Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS63529B1 - Kompozicije koje sadrže 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25hc3s) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan ciklični oligosaharid - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS63529B1 - Kompozicije koje sadrže 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25hc3s) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan ciklični oligosaharid - Google Patents

Kompozicije koje sadrže 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25hc3s) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan ciklični oligosaharid

Info

Publication number
RS63529B1
RS63529B1 RS20220815A RSP20220815A RS63529B1 RS 63529 B1 RS63529 B1 RS 63529B1 RS 20220815 A RS20220815 A RS 20220815A RS P20220815 A RSP20220815 A RS P20220815A RS 63529 B1 RS63529 B1 RS 63529B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
25hc3s
cyclodextrin
liver
disease
Prior art date
Application number
RS20220815A
Other languages
English (en)
Inventor
Shunlin Ren
Leyuan Xu
Yanxia Ning
Jin Koung Kim
Weiqi Lin
Meej Kim
Andrew R Miksztal
Hongwei Wu
Min L Lee
Wilma Tamraz
Original Assignee
Univ Virginia Commonwealth
Us Gov Veterans Affairs
Durect Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Virginia Commonwealth, Us Gov Veterans Affairs, Durect Corp filed Critical Univ Virginia Commonwealth
Publication of RS63529B1 publication Critical patent/RS63529B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/738—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/004—Aftersun preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST IZLAGANJA
[0001] Prikazani opis generalno se odnosi na kompozicije koje sadrže 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25HC3 S) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan ciklični oligosaharid, npr., bar jedan ciklodekstrin (CD) i/ili njegov derivat. Kompozicije mogu biti korišćene za lečenje ili profilaktički tretman širokog opsega bolesti i stanja, kao što su stanja koja su izazvana ili su u vezi sa zapaljenjima.
UVOD
[0002] 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25HC3S) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je poznato da sprečava i leči široki spektar bolesti i stanja. Na primer, 25HC3 S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je poznato da je jak medijator inflamacija i uspešno je korišćen za sprečavanja i lečenje bolesti izazvanih ili pogoršanih zapaljenjem. Ove bolesti uključuju široki opseg bolesti, na primer bolesti srca i otkazivanja organa.
[0003] Biosintetski put do 25HC3 S u hepatocitama je zabeležen u Li et al.: "Biosynthesis of the regulatory oxysterol, 5-cholesten-3β,25-diol 3-sulfate, in hepatocytes", J. Lipid Res.48(12), 2587-2596 (2007).
[0004] Postoji širok spektar strategija poznatih za formulisanje lekova, npr., za maksimiziranje njihove terapeutske efikasnosti. Međutim, nije jednostavno predvideti ab initio najprikladniju strategiju za primenu na novo jedinjenje leka.
[0005] Potrebne su kompozicije za poboljšano davanje 25HC3S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Naročito bi bile korisne kompozicije koje imaju jednu ili više, poželjno nekoliko i najpoželjnije sve karakteristike visoke efikasnosti, niske toničnosti, stabilnosti kod čuvanja, visoke rastvorljivosti i izotoničnosti.
[0006] Upotreba hidroksipropil β-ciklodekstrina u obrazovanju kompleksa sa lekovima je opisana u B McCormack et al.: "Drugs-in-cyklodextrins-in liposomes: a novel concept in drug delivery", Int. J. Pharm.112(3), 249-258 (1994).
SAŽETAK
[0007] Prikazani opis se odnosi na ove potrebe i obezbeđuje kompoziciju za upotrebu kao lek, kompozicija sadrži i) 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25HC3 S) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ii) bar jedan ciklični oligosaharid, naime bar jedan ciklodekstrin i/ili njihov derivat i određenije bar jedan ciklodekstrin, alkilom supstituisani ciklodekstrin u kome alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika, hidroksialkilom supstituisani ciklodekstrin u kome alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika, sulfoalkil etrom supstituisani ciklodekstrin u kome alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika, i alkil etrom supstituisani ciklodekstrin u kome alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika. Kompozicija može biti ona koja takođe sadrži propilen glikol. Među ostalim indikacijama, kompozicije su uspešno korišćene za spečavanje i lečenje akutnog otkazivanja jetre. Međutim, upotreba kompozicija nije ograničena na lečenje akutnog otkazivanja jetre (eng. acute liver failure (ALF)); niz drugih bolesti i stanja može takođe biti sprečen i/ili lečen ovde opisanim kompozicijama i postupcima, npr. visok holesterol/visoki lipidi, različite inflamatorne bolesti i stanja, i otkazivanje organa drugog tipa (npr. bubrega).
[0008] Određenije, prikazani pronalazak je iznet u priloženom setu patentnih zahteva.
[0009] U nekim aspektima, ciklodekstrin ili derivati ciklodekstrina čine bar jedan od hidroksipropil βciklodekstrin, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, α-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin. U nekim aspektima, ciklodekstrin ili derivate ciklodekstrina koji se sastoje od hidroksipropil β-ciklodekstrina ili sulfobutil etra β-ciklodekstrina. U drugim aspektima, kompozicija ne sadrži hidroksipropil β-ciklodekstrin. U drugim aspektima, ciklični oligosaharid je prisutan u kompoziciji u koncentraciji u opsegu od oko 0.1% (mas/mas) do oko 90% (mas/mas). U još daljem aspektima, ciklični oligosaharid je prisutan u koncentraciji u opsegu od oko 1% (mas/mas) do oko 40% (mas/mas). U drugim aspektima, kompozicija sadrži još bar jedan alkohol. U drugim aspektima, bar jedan alkohol sadrži bar jedan diol. U drugim aspektima, bar jedan diol čini α-propilen glikol. U drugim aspektima, α-propilen glikol je prisutan u kompoziciju u koncentraciji u opsegu od oko 10% (v/v) do oko 40% (v/v). U drugim aspektima, αpropilen glikol je prisutan u kompoziciji u koncentraciji u opsegu od oko 15% (v/v) do oko 25% (v/v). U dodatnim aspektima, 25HC3S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sastoji se od 25HC3S. U dodatnim aspektima, 25HC3 S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sastoji se od farmaceutski prihvatljive soli 25HC3S. U nekim aspektima, kompozicija je formulisana za lokalno ili sistemsko davanje. U dodatnim aspektima, kompozicija je formulisana ka oralna, lokalna, intravenska ili injektibilna formulacija. U dodatnim aspektima, kompozicija čini losion ili krem.
[0010] U dodatnim aspektima, kompozicija sadrži formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem. U dodatnim aspektima, kompozicija sadrži suspenziju. U drugim aspektima, kompozicija sadrži fiziološki prihvatljiv nosač. U drugim aspektima, fiziološki prihvatljiv nosač sadrži bar jedan pufer. U drugim aspektima, bar jedan pufer je prisutan u kompoziciji u koncentraciji u opsegu od oko 1 do oko 200 mM. U drugim aspektima, bar jedan pufer je prisutan u kompoziciju u koncentraciji u opsegu od oko 2 do oko 50 mM. U drugim aspektima, bar jedan pufer sadrži natrijum fosfat. Još u daljim aspektima, kompozicija sadrži bar jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens. U drugim aspektima, bar jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens sadrži bar jednu so. U drugim aspektima, bar jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens sadrži bar jedan polietilen glikol. U drugim aspektima, bar jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens sadrži bar jedan polisorbat. U drugim aspektima, bar jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens sadrži bar jedan šećer drugačiji od bar jedanog cikličnog oligosaharida. U drugim aspektima, bar jedan šećer sadrži dekstrozu. U drugim aspektima, bar jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens sadrži bar jedan konzervans. U drugim aspektima, kompozicija ima osmolalnost koja je u opsegu od oko 270 mmol/kg do oko 340 mmol/kg. U dodatnim aspektima, kompozicija sadrži oko 20 mg/mL do oko 40 mg/mL 25HC3S i oko 200 mg/mL do oko 350 mg/mL hidroksipropil beta ciklodekstrina.
[0011] Drugi aspekti obezbeđuju kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja, kod subjekta kome je to potrebno bar jednog od: hiperlipidemije ili bolesti ili stanja izazvanog hiperlipidemijom; disfunkcije ili otkazivanja bar jednog organa; poremećaja metabolizma lipida; metaboličkog poremećaja; ateroskleroze; oštećenja izazvanog ishemijom; neželjene ćelijske smrti; sepse; sindroma akutnog zračenja; poremećaja jetre; poremećaja nakupljanja lipida; i zapaljenske bolesti kože ili kožnih lezija, koji čini davanje subjektu terapeutski efikasne količine ovde opisane kompozicije. U nekim aspektima, postupak obuhvata lečenje disfukcije ili otkazivanja bar jednog organa izabranog između bubrega, jetre, pankreasa, srca, pluća i mozga. U drugim aspektima, postupak obuhvata lečenje disfunkcije ili otkazivanja jetre izazavanog acetaminofenom. U drugim aspektima, postupak obuhvata lečenje povrede izazvane ishemijom. Još u daljim aspektima, postupak obuhvata lečenje oštećenja izazvanog ishemijskim /reperfuzionim oštećenjem. Još u daljim aspektima, postupak obuhvata lečenje poremećaja jetre. Još u daljim aspektima, postupak obuhvata lečenje poremećaja jetre koji je bolest nealkoholne masne jetre (eng.non-alkoholic fatty liver disease (NAFLD)) ili nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). Još u daljim aspektima, postupak obuhvata lečenje zapljenske bolesti kože ili kožne lezije. Još u daljim aspektima, postupak obuhvata lečenje zapaljenske bolesti kože koja je atopijski dermatitis ili psorijaza. U nekim aspektima, davanje je izvedeno injekcijom. U nekim aspektima, davanje je izvedeno intravenski. U nekim aspektima, davanje je izvedeno lokalno. U nekim aspektima, davanje je izvedeno oralno.
[0012] Kompozicija za upotrebu prema pronalasku može biti korišćena da obezbedi postupak lečenja, kod subjekta kome je to potrebo, bilo koje ovde opisane bolesti ili stanja, postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine ovde opisane kompozicije.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0013] Prikazani pronalazak je dalje opisan u opisu pronalaska koji sledi, pozivanjem na navedeno mnoštvo neograničavajućih slika nacrta pri čemu:
Slika 1 pokazuje fazni dijagram rastvorljivosti koji je dijagram maksimalne ravnotežne rastvorljivosti 25HC3S (mg/mL) kao funkcije koncentracija hidroksipropil beta ciklodekstrina (HPbCD) i sulfobutil etar beta ciklodekstrina (SBECD) (mg/mL) u vodi.
Slika 2 pokazuje rastvorljivost 25HC3S (mola) kao funkciju HPbCD i SBECD (mola).
Slika 3. Uticaji 25HC3 S na smrtnost miševa predoziranih sa APAP (600mg/kg).
Slike 4A-4D. Efekti 25HC3 S na funkciju jetre miševa predoziranih sa APAP (350mg/kg). A, alanin aminotransferaza (ALT); B, aspartat aminotransferaza (AST); C, alkalina fosfataza (ALK); i D, laktat dehidrogenaza (LDH). CNT = kontrola; PG = miševi koji su primili nosač; PC+3S = miševi koji su primili 25HC3S.
Slike 5A-5D. Lečenje sa 25HC3S reguliše mRNK ekspresiju gena u vezi sa apoptozom jetre kod miševa predoziranih sa APAP. A, klastergramska analiza podataka iz ispitivanja JC-1/protočne citometrije; B-D, dijagrami podataka. B, P (nosač) vs C (kontrola); C, 25HC3S vs C (kontrola); D, 25HC3S vs P (nosač). Geni sa više od 2-struke promene su naznačeni.
Slike 6A i 6B. Uticaj 25HC3S na potencijal mitohondrijske membrane u Huh7 ćelijama tretiranim sa APAP, merenim bojenjem sa bojom za mitohondrijski membranski potencijal (JC-1) i protočenom citometrijom. A, rezultati u odnosu na koncentraciju APAP ; B, rezultati u odnosu na koncentraciju 25HC3S. Podaci predstavlaju srednju vrednost 66 ± SD za tri nezavisna eksperimenta i predstavljeno je kao procenat kontrole (CNT). CNT/DMSO: kontrolna grupa sa nosačem; APAP/DMSO: ćelije su tretirane samo sa 10mM APAP; APAP/12.5: ćelije su prethodno tretirane sa 12.5 μM 25HC3S u toku 2 h i zatim inkubirane sa 10mM APAP pre testiranja; APAP/25: ćelije su prethodno tretirane sa 25 μM 25HC3S u toku 2 h i zatim inkubirane sa 10mM APAP pre testiranja; APAP/50: ćelije su prethodno tretirane sa 50 μM 25HC3S u toku 2 h i zatim inkubirane sa 10mM APAP pre testiranja; APAP/100: ćelije su bile prethodno tretirane sa 100 μM 25HC3S u toku 2 h i zatim inkubirane sa 10mM APAP pre testiranja.<∗∗>, P<0.01 vs. APAP/DMSO grupa.
Slika 7. Eritem (crvenilo) kože na leđima miševa tretiranim sa rastvorom 25HC3S, rastvorom nosača, suspenzijom 25HC3S, ili suspenzijom nosača.
Slike 8A i 8B. Nivoi proteina A, IL-17 i B, TNFα kod psorijatičke kože/lezija merenih ELISA testovima.
Slika 9. Uticaj 25HC3S na smrtnost miševa kojima je data poluletalna doza LPS (5mg/kg).
Slika 10. Ispitivanje 1: Uticaj 25HC3 S na kliničke znake na modelu glodara GI-ARSs (p<0.05; Studentov neparni t-test). (Doza zračenja: 15.78 Gy).
Slika 11. Ispitivanje 2: Uticaj 25HC3S na smrtnost na modelu glodara GI-ARS (Doza zračenja: 15.16 Gy).
Slika 12. Uticaj 25HC3 S na smrtnost pacova koji su podvrgnuti CLP hidruški- indukovanoj sepsi (p=0.0975; Logrank/Mantel-Cox test).
Slika 13. Koncentracija (ng/ml) u uzorcima krvi posle injekcije 30, 90, 150 i 300mg 25HC3S.
Slika 14. Koncentracija (ng/ml) 25HC3S u uzorcima krvi dana 1 i 5.
Slika 15. Nacrt zaostalog % 25HC3S u različitim puferima kao funkcije vremena na 80°C koji se uklapa u raspadanje prvog reda.
Slika 16. Promene u osmolarnosti fosfatnih pufera na 80°C.
Slika 17. Promena osmolarnosti boratnih pufera na 80°C.
Slika 18. pH formulacija na 80°C.
Slika 19. Promena u pH fosfatnih pufera na 80°C.
Slika 20. Promena u pH boratnih pufera na 80°C.
DETALJNI OPIS IZLAGANJA
[0014] Obezbeđene su kompozicije koje sadrže 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25HC3S) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan ciklični oligosaharid koji sadrži bar jedan ciklodekstrin (CD) i/ili njegov derivat. Takođe su obezbeđene kompozicije koje sadrže 25HC3 S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, propilen glikol (PG) i bar jedan ciklični oligosaharid sadrže bar jedan ciklodekstrin (CD). Kompozicije su korišene da spreče i/ili leče široki spektar bolesti i stanja, kao što su hiperlipidemija, ishemija, sepsa, bolest srca, i otkazivanje organa.
DEFINICIJE
[0015] Sledeće definicije se svuda koriste:
Ovde korišćen, "bar jedan" označava jedan, dva, tri, četiri ili više.
[0016] Ovde opisane kompozicije uključuju 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25HC3 S) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prvo javljanje 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se nalaze u, npr., U.S. Patentu br.8,399,441.
[0017] 25HC3 S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je uglavnom sintetička verzija 25HC3S koja se javlja prirodno u telu.25HC3S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti davani u oblicima koji se ne nalaze prirodno u telu, i u koncentracijama koje su značajno više od onih koje se javljaju u prirodi. Prirodni nivoi su uglavnom u opsegu od npr. oko 2 ng/ml ili manje do oko 5 ng/ml u krvi ili plazmi. Koncentracija 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u krvi ili plazmi pacijenta koji je lečen sa 25HC3 S ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli je generalno veći od oko 5 ng/ml, i generalno je u opsegu od oko 50 ng/ml do oko 5000 ng/ml, kao što je oko 80 ng/ml do oko 3000 ng/ml, npr. od oko 100 do oko 2000 ng/ml, ili od oko 200 do oko 1000 ng/ml.
[0018] U jednom aspektu, 25HC3S je formule
i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] U jednom aspektu, 25HC3S je 5-holesten-β, 25-diol, 3-sulfat formule
i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0020] Oligosaharid je saharidni polimer koji sadrži dva ili više šećernih molekula (monomera), na primer 2 do 200 šećernih molekula kao što su 3 do 100 šećernih molekula ili 3 do 10 šećernih molekula. "Ciklični oligosaharid" odnosi se na oligosaharid koji je cikličan. Uglavnom ciklični oligosaharid sadrži 5 ili više šećernih molekula koji zajedno obrazuju prsten, na primer 5 do 200 šećernih molekula kao što su 5 do 100 šećernih molekula ili 5 do 10 šećernih molekula. Ciklični oligosaharidi uključuju soli ili ciklične oligosaharide.
[0021] "Ciklodekstrin" ("CD") odnosi se na familiju sintetičkih jedinjenja koja sadrži šećerne molekule vezane zajedno u prsten (ciklični oligosaharidi). Ciklodekstrini su ciklični oligosaharidi sa hidroksilnih grupama na spoljašnjoj površini i praznom šupljinom u centru. Spoljašnja površina je hidrofilna, i prema tome oni su uglavnom rastvorljivi u vodi, ali šupljina ima lipofilni karakter.
[0022] Najuobičajeniji ciklodekstrini su α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin, koji se sastoje od 6, 7, i 8 α-1,4-povezanih glukoznih jedinica, tim redom. Broj ovih jedinica određuje veličinu šupljine. Ciklodekstrini tipično sadrže 5 ili više α-D-glukopiranozidnih jedinica povezanih 1→4, kao u amilozi. Tipični ciklodekstrini sadrže od šest do osam jedinica u prstenu, obrazujući konusni oblik i obuhvataju: α (alfa)-ciklodekstrin, 6-člani prsten; β (beta)-ciklodekstrin: 7-člani prsten, i y (gama)-ciklodekstrin, 8-člani prsten. Mnogo veći prstenovi ciklodekstrina su takođe poznati, npr. koji sadrže preko 100 α-D-glukopiranozidnih jedinica. Ciklodekstrini pogodni za medicinske svrhe su lako komercijalno dostupni. Ciklodekstrini uključuju soli ciklodekstrina.
[0023] Različiti derivati CDs mogu takođe biti korišćeni, uključujući ali bez ograničenja: hloramfenikol/metil-β-CD; visoko rastvorljive u vodi, nasumično supstituisane hidroksialkil derivate βi γ-CD kao što su 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin i 2-hidroksipropil-γ-ciklodekstrin; sulfoalkil etarski CD-i kao što su sulfobutiletarski β-ciklodekstrin; lipidima supstituisani CD-i; dimetil-β-CD, nasumično metilovani β-CD, i slično. U nekim aspektima, ciklodekstrin je β-ciklodekstrin ili sulfobutil etarski βciklodekstrin.
[0024] Uobičajeni ciklodekstrinski derivati su obrazovani alkilacijom (npr., metil-i etil-β-ciklodekstrin) ili hidroksialkilacija hidroksilnih grupa (npr., hidroksipropil-i hidroksietil-derivati α-, β-, i γciklodekstrina) ili supstitucijom primarnih hidroksilnih grupa sa saharidima (npr. glukozil-i maltozil-βciklodekstrin). Ciklodekstrin derivati su ciklodekstrini koji su alkil supstituisani, hidroksialkil supstituisani, supstituisani sulfoalkil etrom, ili supstituisani alkil etrom, u kojima alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika, kao što je oko 2 do oko 5 ugljenika. U takvim derivatima, ciklodekstrin može biti potpuno ili parcijalno alkil supstituisan, hidroksialkil supstituisan, sulfoalkil etrom supstituisan , ili alkil etrom supstituisan (tj. svi ili, tipičnije, samo neke od nativnih hidroksilnih grupa ciklodekstrina su zamenjene sa alkil supstituentima, hidroksialkil supstituentima, sulfoalkil etarskim supstituentima, ili alkil etarskim supstituentima). Ciklodekstrinski derivati takođe obuhvataju ciklodekstrin etre. Hidroksipropil-βciklodekstrin i njegovo dobijanje adicijom propilen oksida na β-ciklodekstrin, i hidroksietil βciklodekstrin i njegovo dobijanje adicijom etilen oksida na β-ciklodekstrin, su opisani u patentu Gramera et al. (U.S. Pat. No. 3,459,731, issued Aug. 1969) pre 20 godina. Za seobuhvatan pregled ciklodekstrina videti Cyclodextrins and their industrial uses, editor Dominique Duchene, Editions Sante, Paris, 1987. For a more recent overview, videti J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part 1, Pharm. Techn. Int. 3(2), 15-22 (1991); i J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int.3(3), 16-24 (1991).
[0025] Ciklodekstrini odobreni za parenteralno davanje uključuju dva β-ciklodekstrina (hidroksipropil β-ciklodekstrin "HPbCD", takođe poznat kao hidroksipropil betadeks i sulfobutil etarski β-ciklodekstrin "SBECD"), α-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin. HPbCD i ostali ciklodekstrini su takođe odobredni za oralno, lokalno, dermalno, sublingvalno, bukalno, ukapavanjem u oko i nazalni način davanja.
[0026] Bez želje da se ograniči teorijom, stabilnost dobijenih kompleksa zavisi od toga kako gostujući molekul se uklapa u ciklodekstrinsku šupljinu. Ciklodekstrini su ranije bili korišćeni da se poveća rastvorljivost, brzina rastvaranja i/ili stabilnost nekih jedinjenja. Međutim, takođe ima dosta lekova za koje nije moguće kompleksiranje sa ciklodekstrinima ili zbog drugih razloga nije u stanju da se dobiju korisne osobine. Kao i sa drugim formulacionim strategijama, sposobnost ciklodekstrina da doprinese korisnim osobinama određenog leka je teško predvideti ab initio.
[0027] "Propilen glikol" ili "a-propilen glikol" ili "propan-1,2-diol" ili jednostavno "PG" odnosi se na organsko jedinjenje hemijske formule C3H8O2. Propilen glikol pogodan za medicinske svrhe je lako komercijalno dostupan.
Sprečavanje i lečenje
[0028] Kako je ovde korišćeno, "profilaktičko lečenje" ("profilaktički tretman", "profilaktičko lečiti" itd.) i "sprečiti" ("sprečavanje", "prevencija" itd.) odnosi se na suzbijanje ili ometanje javljanja bar jednog simptoma bolesti ili neželjenog stanja (kao što je ALF ili druga bolest ili stanje ovde opisano), profilaktičkim davanjem kompozicije koja sadrži 25HC3S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan ciklični oligosaharid koji sadrži bar jedan CD, subjektu kome je to potrebno. Generalno, "profilaktički" ili "profilaksa" odnosi se na smanjenje verovatnoće da pacijent razvije poremećaj. Tipično, stručnjak iz ovde oblasti smatra da subjekt izložen riziku ili podložan razvoju bar jednog simptoma bolesti ili neželjenog stanja, ili se smatra da postoji verovatnoća razvijanja bar jednog simptoma bolesti/stanja u odsustvu medicinske intervencije. Generalno, međutim, za "sprečavanje" ili "profilaktičko lečenje", davanje se javlja pre nego što subjekt ima, ili je potvrđeno da ima, simptome bolesti (stanja, poremećaja, sindroma, itd.; osim ako drugačije nije navedeno, ovi izrazi su ovde korišćeni zamenjivo). Drugim rečima, simptomi možda još nisu očigledni ili vidljivi. Subjekat može biti smatrano da je u riziku usled različitih faktora, uključujući ali bez ograničenja: genetičke predispozicije; predstojeću medicinsku ili hirušku proceduru (npr. hirurgija, upotreba kontrasne boje u snimanju, hemoterapija, itd.); skora izvesna ili pretpostavljena ili neizbežna buduća izloženost toksičnom sredstvu (npr. toksičnoj hemikaliji ili leku, zračenju, itd.); ili izlaganje ili iskustvo sa drugim stersnim faktorom ili kombinacijom stresnih faktora koji je/su povezani sa ili u vezi sa razvojem bolesti/stanja koje se sprečava. Na primer, u nekim aspektima, šta se sprečava je disfunkcija/otkazivanje organa (npr. ALF), i subjekat može več pokazivati simptome potencijalnil prekursora disfunkcije/otkazivanja organa, na primer, ishemije, sepse, štetan ili neodgovarajuči nivo zapaljenja, štetnu ćelijsku smrt, nekrozu, itd.
U takvim aspektima, lečenje subjekta može sprečiti škodljivo i štetno dejstvo ili ishode (rezultate) stanja prekursora, na primer, lečenje može sprečiti smrt. "Sprečavanje" ili "profilaktički tretman" bolesti ili stanja može uključiti potpuno sprečavanje javljanja simptoma koji se mogu detektovati, ili, alternativno, mogu uključiti ublažavanje ili slabljenje stepena, ozbiljnosti ili trajanja bar jednog simptoma bolesti least o koja bi se javila bez ovde obezbeđene medicineske intervencije. Alternativno, subjekat može osetiti simptme ranog stadijuma i što je sprečeno je napredovanje do ozbiljnije ili potpuno razvijene bolesti.
[0029] "Lečiti" (tretman, lečenje, itd.) kako je ovde korišćeno odnosi se na davanje bar jedne kompozicije koja sadrži 25HC3S ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so i bar jedan ciklični oligosaharid koji sadrži CD, subjektu kod koga se ispoljava bar jedan simptom bolesti. Drugim rečima, bar jedan parametar koji je poznat da je u vezi sa bolešću je meren, detektovan ili primećen kod subjekta. Na primer, difunkcija/otkazivanje nekih organa i/ili njihovih prekursora koji su lečeni kako je ovde opisano koji su izazvani donekle predvidljivim faktorima (npr. prekomernom dozom APAP ), ili neočekivanim uzrocima kao što su trauma usled nezgode (rekreaciona i nerekreaciona), ratne povrede, nedijagnozirane alergije ili drugi faktori rizika, itd. "Lečenje" bolesti uključuje smanjenje ili slabljenje , ili u nekim slučajevima, kompletno iskorenje, bar jednog simptoma bolesti koja je bila prisutna pre ili u vreme davanja kompozicije. Prema tome, na primer, lečenje ALF uključuje lečenje oštećenja u vezi sa ALF.
[0030] Prekomerna doza APAP: Generalno, koncentracija APAP u plazmi serumu od 140-150 mikrograma/mL (ili milligrama/L) 4 sata nakon gutanja, na Rumack-Matthew nomogramu, ukazuje potrebu za lečenjem prekomerne doze APAP. Rumack-Matthew nomogram je logaritamski grafik koji ne polazi direktno posle gutanja, nego 4 sata nakon gutanja posle apsorpcije se smatra verovatno kompletnim. Međutim, nomogram nije korišćen sam ukoliko je pacijent imao izmenjen metnalni status (npr. je suicidan) ili ukoliko istorija nije pouzdana. Radije, drugi nivo je nacrtan i prikazan kao dojagram da bi se video nagib linije koja ostaje na ili iznad nomograma. Formalni poluživot može takođe biti određen, npr. merenjem nivoa APAP u krvi u vreme (t=0) (posle davanja pacijentu) i u vreme (t=4 h). Ukoliko je poluživot veći od 4 sata, tada je lečenje verovatno neophodno da spreči hepatotoksičnost i otkazivanje jetre. Međutim, tretman se može preduzeti na nižim nivoima krvne plazme ako se smatra opravdanim, npr. kod dece ili starijih, zato što su neke osobe naročito osetljive na APAP. Generalno, ukoliko više od 4000 mg APAP je progutano u periodu od 24 sata, može se posumnjati na prekomernu dozu. Gutanje 7000 mg ili više može voditi do ozbilne prekomerne doze ukoliko se ne leči. Simptomi prekomerne doze uključuju: abdomenalni bol, gubitak apetita, komu, konvulzije, diareju, iritabilnost, žuticu, mučninu, znojenje, uznemiren stomak, i povraćanje, od kojih svaki može biti sprečen ili lečen davanjem ovde opisanih kompozicija.
KOMPOZICIJE
[0031] Ovde opisane kompozicije sadže 25HC3 S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, bar jedan ciklični oligosaharid koji sadrži CD i, u nekim aspektima, PG. U nekim aspektima, 25HC3 S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutna u kompoziciji u količini koja je u opsegu od oko 0.01 do oko 75% (mas/mas), npr., oko 0.1 do oko 50% (mas/mas), oko 1 do oko 25% (mas/mas), oko 2 do oko 20% (mas/mas), ili oko 3 do oko 10% (mas/mas).
[0032] Ukoliko je 25HC3S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutan u kompoziciji tečnosti, losiona ili kreme (uključujući tečne rastvore, suspenzije, kao što su tečene suspnezije, losioni, kreme, itd.), koncentracija 25HC3S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli generalno je u opsagu od oko 0.01 do oko 200mg/ml, ili od oko 0.1 do 100mg/ml, i generalno je od oko 1 do oko 50mg/ml, npr. je oko 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ili 50 mg/ml.
[0033] Ukoliko 25HC3S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u čvrstoj ili polučvrstoj kompoziciji (npr., gel ili drugačiji očvrsnut preparat), koncentracija 25HC3S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli generalno je u opsegu od oko 0.01 do oko 75% (mas/mas) ili od oko 0.1 do oko 50% (mas/mas), i generalnoje od oko 1 do oko 25% (mas/mas), npr. je oko 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ili 50% (mas/mas).
[0034] Ukoliko 25HC3 S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u liofilizovanoj čvrstoj kompoziciji , koncentracija 25HC3S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli generalno je u opsegu od oko 0.01 do oko 75% (mas/mas), oko 0.1 do oko 50% (mas/mas), i generalno je od oko 1 do oko 15% (mas/mas), npr. je oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ili 15% (mas/mas).
[0035] U nekim aspektima, bar jedan ciklični oligosaharid je prisutan u kompozicji u količini u opsegu od oko 0.1% (mas/mas) do oko 99% (mas/mas), npr., oko 0.1 do oko 90% (mas/mas), oko 1 do oko 90% (mas/mas), oko 1 do oko 80% (mas/mas), oko 1 do oko 40% (mas/mas), oko 2 do oko 50% (mas/mas), oko 3 do oko 40% (mas/mas), ili oko 4 do oko 30% (mas/mas). U nekim aspektima, bar jedan ciklični oligosaharid je prisutan u rastvoru proizvoda u opsegu od oko 1 do oko 65% (mas/v), npr. oko 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30 ili 40% (mas./v). U nekim aspektima, količina je 25% (mas./v). U nekim aspektima, bar jedan ciklični oligosaharid je prisutan u liofilizovanom čvrstom proizvodu (npr. za rekonstrukciju) u opsegu od oko 1 do oko 90% (mas/mas), npr. oko 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% (mas/mas). U nekim aspektima, količina je 89% (mas/mas). U nekim aspektima, bar jedan ciklični oligosaharid je prisutan u čvrstom proizvodu za davanje u ospegu od oko 1 do oko 90% (mas/mas), npr. oko 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% (mas/mas). U nekim aspektima, količina je 89% (mas/mas).
[0036] U nekim aspektima, CD je prisutan u koncentraciji u količini koja je u opsegu od oko 0.1% (mas/mas) do oko 99% (mas/mas), npr., oko 0.1 do oko 90% (mas/mas), oko 1 do oko 90% (mas/mas), oko 1 do oko 80% (mas/mas), oko 1 do oko 40% (mas/mas), oko 2 do oko 50% (mas/mas), oko 3 do oko 40% (mas/mas), ili oko 4 do oko 30% (mas/mas). U nekim aspektima, CD je prisutan u rastvoru proizvoda u opsegu od oko 1 do oko 65% (mas./v), npr. oko 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30 ili 40% (mas./v). U nekim aspektima, količina je 25% (mas./v). U nekim aspektima, CD je prisutan u liofilizovanom čvrstom proizvodu (npr. za rekonstituciju) u opsegu od oko 1 do oko 90% (mas/mas), npr. oko 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% (mas/mas). U nekim aspektima, količina je 89% (mas/mas). U nekim aspektima, CD je prisutan u čvrstom proizvodu za davanje u opsegu od oko 1 do oko 90% (mas/mas), npr. oko 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% (mas/mas). U nekim aspektima, količina je 89% (mas/mas).
[0037] U nekim aspektima, PG je prisutan u kompozicijama u opsegu od oko 10 do oko 40% (v/v), npr. je oko 10, 15, 20, 25, 30, 35 ili 40% (v/v). U nekim aspektima, količina je 20% (v/v).
[0038] Kompozicije se generalno daju u farmaceutski prihvatljivoj formulaciji koja obuhvata pogodne ekscipijente, eliksire, vezivna sredstva i slično (na koje se generalno poziva kao na "farmaceutski i fiziološki prihvatljive nosače"), koji su faramceutski prihvatljivi i kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
[0039] Nosači lekova mogu takođe biti korišćeni da poboljšaju farmakokinetičke osobine, naročito biodostupnost, puno lekova sa slabom rastvorljivošču u vodi i/ili membranskoj propustljivosti .
1
[0040] U nekim aspektima, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivi pufer, ili pufere kao što je, fosfat, acetat, amonijak, borat, citrat, karbonat, glicin, laktat, lizin, maleat, sukcinat, tartrat ili trometamin. U nekim aspektima, koncentracije pufera u kompozicionom opsegu od oko 0.1 do oko 200 mM, u nekim aspektima njihov opseg je od oko 1 do oko 50 mM, i u nekim aspektima, njihov aspekt je od oko 5 do oko 15 mM.
[0041] U nekim aspektima, kompozicije uključuju jedan ili više sredstava za zgušnjavanje . Primeri sredstava za zgušnjavanje uključuju ali bez ograničenja: polietilen glikol, polietilen oksid, sintetičke polimere i biljne gume; celulozne derivate (metilcelulozu (MC), karboksimetilcelulozu (CMC), hidroksipropilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu), karbomere (poliakrilne kiseline kao što je Carbopol<®>910, Carbopol<®>941), cetearil alkohol, magneziju aluminijum silikat, akriloildimetil tauratni kopolimer, različiti multiblok kopolimeri, poloksameri (Pluronic<®>), polimeri različitih karboksilnih kiselina (npr. akrilati), sulfonovani polimeri (npr. natrijum poliakriloildimetil taurat), gline, silicijum dioksid, i kopolimeri, hidrofobno modifikovani derivati i njihove smeše. Gume, uključujući prirodne gume, uključujući akaciju, agar, algin, alginsku kiselinu, amonijum alginat, amilopektin, kalcijum alginat, kalcijum karagenan, karnitin, karagenan, dekstrin, želatin, želatinska guma, guar guma, guar hidroksipropiltrimonijum hlorid, hektorit, hijaluronska kiselina, hidratisani silicijum dioksid, pirogeni silicijum dioksid, hidroksipropil hitosan, hidroksipropil guar, karaja guma, kelp, guma rogača, natto guma, kaljum alginat, natrijum alginat, kaljum caragenan, propilen glikol alginat, sklerocijumska guma, natrijum karboksimetil dekstran, natrijum karagenan, tragakant guma, ksantan guma, njihovi derivati i njihove smeše. U nekim aspektima sredstvo za zgušnjavanje je jedno ili više poliakrilnih kiselina, poliakrilnih kiselina umrežanih sa alil saharozom ( Carbopol<®>), poliakrilna kiselina umrežena sa alil pentaeritritolom ( Carbopol<®>), poliaakrilna kiselina i C10-C30 alkil akrilat umrežan sa alil pentaeritritol ( Carbopol<®>), poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blok-poli(etien glikol) (Lutrol<®>F127) ili poloksamer 188 (Pluronic<®>F68). U nekim aspektima, sredstva za zgušavanje uključuju površinski aktivno sredstvo kao što je nejonsko površinski aktivno sredstvo i/ili amfifilno površinski aktivno sredstvo. U nekim aspektima, sredstva za zgušnjavanje uključuju poli-akrilnu kiselinu, poliakrilnu kiselinu množenu sa alil saharozom, poliakrilnu kiselinu umreženu sa alil pentaeritritolom, poliakrilnom kiselinom i C10-C30 alkil akrilat umrežen sa alil pentaeritritolom, poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blok-poli(etilen glikol), poloksamer, celulozni derivat, metilceluloza, karboksimetilceluloza, i karbomer. Sredstva za zgušnjavanje uključuju poloksamere, npr. one čiji poli(propilen glikol) blok ima molekulsku masu od 1,700 do 1,900 g/mol i poli(etilen glikol) masena frakcija od 70 do 90 mas%. U nekim aspektima, poloksamer je poloksamer 188. U nekim aspektima, ovde opisane kompozicije uključuju jedan ili više podešivača pH, npr. na mas/% od oko 0.5 do 4, zasnovana na masi kompozicije . Primeri podešivača pH uključuju ali nisu ograničeni na: adipinsku kiselinu, alifatična aminska sredstva za neutralizaciju (etanolamin, trietanolamin, diizopropanolamin), alfa-ketoglutarna kiselina, 2-amino-2-metil-1,3-propanediol, 2-amino-2-metil-1-propanol, 1-amino-2-propanol, amonijum bikarbonat, amonijum fosfat, askorbinska kiselina, benzojeva kiselina, kalcijum citrat, kalcijum hidroksid, limunska kiselina, fosforna kiselina, vinska kiselina, natrijum hidroksid, fosfat, monobazni natrijum fosfat, karbonat, acetat, natrijum hidroksid, kaljum hidroksid, trolamin, i slično. U nekim aspektima, trolamin je korišćen da se podesi pH.
[0042] U nekim aspektima, ovde opisane kompozicije uključuju jedan ili više emolijenata. Emolijenti su žitki, nalik vosku, za podmazivanje, sredstva za zgušnjavanje koja sprečavaju gubitak vode i imaju efekat da omekšavaju i umiruju kožu. Primeri emolijenata su sastojci kao što su biljna ulja, mineralna ulja, ši buter, kokosov puter, petrolatum, i masne kiseline (životinjska ulja, uključujući emua, vizonska, i lanolinska, poslednji koji je verovatno sastojak koji je najsličnij našem kožnom ulju). Sastojci emolijenata koji zvuče više tehnički, kao što su trigliceridi, benzoati, miristati, palmitati, i stearati, su generalno voskaste teksture i izgleda, ali obezbeđuju većinu vlage njihvom elegantnom teksturom i osećajem.
[0043] Primeri emolijenata za upotrebu u kompoziciji vodenog losiona koji ima nizak pH povećanu mazivost i karakteristike klizanja uključuje, ali bez ograničenja, soja lecitin, C12-C15 alkil benzoat, stearinsku kiselinu, beli vosak, žuti vosak, karnauba vosak, cetil estar vosak, mikrokristalni vosak, parafinski vosak, kaprilni/kaprinski triglicerid, glicerin, gliceril stearat, PEG-10 gliceride suncokretovog ulja; biljna ulja kao suncokretovno ulje, palmino ulje, maslinovo ulje, ulje emua, babasu ulje, ulje noćurka, ulje palminog jezgra, ulje semena pamuka, ulje jojobe , ulje semena bele limnate, ulje slatkog badema, ulje repice, sojino ulje, avokadovo ulje, sunokretovo ulje, kokosovo ulje, susamovo ulje, pirinčano ulje, i ulje grožđanih koštica; mineralno ulje; esteri kao izopropil stearat, izostearil izononanoat, dietilheksil fumarat, diizostearil malat, triizocetil citrat, stearil stearati, diglikol stearati, metil palmitati, i metilheptil izostearat; petrolatum; vodeni lanolin, ulje lanolina, lanolin alkohol, i vosak lanolina; alkoholi dugačkog lanca kao cetil alkohol, stearil alkohol, behenil alkohol, izostearil alkohol, 2-heksildekanol i miristil alkohol; dimetikonski fluidi različine molekulske mase i njihove smeše ; PPG-15 stearil etar (takođe poznat kao arlatone E); ši buter; maslinov buter; buter suncokreta ; buter kokosa; jojoba buter; kakao buter; skvalan i skvalen; izoparafini; polietilen glikoli različite molekulske mase; polipropilen glikoli različite molekulske mase; i njihove smeše. U nekim aspektima, emolijent je polisorbat (npr. Tween<®>) i/ili sorbitan estar kao što je Span<®>(npr. sorbitan monolaurat, Span<®>20). U nekim aspektima, emollient je prisutan u kompoziciji u količini u opsegu, na primer, od oko 2 mas% do oko 10 mas%.
[0044] U dodatnim aspektima, ovde opisane kompozicije uključuju jedan ili više konzervanasa. Primeri konzervanasa uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih: imidurea, kiseline kao što je benzojeva kiselina, sorbinske kiseline, borne kiseline, itd; estri kao što su metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, natrijum benzoat, natrijum propionat, kaljum sorbat, itd.; alkoholi kao što su hlorobutanol, benzil alkohol, fenil etil alkohol, itd.; fenoli kao što su fenol, hlorokrezol, o-fenil fenol, fenoksietanol, itd.; jedinjenja žive kao što su tomersal, nitromersol, fenilmerkuri nitrat, fenilmercuri acetat, itd.; i kvaterarna amonijum jedinjenja kao što su benzalkonijum hlorid, cetil piridinijum hlorid, itd. i njihova kombinacija, npr. kombinacija metilparabena i propilparabena.
[0045] 25HC3 S i ciklični oligosahardi koji sadrži CD, mogu biti prisutne u formulaciji kao farmaceutski prihvatljive soli (npr. soli alkalnih metala kao što su natrijum, kaljum, kalcijum ili litijumove soli, amonijum, itd.) ili kao drugi kompleksi. Treba razumeti da farmaceutski prihvatljive formulacije uključuju čvrste, polučvrste i tečne materijale koji se konvencionalno koriste za dobijanje čvrstih, polučvrstih i tečnih doznih oblika kao što su tablete, kapsule, kreme, losioni , masti, gelovi, pene, paste, aeriosolizovani dozni oblici, i različiti injektibilni oblici (npr. oblici za intravensko davanje ), itd.
[0046] Pogodni farmaceutski nosači uključuju ali bez ograničenja samo na njih inertne čvrste razblaživače ili punioce, sterilne vodene rastvore i različite organske rastvarače za parenteralnu upotrebu kao što je polietilen glikol (PEG, kao što su PEG 300 i PEG 400), etanol, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, N,N-dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, biljna ulja (susamovo, sojino, kukuruzno, ricinusovo, semena pamuka, i kikirikija) i glicerin. Primeri čvrstih nosača (razblaživača, ekscipijenata) uključuju laktozu, skrob, konvencionalna sredstva za raspadanje, prevlake, laktozu, bela zemlja (terra alba), saharozu, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu i niži alkil etar celuloze. Primeri tečnih nosača uključuju ali bez ograničenja različita sredstva na bazi vode ili ulja, rastvora soli, dekstroze, glicerola, etanola, izopropanola, fosfatnog pufera, sirupa, ulja kikirikija, maslinovog ulja, fosfolipida, masnih kiselina, amina masnih kiselina, polioksietilena, izopropil miristata, etil kokoata, oktil kokata, polioksietilenovanog hidrogenizovanog ricinusovog ulja, parafina, tečnog parafina, propilen glikola, celuloze, parabena, stearil alkohola, polietilen glikola, izopropil miristata, fenoksiehanola, i slično, ili njihovih kombinacija. Voda može biti korišćena kao nosač za dobijanje kompozicija koje mogu takođe uključivati pufere i sredstva da se učini kompozicija izotoničnom. Oralni dozni oblici mogu uključivati različita sredstva za zgušnjavanje, koregense ukusa, razblaživače, emulgatore, sredstva za potpomaganje dispergovanja, vezivna sredstva, prevlake i slično. Kompozicija prema prikazananom opisu može sadržati bilo kakva dodatna sredstva tako da obezbede kompoziciju u obliku pogodom za nameravani način davanja. Dodatno, kompozicija može sadržati manje količine pomoćnih supstanci kao što su sredstva za kvašenje ili sredstva za emulogovanje, sredstva za puferovanje, i slično. Slično, nosači ili razblaživači mogu uključivati bilo koji materijal za usporeno oslobađanje poznat u stanju tehnike, kao što je glicerol monostearat ili glicerol distearat, sam ili pomešan sa voskom. Drugi potencijalni aditivi i drugi materijali (poželjno oni koji se generalno smatraju sigurnim (eng. generally regarded as safe [GRAS]) uključuju: boje; sredstva za korekciju ukusa; površinski aktivna sredstva (npr., nejonska površinski aktivna sredstva koja uključuju polisorbat (kao što je TWEEN<®>20, 40, 60, i 80 polioksietilen sorbitan monolaurat), estre sorbitana (kao što su Span 20, 40, 60, i 85), i poloksamere (kao što su Pluronic<®>L44, Pluronic<®>F68, Pluronic<®>F87, Pluronic<®>F108 i Pluronic<®>F127); cviterjonska površinski aktivna sredstva kao što je lecitin; anjonska površinski aktivna sredstva kao što je natrijum dodecil sulfat (SDS) i sulfonovano ricinusovo ulje; i katjonska površinski aktivna sredstva kao što su benzalkonijum hlorid i cetrimid. Površinski aktivna sredstva uključuju polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor<®>EL), polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor<®>RH 40), polioksil 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor<®>RH 60), d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), poli-oksietilen estat 12-hidroksistearinske kiseline (Solutol<®>HS-15), PEG 300 kaprilni/kaprinski glicerdi (Softigen<®>767), PEG 400 kaprilni/kaprinski trigliceridi (Labrafil<®>M-1944CS), PEG 300 linolenski gliceridi (Labrafil<®>M-2125CS), polioksil 8 stearat (PEG 400 monostearate), polioksil 40 stearat (PEG 1750 monostearat), pepermintovo ulje, eleinska kiselina itd.); i rastvarači, stabilizatori, vezivna sredstva ili inkapsulanti (laktoza, lipozomi, itd.). Konzervansi kao što su benzil alkohol, fenol, hlorobutanol, 2-etoksietanol, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzojeva kiselina, sorbinska kiselina, kaljum sorbat, hlorheksidin, 3-krezol, timerasol, fenilmerkuratne soli, natrijum benzoat, cetrimonijum bromid, benzetonijum hlorid, alkiltrimetilamonijum bromid, cetil alkohol, steril alkohol, hloroaktamid, trihlorokarban, bronopol, 4-hlorocrezol, 4-hloroksilenol, heksahloroferen, dihlorofen, ili benzalkijum hlorid mogu takođe biti korišćeni. U zavisnosti od formulacije, očekuje sa da aktivne komponenete (npr.25HC3 S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) će svaka biti prisutana na oko 1 do oko 99% (mas/mas) kompozicije i noseće sredstvo "nosač" će činiti oko 1 do oko 99% (mas/mas) kompozicije. Farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu uključivati bio koje pogodne farmaceutski prihvatljive aditive ili dodatke do mere u kojoj zasenjuju ili ometaju terapeutske efekte kompozicije . Druge pogodne formulacije za upotrebu u prikazanom izlaganju mogu se naći, na primer u Remington’s Pharmaceutical Sciences 22nd edition, Allen, Loyd V., Jr editor (Sept 2012); i Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; izdavač Informa Healthcare (2010).
1
[0047] Kompozicije generalno imaju pH koji je fiziološki kompatibilan , npr. u opsegu od oko 4 do oko 8,5, npr. oko 4, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0 ili 8,5. Za unutrašnje ili sistemsko davanje, pH je generalno u opsegu od oko 6 do oko 8, i može biti od oko 7,4 do oko 8, npr. oko 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9 ili 8,0. Za lokalno davanje, pH može biti niži do približno pH kože (5.5), npr. u opsegu od oko 4-7, ili oko 5 do oko 6, npr.5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 ili 6,0.
[0048] Dodatno, formulacije korišćene za lečenje ALF opciono takođe uključuju dodatne pogone koformulaciona (ili opciono, zajedno davane) sredstva koja su korišćena u npr. borbi protiv toksičnosti acetaminofena, uključujući ali bez ograničenja samo na njih: metabolite metionina i/ili glutationa biosintetske puteve kao što su S-adenozilhomocistein (SAH), S-metilmetionin (SMM), cistin, betain, itd. ili različiti oblici i/ili njhove soli npr. acetilcistein (npr. intravenski N-acetilcistein), kao i različit nutraceutci, aktivirani ugalj, itd.
[0049] Generalno, kompozicije koje imaju osmoralnost od oko 200 do oko 2000 mmol/kg, kao što je oko 270 do oko 340 mmol/kg, npr. oko 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330 ili 340 mmol/kg, tako da kompozicija (npr., rastvor) je izotonična (izo-osmotska) sa krvlju, na taj način smanjujući bol pri injektovanju, i isključjući potrebu za dodavanjem izotoničnog sredstva. U nekim aspektima, kompozicije sadrže oko 30 mg/mL 25HC3S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i oko 250 mg/mL HPbCD u fiziološki prihvatljivom nosaču kao što je 10 mM natrijum fosfatni pufer u vodi, i izotoničnost je oko 320 mmol/kg. Generalno, koncentracije HPbCD veće od 250 mg/mL veće od 30 mg/mL koncentracija 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli vode do hipertoničnih rastvora, koji mogu izazvati bol posle supkutanozne i intramuskularne injekcije. Međutim, više koncentracije leka i HPbCD mogu biti dobijene i razblažene sa sterilnom vodom za IV infuziju. I obrnuto, koncentracije HPbCD manje od oko 250 mg/mL sa manje od oko 30 mg/mL koncentracija 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli mogu imati koristi od dodavanja izotoničnog sredstva, kao što je natrijum hlorid ili manitol, da se dovede izotoničnost u očekivani opseg za parenteralni dozni oblik. Proizvodnja kompozicija datih kao primer je opisana u donjim primerima 1 i 2.
[0050] Kompozicije se tipično daju kao tečni rastvori, suspenzije, emulzije, itd. ili tečnosti pogodne za injekcije i/ili intravensko davanje ; različite formuluacije sa kontrolisanim oslobađanjem; ili kao kreme ili/i slično. Čvrsti dozni oblici pogodni za davanje, ili za rastvaranje u, ili suspendovanje u, tečnostima pre davanja, su takođe obuhvaćeni.
[0051] Kontrolisano oslobađanje se odnosi na izlaganje ili isporuku jedinjenja kao odgovor na vreme ili stimulans, i uglavnom se odnosi na vremenski zavisno oslobađanje u oralnim doznim formulacijama. Kontrolisano oslobađanje ima nekoliko varijati kao što su usporeno oslobađanje (kada je predviđeno produženo oslobađanje), pulsno oslobađanje (lek se oslobađa u naletima u različito vreme ), odloženo oslobađanje (npr. da se ciljaju različiti regioni gastrointestinalnog trakta), itd. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu produžiti dejstvo leka i održati nivoe leka u okviru željenog terapeutskog prozora da bi se izbegli potencijalno opasne maskimalne vrednosti koncentracije leka posle gutanja ili injekcije, i da bi se maksimizira terapeutska efikasnost. Pored pilula, kapsule i injektibilni lekoviti nosači (koji često imaju dodatne funkcije oslobađanja), oblici lekova sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju gelove, implante, uređaje i transdermalne flastere .
[0052] U nekim aspektima, npr. za lečenje akutnog ALF, kompozicije su formulisane za intravensko (IV) davanje. U ovom slučaju, zapremina koja se daje je generalno veća nego kada se koriste drugi načini davanja , npr. oko 50 do 1000ml. U nekim aspektima, formulacije za IV davanje infuzijom sadrži manju količinu sikličnog oligosaharida koji sadrži CD, npr. oko 0.25 do oko 25% (mas./v), kao što je 0,2, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3, 3,0,5, 4,0, 4,5, 5, 10, 15, 20, 25% (mas./v). U takvim formulacijama, količine 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i PG su još uvek u opsezima opisanim ovde na drugom mestu.
[0053] Nasuprot tome, za kompozicije koje su korišćene za intramuskularnu ili intraperitonealnu injekciju, zapreima tečnosti koja je korisšćena da dostavi dozu je tipično mnogo veća, npr. od oko 0.5 do oko a 10ml maksimalno. Za takve formulacije, količine ciličnih oligosaharida koje sadrže CD, mogu biti veće, npr. od oko 2 do oko 40% (mas./v), kao što je oko 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ili 40% (mas./v).
PRIMERI BOLESTI/STANJA KOJE SE SPREČAVAJU I/ILI LEČE
DISFUKCIJA I OTKAZIVANJE ORGANA
[0054] U nekim aspektima, obezbeđene su kompozicije koje su ovde opisane za upotrebu u postupcima sprečavanja i/ili lečenja otkazivanja organa ili sistema organa. Da bi se izbegla svaka sumnja, ovde pozivanje na određene postupke medicinskog lečenja, u kontekstu pronalaska, treba interpretirati da se odnose na upotrebu prikazanog pronalaska .
[0055] Postupci obuhvataju dovođenje u kontakt organa od interesa (npr. jetre) sa ovde opisanom kompozicijom. Ukoliko je organ od interesa u pacijentu (in vivo), tada kontakt generalno uključuje davanje pacijentu količine kompozicije koja je efikasna ili dovoljna u sprečavanju i/ili lečenju disfunkcije i/ili otkazivanja jednog ili više organa ili sistema organa kod pacijenta , npr. je terapeutski efikasna da spreči ili leči bar jedan simptom disfunkcije ili otkazivanja organa koji se ispoljava kod pacijenta
[0056] Postupci sprečavanja i/ili lečenja stanja koja vode do, uzrokuju ili su izrokovana, ili koja su takođe opisana u vezi sa disfunkcijom i otkazivanjem organa su, npr. sprečavanje i/ili lečenje zapaljenja, ćelijske smrti (npr. nekroze), posledica ishemije, sepse, i ostalog. Postupci obuhvataju davanje, subjektu kome je to potrebno, količine kompozicije koja je efikasna ili dovoljna u sprečavanju i/ili lečenju stanja .
[0057] Kako je ovde korišćeno, "organ" odnosi se na diferenciranu i/ili relativno nezavisnu telesnu strukturu koja sadrži ćelije i tkiva koja vrše neku specijalizovanu funkciju u telu organizma. "Sistem organa" odnosi se na dva ili više organa koji zajedno rade u vršenju telesne funkcije. Šuplji organ je unutrašnji visceralni organ (viskus) koji obrazuje šuplju cev ili kesu, ili koji uključuje šupljinu. Primeri organa, čija disfunkcija ili otkazivanje je sprečeno i/ili lečeno davanjem ili kontaktnom sa kompozicijom prikazanog opisa uključuje ali bez ograničenja samo na njih: srce, pluća, (npr., pluća oštećena pulmononarnom fibrozom, npr., u vezi sa hroničnom astmom), jetru, pankreas, bubrege, mozak, tanko crevo, debelo crevo, tiroidu, itd. U nekim slučajvima, disfunkcija ili otkazicanje koje je sprečeno i/ili lečeno davanjem 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli obuhvata organ koji je drugačiji od jetre, na primer srca, pluća, pankrea, bubrega, mozga, tankog creva, debelog creva, itd. Generalno, postupci i kompozicije ovde opisani koji se odnose na "organe" treba takođe razumeti da obuhvataju "sisteme organa", osim ako nije drugačije navedeno.
[0058] "Disfunkcija organa" označava stanje ili zdravestveno stanje u kome organ ne izvodi njegovu očekivanu funkciju. Funkcija organa predstavlja očekivanu funkciju odgovarajućeg organa u okviru fizioloških opsega . Stručnjak iz ovde oblasti je svestan odgovarajuće funkcije organa tokom medicinsko pregleda. Disfunkcija organa tipično uključuje klinički sindrom u kome razvoj progresivne i potencijalno reverzibilne diskunkcije u organu, opciono bez prisustva antanomskih povreda.
1
[0059] "Otkazivanje organa" označava disfunkciju organa u tom stepenu da normalna homeostaza ne može biti održavana bez spoljašnje kliničke intervencije .
[0060] "Akutna disfunkcija organa" odnosi se na smanjenu funkciju organa koja se javlja brzo u danima ili nedeljama (npr., u toku 26 nedelja, u toku 13 nedelja, u toku 10 nedelja, u toku 5 nedelja, u toku 4 nedelje, u toku 3 nedelje, u toku 2 nedelje, u toku 1 nedelje, u toku 5 dana, u toku 4 dana, u toku 3 dana, ili u toku 2 dana) uglavnom kod osoba koje nemaju već postojeću bolest.
[0061] "Akutno otkazivanje organa" odnosi se na gubitak funkcije organa koji se javlja brzo u danima ili nedeljama (npr., u toku 26 nedelja, u toku 13 nedelja, u toku 10 nedelja, u toku 5 nedelja, u toku 4 nedelje, u toku 3 nedelje, u toku 2 nedelje, u toku 1 nedelje, u toku 5 dana, u toku 4 dana, u toku 3 dana, ili u toku 2 dana) -uglavnom kod osoba koje nemaju već postojeću bolest. Na primer, izraz "akutno otkazivanje bubrega" označava brzo pogoršanje bubrežne funkcije dovoljno da dovede do akumulacije otpadnih proizvoda u telu. Akutno otkazivanje jetre je dole detaljnije diskutovano.
[0062] Kako je ovde korišćeno, "ishemija" odnosi se na smanjene protoka krvi kroz organ.
[0063] Izrazi "sepsa" i "septikemija" odnosi se na bolesno stanje koje je posledica invazije mikroorganizama na krvotok i sa njima povezanih endotoksina.
[0064] "Endotoksin" odnosi se na bilo koje štetne komponente mikrobnih ćelija kao što su lipopolisaharidi iz ćelijskog zida gram-negativnih bakterija, peptidoglikana iz gram pozitivnih bakterija i manana iz čelijskih zidova gljiva.
[0065] Stručnjaci iz ove oblasti će znati da disfunkcija jednog ili više organa, otkazivanje organa, i/ili jedno ili više stanja koja su prekursori ili u vezi sa disfunkcijom organa ili otkazivanjem mogu biti komorbiteti, tj. mogu biti prisutni kod subjekta ili pojedinca istovremeno. Na primer, subjekt može imati aktivnu sepsu kao rezultat otkazivanja organa. Prema tome, sprečavanje i/ili lečenje može se preklopiti pri čemu lečenje može istovremo sprečiti javljanje otkazivanja organa; ili lečenje ishemije može sprečiti ili lečiti zapaljenje koje se javlja posle ishemijskog slučaja, koji bi vodio do otkazivanja organa ali za primenu prikazanih kompozicija.
[0066] U nekim aspektima, prikazano izlaganje obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za sprečavanje i/ili lečenje disfukcije i/ili otkazivanja jednog ili više organa ili sistema organa kod subjekta kome je to potrebno davanjem terapeutski efikasne količine ovde opisane kompozicije. U nekim aspektima, organ i/ili disfunkcija sistema organa i/ili otkazivanja je akutan organ, npr. akutno otkazivanje jetre.
[0067] Postupci mogu obuhvatati davanje subjektu terapeutski efikasne ili dovoljne količine bar jedne ovde opisane kompozicije. Količina je dovoljna da spreči i/ili leči disfunkcije organa koji se leče, ili da spreči i/ili leči otkazivanje organa koji se leče. U nekim aspektima, otkazivanje organa koje se leči je sindrom višestruke disfunkcije organa (Multiple Organ Dysfunction Syndrome - MODS). Postupci generalno uključuju identifikovanje ili dijagnoziranje subjekata kojima je potrebno ovo lečenje, npr. subjekata koji bi imali koristi od takvog lečenja npr. usled toga što su podložni disfunkciji organa ili otkazivanju, ili već pokazuju bar jedan znak ili simptom disfunkcije ili otkazivanja organa. Na primer, subjekat može biti član određene populacije pacijenta kao što su one sa bolešču koja je rezultat akutne povrede (akutna povreda organa može biti od bakterijske infekcije, ozbiljnih opekotina , traume, itd.),
1
ili hroničnih stanja (dugoročno izlaganje lekovima koji izazivaju oštećenja organa), i/ili iz drugih slučajeva koji su dole diskutovani detaljnije.
[0068] Grupe pacijenata na koje se odnosi prikazano izlaganje mogu biti takođe definisane kao što sledi. SOFA sistem je napravljen na konsezusnom sastanku the European Society of Intensive Care Medicine 1994 i dalje je revidiran 1996. SOFA je rezultat svakodnevnog merenja disfunkcije /otkazivanja šest organa. Svaki organ se ocenjuje sa 0 (normal) do 4 (najnenormalnije), obezbeđujući dnevni rezultat od 0 do 24 poena. Cilj SOFA je da se stvori jednostavan, pouzdan i kontinuirani rezultat za kliničko osoblje. Sekvencionalna procena disfunkcije organa u toku prvih nekolikiko dana u jedinici intenzivne nege (intensive care unit - ICU) ili prijemu u bolnicu je dobar pokazatelj prognoze. I srednje vrednosti i najviši SOFA rezultati su naročito korisni za predviđanje ishoda.
[0069] U jednom aspektu, grupa pacijenata u skladu sa ovim izlaganjem je ona koja ima prag bar jednog SOFA rezultata, da je 1 za bar jedan od kliničkih kriterijuma disanja, ili jetre, ili koagulacije, ili kardiovaskularni, ili CNS, ili bubrežni na dan prijema u bolnicu ili jedinicu intenzivne nege (ICU). Međutim, pacijent može takođe imati rezultat 1 ili 2, ili viši (npr. 3 ili 4) za bar jedan od kliničkih kriterijuma. Prema tome, pomenutoj grupi pacijenata je potrebna terapijska intervencija u skladu sa ovim izlaganjem, i prema tome potrebna je prevencija ili smanjenje disfunkcije ili otkazivanja organa, npr. disfunkcije i/ili otkazivanja organa bubrega, jetre, srca i/ili pluća.
[0070] Nezavisno od početnog rezultata, generalno porast u SOFA rezultatu u toku prvih 48 sati u ICU ili bolnici predviđa stopu smrtnosti od bar 50%. Prema tome, u jednom aspektu, grupa pacijenata kojoj je potrebno terapijska intervencija za disfunkciju/otkazivanje organa prema prikazanom izlaganju je naznačeno time što ima bar jedan SOFA rezultat povećan u toku početnih 48 sati posle prijema u bolnicu ili ICU. U nekim aspektima, organ, organi ili sistemi organa koji je /su podložni zastoju sadrže bar jedan član od sledećih: organa kardiovaskularnih, respiratornih, bubrežnih, hematoloških, neuroloških, gastrointestinalnih , jetre, srce, jetra, pluća, creva, debelo crevo, bubrezi, slezina i mozak.
[0071] Prikazano izlaganje može, ali ne mora nužno da obezbedi terapiju lečenja/lečenje osnovne ili prateće bolesti, npr. infekcije, raka ili tumora koji se nalaze u odgovarajućem organu, već pre oživljavanje odgovarajućeg organa ka fiziološkoj funkciji. Prema tome, terapija hronične ili akutne bolesti ili akutnog stanja pacijenta u okviru obima ovog pronalaska uključuje bilo koju vrstu insuficijencije organa, ili slabu funkciju organa, npr. kao akutni događaj.
DISFUNKCIJA I/ILI OTKAZIVANJE BUBREGA
[0072] Bolest bubrega može biti akutna ili hronična, ili čak akutna na hroničnoj bubrežnoj insufucijenciji kao je dole diskutovano.
[0073] Akutno oštećenje bubrega (AKI, ranije nazvno akutno otkazivanje bubrega (ARF)) odnosi se na nagli gubitak funkcije bubrega koja se razvija npr. u toku oko 7 dana. AKI generalno se javlja jer oštećenje tkiva bubrega izazvano padom protoka krvi u bubregu (renalne ishemije) usled bilo kog uzroka npr. niskog krvnog pritiska, izlaganja supstancama štetnim za bubreg, zapaljenskim procesima u bubregu, ili opstrukciji urinarnog trakta koji ometa protok urina. Uzroci akutne povrede bubrega uključuju nezgode, povrede, ili komplikacije usled operacija u kojima je bubrezima uskraćen normaln protok krvi u produženom vremenskom periodu. Primer jedne takve procedure je operacija bajpas srca kao. Prekomerne doze lekova, ili slučajno ili hemijsko predoziranje lekovima kao što su antibiotici ili
1
hemoterapija, mogu takođe izazvati početak akutne povrede bubrega. AKI je dijagnoziran na osnovu karakterističnih laboratorijskih nalaza, kao što su povišeni azot uree u krvi (BUN) i kreatinin, ili nemogućnost bubrega da proizvede dovoljne količine urina (npr. manje od 400 mL po danu kod odraslih, manje od 0.5 mL/kg/h kod dece ili manje od 1 mL/kg/h kod dece). Prema tome, prikazani postupci mogu uključivati merenje ili detektovanje jednog ili više ovih parametara kod subjekta i ukoliko jedan ili više merenih parametara je pozitivno i prema tome pokazatelj prisustva razvijanja lošeg funkcionisanja bubrega u toku oko 7 dana, zastim dijagnosticiranje akutne povrede bubrega i davanje kompozicije koja je ovde opisana sujektu, kako je opisano.
[0074] Hronična bubrežna bolest (Chronic kidney disease -CKD) uglavnom se razvija polako i inicijalno, pacijenti mogu pokazati nekoliko simptoma. CKD može biti dugoročna posledica ireverzibilne akutne bolesti ili deo napredovanja bolesti . CKD ima brojne uzroke, uključujući šećernu bolest, dugoročnu, nekontrolisanu hipertenziju, policističnu bolest bubrega, infektivne bolesti kao što su hantavirus, i izvesne genetske predispozicije npr. APOL1 genska varijacija. Prikazani postupci uključuju davanje kompozicije kako je ovde opisano subjektu koji ima CKD.
[0075] U nekim slučajevima, klinički kriterijumi koji označava grupe pacijenata sa disfukcijom/otkazivanjem bubrega su kao što sledi :
Pacijenti koji su u riziku od dinsfunkcije/otkazivanja bubrega: pad GFR >25%, kreatinin u serumu povećan 1,5 puta ili proizvodnja urina <0.5 ml/kg/h u toku 6 sati
Pacijenti sa sadašnjim povredama bubrega: pad GFR >50%, udvostručavanje proizvodnje kreatinina ili urina <0.5 ml/kg/h u toku 12 sati
Pacijenti sa otkazivanjem bubrega: pad GFR >75%, utrostručavanje kreatinina ili kreatinina >355 μmol/l (sa povećanjem od >44) (>4 mg/dl) ili izlaznim urinom ispod 0.3 ml/kg/h u toku 24 sata
Pacijenti sa gubitkom bubrežne funkcije: stalna akutna povreda bubrega (AKI) ili potpuni gubitak funkcije bubrega za više od 4 nedelje
Poslednji stadijum bolesti bubrega : potpuni gubitak funkcije bubrega u toku više od 3 meseca.
[0076] Kontrastne boje i boje za poboljšanje koje se koriste za različite vrste slikanja, posebno boje koje sadrže jod, takođe je poznato da uzrokuju oštećenje bubrega, posebno kod osetljivih populacija kao što su starije osobe, dijabetičari, oni koji već imaju neki oblik oštećenja bubrega, itd. Kontrastom izazvana nefropatija se definiše kao više od 25% povećanje serumskog kreatinina ili apsolutno povećanje serumskog kreatinina od 0,5 mg/dL nakon primene boja npr. za rendgenske snimke ili kompjutersku tomografiju (CT). Boje koje sadrže jod uključuju, ali nisu ograničene na, joheksol, jodiksanol i joversol, kao i druge jonske jodne boje kao što su diatrizoat (Hipaque 50), metrizoat (Isopakue 370), i joksaglat (heksabriks); i nejonski kontrastni mediji kao što su Iopamidol (Isovue® 370), Ioheksol (Omnipaque 350), Ioksilan (Oxilan® 350), Iopromid (Ultravist® 370) i Jodiksanol (Visipakue 320). Ovde opisane kompozicije mogu sprečiti ili smanjiti uticaj takvih boja kada se daju, na primer, pre primene boje, i/ili istovremeno sa bojom i/ili nakon primene boje, za održavanje vrednosti bubrega na normalnom nivou uprkos izloženosti boji, ili da se olakša ili ubrza povratak tih vrednosti u bezbedne, normalne opsege nakon primene boje.
1
DISFUNKCIJA I/ILI OTKAZIVANJE JETRE
[0077] Primer ovog aspekta obuhvata kompozicije kao što je ovde opisano za upotrebu u lečenju akutnog otjazivanja jetre, posebno akutnog otkazivanja jetre izazvane nekrozom. Akutno otkazivanje jetre uključuje brzi razvoj hepatocelularne disfunkcije, posebno koagulopatije i promene mentalnog statusa (encefalopatija) kod pacijenata bez poznatog prethodnog oboljenja jetre. Ova bolest obuhvata niz stanja čija je zajednička nit teška povreda hepatocita i/ili masivna nekroza npr. gubitak funkcije 80-90% ćelija jetre. Gubitak funkcije hepatocita pokreće multiorganski odgovor koji karakteriše brza pojava teških komplikacija ubrzo nakon prvih znakova bolesti jetre (kao što je žutica). Komplikacije uključuju hepatičnu encefalopatiju i poremećenu sintezu proteina, npr. mereno nivoom serumskog albumina i protrombinskim vremenom u krvi. Do sada su mogućnosti lečenja akutnog okazivanja jetre bile ograničene i smrt se često javlja iznenada, čak i nakon što je jetra počela da se oporavlja od prvobitnog oštećenja.
[0078] Dijagnoza akutnog otkazivanja jetre (tj. identifikacija subjekta koji ima akutno otjazivanje jetre i koji bi mogao imati koristi od korišćenja sadašnjih postupaka) se generalno zasniva na fizičkom pregledu, laboratorijskim nalazima, anamnezi pacijenta i prethodnoj medicinskoj istoriji radi utvrđivanja, na primer, promene mentalnog statusa, koagulopatije, brzine početka i odsustva poznatog prethodnog oboljenja jetre. Tačna definicija "brze" zavisi od posebne konvencije koja se koristi. Postoje različite pod-podele koje se zasnivaju na vremenu od pojave prvih simptoma jetre do pojave encefalopatije. Jedna šema definiše „akutno otkazivanje jetre“ kao razvoj encefalopatije u toku 26 nedelja od početka bilo kakvih simptoma jetre. Ovo se deli na "fulminantnu insuficijenciju jetre", koja zahteva početak encefalopatije u toku 8 nedelja, i "subfulminantnu", koja opisuje početak encefalopatije posle 8 nedelje, ali pre 26 nedelje. Druge šeme definišu "hiperakutno" otkazivanje jetre kao početak u toku 7 dana, "akutno" zatajenje jetre kao početak između 7 i 28 dana i "subakutno" otkazivanje jetre kao početak između 28 dana i 24 nedelje. Subjekti identifikovani da imaju akutno otkazivanje jetre prema bilo kom od ovih kriterijuma mogu se lečiti ovde opisanim metodama.
[0079] U nekim slučajevima, grupu pacijenata sa disfunkcijom/otkazivanjem jetre karakteriše niži prag bilirubina od >1,2 mg/dL, kao što je >1,9 mg/dL ili >5,9 mg/dL. Akutno otkazivanje jetre ima mnogo potencijalnih uzroka i subjekti identifikovani da imaju akutno otkazivanje jetre iz bilo kog razloga mogu se lečiti ovde opisanim postupcima. Mogući uzroci uključuju: Acetaminofen (APAP). Najčešći uzrok akutnog otkazivanja jetre u Sjedinjenim Državama je predoziranje acetaminofenom (paracetamolom, Tylenol®, itd.). Akutno otkazivanje jetre može nastati ako se jedna veoma velika doza APAP-a uzme odjednom, ili se može javiti ako se doze veće od preporučenih uzimaju svaki dan nekoliko dana. Osobe sa hroničnim oboljenjem jetre su posebno ugrožene, kao i starije osobe, veoma mladi itd. Kod takvih subjekata, "predoziranje" APAP može biti doza koja bi bila sigurna ili normalna doza za osobu koja nema hroničnu bolest jetre ili nije starija ili veoma mlada. Ovaj aspekt izlaganja je detaljno razmotren u nastavku.
[0080] Lekovi na recept. Neki lekovi na recept, uključujući antibiotike, nesteroidne antiinflamatorne lekove i antikonvulzante, mogu izazvati akutno otkazivanje jetre. Biljni dodaci. Biljni lekovi i suplementi, uključujući kavu, efedru, skutelariju i barsku metvicu, povezani su sa akutnim otkazivanjem jetre.
1
[0081] Hepatitis i ostali virusi. Hepatitis A, hepatitis B i hepatitis E mogu izazvati akutno otkazivanje jetre. Drugi virusi koji mogu izazvati akutno otkazivanje jetre uključuju Epstein-Barov virus, citomegalovirus i virus herpes simpleksa.
[0082] Toksini. Toksini koji mogu izazvati akutno otkazivanje jetre uključuju otrovnu divlju pečurku Amanitaphalloides, koja je ponekad pomeša sa jestivim vrstama.
[0083] Autoimune bolesti. Otkazivanje jetre može biti izazvano autoimunim hepatitisom, bolešču u kojoj imuni sistem napada ćelije jetre, izazivajuči zapaljenje i oštećenja.
[0084] Bolesti vena u jetri. Vaskularne bolesti, kao što je Budd-Chiari-jev sindrom, mogu izazvati blokade koje se obrazuju u venama jetre i vode akutnom otkazivanju jetre. Metabolička bolest. Redak metabolički poremećaj, kao što je Wilson-ova bolest i akutna masna jetra u trudnoći mogu izazvati otkazivanje jetre.
[0085] Kancer. Kancer koji nastaje u jetri ili kancer koji se širi na jetru sa drugih mesta u telu može izazavati akutno otkazivanje jetre.
[0086] Ostalo. Ostali uzroci uključuju idiosinkratičke reakcije na lekove (npr. tetracikline, troglitazon), prekomerno uzimanje alkohola (ozbiljni alkoholičarski hepatitis), Reye-ov sindrom (akutno otkazivanje jetre kod dece sa virusnom infekcijom npr. male boginje u kojima aspirin može imati ulogu; i ostali. Mnogo slučajeva akutnog otkazivanja jetre nema očigledan uzrok.
[0087] Dodatno, različiti simptomi toksičnosti jetre mogu biti sprečeni i/ili lečenji kompozicijama za upotrebu u postupcima prikazanog izlaganje pre potpunog razvoja ALF. Primeri simptoma uključuju ali nisu ograničeni na: cerebralni edem i encefalopatiju (koja može voditi do hepatičke encefalopatije, kome, hernijacije mozga, itd.); koagulopatije (npr. produživanje protrombinskog vremena, disfunkcija trombocita, trombocitopenija, intracerebralno krvaranje, itd.); otkazivanje bubrega (npr. zbog prvobitne povrede kao što je prekomerna doza APAP koja dovodi do akutne tubularne nekroze, ili hiper-dinamičke cirkulacije koja vodi do hepatorenalnog sindroma ili funkcionalnog otkazivanja bubrega); zapaljenja i infekcije (npr. sistemski inflamatorni sindrom, koji može voditi do sepse i višestrukog-otkazivanje organa bez obzira na prisustvo ili odsustvo infekcije); različiti metabolički poremećaji kao što su hiponatremija, hipoglicemija, hipokalemija, hipofosfatemija, metabolička alkaloza, i laktička acidoza (koja se javlja pretežno u prekomernom doziranju acetaminofena); hemodinamički i kardiorespiratorni kompromis (npr. hipotenzija, pad u preuzimanju kiseonika od tkiva, hipoksija tkiva i laktička acidoza); plućne komplikacije (npr. akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), sa ili bez sepse, pulmonalne hemoragije, pleuralne efuzije, atelektaza, i intrapulmonalni šantovi, itd.); komplikacije kasne trudnoće, za koje rane kliničke manifestacije ALF obuhvataju hipodinamiju, pad apetita, tamno ćilibrni urin, duboku žuticu, nauzeu, povraćanje, nadutost stomaka, itd. Subjekti koji pokazuju jedan ili više ovih simptona ili stanja mogu imati koristi od davanja 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Akunto otkazivanje jetre usled toksičnosti APAP
[0088] U nekim aspektima, prikazani opis obezbeđuje kako je ovde opisano kompozicije za upotrebu u postupcima sprečavanja i/ili lečenja APAP u vezi sa toksičnošču i simptomima u vezi sa ili karakterističnim za, naročito funkciju oštećene jetre ili ALF kako je gore opisano. APAP toksičnost je jedan od najuobičajenih uzroka trovanja širom sveta i u Sjedinjenim Američkim Državama i u
2
Ujedinjenom Kraljevstvu je najuobičajeniji uzrok akutnog otkazivanja jetre. Mnogo pojedinaca sa APAP toksičnosti ne moraju imati simptome uopšte u toku prvih 24 sata posle prekomernog doziranja. Drugi mogu na početku imati nespecifične tegobe kao što su nejasan bol u stomaku i mučnina. Sa napredovanjem bolesti, znakovi otkazivanja jetre se uglavnom razvijaju; oni uključuju nizak šećer u krvi, nizak pH krvi, lako krvarenje, i hepatičku encefalopatiju. Oštećenja jetre, ili hepatotoksičnost, su posledica samog APAP, ali od jednog od njegovim metabolita, N-acetil-p-benzohinonimin (NAPQI), takođe poznat kao N-acetilimidohinon. NAPQI troši prirodni antioksidans jetre glutation i direktno ošćećuje ćelije u jetri, vodeći do otkazivanja jetre. Faktori rizika za toksičnost APAP uključuju prekomerni unos alkohola, gladovanje ili anoreksiju nervozu, i upotrebu izvesnih lekova kao što je izoniazid.
[0089] Postupci za prevenciju ili lečenje ALF kod subjekta kome je to potrebno, naročito disfunkcije i/ili otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću APAP, su opisani u ovom izlaganju. Postupci mogu uključivati davanje kompozicije kako je opisano pre davanja APAP, i/ili istovremeno sa davanjem APAP, i/ili posle davanja APAP, da bi se spečila i/ili lečila toksičnost APAP. Kompozicije koje sadrže APAP i 25HC3S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su takođe obuhvaćeni.
DISFUNKCIJA I OTKAZIVANJE PANKREASA
[0090] Pankreas je žlezdasti organ koji funkcioniše u digestivnom sistemu i endokrinom sistemu kičmenjaka. On proizvodi nekoliko važnih hormona, uključujući insulin, glukagon, somatostatin i polipeptid pankreasa, a takođe luči sok pankreasa koji sadrži digestivne enzime koji pomažu varenje i apsorpciju hranljivih materija u tankom crevu. Upala pankreasa (pankreatitis) ima nekoliko uzroka i obično zahteva hitan tretman. Može biti akutna, koja počinje iznenada i traje nekoliko dana, ili hronična, koja se javlja tokom mnogo godina. Osamdeset posto slučajeva pankreatitisa je uzrokovano alkoholom ili kamenom u žuči, pri čemu je kamen u žuči najčešća etiologija akutnog pankreatitisa, a alkohol je najčešća etiologija hroničnog pankreatitisa. Teški pankreatitis je povezan sa otkazivanjem organa, nekrozom, inficiranom nekrozom, pseudocistom i apscesom, sa stopom mortaliteta oko 2-9%, i višim tamo gde je došlo do nekroze. Teški pankreatitis se dijagnostikuje ako su potvrđena najmanje tri od sledećih: starost pacijenta je veća od 55 godina; PO2 kiseonika u krvi je manji od 60 mm Hg ili 7,9 kP; belih krvnih zrnaca > 15.000 belih krvnih zrnaca po mikrolitru (mcl); kalcijum < 2 mmol/L; urea > 16 mmol/L; laktat dehidrogenaza (LDH) > 600iu/L; aspartat transaminaza (AST) > 200iu/L; albumin < 32g/L; a glukoza > 10 mmol/L.
[0091] Aspekt ovog pronalaska je kompozicija za upotrebu u lečenju disfunkcije i/ili otkazivanja pankreasa davanjem kompozicije kako je ovde opisano pacijentu kome je to potrebno. Odgovarajući pacijenti ili populacije pacijenata su identifikovane od strane kvalifikovanog medicinskog radnika, preko jednog od simptoma ili kriterijuma navedenih gore.
DISFUNKCIJA I/ILI OTKAZIVANJE SRCA
[0092] Srčana insuficijencija (HF), koja se često koristi kao hronična srčana insuficijencija (CHF), javlja se kada srce nije u stanju da pumpa dovoljno da održi protok krvi kako bi zadovoljio potrebe tela. Termini kongestivno srčano otkazivanje (congestive heart failure-CHF) ili kongestivno otkazivanje srca (congestive cardiac failure-CCF) se često koriste naizmenično sa hroničnom srčanom insuficijencijom. Simptomi obično uključuju kratak dah (posebno tokom vežbanja, kada ležite i noću dok spavate), preterani umor i oticanje nogu. Uobičajeni uzroci srčane insuficijencije uključuju bolest koronarne arterije, uključujući prethodni infarkt miokarda (srčani udar), visok krvni pritisak, atrijalnu fibrilaciju, valvularnu bolest srca i kardiomiopatiju. Srčana insuficijencija se razlikuje od infarkta miokarda, u kojem deo srčanog mišića odumire, i srčanog zastoja, u kome protok krvi potpuno prestaje.
[0093] Srčana insuficijencija se obično dijagnostikuje na osnovu istorije simptoma i fizičkog pregleda uz potvrdu ehokardiografijom, testovima krvi i/ili radiografijom grudnog koša. Ehokardiografija koristi ultrazvuk da bi se odredio udarni volumen (SV, količina krvi u srcu koja izlazi iz komora sa svakim otkucajem), krajnji dijastolni volumen (EDV, ukupna količina krvi na kraju dijastole) i SV u proporciji sa EDV, vrednost poznata kao ejekciona frakcija (EF). Abnormalnosti u jednom ili više njih mogu ukazivati ili potvrditi srčanu disfunkciju i/ili otkazivanje. Elektrokardiogram (EKG/EKG) se koristi za identifikaciju aritmija, ishemijske bolesti srca, hipertrofije desne i leve komore i prisustva kašnjenja ili abnormalnosti provodljivosti (npr. blok leve grane snopa). Abnormalnosti u jednom ili više njih mogu takođe ukazivati ili potvrditi srčanu disfunkciju i/ili otkazivanje. Krvni testovi koji se rutinski sprovode radi dijagnostikovanja ili potvrđivanja srčane disfunkcije/otkazivanja uključuju elektrolite (natrijum, kaljum), merenja bubrežne funkcije, testove funkcije jetre, testove funkcije štitne žlezde, kompletnu krvnu sliku i često C-reaktivni protein ako se sumnja na infekciju. Abnormalnosti u jednom ili više njih mogu takođe ukazivati ili potvrditi prisustvo srčane disfunkcije i/ili otkazivanja. Povišen natriuretski peptid B-tipa (BNP) je specifičan test koji ukazuje na srčanu insuficijenciju. Ako se sumnja na infarkt miokarda, mogu se testirati različiti srčani markeri, uključujući ali ne ograničavajući se na troponin kreatin kinazu (CK)-MB (izooblik kreatin kinaze); laktat dehidrogenazu; aspartat transaminazu (AST) (takođe se naziva aspartat aminotransferaza); mioglobin; albumin modifikovan ishemijom (IMA); promoždani natriuretski peptid; BB izoenzim glikogen fosforilaze, itd. Abnormalni nivoi jednog ili više ovih (obično abnormalno visoki nivoi) smatraju se identifikacijom subjekta kome je potreban tretman zbog srčane disfunkcije ili otkazivanja.
[0094] Srčano otkazivanje se takođe može javiti kao neželjeni efekat i/ili kao posledica hemoterapije, npr. hemoterapija primeljena kao tretman za rak kao što je rak dojke. Davanje kompozicije kako je ovde opisano pacijentu koji prima ili koji je već primio hemoterapiju može sprečiti neželjeno oštećenje srca (i drugih organa, sistema organa, tkiva i ćelija) tokom ili posle hemoterapije raka. Drugim rečima, kompozicija kako je ovde opisana se koristi kao zaštitni agens za štetne efekte hemoterapije.
[0095] Subjekt za koga je potvrđeno da ima ili se sumnja da ima srčanu disfunkciju ili otkazivanje leči se davanjem terapeutski efikasne količine kompozicije kako je ovde opisano, pri čemu je količina dovoljna da spreči simptome srčane disfunkcije ili otkazivanja, ili da ublaži simptome srčane disfunkcije ili otkazivanja, npr. da se bar delimično vrati funkcija srca u normalu ili skoro normalna, i/ili da se spreči dalje pogoršanje srčane funkcije i zdravlja pacijenta.
DISFUNKCIJA I/ILI OTKAZIVANJE MOZGA
[0096] Disfunkcija i/ili otkazivanje mozga (tj. organski moždani sindrom „OBS“) je opšti termin koji opisuje smanjenu mentalnu funkciju zbog neke medicinske bolesti koja nije psihijatrijska. Uzroci uključuju, ali nisu ograničeni na povredu mozga uzrokovanu traumom; krvarenje u mozgu (intracerebralno krvarenje); krvarenje u prostoru oko mozga (subarahnoidalno krvarenje); krvni ugrušak unutar lobanje koji izaziva pritisak na mozak (subduralni hematom); potres mozga; različita stanja disanja kao što su nizak nivo kiseonika u telu (hipoksija) i visok nivo ugljen-dioksida u telu (hiperkapnija); razni kardiovaskularni poremećaji, npr. demencija usled mnogih moždanih udara ili multiinfarktna demencija, infekcije srca (endokarditis, miokarditis), moždani udar (npr. spontani moždani udar) i prolazni ishemijski napad (TIA) ili tzv. ili zbog različitih degenerativnih poremećaja kao što su Alchajmerova bolest, Krojcfeld-Jakobova bolest, difuzna bolest Levijevog tela, Hantingtonova bolest, multipla skleroza, hidrocefalus normalnog pritiska, Parkinsonova bolest i Pikova bolest; demencija zbog metaboličkih uzroka kao što su bolesti bubrega, jetre ili štitne žlezde i/ili nedostatak vitamina (B1, B12 ili folna kiselina); kao i stanja u vezi sa lekovima i alkoholom npr. stanje odvikavanja od alkohola, intoksikacija lekovima ili upotrebom alkohola, Vernicke-Korsakoff-ov sindrom (dugotrajni efekat prekomerne konzumacije alkohola ili pothranjenosti) i odvikavanje od lekova (naročito sedativahipnotika i kortikosteroida); i iznenadnih (akutne) ili dugotrajnih (hronične) infekcija npr. septikemije, encefalitisa, meningitisa, prionske infekcije i sifilisa u kasnoj fazi; kao i komplikacije raka ili lečenja karcinoma. Simptomi OBS-a uključuju uznemirenost, konfuziju; dugotrajni gubitak funkcije mozga (demencija), i ozbiljan, kratkoročni gubitak funkcije mozga (delirijum), kao i uticaji na autonomni nervni sistem koji kontroliše npr. disanje. Dijagnoza ili potvrda prisustva OBS-a se utvrđuje otkrivanjem ili merenjem različitih metodologija kao što su testovi krvi, elektroencefalogram (EEG), CT glave, MRI glave i/ili lumbalna punkcija, za koje se normalne vrednosti obično kreću u sledećem rasponu: pritisak : 70 -180 mm Hg; izgled cerebralne kičmene tečnosti (CSF): bistar, bezbojan; ukupni protein CSF: 15 -60 mg/100 mL; gama globulin: 3 -12% ukupnih proteina; CSF glukoza: 50 -80 mg/100 mL (ili više od 2/3 nivoa šećera u krvi); broj ćelija likvora: 0 -5 belih krvnih zrnaca (sve mononuklearne), i nema crvenih krvnih zrnaca; i CSF hlorid: 110 -125 mEk/L.
[0097] Ako su jedan ili više ovih testova ili analiza ili indicija abnormalni, subjekt se generalno smatra podložnim ili već pati od OBS-a. Subjekt za koga je potvrđeno da ima ili se sumnja da ima OBS (bilo u ranoj fazi ili uznapredovali) leči se davanjem terapeutski efikasne količine kompozicije koja sadrži 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, količine dovoljne da spreči simptome OBS, ili za ublažavanje simptoma OBS-a, npr. da se bar delimično vrati funkcija mozga u normalu ili blizu normale, i/ili da se spreči dalje pogoršanje moždane funkcije i zdravlja pacijenta.
DISFUNKCIJA I/ILI OTKAZIVANJE ORGANA USLED TRAUME
[0098] U nekim aspektima, disfunkcija /otkazivanje organa je usled traume. Primeri oštećenja usled traume uključuju ali bez ograničenja: povrede nastale u saobraćajnim nesrećama; povrede od vatrenog oružja (i slučajne tokom aktivnosti povezanih sa lovom, i namerno nanete kao što su one povezane sa kriminalnim aktivnostima ili ratom); tupa trauma ili tupa povreda npr. nepenetrirajuća trauma tupim predmetom kao što je fizička trauma dela tela npr. udarom, povredom ili fizičkim napadom itd. Primeri tupe traume uključuju, ali nisu ograničeni na: potres mozga, npr. potres mozga koji su pretrpeli sportisti ili osobe koje su učestvovale u nesrećama, padovima itd., kao i tupe traume koje su pretrpele usled susreta sa projektilom kao što je predmet koji pada i dr.
[0099] Pojedinci koji su podložni takvoj tupoj traumi (npr. sportisti, stariji) mogu imati koristi od profilaktičkog davanja kompozicije kao što je ovde opisano, a ako se kod subjekta dijagnostikuje tupa trauma kao što je potres mozga, subjekt će imati koristi od davanja što je pre moguće moguće nakon sumnje ili potvrđivanja povrede.
SPREČAVANJE I/ILI LEČENJE STANJA IZAZVANIH ISHEMIJOM
[0100] Ishemija se odnosi na nedovoljno snabdevanje krvlju tkiva ili organa, što uzrokuje nedostatak kiseonika i glukoze potrebnih za ćelijski metabolizam i održavanje tkiva u životu. Hipoksija (poznata i kao hipoksijacija ili anoksemija) je uzrokovana ishemijom i odnosi se na stanje u kojem telo ili deo tela
2
lišeni adekvatnog snabdevanja kiseonikom. Ishemija dovodi do oštećenja tkiva u procesu poznatom kao ishemijska kaskada. Oštećenje je uglavnom rezultat nagomilavanja metaboličkih otpadnih proizvoda, nemogućnosti održavanja ćelijskih membrana, oštećenja mitohondrija i eventualnog curenja autolizujućih proteolitičkih enzima u ćeliju i okolna tkiva. Nastala upala takođe oštećuje ćelije i tkiva. Bez hitne intervencije, ishemija može brzo napredovati do nekroze tkiva, i na kraju do, na primer, disfunkcije ili otkazivanja organa.
[0101] Pored toga, obnavljanje snabdevanja krvlju ishemijskim tkivima može izazvati dodatno oštećenje poznato kao reperfuziono ošećenje. Reperfuziono ošćećenje može biti štetnije od početne ishemije. Ponovno uvođenje krvotoka vraća kiseonik u tkiva, izazivajući veću proizvodnju slobodnih radikala i reaktivnih vrsta kiseonika koje oštećuju ćelije. Takođe donosi više jona kalcijuma u tkiva, što može izazvati preopterećenje kalcijumom i može dovesti do potencijalno fatalnih srčanih aritmija i što može ubrzati samouništenje ćelije. Ponovljeni protok krvi može takođe da preuveliča odgovor na zapaljenje oštećenih tkiva, uzrokujući da bela krvna zrnca unište oštećene, ali još uvek žive ćelije.
[0102] Ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za prevenciju i/ili lečenje neželjenih efekata ili ishoda ishemije, uključujući ishemijo/reperfuziono oštećenje, kod subjekta kome je to potrebno. Postupci generalno obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine kompozicije kao što je ovde opisano, dovoljne da spreči ili leči simptome ishemije i/ili ishemije/reperfuzije. Postupci takođe mogu uključivati identifikaciju ili dijagnostikovanje subjekta koji će doživeti, ili doživljava ili koji je doživeo ishemiju i/ili ishemiju/reperfuziju. Ishemija i/ili ishemija/reperfuzija može biti posledica procesa bolesti (npr. ateroskleroze, krvnog ugruška, itd.), ili usled nezgode (npr. presecanja arterije ili drugog krvotoka), ili može biti namerno (planirano), npr. kao što se dešava tokom nekih srčanih ili drugih operacija kako bi se privremeno zaustavio protok krvi u definisanom ili ograničenom delu tela.
[0103] Vrste ishemije koje su relevantne za ovde opisane postupke uključuju, ali bez ograničenja:
Srčanu ishemiju, npr., ishemiju miokarda, koja se javlja kada srčani mišić, ili miokard, dobija nedovoljan protok krvi. Ovo je najčešće posledica ateroskleroze, koja je dugotrajno nakupljanje plakova bogatih holesterolom u koronarnim arterijama.
Ishemija creva: I debelo i tanko crevo mogu biti pogođene ishemijskom povredom. Ishemijska povreda debelog creva može dovesti do upalnog procesa poznatog kao ishemijski kolitis, kao i kao rezultat operacije i razvoja adhezije. Ishemija tankog creva naziva se mezenterična ishemija.
Ishemija mozga je nedovoljan protok krvi u mozgu, i može biti akutna (tj. brza) ili hronična (tj., dugotrajna). Akutni ishemijski moždani udar je neurološka hitna situacija koja može biti reverzibilna ako se leči brzo. Hronična ishemija mozga može dovesti do oblika demencije koji se naziva vaskularna demencija. Kratka epizoda ishemije koja utiče na mozak naziva se prolazni ishemijski napad (TIA), koji se često pogrešno naziva "mini moždani udar".
Ishemija ekstremiteta: Nedostatak dotoka krvi u ud dovodi do akutne ishemije ekstremiteta.
Kožna ishemija se odnosi na smanjen dotok krvi u slojeve kože, što može dovesti do pegavosti ili neravnomernih, mrlja promene boje kože i može dovesti do razvoja cijanoze ili drugih stanja kao što su dekubitusi (npr. dekubitusni čirevi, čirevi od dekubitusa, itd.).
Reverzibilna ishemija se odnosi na stanje koje rezultira nedostatkom protoka krvi do određenog organa koji se može preokrenuti upotrebom lekova ili operacije. Najčešće se odnosi na ometani protok krvi u srčani mišić, ali se može odnositi na opstrukciju koja blokira bilo koji organ u telu, uključujući mozak. Da li se slučaj ishemije može preokrenuti ili ne zavisi od osnovnog uzroka. Nakupljanje plaka u arterijama, oslabljene arterije, nizak krvni pritisak, krvni ugrušci i neobični srčani ritmovi mogu biti uzroci reverzibilne ishemije.
Apikalna ishemija odnosi se na nedostatak protoka krvi do vrha ili donjeg špica srca.
Mezenterična ishemija odnosi se na zapaljenje i povredu tankog creva koja nastaje usled neadekvatnog snabdevanja krvlju. Uzroci smanjenog protoka krvi mogu uključivati promene u sistemskoj cirkulaciji (npr. nizak krvni pritisak) ili lokalne faktore kao što su suženje krvnih sudova ili krvni ugrušak.
Ishemija različitih organa, uključujući, ali ne ograničavajući se na jetru (ishemiju jetre), bubreg, creva, itd.
[0104] Ishemija, ishemija/reperfuzija takođe mogu biti uzročno povezane sa upalom i disfunkcijom/otkazivanjem organa. Na primer, cerebralna (moždana) ishemija je obično praćena izrazitom inflamatornom reakcijom koja je inicirana ishemijom izazvanom ekspresijom citokina, molekula adhezije i drugih inflamatornih medijatora, uključujući prostanoide i azot oksid. Poznato je da intervencije usmerene na ublažavanje takve upale smanjuju progresiju oštećenja mozga koja nastaju npr. tokom kasnih stadijuma cerebralne ishemije. Pored toga, najčešći uzrok intrarenalnog (bubrežnog) otkazivanja (ARF) je prolazna ili produžena hipoperfuzija bubrega (ishemija).
[0105] Drugi tipovi ishemije, čije posledice mogu biti lečene ili sprečavana kako je ovde opisano, uključuju, ali bez organičenja: ishemijski udar, ishemiju malih krvnih sudova, ishemijska/reperfuziona oštećenja, itd.
[0106] Dijagnoza ishemije se generalno sprovodi identifikacijom jednog ili više simptoma nefunkcionisanja u određenom organu ili organskom sistemu ili tkivu ili ćeliji koji su zahvaćeni. Dakle, simptomi uključuju one koji su ovde navedeni za disfunkciju/otkazivanje pojedinih organa, plus dokumentovanje ishemije per se, kao što je beleženje istorije pacijenta (npr. poznata okluzija, blokada ili prekid arterije koja inače snabdeva krvlju organ ili tkivo, snimanje koji pokazuje ili je u skladu sa takvim zapažanjima, itd.).
[0107] Ako su jedan ili više odgovarajućih testova ili analiza ili indicija abnormalni, subjekt se generalno smatra podložnim ili već pati od ishemije. Subjekat za koji je potvrđeno da ima ili se sumnja da ima ishemiju (ili je poznato da će biti podvrgnut budućoj planiranoj ishemiji, npr. tokom hirurške procedure) može se lečiti primenom terapeutski efikasne količine kompozicije kako je ovde opisano, količine dovoljne da spreče simptome ishemije i/ili ishemijsko-reperfuzione povrede, ili da ublaži simptome ishemije i/ili ishemijsko-reperfuzijske povrede, npr. da se bar delimično vrati funkcija organa ili tkiva u normalu ili blizu normali kada se protok krvi ponovo uspostavi, i/ili da se spreči dalje pogoršanje funkcije organa ili tkiva i zdravlja pacijenta.
2
SPREČAVANJE I/ILI LEČENJE EFEKATA NEŽELJENE ĆELIJSKE SMRTI
[0108] Aktivna, regulisana ćelijska smrt se naziva "programirana ćelijska smrt" ili "PCD" i predstavlja regulisani proces posredovan intracelularnim putevima. Dok je PCD generalno koristan za organizam, aberacije u signaliziranju ili prisustvo ogromnog stresa na ćeliji mogu uzrokovati pojavu neželjenog PCD-a. Oblici PCD uključuju apoptozu, pokretanje kontrolisane intracelularne signalizacije kao odgovor na stres, što dovodi do samoubistva oko ćelija; i nekroptoza, oblik PCD-a koji služi kao rezerva za apoptozu, npr. kada je signalizacija apoptoze blokirana endogenim ili egzogenim faktorima kao što su virusi ili mutacije.
[0109] Za razliku od PCD, nekroza se odnosi na neregulisanu, pasivnu smrt ćelije koja rezultira štetnom, preranom smrću ćelija u živom tkivu. Nekrozu obično izazivaju spoljni faktori za ćeliju ili tkivo, kao što su infekcija, toksini, trauma, ishemija itd. Bez ograničenja teorijom, veruje se da nekroza uključuje gubitak integriteta ćelijske membrane i nekontrolisano oslobađanje produkata ćelijske smrti u intracelularni prostor, čime se pokreće inflamatorni odgovor u okolnom tkivu koji sprečava obližnje fagocite da lociraju i eliminišu mrtve ćelije fagocitozom. Dok hirurško uklanjanje nekrotičnog tkiva može zaustaviti širenje nekroze, u nekim slučajevima hirurška intervencija nije moguća ili je praktična npr. kada su zahvaćena unutrašnja tkiva ili organi. Dakle, nekroza unutrašnjih organa često dovodi do opasnog i često smrtonosnog poremećaja i/ili otkazivanja organa.
[0110] Ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za prevenciju i/ili lečenje efekata neželjene ćelijske smrti kod subjekta kome je to potrebno, posebno neželjene apoptoze i nekroze povezane sa disfunkcijom organa i/ili otkazivanjem organa. Smrt ćelije može biti rezultat ili biti povezana sa neželjenim PCD (npr. neželjena ili štetna apoptoza, autofagija ili nekroptoza) ili sa nekrozom, koja je neželjena po definiciji; i/ili kombinacije ovih. Postupci obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine kompozicije kao što je ovde opisano, pri čemu je količina dovoljna da spreči pojavu neželjene ćelijske smrti, ili da leči efekte neželjene ćelijske smrti koja se već dogodila kod subjekta.
[0111] Neželjena ili štetna ćelijska smrt putem apoptoze javlja se, na primer, posle ishemije i kod Alchajmerove bolesti. Neželjena apoptoza je izuzetno štetna, uzrokujući veliko oštećenje tkiva.
[0112] Tipovi nekroze koji se mogu sprečiti i/ili lečiti ovde opisanim metodama uključuju, ali nisu ograničeni na:
Aseptična nekroza je nekroza bez infekcije, obično u glavi butne kosti nakon traumatske dislokacije kuka.
Akutna tubularna nekroza se odnosi na akutno bubrežno otkazivanje sa blagim do teškim oštećenjem ili nekrozom ćelija tubula, obično sekundarnom njihovoj nefrotoksičnošću, ishemijom nakon veće operacije, traume (sindrom prignječenja), teškom hipovolemijom, sepsom ili opekotinama.
Avaskularna nekroza je posledica privremenog ili trajnog prestanka dotoka krvi u kosti. Odsustvo krvi uzrokuje odumiranje koštanog tkiva, što dovodi do preloma ili kolapsa cele kosti.
2
Balserova masna nekroza je gangrenozni pankreatitis sa omentalnim bursitisom i diseminiranim mrljama nekrotičnog masnog tkiva.
Premošćavajuća nekroza je nekroza septa konfluentne nekroze koja premošćuje susedne centralne vene jetrenih lobula i portalnih trijada karakterističnih za subakutnu hepatičnu nekrozu.
Kazeozna ili „sirasta“ nekroza je nekroza u kojoj je tkivo mekano, suvo i nalik na sir, najčešće se javlja kod tuberkuloze i sifilisa; za razliku od vlažne nekroze u kojoj je mrtvo tkivo vlažno i mekano.
Centralna nekroza je nekroza koja utiče na centralni deo zahvaćene kosti, ćelije ili lobula jetre.
Koagulaciona nekroza se odnosi na nekrozu dela organa ili tkiva, sa formiranjem fibroznih infarkta, protoplazma ćelija postaje fiksirana i neprozirna koagulacijom proteinskih elemenata, ćelijski obris traje dugo vremena.
Kolikvativna ili tečna nekroza je ona u kojoj nekrotični materijal omekšava i postaje tečni.
Nekroza kontrakcijske trake se odnosi na srčanu leziju koju karakterišu hiperkontrakcije miofibrila i kontrakcijskih traka, i oštećenje mitohondrija uzrokovano prilivom kalcijuma u umiruće ćelije koje dovodi do zaustavljanja ćelija u kontrahovanom stanju.
Nekroza masti je ona u kojoj se neutralne masti u masnom tkivu razlažu na masne kiseline i glicerol, što obično utiče na pankreas i peripankreasnu mast kod akutnog hemoragičnog pankreatitisa.
Gangrena nekroza je ona u kojoj ishemija u kombinaciji sa delovanjem bakterija izaziva truljenje. „Gangrena“ uključuje suvu gangrenu, vlažnu gangrenu, gasnu gangrenu, unutrašnju gangrenu i nekrotizirajući fasciitis.
Nekroza gingive se odnosi na odumiranje i degeneraciju ćelija i drugih strukturnih elemenata gingive (npr. nekrotizirajući ulcerozni gingivitis).
Interdentalna nekroza je progresivna bolest koja uništava tkivo papila i stvara interdentalne kratere. Uznapredovala interdentalna nekroza dovodi do gubitka parodontalnog pričvršćenja.
Ishemijska nekroza se odnosi na smrt i dezintegraciju tkiva kao rezultat ometanja njegovog snabdevanja krvlju, čime se tkivima uskraćuje pristup supstancama neophodnim za metaboličko održavanje.
Makularna degeneracija: Makularna degeneracija (i vlažni i suvi oblici) se javlja kada se mali centralni deo mrežnjače, poznat kao makula, pogorša. Pošto se bolest razvija kako osoba stari, često se naziva starosna makularna degeneracija (AMD).
Masivna nekroza jetre odnosi se na masivnu, obično fatalnu, nekrozu jetre, retku komplikaciju virusnog hepatitisa (fulminantnog hepatitisa) koja takođe može biti posledica izlaganja hepatotoksinima ili preosetljivosti na lekove.
Fosforna nekroza je nekroza kosti vilice usled izlaganja fosforu.
2
Postpartalna nekroza hipofize se odnosi na nekrozu hipofize tokom postpartalnog perioda, često povezana sa šokom i prekomernim krvarenjem iz materice tokom porođaja, i dovodi do promenljivih obrazaca hipopituitarizma.
Radijaciona nekroza je smrt tkiva uzrokovana zračenjem.
Selektivna nekroza ćelija miokarda odnosi se na miofibrilnu degeneraciju.
Zenkerova nekroza se odnosi na hijalinsku degeneraciju i nekrozu prugasto-prugastih mišića; takođe se naziva i Zenkerova degeneracija.
[0113] Takva neželjena ili patološka ćelijska smrt se može sprečiti ili lečiti kontaktiranjem pogođenih ćelija sa kompozicijom kao što je ovde opisano u količini dovoljnoj da spreči ili leči smrt ćelija, i/ili da spreči širenje signalizacije ćelijske smrti na susedne ćelije. Ćelije kandidati za lečenje, ili organi koji sadrže ćelije kandidate za lečenje, identifikuju se bilo kojom od nekoliko poznatih tehnika, npr. posmatranjem očiglednih efekata ćelijske smrti (raspadanje tkiva, pretvaranje u tečnost, miris, itd.), otkrivanjem oslobađanja laktat dehidrogenaze (LDH), raznim skeniranjima kao što su tomografija ili nuklearna magnetna rezonanca, otkrivanjem prisustva uzročnika bakterija (npr. korišćenjem PCR), korišćenjem antitela, itd.
SPREČAVANJE I/ILI LEČENJE SIMTOMA U VEZI SA ILI IZAZVANIH SEPSOM (SINDROM ZAPALJENSKOG ODGOVORA, ILI SIRS)
[0114] Sepsa je upala celog tela potencijalno opasna po život uzrokovana ozbiljnom infekcijom koja izaziva imuni odgovor. Infekciju obično izazivaju bakterije, ali može biti i posledica gljivica, virusa ili parazita u krvi, urinarnom traktu, plućima, koži ili drugim tkivima. Nažalost, simptomi se mogu nastaviti čak i nakon što infekcija nestane. Teška sepsa je sepsa koja uzrokuje lošu funkciju organa ili nedovoljan protok krvi, što se vidi npr. niskim krvnim pritiskom, visokim nivoom laktata u krvi i/ili malim izlučivanjem urina. U stvari, smatra se da sepsa spada u kontinuum od infekcije do sindroma višestruke disfunkcije organa (MODS). Septički šok je nizak krvni pritisak zbog sepse koji se ne poboljšava nakon davanja razumnih količina intravenske tečnosti.
[0115] Do sada je sepsa obično lečena intravenskim tečnostima i antibioticima, često u jedinici intenzivne nege. Mogu se koristiti različiti lekovi i druge intervencije, npr. mehanička ventilacija, dijaliza i zasićenje kiseonikom se takođe mogu koristiti. Ishodi zavise od težine bolesti, pri čemu je rizik od smrti od sepse čak 30%, teške sepse čak 50%, a septičkog šoka čak 80%. Ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima prevencije ili lečenja sepse davanjem subjektu ili pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine kompozicije kako je ovde opisano. Na primer, ovo otkriće uključuje kompozicije za upotrebu u lečenju endotoksemije i septikemije sisara i renalne i mezenterične vazokonstrikcije koju izazivaju kateholamini koji se koriste za lečenje endotoksemije i septičkog šoka. Termin "endotoksemija" se odnosi na prisustvo mikrobnih endotoksina u krvotoku. Subjekti sa endotoksemijom obično takođe imaju septikemiju. Ovo izlaganje uključuje kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje septikemije/endotoksemije. Ovo izlaganje takođe uključuje kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje akutne bubrežne insuficijencije izazvane septikemijom/endotoksemijom primenom efikasne količine ovde opisane kompozicije.
[0116] Dalje, ovo izlaganje uključuje kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje renalne vazokonstrikcije izazvane septikemijom/endotoksemijom. Dalje, ovo otkriće obezbeđuje kompozicije
2
za upotrebu u postupku za ublažavanje bubrežne i mezenterične vazokonstrikcije izazvane kateholaminom. Dalje, ovo izlaganje uključuje kompozicije za upotrebu u postupku za sprečavanje oštećenja creva i bubrega pacijenta usled dejstva endotoksina i/ili vazopresora. Sepsa je povezana sa mitohondrijalnom disfunkcijom, što dovodi do smanjene potrošnje kiseonika i može dovesti do otkazivanja više organa izazvanog sepsom. Ovo posebno važi za povećane pritiska kiseonika u tkivima kod septičkih pacijenata, što ukazuje na smanjenu sposobnost organa da koriste kiseonik. Pošto proizvodnja ATP-a mitohondrijalnom oksidativnom fosforilacijom čini više od 90% ukupne potrošnje kiseonika, mitohondrijska disfunkcija može direktno dovesti do otkazivanja organa, verovatno zbog azot-oksida, za koji je poznato da inhibira disanje mitohondrija in vitro i koji se proizvodi u višku kod sepse. Prema tome, u specifičnoj realizaciji ovog izlaganja, kompozicije koje su ovde opisane se koriste u postupcima prevencije disfunkcije i otkazivanja organa kod pacijenata sa sindromom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), sepse, teške sepse i septičkog šoka.
[0117] Postupci mogu uključiti identifikaciju odgovarajućeg pacijenta kome je potreban takav tretman, npr. otkrivanjem ili merenjem najmanje jednog simptoma sepse, npr. abnormalne temperature (telesne temperature iznad 101 F (38,3 C, "groznice") ili ispod 96,8 F (36 C), ubrzanog broja otkucaja srca, ubrzanog disanja, verovatne ili potvrđene infekcije i eventualno konfuzije. Pacijenti sa teškom sepsom pokazuju bar jedan od sledećih znaka i simptoma, koji ukazuju na to da neki organ možda otkazuje: značajno smanjeno izlučivanje urina, nagla promena mentalnog statusa, smanjenje broja trombocita, otežano disanje, abnormalna funkcija pumpanja srca i bol u stomaku. Dijagnoza septičkog šoka se generalno zasniva na posmatranju znakova i simptoma teške sepse plus merenje izuzetno niskog krvnog pritiska koji ne reaguje adekvatno na jednostavnu nadoknadu tečnosti. U nekim slučajevima, subjekt može biti kandidat za profilaktički ili terapeutski tretman sepse na osnovu kašlja/sputuma/bola u grudima ; bola u stomaku / distenzije / dijareje; linijske infekcije; endokarditisa; disurije; glavobolje sa ukočenošću vrata; celulitisa/infekcije rana/zglobova; i / ili pozitivne mikrobiologije za bilo koju infekciju. U drugim slučajevima, subjekat može biti kandidat za profilaktičko ili terapijsko lečenje 25HC3S ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli teške sepse na osnovu dijagnoze sepse i najmanje jedne kliničke sumnje na disfunkciju bilo kog organa izabranu između: sistolnogog krvnog pritisaka <90/ srednje vrednosti; <65 mm HG; laktat >2 mmol/L; bilirubina >34 mmol/L; izlučivanja urina <0,5 mL/kg/h tokom 2 h; kreatinina >177 mmol/L; trombocita <1003109/L; i SpO2>90% osim ako se ne daje O2. U nekim slučajevima, subjekt može biti kandidat za profilaktičko ili terapijsko lečenje septičkog šoka, ako postoji refraktorna hipotenzija koja ne reaguje na lečenje i sama intravenska sistemska primena tečnosti nije dovoljna da održi krvni pritisak pacijenta od hipotenzije. Pacijenti sa dijagnozom (koji pokazuju znake) rane sepse, teške sepse ili septičkog šoka su kandidati za lečenje kompozicijom kako je ovde opisano, npr. primenom terapeutski efikasne količine kompozicije. Primenjena količina može biti dovoljna da spreči razvoj ili nastavak simptoma sepse, ili da barem umanji uticaj simptoma sepse.
2
HIPERLIPIDEMIJA
[0118] U nekim aspektima, subjekti tretirani kompozicijama za upotrebu u ovde opisanim postupcima imaju simptome i/ili su dijagnostikovani sa visokim nivoima lipida, tj. hiperlipidemije. Hiperlipidemije se takođe klasifikuju prema tome koje vrste lipida su povišene, odnosno hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija ili obe kod kombinovane hiperlipidemije. Povišeni nivoi lipoproteina(a) su takođe uključeni. Hiperholesterolemija se generalno odnosi na nivoe holesterola u serumu u opsegu od oko 200 mg/dl ili više. Hipertrigliceridemija se karakteriše, na primer, kao granična (150 do 199 mg po dL), ili visoka (200 do 499 mg po dL) ili veoma visoka (500 mg po dL ili više). Ova stanja se leče kompozicijama koje su ovde opisane, kao i bolesti ili stanja povezana sa njima, npr. ateroskleroza, bolest srca, moždani udar, Alchajmerova bolest, bolesti žučnog kamena, holestatske bolesti jetre, pankreatitis, itd. Kompozicije koje su ovde otkrivene se koriste za snižavanje nivoa holesterola i/ili lipida kod subjekta. Pod "snižavanjem nivoa holesterola" podrazumevamo da je nivo slobodnog holesterola u serumu kod pacijenta smanjen za najmanje oko 10% do 30%, a poželjno najmanje za oko 30 do 50%, a još poželjnije za najmanje oko 50 do 70% i najpoželjnije najmanje oko 70 do oko 100%, ili više, u poređenju sa nivoom holesterola kod subjekta pre primene kompozicije. Alternativno, stepen smanjenja se može odrediti upoređivanjem sa sličnom netretiranom kontrolnom populacijom kojoj se jedinjenje ne daje. Stručnjaci u ovoj oblasti su upoznati sa takvim određivanjem, npr. korišćenje kontrola, ili merenje nivoa holesterola u krvi pre i posle primene agensa koji snižava holesterol i/ili lipide.
[0119] U nekim aspektima, bolest ili stanje koje se sprečava ili leči jeste ili je uzrokovana hiperlipidemijom. Pod "hiperlipidemijom" podrazumevamo stanje abnormalno povišenih nivoa bilo kog ili svih lipida i/ili lipoproteina u krvi. Hiperlipidemija uključuje i primarne i sekundarne podtipove, pri čemu je primarna hiperlipidemija obično uzrokovana genetskim uzrocima (kao što je mutacija u proteinu receptora), a sekundarna hiperlipidemija proizlazi iz drugih osnovnih uzroka kao što je dijabetes. Lipidi i kompoziti lipida koji mogu biti povišeni kod subjekta i smanjeni ovde opisanim tretmanima uključuju, ali nisu ograničeni na, hilomikrone, lipoproteine veoma niske gustine, lipoproteine srednje gustine, lipoproteine niske gustine (LDL) i lipoproteine visoke gustine (HDL). Posebno je poznato da su povišeni holesterol (hiperholesterolemija) i trigliceridi (hipertrigliceridemija) faktori rizika za bolesti krvnih sudova i kardiovaskularnih bolesti zbog njihovog uticaja na aterosklerozu. Povećanje lipida takođe može predisponirati subjekta za druga stanja kao što je akutni pankreatitis. Postupci pronalaska se tako mogu takođe koristiti u lečenju ili profilaksi (npr. profilaktički tretman) stanja koja su ili su povezana sa povišenim lipidima. Takva stanja uključuju, na primer, ali nisu ograničena na: hiperlipidemiju, hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju, masnu jetru (steatoza jetre), metabolički sindrom, kardiovaskularne bolesti, koronarnu bolest srca, aterosklerozu (tj. arteriosklerotične vaskularne bolesti ili ASVD) i povezane bolesti akutni pankreatitis, različiti metabolički poremećaji, kao što su sindrom insulinske rezistencije, dijabetes, sindrom policističnih jajnika, bolest masne jetre, kaheksija, gojaznost, arterioskleroza, moždani udar, kamen u žuči, inflamatorna bolest creva, nasledni metabolički poremećaji kao što su poremećaji skladištenja lipida i slično. Pored toga, različita stanja povezana sa hiperlipidemijom uključuju ona opisana u izdatim američkim patentima 8,003,795 (Liu, et al) i 8,044,243 (Sharma, et al).
[0120] U nekim aspektima, bolesti i stanja koja se sprečavaju ili leče uključuju upale, i/ili bolesti i stanja povezana sa, karakterisana ili izazvana upalom. Ovo uključuje veliku grupu poremećaja koji su u osnovi mnogih ljudskih bolesti. U nekim izvođenjima, zapaljenje je akutno, kao rezultat npr. infekcije, povrede, itd. U drugim rešenjima, zapaljenje je hronično. U nekim izvođenjima, imuni sistem je uključen u inflamatorni poremećaj kao što se vidi i kod alergijskih reakcija i kod nekih miopatija. Međutim, mogu se lečiti i različite neimune bolesti sa etiološkim poreklom u inflamatornim procesima, uključujući rak, aterosklerozu i ishemijsku bolest srca, kao i druge navedene u nastavku.
[0121] Primeri poremećaja povezanih sa abnormalnom upalom koji se mogu sprečiti ili lečiti upotrebom 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tako da uključuju, ali nisu ograničeni na: akne vulgaris, astmu, razne autoimune bolesti, celijakiju, hronični prostatitis, glomerulonefritis, različite preosetljivosti, zapaljenske bolesti creva, inflamatorne bolesti karlice, reperfuziona oštećenja, reumatoidni artritis, sarkoidozu, odbacivanje transplantata, vaskulitis i intersticijski cistitis. Uključeni su i zapaljenski poremećaji koji nastaju kao posledica upotrebe kako zakonski propisanih tako i nedozvoljenih lekova, kao i zapaljenja izazvanih negativnim saznanjima ili posledicama istih, npr. uzrokovane stresom, nasiljem ili uskraćenošću.
[0122] U jednom aspektu, inflamatorni poremećaj koji se sprečava ili leči je alergijska reakcija (preosetljivost tipa 1), rezultat neodgovarajućeg imunološkog odgovora koji izaziva upalu. Čest primer je polenska groznica, koja je uzrokovana preosetljivim odgovorom mastocita kože na alergene. Teški inflamatorni odgovori mogu sazreti u sistemski odgovor poznat kao anafilaksa. Druge reakcije preosetljivosti (tipa 2 i tipa 3) su posredovane reakcijama antitela i indukuju upalu privlačenjem leukocita koji oštećuju okolno tkivo, a takođe se mogu lečiti kako je ovde opisano.
[0123] U drugim aspektima, inflamatorne miopatije se sprečavaju ili leče. Takve miopatije su uzrokovane neodgovarajućim napadom imunog sistema na komponente mišića, što dovodi do znakova upale mišića. Mogu se javiti u kombinaciji sa drugim imunološkim poremećajima, kao što je sistemska skleroza, i uključuju dermatomiozitis, polimiozitis i miozitis inkluzijskog tela.
[0124] U jednom aspektu, kompozicije za upotrebu u postupcima prema pronalasku se koriste za prevenciju ili lečenje sistemske upale kao što je ona koja je povezana sa gojaznošću, kao što je zapaljenje povezano sa metaboličkim sindromom i dijabetesom (npr. početak dijabetesa tipa 2 kod odraslih). U takvoj upali, procesi koji su uključeni su identični upali tkiva, ali sistemska upala nije ograničena na određeno tkivo, već uključuje endotelijum i druge organske sisteme. Sistemska upala može biti hronična i široko se primećuje kod gojaznosti, gde se primećuju mnogi povišeni markeri upale, uključujući: IL-6 (interleukin-6), IL-8 (interleukin-8), IL-18 (interleukin-18) , TNF-a (faktor nekroze tumora-alfa), CRP (C-reaktivni protein), insulin, glukoza u krvi i leptin. Stanja ili bolesti povezane sa povišenim nivoima ovih markera mogu se sprečiti ili lečiti kako je ovde opisano. U nekim izvođenjima, zapaljenje se može klasifikovati kao "hronična upala niskog stepena" u kojoj se primećuje dvostruko do trostruko povećanje sistemskih koncentracija citokina kao što su TNF-a, IL-6 i CRP. Obim struka takođe je u značajnoj korelaciji sa sistemskim inflamatornim odgovorima; preovlađujući faktor u ovoj korelaciji je zbog autoimunog odgovora izazvanog adipoznošću, pri čemu imune ćelije „pobrkaju” masne naslage za infektivne agense kao što su bakterije i gljivice. Sistemsku upalu može izazvati i prejedanje. Obroci bogati zasićenim mastima, kao i obroci sa visokim sadržajem kalorija, povezani su sa povećanjem inflamatornih markera, a odgovor može postati hroničan ako je prejedanje hronično.
1
[0125] Primena postupka otkrivanja će generalno uključiti identifikaciju pacijenata koji pate od ili su u riziku od razvoja stanja povezanih sa visokim holesterolom i/ili lipidima, i davanje kompozicije ovog otkrića u prihvatljivom obliku na odgovarajući način. Tačna doza koju treba primeniti može da varira u zavisnosti od starosti, pola, težine i ukupnog zdravstvenog stanja pojedinačnog pacijenta, kao i precizne etiologije bolesti. Međutim, generalno za primenu kod sisara (npr. ljudi), efikasne su doze (u smislu 25HC3S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) u rasponu od oko 0,1 do oko 100 mg ili više jedinjenja po kg telesne težine na 24 h , i poželjno oko 0,1 do oko 50 mg jedinjenja po kg telesne težine na 24 h, a poželjnije oko 0,1 do oko 10 mg jedinjenja po kg telesne težine na 24 h.
POREMEĆAJI JETRE
[0126] Jetra je odgovorna za održavanje homeostaze lipida u telu, a ovde opisane kompozicije mogu da se koriste za prevenciju i lečenje bolesti jetre i oštećenja jetre per se (npr. NAFLD), kao i za prevenciju i lečenje bolesti povezanih sa visokim nivoima cirkulišućih lipida, odnosno za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije i povezanih poremećaja kao što je ateroskleroza. U nekim aspektima, subjekti koji se leče kompozicijama za upotrebu u ovde opisanim postupcima imaju najmanje jedan simptom ili im je dijagnostikovana nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) i/ili nealkoholni steatohepatitis (NASH).
[0127] U daljim aspektima, subjekti koji se leče kompozicijama za upotrebu u ovde opisanim postupcima imaju najmanje jedan simptom i/ili im je dijagnostikovan poremećaj jetre kao što je hepatitis, zapaljenje jetre, uzrokovano uglavnom različitim virusima, ali i nekim otrovima (npr. alkoholom); autoimunost (autoimuni hepatitis) ili nasledna stanja; nealkoholna masna bolest jetre, spektar bolesti, povezan sa gojaznošću i karakterisan obiljem masti u jetri, što može dovesti do hepatitisa, odnosno steatohepatitisa i/ili ciroze; ciroza, tj. formiranje fibroznog ožiljnog tkiva u jetri zbog zamene mrtvih ćelija jetre (odumiranje ćelija jetre može biti uzrokovano, na primer, virusnim hepatitisom, alkoholizmom ili kontaktom sa drugim hemikalijama toksičnim za jetru); hemohromatoza, nasledna bolest koja uzrokuje nakupljanje gvožđa u telu, što na kraju dovodi do oštećenja jetre; rak jetre (npr. primarni hepatocelularni karcinom ili holangiokarcinom i metastatski kanceri, obično iz drugih delova gastrointestinalnog trakta); Vilsonova bolest, nasledna bolest koja uzrokuje da telo zadržava bakar; primarni sklerozirajući holangitis, inflamatorna bolest žučnog kanala, verovatno autoimune prirode; primarna bilijarna ciroza, autoimuna bolest malih žučnih kanala; Budd-Chiarijev sindrom (opstrukcija hepatične vene); Gilbertov sindrom, genetski poremećaj metabolizma bilirubina, koji se nalazi u oko 5% populacije; bolest skladištenja glikogena tipa II; kao i razne pedijatrijske bolesti jetre, npr. uključujući bilijarnu atreziju, nedostatak alfa-1 antitripsina, alagilov sindrom i progresivnu porodičnu intrahepatičnu holestazu, itd. Pored toga, oštećenje jetre usled traume takođe se može lečiti, npr. oštećenja izazvana nesrećama, ranama od vatrenog oružja, itd. Dalje, oštećenje jetre uzrokovano određenim lekovima može se sprečiti ili lečiti, na primer, lekovima kao što je antiaritmičko sredstvo amiodaron, različiti antivirusni lekovi (npr. analozi nukleozida), aspirin (retko kao deo Rejev sindrom kod dece), poznato je da kortikosteroidi, metotreksat, tamoksifen, tetraciklin itd. izazivaju oštećenje jetre.
[0128] U drugim aspektima, izlaganje uključuje kompozicije za upotrebu u postupku za pospešivanje proliferacije ćelija jetre ili regeneracije tkiva jetre kod subjekta, koji obuhvata davanje kompozicije kao što je ovde opisano subjektu kome je potrebno najmanje jedno između proliferacije ćelija jetre i regeneracije tkiva jetre, u cilju promovisanja proliferacije ćelija jetre ili regeneracije tkiva jetre kod subjekta. U nekim aspektima, primena se izvodi pre, tokom ili posle operacije jetre kod subjekta, na
2
primer, operacije transplantacije jetre. Subjekt takođe može imati bar jedno od ciroze, povrede jetre i hepatitisa.
DEFICIJENCIJA LEPTINA, REZISTENCIJA NA LEPTIN I BOLEST SKLADIŠTENJA LIPIDA
[0129] Ovo izlaganje takođe obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja koji su okarakterisani abnormalnom akumulacijom lipida (LA). Davanje kompozicije kako je ovde opisano sisarima koji imaju postojeće abnormalne, štetne naslage lipida (npr. lipidne globule u jetri ili drugim organima ili tkivima u kojima je taloženje neprikladno), dovodi do smanjenja ili eliminacije lipidnih naslaga i sprečavanjem dodatnih akumulacija lipida. Dakle, primena sprečava abnormalno taloženje lipida i preokreće taloženje lipida (akumulaciju) koja postoji kada lečenje počne.
[0130] Poremećaji koji se tako leče se ovde nazivaju frazama kao što su "poremećaji akumulacije lipida", "poremećaji taloženja lipida", itd. i uključuju, ali nisu ograničeni na:
I. poremećaji koji nastaju usled nedostatka ili slabljenja aktivnosti leptina, usled, na primer,
i) genetske mutacije koja izaziva niske nivoe proizvodnje leptina, ili proizvodnje nefunkcionalnog ili slabo funkcionalnog molekula leptina, kao što se javlja kod definicijencije leptina (LD); ili
ii) nedostatka u signalizaciji leptina, izazvanoj npr. urođenom ili stečenom nenormalnošću ili nedostatkom u funkcionisanju receptora leptina, npr. usled genetske mutacije receptora leptina, ili usled stečenog gubitka osetljivosti receptora na vezivanje leptina kao što je ona koja se javlja kod otpornosti na leptin (eng. leptin resistance LR); i
II. poremećaji skladištenja lipida, koji su generalno nasledni.
[0131] Termin "oslabljena aktivnost leptina" kako je ovde korišćeno tako obuhvata nedostatak leptina (LD) i leptinsku rezistenciju (LR) kako je gore opisano pod i) i ii). Slično, izraz „akumulacija lipida povezana sa nedostatkom leptina“ kako je ovde korišćeno obuhvata akumulaciju lipida povezanu sa nedostatkom leptina (LD) i rezistencijom na leptin (LR), kao što je gore opisano pod i) i ii).
[0132] Prema tome, subjekti koji se leče kompozicijama za upotrebu u ovde opisanim postupcima mogu imati najmanje jedan simptom nedostatka leptina i/ili rezistencije na leptin i/ili bolesti skladištenja lipida. Ovi subjekti mogu ili ne moraju imati i) genetsku mutaciju koja uzrokuje niske nivoe proizvodnje leptina ili proizvodnju molekula leptina koji ne funkcioniše ili loše funkcioniše, kao što se javlja kod nedostatka leptina (LD) (npr. mutacija u LEP genu koji kodira leptin); ili ii) defekt leptinske signalizacije, uzrokovan npr. urođenom ili stečenom abnormalnošću ili nedostatkom u funkcionisanju receptora leptina, npr. zbog genetske mutacije receptora leptina, (npr. mutacije u genu Ob (lep) koji kodira receptor leptina) ili zbog stečenog gubitka osetljivosti receptora na vezivanje leptina, kao što je onaj koji se javlja kod rezistencije na leptin (LR) ; ili iii), poremećaj skladištenja lipida, koji može biti urođen. Poremećaji skladištenja lipida uključuju, na primer, bolest neutralnog skladištenja lipida, Gaucherovu bolest, Niemann-Pickovu bolest, Fabrijevu bolest, Farberovu bolest, gangliozidoze kao što su GM1 gangliozidoze i GM2 gangliozidoze (npr. Tai-Sachsova bolest i Sandhoffova bolest), Krabbeova bolest, metahromatska leukodistrofija (MLD, uključujući kasni infantilni, juvenilni i odrasli MLD), i poremećaji nedostatka kisele lipaze kao što su Volmanova bolest i bolest skladištenja holesteril estra.
[0133] Postupci obuhvataju davanje količine ovde opisane kompomozicije koja je terapeutski efikasna u sprečavanju ili lečenju bolesti ili stanja.
KOŽNA ZAPALJENJA
[0134] U još daljim aspektima, subjektima koji se leče sa kompozicijama za upotrebu u ovde opisanim postupcima je dijagnostikovana "inflamatorna bolest kože" ili "inflamatorni poremećaj kože" i/ili su zahvaćeni jednom ili više kožnih lezija. Inflamatorne kožne bolesti se obično karakterišu, na primer, crvenilom, svrabom, suvom, grubom, ljuskavom, upaljenom i iritiranom kožom, a na koži se mogu pojaviti i plikovi, ljuskavi plakovi, itd. U nekim aspektima, inflamatorna bolest kože je akutna, generalno se povlači u roku od nekoliko dana ili nedelja čak i ako se ne leči, a kompozicije i postupci prema izlaganju ublažavaju simptome tokom rešavanja bolesti (npr. smanjuju svrab, crvenilo, itd.) i/ili ubrzavaju nestanak simptoma. Alternativno, u nekim aspektima, inflamatorna bolest/poremećaj kože je hronična, npr. bez lečenja, ili čak sa konvencionalnim tretmanom, simptomi traju nedeljama, mesecima ili godinama, ili čak neograničeno. U nekim aspektima, kompozicije za upotrebu u postupcima izlaganja ublažavaju (pružaju olakšanje) simptome hronične upale kože dok bolest traje (npr. smanjenje svraba, crvenila, pucanja i ljuštenja kože, itd.) i/ili takođe delimično ili potpuno leči (uzrokujei potpuni ili skoro potpuni nestanak) simptoma koji bi inače bili prisutni.
[0135] „Inflamatorne bolesti kože“ su namenjene da obuhvate bolesti i stanja izazvana izlaganjem specifičnim, poznatim ili prepoznatljivim etiološkim sredstvima, kao i bolesti/stanja čiji su uzroci manje dobro definisani, npr. oni su posledica imunološkog poremećaja ili kvara (npr. autoimune reakcije), stresa, neidentifikovane alergije, genetske predispozicije, itd., i/ili su posledica više od jednog faktora.
[0136] "Kožna lezija" kako se ovde koristi odnosi se uglavnom na deo kože koji ima abnormalan rast ili izgled u poređenju sa kožom oko nje. Na primer, područje kože može biti područje koje pokazuje oštećenje jednog ili više spoljašnjih slojeva kože (bar epidermisa, a moguće i dermisa i/ili potkožnog tkiva (hipodermisa) koji otkriva osnovno tkivo. Kožne lezije uključuju, npr. na primer, čireve na koži, tj. lokalni defekt, oštećenje ili pucanje površine kože nastalo odvajanjem nekrotičnog inflamatornog tkiva. Čirevi mogu biti, na primer, neurotrofične ili ishemijske prirode, uključujući lezije usled dekubitisa, dijabetičke čireve (koji su često čirevi na stopalu), itd. Takođe je obuhvaćeno lečenje venskih i arterijskih čireva , uglavnom na nozi ili stopalu. Kožne lezije takođe uključuju one izazvane namernim ili slučajnim povredama, npr. posekotine, ogrebotine, rezove, itd., sa ili bez prateće upale ili infekcije. Kožna lezija se takođe može nazvati ranom, otvorenom ranom, itd. Osnovni uzrok kožne lezije može biti upala, infekcija (npr. virusna ili bakterijska infekcija), neuropatija, ishemija, nekroza (npr. kao što se dešava kod dijabetičkih ulkusa), ili kombinacija jednog ili više ovih. Pored toga, mnoge kožne bolesti su uzrokovane i/ili karakterisane i zapaljenjem i jednom ili više kožnih lezija, i sve takve kožne bolesti i/ili lezije, ili njihovi simptomi, mogu se lečiti kompozicijama za upotrebu u ovde opisanim postupcima.
[0137] Da ne bi bilo sumnje, lezija kože uključuje nekrozu kože. Dakle, kompozicije za upotrebu u ovde opisanim postupcima i tehnikama su pogodne za lečenje ili profilaktičko lečenje nekroze kože.
[0138] Inflamatorne kožne bolesti/poremećaji (posebno hronične inflamatorne kožne bolesti), uključuju, ali nisu ograničene na, na primer: atopijski dermatitis, sve vrste psorijaze, akne, ihtiozu, kontaktni dermatitis, ekcem, fotodermatoze, poremećaje suve kože, herpes simpleks , zoster (šindre), opekotine od sunca (npr. teška opekotina od sunca), itd. Ovde reference na psorijazu se odnose na sve tipove psorijaze osim ako nije drugačije naznačeno.
4
[0139] U nekim aspektima, bolest/stanje koje se leči je psorijaza, uključujući sve tipove psorijaze kao što su fleksuralna, gutatna, pustularna, fotosenzitivna i eritrodermalna psorijaza. Psorijaza je generalno prepoznata kao imunološki poremećaj i može biti izazvana faktorima kao što su infekcija (npr. bakterijska infekcija grla ili gljivična), stres, povrede kože (posekotine, ogrebotine, ugrizi buba, teške opekotine od sunca), određeni lekovi (uključujući litijum, antimalarik, hinidin, indometacin) itd. i može biti komorbidna sa drugim imunološkim stanjima kao što su Kronova bolest, dijabetes tipa 2, kardiovaskularne bolesti, visok krvni pritisak, visok holesterol, depresija, ulcerozni kolitis, itd. Psorijaza uzrokovana bilo kojim od ovih uzroka, ili bilo kojog drugog uzroka ili nepoznatog uzroka, može se lečiti formulacijama i kompozicijama za upotrebu u ovde opisanim postupcima.
[0140] U nekim aspektima, bolest/stanje koje se leči je ekcem. Ekcem je opšti termin koji se koristi za opisivanje različitih stanja koja izazivaju svrab, zapaljenski osip na koži i odnosi se na bilo koji površinski inflamatorni proces koji uključuje prvenstveno epidermis, prvobitno obeležen crvenilom, svrabom, sitnim papulama i vezikulama, vlaženjem, curenjem i stvaranje kore, a kasnije i ljuštenjem, lihenizacijom, a često i pigmentacijom. Poznati su različiti tipovi ekcema, uključujući asteatotični ekcem, ekcem herpetikum, numularni ekcem, neurodermatitis, kserotični ekcemski eritem (suvo ljuštenje, fino pucanje i svrbež kože, koji se javljaju uglavnom tokom zime kada niska vlažnost u zagrejanim prostorijama uzrokuje gubitak vode iz rožnatog sloja) i atopijski dermatitis.
[0141] Atopijski dermatitis, oblik ekcema, je nezarazna bolest koju karakteriše hronično upaljena koža i ponekad nepodnošljiv svrab. Atopijski dermatitis se odnosi na širok spektar bolesti koje su često povezane sa stresom i alergijskim poremećajima koji uključuju respiratorni sistem, poput astme i polenske groznice. Iako se atopijski dermatitis može pojaviti u bilo kom uzrastu, najčešći je kod dece i mladih, npr. infantilni ekcem. Karakteriše ga koža koja curi i postaje krastava, infantilni ekcem se najčešće javlja na licu i skalpu. U jednom aspektu, atopijski dermatitis je kontaktni alergijski dermatitis, uzrokovan, na primer, izlaganjem agensu koji izaziva alergijsku reakciju. Uobičajeni pokretači atopijskog dermatitisa uključuju, na primer, sapun i sredstva za čišćenje u domaćinstvu (npr. univerzalna sredstva za čišćenje, deterdženti za suđe, deterdžent za pranje veša, sredstva za čišćenje prozora, sredstva za poliranje nameštaja, sredstva za čišćenje odvoda, sredstva za dezinfekciju toaleta itd.); odeća (npr. grube tkanine poput vune); toplota; kontakt sa lateksom; kozmetika i sastojci kozmetike (npr. askorbinska kiselina, parabanski konzervansi i alfa hidroksi kiseline kao što su glikolna kiselina, jabučna kiselina i mlečna kiselina); ulja iz biljaka kao što su otrovni bršljan, otrovni hrast i otrovni sumak; kontakt sa hranom, posebno kiselom hranom ili začinima; nikl, uobičajena komponenta kostimskog nakita, kaiševa za satove, patent zatvarača itd.; krema za sunčanje i njeni sastojci, npr. hemikalije na bazi paraaminobenzojeve kiseline (PA-BA); itd.
[0142] Postupci prema prikazanom opisu uključuju davanje količine kompozicije kako je ovde opisano koja je terapeutski efikasna za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja.
PREVENCIJA/LEČENJE DVE ILI VIŠE BOLESTI/STANJA
[0143] U nekim aspektima, subjekti koji se leče kompozicijama za upotrebu u ovde opisanim postupcima dobijaju tretman sa dve ili više odvojenih kompozicija, od kojih svaka sadrži 25HC3S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i od kojih je svaka propisana ili korišćena za drugu bolest ili stanje. Na primer, subjekat koji uzima oralni dozni oblik 25HC3S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (npr. kao što je opisano u U.S. Patent br.8,399,441), ili kompoziciju kako je ovde opisano, za lečenje visokog holesterola, takođe može da se leči za različit poremećaj npr. akutne insuficijencije jetre usled predoziranja APAP-om, sa IV formulacijom drugačijeg sastava kao što je ovde opisano, ili čak sa trećom kompozicijom kao što je lokalna formulacija za lečenje npr. kontaktnog dermatitisa. Različite kompozicije mogu imati različita svojstva, npr. oblik se može razlikovati (npr. tableta vs tečnost ili krema), način ili isporuka mogu se razlikovati (npr. oralni vs intravenski vs lokalno) i koncentracija 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli tako i druge komponente u kompoziciji mogu se razlikovati da bi odgovarale određenoj bolesti ili stanju. Preporučeni režim doziranja i trajanje lečenja takođe se mogu razlikovati, ali se mogu preklapati, npr. pacijent može da se leči od dermatitisa kremom za lokalnu upotrebu dok uzima oralni preparat (npr. kapsulu) za visok holesterol i/ili dok se leči od ALF zbog predoziranja APAP. Lečenje visokog holesterola može uključivati režim jedne tablete dnevno tokom mnogo godina sa relativno niskom dozom od 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; lečenje dermatitisa može uključivati nanošenje kreme dva puta dnevno dok simptomi ne nestanu; a lečenje akutne insuficijencije jetre usled predoziranja APAP-om može uključivati davanje velikih količina kompozicije kako je ovde opisano sa veoma visokim koncentracijama 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili PG, i niže količine (npr.5% ili manje) , u jednom ili dva bolusa.
OPIS DAVANJA KOMPOZICIJA
[0144] Primena postupaka generalno uključuje identifikaciju pacijenata koji pate od ili su u riziku od razvoja ovde opisane bolesti ili stanja, i davanje kompozicije kako je ovde opisano na odgovarajući način. Tačna doza koja se primenjuje može da varira u zavisnosti od starosti, pola, težine i ukupnog zdravstvenog stanja pojedinačnog pacijenta, ili od drugih tretmana koje pacijent prima, kao i od obima ili progresije bolesti koje se leči i tačne etiologije bolesti. Međutim, generalno za primenu kod sisara (npr. ljudi), daje se dovoljano kompozicije da se dostignu doze 25HC3S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u rasponu od oko 0,001 do oko 100 mg ili više po kg telesne težine na 24 sata, i poželjno oko 0,01 do oko 50 mg jedinjenja po kg telesne težine na 24 sata, a poželjnije oko 0,1 do oko 10 mg jedinjenja po kg telesne težine na 24 sata. su efikasne. Dnevne doze (u smislu 25HC3 S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) se uglavnom kreću od oko 0,1 miligrama do oko 5000 miligrama po osobi dnevno. U nekim aspektima, doza je od oko 10 miligrama do oko 2000 miligrama po osobi dnevno, ili oko 100 miligrama do oko 1000 miligrama po osobi dnevno. Doza će varirati u zavisnosti od načina primene, biodostupnosti i određene formulacije koja se primenjuje, kao i od prirode bolesti koja se sprečava ili leči.
[0145] Primena može biti oralna ili parenteralna, uključujući intravenoznu, intramuskularnu, supkutanu, intradermalnu injekciju, intraperitonealnu injekciju itd., ili drugim putevima (npr. transdermalno, sublingvalno, rektalno i bukalno davanje, inhalaciju aerosola, intravaginalno, intranazalno, lokalno, kao kapi za oči, putem sprejeva, jontoforezom, fotoakustički vođenim davanjem leka, davanjem mikroiglom, itd. Put primene obično zavisi od prirode stanja koje se leči i od npr. da li je tretman profilaktički ili namenjen da bi se došlo do izlečenja bolesti koja je prisutna. Na primer, da bi se postigao preventivni efekat pre nego što je došlo do disfunkcije organa, oralno doziranje može biti dovoljno, posebno imajući u vidu odličnu biodostupnost oralno primenjenog 25HC3S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje davanje, jedinjenja na bilo koji način može se sprovoditi kao jedan način terapije, ili u kombinaciji sa drugim terapijama i modalitetom tretmana, npr. hirurgijom, drugim lekova (npr. lekovaprotiv bolova, itd.), neutraceutika, režima ishrane, vežbanja, itd. U nekim aspektima, proizvod uključuje rastvor spreman za upotrebu koji se može primeniti intravenskim bolusom, intravenskom infuzijom (nakon razblaženja sa farmaceutski odgovarajućim razblaživačima), intramuskularnim, subkutanim ili oralnim putem. U drugim aspektima, proizvod uključuje čvrstu supstancu (npr. liofilizovanu čvrstu supstancu) koja se rekonstituiše pre primene.
[0146] Subjekt kome se daje preparat je uglavnom sisar, često čovek, ali to nije uvek slučaj. Veterinarska primena ove tehnologije se takođe razmatra, npr. za kućne ljubimce pratioce (mačke, pse, itd.), ili za stoku i životinje na farmi, za konje, pa čak i za "divlje" životinje koje imaju posebnu vrednost ili koje su pod nadzorom veterinara, npr. životinje koje se čuvaju ili zoološkim vrtovima, povređene životinje koje se rehabilituju itd.
[0147] U nekim aspektima, kompozicije se daju zajedno sa drugim modalitetima lečenja kao što su različiti lekovi za ublažavanje bolova, sredstva protiv artritisa, različiti hemoterapeutski agensi, antibiotski agensi, različite intravenske tečnosti (npr. fiziološki rastvor, glukoza, itd.), i kao, u zavisnosti od bolesti koja pogađa subjekta. "Zajedno sa" se odnosi i na davanje odvojenog preparata jednog ili više dodatnih sredstava, kao i na uključivanje jednog ili više dodatnih sredstava u kompoziciju ovog pronalaska. Na primer, aspirin, ibuprofen i acetaminofen, koji svi imaju potencijalno ozbiljne neželjene efekte koji oštećuju organe kada se uzimaju dugotrajno, ili kada ih uzimaju određene ranjive grupe (npr. veoma mladi, stariji, itd.), ili kada se progutaju prevelike doze, itd., mogu se davati uključivanjem u kompoziciju kako je ovde opisano. Shodno tome, razmatrani su dozni oblici koji sadrže 25HC3S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan ciklični oligosaharid koji sadrži CD, i jedan ili više takvih agenasa.
[0148] Davanje jedinjenja prema ovom pronalasku može biti povremenom, ili postepenom ili kontinuiranom, konstantnom ili kontrolisanom brzinom. Pored toga, doba dana i broj puta dnevno kada se farmaceutska formulacija primenjuje mogu da variraju i najbolje ih određuje kvalifikovana osoba koja primenjuje pronalazak kao što je lekar. Na primer, za lečenje predoziranja APAP-om, jedinjenje se može primeniti tokom 1 nedelje, kao što je u toku 1 dana, u toku 12 sati, u toku 4 sata, u toku 1 sat ili u toku 10 minuta, kod predoziranja npr. sredstva koji izaziva oštećenje organa. Jedinjenje se može primenjivati najmanje jednom dnevno (npr. dva puta dnevno) pre operacije tokom najmanje 1 meseca ili najmanje 1 nedelje, ili najmanje 1 dan pre operacije, ili čak tokom operacije, npr. operacije povezane sa ili povezane sa ili koje mogu izazvati otkazivanje organa (npr. operacija koja uključuje namernu ishemiju/reperfuziju). Jedinjenje se takođe može primenjivati najmanje na dnevnoj bazi (npr. dva puta dnevno) posle operacije najmanje 1 dan, najmanje 1 nedelju ili najmanje 1 mesec. Na primer, operacija može biti operacija srca (npr., bajpas koronarne arterije (coronary artery bypass grafting -CABG)), kardiovaskularna hirurgija, transplantacija srca i pluća, hirurgija pluća (npr. operacija plućne embolije), operacija duboke venske tromboze (DVT) , hirurgija mozga, operacija jetre, hirurgija žučnih kanala, hirurgija bubrega (npr., operacija kamena u bubregu), gastrointestinalna hirurgija (npr., intestinalna, crevna blokada, divertikulitis ili operacija torzije creva) ili operacija aneurizme. U nekim slučajevima, kao što je kada jedan ili više organa koji se leče obuhvataju jetru, primena može trajati ne duže od 14 dana, na primer ne više od 10 dana, ne više od 8 dana, ne duže od 5 dana, ili ne više od 1 dana.
[0149] Kompozicije (preparati) prema ovom izlaganju mogu se formulisati za primenu na bilo koji od mnogih pogodnih načina koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na: oralno, injekcijom, rektalno, inhalacijom, intravaginalno, intranazalno, lokalno, kao kapi za oči, putem sprejeva, itd. U nekim aspektima, način primene je oralni, injekcijom ili intravenozno. Tipično, oralna primena je posebno efikasna kada se koristi profilaktički, npr. da bi se sprečilo oštećenje organa (npr. uzrokovano ili nekrozom i/ili apoptozom) i koje bi se inače javilo kod pacijenta koji uzima sredstvo koje oštećuje organ i/ili je izložen toksičnom agensu kao što je zračenje, bilo akutno ili za produženi vremenski period, npr. nedelja, meseci ili godine. Kada je oštećenje već nastupilo, a posebno kada su simptomi bolesti već evidentni, put primene je generalno parenteralni ili intravenski da bi se ubrzala isporuka aktivnih agenasa u kompoziciji.
[0150] Prikazano izlaganje će biti dalje ilustrovano pomoću sledećih primera. Ovi primeri su neograničavajući i ne ograničavaju obim izlaganja. Primeri koji ne spadaju u obim zaštite zahteva su uključeni u referentne svrhe.
PRIMERI
PRIMER 1. Ispitivanja rastvorljivosti
[0151] Ovi primeri opisuju farmaceutski pogodne rastvore na bazi vode koji sadrže 25HC3S i različite ciklodekstrine.
[0152] Ovaj primer dokumentuje tvrđenje da rastvaranje 25HC3 S obrazuje stabilne inkluzione komplekse sa ciklodekstrinima, i da su takvi inkluzioni kompleksi veoma rastvorljivi u vodi u odnosu na nekompleksirani lek.
Rastvorljivost u ciklodekstrinima
[0153] Ukupno šest suspenzija natrijumove soli 25HC3 S je prirpemljeno u vodi koja sadrži 0, 50, 100, 200, 250 i 400 mg/mL hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HPbCD, hidroksipropil betadeks) ili sulfobutil etar β-ciklodekstrina (SBECD, Captisol<®>). Oba ciklodekstrina su korišćena u odobrenim farmaceutskim proizvodima i proizvedena su kao ekscipijenti dobre proizvođačke prakse (GMP). Svaka suspenzija je mućkana na sobnoj temperaturi, alikvoti su centrifugirani, i rastvori suspernatanta su testirani na koncentacije 25HC3S pomoću HPLC postupka sa reverznom fazom. Podaci rastvorljivosti 25HC3S kao funkcija koncentracija HPbCD su u tabeli 1, a kao funkcija koncentracija SBECD u tabeli 2.
Tabela 1. Rastvorljivost 25HC3S kao funkcija koncentracija HPbCD na sobnoj temperaturi
Tabela 2. Rastvorljivost 25HC3S kao funkcija koncentracija SBECD na sobnoj temperaturi
[0154] Slika 1 prikazuje fazni dijagram rastvorljivosti koji je grafički prikaz maksimalne ravnotežne rastvorljivosti natrijumove soli 25HC3S kao funkcije koncentracija HPbCD i SBECD u vodi. Ordinata (Y-osa) je rastvorljivost leka (jedinice su mg/mL) i apcisa (X-osa) je koncentracije HPbCD i SBECD (takođe mg/mL). Podaci na slici 1 pokazuju da ukoliko se koncentraCIJE HPbCD povečaju, veće kiličine 25HC3 S su rastvorene. Potrebne relativne količine HPbCD da bi se rastvorio 25HC3 S su u približnom odnosu 6 prema 1, na osnovu mg/mL. Na primer, rastvor 400 mg/mL HPbCD rastvaraće 66 mg/mL 25HC3S. Ovaj odnos je konstantan od niske do visoke rastvorljivosti 25HC3S. Ukoliko je 30 mg 25HC3S namenjeno na SC davanje, kada je zapremina kliničkog doziranja 1 mL ili manja, tada 30 mg/mL 25HC3S rastvora rastorenog pomoću 250 mg/mL HPbCD, može biti dato. Ukoliko je 30 mg 25HC3S namenjeno za intravensku bolusnu injekciju, kada dozna zapremina bolus injekcije može biti 6 mL, tada 5 mg/mL 25HC3S rastvora rastvoreno sa 42 mg/mL HPbCD, može biti davano.
[0155] Slika 2 je fazni dijagram rastvorljivosti koji grafički prikazuje maksimalnu ravnotežnu rastvorljivost natrijumove soli 25HC3S kao funkciju koncentracija HPbCD i SBECD u vodi. Ordinata (Y-osa) je rastvorljivost u vodi (jedinice su molovi) i apscisa (X-osa) je koncentracije HPbCD i SBECD (takođe molovi). Kao što se vidi na slici 2, oba ciklodekstrina su jednako u stanju, na molarnoj bazi, da rastvaraju 25HC3 S u istoj meri u vodi.
Rastvorljivost 25HC3S u vodi sa HPbCD na više temperatura
[0156] Optimalna koncentracija HPbCD da bi se rastvorila velika količina 25HC3S, i da bi sadržala malu količinu pufera (10 mM fosfat buffer) da bi se smanjile pH promene na stabilnost, je 250 mg/mL HPbCD. Rastvor 30 mg/mL natrijumove soli 25HC3S, 250 mg/mL HPbCD sa 10 mM natrijum fosfatnim puferom u vodi ima osmoranost približno 320 mmol/kg. Izotonični rastvori su u opsegu od 270-340 mmol/kg. Veće koncentracije HPbCD veće od 250 mg/mL sa koncentracijama većim od 30 mg/mL 25HC3 S vode do hipertoničnih rastvora. Hipertonični rastvori mogu izazvati bol posle supkutanozne i intramuskularne injekcije. I obrnuto, koncentracije HPbCD mnogo manje od 250 mg/mL sa mnogo manjim koncentracijama 30 mg/mL 25HC3S zahtevaju dodatak izotoničnog sredstva, kao što je natrijum hlorid ili manitol, da bi se dovela izotoničnost u očekivani opseg za parenteralni dozni oblik.
[0157] Da bi se potvrdilo da optimalne formulacije sadrže 30 mg/mL natrijumove soli 25HC3S sa 250 mg/mL HPbCD sa 10 mM fosfatnog pufera imaju adekvatnu rastvorljivost u odnosu na temperature proizvodnje i čuvanja, rastvorljivost je izvođena na 5°C, 15°C i 25°C. Ukupno pet suspenzija 25HC3 S je pripremljeno u 10 mM natrijumovom fosfatnog pufera na pH 7.6 koje su sasržale 0, 50, 100, 250 i 400 mg/mL HPbCD. Suspenzije su inicijalno podvrgnute ultrazvuku i zatim mešane. Svaka suspenzija (40 mL za suspenziju bez HPbCD i 20 mL za preostale susupenzije) je zatim jednako podeljena u 3 fiole i čuvana u stabilizaciononim komorama sa relativnom vlažnošću (RV) 5°C, 15°C i 25°C/60%.
[0158] Svaka suspenzija je konstantno mešana u stabilizacionim komorama sa malim mehaničkim mešalicama i elektronskom mešalicom. Dana 1 i dana 3, polovina svake suspenzije (približno 6 mL za uzorak bez HPbCD i 3 mL za ostatak suspenzija sa HPbCD) je izvučen iz fiole sa špricom za jednokratnu upotrebu od 3 ili 5 mL. Filter za špric je zatim prikačen na špric radi filtracije suspenzija. Da bi se minimizirale promene u temperaturi uzoraka tokom filtracije, špric i filter su bili uravnoteženi na odgovarajućim temperaturama u komorama za stabilizaciju pre upotrebe. Približno 3 mL filtrata za uzorak bez HPbCD i 1 mL filtrata za preostale suspenzije u HPbCD su odbačeni da bi se osiguralo da su filter membrane dovoljno zasićene sa 25HC3S da bi se sprečila apsorpcija leka iz preostalog filtrata. Zatim približno 0.5 mL do 1.5 mL filtrata je sakupljeno za HPLC analize. Dana 3, preostali filtrirani delovi su mereni na pH. Korišćen je HPLC sa reverznom fazom za merenje koncentracije 25HC3 S u uzorcima rastvaranja.
[0159] Rezultati rastvorljivosti dana 3 su izlistani u tabeli 3. Rezultati ukazuju da rastvorljivost 25HC3S u prisustvu HPbCD nije temperaturno zavisna u opsegu između 5°C i 25°C. Ovo omogućava formulaciji rastvora 25HC3S da bude čuvana na nekoliko različitih uslova čuvanja dugoročno da bi se maksimizirala fizička i hemijska stabilnost 25HC3S.
Tabela 3. Rastvorljivost 25HC3S kao funkcija koncentracija HPbCD na 5°C, 15°C i 25°C/60% RH
4
Rastvorljivost 25HC3S u vodi sa ostalim ciklodekstrinima
[0160] Rastvorljivost 25HC3 S na okolnoj sobnoj temperaturi u toku jednog dana u 5 i 10% (mas./v) alfa ciklodekstrina (a-CD), 1% (mas./v) beta ciklodekstrina (β-CD) i 5 i 10% (mas./v) gama ciklodekstrina (y-CD), svaki je sadržao 10 mM fosfatog pufera na pH 7.4 je određen sa HPLC postupkom.
POSTUPAK
[0161] α-CD, β-CD i γ-CD su korišćeni u ispitivanju. Natrijum fosfat monobazni, monohidrat i natrijum fosfat, dibazni, anhidrovani su korišćeni za pripremanje 10 mM fosfatom pufera na pH 7.4.
Pripremanje uzoraka za ispitivanje rastvorljivosti:
[0162] Približno 30 do 50 mg 25HC3S je izmereno u fioli od 20 mL (ukupno 5 fiola, jedna fiola za svaki nosač). Približno 8 mL svaki od 5 i 10% (mas./v) α-CD, 1% (mas./v) β-CD, i 5 i 10% (mas./v) γ-CD koji je sadržao 10 mM fosfatnog pufera na pH 7.4 je dodat u svaku fiolu, tim redom. Uzorci su podvrgnuti ultra zvuku i vorteksovani da bi se lek dispergovao. Suspenzije leka u ovih 5 fiola su mešane na 500 oum na okolnoj ST (20.0-22.2°C). Dana 1, približno 1,2 mL svake od suspenzija je premešteno u konusne fiole od 2 mL (ukupno 5 fiola za svaku suspenziju) i centrifugirane na 12,000 oum u toku 10 min. Približno 1 mL supernatanta iz svake suspenzije (pre filtracije) je korišćeno za HPLC analize. Supernatati za ostale fiole iz iste suspenzije su kombinovani zajedno i proceđeni kroz 0.45 μm, 13 mm prečnika Acrodisk filtera za špric sa membranom od najlona. Prvih 2-mL filtrata je odbačeno. Sledeća 2 uzastopna filtrata od 0,.5-0,7 mL svaki su sakupljeni u HPLC fiole za analizu.
[0163] Rastvorljivost α, β i y CD u vodi je 12,9, 1,8 i 24,9% (mas./v), tim redom (relativno niža u odnosu na rastvorljivost UP-β-CD u vodi na 50% mas./v na 25°C). Prema tome, ukupno 5 nosača dobro u okviru njihovih granica rastvorljivosti je pripremljeno: 5 i 10 % (mas./v) α-CD, 1% (mas./v) β-CD i 5 i 10% (mas./v) γ-CD u 10 mM fosfatnog pufera na pH 7.4. Rastvorljivost 25HC3 S u ovih 5 nosača je određena i ukratko prikazana u tabeli 4. 25HC3S pokazuje najbolju rastvorljivost u 1% (mas./v) β-CD (2177,4 mg/mL). Rastvorljivost 25HC3S u 5 i 10% (mas./v) α-CD je veoma niska, 32.9 i 45 mg/mL, tim redom. Rastvorljivost 25HC3S u 5 i 10% (mas./v) γ-CD je 564,4 i 152,1 mg/mL, tim redom. Eksperiment je ponavljan da potvrdi da je rastvorljivost 25HC3S u 5% (mas./v) γ-CD ustvari veća nego u 10% (mas./v) γ-CD. Ponovljena rastvorljivost 25HC3S u 5 i 10% (mas./v) γ-CD je bila 292,4 i 98,2 mg/mL, tim redom. Ponoveljena rastvorljivost je bila nešto niža upoređenju sa početnim ispitivanjem (verovatno zato što rastvorljivost nije bila ravnotežna rastvorljivost). Međutim, trend rastvorljivosti (veća rastvorljivost u 5% (mas./v) γ-CD) je potvrđena.
Tabela 4. Rastvorljivost 25HC3S kao funkcije ciklodekstrina na sobnoj temperaturi
PRIMER 2. Proizvodnja ciklodekstrinskih formulacije 25HC3S
I. Proizvodanja natrijumove soli 25HC3S za injekciju, 30 mg/mL nakon konstituisanja Dobijanja sterilnog nosača (250 mg/mL HPbCD sa 10 mM fosfatnog pufera u vodi)
[0164] Sterilna voda za injekciju, USP (6,14 kg) je dodata u posudu od nerđajućeg čelika od 10L. Monobazni natrijum fosfat monohidrat, USP (2,05 g) i 8.42 g natrijum fosfat dibazni anhidrovani, USP je dodat u vodu uz polako mešanje sa mehničkom mešalicom na 100-200 oum u toku minimalno 5 minuta da bi se obrazovao bistar rastvor. HPbCD, NF (1851,85 g) je dodat u malim porcijama u toku 15 minuta uz sporo mešanje u čaši. Mešanje je povećano do 250-350 oum u toku dodatnih minimum 30 minuta da bi se obrazovao bistar rastvor. Rastvor je proceđen preko filtera od 0.22 mikrona. Profiltriran nosač (7 mL) je proceđen u staklenu fiole od 10 mL, koje su zatvorene sa zapušačima od 20 mm, i zaptivačima. Fiole sa nosačima su sterilizovane gama zračenjem sa približno 28-32 kGy.
Dobijanje 25HC3S za injekcije, 186 mg/fioli
[0165] Natrijumova so 25HC3 S je mikronizovana propuštanjem preko Fluid Energy Model 00 Jet-O-Mizer Jet mlina. Mikronizovana lekovita supstanca (186 mg) je dodata u staklenu fiolu od 10 mL , zatvorena sa zapušačem od 20 mm, i zaptivačem. Fiole sa 25HC3S u prahu su sterilizovane gama zračenjem pri približno 28-32 kGy
Konstituisanje natrijumove soli 25HC3S za injekciju, posle konstituisanja 30 mg/mL
[0166] Sterilni nosač (6.0 mL) koji se sastojao od 250 mg/mL HPbCD i 10 mM fosfatnog pufera je dodat u fiolu od mikronizovanog praha 25HC3S. Smeša je mućkana u toku 15 minuta da bi se pripremio rastvor koji ima koncentraciju natrijumove soli 25HC3S od 30 mg/mL (dozvoljavajući 3% razblaženje posle rastvaranja leka). Konstituisani rastvor proizvoda može biti davan intravenskim bolusom, intravenskom infuzijom (posle razblaženja sa farmaceutski odgovarajućim razblaživačem), intramuskularno, supkutanozno, ili oralnim putevima. Slične formulacije mogu biti pripremljene pomoću SBECD u istom molarnom odnosu kao HPbCD.
Testiranje stabilnosti natrijumove soli 25HC3S za injekcije, posle konstituisanja 30 mg/mL
[0167] Podaci o stabilnosti 6 meseci pri 2-8°C do 40°C/75% RV za 25HC3S za injekciju, 30 mg/mL posle konstituisanja, su izlistani u tabeli 5. Toliko praha 25HC3S, i nosača korišćenog za konsituisanje, je bilo gama sterilisano pri približno 28-32 kGy. Podaci podržavaju ponovno testiranje od 12 meseci kada se čuvaju na 2-8°C.
4
L mg/ m 30
anjaisitu nstko esl po , 3SCH
25
soli
ove m ijuatrtin os il<n>ab st je rani st
5.Te ael bTa
II. Proizvodnja natrijumove soli 25HC3S za injekcije, 30 mg/mL, rastvor spreman za upotrebu
[0168] Sterilna voda za injekcije, USP (331,426 g) je dodata u stakleni sud od 500 mL. Monobazni natrijum fosfat monohidrat, USP (110,50 mg) i 453.87 mg dibaznog natrijum fosfata anhidrovanog, USP je dodat u vodu sporim mešanjem sa mešalicom u toku minimalno 5 minuta da bi se dobio bistar rastvor. HPbCD, NF (100,036 g) je polako dodat uz mešanje. Smeša je mešana u toku minimalno 30 minuta da bi se obrazovao bistar rastvor. Rastvor je proceđen preko filtra od 0,2 mikrona. Filtrat nosača (270,.096 g) je premešten u stakleni sud. Lekovita susptanca 25HC3S (8,116 g; nije mikronizovan) je dodata u toku 5 minuta u stakleni kontejner sa nosačem uz mešenje. Bistar rastvor je sterilno filtriran preko filtra od 0,22 mikrona. Sterilni profiltrirani rastvor je (1,8 mL) napunjen u staklene fiole od 2 mL, koje su zatvorene sa zapušačem od 13 mm, i zaptivene. Alternativno, veće zapremine formulacije mogu biti proceđene u veće staklene fiole, zapušene, i zaptivene. Proizvod spreman za upotrebu može biti davan intravenskim bolusom, intravenskom infuzijom (posle razblaživanja sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima), intramuskularno, supkutanozno, ili oralnim putem. Slične formulacije mogu biti pripremljene pomoću SBECD u istom molekulskom odnosu kao HPbCD.
Testiranje stabilnosti natrijumove soli 25HC3S za injekcije, 30 mg/mL, rastvor spreman za upotrebu
[0169] Rastvori natrijumove soli 25HC3S pripremljeni pri nominalnoj koncentraciji od 30 mg/mL, sa 250 mg/mL HPbCD i 10 mM natrijum fosfatnog pufera u vodi, su stavljeni radi stabilnosti od -20°C do 60°C (1,8 mL u staklenoj fioli od 2 mL za zapušačem i zaptiveni). U različitim vremenskim tačkama, uzorci su testirani HPLC postupkom sa reverznom fazom, i određene su koncentracije 25HC3S. Procenat 25HC3S koji je preostao u odnosu na T=0 pri svakom od uslova čuvanja je izlistan u tabeli 6. Podaci su pokazali da 25HC3 S bi imao prihvatljivu stabilnost u toku 2 godine na -20°C do 25°C/60%RV.
Tabela 6. Stabilnost 25HC3 S kao preostali procent u poređenju sa o t=0
4
III. Proizvodnja natrijumove soli 25HC3S za injekcije, 30 mg/mL, liofilizovani prah za konstituisanje sa vodom
[0170] Rastvor od 30 mg/mL natrijumove soli 25HC3S u 250 mg/mL HPbCD je pripremljen, sa li bez 10 mM natrijum fosfatog pufera sa ili bez 20 mg/mL manitola, u vodi. Ovi rastvori su aseptički sterilno filtrirani kroz membrane od 0.1 do 0.2 mikrona. Formulacija (1 mL) je proceđena u staklenu fiolu od 2 mL. Fiole su smeštene u liofilizator i korišćene su različite stope hlađenja/smrzavanja (0.3 do 2°C/minuta) i temperature (od 5°C do -45°C), stope sušenja (0.2 do 1°C/minutu) i temperature (-30°C do 20°C), vremena (1500 do 1800 minuta), i vakuumski (75 do 200 mtorr) ciklusi da bi se pripremio liofilizovani kolači. Liofilizovani kolači su zatim rekonstituisani dodavanjem 1 mL vode za injekcije. Drugi farmaceutski prihvatljivi sterilni vodeni rastvori mogu takođe biti korišćeni da se rekonstituiše proizvod za injekcije, kao što je 5% dekstroza, 0.9% natrijum hlorid, i laktatni ringerovi rastvori. Vremena za rekonstruckiju variraju od 2 do 4 minuta uz manuelno mućkanje. Rekonstruisani rastvori proizvoda mogu biti davani intravenski bolusom, intravenskom infuzijom (posle razblaživanja sa farmaceutski odgovarajućim razblaživačima), intramuskularni, supkutanoznim, ili oralnim putevima. Slične formulacije mogu biti dobijene pomoću SBECD u istom molarnom odnosu kao HPbCD.
PRIMER 3. Efekat davanja 25HC3S na prekomernu dozu acetaminofena (APAP) Materijali i postupci
[0171] Ispitivana je sposobnost 25HC3 S da leči simptome prekomerne doze APAP. 12-nedjelja stari muški C57BL/6J miševi su izgladnjivani i preko noći i injektovan im je (intraperitonealno) APAP: 600mg/kg (visoka doza) za ispitivanje smrtnosti ili 350mg/kg (niska doza) za funkcionisanje jetre i genska ispitivanja. Kontrolni miševi su primili samo nosač (20% (v/v) α propilen glikol, 4% (mas./v) ciklodekstrin (sprašeni hidroksipropil beta ciklodekstrin u sterilnom 10% (mas./v) glukozi.
[0172] Kompozicija koja sadrži 25 mg/kg natrijumove soli 25HC3S u nosaču je davana intravenski eksperimentalnim miševima 0,5 sati posle davanja APAP. Praćena je smrtnost kod miševa sa velikom dozom. Kod miševa sa malom dozom, markeri funkcije jetre aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT), alkalina fosfataza (ALK) i laktat dehidrogenaza (LDH), su mereni u serumu. Uticaj na ekspresiju gena je određen pomoću merenja Quantitative Real-time PCR. Membranski potencijali su mereni pomoću JC1 bojenja i protočne citometrije.
REZULTATI
Ispitivanje smrtnosti
[0173] Rezultati smrtnosti su prikazani na slici 3. Kao što se može videti, 5 dana posle prekomerne doze 600 mg/kg APAP, svi miševi koji nisu primili tretman 25HC3 S su umrli. Izraziti kontrast, samo jedan od miševa koji su primili tretman 25HC3 S je umro.
Funkcija jetre
[0174] Jedna grupa miševa sa malom dozom je primila tretman 25HC3S u nosaču 0,5 sati posle prekomerne doze. U ovoj grupi, markeri funkcije jetre su procenjivani 24 sata posle tretmana. Markeri funkcije jetre, ALT, AST i LDH, su tipično povećani u toku slabljenja funkcije jetre ili otkazivanja, i kao što se može videti sa slika 4A-4D, ova tri markera su značajno povećana kod kontrolnih miševa koji su primili 350mg/kg APAP bez lečenja. Međutim, kod miševa lečenih samo nosačem, vrednosti su bile
4
niže i miševi lečeni sa nosačem plus 25mg/kg 25HC3 S, vrednosti su bile blizu normalnih. Razlike u merenim vrednostima su bile statistički značajne.
Promene u genskoj ekspresiji
[0175] Ispitivane su promene u genskoj regulaciji kod miševa koji su primili male doze 24 sata posle davanja nosača i nosača plus 25HC3S . 12-nedjelja stari muški C57BL/6J miševi su primili 350mg/kg APAP pomoću intraperitonealne injekcije i 30 min kasnije su primili 7.6% glukoze/H2O (C) ili nosača (20%PG/4%HCD/7.6% glukoze, P) ili 25HC3 S (3S). Dvadeset četiri sata posle APAP injekcije, sakupljeno je tkivo jetre i ukupni mRNK je ekstrahovan i analiziran pomoću RT<2>Profiler<™>PCR testa. Rezultati su prikazani na slikama 5A-D i ekspresioni nivoi najviše regulisanih gena su prikazani u tabeli 7 i tabeli 8. Izlistani geni su obuhvaćeni u apoptozi i/ili regulaciji imunog sistema.
Tabela 7. Promena genske ekstresije u jetri miševa sa malom dozom analiziranim sa RT<2>Profiler<™>PCR testom i izraženi kao relativan broj u odnosu na kontrolnu (C) grupu
Tabela 8. Promena ekspresije gena u jetri kod miševa sa malom dozom analiziranih pomoću RT<2>Profiler TM PCR testa, relativan broj u odnosu na P (nosač) grupu
4
[0176] Ovi rezultati pokazuju da davanje 25HC3S utiče na ekspresiju gena koji su uključeni u apoptozu i regulaciju imunog sistema. Posebno, geni anti-apoptoze su pojačani i geni pro-apoptoze su utišani.
PRIMER 4. Procena anti-inflamatorne aktivnosti 25HC3S davanog intradermalno na modelu psorijaze izazvane imikvimodom (IMQ)-kod miševa.
MATERIJALI I POSTUPCI
Životinje
[0177] Subjekti ispitivanja su bili 40 muških Balb/C miševa (18-22g). Životinje nisu pokazivale znake kliničkog neraspoloženja, bolesti ili ošećenja u toku perioda karantina od 72-h kada su prihvaćeni za ispitivanje i primili su potpunu rutinsku negu za životinje. Leđa svih životinja su obrijana u površini od oko 1,5 cm x 2 cm.
Formulacije
[0178] Dve formulacije 25HC3S, formulacija A i formulacija B, su korišćene u ispitivanju.
[0179] Formulacija A je bila bistar rastvor natrijumove soli 25HC3 S (30 mg/mL) u rastvoru nosača (250 mg/mL hidroksipropil betadeksa (beta ciklodekstrin, 2-hidroksipropil etar, parcijalno supstituisan poli(hidroksipropil) etar beta ciklodekstrina) i 10 mM natrijum fosfatnog pufera u sterilnoj vodi). Nosači su čuvani na 2-8°C i smešteni na sobnu temperaturu u toku 30 min. Pre mešanja sa sprašenim 25HC3S neposredno pre upotrebe. Rastvaranje 25HC3S u nosaču A je bilo brzo i javilo se kao potpuno posle mešanja. Koncentracija natrijumove soli 25HC3S u rastvoru je bila 30 mg/ml.
[0180] Formulacija B je bila mlečna suspenzija natrijumove soli 25HC3S (25 mg/mL) u suspenziji nosača (30 mg/mL polietilen glikol 3350, 3 mg/mL polisorbat 80, 7.5 mg/mL NaCl, i 10 mM natrijum fosfatnog pufera u sterilnoj vodi).25HC3S je samleven pomoću Fluid Energy Model 00 Jet-O-Mizer<™>do približno srednje vrednosti čestica od 5 mikrona (merene sa Malvern Mastersizer 2000 snabdevenim sa Hydro 2000S disperzijom ćelija). Nosač je čuvan na 2-8°C i smešten na sobnu temperaturu u toku 30 min pre mešanja sa sprašenim 25HC3S neposredno pre upotrebe. Zbog toga što je formulacija B suspenzija, sledeći protokol mešanja je korišćen: 3,0 mL suspenzije nosača je dodato u fiolu koja sadrži prethodno odmereni sprašeni 25HC3S. Fiola je mućkana u toku 15 minuta na mućkalisci sa ravnom platformom da se dobije jednoobrazna bela suspenzija, i zatim manualno obrne 5-10 puta, i mućka još 5 minuta. Dodatno, neposredno pre davanja, fiola je ručno prevrnuta 5-10 puta da se osigura jednoobraznost suspenzije.
Davanje IMQ, nosača i 25HC3S
[0181] IMQ je primenjen lokalno jednom dneveno ujutro na obrijanu kožu leđa (50 mg) i desno uvo (12.5 mg) svakog miša u cilju izazivanja stanja sličnih psorijazi.
4
[0182] 25HC3 S u nosaču ili sam nosač su davani jednom dana 0 i 1 i jednom dana 3 i 4 intradermalnom injekcijom. Injekcije su date približno 6 sati posle dnevnih IMQ primerna. Intradermalne injekcije (50 uL/injekcija/mišu) su date na mesto kožne lezije na leđima .
Praćenje i merenje parametara
[0183] Miševi su praćeni na znake uznemirenosti i dnevne fotografije leđnih lezija su slikane. Eritema, pucanje, i zadebljavanje na koži leđa je bodovano dnevno na skali od 0 do 4 od strane nezavisne osobe (slepe), gde 0= bez; 1= tek; 2=umereno; 3= značajno; i 4= izrazito. Ukupni rezultat (eritema+ pucanje zadebljavanje) je izračunat kao indikator ozbiljnosti zapaljenja (na skali 0-12). Debeljina kože uha i leđa je merena elektronskim kaliperom kao indikator otoka.
Završetak (Dan 6)
[0184] Svi miševi iz ispitivanja su anestezirani i obeskrvljeni. Sakupljena je krv, obrađena do seruma i čuvana na -80°C za analitičku upotrebu.
Histopatologija
[0185] Po završetku obrijana koža leđa svake životinje je sakupljena, izmerena i isečena na dve polovine (prepolovljena po sredini duž kičme). Jedna polovina je čuvana u 10% neutralnom puferovanom formalinu za histopatologiju. Druga polovina kože leđa je homogenizovana za merenje citokina TNFα i IL-17.
REZULTATI
[0186] Rezultati ovog ispitivanja su prikazani na slikama 7 i 8A i 8B. Kao što se može videti na slici 7, eritem (crvenilo) kože leđa je bilo značajno smanjeno kod miševa tretiranih sa formulacijom B suspenzije. Eritema kože leđa nije bila značajno smanjena kod miševa tretiranim sa formulacijom A, i eritema desnog uha nije bila značajno smanjena kod mišeava tretiranih sa formulacijam A ili B.
[0187] Slike 8A i 8B pokazuju nivoe proteina IL-17 i TNFα, tim redom, na psorijatičkoj koži /lezijama merenim pomoću ELISA. Kao što se može videti, IL-17 kretao se niže u grupi formulacije B u poređenju sa odgovarajućom grupom nosača gde nisu primećene velike razlike u formulaciji A i njenim grupama sa nosačem. Suprotno, nivoi proteina TNFα su bili umerno smanjeni u kožnom tkivu miševa tretiranih formulacijom A u poređenju na nosač dok su bile povećani kod miševa tretiranih formulacijom B u odnosu na odgovarajući nosač. Dok se ovi rezultati čine kontradiktorni, jedno objašnjenjeovog ispitivanja je da u zavisnosti od toga gde je tkivo sakupljano (na mestu intradermalne injekcije koje je obuhvatalo mali deo lezije naspram neeksponiranih delova psorijatičke lezije), nivoi proteina mogu biti dramatično varjabilni u okviru tretiranih grupa. Kod svih, smo našli da 25HC3S pospešuje smanjenje u eritemu na modelu psorijaze kod glodara.
PRIMER 5. Procena 25HC3S na preživljavanja na modelu pacova LPS endotoksičnoog šoka.
MATERIJAL I POSTUPCI
Životinje
[0188] Subjekti za ovo ispitivanje su bili 20 muških C57BL/6J miševa (20-22 nedelja stari, 27-35g). Životinje koje nisu pokazivale znake kliničkog neraspoloženja, bolesti ili povreda u toku perioda od 72-h karantina su prihvaćene za ispitivanje i primile su kompletnu životinjsku negu .
Formulacija
[0189] Rastvor formulacije 25HC3 S i njenih odgovarajućih nosača ja korišćen za ispitivanje. Nosač je bio rastvor 4% (mas./v) hidroksipropil betadeksa, 10% (mas./v) dekstroze, sa 10 mM natrijum fosfatnim puferom u sterilnoj vodi. Nosač je čuvan na 2-8°C i smešten na sobnu temperaturu u toku 30 minuta pre doziranja .
[0190] Natrijumova so 25HC3S je prethodno rastvorena u rastvoru nosača da bi dovela do koncentracije od leka od 5 mg/mL. Rastvor 25HC3 S je bio spreman za upotrebu na početku doziranja, Takođe je čuvan na 2-8°C i smešten na sobnu temperaturu u toku 30 minuta pre doziranja miševima.
Davanje 25HC3S i LPS endotoksina
[0191] 50mg/kg 25HC3S u nosaču i samo nosača (N=10/grupa) je dato miševima jednom intraperiotonealno injekcijom 2 sata pre davanja LPS . Poluletalna doza LPS (5mg/kg) je data intravenskom injekcijom u repnu vrenu u cilju izazivanja akutnog inflamatornog odgovora koji podražava zapaljenske uslove slične sepsi .
Praćenje i merenje parametara
[0192] U toku 6 dana praćeni su miševi na preživljavanje posle tretmana 25HC3S i LPS. Provere smrtnosti životinja su izvođenje dva puta dnevno u toku perioda posmatranja 6 dana. Životinje su ispitivane na bilo koje izmenjene kliničke znake, uključujući grubu motoričku aktivnost i ponašanje, i primetne promene u javljanju . Životinje na umoru i životinje koje su osetile neželjeni bol i patnju su eutanazirane po nahođenju direktora ispitivanja, veterinara ili drugih kvalifikovanih osoba.
REZULTATI
[0193] Rezultati smrtnosti su prikazani na slici 9. Šest dana posle davanja 5mg/kg LPS , 70% (N=7) tretiranih nosačem je umrlo. Kao izraziti kontrast, samo 40% (N=4) miševa koji su primili tretman 25HC3S je umrlo. Ukratko, 25HC3S je poboljšao preživljavanje na modelu sepse kod životinja izlaganjem LPS-indukovanim toksinima .
PRIMER 6. Dodatni primeri formulacija i opisi reprezentativnih ispitivanja
[0194] Tabela 9 ukratko prikazuje primere 6A-6D, koji su dole diskutovani detaljnije .
1
Tabela 9. Kratak prikaz ispitivanja formulacija
Primer 6A. Procena 25HC3 S na kliničke znake i preživljavanje na modelu gastrointestiralnog sindroma akutne radijacije (GI-ARS)
MATERIJAL I POSTUPCI
Životinje
[0195] Subjekti za dva ovde navedena ispitivanja su bili (A) Ispitivanje 1: 20 muških C57BL/6J miševa (8 nedelja starih; 23-28g) i (B) Ispitivanje 2: 16 muških C57BL/6J miševa (8 nedelja starih; 23-28g). Nakon dolaska, sve životinje su podvrgnute zdravstvenoj proceni i evaluacija je obavljena u skladu sa standardnim operativnim procedurama i od strane tehničkog osoblja koje radi pod nadzorom kliničkog veterinara. Period prilagođavanja od bar 11 dana je omogućen između prijema životinja i zračenja da bi se životinje prilagodile na laboratorijsku okolinu .
Formulacija
[0196] Formulacije rastvora natrijumove soli 25HC3 S i njegovog odgovarajućeg rastvarača su korišćene u ispitivanju. Nosač je bio rastvor 4% (mas./v) hidroksipropil betadeksa u 75% (v/v) 0.9% (mas./v) natrijum hlorida i 25% (v/v) sterilne vode. Natrijumova so 25HC3S je prethodno destilovana u rastvoru nosača da bi se dobila koncentracija leka od 5 mg/mL. Rastvor 25HC3S je bio spreman za upotrebu na početku doziranja . U ispitivanju 1, nosač je čuvan na 2-8°C dok je rastvor 25HC3S čuvan na sobnoj temperaturi pre i tokom trajanja ispitivanja; U ispitivanju 2, oba nosača i rastvori 25HC3S su čuvani na 2-8°C.
Zračenje celog tela sa parcijalnom zaštitom i davanjem 25HC3S
[0197] Izlaganje delimično zaštićenom zračenju (Partial shielding irradiation-PSI) pri visokim dozama zaštite (>10Gy) je ustanovljenni prilaz podražvanju GI-ARS kod miševa. Životinje su izložene zračenju celog tela sa parcijalnom zaštitom (Day 0) u uobičajeno napravljenim ograničivaču gde je njihov levi
2
karlični ekstremitet ispružen i održavan u položaju sa elastičnom trakom . Levi karlični ekstremitet je „cerrobend“ strukturom. Životinje su primile dozu zračenja celog tela sa pracijalnom zaštitom od 15.78 Gy (LD50/22) za ispitivanje 1 dok su miševi izloženi 15.16 Gy (LD25/22) u ispitivanju 2. Stopa doze<60>Co gama izvora je bila fiksirana na približno 60 cGy po minuti. Deo u životu oba ispitivanja posle PSI je bio 22 dana.
[0198] Ispitivanje 1: Miševima (N=20/grupi) je davano jednom dnevno 25HC3S (ili nosač) u toku 7 uzastopnih dana polazeći od dana posle zračenja (Dan 1) supkutanoznom injekcijom između lopatica pomoću igle 27G spojene sa špricom. Dozna zapremina je bila 10 mL/kg za sve puteve doziranja i doza je podešena na osnovu najskorije telesne mase.
[0199] Ispitivanje 2: Miševima (N=16/grupi) je davan 25HC3S (ili nosač) u ukupno 2 doze od 50mg/kg. Životinjama je davan lek (ili nosač) jednom dana posle zračenja (Dan 1) i jednom dana 4 supkutanoznom injekcijom između lopatica pomoću igle 27G povezane sa špricom. Zapremina doze je bila 10 mL/kg za sve dozne puteve i doza je podešena na osnovu najskorije telesne mase .
Praćenje i merenje parametara u životu
[0200] Provere smrtnosti su zabeležene istovremeno sa posmatranjima kaveza, tokom svih faza ispitivanja. Provere smrtnosti za sve životinje su takođe zabeležene bar jednom u toku noći od dana 5 do dana 8. Klinički znaci (loše zdravlje, promene u ponašanju, boja krzna/promene konzistencije itd.) su takođe beležene na svim životinjama koje su preživele dva puta dnevno tokom perioda posmatranja (opisano u tabeli 10). Dodatna klinička posmatranja su izvođena kada je smatrano potrebnim. Sva posmatranja su beležena posmatranjem kliničkih znakova sa strane kaveza ili detaljnih kliničkih ispitivanja kada je to moguće. Detaljna klinička ispitivanja su izvođena na svakoj životinji bar kao što sledi: pre procene životinja, jedan dan pre zračenja (dan -1) zatim svaka 3 dana u toku perioda posmatranja.
Završerak
[0201] Životinje sa neizlečivim bolom ili patnjom su eutanazirane po nahođenju direktora ispitivanja ili na osnovu kliničke procene kliničkog veterinara u konsultaciji, kada je to moguće, sa direktorom studije i sponzorom. Životinje koje su preterminalno eutanazirane ili pronađene mrtve su na odgovarajući način zbrinute bez daljeg ispitivanja. Krajnje tačke eutanazije su opisane u nastavku.
Kriterijumi eutanazije
[0202]
● Zapažanje bilo kog od sledećih simptoma bilo je opravdanje za eutanaziju:
o Neaktivnost: ležeći u kavezu sa smanjenom ili odsutnom reakcijom na dodir
o Teško krvarenje iz GI trakta ili bilo kog drugog otvora u bilo kom periodu od 24 sata o Progresivna infekcija
● Zapažanja kombinacije dva od sledećih simptoma bila su opravdanje za eutanaziju:
o Respiratorni distres: otežano disanje
o Abnormalna aktivnost: poteškoće sa kretanjem, smanjen unos hrane i vode, samopovređivanje, nevoljnost da se kreće više od 24 sata
o Nenormalan izgled: gruba dlaka, glava nagnuta, uvučen stomak, eksudati oko očiju i/ili nosa o Dokaz neurološkog poremećaja (na primer: teški vestibularni sindromi kao što je naginjanje glave ili kruženje)
• Zapažanja teške povrede ili stanja, kao što su, ali ne ograničavajući se na, frakturu kostiju, progresivnu nekrozu tkiva ili ozbiljno unutrašnje krvarenje, takođe su bila opravdanje za eutanaziju, ali nisu primećena ni u jednom od dva ispitivanja
[0203] Po završetku ispitivanja/poslednjih posmatranja (22. dan), sve preživele životinje su eutanazirane prema standardnim operativnim procedurama, a leševi su na odgovarajući način odloženi.
REZULTATI
[0204] U ispitivanju 1, smrtnost nije bila značajna između grupa koje su lečene i grupe sa nosačem (podaci nisu prikazani). Preživljavanje je bilo 45% (N=9/20) za obe grupe dana 7. Međutim, srednji broj kliničkih znakova/posmatranih miševa tokom dana 5-22 dela u životu životinja tretiranih sa 25HC3S-koje su preživele ceo deo u životu ispitivanja je bio statistički niži od grupe koja je tretirana nosačem . Rezultati su prikazani na slici 10.
[0205] U sledećem ispitivanju (Ispitivanje 2), PSI doza je snižena na LD25/22jer prethodna doza u ispitivanju 1 se smatrala previše jakom da bi se procenili efekti 25HC3 S na smrtnost. Dozni režim je takođe smanjen na dve doze, date dana 1 i dana 4 dela u životu. Poboljšano preživljavanje za 18.75% u grupi tretiranoj sa 25HC3S (81,25%) u poređenju sa nosačem (68,75%), kao što je prikazano na slici 11.
[0206] Ukratko, supkutanozno davanje rastvora formulacije 25HC3S u doznom nivou od 50mg/kg/dozi kod muških C57BL/6J miševa izloženih PBI (15.16 do 15.78 Gy) je bio povezn sa smanjenim kliničkim znacima ili poboljšanim preživljavanjem duž dva nezavisna ispitivanja u poređenju sa njihovim odgovarajućim grupama sa nosačem, koji podržavaju efikasnost u lečenju GI-ARS.
Tabela 10. Klinički znaci korišćeni za procenjivanje zdravlja životinja
4
Primer 6B. Procena 25HC3S na preživljavanje na modelu hiruši izazvane sepse kod pacova (jedno reprezentativno PD ispitivanje)
MATERIJAL I POSTUPCI
Životinje
[0207] Subjekti za studije su bili 10 muških CD pacova (starosti 12-13 nedelja , 400-450g). Životinje koje nisu pokazivale kliničke znakove uznemirenosti, bolesti ili povrede posle perioda aklimatizacije su prihvaćene za ispitivanje i primile su rutinsku kompeltnu negu za životinje .
Formulacija
[0208] Formulacija rastvora natrijumove soli 25HC3 S natrijum i odgovarajućeg nosača je korišćena u ispitivanju, nosač je bio rastvor 40mg/mL hidroksipropil betadeksa sa 10mM natrijum fosfatnim puferom u 70% (v/v) 0.9% (mas./v) natrijum hlorida i 30% (v/v) sterilne vode.25HC3S natrijumove soli je prethodno rastvoreno u rastvoru nosača da bi se postigla koncentracija leka od 5 mg/mL. Rastvor 25HC3S je bio spreman za upotrebu na početku doziranja. Nosač i rastvor 25HC3 su bili čuvani na sobnoj temperaturi. Pre doziranja, rastvor 25HC3 S je potvrđeno da je bistar da bi se izbeglo bilo koje taloženje. Drugačije, ukoliko je taloženje primećeno, rastvor je bio podvrgnut ultrazvuku na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta da bi se čestice rastvorile.
Hirurška punkcija ligacije cekuma (CLP) davanje 25HC3S
[0209] CLP postupak je ustanovljen i prilaz široko korišćen za ispitivanje napredovanja i karakteristika kliničke sepse. Na dan operacije, životinje su izmerene i praćena je njihova osnovna temperatura. Životinje su anestezirane izofuranom i dubina anestezije je proverena štipanjem prstiju. Dipiron ( analgetik) je dat supkutanozno pre operacije. Napravljen je srednji rez 2 cm i cekum je eksterizovan. Cekum je labavo vezan na 10% njegove dužine, upravo distalno od ileocekalnog spoja. Igla od 14G je zatim korišćena za punkturu cekuma i zatim je isečena sa skalpelom oštice 1.3 mm, duž njegove antimezenterične strane da bi se dobila rupa od 3mm u prečniku. Tehnika je ponovljena oko 2-3cm dalje od prvog mesta punkture. Polovina fakalnog materijala cekuma je blago istitsnuta napolje da bi se osigurala prohodnost mesta perforacije. Cekum je vraćen u abdomenalnu šupljinu, i abdominalni rez je zatvoren sa Vicryl 4-0 za mišićni sloj; koža je zatvorena sa kopčama. Životinje su stavljene na jastučić za grejanje radi oporavka. U toku 30 minuta posle operacije, životinjama (N=5/grupi) je davano 30mg/kg 25HC3S (ilinosača) injekcione zapremine od 5 mL/kg supkutanoznim davanjem u lopatični region leđa. Životinje su vraćene u njihove kaveze pošto su se potpuno osvestile. Tretiranje 25HC3 S (ili nosačem) je učinjeno samo na dan operacije i nije bilo ponovljeno u ostatku ispitivanja.
Praćenje i merenje parametara
[0210] Pacovi su praćeni radi preživljavanja u toku 3 dana posle CLP hirurgije i tretmana 25HC3 S. Provere životinja na smrtnost su izvođenje dva puta dnevno u toku perioda posmatranja. Životinje su ispitivane za bilo koje izmenjene kliničke znake, uključujući bruto motornu i bihejvioralnu aktivnost i vidljive promene u izgledu. Telesna masa, telesna temperatura i njihov opšti izgled su ocenjivani svakih 24 sata da bi se dobili akumulirani rezultati bolesti, koji su se sastojali od sledećeg:
Tabela 11. "Klinički znaci" korišćeni da se dobije akumulirani rezultat bolesti
Završetak
[0211] Praćena je smrtnost životinja, "klinički znaci" i nivo bola. Ako se činilo da su dostigli rezultat od "3" u bilo kojoj od kategorija ili kombinaciju "4" znaka bilo koje dve kategorije "kliničkih znaka" iz tabele 11, smatra se da su oni dostigli kliničke krajnje tačke i smatrali su se "mrtvim" za analizu kriva preživljavanja i humano eutanazirani. Dodatno, 3 dana posle CLP hirurgije, svi preostali pacovi su izmereni i humano eutanazirani preko CO2inhalacije. Opšta nekroskopija je izvedena da bi se proverilo mesto ligacije.
REZULTATI
[0212] Rezultati smrtnosti su prikazani na slici 12. Dva dana (48 sati) posle CLP hirurgije i doziranja, 100% (N=5/5) pacova tretiranih nosačem je umrlo. U izrazitom kontrastu, samo 60% (N=3/5) pacova koji su primili tretman 25HC3S je umrlo (p-vrednost = 0.0975; Log-rank/Mantel-Cox test) na kraju trajanja testa (3 dana ili 72 sata). Ukratko, pojedinačna doza 25HC3S je poboljšala preživljavanje na modelu sepse pacova hiruški izazvanim izlaganjem toksinima.
Primer 6C-D. Predklinička farmakokinetička injekciona ispitivanja
[0213] Nekoliko PK injekcionih ispitivanja je bilo izvršeno na Hannover Wistar pacovima i Beagle psima, pomoću formulacija 25HC3S, kako je ukratko prikazano gore u tabeli 9. Korišćeni injekcioni putevi davanja su bili intramuskularni, intravenski ili subkutanozni. Sledeći primer je reprezentatvno injekcioni ispitivanje.
[0214] Beagle psi (n=5/grupi doziranja) primilo je pojedinačnu bolus injekciju ili pojedinačnu subkutanoznu injekciju. Parenteralni rastvor koji je testiran je uključivao 25 mg/mL natrijumove soli 25HC3 S u nosaču (200 mg/mL hidroksipropil betadeksa sa 10 mM natrijum fosfatnog pufera, u vodi). Intravenski je davana doza 2.5mg/kg u doznoj zapremini od 0.1mL/kg gde je subkutanozna injekciona doza od 20mg/kg davana u doznoj zapremini od 0.8mL/kg. Uzorci kompletne krvi su sakupljani po dozi, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32 i 48 sati (h) posle doze i dobijeni uzorci plazme su podvrgnuti analizama da bi se kvantifikovali nivoi 25HC3S. U toku perioda u životu, životinje su posmatrane dnevno na smrtnost i bolesna stanja sa kliničkim ispitivanjima izvođenim dnevno. Nije bilo uočljivih kliničkih znakova u obe grupe.
[0215] Za intravensko davanje, primećena je maksimalana koncentracija u prvoj vremenskoj tački, 0.5h (Cmax= 439ng/mL), i srednja vrednost AUClastje bila 478ng<∗>h/mL bez primetnih nivoa kod većine životinja (n=4) na 8h. Posle subkutanoznog davanja, primećena je brza apsorpcija na 0.5h i sa niskim ali detektabilnim nivoima 25HC3S primećenim kod svih životinja na 12h. Maksimalna primećena koncentracija (Cmax= 3936ng/mL) je primećena u srednjem vremenu do maksimalne koncentracije od 1.8h i AUClastje bio 19503 ng<∗>hr/mL (Tabela 12). Primećena biodostupnost je izračunata da je 0,7 subkutanoznim davanjem.
Tabela 12. Srednja vrednost (SD) farmakokinetičkih parametara koji prate jednu dozu 25HC3S kod biglova(N=5)
PRIMER 7. Ispitivanje 14-dnevne subkutane injekcije 25HC3S kod bigl pasa
[0216] Ciljevi ovog ispitivanja su bili da se proceni potencijalna toksičnost 25HC3S kada se daje jednom dnevno subkutanoznom injekcijom bigl psima u toku 14 uzastopnih dana. Natrijumova so 25HC3S u nosaču (250 mg/mL hidroksipropil-betaciklodekstrinu sa 10 mM natrijum fosfatnog pufera [približno pH 7.6] u sterilnoj vodi za irigaciju) je davanA pomoću supkutane injekcije U dorzoskapularnu oblast u toku uzastopnih 14 dana bigl pasima 3 grupe (Grupe 2-4) . Dozni nivoi su bili 3, 10, i 30 mg/kg/danu za odgovarajuće grupe 2, 3, i 4. Konkurentna kontrolna grupa (grupa 1) primila je nosač uporedivim režimom. Dozne zapremine su bile 1, 0,1, 0,33, i 1 mL/kg za grupe 1, 2, 3, i 4, tim redom. Svaka grupa se sastojala od 4 muškarca i 4 ženke. Životinje su posmatrane dva puta dnevno radi smrtnosti i bolesnog stanja. Klinički pregledi (uključujući posmatranje mesta injekcije) su izvedeni jednom dnevno u toku bar 6 dana, uključujući dan nasumične raspodele, pre davanja doze, neposredno posle davanja doze i približno, 2 sata posle davanja doze. Uzorci krvi za toksikokinetičku procenu su sakupljeni od životinja pre doziranja (samo dan 0 ispitivanja) i na 0.5, 1, 2, 4, 8, i 24 sata posle doziranja 0 i 13 ispitivanja.
[0217] Sve životinje su preživele do zakazane obdukcije. Nije bilo kliničkih zapažanja ili efekata lekova na telesnu težinu, potrošnju hrane, hematologiju, koagulaciju, hemiju seruma, analizu urina, oftalmologiju ili elektrokardiografiju. Na zakazanoj obdukciji nije bilo makroskopskih ili mikroskopskih nalaza vezanih za lek ili promene u težini organa.
[0218] Na osnovu rezultata ove studije, primena 25HC3S jednom dnevno putem supkutane injekcije u dorzoskapularni region Bigl psima tokom 14 uzastopnih dana dobro se podnosilo pri nivoima doze od 3, 10, i 30 mg/kg/dnevno. Makroskopski i mikroskopski nalazi zabeleženi na mestima injekcije (fibroplazija, krvarenje, upala i nekroza) bili su jedinstveni ili su bili češći i/ili ozbiljniji kod kontrolnih životinja kojima je davan nosač ciklodekstrina, dok se nije pojavila promena na mestu injekcije koja bi se mogla direktno pripisati davanju leka 25HC3S. S toga se smatralo da je nivo bez uočenih neželjenih efekata (eng.no-observed-adverse-effect level -NOAEL).30 mg/kg/danu. Ovaj dozni nivo je odgovarao srednjoj vrednosti AUClast19,877 ng<∗>h/mL i srednjoj vrednosti Cmaxof 7,753 ng/mL.
PRIMER 8. Intramuskularno kliničko ispitivanje
[0219] Ovaj primer opisuje nasumično, dvostruko slepo, pacebo kontrolisano ispitivanje sigurnosti i farmakokinetike parenteralne formulacije 25HC3S. Ispitivanje je uključivalo davanje natrijumove soli 25HC3 S zdravim subjektima pomoću intramuskularnih injekcija (IM) kao i) pojedinačna rastuča doza (SAD) u opsegu od 30-300 mg i kao ii) ispitivanje višestruka rastuće doze (MAD) pomoću višestrukih IM doza 150 mg davanog oralno u toku 5 dana (videti Tabelu 13). Svi subjekti su bili muškarci, sa rasponom godina od 19-36.
Tabela 13. Protoklol ispitivanja
[0220] Parenteralni rastvor je bio 30 mg/mL natrijumove soli 25HC3S rekonstruisane sa rastvorom nosača 250 mg/mL hidroksipropil betadeksa, NF; 0.276 mg/mL natrijum fosfatnog monobaznog monohidrata, USP i 1.136 mg/mL natrijum fosfatnog dibaznog anhidrida, USP, u sterilnoj vodi za injekcije USP.
[0221] U delu A ispitivanja (SAD), parenteralna doza 25HC3S ili odgovarajući placebo je davan intramuskularno (IM) kohorti od 6 zdravih subjekata (4 naumično rastpoređena u 25HC3S i dva nasumično raspoređena u odgovarajući placeo na dvostruko slepoj osnovi). Početna doza je bila 30 mg i sledeće kohorte od 6 različitih subjekata su primali doze od 90, 150, i 300 mg 25HC3S. Ukupno 16 subjekata je primilo 25HC3S i 8 je primilo placebo u delu A. U delu B (MAD), parenteralna doza od 150 mg 25HC3S ili odgovarajući placebo je davan IM jednom dnevno u toku 5 dana, menjanjem mesta ubrzgavanja, jednoj kohorti od 10 zdravnih subjekata (8 nasumično raspoređenih 25HC3S i dva nasumično raspoređena u odgovarajući placebo na dvostruko slepoj bazi; videti tabelu 14).
[0222] Procena sigurnosti je uključivala periodično praćenje rutinskih vitalnih znakova, sigurnosnih laboratorijskih testova i 12 prikupljanja ECG-a. Subjekti su završili fazu skrininga, lečenja i kranje posete na kraju ispitivanja. Povećanje doze na sledeći dozni nivo u delu I i delu II ispitivanja je preduzet nakon pregleda rezultata prethodne doze.
REZULTATI
[0223] Posle IM davanja, brza apsorpcija 25HC3S je prikazana sa detektabilnim nivoima leka u prvoj vremenskoj tački od 0.5 sati za sve kohorte. Cmax(maksimalna (ili vršna) koncentracija u serumu) i AUC (površina ispod krive) su primećene da rastu na linearan način sa povećanjem doze 25HC3 S (Slika 13). Nije primećena akumulacija 25HC3S posle davanja pet dnevnih doza (Slika 14).
[0224] Intenzitet bola (meren na numeričkoj skali u opsegu 0-10) je procenjivan posle svake injekcije, i injekciona mesta su ispitivana na osetljivost, crvenilo, modrice, otok i tvrdoću u specifičnim vremenskim tačkama posle injekcije. Generalno, intenzitet bola je bio maksimalan 5-10 min posle injekcije i oslabio je 1 sat posle injekcije. Srednja vrednost intenziteta bola je bila u opsegu od 0.8 do 3.5 i imala je malo veze sa dozom. Blaga osetljivost na mestu injekcije je primećena u 7 od 24 subjekta u delu A i kod 9 od 10 subjekata u delu B. Drugi fizilčki nalazi na mestu injekcije su bili retki (jedno mesto injekcije sa modricom i jedno mesto sa crvenilom).
SUŠTINA
[0225] Ispitivana je sigurnost davanja 25HC3 S intramuskularnom injekcijom kao pojedinačne doze i višestruke doze. Osim blage osetljivosti na mestu injekcije, nije bilo neželjenih dejstava u vezi sa lekom u bilo kojoj od grupa sa pojedinačnom dozom ili višestrukim dozama, drugačijim od osetljivosti mesta injekcije i sva 34 subjekta su završila ispitivanja kako je planirano bez bilo kojih neželjenih slučaja.
[0226] Pojedinačne IM injekcije u zadnjicu su dobro tolerisane u dozama od 30, 90, 150, i 300 mg, i sistemsko izlaganje se linearno povećao sa datom dozom od 25HC3S. Međutim, nije primećena akumulacija 25HC3S posle ponovoljenog doziranja u kohortama sa višestrukim doziranjem.
PRIMER 9. Infuziona kompatibilnost
[0227] 25HC3S za injekciju je sterilan prah, za injekcioni rastvor. Stabilnost 25HC3S u okviru staklene fiole od 10 mL i obloženim zapušačem FluroTec<®>je ispitivana do 12 meseci na 2-8°C, 6 meseci na 25°C/60% RV, i 6 meseci na 40°C/75% RV sa fiolama koje su čuvane u obrnutom položaju. Na osnovu ovih podataka o stabilnost, zaključeno je da postoji dobra kompatibilnost između 25HC3S sistema za zatvaranje suda, kako je dole prikazano.
[0228] Na sličan način, stabilnost nosača za 25HC3S za injekciju (nosač) u okviru staklene fiole od 10 mL i obloženog zapušača FluroTec<®>je ispitivana do 12 meseci na 2-8°C, 6 meseci na 25°C/60% RV, i 6 meseci na 40°C/75% RV sa fiolama koje su čuvane u izvrnutoj orijentaciji. Nosač je bio 250 mg/mL HPbCD sa 10mM fosfatnih pufera. Na osnovu ovih podataka o stabilnosti, zaključeno je da postoji dobra kompatibilnost između nosača i sistema za zatvaranje suda, kako je dole prikazano.
Kompatibilnost konstituisanog rastvora 25HC3S sa 5% dekstroze i 0.9% natrijum hlorida za infuziju i dve vrste infuzionih setova
[0229] Posle konstituisanja sa nosačem, 30 mg/mL 25HC3 S proizvoda je razblaženo u 100 mL 5% dekstroze za injekciju, USP ili 0.9% natrijum hlorida za injekciju, USP, i dat je subjektima kao IV infuzija u opsegu od 30 mg do 150 mg doze 25HC3S. Ovo je postignuto dodavanjem 1.0 mL (za dozu 30 mg) ili 5.0 mL (za dozu 150 mg), ili bilo koji zapreminu između, 30 mg/mL 25HC3S proizvoda u 100 mL infuzione kese dekstroze ili natrijum hlorida. Celi sadržaj smeše u infuzionoj kesi je bio infuzijom dat subjektu u toku približno 2 sata pri brzini od 50 mL/satu.
[0230] Ispitivanje fizičke i hemijske kompatibilnosti je izvedeno pri dozi od 30 mg, 48 mg i 300 mg 25HC3S u infuzionim kesama 5% dekstroze i 0.9% natrijum hlorida. Opisi dva infuziona rastvora korišćeni za razblaživanje konstituisanog 25HC3S za injekcije su izlistani u tabeli 14. Opisi dve vrste infuzionih setova testiranih sa 25HC3S proizvodom razblaženim u 5% dekstrozi i 0.9% natrijum hloridu su izlistani u tabeli 15. Infuzioni set cevi kataloškog broja 2H8480 je sastavljen od polivinilhlorida (PVC), dok cevi sa kataloškim brojem 2C8858 su bile postavljene polietilenom osim kratkog segmenta za pumpu (približno 12 inča) koji se sastojao od PVC.
Tabela 14. Opis infuzionih rastvora
Tabela 15. Opis infuzionih setova
[0231] 25HC3S za injekciju i nosač za 25HC3S za injekciju, koji je čuvan na 2-8°C u toku približno 16 meseci, su korišćeni u ispitivanju kompatibilnosti. Posle konstituisanja, 30 mg (1.0 mL konstituisanog proizvoda), 48 mg (1.6 mL konstituisanog proizvoda) ili 300 mg (10 mL konstituisanog proizvoda) je dodato u infuzione kese od 100 od 5% dekstroze i 0,9% natrijum hlorida, potpuno izmešanih, i čuvanih u toku 24 sata na sobnoj temperaturi i na 2-8°C. Hospira obeležene infuzione kese od 100 mL dekstroze i natrijum hlorida su prepunjenje, tako da prosečno napunjenost bila u stvari 107 mL. Uzimajući u obzir prepunjenost po infuzionoj kesi i dodatnu zapreminu unetu dodavanjem konstituisanog 25HC3 S proizvoda u svaku kesu, očekivane konscentracije 25HC3S su bile 0.28 mg/mL, 0.44 mg/mL, i 2.56 mg/mL u infuzionim kesama. Dve vrste infuzionih setova su zatim prikačene na infuzione kese koje sadrže lek i celokupni sadržaj je eluiran preko infuzionih setova pri približno 50 mL/satu na sobnoj temepraturi. Uzorci su sakupljeni iz 25HC3 S pripremljenih infuzionih kesa na T=0 i na 24 sata, i od ukupnog eluenta koji je prolazio kroz set za infuziju i testiran na koncentraciju 25HC3S pomoću HPLC.
Vizuelni izgled rastvora, osmolarnost (pomoću postupka USP<785>), i pH (pomoću postupka USP<791>) su takođe mereni u sakupljenim uzorcima.
[0232] Rezultati kompatibilnosti 25HC3S sa 5% dekstrozom i 0.9% natrijum hloridom, i sa dve vrste infuzionih setova, su prikazani u tabeli 16 i tabeli 17, tim redom.
Tabela 16. Stabilnost 25HC3 S razblaženog i čuvanog u 5% dekstrozi u infuzionoj kesi u toku 24 sata i eluiranom preko dve vrste infuzionih setova (jačina)
(nastavak)
1
Tabela 17
2
[0233] Koncentracije 25HC3 S u 5% dekstrozi posle 24 sata na sobnoj temperaturi i na 2-8°C, i posle elucije kroz infuzione setove su svi bili u okviru 1.4% ciljanih koncentracija početne T=0 vremenske tačke. Slično primećena je stabilnost 25HC3S u 0.9% natrijum hloridu, gde posle 24 sata na sobnoj temperaturi i na 2-8°C, i posle eluiranja kroz infuzione setove sve koncentracije su bile u okviru 2.0% ciljanih koncentracija inicijalne T=0 vremenske tačke.
[0234] Osmolarnost i pH podaci za 25HC3 S u 5% dekstrozi za T=0 i 24 sata, i posle elucije kroz dve vrste infuzionih setova su prikazani u tabeli 18. Osmolarnost i pH podaci za 25HC3S u 0.9% natrijum hlorida u T=0 i 24 sata, i posle elucije kroz dve vrste infuzionih setova su prikazani u tabeli 19. Podaci o osmolarnosti, za oba dekstrozni i natrijum hloridni rastvor koji sadrži lek, nisu pokazali konzistentne trendove tokom vremena u infuzionim kesama ili posle eluiranja kroz infuzione setove. pH dekstroznih rastvora koji sadrže lek takođe nisu pokazali trendove u toku vremene ili posle elucije kroz infuzione setove. pH natrijum hloridnog rastvora koji sadrži lek na približno 0.28 mg/mL 25HC3S pokazao je približni pad od 0.5 pH jedinica u toku 24 sata u inhfuzionim kesama, i javilo se da smanjuju približno desetinu pH posle elucije kroz infuzione setove. pH natrijum hloridnog rastvora koji sadrži lek pri približno 0.44 mg/mL 25HC3S nije pokazao konzistentne trendove u odnosu na vreme u infuzionim kesama, ali se javilo smanjenje u nekoliko desetina pH posle elucije kroz infuzione setove. pH natrijum hloridnog rastvora koji sadrži lek pri približno 2.56 mg/mL 25HC3S pokazao je blagi pad za desetinu pH u toku vremena u infuzionim kesama, i javilo se pad nekoliko desetina pH posle elucije kroz infuzione setove.
[0235] Rastvori 25HC3S u dekstrozi i natrijum hloridu, u sve tri koncentracije, su ostali bistri i bezbojni rastvori, posle 24 sata u infuzionim kesama, i posle elucije kroz infuzione setove.
[0236] Izgled infuzionih kesa i infuzionih setova je takođe ostao isti pre i posle upotrebe sa rastvorima 25HC3 S.
[0237] Kompatibilnost 25HC3S, na 30 mg, 48 mg, i 300 mg, kao smeša sa 100 mL dekstroze i natrijum hlorida, i sa dve vrste infuzionih setova, je dokazana sa prihvatljivim koncentracijama 25HC3 S, pH, osmolarnošću, i podacima istabilnosti fizičkog izgleda.
Tabela 18. Stabilnost 25HC3 S razblaženog i čuvanog u infuzionim kesama 5% dekstroze u toku 24 sata i eluiranim kroz dve vrste infuziona seta (Osmolarnost i pH)
4
Tabela 19. Stabilnost 25HC3S razblaženog i čuvanog u 0.9% natrijum hloridnim infuzionim kesama u toku 24 sata i eluiranje kroz dve vrste infuzionih setova (Osmolarnost i pH)
PRIMER 10. Lokalne formulacije
[0238] Lokalne formulacije 25HC3S su dobijene pomoću kompozicija po meri.
Procenivanje formulacija
[0239] Kompozicije izlistane su procenjene na teksturu, homogenost i fizičku stabilnost na sobnoj temperaturi praćenjem znakova odvajanja faza.
Kompozicije napravljene po meri
Materijali:
[0240] Carbopol<®>971P NF i Carbopol<®>974P NF su dobijeni od Lubrizol-a. Tween<®>80 je primeljen od CRODA. Svi drugi aditivi su nabavljeni od Spectrum-a.
Dobijanje formulacija:
[0241] Sve formulacije su gelovi na bazi vode. Carbopol<®>je korišćen kao sredstvo za zgušnjavanje. Oleinska kiselina, HPbCD, i propilen glikol (PG) su korišćeni kao pospešivači prodiranja u kožu. Tween<®>je korišćen kao površinski aktivno sredstvo. Trolamin je korišćen da se prilagodi pH formulacije.
[0242] 25HC3S je rastvoren u 25% rastvoru hidroksipropil beta ciklodekstrina (HPbCD), i zatim pomešan sa ostatkom aditiva. Smeše lekova su dodate u sredstvo za zgušnjavanje (Carbopol<®>) pre njegovog kompletnog geliranja.
[0243] Formulacije su izlistane u tabeli 20. Tabela 21 pokazuje izgled i fizičku stabilnost formulacija. Fizička stabilnost svake formulacije je prikazana od dana pripremanja.
Tabela 20.
Tabela 21. Izgled i fizička stabilnost kompozicija izlistanih u tabeli 19
PRIMER 11. Efekti različith koncentracija fosfatnih i boratnih pufera na hemijski i fizičku stabilnost 25HC3S na 30 mg/mL u 250 mg/mL HPBCD formulacijama
POZADINA
[0244] Ukupno šest formulacija 25HC3S od 30 mg/mL u 250 mg/mL 2-hidroksipropil beta ciklodekstrina (HPBCD) koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera na pH 7,5 do 8.1 i 10 i 50 mM boratnih pufera na pH 9.4 su pripremljeni za ispitivanja stabilnosti. Hemijska stabilnost (merena kao % preostalog 25HC3S) i fizička stabilnost (osmolarnost, pH i izgled) formulacija su praćeni pod ubrzanim uslovima u toku do 7 dana na 80°C i do 29 dana na 60°C.
MATERIJALI
[0245] 25HC3 S je prosejan kroz sito od 40 meša i korišćen je za pripremanje formulacije i za pripremanje kalibracionih standarda za HPLC analize. Kleptose<®>HPB (HPBCD, hidroksipropil betadeks, parenteralne čistoće, EP-USP/NF čistoće je dobijen iz Roquette America, Inc. natrijum fosfat, monobazni, monohidrat (NaH2PO4.H2O) USP, BP čistoća je dobijena od Spectrum Chemicals. Natrijum fosfat dibazni, anhidrovani (Na2HPO4) USP, FCC čistoće i natrijum tetraborat dekahidrat (Na2B4O7.10H2O), ACS čistoća reagensa je dobijena iz J.T Baker. Sterilna voda za injekcije, USP je dobijena iz APP Pharmaceuticals. Sistem za zatvaranje suda se sastojao od staklenih fiola od 2 mL (Afton Scientific), Flurotec obloženi zatvarači (West Pharmaceuticals) i aluminijumski zaptivači.
EKSPERIMENTALNI DEO
(1) Pripremanje formulacije i podešavanje uzoraka stabilnosti
[0246] Dva štok rastvora fosfatnog pufera na 100 i 200 mM na pH 7.4 i 7.3, tim redom i jedan boratni pufer na 100 mM na pH 9.3 su pripremljeni (Tabele 22A i 22B) i korišćeni za pripremanje 250 mg/mL HPBCD nosača (Tabela 23).
[0247] Približno 1200 mg svakog 25HC3 S je izmereno u normalne sudove od 40 mL i razblaženo do zapremine sa šest HPBCD nosača koji su sadržali 10-100 mM fosfatnih pufera ili 10 i 50 mM boratnih pufera tim redom (Tabela 24). Krajnja koncentracija 25HC3S je bila 30 mg/mL (mm/zapremini, bez podešavanja za API čistoću). Alikvoti 2 mL svake formulacije su napunjeni u staklene fiole od 2 mL, zatvorene i zaptivene za postavljanje uzoraka za stabilnost na 60°C i 80°C da bi se ispitali efekti fosfatnih pufera (pH 7.5-8.1) i boratnih pufera (pH 9.4) pri različitim koncentracijama na stabilnost HPBCD formulacija (Table 26).
Tabela 22A. Pripremanje štok rastvora fosfatnih pufera pri 100 i 200 mM
Tabela 22B. Pripremanje štok rastvora boratnog pufera pri 100 mM
Tabela 23. Pripremanje šest nosača sa 250 mg/mL HPBCD koji sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera ili 10 i 50 mM boratnih pufera
Tabela 24. Pripremanje šest formulacija 25HC3S sa 30 mg/mL u 250 mg/mL HPBCD koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera pri približno pH 7.4 ili 10 i 50 mM boratnog pufera pri približno pH od 9.3
Tabela25. Postavka uzoraka za stabilnost šest formulacija
(2) Analitički postupci testiranja
[0248] 0,5 mL uzorka rastvora je premešteno u normalni sud od 25 mL i dopunjen je metanolom /vodom=95/5 za određivanje koncentracije 25HC3S HPLC-om. % preostalog 25HC3S je izračunat kao što sledi:
% preostalog = [25HC3S koncentracija ] u određenoj vremenskoj tački x 100
[25HC3S koncentracija ] u vremenu 0
REZULTATI I DISKUSIJE
(1) Uticaj koncentracije pufera na stabilnost formulacija, u naglašenim uslovima na 80°C do 7 dana ili 60°C za 29 dana
[0249] Nije postojao značajni efekat koncentracije pufera na hemijsku stabilnost za 25HC3S na 30 mg/mL u 250 mg/mL HPBCD koji sadrže fosfatne pufere na 10, 20, 50 i 100 mM ili boratne pufere na 10 ili 50 mM.
[0250] U naglašenim uslovima na 80°C u toku 7 dana, % preostalog 25HC3S je bio 72,3, 73,3, 72,8 i 73,7% za formulacije koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera, tim redom (tabela 26). % preostalog 25HC3S posle 7 dana na 80°C je bilo 71.9 i 70.9% za formulacije koje sadrže 10 i 50 mM boratnih pufera, tim redom (Tabela 26). Slika 15 prikazuje % preostalog 25HC3 S za svaku formulaciju, koja se uklapa u krivu prvog reda za degradaciju leka. Tabela 27 pokazuje izračunata vremena za koja 90% 25HC3S ostaje u formulaciji (t90) na 80°C. Vrednosti t90 pokazuju da koncentracije fosfatnih pufera od 10 do 100 mM nemaju bitnijeg efekata na stabilnost 25HC3S . Dodatno, boratni puferi 10 i 50 mM nemaju glavnog efekta na stabilnost 25HC3S .
Tabela 26. Stabilnost 25HC3S pri 30 mg/mL u 250 mg/mL HPBCD koji sadrži 10, 20, 50 i 100 mM fosfata ili 10 i 50 mM boratni puferi u naglašenim uslovima na 80°C
Tabela 27. Izračunate t90 vrednosti (dani) za 25HC3S na 80°C
[0251] Profili nečistoće za formulacije u naglašenim uslovima na 80°C su prikazani u tabeli 28. Glavni degradant je proizvod hidrolize, 25-hidroksi holesterol, koji se ravnomerno povećava u toku vremena u svim uslovima. Drugi primećeni degradant pri relativnom retencionom vremenu (RRT) od 2.64, tipično nije povećan kada je testirana stabilnost.
1
Tabela 28. Profili nečistoća 25HC3S na 30 mg/mL u 250 mg/mL HPBCD koji sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfata ili 10 i 50 mM boratnih pufera u naglašenim uslovima na 80°C
2
(nastavak)
[0252] Kada su naglašeni uslovi 60°C u toku 29 dana, % preostalog 35HC3S je bio 93.7, 93.5, 93.4 i 93.2% za formulacije koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera, tim redom (tabela 28). % preostalog 35HC3S je bio 92.9 i 94.8% za formulacije koje sadrže 10 i 50 mM boratne pufere, respektivno (Tabela 29).
Tabela 29. Stabilnost 25HC3S na 30 mg/mL u 250 mg/mL HPBCD koji sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfata ili 10 i 50 mM boratnih pufera u pogoršanim uslovima na 60°C
[0253] Profili nečistoća za formulacije u naglašenim uslovima na 60°C su prikazani u tabeli 30. Dok je na 80°C, 25-hidroksi holesterol povećan kada su formulacije testirane na stabilnost, dok nečistoća na RRT 2.64 je tipično ostala konstantna.
Tabela 30. Profil nečistoće 25HC3S na 30 mg/mL u 250 mg/mL HPBCD koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfata ili 10 i 50 mM boratnih pufera u naglašenim uslovima 60°C
(2) Uticaj koncentracija pufera na osmolarnost formulacija, u naglašenim uslovima na 80°C za do 7 dana i na 60°C za 29 dana
4
[0254] Nije bilo značajnog uticaja koncentracija pufera na osmolranost za formulacije u naglašenim uslovima .
[0255] Kada su u naglašenim uslovima na 80°C u toku 7 dana, osmolarnost formulacija 25HC3S je blago povećana do 300, 354, 453 i 616 mmol/kg od 273, 311, 415, 573 mmol/kg (vreme 0) za formulacije koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera, tim redom (Tabela 25). Osmolarnost formulacija 25HC3S je blago povećana na 352 i 569 mmol/kg od 316 i 524 mmol/kg (vreme 0) za formulacije koje sadrže 10 i 50 mM boratnih pufera, tim redom (Tabela 26).
[0256] Slika 16 pokazuje promene u osmolarnosti od T=0 za fosfatne pufere na 80°C. Slika 17 pokazuje promene u osmolarnosti od T=0 za boratne pufere na 80°C.
[0257] Kada su u naglašenim uslovima na 60°C u toku 29 dana, osmolarnost je povećana do 281, 322, 430 i 592 mmol/kg od 273, 311, 415, i 573 mmol/kg (vreme 0) za formulacije koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera, tim redom (Tabela 28). Osmolarnost je povećana na 326 i 541 mmol/kg od 316 i 524 mmol/kg (vreme 0) za formulacije koje sadrže 10 i 50 mM boratnih pufera, tim redom (Tabela 28).
[0258] Blagi porast (u opsegu od približno 25 do 45 mmol/kg) u osmolarnosti za sve formulacije je moguć usled hidrolize 25HC3S da obrazuju 25-Hidroksi holesterol i natrijum bisulfat (Tabele 25 i 28) ili hidrolize HPBCD.
(3) Uticaj koncentracije pufera na pH vrednosti formulacija, u naglašenim uslovima na 80°C do 7 dana i 60°C za 29 dana
[0259] Pod naglašenim uslovima, kiselost formulacije je povećana. Formulacije sa višim koncentracijama pufera (ili fosfatnog ili boratnog) pokazuje veći kapacitet pufera, dovodeći do manje promene pH vrednosti formulacije.
[0260] Kada je u naglašenim uslovima na 80°C u toku 7 dana, pH vrednsoti formulacija 35HC3S su pale na 2.67, 5.75, 6.73 i 6.93 od 8.09, 7.81, 7.63, 7.53 (pH na vremenu 0) za formulacije koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera, tim redom (Tabela 26). pH vrednosti 35HC3S formulacija su pale na 7.06 i 8.92 od 9.36 i 9.40 (pH u vreme 0) za formulacije koje sadrže 10 i 50 mM boratne pufere, tim redom (Tabela 26). Slika 18 pokazuje pH formulacije na 80°C. Slike 19 i 20 pokazuju promenu u pH od T=0 za fosfatne i boratne puferske formulacije, tim redom.
[0261] Kada su u naglašenim uslovima 60°C u toku 29 dana, pH vrednosti formulacija 35HC3S su pale na 7.04, 7.17, 7.28 i 7.28 za formulacije koje sadrže 10, 20, 50 i 100 mM fosfatnih pufera, tim redom (Table 28). pH vrednosti formulacija 35HC3S su pale na 8,90 i 9,19 za formulacije koje sadrže 10 i 50 mM boratnih pufera, tim redom (Tabela 28).
(4) Uticaj koncentracije pufera na fizički izgled formulacija , u naglašenim uslovima na 80°C do 7 dana i 60°C do 29 dana
[0262] U nekim slučajevima, oba tipa pufera i koncentracije pufera pokazale su značajan efekat na izgled formulacija .
[0263] Kada su u naglašenim uslovima na 80°C u toku do 7 dana, formulacije koje sadrže fosfatne pufere na 10, 20 i 50 mM su ostale nepromenjene kao bezbojni bistri rastvori. Formulacije koje sadrže 100 mM fosfata pretvorile su se u braon bistar rastvor. U naglašenim uslovima na 80°C u toku 7 dana formulacije koje sadrže 10 ili 50 mM boratne pufere obrazovale su svetlo braon i braon bistre rastvore, tim redom. Kada su ove dve boratne formulacije uklonjene iz pećnce na 80°C i ohlađene na sobnu temperaturu, primećen je beli talog (Tabela 25).
[0264] Kada su u naglašenim uslovima na 60°C u toku 29 dana, svih šest formulacija je pokazalo bistre bezbojne rastvore (Tabela 28). Moguće da trajanje naglašenih uslova nije bilo dovoljno dugo da bi se pokazao uticaj na tip pufera i koncentraciju.
ZAKLJUČAK
[0265] Koncentracija pufera nije pokazala efekat na hemijsku stabilnost i osmolarnost svih šest formulacija pod ubrzanim uslovima na temperaturi od 80°C u toku 7 dana ili 60°C u toku 29 dana. Formulacija koja je sadržala 100 mM fosfata pokazala je najbolji puferski kapacitet sa najmanjom promenom pH pod naglašenim uslovima od 80°C u toku 7 dana, međutim, postala je braon. Formulacije koje sadrže boratne pufere pri 10 i 50 mM takođe su postale braon, i primećen je talog kada se ohlade na sobnu temperaturu.
[0266] 35HC3S pri 30 mg/mL u 250 mg/mL HPBCD koji sadrži 50 mM fosfatnog pufera na pH 7.63 pokazao je najbolju stabilnost među šest formulacija. Pri naglašenim uslovima na 80°C u toku 7 dana ili 60°C u toku 29 dana, formulacije su preostale nepromenjene kao bezbojni bistri rastvor i nije primećen takog kada su uklonjene iz pećnice na 80°C i ohlađene na temperaturu okoline.
PRIMER 12. Testiranje fizičke stabilnosti lokalne formulacije
POSTUPCI
[0267] Formulacija prikazana dole u tabeli 31. Formulacija je pripremljena praćenjem sledećih dole datih koraka:
1) Lek je rastvoren u rastvoru HPbCD u vodi.
2) Izopropil palmitat i Tween 60 su pomešani sa rastopljenim cetil alkoholom na 60°C.
3) Rastvor leka je dodat u smešu cetil alkohola/IPM i Tween 60 i mešan je do obrazovanja jednoobrazne krema.
REZULTATI
[0268] Izgled dobijene formulacije je prikazan dole u tabeli 31. Formulacija je ostavljena na sobnoj temperaturi u toku 2 meseca. Njena fizička stabilnost je zabeležena kao što je prikazano dole u tabeli 31.
Taela 31. Formulacija za ispitivanje kliničke stabilnosti
PRIMER 13. Injektibilna formulacija
[0269] Formulacije su dobijene kao što je prikazano u tabeli 32.
Tabela 32
[0270] Osim ako nije drugačije navedeno, pozivanje na jedinjenje ili komponentu uključuje samo jedinjenje ili komponentu, kao i kombinaciju sa ostalim jedinjenjima ili komponentama, kao što su smeše jedinjenja.
[0271] Kako je ovde korišćeno, oblici jedinine uključuju i množinu ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije.
[0272] Za sve ovde date numeričke opsege, razume se da opsezi uključuju sve cele brojeve između najviše i najniže vrednosti opsega, kao i sve decimalne frakcije koje leže između ovih vrednosti, npr. u inkrimentima 0,1.
[0273] Za sve ovde date numeričke vrednosti, nameravano je da vrednosot obuhvata sve statisički značajne vrednosti koje okružuju numeričku vrednost.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Kompozicija za upotrebu kao lek, kompozicija sadrži
5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25HC3S) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
bar jedan ciklični oligosaharid, pri čemu ciklični oligosaharid sadrži ciklodekstrin ili derivat ciklodekstrina, gde ciklodekstrin ili derivat ciklodekstrina obuhvata bar jedan ciklodekstrin, ciklodekstrin supstituisan alkilom u kome alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika, ciklodekstrin supstituisan hidroksialkilom u kome alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika, ciklodekstrin supstituisan sulfoalkil etrom u kome alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika, i ciklodekstrin supstituisan alkil etrom u kome alkil grupa sadrži 1 do 8 ugljenika.
2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu ciklodekstrin ili derivat ciklodekstrina obuhvata bar jedan od hidroksipropil β-ciklodekstrina, sulfobutil etar β-ciklodekstrina, α-ciklodekstrina i γciklodekstrina.
3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je bar jedan ciklični oligosaharid prisutan u kompoziciji u koncentracionom opsegu od : (a) oko 0.1% (mas/mas) do oko 99% (mas/mas); ili (b) oko 0.1% (mas/mas) do oko 90% (mas/mas).
4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu kompozicija sadrži još bar jedan alkohol.
5. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu bar jedan alkohol obuhvata bar jedan diol.
6. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu bar jedan diol obuhvata α-propilen glikol.
7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu: (a) kompozicija sadrži fiziološki prihvatljiv nosač, pri čemu fiziološki prihvatljiv nosač opciono sadrži bar jedan pufer; i/ili (b) kompozicija takođe sadrži bar jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens.
8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koja je čvrsta supstanca za rekonstituisanje pre davanja.
9. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu je čvrsta supstanca liofilizovana čvrsta supstanca.
10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koja je tečnost pogodna za injekcije i/ili intravensko davanje.
11. Kompozicija za upotrebu kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 10 za upotrebu u postupku lečenja, kod subjekta kome je to potrebno, bar jedne od: hiperlipidemije ili bolesti ili stanja izazvanog hiperlipidemijom; disfunkcije ili otkazivanja bar jednog organa; poremećaja metabolizma lipida; metaboličkog poremećaja; ateroskleroze; oštećenja izazvanog ishemijom; neželjene ćelijske smrti; sepse; sindroma akutnog zračenja; poremećaja jetre; poremećaja nakupljanja lipida; zapaljenske bolesti kože ili kožne lezije; postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine kompozicije.
12. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu postupak obuhvata lečenje: (a) disfunkcije ili otkazivanja bar jednog organa izabranog između bubrega, jetre, pankreasa, srca, pluća i mozga ; ili (b) disfunkcije ili otkazivanja jetre izazvane acetaminofenom.
13. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu postupak obuhvata lečenje: (a) oštećenja izazvanog ishemijom; ili (b) oštećenja izazvanog ishemijom izazvanom ishemijskim/reperfuzionim oštećenjem.
14. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu postupak obuhvata lečenje : (a) poremećaja jetre; ili (b) poremećaja jetre koji je bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD) ili nealkoholnog steatohepatitisa (NASH).
15. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu postupak obuhvata lečenje: (a) zapaljenske bolesti kože ili kožne lezije ; ili (b) zapaljenske bolesti kože koja je atopijski dermatitis ili psorijaza.
RS20220815A 2016-08-02 2017-08-01 Kompozicije koje sadrže 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25hc3s) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan ciklični oligosaharid RS63529B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662370024P 2016-08-02 2016-08-02
US201762470578P 2017-03-13 2017-03-13
EP17837516.8A EP3494125B1 (en) 2016-08-02 2017-08-01 Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
PCT/US2017/044840 WO2018026781A1 (en) 2016-08-02 2017-08-01 Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63529B1 true RS63529B1 (sr) 2022-09-30

Family

ID=61073854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220815A RS63529B1 (sr) 2016-08-02 2017-08-01 Kompozicije koje sadrže 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25hc3s) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan ciklični oligosaharid

Country Status (23)

Country Link
US (4) US20190269695A1 (sr)
EP (2) EP3494125B1 (sr)
JP (3) JP2019524772A (sr)
KR (3) KR20230152787A (sr)
CN (2) CN116747233A (sr)
AU (2) AU2017305239C1 (sr)
CA (1) CA3031224A1 (sr)
CY (1) CY1125567T1 (sr)
DK (1) DK3494125T3 (sr)
EA (1) EA201990438A1 (sr)
ES (1) ES2922933T3 (sr)
HR (1) HRP20220932T1 (sr)
HU (1) HUE059768T2 (sr)
IL (2) IL298681A (sr)
LT (1) LT3494125T (sr)
MX (2) MX2019001323A (sr)
PL (1) PL3494125T3 (sr)
PT (1) PT3494125T (sr)
RS (1) RS63529B1 (sr)
SI (1) SI3494125T1 (sr)
SM (1) SMT202200330T1 (sr)
TW (1) TWI815796B (sr)
WO (1) WO2018026781A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
HRP20220112T1 (hr) 2013-12-24 2022-04-15 Virginia Commonwealth University Upotreba oksidacijskog sulfata kolesterola (ocs) za liječenje akutne insuficijencije jetre
EP3494125B1 (en) * 2016-08-02 2022-06-22 Virginia Commonwealth University Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
JP7830313B2 (ja) * 2019-09-30 2026-03-16 デュレクト コーポレーション アルコール性肝炎の処置
WO2021133976A1 (en) * 2019-12-27 2021-07-01 Durect Corporation Crystalline and liquid crystalline 25-hydroxy-cholest-5-en-3-sulfate sodium and methods for preparing same
WO2021163199A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Durect Corporation Treatment of infectious diseases
US12478603B2 (en) 2020-03-31 2025-11-25 The Regents Of The University Of Michigan Serum metabolites as biomarkers for carnitine treatment of sepsis
BR112022022737A2 (pt) * 2020-05-22 2023-01-31 Durect Corp Tratamento de esteatose hepática não alcoólica (ehna)
JP2023532286A (ja) * 2020-06-26 2023-07-27 デュレクト コーポレーション 炎症状態を処置するための酸素化コレステロールスルフェート類の使用
CN112967234B (zh) * 2021-02-09 2022-12-09 复旦大学附属中山医院 冠状动脉功能生理学病变模式定量评价方法
EP4359420A4 (en) * 2021-06-25 2025-07-16 Durect Corp 25-HYDROXY-CHOLEST-5-EN-3-SULFATE CHOLINE, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, AND THEIR USES
CN113750039B (zh) * 2021-10-26 2023-08-18 浙江中医药大学 一种黄芩苷-海藻酸钙温敏纳米凝胶、制备方法及其应用
WO2023196412A1 (en) * 2022-04-06 2023-10-12 Nobias Therapeutics, Inc. Liquid formulations comprising mitogen-activated protein kinase kinase (mek) inhibitors and methods using same
CN119896674A (zh) * 2023-10-27 2025-04-29 上海交通大学医学院附属新华医院 胆固醇硫酸酯在制备治疗特应性皮炎的药物中的应用

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
BE794362A (fr) 1972-01-22 1973-07-23 Merck Patent Gmbh Sulfates hydrosolubles de sterine
US3928397A (en) 1973-03-02 1975-12-23 Eisai Co Ltd New 5-cholestene derivatives and preparation thereof
US3822254A (en) 1973-05-21 1974-07-02 Hoffmann La Roche Synthesis of 25-hydroxycholesterol
US4264512A (en) 1975-09-29 1981-04-28 The Regents Of The University Of California 3-Deoxy-1α-hydroxy- and 3-deoxy-1α,25-dihydroxycholecalciferol and processes for the preparation thereof
US4202891A (en) 1977-05-16 1980-05-13 Kandutsch Andrew A 15-Oxygenated sterol compounds and the use of such compounds to inhibit the biosynthesis of sterols
GB1595020A (en) 1977-06-24 1981-08-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 3a-hydroxy steroid derivatives of the cholestane series
US4427668A (en) 1982-04-01 1984-01-24 New York University 26-Hydroxycholesterol and derivatives and analogs thereof in regulation of cholesterol accumulation in body tissue
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4743597A (en) * 1986-01-27 1988-05-10 Javitt Norman B Composition comprising an oxygenated cholesterol and use thereof for topical treatment of diseases
US4863970A (en) 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US5510340A (en) 1992-06-12 1996-04-23 Sri International Antihypercholesterolemic compounds and related pharmaceutical compositions and methods of use
US5371077A (en) 1992-08-03 1994-12-06 William Marsh Rice University Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them
US5599659A (en) 1993-03-11 1997-02-04 Breonics, Inc. Preservation solution for ex vivo, warm preservation of tissues, explants,organs and vascular endothelial cells comprising retinal-derived fibroblast growth factor, cyclodextrin and chondroitin sulfate
US5587368A (en) * 1993-11-30 1996-12-24 New York University Administration of a 27-hydroxycholesterol or related compound or sterol-27-hydroxylase stimulant to prevent restenosis following vascular endothelial injury
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
CA2224866A1 (en) 1995-06-23 1997-01-09 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US20030153541A1 (en) 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
WO1999058549A1 (en) 1998-05-13 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
KR20010043558A (ko) 1998-05-13 2001-05-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 감수분열 조절 화합물
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
CN1187364C (zh) 1999-04-30 2005-02-02 亚其发展公司 类固醇衍生物
US20060025393A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Shutsung Liao Steroid derivatives
CA2382562A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 University Of British Columbia Compositions and methods for modulating hdl cholesterol and triglyceride levels
JP4018312B2 (ja) 2000-02-21 2007-12-05 株式会社ルネサステクノロジ 無線通信装置
IN191090B (sr) 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
EP1385868A4 (en) 2001-02-08 2004-12-08 Univ Chicago STEROID DERIVATIVE
US20020164310A1 (en) 2001-03-02 2002-11-07 Mgvs Ltd. Nucleic acid constructs, cells transformed therewith and methods utilizing same for inducing liver regeneration and alleviation of portal hypertension
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
JP4309661B2 (ja) 2001-05-03 2009-08-05 ザ ユニバーシティー オブ シカゴ 肝臓ｘ受容体
WO2003039480A2 (en) 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
ATE428423T1 (de) * 2002-08-20 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren
ATE540936T1 (de) 2004-06-30 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 2-alkyl-chinazolinonderivate als parp-hemmer
WO2006047022A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
US8399441B2 (en) * 2004-10-25 2013-03-19 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of lipid homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hypertriglycerides, fatty liver diseases, and atherosclerosis
EP1983972A4 (en) 2006-02-13 2012-01-25 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
DE102006021181B3 (de) 2006-05-06 2007-05-03 Laux, Thomas, Dr. Zahnprothesen-Trägerimplantat
GB0625965D0 (en) 2006-12-23 2007-02-07 Renovo Ltd Medicaments for wound healing
WO2009002873A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Cvi Pharmaceuticals Limited Compounds, compositions and methods for reducing lipid levels
US8831674B2 (en) 2007-09-27 2014-09-09 Multi-Tech Systems, Inc. Message server
US20100291533A1 (en) 2008-01-04 2010-11-18 Soon Ha Kim Indole and indazole derivatives having a cell-, tissue- and organ-preserving effect
WO2011077245A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor Compositions
EP2608781A4 (en) * 2010-08-04 2014-01-29 Tixupharma INCLUSION COMPLEXES OF CYCLODEXTRINS WITH SPERMIDINE AND PROLIFERATIVE BZW. REPAIR COMPOSITIONS THEREWITH
KR101739816B1 (ko) * 2010-12-01 2017-05-25 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말
US9034859B2 (en) 2011-04-06 2015-05-19 Virginia Commonwealth University Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation
CA2848212C (en) 2011-09-08 2022-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US20150072962A1 (en) 2012-04-12 2015-03-12 Virgini Commonwealth University Novel cholesterol metabolite, 5-cholesten, 3beta-25-diol, disulfate (25hcds) for therapy of metabolic disorders, hyperlipidemia, diabetes, fatty livers diseases and atherosclerosis
CA2878946A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Regents Of The University Of Michigan Non-surgical method of treatment for cataract
CN107865968B (zh) 2012-08-03 2021-03-05 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗溶酶体贮积症的环糊精
WO2014121235A2 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
EP2842547A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
HRP20220112T1 (hr) * 2013-12-24 2022-04-15 Virginia Commonwealth University Upotreba oksidacijskog sulfata kolesterola (ocs) za liječenje akutne insuficijencije jetre
CA2963938C (en) * 2014-10-07 2023-10-24 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive compounds and methods of use thereof
EP3204013A1 (en) 2014-10-10 2017-08-16 Virginia Commonwealth University Oxygenated cholesterol sulfates for therapy of disorders caused by at least one of attenuated leptin activity and a lipid storage disorder
JP2018522070A (ja) 2015-07-27 2018-08-09 キャタコア・インコーポレイテッドＣａｔａｃｏｒｅ， Ｉｎｃ． 白内障の処置用組成物
EP3493810A4 (en) 2016-08-02 2020-04-08 Durect Corporation COMPOSITIONS WITH OXYGENOUS CHOLESTERINSULFATE AND AT LEAST POLYALKYLENE GLYCOL, CARBOXYMETHYLCELLULOSE OR POLYOXYL GLYCERIDE
KR20230124756A (ko) 2016-08-02 2023-08-25 버지니아 커먼웰스 유니버시티 염증성 피부 질환 및 피부 병변을 치료하기 위한 산소첨가된콜레스테롤 술페이트 (ocs) 의 용도
EP3494125B1 (en) * 2016-08-02 2022-06-22 Virginia Commonwealth University Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
JP7830313B2 (ja) 2019-09-30 2026-03-16 デュレクト コーポレーション アルコール性肝炎の処置
WO2021133976A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Durect Corporation Crystalline and liquid crystalline 25-hydroxy-cholest-5-en-3-sulfate sodium and methods for preparing same
WO2021163199A1 (en) 2020-02-11 2021-08-19 Durect Corporation Treatment of infectious diseases
JP2023526418A (ja) 2020-05-22 2023-06-21 デュレクト コーポレーション 非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）の処置
BR112022022737A2 (pt) 2020-05-22 2023-01-31 Durect Corp Tratamento de esteatose hepática não alcoólica (ehna)
JP2023532286A (ja) 2020-06-26 2023-07-27 デュレクト コーポレーション 炎症状態を処置するための酸素化コレステロールスルフェート類の使用

Also Published As

Publication number Publication date
PL3494125T3 (pl) 2022-10-17
AU2022204217A1 (en) 2022-07-07
CY1125567T1 (el) 2026-02-25
JP2024105442A (ja) 2024-08-06
US12226423B2 (en) 2025-02-18
MX2019001323A (es) 2019-07-04
US20210169898A1 (en) 2021-06-10
CA3031224A1 (en) 2018-02-08
JP7487264B2 (ja) 2024-05-20
IL264390A (en) 2019-02-28
EP3494125A1 (en) 2019-06-12
TW201818945A (zh) 2018-06-01
IL298681A (en) 2023-01-01
TW202426000A (zh) 2024-07-01
AU2017305239C1 (en) 2022-08-18
EP3494125B1 (en) 2022-06-22
JP2022169550A (ja) 2022-11-09
KR102465046B1 (ko) 2022-11-10
CN109983025B (zh) 2023-04-04
IL264390B2 (en) 2023-04-01
US20230047788A1 (en) 2023-02-16
KR20230152787A (ko) 2023-11-03
LT3494125T (lt) 2022-11-10
CN116747233A (zh) 2023-09-15
SMT202200330T1 (it) 2022-11-18
US11406646B2 (en) 2022-08-09
CN109983025A (zh) 2019-07-05
EP3494125A4 (en) 2020-04-01
IL264390B (en) 2022-12-01
KR20190035776A (ko) 2019-04-03
MX2022013429A (es) 2022-11-14
ES2922933T3 (es) 2022-09-21
AU2017305239B2 (en) 2022-03-17
WO2018026781A1 (en) 2018-02-08
EP4101861A1 (en) 2022-12-14
AU2022204217B2 (en) 2024-04-04
HRP20220932T1 (hr) 2022-10-28
TWI815796B (zh) 2023-09-21
KR20220154250A (ko) 2022-11-21
PT3494125T (pt) 2022-07-07
US20250249021A1 (en) 2025-08-07
DK3494125T3 (da) 2022-08-01
SI3494125T1 (sl) 2022-10-28
EA201990438A1 (ru) 2019-08-30
KR102593667B1 (ko) 2023-10-24
US20190269695A1 (en) 2019-09-05
HUE059768T2 (hu) 2022-12-28
AU2017305239A1 (en) 2019-02-21
JP2019524772A (ja) 2019-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7487264B2 (ja) ５－コレステン－３，２５－ジオール，３－サルフェート（２５ｈｃ３ｓ）又は薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の環状オリゴ糖を含む組成物
US20220175798A1 (en) Compositions comprising oxygenated cholesterol sulfate and at least one of polyalkylene glycol, carboxymethyl cellulose and polyoxylglyceride
HK40084620A (en) Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
TWI920454B (zh) 包含５－膽甾烯－３，２５－二醇３－硫酸酯（２５ｈｃ３ｓ）或其醫藥上可接受之鹽及至少一種環狀寡醣的組成物，以及使用彼等之方法
HK40009788A (en) Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
HK40009788B (en) Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
BR112019001198B1 (pt) Composições compreendendo 5-colesten-3, 25-diol, 3- sulfato (25hc3s) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um oligossacarídeo cíclico e seus usos