RS63514B1

RS63514B1 - Jedinjenja korisna kao ret inhibitori

Info

Publication number: RS63514B1
Application number: RS20220789A
Authority: RS
Inventors: Allan Jordan; Rebecca Newton; George Hynd; Jonathan Mark Sutton; Bohdan Waszkowycz
Original assignee: Cancer Research Tech Ltd
Priority date: 2017-04-13
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2022-09-30
Also published as: GB201705971D0; AU2018252251A1; RU2019132155A; AU2018252251B2; SI3609898T1; EP3609898B1; HRP20221040T1; JP2020516636A; JP7277376B2; PL3609898T3; US11680068B2; US20250243202A1; CA3059134A1; AU2022202325B2; LT3609898T; SMT202200345T1; HUE059716T2; AU2022202325A1; CN115785100B; AU2024213175A1

Description

Opis

UVOD

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na izvesna jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori aktivnosti enzima kinaze RET (preraspoređenog tokom transfekcije). Ovaj se pronalazak odnosi i na postupke za dobijanje ovih jedinjenja, na farmaceutske supstance koje ih obuhvataju, i na njihovu upotrebu za lečenje proliferativnih poremećaja, kao što je kancer, kao i druge postupke ili stanja kod kojih je indikovana aktivnost RET kinaze.

OBLAST TEHNIKE

[0002] Kancer prouzrokuje nekontrolisana i neregulisana proliferacija ćelije. Precizno ono što prouzrokuje da ćelija postane maligna i da proliferira na nekontrolisan i neregulisan način je u središtu intenzivnog istraživanja koja traju nekoliko nedavnih decenija. Ovo istraživanje dovodi do identifikacije broja molekularnih ciljeva povezanih sa ključnim metaboličkim putanjama za koje se zna da se povezuju sa malignitetom.

[0003] RET (preraspoređen tokom transfekcije) je receptor tirozinske kinaze (RTK) koji formira deo makromolekularnog receptorskog kompleksa koji obuhvata dimerziovan RET receptor, dva koreceptora i vezani ligand. Familija liganda glijalno izvedenog neurtrofinskog faktora (GDNF) koji vezuju RET u vezi sa jednim od četiri glikozil fosfatidilinozitolom (GPI) usidrena α-receptora GDNF familije (GFRα). Odgovarajući GFRα ko-receptor koji vezuje ligand je okidač RET dimerizacije posle čega sledi transfosforilacija unutarćelijskih signalnih kaskada. Ove nizvodne signalne mreže igraju ključnu ulogu u regulisanju opstanka ćelije, diferencijaciji, proliferaciji, migraciji i hemotaksi.

[0004] Aktiviranje mutacija kod RET se identifikuje u familijarnim i sporadičnim oblicima medularnih tiroidnih karcinoma (MTC) (Santoro & Carlomagno 2006; Schulmberger et al. 2008; Wells & Santoro 2009) i ovi se dovode u vezu sa agresivnim napredovanjem bolesti (Elisei et al.2008). Klinička korist se primećuje kod MTC pacijenata korišćenjem malog molekularnog VEGFR2/EGFR inhibitora vandetaniba (Wells et al.2011) koji su već odobrile FDA & EMEA. RET inhibicija je sekundarna farmakologija ovog agensa, koji takođe cilja VEGFR2 (receptor faktora rasta vaskularnog endotela, poznat i kao KDR -receptor domena za umetanje kinaze) i EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta). Klinička prednost za medularne tiroidne karcinome (MTC) se smatra da postoje usled inhibicije preraspoređenja tokom transduckije (RET) ali je nažalost prate značajna neželjena dejstva (osip, visok krvni pritisak, dijareja) usled inhibicije EGFR i/ili VEGFR. Pored toga, vandetanib takođe ispoljava neciljanu aktivnost naspram hERG. Kolektivno sve ove neželjene farmakološke aktivnosti mogu da ugroze njegovu upotrebu za uznapredovali medularni tiroidni karcinom (MTC) i takođe njegovu ekstrapolaciju u ranije kliničke postavke (npr. adjuvans).

[0005] Pored toga, nekoliko skorašnjijih publikacija (Ju et al., 2012; Lipson et al., 2012; Kohno et al., 2012; Wang et al., 2012; Chao et al., 2012) opisuje različite translokacije fuzije preraspoređenja tokom transfekcijtransfekcije (RET) (npr. KIF5B-RET i CCDC6-RET) prisutnih kod približno 1% uzoraka pacijenata sa NSCLC (nesitnoćelijski karcinom pluća), što bi moglo da ponudi važan alterantivan segment bolesti kod koga bi specifični inhibitor preraspoređenja tokom transfekcijtransfekcije (RET) ponudio kliničku korist.

[0006] US2009312319 opisuje hemijske entitete koji modulišu aktivnost PI3 kinaze, farmaceutske supstance koje sadrže hemijske entitete, i postupke korišćenja ovih hemijskih entiteta za lečenje bolesti i stanja povezanih sa aktivnošću PI3 kinaze.

[0007] WO2016075224 se odnosi na derivate 6-amino-7-biciklo-7-deaza-purina koji modulišu aktivnost kinaza proteina i samim tim su korisni za lečenje bolesti prouzrokovanih disregulisanom aktivnošću proteinske kinaze, posebno kinaza iz familije preraspoređenja tokom transfekcijtransfekcije (RET).

[0008] Dakle, postoji zahtev za razvoj više selektivnih inhibitora preraspoređenja tokom transfekcijtransfekcije (RET), naročito inhibitora koji pokazuju manju inhibiciju receptora faktora rasta vaskularnog endotela (KDR). Podrazumeva se da će ovi selektivniji inhibitori proizvesti željene terapijske koristi povezane sa inhibicijom preraspoređenja tokom transfekcije (RET) bez neželjenih dejstava povezanih sa značajnom KDR inhibicijom. Takvi inhibitori će ponuditi potencijal bolje terapije za kancere kao što je medularni tiroidni karcinom (MTC) i nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC) i proširiće obim za kliničku upotrebu inhibitora preraspoređenja tokom transfekcije (RET) u rani(ji)m okolnostima bolesti.

[0009] Zbog toga je cilj ovog pronalaska da se obezbede dalji inhibitori aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET).

[0010] Još jedan cilj ovog pronalaska je da se obezbede inhibitori aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) koji pokazuju veću selektivnost za inhibiciju kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) u odnosu na inhibiciju receptora faktora rasta vaskularnog endotela (KDR).

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0011] Prema prvom varijantnom rešenju ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde u tekstu.

[0012] Prema još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, obezbeđuje se farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje kako je definisano ovde u tekstu, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, pomešani sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0013] Takođe je opisan postupak inhibiranja aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) in vitro ili in vivo, pomenuti postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa delotvornom količinom jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivom solju, njenim hidratom ili solvatom kako je ovde definisano.

[0014] Takođe je opisan postupak selektivnog inhibiranja aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) u odnosu na aktivnost enzima receptora faktora rasta vaskularnog endotela (KDR) in vitro ili in vivo, pomenuti postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa delotvornom količinom jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivom solju, njenim hidratom ili solvatom kako je ovde definisano.

[0015] Takođe je opisan postupak inhibiranja proliferacije ćelije in vitro ili in vivo, pomenuti postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa delotvornom količinom jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivom solju, njenim hidratom ili solvatom kako je ovde definisano, ili farmaceutskom supstancom kako je ovde definisano.

[0016] Takođe je opisan postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod kog se aktivnost kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) implicira kod pacijenta kom je potrebno takvo lečenje, pomenuti postupak obuhvata isporuku pomenutom pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata kako je definisano ovde u tekstu, ili farmaceutske supstance kako je ovde u tekstu definisano.

[0017] Prema još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja proliferativnog poremećaja kod pacijenta kom je potrebno lečenje, pomenuti postupak obuhvata isporuku pomenutom pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata kako je ovde definisano, ili farmaceutske supstance kako je ovde definisano.

[0018] Prema još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje kancera kod pacijenta kom je potrebno takvo lečenje, pomenuti postupak obuhvata isporuku pomenutom pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata kako je definisano ovde u tekstu, ili farmaceutske supstance kako je definisano ovde u tekstu.

[0019] Prema još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, ili farmaceutska supstanca kako je definisano ovde za upotrebu za lečenje.

[0020] Prema daljem varijantnom rešenju ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde u tekstu, ili farmaceutska supstanca kako je definisano ovde, za upotrebu za lečenje proliferativnog stanja.

[0021] Prema daljem varijantnom rešenju ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, ili farmaceutska supstanca kako je definisano ovde za upotrebu za lečenje kancera. U specifičnom izvođenju, kancer je humani kancer.

[0022] Takođe je obezbeđeno jedinjenje, ili farmaceutski prihvatjiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za upotrebu za inhibiranje aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET).

[0023] Takođe je obezbeđeno jedinjenje, ili farmaceutski prihvatjiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za upotrebu za selektivno inhibiranje aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) u odnosu na aktivnost enzima receptora faktora rasta endotela krvnih sudova (KDR).

[0024] Takođe je obezbeđeno jedinjenje, ili farmaceutski prihvatjiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za upotrebu za lečenje bolesti ili poremećaja pri čemu se implicira aktivnost kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET).

[0025] Takođe je opisana upotreba jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za lečenje proliferativnog stanja.

[0026] Pogodno, proliferativni poremećaj je kancer, pogodno kancer kod čoveka (na primer medularni tiroidni kancer (MTC)).

[0027] Takođe je opisana upotreba jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za lečenje kancera.

[0028] Takođe je opisana upotreba jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za inhibiciju aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET).

[0029] Takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja, ili farmaceutski prihvatjiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za selektivno inhibiranje aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) u odnosu na aktivnost enzima receptora faktora rasta vaskularnog endotela (KDR).

[0030] Takođe je opisana upotreba jedinjenja, ili farmaceutski prihvatjiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja pri čemu se implicira aktivnost kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET).

[0031] Takođe je opisan postupak za dobijanje jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata, kako je ovde definisano.

[0032] Takođe je opisano jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, koje može da se dobije, ili je dobijeno, ili je direktno dobijeno postupkom dobijanja jedinjenja kako je ovde definisano.

[0033] Takođe su opisani novi međuproizvodi kako je definisano ovde koji su pogodni za upotrebu za bilo koji od ovde iznetih sintetskih postupaka.

[0034] Karakteristike, uključujući opcione, pogodne, i preporučene karakteristike u vezi sa jednim varijantnim rešenjem ovog pronalaska mogu takođe da budu karakteristike, uključujući opciono, pogodne i preporučene karakteristike u vezi sa bilo kojim drugim varijantnim rešenjem ovog pronalaska.

DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA

Definicije

[0035] Osim ako nije drugačije navedeno, sledeći pojmovi korišćeni u ovom spisu i patentnim zahtevima imaju sledeća značenja izneta dole u tekstu.

[0036] Jasno je da smisao pojmovi "lečenje" ili "terapija" uključuju profilaksu kao i ublažavanje uspostavljenih simptoma stanja. „Lečenje" ili "terapija" stanja, poremećaja ili poremećenog zdravstvenog stanja dakle uključuje: (1) sprečavanje ili ublažavanje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja ili poremećenog zdravstvenog stanja koje se razvija kod čoveka koje može da bude nepovoljno pogođeno ili predisponirano stanjem, poremećajem ili poremećenim zdravstvenim stanjem ali još uvek ne oseća ili ne prikazuje kliničke ili podkliničke simptome stanja, poremećaja ili poremećenog zdravstvenog stanja, (2) inhibiranje stanja, poremećaja ili poremećaja zdravstvenog stanja, t.j., zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili povratka oboljenja (u slučaju lečenja za održavanje) ili najmanje jednog kliničkog ili podkliničkog njenog simptoma, ili (3) otklanjanje ili smanjenje bolesti, t.j., smanjenjem napredovanja stanja, poremećaja ili poremećenog zdravstvenog stanja ili najmanje jednog od kliničkih ili podkliničkih simptoma.

[0037] "Terapijski delotvorna količina" se odnosi na količinu jedinjenja koja, kada se isporuči sisaru za lečenje bolesti, jeste dovoljna za delotvornu terapiju za tu bolest. "Terapijski delotvorna količina" može da varira zavisno od jedinjenja, bolest i težina oboljenja i starost, telesna težina, itd., sisara kog treba lečiti.

[0038] U ovom spisu pojma "alkil" uključuje i alkil grupe pravog i razgranatog lanca. Upućivanja na pojedinačne alkil grupe kao što je "propil" su specifične samo za verziju pravog lanca i upućivanja na pojedinačne alkil grupe razgranatog lanca kao što je "izopropil" su specifčne samo za verziju razgranatog lanca. Na primer, "(1-6C)alkil" uključuje (1-4C)alkil, (1-3C)alkil, propil, izopropil i t-butil. Sličan dogovor se primenjuje na druge radikale, na primer "fenil(1-6C)alkil" uključuje fenil(1-4C)alkil, benzil, 1-feniletil i 2-feniletil.

[0039] Pojam "(m-nC)" ili "(m-nC) grupa" korišćen sam ili kao prefiks se odnosi na bilo koju grupu koja ima m do n atoma ugljenika.

[0040] "Alkilen," "alkenilen," ili "alkinilen" grupa je alkil, alkenil, ili alkinil grupa koja se pozicionira između i služi da spoji dve druge hemijske grupe. Dakle, "(1-6C)alkilen" znači linearni zasićeni dvovalentni radikal ugljovodonika jednog do šest atoma ugljenika ili razgranati zasićeni dvovalentni radikal ugljovodonika sa tri do šest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen, i slično.

[0041] "(2-6C)alkenilen" znači linearni dvovalentni radikal ugljovodonika sa dva do šest atoma ugljenika ili razgranati dvovalentni radikal ugljovodonika sa tri do šest atoma ugljenika, koji obuhvataju najmanje jednu dvostruku vezu, na primer, kao za etenilen, 2,4-pentadienilen, i slično.

[0042] "(2-6C)alkinilen" znači linearni dvovalentni radikal ugljovodonika sa dva do šest atoma ugljenika ili razgranati dvovalentni radikal ugljovodonika sa tri do šest atoma ugljenika, koji obuhvataju najmanje jednu dvostruku vezu, na primer, kao za etinilen, propinilen, i butinilen i slično.

[0043] "(3-8C)cikloalkil" znači prsten ugljovodonika koji obuhvata od 3 do 8 atoma ugljenika, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili biciklo[2.2.1]heptil.

[0044] "(3-8C)cikloalkenil" se odnosi na prsten ugljovodonika koji obuhvata najmanje jednu dvostruku vezu, na primer, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil ili cikloheptenil, kao što je 3-cikloheksen-1-il, ili ciklooktenil.

[0045] "(3-8C)cikloalkil-(1-6C)alkilen" se odnosi na (3-8C)cikloalkil grupu kovalentno spojenu na (1-6C)alkilen grupu, pri čemu su obe te grupe ovde definisane.

[0046] Pojam "halo" ili "halogeno" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo.

[0047] Pojam "heterociklil", "heterociklični" ili "heterocikl“ se odnosi na nearomatične zasićene ili delimično zasićene monociklične, fuzionisane, premošćene, ili spiro biciklične heterociklične sisteme prstena. Monociklični heterociklični prstenovi obuhvataju od oko 3 do 12 (pogodno od 3 do 7) atoma prstena, sa od 1 do 5 (pogodno 1, 2 ili 3) heteroatoma izabrana iz azota, kiseonika ili sumpora u prstenu. Biciklični heterocikli obuhvataju od 7 do 17 članova atoma, pogodno od 7 do 12 članova atoma, u prstenu. Biciklični heterociklični prstenovi mogu da budu fuzionisani, spiro, ili premošćeni sistemi prstena. Primeri heterocikličnih grupa uključuju ciklične etre kao što je oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, dioksanil, i supstituisani ciklični etri. Heterocikli koji obuhvataju azot uključuju, na primer, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotriazinil, tetrahidropirazolil, i slične. Uobičajeno je da heterocikli koji sadrže sumpor uključuju tetrahidrotienil, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopiran, i heksahidrotiepin. Drugi heterocikli uključuju dihidro-oksatiolil, tetrahidro-oksazolil, tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidrodioksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidrooksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil, oktahidrobenzimidazolil, i oktahidrobenzotiazolil. Za heterocikle koji sadrže sumpor, oksidizovani heterocikli sumpora koji obuhvataju SO ili SO2 grupe su takođe uključeni. Primeri uključuju sulfoksid i sulfon oblike tetrahidrotienila i tiomorfolinila kao što je tetrahidrotien 1,1-dioksid i tiomorfolinil 1,1-dioksid. Pogodna vrednost za heterociklil grupu koja nosi 1 ili 2 okso (=O) ili tiokso (=S) supstituente je, na primer, 2-oksopirolidinil, 2-tioksopirolidinil, 2-oksoimidazolidinil, 2-tioksoimidazolidinil, 2-oksopiperidinil, 2,5-dioksopirolidinil, 2,5-dioksoimidazolidinil ili 2,6-dioksopiperidinil. Specifične heterociklil grupe su zasićeni monociklični 3 do 7 člani heterociklili koji obuhvataju 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih iz azota, kiseonika ili sumpora, na primer azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotienil 1,1-dioksid, tiomorfolinil, tiomorfolinil 1,1-dioksid, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil ili homopiperazinil. Kao što će stručnjak da uvidi, bilo koji heterocikl može da bude povezan na drugu grupu preko bilo kog pogodnog atoma, kao što je preko atoma ugljenika ili azota. Međutim, upućivanje ovde na piperidino ili morfolino se odnosi na piperidin-1-il ili morfolin-4-il prsten koji je povezan preko prstena azota.

[0048] Pod "premošćeni sistemi prstena" se misli na sisteme prstena kod kojih dva prstena dele više od dva atoma, videti na primer Advanced Organic Chemistry (Napredna organska hemija), by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Primeri sistema premošćenog heterociklil prstena uključuju, aza-biciklo[2.2.1]heptan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan, aza-biciklo[2.2.2]oktan, aza-biciklo[3.2.1]oktan i hinuklidin.

[0049] Pod "spiro biciklični sistemi prstena" mislimo da dva sistema prstena koja dele jedan zajednički atoma spiro ugljenika, t.j. Heterociklični prsten je povezan na još jedan karbociklični ili heterociklični prsten kroz pojedinačni zajednički atom spiro ugljenika. Primeri sistema spiro prstena ukljčuju 6-azaspiro[3.4]oktan, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan, 2-azaspiro[3.3]heptane, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptane, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]octan, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan i 2-oksa-6-azaspiro[3.5]nonan.

[0050] "Heterociklil(1-6C)alkil" znači heterociklil grupu kovalentno spojenu na (1-6C)alkilen grupu, koje su obe ovde definisane.

[0051] Pojam "heteroaril" ili "heteroaromatik" se odnosi na aromatični monocikličnih, bicikličnih, ili policiklični prsten koji uključuje jedan ili više (na primer 1-4, specifično 1, 2 ili 3) heteroatoma izabranih iz azota, kiseonika ili sumpora. Pojam heteroaril uključuje i monovalentne vrste i dvovalentne vrste. Primeri heteroaril grupa su monociklične i biciklične grupe koje obuvhataju od pet do dvanaest članova u prstenu, i uobičajenije od pet do deset članova u prstenu. Heteroaril grupa može da bude, na primer, 5-člani ili 6-člani monociklični prsten ili 9- ili 10-člani biciklični prsten, na primer bicikličnu strukturu formiranu iz fuzionisanih petočlanih i šestočlanih prstena ili dva fuzionisana šestočlana prstena. Svaki prsten može da obuhvati i do oko četiri heteroatoma uobičajeno izabrana iz azota, sumpora i kiseonika. Uobičajeno prsten heteroarila će sadržati i do 3 heteroatoma, uobičajenije i do 2, na primer pojedinačni heteroatom. U jednom izvođenju, prsten heteroarila obuhvata najmanje jedan atom azota u prstenu.

Atomi azota u prstenovima heteroarila mogu biti osnovni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili u suštini neosnovni kao u slučaju indol ili pirol azota. Generalno broj osnovnih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući supstituente amino grupe iz tog prstena, će biti manji od pet.

[0052] Primeri heteroarila uključuju furil, pirolil, tienil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazenil, benzofuranil, indolil, izoindolil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotiazolil, indazolil, purinil, benzofurazanil, hinolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinnolinil, pteridinil, naftiridinil, karbazolil, fenazinil, benzizohinolinil, piridopirazinil, tieno[2,3-b]furanil, 2H-furo[3,2-b]-piranil, 5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolil, pirazino[2,3-d]piridazinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil. "Heteroaril" takođe obuhvata delimično sisteme aromatičnih bicikličnih ili policikličnih prstena pri čemu je najmanje jedan prsten aromatični prsten i jedan ili više od drugih prstenova je nearomatični, zasićeni ili delimično zasićeni prsten, pod uslovom da najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz azota, kiseonika ili sumpora. Primeri delimično aromatičnih heteroaril grupa uključuju na primer, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, dihidrobenztienil, dihidrobenzfuranil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil, benzo[1,3]dioksolil, 2,2-diokso-1,3-dihidro-2-benzotienil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranil, indolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinil, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinil i 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazinil.

[0053] Primeri petočlanih heteroaril grupa uključuju ali se ne ograničavaju na pirolil, furanil, tienil, imidazolil, furazanil, oksazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil grupe.

[0054] Primeri šestočlanih heteroaril grupa uključuju ali se ne ograničavaju na pridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil i triazinil.

[0055] Biciklična heteroaril grupa može da bude, na primer, grupa izabrana iz:

prstena benzena fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1, 2 ili 3 prstena;

prstena piridina fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1, 2 ili 3 prstena;

prstena pirimidina fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1 ili 2 prstena;

prstena pirola fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1, 2 ili 3 prstena; prstena pirazola fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1 ili 2 prstena; prstena pirazina fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1 ili 2 prstena; prstena imidazola fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1 ili 2 prstena;

prstena oksazola fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1 ili 2 prstena;

prstena izoksazola fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1 ili 2 prstena;

prstena tiazola fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1 ili 2 prstena; prstena izotiazola fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1 ili 2 prstena;

prstena tiofena fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1, 2 ili 3 prstena;

prstena furana fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata heteroatome 1, 2 ili 3 prstena;

prstena cikloheksila fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani heteroaromatični prsten koji obuhvata heteroatome 1, 2 ili 3 prstena; i

prstena ciklopentila fuzionisanog na 5-člani ili 6-člani heteroaromatični prsten koji obuhvata heteroatome 1, 2 ili 3 prstena.

[0056] Specifični primeri bicikličnih grupa heteroarila koji obuhvataju šestočlani prsten fuzionisan na petočlani prsten uključuju ali se ne ograničavaju na benzfuranil, benztiofenil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, izobenzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, indolinil, izoindolinil, purinil (npr., adeninil, guaninil), indazolil, benzodioksolil i pirazolopiridinil grupa.

[0057] Specifični primeri bicikličnih heteroaril grupa koje obuhvataju dva fuzionisana šestočlana prstena uključuju ali se ne ograničavaju na hinolinil, izohinolinil, hromanil, tiohromanil, hromenil, izohromenil, hromanil, izohromanil, benzodioksanil, hinolizinil, benzoksazinil, benzodiazinil, piridopiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i pteridinil grupe.

[0058] "Heteroaril(1-6C)alkil" se odnosi na heteroaril grupu kovalentno spojenu na (1-6C)alkilen grupu, koje su obe definisane ovde u tekstu. Primeri heteroaralkil grupa uključuju piridin-3-ilmetil, 3-(benzofuran-2-il)propil, i slične.

[0059] Pojam "aril" se odnosi na ciklični ili policiklični aromatični prsten koji ima od 5 do 12 atoma ugljenika. Pojam aril uključuje i monovalentne vrste i dvovalentne vrste. Primeri aril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, fenil, bifenil,naftil i slične. U specifičnom izvođenju, aril je fenil.

[0060] Pojam "aril(1-6C)alkil" se odnosi na aril grupu kovalentno spojenu na (1-6C)alkilen grupu, koje su obe definisane ovde. Primeri aril-(1-6C)alkil grupa uključuju benzil, feniletil, i slične.

[0061] Ovaj spis takođe koristi nekoliko kompozitnih pojmova da bi se opisale grupe koje obuhvataju više od jedne funkcionalnosti. Takvi pojmovi će biti jasni stručnjaku u ovoj oblasti. Na primer heterociklil(m-nC)alkil obuhvata (m-nC)alkil supstituisan heterociklilom.

[0062] Pojam "opciono supstituisan" se odnosi bilo na grupe, strukture, ili molekule koji su supstituisani i na one koji su nesupstituisani. Pojam "pri čemu neka CH, CH2, CH3 grupa ili heteroatom (t.j. NH) unutar

1

R<1>grupe je opciono supstituisano" se pogodno odnosi na bilo koji od vodonikovih radikala R<1>grupe je supstituisan relevantnom navedenom grupom.

[0063] Pri čemu su opcioni supstituenti biraju iz "jedne ili više" grupa treba razumeti da ova definicija uključuje sve supstituente koji se biraju iz jedne od preciziranih grupa ili supstituente izabrane iz dve ili više preciziranih grupa.

[0064] Fraza "jedinjenje iz ovog pronalaska" se odnosi na ona jedinjenja koja su ovde opisana, i generički i precizno.

Jedinjenja iz ovog pronalaska

[0065] U prvom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak se odnosi na jednjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, njihove hidrate ili solvate, koji imaju strukturnu formulu (Id) prikazanu dole u tekstu:

pri čemu:

R<1>je izaran iz (1-6C)alkil, (3-10C)cikloalkil i heterociklil; pri čemu svaki od opciono supstituisanih jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc pri čemu y jeste 0, 1 ili 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re i (CH2)zNRdRc pri čemu z jeste 1, 2 ili 3; pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno izabrani iz (1-6C)alkil i (3-6C)cikloalkil grupe;

R2 je vodonik;

X4 je CRn, i pri čemu Rn je izabran iz vodonika, halo, (1-4C)alkil i amino;

Q3 jeste vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Q3 jeste opciono supstituisan jednom ili vše supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, amino, cijano, hidroksi, NRtRu, i ORt, pri čemu Rt i Ru jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika i (1-4C)alkila; ili Q3 jeste opciono supstituisan grupom iz formule: -L4-LQ4-Z4

pri čemu:

L4 je odsutan ili je (1-2C)alkilen;

LQ4 je odsutan ili je O; i

Z4 je vodonika, (1-6C)alkil, ili (3-8C)cikloalkil; pri čemu Z4 jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, hidroksi, (3-6C)cikloalkil, NRxRy, i ORx; pri čemu Rx i Ry jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika i (1-4C)alkila.

[0066] Takođe su opisana (ali se za njih ne traži i zaštita) jednjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, njihovi hidrati ili solvati, koje imaju strukturnu formulu (I) prikazanu dole u tekstu:

pri čemu:

HET je izabran iz jednog od sledećih:

pri čemu

označava tačku spoja;

R1 je izabran iz vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi, ili neke grupe iz formule:

-L-Y-Q

pri čemu:

L je odsutan ili (1-5C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil ili okso;

Y je odsutan ili O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra), ili N(Ra)SO2, pri čemu su Ra i Rb svaki nezavisno izabrani iz vodonika ili (1-4C)alkil; i

Q je vodonika, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q opciono još supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re ili (CH2)zNRdRc (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili Rc i Rd može biti povezan tako da, zajedno sa atomom azota na koji su spojeni, oni formiraju 4-7 člani heterociklični prsten koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi; ili

Q je opciono supstituisan grupom iz formule:

-L1-LQ1-Z1

pri čemu:

1

L1 je odsutan ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil ili okso;

LQ1 je odsutan ili izabran iz ili O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), ili N(Rf)SO2, pri čemu su Rf i Rg svaki nezavisno izabrani iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

Z1 je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Z1 opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterociklil, (3-6C)cikloalkil supstituenta, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yRh (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh ili (CH2)zNRiRh (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu su svaki Rh i Ri nezavisno izabrani iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

R1a i R1b je svaka izabrana iz H, (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil ili merkapto;

W je izabrana iz O, S ili NR<1>, pri čemu R<1>je izabrana iz H ili (1-2C)alkila;

veze a, b, c i d su nezavisno izabrane iz jednostruke ili dvostruke veze;

X1 i X2 su svaki nezavisno izabrani iz N ili CRj kada je veza a dvostruka veza, ili NRk ili CRjRk kada je veza a jednostruka veza;

pri čemu

Rj je izabran iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil, C(O)Rj1, C(O)ORj1, OC(O)Rj1, C(O)N(Rj2)Rj1, N(Rj2)C(O)Rj1, S(O)yRj1 (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rj2)Rj1, N(Rj2)SO2Rj1 ili (CH2)zNRj1Rj2 (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu pomenuti (1-4C)alkil jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo;

Rk i Rj su nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila; i

Rj1 i Rj2 su svaki nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila;

X3 je izabrani iz N ili CRl kada je veza b dvostruka veza, ili NRm ili CRlRm kada veza b jeste jednostruka veza;

pri čemu

Rl je izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil, C(O)Rl1, C(O)ORl1, OC(O)Rl1, C(O)N(Rl2)Rl1, N(Rl2)C(O)Rl1, S(O)yRl1 (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rl2)Rl1, N(Rl2)SO2Rl1 ili (CH2)zNRl2Rl1 (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu pomenuti (1-4C)alkil jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo;

Rl i Rm su nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila; i

Rl1 i Rl2 su svaka nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila;

X4 je izabran iz N ili CRn kada veza d jeste dvostruka veza, ili NRo ili CRnRo kada veza d jeste jednostruka veza;

pri čemu

Rj je izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil, C(O)Rn1, C(O)ORn1, OC(O)Rn1, C(O)N(Rn2)Rn1, N(Rn2)C(O)Rn1, S(O)yRn1 (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rn2)Rn1, N(Rn2)SO2Rn1 ili (CH2)zNRn1Rn2 (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu pomenuti (1-4C)alkil jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo;

Rn i Ro su nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila; i

Rn1 i Rn2 su svaka nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila;

R2 je izabrana iz vodonika, (1-4C)alkila ili grupe iz formule:

-L2-Y2-Q2

pri čemu:

L2 je odsutna ili (1-3C)alkilen opciono supstituisana jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil ili okso;

Y2 je odsutan ili C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), pri čemu je Rp izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila; i Q2 je vodonik, (1-6C)alkil, aril, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Q2 jeste opciono dalje supstituisan jednom ili više supstituentskih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, NRqRr, ORq, pri čemu Rq i Rr su svaka nezavisno izabrana iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

R3 je izabrana iz grupe iz formule:

-Y3-Q3

pri čemu:

Y3 je C(O), C(O)N(Rs), N(Rs)(O)C, C(O)ORs, OC(O)CRs, triazol, oksadiazol ili tetrazol, pri čemu Rs jeste izabrana iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

Q3 je vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q3 opciono još supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabran iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, NRtRu, ORt, pri čemu su Rt i Ru svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili Q3 je opciono supstituisan grupom iz formule:

-L4-LQ4-Z4

pri čemu:

L4 je odsutan ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil ili okso;

LQ4 je Odsutan ili izabran iz O, S, SO, SO2, N(Rv), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), N(Rw)C(O)N(Rv), N(Rv)C(O)O, OC(O)N(Rv), S(O)2N(Rv), ili N(Rv)SO2, pri čemu su Rv i Rw svaki nezavisno izabran iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

1

Z4 je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Z4 jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterocicil, (3-6C)cikloalkil, NRxRy, ORx, C(O)Rx, C(O)ORx, OC(O)Rx, C(O)N(Ry)Rx, N(Ry)C(O)Rx, S(O)yRx (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Ry)Rx, N(Ry)SO2Rx ili (CH2)zNRxRy (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu Rx i Ry jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

uz uslov da samo jedan od dva X1, X2, X3 ili X4 može biti N.

[0067] Specifična jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, na primer, jedinjenja iz formule Id, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i/ili njihove solvate, pri čemu, osim ako nije drugačije formulsiano patentnim zahtevom 1, svaki od R1, X4, R2 i Q3 i bilo koja od pridruženih supstituentskih grupa ima bilo koje od značenja definisanih ovde prethodno u tekstu ili u bilo kom od odeljaka (1) do (44) ovde u daljem tekstu. Specifična jedinjenja iz ovog opisa uključuju, na primer, jedinjenja iz formule I, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i/ili solvate njihove, pri čemu osim ako nije drugačije navedeno, svaka od HET, R1, R1a, R1b, W, vezuje a, b, c i d, X1, X2, X3, X4, R2 i R3 i svaka od pridruženih supstituentnih grupa ima bilo koje od značenja definisano prethodno ovde u tekstu ili u bilo kom od odeljaka (1) do (44) koji slede u nastavku:-(1) HET je izabran iz jednog od sledećih:

(2) HET je izabran iz jednog od sledećih:

1

(3) HET je:

(4) R1 je izabran iz vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi, ili neke grupe iz formule:

-L-Y-Q

pri čemu:

Y je odsutan ili O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra), ili N(Ra)SO2, pri čemu su Ra i Rb svaki nezavisno izabrani iz vodonika (1-4C)alkila; i

Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril il heterociklil; pri čemu je Q opciono još supstituisano jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re ili (CH2)zNRdRc (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil; ili Rc i Rd može biti povezan tako da, zajedno sa atomom azota na koji su spojeni, oni formiraju 4-7 člani heterociklični prsten koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi; ili

Q je opciono supstituisan grupom iz formule:

-L1-LQ1-Z1

1

pri čemu:

L1 je odsutan ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil;

LQ1 je odsutan ili izabran iz ili O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, S(O)2N(Rf), ili N(Rf)SO2, pri čemu su Rf i Rg svaki nezavisno izabran iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

Z1 je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Z1 jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterocicil, (3-6C)cikloalkil, NRhRi ili ORh, pri čemu su Rh i Ri svaki nezavisno izabrani iz vodonika, 1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; (5) R1 je izabran iz vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi, ili neke grupe iz formule:

-L-Y-Q

pri čemu:

L je odsutan ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil ili okso;

Y je odsutan ili O, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra), ili N(Ra)SO2, pri čemu Ra i Rb su svaki nezavisno izabrani iz vodonika ili (1-4C)alkila; i Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q opciono još supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re ili (CH2)zNRdRc (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil; ili Rc i Rd može biti povezan tako da, zajedno sa atomom azota na koji su spojeni, oni formiraju 4-7 člani heterociklični prsten koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi; ili

Q je opciono supstituisan grupom iz formule:

-L1-LQ1-Z1

pri čemu:

L1 je odsutan ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkila;

1

LQ1 je odsutan ili izabran iz ili N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O) ili N(Rf)C(O)O, pri čemu su Rf i Rg svaki nezavisno izabrani iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

Z1 je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Z1 opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, (3-6C)cikloalkil, NRhRi ili ORh, pri čemu su Rh i Ri svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-4C)alkila ili cikloalkila; (6) R1 je izabran iz vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi, ili neke grupe iz formule:

-L-Y-Q

pri čemu:

Y je odsutan ili O, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra), ili N(Ra)SO2, pri čemu Ra i Rb su svaka nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila; i Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Q je opciono dalje supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re ili (CH2)zNRdRc (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili Rc i Rd mogu da budu spojeni tako da, zajedno sa atomom azota na koji se spajaju, oni formiraju 4-7 člAni heterociklični prsten koji je opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi supstituenta; (7) R1 je izabran iz vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi, ili neke grupe iz formule:

-L-Y-Q

pri čemu:

Y je odsutan ili C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra) ili N(Ra)C(O), pri čemu su Ra i Rb svaki nezavisno izabrani iz vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkeni, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Q jeste opciono još supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkila, halo, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkila, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoila,

1

sulfamoila, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re ili (CH2)zNRdRc (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno izabran iz vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cycloalkyl;

(8) R1 jeste izabrano iz vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi, (1-6C)alkila, (2-6C)alkenila, (2-6C)alkinila, arila, (3-10C)cikloalkila, (3-10C)cikloalkenila, heteroarila ili heterociklila; pri čemu je svaki od pomenutih supstituenata opciono još supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksija, amino, (1-4C)aminoalkila, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re ili (CH2)zNRdRc (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

(9) R1 je izabrano iz vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksija, (1-6C)alkila, (3-10C)cikloalkila ili heterociklila; pri čemu je svaki od pomenutih supstituenata opciono dalje supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc ili Si(Rd)(Rc)Re; pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaka nezavisno izabrana iz vodonika ili (1-6C)alkila;

(10) R1 je izabrana iz vodonika, (1-6C)alkila ili (3-10C)cikloalkila; pri čemu je svaki od pomenutih supstituenata opciono dalje supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, NRcRd, ORc ili Si(Rd)(Rc)Re; pri čemu su Rc, Rd i Re svaka nezavisno izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(11) R1 je izabrana iz vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; pri čemu svaki od pomenutih supstituenata jeste opciono dalje supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkila, ORc ili Si(Rd)(Rc)Re; pri čemu su Rc, Rd i Re svaka nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-2C)alkila;

(12) R1 je tert-butil;

(13) R1a i R1b su svaka izabrana iz H, (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi;

(14) R1a i R1b su svaki izabranai iz H, (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkila, (1-4C)alkoksi, amino, cijano ili hidroksi;

(15) R1a i R1b su svaka izabrana iz H ili (1-4C)alkila;

(16) R1a i R1b su svaka H;

(17) W je izabrana iz O ili S;

(18) W je O;

(19) veze a, b, c i d su sve dvostruke veze;

(20) veze a, b, c i d su sve jednostruke veze;

(21) X1 i X2 su svaka nezavisno izabrana iz N ili CRj kada je veza a dvostruka veza, ili NRk ili CRjRk kada je veza a jednostruka veza;

2

pri čemu

Rj je izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil, pri čemu je pomenuti (1-4C)alkil opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo;

Rk i Rj su nezavisno izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(22) X1 i X2 su svaka nezavisno izabrana iz N ili CRj kada je veza a dvostruka veza, ili NRk ili CRjRk kada je veza a jednostruka veza;

pri čemu

Rj je izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil; i

Rk i Rj su nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(23) X1 i X2 su svaka nezavisno izabrana iz N ili CRj i veza a je dvostruka veza, pri čemu Rj jeste izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil ili amino;

(24) X1 i X2 su CRj i veza a jeste dvostruka veza, pri čemu Rj jeste izabrana iz vodonika, halo ili (1-4C)alkila;

(25) X1 i X2 su CH i veza a jeste dvostruka veza;

(26) X3 je izabrana iz N ili CRl kada je veza b dvostruka veza, ili NRm ili CRlRm kada veza b jeste jednostruka veza;

pri čemu

Rl jeste izabran iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil, pri čemu pomenuti (1-4C)alkil jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo; i

Rl i Rm su nezavisno izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(27) X3 je izabran iz N ili CRl kada je veza b dvostruka veza, ili NRm ili CRlRm kada veza b jeste jednostruka veza;

pri čemu

Rl jeste izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil; i

Rl i Rm su nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(28) X3 je izabrano iz N ili CRl i veza b jeste dvostruka veza, pri čemu Rl jeste izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil ili amino;

(29) X3 jeste CRl i veza b jeste dvostruka veza, pri čemu Rl jeste izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil ili amino;

(30) X3 jeste CH i veza b jeste dvostruka veza;

(31) X4 je izabran iz N ili CRn kada veza d jeste dvostruka veza, ili NRo ili CRnRo kada veza d jeste jednostruka veza;

pri čemu

Rn je izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil, pri čemu je pomenuti (1-4C)alkil opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo;

Rn i Ro su nezavisno izabrani iz vodonika ili (1-4C)alkila; i

(32) X4 je izabrano iz N ili CRn kada je veza d dvostruka veza, ili NRo ili CRnRo kada je veza d jednostruka veza;

pri čemu

Rn jeste izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino, cijano, (2C)alkinil; i

Rn i Ro su nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(33) X4 je izabrana iz N ili CRn i veza d jeste dvostruka veza, pri čemu Rn jeste izabrana iz vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, (1-4C)alkilamino, (1-4C)dialkilamino ili cijano, (2C)alkinil;

(34) X4 jeste CRn i veza d jeste dvostruka veza, pri čemu Rn jeste izabrano iz vodonika, halo, (1-4C)alkil ili amino;

(35) R2 je izabran iz vodonika, (1-4C)alkila ili grupe iz formule:

-L2-Y2-Q2

pri čemu:

L2 je odsutan ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil ili okso;

Y2 je odsutan ili C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), pri čemu je Rp izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q2 je vodonik, (1-6C)alkil, aril, (3-8C)cikloalkil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q2 opciono još supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, hidroksi, NRqRr, ORq, pri čemu su svaki Rq i Rr nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(36) R2 je izabrana iz vodonika, (1-4C)alkila ili grupe iz formule:

-Y2-Q2

pri čemu:

Y2 je odsutana ili C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), pri čemu je Rp izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q2 je vodonik, (1-6C)alkil, aril, (3-8C)cikloalkil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q2 opciono još supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, hidroksi, NRqRr, ORq, pri čemu su svaka Rq i Rr nezavisno izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(37) R2 je izabrana iz vodonika, (1-4C)alkila ili grupe iz formule:

-Y2-Q2

pri čemu:

Y2 jeste C(O)N(Rp), pri čemu Rp jeste izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q2 jeste (1-6C)alkil, aril, (3-8C)cikloalkil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Q2 jeste opciono dodatno supstituisana jednom ili više supstituentskih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano ili hidroksi;

(38) R2 jeste izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(39) R2 je vodonik;

(40) R3 je izabrana iz grupe iz formule:

-Y3-Q3

pri čemu:

Y3 jeste C(O), C(O)N(Rs), N(Rs)(O)C, C(O)ORs, OC(O)CRs, pri čemu Rs jeste izabrana iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

Q3 je vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q3 opciono još supstituisana jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, NRtRu, ORt, pri čemu su Rt i Ru svaka nezavisno izabrane iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili Q3 je opciono supstituisana grupom iz formule:

-L4-LQ4-Z4

pri čemu:

L4 je odsutno ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil ili okso;

LQ4 je odsutan ili izabran iz O, N(Rv), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), S(O)2N(Rv), ili N(Rv)SO2, pri čemu su Rv i Rw svaki nezavisno izabrana iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

(41) R3 je izabran iz grupe iz formule:

-Y3-Q3

pri čemu:

2

Y3 jeste C(O)N(Rs), pri čemu Rs jeste izabrana iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

Q3 je vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q3 opciono još supstituisana jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabrana iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, NRtRu, ORt, pri čemu su Rt i Ru svaki nezavisno izabrani iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili Q3 je opciono supstituisan grupom iz formule:

-L4-LQ4-Z4

pri čemu:

LQ4 je odsutan ili izabran iz O, S, SO, SO2, N(Rv), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), N(Rw)C(O)N(Rv), N(Rv)C(O)O, OC(O)N(Rv), S(O)2N(Rv), ili N(Rv)SO2, pri čemu su Rv i Rw svaki nezavisno izabran iz vodonika ili (1-2C)alkila; i Z4 je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Z4 jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterocicil, (3-6C)cikloalkil, NRxRy, ORx, C(O)Rx, C(O)ORx, OC(O)Rx, C(O)N(Ry)Rx, N(Ry)C(O)Rx, S(O)yRx (pri čemu y jeste 0, 1 ili 2), SO2N(Ry)Rx, N(Ry)SO2Rx ili (CH2)zNRxRy (pri čemu z jeste 1, 2 ili 3); pri čemu Rx i Ry jesu svaki nezavisno izabrana iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

(42) R3 je izabrana iz grupe iz formule:

-Y3-Q3

pri čemu:

Y3 i C(O)NH; i

Q3 je vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q3 opciono još supstituisan jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabrana iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, NRtRu, ORt, pri čemu su Rt i Ru svaki nezavisno izabrana iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili Q3 je opciono supstituisana grupom iz formule:

-L4-LQ4-Z4

pri čemu:

L4 je odsutana ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil ili okso;

LQ4 je odsutna ili izabrana iz O, N(Rv), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), S(O)2N(Rv), ili N(Rv)SO2, pri čemu su Rv i Rw svaka nezavisno izabrana iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

Z4 jeste vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Z4 jeste opciono supstituisana jednim ili sa više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterocicil, (3-6C)cikloalkil, NRxRy, ORx; pri čemu Rx i Ry su svaka nezavisno izabrana iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(43) R3 je izabrana iz grupe iz formule:

-Y3-Q3

pri čemu:

Y3 i C(O)NH; i

Q3 je vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q3 opciono još supstituisana jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, NRtRu, ORt, pri čemu su Rt i Ru svaka nezavisno izabrana iz vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili Q3 je opciono supstituisana grupom iz formule:

-L4-LQ4-Z4

pri čemu:

L4 je odsutan ili (1-3C)alkilen opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-2C)alkil;

LQ4 je odsutno ili izabrano iz ili O, N(Rv), pri čemu Rv jeste izabrana iz vodonika ili (1-2C)alkila; i

Z4 je vodonik, (1-6C)alkil, (3-8C)cikloalkil; pri čemu Z4 jeste opciono supstituisan jednim ili sa više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, (3-6C)cikloalkil, NRxRy, ORx; pri čemu Rx i Ry su svaka nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila;

(44) R3 je izabrana iz grupe iz formule:

-Y3-Q3

pri čemu:

2

Y3 i C(O)NH; i

Q3 je vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Q3 jeste opciono dalje supstituisan jednom ili više supstituentskih grupa nezavisno izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, amino, cijano, hidroksi, NRtRu, ORt, pri čemu Rt i Ru su svaka nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkila; ili Q3 je opciono supstituisana grupom iz formule:

-L4-LQ4-Z4

pri čemu:

L4 je odsutan ili (1-2C)alkilen;

LQ4 je odsutan ili izabran iz O; i

Z4 je vodonik, (1-6C)alkil, (3-8C)cikloalkil; pri čemu Z4 jeste opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)alkoksi, amino, hidroksi, (3-6C)cikloalkil, NRxRy, ORx; pri čemu Rx i Ry su svaka nezavisno izabrane iz vodonika ili (1-4C)alkil.

[0068] Pogodno, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde definisano je monociklična heteroaril ili heterociklil grupa koja obuhvata jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S.

[0069] Pogodno, heteroaril je 5-člani ili 6-člani heteroaril prsten koji obuhvata jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S.

[0070] Pogodno, heterociklil grupa je 4-člani, 5-člani ili 6-člani heterociklil prsten koji obuhvata, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S. Najpogodnije, heterociklil grupa je 5-člani, 6-člani ili 7-člani prsten koji obuhvata jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S [npr. morfolinil (npr.4-morfolinil), piridinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinonil].

[0071] Pogodno aril grupa je fenil.

[0072] Pogodno, HET je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (1) do (3). Najpogodnije, HET je kao što je definisano u odeljku (3).

[0073] Pogodno, R1 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (4) do (12). Još pogodnije, R1 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (8) do (12). Najpogodnije, R1 je kao što je definisano u odeljku (12).

[0074] Pogodno R1a i R1b su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (13) do (16). Najpogodnije, R1a i R1b su kao što je definisano u odeljku (16).

2

[0075] Pogodno, W je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (17) do (18). Najpogodnije, W je kao što je definisano u odeljku (18).

[0076] Pogodno, veze a, b, c i d su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (19) do (20). Pogodno, veze a, b, c i d su kao što je definisano u odeljku (19).

[0077] Pogodno, X1 i X2 su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (21) do (25). Najpogodnije, X1 i X2 su kao što je definisano u odeljku (25).

[0078] Pogodno, X3 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (26) do (30). Najpogodnije, X3 je kao što je definisano u odeljku (30).

[0079] Pogodno, X4 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (31) do (34). Najpogodnije, X4 je kao što je definisano u odeljku (34).

[0080] Pogodno, R2 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (35) do (39). Još pogodnije, R2 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (37) do (39). Najpogodnije, R2 je kao što je definisano u odeljku (39).

[0081] Pogodno, R3 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (40) do (44). Najpogodnije, R3 je kao što je definisano u odeljku (44).

[0082] U specifičnoj grupi jedinjenja iz ovog opisa, (za koje se ne traži zaštita) jedinjenja imaju strukturnu formulu Ia (poddefinicija iz formule (I)) prikazana je dole u tekstu, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat:

pri čemu HET, R1, R1a, R1b, veze a, b, c i d, X1, X2, X3, X4, R2, Q3 i Rs svaka ima bilo koje od ovde definisanih značenja.

2

[0083] Kod izvesnih jedinjenja iz formule la:

HET je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (1) do (3) gore u tekstu;

R1 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (4) do (12) gore u tekstu;

R1a i R1b su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (13) do (16) gore u tekstu;

veze a, b, c i d su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (19) do (20) gore u tekstu;

X1 i X2 su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (21) do (25) gore u tekstu;

X3 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (26) do (30) gore u tekstu;

X4 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (31) do (34) gore u tekstu;

R2 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (35) do (39) gore u tekstu;

Rs je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (40) do (41) gore u tekstu; i

Q3 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (40) do (44).

[0084] Kod izvesnih jedinjenja iz formule la:

HET je kao što je definisano u odeljku (3) gore u tekstu;

R1 je kao što je definisano u odeljku (12) gore u tekstu;

R1a i R1b su kao što je definisano u odeljku (16) gore u tekstu;

veze a, b, c i d su kao što je definisano u odeljku (20) gore u tekstu;

X1 i X2 su kao što je definisano u odeljku (25) gore u tekstu;

X3 je kao što je definisano u odeljku (30) gore u tekstu;

X4 je kao što je definisano u odeljku (34) gore u tekstu;

R2 je kao što je definisano u odeljku (39) gore u tekstu; i

R3 je kao što je definisano u odeljku (44) gore u tekstu.

[0085] U specifičnoj grupi jedinjenja iz ovog opisa, (za koje se ne traži zaštita) jedinjenja imaju strukturnu formulu Ib (poddefinicija iz formule (I)) prikazana je dole u tekstu, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat i/ili solvat:

pri čemu R1, veze a, b, c i d, X1, X2, X3, X4, R2, Q3 i Rs svaka ima bilo koje od ovde definisanih značenja.

[0086] Kod izvesnih jedinjenja iz formule lb:

2

R1 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (4) do (12) gore u tekstu;

veze a, b, c i d su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (19) do (20) gore u tekstu; X1 i X2 su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (21) do (25) gore u tekstu;

X3 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (26) do (30) gore u tekstu;

X4 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (31) do (34) gore u tekstu;

R2 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (35) do (39) gore u tekstu; i

Rs je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (40) do (41) gore u tekstu;

Q3 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (40) do (44).

[0087] Kod izvesnih jedinjenja iz formule lb:

R1 je kao što je definisano u odeljku (12) gore u tekstu;

veze a, b, c i d su kao što je definisano u odeljku (20) gore u tekstu;

X1 i X2 su kao što je definisano u odeljku (25) gore u tekstu;

X3 je kao što je definisano u odeljku (30) gore u tekstu;

X4 je kao što je definisano u odeljku (34) gore u tekstu;

R2 je kao što je definisano u odeljku (39) gore u tekstu;

Rs je kao što je definisano u odeljku (41) gore u tekstu; i

Q3 je kao što je definisano u odeljku (44) gore u tekstu.

[0088] U specifičnoj grupi jedinjenja iz ovog opisa, (za koje se ne traži zaštita) jedinjenja imaju strukturnu formulu Ic (poddefinicija iz formule (I)) prikazana je dole u tekstu, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat i/ili solvat:

pri čemu svaka R1, X1, X2, X3, X4, R2, Q3 i Rs ima bilo koje od ovde definisanih značenja.

[0089] Kod izvesnih jedinjenja iz formule lc:

R1 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (4) do (12) gore u tekstu;

X1 i X2 su kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (23) do (25) gore u tekstu;

X3 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (28) do (30) gore u tekstu;

X4 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (33) do (34) gore u tekstu;

2

R2 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (35) do (39) gore u tekstu;

Q3 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (40) do (44).

[0090] Kod izvesnih jedinjenja iz formule lc:

R1 je kao što je definisano u odeljku (12) gore u tekstu;

X1 i X2 su kao što je definisano u odeljku (25) gore u tekstu;

X3 je kao što je definisano u odeljku (30) gore u tekstu;

X4 je kao što je definisano u odeljku (34) gore u tekstu;

R2 je kao što je definisano u odeljku (39) gore u tekstu;

Rs je kao što je definisano u odeljku (41) gore u tekstu; i

Q3 je kao što je definisano u odeljku (44) gore u tekstu.

[0091] U specifičnoj grupi jedinjenja iz ovog pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu Id (poddefinicija iz formule (I)) prikazana je dole u tekstu, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat i/ili solvat:

pri čemu svako R1, X4, R2, i Q3, ima bilo koje od ovde definisanih značenja.

[0092] U jednom izvođenju jedinjenja iz formule Id:

R1 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (4) do (12) gore u tekstu;

X4 je kao što je definisano u bilo kom od odeljaka (33) do (34) gore u tekstu;

Q3 je kako je definisano u bilo kom od odejaka (40) do (44) gore u tekstu.

[0093] U jednom drugom izvođenju jedinjenja iz formule Id:

R1 je kao što je definisano u odeljku (12) gore u tekstu;

X4 je kao što je definisano u odeljku (34) gore u tekstu;

R2 je kao što je definisano u odeljku (39) gore u tekstu; i

Q3 je kao što je definisano u odeljku (44) gore u tekstu.

[0094] Specifična jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju jedinjenja data kao primer u ovoj prijavi, ili njihove farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i posebno, jedno od sledećih:

6-(4-amino-1-ciklopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-etil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklobutil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklopropil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoksi-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklopropil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-hidroksietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-piridil)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(3-piridil)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-fluoroetil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-metoksietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-etilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-metiltiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izoksazol-4-il-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-5-il-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(3-tienil)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid;

1

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-hidroksietil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoksietoksi)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(ciklopropilmetoksi)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoksi-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenetil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-benzil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izobutil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metoksi-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-propil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoksietil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-butil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izopropil-1H-indol-2-karboksamid;

6-[4-amino-1-(3-hidroksi-3-metil-ciklopentil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-1H-indol-2-karboksamid;

6-[4-amino-1-(3-metoksipropil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-ciklobutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; ili tert-butil 3-[4-amino-3-[2-(metilkarbamoil)-1H-indol-6-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]azetidin-1-karboksilat.

[0095] Različite funkcionalne grupe i supstituenti čine jedinjenja iz formule (I) su najčešće izabrani tako da molekularna težine tog jedinjenja iz (I) ne prekoračuje 1000. Uobičajenije, molekularna težina jedinjenja će biti manja od 900, na primer manja od 800, ili manja od 750, ili manja od 700, ili manje od 650. Još poželjnije, molekularna težina je manja od 600 i, na primer, jeste 550 ili manje.

[0096] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so, na primer, soli dodate kiselina jedinjenja iz ovog pronalaska koja je dovoljno bazno, na primer, so sa dodatkom kiseline sa, na primer, organskom ili neorganskom kiselinom, na primer, hlorovodoničnom, bromvodoničnom, sumpornom, fosfornom, trifluorosirćetnom, mravljom, limunskom metan sulfonat ili maleinskom kiselinom. Pored toga, pogodna farmaceutski prihvatljiva so ili jednjenje iz ovog pronalaska može da bude dovoljno slabo kiselkasta je so alkalnog metala, so zemnoalkalnog metala, na primer kalcijumova ili magnezijumova so, amonijum

2

so ili so sa organskom bazom koja doprinosi farmaceutski prihvatljivom katjonu, na primer so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.

[0097] Jedinjenja koja imaju istu molekularnu formulu ali se razlikuju po prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru se zovu "izomeri". Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru se zovu "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu kao slike u ogledalu jedan drugog se zovu "diastereomeri" i za one koji jedan drugom nisu kao supernadređene slike u ogledalu se zovu "enantiomerima". Kada neko jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezano je na dve različite grupe, par entantiomera je moguć. Enantiomer karakeriše apsolutna konfiguracija asimetrijskog centra i opisan je pravilima sekvenciranja R i S prema Kanu i Prelogu, (Cahn and Prelog), ili tako da molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao dekstrorotacioni ili levorotacioni (t.j., kao (+)-izomeri ili (-)-izomeri prema opisanom redosledu). Hiralno jedinjenje može da postoji kao bilo pojedinačni enantiomer ili kao mešavina pojedinačnog enantiomera. Mešavina koja obuhvata jednake udele enantiomera se zove "racemijska mešavina".

[0098] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da poseduju jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja moguće je dakle proizvesti kao pojedinačne (R)- stereoizomere ili (S)-stereoizomere ili kao njihove mešavine. Osim ako nije drugačije naznačeno, opis ili nazivi specifičnog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima je predviđen da uključi i pojedinačne enantiomere i njihove mešavine, racemijske, ili drugačije. Postupci za određivanje stereohemije i odvajanja stereoizomera su dobro poznati u ovoj oblasti (videti argumentovanje u Chapter 4 "Advanced Organic Chemistry (Poglavlju 4 Napredna organska hemija)", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), na primer sintezom optički aktivnih početnih materijala ili rastvaranjem racemijskog oblika. Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati geometrijske izomerne centre (E- izomere i Z- izomere). Treba razumeti da ovaj pronalazak obuhvata sve optičke diastereoziomere i geometrijske izomere i njihove mešavine koji poseduju antiproliferativnu aktivnost.

[0099] Ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenja iz ovog pronalaska kako je ovde definisano koja obuhvataju jednu ili više izotopnih supstitucija. Na primer, H može da bude za bilo koji izotopni oblik, uključujući 1H, 2H(D), i 3H (T); C može da bude za bilo koji izotopni oblik, uključujući 12C, 13C, i 14C; i O može da bude za bilo koji izotopni oblik, uključujući 160 i18O; i slično.

[0100] Takođe treba razumeti da izvesna jedinjenja iz formule (I) mogu postojati u rastvorenom kao i nerastvorenim oblicima kao što su, na Primer, hidratnim oblicima. Treba razumeti da ovaj pronalazak obuhvata sve takve rastvorene oblike koji poseduju antiproliferativnu aktivnost.

[0101] Takođe treba razumeti da izvesna jedinjenja iz formule I mogu da ispolje polimorfizam, i da taj pronalazak obuhvata sve takve oblike koji poseduju antiproliferativnu aktivnost.

[0102] Jedinjenja iz formule I mogu da postoje u nekoliko različitih tautomernih oblika i upućivanja na jedinjenja iz formule I uključuju sve takve oblike. Da bi se izbegla bilo kakva sumnja, tamo gde jedinjenje može da postoji u jednom od nekoliko tautomernih oblika, i samo jedno je specifično opisano ili pokazano, sva druga su bez izuzetka obuhvaćena formulom I. Primeri tautomernih oblika uključuju oblike keto, enol, i enolata, kao za, na Primer, sledeće tautomerne parove: keto/enol (ilustrovane dole u tekstu), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oksim, tioketon/enetiol, i nitro/acinitro.

ketoenolenolat

[0103] Jedinjenja iz formule I koja obuhvataju funkciju amina mogu takođe da formiraju N okside. Ovde se upućuje na jedinjenje iz formule I koje obuhvata funkciju amina i takođe uključuje N-oksid. Kada jedinjenje sadrži nekoliko funkcija amina, jedan ili više atoma azota može da oksidira da bi se formirao N-oksid. Specifični primeri N-oksida su N-okidi tercijarnog amina ili atom azota iz nekog heteocikla koji obuhvata azot. N-oksidi mogu da budu formirani tretiranjem odgovarajućeg amina sa agensom oksidacije kao što je vodonik peroksid ili peroksidna kiselina ili peracid (npr. peroksikarboksilna kiselina), videti na primer Advanced Organic Chemistry (Napredna organska hemija), by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Specifičnije, okside azota moguće je napraviti postupkom iz L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) pri čemu se jedinjenje amina dovodi u reakciju sa mhloroperoksibenzojevom kiselinom (mCPBA), na primer, u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan.

[0104] Jedinjenja iz formule (I) moguće je isporučiti u obliku proleka (za koji se ne traži zaštita patentom) koji se razgrađuje u telu čoveka ili životinje da bi otpustio jedinjenje iz ovog pronalaska. Prolek je moguće koristiti da bi se izmenila fizička svojstva i/ili farmakokinetička svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska. Prolek je moguće formirati kada jedinjenje iz ovog pronalaska obuhvata pogodnu grupu ili supstituent na koji je moguće spojiti neku grupu koja modifikuje svojstvo. Primeri prolekova uključuju in vivo cepljive derivate estra koji mogu da budu formirani na karboksi grupi ili hidrokarboksi grupi u jedinjenju iz formule (I) i in-vivo cepljivi derivati amida koje je moguće formirati na karboksi grupi ili amino grupi u jedinjenju iz formule (I).

[0105] Prema tome, ovaj pronalazak uključuje ona jedinjenja iz formule (I) kako je definisano ovde prethodno u tekstu kada se čine dostupnim pomoću organske sinteze i kada se čine dostupnim u telu čoveka ili životinje cepanjem nihovog proleka. Prema tome, ovaj pronalazak uključuje ona jedinjenja iz formule I koja se proizvode organskim sintetskim sredstvima i takođe takva jedinjenja koja se proizvode u telu čoveka ili životinje metabolizmom jedinjenja prekursora, mogu biti sintetički proizvedeno jedinjenje ili metabolički proizvedeno jedinjenje.

[0106] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja iz formule (I) je onaj koji se zasniva na medicinski argumentovanoj odlucikao pogodan za isporuku u telo čoveka ili životinje bez neželjenih farmakoloških aktivnosti i bez neželjene toksičnosti.

4

[0107] Različiti oblici proleka su opisani, na primer u sledećim dokumentima :-a) Methods in Enzymology (Postupci u enzimologiji), Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) Design of Pro-drugs (Projektovanje prolekova), edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development (Priručnik projektovanja i razvoja leka), edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs (Projektovanje i primena prolekova)", by H. Bundgaard p.113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews (Osvrti na naprednu isporuku leka), 8, 1-38 (1992);

e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);

f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems (Prolekovi kao novi sistemi isporuke)", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and

h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design (Bioreverzibilni nosači za projektovanje leka)", Pergamon Press, 1987.

[0108] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja iz formule I koji poseduje karboksi grupu je, na primer, njihov cepljiv estar in vivo. In vivo cepljiv estar jedinjenja iz formule I obuhvata karboksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji se cepa u ljudskom telu ili u telu životinje da bi proizveo roditeljsku kiselinu. Pogodni farmaceutski prihvatljivi estri za karboksi uključuju C1-6alkil estre kao što je metil, etil i tert-butil, C1-6alkoksimetil estri kao što su metoksimetil estri, C1-6alkanoiloksimetil estri kao što su pivaloiloksimetil estri, 3-ftalidil estri, C3-8cikloalkilkarboniloksi- C1-6alkil estri kao što je ciklopentilkarboniloksimetil i 1-cikloheksilkarboniloksietil estri, 2-okso-1,3-dioksolenilmetil estri kao što su 5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-ilmetil estri i C1-6alkoksikarboniloksi- C1-6alkil estri kao što je metoksikarboniloksimetil i 1-metoksikarboniloksietil estri.

[0109] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja iz formule (I) koji poseduje karboksi grupu je, na primer, njihov in vivo cepljiv estar ili etar. In vivo cepljiv estar ili etar jedinjenja iz formule I obuhvata hidroksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar ili etar koji se cepa u ljudskom telu ili u telu životinje da bi proizveo roditeljsko hidroksi jedinjenje. Pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju estar za hidroksi grupu uključuju neorganske estre kao što su fosfatni estri (uključujući fosforamidne ciklične estre). Dodatne pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju estar za hidroksi grupu uključuju C1-10alkanoil grupe kao što je acetil, benzoil, fenilacetili supstituisane benzoil i fenilacetil grupe, C1-10alkoksikarbonil grupe kao što je etoksikarbonil, N,N -(C1-6)2karbamoil, 2-dialkilaminoacetil i 2-karboksiacetil grupe. Primeri supstituenata prstena na fenilacetil i benzoil grupama uključuju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C1-4alkil)piperazin-1-ilmetil. Pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju etar za hidroksi grupu uključuju α-aciloksialkil grupe kao što su acetoksimetil i pivaloiloksimetil grupe.

[0110] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja iz formule (I) koji poseduje karboksi grupu jeste, na primer, njegov in vivo cepljiv amid, na primer amid formiran sa aminom kao što je amonijak, C1-4alkilamin kao što je metilamin, (C1-4alkil)2amin kao što je dimetilamin, N-etil-N-metilamin ili dietilamin, C1-4alkoksi- C2-4alkilamin kao što je 2-metoksietilamin, fenil-C1-4alkilamin kao što je benzilamin i aminokiseline kao što je glicin ili estar.

[0111] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja iz formule I koji poseduje amino grupu je, na primer, njegov in vivo cepljiv derivat amida. Pogodni farmaceutski prihvatljivi amidi iz amino grupe uključuju, na primer amid formiran sa C1-10alkanoil grupama kao što je acetil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil grupe. Primeri supstituenata prstena na fenilacetil i benzoil grupama uključuju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C1-4alkil)piperazin-1-ilmetil.

[0112] In vivo dejstva jedinjenja iz formule (I) moguće je izvršiti delimično pomoću jednog ili više metabolita koji se formiraju unutar tela čoveka ili životinje posle isporuke jedinjenja iz formule (I). Kao što je navedeno ovde prethodno u tekstu, in vivo efekte jedinjenja iz formule (I) moguće je izvršiti i putem metaboliza jedinjenja prekursora (prolek).

[0113] Mada se ovaj pronalazak može dovesti u vezu sa bilo kojim jedinjenjem ili specifičnom grupom ovde definisanih jedinjenja putem opcionih, poželjnih ili pogodnih karakteristika ii drugačije u smislu specifičnih izvođenja, ovaj pronalazak može da se dovede u vezu i sa bilo kojim jedinjenjem ili specifičnom grupom jedinjenja koje specifično isključuje pomenute opcione, poželjne ili pogodne karakteristike specifičnih izvođenja.

[0114] Pogodno, ovaj pronalazak isključuju sva pojedinačana jedinjenja koja ne poseduju ovde definisanu biološku aktivnost.

Sinteza

[0115] Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je dobiti bilo kojom pogodnom tehnikom poznatom u ovoj oblasti. Specifični postupci za dobijanje ovih jedinjenja su opisani dodatno u priloženim Primerima.

[0116] U opisu sintetičkih ovde opisanih postupaka i za sve referencirane sintetičke postupke koji se koriste da bi se pripremili početni materijali, treba razumeti da sve predložene uslove reakcije, uključujući izbor rastvarača, atmosferu reakcije, temperaturu reakcije, trajanje eksperimetna i postupke razrade, može izabrati stručnjak u ovoj oblasti.

[0117] Stručnjak u ovoj oblasti shvata da organska sinteza koja je funkcionalno prisutna na različitim delovima molekula mora da bude kompatibilna sa reagensima i uslovima reakcije koji su korišćeni.

[0118] Razumljivo je da tokom sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska u postupcima koji su ovde definisani, ili tokom sinteze izvesnih početnih materijala, može biti poželjno da se zaštite izvesne supstituentne grupe da bi se sprečila njihova neželjena reakcija. Stručan hemičar će razumeti kada je takva zaštita nehophodna, i kako je takve zaštitne grupe moguće staviti na mesto, i kasnije ukloniti.

[0119] Za primere zaštitnih grupa videti jedan od brojnih opštih tekstova na tu temu, na primer, 'Protective Groups in Organic Synthesis (Zaštitne grupe u organskoj sintezi)' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Zaštitne grupe je moguće ukloniti bilo kojim pogodnim postupkom opisanim u literaturi ili poznatim stručnom hemičaru kao pogodnim za uklanjanje zaštitne grupe o kojoj je reč, takvi se postupci biraju tako da je dejstvo uklanjanja zaštitne grupe uz minimalno ometanje grupa drugde u tom molekulu.

[0120] Dakle, ako reaktansi uključuju, n primer, grupe kao što su amino, karboksi ili hidroksi može biti poželjno zaštititi grupu u nekoj od ovde pomenutih reakcija.

[0121] Primera radi, pogodna zaštitna grupa za amino ili alkilamino grupu je, na primer, acil grupa, na primer alkanoil grupa kao što je acetil, alkoksikarbonil grupa, na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil ili t-butoksikarbonil grupa, arilmetoksikarbonil grupa, na primer benziloksikarbonil, ili aroil grupa, na primer benzoil. Uslovi uklanjanja zaštite za gornje zaštitne grupe se neizostavno razlikuju sa izborom zaštitne grupe. Dakle, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili alkoksikarbonil grupa ili aroil grupa može da se ukloni, na primer, hidrolizom sa pogodnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum ili natrijum hidroksid. Alternativno acil grupa kao što je tert-butoksikarbonil grupa može da se ukloni, na primer tretiranjem sa pogodnom kiselinom kao što je hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina ili arilmetoksikarbonil grupa kao što je benziloksikarbonil grupa može da se ukloni, na primer, hidrogenacijom iznad katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, ili tretiranjem sa Luisovom kiselinom na primer boron tris(trifluoroacetatom). Pogodna alternativna zaštitna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, ftaloil grupa koju je moguće ukloniti tretiranjem sa alkilaminom, na primer dimetilaminopropilaminom, ili hidrazinom.

[0122] Pogodna zaštitna grupa za hidroksi grupu je, na primer, acil grupa, na primer alkanoil grupa kao što je acetil, aroil grupa, na primer benzoil, ili arilmetil grupa, na primer benzil. Uslovi uklanjanja zaštite za gornje zaštitne grupe će se neizostavno razlikovati zavisno od izbora zaštitne grupe. Dakle, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili aroil grupa može da se ukloni, na primer, hidrolizom sa pogodnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum, natrijum hidroksid ili amonijak. Alternativno arilmetil grupa kao što je benzil grupa može da se ukloni, na primer, hidrogenizacija iznad katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.

[0123] Pogodna zaštitna grupa za karboksi grupu je, na primer, grupa esterifikacije, na primer metil ili etil grupa koju je moguće ukloniti, na primer, hidrolizom sa bazom kao što je natrijum hidroksid, ili na primer t-butil grupa koju je moguće ukloniti, na primer, tretiranjem sa kisleinom, na primer organska kiselina kao što je trifluorosirćetna kiselina, ili na primer benzil grupa koju je moguće ukloniti, na primer, hidrogenizacija iznad katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.

[0124] Smole je takođe moguće koristiti kao zaštitnu grupu.

[0125] Metodologija korišćena da se sintetiše jedinjenje iz formule (I) će se razlikovati zavisno do prirode HET, X1, X2, X3, X4, R2, R3 i svih supstituentnih grupa povezanih sa njima. Pogodni postupci za njihovo dobijanje su opisani dodatno u priloženim Primerima.

[0126] Pošto se jedinjenje iz formule (I) sintetiše bilo kojim od ovde definisanih postupaka, postupci mogu zatim još da obuhvate dodatne korake:

(i) uklanjanje svih prisutnih zaštitnih grupa;

(ii) pretvaranje jedinjenja iz formule (I) u drugo jedinjenje iz formule (I);

(iii) formiranje farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata; i/ili

(iv) formiranje njenog proleka.

[0127] Primer iz stavke (ii) gore u tekstu je kada se jedinjenje iz formule (I) sinetiše i onda jedna ili više grupa HET, X1, X2, X3, X4, R2, R3, može još da reaguje da bi se promenila priroda gurpe i obezbedilo alternativno jedinjenje iz formule (I). Na primer, jedinjenje je moguće dovesti u reakciju da bi se pretvorila bilo koja R grupa u supstituentnu grupu koja nije vodonik.

[0128] Jedinjenja iz formule (I) dobijena kao rezultat mogu da se izoluju i prečiste korišćenjem tehnika dobro poznatih u ovoj oblasti.

Biološka aktivnost

[0129] Biološki ogledi opisani u Primeru 60 ovde u tekstu mogu da se koriste da bi se izmerila farmakološka dejstva jedinjenja iz ovog pronalaska.

[0130] Iako farmakološka svojstva jedinjenja iz formule I variraju sa strukturnom promenom, kao što je očekivano, jedinjenja iz ovog pronalaska su se pokazala aktivnim u RET ogledima opisanim u Primeru 60.

[0131] Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju IC50 od 1 µM ili manje u RET ogledu opisanom u Primeru 60, sa preporučenim jedinjenjima iz ovog pronalaska koja pokazuju IC50 od 200 nM ili manje i najpoželjnijim jedinjenjima iz ovog pronalaska koja pokazuju IC50 od 50 nM ili manje.

[0132] Pogodan odnos RET aktivnosti prema KDR aktivnosti je izmeren u RET i KDR ogledima i iznet u Primeru 51 ovde u tekstu je veći od 5, ili pogodnije veći od 10, još pogodnije veći od 25, i najpogodnije veći od 100.

[0133] Za ogled ćelije RET opisan ovde u Primeru 60, jedinjenja iz formule I pogodno poseduju aktivnost od manje od 1 µM, a preporučenim jedinjenjima koja pokazuju aktivnost od 500 nM ili manje i najpoželjnija jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju IC50 od 200 nM ili manje.

[0134] Sledeća jedinjenja su testirana ali nisu ispoljila željenu aktivnost u ogledima opisanim u Primeru 60:

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina;

N-etil-6-[1-[(1S,3R)-3-hidroksiciklolopentil]-4-(metilamino)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1H-indol-2-karboksamid;

6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1H-indole-2-karboksamid;

6-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-[4-amino-1-(2-hidroksietil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-karboksamid;

6-[4-amino-1-[2-(dimetilamino)-2-okso-etil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; i

6-[4-amino-1-[3-(dimetilamino)-3-okso-propil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-karboksamid.

Farmaceutske supstance

[0135] Prema još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska obezbeđuje se farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska kako je definisano ovde prethodno u tekstu, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0136] Supstance iz ovog pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, lozenge, tvrde ili meke kapsule, vodenaste ili uljne suspenzije, emulzije, raspršivi prahovi ili granule, sirupi ili eliksiri), za topikalnu upotrebu (na primer kao kreme, masti, gelovi, ili vodenasti ili uljni rastvori ili suspenzije), za isporuku inhaliranjem (na primer kao fino granulisan prah ili tečni aerosol), za isporuku uduvavanjem (na primer kao fino granulisan prah) ili za parenteralnu isporuku (na primer kao sterilni vodenasti ili uljni rastvor za intravenozno, potkožno, intramuskularno, intraperitonealno ili intramuskularno doziranje ili kao supozitorija za rektalno doziranje).

[0137] Supstance iz ovog pronalaska moguće je dobiti uobičajenim postupcima korišćenjem uobičajenih farmaceutskih ekscipijenasa, dobro poznatih u ovoj oblasti. Dakle, supstance predviđene za oralnu upotrebu mogu obuhvatiti, na primer, jedno ili više sredstava za bojenje, zaslađivanje, aromatizovanje i/ili konzervansno sredstvo.

[0138] Delotvorna količina jedinjenja iz ovog pronalaska za upotrebu za lečenje je količina dovoljna za lečenje ili sprečavanje proliferativnog stanja koje se ovde pominje, da se uspori progresija tog stanja i/ili umanje simptomi povezani sa tim stanjem.

[0139] Količina aktivnog sastojka koja se kombinuje sa jednim ili više ekscipijenasa da bi se proizveo pojedinačni oblik doze će neizostavno da varira zavisno od pojedinca koji se leči i specifične rute isporuke. Na primer, formulacija predviđena za oralnu isporuku ljudima će generalno da sadrži, na primer, od 0,5 mg do 0,5 g aktivnog sastojka (pogodnije od 0,5 do 100 mg, na primer od 1 do 30 mg) koje je sastavni deo jedinjenja sa odgovarajućom prikladnom količinom ekscipijensa koja može da varira od oko 5 do oko 98 procenta težine ukupne supstance.

[0140] Veličina doze za terapijsku ili profilaktičku namenu jedinjenja iz formule I će prirodno varirati prema prirodi i ozbiljnosti stanja, starosti i pola životinje ili pacijenta i rute isporuke, prema dobro poznatim principima leka.

[0141] Za upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za terapijsku ili profilaktičnu svrhu ono će se generalno isporučiti tako da primi dnevnu dozu u opsegu, na primer, 0,1 mg/kg do 75 mg/kg telesne težine, dato ako je potrebno u podeljenim dozama. Za generalno manje doze će biti isporučene kada se primenjuje parenteralna ruta. Dakle, na primer, za intravenoznu ili intraperitonealnu isporuku, koristiće se generalno doza u opsegu, na primer 0,1 mg/kg do 30 mg/kg telesne težine. Slično tome, za isporuku pacijentu putem inhalacije koristiće se doza u opsegu, na primer, od 0,05 mg/kg do 25 mg/kg telesne težine. Isporuka leka pacijentu oralnom rutom može takođe da bude pogodna, posebno u obliku tablete. Najčešće, jedinični oblici doze će sadržati oko 0,5 mg do 0,5 g jedinjenja iz ovog pronalaska.

Terapijske upotrebe i primene

[0142] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori RET. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju poboljšanu selektivnost za preraspoređenja tokom transfekcije (RET) u odnosu na receptora faktora rasta endotela krvnih sudova (KDR) (t.j. jedinjenja su jaki inhibitori RET-a i slabi inhibitori KDR-a).

[0143] Ovde opisan pronalazak dakle obezbeđuje postupak inhibiranja aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) in vitro ili in vivo, pomenuti postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa delotvornom količinom jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivom solju, njenim hidratom ili solvatom kako je ovde definisano.

[0144] Ovaj opis takođe obezbeđuje postupak selektivnog inhibiranja aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) u odnosu na aktivnost enzima receptora faktora rasta endotela krvnih sudova (KDR) in vitro ili in vivo, pomenuti postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa delotvornom količinom jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivom solju, njenim hidratom ili solvatom kako je ovde definisano.

[0145] Ovaj opis daje i postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod kog se aktivnost kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) implicira kod pacijenta kom je potrebno takvo lečenje, pomenuti postupak obuhvata isporuku pomenutom pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata, ili farmaceutske supstance kako je ovde u tekstu definisano.

4

[0146] Ovde dat opis obezbeđuje postupak inhibiranja proliferacije ćelije in vitro ili in vivo, pomenuti postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa delotvornom količinom jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivom solju, njenim hidratom ili solvatom kako je ovde definisano.

[0147] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja proliferativnog poremećaja kod pacijenta kom je potrebno lečenje, pomenuti postupak obuhvata isporuku pomenutom pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata, ili farmaceutske supstance kako je ovde definisano.

[0148] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja kancera kod pacijenta kom je potrebno takvo lečenje, pomenuti postupak obuhvata isporuku pomenutom pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata, ili farmaceutske supstance kako je definisano ovde u tekstu.

[0149] Ovaj pronalazak obezbeđuje dobijanje jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata, ili farmaceutske supstance kako je definisano ovde za upotrebu za lečenje.

[0150] Ovaj pronalazak obezbeđuje da se dobije jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, ili farmaceutska supstanca kako je definisano ovde, za upotrebu za lečenje proliferativnog stanja.

[0151] Ovaj pronalazak obezbeđuje da se dobije jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so, njen hidrat ili solvat, ili farmaceutska supstanca kako je definisano ovde za upotrebu za lečenje kancera. U specifičnom izvođenju, kancer je humani kancer.

[0152] Ovaj pronalazak obezbeđuje da se dobije jedinjenje, ili farmaceutski prihvatjiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za upotrebu za inhibiranje aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET).

[0153] Ovaj pronalazak obezbeđuje da se dobije jedinjenje, ili farmaceutski prihvatjiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za upotrebu za selektivno inhibiranje aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET) prema aktivnosti enzima receptora faktora rasta endotela krvnih sudova (KDR).

[0154] Ovaj pronalazak obezbeđuje da se dobije jedinjenje, ili farmaceutski prihvatjiva so, njen hidrat ili solvat, kako je definisano ovde za upotrebu za lečenje bolesti ili poremećaja pri čemu se implicira aktivnost kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET).

[0155] Obaj opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za lečenje proliferativnog stanja.

[0156] Ovaj opis obezbeđuje dobijanje upotrebe jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za lečenje kancera. Pogodno, lek je za upotrebu za lečenje kancera kod ljudi.

[0157] Ovaj opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, njenog hidrata ili solvata, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za inhibiciju preraspoređenja tokom transfekcije (RET) aktivnosti enzima kinaze.

[0158] Ovaj ops obezbeđuje upotrebu jedinjenja, ili farmaceutski prihvatjive soli, njenog hidrata ili solvata, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za selektivnu inhibiciju preraspoređenja tokom transfekcije (RET) aktivnosti enzima kinaze nad aktivnošću enzima receptora faktora rasta endotela krvnih sudova (KDR) .

[0159] Ovaj opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja, ili farmaceutski prihvatjive soli, hidrata ili solvata, kako je definisano ovde za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja pri čemu se implicira preraspoređenje tokom transfekcije (RET) aktinosti kinaze.

[0160] Pojam "proliferativni poremećaj" se koristi ravnopravno ovde i odnosi se na neželjenu ili nekontrolisanu ćelijsku proliferaciju prekomernih ili abnormalnih ćelija što je neželjeno, kao što je neoplastični ili hiperplastični rast, bilo in vitro ili in vivo. Primeri proliferativnih stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, premalignu i malignu ćelijsku proliferaciju, uključujući ali ne i ograničeno na, maligne neoplazme i tumore, kancere, leukemije, psorijaze, bolesti kosti, fibroproliferativne poremećaje (npr., vezivna tkiva), i aterosklerozu. Bilo koji tip ćelije je moguće lečiti, uključujući ali ne i ograničeno na, pluća, debelo crevo, dojku, jajnike, prostatu, jetru, pankreas, mozak i kožu.

[0161] Antiproliferativna dejstva jedinjenja iz ovog pronalaska imaju specifičnu primenu u lečenju kancera kod ljudi (putem njihove inhibicije aktivnosti enzima kinaze preraspoređenja tokom transfekcije (RET), i/ili selektivne inhibicije aktivnosti enzima kinaze (RET) nad aktivnošću enzima KDR.

[0162] Antikancerno dejstvo može nastati kroz jedan ili više mehanizama, uključujući ali ne i ograničeno na, regulaciju proliferacije ćelije, inhibiciju angiogeneze (formiranje novih krvnih sudova), inhibiciju metastaze (širenje tumora iz njegovog porekla), inhibiciju invazije (širenje ćelija tumora u susedne normalne strukture), ili promociju apoptoze (programirane smrti ćelije).

[0163] U specifičnom izvođenju ovog pronalaska, proliferativno stanje koje treba lečiti je kancer, na primer medularni tiroidni kancer (MTC) ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC).

Rute isporuke leka pacijentu

[0164] Jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje sadrže ova jedinjenja moguće je isporučiti kao lek pacijentu bilo kojom praktičnom rutom isporuke leka pacijentu, bilo sistemski / periferno ili topikalno (t.j., na mesto željene aktivnosti).

[0165] Rute isporuke leka pacijentu uključuju, ali se ne ograničavanja na, oralnu (npr, varenjem); bukalno; podlingvalno; transdermalno (uključujući, npr., flaster, gips, itd.); transmukozona (uključujući npr. flasterom, gipsom, itd.); intranazalno (npr. raspršivanjem nazalno); okularno (npr., kapima za oči); pulmonarno (npr., inhalacionom ili insulfacionom terapijom korišćenjem, npr., preko aerosola, npr., kroz usta ili nos); rektalno (npr., supozitorno ili enemalno); vaginalno (npr., pesarije); parenteralno, na primer, ubrizgavanjem uključujući potkožno, intradermalno, intramuskularno, intravenozno, intraarterijalno, intrakardijalno, intratekalno, intraspinalno, intrakapsularno, podkapsularno, intraorbitalno, intraperitonealno, intratrahalno, subkutikularno, intraartikularno, subarahnoidno, i intrasternalno; implantom depoa ili rezervoara, na primer, potkožno ili intramuskularno.

Terapije kombinacije

[0166] Antiproliferativno lečenje definisano ovde prethodno u tekstu moguće je primeniti kao isključivu terapiju ili može uključiti, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, uobičajenu hiruršku ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može da uključi jednu ili više sledećih kategorija antitumorskih agenasa:-(i) drugih antiproliferativnih/antineoplastičnih lekova i njihovih kombinacija, kako je korišćeno u medicinskoj onkologiji, kao što su agensi alkilacije (na primer cisplatin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni iperit, , melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozouree); antimetaboliti (na primer gemcitabin i antifolat kao što su fluoropirimidini kao 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid, i hidroksiurea); antitumorski antibiotici (na primer antraciklini kao adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitozni agensi (na primer vinka alkaloidi kao što je vinkristin, vinblastin, vindesin i vinorelbin i taksoidi kao što je taksol i taksoter i inhibitori polokinaze); i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan i kamptotecin); (ii) citostatički agensi kao što su antiestrogeni (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonisti ili LHRH agonisti (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer kao anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5α-reduktaze kao što je finasterid;

(iii) anti-invazioni agensi [na primer inhibitori familije c-Src kinaze kao 4-(6-hloro-2,3-metilendioksianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-5-tetrahidropiran-4-iloksihinazolin (AZD0530; međunarodna prijava patenta WO 01/94341), N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-karboksamid (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) i bosutinib (SKI-606), i inhibitori metaloproteinaze kao marimastat, inhibitori funkcije receptora aktivatora pazminogena urokinaze ili antitela za heparanazu];

(iv) Inhibitori funkcije faktora rasta: na primer takvi inhibitori uključuju antitela fakora rasta i antitela receptora faktora rasta (na primer anti-erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin<™>], i

4

anti-EGFR antitelo panitumumab, anti-erbB1 antitelo cetuksimab [Erbitux, C225] i bilo koji faktora rasta ili antitela receptora faktora rasta koje su opisali Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology (Kritički osvrti za onkologiju/hematologiju), 2005, Vol.54, pp11-29); kao što takvi inhibitori takođe uključuju inhibitore tirozinske kinaze, na primer inhibitore familije epidermalnog faktora rasta (na primer inhibitore tirozinske kinaze EGFR familije kao što je N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)hinazolin-4-amin (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-hinazolin-4-amin (Cl 1033), inhibitore tirozinske kinaze erbB2 kao što je lapatinib); inhibitore familije rasta hepatocita; inhibitore faktora rasta insulina; inhibitore familije faktora rasta izvedenog iz trombocita (pločica) kao što je imatinib i/ili nilotinib (AMN107); inhibitore kinaza serina/treonina (na primer inhibitore Ras/Raf signaliziranja kao što su inhibitori transferaze farnezila, na primer sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) i lonafarnib (SCH66336)), inhibitore ćelijskog signaliziranja kroz MEK i/ili AKT kinaze, inhibitore c pribora (receptora tirozinske kinaze), inhibitore abl kinaze, inhibitore PI3 kinaze, inhibitore Plt3 kinaze, inhibitore CSF-1R kinaze, inhibitore kinaze receptora IGF (insulinu sličnog faktora rasta); inhibitore aurora kinaze (na primer AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 i AX39459) i inhibitore kinaze zavisne od ciklina kao što su CDK2 i/ili CDK4 inhibitori;

(v) Antiangiogenski agensi kao što su oni koji inhibiraju dejstva faktora rasta vaskularnog endotela, [na primer bevacizumab antivaskularno antitelo faktora rasta ćelije endotela (Avastin<™>) i na primer, inhibitor tirozinske kinaze VEGF receptora kao što je vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), aksitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) i 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloksi)-6-metoksi-7-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)hinazolin (AZD2171; Primer 240 unutar WO 00/47212), jedinjenja kao što su ona koja su opisana u međunarodnim prijavama patenata WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354 i jedinjenja koja rade pomoću drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori funkcije αvβ3 integrina i angiostatina)];

(vi) agensi koji oštećuju vaskularno tkivo kao što je Kombretastatin A4 i jedinjenja opisana u međunarodnim prijavama patentata WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213;

(vii) antagonist receptora endotelina, na primer zibotentan (ZD4054) ili atrasentan;

(viii) antisens terapije, na primer one koje su usmerene na ciljeve koji su navedeni gore u tekstu, kao što je ISIS 2503, antisens antiras;

(ix) pristupi terapiji gena, uključujući na primer pristupe da bi se zamenili aberantni (koji odstupaju) geni kao aberantni p53 ili aberantni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (genski usmerena prolek terapija enzima) pristupi kao što su oni koji koriste deaminazu citozina, timidin kinaza ili enzim bakterijske nitroreduktaze i pristupi povećanju tolerancije pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju kao što je terapija otpornosti gena na više lekova; i (x) pristupi imunoterapiji, uključujući na primer ex-vivo i in-vivo pristupe povećanju imunogenosti tumorom zahvaćenih ćelija pacijenta, kao što je transfekcija sa citokinima kao što je interleukin 2, interleukin 4 ili faktor stimulacije kolonije granulocita makrofaga, pristupi za smanjenje anergije T ćelije, pristupi korišćenju transfektovanih ćelija umunog sistema kao što su citokinom transfektovane dendritske ćelije, pristupi korišćenju citokoinom transfektovanih tumoroznih linija ćelije i pristupi korišćenju antiidiotipnih antitela.

[0167] U specifičnom izvođenju, antiproliferativno lečenje definisano ovde prethodno u tekstu može uključiti, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, uobičajenu hiruršku ili radioterapiju ili hemoterapiju, pri čemu hemoterapija može da uključi jedan ili više antitumoroznih agenasa izabranih iz prokarbazina, karmustina, lomustina, irinotekana, temozolomida, cisplatina, karboplatina, metotreksata, etopozida, ciklofosfamida, ifosfamida, i vinkristina.

[0168] Takva združena terapija može da se postigne istovremenim sekvencijalnim ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenata terapije. Takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenja iz ovog pronalaska unutar opsega doze opisanog ovde prethodno u tekstu i drugi farmaceutski aktivan sastojak unutar odobrenog opsega doze.

[0169] Prema ovom varijantnom rešenju ovog pronalaska obezbeđena kombinacija za upotrebu za lečenje kancera (na primer kancer koji uključuje čvrsti tumor) obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska kao što je definisano ovde prethodno u tekstu, ili farmaceutski prihvatljivu so, ili njen hidrat ili solvat, i neki drugi agens protiv tumora.

[0170] Prema ovom varijantnom rešenju ovog pronalaska obezbeđena kombinacija za upotrebu za lečenje proliferativnog stanja, kao što je kancer (na primer kancer koji uključuje čvrsti tumor) obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska kao što je definisano ovde prethodno u tekstu, ili farmaceutski prihvatljivu so, ili njen hidrat ili solvat, i bilo koji od prethodno u ovom tekstu navedenih agenasa protiv tumora.

[0171] U još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska dato je jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, za upotrebu za lečenje kancera u kombinaciji sa nekim drugim agensom protiv tumora, opciono izabranim iz onih koji su ovde navedeni gore u tekstu.

[0172] Ovde, kada se koristi pojam "kombinacija" treba ga razumeti da se odnosi na istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu isporuku pacijentu. U jednom varijantnom rešenju iz ovog pronalaska "kombinacija" se odnosi na istovremenu isporuku pacijentu. U nekom drugom varijantnom rešenju iz ovog pronalaska "kombinacija" se odnosi na odvojenu isporuku pacijentu. U nekom daljem varijantnom rešenju iz ovog pronalaska "kombinacija" se odnosi na sekvencijalnu isporuku pacijentu. Kada je isporuka pacijentu sekvencijalna ili odvojena odlaganje isporuke druge komponente ne treba da bude takvo da se izgubi korisno dejstvo ove kombinacije.

[0173] Prema još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska obezbeđuje se farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so, njen hidrat ili solvat, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

4

PRIMERI

SKRAĆENICE

[0174]

B2(OH)4 Tetrahidroksiborat

br s široki singlet

d dublet

dd dublet dubleta

CDCl3 hloroform

DMAP 4-(dimetilamino) piridin

DCM dihlorometan (metilen hlorid)

DIPEA N,N,-di-izopropietilamin, Hunigova baza

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid.

EDCI.HCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid

EtBr etilbromid (bromoetan)

EtOAc etil acetat

EtOH etanol (etil alkohol)

HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat)

HCI hlorovodonična kiselina

HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom

Hz herc

J konstanta kuplovanja

K2CO3 kalijum karbonat

KOAc kalijum acetat

LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija

LiOH.H2O litijum hidroksid monohidrat

m multiplet

MeOH metanol (metil alkohol)

MgSO4 magnezijum sulfat

MHz mega herc

N2 azot

NaHCO3 natrijum bikarbonat

Na2SO4 natrijum sulfat

NH4Cl amonijak hlorid

NMR nuklearna magnetna rezonanca

POCl3 fosforni oksihlorid

q kvartet

4

s singlet

t triplet

tt triplet tripleta

THF tetrahidrofuran

XPhos 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil

XPhos-Pd-G2 hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II)

POSTUPCI

Opšti eksperimentalni rad

[0175] Svetleća hromatografija je izvedena korišćenjem prethodno spakovanih patrona silika gela. Tankoslojna hromatografija je izvedena sa 5 × 10 cm pločama obloženim sa silika gelom tipa Merck 60 F254 do debljine od 0,25 mm. Svi reagensi dobijeni iz komercijalnih izvora su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su dobijeni iz kompanije hemijskih proizvoda Sigma-Aldrich ( Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd.) ili Fišer (Fisher Chemicals Ltd.), i korišćeni bez daljeg sušenja. Rastvarači HPLC klase su dobijeni iz kompanije hemijskih proizvoda Fišer (Fisher Chemicals Ltd.)

[0176] Sva jedinjenja su imala > 90% čistoću kako je određeno ispitivanjem i LC-MS i<1>H NMR spektara osim ako nije drugačije shvaćeno. Pri čemu su primećeni modeli raspodele izotopne raspodele Cl ili Br prisutni.

NMR

[0177] Protonski (<1>H) NMR spektri su zabeleženi na 300 MHz ili 400 MHz Bruker spektrometra. Rastvori su uobičajeno pripremljeni bilo deuterohloroformom (CDCl3) ili deuterisanim dimetilsulfoksidom (DMSO-d6) sa hemijskim prelascma koji se nazivaju tetrametilsilan (TMS) ili deuterisanim rastvaračem kao internim standardom.<1>H NMR podaci koji su dostavljeni ukazuju na hemijsku smenu (δ), integraciju (npr.<1>H), višestrukost (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki; dd, dublet dubleta itd.) i konstantu kuplovanja (J) u Hz (prijava ukazuje na očigledno kuplovanje na proširenim signalima). Deuterisani rastvarači su dobijeni iz kompanije Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss ili Fluorochem.

LCMS postupci

Analitička LC-MS.

[0178] LC-MS analize su izvedene na UPLC sistemu kompanije Voters ekviti (Waters Acquity UPLC) koji je opremljen sa BEH C181,7 µM stubovima (2,1 × 50 mm ili 2,1 × 100 mm) i sa UV detekcijom diodnog niza (210-400 nm). Pozitivna i negativna detekcija masenih jona je izvedena korišćenjem

4

Waters SQD detektora. Analize su izvedene sa bilo puferisanim kiselinskim ili baznim rastvaračima i gradijentima kao što je navedeno dole u tekstu:

Mala pH vrednost:

Rastvarač A - Voda 10mM amonijak formiat 0,1% mravlja kiselina

Rastvarač B - acetonitril 5% voda 0,1% mravlja (metanska) kiselina

Visoka pH vrednost:

Rastvarač A - Voda 10mM amonijum vodonik karbonat 0,1% rastvor amonijaka

Rastvarač B - acetonitril 0,1% rastvor amonijaka

Gradijent:

Pripremna HPLC

[0179] Neka jedinjenja su prečišćena na pripremnoj HPLC na sistemu za automatsko frakciono prečišćavanje kompanije Voters MS (Waters FractionLynx MS), sa Waters XBridge 5 µm C18, 100 mm × 19 mm i.d. kolona, sa brzinom potoka od 20 mL/min sa detekciom UV niza diode (UV diode) (210-400 nm) i masom usmereno prikupljanje korišćenjem i pozitivne i negativne mase jonske detekcije.

[0180] Prečišćavanja su izvedena korišćenjem sistema puferisanih kiselih ili baznih ratvarača kako je odgovarajuće. Vreme zadržavanja jedinjenja u sistemu je rutinski procenjivao korišćenje 30-50 µL probne injekcije i standardnog gradijenta, i zatim je prečišćen korišćenjem prikaldno izabranh fokusianih gradienta kao što je detaljno dato dole u tekstu, na osnovu utvrđenog vremena provedenog.

Mala pH vrednost:

Rastvarač A - Voda 10mM amonijak formiat 0,1% mravlja kiselina

Rastvarač B - acetonitril 5% voda 0,1% mravlja (metanska) kiselina

Visoka pH vrednost:

Rastvarač A - Voda 10mM amonijum formata 0,1% rastvora amonijaka

Rastvarač B - acetonitrila 5% voda 0,1% rastvor amonijaka

Standardni gradijent:

4

Fokusirani gradijenti:

Sintetički postupci

[0181] Nekoliko postupaka za hemijsku sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska je ovde opisano. Ovi i/ili drugi dobro poznati postupci mogu da budu modifikovani i/ili prilagođeni na poznate načine da bi se sinteza dodatnih jedinjenja u okviru obima ovog pronalaska učinila lakšom.

Intermedijari

[0182] 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimiklin-3-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina

[0183] Mešavina 6-hloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1,92 g, 9,8 mmol), XPhos-Pd-G2 (155 mg, 0,2 mmol), XPhos (187 mg, 0,4 mmol), B2(OH)4 (2,59 g, 29,5 mmol) i KOAc (2,89 g, 29,5 mmol) u EtOH

4

(80 ml) je zagrejano na 80 °C tokom 2 sata pod N2. Rastvor K2CO3 (4,07 g, 29,8 mmol) u vodi (20 ml) i rastvor 3-bromo-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,96 g, 7,3 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) su dodati i mešavina je zagrejana na 80 °C tokom 15 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonila organska jedinjenja, zatim je acidifikovana do pH5 sa 1M vodenastom HCI da bi se dobila povratno čvrsta supstanca koja je prikupljena filtracijom, oprana vodom i osušena pod vakuumom na 50 °C da bi se povratno dobila 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (2,92 g, 85%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[0184] LCMS: [M+H]<+>351.2

[0185]<1>H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.32, 8.10 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.51 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 1.77 (s, 9H).

6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina

[0186]

[0187] U rastvor 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (793 mg, 2,3 mmol) in DMF (10 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (302,23 mg, 2,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 18 sati pre razblaživanja vodom (50 ml). Suspenzija dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 min, filtrirana, oprana vodom i osušena in vacuo da bi se povratno dobila 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (518 mg, 1,3 mmol, 60%) kao čvrsta supstanca purpurne bojje. Materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0188] LCMS: Čistoća 58%, [M-H]- 383.2.

[0189]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 7.48 (dd, J=1.41, 8.38 Hz, 1H), 1.77 (s, 9H).

6-(4-amino-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina

[0190]

[0191] Pripremljeno kao što je opisano za 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina korišćenjem 3-bromo-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina umesto 3-bromo-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina da bi se povratno dobilo (2,88 g, 86%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[0192] LCMS: [M+H]<+>337.2.

6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0193]

[0194] U rastvor 6-bromo-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1,0 g, 4,2 mmol) u DMF (25 ml) je dodat DIPEA (1,7 ml, 10,0 mmol), metilamin hidrohlorid (338 mg, 5,0 mmol) i HATU 1,9 g, 5,0 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati zatim je raspodeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran zasićenom vod. NaHCO3 i slani rastvor, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na svetlećoj koloni (40 g kolona, 0-100% EtOac (etil acetat) u izoheksanu) da bi se povratno dobio 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamid (657 mg, 63%) kao bledožuta čvrsta supstanca.

[0195] LCMS: [M+H]<+>253.0/254.9

[0196]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 8.52 (q, J=4.09 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.55 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.81 (d, J=4.64 Hz, 3H).

6-bromo-N-ciklopropil-1H-indol-2-karboksamid

[0197]

1

[0198] Pripremljen kako je opisano za 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamid korišćenjem ciklopropilamin umesto metilamin hidrohlorida da bi se povratno dobilo (181 mg, 62%) kao bele čvrste supstance.

[0199] LCMS: [M+H]<+>278.9/280.9.

6-bromo-N-etil-1H-indol-2-karboksamid

[0200]

[0201] Pripremljen kako je opisano za 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamid korišćenjem etilamina umesto metilamin hidrohlorida da bi se povratno dobilo (144 mg, 52%) kao bele čvrste supstance.

[0202] LCMS: [M+H]<+>266.9/268.9.

[0203]<1>H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.51 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.71, 8.54 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=0.70, 2.04 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H), 3.55 (dq, J=5.89, 7.23 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.29 Hz, 3H).

6-bromo-N-ciklobutil-1H-indol-2-karboksamid

[0204]

[0205] Pripremljen kako je opisano za 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamid korišćenjem etilamina umesto ciklobutilamin hidrohlorida da bi se povratno dobilo (268 mg, 73%) kao čvrste supstance bež boje.

[0206] LCMS: [M+H]+ 293.1/295.1.

2

[0207]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 4.44 (sxt, J=8.17 Hz, 1H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H).

6-bromo-N-metoksi-1H-indol-2-karboksamid

[0208]

[0209] Pripremljen kako je opisano za 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamid korišćenjem O-metilhidroksilamin hidrohlorida umesto metilamin hidrohlorida da bi se povratno dobilo (300 mg, 89%) kao beličaste čvrste supstance.

[0210] LCMS: [M+H]<+>269.0/271.0.

6-bromo-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0211]

[0212] Korak 1: U suspenziju etil 6-bromo-1H-indol-2-karboksilata (688 mg, 2,6 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je dodat zasićeni vodenasti NaHCO3 (5,6 ml). Mešavina je ledom ohlađena pre dodavanja u delovima Selectfluor<™>(1 g, 2,8 mmol). Rastvor je zagrevan do sobne temperature i zatim je ugrejan do 80 °C tokom 4 sata. Rastvor je ohlađen do sobne temperature pre dodavanja naredne dopune (1 g, 2,8 mmol) i ugrejan je na 80 °C tokom 1 sat. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom zatim je ekstrahovana sa etil acetatom (x3). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na svetlećoj koloni (0-50% etil acetat u cikloheksanu) da bi se vratio etil 6-bromo-3-fluoro-1H-indol-2-karboksilat (362 mg) kao bledožuta čvrsta supstanca. Proizvod posle toga nije prečišćen ali je korišćen u sledećem koraku.

[0213] Korak 2: U rastvor etil 6-bromo-3-fluoro-1H-indol-2-karboksilata (362 mg) u THF (10 mL) je dodat rastvor LiOH.H2O (213 mg, 5,1 mmol) u vodi (6,4 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dalja dopuna LiOH.H2O (213 mg, 5,1 mmol) u vodi (6,4 mL) je dodata i mešavina je zagrejana na 60 °C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana posle toga pod smanjenim pritiskom. Ostatak je acidifikovan sa 1M vodenaste HCI i ekstrahovan sa EtOAc (x3). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4 i isparavane pod smanjenim pritiskom da bi se dobila 6-bromo-3-fluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (322 mg) kao bledožuta čvrsta supstanca. Nečisti proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0214] Korak 3: Nečista kiselina (322 mg) je podvrgnuta uslovima kuplovanja amida kao što je opisano za 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamid da bi se povratno dobio 6-bromo-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-karboksamid (52 mg, 7% tokom 3 koraka) kao bledožuta čvrsta supstanca. Materijal je dalje obrađivan iako nije bio čist.

6-bromo-N, 3-dimetil-1H-indol-2-karboksamid

[0215]

[0216] Korak 1: U rastvor 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida (2,3 g, 9,1 mmol) u DMF (10 mL) na 0 °C je dodat POCl3 (1,67 g, 10,9 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta zatim na 100 °C tokom 5 sati. Mešavina je sipana u ledenu vodu (100 mL) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (4 × 100 mL). Kombinovane organske faze su oprane sa slanim rastvorom (100 mL), osušene iznad MgSO4, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na svetlećoj koloni da bi se povratno dobio 6-bromo-3-formil-N-metil-1H-indol-2-karboksamid (2,1 g). Materijal nije bio čist ali je postupak nastavljen u sledeći stadijum.

[0217] Korak 2: U rastvor 6-bromo-3-formil-N-metil-1H-indol-2-karboksamida (2,1 g) u trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) na 0 °C je dodat trietilsilan (608 mg, 5,2 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati zatim je sipana u zasićeni vod. Na2CO3 (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (5 × 100 ml). Kombinovane organske faze su oprane sa slanim rastvorom (100 mL), osušene iznad MgSO4, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na svetelćoj koloni da bi se dobio 6-bromo-N,3-dimetil-1H-indol-2-karboksamid (388 mg, 16% tokom 2 koraka). Materijal je dalje obrađivan iako nije bio čist.

6-bromo-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0218]

4

[0219] U rastvor 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (86 mg, 0,8 mmol) u piridinu (5 ml) je dodat 6-bromo-1H-indol-2-karbonil hlorid (200 mg, 0,8 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa zaisćenim vod NaHCO3 zatim je ekstrahovan sa EtOAc (3x20 ml). Kombinovane organske faze su koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na svetlećoj koloni (1:1 EtOAc:petroleum etar) da bi se povratno dobio 6-bromo-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-karboksamid (50 mg, 19%).

[0220] LCMS: [M+H]<+>333.0/335.0.

3-bromo-1-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0221]

[0222] Mešavina 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (1 g, 4,7 mmol) i K2CO3 (1,29 g, 9,3 mmol) u DMF (10 mL) je zagrejana na 60 °C pod azotom tokom 30 min. Rastvor je ohlađen do sobne temperature pre dodavanja EtBr (0,42 mL, 5,6 mmol). Mešavina je zagrejana na 60 °C pod azotom tokom 4 sata i zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (980 mg, 87%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.

[0223] LCMS: [M+H]<+>242.0/244.0.

3-bromo- 1-ciklopropil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0224]

[0225] U rastvor 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,2 g, 5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (50 mL), ciklopropilboronska kiselina (860 mg, 10 mmol), bakar (II) acetat (908 mg, 5 mmol), 2,2'-bipiridin (780 mg, 5 mmol) i NaHCO3 (1,1 g, 10 mmol) su dodati. Mešavina je mešana na 70 °C pod vazduhom tokom 2 sata i zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je brzo ohlađena zas. vod. NH4Cl (100 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 × 50 mL). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen svetlećom hromatografijom (0-100% EtOAc u izoheksanu) da bi se povratno dobilo 3-bromo-1-ciklopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (121 mg, 9%) kao čvrsta supstanca bele boje.

[0226] LCMS: [M+H]<+>254.0/256.0.

[0227]<1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.38 (s, 1H), 5.89 (brs, 2H), 3.73 (tt, J=3.71, 7.28 Hz, 1H), 1.27-1.34 (m, 2H), 1.12-1.19 (m, 2H).

Finalna jedinjenja

Primer 1 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-karboksamid

[0228]

[0229] U mešavinu 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline (50 mg, 0,14 mmol) i HATU (65 mg, 0,17 mmol) u DMF (1 ml) je dodata DIPEA (0,07 ml, 0,42 mmol). Mešavina je mešana tokom 5 minuta pre dodavanja 2-aminotiazola (17 mg, 0,17 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC da bi se povratno dobio 6-(4-amino-1-tert-butilpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-karboksamid (14 mg, 0,03 mmol, 23%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0230] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>433.1.

[0231]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.89 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J=3.55 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.61 Hz, 1H), 1.78 (s, 9H).

Primer 2 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-butil-1H-indol-2-karboksamid

[0232]

[0233] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem n-butilamina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (26 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca.

[0234] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>406.2.

[0235]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66-11.76 (m, 1H), 8.50 (t, J=5.72 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.28 Hz, 1H), 3.30 (br s, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.54 (quin, J=7.20 Hz, 2H), 1.36 (sxt, J=7.70 Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.34 Hz, 3H).

Primer 3 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoksietil)-1H-indol-2-karboksamid

[0236]

[0237] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 2-metoksietilamina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (30 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca.

[0238] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>408.2.

[0239]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65-11.82 (m, 1H), 8.53-8.66 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.34 Hz, 1H), 3.43-3.55 (m, 5H), 3.30 (s, 2H), 1.77 (s, 9H).

Primer 4 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-propil-1H-indol-2-karboksamid

[0240]

[0241] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem n-propilamina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (33 mg, 60%) kao bela čvrsta supstanca.

[0242] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>392.2.

[0243]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70-11.74 (m, 1H), 8.53 (t, J=5.72 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.24-3.27 (m, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.57 (sxt, J=7.34 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.40 Hz, 3H)

Primer 5 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metoksi-1H-indol-2-karboksamid

[0244]

[0245] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem O-metilhidroksilamin hidrohlorida umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (51 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca.

[0246] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>380.2.

[0247]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (dd, J=1.44, 8.22 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.77 (s, 9H)

Primer 6 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid

[0248]

[0249] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 2-fluoroetilamin hidrohlorida umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (32 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca.

[0250] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>396.3.

[0251]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 8.82 (br t, J=5.04 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (br d, J=8.19 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (br d, J=8.01 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.66 (br t, J=4.76 Hz, 1H), 4.50 (br t, J=4.66 Hz, 1H), 3.66 (br d, J=4.80 Hz, 1H), 3.57 (br d, J=4.80 Hz, 1H), 1.77 (s, 9H)

Primer 7 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izobutil-1H-indol-2-karboksamid

[0252]

[0253] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem izobutilamina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (51 mg, 43%) kao bela čvrsta supstanca.

[0254] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>406.3.

[0255]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72-11.82 (m, 1H), 8.56 (t, J=5.93 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (dd, J=1.53, 8.25 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.34 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.67 Hz, 2H), 1.87 (spt, J=7.09 Hz, 1H), 1.77 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.66 Hz, 6H)

Primer 8 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-benzil-1H-indol-2-karboksamid

[0256]

[0257] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem benzilamina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (34 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca.

[0258] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>440.3.

[0259]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75-11.85 (m, 1H), 9.13 (t, J=6.08 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24-7.38 (m, 7H), 4.54 (d, J=6.05 Hz, 2H), 1.77 (s, 9H)

Primer 9 - 6-(4-amino-(1-tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenetil-1H-indol-2-karboksamid

[0260]

[0261] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem fenetilamina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (39 mg, 36%) kao bela čvrsta supstanca.

[0262] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>454.3.

[0263]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72-11.81 (m, 1H), 8.68 (t, J=5.69 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.17-7.25 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 2.89 (t, J=7.37 Hz, 2H), 1.77 (s, 9H)

Primer 10 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karboksamid

[0264]

[0265] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem ciklopropilmetanamina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (64 mg, 55%) kao bež čvrste supstance.

[0266] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>404.2.

[0267]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.63 (t, J=5.78 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.22 Hz, 1H), 3.19 (t, J=6.27 Hz, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.06 (s, 1H), 0.43-0.50 (m, 2H), 0.23-0.30 (m, 2H)

Primer 11 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid

[0268]

1

[0269] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 2,2,2-trifluoroetan-1-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (68 mg, 54%) kao bež čvrsta supstanca.

[0270] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>432.2.

[0271]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85-11.95 (m, 1H), 9.17 (t, J=6.39 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (dt, J=1.59, 8.00 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 1.78 (s, 9H).

Primer 12 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid

[0272]

[0273] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 2,2-difluoroetan-1-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (41 mg, 34%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0274] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>414.2.

[0275]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77-11.88 (m, 1H), 8.93 (t, J=5.99 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.34 Hz, 1H), 6.16 (tt, J=3.91, 55.80 Hz, 1H), 3.63-3.93 (m, 2H), 1.77 (s, 9H).

Primer 13 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoksi-1H-indol-2-karboksamid

[0276]

2

[0277] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem O-etilhidroksilamin hidrohlorida umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (56 mg, 49%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0278] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>394.2.

[0279]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 11.75 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (q, J=7.00 Hz, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.00 Hz, 3H).

Primer 14 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(ciklopropilmetoksi)-1H-indol-2-karboksamid

[0280]

[0281] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem O-(ciklopropilmetil)hidroksilamin hidrohlorida umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (68 mg, 56%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0282] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>420.2.

[0283]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 11.77 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.44, 8.28 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.76 (d, J=7.15 Hz, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.14 (ddd, J=2.90, 4.65, 7.79 Hz, 1H), 0.52-0.60 (m, 2H), 0.25-0.34 (m, 2H).

Primer 15 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0285] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 1,3,4-tiadiazol-2-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (22 mg, 18%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0286] LCMS: Čistoća 90-95%, [M+H]<+>434.2.

[0287]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J=1.44, 8.28 Hz, 1H), 1.78 (s, 9H).

Primer 16 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0288]

[0289] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 1-metil-1H-pirazol-3-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (46 mg, 37%) kao bela čvrsta supstanca.

[0290] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>430.3.

[0291]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80-11.89 (m, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J=1.34 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.20 Hz, 1H), 3.79-3.83 (m, 3H), 1.78 (s, 9H).

Primer 17 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoksietoksi)-1H-indol-2-karboksamid

4

[0293] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem O-(2-metoksietil)hidroksilamina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (31 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca.

[0294] LCMS: Čistoća 90-95%, [M+H]<+>424.3.

[0295]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 4.02-4.11 (m, 2H), 3.49-3.66 (m, J=3.70, 5.30 Hz, 2H), 3.31 (br s, 3H), 1.77 (s, 9H).

Primer 18 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0296]

[0297] Pripremljena kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 1-metil-1H-pirazol-5-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (25 mg, 20%) kao bež čvrsta supstanca.

[0298] LCMS: Čistoća 90-95%, [M+H]<+>430.3.

[0299]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.66-7.79 (m, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.43 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 6.28 (d, J=1.96 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 9H).

Primer 19 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid

[0300]

[0301] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem anilina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (30 mg, 24%) kao bež čvrsta supstanca.

[0302] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>426.2.

[0303]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89-11.98 (m, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 7.82 (d, J=0.92 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.41 Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.13 (tt, J=0.90, 7.20 Hz, 1H), 1.78 (s, 9H).

Primer 20 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-hidroksietil)-1H-indol-2-karboksamid

[0304]

[0305] U mešavinu 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0,28 mmol) i PyBOP (148 mg, 0,28 mmol) u DMF (2 ml) je dodat trietilamin (0,12 ml, 0,84 mmol) i etanolamin (17 µL, 0,17 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na svetlećoj koloni (10% MeOH u DCM) da bi se povratno dobio 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-hidroksietil)-1H-indol-2-karboksamid (32 mg, 0,08 mmol, 28%) kao bež čvrsta supstanca.

[0306] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>394.4.

[0307]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66-11.80 (m, 1H), 8.53 (t, J=5.90 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.47, 8.19 Hz, 1H), 7.13-7.26 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.55 (q, J=5.80 Hz, 2H), 3.37 (q, J=5.80 Hz, 2H), 1.77 (s, 9H).

Primer 21 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0308]

[0309] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (9 mg, 7%) kao bela čvrsta supstanca.

[0310] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>448.3.

[0311]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (dd, J=1.44, 8.28 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78 (s, 9H).

Primer 22 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0312]

[0313] U suspenziju 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline (175 mg, 0,5 mmol) u DCM (5 mL) je dodat oksalil hlorid (51 µL, 0,6 mmol) i kap DMF. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i azeotropovana sa toluenom da bi se povratno dobila žuta čvrsta supstanca. Ova je ponovo rastvorena u DCM (5 ml) pre dodavanja 1,2,4-tiadiazol-5-amina (56 mg, 0,5 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) i DMAP (3 mg, 5 mol%). Reakcija je mešana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen u delove između EtOAc i vode, zatim je filtriran da bi se uklonila čvrsta supstanca. Organska faza je odvojena i oprana zasić. NaHCO3 i slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na svetlećoj koloni (0-100% EtOAc u izoheksanu) da bi se dobio povratno sirovi proizvod. Ovaj je dalje prečišćen pripremnom HPLC da bi se povratno dobio 6-(4-amino-1-tert-butilpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-indol-2-karboksamid (16 mg, 0,03 mmol, 7%) kao bela čvrsta supstanca.

[0314] LCMS: Čistoća 90-95%, [M+H]<+>434.2.

[0315]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.40 (dd, J=1.41, 8.31 Hz, 1H), 1.75-1.82 (m, 9H).

Primer 23 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(3-tienil)-1H-indol-2-karboksamid

[0316]

[0317] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 3-aminotiofen oksalata umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (45 mg, 36%) kao bela čvrsta supstanca.

[0318] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>432.2.

[0319]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90-12.01 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.52 (dd, J=3.21, 5.17 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.34 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 1.78 (s, 9H).

Primer 24 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-5-il-1H-indol-2-karboksamid

[0320]

[0321] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem tiazol-5-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (14 mg, 11%) kao bela čvrsta supstanca.

[0322] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>433.2.

[0323]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 11.74-12.01 (m, 1H), 8.65 (d, J=0.73 Hz, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.44, 8.28 Hz, 1H), 1.73-1.83 (m, 9H).

Primer 25 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izoksazol-4-il-1H-indol-2-karboksamid

[0324]

[0325] Mešavina 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (100 mg, 0,28 mmol), EDCl.HCl (109 mg, 0,57 mmol) i HOBt.H2O (87 mg, 0,57 mmol) u DMF (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat pre dodavanja izoksazol-4-amina (34 mg, 0,28 mmol). Posle sat vremena, DIPEA (0,14 ml, 0,86 mmol) je dodata i mešavina je mešana tokom 3 sata. Dodatna količina DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) je dodata i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između DCM i vode, odvojen i organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na svetlećoj koloni (0-5% MeOH u DCM) da bi se povratno dobio sirovi proizvod. Ovaj je dalje prečišćen pripremnom HPLC da bi se povratno dobio 6-(4-amino-1-tertbutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izoksazol-4-il-1H-indol-2-karboksamid (7 mg, 0,02 mmol, 6%) kao bela čvrsta supstanca.

[0326] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>417.2.

[0327]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 1.78 (s, 9H)

Primer 26 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-metiltiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0328]

[0329] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 4-metiltiazol-2-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (5 mg, 1%) kao bež čvrsta supstanca.

[0330] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>447.2.

[0331]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (br s, 1H), 12.02 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J=1.44, 8.28 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.33 (d, J=0.92 Hz, 3H), 1.78 (s, 9H).

Primer 27 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-etilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0333] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 1-etil-1H-pirazol-3-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (26 mg, 20%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[0334] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>444.3.

[0335]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77-11.90 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.28 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.26 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.25 Hz, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.40 (t, J=7.24 Hz, 3H).

Primer 28 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-metoksietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid

[0336]

[0337] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (29 mg, 21%) kao bela čvrsta supstanca.

[0338] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>474.3.

[0339]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81-11.88 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.28 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.47, 8.25

1

Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.26 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.32 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.32 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.77 (s, 9H).

Primer 29 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-fluoroetil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid

[0340]

[0341] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-amina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (32 mg, 24%) kao bela čvrsta supstanca.

[0342] LCMS: Čistoća >95%, [M+H]<+>462.3.

[0343]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81-11.90 (m, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.02 Hz, 2H), 7.58 (d, J=1.41 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.50, 8.28 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.26 Hz, 1H), 4.84 (t, J=4.71 Hz, 1H), 4.72 (t, J=4.71 Hz, 1H), 4.43 (t, J=4.71 Hz, 1H), 4.36 (t, J=4.71 Hz, 1H), 1.77 (s, 9H).

Primer 30 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(3-piridil)-1H-indol-2-karboksamid

[0344]

[0345] Pripremljena kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 3-aminopiridina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (25 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca.

2

[0346] LCMS: čistoća >95%, [M-H]<->427.3.

[0347]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93-12.04 (m, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=1.44, 4.68 Hz, 1H), 8.21-8.27 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.41 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 1.78 (s, 9H).

Primer 31 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-piridil)-1H-indol-2-karboksamid

[0348]

[0349] Pripremljena kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 4-aminopiridina umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (22 mg, 9%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0350] LCMS: čistoća >95%, [M-H]<->427.3.

[0351]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98-12.05 (m, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.34 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.44, 8.28 Hz, 1H), 1.78 (s, 9H).

Primer 32 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-hidroksietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid

[0352]

[0353] Pripremljeno kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 2-(3-amino-1H-pirazol-1-il)etan-1-ola umesto 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (15 mg, 7%) kao bež čvrsta supstanca.

[0354] LCMS: čistoća >95%, [M-H]<->460.3.

[0355]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81-11.88 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.41 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.26 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.65 Hz, 2H), 3.75 (t, J=5.59 Hz, 2H), 1.78 (s, 9H).

Primer 33 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-N-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0356]

[0357] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-2-karboksilne kiseline i metilamin hidrohlorida umesto 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (14 mg, 14%) kao bela čvrsta supstanca.

[0358] LCMS: čistoća >95%, [M-H]- 396.2.

[0359]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (q, J=4.43 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.18 Hz, 1H), 2.90 (d, J=4.62 Hz, 3H), 1.75-1.90 (m, 9H).

Primer 34 - 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklopropil-1H-indol-2-karboksamid

[0360]

4

[0361] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 6-(4-amino-1-izopropil-1-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i ciklopropilmetanamina umesto 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (20 mg, 9%) kao bela čvrsta supstanca.

[0362] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>376.3.

[0363]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (dd, J=1.53, 8.25 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.08 (spt, J=6.63 Hz, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6H), 0.70-0.83 (m, 2H), 0.59-0.68 (m, 2H).

Primer 35 - 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid

[0364]

[0365] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 6-(4-amino-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 2-fluoroetilamin hidrohlorida umesto 6-(4-amino-1-(tertbutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (172 mg, 51%) kao bledobraon čvrsta supstanca.

[0366] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>382.2.

[0367]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72-11.83 (m, 1H), 8.79 (t, J=5.62 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (dd, J=1.53, 8.25 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=0.67, 2.02 Hz, 1H), 5.08 (spt, J=6.70 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.07 Hz, 1H), 4.52 (t, J=5.04 Hz, 1H), 3.62 (qd, J=5.32, 26.78 Hz, 2H), 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6H).

Primer 36 - 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoksi-1H-indol-2-karboksamid

[0368]

[0369] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 6-(4-amino-1-izopropil-1-1H-pyrazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i O-etilhidroksilamina umesto 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (68 mg, 60%) kao bež čvrsta supstanca.

[0370] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>380.2.

[0371]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 11.74 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.08 (spt, J=6.71 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.97 Hz, 2H), 1.51 (d, J=6.66 Hz, 6H), 1.23-1.27 (m, 3H).

Primer 37 - 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-karboksamid

[0372]

[0373] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 6-(4-amino-1-izopropil-1-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline umesto 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i da bi se povratno dobilo (42 mg, 10%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0374] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>419.2.

[0375]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br s, 1H), 12.06 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.58 (d, J=3.55 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.48 Hz, 1H), 5.09 (spt, J=6.70 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.66 Hz, 6H).

Primer 38 - 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0376]

[0377] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 6-(4-amino-1-izopropil-1-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 1-metil-1H-pirazol-3-amina umesto 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (49 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca.

[0378] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>416.2.

[0379]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81-11.88 (m, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.34 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.50, 8.28 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.20 Hz, 1H), 5.08 (spt, J=6.70 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.66 Hz, 6H).

Primer 39 - 6-(4-amino-1-izoproil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0380]

[0381] Pripremljen kao što je opisano za Primer 1 korišćenjem 6-(4-amino-1-izopropil-1-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 1,3,4-tiadiazol-2-amina umesto 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 2-aminotiazola da bi se povratno dobilo (3 mg, 2%) kao svetlobraon čvrsta supstanca.

[0382] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>420.1.

[0383]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.39 (br d, J=8.25 Hz, 1H), 5.08 (quin, J=6.71 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.72 Hz, 6H).

Primer 40 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0384]

[0385] Mešavina 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida (253 mg, 1 mmol), XPhos-Pd-G2 (16 mg, 0,02 mmol), XPhos (19 mg, 0,04 mmol), B2(OH)4 (269 mg, 3 mmol) i KOAc (294 mg, 3 mmol) u EtOH (10 ml) je degazirana sa argonom tokom 5 minuta zatim je zagrejana na 80 °C tokom 2 sata. Degazirani vodeni rastvor K2CO3 (1,8M, 1,7 ml, 3,0 mmol) i degazirani rastvor 3-bromo-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (270 mg, 1,0 mmol) u THF (2 ml) je dodat i mešavina je zagrejana na 80 °C tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da bi se vratio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na svetlećoj koloni da bi se povratno dobilo 204 mg čvrste supstance koja je dalje prečišćena pripremnom HPLC da bi se povratno dobilo 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid (76 mg, 21%) kao bela čvrsta supstanca.

[0386] LCMS: čistoća >95%, [M-H]<->362.2.

[0387]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.52 (q, J=4.42 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.28 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.65 Hz, 3H), 1.77 (s, 9H).

Primer 41 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklopropil-1H-indol-2-karboksamid

[0388]

[0389] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 6-bromo-N-ciklopropil-1H-indol-2-karboksamida umesto 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida da bi se povratno dobilo (78 mg, 31%) kao bela čvrsta supstanca.

[0390] LCMS: čistoća >95%, [M-H]<->390.2.

[0391]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.10 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.28 Hz, 1H), 2.87 (qq, J=3.90, 7.30 Hz, 1H), 1.77 (s, 9H), 0.67-0.77 (m, 2H), 0.57-0.67 (m, 2H).

Primer 42 - 6-(4-amino-(1-tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etil-1H-indol-2-karboksamid

[0392]

[0393] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 6-bromo-N-etil-1H-indol-2-karboksamida umesto 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida da bi se povratno dobilo (77 mg, 31%) kao bela čvrsta supstanca.

[0394] LCMS: čistoća >95%, [M-H]- 378.2.

[0395]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66-11.77 (m, 1H), 8.54 (t, J=5.59 Hz, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.28 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.16 (t, J=7.21 Hz, 3H).

Primer 43 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklobutil-1H-indol-2-karboksamid

[0396]

[0397] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 6-bromo-N-ciklobutil-1H-indol-2-karboksamida umesto 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida da bi se povratno dobilo (93 mg, 30%) kao bela čvrsta supstanca.

[0398] LCMS: čistoća 85-90%, [M-H]<->404.3.

[0399]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 8.69 (d, J=7.76 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.00 Hz, 1H), 4.47 (br d, J=8.31 Hz, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.67-1.75 (m, 2H).

Primer 44 - 6-(4-amino-1-(1-tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0400]

[0401] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 6-bromo-N-metoksi-1H-indol-2-karboksamida umesto 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida a povratno se nije dobilo očekivano jedinjenje 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metoksi-1H-indol-2-karboksamid već 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksamid (17 mg, 5%) kao bela čvrsta supstanca.

[0402] LCMS: čistoća >95%, [M-H]<->350.2.

[0403]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66-11.75 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.33 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.34 Hz, 1H), 1.77 (s, 9H).

Primer 45 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0404]

[0405] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 6-bromo-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-karboksamida umesto 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida da bi se povratno dobilo (12 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca.

[0406] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>382.2.

[0407]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85-7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.34, 8.38 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.58 Hz, 3H), 1.77 (s, 9H).

Primer 46 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-1H-indol-2-karboksamid

[0408]

1

[0409] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 6-bromo-N,3-dimetil-1H-indol-2-karboksamida umesto 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida da bi se povratno dobilo (28 mg, 20%) kao bela čvrsta supstanca.

[0410] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>378.2.

[0411]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (q, J=4.30 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.19 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.47, 8.25 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.58 Hz, 3H), 2.52-2.55 (m, 3H), 1.77 (s, 9H).

Primer 47 - 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid

[0412]

[0413] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 6-bromo-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-karboksamid umesto 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-karboksamida da bi se povratno dobilo (27 mg, 5%) kao bela čvrsta supstanca.

[0414] LCMS: čistoća >95%, [M-H]<->444.3.

[0415]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br s, 1H), 10.25-10.45 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.18 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, J=1.43, 8.27 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.77 (s, 9H).

Primer 48 - 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0416]

2

[0417] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 3-bromo-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina umesto 3-bromo-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina da bi se povratno dobilo (81 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca.

[0418] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>350.3.

[0419]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68-11.81 (m, 1H), 8.53 (q, J=4.44 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.28 Hz, 1H), 5.08 (spt, J=6.69 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.65 Hz, 3H), 1.51 (d, J=6.66 Hz, 6H).

Primer 49 - 6-(4-amino-1-etil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0420]

[0421] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 3-bromo-1-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina umesto 3-bromo-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina da bi se povratno dobilo (23 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca.

[0422] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>336.2.

[0423]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72-11.82 (m, 1H), 8.53 (q, J=4.44 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.43 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.50, 8.22 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.34 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.21 Hz, 2H), 2.84 (d, J=4.58 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.21 Hz, 3H).

Primer 50 - 6-(4-amino-1-ciklopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0425] Pripremljen kao što je opisano za Primer 40 korišćenjem 3-bromo-1-ciklopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina umesto 3-bromo-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina da bi se povratno dobilo (36 mg, 23%) kao bela čvrsta supstanca.

[0426] LCMS: čistoća >95%, [M+H]<+>348.3.

[0427]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71-11.81 (m, 1H), 8.53 (q, J=4.52 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (dd, J=1.53, 8.25 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.34 Hz, 1H), 3.87 (tt, J=3.77, 7.35 Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.58 Hz, 3H), 1.16-1.27 (m, 2H), 1.03-1.16 (m, 2H).

[0428] Jedinjenja data u nastavku su pripremljena analogno opisima gore u tekstu, korišćenjem sintetičkog postupka slično onom detaljno datom gore u tekstu za Primer 40:

4

Primer 60 - Biološki podaci

Ogledi sa RET i KDR enzimom

[0429] Aktivnost kinaze je detektovana korišćenjem CisBio HTRF kinEASE pribora na osnovu vremenom određenog fluorescentno rezonantnog energetskog transfera (FRET). Ogled je izveden na belim pločama sa 384 pregrade (Corning #3574) u zapremini za reakciju od 10 µL koja obuhvata 1X CisBio enzimsko pufersko sredstvo suplementirano sa krajnjom koncentracijom od 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 nM SEB i 0,01% Triton X100 za RET. Isti pufer je korišćen za KDR biohemijski ogled sa dodavanjem 2 mM MnCl2.

[0430] Inhibitori su prethodno inkubirani u ploči tokom 15 min sa 5 µL kinaze i puferskim sredstvom za analizu u sledećim koncentracijama; 13 pM RET (Carna Biosciences; 08-159) i 150 pM KDR (Millipore; 14-630). Reakcija je započeta dodavanjem 5 µL ATP i supstrata uz 2X koncentracije finalne reakcije. Za RET, ovo je bilo 18 µM i 2 µM; za KDR, ovo je bilo 16 µM i 1 µM, prema opisanom redosledu. Reakcije su izvedene pri ATP Km za svaki cilj. Ogled je ostavljen da se postupno razvija na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta pre završetka sa dodavanjem 10 µL HTRF detekcionog puferskog sredstva koje sadrži EDTA suplementiran sa TK-antitelom označenim sa Eu<3+>-Cryptate (Kriptat) (1:100 odnosom razblaženja) i streptavidin-XL665 sredstvom (128 nM). Posle inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 1 sat, FRET signal je izmeren korišćenjem čitača mikroploče kompanije Ferastar (Pherastar FS Microplate Reader).

[0431] Podaci o aktivnosti (IC50) za jedinjenja iz ovog pronalaska naspram enzima RET i KDR su prikazani u Tabeli 1 dole u tekstu.

Tabela 1- podaci o aktivnosti RET i KDR enzima

Ogled sa BaF3 ćelijom

[0432] Korišćen je sistem koji su originalno razvili Deli i Baltimor (Daley and Baltimore<16>), pri čemu su od IL3-zavisne BaF3 ćelije modifikovane da se eksprimuje aktivirana rekombinantna kinaza. Posle uklanjanja IL3, modifikovane ćelije su zavisne od aktivnosti rekombinantne kinaze za opstanak i proliferaciju. BaF3 linije ćelija, koje eksprimuju KIF5B-RET (poklon od Pasi Jan (Pasi Janne<7>)) i KDR kompanije Advansd celjular dajnemics, San Dijego (Advanced Cellular Dynamics, San Diego) su održavane u RPMI-1640 podlgoama sa 10% FBS i odgovarajućim antibioticima. Nemodifikovane BaF3 ćelije (WT) su održavane u RPMI-1640 podlogama sa 10% FBS i suplementirane sa 10 ng/mL rekombinantnog mišjeg IL3 kompanije R i D sistemi (R&D systems). Za procenu jedinjenja IC50, ćelije su raspoređene u ploče sa 384 pregrade i to sa 1500 ili 3000 ćelija po pregradi u podlozi kulture od 30 µL i jedinjenjima raspoređenim korišćenjem akustične platforme za rukovanje sa tečnošću (LABCYTE). Posle inkubacije ćelija tokom 48 sati na 37 °C u vlažnoj 5% CO2 atmosferi, održivost je određena dodavanjem 10 µL CellTiter-Glo reagensa (Promega) i merenjem luminiscencije.

[0433] Podaci o aktivnosti ćelije su predstavljeni u Tabeli 2 dole u tekstu.

Tabela 2 - podaci o aktivnosti ćelije

[0434] Iako su specifična izvođenja pronalaska opisana ovde kao referenca i ilustracija, različite modifikacije će biti očigledne stručnjaku u ovoj oblasti bez udaljavanja od obima pronalaska kako je definisano priloženim patentnim zahtevima.

[0435] Svako upućivanje u ovom opisu na postupke terapije, se odnosi na jedinjenja, farmaceutske supstance i lekove iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja čoveka (ili životinje) terapijom (ili za dijagnozu).

REFERENTNA LITERATURA

[0436]

[1] Carlomagno, F., Guida, T., Anagantil, S., Vecchio, G., Fusco, A., Ryan, A., Billaud, M., Santoro, M. (2004). Disease associated mutations at valine 804 in the RET receptor tyrosine kinase confer resistance to selective kinase inhibitors (Bolesti povezane sa mutacijama na valin 804 za tirozinsku kinazu RET receptora daju otpornost na selektivne inhibitore kinaze). Oncogene 23, 6056-6063

[2] Chao, B., Briesewitz, R., Villalona-Calero, M. (2012) RET fusion genes in Non-Small-Cell Lung Cancer (Preraspoređeni tokom transfekcije (RET) geni fuzije u slučaju nesitnoćelijskog kancera pluća). JCO 30, 4439-4441.

[3] Dinér, P., Alao, J., Söderland, J., Sunnerhagen, P. Grotli, M. (2012) J Med Chem 201255 (10) 4872-6

[4] Elisei, R., Cosci, B., Romei, C., Bottici, V., Renzini, G., Molinaro, E., Agate, L., Vivaldi, A., Faviana, P., Basolo, F., Miccoli, P., Berti, P., Pacini, F., Pinchera, A. (2008) RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center (RET genetička provera pacijenata sa medularnim tiroidnim kancerom i njihovih rođaka: iskustvo sa 807 pojedinaca u jednom centru). Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93, 682-687.

[5] Ju, Y., Lee, W., Shin, J., Lee, S., Bleazard, T., Won, J., Kim, Y., Kim, J., Kang, J., Seo, J. (2011). A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from wholegenome and transcriptome sequencing (Transformaciona KIF5B i RET fuzija gena za adenokarcinom pluća je otrkivena iz sekvenciranja celog genoma i tanskriptoma). Genome Res.

3, 436-445.

[6] Kohno, T., Ichikawa, H., Totoki, Y., Yasuda, K., Hiramoto, M., Nammo, T., Sakamoto, H., Tsuta, K., Furuta, K., Shimada, Y., Iwakawa, R., Ogiwara, H., Oike, T., Enari, M., Schetter, A., Okayama, H., Haugen, A., Skaug, V. Chiku, S., Yamanaka, I., Arai, Y., Watanabe, S., Sekine, I., Ogawa, S., Harris, C., Tsuda, H., Yoshida, T., Yokota, J., Shibata, T. (2012) KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma (fuzije kod adenokarcinoma pluća). Nat Med.12, 375-377.

[7] Lipson, D., Capelletti, M., Yelensky, R., Otto, G., Parker, A., Jaroszi, M., Curran, J., Balasubramanian, S., Bloom, T., Brennan, K., Donahue, A., Downing, S., Frampton, G., Garcia, L., Juhn, F., Mitchell, K., White, E., White, J., Zwirko, Z., Peretz, T., Nechushtan, H., Soussan-Gutman, L., Kim, J., Sasaki, H., Kim, H., Park, S., Ercan, D., Sheehan, C., Ross, J. Cronin, M., Jänne, P., Stephens, P. (2012) Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies (Identifikacija novih ALK i RET fuzija gena iz biopsija kolorektalnih i plućnih kancera). Nat Med.12, 382-384.

1

[8] Matsubara, D., Kanai, Y., Ishikawa, S., Ohara, S., Yoshimoto, T., Sakatani, T., Oguni, S., Tamura, T., Kataoka, H., Endo, S., Murakami, Y., Aburatani, H., Fukayama, M., Niki, T. (2012). Identification of CCDC6-RET fusion in the human lung adenocarcinoma cell line, LC-2/ad (Identifikacija CCDC6-RET fuzija za liniju ćelija adenokarcinoma pluća kod ljudi, LC-2/ad). J Thorac Oncol.12, 1872-6.

[9] Nagilla, M., Brown, R., Cohen, E. (2012). Cabozantinib for the treatment of Advanced Medullary Thyroid Cancer (Kabozantinib za lečenje uznapredovalog medularnog tiroidnog kancera). Adv Ther 11, 925-934.

[10] Santoro, M. and Carlomagno, F. (2006). Uvid u lek: Small-molecule inhibitors of protein kinases in the treatment of thyroid cancer (Uvid u lek: inhibitori malog molekula proteinskih kinaza za lečenje tiroidnog kancera).Nature Clinical Practice: Endocrinology and Metabolism 2, 42-52.

[11] Verbeek. H.H., Alves, M.M., de Groot, J.W., Osinga J, Plukker, J.T., Links, T.P., Hofstra, R.M. -(2011)).+- The effects of four different tyrosine kinase inhibitors on medullary and papillary thyroid cancer cells (Dejstva četiri različita inhibitora tirozinske kinaze na ćelije medularnih i papilarnih tiroidnih kancera). J Clin Endocrinol Metab.96, 2010-2381.

[12] Vitagliano, D., De Falco, V., Tamburrino, A., Coluzzi, S., Troncone, G., Chiappetta, G., Ciardiello, F., Tortora, G., Fagin, J., Ryan, A., Carlomagno, F., Santoro, (2011). Inhibitor tirozina ZF6474 blokira proliferaciju ćelija medularnog tiroidnog karcinoma gena mutiranih preraspoređivanjem tokom transfekcije (RET). Endocrine-related Cancer 18 (Kancer povezan sa endokrinim sistemom 18), 1-11.

[13] Wang, R., Hu, H., Pan, Y., Li, Y., Ye, T., Li, C., Luo, X., Wang, L., Li, H., Zhang, Y., Li, F., Lu, Y., Lu, Q., Xu, J., Garfield, D., Shen, L., Ji, H., Pao, W., Sun, Y., Chen, H. (2012). RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer (Fuzije gena preraspoređivanjem tokom transfekcije (RAT) definišu jedinstveni molekularni i klinikopatološki podtip nesitnoćelijskog kancera pluća). JCO 30, 4352-4359.

[14] Wells, S. and Santoro, M. (2009) Targeting the RET pathway in thyroid cancer (Ciljanje putanje gena preraspoređivanjem tokom transfekcije kod tiroidnog kancera). Clin Can Res.15, 7119-7123.

[15] Wells, S., Gosnell, J., Gagel, R., Moley, J., Pfister, D., Sosa, J., Skinner, M., Krebs, A., Vasselli, J., Schlumberger, M. (2012). Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial (Vandetanib kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastaziranim medularnim tiroidnim kancerom: nasumično dvostruko slepo istraživanje, faza III). JCO 10, 134-141.

[16] Daley, G. Q.; Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myelogenous leukemia-specific P210bcr/abl protein (Transformacija interleukinske 3-zavisne hematopoiezne linije ćelija pomoću hroničnog mijelognog za leukemiju specifičnog P210bcr/abl proteina). Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.1988, 85, 9312-16.

2

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, pri čemu to jedinjenje ima strukturnu formulu Id prikazanu dole u tekstu:

pri čemu: R1 je izabran izskupa koji čine (1-6C)alkil, (3-10C)cikloalkil i heterociklil; pri čemu je svaki od pomenutih supstituenata supstituisan opciono jednom ili više supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz skupa koji čine (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc pri čemu y jeste 0, 1 ili 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re i (CH2)zNRdRc pri čemu z jeste 1, 2 ili 3; pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno izabrani iz skupa koji čine (1-6C)alkil i (3-6C)cikloalkil; R2 je vodonik; X4 je CRn, i pri čemu Rn je izabran iz skupa koji čine vodonik, halo, (1-4C)alkil i amino; Q3 jeste vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu Q3 jeste opciono supstituisan jednom ili vše supstituentnih grupa nezavisno izabranih iz skupa koji čine (1-4C)alkil, halo, amino, cijano, hidroksi, NRtRu, i ORt, pri čemu Rt i Ru jesu svaki nezavisno izabrani iz skupa koji čine vodonik i (1-4C)alkil; ili Q3 jeste opciono supstituisan grupom iz formule: -L4-LQ4-Z4 pri čemu: L4 je odsutan ili je (1-2C)alkilen; LQ4 je odsutan ili je O; i Z4 je vodonik, (1-6C)alkil, ili (3-8C)cikloalkil; pri čemu je Z4 opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz skupa koji čine (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, amino, hidroksi, (3-6C)cikloalkil, NRxRy, i ORx; pri čemu Rx i Ry jesu svaki nezavisno izabrani iz vodonika i (1-4C)alkila.
2. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R1 jeste izabrano iz skupa koji čine (1-6C)alkil, (3-10C)cikloalkil i heterociklil; pri čemu je svaki od pomenutih supstituenata opciono supstituisan jednom ili više supstituentskih grupa nezavisno izabranih iz skupa koji čine (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, i Si(Rd)(Rc)Re; pri čemu Rc, Rd i Re jesu svaki nezavisno (1-6C)alkil.
3. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu R1 jeste izabrano iz skupa koji čine(1-6C)alkil i (3-10C)cikloalkil; pri čemu je svaki od pomenutih supstituenata opciono supstituisan jednom ili više supstituentskih grupa nezavisno izabranih iz skupa koji čine (1-4C)alkil, halo, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, karboksi, NRcRd, i Si(Rd)(Rc)Re; pri čemu su Rc, Rd i Re svaki nezavisno (1-4C)alkil.
4. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R1 jeste tert-butil.
5. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu Q3 jeste vodonik, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil ili heteroaril; pri čemu Q3 jeste opciono supstituisan jednom ili više supstituentskih grupa nezavisno izabranih iz skupa koji čine(1-4C)alkil, halo, hidroksi i ORt, pri čemu je svako Rt nezavisno izabrano iz skupa koji čine vodonik i (1-4C)alkil; ili Q3 jeste opciono supstituisano grupom iz formule: -L4-LQ4-Z4 pri čemu: L4 je odsutan ili je (1-2C)alkilen; LQ4 je odsutan ili je O; i Z4 je vodonik, (1-6C)alkil ili (3-8C)cikloalkil.
6. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema patentnom zahtevu 1, koje se bira iz skupa koji čine: 6-(4-amino-1-ciklopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-etil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 4 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklobutil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklopropil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoksi-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklopropil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-hidroksietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-piridil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(3-piridil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-metoksietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-etilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-metiltiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izoksazol-4-il-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-5-il-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(3-tienil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-hidroksietil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoksietoksi)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(ciklopropilmetoksi)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoksi-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-(tert-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenetil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-benzil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izobutil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metoksi-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-propil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoksietil)-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-butil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-izopropil-1H-indol-2-karboksamid; 6-[4-amino-1-(3-hidroksi-3-metil-ciklopentil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-1H-indol-2-karboksamid; 6-[4-amino-1-(3-metoksipropil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; 6-(4-amino-1-ciklobutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamida; i tert-butil 3-[4-amino-3-[2-(metilkarbamoil)-1H-indol-6-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]azetidin-1-karboksilat.
7. Jedinjenje koje je 6-(4-amino-1-tert-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-fluoroetil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, za upotrebu za terapiju.
9. Farmaceutska formulacija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, i farmaceutskih prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, ili farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 9, za upotrebu za lečenje kancera.
11. Jedinjenje ili farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu pomenuti kancer jeste leukemija, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer jajnika, kancer prostate, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer mozga, kancer kože, medularni tiroidni kancer ili nesitnoćelijski kancer pluća.
12. Jedinjenje ili farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili 11, pri čemu je kancer maligna neoplazma, maligni tumor, ili tumor čvrstih tkiva.
13. Jedinjenje ili farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu jedinjenje iz formule Id inhibira proliferaciju ćelije, reguliše proliferaciju ćelije, inhibira angiogenezu, inhibira metastazu, inhibira invaziju ćelija tumora u susedne normalne strukture, ili pospešuje apoptozu.
14. Jedinjenje ili farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu jedinjenje iz formule Id selektivno inhibira aktivnost enzima kinaze gena preraspoređenog tokom transfekcije (RET) nad aktivnošću enzima receptora umetnutog domena kinaze (KDR) in vitro ili in vivo. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5