sati pod sniženim pritiskom u pećnici za sušenje. Prinos: 3.62 g (62% teorijskog).

[0082] MS (ESI+): m/z = 385.1 [M+H]<+>;

[0083]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.14 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.73 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).

Sinteza 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-Cl)

[0084] 9.0 g (25.6 mmol) 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksipiridina (XV-Cl), 5.4 g (128.1 mmol) litijum hlorida i 1.8 g (46.4 mmol) p-toluen sulfonske kiseline rastvoreno je u 60 ml 2-propanola i mešano na temperaturi refluksa tokom oko 16 h do potpune potrošnje polaznog materijala. Zatim je dodato 120 mL vode tokom 60 min i smeša je ohlađena na 10°C tokom narednih 60 min. Suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran vodom (tri puta po 20 mL). Zatim je sušena na 50°C tokom oko 15 sati pod sniženim pritiskom u pećnici za sušenje. Prinos: 7.46 g (86% teorijskog).

[0085] MS (ESI+): m/z = 337.0 [M+H]<+>;

[0086]<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.24 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.66 - 7.78 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H).

Sinteza 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-piridin-2(1H)-on (XVI-CF3)

2

[0087] 7.0 g (18.2 mmol) 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksipiridina (XV-CF3), 3.9 g (91.0 mmol) litijum hlorida i 6.3 g (32.9 mmol) p-toluen sulfonske kiseline rastvoreni su u 60 ml 2-propanola i mešani na temperaturi refluksa oko 16 h do potpune potrošnje polaznog materijala. Zatim je dodato 120 mL vode tokom 60 min i smeša je ohlađena na 10°C tokom narednih 60 min. Suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran sa vodom (tri puta po 20 mL). Zatim je sušena na 50°C tokom oko 15 sati pod sniženim pritiskom u pećnici za sušenje. Prinos: 6.58 g (97% teorijskog).

[0088] MS (ESI+): m/z = 371.0 [M+H]<+>;

[0089]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.21 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.23 (s, 3H).

Sinteza (2R)-2-bromobutanska kiselina (XVIII)

[0090] U promešanoj posudi, 150 g (1454.6 mmol) (2R)-2-aminobutanske kiseline (XVII) i 605.8 g (5091.1 mmol) kalijum bromida rastvoreno je u 809 g 2.5 M vodenog rastvora sumporne kiseline.

[0091] Smeša je ohlađena na -10°C i dodat je vodeni rastvor od 150.4 g (2181.9 mmol) natrijum nitrita u 150 mL vode tokom 30 min. Zatim je reakciona smeša mešana na 0°C tokom 18 h.

[0092] Posle zagrevanja reakcione temperature na 20°C, reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (tri puta po 500 mL) i organski sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 193.9 g (80% teorijskog).

[0093] MS (ESI+): m/z = 166.0 [M+H]<+>;

[0094]<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.28 (dd, 1H), 1.98 - 2.07 (m, 1H), 1.83 -1.94 (m, 1H), 0.97 (t, 3H).

Sinteza 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX)

[0095] 5.0 g (32.4 mmol) 4-amino-2-fluorobenzamida (XIII) suspendovano je u THF (50 mL) i ohlađeno na 0°C. Zatim je dodato 5.9 g (35.6 mmol) (2R)-2-bromobutanske kiseline (XVIII)

2

i 2.8 g (35.6 mmol) piridina, pre dodavanja 31.0 g (48.6 mmol) T3P rastvora 50% u etil acetatu tokom 20 min. Smeša je mešana tokom 10 min i zatim ostavljena da se zagreje na 22°C. Smeša je mešana tokom još 3 h do potpune potrošnje polaznih materijala. Zatim je dodato 60 g vode tokom 45 min i dodani su kristali za sejanje. Doziranje je prekinuto tokom 30 min i zatim je dodato još 40 g vode tokom 15 min. Smeša je destilisana da bi se uklonio rastvarač dok se ne postigne unutrašnja temperatura od 40°C na vakuumu od 300 mbar. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filterski kolač je ispran sa hladnom vodom (10 mL) i sušen na 50°C oko 16 sati pod sniženim pritiskom u pećnici za sušenje. Prinos: 8.4 g (85% teorijskog).

[0096] MS (ESI+): m/z = 303.0 [M+H]<->;

[0097]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 2.10 (spt, 1H), 1.95 (dquin, 1H), 0.96 (t, 3H).

Sinteza 4-{[(2S)-2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I)

[0098] 10.0 g (30 mmol) 4-[5-hloro-2-(4-hloro-2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-ona (XVI-Cl) rastvoreno je u 2-propanolu (85 mL) i acetonu (21 mL) na 22°C i dodato je 10.3 g (90 mmol) N,N,N,N-tetrametilgvanidina. Posle mešanja tokom 15 min na 22°C dodato je 9.89 g (33 mmol) 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) i smeša je mešana tokom 16 h. Zatim je reakciona smeša filtrirana i dodat je etil acetat (125 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (125 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (125 mL). Zatim je organski sloj koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (140 mL), mešan tokom 30 min i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen putem hromatografije na koloni (silika gel, gradijent heksan/aceton). Prinos: 12.5 (75% teorijskog).

[0099] MS (ESI+): m/z = 558.1 [M]<+>;

[0100]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.62 - 7.81 (m, 5H), 7.53 (br d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.54 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.02 - 2.19 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).

2

Sinteza 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II)

[0101] 10.0 g (27 mmol) 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-piridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) rastvoreno je u 2-propanolu (85 mL) i acetonu (21 mL) na 22°C i dodato je 9.2 g (81 mmol) N,N,N,N-tetrametilgvanidina. Posle mešanja tokom 15 min na 22°C dodato je 9.0 g (30 mmol) 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) i smeša je mešana tokom 16 h. Zatim je reakciona smeša filtrirana i dodat je etil acetat (125 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (125 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (140 mL), mešan tokom 30 min i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen putem hromatografije na koloni (silika gel, gradijent heksan/aceton). Prinos: 11.1 g (70% teorijskog).

[0102] MS (ESI+): m/z = 593.1 [M]<+>;

[0103]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.77 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.58 - 7.95 (m, 5H), 7.53 (br d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (br dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.02 - 2.22 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).

Alternativni metod:

[0104] 25.0 g (67 mmol) 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-piridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) rastvoreno je u 2-propanolu (125 mL) i acetonu (31.4 mL) na 22°C i dodato je 11.6 g (101 mmol) N,N,N,N-tetrametilgvanidina. Posle mešanja tokom 15 min na 22°C dodato je 22.5 g (74 mmol) 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) i smeša je mešana tokom 16 h. Zatim je reakciona smeša polako dodata u hladnu (0°C) vodi (661 mL). Sirovi proizvod je istaložen i filtriran. Sirovi proizvod je zatim suspendovan u acetonu (125 mL) i mešan tokom 30 min. Zatim je dodata voda (98.5g) tokom 4 h, smeša je zasejana i mešana još 18 h. Dobijeni acetonski solvat je filtriran, osušen i ponovo rastvoren u etanolu (108 mL) na 22°C. Smeša je mešana tokom 30 min, filtrirana i filtrat je polako doziran u hladnu vodu (5°C, 427 g). Dobijena suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran i sušen na 60°C tokom 16 h pod sniženim pritiskom u pećnici za sušenje. Prinos: 24.4 g (61% teorijskog).

2

Izolovanje 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamid izopropil

acetata (IIa)

[0105] 46.9 mg čvrstog amorfnog 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II) je izmereno u staklenu bočicu i dodato je 100 µL izopropil acetata. Bočica je zatvorena i sadržaj je mešan magnetnom šipkom na 25°C. Tokom 1 nedelje mešanja došlo je do formiranja kristalnih čestica. Dobijena suspenzija je sušena na vazduhu preko noći i rezultujuća čvrsta supstanca je korišćena za dalje eksperimente.

[0106] Zatim, 198.6 mg čvrstog amorfnog 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II) je izmereno u staklenu bočicu i dodato je 600 µL izopropil acetata. Bočica je zatvorena i sadržaj je mešan magnetnom šipkom na 25°C tokom 30 minuta. Dobijenom rastvoru je dodata mala količina (oko 5 mg) prethodno izolovane čvrste supstance (kao što je opisano u gornjem paragrafu) kao seme. Sadržaj je dalje mešan na 25°C i uočena je potpuna kristalizacija u roku od jednog minuta. Dobijena suspenzija je osušena na glinenom kvadratu preko noći. Slika 1 prikazuje XRPD rezultujuće čvrste supstance jedinjenja formule (IIa), Slika 4 prikazuje njen DSC i Slika 7 prikazuje njenu mikroskopsku sliku.

Izolovanje 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamid

tetrahidrofurana (IIb)

[0107] 53.9 mg čvrstog amorfnog 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II) je izmereno u staklenu bočicu i dodato je 50 µL THF. Bočica je zatvorena i sadržaj je mešan magnetnom šipkom na 25°C. Tokom 1 nedelje mešanja došlo je do formiranja kristalnih čestica. Dobijena suspenzija je sušena na vazduhu preko noći i rezultujuća čvrsta supstanca je korišćena za dalje eksperimente.

[0108] Zatim, 198.5 mg čvrstog amorfnog 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II) je izmereno u staklenu bočicu i dodato je 600 µL THF. Bočica je zatvorena i sadržaj je mešan magnetnom šipkom na 25°C tokom 30 minuta. Dobijenom rastvoru je dodata mala količina (oko 5 mg) prethodno izolovane čvrste supstance (kao što je opisano u gornjem paragrafu) kao seme. Sadržaj je dalje mešan na 25°C i uočena je potpuna kristalizacija u roku od 30 minuta. Dobijena suspenzija je osušena na glinenom kvadratu preko noći. Slika 2 prikazuje XRPD rezultujuće čvrste supstance jedinjenja formule (IIb), Slika 5 prikazuje njen DSC i Slika 8 prikazuje njenu mikroskopsku sliku.

Izolovanje 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamid acetona (IIc)

[0109] 50.5 mg čvrstog amorfnog 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II) je izmereno u staklenu bočicu i dodato je 50 µL acetona. Bočica je zatvorena i sadržaj je mešan magnetnom šipkom na 25°C. Tokom 1 nedelje mešanja došlo je do formiranja kristalnih čestica. Dobijena suspenzija je sušena na vazduhu preko noći i rezultujuća čvrsta supstanca je korišćena za dalje eksperimente.

[0110] Nakon toga, 203.9 mg čvrstog amorfnog 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II) je izmereno u staklenu bočicu i dodato je 600 µL acetona. Bočica je zatvorena i sadržaj je mešan magnetnom šipkom na 25°C tokom 30 minuta. Dobijenom rastvoru je dodata mala količina (oko 5 mg) prethodno izolovane čvrste supstance (kao što je opisano u gornjem paragrafu) kao seme. Sadržaj je dalje mešan na 25°C i uočena je potpuna kristalizacija u roku od jednog minuta. Dobijena suspenzija je osušena na glinenom kvadratu preko noći. Slika 3 prikazuje XRPD rezultujuće čvrste supstance jedinjenja formule (IIc), Slika 6 prikazuje njen DSC i Slika 9 prikazuje njenu mikroskopsku sliku.

Rentgenska difraktometrija

[0111] Podaci o difrakciji X-zraka na prahu (XRPD) snimljeni su na difraktometru Bruker D2 PHASER sa LinxEye detektorom korišćenjem CuKα1,2zračenja (1.5418 Å). Svi uzorci su mereni na temperaturi okoline. Podaci su prikupljeni u Bragg-Brentano (θ/2θ) horizontalnoj geometriji između 3.00149 i 40.0046° (2θ) u koracima od 0.0264119° u koraku od 0.5 s<-1>. Rendgenska cev je radila na 30 kV i 10 mA.

1

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0112] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je izvedena sa uređajem Mettler Toledo DSC 2, kalibrisanim sa indijumskim standardom. Ćelija kalorimetra je prečišćena azotom, brzinom od 100 ml min<-1>. Oko 5-10 mg svakog uzorka izmereno je u Al lončiću. Temperaturni program je podešen u opsegu 25-260°C (za solvate izopropil acetata i tetrahidrofurana) ili u opsegu 25-250°C (za solvat acetona), pri brzini zagrevanja od 5°C min<-1>. Podaci su obrađeni korišćenjem sistema Mettler Toledo Star.

Podaci difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) za jedinjenja formule (IIa), (IIb) i (IIc).

2

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje 4-{[(2S)-2-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) ili 4-({(2S)-2-[4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (II), naznačen time što odgovarajući 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3 -triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-Cl) ili 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-CF3) reaguje sa 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamidom (XIX) u prisustvu baze u rastvaraču i zatim se izoluje jedinjenje formule (I) ili (II).
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što se reakcija izvodi korišćenjem N,N,N,N-tetrametilgvanidina kao baze.
3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time što se reakcija izvodi korišćenjem smeše protičnog i polarnog ne-protičnog rastvarača.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačen time što se reakcija izvodi na temperaturi od 15 do 25°C.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačen time što se jedinjenje formule (I) ili (II) zatim izoluje u enantiomerno čistom obliku zagrevanjem jedinjenja formule (I) ili (II) sa ee-vrednostima od 85%ee do 93%ee do refluksa u organskom rastvaraču i zatim filtracijom posle isparavanja organskog rastvarača.
6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačen time što se 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamid (XIX) dobija reakcijom (2R)-2-bromobutanske kiseline (XVIII) sa 4-amino-2-fluorobenzamidom (XIII).
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačen time što se 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksipiridin-2(1H)-on (XVI-CF3) dobija reakcijom 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5- 4 dimetoksipiridina (XV-CF3) sa litijum hloridom i p-toluensulfonskom kiselinom u rastvaraču.
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time što se 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil)-2,5-dimetoksipiridin (XV-CF3) dobija reakcijom (2,5-dimetoksipiridin-4-il)boronske kiseline (IV) sa 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazolom (X-CF3) u prisustvu sistema Pd-katalizatora sa bazom u rastvaraču.
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time što se reakcija izvodi korišćenjem Pd(Amphos)2Cl2kao sistema Pd- katalizatora.
10. Postupak prema zahtevu 7 ili 8, naznačen time što se reakcija izvodi korišćenjem alkohola kao rastvarača.
11. 4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoksi-piridin koji ima formulu
12. 4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-piridin-2(1H)-on koji ima formulu
13. 4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoksi-piridin koji ima formulu

4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on koji ima formulu

4-{[(2R)-2-Bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamid koji ima formulu