Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS63486B1 - Oftalmološki sastavi koji obuhvataju muskarinski antagonist i deuterisanu vodu - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS63486B1 - Oftalmološki sastavi koji obuhvataju muskarinski antagonist i deuterisanu vodu - Google Patents

Oftalmološki sastavi koji obuhvataju muskarinski antagonist i deuterisanu vodu

Info

Publication number
RS63486B1
RS63486B1 RS20220765A RSP20220765A RS63486B1 RS 63486 B1 RS63486 B1 RS 63486B1 RS 20220765 A RS20220765 A RS 20220765A RS P20220765 A RSP20220765 A RS P20220765A RS 63486 B1 RS63486 B1 RS 63486B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
less
ophthalmic
months
ophthalmic composition
Prior art date
Application number
RS20220765A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory I Ostrow
Kenneth J Widder
David S Baker
Original Assignee
Sydnexis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54868660&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63486(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sydnexis Inc filed Critical Sydnexis Inc
Publication of RS63486B1 publication Critical patent/RS63486B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
UPUĆIVANJE NA DRUGE TEKSTOVE
[0001] Ova prijava zahteva koristi SAD provizornih prijava br.62/016,502, koja je podnesena 24. juna 2014; 62/096,433, koja je podnesena 23. decembra 23, 2014; i 62/151,926, koja je podnesena 23. aprila 2015; i delom je nastavak SAD prijave br.14/726,139, koja je podnesena 29. maja 2015.
STANJE TEHNIKE
[0002] Farmaceutske formulacije imaju rok trajanja koji se zasniva na razgradnji aktivnog sastojka.
SAŽETAK OBELODANJENJA
[0003] Ovde su pruženi oftalmološki sastavi. U nekim otelotvorenjima, ovde je obelodanjen oftalmološki sastav, koji sadrži od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine muskarinskog antagonista i deuterisane vode, pri pD od oko 4,2 do oko 7,9.
[0004] U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0005] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav ima jedan pD od: manji od oko 7,3, manji od oko 7,2, manji od oko 7,1, manji od oko 7, manji od oko 6,8, manji od oko 6,5, manji od oko 6,4, manji od oko 6,3, manji od oko 6,2, manji od oko 6,1, manji od oko 6, manji od oko 5,9, manji od oko 5,8, manji od oko 5,2, or manji od oko 4,8 nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja
[0006] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 93%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99% muskarinskog antagonista na osnovu početne koncentracije nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. Kao što je opisano u predmetnom obelodanjenju, procenat oftalmološkog agensa u sastavu nakon skladištenja je zasnovan na količini oftalmološkog agensa koja je inicijalno prisutna u sastavu (tj. pre uslova skladištenja).
[0007] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje ima potenciju od: najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. Kao što je opisano u predmetnom obelodanjenju, potencija oftalmološkog agensa u sastavu nakon skladištenja zasniva se na potenciji oftalmološkog agensa koji je inicijalno prisutan u sastavu (tj. pre uslova skladištenja).
[0008] U nekim otelotvorenjima, duži period je jedan od: oko 1 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 1 meseca, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 10 meseci, oko 12 meseci, oko 18 meseci, oko 24 meseca, oko 36 meseci, oko 4 godine, ili oko 5 godina.
[0009] U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju temperaturu skladištenja od oko 2°C do oko 10°C ili od oko 16°C do oko 26°C. U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju temperaturu skladištenja od oko 25°C. U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju temperaturu skladištenja od oko 40°C. U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju temperaturu skladištenja od oko 60°C.
[0010] U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju relativnu vlažnost od oko 60%. U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju relativnu vlažnost od oko 75%.
[0011] U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je prisutan u sastavu u jednoj od koncentracija: od oko 0,001% težine do oko 0,04% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,03% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,025% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,02% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,01% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,008% težine, ili od oko 0,001% težine do oko 0,005% težine.
[0012] U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 20% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 15% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0013] U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 10% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 5% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 2,5% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 2,0% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 1,5% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 1,0% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,5% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,4% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,3% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,2% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,1% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, glavni proizvod razgradnje je tropinska kiselina. Kao što je opisano u predmetnom obelodanjenju, procenat primarnog proizvoda razgradnje u sastavu nakon skladištenja zasnovan je na količini oftalmološkog agensa koji je inicijalno prisutan u sastavu (tj. pre uslova skladištenja).
[0014] U nekim otelotvorenjima, sastav je u obliku vodenog rastvora.
[0015] U nekim otelotvorenjima, sastav dalje sadrži agens za podešavanje osmolarnosti. U nekim otelotvorenjima, agens za podešavanje osmolarnosti je natrijum hlorid.
[0016] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje sadrži konzervans. U nekim otelotvorenjima, konzervans se bira između benzalkonijum hlorida, cetrimonijuma, natrijum perborata, stabilizovanog oksihloro kompleksa, SofZia, polikvaternijuma-1, hlorobutanola, dinatrijum edetata, poliheksametilen bigvanida ili njihovih kombinacija.
[0017] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje sadrži puferski agens. U nekim otelotvorenjima, puferski agens je izabran između borata, borat-poliol kompleksa, fosfatnih puferskih agenasa, citratnih puferskih agenasa, acetatnih puferskih agenasa, karbonatnih puferskih agenasa, organskih puferskih agenasa, aminokiselinskih puferskih agenasa ili njihovih kombinacija.
[0018] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje toničnosti. U nekim otelotvorenjima, agens za podešavanje toničnosti je izabran između natrijum hlorida, natrijum nitrata, natrijum sulfata, natrijum bisulfata, kalijum hlorida, kalcijum hlorida, magnezijum hlorida, cink hlorida, kalijum acetata, natrijum acetata, natrijum bikarbonata, natrijum karbonata, natrijum tiosulfata, magnezijum sulfata, dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum dihidrogen fosfata, kalijum dihidrogen fosfata, dekstroze, manitola, sorbitola, dekstroze, saharoze, uree, propilen glikola, glicerina, ili njihove kombinacije.
[0019] U nekim otelotvorenjima, sastav se skladišti u plastičnom kontejneru. U nekim otelotvorenjima, materijal plastičnog kontejnera sadrži polietilen niske gustine (LDPE).
[0020] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav suštinski ne sadrži prokain i benaktizin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0021] U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 50%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 40%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 30%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 20%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 10%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 5%. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 10 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 8 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 5 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 3 uzastopne doze. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 2 uzastopne doze.
[0022] U nekim otelotvorenjima, sastav dalje sadrži agens za podešavanje pD. U nekim otelotvorenjima, agens za podešavanje pD sadrži DCl, NaOD, CD3COOD, or C6D8O7.
[0023] U nekim otelotvorenjima, sastav dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki prihvatljiv nosač dalje sadrži najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti. U nekim otelotvorenjima, agens za povećanje viskoznosti je izabran između polimera na bazi celuloze, polioksietilen-polioksipropilen triblok kopolimera, polimera na bazi dekstrana, polivinil alkohola, dekstrina, polivinilpirolidona, polialkilen glikola, hitozana, kolagena, želatina, hijaluronske kiseline ili njihovih kombinacija.
[0024] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: manje od 60% H2O, manje od 55% H2O, manje od 50% H2O, manje od 45% H2O, manje od 40% H2O, manje od 35% H2O, manje od 30% H2O, manje od 25% H2O, manje od 20% H2O, manje od 15% H2O, ili manje od 10% H2O.
[0025] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: manje od 5% H2O, manje od 4% H2O, manje od 3% H2O, manje od 2% H2O, manje od 1% H2O, manje od 0,5% H2O, manje od 0,1% H2O, ili 0% H2O.
[0026] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti ispod sobne temperature pre prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti na temperaturi između oko 2 °C do oko 10 °C pre prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti na temperaturi između oko 4 °C do oko 8 °C pre prve upotrebe.
[0027] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti na sobnoj temperaturi nakon prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti na temperaturi između oko 16 °C do oko 26 °C nakon prve upotrebe.
[0028] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav nije formulisan kao formulacija za injekcije.
[0029] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav je formulisan kao oftalmološki rastvor za tretman oftalmološkog poremećaja. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki poremećaj ili stanje je pre-miopija, miopija ili progresija miopije. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav je formulisan kao oftalmološki rastvor za tretman pre-miopije, miopije ili progresije miopije.
[0030] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav je rastvor.
[0031] U nekim otelotvorenjima, ovde je obelodanjen postupak za zaustavljanje razvoja miopije koji obuhvata primenu na oko pojedinca koji ima potrebu za tim efikasne količine oftalmološkog sastava koji je ovde opisan. Ovde je takođe opisan postupak prevencije razvoja miopije koji se sastoji od primene na oko pojedinca koji ima potrebu za tim efikasne količine ovde opisanog oftalmološkog sastava. U nekim otelotvorenjima, ovde je opisan postupak za zaustavljanje ili prevenciju razvoja miopije, koji obuhvata primenu na oko pojedinca koji ima potrebu za tim efikasne količine oftalmološkog sastava koji sadrži od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine muskarinskog antagonista i deuterisane vode, pri pD od oko 4,2 do oko 7,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje u unapred određenim vremenskim intervalima tokom dužeg vremenskog perioda. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje svaki drugi dan. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje tokom 1 nedelje, 2 nedelje, 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 4 godine, 5 godina, 6 godina, 7 godina, 8 godine, 9 godina, 10 godina, 11 godina ili 12-15 godina. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti ispod sobne temperature pre prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti na temperaturi između oko 2 °C do oko 10 °C pre prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti na temperaturi između oko 4 °C do oko 8 °C pre prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti na sobnoj temperaturi nakon prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti na temperaturi između oko 16 °C do oko 26 °C nakon prve upotrebe.
[0032] U nekim otelotvorenjima, ovde je obelodanjen oftalmološki rastvor koji sadrži od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine muskarinskog antagonista i deuterisane vode, pri pD od oko 4,2 do oko 7,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki rastvor ima jedan pD od: manji od oko 7,3, manji od oko 7,2, manji od oko 7,1, manji od oko 7, manji od oko 6,8, manji od oko 6,5, manji od oko 6,4, manji od oko 6,3, manji od oko 6,2, manji od oko 6,1, manji od oko 6, manji od oko 5,9, manji od oko 5,8, manji od oko 5,2, ili manji od oko 4,8 nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist obuhvata atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki rastvor sadrži jedno od: manje od 5% H2O, manje od 4% H2O, manje od 3% H2O, manje od 2% H2O, manje od 1% H2O, manje od 0,5% H2O, manje od 0,1% H2O, ili 0% H2O. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 93%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99% muskarinskog antagonista na osnovu početne koncentracije nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje ima jednu od potencija: najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, duži period je jedan od: oko 1 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 1 meseca, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 10 meseci, oko 12 meseci, oko 18 meseci, oko 24 meseca, oko 36 meseci, oko 4 godine, ili oko 5 godina. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je prisutan u sastavu u jednoj od koncentracija: od oko 0,001% težine do oko 0,04% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,03% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,025% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,02% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,01% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,008% težine, ili od oko 0,001% težine do oko 0,005% težine. U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju temperaturu skladištenja od oko 2°C do oko 10°C ili od oko 16°C do oko 26°C. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav ima jednu od varijacija koncentracije muskarinskog antagonista od doze do doze: manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20%, manje od 10%, ili manje od 5%. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije muskarinskog antagonista od doze do doze je zasnovana na jednom od: 10 uzastopnih doza, 8 uzastopnih doza, 5 uzastopnih doza, 3 uzastopne doze, ili 2 uzastopne doze.
[0033] U nekim otelotvorenjima, ovde je obelodanjen oftalmološki sastav, koji sadrži od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine muskarinskog antagonista i vode, pri pH od oko 3,8 do oko 7,5
[0034] U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin ili atropin sulfat.
[0035] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 93%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99% muskarinskog antagonista na osnovu početne koncentracije nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0036] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav ima jedan pH od: manji od oko 7,3, manji od oko 7,2, manji od oko 7,1, manji od oko 7, manji od oko 6,8, manji od oko 6,5, manji od oko 6,4, manji od oko 6,3, manji od oko 6,2, manji od oko 6,1, manji od oko 6, manji od oko 5,9, manji od oko 5,8, manji od oko 5,2, manji od oko 4,8, ili manji od oko 4,2 nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0037] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje ima jednu od potencija: najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0038] U nekim otelotvorenjima, duži period je jedan od: oko 1 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 1 meseca, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 10 meseci, oko 12 meseci, oko 18 meseci, oko 24 meseca, oko 36 meseci, oko 4 godine, ili oko 5 godina.
[0039] U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju jednu od temperatura skladištenja: oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju temperaturu skladištenja od oko 2°C do oko 10°C ili od oko 16°C do oko 26°C.
[0040] U nekim otelotvorenjima, uslovi skladištenja imaju relativnu vlažnost od oko 60% ili oko 75%.
[0041] U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je prisutan u sastavu u jednoj od koncentracija: od oko 0,001% težine do oko 0,04% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,03% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,025% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,02% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,01% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,008% težine, ili od oko 0,001% težine do oko 0,005% težine.
[0042] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje osmolarnosti. U nekim otelotvorenjima, agens za podešavanje osmolarnosti je natrijum hlorid.
[0043] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje sadrži konzervans. U nekim otelotvorenjima, konzervans se bira između benzalkonijum hlorida, cetrimonijuma, natrijum perborata, stabilizovanog oksihloro kompleksa, SofZia, polikvaternijuma-1, hlorobutanola, dinatrijum edetata, poliheksametilen bigvanida ili njihovih kombinacija.
[0044] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje sadrži puferski agens. U nekim otelotvorenjima, puferski agens je izabran između borata, borat-poliol kompleksa, fosfatnih puferskih agenasa, citratnih puferskih agenasa, acetatnih puferskih agenasa, karbonatnih puferskih agenasa, organskih puferskih agenasa, aminokiselinskih puferskih agenasa ili njihovih kombinacija.
[0045] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje toničnosti. U nekim otelotvorenjima, agens za podešavanje toničnosti je izabran između natrijum hlorida, natrijum nitrata, natrijum sulfata, natrijum bisulfata, kalijum hlorida, kalcijum hlorida, magnezijum hlorida, cink hlorida, kalijum acetata, natrijum acetata, natrijum bikarbonata, natrijum karbonata, natrijum tiosulfata, magnezijum sulfata, dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum dihidrogen fosfata, kalijum dihidrogen fosfata, dekstroze, manitola, sorbitola, dekstroze, saharoze, uree, propilen glikola, glicerina, ili njihove kombinacije.
[0046] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se skladišti u plastičnom kontejneru. U nekim otelotvorenjima, materijal plastičnog kontejnera sadrži polietilen niske gustine (LDPE).
[0047] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav ima jednu od varijacija koncentracije muskarinskog antagonista od doze do doze: manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20%, manje od 10%, ili manje od 5%.
[0048] U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije muskarinskog antagonista od doze do doze je zasnovana na jednom od: 10 uzastopnih doza, 8 uzastopnih doza, 5 uzastopnih doza, 3 uzastopne doze, ili 2 uzastopne doze.
[0049] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav ima jedan pH od: od oko 3,8 do oko 7,5, od oko 4,2 do oko 7,5, od oko 4,8 do oko 7,3, od oko 5,2 do oko 7,2, od oko 5,8 do oko 7,1, od oko 6,0 do oko 7,0, ili od oko 6,2 do oko 6,8.
[0050] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje pH. U nekim otelotvorenjima, agens za podešavanje pH sadrži HCl, NaOH, CH3COOH, ili C6H8O7.
[0051] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: manje od 60% D2O, manje od 55% D2O, manje od 50% D2O, manje od 45% D2O, manje od 40% D2O, manje od 35% D2O, manje od 30% D2O, manje od 25% D2O, manje od 20% D2O, manje od 15% D2O, ili manje od 10% D2O.
[0052] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: manje od 5% D2O, manje od 4% D2O, manje od 3% D2O, manje od 2% D2O, manje od 1% D2O, manje od 0,5% D2O, manje od 0,1% D2O, ili 0% D2O. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav suštinski ne sadrži D2O.
[0053] U nekim otelotvorenjima, sastav dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0054] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav je formulisan kao oftalmološki rastvor za tretman oftalmološkog poremećaja. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki poremećaj ili stanje je pre-miopija, miopija ili progresija miopije.
[0055] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav nije formulisan kao formulacija za injekcije.
[0056] Ostale karakteristike i tehnički efekti postupka i sastava opisanih ovde će postati očigledni iz narednog detaljnog opisa. Trebalo bi razumeti, međutim, da su detaljan opis i konkretni primeri, iako ukazuju na specifična otelotvorenja, dati samo kao ilustracija.
KRATAK OPIS SLIKA
[0057] Nove karakteristike obelodanjenja su posebno izložene u priloženim patentnim zahtevima. Bolje razumevanje karakteristika i prednosti predmetnog obelodanjenja dobiće se pozivanjem na naredni detaljan opis koji postavlja ilustrativna otelotvorenja, u kojima su korišćeni principi obelodanjenja, i pratećih slika: Slika 1A-Slika 1C prikazuju predviđanje roka trajanja 0,01% rastvora atropin sulfata sa primarnim proizvodom razgradnje RRT 0,87-0,89, i n.m.t. od 0,5% površine, na osnovu podataka dobijenih iz uzoraka uskladištenih na 25°C i 40°C. Raspon pH rastvora atropin sulfata iznosi od 5,9-6,2.
Slika 2A-Slika 2C prikazuje predviđanje roka trajanja 0,01% rastvora atropin sulfata sa primarnim proizvodom razgradnje RRT 0,87-0,89, i n.m.t. od 0,5% površine, na osnovu podataka dobijenih iz uzoraka uskladištenih na 25°C i 60°C. Raspon pH rastvora atropin sulfata iznosi od 5,9-6,2.
Slika 3 ilustruje ravnotežu mase nakon 4 nedelje i na 60°C uslovima za formulacije atropin sulfata obelodanjene u Primeru 9.
Slika 4 ilustruje stabilnost formulacije atropin sulfata (0,010%) u sirćetnoj kiselini. Formulacija atropin sulfata je formulisana sa sirćetnom kiselinom ili sa H2O (gornji panel, Formulacija 3) ili D2O (donji panel, Formulacija 7). Formulacija 3 ima pH od 4,8, i Formulacija 7 ima pD od 5,2. Obe formulacije se skladište na 60 °C tokom 4 nedelje pre analize.
Slika 5 ilustruje stabilnost formulacije atropin sulfata (0,01%) u limunskoj kiselini. Formulacija atropin sulfata je formulisana sa limunskom kiselinom ili sa H2O (gornji panel, Formulacija 5) ili D2O (donji panel, Formulacija 8). Formulacija 5 ima pH od 5,8, i formulacija 8 ima pD od 6,2. Obe formulacije se skladište na 60 °C tokom 4 nedelje pre analize.
Slika 6 ilustruje poređenje ukupnih RS i tropinske kiseline za formulaciju atropin sulfata (0,025%) (Formulacija 4) pri pH 4,8 u H2O.
Slika 7 ilustruje poređenje ukupnih RS i tropinske kiseline za formulaciju atropin sulfata (0,01%) (Formulacija 7) pri pD 5,2 u D2O.
Slika 8 ilustruje poređenje ukupnih RS i tropinske kiseline za formulaciju atropin sulfata (0,01%) (Formulacija 5) pri pH 5,8 u H2O.
Slika 9 ilustruje poređenje ukupnih RS i tropinske kiseline za formulaciju atropin sulfata (0,025%) (Formulacija 6) pri pH 5,8 u H2O.
Slika 10 ilustruje procenjeni rok trajanja za D2O i H2O formulacije obelodanjene u Primerima 11 i 12.
DETALJAN OPIS OBELODANJENJA
[0058] Predmetno obelodanjenje prepoznaje da postoji potreba za stabilizovanim oftalmološkim sastavom sa produženim rokom trajanja nakon skladištenja. Predmetno obelodanjenje takođe prepoznaje da postoji potreba za stabilizacijom oftalmološkog sastava zaustavljanjem ili smanjenjem hidrolize bar nekih njegovih aktivnih agenasa. Predmetno obelodanjenje dalje prepoznaje da postoji potreba za oftalmološkim sastavom koji pruža pogodnu i efikasnu isporuku muskarinskog antagonista kao što je atropin u oko pacijenta.
[0059] Predmetno obelodanjenje prepoznaje da muskarinski antagonist (npr. atropin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) sprečava ili zaustavlja razvoj miopije kod ljudi, na primer, što se pogledati smanjenjem brzine povećanja miopije kod mladih ljudi. Predmetno obelodanjenje takođe prepoznaje efekte muskarinskog antagonista (npr. atropina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli) na smanjenje aksijalne elongacije i miopije kod očiju pilića sa oštećenim vidom, i na rast oka i muskarinske holinergičke receptore kod mladih rezus majmuna.
[0060] Pored toga, predmetno obelodanjenje prepoznaje da sistemska apsorpcija muskarinskog antagonista (npr. atropina) ponekad dovodi do neželjenih nuspojava, a da lokalizovana isporuka muskarinskog antagonista (npr. atropina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli) smanjuje ili sprečava gore navedeno sistemsko izlaganje.
[0061] Dalje, predmetno obelodanjenje prepoznaje da su neki tečni sastavi muskarinskog antagonista (npr. atropin) formulisani na relativno nižem pH rasponu (npr. manje od 4,5) za stabilnost muskarinskog antagonista (npr. atropin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). Za neke pojedince, niži pH raspon u nekim slučajevima izaziva nelagodnost ili druge neželjene efekte kao što su bol ili osećaj pečenja u oku, što se sprečava ili ublažava formulisanjem sastava muskarinskih antagonista (npr. atropina) u višim pH rasponima. Za neke pojedince, niži pH u nekim slučajevima izaziva reakciju suzenja koja smanjuje apsorpciju leka u oku, a samim tim i efikasnost.
[0062] Dalje, predmetno obelodanjenje prepoznaje da neki tečni sastavi antagonista muskarinskog antagonista (npr. atropin) formulisani u nižim koncentracijama (npr.0,001% do 0,05%) predstavljaju izazove stabilnosti koji su manji u višim koncentracijama (npr.0,1-1%). Bez želje da budemo vezani nekom posebnom teorijom, smatra se da neki muskarinski antagonist (npr. atropin) doprinosi stabilnosti oftalmološkog sastava, kao što je vodeni rastvor. Na primer, koncentracija muskarinskog antagonista (npr. atropina) u nekim otelotvorenjima utiče na pH ili pD oftalmološkog sastava, kao što je kod muskarinskog antagonista koji deluje kao puferski agens. Štaviše, koncentracija muskarinskog antagonista (npr. atropina) u nekim otelotvorenjima utiče na interakciju između muskarinskog antagonista i drugih sastojaka oftalmološkog sastava, što zauzvrat utiče na stabilnost oftalmološkog sastava.
[0063] Konačno, predmetno obelodanjenje prepoznaje da deuterisana voda stabilizuje oftalmološke sastave. U nekim slučajevima, deuterisana voda je slaba kiselina u poređenju sa H2O, jer takva deuterisana voda sadrži nižu koncentraciju reaktivnih vrsta (npr. -OD) što u nekim slučajevima dovodi do hidrolize aktivnog agensa u oftalmološkom sastavu katalizovanom bazom. Stoga, u nekim slučajevima sastavi koji sadrže deuterisanu vodu dovode do smanjene hidrolize katalizovane bazom u poređenju sa sastavima koji sadrže H2O. U nekim slučajevima, deuterisana voda dodatno smanjuje puferski kapacitet oftalmološkog sastava, što dovodi do manjeg refleksa suzenja u oku.
[0064] Miopija, aksijalno izduženje oka, pogađa veliki deo populacije. Početak miopije je uglavnom tokom osnovne škole i napreduje dok se rast oka ne završi. Predmetno obelodanjenje prepoznaje važnost sastava i tretmana za sprečavanje ili zaustavljanje razvoja miopije, posebno sastava i tretmana koji omogućavaju pogodnu primenu, smanjuju potencijalne neželjene efekte, imaju odgovarajuću stabilnost i/ili pružaju relativno konzistentne terapeutske efekte.
Sastav oftalmoloških muskarinskih antagonista
[0065] Ovde je pružen oftalmološki sastav koji sadrži niske koncentracije oftalmološkog agensa. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav uključuje od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine oftalmološkog agensa za tretman oftalmološkog poremećaja ili stanja; i oftalmološki prihvatljiv nosač, gde je oftalmološki agens raspoređen sa značajnom ujednačenošću po oftalmološki prihvatljivom nosaču. U nekim slučajevima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist.
[0066] Ovde je pružen oftalmološki sastav koji sadrži niske koncentracije muskarinskog antagonista. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav uključuje od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine muskarinskog antagonista za tretman oftalmološkog poremećaja ili stanja; i oftalmološki prihvatljiv nosač, gde je muskarinski antagonist raspoređen sa značajnom ujednačenošću kroz oftalmološki prihvatljiv nosač.
[0067] U nekim slučajevima, muskarinski antagonist uključuje atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, atropin metonitrat, difenhidramin, dimenhidrinat, diciklomin, flavoksat, oksibutinin, tiotropijum, hioscin, skopolomin (L-hioscin), hidroksizin, ipratropijum, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin, solifenacin, darifenacin, benzatropin, mebeverin, prociklidin, aklidinijum bromid, triheksifenidil/benzheksol, tolterodin ili njihovu kombinacija. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist uključuje atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0068] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži muskarinski antagonist izabran od narednog: atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, atropin metonitrat, difenhidramin, dimenhidrinat, diciklomin, flavoksat, oksibutinin, tiotropijum, hioscin, skopolomin (L-hioscin), hidroksizin, ipratropijum, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin, solifenacin, darifenacin, benzatropin, mebeverin, prociklidin, aklidinijum bromid, triheksifenidil/benzheksol, tolterodin ili njihova kombinacija. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist uključuje atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist uključuje atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin ili homatropin.
[0069] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži dva ili više muskarinskih antagonista u kojima dva ili više muskarinskih antagonista sadrže atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, atropin metonitrat, difenhidramin, dimenhidrinat, diciklomin, flavoksat, oksibutinin, tiotropijum, hioscin, skopolomin (L-hioscin), hidroksizin, ipratropijum, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin, solifenacin, darifenacin, benzatropin, mebeverin, prociklidin, aklidinijum bromid, triheksifenidil/benzheksol, tolterodin ili njihovu kombinacija. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist uključuje atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0070] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedan ili više muskarinskih antagonista u kombinaciji sa jednim ili više simpatičkih agonista. U nekim otelotvorenjima, simpatički agonist se bira između fenilefrina ili hidroksiamfetamina. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži jedan ili više muskarinskih antagonista: atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, atropin metonitrat, difenhidramin, dimenhidrinat, diciklomin, flavoksat, oksibutinin, tiotropijum, hioscin, skopolomin (L-hioscin), hidroksizin, ipratropijum, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin, solifenacin, darifenacin, benzatropin, mebeverin, prociklidin, aklidinijum bromid, triheksifenidil/benzheksol ili tolterodin; u kombinaciji sa jednim ili više simpatičkih agonista: fenilefrin ili hidroksiamfetamin.
[0071] Ovde je pružen oftalmološki sastav koji sadrži niske koncentracije atropina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav uključuje od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine atropina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za tretman oftalmološkog poremećaja ili stanja; i oftalmološki prihvatljiv nosač, gde je oftalmološki agens raspoređen sa značajnom ujednačenošću po oftalmološki prihvatljivom nosaču.
[0072] Ovde je pružen oftalmološki sastav koji sadrži niske koncentracije atropin sulfata. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav uključuje od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine atropin sulfata za tretman oftalmološkog poremećaja ili stanja; i oftalmološki prihvatljiv nosač, gde je oftalmološki agens raspoređen sa značajnom ujednačenošću po oftalmološki prihvatljivom nosaču.
[0073] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki poremećaj ili stanje je pre-miopija, miopija ili progresija miopije.
[0074] Predmetno obelodanjenje dalje priznaje da je klinička upotreba atropina kao terapije ograničena zbog njegovih očnih sporednih efekata uključujući odsjaje usled proširenja zenica i zamagljeni vid usled gubitka akomodacije. Bez želje da budemo vezani nekom posebnom teorijom, smatra se da se ograničena upotreba atropina protiv razvoja miopije, uključujući njegove očne nuspojave, može pripisati koncentraciji atropina koji se koristi u poznatim oftalmološkim formulacijama (npr.1% težine ili više).
[0075] Predmetno obelodanjenje dalje prepoznaje izazove prisutne u formulisanju sastava koji sadrže niske koncentracije, posebno veoma niske koncentracije (npr. od oko 0,001% težine do oko 0,5% težine) oftalmoloških agenasa, kao što je muskarinski antagonist (npr. atropin ili njegove farmaceutski prihvatljiv soli). Posebno, farmaceutski sastavi sa oftalmološkim agensom u tako niskim koncentracijama teško održavaju ujednačenost od doze do doze u odnosu na sadržaj i/ili distribuciju oftalmološkog agensa.
[0076] U nekim aspektima, ovde su opisane formulacije ili rastvori muskarinskog antagonista (npr., atropina) formulisani u deuterisanoj vodi. U nekim aspektima, formulacije ili rastvori muskarinskog antagonista (npr. atropina) formulisani u deuterisanoj vodi su stabilni na različitim temperaturama, pri različitoj relativnoj vlažnosti, sa kiselim pD, i sa potencijom od najmanje 80% u odnosu na oftalmološki agens. U dodatnim aspektima, formulacije ili rastvori muskarinskog antagonista (npr. atropina) formulisani u deuterisanoj vodi imaju smanjeni puferski kapacitet. U takvim slučajevima, smanjeni puferski kapacitet oftalmoloških formulacija ili rastvora kada se primenjuju u oko omogućava oftalmološkoj formulaciji ili rastvoru da postigne fiziološki pH većom brzinom nego ekvivalentna oftalmološka formulacija ili rastvor formulisani u H2O.
[0077] U nekim aspektima, ovde su opisane formulacije muskarinskog antagonista (npr. atropina) u niskim koncentracijama koje nemaju varijaciju od doze do doze. U nekim aspektima, ovde su opisane formulacije muskarinskog antagonista (npr. atropina) u niskim koncentracijama koje su stabilne na različitim temperaturama, na različitoj relativnoj vlažnosti, sa kiselim pD, i sa potencijom od najmanje 80% u odnosu na oftalmološki agens.
[0078] U drugim aspektima, ovde opisano uključuje formulisanje oftalmološkog sastava kao oftalmološkog gela ili oftalmološke masti. Na primer, neki oftalmološki gel ili oftalmološka mast opisani ovde omogućavaju poželjnu ujednačenost od doze do doze, smanjenu ili ograničenu sistemsku izloženost ili njihove kombinacije.
Oftalmološki rastvor sastava muskarinskog antagonista
[0079] Ovde je obelodanjen, u određenim otelotvorenjima, oftalmološki sastav formulisan kao vodeni rastvor. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav sadrži od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine muskarinskog antagonista i deuterisane vode. Kako se ovde koristi, deuterisana voda se odnosi na D2O, DHO, tešku voda i/ili deuterijum oksid.
[0080] U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 80% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 81% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 82% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 83% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 84% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 85% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 86% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 87% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 88% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 89% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 90% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 91% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 92% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0081] U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 93% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 94% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 95% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 96% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 97% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 98% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži najmanje oko 99% oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) tokom dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0082] U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 80% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 81% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 82% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 83% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 84% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 85% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 86% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 87% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 88% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje oko 89% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 90% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 91% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 92% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 93% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 94% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 95% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 96% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 97% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 98% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav ima potenciju od najmanje 99% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0083] U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 1 nedelju. U nekim otelotvorenjima, duži
1
period iznosi najmanje 2 nedelje. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 3 nedelje. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 1 mesec. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 2 meseca. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 3 meseca. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 4 meseca. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 5 meseci. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 6 meseci. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 7 meseci. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 8 meseci. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 9 meseci. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 10 meseci. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 11 meseci. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 12 meseci (tj.1 godina). U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 18 meseci (tj.1,5 godina). U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 24 meseca (tj. 2 godine). U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 36 meseci (tj.3 godine). U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 3 godine. U nekim otelotvorenjima, duži period iznosi najmanje 5 godina, ili više.
[0084] U nekim otelotvorenjima, temperatura uslova skladištenja je između oko 20°C i oko 70°C. U nekim otelotvorenjima, temperatura uslova skladištenja je između oko 25°C i oko 65°C, između oko 30°C i oko 60°C, između oko 35°C i oko 55°C, ili između oko 40°C i oko 50°C. U nekim otelotvorenjima, temperatura uslova skladištenja iznosi oko 25°C. U nekim otelotvorenjima, temperatura uslova skladištenja iznosi oko 40°C. U nekim otelotvorenjima, temperatura uslova skladištenja iznosi oko 60°C.
[0085] U nekim otelotvorenjima, relativna vlažnost uslova skladištenja je između oko 50% i oko 80%, ili između oko 60% i oko 75%. U nekim otelotvorenjima, relativna vlažnost uslova skladištenja iznosi oko 60%. U nekim otelotvorenjima, relativna vlažnost uslova skladištenja iznosi oko 75%.
[0086] U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 60% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 55% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 50% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 45% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 40% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 35% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 30% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 25% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 20% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 15% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 10% H2O.
[0087] U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži od manje od 5% H2O do 0% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 5% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 4,5% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 4% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 3,5% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 3% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 2,5% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 2% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 1,5% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 1% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,5% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,4% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,3% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,2% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,1% H2O. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži 0% H2O.
[0088] U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,8, oko 5 i oko 7,5, ili oko 5,5 i oko 7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4.
[0089] U nekim otelotvorenjima, sastav koji sadrži deuterisanu vodu ima smanjeni puferski kapacitet nego ekvivalentni sastav koji sadrži H2O. Kao što je ovde opisano na drugom mestu, u nekim otelotvorenjima, smanjeni puferski kapacitet omogućava sastavu koji sadrži deuterisanu vodu da se normalizuje na fiziološki pH većom brzinom od sastava koji sadrži H2O. U nekim otelotvorenjima, smanjeni puferski kapacitet omogućava sastavu da izazove manje refleksa suženja nego ekvivalentni sastav koji sadrži H2O.
[0090] U nekim slučajevima, sastav koji sadrži deuterisanu vodu stabilizuje muskarinski antagonist (npr., atropin). U nekim otelotvorenjima, to je zbog niže koncentracije reaktivnih vrsta (npr. -OD) u D2O vodenom sistemu u poređenju sa koncentracijom reaktivnih vrsta (npr. -OH) u ekvivalentnom H2O vodenom sistemu. U nekim slučajevima hidroliza katalizovana bazom dovodi do prisustva proizvoda razgradnje tropina iz atropina. U nekim slučajevima, sa nižom koncentracijom reaktivne vrste koja izaziva formiranje proizvoda razgradnje tropina, rastvor atropina je stabilniji u D2O vodenom sistemu nego u poređenju sa ekvivalentnim H2O vodenim sistemom. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav formulisan sa deuterisanom vodom omogućava stabilniji oftalmološki sastav u odnosu na oftalmološki sastav formulisan sa H2O.
[0091] U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 20% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 15% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0092] U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 10% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 5% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 2,0% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 1,5% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 1,0% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,5% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,4% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,3% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,2% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži manje od 0,1% glavnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, glavni proizvod razgradnje je tropinska kiselina.
[0093] U nekim otelotvorenjima, primarni proizvod razgradnje je srodna supstanca za rano eluiranje na RRT od 0,87-0,89 prema ovde opisanom UPLC postupku (Tabela 10). U nekim slučajevima, srodna supstanca za rano eluiranje se naziva RRT 0,87-0,89. U nekim otelotvorenjima, primarni proizvod razgradnje je RRT 0,87-0,89.
Koncentracija oftalmoloških muskarinskih antagonista
[0094] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,050%, između oko 0,005% do oko 0,050%, između oko 0,010% do oko 0,050%, između oko 0,015% do oko 0,050%, između oko 0,020% do oko 0,050%, između oko 0,025% do oko 0,050%, između oko 0,030% do oko 0,050%, između oko 0,035% do oko 0,050%, između oko 0,040% do oko 0,050%, ili između oko 0,045% do oko 0,050% oftalmološkog agensa, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim slučajevima, prolek oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist) se hemijski konvertuje u oftalmološki agens (npr. muskarinski antagonist) nakon primene oftalmološkog sastava. U neograničavajućem primeru, prolek muskarinskog antagonista ima hemijsku vezu koja se može razdvojiti sa jednim ili više enzima u suzama. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat. Kao što je ovde opisano, oftalmološki agens uključuje optički čiste stereoizomere, optički obogaćene stereoizomere i racemsku smeša stereoizomera. Na primer, neki oftalmološki sastavi koji su ovde obelodanjeni uključuju atropin ili atropin sulfat u kojima je atropin racemska smeša D- i L-izomera; i neki oftalmološki sastavi koji su ovde obelodanjeni uključuju atropin ili atropin sulfat u kojima je atropin optički obogaćen u korist oftalmološki aktivnijeg L-izomer.
[0095] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,045%, između oko 0,005% do oko 0,045%, između oko 0,010% do oko 0,045%, između oko 0,015% do oko 0,045%, između oko 0,020% do oko 0,045%, između oko 0,025% do oko 0,045%, između oko 0,030% do oko 0,045%, između oko 0,035% do oko 0,045%, ili između oko 0,040% do oko 0,045% oftalmološkog agensa, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0096] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,040%, između oko 0,005% do oko 0,040%, između oko 0,010% do oko 0,040%, između oko 0,015% do oko 0,040%, između oko 0,020% do oko 0,040%, između oko 0,025% do oko 0,040%, između oko 0,030% do oko 0,040%, između oko 0,035% do oko 0,040% aktivnog sastojka, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0097] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,035%, između oko 0,005% do oko 0,035%, između oko 0,010% do oko 0,035%, između oko 0,015% do oko 0,035%, između oko 0,020% do oko 0,035%, između oko 0,025% do oko 0,035%, ili između oko 0,030% do oko 0,035% oftalmološkog agensa, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0098] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,030%, između oko 0,005% do oko 0,030%, između oko 0,010% do oko 0,030%, između oko 0,015% do oko 0,030%, između oko 0,020% do oko 0,030%, ili između oko 0,025% do oko 0,030% aktivnog sastojka, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0099] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,025%, između oko 0,005% do oko 0,025%, između oko 0,010% do oko 0,025%, između oko 0,015% do oko 0,025%, ili između oko 0,020% do oko 0,025% oftalmološkog agensa, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
1
[0100] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,020%, između oko 0,005% do oko 0,020%, između oko 0,010% do oko 0,020%, ili između oko 0,015% do oko 0,020% aktivnog sastojka, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava.. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0101] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,015%, između oko 0,005% do oko 0,015%, ili između oko 0,010% do oko 0,015% oftalmološkog agensa, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0102] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa između oko 0,001% do oko 0,010%, između oko 0,005% do oko 0,010%, ili između oko 0,008% do oko 0,010% oftalmološkog agensa, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0103] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi imaju koncentraciju oftalmološkog agensa oko 0,001%, 0,005%, 0,010%, 0,015%, 0,020%, 0,025%, 0,030%, 0,035%, 0,040%, 0,045%, ili 0,050% oftalmološkog agensa, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0104] Bez želje da se veže nekom posebnom teorijom, ovde se razmatra da niska koncentracija oftalmološkog agensa (npr. muskarinskog antagonista kao što su atropin ili atropin sulfat) u obelodanjenom oftalmološkom sastavu pruža dovoljne i konzistentne terapeutske koristi pojedincu koji ima potrebu za tim, dok se smanjuju ili izbegavaju neželjeni očni efekti uključujući odsjaj usled proširenja zenica i zamagljen vid zbog gubitka akomodacije koji su povezani sa oftalmološkim formulacijama koje sadrže veće koncentracije oftalmološkog agensa (npr. muskarinski antagonist kao što su atropin ili atropin sulfat).
Stabilnost vodenog rastvora
[0105] U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav sadrži pufer. U nekim otelotvorenjima, pufer se bira između borata, borat-poliol kompleksa, fosfatnih puferskih agenasa, citratnih puferskih agenasa, acetatnih puferskih agenasa, karbonatnih puferskih agenasa, organskih puferskih agenasa, aminokiselinskih puferskih agenasa ili njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav sadrži pufer koji sadrži deuterisanu vodu. U nekim otelotvorenjima, deuterisani pufer se bira između borata, borat-poliol kompleksa, fosfatnih puferskih agenasa, citratnih puferskih agenasa, acetatnih puferskih agenasa, karbonatnih puferskih agenasa, organskih puferskih agenasa, aminokiselinskih puferskih agenasa ili njihovih kombinacija, formulisanih u deuterisanoj vodi.
[0106] U nekim slučajevima, borati uključuju bornu kiselinu, soli borne kiseline, druge farmaceutski prihvatljive borate i njihove kombinacije. U nekim slučajevima, borati uključuju bornu kiselinu, natrijum borat, kalijum borat, kalcijum borat, magnezijum borat, mangan borat i druge takve soli borata.
[0107] Kako se ovde koristi, izraz poliol uključuje bilo koje jedinjenje koje ima najmanje jednu hidroksilnu grupu na svakom od dva susedna atoma ugljenika koji nisu u trans konfiguraciji jedan u odnosu na drugi. U nekim otelotvorenjima, polioli su linearni ili ciklični, supstituisani ili nesupstituisani, ili njihove mešavine, sve dok je dobijeni kompleks rastvorljiv u vodi i farmaceutski prihvatljiv. U nekim slučajevima, primeri poliola uključuju: šećere, šećerne alkohole, šećerne kiseline i uronske kiseline. U nekim slučajevima, polioli uključuju, ali nisu ograničeni na: manitol, glicerin, ksilitol i sorbitol.
[0108] U nekim otelotvorenjima, fosfatni puferski agensi uključuju fosfornu kiselinu; fosfati alkalnih metala kao što su dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum dihidrogen fosfat, trinatrijum fosfat, dikalijum hidrogen fosfat, kalijum dihidrogen fosfat i trikalijum fosfat; fosfati zemnoalkalnih metala kao što su kalcijum fosfat, kalcijum hidrogen fosfat, kalcijum dihidrogen fosfat, monomagnezijum fosfat, dimagnezijum fosfat (magnezijum hidrogen fosfat) i trimagnezijum fosfat; amonijum fosfati kao što su diamonijum hidrogen fosfat i amonijum dihidrogen fosfat; ili njihovu kombinaciju. U nekim slučajevima, fosfatni puferski agens je anhidrid. U nekim slučajevima, fosfatni puferski agens je hidrat.
[0109] U nekim otelotvorenjima, borat-poliol kompleksi uključuju one opisane u SAD patentu br.6,503,497. U nekim slučajevima, borat-poliol kompleksi sadrže borate u količini od oko 0,01 do oko 2,0% tež./zap., i jedan ili više poliola u količini od oko 0,01% do oko 5,0% tež./zap..
[0110] U nekim slučajevima, citratni puferski agensi uključuju limunsku kiselinu i natrijum citrat.
[0111] U nekim slučajevima, acetatni puferski agensi uključuju sirćetnu kiselinu, kalijum acetat i natrijum acetat.
[0112] U nekim slučajevima, karbonatni puferski agensi uključuju natrijum bikarbonat i natrijum karbonat.
[0113] U nekim slučajevima, organski puferski agensi uključuju Gudov pufer, kao što su na primer 2-(N-morfolino)etansulfonska kiselina (MES), N-(2-Acetamido)iminodisirćetna kiselina, N-(karbamoilmetil)iminodisirćetna kiselina (ADA), piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina (PIPES), N-(2-acetamido)-2-aminoetansulfonska kiselina (ACES), β-hidroksi-4-morfolinpropansulfonska kiselina, 3-morfolino-2-hidroksipropansulfonska kiselina (MOPSO), holamin hlorid, 3-(N-morfolino)propansulfonska kiselina (MOPS), N,N-bis(2-hidroksietil)-2-aminoetansulfonska kiselina (BES), 2-[(2-hidroksi-1,1-bis(hidroksimetil)etil)amino]etansulfonska kiselina (TES), 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina (HEPES), 3-(N,N-Bis[2-hidroksietil]amino)-2-hidroksipropansulfonska kiselina (DIPSO), acetamidoglicin, 3-{[1,3-Dihidroksi-2-(hidroksimetil)-2-propanil]amino}-2-hidroksi-1-propansulfonska kiselina (TAPSO), piperazin-1,4,-bis (2-hidroksipropansulfonska kiselina) (POPSO), 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-(2-hidroksipropansulfonska kiselina) hidrat (HEPPSO), 3-[4-(2-hidroksietil)-1-piperazinil]propansulfonska kiselina (HEPPS), tricin, glicinamid, bicin ili N-tris(hidroksimetil)metil-3-aminopropansulfonska kiselina natrijum (TAPS); glicin; i dietanolamin (DEA).
[0114] U nekim slučajevima, aminokiseline puferski agensi uključuju taurin, asparaginsku kiselinu i njene soli (npr. kalijumove soli, itd.), E-aminokaproinsku kiselinu i slično.
[0115] U nekim slučajevima, ovde opisan sastav dalje sadrži agens za podešavanje toničnosti. Agens za podešavanje toničnosti je agens uveden u preparat kao što je oftalmološki sastav kako bi se smanjila lokalna iritacija sprečavanjem osmotskog šoka na mestu primene. U nekim slučajevima, puferski rastvor i/ili agens za podešavanje pD koji uglavnom održava oftalmološki rastvor na određenoj koncentraciji jona i pD smatraju se agensima za podešavanje toničnosti. U nekim slučajevima, agensi za podešavanje toničnosti uključuju različite soli, kao što su halogenidne soli jednovalentnog katjona. U nekim slučajevima, agensi za podešavanje toničnosti uključuju manitol, sorbitol, dekstrozu, saharozu, ureu i glicerin. U nekim slučajevima, odgovarajući regulatori toničnosti obuhvataju natrijum hlorid, natrijum nitrat, natrijum sulfat, natrijum bisulfat, kalijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, cink hlorid, kalijum acetat, natrijum acetat, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, natrijum tiosulfat, magnezijum sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum dihidrogen fosfat, kalijum dihidrogen fosfat, dekstrozu, manitol, sorbitol, dekstrozu, saharozu, ureu, propilen glikol, glicerin, ili njihovu kombinaciju.
[0116] U nekim slučajevima, koncentracija agensi za podešavanje toničnosti u ovde opisanom sastavu iznosi između oko 0,5% i oko 2,0%. U nekim slučajevima, koncentracija agensa za podešavanje toničnosti u ovde opisanom sastavu iznosi između oko 0,7% i oko 1,8%, oko 0,8% i oko 1,5%, ili oko 1% i oko 1,3%. U nekim slučajevima, koncentracija agensa za podešavanje toničnosti iznosi oko 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, ili 1,9%. U nekim slučajevima, procenat je težinski procenat.
[0117] U nekim slučajevima, ovde opisan sastav dalje sadrži agens za podešavanje pD. U nekim otelotvorenjima, agens za podešavanje pD je kiselina ili baza. U nekim otelotvorenjima, baza su oksidi,
1
hidroksidi, karbonati, bikarbonati i slično. U nekim slučajevima, oksidi su metalni oksidi kao što su kalcijum oksid, magnezijum oksid i slično; hidroksidi su od alkalnih i zemnoalkalnih metala kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid i slično ili njihovi deuterisani ekvivalenti, a karbonati su natrijum karbonat, natrijum bikarbonati, kalijum bikarbonati i slično. U nekim slučajevima, kiselina je mineralna kiselina i organske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina vinska kiselina i slično ili njihovi deuterisani ekvivalenti. U nekim slučajevima, agens za podešavanje pD uključuje, ali nije ograničen na, acetat, bikarbonat, amonijum hlorid, citrat, fosfat, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije ili smeše. U nekim otelotvorenjima, agens za podešavanje pD sadrži DC1 i NaOD.
[0118] U nekim slučajevima, sastav ima pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,8, oko 5 i oko 7,5, ili oko 5,5 i oko 7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pD manji od oko 4. U nekim otelotvorenjima, pD je pD sastava nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0119] U nekim slučajevima, sastav ima početni pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,8, oko 5 i oko 7,5, ili oko 5,5 i oko 7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, sastav ima početni pD od oko 4.
[0120] U nekim otelotvorenjima, pD ovde opisanog sastava povezan je sa stabilnošću sastava. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,8, oko 5 i oko 7,5, ili oko 5,5 i
1
oko 7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4.
[0121] Kao što je opisano na drugom mestu ovde, u nekim slučajevima, D2O vodeni sistem stabilizuje muskarinski antagonist (npr. atropin). U nekim otelotvorenjima, to je usled niže koncentracije reaktivnih vrsta (npr. -OD) u D2O vodenom sistemu u poređenju sa koncentracijom reaktivnih vrsta (npr. -OH) u ekvivalentnom H2O vodenom sistemu. U nekim slučajevima, koncentracija reaktivnih vrsta (npr. -OD) u D2O vodenom sistemu je oko jedne trećine manja od koncentracije reaktivnih vrsta (npr. -OH) u ekvivalentom H2O vodenom sistemu. U nekim slučajevima, to je usled niže ili manje konstante disocijacije D2O nego H2O. Na primer, Ka(H2O) iznosi 1×10<-14>, dok Ka(D2O) iznosi 1×10<-15>. Kao takav, D2O je slabija kiselina od H2O. U nekim slučajevima hidroliza katalizovana bazom dovodi do prisustva proizvoda razgradnje tropina iz atropina. U nekim slučajevima, sa nižom koncentracijom reaktivne vrste koja izaziva formiranje proizvoda razgradnje tropina, rastvor atropina je stabilniji u D2O vodenom sistemu nego ekvivalentni H2O vodeni sistem. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav formulisan sa deuterisanom vodom omogućava stabilniji oftalmološki sastav u odnosu na oftalmološki sastav formulisan sa H2O.
[0122] U nekim otelotvorenjima, prisustvo deuterisane vode pomera pKa pufera. U nekim otelotvorenjima, prisustvo deuterisane vode omogućava oftalmološkom sastavu da simulira stabilnost sistema nižeg pH. U nekim slučajevima, puferski kapacitet oftalmološkog sastava je smanjen, čime se omogućava brži pomak pH. U nekim slučajevima, smanjeni puferski kapacitet oftalmološkog sastava kada se primenjuje na oko omogućava oftalmološkom sastavu da dostigne fiziološki pH većom brzinom nego oftalmološki sastav formulisan u H2O. U nekim slučajevima, oftalmološki sastav formulisan sa deuterisanom vodom omogućava manju proizvodnju suza, ili manji refleks suzenja u oku, u poređenju sa oftalmološkim preparatom formulisanim sa H2O.
[0123] U nekim slučajevima, ovde opisan sastav dalje sadrži agens za dezinfekciju. U nekim slučajevima, agensi za dezinfekciju uključuju polimerne bigvanide, polimerna jedinjenja kvartarnog amonijuma, hlorite, bisbigvanide, jedinjenja hlorita (npr. kalijum hlorit, natrijum hlorit, kalcijum hlorit, magnezijum hlorit ili njihove mešavine) i njihovu kombinaciju.
[0124] U nekim slučajevima, ovde opisan sastav dalje sadrži konzervans. U nekim slučajevima, konzervans se dodaje sastavu pri koncentraciji koja je ovde opisana da spreči rast ili da uništi mikroorganizam unet u sastav. U nekim slučajevima, mikroorganizmi se odnose na bakterije (npr. Proteus mirabilis, Serratia marcesens), viruse (npr. herpes simpleks virus, herpes zoster virus), gljivice (npr. gljivice iz roda Fusarium), kvasce (npr. Candida albicans), parazite (npr. Plasmodium spp., Gnathostoma spp.), protozoe (npr. Giardia lamblia), nematode (npr. Onchocercus volvulus), crve (npr. Dirofilaria immitis), i/ili amebe (npr.
Acanthameoba).
1
[0125] U nekim slučajevima, koncentracija konzervansa iznosi između oko 0,0001% i oko 1%, oko 0,001% i oko 0,8%, oko 0,004% i oko 0,5%, oko 0,008 % i oko 0,1%, i oko 0,01% i oko 0,08%. U nekim slučajevima, koncentracija konzervansa iznosi oko 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,008%, 0,009%, 0,009%, 0,01%, 0,015%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% ili 1,0%.
[0126] U nekim otelotvorenjima, konzervans je izabran između benzalkonijum hlorida, cetrimonijuma, natrijum perborata, stabilizovanog oksihloro kompleksa, SofZia (Alcon), polikvaternijuma-1, hlorobutanola, dinatrijum edetata i poliheksametilen bigvanida.
[0127] U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav se skladišti u plastičnom kontejneru. U nekim otelotvorenjima, materijal plastičnog kontejnera sadrži polietilen visoke gustine (HDPE), polietilen niske gustine (LDPE), polietilen tereftalat (PET), polivinil hlorid (PVC), poliprolien (PP), polistiren (PS), HDPE tretiran fluorom, smola nakon konzumiranja (PCR), K-resin (SBC) ili bioplastiku. U nekim otelotvorenjima, materijal plastičnog kontejnera sadrži LDPE.
[0128] U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav se skladišti u plastičnom kontejneru. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,9, ili oko 4,9 i oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 7. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 6. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 5. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima pD manji od oko 4.
[0129] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 80% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 85% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 90% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 93% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 95% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje
1
97% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 98% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 99% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim slučajevima, uslovi skladištenja obuhvataju temperaturu od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim slučajevima, duži period iznosi najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca.
[0130] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 80% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 85% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 90% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 93% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 95% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 97% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 98% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 99% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C.
[0131] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 80% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 85% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 90% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 93% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 95% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 97% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 98% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru ima potenciju od najmanje 99% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca.
[0132] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 20% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 15% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od
1
10% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0133] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži od manje od 2,5% primarnog proizvoda razgradnje do manje od 0,1% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 2,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 2,0% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 1,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 1,0% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,4% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,3% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,2% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,1% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja. U nekim slučajevima, uslovi skladištenja obuhvataju temperaturu od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim slučajevima, duži period iznosi najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca.
[0134] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 20% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 15% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 10% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C.
[0135] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži od manje od 2,5% primarnog proizvoda razgradnje do manje od 0,1% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 2,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 2,0% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 1,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 1,0% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,4% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,3% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u
2
plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,2% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,1% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C.
[0136] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 20% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 15% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 10% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca.
[0137] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži od manje od 2,5% primarnog proizvoda razgradnje do manje od 0,1% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 2,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 2,0% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 1,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 1,0% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,5% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,4% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,3% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,2% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u plastičnom kontejneru sadrži manje od 0,1% primarnog proizvoda razgradnje na osnovu koncentracije oftalmološkog agensa tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca.
[0138] U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav se skladišti u staklenom kontejneru. U nekim otelotvorenjima, stakleni kontejner je staklena bočica, kao što je na primer, staklena bočica tipa I, tipa II ili tipa III. U nekim otelotvorenjima, stakleni kontejner je staklena bočica tipa I. U nekim otelotvorenjima, staklena bočica tipa I je borosilikatna staklena bočica.
[0139] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u staklenom kontejneru ima pD veći od oko 7. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u staklenom kontejneru ima pD veći od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u staklenom kontejneru ima pD veći od oko 8. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u staklenom kontejneru ima pD veći od oko 8,5. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u staklenom kontejneru ima pD veći od oko 9.
[0140] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u staklenom kontejneru ima potenciju manju od 60% pri temperaturi od oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u staklenom kontejneru ima potenciju manju od 60% tokom perioda od najmanje 1 nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca.
[0141] U nekim otelotvorenjima, sastav skladišten u staklenoj posudi je manje stabilan od sastava skladištenog u plastičnom kontejneru.
[0142] U nekim otelotvorenjima, sastav se skladišti u mraku. U nekim slučajevima, sastav se skladišti u prisustvu svetlosti. U nekim slučajevima, svetlo je unutrašnje svetlo, svetlo u prostoriji ili sunčevo svetlo. U nekim slučajevima, sastav je stabilan dok se skladišti u prisustvu svetlosti.
[0143] U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav je formulisan kao vodeni rastvor. U nekim otelotvorenjima, vodeni rastvor je stabilan vodeni rastvor. U nekim slučajevima, vodeni rastvor se skladišti u plastičnom kontejneru kao što je opisano iznad. U nekim slučajevima, vodeni rastvor se ne skladišti u staklenoj posudi. U nekim slučajevima, vodeni rastvor se skladišti u mraku. U nekim slučajevima, vodeni rastvor se skladišti u prisustvu svetlosti. U nekim slučajevima, vodeni rastvor je stabilan u prisustvu svetlosti.
[0144] U specifičnom otelotvorenju, oftalmološki prihvatljive formulacije alternativno sadrže ciklodekstrin. Ciklodekstrini su ciklični oligosaharidi koji sadrže 6, 7 ili 8 jedinica glukopiranoze, i nazivaju se αciklodekstrin, β-ciklodekstrin, odnosno γ-ciklodekstrin. Ciklodekstrini imaju hidrofilnu spoljašnjost, koja poboljšava rastvorljivost u vodi, i hidrofobnu unutrašnjost koja formira šupljinu. U vodenom okruženju, hidrofobni delovi drugih molekula često ulaze u hidrofobnu šupljinu ciklodekstrina kako bi formirali inkluziona jedinjenja. Pored toga, ciklodekstrini su takođe sposobni za druge vrste nevezujućih interakcija sa molekulima koji nisu unutar hidrofobne šupljine. Ciklodekstrini imaju tri slobodne hidroksilne grupe za svaku jedinicu glukopiranoze, ili 18 hidroksilnih grupa na α-ciklodekstrinu, 21 hidroksilnu grupu na βciklodekstrinu i 24 hidroksilne grupe na γ-ciklodekstrinu. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više ovih hidroksilnih grupa reaguju sa bilo kojim od brojnih reagenasa kako bi se formirao veliki broj derivata ciklodekstrina, uključujući hidroksipropil etre, sulfonate i sulfoalkiletre. U nastavku je prikazana struktura βciklodekstrina i hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HPβCD).
R = H
β-ciklodekstrin
R = CH2CH(OH)CH3
hidroksipropil P-ciklodekstrin
[0145] U nekim otelotvorenjima, upotreba ciklodekstrina u ovde opisanim farmaceutskim sastavima poboljšava rastvorljivost leka. Inkluziona jedinjenja su uključena u mnoge slučajeve povećane rastvorljivosti; međutim druge interakcije između ciklodekstrina i nerastvorljivih jedinjenja takođe poboljšavaju rastvorljivost. Hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HPβCD) je komercijalno dostupan kao proizvod bez pirogena. To je nehigroskopski beli prah koji se lako rastvara u vodi. HPβCD je termički stabilan i ne razgrađuje se pri neutralnom pH. Dakle, ciklodekstrini poboljšavaju rastvorljivost terapeutskog agensa u sastavu ili formulaciji. Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, ciklodekstrini su uključeni kako bi se povećala rastvorljivost oftalmološki prihvatljivih oftalmoloških agenasa unutar ovde opisanih formulacija. U drugim otelotvorenjima, ciklodekstrini pored toga služe kao ekscipijensi sa kontrolisanim oslobađanjem unutar ovde opisanih formulacija.
[0146] Samo kao primer, derivati ciklodekstrina za upotrebu uključuju α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin, γciklodekstrin, hidroksietil-β-ciklodekstrin, hidroksipropil-γ-ciklodekstrin, sulfatovani β-ciklodekstrin, sulfatovani α-ciklodekstrin, sulfobutil eter β-ciklodekstrin.
[0147] Koncentracija ciklodekstrina koji se koristi u sastavima i postupcima koji su ovde obelodanjeni varira u zavisnosti od fizičkohemijskih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, neželjenih efekata ili neželjenih događaja, razmatranja formulacije ili drugih faktora povezanih sa terapeutski oftalmološkim agensom, ili njegovom soli ili prolekom, ili sa svojstvima drugih ekscipijenasa u sastavu. Prema tome, u određenim okolnostima, koncentracija ili količina ciklodekstrina koji se koristi u skladu sa sastavima i postupcima koji su ovde obelodanjeni će varirati, u zavisnosti od potrebe. Kada se koristi, količina ciklodekstrina potrebna za povećanje rastvorljivosti oftalmološkog agensa i/ili funkciju kao ekscipijensa sa kontrolisanim oslobađanjem u bilo kojoj od opisanih ovde formulacija bira se korišćenjem ovde opisanih principa, primera i navoda.
[0148] Drugi stabilizatori koji su korisni u oftalmološki prihvatljivim formulacijama koje su ovde obelodanjene uključuju, na primer, masne kiseline, masne alkohole, alkohole, estre masnih kiselina dugog lanca, etre dugog lanca, hidrofilne derivate masnih kiselina, polivinil pirolidone, polivinil etre, polivinil alkohole, ugljovodonike, hidrofobne polimere, polimere koji upijaju vlagu i njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, takođe se koriste amidni analozi stabilizatora. U daljim otelotvorenjima, izabrani stabilizator menja hidrofobnost formulacije, poboljšava mešanje različitih komponenti u formulaciji, kontroliše nivo vlage u formulaciji ili kontroliše mobilnost faze.
[0149] U drugim otelotvorenjima, stabilizatori su prisutni u dovoljnim količinama da inhibiraju degradaciju oftalmološkog agensa. Primeri takvih stabilizacionih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na: glicerol, metionin, monotioglicerol, EDTA, askorbinsku kiselinu, polisorbat 80, polisorbat 20, arginin, heparin, dekstran sulfat, ciklodekstrine, pentosan polisulfat i druge heparinoide, divalentne katjone kao što su magnezijum i cink, ili njihove kombinacije.
[0150] Dodatni korisni stabilizacioni agensi za oftalmološki prihvatljive formulacije uključuju jedan ili više
2
aditiva protiv agregacije za poboljšanje stabilnosti oftalmoloških formulacija smanjenjem brzine agregacije proteina. Izabrani aditiv protiv agregacije zavisi od prirode uslova kojima su izloženi oftalmološki agensi, na primer antagonist muskarinskih kiselina (npr. atropin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). Na primer, određene formulacije koje su podvrgnute mešanju i termičkom stresu zahtevaju drugačiji aditiv protiv agregacije od formulacije koja je podvrgnuta liofilizaciji i rekonstituciji. Korisni aditivi protiv agregacije uključuju, samo kao primer, ureu, gvanidinijum hlorid, jednostavne aminokiseline kao što su glicin ili arginin, šećere, polialkohole, polisorbate, polimere kao što su polietilen glikol i dekstrani, alkil saharide, kao što su alkil glikozid i surfaktanti.
[0151] Druge korisne formulacije opciono uključuju jedan ili više oftalmološki prihvatljivih antioksidanasa za poboljšanje hemijske stabilnosti gde je to potrebno. Pogodni antioksidansi uključuju, samo kao primer, askorbinsku kiselinu, metionin, natrijum tiosulfat i natrijum metabisulfit. U jednom otelotvorenju, antioksidansi se biraju između agenasa za helaciju metala, jedinjenja koja sadrže tiol i drugih opštih stabilizujućih agenasa.
[0152] Drugi korisni sastavi uključuju jedan ili više oftalmološki prihvatljivih surfaktanata za poboljšanje fizičke stabilnosti ili za druge svrhe. Pogodni nejonski surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, gliceride polioksietilen masnih kiselina i biljna ulja, npr., polioksietilen (60) hidrogenizovano ricinusovo ulje; i polioksietilen alkiletre i alkilfenil etre, npr. oktoksinol 10, oktoksinol 40.
[0153] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane oftalmološki prihvatljive farmaceutske formulacije su stabilne u pogledu razgradnje jedinjenja (npr. manje od 30% razgradnje, manje od 25% razgradnje, manje od 20% razgradnje, manje od 15% razgradnje, manje od 10% razgradnje, manje od 8% razgradnje, manje od 5% razgradnje, manje od 3% razgradnje, manje od 2% razgradnje, ili manje od 5% razgradnje) tokom perioda od najmanje oko 1 dana, najmanje oko 2 dana, najmanje oko 3 dana, najmanje oko 4 dana, najmanje oko 5 dana, najmanje oko 6 dana, najmanje oko 1 nedelje, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 4 nedelje, najmanje oko 5 nedelje, najmanje oko 6 nedelje, najmanje oko 7 nedelje, najmanje oko 8 nedelje, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, ili najmanje oko 6 meseci pod uslovima skladištenja (npr. sobna temperatura). U drugim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije su stabilne u pogledu razgradnje jedinjenja tokom perioda od najmanje oko 1 nedelje. Ovde su takođe opisane formulacije koje su stabilne u pogledu razgradnje jedinjenja tokom perioda od najmanje oko 1 meseca.
[0154] U drugim otelotvorenjima, dodatni surfaktant (ko-surfaktant) i/ili puferski agens se kombinuje sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji su prethodno opisani ovde, tako da surfaktant i/ili puferski agens održavaju proizvod na pD optimalnom za stabilnost. Pogodni ko-surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na: a) prirodne i sintetičke lipofilne agense, npr. fosfolipidi, holesterol i estri holesterola masnih kiselina i njihovi derivati; b) nejonske surfaktante, koji uključuju na primer, polioksietilen estre masnog alkohola, sorbitan estre masnih kiselina (Spans), polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina (npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween 60), polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween 20) i ostali Tween, sorbitan estri, glicerol estri, npr. Myrj i glicerol triacetat (triacetin), polietilen glikoli, cetil alkohol, cetostearil alkohol, stearil alkohol, polisorbat 80, poloaksameri, poloksamini, derivati polioksietilena ricinusovog ulja (npr. Cremophor<®>RH40, Cremphor A25, Cremphor A20, Cremophor<®>EL) i ostali Cremophor, sulfosukcinati, alkil sulfati (SLS); PEG gliceril estri masnih kiselina kao što su PEG-8 gliceril kaprilat/kaprat (Labrasol), PEG-4 gliceril kaprilat/kaprat (Labrafac Hydro WL 1219), PEG-32 gliceril laurat (Gelucire 444/14), PEG-6 gliceril mono oleat (Labrafil M 1944 CS), PEG-6 gliceril linoleat (Labrafil M 2125 CS); estri propilen glikola mono- i di-masnih kiselina, kao što su propilen glikol laurat, propilen glikol kaprilat/kaprat; Brij<®>700, askorbil-6-palmitat, stearilamin, natrijum lauril sulfat, polioksetilenglicerol triiricinoleat, i bilo koje njihove kombinacije ili smeše; c) anjonske surfaktante koji uključuju, ali nisu ograničeni na, kalcijum karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, natrijum sulfosukcinat, dioktil, natrijum alginat, alkil polioksietilen sulfate, natrijum lauril sulfat, trietanolamin stearat, kalijum laurat, žučne soli i bilo koju njihovu kombinaciju; i d) katjonske surfaktante kao što su cetiltrimetilamonijum bromid i laurildimetilbenzil-amonijum hlorid.
[0155] U daljem otelotvorenju, kada se jedan ili više ko-surfaktanata koriste u oftalmološki prihvatljivim formulacijama predmetnog obelodanjenja, oni se kombinuju, npr., sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i prisutni su u konačnoj formulaciji, npr., u količini koja se kreće od oko 0,1% do oko 20%, od oko 0,5% do oko 10%.
[0156] U jednom otelotvorenju, surfaktant ima HLB vrednost od 0 do 20. U dodatnim otelotvorenjima, surfaktant ima HLB vrednost od 0 do 3, od 4 do 6, od 7 do 9, od 8 do 18, od 13 do 15, od 10 do 18.
pD
[0157] U nekim otelotvorenjima, pD ovde opisanog sastava je podešen (npr., upotrebom pufera i/ili agensa za podešavanje pD) do oftalmološki kompatibilnog pD raspona od od oko 4 do oko 8, oko 4,5 do oko 7,5, ili oko 5 do oko 7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav ima pD od od oko 5,0 do oko 7,0. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav ima pD od od oko 5,5 do oko 7,0. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav ima pD od od oko 6,0 do oko 7,0.
[0158] U nekim otelotvorenjima, korisne formulacije uključuju jedan ili više agenasa ili pufera za podešavanje pD. Pogodni agensi ili puferi za podešavanje pD uključuju, ali nisu ograničeni na acetat, bikarbonat, amonijum hlorid, citrat, fosfat, deuterisane oblike acetata, bikarbonata, amonijum hlorida, citrata, fosfata, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije ili smeše. U nekim otelotvorenjima, agensi ili puferi za podešavanje pD uključuju deuterisanu hlorovodoničnu kiselinu (DCl), deuterisani natrijum hidroksid (NaOD), deuterisanu sirćetnu kiselinu (CD3COOD), ili deuterisanu limunsku kiselinu (C6D8O7).
[0159] U jednom otelotvorenju, kada se jedan ili više pufera koriste u formulacijama predmetnog obelodanjenja, oni se kombinuju, npr., sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i prisutni su u konačnoj formulaciji, npr., u količini u rasponu od oko 0,1% do oko 20%, od oko 0,5% do oko 10%. U određenim otelotvorenjima predmetnog obelodanjenja, količina pufera uključena u formulacije gela je takva da pD formulacije gela ne ometa prirodni puferski sistem tela.
[0160] U jednom otelotvorenju, razblaživači se takođe koriste za stabilizaciju jedinjenja jer pružaju stabilnije okruženje. U nekim slučajevima, soli rastvorene u puferisanim rastvorima (što takođe pruža pD kontrolu ili održavanje) koriste se kao razblaživači u struci, uključujući, ali ne ograničavajući se na, fiziološki rastvor fosfatnog pufera.
[0161] U nekim otelotvorenjima, pD se izračunava prema formuli obelodanjenoj kod Glasoe et al., „Use of glass electrodes to measure acidities in deuterium oxide,“ J. Physical Chem.64(1): 188-190 (1960). U nekom otelotvorenju, pD se izračunava kao pD = pH<∗>+ 0,4, je gde pH<∗>izmereni ili posmatrani pH oftalmološkog sastava formulisanog u rastvoru koji sadrži deuterisanu vodu (npr. D2O).
[0162] U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4 i oko 8, između oko 4,5 i oko 8, između oko 4,9 i oko 7,9, između oko 5,4 i oko 7,9, između oko 5,9 i oko 7,9, između oko 6,4 i oko 7,9, ili između oko 7,4 i oko 7,9. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,5-7,5, između oko 5,0 i oko 7,5, između oko 5,5 i oko 7,5, između oko 6,0 i oko 7,5, ili između oko 7,0 i oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,5-7,0, između oko 5,0 i oko 7,0, između oko 5,5 i oko 7,0, između oko 6,0 i oko 7,0, ili između oko 6,5 i oko 7,0. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,9-7,4, između oko 5,4 i oko 7,4, između oko 5,9 i oko 7,4, između oko 6,4 i oko 7,4, ili između oko 6,9 i oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,5-6,5, između oko 5,0 i oko 6,5, između oko 5,5 i oko 6,5, ili između oko 6,0 i oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,9-6,9, između oko 5,4 i oko 6,9, između oko 5,9 i oko 6,9, ili između oko 6,4 i oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,5-6,0, između oko 5,0 i oko 6,0, ili između oko 5,5 i oko 6,0. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,9-6,4, između oko 5,4 i oko 6,4, ili između oko 5,9 i oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,5-5,5, ili između oko 5,0 i oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,9-5,9, ili između oko 5,4 i oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,5-5,0. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan oftalmološki vodeni sastav, gel ili mast ima pD između oko 4,9-5,4.
[0163] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav je oftalmološki vodeni sastav. U nekim slučajevima, oftalmološki vodeni sastav ima pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,8, oko 5 i oko 7,5, ili oko 5,5 i oko 7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki
2
vodeni sastav ima pD od oko 7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD od oko 4. U nekim otelotvorenjima, pD je početni pD oftalmološkog vodenog sastava. U nekim otelotvorenjima, pD je pD oftalmološkog vodenog sastava nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0164] U nekim slučajevima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,8, oko 5 i oko 7,5, ili oko 5,5 i oko 7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima početni pD od oko 4.
[0165] U nekim slučajevima, oftalmološki vodeni sastav ima pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,8, oko 5 i oko 7,5, ili oko 5,5 i oko 7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 7,4. U nekim
2
otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki vodeni sastav ima pD manji od oko 4. U nekim otelotvorenjima, pD je pD oftalmološkog vodenog sastava nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0166] U nekim otelotvorenjima, pD ovde opisnog oftalmološkog vodenog sastava je povezan sa stabilnošću oftalmološkog vodenog sastava. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD između oko 4 i oko 8, oko 4,5 i oko 7,8, oko 5 i oko 7,5, ili oko 5,5 i oko 7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,4. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,3. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,2. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7,1. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,9. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,8. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,6. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,4. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,3. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,2. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6,1. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 6. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,9. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,8. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,6. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,4. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,3. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5,1. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,9. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,8. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,7. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,6. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,5. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,4. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,3. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4,1. U nekim otelotvorenjima, stabilan sastav ima pD manji od oko 4.
[0167] U nekim otelotvorenjima, D2O vodeni sistem stabilizuje muskarinski antagonist (npr. atropin). U nekim otelotvorenjima, to je zbog niže koncentracije reaktivnih vrsta (npr. -OD) u D2O vodenom sistemu u
2
poređenju sa koncentracijom reaktivnih vrsta (npr. -OH) u ekvivalentnom H2O vodenom sistemu. U nekim slučajevima, koncentracija reaktivnih vrsta (npr. -OD) u D2O vodenom sistemu je oko jedne trećine manja od koncentracije reaktivnih vrsta (npr. -OH) u ekvivalentom H2O vodenom sistemu. U nekim slučajevima, to je zbog niže ili manje konstante disocijacije D2O nego H2O. Na primer, Ka(H2O) iznosi 1×10<-14>, dok Ka(D2O) iznosi 1×10-15. Kao takav, D2O je slabija kiselina od H2O. U nekim slučajevima hidroliza katalizovana bazom dovodi do prisustva proizvoda razgradnje tropina iz atropina. U nekim slučajevima, sa nižom koncentracijom reaktivne vrste koja izaziva formiranje proizvoda razgradnje tropina, rastvor atropina je stabilniji u D2O vodenom sistemu nego u ekvivalentnom H2O vodenom sistemu. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav formulisan sa deuterisanom vodom omogućava stabilniji oftalmološki sastav u odnosu na oftalmološki sastav formulisan sa H2O.
[0168] U nekim otelotvorenjima, prisustvo deuterisane vode pomera pKa pufera. U nekim otelotvorenjima, prisustvo deuterisane vode omogućava oftalmološkom sastavu da simulira stabilnost sistema nižeg pH. U nekim slučajevima, puferski kapacitet oftalmološkog sastava je smanjen, čime se omogućava brži pomak u pH. U nekim slučajevima, smanjeni puferski kapacitet oftalmološkog sastava kada se primenjuje na oko omogućava oftalmološkom sastavu da dostigne fiziološki pH većom brzinom nego oftalmološki sastav formulisan u H2O. U nekim slučajevima, oftalmološki sastav formulisan sa deuterisanom vodom omogućava manju proizvodnju suza, ili manji refleks suzenja u oku, nego oftalmološki sastav formulisan sa H2O.
[0169] U nekom otelotvorenju, ovde opisan oftalmološki sastav gela ili masti ima pD od oko 4, oko 4,1, oko 4,2, oko 4,3, oko 4,4, oko 4,5, oko 4,6, oko 4,7, oko 4,8, oko 4,9, oko 5,0, oko 5,1, oko 5,2, oko 5,3, oko 5,4, oko 5,5, oko 5,6, oko 5,7, oko 5,8, oko 5,9, oko 6,0, oko 6,1, oko 6,2, oko 6,3, oko 6,4, oko 6,5, oko 6,6, oko 6,7, oko 6,8, oko 6,9, oko 7,0, oko 7,1, oko 7,2, oko 7,3, oko 7,4, oko 7,5, oko 7,6, oko 7,7, oko 7,8, ili oko 7,9.
[0170] U nekom otelotvorenju, pD oftalmološkog vodenog sastava, gela ili masti koji je ovde opisan je pogodna za sterilizaciju (npr. filtracijom ili aseptičnim mešanjem ili toplotnom obradom i/ili autoklaviranjem (npr. terminalna sterilizacija)) ovde opisanih oftalmoloških formulacija. Kako se koristi u predmetnom pronalasku, izraz „vodeni sastav“ uključuje sastave koji su zasnovane na D2O.
[0171] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane farmaceutske formulacije su stabilne u smislu pD tokom perioda od najmanje oko 1 dana, najmanje oko 2 dana, najmanje oko 3 dana, najmanje oko 4 dana, najmanje oko 5 dana, najmanje oko 6 dana, najmanje oko 1 nedelje, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 4 nedelje, najmanje oko 5 nedelje, najmanje oko 6 nedelje, najmanje oko 7 nedelje, najmanje oko 8 nedelje, najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 24 meseca, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 4 godine, najmanje oko 5 godina, najmanje oko 6 godine, najmanje oko 7 godine, najmanje oko 8 godine, najmanje oko 9 godine, najmanje oko 10 godine, ili više. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije su stabilne u smislu pD tokom perioda od najmanje oko 1 nedelje. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije su stabilne u smislu pD tokom perioda od najmanje oko 2 nedelje. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije su stabilne u smislu pD tokom perioda od najmanje oko 3 nedelje. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije su stabilne u smislu pD tokom perioda od najmanje oko 1 meseca. Ovde su takođe opisane formulacije koje su stabilne u smislu pD tokom perioda od najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 2 godine, ili više.
Ujednačenost vodenog rastvora od doze do doze
[0172] Tipični oftalmološki vodeni rastvori se pakuju u bočice za očne kapi i primenjuju se kao kapi. Na primer, pojedinačna primena (tj. pojedinačna doza) oftalmološkog vodenog rastvora uključuje jednu kap, dve kapi, tri kapi ili više u oči pacijenta. U nekim otelotvorenjima, jedna doza ovde opisanog oftalmološkog vodenog rastvora je jedna kap sastava vodenog rastvora iz bočice za očne kapi.
[0173] U nekim slučajevima, ovde opisano uključuje oftalmološke vodene sastave koji pružaju ujednačene koncentracije od doze do doze. U nekim slučajevima, ujednačena koncentracija od doze do doze ne predstavlja značajne varijacije sadržaja leka od jedne doze do druge. U nekim slučajevima, ujednačena koncentracija od doze do doze zaista pruža konzistentan sadržaj leka od jedne doze do druge.
[0174] U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze
2
manju od 50%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 40%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 30%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 20%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 10%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 5%.
[0175] U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 10 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 8 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 5 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 3 uzastopne doze. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 2 uzastopne doze.
[0176] Formulacija koja se ne taloži ne bi trebalo da zahteva mućkanje kako bi se lek ravnomerno raspršio. Formulacija „bez mućkanja“ je potencijalno povoljna u odnosu na formulacije koje zahtevaju mućkanje iz jednostavnog razloga što je ponašanje pacijenata kod mućkanja glavni izvor varijabilnosti u količini doziranog leka. Prijavljeno je da pacijenti često ne promućkaju ili zaborave da promućkaju svoje oftalmološke sastave koje zahtevaju mućkanje pre primene doze, uprkos uputstvima za mućkanje koja su jasno označena na oznaci. S druge strane, čak i za one pacijente koji promućkaju proizvod, obično nije moguće utvrditi da li je mućkanje odgovarajućeg intenziteta i/ili trajanja da bi proizvod bio ujednačen. U nekim otelotvorenjima, oftalmološke sastave gela i oftalmološke sastave masti koje su ovde opisani su formulacije bez mućkanja koje održavaju ovde opisanu ujednačenost od doze do doze.
[0177] Kako bi se procenila ujednačenost od doze do doze, bočice ili epruvete koje sadrže oftalmološke vodene sastavi, oftalmološke sastave gela ili oftalmološke sastave masti skladište se uspravno najmanje 12 sati pre početka testa. Kako bi se simuliralo preporučeno doziranje ovih proizvoda, unapred određen broj kapi ili traka se distribuira iz svake komercijalne bočice ili tube u unapred određenim vremenskim intervalima tokom dužeg vremenskog perioda ili dok u bočici ili tubi ne ostanu prazne. Sve kapi i trake se stavljaju u tarirane staklene bočice, zatvaraju se i skladište na sobnoj temperaturi do analize. Koncentracije muskarinskog antagonista kao što je atropin u eksprimiranim kapima su određene korišćenjem HPLC postupka reverzne faze.
Viskoznost vodenog rastvora
[0178] U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 10 do oko 50,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 100 do oko 40,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 500 do oko 30,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 1000 do oko 20,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 2000 do oko 10,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 4000 do oko 8000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>.
[0179] U nekim otelotvorenjima, oftalmološka vodena formulacija sadrži agens za povećanje viskoznosti dovoljan da pruži viskoznost od između oko 500 i 50,000 centipoaza, između oko 750 i 50,000 centipoaza; između oko 1000 i 50,000 centipoaza; između oko 1000 i 40,000 centipoaza; između oko 2000 i 30,000 centipoaza; između oko 3000 i 20,000 centipoaza; između oko 4000 i 10,000 centipoaza, ili između oko 5000 i 8000 centipoaza.
[0180] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi su sastavi niske viskoznosti pri telesnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, sastavi niske viskoznosti sadrže od oko 1% do oko 10% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, sastavi niske viskoznosti sadrže od oko 2% do oko 10% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, sastavi niske viskoznosti sadrže od oko 5% do oko 10% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, sastavi niske viskoznosti su suštinski bez agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav oftalmološkog agensa niske viskoznosti pruža očiglednu viskoznost od od oko 100 cP do oko 10,000 cP. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav oftalmološkog agensa niske viskoznosti pruža
2
očiglednu viskoznost od od oko 500 cP do oko 10,000 cP. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav oftalmološkog agensa niske viskoznosti pruža očiglednu viskoznost od od oko 1000 cP do oko 10,000 cP.
Osmolarnost
[0181] U nekim otelotvorenjima, sastav ovde obelodanjen sastav je formulisan tako da ne poremeti jonsku ravnotežu oka. U nekim otelotvorenjima, ovde obelodanjen sastav ima jonsku ravnotežu koja je ista ili suštinski ista kao oko. U nekim otelotvorenjima, ovde obelodanjen sastav ne remeti jonsku ravnotežu oka.
[0182] Kako se ovde koristi, „praktična osmolarnost/osmolalnost“ ili „osmolarnost/osmolalnost koja se može isporučiti“ označava osmolarnost/osmolalnost sastava koja je određena merenjem osmolarnosti/osmolalnosti oftalmološkog agensa i svih ekscipijenasa osim agensa za želiranje i/ili zgušnjavanje (npr. polioksietilenpolioksipropilen kopolimeri, karboksimetilceluloza ili slično). Praktična osmolarnost ovde obelodanjenog sastava se meri odgovarajućim postupkom, na primer, postupkom smanjenja tačke smrzavanja kao što je opisano kod Viegas et. al., Int. J. Pharm., 1998, 160, 157-162. U nekim slučajevima, praktična osmolarnost ovde obelodanjenog sastava se meri osmometrijom pritiska pare (npr., postupak smanjenja pritiska pare) koja omogućava određivanje osmolarnosti sastavi na višim temperaturama. U nekim slučajevima, postupak smanjenja pritiska pare omogućava određivanje osmolarnosti sastava koji sadrži agens za želiranje (npr. termoreverzibilni polimer) na višoj temperaturi gde je agens za želiranje u obliku gela.
[0183] U nekim otelotvorenjima, osmolarnost na ciljanom mestu delovanja (npr., oko) je približno ista kao isporučena osmolarnost ovde opisanog sastava. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav ima isporučenu osmolarnost od oko 150 mOsm/L do oko 500 mOsm/L, oko 250 mOsm/L do oko 500 mOsm/L, oko 250 mOsm/L do oko 350 mOsm/L, oko 280 mOsm/L do oko 370 mOsm/L ili oko 250 mOsm/L do oko 320 mOsm/L.
[0184] Praktična osmolalnost ovde obelodanjenog oftalmološkog sastava iznosi od oko 100 mOsm/kg do oko 1000 mOsm/kg, od oko 200 mOsm/kg do oko 800 mOsm/kg, od oko 250 mOsm/kg do oko 500 mOsm/kg, ili od oko 250 mOsm/kg do oko 320 mOsm/kg, ili od oko 250 mOsm/kg do oko 350 mOsm/kg ili od oko 280 mOsm/kg do oko 320 mOsm/kg. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav ima praktična osmolarnost od oko 100 mOsm/L do oko 1000 mOsm/L, oko 200 mOsm/L do oko 800 mOsm/L, oko 250 mOsm/L do oko 500 mOsm/L, oko 250 mOsm/L do oko 350 mOsm/L, oko 250 mOsm/L do oko 320 mOsm/L, ili oko 280 mOsm/L do oko 320 mOsm/L.
[0185] U nekim otelotvorenjima, pogodni agensi za podešavanje toničnosti uključuju, ali nisu ograničena na, bilo koji farmaceutski prihvatljiv šećer, so ili bilo koju njihovu kombinaciju ili smešu, kao što su, ali bez ograničenja, dekstroza, glicerin, manitol, sorbitol, natrijum hlorid i drugi elektroliti. U nekim slučajevima, agens za podešavanje toničnosti se bira između natrijum hlorida, natrijum nitrata, natrijum sulfata, natrijum bisulfata, kalijum hlorida, kalcijum hlorida, magnezijum hlorida, cink hlorida, kalijum acetata, natrijum acetata, natrijum bikarbonata, natrijum karbonata, natrijum tiosulfata, magnezijum sulfata, dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum dihidrogen fosfata, kalijum dihidrogen fosfata, dekstroze, manitola, sorbitola, dekstroze, saharoze, uree, propilen glikola, glicerina, ili njihove kombinacije.
[0186] U nekom otelotvorenju, ovde opisani oftalmološki sastavi uključuju jednu ili više soli u količini koja je potrebna da se osmolalnost sastavi dovede u prihvatljiv raspon. Takve soli uključuju one koje imaju natrijum, kalijum ili amonijum katjone i hlorid, citrat, askorbat, borat, fosfat, bikarbonat, sulfat, tiosulfat ili bisulfit anjone; pogodne soli uključuju natrijum hlorid, kalijum hlorid, natrijum tiosulfat, natrijum bisulfit i amonijum sulfat.
Sterilnost
[0187] U nekim otelotvorenjima, sastavi su sterilisani. U okviru ovde obelodanjenih otelotvorenja uključeni su načini i procesi za sterilizaciju ovde obelodanjenog farmaceutskog sastava za upotrebu kod ljudi. Cilj je da se pruži bezbedan farmaceutski proizvod, relativno bez mikroorganizama koji izazivaju infekcije. U. S. Food and Drug Administration daju regulatorne smernice u publikaciji „Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing“ koja je dostupna na: http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm.
[0188] Kako se ovde koristi, sterilizacija označava proces koji se koristi za uništavanje ili uklanjanje mikroorganizama koji su prisutni u proizvodu ili pakovanju. Koristi se bilo koji pogodan postupak dostupan za sterilizaciju predmeta i sastava. Dostupni postupci za inaktivaciju mikroorganizama uključuju, ali nisu ograničeni na, primenu ekstremne toplote, smrtonosnih hemikalija ili gama zračenja. U nekim otelotvorenjima, proces za pripremu oftalmološke formulacije obuhvata podvrgavanje formulacije postupku sterilizacije odabranom od toplotne sterilizacije, hemijske sterilizacije, sterilizacije zračenjem ili sterilizacije filtracijom. Postupak koji se koristi zavisi u velikoj meri od prirode uređaja ili sastava koji se steriliše.
Detaljni opisi mnogih postupaka sterilizacije dati su u Chapter 40 od Remington: The Science and Practice of Pharmacy objavljenom od strane Lippincott, Williams & Wilkins.
Filtracija
[0189] Filtraciona sterilizacija je postupak koji se koristi za uklanjanje, ali ne i uništavanje mikroorganizama iz rastvora. Membranski filteri se koriste za filtriranje rastvora osetljivih na toplotu. Takvi filteri su tanki, jaki, homogeni polimeri mešanih celuloznih estara (MCE), poliviniliden fluorida (PVF; takođe poznat kao PVDF) ili politetrafluoroetilena (PTFE) i imaju veličinu pora u rasponu od 0,1 do 0,22 □m. Rastvori različitih karakteristika se opciono filtriraju korišćenjem različitih filterskih membrana. Na primer, PVF i PTFE membrane su pogodne za filtriranje organskih rastvarača, dok se vodeni rastvori filtriraju kroz PVF ili MCE membrane. Aparati za filtere su dostupni za upotrebu na mnogim razmerama, od filtera za jednokratnu upotrebu pričvršćenog na špric do komercijalnih filtera za upotrebu u proizvodnim pogonima. Membranski filteri se sterilišu autoklavom ili hemijskom sterilizacijom. Validacija sistema membranske filtracije se vrši prema standardizovanim protokolima (Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids, Vol 4, No.3. Washington, D.C: Health Industry Manufacturers Association, 1981) i uključuje izazivanje membranskog filtera poznatom količinom (ca.10<7>/cm<2>) neobično malih mikroorganizama, kao što je Brevundimonas diminuta (ATCC 19146).
[0190] Farmaceutski sastavi se opciono sterilišu prolaskom kroz membranske filtere. Formulacije koje sadrže nanočestice (U.S. Pat No.6,139,870) ili multilamelarne vezikule (Richard et al., International Journal of Pharmaceutics (2006), 312(1-2): 144-50) podložne se sterilizaciji filtriranjem kroz filtere od 0,22 □m bez uništavanja njihove organizovane strukture.
[0191] U nekim otelotvorenjima, ovde obelodanjeni postupci obuhvataju sterilizaciju formulacije (ili njenih komponenti) pomoću sterilizacije filtracijom. U oftalmološkim sastavima gela koji uključuju termoreaktivne polimere, filtracija se vrši ispod (npr. oko 5°C) temperature gela (Tgel) ovde opisane formulacije i sa viskoznosti koja omogućava filtraciju u razumnom vremenu korišćenjem peristaltičke pumpe (npr. ispod teoretske vrednosti od 100cP).
[0192] Shodno tome, ovde su pruženi postupci za sterilizaciju oftalmoloških formulacija koje sprečavaju degradaciju polimernih komponenti (npr. termoreaktivnih i/ili drugih agenasa za povećanje viskoznosti) i/ili oftalmološkog agensa tokom procesa sterilizacije. U nekim otelotvorenjima, degradacija oftalmološkog agensa (npr. muskarinskog antagonista kao što su atropin ili atropin sulfat) se smanjuje ili eliminiše korišćenjem specifičnih pD raspona za komponente pufera i specifičnih proporcija agenasa za povećanje viskoznosti u formulacijama. U nekim otelotvorenjima, izbor odgovarajućih agenasa za povećanje viskoznosti ili termoreaktivnog polimera omogućava sterilizaciju opisanih ovde formulacija filtriranjem. U nekim otelotvorenjima, upotreba odgovarajućeg termoreaktivnog polimera ili drugih agenasa za povećanje viskoznosti u kombinaciji sa specifičnim pD rasponom za formulaciju omogućava sterilizaciju opisanih formulacija na visokoj temperaturi suštinski bez degradacije terapeutskog agensa ili polimernih ekscipijenasa. Prednost ovde datih postupaka sterilizacije je u tome što se, u određenim slučajevima, formulacije podvrgavaju terminalnoj sterilizaciji putem autoklava bez ikakvog gubitka oftalmološkog agensa i/ili ekscipijenasa i/ili agenasa za povećanje viskoznosti tokom koraka sterilizacije, i da se suštinski oslobađaju od mikroba i/ili pirogena.
Sterilizacija zračenjem
[0193] Jedna od prednosti sterilizacije zračenjem je mogućnost sterilizacije mnogih vrsta proizvoda bez toplotne degradacije ili drugih oštećenja. Zračenje koje se obično koristi je beta zračenje ili alternativno, gama zračenje iz<60>Co izvora. Prodorna sposobnost gama zračenja omogućava njegovu upotrebu u sterilizaciji mnogih vrsta proizvoda, uključujući rastvore, sastave i heterogene smeše. Germicidni efekti zračenja nastaju interakcijom gama zračenja sa biološkim makromolekulima. Ova interakcija stvara naelektrisane vrste i slobodne radikale. Naknadne hemijske reakcije, kao što su preuređenje i procesi unakrsnog povezivanja, dovode do gubitka normalne funkcije ovih bioloških makromolekula. Ovde opisane formulacije se takođe opciono sterilišu korišćenjem beta zračenja.
Sterilizacija toplotom
[0194] Dostupni su mnogi postupci za sterilizaciju primenom visoke toplote. Jedna postupak je korišćenje
1
autoklava sa zasićenom parom. U ovom postupku, dozvoljeno je da zasićena para na temperaturi od najmanje 121 °C dođe u dodir sa predmetom koji se steriliše. Prenos toplote je ili direktno na mikroorganizam, u slučaju predmeta koji se steriliše, ili indirektno na mikroorganizam zagrevanjem većeg dela vodenog rastvora koji se steriliše. Ovaj postupak se široko primenjuje jer omogućava fleksibilnost, sigurnost i ekonomičnost u procesu sterilizacije.
Mikroorganizmi
[0195] U nekim otelotvorenjima, sastavi su suštinski bez mikroorganizama. Prihvatljivi nivoi bioopterećenja ili sterilnosti su zasnovani na primenljivim standardima koji definišu terapeutski prihvatljive sastave, kao što su United States Pharmacopeia Chapters <1111> dalje. Na primer, prihvatljivi nivoi sterilnosti (npr. bioopterećenje) uključuju oko 10 jedinica koje formiraju kolonije (cfu) po gramu formulacije, oko 50 cfu po gramu formulacije, oko 100 cfu po gramu formulacije, oko 500 cfu po gramu formulacije ili oko 1000 cfu po gramu formulacije. U nekim otelotvorenjima, prihvatljivi nivoi bioopterećenja ili sterilnost za formulacije uključuju manje od 10 cfu/mL, manje od 50 cfu/mL, manje od 500 cfu/mL ili manje od 1000 cfu/mL mikrobnih agenasa. Pored toga, prihvatljivi nivoi bioopterećenja ili sterilnost uključuju isključenje određenih nepoželjnih mikrobioloških agenasa. Kao primer, specificirani nepoželjni mikrobiološki agensi uključuju, ali nisu ograničeni na Escherichia coli (E. coli), Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) i/ili druge specifične mikrobne agense.
[0196] Važna komponenta procesa kontrole kvaliteta sterilnosti, kontrole kvaliteta i procesa validacije je postupak ispitivanja sterilnosti. Ispitivanje sterilnosti, samo kao primer, vrši se putem dva postupka. Prvi je direktna inokulacija gde se uzorak sastava za testiranje dodaje u medijum za rast i inkubira u vremenskom periodu do 21 dana. Zamućenost medijuma za rast ukazuje na kontaminaciju. Nedostaci ovog postupka uključuju malu veličinu uzorka rasutog materijala koji smanjuje osetljivost i detektovanje rasta mikroorganizama na osnovu vizuelnog posmatranja. Alternativni postupak je ispitivanje sterilnosti membranske filtracije. U ovom postupku, zapremina proizvoda se propušta kroz mali membranski filter papir. Filter papir se zatim stavlja u medijum kako bi se podstakao rast mikroorganizama. Prednost ovog postupka je veća osetljivost jer se uzorkuje ceo proizvod u rasutom stanju. Komercijalno dostupan sistem za testiranje sterilnosti Millipore Steritest se opciono koristi za određivanje sterilnosti membranskom filtracijom. Za ispitivanje filtracije krema ili masti koristi se Steritest filter sistem br. TLHVSL210. Za ispitivanje filtracije emulzija ili viskoznih proizvoda koristi se Steritest filter sistem br. TLAREM210 ili TDAREM210. Za ispitivanje filtracije napunjenih špriceva koristi se Steritest filter sistem br. TTHASY210. Za ispitivanje filtracije materijala koji se distribuira kao aerosol ili pena koristi se Steritest filter sistem br. TTHVA210. Za ispitivanje filtracije rastvorljivih prahova u ampulama ili bočicama koriste se Steritest filter sistem br. TTHADA210 ili TTHADV210.
[0197] Testiranje za E. coli i Salmonella uključuje upotrebu laktoznih smeša inkubiranih na 30 - 35 °C tokom 24-72 sata, inkubaciju u MacConkey i/ili EMB agarima tokom 18-24 sata i/ili upotrebu Rappaport medijuma. Testiranje za detektovanje P. aeruginosa uključuje upotrebu NAC agara. United States Pharmacopeia Chapter <62> dalje nabraja procedure testiranja za određene nepoželjne mikroorganizme.
[0198] U određenim otelotvorenjima, ovde opisana oftalmološka formulacija ima manje od oko 60 jedinica koje formiraju kolonije (CFU), manje od oko 50 jedinica koje formiraju kolonije, manje od oko 40 jedinica koje formiraju kolonije, ili manje od oko 30 jedinica koje formiraju kolonije mikrobnih agenasa po gramu formulacije. U određenim otelotvorenjima, oftalmološke formulacije opisane ovde su formulisane tako da budu izotonične za oko.
Endotoksini
[0199] Dodatni aspekt procesa sterilizacije je uklanjanje nusproizvoda ubijanja mikroorganizama (u daljem tekstu: „Proizvod“). Proces depirogenacije uklanja pirogene iz uzorka. Pirogeni su endotoksini ili egzotoksini koji izazivaju imuni odgovor. Primer endotoksina je molekul lipopolisaharida (LPS) koji se nalazi u ćelijskom zidu gram-negativnih bakterija. Dok procedure sterilizacije kao što su autoklaviranje ili tretman etilen oksidom ubijaju bakterije, ostatak LPS indukuje proinflamatorni imuni odgovor, kao što je septički šok. Pošto molekularna veličina endotoksina veoma varira, prisustvo endotoksina se izražava u „jedinicama endotoksina“ (EU). Jedna EU je ekvivalentna 100 pikograma E. coli LPS. U nekim slučajevima, ljudi razvijaju odgovor na samo 5 EU/kg telesne težine. Bioopterećenje (npr. mikrobna granica) i/ili sterilnost (npr. nivo endotoksina) su izraženi u bilo kojoj jedinici kako je priznato u struci. U određenim otelotvorenjima, ovde opisani oftalmološki sastavi sadrže niže nivoe endotoksina (npr. < 4 EU/kg telesne težine pacijenta) u poređenju sa konvencionalno prihvatljivim nivoima endotoksina (npr.5 EU/kg telesne
2
težine pacijenta). U nekim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 5 EU/kg telesne težine pacijenta. U drugim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 4 EU/kg telesne težine pacijenta. U dodatnim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 3 EU/kg telesne težine pacijenta. U dodatnim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 2 EU/kg telesne težine pacijenta.
[0200] U nekim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 5 EU/kg od formulacije. U drugim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 4 EU/kg od formulacije. U dodatnim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 3 EU/kg od formulacije. U nekim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 5 EU/kg proizvoda. U drugim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 1 EU/kg proizvoda. U dodatnim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 0,2 EU/kg proizvoda. U nekim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 5 EU/g od unit ili Product. U drugim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 4 EU/ g od unit ili Product. U dodatnim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 3 EU/g od unit ili Product. U nekim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 5 EU/mg od unit ili Product. U drugim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 4 EU/ mg jedinice ili proizvoda. U dodatnim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 3 EU/mg od unit ili Product. U određenim otelotvorenjima, ovde opisane oftalmološke formulacije sadrže od oko 1 do oko 5 EU/mL formulacije. U određenim otelotvorenjima, ovde opisane oftalmološke formulacije sadrže od oko 2 do oko 5 EU/mL formulacije, od oko 3 do oko 5 EU/mL formulacije, ili od oko 4 do oko 5 EU/mL formulacije.
[0201] U određenim otelotvorenjima, ovde opisani oftalmološki sastavi sadrže niže nivoe endotoksina (npr. < 0,5 EU/mL formulacije) u poređenju sa konvencionalno prihvatljivim nivoima endotoksina (npr., 0,5 EU/mL formulacije). U nekim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 0,5 EU/mL formulacije. U drugim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 0,4 EU/mL formulacije. U dodatnim otelotvorenjima, oftalmološka formulacija ima manje od oko 0,2 EU/mL formulacije.
[0202] Detekcija pirogena, samo kao primer, vrši se putem nekoliko postupaka. Pogodni testovi za sterilnost uključuju testove opisane u United States Pharmacopoeia (USP) <71> Sterility Tests (23rd edition, 1995). Test pirogena zeca i Limulus test lizata amebocita su navedeni u United States Pharmacopeia Chapters <85> i <151> (USP23/NF 18, Biological Tests, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 1995). Alternativni testovi pirogena su razvijeni na osnovu testa aktivacije monocita-citokina. Razvijene su uniformne ćelijske linije pogodne za primene kontrole kvaliteta i pokazale su sposobnost da detektuju pirogenost u uzorcima koji su prošli test pirogenosti zeca i Limulus test lizata amebocita (Taktak et al, J. Pharm. Pharmacol. (1990), 43:578-82). U dodatnom otelotvorenju, oftalmološka formulacija je podložna depirogenaciji. U daljem otelotvorenju, proces za proizvodnju oftalmološke formulacije obuhvata testiranje formulacije na pirogenost. U određenim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije su suštinski bez pirogena.
Sastav oftalmološkog muskarinskog antagonista-čestica za prodiranje sluzi (MPP)
[0203] Čestice za prodiranje sluzi (MPP) su čestice koje brzo prolaze kroz sluz (npr. ljudska sluz). U nekim slučajevima, MPP se sastoje od nanočestica sa veličinom čestica između oko 200 nm i 500 nm. U nekim slučajevima, nanočestica je dodatno obložena agensom za prodiranje sluzi. U nekim slučajevima, ovde opisan sastav je formulisan sa MPP za prodiranje sluzi. U nekim slučajevima, sastav oftalmološkog agensa koji je ovde opisan je formulisan sa MPP za prodiranje sluzi. U nekim slučajevima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist. U nekim slučajevima, sastav muskarinskog antagonista koji je ovde opisan je formulisan sa MPP za prodiranje sluzi. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, atropin metonitrat, difenhidramin, dimenhidrinat, diciklomin, flavoksat, oksibutinin, tiopoliscinel,-skohioscinel, hidroksizin, ipratropijum, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin, solifenacin, darifenacin, benzatropin, mebeverin, prociklidin, aklidinijum bromid, triheksifenidil/benzheksol ili tolterodin. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist je atropin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist je atropin sulfat. U nekim slučajevima, ovde opisan sastav atropina je formulisan sa MPP za prodiranje sluzi. U nekim slučajevima, ovde opisan sastav atropin sulfata je formulisan sa MPP za prodiranje sluzi. U neograničavajućem primeru, MMP za upotrebu u obelodanjenom sastavu se dobija od Kala Pharmaceuticals, Inc. (100 Beaver Street #201, Waltham, MA 02453).
[0204] U nekim otelotvorenjima, nanočestica se sastoji od bilo kog pogodnog materijala, kao što je organski materijal, neorganski materijal, polimer ili njihove kombinacije. U nekim slučajevima, nanočestica se sastoji od neorganskog materijala, kao što je, na primer, metal (npr. Ag, Au, Pt, Fe, Cr, Co, Ni, Cu, Zn i drugi prelazni metali), poluprovodnik (npr. silicijum, jedinjenja i legure silicijuma, kadmijum selenid, kadmijum sulfid, indijum arsenid i indijum fosfid) ili izolator (npr. keramika kao što je silicijum oksid). U nekim slučajevima, nanočestica sadrži organske materijale kao što su sintetički polimer i/ili prirodni polimer.
Primeri sintetičkih polimera uključuju nerazgradive polimere kao što je polimetakrilat i razgradive polimere kao što su polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina i njihovi kopolimeri. Primeri prirodnih polimera uključuju hijaluronsku kiselinu, hitozan i kolagen.
[0205] U nekim otelotvorenjima, nanočestica je obložena agensom za prodiranje sluzi. U nekim slučajevima, agens za prodiranje sluzi sadrži bilo koji pogodan materijal, kao što je hidrofobni materijal, hidrofilni materijal i/ili amfifilni materijal. U nekim slučajevima, agens za prodiranje sluzi je polimer. U nekim slučajevima, polimer je sintetički polimer (tj. polimer koji se ne proizvodi u prirodi). U drugim otelotvorenjima, polimer je prirodni polimer (npr., protein, polisaharid, guma). U određenim otelotvorenjima, polimer je površinski aktivan polimer. U određenim otelotvorenjima, polimer je nejonski polimer. U određenim otelotvorenjima, polimer je nejonski blok kopolimer. U nekim otelotvorenjima, polimer je diblok kopolimer, triblok kopolimer, npr., gde je jedan blok hidrofobni polimer, a drugi blok je hidrofilni polimer. U nekim otelotvorenjima, polimer je naelektrisan ili nenaelektrisan.
[0206] Dodatni primeri pogodnih polimera uključuju, ali nisu ograničeni na, poliamine, polietre, poliamide, poliestre, polikarbamate, poliuree, polikarbonate, polistirene, poliimide, polisulfone, poliuretane, poliacetilene, polietilene, polietieneimine, poliizocijanate, poliakrilate, polimetakrilate, poliakrilonitrile, i poliarilate. Neograničavajući primeri specifičnih polimera uključuju poli(kaprolakton) (PCL), polimer etilen vinil acetata (EVA), poli(mlečna kiselina) (PLA), poli(L-mlečna kiselina) (PLLA), poli(glikolna kiselina) (PGA), poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina) (PLGA), poli(L-mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina) (PLLGA), poli(D,L-laktid)
[0207] (PDLA), poli(L-laktid) (PLLA), poli(D,L-laktid-ko-kaprolakton), poli(D,L-laktid-ko-kaprolakton-koglikolid), poli(D,L-laktid-ko-PEO-ko-D,L-laktid), poli(D,L-laktid-ko-PPO-koD,L-laktid), polialkil cijanoakrilat, poliuretan, poli-L-lizin (PLL), hidroksipropil metakrilat (HPMA), poli(etilen glikol), poli-L-glutaminska kiselina, poli(hidroksi kiselina), polianhidride, poliortoestre, poli(estarske amide), poliamide, poli(estarske etre), polikarbonate, polialkilene kao što su polietilen i polipropilen, polialkilen glikole kao što je poli(etilen glikol) (PEG), polialkilen okside (PEO), polialkilen tereftalate kao što je poli(etilen tereftalat), polivinil alkohole (PVA), polivinil etre, polivinil estre kao što je poli(vinil acetat), polivinil halide kao što je poli(vinil hlorid) (PVC), polivinilpirolidon, polisiloksanie, polistiren (PS), poliuretane, derivatizovane celuloze kao što su alkil celuloza, hidroksialkil celuloza, etri celuloze, estri celuloze, nitro celuloze, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza, polimere akrilnih kiselina, kao što su poli(metil(met)akrilat) (PMMA), poli(etil(met)akrilat), poli(butil(met)akrilat), poli(izobutil(met)akrilat), poli(hexil(met)akrilat), poli(izodecil(met)akrilat), poli(lauril(met)akrilat), poli(phenil(met)akrilat), poli(metil akrilat), poli(izopropil akrilat), poli(izobutil akrilat), poli(oktadecil akrilat) (ovde se zajednički nazivaju „poliakrilne kiseline“), i kopolimeri i njihove smeše, polidioksanon i njegove kopolimere, polihidroksialkanoate, polipropilen fumarat), polioksimetilen, poloksamere, poli(orto)estre, poli (buterna kiselina), poli (valerinska kiselina), poli(laktid-ko-kaprolakton) i trimetilen karbonat, polivinilpirolidon.
[0208] U nekim slučajevima, oftalmološki agens (npr. muskarinski antagonist kao što su atropin ili atropin sulfat) je prisutan u MPP formulaciji u koncentraciji između oko 0,001% težine i oko 0,05% težine, između oko 0,005% do oko 0,050%, između oko 0,010% do oko 0,050%, između oko 0,015% do oko 0,050%, između oko 0,020% do oko 0,050%, između oko 0,025% do oko 0,050%, između oko 0,030% do oko 0,050%, između oko 0,035% do oko 0,050%, između oko 0,040% do oko 0,050%, ili između oko 0,045% do oko 0,050% oftalmološkog agensa, ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli, po težini sastava. U nekim slučajevima, dodatni agensi kao što su puferi, agensi za podešavanje pD i/ili konzervansi su formulisani u MPP formulaciji.
[0209] U nekim slučajevima, oftalmološki agens-MPP sastav je formulisan korišćenjem bilo kog pogodnog postupka. U nekim otelotvorenjima, proces mlevenja se koristi za smanjenje veličine čvrstog materijala kako bi se formirale čestice u rasponu veličine od mikrometara do nanometra. U nekim slučajevima, poznati su procesi suvog i mokrog mlevenja kao što su mlevenje mlaza, krio mlevenje, mlevenje kuglicama, mlevenje medijuma i homogenizacija i koriste se u opisanim ovde postupcima. Generalno, u procesu vlažnog mlevenja, suspenzija materijala koji se koristi kao nanočestica se meša sa medijumom za mlevenje sa ili bez ekscipijenasa kako bi se smanjila veličina čestica. Suvo mlevenje je proces u kom se materijal koji se koristi kao nanočestica meša sa medijumom za mlevenje sa ili bez ekscipijenasa kako bi se smanjila veličina
4
čestica. U procesu krio mlevenja, suspenzija materijala koji se koristi kao nanočestica se meša sa medijumom za mlevenje sa ili bez ekscipijenasa na ohlađenim temperaturama.
[0210] U nekim otelotvorenjima, bilo koji pogodan medijum za mlevenje se koristi za mlevenje. U nekim otelotvorenjima, koristi se keramički i/ili polimerni materijal i/ili metal. Primeri pogodnih materijala su cirkonijum oksid, silicijum karbid, silicijum oksid, silicijum nitrid, cirkonijum silikat, itrijum oksid, staklo, aluminijum oksid, alfa-aluminijum, aluminijum oksid, polistiren, poli(metil metakrilat), titanijum, čelik. U nekim slučajevima, medijum za mlevenje ima bilo koju odgovarajuću veličinu. Na primer, medijum za mlevenje ima prosečni prečnik od najmanje oko 0,1 mm, najmanje oko 0,2 mm, najmanje oko 0,5 mm, najmanje oko 0,8 mm, najmanje oko 1 mm, najmanje oko 2 mm, ili najmanje oko 5 mm. U nekim slučajevima, medijum za mlevenje ima prosečni prečnik manji ili jednak oko 5 mm, manji ili jednak oko 2 mm, manji ili jednak oko 1 mm, manji ili jednak oko 0,8, manji od ili jednak oko 0,5 mm, ili manji ili jednak oko 0,2 mm. Takođe su moguće kombinacije raspona navedenih iznad (npr., prosečan prečnik od najmanje oko 0,5 milimetara i manji ili jednak oko 1 mm). Mogući su i drugi rasponi.
[0211] U nekim otelotvorenjima, bilo koji pogodan rastvarač se koristi za mlevenje. U nekim slučajevima, izbor rastvarača zavisi od faktora kao što su čvrsti materijal (npr. muskarinski antagonist kao što je atropin) koji se melje, određeni tip stabilizatora/agensa za prodiranje sluzi koji se koristi (npr. onaj koji čini da čestice prodiru kroz sluz), materijal za mlevenje se koristi, između ostalih faktora. U nekim slučajevima, pogodni rastvarači su oni koji suštinski ne rastvaraju čvrsti materijal ili materijal za mlevenje, ali rastvaraju stabilizator/agens za prodiranje sluzi do odgovarajućeg stepena. Neograničavajući primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, puferisane rastvore, druge vodene rastvore, alkohole (npr. etanol, metanol, butanol) i njihove smeše koje opciono uključuju druge komponente kao što su farmaceutski ekscipijensi, polimeri, farmaceutski agensi, soli, konzervansi, modifikatori viskoznosti, modifikatori toničnosti, agensi za maskiranje ukusa, antioksidansi, pD modifikatori i drugi farmaceutski ekscipijensi. U drugim otelotvorenjima, koristi se organski rastvarač. U nekim slučajevima, farmaceutski agens (npr. muskarinski antagonist kao što je atropin) ima bilo koju odgovarajuću rastvorljivost u ovim ili drugim rastvaračima, kao što je rastvorljivost u jednom ili više raspona opisanih iznad za rastvorljivost u vodi ili za rastvorljivost u rastvoru za oblaganje.
[0212] U nekim slučajevima, MPP je MPP kao što je opisano u WO2013/166385. U nekim slučajevima, MPP je MPP kao što je opisano kod Lai et al., „Rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus,“ PNAS 104(5):1482-1487 (2007). U nekim slučajevima, oftalmološki agens-MPP sastav se formuliše korišćenjem postupka kako je opisano u WO2013/166385. U nekim slučajevima, oftalmološki agens-MPP sastav se formuliše korišćenjem postupka kako je opisano kod Lai et al., „Rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus,“ PNAS 104(5): 1482-1487 (2007). U nekim slučajevima, oftalmološki agens je muskarinski antagonist kao što su atropin ili atropin sulfat.
Sastav muskarinskog antagonista oftalmološkog gela
[0213] Gelovi su definisani na različite načine. Na primer, United States Pharmacopoeia definiše gelove kao polučvrste sisteme koji se sastoje ili od suspenzija sačinjenih od malih neorganskih čestica ili velikih organskih molekula prožetih tečnošću. Gelovi uključuju jednofazni ili dvofazni sistem. Jednofazni gel se sastoji od organskih makromolekula ravnomerno raspoređenih po tečnosti na takav način da ne postoje očigledne granice između dispergovanih makromolekula i tečnosti. Neki jednofazni gelovi se pripremaju od sintetičkih makromolekula (npr. karbomer) ili od prirodnih guma (npr. tragakant). U nekim otelotvorenjima, jednofazni gelovi su generalno vodeni, ali će se takođe praviti korišćenjem alkohola i ulja. Dvofazni gelovi se sastoje od mreže malih diskretnih čestica.
[0214] U nekim otelotvorenjima, gelovi su takođe klasifikovani kao hidrofobni ili hidrofilni. U određenim otelotvorenjima, osnova neograničavajućeg primera hidrofobnog gela uključuje tečni parafin sa polietilenom ili masnim uljima želiranim koloidnim silicijumom, ili aluminijumskim ili cink sapunima. Nasuprot tome, baza neograničajućeg primera hidrofilnog gela uključuje vodu, glicerol ili propilen glikol želiran sa pogodnim agensom za želiranje (npr. tragakant, skrob, derivati celuloze, karboksivinilpolimeri i magnezijum-aluminijum silikati). U određenim otelotvorenjima, reologija ovde obelodanjenih sastava je pseudo plastična, plastična, tiksotropna ili dilatantna.
[0215] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav je oftalmološki gel, gde oftalmološki prihvatljiv nosač sadrži vodu i najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti. U nekim otelotvorenjima, agens za povećanje viskoznosti je odabran od kombinacije polimera na bazi celuloze, polioksietilen-polioksipropilen triblok kopolimera, polimera na bazi dekstrana, polivinil alkohola, dekstrina, polivinilpirolidona, polialkilen glikola, hitozana, kolagena, želatina, hijaluronske kiseline ili njihovih kombinacija.
[0216] U nekom otelotvorenju, ovde opisan sastav oftalmološkog gela je polučvrst ili u želiranom stanju pre nego što se primeni lokalno (npr. na sobnoj temperaturi). Na primer, pogodni agensi za povećanje viskoznosti za takve gelove uključuju samo kao primer, agense za želiranje i agense za suspendovanje. U jednom otelotvorenju, formulacija poboljšane viskoznosti ne uključuje pufer. U drugim otelotvorenjima, formulacija poboljšane viskoznosti uključuje farmaceutski prihvatljiv pufer. Natrijum hlorid ili drugi agensi za toničnost se opciono koriste za podešavanje toničnosti, ako je potrebno.
[0217] Samo kao primer, oftalmološki prihvatljiv agens za viskoznost uključuje hidroksipropil metilcelulozu, hidroksietil celulozu, polivinilpirolidon, karboksimetil celulozu, polivinil alkohol, natrijum hondroitin sulfat, natrijum hijaluronat. Drugi agensi za povećanje viskoznosti kompatibilni sa ciljanim okularnim mestom uključuju, ali nisu ograničeni na, naredno: akacija (guma-arabika), agar, aluminijum magnezijum silikat, natrijum alginat, natrijum stearat, Fucus vesiculosus, bentonit, karbomer, karagenan, Karbopol, ksantan, mikrokristalna celuloza (MCC), keratonija, hitin, karboksimetilovani hitozan, hondrus, dekstroza, furcelaran, želatin, Gati guma, guar guma, hektorit, laktoza, saharoza, maltodekstrin, manitol, sorbitol, med, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, sterkulija guma, ksantum guma, tragakant guma, etil celuloza, etilhidroksietil celuloza, etilmetil celuloza, metil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksietilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, poli(hidroksietil metakrilat), oksipoliželatin, pektin, poliželin, povidon, propilen karbonat, metil vinil etar/maleinski anhidrid kopolimer (PVM/MA), poli(metoksietil metakrilat), poli(metoksietoksietil metakrilat), hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), natrijum carboksimetil-celuloza (CMC), silicijum dioksid, polivinilpirolidon (PVP: povidon), Splenda<®>
[0218] (dekstroza, maltodekstrin i sukraloza) ili njihove kombinacije. U specifičnim otelotvorenjima, ekscipijens za povećanje viskoznosti je kombinacija MCC i CMC. U drugom otelotvorenju, agens za povećanje viskoznosti je kombinacija karboksimetilovanog hitozana, ili hitina, i alginata. Kombinacija hitina i alginata sa oftalmološkim agensima koji su ovde obelodanjeni deluje kao formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, ograničavajući difuziju oftalmoloških agenasa iz formulacije. Šta više, kombinacija karboksimetilovanog hitozana i alginata se opciono koristi da pomogne u povećanju permeabilnosti oftalmoloških agenasa u oku.
[0219] U nekim otelotvorenjima je formulacija poboljšane viskoznosti, koja sadrži od oko 0,1 mM i oko 100 mM oftalmološkog agensa, farmaceutski prihvatljivog agensa za viskoznost i vode za injekcije, gde je koncentracija agensa viskoznosti u vodi dovoljna da pruži povećani viskoznost formulacija sa konačnom viskoznosti od oko 100 do oko 100.000 cP. U određenim otelotvorenjima, viskoznost gela je u rasponu od oko 100 do oko 50,000 cP, oko 100 cP do oko 1,000 cP, oko 500 cP do oko 1500 cP, oko 1000 cP do oko 3000 cP, oko 2000 cP do oko 8,000 cP, oko 4,000 cP do oko 50,000 cP, oko 10,000 cP do oko 500,000 cP, oko 15,000 cP do oko 1,000,000 cP. U drugim otelotvorenjima, kada je poželjan još viskozniji medijum, biokompatibilni gel sadrži najmanje oko 35%, najmanje oko 45%, najmanje oko 55%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, ili čak najmanje oko 80% ili više po težini oftalmološkog agensa. U visoko koncentrisanim uzorcima, biokompatibilna formulacija povećane viskoznosti sadrži najmanje oko 25%, najmanje oko 35%, najmanje oko 45%, najmanje oko 55%, najmanje oko 65%, najmanje oko 75%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90% ili najmanje oko 95% ili više po težini oftalmološkog agensa.
[0220] U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva oftalmološki prihvatljiva formulacija poboljšane viskoznosti sadrži najmanje jedan oftalmološki agens i najmanje jedan agens za želiranje. Pogodni agensi za želiranje za upotrebu u pripremi formulacije gela uključuju, ali nisu ograničeni na, celuloze, derivate celuloze, etre celuloze (npr., karboksimetilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza), guar gumu, ksantan gumu, karuba gumu, alginate (npr. alginska kiselina), silikate, skrob, tragakant, karboksivinil polimere, karagenan, parafin, vazelin i sve njihove kombinacije ili mešavine. U nekim drugim otelotvorenjima, hidroksipropilmetilceluloza (Methocel®) se koristi kao agens za želiranje. U određenim otelotvorenjima, ovde opisani agensi za povećanje viskoznosti se takođe koriste kao agens za želiranje za formulacije gela koje su ovde predstavljene.
[0221] U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav oftalmološkog gela je in situ formulacija gela. U nekim slučajevima, in situ formiranje gela se zasniva na povećanom vremenu zadržavanja oftalmološkog sastava pre rožnjače, što poboljšava očnu bioraspoloživost, mukoadheziju rožnjače, lizozomalnu interakciju i jonsko želiranje, poboljšanu apsorpciju rožnjače, termičku gelaciju ili njihovu kombinaciju. U nekim slučajevima, in situ formulacija gela se aktivira od strane pH vrednosti, temperature, jona, UV ili razmenom rastvarača.
[0222] U nekim slučajevima, sastav oftalmološkog gela sadrži muskarinski antagonist i jedan ili više agenasa za želiranje. U nekim slučajevima, agens za želiranje uključuje, ali nije ograničen na, poloksamer (npr. Poloksamer 407), tetronik, etil (hidroksietil) celulozu, celuloza acetat ftalat (CAP), karbopol (npr. Carbopol 1342P NF, NF), alginate 980 (npr. nisko-acetil gelan guma (Gelrite<®>)), gelan, hijaluronsku kiselinu, pluronike (npr. Pluronic F-127), hitozan, polivinil alkohol (PVA), polivinilpirolidon (PVP), dekstran, hidroksi propil metil celulozu (HPMC), hidroksietilcelulozu (HEC), metilcelulozu (MC), tiolovani ksiloglukan, polimetakrilnu kiselinu (PMMA), polietilen glikol (PEG), pseudolatekse, ksiloglukane ili njihove kombinacije.
[0223] U nekim slučajevima, in situ formiranje gela dalje sadrži pojačivač prožimanja. U nekim slučajevima, pojačivač prožimanja uključuje surfaktante (npr. nejonske surfaktante), benzalkonijum hlorid, EDTA, površinski aktivne heteroglikozide, helatore kalcijuma, hidroksil propil beta ciklodekstrin (HP beta CD), žučne soli i slično.
[0224] U nekim otelotvorenjima, druge formulacije gela su korisne u zavisnosti od određenog oftalmološkog agensa, drugog farmaceutskog agensa ili ekscipijenasa/aditiva koji se koriste, i kao takvi se smatraju da spadaju u opseg predmetnog obelodanjenja. Na primer, očekuje se da će drugi komercijalno dostupni gelovi na bazi glicerina, jedinjenja dobijena od glicerina, konjugovani ili umreženi gelovi, matrice, hidrogelovi i polimeri, kao i želatini i njihovi derivati, alginati i gelovi na bazi alginata, pa čak i različiti prirodni i sintetički hidrogelovi i jedinjenja dobijena iz hidrogelova biti korisni u formulacijama ovde opisanih oftalmoloških agenasa. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki prihvatljivi gelovi uključuju, ali nisu ograničeni na, alginat hidrogelove SAF<®>-Gel (ConvaTec, Prinston, N.J.), Duoderm<®>Hydroactive Gel (ConvaTec), Nu-gel<®>(Johnson & Johnson Medical, Arlington, Teksas); Carrasin<®>(V) Acemanan Hydrogel (Carrington Laboratories, Inc., Irving, Teksas); glicerinski gelovi Elta<®>Hydrogel (Swiss-American Products, Inc., Dalas, Teksas) i K-Y<®>Sterile (Johnson & Johnson). U daljim otelotvorenjima, biorazgradivi biokompatibilni gelovi takođe predstavljaju jedinjenja prisutna u oftalmološki prihvatljivim formulacijama koje su ovde obelodanjene i opisane.
[0225] U nekim otelotvorenjima, agens za povećanje viskoznosti je polimer na bazi celuloze izabran između celulozne gume, alkilceluloze, hidroksil-alkil celuloze, hidroksi-alkil alkilceluloze, karboksialkil celuloze ili njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, agens za povećanje viskoznosti je hidroksil-alkil alkilceluloza. U nekom otelotvorenju, agens za povećanje viskoznosti je hidroksipropil metilceluloza.
[0226] U određenim otelotvorenjima, formulaciju sa povećanom viskoznosti karakteriše fazni prelaz između sobne temperature i telesne temperature (uključujući pojedinca sa ozbiljnom groznicom, npr. do oko 42 °C). U nekim otelotvorenjima, fazni prelaz se dešava na 1 °C ispod telesne temperature, na 2 °C ispod telesne temperature, na 3 °C ispod telesne temperature, na 4 °C ispod telesne temperature, na 6 °C ispod telesne temperature, na 8 °C ispod telesne temperature, ili na 10 °C ispod telesne temperature. U nekim otelotvorenjima, fazni prelaz se dešava na oko 15 °C ispod telesne temperature, na oko 20 °C ispod telesne temperature ili na oko 25 °C ispod telesne temperature. U specifičnim otelotvorenjima, temperatura želiranja (Tgel) ovde opisane formulacije je oko 20 °C, oko 25 °C ili oko 30 °C. U određenim otelotvorenjima, temperatura želiranja (Tgel) ovde opisane formulacije je oko 35 °C, ili oko 40 °C. U definiciju telesne temperature uključena je telesna temperatura zdrave osobe ili nezdrave osobe, uključujući osobu sa groznicom (do ~42 °C). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani farmaceutski sastavi su tečnosti na sobnoj temperaturi i primenjuju se na ili oko sobne temperature.
[0227] Kopolimeri polioksipropilen i polioksietilen (npr. polioksietilen-polioksipropilen triblok kopolimeri) formiraju termoreaktivne gelove kada se inkorporiraju u vodene rastvore. Ovi polimeri imaju sposobnost da prelaze iz tečnog stanja u stanje gela na temperaturama bliskim telesnoj temperaturi, što omogućava korisne formulacije koje se primenjuju na ciljano očno mesto. Fazni prelaz iz tečnog stanja u gel zavisi od koncentracije polimera i sastojaka u rastvoru.
[0228] U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35% ili oko 40% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 10%, oko 11%, oko 12%, oko 13%, oko 14%, oko 15%, oko 16%, oko 17%, oko 18%, oko 19%, oko 20%, oko 21%, oko 22%, oko 23%, oko 24% ili oko 25% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 7,5% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 10% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 11% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 12% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 13% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 14% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 15% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 16% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 17% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 18% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 19% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 20% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 21% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 23% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina termoreaktivnog polimera (npr., Poloksamer 407) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 25% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina agensa za zgušnjavanje (npr., agens za želiranje) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 1%, oko 5%, oko 10%, ili oko 15% ukupne težine formulacije. U nekim otelotvorenjima, količina agensa za zgušnjavanje (npr., agens za želiranje) u bilo kojoj ovde opisanoj formulaciji iznosi oko 0,5%, oko 1%, oko 1,5%, oko 2%, oko 2,5%, oko 3%, oko 3,5%, oko 4%, oko 4,5%, ili oko 5% ukupne težine formulacije.
[0229] U alternativnom otelotvorenju, termogel je PEG-PLGA-PEG triblok kopolimer (Jeong etal, Nature (1997), 388:860-2; Jeong etal, J. Control. Release (2000), 63:155-63; Jeong etal, Adv. Drug Delivery Rev. (2002), 54:37-51). Polimer pokazuje sol-gel ponašanje u koncentraciji od oko 5% tež./tež. do oko 40% tež./tež.. U zavisnosti od željenih svojstava, laktid/glikolid molarni odnos u PLGA kopolimeru kreće se od oko 1:1 do oko 20:1. Dobijeni koploimeri su rastvorljivi u vodi i formiraju tečnost na sobnoj temperaturi, ali formiraju hidrogel na telesnoj temperaturi. Komercijalno dostupan PEG-PLGA-PEG triblok kopolimer je RESOMER RGP t50106 od proizvođača Boehringer Ingelheim. Ovaj materijal se sastoji od PLGA kopolimera 50:50 poli(DL-laktid-ko-glikolida) i sadrži 10% tež./tež. PEG-a i ima molekulsku težinu od oko 6000.
[0230] Dodatni biorazgradivi termoplastični poliestri uključuju AtriGel® (od proizvođača Atrik Atrix, Inc.) i/ili one objavljene u, npr. SAD patentima br.5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; i 5,990,194; gde je odgovarajući biorazgradivi termoplastični poliestar obelodanjen kao termoplastični polimer. Primeri pogodnih biorazgradivih termoplastičnih poliestera uključuju polilaktide, poliglikolide, polikaprolaktone, njihove kopolimere, njihove terpolimere i bilo koje njihove kombinacije. U nekim takvim otelotvorenjima, pogodan biorazgradivi termoplastični poliestar je polilaktid, poliglikolid, njegov kopolimer, njihov terpolimer ili njihova kombinacija. U jednom otelotvorenju, biorazgradivi termoplastični poliestar je 50/50 poli(DL-laktid-ko-glikolid) koji ima karboksi terminalnu grupu; prisutan je u oko 30% težine do oko 40% težine sastava; i ima prosečnu molekulsku težinu od oko 23.000 do oko 45.000. Alternativno, u drugom otelotvorenju, biorazgradivi termoplastični poliestar je 75/25 poli (DL-laktid-ko-glikolid) bez karboksi terminalne grupe; prisutan je u oko 40% težine do oko 50% težine sastava; i ima prosečnu molekulsku težinu od oko 15.000 do oko 24.000. U daljim ili alternativnim otelotvorenjima, terminalne grupe poli(DL-laktidko-glikolida) su hidroksil, karboksil ili estar u zavisnosti od postupka polimerizacije. Polikondenzacija mlečne ili glikolne kiseline pruža polimer sa terminalnim hidroksilnim i karboksilnim grupama.
Polimerizacija otvaranja prstena cikličnih laktidnih ili glikolidnih monomera sa vodom, mlečnom kiselinom ili glikolnom kiselinom pruža polimere sa istim terminalnim grupama. Međutim, otvaranje prstena cikličnih monomera sa monofunkcionalnim alkoholom kao što su metanol, etanol ili 1-dodekanol pruža polimer sa jednom hidroksilnom grupom i jednom estarskom terminalnom grupom. Polimerizacija otvaranja prstena cikličnih monomera sa diolom kao što su 1,6-heksandiol ili polietilen glikol pruža polimer samo sa hidroksil terminalnim grupama.
[0231] Pošto se polimerni sistemi termoreaktivnih gelova potpunije rastvaraju na sniženim temperaturama, postupci solubilizacije uključuju dodavanje potrebne količine polimera u količinu vode koja se koristi na sniženim temperaturama. Generalno, nakon vlaženja polimera mućkanjem, smeša se zatvara i stavlja u hladnu komoru ili u termostatski kontejner na oko 0-10 °C kako bi se polimer rastvorio. Smeša se meša ili mućka kako bi se došlo do bržeg rastvaranja termoreaktivnog gel polimera. Oftalmološki agens i različiti aditivi kao što su puferi, soli i konzervansi se naknadno dodaju i rastvaraju. U nekim slučajevima, farmaceutski agens je suspendovan ako je nerastvorljiv u vodi. PD se modulira dodavanjem odgovarajućih puferskih agenasa.
Sastav muskarinskog antagonista oftalmološke masti
[0232] Mast je homogen, viskozan, polučvrst preparat, najčešće masno, gusto ulje (npr. ulje 80% - voda 20%) visoke viskoznosti, namenjeno spoljnoj primeni na kožu ili sluzokožu. Masti imaju vodeni broj koji definiše maksimalnu količinu vode koju sadrže. Koriste se kao emolijensi ili za nanošenje aktivnih sastojaka na kožu u zaštitne, terapeutske ili profilaktičke svrhe i gde je poželjan stepen okluzije. Masti se koriste lokalno na različitim površinama tela. To uključuje kožu i sluzokožu oka (očna mast), vulvu, anus i nos.
[0233] Nosač masti je poznat kao baza masti. Izbor baze zavisi od kliničke indikacije za mast. Različite vrste baza za masti su: ugljovodonične baze, npr. tvrdi parafin, meki parafin, mikrokristalni vosak i cerezin; apsorpcione baze, npr. vunena mast, pčelinji vosak; baze rastvorljive u vodi, npr. makrogoli 200, 300, 400; emulgatorske baze, npr. emulgujući vosak, cetrimid; biljna ulja, npr. maslinovo ulje, kokosovo ulje, susamovo ulje, bademovo ulje i ulje od kikirikija.
[0234] Masti su formulisane korišćenjem hidrofobnih, hidrofilnih ili vodenih emulgujućih baza kako bi se dobili preparati koji se ne mešaju, mešaju ili emulguju sa kožnim sekretima. U nekim otelotvorenjima, oni su takođe izvedeni iz ugljovodonika (masnih), apsorpcionih baza koje se mogu ukloniti u vodi ili rastvorljivih u vodi. Aktivni agensi se raspršuju u bazi, i kasnije se dele nakon prodiranja leka u ciljana mesta (npr. membrane, kože, itd.).
[0235] Predmetno obelodanjenje prepoznaje da je ponekad teško ubaciti u mast lek niske koncentracije sa dovoljnom ujednačenošću od doze do doze za efikasan tretman poremećaja ili bolesti. U nekim otelotvorenjima, poli(etilen-glikoli), polietoksilovana ricinusova ulja (Cremophor®EL), alkoholi koji imaju 12 do 20 atoma ugljenika, ili mešavina dve ili više navedenih komponenti, efikasni su ekscipijensi za raspršivanje i/ili rastvaranje efektivnih količina oftalmoloških lekova, posebno askomicina i derivata staurosporina, u bazi masti, posebno u bazi masti koja suštinski sadrži uljane i ugljovodonične komponente, i dobijene masti se odlično podnose od strane kože i očnog tkiva.
[0236] Predmetno obelodanjenje dalje prepoznaje da oftalmološki lekovi, kao što je muskarinski antagonist (npr. atropin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), ugrađeni u ovde opisane sastavi masti, ciljaju na sudovnjaču i/ili mrežnjaču kod pacijenta kada se sastavi lokalno primenjuju na površinu oka, posebno na skleru navedenog pacijenta. U nekim otelotvorenjima, sastav oftalmološke masti uključuje oftalmološki lek, bazu za mast i agens za raspršivanje i/ili rastvaranje navedenog leka u bazi masti, izabran od poli(etilenglikola), polietoksilovanog ricinusovog ulja, alkohola koji ima 12 do 20 atoma ugljenika i mešavine dve ili više navedenih komponenti.
[0237] U nekim otelotvorenjima, baze masti uključuju oftalmološki prihvatljive baze ulja i masti, kao što su prirodni vosak, npr. beli i žuti pčelinji vosak, karnauba vosak, vuneni vosak (vunena mast), prečišćeni lanolin, bezvodni lanolin; naftni vosak npr. tvrdi parafin, mikrokristalni vosak; ugljovodonici npr. tečni parafin, beli i žuti meki parafin, beli vazelin, žuti petrolatum; ili njihove kombinacije.
[0238] Gore navedene baze ulja i masti su detaljnije opisani, na primer, u British Pharmacopoeia, Edition 2001, ili European Pharmacopoeia, 3rd Edition.
[0239] U nekim otelotvorenjima, baza masti je prisutna u količinama od oko 50 do oko 95, poželjno od 70 do 90% težine na osnovu ukupne težine sastava.
[0240] Poželjna baza masti sadrži kombinaciju jednog ili više od jednog ili više prirodnih voskova kao što su oni navedeni iznad, poželjno vuneni vosak (vunena mast) i jednog ili više ugljovodonika kao što su oni navedeni iznad, poželjno meki parafin ili vazelin, poželjnije u kombinaciji sa tečnim parafinom.
[0241] Posebno otelotvorenje gore navedene baze masti obuhvata npr.5 do 17 težinskih delova vunene masti i 50 do 65 težinskih delova belog petrolatuma kao i 20 do 30 težinskih delova tečnog parafina.
[0242] U nekim otelotvorenjima, agens za raspršivanje i/ili rastvaranje oftalmološkog leka u bazi masti se bira između poli(etilen-glikola), polietoksilovanog ricinusovog ulja, alkohola koji ima 12 do 20 atoma ugljenika i smeše dve ili više navedenih komponenti. Agens se poželjno koristi u količinama od 1 do 20 procenata, poželjnije 1 do 10 procenata težine celokupnog polučvrstog oftalmološkog sastava.
[0243] Alkoholi koji imaju 12 do 20 atoma ugljenika uključuju naročito stearil alkohol (C18H37OH), cetil alkohol (C16H33OH) i njihove smeše. Poželjni su takozvani cetostearil alkoholi, mešavine čvrstih alkohola koje se uglavnom sastoje od stearil i cetil alkohola i poželjno sadrže najmanje 40 procenata težine stearil alkohola i zbir stearil alkohola i cetil alkohola koji iznosi najmanje 90 procenata težine, i sastavi koji sadrže ne manje od 80 procenata težine cetilstearil alkohola i emulgatora, posebno natrijum cetostearil sulfata i/ili natrijum lauril sulfata, poželjno u količinama ne manjim od 7 procenata težine emulgatora.
[0244] Polietoksilovana ricinusova ulja su proizvodi reakcije prirodnih ili hidrogenizovanih ricinusovih ulja i etilen glikola. U nekim slučajevima, takvi proizvodi se dobijaju na poznati način, npr. reakcijom prirodnog ili hidrogenizovanog ricinusovog ulja ili njegovih fragmenata sa etilen oksidom, npr. u molarnom odnosu od oko 1:30 do oko 1:60, uz opciono uklanjanje slobodnih komponenti polietilen glikola iz proizvoda, npr. u skladu sa postupcima obelodanjenim u German Auslegeschriften 1,182,388 i 1,518,819. Posebno pogodan i poželjan je proizvod komercijalno dostupan pod trgovačkim imenom Cremophor<®>EL koji ima molekulsku težinu (prema parnoj osmometriji)= ca.1630, saponifikaciju br.=ca.65-70, kiselinu br.=ca.2, jod br.=ca.28-32 i nD 25=ca.1.471. Takođe pogodan za upotrebu u ovoj kategoriji je, na primer, Nikkol<®>HCO-60, proizvod reakcije hidrogenizovanog ricinusovog ulja i etilen oksida koji pokazuje naredne karakteristike: kiselina br.=ca.0,3; saponifikacija br.=ca.47.4; hidroksi vrednost=ca.42.5. pH (5%)=ca.4.6; Boja APHA=ca.40; t.t.=ca.36,0° C.; Tačka smrzavanja=ca.32,4° C.; Sadržaj H2O (%, KF)=ca.0.03.
[0245] Poli(etilen-glikoli) se koriste u nekim otelotvorenjima kao agens za raspršivanje i/ili rastvaranje oftalmološkog leka u bazi masti u skladu sa predmetnim obelodanjenjem. Pogodni poli(etilen-glikoli) su obično mešavine polimernih jedinjenja opšte formule H-(OCH2—CH2)nOH, gde je indeks n obično u rasponu od 4 do 230, a srednja molekulska težina iznosi od oko 200 do oko 10000. Poželjno n je broj od oko 6 do oko 22, a srednja molekulska težina iznosi između oko 300 i oko 1000, poželjnije n je u rasponu od oko 6 do oko 13, a srednja molekulska težina iznosi od oko 300 do oko 600, najpoželjnije n ima vrednost od oko 8,5 do oko 9, a relativna molekulska težina iznosi iznosi oko 400. Pogodni poli(etilen-glikoli) su dostupni komercijalno, na primer poli(etilen-glikoli) koji imaju srednju molekulsku težinu od oko 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 6000, 8000 i 10000.
[0246] Poli(etilen-glikoli), posebno poželjni tipovi opisani u prethodnom paragrafu, poželjno se koriste u količinama od 1 do 10, poželjnije 1 do 5 procenata težine celokupnog polučvrstog oftalmološkog sastava.
[0247] Posebno poželjno otelotvorenje sastava prema predmetnom pronalasku obuhvata agens za raspršivanje i/ili rastvaranje leka u bazi masti koji se bira između poli(etilen-glikola), polietoksilovanog ricinusovog ulja i poželjno mešavine navedenih komponenti.
Viskoznost gela/masti
[0248] U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 10,000 do oko 300,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 15,000 do oko 200,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 50,000 do oko 150,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 70,000 do oko 130,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>. U nekim otelotvorenjima, sastav ima Brookfield RVDV viskoznost od od oko 90,000 do oko 110,000 cps pri oko 20°C i brzinu smicanja od 1s<-1>.
[0249] U nekim otelotvorenjima, formulacija oftalmološkog gela sadrži agens za povećanje viskoznosti dovoljan da pruži viskoznost od između oko 500 i 1,000,000 centipoaza, između oko 750 i 1,000,000 centipoaza; između oko 1000 i 1,000,000 centipoaza; između oko 1000 i 400,000 centipoaza; između oko 2000 i 100,000 centipoaza; između oko 3000 i 50,000 centipoaza; između oko 4000 i 25,000 centipoaza; između oko 5000 i 20,000 centipoaza; ili između oko 6000 i 15,000 centipoaza. U nekim otelotvorenjima, formulacija oftalmološkog gela sadrži agens za povećanje viskoznosti dovoljan da pruži viskoznost od između oko 50,0000 i 1,000,000 centipoaza.
[0250] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi su sastavi niske viskoznosti pri telesnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, sastavi niske viskoznosti sadrže od oko 1% do oko 10% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim
4
otelotvorenjima, sastavi niske viskoznosti sadrže od oko 2% do oko 10% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, sastavi niske viskoznosti sadrže od oko 5% do oko 10% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, sastavi niske viskoznosti su suštinski bez agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav oftalmološkog agensa niske viskoznosti pruža očiglednu viskoznost od od oko 100 cP do oko 10,000 cP. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav oftalmološkog agensa niske viskoznosti pruža očiglednu viskoznost od od oko 500 cP do oko 10,000 cP. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav oftalmološkog agensa niske viskoznosti pruža očiglednu viskoznost od od oko 1000 cP do oko 10,000 cP.
[0251] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi su sastavi visoke viskoznosti pri telesnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, viskozni sastavi sadrže od oko 10% do oko 25% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, viskozni sastavi sadrže od oko 14% do oko 22% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, viskozni sastavi sadrže od oko 15% do oko 21% agensa za povećanje viskoznosti (npr., komponente za želiranje kao što su polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri). U nekim otelotvorenjima, ovde opisan viskozni oftalmološki sastav pruža očiglednu viskoznost od od oko 100,000 cP do oko 1,000,000 cP. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan viskozni oftalmološki sastav pruža očiglednu viskoznost od od oko 150,000 cP do oko 500,000 cP. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan viskozni oftalmološki sastav pruža očiglednu viskoznost od od oko 250,000 cP do oko 500,000 cP. U nekim od takvih otelotvorenja, viskozni oftalmološki sastav je tečnost na sobnoj temperaturi i želira između sobne temperature i telesne temperature (uključujući osobu sa ozbiljnom groznicom, npr. do oko 42 °C). U nekim otelotvorenjima, viskozni oftalmološki sastav se primenjuje kao monoterapija za tretman ovde opisane oftalmološke bolesti ili stanja.
[0252] U nekim otelotvorenjima, viskoznost ovde predstavljenih formulacija gela se meri na bilo koji način. Na primer, u nekim otelotvorenjima, LVDV-II+CP Cone Plate Viscometer i Cone Spindle CPE-40 se koriste za izračunavanje viskoznosti ovde opisane formulacije gela. U drugim otelotvorenjima, Brukfild (vreteno i čaša) viskozimetar se koristi za izračunavanje viskoznosti ovde opisane formulacije gela. U nekim otelotvorenjima, rasponi viskoznosti koji se ovde pominju se mere na sobnoj temperaturi. U drugim otelotvorenjima, rasponi viskoznosti koji se ovde pominju se mere na telesnoj temperaturi (npr., na prosečnoj telesnoj temperaturi zdravog čoveka).
Ujednačenost gela/masti od doze do doze
[0253] Tipični oftalmološki gelovi se pakuju u bočice za očne kapi i primenjuju se u obliku kapi. Na primer, pojedinačna primena (tj. jedna doza) oftalmološkog gela uključuje jednu kap, dve kapi, tri kapi ili više u oči pacijenta. Štaviše, tipične oftalmološke masti se pakuju u tube ili druge kontejnere koji se mogu stisnuti sa mlaznicom za doziranje kroz koju se isporučuju trake masti. Na primer, pojedinačna primena (tj. jedna doza) oftalmološke masti uključuje jednu traku ili više traka na oči pacijenta. U nekim otelotvorenjima, jedna doza ovde opisanog oftalmološkog gela je jedna kap sastava gela iz bočice za očne kapi. U nekim otelotvorenjima, jedna doza oftalmološke masti je jedna traka sastava masti koja se distribuira kroz mlaznicu disperzione cevi.
[0254] U nekim slučajevima, ovde opisano uključuje oftalmološke sastave gela koji pružaju ujednačene koncentracije od doze do doze. U nekim slučajevima, ujednačena koncentracija od doze do doze ne predstavlja značajne varijacije sadržaja leka od jedne doze do druge. U nekim slučajevima, ujednačena koncentracija od doze do doze pruža konzistentan sadržaj leka od jedne doze do druge.
[0255] U nekim slučajevima, ovde opisano uključuje oftalmološke sastave masti koji pružaju ujednačene koncentracije od doze do doze. U nekim slučajevima, ujednačena koncentracija od doze do doze ne predstavlja značajne varijacije sadržaja leka od jedne doze do druge. U nekim slučajevima, ujednačena koncentracija od doze do doze pruža konzistentan sadržaj leka od jedne doze do druge.
[0256] U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 50%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 40%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 30%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 20%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 10%. U nekim otelotvorenjima, sastav ima varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 5%.
[0257] U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 10 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 8 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 5 uzastopnih doza. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 3 uzastopne doze. U nekim otelotvorenjima, varijacija koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze zasniva se na 2 uzastopne doze.
[0258] Formulacija koja se ne taloži ne bi trebalo da zahteva mućkanje kako bi se lek ravnomerno raspršio. Formulacija „bez mućkanja“ je potencijalno povoljna u odnosu na formulacije koje zahtevaju mućkanje iz jednostavnog razloga što je ponašanje pacijenata kod mućkanja glavni izvor varijabilnosti u količini doziranog leka. Prijavljeno je da pacijenti često ne promućkaju ili zaborave da promućkaju svoje oftalmološke sastave koje zahtevaju mućkanje pre primene doze, uprkos uputstvima za mućkanje koja su jasno označena na oznaci. S druge strane, čak i za one pacijente koji promućkaju proizvod, obično nije moguće utvrditi da li je mućkanje odgovarajućeg intenziteta i/ili trajanja da bi proizvod bio ujednačen. U nekim otelotvorenjima, oftalmološke sastave gela i oftalmološke sastave masti koje su ovde opisani su formulacije bez mućkanja koje održavaju ovde opisanu ujednačenost od doze do doze.
[0259] Kako bi se procenila ujednačenost od doze do doze, bočice ili epruvete koje sadrže oftalmološke vodene sastavi, oftalmološke sastave gela ili oftalmološke sastave masti skladište se uspravno najmanje 12 sati pre početka testa. Kako bi se simuliralo preporučeno doziranje ovih proizvoda, unapred određen broj kapi ili traka se distribuira iz svake komercijalne bočice ili tube u unapred određenim vremenskim intervalima tokom dužeg vremenskog perioda ili dok u bočici ili tubi ne ostanu prazne. Sve kapi i trake se stavljaju u tarirane staklene bočice, zatvaraju se i skladište na sobnoj temperaturi do analize. Koncentracije muskarinskog antagonista kao što je atropin u eksprimiranim kapima su određene korišćenjem HPLC postupka reverzne faze.
Postupci tretmana
[0260] Ovde su obelodanjeni postupci za zaustavljanje razvoja miopije primenom na oko pojedinca koji ima potrebu za tim efikasne količine oftalmološkog sastava kao što je opisano iznad. Ovde su takođe obelodanjeni postupci za sprečavanje razvoja miopije primenom na oko pojedinca koji ima potrebu za tim efikasne količine oftalmološkog sastava kao što je opisano iznad.
[0261] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane oftalmološke vodene formulacije su upakovane u bočice za očne kapi i primenjuju se kao kapi. Na primer, pojedinačna primena (tj. pojedinačna doza) oftalmološke vodene formulacije uključuje jednu kap, dve kapi, tri kapi ili više na oči pacijenta. U nekim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije oftalmološkog gela su upakovane u bočice za očne kapi i primenjuju se kao kapi. Na primer, pojedinačna primena (tj. jedna doza) oftalmološkog gela uključuje jednu kap, dve kapi, tri kapi ili više u oči pacijenta. U nekim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije oftalmološke masti su upakovane u tube ili druge kontejnere koji se mogu stisnuti sa mlaznicom za doziranje kroz koju se isporučuju trake masti. Na primer, pojedinačna primena (tj. jedna doza) oftalmološke masti uključuje jednu traku ili više traka u oči pacijenta. U nekim otelotvorenjima, jedna doza ovde opisane oftalmološke vodene formulacije je jedna kap vodenog sastava iz bočice za očne kapi. U nekim otelotvorenjima, jedna doza ovde opisanog oftalmološkog gela je jedna kap sastava gela iz bočice za očne kapi. U nekim otelotvorenjima, jedna doza oftalmološke masti je jedna traka sastavi masti koja se distribuira kroz mlaznicu disperzione cevi.
[0262] U nekim otelotvorenjima obelodanjenog postupka, oftalmološki sastav se skladišti ispod sobne temperature pre prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima obelodanjenog postupka, oftalmološki sastav se skladišti između oko 2 °C do oko 10 °C pre prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima obelodanjenog postupka, oftalmološki sastav se skladišti na oko 2 °C, oko 3 °C, oko 4 °C, oko 5 °C, oko 6 °C, oko 7 °C, oko 8 °C, oko 9 °C, ili oko 10 °C pre prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima obelodanjenog postupka, oftalmološki sastav se skladišti između oko 4 °C do oko 8 °C pre prve upotrebe.
[0263] U nekim otelotvorenjima obelodanjenog postupka, oftalmološki sastav se skladišti na sobnoj temperaturi nakon prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima obelodanjenog postupka, oftalmološki sastav se skladišti između oko 16 °C do oko 26 °C nakon prve upotrebe. U nekim otelotvorenjima obelodanjenog postupka, oftalmološki sastav se skladišti na oko 16 °C, oko 17 °C, oko 18 °C, oko 19 °C, oko 20 °C, oko 21 °C, oko 22 °C, oko 23 °C, oko 24 °C, oko 25 °C, ili oko 26 °C nakon prve upotrebe.
[0264] U nekim otelotvorenjima, oftalmološke vodene formulacije se primenjuju na naredni način: donji kapak oka na koje se primenjuje je povučen nadole, i unapred određena količina vodene formulacije (npr.13 kapi) se primenjuje na unutrašnju stranu kapka. Oftalmološki vrh mehanizma za doziranje ne dodiruje nijednu površinu kako bi se izbegla kontaminacija i/ili povrede.
[0265] U nekim otelotvorenjima, formulacije oftalmološkog gela se primenjuju na naredni način: donji kapak oka na koje se primenjuje je povučen nadole, i unapred određena količina gela (npr.1-3 kapi) se primenjuje na unutrašnju stranu kapka. Oftalmološki vrh mehanizma za doziranje ne dodiruje nijednu površinu kako bi se izbegla kontaminacija i/ili povrede.
[0266] U nekim otelotvorenjima, formulacije oftalmološke masti se primenjuju na naredni način: donji kapak oka na koje se primenjuje je povučen, i mala količina masti (približno 0,25 inča) se nanosi na unutrašnju stranu kapka. Oftalmološki vrh mehanizma za doziranje ne dodiruje nijednu površinu kako bi se izbegla kontaminacija i/ili povrede.
[0267] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje u unapred određenim vremenskim intervalima tokom dužeg vremenskog perioda. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje svaki drugi dan. U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje tokom 1 nedelje, 2 nedelje, 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 4 godine, 5 godina, 6 godina, 7 godina, 8 godina, 9 godina, 10 godina, 11 godina, ili 12-15 godina.
[0268] U nekim otelotvorenjima, oftalmološki sastav se primenjuje u dozama koje imaju varijaciju koncentracije oftalmološkog agensa od doze do doze manju od 50%, manju od 40%, manju od 30%, manju od 20%, manju od 10% ili manju od 5%.
[0269] Broj puta koliko se sastav primenjuje pojedincu koji ima potrebu za tim zavisi od nahođenja medicinskog stručnjaka, poremećaja, težine poremećaja i individualnog odgovora na formulaciju. U nekim otelotvorenjima, ovde obelodanjen sastav se jednom primenjuje pojedincu koji ima potrebu za tim, sa blagim akutnim stanjem. U nekim otelotvorenjima, ovde obelodanjen sastav se primenjuje više od jednom pojedincu koji ima potrebu za tim, sa umerenim ili teškim akutnim stanjem. U slučaju da se stanje pacijenta ne poboljša, po nahođenju lekara, primena oftalmološkog agensa se primenjuje hronično, odnosno u dužem vremenskom periodu, uključujući i tokom celog života pacijenta u cilju poboljšanja ili na drugi način kontrole ili ograničavanja simptoma bolesti ili stanja pacijenta.
[0270] U slučaju da se stanje pacijenta ne popravi, po nahođenju lekara, primena oftalmološkog agensa se izvodi hronično, odnosno u dužem vremenskom periodu, uključujući i tokom celog života pacijenta u cilju poboljšanja ili na drugi način kontrole ili ograničavanja simptome bolesti ili stanja pacijenta.
[0271] U slučaju da se stanje pacijenta poboljša, po nahođenju lekara primena oftalmološkog agensa se izvodi kontinuirano; alternativno, doza leka koji se primenjuje je privremeno smanjena ili privremeno suspendovana na određeno vreme (tj., „odmor od leka“). Dužina odmora od leka varira između 2 dana i 1 godine, uključujući kao primer, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana, 35 dana, 50 dana, 70 dana, 100 dana, 120 dana, 150 dana, 180 dana, 200 dana, 250 dana, 280 dana, 300 dana, 320 dana, 350 dana, i 365 dana. Smanjenje doze tokom odmora od leka je od 10%-100%, uključujući kao primer 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, i 100%.
[0272] Kada dođe do poboljšanja oftalmološkog stanja pacijenta, ako je potrebno, primenjuje se doza oftalmološkog agensa za održavanje. Nakon toga, doza ili učestalost primene, ili oboje, opciono se smanjuju, kao funkcija simptoma, do nivoa na kome se zadržava poboljšana bolest, poremećaj ili stanje. U određenim otelotvorenjima, pacijentima je potreban periodičan tretman na dugotrajnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma.
[0273] Količina oftalmološkog agensa koja će odgovarati takvoj količini će varirati u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njegova ozbiljnost, u skladu sa posebnim okolnostima koje okružuju slučaj, uključujući, npr., specifični oftalmološki agens koji se primenjuje, način primene, stanje koje se tretira, ciljano područje koje se tretira i pacijenta ili domaćina koji se tretira. Željena doza se primenjuje u jednoj dozi ili u podeljenim dozama koje se primenjuju istovremeno (ili u kratkom vremenskom periodu) ili u odgovarajućim intervalima.
[0274] U nekim otelotvorenjima, početna primena je određeni oftalmološki agens, a naredna primena je drugačija formulacija ili oftalmološki agens.
Kompleti/predmeti proizvodnje
4
[0275] Obelodanjenje takođe pruža komplete za sprečavanje ili zaustavljanje razvoja miopije. Takvi kompleti će generalno sadržati jedan ili više ovde obelodanjenih oftalmoloških sastava, i uputstva za upotrebu kompleta. Obelodanjenje takođe razmatra upotrebu jednog ili više oftalmoloških sastava u proizvodnji lekova za tretman, ublažavanje, smanjenje ili ublažavanje simptoma bolesti, disfunkcije ili poremećaja kod sisara, kao što je čovek koji ima, sumnja da ima ili postoji rizik od razvoja miopije.
[0276] U nekim otelotvorenjima, kompleti uključuju nosač, pakovanje ili kontejner koji je podeljen da primi jedan ili više kontejnera kao što su bočice, epruvete i slično, gde svaki od kontejnera uključuje jedan od zasebnih elemenata koji se koriste u ovde opisanim postupcima. Odgovarajući kontejneri uključuju, na primer, boce, bočice, špriceve i epruvete. U drugim otelotvorenjima, kontejneri su formirani od različitih materijala kao što su staklo ili plastika.
[0277] Proizvodni artikli koji su ovde navedeni sadrže materijale za pakovanje. Ovde su takođe predstavljeni materijali za pakovanje za pakovanje farmaceutskih proizvoda. Pogledati, npr. SAD patente br.5,323,907, 5,052,558 i 5,033,252. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, bočice, cevi, pumpe, kese, epruvete, kontejnere, špriceve, boce i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za odabranu formulaciju i predviđeni način primene i tretmana. Razmatran je širok spektar ovde pruženih oftalmoloških sastava, kao i različiti tretmani za bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje ima koristi od primene na oko oftalmološkog agensa sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0278] U nekim otelotvorenjima, komplet uključuje jedan ili više dodatnih kontejnera, svaki sa jednim ili više različitih materijala (kao što su agensi za ispiranje, maramice i/ili uređaji) poželjnih sa komercijalnog i korisničkog stanovišta za upotrebu ovde opisane formulacije. Takvi materijali takođe uključuju oznake sa spiskom sadržaja i/ili uputstva za upotrebu i umetke pakovanja sa uputstvima za upotrebu. Set uputstava je opciono uključen. U narednoj varijanti, oznaka je na ili povezana sa kontejnerom. U još jednom otelotvorenju, oznaka je na kontejneru kada su slova, brojevi ili drugi znakovi koji čine oznaku pričvršćeni, oblikovani ili urezani u sam kontejner; oznaka je povezana sa kontejnerom kada je prisutna u posudi ili nosaču koji takođe drži kontejner, na primer, kao umetak pakovanja. U drugim otelotvorenjima, oznaka se koristi da označi da se sadržaj koristi za specifičnu terapijsku primenu. U još jednom otelotvorenju, oznaka takođe ukazuje na uputstva za upotrebu sadržaja, kao što su ovde opisani postupci.
[0279] U određenim otelotvorenjima, oftalmološki sastavi su predstavljeni u uređaju za doziranje koji sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže ovde pruženo jedinjenje. U narednom otelotvorenju, uređaj za doziranje je praćen uputstvima za primenu. U još jednom otelotvorenju, uređaj za doziranje je takođe praćen obaveštenjem povezanim sa kontejnerom u obliku koji je propisala vladina agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, gde obaveštenje odražava odobrenje agencije za oblik lek za ljudsku ili veterinarsku primenu. U drugom otelotvorenju, takvo obaveštenje, na primer, je oznaka odobrena od strane U.S. Food and Drug Administration za lekove koji se izdaju na recept, ili odobreni umetak proizvoda. U još jednom otelotvorenju, sastavi koji sadrže ovde pruženo jedinjenje formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču se takođe pripremaju, stavljaju u odgovarajući kontejner i obeležavaju za tretman naznačenog stanja.
PRIMERI
Primer 1 - Oftalmološke formulacije
[0280] Primerni sastavi za pripremu oftalmoloških formulacija su opisani u Tabelama 1-8.
Tabela 1 -Formulacija vodenog rastvora (atropin)
Tabela 2 -Formulacija vodenog rastvora (atropin sulfat)
Tabela 3 -Formulacija vodenog rastvora (atropin sulfat)
Tabela 4 -Formulacija čestica za prodiranje sluzi (atropin)
Tabela 5 -Formulacija čestica za prodiranje sluzi (atropin sulfat)
Tabela 6 -Formulacija celuloza gela (atropin sulfat)
4
Tabela 7 -Formulacija termoreaktivnog gela (atropin sulfat)
Tabela 8 - Formulacija masti (atropin sulfat)
Primer 2 - Priprema formulacije vodenog rastvora koja sadrži 0,01% atropina u D2O
Osnovni 1% rastvor
[0281] U 100 mL rastvor dodati su 1 gram atropina i 0,77 g NaCl (i drugi sastojci/komponente poželjno u suvom stanju) zajedno sa količinom dovoljnom da bude jednaka 100 mL sterilne deuterisane vode za injekcije. Rastvor se meša u čaši odgovarajuće veličine sa šipkom za mešanje na vrućoj ploči dok se svi čvrsti prahovi ne rastvore i rastvor ne postane bistar bez vidljivih čestica. Zatim se šipka za mešanje uklanja, i rastvor se sipa u filter bocu i vakuumski filtrira kroz 0,22 mikronski potietersulfonski membranski filter u sterilnu bocu. Gornji deo filtera se uklanja sa sterilne boce i boca se zatvara za skladištenje sterilnim poklopcem za flašu.
Razblažen 0,01% rastvor
[0282] 0,3mL 1% rastvora je kombinovano sa količinom dovoljnom da se postigne ukupno 30 mL sterilnog 0,9% natrijum hlorida za injekcije USP. Rastvor je temeljno pomešan. Zabeležen je pH rastvora. Filter od 0,22 mikrona je stavljen na vrh šprica i rastvor je alikvotiran u odvojene sterilne kontejnere.
Primer 3 - Priprema formulacije vodenog rastvora koja sadrži 0,01% atropin sulfata
Osnovni 1% rastvor
4
[0283] U 100 mL rastvor dodati su 1 gram atropin sulfata i 0,77 g NaCl (i drugi sastojci/komponente poželjno u suvom stanju) zajedno sa količinom dovoljnom da bude jednaka 100 mL sterilne vode za injekcije. Rastvor je mešan u čaši odgovarajuće veličine sa šipkom za mešanje na vrućoj ploči sve dok se svi čvrsti prahovi ne rastvore i rastvor ne postane bistar bez vidljivih čestica. Zatim je šipka za mešanje uklonjena, i rastvor je sipan u filter bocu i vakuumski filtriran kroz 0,22 mikronski potietersulfonski membranski filter u sterilnu bocu. Gornji deo filtera je uklonjen sa sterilne boce i boca je zatvorena za skladištenje sterilnim poklopcem za flašu.
Razblažen 0,01% rastvor
[0284] 0,3mL 1% rastvora je kombinovano sa količinom dovoljnom da se postigne ukupno 30 mL sterilnog 0,9% natrijum hlorida za injekcije USP. Rastvor je temeljno pomešan. Zabeležen je pH rastvora. Filter od 0,22 mikrona je stavljen na vrh šprica i rastvor je alikvotiran u odvojene sterilne kontejnere.
Primer 4 – Analiza stabilnosti
[0285] Pet 0,01% rastvora atropin sulfata je pripremljeno iz osnovnog rastvora 1% atropin sulfata (priprema kao što je opisano u Primeru 2). pH pet rastvora iznosio je 5,87, 5,97, 5,90, 6,24 i 6,16 za rastvore 1-5, respektivno. Svaki rastvor je temeljno pomešan. Filter od 0,22 mikrona je stavljen na vrh šprica i rastvor je alikvotiran u odvojene sterilne kontejnere prema Tabeli 9.
Tabela 9. Pregled punjenja kontejnera
[0286] Uzorci su zatim uskladišteni u različitim uslovima radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 2 meseca. Uslovi skladištenja uključuju: 40°C sa 75% relativne vlažnosti (RH) (uzorci su prebačeni sa 2-8°C uslova nakon 3 dana), 25°C sa 60% relativne vlažnosti i 60°C.
Vremenske tačke su bile 1 nedelja, 2 nedelje, 1 mesec i 2 meseca. U svakoj vremenskoj tački, jedna plastična kapaljka za oči (LDPE plastika) i jedna staklena bočica iz svakog uskladištenog stanja su uklonjeni i ostavljeni da se izjednače sa uslovima okoline. Kada se postigne ravnoteža, i plastična kapaljka za oči i staklene bočice su invertovane 3 puta. Rastvor u kapaljkama je prebačen u HPLC bočicu u kapima kroz kapaljku. Rastvor u staklenoj bočici je alikvotan u HPLC bočicu korišćenjem staklene Pasterove pipete. Uzorci su zatim testirani na čistoću i potenciju korišćenjem UPLC postupcka navedenog u Tabeli 10.
Tabela 10. Parametri UPLC postupka
[0287] Tabela 11 navodi podatke o stabilnosti za 0,01% rastvore atropin sulfata.
4
[0288] Promena pH vrednosti 0,01% rastvora atropin sulfata primećena je tokom studije stabilnosti. Plastične (LDPE) kapaljke za oči su održavale pH oko 6,2 kada su se skladištile na 25 °C tokom 2 meseca. Međutim, u isto vreme, pH 0,01% atropina se povećao na 7,2 kada se skladišti u staklenim bočicama. Pored toga, kada se skladište na povišenim temperaturama (npr.40°C i 60°C), pH u plastičnim (LDPE) kapaljkama za oči pao je na približno 4-5, dok se pH održava oko 7,2 kada se skladište u staklenim bočicama.
[0289] Takođe je postojala značajna razlika u brzini razgradnje atropin sulfata (0,01%) kada se skladišti u plastičnim (LDPE) kapaljkama za oči u odnosu na staklene bočice tipa I. Međutim, u oba kontejnera je došlo do povećanja supstance srodne ranom eluiranju pri relativnom vremenu zadržavanja (RRT) = 0,87-0,89. U nekim slučajevima, ova supstanca koja se rano eluira se naziva primarnim proizvodom razgradnje. U nekim slučajevima, primarni proizvod razgradnje se naziva RRT 0,87-0,89. Ova srodna supstanca će verovatno biti prvi parametar koji neće uspeti u specifikaciji bez obzira na kontejner. Količina ove srodne supstance je praćena u svakoj vremenskoj tački i navedena je u Tabeli 12.
Tabela 12. Površina (%) glavnih vrsta degradacije za 0,01% atropin sulfata (RRT 0,87-0,89)
4
[0290] Arrhenius predviđanja roka trajanja izračunata su korišćenjem podataka o povezanim supstancama iz Tabele 12. Ova predviđanja su zasnovana na pretpostavci da je degradacija prvog reda (linearna). Ova predviđanja su ilustrovana na Slikama 1 i 2. Slika 1 prikazuje predviđanje roka trajanja 0,01% rastvora atropin sulfata sa primarnim proizvodom razgradnje RRT 0,87-0,89 i n.m.t. od 0,5% površine, na osnovu podataka dobijenih iz uzoraka uskladištenih na 25°C i 40°C. Raspon pH rastvora atropin sulfata iznosi od 5,9-6,2. Slika 2 prikazuje predviđanje roka trajanja 0,01% rastvora atropin sulfata sa primarnim proizvodom razgradnje RRT 0,87-0,89, i n.m.t. od 0,5% površine, na osnovu podataka dobijenih iz uzoraka uskladištenih na 25°C i 60°C. Raspon pH rastvora atropin sulfata iznosi od 5,9-6,2.
Primer 5 - Analiza uzorka 1% atropin sulfata (Bausch Lomb).
[0291] Uzorak 1% atropin sulfata je dobijen od Bausch Lomb (Lot 198421). Za poređenje pH 1% atropin sulfata, proizvoda leka je određen u čistom rastvoru kao i uzorku koji je razblažen do trenutne nominalne koncentracije (0,01% atropin sulfat) korišćenjem tečnosti. Dodatno, uzorak je razblažen do nominalne koncentracije sa razblaživačem postupka. Oba uzorka razblažena do nominalne koncentracije analizirana su RP-UPLC postupkom (Tabela 10). Rezultati su navedeni u Tabeli 13.
Tabela 13. pH i čistoća uzorka Bausch Lomb atropin sulfata
Primer 6 - Ujednačenost doze (10 doza)
[0292] Kako bi se procenila ujednačenost od doze do doze, bočice koje sadrže oftalmološki vodeni sastav skladište se uspravno tokom unapred određenog vremenskog perioda (npr.12 sati) pre početka testa. Kako bi se simuliralo preporučeno doziranje proizvoda, 10 kapi vodenog sastava se ispuštaju iz svake bočice u unapred određenim vremenskim intervalima (npr. uzastopno, svaki 1 minut, svakih 10 minuta, svaki sat ili svaka 24 sata). Sve kapi se sipaju u tarirane staklene bočice, zatvaraju i skladište na sobnoj temperaturi do analize. Koncentracije atropina u eksprimiranim kapima se određuju korišćenjem HPLC postupka reverzne faze.
Primer 7 – Ujednačenost doze (5 doza)
[0293] Kako bi se procenila ujednačenost od doze do doze, bočice koje sadrže oftalmološki vodeni sastav se skladište uspravno tokom unapred određenog vremenskog perioda (npr.12 sati) pre početka testa. Kako bi se simuliralo preporučeno doziranje proizvoda, 5 kapi vodenog sastava se ispuštaju iz svake bočice u unapred određenim vremenskim intervalima (npr. uzastopno, svaki 1 minut, svakih 10 minuta, svaki sat ili svaka 24 sata). Sve kapi se sipaju u tarirane staklene bočice, zatvaraju i skladište na sobnoj temperaturi do analize. Koncentracije atropina u eksprimiranim kapima se određuju korišćenjem HPLC postupka reverzne faze.
Primer 8 - Ujednačenost doze (2 doze)
[0294] Kako bi se procenila ujednačenost od doze do doze, bočice koje sadrže oftalmološki vodeni sastav se skladište uspravno tokom unapred određenog vremenskog perioda (npr.12 sati) pre početka testa. Kako bi se simuliralo preporučeno doziranje proizvoda, 2 kapi vodenog sastava se ispuštaju iz svake bočice u unapred određenim vremenskim intervalima (npr. uzastopno, svaki 1 minut, svakih 10 minuta, svaki sat ili svaka 24 sata). Sve kapi se sipaju u tarirane staklene bočice, zatvaraju i skladište na sobnoj temperaturi do analize.
4
Koncentracije atropina u eksprimiranim kapima se određuju korišćenjem HPLC postupka reverzne faze. Primer 9 - Poređenje stabilnosti formulacije
[0295] Za ovaj eksperiment su korišćeni atropin sulfat monohidrat (MP Bio; broj serije 7825K) i tropinska kiselina (Sigma Aldrich; broj serije STBD6457V). Osam formulacija ilustrovanih u Tabeli 14A je analizirano na t=0, 2 nedelje i 4 nedelje. Za izvođenje analize korišćen je RP-HPLC postupak.
Tabela 14A. Formulacije atropin sulfata
[0296] Vrednosti su % tež./zap.. Formulacije su pripremljene na skali od 100 mL u volumetrijskom staklenom sudu. PD Formulacije 7 i Formulacije 8 iznose 5,2 i 6,2, respektivno. U nekim slučajevima, pD se izračunava kao pD = 0,4+pH<∗>, gde je pH<∗>izmereni ili posmatrani pH rastvora formulisanog u rastvoru koji sadrži deuterisanu vodu.
[0297] Tabela 14B ilustruje vremenske tačke analize za formulacije navedene u Tabeli 14A.
Tabela 14B. Raspored ispitivanja formulacije atropin sulfata
[0298] Tabela 15 ilustruje podatke o čistoći atropin sulfata koji su povezani sa svakom od osam formulacija. Čistoća je naznačena kao procenat površine ispod krive.
Tabela 15. Čistoća atropin sulfata kao % površine
[0299]<1>Uočeno je da se neke hromatografske smetnje javljaju kasno tokom rada (~27-32 minuta) za mnoge uzorke stabilnosti od t=4 nedelje i u nekim slučajevima se predlaže da su povezane sa sistemom.
[0300] Posle četiri nedelje skladištenja na 60 °C, u nekim slučajevima koncentracija atropin sulfata utiče na stabilnost formulacija koje sadrže sirćetnu kiselinu na pH 4,2. Na primer, koncentracija atropin sulfata pri 0,025 % tež./zap. (Formulacija 2) pokazala je povećanje % čistoće od 2,8 % pri pH 4,2 u poređenju sa koncentracijom atropin sulfata pri 0,010 % tež./zap. (Formulacija 1). Ovaj trend nije primećen za formulacije sirćetne kiseline pri pH 4,8 (Formulacije 3 i 4); uočeno je smanjenje čistoće od 0,6% za veće doze.
[0301] Trend stabilnosti zavisan od doze koji je primećen pri pH=4,2 takođe je primećen u formulacijama koje sadrže limunsku kiselinu pri pH 5,8 (Formulacije 5 i 6). Posle četiri nedelje skladištenja na 60 °C postoji približno 14% manje degradacije u većoj dozi nego što je primećeno u nižoj dozi.
[0302] I pri visokim i pri niskim dozama, primećuje se veća degradacija u formulacijama koje počinju sa višim pH. Ova degradacija je pretežno rast tropinske kiseline. U nekim slučajevima, puferske vrste igraju ulogu u uočenoj degradaciji između različitih pH vrednosti.
[0303] Procenat tropinske kiseline primećen za svaku od formulacija na t=4 nedelje i na 60°C je naredni:
Formulacija 1- Primećena je tropinska kiselina u iznosu 0,54%.
Formulacija 2-Primećena je tropinska kiselina u iznosu 0,93%.
Formulacija 3-Primećena je tropinska kiselina u iznosu 1,58%.
Formulacija 4-Primećena je tropinska kiselina u iznosu 3,03%.
Formulacija 5-Primećena je tropinska kiselina u iznosu 29,13%.
Formulacija 6-Primećena je tropinska kiselina u iznosu 16,84%.
Formulacija 7-Primećena je tropinska kiselina u iznosu 1,07%.
Formulacija 8-Primećena je tropinska kiselina u iznosu 4,03%.
[0304] U nekim otelotvorenjima, prebacivanje izvora vode na deuterisanu vodu (D2O) ima uticaj na stabilizaciju rasta pika tropinske kiseline za formulaciju koja sadrži sirćetnu kiselinu pri pD 5,2 (Formulacija 7), pogledati Sliku 4. Pored toga, u formulaciji koja sadrži limunsku kiselinu pri pD 6,2 (Formulacija 8), deuterisana voda takođe stabilizuje atropin sulfat, pogledati Sliku 5.
[0305] Tabela 16 ilustruje tropinsku kiselinu kao površinu ispod krive za svaku od osam formulacija.
Tropinska kiselina je proizvod razgradnje atropin sulfata. U nekim slučajevima je ranije utvrđeno da LOQ iznosi 0,05% za RP-HPLC postupak.
Tabela 16. Tropinska kiselina kao % površine
1
[0306] Tabela 17 ilustruje procenat potencije atropina u osam formulacija.
Tabela 17. % potencije
[0307] Posle 4 nedelje skladištenja, uočene vrednosti potencije su bile povišene od vremenskih tačaka t=0 i 2 nedelje, sa izuzetkom formulacija 5 i 6 na 60 °C gde su potencije opala usled degradacije. U nekim slučajevima, ove vrednosti potencije su unutar greške HPLC postupka, ali izgleda da imaju tendenciju rasta. Ravnoteža mase je izračunata za podatke na 60 °C i rezultati su bili konzistentni u svim formulacijama i nivoima razgradnje, iako su iskrivljeni na niže zbog viših vrednosti potencije od očekivanih za 4 nedelje, pogledati Sliku 3.
[0308] Tabela 18 ilustruje pH ili pD stabilnost osam formulacija.
2
Tabela 18. pH/pD stabilnost
[0309] Vrednosti označene kurzivom su pD vrednosti za deuterisani uzorak. U nekim otelotvorenjima, pD deuterisanih uzoraka je pD = pHčitanje+0,4 (Glasoe, et al. „Use of glass electrodes to measure acidities in deuterium oxide“ J. Physical Chem.64(1): 188-190 (1960)).
[0310] Na dve niže temperature, pH vrednosti na t=4 nedelje su blago povišene u odnosu na vremensku tačku t=2 nedelje. Ovi podaci su generisani korišćenjem nove staklene pH sonde. U nekim slučajevima, uočene razlike su posledica razlika u sondi ili dodatnih varijabli kao što su, na primer, starost standardnih pufera ili temperaturni gradijenti u laboratorijskom okruženju. Trend opadanja pH vrednosti za svaku formulaciju sa povećanjem temperature na t=4 nedelje je u skladu sa prethodnim podacima i u skladu je sa povećanjem količine tropinske kiseline prisutne u uzorku stabilnosti.
Primer 10-Određivanje roka trajanja i energije aktivacije
[0311] Energija aktivacije je izračunata za osam formulacija obelodanjenih u Primeru 9 i poređenje sa referentnim standardom je napravljeno sa Formulacijama 4-7.
[0312] Tabela 19 ilustruje proračun energije aktivacije (Ea). Ea minimum iznosi 17,8 Kcal/mol, Ea maksimum iznosi 21,3 Kcal/mol, dok Ea srednja vrednost iznosi 19,5 Kcal/mol. Srednja vrednost je /- 3<∗>stdev. Slike 6 i 7 ilustruju lošu korelaciju između RS i tropinske kiseline sa Formulacijom 4 i Formulacijom 7, respektivno. Slike 8 i 9 ilustruju poboljšanu korelaciju između RS i tropinske kiseline sa Formulacijom 5 i Formulacijom 6, respektivno. Pri nižem pH (npr. pH 4,8 ili niže), uočena je loša korelacija (Formulacija 4 i Formulacija 7). Ovo je bilo zbog usporene hidrolize i povećanih alternativnih puteva degradacije. Pri višem pH (npr. pH 5,8 ili više), primećena je poboljšana ili bolja korelacija (Formulacija 5 i Formulacija 6). To je bilo zbog hidrolize atropina kao primarnog proizvoda razgradnje. Primećeno je da je energija aktivacije za specifičnu kiselinom katalizovanu razgradnju do tropinske kiseline – preovlađujući proizvod razgradnje i mehanizam razgradnje koji deluje na pH 5,8 ili više.
[0313] Tabela 20 ilustruje brzinu formiranja RS ili tropinske kiseline nedeljno na 40°C.
Tabela 20.
[0314] Tabela 21 ilustruje energiju aktivacije i predviđeni vek trajanja na 30°C izračunat na osnovu Tabele 20. Za proračun se pretpostavlja da tropinska kiselina i ukupni RS iznose 5% (rok trajanja).
Tabela 21A.
Tabela 21B.
[0315] Pri pD 6,2, deuterisana formulacija (Formulacija 8) ima predviđeni rok trajanja od blizu 2 godine na 30°C.
[0316] Tabela 22 ilustruje predviđeni rok trajanja na temperaturama od 40°C, 30°C, 25°C i 2-8°C za Formulacije 4-8 za ukupnu RS i tropinsku kiselinu, respektivno.
4
Primer 11-Poređenje stabilnosti dodatne formulacije
[0317] Za ovaj eksperiment korišćeni su atropin sulfat monohidrat (MP Bio; broj serije 7825K) i tropinska kiselina (Sigma Aldrich; broj serije STBD6457V). Analizirano je trinaest formulacija ilustrovanih u Tabeli 23A. Formulacije 1-8 su analizirane na t=0, 2 nedelje, 4 nedelje i 8 nedelja. Formulacije 9-13 su analizirane na t=0, 2 nedelje i 4 nedelje. Ovde navedene pH vrednosti su izmerene pH vrednosti dobijene korišćenjem Thermo Scientific, Orion Dual Star pH/ISE stonog pH metra i Orion Double Junction Micro pH sonde S/N S01-18520 kalibrisane sa standardima zasnovanim na H2O.
Tabela 23A. Formulacije atropin sulfata
[0318] Vrednosti su % tež./zap.. Formulacije su pripremljene na skali od 100 mL u volumetrijskom staklenom sudu i punjene u LDPE kapaljke za oči. U nekim slučajevima, pD se izračunava kao pD = 0,4+pH<∗>, gde je pH<∗>izmereni ili posmatrani pH rastvora formulisanog u rastvoru koji sadrži deuterisanu vodu.
[0319] Tabela 23B ilustruje vremenske tačke analize za formulacije navedene u Tabeli 23A.
Tabela 23B. Raspored ispitivanja formulacije atropin sulfata
[0320] Tabela 24A i Tabela 24B ilustruju podatke o čistoći atropin sulfata povezane sa formulacijama atropin sulfata. Čistoća je naznačena kao procenat površine ispod krive. ↑ & ↓ označavaju visoku ili nisku koncentraciju monohidrata atropin sulfata (0,01% i 0,025%). A & C označavaju korišćene puferske vrste, sirćetnu kiselinu i limunsku kiselinu, respektivno.
Tabela 24A. Čistoća atropin sulfata kao % površine za H2O formulacije
Tabela 24B. Čistoća atropin sulfata kao % površine za D2O formulacije
[0321] Tabela 25A i Tabela 25B ilustruju formiranje tropinske kiseline povezano sa formulacijama atropin sulfata. Tropinska kiselina je proizvod razgradnje atropin sulfata i naznačena je kao procenat površine ispod krive. Utvrđeno je da LOQ iznosi 0,05% za RP-HPLC postupak. ↑ & ↓ označavaju visoku ili nisku koncentraciju monohidrata atropin sulfata (0,01% i 0,025%). A & C označavaju vrste pufera koje se koriste, sirćetnu kiselinu i limunsku kiselinu, respektivno.
Tabela 25A. Tropinska kiselina kao % površine za H2O formulacije
Tabela 25B. Tropinska kiselina kao % površine za D2O formulacije
[0322] Tabela 26A i Tabela 26B ilustruju procenat potencije atropina u formulacijama. ↑ & ↓ označavaju visoku ili nisku koncentraciju monohidrata atropin sulfata (0,01% i 0,025%). A & C označavaju korišćene puferske vrste, sirćetnu kiselinu i limunsku kiselinu.
Tabela 26A. Procenat potencije za H2O formulacije
Tabela 26B. Procenat potencije za D2O formulacije
[0323] Tabela 27A i Tabela 27B ilustruju stabilnost pH ili pD za formulacije atropin sulfata. ↑ & ↓ označavaju visoku ili nisku koncentraciju monohidrata atropin sulfata (0,01% i 0,025%). A & C označavaju korišćene puferske vrste, sirćetnu kiselinu i limunsku kiselinu.
Tabela 27A. Stabilnost pH za H2O formulacije
Tabela 27B. Stabilnost pD za D2O formulacije
Primer 12. Određivanje roka trajanja i energije aktivacije za formulacije atropin sulfata iz Primera 11
[0324] Energija aktivacije je izračunata za formulacije atropin sulfata obelodanjene u Primeru 11.
Konkretno, energije aktivacije su izračunate iz ukupnog % srodnih supstanci (RS) na 40°C i 60°C (proračun iz 2 tačke) i iz formiranja tropinske kiseline na 40°C i 60°C (proračun iz 2 tačke). Ove vrednosti su zatim uprosečene. Tabela 28 ilustruje proračun energije aktivacije. Tabela 29 ilustruje procenjene rokove trajanja od 40°C brzine formiranja % RS i tropinske kiseline, respektivno. Slika 10 ilustruje procenjeni rok trajanja za D2O i H2O formulacije.
Tabela 28. Energija aktivacije
Tabela 29. Procenjen rok trajaja
[0325] Tabela 30 ilustruje predviđeni rok trajanja na temperaturama od 40°C, 30°C, 25°C i 2-8°C za Formulacije 2-8 za ukupne RS i tropinsku kiselinu, respektivno.
Tabela 30
Primer 13 - Efekat pH na oftalmološko prihvatanje kod zamorčića
[0326] Kohorti zamorčića je dato 50 µL oftalmoloških formulacija koje imaju različite ovde opisane pH vrednosti. Na primer, oftalmološke formulacije koje sadrže H2O ili deuterisanu vodu (npr. D2O) se primenjuju životinjama. Ponašanje životinja se beleži u unapred određenim vremenskim intervalima kako bi se procenilo prihvatanje oftalmoloških formulacija
Primer 14 - In vivo test iritacije oka zeca
[0327] Primerni sastavi koji su ovde obelodanjeni su podvrgnuti testu iritacije oka zeca kako bi se procenio njihov bezbednosni profil. Test sastav je testiran na test iritacije očiju kod novozelandskih zečeva (pogledati npr Abraham M H, et al., Draize rabbit eye test compatibility with eye irritation thresholds in humans: a quantitative structure-activity relationship analysis. Toxicol Sci.2003 December; 76(2):384-91. Epub 2003 Sep.26; takođe pogledati Gettings S D et al., A comparison of low volume, Draize and in vitro eye irritation test data. III. Surfactant-based formulations. Food Chem Toxicol.1998 March; 36(3):209-31). Studija uključuje jednokratnu okularnu primenu u desno oko i istu zapreminu njegovog placeba u levo oko svakog od tri zeca. Zečevi se pregledaju odmah i nakon ukapavanja sastava tokom 4, 24, 48 i 72 sata nakon instilacije kako bi se uočili znaci/simptomi iritacije oka, ako ih ima. Test sastav ne pokazuju znake iritacije u rožnjači, zenici i konjuktivi očiju zeca.
Primer 15 - In vivo testiranje oftalmološke vodene formulacije na zamorčićima
[0328] Miopija sa deprivacijom fokusa (FDM) se postiže korišćenjem štita od lateksa koji pokriva jedno oko. Za miopiju izazvanu defokusom, maska za lice napravljena od lateksa je držana gumenom trakom oko glave životinje, ostavljajući oba oka, nos, usta i uši slobodno izloženima. -4,00 D sočivo je zalepljeno na plastični okvir sočiva. Okvir sočiva se zatim pričvršćuje na masku za lice oko jednog oka pomoću kopče na tkanini nakon što je optički centar sočiva poravnat sa centrom zenice. Sočivo se odvaja i čisti sa obe strane vodom navlaženom gazom najmanje jednom dnevno, nakon čega se ponovo postavlja na masku za lice. Sve životinje se održavaju na ciklusu od 12-časovnog osvetljenja (500 luksa) i 12-časovnog mraka tokom eksperimentalnog perioda.
[0329] Kohorta zamorčića starosti od 3 nedelje nasumično je raspoređenja u FDM (maska za lice koja se nosi monokularno) ili miopija izazvana defokusom (-4,00 D sočivo koje se nosi monokularno) i kontrolne grupe. FDM grupe su tretirane oftalmološkom vodenom formulacijom, oftalmološkim nosačem (bez oftalmološkog agensa) ili samo FDM. Grupe miopije izazvane defokusom su tretirane oftalmološkom vodenom formulacijom, oftalmološkim nosačem (bez oftalmološkog agensa) ili defokusno. Kontrolne grupe su tretirane oftalmološkom vodenom formulacijom, oftalmološkim nosačem (bez oftalmološkog agensa) ili su bez tretmana. Očni biometrijski parametri se mere u oba oka pojedinačnih životinja pre i nakon 11 dana tretmana
[0330] Biometrijske parametre (npr. refrakciju, zakrivljenost rožnjače i aksijalne komponente oka) mere
1
optometrista, ortoptičar ili oftalmolog uz pomoć pomoćnika za negu životinja tokom svetlosnog ciklusa (dnevno) nakon uklanjanja maske za lice ili sočiva. Optometrista, ortoptičar ili oftalmolog ne znaju koji su uslovi tretmana za svaku životinju.
[0331] Refrakcija se meri retinoskopijom nakon što je zenica potpuno proširena lokalnom primenom 1% ciklopentolat hidrohlorida. Rezultati retinoskopije se beleže kao srednja vrednost horizontalnih i vertikalnih meridijana.
[0332] Zakrivljenost rožnjače se meri keratometrom modifikovanim postavljanjem 8 D sočiva na prednju površinu keratometra. Modifikovanim keratometrom meri se grupa kuglica od nerđajućeg čelika prečnika od 5,5 do 11,0 mm. Za svako merenje se beleže tri očitavanja kako bi se dobio srednji rezultat. Poluprečnik zakrivljenosti rožnjače se zatim izvodi iz očitavanja na kuglicama poznatih poluprečnika.
[0333] A-scan ultrasonograf se koristi za merenje aksijalnih komponenti oka (debljina sočiva i dužina staklastog tela i aksijalna dužina). Provodna brzina iznosila je 1,723,3 m/s za merenje debljine sočiva i 1,540 m/s za merenje dužine staklastog tela kao što je prethodno opisano. Svaka od aksijalnih komponenti se izračunava kao srednja vrednost 10 ponovljenih merenja.
Primer 16 - Studije bezbednosti i efikasnosti oftalmološke vodene formulacije
[0334] Kliničko ispitivanje je sprovedeno kako bi se ispitale efikasnost i bezbednost oftalmoloških opisanih ovde vodenih formulacija kod pacijenata sa miopijom. U nekim slučajevima, studija je otvorena, jednostruko slepa ili dvostruko slepa studija. Kriterijumi za odabir pacijenata uključuju kratkovidnu refrakciju od najmanje 1,0D na oba oka i dodatne faktore kao što su astigmatizam, dokumentovana progresija miopije, starost, pol i/ili zdravstvena stanja.
[0335] Pacijenti su randomizirani da primaju 0,05%, 0,01% ili 0,001 vodenu formulaciju atropina formulisanu u H2O ili deuterisanoj vodi (npr. D2O) jednom uveče u oba oka. Odnos alokacije u nekim slučajevima se definiše na osnovu populacije pacijenata.
[0336] Pacijenti se procenjuju na dan 0 (osnovica), dan 14, dan 30, i zatim na 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 20, 24 i 36 meseci. Prilikom svake posete, optometrista, ortoptičar ili oftalmolog procenjuju logMar oštrinu vida na daljinu (BCVA) na najbolji mogući način koristeći tabelu studije dijabetičke retinopatije ranog tretmana. Oštrina vida na blizinu se procenjuje korišćenjem najbolje korigovane spektabilne korekcije udaljenosti sa smanjenim grafikonom čitanja logMar postavljenim na 40 cm pod dobro osvetljenim uslovima. Bliska tačka akomodacije (NPA) se meri korišćenjem RAF pravila koristeći najbolje korigovanu spektabilnu korekciju udaljenosti. Pacijentima se savetuje da pomeraju metu ka unutra sve dok otisak N5 ne postane blago zamućen, i zatim ka spolja dok ne postane jasan. Amplituda akomodacije se izračunava kao inverzna NPA. Veličina mezopične zenice se meri pomoću Procyon 3000 pupillometra. Veličina fotopične zenice se meri pomoću Neuroptics pupillometra.
[0337] Cikloplegična autorefrakcija se određuje 30 minuta nakon što su 3 kapi ciklopentolata 1% primenjene u razmaku od 5 minuta korišćenjem Canon RK-F1 autorefraktora. Zeiss IOL Master, bezkotaktna interferometrija parcijalne koherentnosti, koristi se za merenje očne aksijalne dužine.
[0338] Primarni ishod je progresija miopije tokom vremenskog perioda studije. Bezbednost se procenjuje na osnovu neželjenih događaja uključujući alergijske reakcije, iritaciju ili razvoj zamućenja vida u jednom ili oba oka.
Primer 17 - Priprema formulacije masti koja sadrži atropin sulfat
[0339] Atropin sulfat se meša sa agensom za raspršivanje (npr. polietilenglikolom) uz zagrevanje i sonikaciju i ova smeša se dalje temeljno meša sa rastopljenom bazom masti (npr. mešavina vunenog voska, belog vazelina i tečnog parafina). Smeša se stavlja u posudu pod pritiskom, steriliše na 125 °C 30-45 minuta i hladi na sobnu temperaturu. U drugom otelotvorenju, autoklaviranje se izvodi pod azotom. Dobijena oftalmološka mast se aseptično puni u prethodno sterilisane kontejnere (npr. epruvete).
Primer 18 - Sastav atropin čestica koje prodiru sluz
[0340] Sastav 0,01% atropin čestica koje prodiru sluzi je pripremljen primenom postupka mlevenja. Vodena disperzija koja sadrži čestice atropina i agens za prodiranje sluzi koji omogućava MPP je mlevena sa medijumom za mlevenje dok se veličina čestica ne smanji na približno 200 nm sa indeksom polidisperznosti manjim od 0,15 mereno dinamičkim rasejanjem svetlosti. Dodatni agensi kao što su konzervansi se takođe dodaju tokom postupka mlevenja. Nakon toga, sastav atropin-MPP se skladišti na temperaturama između
2
oko 15°C i oko 25°C.
Primer 19 - Sastav atropin sulfat čestica koje prodiru sluz
[0341] Sastav 0,01% atropin sulfat čestica koje prodiru sluzi je pripremljen primenom postupka mlevenja. Vodena disperzija koja sadrži čestice atropina i agens za prodiranje sluzi za MPP je mlevena sa medijumom za mlevenje sve dok se veličina čestica ne smanji na približno 200 nm sa indeksom polidisperznosti manjim od 0,15 mereno dinamičkim rasejanjem svetlosti. Dodatni agensi kao što su konzervansi se takođe dodaju tokom postupka mlevenja. Nakon toga, sastav atropin-MPP se skladišti na temperaturama između oko 15°C i oko 25°C.
[0342] Prema drugom aspektu obelodanjenja, ovde opisan oftalmološki sastav koji sadrži od oko 0,001% težine do oko 0,05% težine muskarinskog antagonista i vode, pri pH od oko 3,8 do oko 7,5.
[0343] U nekim slučajevima, muskarinski antagonist sadrži atropin, atropin sulfat, noratropin, atropin-N-oksid, tropin, tropinsku kiselinu, hioscin, skopolomin, tropikamid, ciklopentolat, pirenzapin, homatropin ili njihovu kombinaciju. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist je atropin. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist je atropin sulfat.
[0344] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 93%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99% muskarinskog antagonista na osnovu početne koncentracije nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0345] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav ima jedan pH od: manji od oko 7,3, manji od oko 7,2, manji od oko 7,1, manji od oko 7, manji od oko 6,8, manji od oko 6,5, manji od oko 6,4, manji od oko 6,3, manji od oko 6,2, manji od oko 6,1, manji od oko 6, manji od oko 5,9, manji od oko 5,8, manji od oko 5,2, manji od oko 4,8, ili manji od oko 4,2 nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0346] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav dalje ima jednu od potencija: najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
[0347] U nekim slučajevima, duži period je jedan od: oko 1 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 1 meseca, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 10 meseci, oko 12 meseci, oko 18 meseci, oko 24 meseca, oko 36 meseci, oko 4 godine, ili oko 5 godina.
[0348] U nekim slučajevima, uslovi skladištenja imaju jednu od temperatura skladištenja: oko 25°C, oko 40°C, ili oko 60°C. U nekim slučajevima, uslovi skladištenja imaju temperaturu skladištenja od oko 2°C do oko 10°C ili od oko 16°C do oko 26°C. U nekim slučajevima, uslovi skladištenja imaju relativnu vlažnost od oko 60% ili oko 75%.
[0349] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav je u obliku vodenog rastvora. U nekim slučajevima, muskarinski antagonist je prisutan u sastavu u jednoj od koncentracija: od oko 0,001% težine do oko 0,04% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,03% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,025% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,02% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,01% težine, od oko 0,001% težine do oko 0,008% težine, ili od oko 0,001% težine do oko 0,005% težine.
[0350] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje osmolarnosti. U nekim slučajevima, agens za podešavanje osmolarnosti je natrijum hlorid.
[0351] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav dalje sadrži konzervans. U nekim slučajevima, konzervans se bira između benzalkonijum hlorida, cetrimonijuma, natrijum perborata, stabilizovanog oksihloro kompleksa, SofZia, polikvaternijuma-1, hlorobutanola, dinatrijum edetata, poliheksametilen bigvanida ili njihovih kombinacija.
[0352] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav dalje sadrži puferski agens. U nekim slučajevima, puferski agens se bira između borata, borat-poliol kompleksa, fosfatnih puferskih agenasa, citratnih puferskih agenasa, acetatnih puferskih agenasa, karbonatnih puferskih agenasa, organskih puferskih agenasa, aminokiselinskih puferskih agenasa ili njihovih kombinacija.
[0353] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje toničnosti. U nekim slučajevima, agens za podešavanje toničnosti se bira između natrijum hlorida, natrijum nitrata, natrijum sulfata, natrijum bisulfata, kalijum hlorida, kalcijum hlorida, magnezijum hlorida, cink hlorida, kalijum acetata, natrijum acetata, natrijum bikarbonata, natrijum karbonata, natrijum tiosulfata, magnezijum sulfata, dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum dihidrogen fosfata, kalijum dihidrogen fosfata, dekstroze, manitola, sorbitola, dekstroze, saharoze, uree, propilen glikola, glicerina, ili njihovih kombinacija.
[0354] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav se skladišti u plastičnom kontejneru. U nekim slučajevima, materijal plastičnog kontejnera je polietilen niske gustine (LDPE).
[0355] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav ima jednu od varijacija koncentracije muskarinskog antagonista od doze do doze: manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20%, manje od 10%, ili manje od 5%. U nekim slučajevima, varijacija koncentracije muskarinskog antagonista od doze do doze je zasnovana na jednom od: 10 uzastopnih doza, 8 uzastopnih doza, 5 uzastopnih doza, 3 uzastopne doze, ili 2 uzastopne doze.
[0356] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav ima jedan pH od: od oko 3,8 do oko 7,5, od oko 4,2 do oko 7,5, od oko 4,8 do oko 7,3, od oko 5,2 do oko 7,2, od oko 5,8 do oko 7,1, od oko 6,0 do oko 7,0, ili od oko 6,2 do oko 6,8.
[0357] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje pH. U nekim slučajevima, agens za podešavanje pH sadrži HCl, NaOH, CH3COOH, ili C6H8O7.
[0358] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav sadrži jedno od: manje od 5% D2O, manje od 4% D2O, manje od 3% D2O, manje od 2% D2O, manje od 1% D2O, manje od 0,5% D2O, manje od 0,1% D2O, ili 0% D2O. U nekim slučajevima, oftalmološki sastav suštinski ne sadrži D2O.
[0359] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0360] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav je formulisan kao oftalmološki rastvor za tretman oftalmološkog poremećaja. U nekim slučajevima, oftalmološki poremećaj ili stanje je pre-miopija, miopija ili progresija miopije.
[0361] U nekim slučajevima, oftalmološki sastav nije formulisana kao formulacija za injekcije.
[0362] Predviđeno je da naredni patentni zahtevi definišu obim obelodanjenja i da su time obuhvaćeni postupci i strukture unutar obima tih patentnih zahteva.
4

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Oftalmološki sastav, koji se sastoji od 0,001% težine do 0,05% težine muskarinskog antagonista i deuterisane vode, pri pD od 4,2 do 7,9, gde muskarinski antagonist jeste atropin ili atropin sulfat.
2. Oftalmološki sastav prema patentnom zahtevu 1, gde oftalmološki sastav ima jedan pD od: manje od 7,3, manje od 7,2, manje od 7,1, manje od 7, manje od 6,8, manje od 6,5, manje od 6,4, manje od 6,3, manje od 6,2, manje od 6,1, manje od 6, manje od 5,9, manje od 5,8, manje od 5,2, ili manje od 4,8 nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
3. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, gde oftalmološki sastav sadrži jedno od: najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% muskarinskog antagonista na osnovu početne koncentracije nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
4. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde oftalmološki sastav dalje ima jednu od potencija: najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% nakon dužeg perioda pod uslovima skladištenja.
5. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je duži period jedan od: 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 8 meseci, 10 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca, 36 meseci, 4 godine, ili 5 godina.
6. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde uslovi skladištenja imaju temperaturu skladištenja od 2 °C do 10 °C ili od 16 °C do 26 °C.
7. Oftalmološki sastav prema bilo kog patentnog zahteva 1-6, gde je muskarinski antagonist prisutan u sastavu u jednoj od koncentracija: od 0,001% težine do 0,03% težine, od 0,001% težine do 0,025% težine, od 0,001% težine do 0,02% težine, od 0,001% težine do 0,01% težine, od 0,001% težine do 0,008% težine, ili od 0,001% težine do 0,005% težine.
8. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde oftalmološki sastav dalje sadrži:
agens za podešavanje osmolarnosti, poželjno natrijum hlorid; konzervans, poželjno odabran od benzalkonijum hlorida, cetrimonijuma, natrijum perborata, stabilizovanog oksihloro kompleksa, SofZia, polikvaternijuma-1, hlorobutanola, dinatrijum edetata, poliheksametilen bigvanida, ili njihove kombinacije; puferski agens, poželjno odabran od borata, borat-poliol kompleksa, fosfatnih puferskih agenasa, citratnih puferskih agenasa, acetatnih puferskih agenasa, karbonatnih puferskih agenasa, organskih puferskih agenasa, aminokiselinskih puferskih agenasa ili njihovih kombinacija; agens za podešavanje toničnosti; ili njihovu kombinaciju.
9. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde oftalmološki sastav suštinski ne sadrži prokain i benaktizin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Oftalmološki sastav bilo kog patentnog zahteva 1-9, gde oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje pD izabran između deuterisane hlorovodonične kiseline (DCl), deuterisanog natrijum hidroksida (NaOD), deuterisane sirćetne kiseline (CD3COOD), i deuterisane limunske kiseline (C6D8O7).
11. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde oftalmološki sastav dalje sadrži agens za podešavanje pH izabran između HCl, NaOH, CH3COOH, i C6H8O7.
12. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, gde oftalmološki sastav sadrži jedno od: manje od 5% H2O, manje od 4% H2O, manje od 3% H2O, manje od 2% H2O, manje od 1% H2O, manje od 0,5% H2O, manje od 0,1% H2O, ili 0% H2O.
13. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, gde oftalmološki sastav nije formulisan kao formulacija za injekcije.
14. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, gde je oftalmološki sastav formulisan kao oftalmološki rastvor za tretman oftalmološkog poremećaja izabranog od pre-miopije, miopije ili progresije miopije.
15. Oftalmološki sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, za upotrebu u postupku zaustavljanja razvoja miopije ili sprečavanja razvoja miopije, koji obuhvata primenu na oko pojedinca koji ima potrebu za tim efikasne količine navedenog oftalmološkog sastava.
16. Oftalmološki sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, gde oftalmološki sastav se skladišti između 2 °C do 10 °C pre prve upotrebe.
17. Oftalmološki sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, gde oftalmološki sastav se skladišti između 16 °C do 26 °C nakon prve upotrebe.
18. Oftalmološki sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, gde je upotreba u postupku smanjenja brzine povećanja miopije.
RS20220765A 2014-06-24 2015-06-23 Oftalmološki sastavi koji obuhvataju muskarinski antagonist i deuterisanu vodu RS63486B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462016502P 2014-06-24 2014-06-24
US201462096433P 2014-12-23 2014-12-23
US201562151926P 2015-04-23 2015-04-23
US14/726,139 US9421199B2 (en) 2014-06-24 2015-05-29 Ophthalmic composition
PCT/US2015/037249 WO2015200361A1 (en) 2014-06-24 2015-06-23 Ophthalmic composition
EP15811865.3A EP3160471B1 (en) 2014-06-24 2015-06-23 Ophthalmic compositions comprising a muscarinic antagonist and deuterated water

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63486B1 true RS63486B1 (sr) 2022-09-30

Family

ID=54868660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220765A RS63486B1 (sr) 2014-06-24 2015-06-23 Oftalmološki sastavi koji obuhvataju muskarinski antagonist i deuterisanu vodu

Country Status (25)

Country Link
US (12) US9421199B2 (sr)
EP (3) EP3160471B1 (sr)
JP (6) JP6678362B2 (sr)
KR (4) KR102506109B1 (sr)
CN (3) CN106572998B (sr)
BR (1) BR112016030368B1 (sr)
CA (1) CA2953363C (sr)
CY (1) CY1125505T1 (sr)
DK (1) DK3160471T3 (sr)
ES (1) ES2924243T3 (sr)
FI (1) FIC20250034I1 (sr)
FR (1) FR25C1045I1 (sr)
HR (1) HRP20220972T1 (sr)
HU (2) HUE059521T2 (sr)
IL (1) IL249643B (sr)
LT (1) LT3160471T (sr)
NO (1) NO2025049I1 (sr)
PL (1) PL3160471T3 (sr)
PT (1) PT3160471T (sr)
RS (1) RS63486B1 (sr)
SG (3) SG11201610682UA (sr)
SI (1) SI3160471T1 (sr)
SM (1) SMT202200447T1 (sr)
TW (4) TW202510877A (sr)
WO (1) WO2015200361A1 (sr)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1211867A1 (en) 2012-08-24 2016-06-03 Sun Pharma Global Fze Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and treatment of ocular conditions
US9421199B2 (en) * 2014-06-24 2016-08-23 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
WO2016172712A2 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
US10010502B2 (en) 2015-05-19 2018-07-03 Amorphex Therapeutics Llc Device that delivers a sustained low-dose of a myopia-suppressing drug, while preserving pupillary function and accommodation
EP3302426A4 (en) * 2015-05-29 2018-12-05 Sydnexis, Inc. D2o stabilized pharmaceutical formulations
WO2017083167A1 (en) 2015-11-10 2017-05-18 Ocular Technologies Sarl Topical formulations and uses thereof
RU2747455C2 (ru) 2016-02-29 2021-05-05 Сан Фарма Глобал Фзе Циклоспорин-содержащие лекарственные формы для наружного применения и их применения
WO2017177262A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 University Of Canberra Ophthalmic compositions comprising levodopa, an antioxidant and an aqueous carrier
CN117205209A (zh) * 2016-05-25 2023-12-12 新加坡保健服务集团 含有阿托品的水性组合物
PH12019501945B1 (en) * 2017-02-21 2024-02-21 Singapore Health Serv Pte Ltd Composition and method for preventing or delaying onset of myopia comprising atropine
SG11201907315PA (en) * 2017-03-23 2019-09-27 Singapore Health Serv Pte Ltd Agent for preventing myopia, treating myopia, and/or preventing myopia progression comprising tiotropium as active ingredient
FI3600456T3 (fi) 2017-03-27 2023-10-26 Regeneron Pharma Sterilointimenetelmä
US10251875B2 (en) * 2017-05-11 2019-04-09 Nevakar Inc. Atropine pharmaceutical compositions
JP7227163B2 (ja) 2017-06-10 2023-02-21 アイノビア，インコーポレイティド 流体を取扱い、目に流体を送出するための方法および装置
CA3070556A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 Alan Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of myopia
US20200345542A1 (en) * 2017-11-21 2020-11-05 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition and delivery device thereof
AU2019205774B2 (en) 2018-01-05 2025-01-02 University Of Utah Research Foundation Treatment of myopic progression
CN110934869B (zh) * 2018-09-25 2023-07-04 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种阿托品药物组合物和药盒产品
CN114533652B (zh) * 2018-09-25 2024-12-13 沈阳兴齐眼药股份有限公司 药物组合物、其制备方法和用途
TW202045190A (zh) * 2019-02-06 2020-12-16 美商蒂克利爾公司 自包含錯合劑之眼用調配物移除保存劑之系統及方法
PT3701938T (pt) 2019-03-01 2024-01-31 Medivis S R L Formulações oftálmicas à base de atropina
AU2020248407C1 (en) * 2019-03-26 2025-12-04 Aura Biosciences, Inc. Human papillomavirus nanoparticle formulations
WO2020219707A1 (en) * 2019-04-24 2020-10-29 Allergan, Inc. Compositions and methods for treatment of ocular conditions
KR102308566B1 (ko) * 2019-05-28 2021-10-05 서울대학교병원 녹내장 안약의 약물이상반응 진단 키트
EP3886946A1 (en) 2019-06-05 2021-10-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Devices and methods for precision dose delivery
CN114364355A (zh) * 2019-07-11 2022-04-15 犹他大学研究基金会 多剂眼科制剂和治疗方法
AU2020419590A1 (en) * 2019-11-15 2022-06-30 Silk Technologies, Ltd. Stable formulations of silk-derived protein
US12161585B2 (en) 2019-12-11 2024-12-10 Eyenovia, Inc. Systems and devices for delivering fluids to the eye and methods of use
IL293859A (en) * 2019-12-16 2022-08-01 Sydnexis Inc Ophthalmic preparations that include d2o
CN111821259A (zh) * 2020-07-14 2020-10-27 艾尔健康眼药(辽宁)有限公司 一种眼用药物组合物
WO2022026796A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Altaire Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions for delivering meibum-like materials
US11850249B2 (en) 2020-10-05 2023-12-26 Somerset Therapeutics, Llc Methods of efficiently reducing intraocular pressure
US11191751B1 (en) * 2020-10-08 2021-12-07 Ads Therapeutics Llc Topical ophthalmological atropine free base compositions
CN116785286B (zh) * 2020-10-10 2026-02-17 远大医学营养科学(武汉)有限公司 戊乙奎醚在治疗或预防视力损伤性眼部疾病中的用途
KR102245533B1 (ko) * 2020-11-02 2021-04-28 주식회사 지게차코리아 운송수단용 림 및 이의 제조방법
US11872213B2 (en) * 2021-01-28 2024-01-16 Glaukos Corporation Formulations
MX2023009091A (es) 2021-02-03 2023-08-09 Ads Therapeutics Llc Composiciones oftalmologicas topicas.
US20240139166A1 (en) * 2021-02-04 2024-05-02 Sydnexis, Inc. Ophthalmic compositions for presbyopia
WO2022172089A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 I Optima Ltd. Compound, method and system for ophthalmic surgery
PE20241644A1 (es) * 2021-03-16 2024-08-09 Vyluma Inc Envase multi-dosis para composiciones oftalmica
EP4088714A1 (en) 2021-05-10 2022-11-16 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine
EP4088713A1 (en) 2021-05-10 2022-11-16 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine
KR20240052048A (ko) * 2021-09-13 2024-04-22 오우푸시팡 파마수티칼 테크놀로지 씨오., 엘티디 아트로핀 점안액 및 이의 제조 방법
US12396534B2 (en) 2021-10-08 2025-08-26 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Multi-material lens package
WO2023081891A2 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Calm Water Therapeutics Llc Methods for using bioadhesive and steric interactions of copolymers with at least two moieties to minimize adverse effects mediated by external influences on cell, tissue, organ system, and organism biology
WO2023172240A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Harrow Ip, Llc Extended-release pharmaceutical compositions for treating eye conditions
US20230277521A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-07 Harrow Ip, Llc Extended-release pharmaceutical compositions for treating eye conditions
WO2023171989A1 (ko) * 2022-03-11 2023-09-14 주식회사 메디치바이오 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP4698187A2 (en) * 2022-05-03 2026-02-25 IVIEW Therapeutics, Inc. Di-isopropyl-phosphinoyl-alkanes as topical agents for the treatment of eye diseases
WO2024015959A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Praful Doshi Methods of making and using contact lenses including medicaments and stabilizers of labile components such as drugs
US20240033260A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 The Chinese University Of Hong Kong Low-concentration atropine for myopia prevention (lamp-2) study
US20260083720A1 (en) * 2022-10-26 2026-03-26 Vyluma Inc. Childhood Atropine For Myopia Progression
USD1120314S1 (en) 2022-11-30 2026-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dose delivery device
US20240316028A1 (en) * 2023-03-16 2024-09-26 Glaukos Corporation Ophthalmic cream formulations and their uses
TW202525288A (zh) * 2023-10-26 2025-07-01 英商庫博光學國際有限公司 液體組合物
WO2025212792A1 (en) * 2024-04-03 2025-10-09 Sydnexis, Inc. Methods and compositions for increasing pupil dilation
WO2026038024A1 (en) * 2024-08-13 2026-02-19 Coopervision International Limited Liquid composition

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4382124B1 (en) 1958-07-18 1994-10-04 Rohm & Haas Process for preparing macroreticular resins, copolymers and products of said process
NL284933A (sr) 1961-10-31
DE1518819B1 (de) 1965-04-03 1969-12-04 Basf Ag Loesungsvermittler fuer pharmazeutische Zwecke
SE352811B (sr) 1971-06-04 1973-01-15 Pharmacia Ab
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
US4255415A (en) * 1978-11-22 1981-03-10 Schering Corporation Polyvinyl alcohol ophthalmic gel
US4952586A (en) 1982-08-27 1990-08-28 The Regents Of The University Of California Edrophonium-atropine composition and therapeutic uses thereof
US4474751A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels
DE3644984A1 (de) 1986-07-01 1988-07-07 Eberhardt Schlueter Patrone oder ampulle fuer eine injektionsvorrichtung sowie selbsttaetige injektionsvorrichtung
US5147647A (en) 1986-10-02 1992-09-15 Sohrab Darougar Ocular insert for the fornix
US4852582A (en) 1987-09-11 1989-08-01 Pell Donald M Method and kit for measuring the effectiveness of bronchodilators
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
IL85312A (en) 1988-02-03 1991-08-16 Israel State Injectable pharmaceutical compositions having improved stability
JP2617508B2 (ja) * 1988-02-05 1997-06-04 エーザイ株式会社 安定なジフェンヒドラミン含有水溶液
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
FR2638428B1 (fr) 1988-10-28 1990-12-28 Transphyto Sa Conditionnement pour liquides a epurer
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5496471A (en) 1990-01-08 1996-03-05 Ciba-Geigy Corporation Apparatus for removing components from solutions
US5259998A (en) 1991-10-04 1993-11-09 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for casting dissolvable ophthalmic shields in a mold
US5492689A (en) 1991-11-19 1996-02-20 The Center For Innovative Technology Combined virustatic antimediator (COVAM) treatment of common colds
US5716952A (en) 1992-03-18 1998-02-10 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
US5505953A (en) 1992-05-06 1996-04-09 Alcon Laboratories, Inc. Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5260000A (en) 1992-08-03 1993-11-09 Bausch & Lomb Incorporated Process for making silicone containing hydrogel lenses
FR2702660B1 (fr) 1993-03-17 1995-05-24 Karl Simpson Compositions thérapeutiques stabilisées et leur procédé de préparation.
US5840770A (en) 1993-08-24 1998-11-24 Hill Medical Corporation Method of killing tumor cells
US5490938A (en) 1993-12-20 1996-02-13 Biopolymerix, Inc. Liquid dispenser for sterile solutions
JP4259610B2 (ja) 1994-04-08 2009-04-30 キューエルティー・ユーエスエイ・インコーポレーテッド 液体デリバリー組成物
GB2293100A (en) 1994-09-15 1996-03-20 Medeva Europ Ltd Pharmaceutical compositions with deuterium oxide
CZ285636B6 (cs) 1995-02-07 1999-10-13 Ústav Makromolekulární Chemie Av Čr Nové lékové formy pro farmaka aplikovaná v očním lékařství s prolongovanou účinností a způsob jejich výroby
AU7528696A (en) 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
FR2742357B1 (fr) 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US6270954B1 (en) 1996-04-10 2001-08-07 The Regents Of The University Of California Correction of genetic defects using chemical chaperones
US5900360A (en) 1996-04-10 1999-05-04 Welch; William J. Correction of genetic defects using chemical chaperones
US20030157187A1 (en) 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US20040136915A1 (en) 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
FR2770843B1 (fr) 1997-11-13 2000-01-14 Lavipharm Lab Association prolamines-lipides polaires vegetaux, son procede de preparation et ses applications
US6149670A (en) 1999-03-11 2000-11-21 Alsius Corporation Method and system for treating cardiac arrest using hypothermia
US5976499A (en) 1998-09-04 1999-11-02 Johns Hopkins University Macroscopic sweat test for cystic fibrosis
IN185228B (sr) 1999-02-03 2000-12-09 Bakulesh Mafatlal Dr Khamar
CA2374003C (en) 1999-05-17 2008-02-12 Aesgen, Inc. Improved cellular uptake of bioactive agents
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US6218428B1 (en) 2000-04-28 2001-04-17 Emil Chynn Ophthalmic composition
CN1323595A (zh) 2000-05-11 2001-11-28 朱卫国 用于青光眼的药物组合物
US20050251254A1 (en) 2000-06-02 2005-11-10 Brady Daniel G Method of implanting accommodating intraocular lenses
WO2002015878A1 (fr) 2000-08-25 2002-02-28 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations en suspension aqueuse
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
EP1397132A4 (en) 2001-05-25 2006-12-13 Valley Forge Pharmaceuticals I OPHTHALMIC PIRENZEPINE GEL
CN1206988C (zh) 2002-05-10 2005-06-22 刘继东 硫酸阿托品眼用凝胶
MXPA06001776A (es) 2003-08-15 2007-09-07 Qlt Usa Inc Sistema de suministro de farmaco transmucosal biocorrosivo, adhesivo.
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
NZ579516A (en) 2004-01-27 2011-01-28 Osteotech Inc Stabilized bone graft
US20050232972A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Steven Odrich Drug delivery via punctal plug
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
US7659260B2 (en) 2005-01-14 2010-02-09 Eddie Francis Kadrmas Tamponade compositions and methods for retinal repair
AU2006210416A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Auburn University Contact drug delivery system
US9238003B2 (en) 2005-02-04 2016-01-19 Auburn University Extended or continuous wear silicone hydrogel contact lenses for the extended release of comfort molecules
CN1939534B (zh) 2005-09-27 2010-12-01 长春金赛药业股份有限公司 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂
GB2423711B (en) * 2005-10-24 2007-02-14 Fortune Apex Dev Ltd Method for preparing a pharmaceutical composition with enhanced mucoadhesion
US20100022495A1 (en) 2005-11-01 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Modulating endoplasmic reticulum stress in the treatment of tuberous sclerosis
US7767217B2 (en) 2006-03-14 2010-08-03 Foresight Biotherapeutics Ophthalmic compositions comprising povidone-iodine
CN101049287A (zh) * 2006-04-07 2007-10-10 财团法人长庚纪念医院 抑制近视度数增加的低浓度阿托平眼药剂及其制造方法
US20070254914A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-01 Non-Profit Organization Chang Gung Memorial Hospital Low-concentration atropine solution for preventing myopia progression and preparing method thereof
JP2007308398A (ja) * 2006-05-17 2007-11-29 Chang Gung Memorial Hospital 目薬、及びその製造方法
US7691099B2 (en) * 2006-07-12 2010-04-06 Ntk Enterprises, Inc. Deuterated ocular solutions for LTK and other surgical eye procedures
WO2008096804A1 (ja) * 2007-02-07 2008-08-14 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. ラタノプロスト含有点眼剤
US7745665B2 (en) 2007-06-04 2010-06-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamines
CN101327216A (zh) 2007-06-22 2008-12-24 肖正连 一种硫酸阿托品眼用即型凝胶
CN101820917B (zh) * 2007-10-08 2013-01-02 佛维雅制药股份有限公司 水性眼科配制剂
US7815605B2 (en) 2007-11-28 2010-10-19 Souter Steve R Emergency medication pump injection system
CN101468214A (zh) * 2007-12-27 2009-07-01 上海华捷视医疗设备有限公司 一种眼科手术用重水及其制备方法
DK2110132T3 (da) 2008-04-20 2014-04-28 D2 Bioscience Group Ltd Anvendelse af deuteriumoxid som elastasehæmmer
EP2370054B1 (en) 2008-12-11 2015-10-07 Massachusetts Institute of Technology Contact lens drug delivery device
DE102009003942A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 D2O Biosience Group Ltd., Hamilton Verwendung von Deuteriumoxid zur Behandlung Virus-basierter Erkrankungen des Auges
WO2010083129A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 The Regents Of The University Of California Implantable delivery vehicle for ocular delivery of muscarinic antagonists
TW201043211A (en) 2009-03-31 2010-12-16 Johnson & Johnson Vision Care Inc Punctal plugs
US20120203161A1 (en) * 2009-08-12 2012-08-09 Seros Medical, Llc Deuterated water and riboflavin solution for extending singlet oxygen lifetimes in treatment of ocular tissue and method of use
FR2950036B1 (fr) 2009-09-11 2011-12-16 Rexam Pharma La Verpilliere Dispositif de distribution de liquide
FR2952040B1 (fr) 2009-10-29 2011-12-30 Rexam Pharma La Verpilliere Dispositif de distribution de liquide sous forme de gouttes
WO2011098578A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Bioneer A/S Liposome system for ocular administration
US8945101B2 (en) * 2010-04-30 2015-02-03 Seros Medical, Llc Method and apparatus for treatment of ocular tissue using combine modalities
TWI424663B (zh) 2010-07-01 2014-01-21 Joy Ride Tech Co Ltd A motor with heat pipe
AU2011278934B2 (en) 2010-07-15 2015-02-26 Eyenovia, Inc. Drop generating device
EP2485691B1 (en) 2010-07-15 2020-03-18 Eyenovia, Inc. Ophthalmic drug delivery
JP5823766B2 (ja) * 2010-07-30 2015-11-25 大塚製薬株式会社 医薬組成物
TW201217533A (en) 2010-08-04 2012-05-01 Bayer Pharma AG Genomics of actinoplanes utahensis
BR112013021048A2 (pt) * 2011-02-18 2016-10-18 M S Appasmy Associates composição oftálmica para permitir dilatação de pupilas
JP2014506936A (ja) 2011-03-03 2014-03-20 アラーガン インコーポレイテッド シリコーンベースの眼科製剤
WO2012136969A2 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Anant Sharma Ophthalmic treatments
JP6072009B2 (ja) 2011-05-12 2017-02-01 フォーサイト・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド ステロイド又は非ステロイド性抗炎症薬のある安定なポビドンヨード組成物
WO2012161655A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Singapore Health Services Pte Ltd Composition and/or method for reducing and/or preventing myopia progression comprising atropine
TW201302244A (zh) 2011-07-08 2013-01-16 Univ Nat Chiao Tung 載藥型隱形眼鏡及其製備方法
WO2013079580A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of darier disease
US20170304152A1 (en) 2012-02-01 2017-10-26 Certa Dose, Inc. Apparatuses, methods, and systems for delivering medication using medication kits
JP5345746B1 (ja) * 2012-02-27 2013-11-20 ロート製薬株式会社 眼科用組成物
US9814729B2 (en) 2012-03-14 2017-11-14 The Regents Of The University Of California Nerve agent antidotes
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
CA2872958A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
SG11201407428YA (en) 2012-05-14 2014-12-30 Eyenovia Inc Laminar flow droplet generator device and methods of use
AU2013262787A1 (en) 2012-05-15 2015-01-22 Eyenovia, Inc. Ejector devices, methods, drivers, and circuits therefor
US20150297800A1 (en) 2012-07-03 2015-10-22 Sio2 Medical Products, Inc. SiOx BARRIER FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE AND COATING PROCESS
US9827250B2 (en) * 2012-07-31 2017-11-28 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Lens incorporating myopia control optics and muscarinic agents
HK1211867A1 (en) 2012-08-24 2016-06-03 Sun Pharma Global Fze Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and treatment of ocular conditions
US9498035B2 (en) 2012-12-21 2016-11-22 Coopervision International Holding Company, Lp Silicone hydrogel contact lenses for sustained release of beneficial polymers
WO2014140105A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 D2 Bioscience Group Ltd. Materials and compositions for dental cements and filler materials
US20160018671A1 (en) 2013-03-29 2016-01-21 Onefocus Technology, Llc Drug delivery from contact lenses with a fluidic module
JP6208332B2 (ja) 2013-05-06 2017-10-04 カオシュン・チャン・グン・メモリアル・ホスピタル 医薬組成物及びその用途
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
US9320709B2 (en) 2013-08-28 2016-04-26 Presbyopia Therapies Llc Storage stable compositions and methods for the treatment of refractive errors of the eye
US9089562B2 (en) 2013-08-28 2015-07-28 Presbyopia Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of presbyopia
DE102013218802B4 (de) 2013-09-19 2018-06-28 Aero Pump Gmbh Abgabevorrichtung für Fluide aus einem Fluidbehälter
WO2016172712A2 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
US9421199B2 (en) 2014-06-24 2016-08-23 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
US20160009705A1 (en) 2014-06-24 2016-01-14 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
CN106572941B (zh) 2014-08-13 2020-06-23 佛罗里达大学研究基金会股份有限公司 从眼药水中去除防腐剂
DE102015104646B3 (de) 2015-03-26 2016-06-30 Aero Pump Gmbh Abgabevorrichtung für ein Fluid
EP3302426A4 (en) 2015-05-29 2018-12-05 Sydnexis, Inc. D2o stabilized pharmaceutical formulations
CN117205209A (zh) 2016-05-25 2023-12-12 新加坡保健服务集团 含有阿托品的水性组合物
AU2017290256A1 (en) 2016-06-29 2019-01-17 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
GEP20217239B (en) 2016-09-19 2021-03-25 Mexichem Fluor Sa De Cv Pharmaceutical composition
PH12019501945B1 (en) 2017-02-21 2024-02-21 Singapore Health Serv Pte Ltd Composition and method for preventing or delaying onset of myopia comprising atropine
US10251875B2 (en) 2017-05-11 2019-04-09 Nevakar Inc. Atropine pharmaceutical compositions
CA3070556A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Alan Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of myopia
US20200345542A1 (en) 2017-11-21 2020-11-05 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition and delivery device thereof
IL293859A (en) 2019-12-16 2022-08-01 Sydnexis Inc Ophthalmic preparations that include d2o

Also Published As

Publication number Publication date
NO2025049I1 (no) 2025-11-26
US20240165098A1 (en) 2024-05-23
SG10201913976SA (en) 2020-03-30
DK3160471T3 (da) 2022-08-15
SI3160471T1 (sl) 2022-10-28
HUS2500044I1 (hu) 2025-12-28
EP3160471A4 (en) 2018-04-04
LT3160471T (lt) 2022-11-10
CA2953363A1 (en) 2015-12-30
IL249643B (en) 2021-10-31
SMT202200447T1 (it) 2023-01-13
US20190091213A1 (en) 2019-03-28
BR112016030368A2 (pt) 2018-07-17
US11596625B2 (en) 2023-03-07
KR20170018962A (ko) 2017-02-20
JP2026064997A (ja) 2026-04-14
SG11201610682UA (en) 2017-01-27
CY1125505T1 (el) 2026-02-25
FIC20250034I1 (fi) 2025-11-28
US11896588B2 (en) 2024-02-13
US9421199B2 (en) 2016-08-23
KR102506109B1 (ko) 2023-03-03
TW202237110A (zh) 2022-10-01
EP3689350A1 (en) 2020-08-05
JP6678362B2 (ja) 2020-04-08
HRP20220972T1 (hr) 2022-11-25
FR25C1045I1 (fr) 2026-01-02
WO2015200361A1 (en) 2015-12-30
US11883390B2 (en) 2024-01-30
KR20240144477A (ko) 2024-10-02
JP2022062045A (ja) 2022-04-19
US20180042911A1 (en) 2018-02-15
US20230091109A1 (en) 2023-03-23
JP7505888B2 (ja) 2024-06-25
US11382909B2 (en) 2022-07-12
CN106572998B (zh) 2019-11-08
US9770447B2 (en) 2017-09-26
US20230093205A1 (en) 2023-03-23
US20200085813A1 (en) 2020-03-19
PL3160471T3 (pl) 2022-09-26
CA2953363C (en) 2024-02-27
US20180193326A1 (en) 2018-07-12
EP4115884A1 (en) 2023-01-11
JP2017522292A (ja) 2017-08-10
CN106572998A (zh) 2017-04-19
TWI855319B (zh) 2024-09-11
US11890277B2 (en) 2024-02-06
CN110638749A (zh) 2020-01-03
HUE059521T2 (hu) 2022-11-28
EP3160471B1 (en) 2022-06-01
ES2924243T3 (es) 2022-10-05
TWI867694B (zh) 2024-12-21
KR20200001612A (ko) 2020-01-06
US20190298707A1 (en) 2019-10-03
JP2020097599A (ja) 2020-06-25
KR102710491B1 (ko) 2024-09-25
US20230092957A1 (en) 2023-03-23
TW201613588A (en) 2016-04-16
BR112016030368B1 (pt) 2022-11-01
US10864208B2 (en) 2020-12-15
US20210059998A1 (en) 2021-03-04
US10076515B2 (en) 2018-09-18
CN115192520A (zh) 2022-10-18
IL249643A0 (en) 2017-02-28
SG10201707617VA (en) 2017-10-30
JP2024050526A (ja) 2024-04-10
US20160339007A1 (en) 2016-11-24
JP2025131595A (ja) 2025-09-09
PT3160471T (pt) 2022-08-09
TWI763620B (zh) 2022-05-11
US10201534B2 (en) 2019-02-12
US10842787B2 (en) 2020-11-24
US20150366854A1 (en) 2015-12-24
TW202412797A (zh) 2024-04-01
TW202510877A (zh) 2025-03-16
EP3160471A1 (en) 2017-05-03
US20210213008A9 (en) 2021-07-15
KR20210116688A (ko) 2021-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11883390B2 (en) Ophthalmic composition
US20160009705A1 (en) Ophthalmic composition
HK40029411A (en) Ophthalmic composition comprising atropine or atropine sulphate
HK1231756B (zh) 眼用组合物