RS63822B1

RS63822B1 - Kompozicije i postupci za transmukoznu apsorpciju

Info

Publication number: RS63822B1
Application number: RS20221005A
Authority: RS
Inventors: Harry Brittain; Seth Lederman; Giorgio Reiner
Original assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2023-01-31
Also published as: MY194495A; CA2876902C; ES2929133T3; AU2018241128B2; MX2021005317A; BR112014031394A2; HUE060175T2; PL2861223T3; JP2015519404A; HRP20221325T1; TWI683660B; WO2013188847A1; TWI642429B; JP2019123757A; SMT202200436T1; PT2861223T; TW201842903A; TWI590820B; MX382516B; NZ726488A

Description

Opis

Osnov pronalaska

[0001] Ciklobenzaprin, ili 3-(5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin, prvobitno je odobren od strane Uprave za hranu i lekove SAD, 1977 za lečenje akutnih mišićnih spazama lokalnog porekla. (Katz, W., et al., Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). Amitriptilin, ili 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciklohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1 propanamin, prvobitno je odobren od strane Uprave za hranu i lekove SAD za lečenje depresije.

[0002] Studije koje su usledile, pokazale su da je ciklobenzaprin takođe efikasan u lečenju sindroma fibromijalgije, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP), traumatske povrede mozga (TBI), generalizovanog anksioznog poremećaja i depresije. Nadalje, istražena je korisnost ciklobenzaprina kao agensa za poboljšanje kvaliteta sna, kao produbljivača sna ili za lečenje poremećaja sna. Međutim, dok se terapeutici koje je odobrila FDA bave bolom i raspoloženjem, trenutno ne postoje tretmani odobreni od strane FDA koji se bave poremećenim snom i umorom povezanim sa sindromom fibromijalgije. Lečenje ciklobenzaprinom može biti posebno korisno u lečenju poremećaja sna uzrokovanih, pogoršanih ili povezanih sa sindromom fibromijalgije, produženim umorom, hroničnim umorom, sindromom hroničnog umora, poremećajem spavanja, psihogenim poremećajem bola, sindromom hroničnog bola (tip II), primena leka, autoimune bolesti, stresa ili anksioznosti, ili za lečenje bolesti izazvane ili pogoršane poremećajima sna i simptomima takve bolesti (videti, na primer, patente SAD br. 6,395,788 i 6,358,944). Kompozicije formulisane kao bukalni sprejevi ili meke želatinske kapsule su opisane u US 2003/077227 A1, koji opisuje formulaciju širokog spektra lekova, uključujući anksiolitičke agense i agense protiv depresije. US 2003/077227 A1, međutim, ne opisuje kompoziciju koja sadrži ciklobenzaprin i sredstvo za alkalizaciju.

[0003] Uprkos širokoj terapijskoj korisnosti ciklobenzaprina, ciklobenzaprin se polako apsorbuje u krvotok nakon oralne primene i treba ga uzeti otprilike jedan do dva sata pre željenog efekta. Ako se efekat želi ranije, pacijent mora da sačeka da dođe do efekta, što nije poželjno za upotrebu kao pomoć pri spavanju i nije poželjno za pacijente sa simptomima mišićnih grčeva koji traže olakšanje. Delimično zato što oralni ciklobenzaprin ima spor početak delovanja, pacijenti sa fibromijalgijom u očaju ponekad pokušavaju da upravljaju nerestorativnim snom povezanim sa fibromijalgijom upotrebom sedativa ili hipnotika koji se izdaju na recept, koji nisu efikasni u lečenju problema sa kvalitetom sna povezanih sa fibromijalgijom. i može izazvati zavisnost. Uprkos širokoj terapijskoj korisnosti ciklobenzaprina, ciklobenzaprin često izaziva umor, pospanost, osećaj umora ili kognitivno oštećenje kod pojedinaca, što nije poželjno tokom normalnih perioda budnosti. Ciklobenzaprin se takođe preporučuje samo za kratkotrajnu upotrebu, jer nije dokazano da daje koristi tokom dugotrajne primene. Delimično zato što ciklobenzaprin nije hronično lečenje, u očajnim pacijentima sa fibromijalgijom ponekad pokušavaju da upravljaju bolom povezanim sa fibromijalgijom upotrebom opijatnih analgetika, koji nisu efikasni za lečenje bola fibromijalgije i mogu izazvati zavisnost. Studije sa ciklobenzaprinom u različitim formulacijama dovele su do zaključka da spora i odložena apsorpcija ciklobenzaprina nakon oralne primene dovodi do neželjenih karakteristika leka za spavanje koji je dizajniran da cilja mozak koji spava u svakodnevnoj terapiji. Stoga su poželjne poboljšane formulacije ciklobenzaprina.

Kratak opis pronalaska

[0004] Predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju pogodnu za oralnu transmukoznu apsorpciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so ciklobenzaprina i sredstvo za alkalizaciju. U primerima izvođenja, oralna transmukozna apsorpcija je sublingvalna apsorpcija. U primerima izvođenja, kompozicija je u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sublingvalne tablete, sublingvalnog filma, sublingvalnog praha i sublingvalnog rastvora u spreju. U primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so ciklobenzaprina je ciklobenzaprin HCl. U primerima izvođenja, sredstvo za alkalizaciju je izabrano iz grupe koju čine kalijum dihidrogen fosfat, dikalijum hidrogen fosfat, trikalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalcijum karbonat, kalcijum bikarbonat, TRIS pufer, natrijum-fosfat-hidrogendihidrogen kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, kalijum acetat, natrijum acetat, dikalijum citrat, trikalijum citrat, dinatrijum citrat i trinatrijum citrat. U poželjnoj varijanti, sredstvo za alkalizaciju je dikalijum hidrogen fosfat. U drugom poželjnom izvođenju, sredstvo za alkalizaciju je kalijum dihidrogen fosfat.

[0005] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod pojedinca, pri čemu postupak obuhvata primenu navedene kompozicije transmukoznom apsorpcijom, pri čemu je bolest ili stanje posttraumatski stresni poremećaj (PTSP).

[0006] U dodatnom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod pojedinca, pri čemu postupak obuhvata primenu navedene kompozicije transmukoznom apsorpcijom, pri čemu se bolest ili stanje bira iz grupe koju čine fibromijalgija, depresija, traumatska povreda mozga, poremećaj spavanja, nerestorativni san, hronični bol, spazam mišića i anksiozni poremećaj.

Detaljan opis

[0007] Ovaj prikaz (koji obuhvata pronalazak kao što je navedeno u priloženim zahtevima i prethodno u tekstu) je uopšteno usmeren na kompoziciju koja sadrži ciklobenzaprin i sredstvo za alkalizaciju, pri čemu je kompozicija pogodna za oralnu transmukoznu apsorpciju.

[0008] Sredstvo za alkalizaciju može opciono da bude izabrano iz grupe koju čine kalijum dihidrogen fosfat, dikalijum hidrogen fosfat, trikalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalcijum karbonat, kalcijum bikarbonat, TRIS pufer, natrijum-difosfat trihidrogen, natrijum-difosfat fosfat, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, kalijum acetat, natrijum acetat, dikalijum citrat, trikalijum citrat i trinatrijum citrat.

[0009] Transmukozna apsorpcija je oralna apsorpcija. Kompozicija može opciono biti pogodna za sublingvalnu primenu. Na primer, kompozicija može biti u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sublingvalne tablete, sublingvalnog filma, sublingvalnog praha i sublingvalnog rastvora u spreju.

[0010] Kompozicija opciono može da bude pogodna za bukalnu primenu. Na primer, kompozicija može da bude u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od bukalne tablete, pastile, bukalnog praha i rastvora bukalnog spreja.

[0011] U nekim primerima izvođenja za koje se ne traži zaštita, transmukozna apsorpcija je intranazalna apsorpcija. U dodatnim primerima izvođenja za koje se ne traži zaštita, kompozicija je u obliku rastvora za nazalni sprej. U nekim primerima izvođenja za koje se ne traži zaštita, transmukozna apsorpcija je plućna apsorpcija. U dodatnim primerima izvođenja za koje se ne traži zaštita, kompozicija je u obliku koji je odabran iz grupe koja se sastoji od aerosolizovane kompozicije i suvog praha za inhalaciju.

[0012] Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 50 ± 25% × 10<-9>mL<-1>10 minuta posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 125 ± 25% × 10<-9>mL<-1>15 minuta posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 150 ± 25% × 10<-9>mL<-1>20 minuta posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>30 minuta posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 450 ± 25% × 10<-9>mL<-1>45 minuta posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 600 ± 25% × 10<-9>mL<-1>1 sat posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 700 ± 25% × 10<-9>mL<-1>2 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 750 ± 25% × 10<-9>mL<-1>2.5 (150 min) sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 850 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 900 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3.3 sata (200 min) posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 950 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3.7 sati (220 min) posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>4 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>4.33 (260 min) sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 1050 ± 25% × 10<-9>mL<-1>4.67 (280 min) sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>5 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>5.5 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 900 ± 25% × 10<-9>mL<-1>6 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 700 ± 25% × 10<-9>mL<-1>8 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 650 ± 25% × 10<-9>mL<-1>10 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 500 ± 25% × 10<-9>mL<-1>12 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 500 ± 25% × 10<-9>mL<-1>14 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 350 ± 25% × 10<-9>mL<-1>16 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 350 ± 25% × 10<-9>mL<-1>18 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>20 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>22 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>24 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 200 ± 25% × 10<-9>mL<-1>36 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 150 ± 25% × 10<-9>mL<-1>48 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 100 ± 25% × 10<-9>mL<-1>72 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 2.0 ± 25% × 10<-9>mL<-1>30 minuta posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 2.0 ± 25% × 10<-9>mL<-1>45 minuta posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 2.0 ± 25% × 10<-9>mL<-1>1 sat posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 2.0 ± 25% × 10<-9>mL<-1>2 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 2.0 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>8 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>10 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>12 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>14 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>16 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>18 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>20 sati posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>22 sata posle primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnC∗ veću od ili jednaku 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>24 sata posle primene.

[0013] Opciono, kompozicija se karakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnAUC0-8h veću od ili jednaku 5 ± 25% ×10<-6>mL<-1>sat. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima dnAUC0-∞h veću od ili jednaku 20 ± 25% × 10<-6>mL<-1>sat. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima parcijalnu AUC0-20min veću od ili jednaku 37 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-30minveću od ili jednaku 128 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-45minveću od ili jednaku 333 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-1sat veću od ili jednaku 614 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-2sata veću od ili jednaku 2098 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-2.5sata veću od ili jednaku 2955 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-3sata veću od ili jednaku 3931 ± 25% ng sat L<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima parcijalnu AUCo-20min veću od ili jednaku 23 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-30minveću od ili jednaku 86 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-45minveću od ili jednaku 223 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-1sat veću od ili jednaku 405 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-2sata veću od ili jednaku 1478 ± 25% ng sat L<-1>, AUC0-2.5sata veću od ili jednaku 2167 ± 25% ng sat L<-1>. Opciono, dnAUC0-20miniznosi oko 0.02 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-30miniznosi oko 0.05 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-45min iznosi oko 0.15 ± 25% 310<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-1h iznosi oko 0.25 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-2hiznosi oko 0.9 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-2.5hiznosi oko 1.2 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-3h iznosi oko 1.5 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC3.3h iznosi oko 1.8 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-3.7h iznosi oko 2.3 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-4h iznosi oko 2.6 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-4.3hiznosi oko 3.0 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-4.7hiznosi oko 3.3 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-5h iznosi oko 3.7 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-5.5hiznosi oko 4.2 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-6hiznosi oko 4.7 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-8hje 6.30 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-12hiznosi oko 20 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, i dnAUC0-∞h iznosi oko 25 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>.

[0014] Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-20min koja je veća od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-20minkoja je veća od ili jednaka 3.5 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-45minkoja je veća od ili jednaka 10 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-1h koja je veća od ili jednaka 18 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-2h koja je veća od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-2.5hkoja je veća od ili jednaka 85 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-3hkoja je veća od ili jednaka 115 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC3.3hkoja je veća od ili jednaka 135 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima adbmnAUC0-3.7hkoja je veća od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-4h koja je veća od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-4.3hkoja je veća od ili jednaka 210 ± 25% × 10-

<6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-4.7hkoja je veća od ili jednaka 230 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-5h koja je veća od ili jednaka 250 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-5.5h koja je veća od ili jednaka 290 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-6h koja je veća od ili jednaka 330 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-8hje 440 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-12hkoja je veća od ili jednaka 1500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL 1. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprim ima dbmnAUC0-Inf koja je veća od ili jednaka 1800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>.

[0015] Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima koncentraciju u plazmi od 50% ili manje od Cmax8 sati nakon primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, ciklobenzaprin ima koncentraciju u plazmi od 50% ili manje od Cmax 12 sati nakon primene.

[0016] Ciklobenzaprin može da bude prisutan u kompoziciji prema pronalasku u količini od 0.1 mg do 10 mg, na primer, od 0.1 mg do 5 mg. Ciklobenzaprin može opciono da bude prisutan u količini od oko 2.4 mg, manje od oko 2.4 mg, oko 4.8 mg ili manje od oko 4.8 mg.

Ciklobenzaprin može opciono da bude prisutan u količini od oko 2.8 mg, manje od oko 2.8 mg, oko 5.6 mg ili manje od oko 5.6 mg. Ciklobenzaprin može opciono da bude prisutan u količini od oko 4.5 mg, manje od oko 5 mg, oko 9 mg ili manje od oko 10 mg.

[0017] Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje Cmaxciklobenzaprina koja je veća ili jednaka 10 ng/mL. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje Cmax ciklobenzaprina koja je veća ili jednaka 15 ng/mL, veća ili jednaka 20 ng/mL, veća ili jednaka 25 ng/ mL ili veća ili jednaka 30 ng/mL. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje Cmax ciklobenzaprina koja je veća ili jednaka 2.5 ng/mL, veća ili jednaka 3 ng/mL, veća ili jednaka 4 ng/ mL, veća ili jednaka 10 ng/mL. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primenjuje transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje Cmax ciklobenzaprina koja je veća ili jednaka 2.74 ng/mL, veća ili jednaka 3.20 ng/mL, veća ili jednaka 5.13 ng/ mL ili veća ili jednaka 10.27 ng/mL.

[0018] Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje Cmax ciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 10 ng/mL, veća od ili jednaka 15 ng/mL, veća od ili jednaka 20 ng/mL, veća od ili jednaka 25 ng/mL, ili veća od ili jednaka 30 ng/mL iznad osnovnog nivoa ciklobenzaprina u pojedincu neposredno pre primene. U vezi sa ponovljenim, repetitivnim, svakodnevnim i hroničnim doziranjem, kompozicija može opciono da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje Cmax ciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 10 ng/mL, veća od ili jednaka 15 ng/mL, veća od ili jednaka 20 ng/mL, veća od ili jednaka 25 ng/mL, ili veća od ili jednaka 30 ng/mL iznad osnovnog nivoa ciklobenzaprina u pojedincu neposredno pre primene. Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje Cmaxciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 2.74 ng/ml, veća od ili jednaka 3.20 ng/ml, veća od ili jednaka 5.13 ng/ml, ili veća od ili jednaka 10.27 ng/ml iznad osnovnog nivoa ciklobenzaprina u pojedincu neposredno pre primene. U vezi sa ponovljenim, repetitivnim, svakodnevnim i hroničnim doziranjem, kompozicija može opciono da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje Cmax ciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 10 ng/ml, veća od ili jednaka 15 ng/ml, veća od ili jednaka 20 ng/ml, veća od ili jednaka 25 ng/ml, ili veća od ili jednaka 30 ng/ml iznad osnovnog nivoa ciklobenzaprina u pojedincu neposredno pre primene.

[0019] Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje tmaxciklobenzaprina od manje od 4.70 sati.

[0020] Kompozicija opciono može da se okarakteriše time što, kada se primeni transmukoznom apsorpcijom, kompozicija daje nivo ciklobenzaprina u plazmi koji se smanjuje za najmanje 50%, za najmanje 60%, za najmanje 70%, za najmanje 80% u odnosu na Cmax, 8 sati nakon primene.

[0021] Ovo otkriće se takođe odnosi na kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod pojedinca kome je to potrebno, pri čemu je bolest ili stanje posttraumatski stresni poremećaj (PTSP). Na primer, primena kompozicije može opciono da tretira razvoj PTSP poremećaja nakon traumatskog događaja, početak PTSP poremećaja nakon traumatskog događaja, konsolidaciju PTSP poremećaja nakon traumatskog događaja, ili perpetuaciju PTSP poremećaja nakon traumatskog događaja. Alternativno, bolest ili stanje se opciono može izabrati iz grupe koju čine fibromijalgija, depresija, traumatska povreda mozga, poremećaj spavanja, san bez restoracije, hronični bol, mišićni spazam, akutni bol i anksiozni poremećaj. U celoj specifikaciji, upućivanje na metod lečenja označava kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja.

[0022] Sredstvo za alkalizaciju korisno u metodama koje su ovde otkrivene može opciono da se izabere iz grupe koju čine kalijum dihidrogen fosfat, dikalijum hidrogen fosfat, trikalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalcijum karbonat, kalcijum bikarbonat, TRIS pufer, natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat, trinatrijum fosfat, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, kalijum acetat, natrijum acetat, trikalijum citrat, dikalijum citrat, trinatrijum citrat i dinatrijum citrat.

[0023] Oralna apsorpcija u postupku koji je ovde otkriven može opciono biti sublingvalna apsorpcija. Na primer, kompozicija opciono može biti u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sublingvalne tablete, sublingvalnog filma, sublingvalnog praha i sublingvalnog rastvora u spreju.

[0024] Oralna apsorpcija u postupku koji je ovde otkriven može opciono biti bukalna apsorpcija. Na primer, kompozicija se opciono može izabrati iz grupe koja se sastoji od bukalne tablete, pastile, bukalnog praha i rastvora bukalnog spreja.

[0025] U nekim primerima izvođenja za koje nije traženo, transmukozna apsorpcija korisna u postupku pronalaska je intranazalna apsorpcija. U određenim primerima izvođenja za koje se ne traži, kompozicija je u obliku rastvora nazalnog spreja.

[0026] U nekim primerima izvođenja za koje nije traženo, transmukozna apsorpcija korisna u postupku pronalaska je plućna apsorpcija. U određenim primerima izvođenja za koje se ne traži, kompozicija je u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od aerosolizovane kompozicije i suvog praha za inhalaciju.

[0027] U postupku koji je ovde prikazan, ciklobenzaprin može opciono da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 8.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>15 minuta nakon primene, veća od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>30 minuta nakon primene, veća od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>45 minuta nakon primene, veća od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>1 sat nakon primene, veća od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>2 sata nakon primene, ili veća od ili jednaka1.0 × mL<-1>3 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>8 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>10 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>12 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>14 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>16 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>18 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>20 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>22 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>24 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 50 ± 25% × 10<-9>mL<-1>10 minuta nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 150 ± 25% × 10<-9>mL<-1>20 minuta nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>30 minuta nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 450 ± 25% × 10<-9>mL<-1>45 minuta nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 600 ± 25% × 10<-9>mL<-1>1 sat nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-9>mL<-1>2 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 750 ± 25% × 10<-9>mL<-1>2.5 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 850 ± 25% x 10<-9>mL<-1>3 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3.3 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 950 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3.7 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>4 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 1050 ± 25% × 10<-9>mL<-1>4.33 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je manja od ili jednaka 1050 ± 25% × 10<-9>mL<-1>4.67 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>5 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>5.5 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-9>mL<-1>6 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-9>mL<-1>8 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 500 ± 25% × 10<-9>mL<-1>12 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 350 ± 25% × 10<-9>mL<-1>16 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>24 sata nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-9>mL<-1>36 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-9>mL<-1>48 sati nakon primene. Ciklobenzaprin, kada se koristi u ovde prikazanom postupku, opciono može da ima dnC∗ koja je veća od ili jednaka 90 ± 25% × 10<-9>mL<-1>72 sata nakon primene.

[0028] U ovde prikazanom postupku, ciklobenzaprin opciono može da ima dnAUC0-8h koja veća od ili jednaka 5 mL<-1>sat. Ciklobenzaprin opciono može da ima dnAUC0-∞hkoja je veća od ili jednaka 20 mL<-1>sat. U ovde prikazanom postupku, ciklobenzaprin opciono može da ima dnCmax∗ koja je veća od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>. U ovde prikazanom postupku, ciklobenzaprin opciono može da ima dnAUC0-8h koja je veća od ili jednaka 6.3 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Ciklobenzaprin opciono može da ima dnAUC0-∞h koja je veća od ili jednaka 25 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. U ovde prikazanom postupku, ciklobenzaprin opciono može da ima dnCmax ∗ koja je veća od ili jednaka 1.1 ± 25% × 10<-6>mL<-1>.

[0029] U postupku koji je ovde prikazan, ciklobenzaprin može opciono da ima koncentraciju u plazmi od 50% ili manje od Cmax 4 sata nakon primene, 50% ili manje od Cmax 6 sati nakon primene, 50% ili manje od Cmax 8 sati nakon primene, iči 50% ili manje od Cmax 12 sati nakon primene.

[0030] U postupku koji je ovde prikazan, ciklobenzaprin može opciono da bude prisutan u kompoziciji u količini od 0.1 mg do 10 mg. Ciklobenzaprin može opciono da bude prisutan u kompoziciji u količini od 0.1 mg do 5 mg, na primer, u količini od oko 2.4 mg, u količini manjoj od oko 2.4 mg, u količini od oko 4.8 mg, ili u u količini manjoj od oko 4.8 mg ili u količini od oko 2.8 mg, u količini manjoj od oko 2.8 mg, u količini od oko 5.6 mg, ili u količini manjoj od oko 5.6 mg, u količini od oko 9.0 mg, u količini manjoj od oko 10 mg.

[0031] U postupku koji je ovde prikazan, kompozicija može opciono da proizvede Cmax ciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 10 ng/mL, veća od ili jednaka 15 ng/mL, veća od ili jednaka 20 ng/mL, veća od ili jednaka 25 ng/mL, veća od ili jednaka 30 ng/mL, veća od ili jednaka 40 ng/mL, veća od ili jednaka 50 ng/mL, veća od ili jednaka 60 ng/mL, veća od ili jednaka 70 ng/mL, veća od ili jednaka 80 ng/mL, veća od ili jednaka 90 ng/mL, veća od ili jednaka 100 ng/mL, veća od ili jednaka 120 ng/mL, veća od ili jednaka 140 ng/mL, veća od ili jednaka 150 ng/mL, veća od ili jednaka 160 ng/mL, veća od ili jednaka 170 ng/mL, veća od ili jednaka 180 ng/mL, veća od ili jednaka 190 ng/mL, veća od ili jednaka 200 ng/mL, veća od ili jednaka 220 ng/mL, veća od ili jednaka 240 ng/mL, veća od ili jednaka 260 ng/mL, ili, veća od ili jednaka 280 ng/mL. U postupku koji je ovde prikazan, kompozicija može opciono da proizvede Cmaxciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 2.74 ng/ml, veća od ili jednaka 3.20 ng/ml, veća od ili jednaka 5.13 ng/ml, veća od ili jednaka 10.27 ng/ml, veća od ili jednaka 2 ng/ml, veća od ili jednaka 3 ng/ml.

[0032] U postupku koji je ovde prikazan, kompozicija može opciono da proizvede Cmaxciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 10 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 15 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 20 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 25 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 30 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 40 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 50 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 60 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 70 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 80 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 90 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 100 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 120 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 140 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 150 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 160 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 170 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 180 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 190 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 200 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 220 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 240 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 260 ng/mL iznad osnovnog nivoa, ili, veća od ili jednaka 280 ng/mL iznad osnovnog nivoa ciklobenzaprina kod pojedinca neposredno pre primene. U vezi sa ponovljenim, repetitivnim, svakodnevnim ili hroničnim doziranjem, kompozicija može opciono da proizvede Cmaxciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 10 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 15 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 20 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 25 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 30 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 40 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 50 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 60 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 70 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 80 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 90 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 100 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 120 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 140 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 150 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 160 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 170 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 180 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 190 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 200 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 220 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 240 ng/mL iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 260 ng/mL iznad osnovnog nivoa, ili veća od ili jednaka 280 ng/mL iznad osnovnog nivoa ciklobenzaprina kod pojedinca neposredno pre primene. U postupku koji je ovde prikazan, kompozicija može opciono da proizvede Cmaxciklobenzaprina koja je veća od ili jednaka 2.74 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 3.20 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 5.13 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 10.27 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 2 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 3 ng/ml iznad osnovnog nivoa, 10 ng/ml, veća od ili jednaka 15 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 20 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 25 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 30 ng/ml iznad osnovnog nivoa, veća od ili jednaka 40 ng/ml iznad osnovnog nivoa.

[0033] U postupku koji je ovde prikazan, kompozicija može opciono da proizvede tmaxciklobenzaprina koje je kraće od 4 sata, kraće od 3 sata, kraće od 2 sata, kraće od 1 sata, kraće od 45 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 15 minuta, kraće od 10 minuta, ili kraće od 5 minuta.

[0034] U postupku koji je ovde prikazan, kompozicija može opciono da proizvede nivo ciklobenzaprina u plazmi koji se smanjuje za najmanje 50% u odnosu na Cmax u roku od 8 sati nakon primene, za najmanje 60% u odnosu na Cmaxu roku od 8 sati nakon primene, za najmanje 70% u odnosu na Cmax u roku od 8 sati nakon primene, za najmanje 80% u odnosu na Cmax u roku od 8 sati nakon primene, za najmanje 90% u odnosu na Cmax u roku od 8 sati nakon primene, ili, za najmanje 95% u odnosu na Cmaxu roku od 8 sati nakon primene.

[0035] Kompozicija koja sadrži ciklobenzaprin za transmukoznu primenu može opciono da sadrži od oko 2 do oko 20 mg ciklobenzaprina ili njegove soli, pri čemu formulacija daje Cmaxciklobenzaprina od oko 20 do oko 200 ng/mL od oko 0.05 do oko 2.5 sata nakon primene i minimalnu koncentraciju ciklobenzaprina u plazmi od oko 1 do oko 5 ng/mL od oko 22 do oko 26 sati nakon primene, pri čemu se kompozicija primenjuje tokom četiri ili više dana svakodnevne primene. Kompozicija koja sadrži ciklobenzaprin za transmukoznu primenu može opciono da sadrži od oko 2 do oko 20 mg ciklobenzaprina ili njegove soli, pri čemu formulacija daje Cmaxciklobenzaprina od oko 1.0 ng/ml do oko 30.0 ng/ml od oko 2 sata do oko 5.0 sati nakon primene, i minimalnu koncentraciju u plazmi od oko 1 do oko 5 ng/ml od oko 22 do oko 26 sati nakon primene, pri čemu se kompozicija primenjuje tokom četiri ili više dana svakodnevne primene, i gde se kompozicija primenjuje u roku od dva sata spavanja.ng/ml.

[0036] Kompozicija koja sadrži ciklobenzaprin za transmukoznu primenu može opciono da sadrži od oko 2 do oko 20 mg ciklobenzaprina ili njegove soli, pri čemu formulacija daje dnCmin(24)∗ ciklobenzaprina od oko 100 ± 25% × 10<-9>mL<-1>do oko 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>oko 22 do oko 26 sati nakon primene, pri čemu se kompozicija primenjuje tokom četiri ili više dana svakodnevne primene, i pri čemu se kompozicija primenjuje u roku od dva sata nakon spavanja. Kompozicija koja sadrži ciklobenzaprin za transmukoznu primenu može opciono da sadrži od oko 2 do oko 20 mg ciklobenzaprina ili njegove soli, formulacija koja daje dnCmin(24)∗ ciklobenzaprina manji od ili jednak 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>(izračunato korišćenjem srednje vrednosti Cmin(24)od 706.55 pg/mL za 24 sata i dnCmin(24)∗ je ((706.55 pg/mL)/(2.4 mg)) = 294.40 pg/(mg mL), ili 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>) 24 sata ili između 22 do oko 26 sati nakon primene, pri čemu se kompozicija primenjuje četiri dana ili više od dnevnog davanja, i gde se kompozicija primenjuje u roku od dva sata od spavanja.

[0037] Metoda za smanjenje simptoma fibromijalgije kod humanog pacijenta može opciono da obuhvata davanje transmukozne dozne formulacije koja sadrži od oko 2 do oko 20 mg ciklobenzaprina ili njegove soli, pri čemu navedena formulacija daje Cmaxciklobenzaprina od oko 20 do oko 200 ng/mL od oko 0.05 do oko 2.5 sata nakon primene, i minimalna koncentracija u plazmi od oko 1 do oko 5 ng/mL od oko 22 do oko 26 sati nakon primene, pri čemu se kompozicija primenjuje četiri dana ili više dnevno primena, i pri čemu se kompozicija primenjuje u roku od dva sata nakon spavanja.

[0038] Metoda za smanjenje simptoma fibromijalgije kod humanog pacijenta može opciono da obuhvata davanje transmukozne dozne formulacije koja se sastoji od oko 2.4 mg ciklobenzaprina ili njegove soli, pri čemu navedena formulacija daje u studiji jedne doze, Cmax ciklobenzaprina od oko 2,74 mg mL<-1>oko 4,70 sati nakon primene, i minimalna koncentracija u plazmi od oko 706.55 ng mL<-1>oko 24 sata nakon primene, pri čemu se kompozicija primenjuje četiri dana ili više od dnevne primene, i gde je kompozicija primenjen u roku od dva sata nakon spavanja.

[0039] Metoda za smanjenje simptoma PTSP poremećaja kod humanog pacijenta može opciono da obuhvata davanje transmukozne dozne formulacije koja sadrži od oko 2 do oko 20 mg ciklobenzaprina ili njegove soli, pri čemu navedena formulacija daje Cmaxciklobenzaprina od oko 1.0 ng/ ml do oko 30.0 ng/ml od oko 2 do oko 5.0 sati nakon primene, i minimalna koncentracija u plazmi od oko 1 do oko 5 ng/ml od oko 22 do oko 26 sati nakon primene, pri čemu se kompozicija primenjuje četiri dana ili više svakodnevne administracije, i pri čemu se kompozicija primenjuje u roku od dva sata nakon spavanja.

[0040] Postupak za smanjenje simptoma mišićnog spazma i akutnih bolnih muskuloskeletnih stanja, uključujući lokalni bol i ograničenje pokreta, kod humanog pacijenta može opciono da obuhvata davanje transmukozne dozne formulacije koja sadrži od oko 2 do oko 20 mg ciklobenzaprina ili njegove soli, navedena formulacija koja daje Cmax ciklobenzaprina od oko 1.0 ng/ml do oko 30.0 ng/ml od oko 2 do oko 5.0 sati nakon primene.

Kratak opis crteža

[0041]

Slika 1a prikazuje linearni grafikon srednje koncentracije ciklobenzaprina u plazmi ± standardna devijacija i srednje koncentracije norciklobenzaprina u plazmi ± standardna devijacija, kod 10 zdravih ljudi nakon oralnog (PO) tretmana sa 5 mg tableta ciklobenzaprina HCl sa trenutnim oslobađanjem u uslovima gladovanja.

Slika 1b prikazuje log dijagram srednje koncentracije ciklobenzaprina u plazmi ± standardna devijacija i srednje koncentracije norciklobenzaprina u plazmi ± standardna devijacija, kod 10 zdravih ljudi nakon PO tretmana sa 5 mg ciklobenzaprina HCl tableta sa trenutnim oslobađanjem u uslovima gladovanja.

Slika 2 prikazuje linearni dijagram srednje koncentracije ciklobenzaprina ± standardne devijacije u plazmi pasa rase bigl tokom vremena. Ciklobenzaprin je primenjen oralno (PO) nazogastričnom (NG) sondom u želudac, sublingvalno ili intravenski (IV).

Slika 3 prikazuje semilogaritamski dijagram srednje koncentracije ciklobenzaprina ± standardna devijacija, u plazmi pasa rase bigl tokom vremena. Ciklobenzaprin je primenjen oralno (PO) preko NG cevi, sublingvalno ili intravenski.

Slika 4 prikazuje srednje vremenske profile koncentracije ciklobenzaprina nakon IV primene ciklobenzaprina HCl ± standardna devijacija u plazmi pasa rase bigl, upoređujući srednju vrednost pasa tretiranih sa i bez prethodne anestezije propofolom (IV ispitivanje) sa srednjom vrednosti pasa iz IV podataka na slici 2.

Slika 5 prikazuje srednje vremenske profile koncentracije ciklobenzaprina nakon sublingvalne primene rastvora ciklobenzaprin HCl ± standardna devijacija u plazmi ženki pasa rase bigl, upoređujući srednju vrednost pasa tretiranih sa i bez pre-anestezije propofolom (sublingvalno ispitivanje) sa srednjim vrednostima za pse iz sublingvalnih podataka na slici 2.

Slika 6 prikazuje linearni dijagram srednje koncentracije ciklobenzaprina ± standardna devijacija u plazmi pasa rase bigl tokom vremena. Ciklobenzaprin je primenjivan sublingvalno u tabletama koje su sadržale ili im je nedostajalo sredstvo za alkalizaciju K2HPO4.

Slika 7 prikazuje logaritamski dijagram srednje koncentracije ciklobenzaprina ± standardna devijacija, u plazmi ženki pasa rase bigl tokom vremena. Ciklobenzaprin je davan sublingvalno u tabletama sa i bez sredstva za alkalizaciju, K2HPO4.

Slika 8 prikazuje grafikon koji prikazuje dnevne procene koje se vrše tokom studije ciklobenzaprina HCl kod ljudi.

Slika 9 prikazuje grafikon koji prikazuje procene po satu koje su obavljene tokom studije ciklobenzaprina HCl u vidu tableta sa trenutnim oslobađanjem od 5 mg nakon PO primene kod ljudi.

Slika 10 prikazuje grafikon koji prikazuje profile koncentracije ciklobenzaprina u plazmivreme od 0 do 1 sat nakon primene sublingvalne (SL, samo subjekat 7), oralne (PO, srednja vrednost grupe) i intravenske (IV, srednja vrednost grupe) doza ciklobenzaprina.

Slika 11 prikazuje grafikon koji prikazuje profile koncentracije ciklobenzaprina u plazmivreme od 0 do 24 sata nakon primene sublingvalnih (samo za subjekt 7), oralnih (srednja grupa) i intravenskih (srednja grupa) doza ciklobenzaprina.

Slika 12 prikazuje grafikon koji prikazuje srednje profile koncentracije ciklobenzaprina u plazmi-vreme od 0 do 24 sata nakon primene sublingvalnog ciklobenzaprina pri pH 7.1 (srednja vrednost za sve subjekte osim subjekata 7 i 10), pH 3.5 (srednja vrednost za sve subjekte osim subjekta 4), i oralni (srednja grupa) ciklobenzaprin.

Slika 13 prikazuje grafikon koji prikazuje profile koncentracije norciklobenzaprina u plazmi-vreme od 0 do 24 sata nakon primene sublingvalnih (samo subjekat 7), oralnih (srednja grupa) i intravenskih (srednja grupa) doza ciklobenzaprina.

Slika 14 prikazuje grafikon koji pokazuje koncentraciju ciklobenzaprina u plazmi od 0 do 2 sata nakon primene 2.4 mg (slika 14a) i 4.8 mg (slika 14b) sublingvalnog ciklobenzaprina i 5 mg oralnog ciklobenzaprina.

Slika 15 prikazuje grafikon koji pokazuje koncentraciju ciklobenzaprina u plazmi od 0 do 8 sati nakon primene 4.8 mg sublingvalnog ciklobenzaprina i 5 mg oralnog ciklobenzaprina.

Slika 16 prikazuje grafikon koji prikazuje koncentraciju ciklobenzaprina u plazmi od 0 do 8 sati nakon primene 2.4 i 4.8 mg sublingvalnog ciklobenzaprina.

Slika 17 prikazuje grafikone koji pokazuju koncentraciju ciklobenzaprina u plazmi od 0 do 2 sata (slika 17a) i 0 do 8 sati (slika 17b) nakon primene 2.4 mg sublingvalnog ciklobenzaprina sa i bez fosfata.

Slika 18 prikazuje studije ravnotežnog vezivanja ciklobenzaprina (krugovi) i norciklobenzaprina (trouglovi) na serotoninskim (5-HT1A, slika 18a; 5-HT2A, slika 18b; 5 HT2B, slika 18c; 5-HT2C, slika 18d), histaminskim H1(H1) (slika 18e), adrenergičkim α1A(α1A) (slika 18f), muskarinskim M1 (M1) (slika 18g) i dopaminskim D1 (D1) (slika 18h) receptorima koji su eksprimirani u centralnom nervnom sistemu ljudi.

Slika 19 prikazuje studije ravnotežnog vezivanja ciklobenzaprina (krugovi) i norciklobenzaprina (trouglovi) na transporterima norepinefrina (NE), 5-HT i dopamina (D) eksprimiranih u centralnom nervnom sistemu ljudi.

Slika 20 prikazuje studije transdukcije signala zavisne od G-proteina ciklobenzaprina (krugovi) i norciklobenzaprina (trouglovi) na na serotoninskim (5-HT1A, slika 20a; 5-HT2A, slika 20b; 5 HT2B, slika 20c; 5-HT2C, slika 20d), histaminskim H1(H1) (slika 20e), adrenergičkim α1A(α1A) (slika 20f), muskarinskim M1(M1) (slika 20g) i dopaminskim D1(D1) (slika 20h) receptorima koji su eksprimirani u centralnom nervnom sistemu ljudi.

Slika 21 prikazuje studije transdukcije signala nezavisne od G-proteina ciklobenzaprina (krugovi) i norciklobenzaprina (trouglovi) na serotoninskim (5-HT2A,) (slika 21d), histaminskim H1 (H1) (slika 21a), adrenergičkim (α1B) (α1A) (slika 21b), i muskarinskim M1(M1) (slika 21c), receptorima koji su eksprimirani u centralnom nervnom sistemu ljudi.

Definicije

[0042] Osim ako nije drugačije definisano ovde, naučni i tehnički termini korišćeni u ovoj specifikaciji imaće značenja koja su uobičajeno razumljiva stručnjacima u ovoj oblasti. Uopšteno govoreći, nomenklatura koja se koristi u vezi sa i tehnike farmakologije, kulture ćelija i tkiva, molekularne biologije, biologije ćelija i raka, neurobiologije, neurohemije, virusologije, imunologije, mikrobiologije, genetike i hemije proteina i nukleinskih kiselina, opisane ovde, su one dobro poznat i uobičajeno korišćen u tehnici.

[0043] Metode i tehnike koje su ovde otkrivene se generalno izvode, osim ako nije drugačije naznačeno, prema konvencionalnim metodama dobro poznatim u struci i kako je opisano u različitim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i diskutovane u ovoj specifikaciji.

[0044] Hemijski termini koji se ovde koriste, koriste se u skladu sa uobičajenom upotrebom u tehnici, kao što je ilustrovano u "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw Hill, San Francisco, C.A. (1985).

[0045] U slučaju sukoba između ove specifikacije i svih drugih publikacija, patenata i objavljenih prijava patenata na koje se pominje ova prijava, ova specifikacija, uključujući njene specifične definicije, imaće kontrolu.

[0046] Kroz ovu specifikaciju, reč "sadrži" ili varijacije kao što su "sadrži" ili "sadrži" podrazumevaće uključivanje navedenog celog broja (ili komponenti) ili grupe celih brojeva (ili komponenti), ali ne i isključivanje bilo kog drugog celog broja (ili komponenti) ili grupe celih brojeva (ili komponenti).

[0047] Oblici jednine imenica, uključuju i oblike množine, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0048] Termin „uključujući“ se koristi da znači „uključujući, ali ne ograničavajući se na“. „Uključujući“ i „uključujući ali ne ograničavajući se na“ se koriste naizmenično.

[0049] "Pacijent", "subjekat" ili "pojedinac" se koriste naizmenično i odnose se ili na čoveka ili neljudsku životinju. Ovi termini obuhvataju sisare, kao što su ljudi, primati, životinje (uključujući goveda, svinje, itd.), životinje pratioci (npr. očnjaci, mačke, itd.) i glodari (npr. miševi i pacovi).

[0050] "Lečenje" stanja ili pacijenta se odnosi na preduzimanje koraka za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem opisanim ovde.

[0051] "Primena" ili "davanje" supstance, jedinjenja ili agensa subjektu može da se izvede korišćenjem jednog od niza metoda poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, jedinjenje ili agens se mogu primeniti sublingvalno ili intranazalno, inhalacijom u pluća ili rektalno. Primena se takođe može izvršiti, na primer, jednom, više puta, i/ili tokom jednog ili više produženih perioda. U nekim aspektima, administracija uključuje i direktnu primenu, uključujući samoprimenu, i indirektnu primenu, uključujući čin propisivanja leka. Na primer, kako se ovde koristi, lekar koji daje uputstva pacijentu da sam primenjuje lek, ili da drugi daje lek i/ili koji pacijentu daje recept za lek, daje lek pacijentu.

[0052] Kompozicije i postupci za primenu jedinjenja za transmukoznu apsorpciju u skladu sa pronalaskom su ovde opisani. Kompozicije i metode imaju brojne iznenađujuće farmakokinetičke prednosti u poređenju sa oralnom primenom jedinjenja, što rezultira pretežno apsorpcijom jedinjenja u želucu, tankom crevu i debelom crevu.

[0053] Svaki primer izvođenja koji je ovde opisan može da se koristi individualno ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim ovde opisanim primerom izvođenja.

Jedinjenja

[0054] Ciklobenzaprin može opciono da bude mikronizovan. Alternativno, ciklobenzaprin nije mikronizovan. Ciklobenzaprin može opciono da bude prisutan u vidu jedne ili više kristalnih izoformi.

[0055] Kako se ovde koristi, "cikobenzaprin" uključuje ciklobenzaprin i farmaceutski prihvatljive soli cikobenzaprina (npr., ciklobenzaprin HCl). Cikobenzaprin može da se modifikuje kovalentnim dodavanjem lizina ili vezivanjem za albumin.

Doze

[0056] "Terapeutski efikasna količina" leka ili agensa je količina leka ili agensa koja će, kada se primeni kod subjekta, imati predviđen terapeutski efekat, npr. smanjenje simptoma fibromijalgije ili posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP) ili lečenje razvoja fibromijalgije ili posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP). Potpuni terapeutski efekat se ne javlja nužno primenom jedne doze, i može da se javi tek nakon primene serije doza. U principu, terapija ciklobenzaprinom može da se sprovodi na neodređeno vreme kako bi se ublažili simptomi od interesa, a učestalost doziranja može da se promeni tako da se uzima po potrebi. Prema tome, terapeutski efikasna količina može da se primeni putem jedne ili više primena. Precizna efikasna količina potrebna za subjekta zavisiće od, na primer, veličine subjekta, zdravlja i starosti, prirode i stepena kognitivnog oštećenja, i terapeutika ili kombinacije terapeutika koji su odabrani za primenu, kao i načina primene. Kvalifikovani radnik može lako da odredi efikasnu količinu za datu situaciju rutinskim eksperimentisanjem. U principu, terapeutski efikasna količina ciklobenzaprina koja se primenjuje kod subjekta je između 0.1 mg i 20.0 mg, između 0.1 mg i 5.0 mg, između 0.1 mg i 4.0 mg, ili između 0.1 i 3.0 mg, ili između 1 i 50 mg ili između 1 i 75 mg. Na primer, terapeutski efikasna količina može opciono da bude oko 0.1 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2.0 mg, 2.1 mg, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 2.7 mg, 2.8 mg, 2.9 mg, 3.0 mg, 3.1 mg, 3.2 mg, 3.3 mg, 3.4 mg, 3.5 mg, 3.6 mg, 3.7 mg, 3.8 mg, 3.9 mg, 4.0 mg, 4.1 mg, 4.2 mg, 4.3 mg, 4.4 mg, 4.5 mg, 4.6 mg, 4.7 mg, 4.8 mg, 4.9 mg, 5.0 mg, 5.1 mg, 5.2 mg, 5.3 mg, 5.4 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 9.0 mg, 9.5 mg, 10.0 mg, 11.0 mg, 12.0 mg, 13.0 mg, 14.0 mg, 15.0 mg, 16.0 mg, 17.0 mg, 18.0 mg, 19.0 mg ili 20.0 mg. U daljim primerima, terapeutski efikasna količina može opciono da bude oko 21.0 mg, 22.0 mg, 23.0 mg, 24.0 mg, 25.0 mg, 26.0 mg, 27.0 mg, 28.0 mg, 28.0 mg, 29.0 mg, 30.0 mg, 31.0 mg, 32.0 mg, 33.0 mg, 34.0 mg, 35.0 mg, 36.0 mg, 37.0 mg, 38.0 mg, 39.0 mg, 40.0 mg, 41.0 mg, 42.0 mg, 43.0 mg, 44.0 mg, 45.0 mg, 46.0 mg, 47.0 mg, 48.0 mg, 49.0 mg, ili 50.0 mg.

Primena

[0057] Odgovarajući postupci primene supstance, jedinjenja ili agensa kod subjekta, zavisiće, na primer, od starosti subjekta, od toga da li je subjekt aktivan ili neaktivan u trenutku primene, da li subjekt doživljava simptome bolesti ili stanja u trenutku primene, od stepena simptoma i hemijskih i bioloških svojstava jedinjenja ili agensa (npr. rastvorljivost, svarljivost, bioraspoloživost, stabilnost i toksičnost). Jedinjenje opciono može da se primeni za oralnu transmukoznu apsorpciju. Svojstva apsorpcije jedinjenja koja su ovde otkrivena kroz oralnu transmukoznu isporuku ne mogu da se predvide bez eksperimentisanja. Pogodnost jedinjenja koja su ovde otkrivena za oralnu transmukoznu apsorpciju je iznenađujuća karakteristika. Kompozicija može opciono biti pogodna za oralnu transmukoznu apsorpciju. Kompozicija opciono može da se formuliše za oralnu transmukoznu apsorpciju.

[0058] Postupci primene kompozicija za transmukoznu apsorpciju su dobro poznati u tehnici. Na primer, kompozicija može da se primeni za bukalnu apsorpciju kroz bukalne tablete, pastile, bukalne pudere i rastvore za bukalni sprej. Kompozicija može da se primeni za sublingvalnu apsorpciju kroz sublingvalne tablete, sublingvalne filmove, tečnosti, sublingvalne praškove i sublingvalne rastvore u spreju.

[0059] Doze i režimi doziranja mogu odrediti stručnjak u ovoj oblasti u skladu sa potrebama subjekta koji se leči. Stručni radnik može uzeti u obzir faktore kao što su starost ili težina subjekta, ozbiljnost bolesti ili stanja koje se leči i odgovor subjekta na lečenje. Kompozicija koja je ovde otkrivena može se davati, na primer, po potrebi ili na dnevnoj bazi. Kompozicija koja je ovde otkrivena može se primeniti neposredno pre spavanja ili nekoliko sati pre spavanja. Primena pre spavanja može biti korisna pružanjem terapeutskog efekta pre pojave simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Doziranje može da se odvijati u različitim vremenskim periodima. Na primer, režim doziranja može trajati 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili duže. Režim doziranja će opciono trajati 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili duže.

Terapeutske primene

[0060] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju razvoja sindroma fibromijalgije, takođe poznatog kao fibrozitis (videti, npr., Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) i Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)). Fibromijalgija je hronični, neinflamatorni reumatski poremećaj. Američki koledž za reumatologiju (ACR) objavio je kriterijume za klasifikaciju fibromijalgije 1990. godine (Wolfe, F., et al., Arthritis and Rheumatism 33:160-172 (1990)). Nakon toga je objavljena modifikacija ACR kriterijuma (Wolfe et al., J Rheumatol 38(6):1113-22 (2011)). Dijagnostičke kriterijume je takođe objavila međunarodna mreža radnih grupa pod nazivom „Mere ishoda u reumatologiji“ klinička ispitivanja ili OMERACT (Mease P, et al. J Rheumatol. 2009;36(10):2318-29). Fibromijalgiju tradicionalno karakterišu ukočenost ili difuzni bol, bolovi, upala mišića, poremećaji spavanja ili umor. Bol je generalno rasprostranjen i generalno lokalizovan na određenim „nežnim tačkama“, što može izazvati rašireni bol i grč mišića kada se dodirne. Ostali simptomi uključuju mentalne i emocionalne smetnje kao što su slaba koncentracija i razdražljivost, neuropsihijatrijske simptome kao što su depresija i anksioznost, otok zglobova, glavobolja, utrnulost. Fibromijalgija je povezana sa neosvežavajućim snom, umorom, pospanošću, refluksom, mentalnom maglom i kognitivnim oštećenjima uključujući poteškoće u obavljanju više zadataka. Fibromijalgija je takođe često udružena sa poremećajima spavanja, umorom, nerestorativnim snom, anksioznošću i depresijom. Kompozicije i metode koje su ovde otkrivene mogu se koristiti za lečenje bilo kog od gore identifikovanih stanja i bilo koje njihove kombinacije.

[0061] Neki praktičari dalje klasifikuju fibromijalgiju u dve kategorije primarne ili sekundarne prateće fibromijalgije. Generalno, sindrom primarne fibromijalgije se može smatrati fibromijalgijom koja se javlja u odsustvu drugog značajnog stanja, dok se sekundarna istovremena fibromijalgija može smatrati fibromijalgijom koja se javlja u prisustvu drugog značajnog medicinskog poremećaja, koji je možda uzrokovan ili je samo povezan sa fibromijalgijom pacijenta. Sekundarna ili prateća fibromijalgija može uključivati fibromijalgiju kod pacijenata sa klasičnim ili definitivnim reumatoidnim artritisom, osteoartritisom kolena ili šake, sindromom bola u donjem delu leđa, sindromom bola u grliću materice, sindromom bola kod karcinoma, poremećajima temporomandibularnih zglobova, migrenskim glavoboljama, menopauzom, posttra- i intersticijski cistitis ili sindrom bolne bešike (ili njihove kombinacije).

[0062] Jedinjenja koja su ovde opisana takođe mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju razvoja (bilo iniciranja, konsolidacije ili perpetuacije) simptoma PTSP poremećaja nakon traumatskog događaja. Traumatski događaj se definiše kao direktno lično iskustvo koje uključuje stvarnu ili pretnju smrću ili tešku povredu, ili drugu pretnju nečijem fizičkom integritetu, ili prisustvo događaja koji uključuje smrt, povredu ili pretnju fizičkom integritetu druge osobe; ili saznanje o neočekivanoj ili nasilnoj smrti, ozbiljnoj povredi ili pretnji smrću ili povredi koju je doživeo član porodice ili drugi bliski saradnik. Traumatični događaji koji se direktno doživljavaju uključuju, ali nisu ograničeni na, vojnu borbu, nasilni lični napad (seksualni napad, fizički napad, pljačku, pljačku), kidnapovanje, uzimanje talaca, teroristički napad, mučenje, zatvaranje kao ratnog zarobljenika ili u koncentracionom logoru, prirodne katastrofe ili katastrofe izazvane ljudskim faktorom, teške saobraćajne nesreće ili dijagnostikovana bolest koja je opasna po život. Za decu, seksualno traumatski događaji mogu uključivati razvojno neprikladna seksualna iskustva bez pretnje ili stvarnog nasilja ili povreda. Svedoci događaja uključuju, ali nisu ograničeni na, posmatranje ozbiljne povrede ili neprirodne smrti druge osobe usled nasilnog napada, nesreće, rata ili katastrofe ili neočekivano prisustvo mrtvog tela ili delova tela. Događaji koje su doživeli drugi o kojima se saznalo mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, nasilni lični napad, tešku nesreću ili tešku povredu koju je doživeo član porodice ili blizak prijatelj, saznanje o iznenadnoj, neočekivanoj smrti člana porodice ili bliskog prijatelja ili saznanja da nečije dete ima bolest opasnu po život. Poremećaj može biti posebno ozbiljan ili dugotrajan kada je stresor ljudskog dizajna (npr. mučenje ili silovanje). Početak simptoma PTSP poremećaja se obično dešava odmah nakon traumatskog događaja, tokom kojeg se simptomi PTSP poremećaja pojavljuju i postaju sve teži. Jedna teorija o tome kako se PTSP razvija je da postoji vrsta "učenja" ili procesa potkrepljenja tokom kojeg su sećanja na traumu ukorenjena u umu. Kako ova sećanja postaju sve fiksirana (proces koji se zove konsolidacija), simptomi kao što su flešbekovi i noćne more postaju sve jači i učestaliji. Intervencije tokom ovog kritičnog vremena mogu sprečiti neke pacijente da razviju potpuni PTSP. Konsolidacija simptoma PTSP poremećaja se obično dešava tokom nedelja i meseci nakon traumatskog događaja. Čovekova sećanja na taj događaj postaju konsolidovana u veoma živopisna i konkretna sećanja koja se sve učestalije ponovo doživljavaju ili kao flešbekovi ili noćne more. Tokom ovog vremena, simptomi hiperpobuđenosti i izbegavajuće ponašanje mogu postati sve ozbiljniji i onesposobljavajući. Perpetuacija simptoma PTSP poremećaja se dešava kada se traumatska sećanja konsoliduju, a simptomi koji se ponovo doživljavaju (flešbekovi i noćne more) i simptomi hiperpobuđenosti postaju uporni i ostaju na nivou koji funkcionalno onemogućava pacijenta.

[0063] Kompozicije i metode koje su ovde otkrivene mogu se koristiti za lečenje različitih faza razvoja PTSP poremećaja u različitim vremenskim intervalima nakon traumatskog događaja. Na primer, lečenje početne faze PTSP poremećaja može zahtevati primenu kompozicije kako je ovde otkriveno ubrzo nakon traumatskog događaja, na primer u toku prve nedelje, u toku druge nedelje, u toku treće nedelje ili u toku četvrte nedelje ili kasnije. Nasuprot tome, kada se leči faza konsolidacije PTSP poremećaja, kvalifikovani radnik može biti u stanju da primeni kompoziciju kako je ovde otkriveno kasnije nakon traumatskog događaja i kasnije tokom razvoja simptoma, na primer, u toku prvog meseca, u toku drugog meseca. , ili u roku od trećeg meseca ili kasnije. Perpetuaciona faza PTSP poremećaja može se lečiti kompozicijom kako je ovde otkriveno koja se primenjuje 3 meseca ili duže nakon traumatskog događaja, na primer tokom trećeg meseca, u okviru četvrtog meseca, u toku petog meseca ili kasnije. Kao rezultat lečenja u fazi inicijacije, konsolidacije ili perpetuacije, simptomi PTSP poremećaja će biti poboljšani ili će biti eliminisani.

[0064] Kompozicije i metode koje su ovde otkrivene takođe se mogu koristiti za lečenje traumatske povrede mozga (TBI). TBI je povezan sa poremećajima spavanja, poremećajima spavanja, umorom, nerestorativnim snom, anksioznošću i depresijom. Kompozicije i metode koje su ovde otkrivene takođe se mogu koristiti za lečenje bilo kog od gore navedenih stanja, u kombinaciji sa ili nezavisno od lečenja TBI.

[0065] Kompozicije i metode koje su ovde otkrivene takođe se mogu koristiti za hroničnu traumatsku encefalopatiju (CTE). CTE je povezan sa poremećajima spavanja, poremećajima spavanja, umorom, nerestorativnim snom, anksioznošću i depresijom. Kompozicije i metode koje su ovde otkrivene takođe se mogu koristiti za lečenje bilo kog od gore navedenih stanja, u kombinaciji sa ili nezavisno od lečenja CTE.

[0066] Kompozicije i metode koje su ovde otkrivene mogu se koristiti za lečenje poremećaja spavanja ili poremećaja sna. "Poremećaj spavanja" može biti bilo koja od četiri glavne kategorije disfunkcije spavanja (DSM-IV, pp. 551-607; videti takođe The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Disorders Association). Jedna kategorija, primarni poremećaji spavanja, obuhvata poremećaje spavanja koji nisu rezultat drugog mentalnog poremećaja, supstance ili opšteg zdravstvenog stanja. Oni uključuju bez ograničenja primarnu nesanicu, primarnu hipersomniju, narkolepsiju, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja, poremećaj noćnih mora, poremećaj terora sna, poremećaj hodanja u snu, poremećaj ponašanja u REM spavanju, paralizu sna, preokret dan/noć i druge povezane poremećaje; poremećaji spavanja izazvani supstancama; i poremećaji spavanja zbog opšteg zdravstvenog stanja. DSM-IV-TR opisuje primarnu nesanicu bez obnavljanja spavanja kao tip primarne nesanice u kojoj je preovlađujući problem buđenje neosveženo ili neosveženo. Druga kategorija obuhvata one poremećaje spavanja koji se mogu pripisati supstancama, uključujući lekove i droge koje zloupotrebljavaju. Treća kategorija obuhvata poremećaje spavanja koji nastaju usled uticaja opšteg zdravstvenog stanja na sistem spavanja/budnosti. Četvrta kategorija poremećaja spavanja obuhvata one koji su rezultat nekog mentalnog poremećaja koji se može identifikovati kao što je poremećaj raspoloženja ili anksioznost. Peta kategorija poremećaja spavanja obuhvata one koji su opisani kao nerestorativni san. Jedna definicija nerestorativnog sna je u DSM-IV-TR kao tip primarne nesanice (A1.3) gde je preovlađujući problem buđenje neosveženo ili neosveženo. Simptomi svake kategorije poremećaja sna su poznati u tehnici. "Poremećaj spavanja" može biti oštećenje osvežavajućeg sna. Takva klinička dijagnoza može biti postavljena na osnovu pacijentovog samoopisanog osećaja umora nakon buđenja ili pacijentovog izveštaja o lošem kvalitetu sna. Takve prepreke dobrom kvalitetu sna mogu se opisati kao plitak san ili česta buđenja koja mogu biti povezana sa povećanjem A2 ili A3 stope A2 ili A3 stope ili trajanja ciklusa ili povećanjem normalizovanog CAP A2 A3 koji je utvrđen pomoću CAP (A2+A3)/CAP (A1+A2+A3) u ne REM spavanju (videti, npr., Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) and Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)), kontaminacija alfa ritmom u ne-REM snu, ili odsustvo delta talasa tokom dubljeg fizički restorativnog sna. Takvi „poremećaji spavanja“ mogu, ali ne moraju, da se popnu do nivoa „poremećaja spavanja“ kako je definisano u DSM-IV, iako mogu imati jedan ili više zajedničkih simptoma. Simptomi poremećaja sna su poznati u tehnici. Među poznatim simptomima su osećaj umora ili praznine, umor, osećaj iscrpljenosti i poteškoće sa koncentracijom tokom budnog stanja. Među stanjima vezanim za spavanje koja se mogu lečiti metodama i kompozicijama koje su ovde otkrivene su disomnije (npr., intrinzični poremećaji spavanja kao što su pogrešna percepcija stanja spavanja, psihofiziološka nesanica, idiopatska nesanica, sindrom opstruktivne apneje u snu, sindrom centralne apneje u snu, centralna hipoventilaciona sindrom sindrom, sindrom nemirnih nogu i poremećaj periodičnog pokreta udova; spoljašnji poremećaji spavanja kao što su poremećaj spavanja u okruženju, poremećaj spavanja prilagođavanja, poremećaj spavanja koji postavlja granice, poremećaj spavanja zavisan od stimulansa, poremećaj spavanja zavisan od alkohola, poremećaj spavanja izazvan toksinom, povezanost spavanja poremećaj, poremećaj spavanja zavisan od hipnoze, neadekvatna higijena spavanja, nesanica na nadmorskoj visini, sindrom nedovoljnog sna, sindrom noćnog jedenja i sindrom noćnog pijenja; i poremećaji cirkadijalnog ritma spavanja kao što je džet lag sindrom, sindrom odložene faze spavanja, uznapredovala promena faze spavanja poremećaj spavanja, ne-24 sata spavanja-v poremećaj buđenja i nepravilni obrasci spavanja i buđenja), parasomnije (npr. poremećaji uzbuđenja kao što su hodanje u snu, konfuzna uzbuđenja i strahovi od spavanja i poremećaji prelaza iz sna kao što su poremećaj ritmičkih pokreta, govor u snu i početak spavanja i noćni grčevi u nogama), i poremećaji spavanja povezani sa medicinskim ili psihijatrijskim stanjima ili poremećajima.

Sredstva za alkalizaciju

[0067] Kompozicije prema pronalasku uključuju sredstvo za alkalizaciju kao dodatak jedinjenju korisnom u opisanim kompozicijama. Kako se ovde koristi, "sredstvo za alkalizaciju" se odnosi na agens (npr. supstancu koja povećava lokalni pH tečnosti blizu površine sluzokože uključujući kalijum dihidrogen fosfat (monokalijum fosfat, monobazni kalijum fosfat, KH2PO4), dikalijum hidrogen fosfat (dipotalijum) fosfat, dvobazni kalijum fosfat, K2HPO4), trikalijum fosfat (K3PO4), natrijum dihidrogen fosfat (mononatrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat, NaH2PO4), dinatrijum hidrogen fosfat (dinatrijum-fosfatnatrijum-fosfat biPO34), ili karbonatne soli, dikalijum citrat, trikalijum citrat, dinatrijum citrat, trinatrijum citrat, borat, hidroksid, silikat, nitrat, rastvoreni amonijak, konjugovane baze nekih organskih kiselina (uključujući bikarbonat) i sulfida) koji podižu pH rastvora jedinjenje (npr., ciklobenzaprin HCl) korisno u kompozicijama i postupcima koji su ovde otkriveni. Rešenje od interesa je sloj vodenog materijala koji prekriva sluzokožu. Zbog toga je sredstvo za alkalizaciju ponekad sastojak (i ekscipijens) u tableti, a sredstvo za alkalizaciju ispoljava svoje dejstvo tokom vremena kada se tableta raspršuje u mukoznom materijalu, dok se delovi formulacije rastvaraju u mukoznom materijalu i za vremenski period nakon što se tableta rastvori u mukoznom materijalu. Iznenađujuće, dodavanje agensa za alkalizaciju kompoziciji prema pronalasku poboljšava farmakokinetička svojstva kompozicije. Ovo je ilustrovano ciklobenzaprin HCl kao jedno posebno jedinjenje korisno u postupcima i kompozicijama prema pronalasku. Sredstvo za alkalizaciju sa posebnim efektom na ciklobenzaprin HCl je dikalijum hidrogen fosfat (K2HPO4). Još jedno sredstvo za alkalizaciju sa posebnim efektima na ciklobenzaprin HCl je kalijum dihidrogen fosfat (KH2PO4). Drugo sredstvo za alkalizaciju sa posebnim efektima na ciklobenzaprin HCl je dinatrijum hidrogen fosfat (Na2HPO4). Još jedno sredstvo za alkalizaciju sa posebnim efektima na ciklobenzaprin HCl je trikalijum citrat. Još jedno sredstvo za alkalizaciju sa posebnim efektima na ciklobenzaprin HCl je trinatrijum citrat.

[0068] Ciklobenzaprin HCl ima konstantu disocijacije kiseline (ili pKa) za aminsku grupu od približno 8.5 na 25° C, što pokazuje da je na pH 8.5, jedinjenje 50% jonizovano ili protonizovano (a 50% je nejonizovano ili je slobodna baza) (M. L. Cotton, G. R. B. Down, Anal. Profiles Drug Subs. 17, 41-72 (1988)). pH vrednost vodenog rastvora ciklobenzaprina HCl od 10 gm/100 mL (0.32 molarni) do 30 gm/100 mL (0.96 molarni) nalazi se između približno 3.1 i 3.3, što obezbeđuje uslove u kojima je skoro sav ciklobenzaprin jonizovan i solubilan. Stručnjak u oblati bi se, znajući ovo, starao stoga da održava ciklobenzaprin na niskom pH, što maksimalno povećava njegovu solubilnostu. Mešutim, jonizovani ciklobenzaprin možda nema optimalnu apsorpciju od strane mukoznih površina, i kroz njih, usled svog naelektrisanja. Ovaj problem se rešava kombinovanjem ciklobenzaprina sa sredstvom za alkalizaciju. Zaista, otkrili smo da kombinovanje ciklobenzaprina HCl sa sredstvom za alkalizaciju kao što je dikalijum hidrogen fosfat (K2HPO4) ili kalijum dihidrogen fosfat (KH2PO4) poboljšava farmakokinetička svojstva kompozicije koja sadrži ciklobenzaprin za transmukoznu apsorpciju. U eksperimentima sa oralnim i intravenskim rastvorima koji sadrže ciklobenzaprin i sredstvo za alkalizaciju, pH je podešen na oko pH 7.1 do pH 7.4. U eksperimentima sa formulacijama tableta koje sadrže ciklobenzaprin i sredstvo za alkalizaciju, dodavanje agensa za alkalizaciju dovodi do većeg pH kada se tableta rastvori u vodi. Kombinovanjem ciklobenzaprina sa sredstvom za alkalizaciju takođe se povećava apsorpcija ciklobenzaprina transmukoznom apsorpcijom. Efekti sredstva za alkalizaciju kao što je K2HPO4ili KH2PO4na transmukozne farmakokinetičke osobine kompozicije koja sadrži ciklobenzaprin su izvanredni jer se ciklobenzaprin HCl u rastvoru od 2.5 mg/ml na 7.4 koji sadrži K2HPO4 ili KH2PO4 čini da je njegova saturnaciona tačka blizu tačke saturacije na mestu gde je tačka koncentracije ciklobenzaprina. van rastvora, ili postaje nerastvorljiv, verovatno zato što se koncentracija ciklobenzaprina slobodne baze povećava u odnosu na jonizovani ciklobenzaprin. Bez želje da budemo vezani teorijom, moguće je da sredstvo za alkalizaciju povećava pH mikrookruženja lokalno na mukoznoj membrani i dovodi više ciklobenzaprina u nejonizovano ili stanje slobodne baze na površini sluzokože, što pomaže u pokretanju ciklobenzaprin preko sluzokože i u krvotok, čime se nadoknađuje bilo kakvo smanjenje rastvorljivosti ciklobenzaprina koje je rezultat delovanja agensa za alkalizaciju u rastvoru blizu sluzokože. Bez želje da bude vezan teorijom, sredstvo za alkalizaciju može stvoriti prelazno stanje koje uključuje hidrataciju slobodne baze, tako da se slobodna baza formira in situ blizu površine sluzokože i prelazi mukoznu membranu.

[0069] Sredstvo za alkalizaciju korisno u kompozicijama i metodama koje su ovde otkrivene može biti bilo koje sredstvo koje povećava pH rastvora koji sadrži jedinjenje korisno u opisanim metodama i kompozicijama. Primeri baznih agenasa uključuju kalijum dihidrogen fosfat (monokalijum fosfat, monobazni kalijum fosfat, KH2PO4), dikalijum hidrogen fosfat (dikalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat, K2HPO4fosfat, sofosfat natrijum-fosfat, sofosfatfosfat, K2HPO4, trikalijum-fosfat, K2HPO4), dinatrijum hidrogen fosfat (dinatrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat, Na2HPO4), trinatrijum fosfat (Na3PO4), natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalcijum karbonat, kalcijum bikarbonat, TRIS pufer, kalijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum bikarbonat citrat i natrijum citrat. Opciono, kompozicija koja je ovde otkrivena ima molarni odnos jedinjenja (npr. ciklobenzaprina) prema sredstvu za alkalizaciju od 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 1:6, 1.7, 1.8, 1.9 ili 2.0. Na primer, odnos ciklobenzaprina HCl (2.4 mg, MW 275.387) prema K2HPO4(1.05 mg, MW 174.2) opciono može da iznosi 0.69.

Metabolizam ciklobenzaprina i amitriptilina

[0070] Ciklobenzaprin se brzo distribuira iz vaskulature nakon intravenske (IV) bolusne primene kod ljudi (Hucker et al., J Clin Pharmacol 17:719-727 (1977), Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Till at al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:581-616 (2000), i Winchell et al., J Clin Pharmacol 42:61-69 (2002)). Količina ciklobenzaprina u plazmi u roku od 3 do 30 minuta bila je manja od 5% teorijske početne koncentracije (Cinit) svake infuzijske doze, a vremenska tačka od 3 minuta je rezultirala relativno višim Cinit. Zajedno, ove informacije pokazuju da se ciklobenzaprin brzo izdvaja iz plazme. S obzirom da se više od 95% ubrizganog ciklobenzaprina uklanja iz plazme pre prve vremenske tačke bilo koje od četiri gore navedene studije, one nisu informativne o poluživotu prve faze IV ciklobenzaprina koji se distribuira iz plazme, osim što je utvrđeno da je gornja granica poluživota prve faze svakako manje od 3-5 minuta.

[0071] Ni ciklobenzaprin ni amitriptilin ne predstavljaju efikasan dugotrajan tretman za fibromijalgiju u bilo kojoj formulaciji koja je testirana, niti trenutno dostupne formulacije nisu bile efikasne tokom šest meseci lečenja (Carette, S. Arthritis Rheum.1994 Jan;37(1): 32-40). Ciklobenzaprin se nije pokazao kao efikasan tretman za fibromijalgiju u dvanaestonedeljnoj studiji (Bennett et al., Arthritis Rheum. 31: 1535-1542 (1988)). Generalno, ciklobenzaprin se ne preporučuje za dugotrajnu upotrebu. Pretpostavili smo da su neželjeni efekti umora, pospanosti i omamljenosti nadjačali efekte lečenja ciklobenzaprinom ili amitriptilinom, ali nije shvaćeno kako da se skrati poluživot u plazmi bilo ciklobenzaprina ili amitriptilina. Pored toga, po prvi put smo pokazali da neefikasnost ciklobenzaprina može biti posledica metabolizma ciklobenzaprina u jetri. I premda je poznato da se amitriptilin metaboliše u nortriptilin, a registrovan je i odloženi poluživot nortriptilina u plazmi (Bhatt, Biomed Chromatogr 24(11):1247-54 (2010)), način na koji akumulacija nortriptilina može da smanji efikasnost amitriptilina kada se primenjuje kao hronični tretman pre spavanja, nije shvaćen.

[0072] Ciklobenzaprin se ekstenzivno metaboliše i kod ljudi se uglavnom izlučuje preko bubrega kao N+-glukuronidni konjugat. Glukuronidacija alifatične tercijarne aminske grupe u molekulu rezultira kvaternarnim amonijum-vezanim glukuronidnim metabolitom (tj. N+ glukuronid) (Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Hawes, Drug Metab Dispos 26:830-837 (1998)). Amitriptilin je proučavan detaljnije i skorije od ciklobenzaprina, i utvrđeno je da je enzim UDP-glukuronisl-transferaza (UGT) UGT2B10 komponenta visokog afiniteta (Zhou et al., Drug Metab Dispos 38:863-870 (2010)), dok je UGT1A4 enzim niskog afiniteta za glukuronidaciju u mikrozomima ljudske jetre (HLM) (Breyer-Pfaff et al., Drug Metab Dispos 25:340-345 (1997), Nakajima et al., Drug Metab Dispos 30: 636-642 (2002)). Verovatno je da se ciklobenzaprin slično metaboliše u ciklobenzaprin N+-glukuronid pomoću UGT2B10 i, u manjoj meri, UGT1A4.

[0073] Ciklobenzaprin se takođe N-demetiluje u 3-(5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N metil-1-propanamin (norciklobenzaprin), pretežno enzimima jetre P4503A4 i 1A2 (Wong et al., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)). Amitriptilin je na sličan način podložan N-demetilaciji koju posreduje P450, do nortriptilina. Nortriptilin predstavlja značajan procenat sadržaja amitriptilina plus nortriptilina u plazmi kod subjekata koji uzimaju ingestijom amitriptilin bilo kao pojedinačnu dozu ili hronično, dok norciklobenzaprin ranije nije izmeren u ljudskoj plazmi osim u slučajevima predoziranja (Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Vong et al., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)).

[0074] Ranije su sprovedene i objavljene brojne studije koje pokazuju vezivanje ciklobenzaprina, amitriptilina i nortriptilina za različite receptore u centralnom nervnom sistemu i perifernim tkivima. Preduzeli smo sistematsku analizu afiniteta vezivanja ovih molekula (ciklobenzaprin, amitriptilin i nortriptilin) i norciklobenzaprina (koji nikada ranije nije proučavan prema našim saznanjima) i odredili Ki ovih molekula na različitim receptorima. Vezivanje ciklobenzaprina, norciklobenzaprina, amitriptilina i nortriptilina za receptore proučavano je metodama opisanim u: adrenergičkim alfa-2A (Langin et al., Eur J Pharmacol 167: 95-104 (1989), -2B, i -2C receptorima (Devedjian et al., Eur J Pharmacol 252: 43-49 (1994)), histaminskom H1 receptoru (Smit et al., Brit. J. Pharmacol 117: 1071-1080 (1996)), muskarinskim M1 i M2 receptorima (Dorje et al., J Pharmacol Exp Ther 256: 727-733 (1991)), i 5-HT1A (Mulheron et al., J Biol Chem 269: 12954-12962 (1994)), 5-HT2A (Bonhaus et al., Brit. J Pharmacol 115: 622-628 (1995)) i 5-HT2C receptorima (Stam et al., Eur J Pharmacol 269: 339-348 (1994)). Konstante vezivanja Kisu navedene u tabeli 1, u tekstu koji sledi. In vitro, ciklobenzaprin i norciklobenzaprin su pokazali visok afinitet vezivanja (Ki) za receptore: 5HT2a (5.2 i 13 nM) i 5HT2c (5.2 i 43 nM, redom), alfaadrenergički alfa-lA .(5.6 i 34 nM), alfa-2B (Ki= 21 i 150 nM) i alfa-2C (Ki= 21 i 48 nM), H1 (1,3 nM i 5.6 nM ); i M1 (7,9 nM i 30 nM). Kao i ciklobenzaprin, norciklobenzaprin je funkcionalni antagonist na 5HT2a (IC50= 92 nM) putem mobilizacije Ca<+>. Ciklobenzaprin je takođe antagonist na 5HT2b (IC50 = 100 nM). Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin su funkcionalni antagonisti na 5HT2c (IC50 = 0.44 μM i 1.22 μM) i na alfa-2A (IC50 = 4.3 μM i 6.4 μM). Nasuprot tome, i ciklobenzaprin i norciklobenzaprin su funkcionalni agonisti na 5HT1a (EC50= 5.3 μM i 3.2 μM). Antagonistička aktivnost ciklobenzaprina na 5HT2b je konzistentna sa nedostatkom bilo kakve povezanosti sa patologijom srčanih zalistaka. Poznato je da antagonisti 5HT2a i H-1 utiču na san i održavanje sna. Adrenergični antagonisti mogu da imaju efekte na autonomnu disfunkciju.

[0075] Bez želje da budemo vezani teorijom, pretpostavljamo da je primarna aktivnost ciklobenzaprina koja se odnosi na efekte na fibromijalgiju, PTSP, TBI i poremećaje sna vezivanje za 5-HT2a. Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin u plazmi su izmereni tokom 168 sati kod deset zdravih subjekata u gladovanju koji su primili 5 mg oralnog (PO) ciklobenzaprina HCl sa trenutnim oslobađanjem. Oralna bioraspoloživost ciklobenzaprina bila je slična objavljenim rezultatima (Cmax= 4.12 ng mL<-1>, tmax= 3.5 h, AUC0-∞= 103.1 ng sat mL<-1>), ali norciklobenzaprin u plazmi je bio neočekivano visok i dugo je opstajao (Cmax = 1.27ng mL<-1>, tmax = 24.0 h, AUC0-∞ = 169.5 ng sat mL<-1>). Po prvi put smo izračunali poluživot norciklobenzaprina u ljudskoj plazmi nakon oralnog uzimanja ingestijom tablete ciklobenzaprina HCl od 5 mg sa trenutnim oslobađanjem (72.8 sati), koji je značajno duži od poluživota ciklobenzaprina (31.0 sat) u istoj studiji.

[0076] Bez želje da budemo vezani teorijom, pretpostavljamo da akumulacija norciklobenzaprina ometa efikasnost lečenja ciklobenzaprinom tokom dužeg vremenskog perioda za odlazak na spavanje ili jednom dnevno pri čemu je cilj terapije da se nivoi ciklobenzaprina dinamički menjaju tokom dan. Akumulacija biološki aktivnog norciklobenzaprina može uticati na odgovor na terapiju ciklobenzaprinom u hroničnom režimu doziranja pre spavanja. Bez želje da budemo vezani teorijom, pretpostavljamo da hronična zauzetost 5-HT2A i drugih receptora dovodi do prilagođavanja različitim mehanizmima koji kontrolišu plastičnost neuronske signalizacije i odziv. Otkrili smo da norciklobenzaprin ima Kiod 13.2 nM za 5-HT2a, a ciklobenzaprin ima Kiod 5.1 nM za 5HT2A, što ukazuje da se norciklobenzaprin takmiči sa vezivanjem ciklobenzaprina za 5HT2A. Slično, nortriptilin ima 16 nM Ki za 5-HT2A, a amitriptilin ima Ki od 2.5 nM za 5 HT2A, što ukazuje da se nortriptilin takmiči sa vezivanjem amitriptilina za 5-HT2A. Iako se ciklobenzaprin i amitriptilin intenzivnije vezuju za 5-HT2A od norciklobenzaprina i nortriptilina, koncentracije norciklobenzaprina i nortriptilina postaju značajne zbog njihovog dužeg poluživota i akumulacije, posebno uz ponovljeno doziranje po dnevnom rasporedu doziranja. Primenom ciklobenzaprina ili amitriptilina za transmukoznu apsorpciju, ciklobenzaprin ili amitriptilin izbegavaju metabolizam prvog prolaza u jetri, čime se smanjuju ili eliminišu formiranje norciklobenzaprina ili nortriptilina, redom, putem metabolizma p450 u crevima i jetri. Dakle, ciklobenzaprin i amitriptilin se mogu efikasno primenjivati tokom dužih režima lečenja nego što je to trenutno moguće bez akumulacije demetilovanog metabolita. Bez želje da budemo vezani teorijom, pretpostavljamo da je dug poluživot norciklobenzaprina i notriptilina posledica nestabilnosti norciklobenzaprin-N+-glukuronida i notriptilina (što smo uočili pri pokušaju da sintetišemo norciklobenzaprin-N+-glukuronid) i, mogučno, nesposobnost humanih enzima, uključujući UDP-glukuronisl-transferazu (UGT) UGT2B10 i UGT1A4 da formiraju metabolite N+-glukuronida koji mogu da se izlučuju u bubrezima. Pošto norciklobenzaprin nije meren u plazmi životinja nakon terapijskog doziranja i dugi poluživot norciklobenzaprina ranije nije bio poznat, i pošto se nije znalo da se norciklobenzaprin vezuje za 5-HT2A ili za druge receptore u CNS i perifernim tkivima, povoljno delovanje transmukoznog doziranje na smanjenje norciklobenzaprina i povećanje terapeutskog potencijala ciklobenzaprina, bili su iznenađujući i novi. Nasuprot tome, bilo je poznato da nortriptilin ima dug poluživot nakon uzimanja ingestijom amitriptilina ili nortriptilina, a veruje se da je dug poluživot nortriptilina u plazmi i na mestu delovanja prednost u lečenju depresije i velikog depresivnog poremećaja.

Tabela 1: Afiniteti vezivanja ciklobenzaprina, norciklobenzaprina, amitriptilina i nortriptilina za različite receptore

Farmakokinetička svojstva

[0077] Transmukozna apsorpcija jedinjenja korisnog u kompozicijama i postupcima koji su ovde otkriveni ima niz korisnih efekata na farmakokinetička svojstva jedinjenja pored prednosti što se izbegava proizvodnja norciklobenzaprina. Transmukozna isporuka omogućava da se jedinjenje koje je ovde otkriveno brže apsorbuje nego ako se daje oralno, što rezultira kraćim vremenom do terapijskih koncentracija ciklobenzaprina u plazmi. Opciono, kompozicije koje su ovde otkrivene mogu da obezbede terapeutske koncentracije ciklobenzaprina u plazmi manje od 3.3 sata, manje od 3 sata, manje od 2.5 sata, manje od 2 sata, manje od 1 sata, manje od 45 minuta, manje od 30 minuta , ili manje od 20 minuta. Kompozicije koje su ovde otkrivene mogu opciono da obezbede povećane koncentracije ciklobenzaprina u plazmi, u odnosu na oralne doze, u vremenu manjem ili jednakom 3.3 sata, manjem ili jednakom 3 sata, manjem ili jednakom 2.5 sata, manjem ili jednakom 2 sata, manje ili jednako 1 satu, manje ili jednako 45 minuta, manje ili jednako 30 minuta, ili manje ili jednako 20 minuta. Opciono, kompozicije koje su ovde otkrivene mogu da pruže povećane AUC ciklobenzaprina u plazmi, u odnosu na oralne doze, u vremenima od 0 do 3.3 sata, 0 do 3 sata, 0 do 2.5 sata, 0 do 2 sata, 0 do 1 sat, 0 do 45 minuta, 0 do 30 minuta ili 0 do 20 minuta. Opciono, kompozicije koje su ovde otkrivene mogu da obezbede povećane koncentracije normalizovane doze (dnC∗) ciklobenzaprina u plazmi, u odnosu na oralne doze, u vremenu manjem ili jednakom 3.3 sata, manjem ili jednakom 3 sata, manjem ili jednakom 2.5 sata, manje ili jednako 2 sata, manje ili jednako 1 satu, manje ili jednako 45 minuta, manje ili jednako 30 minuta, ili manje ili jednako 20 minuta. Opciono, kompozicije koje su ovde otkrivene mogu da obezbede povećane doze normalizovane AUC (dnAUC∗) ciklobenzaprina u plazmi, u odnosu na oralne doze, u vremenima od 0 do 3.3 sata, 0 do 3 sata, 0 do 2.5 sata, 0 do 2 sata, 0 do 1 sat, 0 do 45 minuta, 0 do 30 minuta ili 0 do 20 minuta. Transmukozna isporuka omogućava jedinjenju koje je ovde otkriveno da se apsorbuje brže nego ako se daje oralno, što rezultira kraćim vremenom do maksimalne koncentracije, ili tmax. Na primer, kompozicije koje su ovde otkrivene mogu da obezbede tmax ciklobenzaprina manji od 5 sati, manje od 4 sata, manje od 3.5 sata, manje od 3 sata, manje od 2.5 sata, manje od 2 sata, manje od 1.5 sata, manje od od 1 sata, manje od 45 minuta, manje od 30 minuta, manje od 15 minuta, manje od 10 minuta ili manje od 5 minuta. Kompozicije koje su ovde otkrivene mogu da obezbede tmaxciklobenzaprina od oko 5 sati, oko 4 sata, oko 3 sata, oko 2.5 sata, oko 2 sata, oko 1.5 sata, oko 1 sat, oko 45 minuta, oko 30 minuta, oko 15 minuta, oko 10 minuta ili oko 5 minuta.

[0078] Transmukozna apsorpcija takođe proizvodi veće koncentracije jedinjenja u plazmi u poređenju sa oralnom primenom. Koncentracija u plazmi može biti pojedinačna koncentracija u plazmi ili srednja koncentracija u plazmi kada se posmatra više pojedinaca. Više koncentracije u plazmi proizvedene transmukoznom apsorpcijom mogu se odrediti merenjem koncentracije jedinjenja u plazmi koje se primenjuje ili izračunavanjem odnosa koncentracije u plazmi i primenjene doze, što je doza normalizovana koncentracija u plazmi (C) ili dnC*, mereno u mL<-1>. dnC* se izračunava određivanjem odnosa nivoa u plazmi i primenjene doze. Na primer, ako se primeni 2.4 mg ciklobenzaprina i nivo u plazmi je 2.4 ng/mL za 3 sata, dnC* na 3 sata je ((2.4 ng/mL)/(2.4 mg)) = 1.0 × 10<-6>mL<-1>. dnC* može da se meri ili u fiksnim vremenskim tačkama ili u promenljivoj vremenskoj tački, na primer, vremenskoj tački koja odgovara Cmax. Koncentracija ciklobenzaprina, normalizovana u odnosu na dozu, dnC∗, ciklobenzaprina u plazmi nakon ingestije 5 mg ciklobenzaprina sa trenutnim oslobađanjem bila je: posle 20 min bila je 0.00; posle 30 min bila je 1.95310<-9>mL<-1>; posle 45 min bila je 19.31 × 10<-9>mL<-1>; posle 1 sata bila je 50.00 × 10<-9>mL<-1>; posle 2 sata bila je 378.65 × 10<-9>mL<-1>; posle 2.5 sata (150 min) bila je 510.94 × 10<-9>mL<-1>; posle 3 sata bila je 625.29 × 10<-9>mL<-1>× 10<-9>mL<-1>; posle 3.3 sata (200 min) bila je 698.49 × 10<-9>mL<-1>; posle 3.67 sati (220 min) bila je 818.31 × 10<-9>mL<-1>; posle 4 sata bila je 848.33 × 10<-9>mL<-1>; posle 4.33 sata (260 min) bila je 968.09 × 10<-9>mL<-1>; posle 4.67 sati (280 min) bila je 933.95 × 10<-9>mL<-1>; posle 5 sati bila je 932.86 × 10<-9>mL<-1>; posle 5.5 sati (330 min) bila je 920.94 × 10<-9>mL<-1>; posle 6 sati bila je 953.40 × 10<-9>mL<-1>; posle 8 sati bila je 801.23 × 10<-9>mL<-1>; posle 12 sati bila je 516.73 × 10<-9>mL<-1>; posle 16 sati bila je 347.39 × 10<-9>mL<-1>; po le 24 sata bila je 320.44 × 10<-9>mL<-1>; posle 36 sati bila je 233.66 × 10<-9>mL<-1>; posle; posle 48 sati bila je 199.41 × 10<-9>mL<-1>; i posle 72 sata bila je 136.80. Koncentracija ciklobenzaprina normalizovana u odnosu na dozu, dnC*, za ciklobenzaprin u plazmi nakon ingestije 2.4 mg sublingvalnog ciklobenzaprina sa fosfatom, bila je: posle 20 min bila je 157.60 × 10<-9>mL<-1>; posle 30 min bila je 301.60 × 10<-9>mL<-1>; posle 45 min bila je 432.58 × 10<-9>mL<-1>; posle 1 sata bila je 598.85 × 10<-9>mL<-1>; posle 2 sata bila je 683.58 × 10<-9>mL<-1>; posle 2.5 sata (150 min) bila je 727.67 × 10<-9>mL<-1>; posle 3 sata bila je 840.33 × 10<-9>mL<-1>× 10<-9>mL<-1>; posle 3.3 sata (200 min) bila je 923.58 × 10<-9>mL<-1>; posle 3.67 sati (220 min) bila je 952.71x 10<-9>mL<-1>; posle 4 sata bila je 1012.35 × 10<-9>mL<-1>; posle 4.33 sata (260 min) bila je 1030.10 × 10<-9>mL<-1>; posle 4.67 sati (280 min) bila je 1038.58 × 10<-9>mL<-1>; posle 5 sati bila je 990.90 × 10<-9>mL<-1>; posle 5.5 sati (330 min) bila je 1046.42 × 10<-9>mL<-1>; posle 6 sati bila je 911.07 × 10<-9>mL<-1>; posle 8 sati bila je 696.33 ×10<-9>mL<-1>; posle 12 sati bila je 504.90 × 10<-9>mL<-1>; posle 16 sati bila je 354.04 × 10<-9>mL<-1>; posle 24 sata bila je 294.40 × 10<-9>mL<-1>; posle 36 sati bila je 184.19 × 10<-9>mL<-1>; posle 48 sati bila je 143.37 × 10<-9>mL<-1>; i posle 72 sata bila je 88.23. Na primer, dnC* može da se meri 5 minuta nakon primene, 10 minuta nakon primene, 15 minuta nakon primene, 20 minuta nakon primene, 30 minuta nakon primene, 45 minuta nakon primene, 1 sat nakon primene, 2 sata nakon primene, 3 sata nakon primene, 4 sata nakon primene, 5 sati nakon primene, 6 sati nakon primene, 7 sati nakon primene, 8 sati nakon primene, 9 sati nakon primene, 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, ili 12 sati nakon primene. Na primer, vrednost dnC* može da bude oko, ili veća od oko, 8.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 0.001 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 0.01 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 0.05 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 0.1 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 0.5 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 5.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 10.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 50.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, ili 100.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 125.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 150.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 175.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 200.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 300.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 400.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 500.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, 600.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>ili 700.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>. Na primer, vrednost dnC* može da bude oko ili veća od ili jednaka 50 ± 25% × 10<-9>mL<-1>10 minuta nakon primene, veća od ili jednaka 125 ± 25% × 10<-9>mL<-1>15 minuta nakon primene, veća od ili jednaka 150 ± 25% × 10<-9>mL<-1>20 minuta nakon primene, veća od ili jednaka 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>30 minuta nakon primene, veća od ili jednaka 450 ± 25% × 10<-9>mL<-1>45 minuta nakon primene, veća od ili jednaka 600 ± 25% × 10<-9>mL<-1>1 sat nakon primene, veća od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-9>mL<-1>2 sata nakon primene, veća od ili jednaka 750 ± 25% × 10<-9>mL<-1>2.5 sata nakon primene, veća od ili jednaka 850 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3 sata nakon primene, veća od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3.3 sata nakon primene, veća od ili jednaka 950 ± 25% × 10<-9>mL<-1>3.7 sati nakon primene, veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>4 sata nakon primene, veća od ili jednaka 1050 ± 25% × 10 9 mL<-1>4.33 sata nakon primene, veća od ili jednaka 1050 ± 25% × 10<-9>mL<-1>4.67 sati nakon primene, manja od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>5 sati nakon primene, manja od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-9>mL<-1>5.5 sati nakon primene, manja od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-9>mL<-1>6 sati nakon primene, manja od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-9>mL<-1>8 sati nakon primene, manja od ili jednaka 650 ± 25% × 10<-9>mL<-1>10 sati nakon primene, manja od ili jednaka 500 ± 25% × 10<-9>mL<-1>12 sati nakon primene, manja od ili jednaka 400 ± 25% × 10<-9>mL<-1>14 sata nakon primene, manja od ili jednaka 350 ± 25% × 10<-9>mL<-1>16 sati nakon primene, manja od ili jednaka 340 ± 25% × 10<-9>mL<-1>18 sati nakon primene, manja od ili jednaka 320 ± 25% × 10<-9>mL<-1>20 sati nakon primene, manja od ili jednaka 310 ± 25% × 10<-9>mL<-1>22 sata nakon primene, manja od ili jednaka 300 ± 25% × 10<-9>mL<-1>24 sata nakon primene, manja od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-9>mL<-1>36 sati nakon primene, manja od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-9>mL<-1>48 sati nakon primene, ili manja od ili jednaka 90 ± 25% × 10<-9>mL<-1>72 sata nakon primene. Opciono, dnC* može da se meri 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, 12 sati nakon primene, 13 sata nakon primene, 14 sata nakon primene, 15 sati nakon primene, 16 sati nakon primene, 17 sati nakon primene, 18 sati nakon primene, 19 sati nakon primene, 20 sati nakon primene, 21 sat nakon primene, 22 sata nakon primene, 23 sata nakon primene, 24 sata nakon primene, ili 36 sati nakon primene. Na primer, vrednost dnC* može da bude oko, ili manja od oko, 1.0 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, 1.0 ± 25% × 10-8 mL<-1>, 0.7 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 1.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 2.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 3.0 ± 25% × 10<-7>mL 1, 4.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, ili 5.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>Opciono, na primer, vrednost dnC* može da se odnosi na jednostruko doziranje. Vrednost dnC* može takođe da se odnosi na multidozni režim (npr., ponovljena svakodnevna primena). Opciono, koncentracija u plazmi koja se koristi za izračunavanje dnC može da se podesi tako da odražava osnovnu koncentraciju u plazmi (na primer, osnovni nivo u plazmi zbog ponovljene svakodnevne primene). Cmax je definisan kao maksimalna koncentracija u plazmi ovde otkrivenog jedinjenja nakon primene. Ukoliko se vrednost dnC* izračunava u vremenskoj tački koja odgovara Cmax, ta vrednost može alternativno da se označava kao Cmax normalizovana u odnosu na dozu ili dnCmax*. Opciono, dnCmax* je veća od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 1.5 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 2.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 2.5 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 3.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 3.5 ± 25% x 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 4.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 4.5 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 5.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>.

[0079] Transmukozna apsorpcija takođe proizvodi više koncentracije jedinjenja u plazmi u poređenju sa oralnom primenom. Koncentracija u plazmi može može da bude individualna koncentracija u plazmi ili srednja koncentracija u plazmi kada se posmatra više pojedinaca. Više koncentracije u plazmi proizvedene transmukoznom apsorpcijom mogu da se odrede merenjem koncentracije primenjenog jedinjenja u plazmi ili izračunavanjem odnosa proizvoda koncentracija u plazmi∗telesna masa i primenjene doze, što predstavlja koncentraciju (C) u plazmi, normalizovanu u odnosu na dozu i telesnu masu, ili dbmnC∗, koja se meri u kg mL<-1>. DbmnC∗ se izračunava tako što se poredi odnos proizvoda nivoa u plazmi puta telesna masa i primenjene doze. Na primer, ako se 2.4 mg ciklobenzaprina primeni kod životinje od 70 kg i nivo u plazmi iznosi 4.8 ng/mL posle 15 minuta, dbmnC∗ posle 15 minuta iznosi ((4.8 ng/mL) × (70 kg)/(2.4 mg)) = dbmnC(0.25h) ∗ = 140.0 × 10<-6>kg mL<-1>. DbmnC∗ može da se meri ili u fiksnim vremenskim tačkama ili u promenljivoj vremenskoj tački, npr., u vremenskoj tački koja odgovara Cmax. Na primer, dbmnC∗ može da se meri 5 minuta nakon primene, 10 minuta nakon primene, 15 minuta nakon primene, 30 minuta nakon primene, 45 minuta nakon primene, 1 sat nakon primene, 2 sata nakon primene, 3 sata nakon primene, 4 sata nakon primene, 5 sati nakon primene, 6 sati nakon primene, 7 sati nakon primene, 8 sati nakon primene, 9 sati nakon primene, 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, ili 12 sati nakon primene. Na primer, vrednost dbmnC∗ može da bude oko, ili veća od oko, 80.0 ± 25% × 10<-7>kg mL<-1>, 0.01 ± 25% x 10<-6>kg mL<-1>, 0.1 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 0.5 ± 25% x 10<-6>kg mL<-1>, 1.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 5.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 10.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 50.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 100.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 500.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, ili 1000.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 1250.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 1500.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 1750.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 2000.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 3000.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 4000.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 5000.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, 6000.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>o ili 7000.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>. Opciono, dbmnC∗ može da se meri 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, 12 sati nakon primene, 13 sata nakon primene, 14 sata nakon primene, 15 sati nakon primene, 16 sati nakon primene, 17 sati nakon primene, 18 sati nakon primene, 19 sati nakon primene, 20 sati nakon primene, 21 sati nakon primene, 22 sata nakon primene, 23 sata nakon primene, 24 sata nakon primene, ili 36 sati nakon primene. Na primer, vrednost dbmnC∗ može da bude oko, ili manja od oko, 1.0 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, 1.0 ± 25% × 10-8 mL<-1>, 0.7 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 1.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 2.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 3.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 4.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 5.0 ± 25% × 10<-7>mL<-1>, 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, ili 5.0 ± 25% × 10<-6>mL<1>. Opciono, vrednost dbmnC∗ može da se odnosi na pojedinačnu dozu. Vrednost dbmnC∗ može takođe da se odnosi na režim sa više doza (npr., ponovljena svakodnevna primena). Opciono, koncentracija u plazmi koja se koristi za izračunavanje dbmnC∗ može da se podesi tako da odražava osnovnu koncentraciju u plazmi (npr., osnovni nivo u plazmi usled ponovljene svakodnevne primene). Cmaxse definiše kao najviša koncentracija u plazmi ovde prikazanog jedinjenja nakon primene. Ako se vrednost dbmnC∗ računa u vremenskoj tački koja odgovara Cmax, ta vrednost može alternativno da se označava kao Cmax normalizovana u odnosu na dozu i telesnu masu ili dbmnCmax ∗. Opciono, dbmnCmax ∗ je veća od ili jednaka 10.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 15 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 20 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 25 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 30 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 35 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 45 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 50 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>. DbmnCmax∗ može opciono takođe da bude veća od ili jednaka 100.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 150 ± 25% × 10<-6>kg mL-

<1>, veća od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 250 ± 25% × 10<-6>kg kg mL<-1>, veća od ili jednaka 300 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, veća od ili jednaka 350 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 400 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 450 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 500 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>.

[0080] Kao što je prethodno opisano, Cmaxse definiše kao najviša vrednost koncentracije u plazmi jedinjenja koje je ovde prikazano, nakon primene. Kada se kompozicija kao što je ovde prikazana, primeni u cilju transmukozne apsorpcije, moguće je dobiti više vrednosti Cmaxnego da je kompozicija primenjena oralno. Opciono, kompozicija postiže Cmaxjedinjenja koja je veća od ili jednaka 10 ng/mL, veća od ili jednaka 11 ng/mL, veća od ili jednaka 12 ng/mL, veća od ili jednaka 13 ng/mL, veća od ili jednaka 14 ng/mL, veća od ili jednaka 15 ng/mL, veća od ili jednaka 16 ng/mL, veća od ili jednaka 17 ng/mL, veća od ili jednaka 18 ng/mL, veća od ili jednaka 19 ng/mL, veća od ili jednaka 20 ng/mL, veća od ili jednaka 21 ng/mL, veća od ili jednaka 22 ng/mL, veća od ili jednaka 23 ng/mL, veća od ili jednaka 24 ng/mL, veća od ili jednaka 25 ng/mL, veća od ili jednaka 26 ng/mL, veća od ili jednaka 27 ng/mL, veća od ili jednaka 28 ng/mL, veća od ili jednaka 29 ng/mL, veća od ili jednaka 30 ng/mL, veća od ili jednaka 31 ng/mL, veća od ili jednaka 32 ng/mL, veća od ili jednaka 33 ng/mL, veća od ili jednaka 34 ng/mL, veća od ili jednaka 35 ng/mL, veća od ili jednaka 36 ng/mL, veća od ili jednaka 37 ng/mL, veća od ili jednaka 38 ng/mL, veća od ili jednaka 39 ng/mL, veća od ili jednaka 40 ng/mL, veća od ili jednaka 50 ng/mL, veća od ili jednaka 60 ng/mL, veća od ili jednaka 70 ng/mL, veća od ili jednaka 80 ng/mL, veća od ili jednaka 90 ng/mL, veća od ili jednaka 100 ng/mL, veća od ili jednaka 120 ng/mL, veća od ili jednaka 140 ng/mL, veća od ili jednaka 160 ng/mL, veća od ili jednaka 180 ng/mL, ili veća od ili jednaka 200 ng/mL.

[0081] Cmaxmože da se meri bilo posle primene prve doze ili posle primene bilo koje doze kompozicije koja je ovde otkrivena. Međutim, pošto ovde opisane kompozicije i postupci mogu da se koriste za produženje terapijskog režima, nivoi u plazmi jedinjenja koja su korisna u kompozicijama i postupcima možda se neće vratiti na 0 između doziranja (tj. može postojati osnovni nivo jedinjenja u cirkulaciji ). Shodno tome, kompozicija može dati Cmaxkoji se može uporediti sa osnovnim nivoom jedinjenja, a ne uzeti kao apsolutna numerička vrednost u poređenju sa početnom koncentracijom u plazmi od 0 ng/mL. Opciono, kompozicija obezbeđuje Cmaxjedinjenja koja je veća od ili jednaka 10 ng/mL, veća od ili jednaka 11 ng/mL, veća od ili jednaka 12 ng/mL, veća od ili jednaka 13 ng/mL, veća od ili jednaka 14 ng/mL, veća od ili jednaka 15 ng/mL, veća od ili jednaka 16 ng/mL, veća od ili jednaka 17 ng/mL, veća od ili jednaka 18 ng/mL, veća od ili jednaka 19 ng/mL, veća od ili jednaka 20 ng/mL, veća od ili jednaka 21 ng/mL, veća od ili jednaka 22 ng/mL, veća od ili jednaka 23 ng/mL, veća od ili jednaka 24 ng/mL, veća od ili jednaka 25 ng/mL, veća od ili jednaka 26 ng/mL, veća od ili jednaka 27 ng/mL, veća od ili jednaka 28 ng/mL, veća od ili jednaka 29 ng/mL, veća od ili jednaka 30 ng/mL, veća od ili jednaka 31 ng/mL, veća od ili jednaka 32 ng/mL, veća od ili jednaka 33 ng/mL, veća od ili jednaka 34 ng/mL, veća od ili jednaka 35 ng/mL, veća od ili jednaka 36 ng/mL, veća od ili jednaka 37 ng/mL, veća od ili jednaka 38 ng/mL, veća od ili jednaka 39 ng/mL, veća od ili jednaka 40 ng/mL, veća od ili jednaka 50 ng/mL, veća od ili jednaka 60 ng/mL, veća od ili jednaka 70 ng/mL, veća od ili jednaka 80 ng/mL, veća od ili jednaka 90 ng/mL, veća od ili jednaka 100 ng/mL, veća od ili jednaka 120 ng/mL, veća od ili jednaka 140 ng/mL, veća od ili jednaka 160 ng/mL, veća od ili jednaka 180 ng/mL, ili veća od ili jednaka 200 ng/mL iznad osnovnog nivoa (npr. koncentracija u plazmi) jedinjenja kada se meri neposredno pre druge primene. Kako se ovde koristi, "neposredno pre primene" znači u roku od 1 sata, 45 minuta, 30 minuta, 15 minuta, 10 minuta, 5 minuta, ili 1 minuta pre primene.

[0082] Kao rezultat viših vrednosti Cmaxkoje se postižu sublingvalnom primenom, površina ispod krive (AUC) za koncentracije jedinjenja u plazmi tokom vremena takođe je veća u poređenju sa AUC koja se postiže oralnom primenom. AUC može da se meri između dve specifične vremenske tačke (npr., AUC0-8h) ili tokom ekstrapoliranog vremenskog perioda od 0 do beskonačno (AUC0-0∞h, AUC0-∞ ili AUCinf). AUC se uobičajeno navodi u jedinicama ng sat mL<-1>, tako na primer u eksperimentu na humanim subjektima koji su primili tablete ciklobenzaprina sa trenutnim oslobađanjem od 5 mg, na slici 1, određeno je da AUC0-∞hiznosi 103.1 ± 35.8 ng sat mL<-1>, a AUC0-168h je bila 92.2 ± 29.9 ng sat mL<-1>. U drugom primeru, doza sublingvalne tablete od 2.4 mg ciklobenzaprina sa sredstvom za alkalizaciju od 0 do 0.75 h dovela je do AUC0-0.75hod 135.6 ng sat mL<-1>u eksperimentu na psima rase bigl. U istom ekperimentu, za sublingvalnu tabletu sa sredstvom za alkalizaciju, AUC0-∞h je bila 179.0 ± 50.2 ng sat mL<-1>, a AUC0-10hje bila 176.6 ± 49.9 ng sat mL<-1>. U eksperimentu na psima rase bigl, za sublingvalnu tabletu od 2.4 mg, bez sredstva za alkalizaciju, AUC0-0.75hje bila 82.4 ng sat mL<-1>, AUC0-∞h je bila 155.4 ± 64.6 ng sat mL<-1>, a AUC0-10h je bila 151.6 ± 64.0 ng sat mL<-1>. U eksperimentu na psima rase bigl (slike 2 i 3) za i.v. ciklobenzaprin u prosečnoj dozi od 1.79 mg, AUC0-∞hje bila 44.9 ± 4.15 ng sat mL<-1>, a AUC0-24hje bila 43.5 ± 3.77 ng sat mL<-1>. U eksperimentu na psima rase bigl (slike 2 i 3) za sublingvalni rastvor ciklobenzaprina sa prosečnom dozom od 1.79 mg, AUC0-∞hje bila 129.1 ± 36.4 ng sat mL<-1>, a AUC0-24h je bila 126.9 ± 37.1 ng sat mL<-1>. Za razliku od toga, u primeru iz literature, primena 2.5, 5.0 ili 10 mg (gde je 10 mg kod čoveka od 70 kg ekvivalentno dozi od 0.14 mg/kg kod bigl pasa) ciklobenzaprina u vidu tableta sa trenutnim oslobađanjem rezultovala je sa AUC0-8

hod 11.1, 23.0 i 45.9 ng sat mL<-1>, redom i AUC0-∞hod 44.2, 89.5 i 178.2 ng sat mL<-1>, redom (Winchell G.A. et al. "Cyclobenzaprine pharmacokinetics, including the effects of age, gender and hepatic insufficiency", J. Clin. Pharmacol 200242:61). Na primer, pri doziranju od 2.4 mg, AUC0-20miniznosi oko 0.04 ng sat mL<-1>, AUC0-30miniznosi oko 0.13 ng sat mL<-1>, AUC0-45miniznosi oko 0.33 ng sat mL<-1>, AUC0-1hiznosi oko 0.61 ng sat mL<-1>, AUC0-2hiznosi oko 2.10 ng sat mL<-1>, AUC0-2.5h iznosi oko 2.95 ng sat mL<-1>, AUC0-3h iznosi oko 3.93 ng sat mL<-1>, AUC0-33hiznosi oko 4.66 ng sat mL<-1>, AUC0-3.7hiznosi oko 5.46 ng sat mL<-1>, AUC0-4hiznosi oko 6.27 ng sat mL<-1>, AUC0-4.3hiznosi oko 7.12 ng sat mL<-1>, AUC0-4.7hiznosi oko 7.99 ng sat mL<-1>, AUC0-5h iznosi oko 8.81 ng sat mL<-1>, AUC0-5.5h iznosi oko 10.06 ng sat mL<-1>, AUC0-6hiznosi oko 11.27 ng sat mL<-1>, AUC0-8hiznosi oko 15.11 ng sat mL<-1>, AUC0-12hiznosi oko 50.30 ng sat mL<-1>, AUC0-Inf iznosi oko 60.97 ng sat mL<-1>. Opciono (sa TNX-102 SL 2.8), AUC0-20min iznosi oko 0.04 ng sat mL<-1>, AUC0-20min iznosi oko 0.15 ng sat mL<-1>, AUC0-45min iznosi oko 0.39 ng sat mL<-1>, AUC0-1hiznosi oko 0.72 ng sat mL<-1>, AUC0-2hiznosi oko 2.45 ng sat mL<-1>, AUC0-2.5h iznosi oko 3.45 ng sat mL<-1>, AUC0-3h iznosi oko 4.59 ng sat mL<-1>, AUC0-

3.3h iznosi oko 5.44 ng sat mL<1>, AUC0-3.7h iznosi oko 6.37 ng sat mL<-1>, AUC0-4h iznosi oko 7.32 ng sat mL<-1>, AUC0-4.3hiznosi oko 8.30 ng sat mL<-1>, AUC0-4.7hiznosi oko 9.32 ng sat mL<-1>, AUC0-0-5h iznosi oko 10.27 ng sat mL<-1>, AUC0-5.5h iznosi oko 11.74 ng sat mL<-1>, AUC0-6h iznosi oko 13.14 ng sat mL<-1>, AUC0-8h iznosi oko 17.63 ng sat mL<-1>, AUC0-12h iznosi oko 58.68 ng sat mL<-1>, AUC0-Infiznosi oko 71.13 ng sat mL<-1>. AUC takođe može da se poredi sa primenjenom dozom kako bi se generisao odnos AUC i doze, koji se ponekad označava kao AUC normalizovana u odnosu na dozu, ili dnAUC. dnAUC0-∞hnormalizovana u odnosu na dozu, za podatke dobijene na ljudima koji su opisani prethodno u tekstu i na slici 1 iznosi 20.6 × 10<-6>sat mL<-1>. AUC0-0.75 h (dnAUC0-0.75 h) normalizovana u odnosu na dozu, za prethodno opisane podatke na psima rase bigl je dnAUC0-0.75 h= 135.66 ng sat mL<-1>/2.4 mg = 56.5 × 10<-6>sat mL<-1>. U eksperimentu na psima rase bigl (slike 2 i 3) za IV ciklobenzaprin u prosečnoj dozi od 1.79 mg, dnAUC0-∞h je bila 25.04 × 10<-6>sat mL<-1>i dnAUC0-24h je bila 24.2 × 10<-6>sat mL<-1>. U eksperimentu na psima rase bigl (slike 2 i 3) za sublingvalni ciklobenzaprin u rastvoru pri prosečnoj dozi od 1.79 mg, dnAUC0-∞hje bila 71.95 × 10<-6>sat mL<-1>, a dnAUC0-

24h je bila 70.72 × 10<-6>sat mL<-1>. AUC0-8 h (dnAUC0-8h) normalizovana u odnosu na dozu, za podatke dobijene na ljudima koji su opisani prethodno u tekstu (iz publikacije Winchell et al) iznosi 4.4 × 10<-6>sat mL<-1>, 4.6 × 10<-6>sat mL<-1>i 4.6 × 10<-6>sat mL<-1>za doze ciklobenzaprina od 2.5, 5.0 i 10 mg, redom. dnAUC0-∞h normalizovana u odnosu na dozu, za podatke dobijene na ljudima koji su opisani prethodno u tekstu (iz publikacije Winchell et al.) iznosi 17.7 × 10<-6>sat mL<-1>, 17.9 × 10<-6>sat mL<-1>, i 17.8 × 10<-6>sat mL<-1>, za doze ciklobenzaprina od 2.5, 5.0 i 10 mg, redom. Opciono, dnAUC0-20miniznosi oko 0.02 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-20miniznosi oko 0.05 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-45min iznosi oko 0.15 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-1hiznosi oko 0.25 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-2hiznosi oko 0.90 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-2.5hiznosi oko 1.2 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-3hiznosi oko 1.6 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC3.3h iznosi oko 1.8 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-3.7h iznosi oko 2.3 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-4hiznosi oko 2.6 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-4.3hiznosi oko 3.0 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-4.7hiznosi oko 3.3 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-5hiznosi oko 3.7 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-55h iznosi oko 4.2 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-6hiznosi oko 4.7 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-8hiznosi oko 6.3 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, dnAUC0-12h iznosi oko 20 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, i dnAUC0-∞h iznosi oko 25 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-8h je veća od ili jednaka 5 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 6 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 7 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 8 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 10 ± 25% × 10<-6>sat mL 1, veća od ili jednaka 11 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 12 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 13 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 14 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 15 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 16 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 17 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 18 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 19 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-8h je veća od ili jednaka 20 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 22 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 24 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 26 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 28 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 30 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-8h je veća od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 50 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 70 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 90 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-8h je veća od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 120 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono dnAUC0-10h je veća od ili jednaka 5 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 6 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 7 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 8 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 10 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 11 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 12 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 13 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 14 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 15 ± 25% × 10<-6>sat mL 1, veća od ili jednaka 16 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 17 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 18 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 19 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-10hje veća od ili jednaka 20 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 22 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 24 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 26 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 28 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 30 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-10hje veća od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 50 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 70 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-6>sat mL 1, ili veća od ili jednaka 90 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-10h je veća od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 120 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-12h je veća od ili jednaka 20 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 30 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 50 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 70 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-12h je veća od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 90 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 120 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-24h je veća od ili jednaka 24 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 25 ± 25% × 10<-6>sat mL 1, veća od ili jednaka 30 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 35 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 50 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 70 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 90 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-24h je veća od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 110 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 120 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 130 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 150 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-24h je veća od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 170 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 190 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 210 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0 24h je veća od ili jednaka 220 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 240 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 250 ± 25% x 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 260 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 270 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 280 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-∞h je veća od ili jednaka 24 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 25 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 30 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 35 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>1 veća od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 50 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 70 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 90 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-∞hje veća od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 110 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 120 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 130 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 150 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-∞h je veća od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 170 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 190 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 210 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-∞h je veća od ili jednaka 220 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 240 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 250 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 260 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 270 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 280 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>.

[0083] Proizvod AUC telesne mase takođe može da se upoređuje sa dozom koja je primenjena kako bi se generisao odnos između proizvoda AUC puta telesna masa i doze koja se ovde označava kao AUC normalizovana u odnosu na dozu i telesnu masu, ili dbmnAUC. dbmnAUC0-∞h, normalizovana u odnosu na dozu i telesnu masu, za podatke dobijene na ljudima koji su opisani prethodno u tekstu i na slici 1 iznosi približno, za ljude od 70 kg, 140.6 x 10<-6>kg sat mL<-1>. AUC0-0.75 h(dbmnAUC0-0.75 h), normalizovana u odnosu na dozu i telesnu masu, za podatke dobijene na psima rase bigl, koji su opisani prethodno u tekstu (prosečna telesna masa bigl pasa je iznosila 12.5 kg) iznosi dbmnAUC0-0.75 h = 12.5 kg × 135.6 ng sat mL<-1>/2.4 mg = 708 × 10<-6>kg sat mL<-1>. U eksperimentu na psima rase bigl (slike 2 i 3) za IV ciklobenzaprin u prosečnoj dozi od 1.79 mg, dbmnAUC0-∞h je iznosila 12.5 kg × 25.04 × 10<-6>sat mL<-1>, dbmnAUC0-24h je iznosila 314 × 10<-6>sat mL<-1>. U eksperimentu na psima rase bigl (slike 2 i 3) za sublingvalni ciklobenzaprin u rastvoru u prosečnoj dozi od 1.79 mg, dbmnAUC0-∞h je iznosila 12.5 kg × 71.95 × 10<-6>sat mL<-1>, dbmnAUC0-24h je iznosila 886 × 10<-6>sat mL<-1>. dbmnAUC0-8 h za podatke dobijene na ljudima koji su opisani prethodno u tekstu (iz publikacije Winchell et al.), pod pretpostavkom da ljudi imaju 70 kg, iznosi približno približno 70 kg x 4.4 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>= 308 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, 322 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>i 322 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>za doze ciklobenzaprina od 2.5, 5.0 i 10 mg, redom. dbmnAUC0-∞h, normalizovana u odnosu na dozu, za podatke dobijene na ljudima koji su opisani prethodno u tekstu (iz publikacije Winchell et al.), iznosi 70 kg × 17.7 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>= 1239 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, 1253 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, i 1246 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>za doze ciklobenzaprina od 2.5, 5.0 i 10 mg ciklobenzaprin doses, redom. Opciono, dbmnAUC0-20miniznosi oko 1.1 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-20miniznosi oko 3.7 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-45miniznosi oko 9.7 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-1h iznosi oko 18 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-2h iznosi oko 62 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-2.5hiznosi oko 86 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-3h iznosi oko 115 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC3.3h iznosi oko 135 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-3.7h iznosi oko 160 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-4hiznosi oko 180 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-43hiznosi oko 210 ± 25% x 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUCo-4.7h iznosi oko 230 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-5h iznosi oko 260 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-5.5h iznosi oko 290 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-6hiznosi oko 330 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-8hje 440 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, dbmnAUC0-12h iznosi oko 1500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, i dbmnAUC0-Inf iznosi oko 1800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-8h je veća od ili jednaka 350 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-8hje veća od ili jednaka 400 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-8h je veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1200 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 2000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUCo-10h je veća od ili jednaka 400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-6>kg sat mL-

<1>, veća od ili jednaka 800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-10hje veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1200 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 2000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-

12hje veća od ili jednaka 500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-12hje veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1200 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 2000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-24h je veća od ili jednaka 500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL-

<1>, ili veća od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-24h je veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, veća od ili jednaka 1100 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1200 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1300 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 1500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-24h je veća od ili jednaka 1600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1700 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1900 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 2100 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-24h je veća od ili jednaka 2200 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2700 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 2800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dnAUC0-∞hje veća od ili jednaka 240 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 250 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 300 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 35 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 700 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 900 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-∞hje veća od ili jednaka 1000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1100 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1200 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1300 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 1500 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-∞h je veća od ili jednaka 1600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1700 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 1900 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 2100 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-∞hje veća od ili jednaka 2200 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2400 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 250 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2600 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 2700 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 2800 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-∞hje veća od ili jednaka 5000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 10000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 15000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 20000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 25000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 30000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>. Opciono, dbmnAUC0-∞h je veća od ili jednaka 35000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 40000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 45000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 50000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>, veća od ili jednaka 55000 ± 25% × 10<-6>sat mL<-1>, ili veća od ili jednaka 60000 ± 25% × 10<-6>kg sat mL<-1>.

[0084] Kompozicija koja je ovde otkrivena može da bude kompozicija koja produkuje bioekvivalentan efekat kao i ovde opisane kompozicije. Bioekvivalencija može da se određuje kao AUC, Cmax, tmax, srednje vreme apsorpcije, koncentracija metabolita u plazmi, srednje vreme zadržavanja, konstante brzine, profili brzine, i Cmaxnormalizovana u odnosu na AUC. Primer testa za bioekvivalenciju je interval poverenja za Cmax i/ili AUC koji iznosi približno 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 115%, 120% ili 125% datog jedinjenja.

[0085] Postupak koji je ovde otkriven može da bude postupak koji opciono može da produkuje bioekvivalentan efekat kao i ovde opisane kompozicije. Bioekvivalentnost može da se odredi preko AUC, Cmax, tmax, srednjeg vremena apsorpcije, koncentracije metabolita u plazmi, srednjeg vremena zadržavanja, konstanti brzine, profila brzine, i preko Cmaxnormalizovane u odnosu na AUC. Primer testa za bioekvivalentnost je interval poverenja za Cmax i/ili AUC koji iznosi 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 115%, 120%, ili 125% datog jedinjenja.

[0086] Metode i kompozicije koje su ovde otkrivene mogu opciono dozvoliti da se primenjeno jedinjenje, uključujući biološki aktivne metabolite jedinjenja, ukloni iz plazme brže nego ako je jedinjenje primenjeno oralno. Ovo je korisno jer klirens jedinjenja može pomoći u smanjenju neželjenih efekata. Na primer, ako subjekat uzme sublingvalnu kompoziciju koja sadrži ciklobenzaprin pre odlaska na spavanje, ciklobenzaprin se može brzo apsorbovati, ali se značajno metabolisati i izlučiti do trenutka kada se subjekt probudi, minimizirajući umor, pospanost i omamljenost nakon buđenja. Nivo jedinjenja u plazmi može opciono da se smanji za najmanje 50% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, 5 sati nakon primene, 6 sati nakon primene, 7 sati nakon primene, 8 sati nakon primene, 9 sati nakon primene, 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, 12 sati nakon primene, 13 sati nakon primene, 14 sati nakon primene ili 15 sati nakon primene. Na primer, nivo jedinjenja u plazmi se smanjuje za najmanje 50% u odnosu na Cmax, 4 sata nakon tmax, za najmanje 55% u odnosu Cmax4 sata nakon tmax, za najmanje 60% u odnosu na Cmax4 sata nakon tmax, za najmanje 65% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax, za najmanje 70% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax, za najmanje 75% u odnosu na Cmax4 sata nakon tmax, za najmanje 80% u odnosu na Cmax4 sata nakon tmax, za najmanje 85% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax, za najmanje 90% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax, za najmanje 91% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax, za najmanje 92% u odnosu na Cmax4 sata nakon tmax, za najmanje 93% u odnosu na Cmax4 sata nakon tmax, za najmanje 94% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax, za najmanje 95% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax, za najmanje 96% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax, za najmanje 97% u odnosu na Cmax4 sata nakon tmax, za najmanje 98% u odnosu na Cmax4 sata nakon tmax, ili za najmanje 99% u odnosu na Cmax 4 sata nakon tmax. Nivo jedinjenja u plazmi može opciono da se smanji za najmanje 50% u odnosu na Cmax 8 sati nakon primene, za najmanje 55% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 60% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 65% u odnosu na Cmax 8 sati nakon primene, za najmanje 70% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 75% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 80% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 85% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 90% u odnosu na Cmax 8 sati nakon primene, za najmanje 91% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 92% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 93% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 94% u odnosu na Cmax 8 sati nakon primene, za najmanje 95% u odnosu na Cmax 8 sati nakon primene, za najmanje 96% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 97% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, za najmanje 98% u odnosu na Cmax8 sati nakon primene, ili za najmanje 99% u odnosu na Cmax 8 sati nakon primene. Nivo jednjenja u plazmi može opciono da se smanji za najmanje 50% u odnosu Cmax4 sata nakon primene, za najmanje 55% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, za najmanje 60% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, za najmanje 65% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, za najmanje 70% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, za najmanje 75% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, za najmanje 80% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene, za najmanje 85% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene, za najmanje 90% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene, za najmanje 91% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, za najmanje 92% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, za najmanje 93% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene, za najmanje 94% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene, za najmanje 95% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene, za najmanje 96% u odnosu na Cmax 4 sata nakon primene, za najmanje 97% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene, za najmanje 98% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene, ili za najmanje 99% u odnosu na Cmax4 sata nakon primene.

[0087] Kompozicija ili postupak koji je ovde otkriven može opciono da obezbedi povećanu Cmaxi smanjeno tmax, u kombinaciji sa povećanim klirensom ciklobenzaprina. Na primer, kompozicija ili metoda mogu da obezbede Cmax od oko 20 do oko 200 ng/mL od oko 0.05 do oko 2.5 sati nakon primene, dok takođe omogućavaju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko 1 do oko 5 ng/mL od oko 22 do oko 26 sati nakon primene, pri čemu se kompozicija primenjuje četiri dana ili više dnevnog davanja. Kompozicija se opciono može primeniti u roku od dva sata nakon spavanja. Metoda može biti opciono za smanjenje simptoma fibromijalgije kod pacijenta.

[0088] Postupci i kompozicije koje su ovde otkriveni mogu opciono da omoguće da se jedinjenje ukloni iz plazme brže nego da je jedinjenje primenjeno oralno. Ovo je korisno jer klirens jedinjenja može pomoći u smanjenju u odnosu na akumulaciju ciklobenzaprina u telu kada se daje noćnim dozama i u hroničnom rasporedu doziranja. Minimalna koncentracija ili Cminse može odrediti merenjem koncentracije u plazmi u odnosu na jedinjenje koje se primenjuje može se meriti ili u fiksnim vremenskim tačkama ili u promenljivoj vremenskoj tački, npr., u vremenskim tačkama nakon vremenske tačke koja odgovara Cmax, na primer 23 sati nakon Cmax. Cmin se može meriti nakon jedne doze ili posle ponovljenog, višestrukog ili hroničnog doziranja, na primer u dnevnom doziranju. Na primer, Cminmože da se meri 3 sata nakon primene, 4 sata nakon primene, 5 sati nakon primene, 6 sati nakon primene, 7 sati nakon primene, 8 sati nakon primene, 9 sati nakon primene, 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene ili 12 sati nakon primene. Cminmože opciono da se meri 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, 12 sati nakon primene, 13 sata nakon primene, 14 sata nakon primene, 15 sati nakon primene, 16 sati nakon primene, 17 sati nakon primene, 18 sati nakon primene, 19 sati nakon primene, 20 sati nakon primene, 21 sati nakon primene, 22 sata nakon primene, 23 sata nakon primene, 24 sata nakon primene ili 36 sati nakon primene.

Kompozicija može opciono da obezbedi Cmin jedinjenja koja je manja od ili jednaka 10 pg/mL, manja od ili jednaka 11 pg/mL, manja od ili jednaka 12 pg/mL, manja od ili jednaka 13 pg/mL, manja od ili jednaka 14 pg/mL, manja od ili jednaka 15 pg/mL, manja od ili jednaka 16 pg/mL, manja od ili jednaka 17 pg/mL, manja od ili jednaka 18 pg/mL, manja od ili jednaka 19 pg/mL, manja od ili jednaka 20 pg/mL, manja od ili jednaka 21 pg/mL, manja od ili jednaka 22 pg/mL, manja od ili jednaka 23 pg/mL, manja od ili jednaka 24 pg/mL, manja od ili jednaka 25 pg/mL, manja od ili jednaka 26 pg/mL, manja od ili jednaka 27 pg/mL, manja od ili jednaka 28 pg/mL, manja od ili jednaka 29 pg/mL, manja od ili jednaka 30 pg/mL, manja od ili jednaka 31 pg/mL, manja od ili jednaka 32 pg/mL, manja od ili jednaka 33 pg/mL, manja od ili jednaka 34 pg/mL, manja od ili jednaka 35 pg/mL, manja od ili jednaka 36 pg/mL, manja od ili jednaka 37 pg/mL, manja od ili jednaka 38 pg/mL, manja od ili jednaka 39 pg/mL, manja od ili jednaka 40 pg/mL, manja od ili jednaka 50 pg/mL, manja od ili jednaka 60 pg/mL, manja od ili jednaka 70 pg/mL, manja od ili jednaka 80 pg/mL, manja od ili jednaka 90 pg/mL, manja od ili jednaka 100 pg/mL, manja od ili jednaka 120 pg/mL, manja od ili jednaka 140 pg/mL, manja od ili jednaka 160 pg/mL, manja od ili jednaka 180 pg/mL, ili manja od ili jednaka 200 pg/mL. Kompozicija može opciono da obezbedi Cminjedinjenja koja je manja od ili jednaka 100 pg/mL, manja od ili jednaka 110 pg/mL, manja od ili jednaka 120 pg/mL, manja od ili jednaka 130 pg/mL, manja od ili jednaka 140 pg/mL, manja od ili jednaka 150 pg/mL, manja od ili jednaka 160 pg/mL, manja od ili jednaka 170 pg/mL, manja od ili jednaka 180 pg/mL, manja od ili jednaka 190 pg/mL, manja od ili jednaka 200 pg/mL, manja od ili jednaka 210 pg/mL, manja od ili jednaka 220 pg/mL, manja od ili jednaka 230 pg/mL, manja od ili jednaka 240 pg/mL, manja od ili jednaka 250 pg/mL, manja od ili jednaka 260 pg/mL, manja od ili jednaka 270 pg/mL, manja od ili jednaka 280 pg/mL, manja od ili jednaka 290 pg/mL, manja od ili jednaka 300 pg/mL, manja od ili jednaka 310 pg/mL, manja od ili jednaka 320 pg/mL, manja od ili jednaka 330 pg/mL, manja od ili jednaka 340 pg/mL, manja od ili jednaka 350 pg/mL, manja od ili jednaka 360 pg/mL, manja od ili jednaka 370 pg/mL, manja od ili jednaka 380 pg/mL, manja od ili jednaka 390 pg/mL, manja od ili jednaka 400 pg/mL, manja od ili jednaka 500 pg/mL, manja od ili jednaka 600 pg/mL, manja od ili jednaka 700 pg/mL, manja od ili jednaka 800 pg/mL, manja od ili jednaka 900 pg/mL, manja od ili jednaka 1.0 ng/mL, manja od ili jednaka 1.20 ng/mL, manja od ili jednaka 1.40 ng/mL, manja od ili jednaka 1.60 ng/mL, manja od ili jednaka 1.80 ng/mL, ili manja od ili jednaka 2.00 ng/mL. Kompozicija može opciono da obezbedi Cmin jedinjenja koja je manja od ili jednaka 3.0 ng/mL, manja od ili jednaka 4.0 ng/mL, manja od ili jednaka 5.0 ng/mL, manja od ili jednaka 6.0 ng/mL, manja od ili jednaka 7.0 ng/mL, manja od ili jednaka 8.0 ng/mL, ili manja od ili jednaka 10.0 ng/mL. Minimalna koncentracija posle 24 sata, ili Cmin(24)može da se odredi merenjem koncentracije u plazmi jedinjenja koje je primenjeno, približno 24 sata nakon poslednje doze ili neposredno pre sledeće doze. Cmin(24)je značajna kao vrednost u plazmi ili kada se izračunava odnos Cmin(24)i primenjene doze, koja predstavlja minimalnu koncentraciju u plazmi normalizovanu u odnosu na dozu ili dnCmin(24)∗. DnCmin(24) ∗ se izračunava tako što se odredi odnos nivoa u plazmi i primenjene doze. Na primer, u studiji (prikazano na slici 1) u kojoj je 5.0 mg ciklobenzaprina u vidu tablete sa trenutnim oslobađanjem primenjeno PO, srednja Cmin(24) je bila 1.384 ng/mL posle 24 sata i dnCmin(24)∗ je bila ((1.384 ng/mL)/(5.0 mg)) = 0.27680 ng/(mg mL), ili 0.27680 × 10<-6>mL<-1>. U drugom primeru, u studiji u kojoj je primenjeno 2.4 mg ciklobenzaprina u vidu sublingvalne tablete, srednja Cmin(24) je bila 706.55 ng/mL posle 24 sata i dnCmin(24)∗ je bila ((706.55 ng/mL)/(2.4 mg)) = 294.40 ng/(mg mL), ili 0.29440 × 10<-6>mL<-1>. DnCmin(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.9 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.8 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.7 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.6 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.5 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.4 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, ili manja od ili jednaka 0.3 ± 25% × 10<-6>mL<-1>. DnCmin(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 240 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 220 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 160 ± 25% × 109 mL<-1>, manja od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 120 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 20 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, ili manja od ili jednaka 10 ± 25% × 10<-9>mL<-1>. DnCmin(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 7 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 6 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 5 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 4 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 3 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 2 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, ili manja od ili jednaka 1 ± 25% × 10<-9>mL<-1>.

[0089] Cmin normalizovana u odnosu na dozu i telesnu masu, ili dbmnCmin∗, izračunava se određivanjem odnosa proizvoda nivoa u plazmi i telesne mase prema primenjenoj dozi. DbmnCmin∗ posle 24 sata, ili dbmnCmin(24)∗, može se odrediti merenjem koncentracije jedinjenja u plazmi koje se primenjuje približno 24 sata nakon poslednje doze ili neposredno pre sledeće doze u dnevnom rasporedu doziranja, kao što je raspored doziranja pre spavanja. DbmnCmin∗ može da se odredi merenjem koncentracije jedinjenja u plazmi koje se primenjuje može se meriti ili u fiksnim vremenskim tačkama, na primer 24 sata nakon primene (Cmin(24)∗), ili u promenljivoj vremenskoj tački, npr. u vremenskim tačkama posle vremenske tačke koja odgovara Cmax, na primer 23 sata nakon Cmax. Na primer, u studiji (prikazna na slici 1) u kojoj je 5.0 mg ciklobenzaprina u vidu tablete sa trenutnim oslobađanjem primenjeno PO, srednja vrednost Cmin(24)∗ je bila 1.384 ng/mL posle 24 sata, i pretpostavljajući da je težina čoveka 70 kg, približna dbmnCmin(24)∗ je bila 70 kg × ((1.384 ng/mL)/(5.0 mg)) = 19.4 × 10<-6>kg mL<-1>. Na primer, u studiji u kojoj je primenjeno 2.4 mg ciklobenzaprina u vidu sublingvalne tablete, srednja vrednost Cmin(24) je bila 706.55 ng/mL posle 24 sata i dnCmin(24)∗ je bila ((706.55 ng/mL)/(2.4 mg)) = 294.40 ng/(mg mL), ili 294.40 × 10<-9>mL<-1>i pretpostavljajući da je težina čoveka 70 kg, približna dbmnCmin(24)∗ je bila 70 kg × ((706.55 ng/mL)/(2.4 mg)) = 20.608 × 10<-6>kg mL<-1>. DbmnCmin(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.9 ± 25% × 10<-6>kg mL-

<1>, manja od ili jednaka 0.8 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.7 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.6 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.5 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.4 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, ili manja od ili jednaka 0.3 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>. DbmnCmin(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 240 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 220 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 120 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 20 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, ili manja od ili jednaka 10 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>. DbmnCmin(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 7 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 6 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 5 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 4 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 3 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 2 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, ili manja od ili jednaka 1 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>.

[0090] Ovde otkriveni postupci i kompozicije mogu opciono da omoguće da se jedinjenje apsorbuje u plazmu bez metabolisanja u crevima ili jetri, čime se smanjuje stepen demetilacije enzimom p450. Ovo predstavlja prednost zato što demetilacija pomoću p450 transformiše ciklobenzaprin u norciklobenzaprin koji ima dug poluživot. Smanjenje koncentracije sekundarnog aminskog metabolita norciklobenzaprina je korisno zato što se tercijarni amin ciklobenzaprin uklanja iz plazme i iz tela brže i klirens jedinjenja može da pomogne u smanjenju akumulacije jedinjenja (lek plus metaboliti) koji deluju iz tela kada se primenjuju noćnim doziranjem i u hroničnom rasporedu doziranja. Odnos koncentracije metabolita u plazmi i doze primenjenog agensa je koncentracija metabolita normalizovana u odnosu na dozu, ili dnCmet∗. Odnos koncentracije norciklobenzaprina u plazmi i primenjene doze ciklobenzaprina je normalizovana koncentracija norciklobenzaprina ili dnCmet(norcikl)*. DnCmet∗ može da se meri u različitim vremenima nakon primene jedinjenja bilo posle jedne doze ili posle više doza. dnCmet∗ može da se meri ili u fiksiranim vremenskim tačkama ili u varijabiloj vremenskoj tački, npr. vremenskoj tački koja odgovara Cmax. Na primer, dnCmet∗ može da se meri 5 minuta nakon primene, 10 minuta nakon primene, 15 minuta nakon primene, 30 minuta nakon primene, 45 minuta nakon primene, 1 sat nakon primene, 2 sata nakon primene, 3 sata nakon primene, 4 sata nakon primene, 5 sati nakon primene, 6 sati nakon primene, 7 sati nakon primene, 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, ili 12 sati nakon primene. dnCmet∗ opciono može da se meri 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, 12 sati nakon primene, 13 sati nakon primene, 14 sati nakon primene, 15 sati nakon primene, 16 sati nakon primene, 17 sati nakon primene, 18 sati nakon primene, 19 sati nakon primene, 20 sati nakon primene, 21 sat nakon primene, 22 sata nakon primene, 23 sata nakon primene, 24 sata nakon primene, ili 36 sati nakon primene. dnCmet∗ na 24 sata ili dnCmet (24)∗ može se odrediti merenjem koncentracije jedinjenja u plazmi koje se primenjuje približno 24 sata nakon poslednje doze ili neposredno pre sledeće doze u dnevnom rasporedu doziranja, kao što je raspored doziranja pre spavanja. Na primer, u studiji u kojoj je primenjeno 5.0 mg ciklobenzaprina u vidu tablete sa trenutnim oslobađanjem i u kojoj je srednja koncentracija norciklobenzaprina u plazmi bila 1.227 ng/mL posle 24 sata, dnCme (24)(norcikl) * iznosi ((1.227 ng/mL)/(5.0 mg)) = 0.245 ng/(mL mg) ili 0.245 × 10<-6>mL<-1>. Očekuje se da dnCmet

(24)∗ za višestruko doziranje ciklobenzaprina bude viša. DnCmet(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 1.0 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.9 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.8 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.7 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.6 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.5 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 0.4 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, ili manja od ili jednaka 0.3 ± 25% x 10<-6>mL<-1>. DnCmet(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 240 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 220 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 180 ± 25% x 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 120 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 20 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, ili manja od ili jednaka 10 ± 25% × 10<-9>mL<-1>. DnCmet(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-6>mL<-1>, manja od ili jednaka 7 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 6 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 5 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 4 ± 25% × 10<-9>mL-

<1>, manja od ili jednaka 3 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, manja od ili jednaka 2 ± 25% × 10<-9>mL<-1>, ili manja od ili jednaka 1 ± 25% × 10<-9>mL<-1>.

[0091] Odnos proizvoda telesne mase i koncentracije u plazmi norciklobenzaprina i doze ciklobenzaprina koja je primenjena, predstavlja koncentraciju norciklobenzaprina, normalizovanu u odnosu na dozu i telesnu masu, ili dbmnCmet(norcikl)*. DbmnCmet∗ može da se meri u različitim trenucima nakon primene jedinjenja, bilo nakon jedne doze ili nakon više doza. DbmnCmet∗ može da se meri bilo u fiksiranim vremenskim trenucima, bilo u promenljivim vremenskim trenucima, npr., vremenskom trenutku koji odgovara Cmax. Na primer, dbmnCmet∗ može da se meri 5 minuta nakon primene, 10 minuta nakon primene, 15 minuta nakon primene, 30 minuta nakon primene, 45 minuta nakon primene, 1 sat nakon primene, 2 sata nakon primene, 3 sata nakon primene, 4 sata nakon primene, 5 sati nakon primene, 6 sati nakon primene, 7 sati nakon primene, 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, ili 12 sati nakon primene. dbmnCmet* može opciono da se meri 10 sati nakon primene, 11 sati nakon primene, 12 sati nakon primene, 13 sata nakon primene, 14 sata nakon primene, 15 sati nakon primene, 16 sati nakon primene, 17 sati nakon primene, 18 sati nakon primene, 19 sati nakon primene, 20 sati nakon primene, 21 sat nakon primene, 22 sata nakon primene, 23 sata nakon primene, 24 sata nakon primene, ili 36 sati nakon primene. DbmnCmet* posle 24 sata ili dbmnCmet(24)∗može da se odredi merenjem koncentracije u plazmi jedinjenja koje se primenjuje, priblićno 24 sata nakon poslednje doze ili neposredno pre sledeće doze u dnevnom rasporedu doziranja, kao što je raspored doziranja pred spavanje. Na primer, u studiji u kojoj je primenjeno 5.0 mg ciklobenzaprina u vidu tablete sa trenutnim oslobađanjem i koncentracija norciklobenzaprina je bila 1.227 ng/mL posle 24 sata, a procenjuje se da je prosečna telesna masa čoveka 70 kg, dbmnCmet(24)(norcikl) ∗ iznosi 70 kg × ((1.227 ng/mL)/(5.0 mg)) = 17.2 × 10<-6>kg mL<-1>. Očekuje se da dbmnCmet(24) ∗ za višestruko doziranje ciklobenzaprina bude više. dbmnCmet(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 1.0 ± 25% x 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.9 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.8 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.7 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.6 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.5 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 0.4 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, ili manja od ili jednaka 0.3 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>. DbmnCmet(24)∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 240 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 220 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 200 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 180 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 160 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 140 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 120 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 100 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>manja od ili jednaka 80 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 60 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 40 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 20 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, ili manja od ili jednaka 10 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>. DbmnCmet(24) ∗ može opciono da bude manja od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 9 ± 25% × 10<-6>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 7 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 6 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 5 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 4 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 3 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, manja od ili jednaka 2 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>, ili manja od ili jednaka 1 ± 25% × 10<-9>kg mL<-1>.

Ekscipijensi

[0092] Kompozicija pronalaska je korisna kao lek. Kompozicija koja je ovde otkrivena može se koristiti u proizvodnji leka. Može biti korisno uključiti jedan ili više ekscipijenata u kompozicije koje su ovde otkrivene. Stručnjak u ovoj oblasti bi cenio da izbor bilo kog ekscipijensa može uticati na izbor bilo kog drugog ekscipijensa. Na primeru, izbor određenog ekscipijensa može isključiti upotrebu jednog ili više dodatnih ekscipijenata jer bi kombinacija ekscipijenata proizvela neželjene efekte. Stručnjak u ovoj oblasti bi mogao empirijski da odredi koje dodatne ekscipijense, ako ih ima, da uključi u formulacije koje su ovde otkrivene. Na primer, jedinjenje koje je ovde otkriveno može se opciono kombinovati sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je rastvarač, agensi za povećanje zapremine, vezivo, humektant, agens za dezintegraciju, usporivač rastvora, dezintegrant, sredstvo za klizanje, akcelerator apsorpcije, sredstvo za vlaženje, agens za rastvaranje, lubrikansi, zaslađivač ili arome. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na bilo koji razblaživač ili ekscipijens koji je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, i koji nije štetan za primaoca. Farmaceutski prihvatljiv nosač se može izabrati na osnovu željenog puta primene, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

Sredstva za punjenje

[0093] Može biti korisno uključiti sredstvo za povećanje zapremine u kompozicije koje su ovde otkrivene. Sredstva za povećanje zapremine se obično koriste u farmaceutskim kompozicijama da obezbede dodatni volumen kompoziciji. Sredstva za povećanje zapremine su dobro poznata u tehnici. Shodno tome, ovde opisani agensi za povećanje zapremine nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni samo kao primeri agensa za povećanje zapremine koji se mogu koristiti u kompozicijama i metodama koje su ovde otkrivene. Primeri sredstava za povećanje zapremine mogu uključivati ugljene hidrate, šećerne alkohole, amino kiseline i šećerne kiseline. Sredstva za povećanje zapremine uključuju, ali nisu ograničena na, mono-, di- ili poli-, ugljene hidrate, skrobove, aldoze, ketoze, amino šećere, gliceraldehid, arabinozu, liksozu, pentozu, ribozu, ksilozu, galaktozu, glukozu, heksozu, idozu, manozu, talozu, heptozu, glukozu, fruktozu, metil a-D-glukopiranozid, maltozu, lakton, sorbozu, eritrozu, treozu, arabinozu, alozu, altrozu, gulozu, idozu, talozu, eritrulozu, ribulozu, ksilulozu, psikozu, tagatozu, glukozamin, galaktozamin, galaktozamin, galaktozamin galaktane, galakturonane, karagenan, galaktokarolozu, pektine, amilozu, pululan, glikogen, amilopektin, celulozu, mikrokristalnu celulozu, pustulan, hitin, agarozu, keratin, hondroitin, dermatan, hijaluronsku kiselinu, ksantin gumu, ksantin gumu, ksantinozu i tritozelozitozu, sorbitol, manitol, glicin, aldonske kiseline, uronske kiseline, aldarne kiseline, glukonska kiselina, izoaskorbinsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, glukarnu kiselinu, glukuronsku kiselinu, glukonsku kiselinu, glukarnu kiselinu, galakturonsku kiselinu, manuronsku kiselinu, neuraminsku kiselinu, pektinske kiseline, kukuruzni skrob i alginsku kiselinu.

Sredstva za rasadanje

[0095] Može biti korisno uključiti sredstvo za raspadanje u kompozicije koje su ovde otkrivene. Dezintegranti pomažu u razbijanju čvrstih kompozicija, olakšavajući isporuku aktivne farmaceutske kompozicije. Dezintegranti su dobro poznati u tehnici. Neki dezintegranti se nazivaju superdezintegrantima jer imaju brza svojstva i mogu se koristiti kao dezintegranti u kontekstu ovog otkrića. Shodno tome, ovde opisani dezintegranti nemaju nameru da predstavljaju iscrpnu listu, već su dati samo kao primeri dezintegranata koji se mogu koristiti u kompozicijama i metodama koje su ovde otkrivene. Primeri dezintegranata uključuju krospovidon, mikrokristalnu celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, metil celulozu, natrijum skrob glikolat, kalcijum karboksimetil kroskarmelozu natrijum, polivinilpirolidon, hidroksipropil celulozu supstituisanu nižim alkilima, Indion 414, skrob, preželatinizirani skrob, kalcijum karbonat, gume, natrijum alginat i Pearlitol Flash<®>. Pearlitol Flash<®>(firme Roquette) je sredstvo za raspadanje na bazi manitola i kukuruznog skroba koje je specifično dizajnirano za oralno disprezibilne tablete (ODT). Neka sredstva za raspadanje imaju kvalitet efervescencije.

Sredstva za klizenje

[0096] Može biti korisno uključiti sredstvo za klizanje u kompozicije koje su ovde otkrivene. Sredstvo za klizanje pomaže u sposobnosti praha da slobodno teče. Sredstvo za klizanje je dobro poznato u tehnici. Shodno tome, glidanti koji su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su dati samo kao primeri klizača koji se mogu koristiti u kompozicijama i metodama koje su ovde otkrivene. Primeri glidanta uključuju kolidni silicijum (silicijum dioksid), magnezijum stearat, skrob, talk, glicerol behenat, DL-leucin, natrijum lauril sulfat, kalcijum stearat i natrijum stearat.

Lubrikansi

[0097] Može biti korisno uključiti lubrikane u kompozicije koje su ovde otkrivene. Lubrikansi pomažu da se komponente kompozicije ne zgrudvaju. Lubrikansi su dobro poznati u tehnici. Shodno tome, lubrikansi koja su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su data samo kao primeri lubrikanasa koji se mogu koristiti u kompozicijama i metodama koje su ovde otkrivene. Primeri lubrikanasa uključuju kalcijum stearat, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, biljne masne kiseline, talk, mineralno ulje, svetlo mineralno ulje, hidrogenizovano biljno ulje (npr. ulje od kikirikija, pamučno ulje, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje , kukuruzno ulje, ulje šafranike, ulje uljane repice, kokosovo ulje i sojino ulje), silicijum dioksid, cink stearat, etil oleat, etil laurat.

Zaslađivači

[0098] Može biti korisno uključiti zaslađivač u kompozicije koje su ovde otkrivene. Zaslađivači pomažu u poboljšanju ukusa kompozicije dajući sladak ukus kompoziciji.

Zaslađivači su dobro poznati u tehnici. Shodno tome, zaslađivači koji su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su dati samo kao primeri zaslađivača koji se mogu koristiti u kompozicijama i metodama koje su ovde otkrivene. Primeri zaslađivača uključuju, bez ograničenja, jedinjenja izabrana iz porodice saharida kao što su mono-, di-, tri-, poli- i oligosaharidi; šećeri kao što su saharoza, glukoza (kukuruzni sirup), dekstroza, invertni šećer, fruktoza, maltodekstrin i polidekstroza; saharin i njegove soli kao što su natrijumove i kalcijumove soli; ciklamska kiselina i njene soli; dipeptidni zaslađivači; derivate hlorisanog šećera kao što su sukraloza i dihidrohalkon; šećerni alkoholi kao što su sorbitol, sorbitol sirup, manitol, ksilitol, heksa-rezorcinol i slično, i njihove kombinacije. Hidrogenizovani hidrolizat skroba, kao i kalijumove, kalcijumove i natrijumove soli 3,6-dihidro-6-metil-1 1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida takođe se koriste.

Arome

[0099] Može biti korisno uključiti aromu u kompozicije koje su ovde otkrivene. Arome pomažu u poboljšanju ukusa kompozicije dajući joj poželjniji ukus. Arome su dobro poznate u tehnici. Shodno tome, arome koje su ovde opisane nisu namenjene da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđene samo kao primeri aroma koji se mogu koristiti u kompozicijama i metodama koje su ovde otkrivene. Primeri aroma uključuju, bez ograničenja, prirodna i/ili sintetička (tj. veštačka) jedinjenja kao što su pepermint, metvica, zimzelen, mentol, trešnja, jagoda, lubenica, grožđe, banana, breskva, ananas, kajsija, kruška, malina, limun, grejp, narandža, šljiva, jabuka, limeta, voćni punč, marakuja, nar, čokolada (npr. bela, mlečna, tamna), vanila, karamela, kafa, lešnik, cimet, njihove kombinacije i slično.

Sredstva za bojenje

[0100] Sredstva za bojenje mogu da se koriste za kodiranje kompozicije, na primer, za označavanje tipa i doze terapeutskog agensa u njemu. Sredstva za bojenje su dobro poznata u tehnici. Shodno tome, ovde opisani agensi za bojenje nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni samo kao primeri agenasa za bojenje koji se mogu koristiti u kompozicijama i metodama koje su ovde otkrivene. Primeri agensa za bojenje uključuju, bez ograničenja, prirodna i/ili veštačka jedinjenja kao što su sredstva za bojenje FD & C, koncentrati prirodnih sokova, pigmenti kao što su titanijum oksid, silicijum dioksid i cink oksid, njihove kombinacije i slično.

Kombinovana terapija

[0101] Kao što je gore opisano, kompozicije i metode koje su ovde otkrivene mogu se koristiti za lečenje PTSP poremećaja, depresije, fibromijalgije, traumatske povrede mozga, poremećaja spavanja, nerestorativnog sna, hroničnog bola i anksioznog poremećaja. Bilo koja od opisanih metoda lečenja takođe se može kombinovati sa psihoterapijskom intervencijom da bi se poboljšao ishod lečenja. Primeri psihoterapijskih intervencija usmerenih na modifikaciju traumatskih sećanja ili na smanjenje emocionalnih odgovora na traumatska sećanja, uključujući psihološki pregled, terapiju kognitivnog ponašanja i desenzibilizaciju i ponovnu obradu pokreta očiju, sistematsku desenzibilizaciju, trening opuštanja, biofeedback, terapiju kognitivne obrade, trening stresa kao što je trening terapija izloženosti, kombinovani trening inokulacije stresa i terapija izloženosti, kombinovana terapija izloženosti, i trening opuštanja i kognitivna terapija. U svakom slučaju, cilj intervencije uključuje ili modifikovanje traumatskih sećanja ili smanjenje emocionalnih odgovora na traumatska sećanja. Predviđeni rezultat je generalno poboljšanje simptoma PTSP poremećaja ili smanjenje pojave simptoma, što se vidi u smislu fiziološkog reagovanja, anksioznosti, depresije i osećanja otuđenosti.

[0102] Kompozicija koja je ovde otkrivena može se opciono kombinovati sa lekom koji može dalje da ublaži simptome PTSP poremećaja, depresije, fibromijalgije, traumatske povrede mozga, poremećaja spavanja, nerestorativnog sna, hroničnog bola ili anksioznog poremećaja. Lekovi uključuju antagonist alfa-1-adrenergičkog receptora, beta-adrenergički antagonist, antikonvulzan, selektivni inhibitor ponovnog uzimanja serotonina, inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina i analgetik. Primeri antikonvulziva uključuju karbamazepin, gabapentin, lamotrigin, okskarbazepin, pregabalin, tiagabin, topiramat i valproat. Primer antagonista alfa-1-adrenergičkog receptora je prazosin. Primeri selektivnih inhibitora ponovnog uzimanja serotonina ili inhibitora ponovnog preuzimanja serotoninanoradrenalina uključuju bupropion, citalopram, desvenlafaksin, duloksetin, escitalopram, fluoksetin escitalopram, fluvoksamin, milnacipran, paroksetin, trazodofalin. Primeri analgetika uključuju pregabalin, gabapentin, acetaminofen, tramadol i nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen i naproksen natrijum). Dodatni lekovi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa kompozicijama koje su ovde otkrivene uključuju natrijum oksibat, zolpidem, pramipeksol, modafinil, temazepam, zaleplon i armodafinil.

[0103] Podrazumeva se da su opisana ostvarenja ovog pronalaska samo ilustrativna za neke od primena principa ovog pronalaska.

[0104] Sledeći primeri su navedeni kao reprezentativni za ovo otkriće. Ovi primeri ne treba da se tumače kao ograničavajući za obim pronalaska.

Primeri

Referentni primer 1

[0105] Da bi se proučavao metabolizam ciklobenzaprina, ciklobenzaprin HCl sa trenutnim oslobađanjem (Watson, bioekvivalentno Flexerilu 5 mg) je primenjen na 10 zdravih ljudi u tabletama od 5 mg za oralnu primenu, a koncentracije ciklobenzaprina i norciklobenzaprina u plazmi su merene na 0.5 sat, 1 sat, 5 sati. 2 sata, 2.5 sata, 3 sata, 3 sata 20 minuta, 3 sata 40 minuta, 4 sata, 4 sata 20 minuta, 4 sata 40 minuta, 5 sati, 5.5 sati, 6 sati, 8 sati, 12 sati, 16 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata, 96 sati i 168 sati (1 nedelja) (tabela 2, slike 1a i 1b). Takođe je razvijena i validirana metoda tečne hromatografije visokih performansi za određivanje ciklobenzaprina i norciklobenzaprina u humanoj EDTA K3 plazmi. Korišćeni uslovi su bili sledeći:

Mobilna faza A (MPA) i rastvor za ispiranje autosamplera br. 1: voda Milli-Q tipa/metanol (40/60), amonijum format 5 mM, mravlja kiselina 0.1% (0.1:100)

Mobilna faza B (MPB) i rastvor za ispiranje autosamplera br.2: metanol (100%) Puferski rastvor: Trizma<®>Base 500 mM, pH 11.0

Rastvor za rastvaranje: voda Milli-Q tipa/metanol (50/50)

Modul isporuke rastvarača: Hewlett Packard Series 1100, Agilent (Montréal, Kanada) Režim hromatografije: Obrnuta faza

Izokratski/gradijentni režim: Gradijent

Program po redosledu:

Vreme (min.) MPA (%) MPB (%)

0.00 100 0

0.50 100 0

0.51 0 100

1.50 0 100

1.51 100 0

Brzina protoka mobilne faze A: 1.000 mL/min

Povratni pritisak: 130 bara (približno)

CTC PAL (HTC-xt)* (stanica za pranje statora)

[0106] Makro za injeciranje:

Preuzimanje uzorka

Umakanje igle u pranje 1

Injeciranje uzorka

Čišćenje ventila rastvaračem 2

Naknadno čišćenje rastvaračem 2

Čišćenje ventila rastvaračem 1

Naknadno čišćenja rastvaračem 1

(pranje statora)

[0107] Metoda automatskog uzorkovanja:

Zapremina vazdušnog zazora (mL): 3 Rastvarač za vreme čišćenja ventila 2 (s): 2 Prednja zapremina (mL): 0 Rastvarač posle čišćenja 2 (s): 2

Zadnja zapremina (mL): 0 Rastvarač vremena čišćenja ventila 1 (s): 3 Brzina punjenja (μL/s): 5 Rastvarač posle čišćenja 1 (s): 3

Kašnjenje povlačenja (ms): 3000 Ispiranje statora: 1

Ubrizgavanje u LC VLV1 Odlaganje pranja statora (s): 120

Brzina ubrizgavanja (mL/s): 5 Vreme ispiranja statora rastvaračem 2 (s): 5 Kašnjenje pre ubrizgavanja (ms): 500 Vreme ispiranja statora rastvarač 1 (s): 5

Kašnjenje nakon ubrizgavanja (ms): 500 M metod šprica (μL): 100

Čišćenje ventila za zazor igle (mm): 3

Napomena: Rastvarač 1 odgovara rastvoru za ispiranje autosemplera br. 1, a rastvarač 2 odgovara rastvoru za ispiranje autosemplera br. 2. Zbog toga se ispiranje ventila, stuba i statora izvodi prvo metanolom, a na kraju mobilnom fazom A..

Petlja autosamplera: 100 μL, nerđajući čelik

Zapremina injeciranja: 20 μL

Temperatura injeciranja: sobna temperatura

Filter pre kolone: Supelco Filter 0.5 μm

Kolona: Dobavljač / Proizvođač ACE

Marka / Model ACE 3 C18

Dužina × širina (mm) 30 × 4.6

Veličina čestice (μm) 3

Temperatura kolone: sobna temperatura

[0108] Vremena zadržavanja (Vremena zadržavanja mogu da variraju između ciklusa. Vremena zadržavanja dobijena bez dvostrukog ubrizgavanja (eks:kohezivno)):

Ciklobenzaprin: 1.05 minuta

Norciklobenzaprin: 1.16 minuta

Interni standard A: 1.05 minuta

Interni standard B: 1.15 minuta

Vreme rada autosamplera: 3.50 minuta (UŠTEDA VREMENA UKLJUČENA)

Vreme beleženja podataka: 3.50 minuta

Parametri detektora

[0109]

Izvor: TurboIonSprai

Odnos podele: nije primenljivo

Režim jonizacije: pozitivan

API 5000 (može biti modifikovan da bi se optimizovali uslovi hromatografije, osetljivost ili ponovljivost

[0110]

Pritisak pomoćnog gasa (GS2): 70 psi

Pritisak gasa u raspršivaču (GS1): 50 psi

Pritisak gasa u zavesi: 45 psi

CAD gas: 4

Grejač interfejsa (Ihe): UKLJUČENO

Temperatura TurboIonSpray: 450°C

Napon jonskog spreja (ISV): 1800

Parametri datoteke statusa: DP = 70; EP = 10;

(ciklobenzaprin) CE = 55; CXP = 12

Parametri datoteke statusa: DP = 65; EP = 10;

(norciklobenzaprin) CE = 48; CXP = 12

Parametri datoteke statusa: DP = 70; EP = 10;

(interni standard A) CE = 55; CXP = 12

Parametri datoteke statusa: DP = 65; EP = 10;

(interni standard B) CE = 48; CXP = 12

[0111] Parametri beleženja mase:

Analiti: MRM vreme boravka = 150 msec; Vreme pauziranja = 5 msec

IS: MRM vreme boravka = 90 msec; Vreme pauziranja = 5 msec

Ciklobenzaprin 276.4<®>215.2 amu

Norciklobenzaprin 262.4<®>215.2 amu

Interni standard A 279.2<®>215.1 amu

Interni standard B 265.4<®>215.2 amu

Parametri integrisanja (mogu da se promene da bi se optimizovalo integrisanje pikova)

[0112]

Ciklo Norciklo Int. std. A Int. std. B

Prag šuma: 2 2 1 1

Prag površine: 4 4 2 2

RT prozor (sek): 30 30 30 30

Faktor grupisanja 1 2 2 2

Br. ravnina: 1 1 1 1

Širina razdvajanja: 0 0 0 0

Visina razdvajanja: 0 0 0 0

Parametri kalibracije

[0113]

Atribut pika: površina

Kalibraciona jednačina: y = mx b

Kalibraciona regresija: linearna

Ponder: 1/C2

Faktor determinacije: r2

[0114] Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin su ekstrahovani iz alikvota od 0.200 mL ljudske EDTA K3 plazme korišćenjem automatizovane procedure ekstrakcije tečnost-tečnost, a zatim ubrizgani u tečni hromatograf opremljen detektorom tandem masene spektrometrije. Kvantifikacija je zasnovana na odnosu površine pika analita prema njihovim stabilnim obeleženim internim standardima. Ponderisana (1/C2) linearna regresija je izvršena da bi se odredila koncentracija analita. Sve regresije i slike predstavljene u ovom izveštaju o validaciji generisane su pomoću softvera MDS Sciex Analyst verzija 1.4.2 i Thermo Electron Corporation Watson LIMS, verzija 7.0.0.01b. Rezultati validacije metode su bili prihvatljivi, što pokazuje da je metoda pogodna za određivanje ciklobenzaprina i norciklobenzaprina u humanoj EDTA K3 plazmi u opsegu od 50 do 10000 pg/mL za ciklobenzaprin i 5 do 1000 pg/mL za norciklobenzaprin. Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin su mereni u plazmi. Testovi ravnotežnog vezivanja receptora su izvedeni na ćelijskim linijama koje eksprimiraju rekombinantne humane receptore eksprimirane da bi se odredila intrinzička potentnost ciklobenzaprina i norciklobenzaprina na humani serotonin 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c, 5-HT5a i 5-HT6 receptore, adrenergički α-1A, adrenergički α-2 (A,B,C), histaminski H1 i muskarinske M1 i M2 receptore. Odabrani receptori su analizirani u intracelularnoj mobilizaciji kalcijuma izazvanoj ligandom.

[0115] Količina norciklobenzaprina u plazmi je bila nočekivano visoka i ovo otkriće je bilo u vezi sa poboljšanim postupcima koje smo koristili, u odnosu na postupke iz literature kojima norciklobenzaprin nije bio detektovan. Osim toga, poluživot norciklobenzaprina je bio neočekivano dugačak. Izračunato je da tmax ciklobenzaprina iznosi približno 3.5 sata (AUC0-∞h = 103.1 ± 35.8 ng sat mL<-1>), dok je izračunato da tmax norciklobenzaprina iznosi približno 24.0 sata (AUC0-∞h= 169.5 ± 94.3 ng sat mL<-1>). Štaviše, odnos ciklobenzaprina i norciklobenzaprina opadao je brže nego što se očekivalo, dostižući odnos od 1.1 : 1 u roku od 24 sata i padajući na 1 : 2 za 72 sata (tabela 3). Ovo je podržano iznenađujuće dugim poluživotom norciklobenzaprina, koji je izračunat na približno 73 sata (72.75 ± 27.71 h), u poređenju sa približno 31 sat (30.95 ± 7.18 sat) za ciklobenzaprin. Ovi podaci pokazuju da norciklobenzaprin ostaje u sistemu subjekta dugo nakon što je većina ciklobenzaprina eliminisana. In vitro, ciklobenzaprin i norciklobenzaprin su pokazali vezivanje visokog afiniteta (Ki) za receptore: 5-HT2a (5.2 i 13 nM) i 5-HT2c (5.2 i 43 nM), adrenergički α -1A (5.6 i 34 nM), α -2B (Ki= 21 i 150 nM) i α -2C (Ki= 21 i 48 nM,); H1 (1.3 nM i 5.6 nM); M1 (7.9 nM i 30 nM). Funkcionalno, norciklobenzaprin je antagonist at 5-HT2a (IC50= 92 nM) putem Ca<+>mobilizacije. Ciklobenzaprin je funkcionalni antagonisti na 5-HT2B (IC50 = 100 nM), što je u skladu sa odsustvom povezanosti sa bilo kojom patologijom srčanih zalistaka. Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin su funkcionalni antagonisti na 5-HT2c (IC50= 0.44 μM i 1.22 μM) i na α-2A (IC50 = 4.3 μM i 6.4 μM). Nasuprot tome, pokazano je da su i CBP i nCBP funkcionalni agonisti na 5-HT1a (EC50= 5.3 μM i 3.2 μM).

Tabela 2: Koncentracije ciklobenzaprina i norciklobenzaprina u plazmi

Tabela 3: Odnos ciklobenzaprin: norciklobenzaprin

Referentni primer 2

[0116] Kako bi se osigurala tačnost podataka sakupljenih u in vivo studijama, bilo je važno da se prvo razviju in vitro analitičke metode za testiranje aktivnog farmaceutskog sastojka koji bi mogao da se koristi u kompozicijama i postupcima prema pronalasku. U skladu s tim, razvijen je LC-MS/MS analitički postupak za testiranje ciklobenzaprina kod pasa rase bigl, kao što je opisano u nastavku teksta.

[0117] Reagensi su pripremljeni na sledeći način:

Metanol/UHQ voda 20/80 zap./zap. sa 0.1% mravlje kiseline: 20 mL metanola (VWR) je pomešano sa 80 mL UHQ vode (ADME) i 0.1 mL mravlje kiseline (Merck).

Karbonatni pufer (Na2CO30.1 M/NaHCO30.1 M 50/50 zap./zap. (pH 9.8): 2.65g Na2CO3je razblaženo u 250 mL UHQ vode da bi se napravilo 0.1 M Na2CO3. 2.1 g NaHCO3 je razblažen u 250 mL UHQ vode da bi se napravilo 0.1 M NaHCO3. Finalni rastvor je napravljen mešanjem 250 mL 0.1 M Na2CO3i 250 mL 0.1 M NaHCO3.

[0118] Softver Analyst<®>1.5.1 (Applied Biosystems) je korišćen za snimanje i integrisanje površine hromatografskog pika. Softver Watson<®>7.2.0.03 (Thermo Electro Corporation) je korišćen za izračunavanje koncentracija, analizu podataka, za skladištenje podataka o koncentraciji i statističko izračunavanje. Za statistički proračun prenosa je korišćen Excel<®>(2003) (Microsoft).

[0119] Obeleženi ciklobenzaprin ([<13>C,<2>H3] ciklobenzaprin HCl) (Alsachim) je korišćen kao interni standard (IS) za referentni uzorak ciklobenzaprina HCl (Alsachim). Standardni rastvori ciklobenzaprina i IS pripremljeni su prema tabelama 4 i 5 nakon rastvaranja određene količine u tamnoj posudi u odgovarajućoj zapremini rastvarača, uzimajući u obzir odgovarajuće korektivne faktore. Rastvori su mešani vorteksom i sonifikovani do potpunog rastvaranja ako je potrebno.

Tabela 4: Standardni rastvori

Ovi rastvori su podeljeni na alikvote nakon pripreme, čuvani na -20°C ± 5°C, a svaki alikvot je odbačen nakon upotrebe.

Tabela 5: Razblaženi rastvori ciklobenzaprina

Tabela 6: Razblaženi rastvori internog standarda

[0120] U polipropilenskoj epruveti za mikrocentrifugu, 20 ml odgovarajućeg razblaženog rastvora ciklobenzaprina je dodato u 200 ml heparin litijum plazme pasa rase bigl (koja se ovde takođe naziva prazna plazma psa) koja je prethodno centrifugirana na 3500 obrtaja u minuti između 0 i 9 minuta u trajanju od približno 5 minuta, kao što sledi:

Tabela 7: Priprema kalibracionih standarda

Tabela 8: Priprema slepe probe i dvostruke slepe probe

Tabela 9: priprema uzoraka za kontrolu kvaliteta

Standardi za kalibraciju i uzorci za kontrolu kvaliteta su pripremani svakodnevno.

[0121] Procedura ekstrakcije je izvedena kao što sledi: 20 ml [<13>C,<2>H3] ciklobenzaprin pri 0.25 mg/mL ili 20 ml metanola za S0 je dodato u 200 μl prazne pseće plazme. Ovom rastvoru je dodato 200 μl karbonatnog pufera i mešano na vorteksu 10 sekundi. Nakon toga, 1000 ml heksana je dodato ovom rastvoru i mešano na 180 rpm tokom 10 minuta pre centrifugiranja na 3500 rpm, između 0 i 9°C tokom 5 minuta. Organska faza je prebačena u polipropilensku epruvetu i osušena u struji azota na 40°C. 200 μl metanola/vode (20/80, zap./zap.) sa 0.1 % mravlje kiseline je dodato suvom ostatku, koji je zatim sonifikovan oko 5 minuta i mešan vorteksom 10 sekundi. Smeša je zatim prebačena u polipropilensku ploču, centrifugirana na 3500 rpm između 0 i 9°C tokom 5 minuta, i čuvana između 0 i 9°C pre ubrizgavanja u LC-MS/MS sistem. Zatim je izvedena hromatografija korišćenjem parametara prikazanih u tekstu koji sledi.

Tabela 10: Hromatografski parametri

Tabela 11: Parametri automatskog semplera

Tabela 12

Tabela 13

Tabela 14: Poređenje ciklobenzaprina i [<13>C,<2>H3] ciklobenzaprina po HPLC parametrima

Tabela 15: Parametri beleženja rezultata

Tabela 16: Uslovi podešavanja tandemskog masenog spektrometra

[0122] Podaci prikupljeni tokom razvijanja HPLC metode su opisani u sledećim tabelama. Posebno, podaci pokazuju da nije bilo prenosa ciklobenzaprina u uzastopnim merenjima kada se uporede površine pikova ciklobenzaprina i praznih uzoraka (tabela 17). Podaci takođe pokazuju da je, kada se uporedi površina [<13>C,<2>H3] ciklobenzaprina HCl i površina internog standarda u slijepim uzorcima, prenos evidentan samo u prvom merenju. Međutim, pri interferenciji od 0.1%, stepen prenosa je zanemarljiv (tabela 18).

Tabela 17: Poređenje površina ciklobenzaprina u uzorku na donjoj granici kvantifikacije (LLOQ) i slepim probama, injeciranim nakon uzorka na gornjoj granici kvantifikacije

(ULOQ)

Tabela 18: Poređenje površine [<13>C,<2>H3] ciklobenzaprina HCl u S0SI uzorku i površine unutrašnjeg standarda u slepim probama injeciranim nakon nakon ULOQ uzorka

Tabela 20: Parametri unutar merenja (ponovljivost), preciznost i devijacija testa za ciklobenzaprin u plazmi pasa

Tabela 21: Parametri za različita merenja (reproducibilnost), preciznost i devijacija testa za ciklobenzaprin u plazmi pasa

Referentni primer 3

[0123] LC-MS/MS analitička metoda koja je gore opisana je validirana korišćenjem kriterijuma prihvatljivosti od ± 25% (osim donje granice kvantifikacije (LLOQ), koja je postavljena na kriterijum prihvatljivosti od ± 30%) u odnosu na odnos koncentracije odgovora i preciznost odstupanja u toku i između ciklusa. Korišćeni su ciklobenzaprin HCl i interni standard (IS) [<13>C,<2>H3] ciklobenzaprina HCl, kao što je prethodno u tekstu opisano.

[0124] Za validaciju LC-MS/MS metode, ciljni LLOQ je postavljen na 0.1 ng/mL. Gornja granica kvantifikacije (ULOQ) stoga odgovara maksimalnom 500 puta većem LLOQ, ili 50 ng/mL. Metoda je zahtevala zapreminu uzorka litijum heparinizovane plazme od 200 μl, a ekstrakcija je bila tečno-tečna ekstrakcija heksanom. Ekstrakti su ubrizgani korišćenjem HPLC sistema i AP14000® (Applied Biosystems) za MS/MS detekciju, sa kolonom "Onyx monolithic PhenomenexC18 100×3.0 mm". Nijedan podatak nije isključen iz proračuna. Za procenu tačnosti metode korišćena je razlika između srednje uočene koncentracije i nominalne koncentracije. Za procenu preciznosti metode korišćen je koeficijent varijacije.

[0125] U plazmu pasa za slepu probu dodat je ciklobenzaprin HCl u četiri koncentracije: LLOQ, 3 x LLOQ, 0.5 x ULOQ i 0.8 x ULOQ. Odnos koncentracija-odgovor je određen iz standarda za kalibraciju pri koncentracijama u rasponu od LLOQ do ULOQ na 2 različita ciklusa. Za svaku kalibracionu krivu korišćeno je najmanje osam kalibracionih tačaka različitih od nule, pripremljenih istog dana analize. Sa svakom kalibracionom krivom analizirani su jedan prazan uzorak plazme pasa bez dodavanja (S0) i dva sa dodatkom samo internog standarda (S0SI). Težinski faktor je određen tokom kvalifikacije prema rezultatima regresionog fitovanja kalibracione krive. Korišćen je najjednostavniji model koji je adekvatno opisao odnos koncentracija-odgovor.

[0126] Ciljni kriterijumi prihvatljivosti uključivali su odstupanje od 75% u odnosu na standarde kalibracije koji su se kretali između ± 30.00% nominalne vrednosti za nivo koncentracije LLOQ i između ± 25.00% nominalnih vrednosti za druge nivoe koncentracije. % devijacije je izmeren kao ((Cmeas - Cn)/Cn) x 100, pri čemu je Cmeas izmerena ili preračunata koncentracija, a Cn je nominalna koncentracija. Najniži i najviši nivoi su uključeni u kalibracionu krivu, a kalibracioni standardi su isključeni (osim LLOQ i ULOQ) iz konačne kalibracione krive samo ako preračunato odstupanje nije bilo unutar ± 25.00% nominalnih vrednosti. Koristeći ovu metodu, za svaki S0 i S0SI uzorak, smetnje u vremenu zadržavanja ciklobenzaprina u tragovima praćenja višestrukih reakcija (MRM) specifičnim za ciklobenzaprin treba da budu niže od 30.00% površine vrha ciklobenzaprina u LLOQ kalibracionom standardu, i za svaki S0 uzorku, interferencije u vremenu zadržavanja internog standarda u MRM tragu specifičnom za interni standard treba da budu niže od 2.00% površine pika internog standarda u S0SI. Ako ovi kriterijumi nisu ispunjeni, potrebno je izvršiti dokumentovano ispitivanje na 3 x LLOQ svežim QC uzorcima kako bi se procenio mogući uticaj na izmerene koncentracije ciklobenzaprina kako bi se doneo zaključak o kvalifikaciji analitičkog ispitivanja. Rezime kriterijuma za uključivanje analitičke serije ili serije dat je u tabeli 22, ispod.

Tabela 22: Kriterijumi prihvatljivosti

[0127] Preciznost unutar merenja i za različita merenja i odstupanje postupaka analize su testirani u plazmi pasa za svaki nivo koncentracije u dve različite serije. Za svaku koncentraciju, QC uzorci su ekstrahovani u šest ponovaka u istom ciklusu. % preciznosti je izmeren kao (standardna devijacija/Cmean) x 100. Svi rezultati QC korišćeni su za izračunavanje preciznosti i srednjeg odstupanja, osim ako je bilo koji odbijen za konkretno definisani analitički problem. Da bi se ispunili kriterijumi prihvatljivosti, preciznost je izračunata za svaku koncentraciju i trebalo bi da bude < 25.00% osim za LLOQ gde je < 30.00% prihvatljivo (izračunato sa n=6 za svaki test ponovljivosti i n=12 za test ponovljivosti). Srednje odstupanje je takođe izračunato i trebalo bi da bude unutar ± 30.00% na LLOQ i unutar ± 25.00% za ostale prihvaćene koncentracije (izračunato sa n=6 za svaki test ponovljivosti i n=12 za test ponovljivosti).

[0128] Jedan S0 uzorak je injeciran tri puta neposredno nakon poslednjeg višeg kalibracionog standarda (ULOQ) najmanje jedne kalibracione krive. MRM hromatogrami su ispitivani na prisustvo pikova u retencionim vremenima ciklobenzaprina i IS i merena je površina svih pikova. Da bi se ispunili kriterijumi prihvatljivosti, površina pika dobijena u vreme zadržavanja ciklobenzaprina u MRM tragu specifičnom za ciklobenzaprin u svakom S0 treba da bude manja od 30.00% površine pika dobijene za ciklobenzaprin u prvom standardu kalibracije (LLOQ). Površina pika dobijena u vremenu zadržavanja internog standarda u MRM tragu specifičnom za interni standard u svakom S0 treba da bude manja od 2.00% površine pika dobijene za interni standard u S0SI.

[0129] Koncentracije ciklobenzaprina su izračunate korišćenjem Watson® 7.2.0.03 direktno iz površine pika dobijene nakon automatske integracije hromatograma pomoću Analist® 1.5.1. Koncentracije QC uzoraka su izračunate interpolacijom sa ponderisanim kalibracionim krivama pripremljenim u istim uslovima i procenjivanim svakodnevno nakon automatske integracije. Rezultati koncentracija, kada su jednom prihvaćeni, izraženi su u "ng/mL". Statistika (srednja vrednost, SD, preciznost i devijacija) su izračunati sa Watson® 7.2.0.03, osim za prenos, koji je izračunat sa Excel®.

Primer 4

[0130] U cilju proučavanja efekata kompozicija i postupaka prema pronalasku, razvijen je protokol za procenu nivoa nepromenjenih koncentracija ciklobenzaprina u plazmi nakon jedne oralne, sublingvalne ili intravenske primene ciklobenzaprin hidrohlorida kod ženki bigl rase pasa. Protokol je dizajniran kao što je navedeno u tabeli 23.

[0131] Protokol in vivo koristi analitičku metodu opisanu prethodno u tekstu za testiranje ciklobenzaprina HCl, sa opsegom kalibracije od 0.1 do 50 ng/mL. Metoda zahteva zapreminu uzorka litijumom heparinizovane plazme od 200 μl. Ekstrakcija je tečno-tečna ekstrakcija heksanom, a ekstrakti se injeciraju pomoću HPLC sistema i instrumenta AP14000® (Applied Biosystems) za MS/MS detekciju, pomoću kolone "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3.0 mm".

Tabela 23: Dizajn in vivo studije

[0132] Da bi se proverio kvalitet postupka tokom testiranja bioloških uzoraka, sveži QC uzorci se pripremaju na nivoima koncentracija od 3 × LLOQ, 0.5 × ULOQ i 0.8 × ULOQ, u duplikatu. Svaka serija testiranja se sastoji od jednog uzorka za blank sa litijumom heparinizovanom plazmom pasa bigl rase bez dodatka (S0), dva uzorka prazne litijum heparinizovane plazme pasa beagla sa dodatkom samo internog standarda (S0SI), osam standarda za kalibraciju, najmanje šest uzoraka za kontrolu kvaliteta (QC) koji pokrivaju tri različite koncentracije ciklobenzaprina u duplikatu, raspoređenih kroz celu seriju i na njenom kraju, i bioloških uzoraka koji se testiraju.

[0133] Kriterijumi opisani u daljem tekstu se koriste za validaciju kalibracionih krivih: odstupanje za 75% etalona za kalibraciju treba da bude ± 25.00% nominalne vrednosti i ± 30.00% za LLOQ; najniži i najviši nivoi moraju biti uključeni u kalibracionu krivu; a etalon za kalibraciju treba isključiti iz konačne kalibracione linije ako povratno izračunata koncentracija nije bila ± 25.00% nominalne vrednosti. Kriterijumi opisani u nastavku se koriste za obavljanje dodatne istrage ako je potrebno: u svakom S0SI, moguće smetnje u vremenu zadržavanja ciklobenzaprina treba da budu niže od 30.00% površine pika ciklobenzaprina u LLOQ kalibracionom standardu. Ako ovi kriterijumi nisu ispunjeni, treba izvršiti ispitivanje na uzorcima pre doze i 3 x LLOQ QC uzoraka kako bi se procenio mogući uticaj na izmerene koncentracije ciklobenzaprina i, prema tome, na validaciju analitičkog ciklusa.

[0134] Serija se smatra validiranom ako najmanje 67% QC uzoraka ima opseg odstupanja od ± 25.00% nominalnih koncentracija. Pored toga, svi odbijeni QC uzorci ne bi trebalo da odgovaraju poslednjim analiziranim QC uzorcima serije. Stoga se validiranim smatraju samo koncentracije izmerene između validiranih QC uzoraka. Ako su razblaženja neophodna, razblaženi QC će biti dodati da bi se potvrdio postupak razblaživanja. Razređene koncentracije će biti validirane ako najmanje 1 QC od 2 ima opseg odstupanja od ± 25.00% nominalne koncentracije.

[0135] Koncentracije uzoraka su izračunate korišćenjem Watson® 7.2.0.03 direktno iz hromatograma nakon automatske integracije pomoću Analyst<®>1.5.1 i izražene kao ng/mL. Srednje koncentracije u plazmi će biti izračunate (kada se mogu izračunati, tj. n ≥ 2) korišćenjem pojedinačnih koncentracija i biće izražene odgovarajućom vrednošću standardne devijacije i koeficijentima varijacije (kada se izračunaju, tj. n ≥ 3) (sa CV(%) = ( SD/srednja vrednost) x 100). Pojedinačne koncentracije u plazmi su prikazane u tabeli za svakog psa i za svako zakazano vreme uzorkovanja. Koncentracije ispod LLOQ su označene kao "BLQ". Sve BLQ koncentracije su zamenjene nulom za izračunavanje deskriptivne statistike koncentracija.

[0136] Farmakokinetička analiza je izvedena korišćenjem KINETICA<®>(verzija 4.3 (Thermo Electron Corporation)). Koristi se nezavisni model (analiza bez odeljaka). Sve BLQ vrednosti u fazi apsorpcije su zamenjene nulom, osim vrednosti BLQ između procenjivih koncentracija, koje se tretiraju kao nedostajuće vrednosti, pre izračunavanja farmakokinetičkih varijabli. Terminalne BLQ vrednosti se zanemaruju. Izračunavaju se sledeći farmakokinetički parametri:

Cmax(ng/mL): uočena maksimalna koncentracija u plazmi (za oralnu i sublingvalnu primenu)

tmax (sat): vreme od primene u kojem je pronađena maksimalna koncentracija u plazmi (za oralnu i sublingvalnu primenu)

AUCt (ng/(mL x sat)): površina ispod krive koncentracija u plazmi-vreme, od primene do poslednje zabeležene koncentracije u vremenu t mereno trapezoidnim pravilima.

AUCinf(ng/mL x h): površina ispod krive koncentracija u plazmi-vreme, od primene do beskonačnosti sa ekstrapolacijom terminalne faze. Ovo se takođe može predstaviti kao AUC0-∞.

%AUCextra: procenat ekstrapolirane AUC, koji se računa kao (AUCinf-AUCt/AUCinf) x 100

T1/2∗ (sat): poluživot eliminacije, koji se računa kao ln2/Kel

Kel* (1/sat): procenjeno linearnom regresijom logaritma terminalne koncentracije kao funkcija vremena, pomoču softvera Kinetica<®>.

CI i CI/F* (L/sat): prividni klirens u plazmi koji se računa kao doza/AUCinf

Vd i Vd/F* (L): prividna zapremina distribucije koji se računa kao CI/Kel

Apsolutna bioraspoloživost F% (%) = ((AUC pri ekstravaskularnoj primeni)/AUC pri IV primeni) x 100

*Ovi parametri se izračunavaju samo ako je %AUCextra manji od 20% i ako faza eliminacije sadrži tri vremenske tačke.

Primer 5

[0137] Da bi se testirali efekti metoda i kompozicija pronalaska opisanih ovde, dizajniran je protokol za primenu ciklobenzaprina HCl kod pasa bigl. Protokol je opisan u nastavku.

[0138] Korišćeno je 5 nenaivnih ženskih pasa, pri čemu svaki pas prima test supstancu oralnom primenom preko nazogastrične sonde u stomak (NG) davanjem (kontrola), sublingvalnom primenom (SL) i intravenskom (IV) primenom (kontrola ). Između svake vrste primene postoji period "ispiranja" od najmanje dve nedelje. Uzorci krvi se uzimaju na sledeći način:

Sesija 1: oralna primena (kontrola)

[0139] Primenjuje se pojedinačna NG doza od 0.14 mg/kg (pod zapreminom od 5 ml/kg i koncentracijom rastvora od 0.028 mg/mL). Uzorci krvi se uzimaju pre doziranja, a zatim 30 minuta, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 i 24 sata nakon primene (ukupno 12 uzoraka krvi po životinji).

Sesija 2: sublingvalna administracija

[0140] Posle perioda ispiranja od najmanje 2 nedelje, psi se sediraju primenom propofola (6,5 mg/kg IV). Zatim će im se dati jedna sublingvalna doza od 0.14 mg/kg (pod zapreminom od 0.056 mL/kg i koncentracijom rastvora od 2.5 mg/mL). Uzorci krvi se uzimaju pre doziranja, a zatim na 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 sata nakon primene (ukupno 12 uzoraka krvi po životinji). Nakon primene, životinje nemaju pristup vodi 30 minuta.

Sesija 3: intravenska primena (kontrola)

[0141] Posle perioda ispiranja od najmanje 2 nedelje, psima se daje jedna IV doza od 0.14 mg/kg (pod zapreminom od 1 mL/kg, bolus od približno 30 sekundi i koncentracija rastvora od 0.14 mg /mL). Uzorci krvi se uzimaju predoziranjem, a zatim na 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 sata nakon primene (ukupno 12 uzoraka krvi po životinji).

[0142] Uzimanje krvi je dizajnirano da se minimizira patnja životinja i da se osigura kvalitet bioloških uzoraka, i prilagođeno je osnovnim procedurama koje se obično koriste u studijama sprovedenim na psima. Serijski uzorci krvi (1 epruveta od približno 5 mL) se uzimaju iz jugularne vene korišćenjem vakuumskih epruveta koje sadrže litijum heparin. Nakon zatvaranja svake epruvete, uzorci krvi se ručno mešaju i čuvaju na ledu do centrifugiranja (u roku od 30 minuta od uzorkovanja). Uzorci su centrifugirani na 1500 g, na 4°C, 10 minuta. Celokupna rezultujuća plazma dobijena iz svake epruvete se odmah prenosi u odgovarajuće obeležene polipropilenske epruvete (3 alikvota plazme od najmanje 500 ml svaka), koje se čuvaju uspravno na približno 80°C i zaštićene od svetlosti do bioanalize. Psi se gladuju preko noći pre svake primene, a hrana se daje psima 4 sata nakon svakog tretmana. Ciklobenzaprin HCl se dozira na 0.14 mg/kg za svaki od tri načina primene (PO, sublingvalno i IV). U svakoj od tri rute, pufer kalijum fosfata (pH 7.4) se koristi kao sredstvo.

[0144] U ovim ispitivanjima su korišćene ženke pasa rase bigl, težine 12 - 18 kg, dobijene od HARLAN ili CEDS. Psi su smešteni u grupama u odgajivačnici sa slobodnim pristupom hrani i vodi, pod prirodnim osvetljenjem i na kontrolisanoj temperaturi okoline od 18 ± 3°C. Tokom farmakokinetičke faze, psi su smeštani pojedinačno na površini od približno 1 ili 2 m<2>. Tokom ove faze, kućica za životinje se održava pod veštačkim osvetljenjem (12 sati) između 7:00 i 19:00 na kontrolisanoj temperaturi okoline od 18 ± 3°C.

Primer 6

[0145] Rastvorljivost ciklobenzaprina HCl je ispitivana kako u prečišćenoj vodi (kontrola) (tabela 24) tako i u vodenom rastvoru koji sadrži monobazni kalijum fosfat (KH2PO4) sa NaOH da bi se rastvor podesio na pH 7.4. Rastvor (KH2PO4) je pripremljen prema važećem USP (USP 34) (tabela 25). Ukratko, 50 mL 0.2 M monobaznog kalijum fosfata (KH2PO4) je pomešano sa 39,1 mL 0.2 M NaOH i dodata je voda da se rastvor dovede do konačne zapremine od 200 mL. Tokom testa, promena pH rastvora je takođe merena za svako dodavanje. Test je izveden na uzorku od 100 mL, dodajući svaki put 5 g ciklobenzaprina HCl u početni alikvot od 10 g. Svaka pH vrednost je merena tek nakon potpunog rastvaranja dodane količine ciklobenzaprina HCl. Izmerene vrednosti su prikazane u tabelama ispod. Podaci o rastvorljivosti za ciklobenzaprin HCl navedeni u literaturi (30 g za 100 g vode) bili su u skladu sa upotrebom vodenog rastvora KH2PO4(pH 7.4) kao rastvarača.

Tabela 24: Rastvaranje u prečišćenoj vodi (zapremina = 100 mL) (kontrola)

Tabela 25: Rastvaranje u rastvoru fosfatnog pufera pH 7.4 (zapremina = 100 mL)

[0146] Prema protokolu u odnosu na prethodno opisanu pretkliničku studiju, primenjeni rastvor za sublingvalni put je morao biti u koncentraciji od 2.5 mg/mL (rastvarač: vodeni rastvor KH2PO4, pH 7.4, kao što je gore opisano). Zapremina primenjenog rastvora ciklobenzaprina HCl bila je 0.056 mL/kg. Gledajući dostupnu literaturu, i u očekivanju prikupljanja podataka nakon postavljanja preliminarne formulacije, pretpostavili smo prosečnu težinu od 10 kg za svakog psa. Količina rastvora ciklobenzaprina HCl primenjenog pod jezik je stoga bila 0.56 mL, što je ekvivalentno 1.4 mg ciklobenzaprina HCl.

[0147] Da bi se simulirao pH okoline ispod životinjskog jezika, pripremljena je veštačka pljuvačka uzimajući u obzir standardnu proceduru u dostupnoj literaturi (videti, na primer, UNI EN 12868:2002), uz neke modifikacije. Ukratko, 4.2 g natrijum bikarbonata, 500 mg natrijum hlorida, 200 g kalijum karbonata i 30 mg natrijum nitrita rastvoreni su u 900 mL prečišćene vode uz mešanje sa magnetnom mešalicom. Konačni pH rastvora bio je između oko pH 8 i pH 9, koji je zakiseljen do približno pH 5.5 korišćenjem mlečne kiseline.

[0148] Da bi se razmotrile različite moguće zapremine pljuvačke ispod jezika životinja, 0.56 mL rastvora ciklobenzaprina HCl (rastvarač: H2O; sredstvo za alkalizaciju: vodeni rastvor KH2PO4, pH 7.4, kao što je gore opisano) odgovara primenjenoj dozi psima, dodat je u 1 mL, 3 mL i 5 mL pljuvačke, a pH vrednosti su izmerene kao što je opisano u tabeli 26. Ista pH merenja su obavljena dodavanjem formulacije bez sredstva za alkalizaciju u pljuvačku umesto ciklobenzaprina samo HCl (tabela 24).

Tabela 26: pH merenja rastvora ciklobenzaprina HCl u veštačkoj pljuvački

Tabela 27: pH merenja tablete ciklobenzaprina HCl u veštačkoj pljuvački (kontrola:

nedostaje sredstvo za alkalizaciju)

[0149] Da bi se povećao pH ispod jezika nakon primene tablete do pH vrednosti što je moguće sličnije vodenom rastvoru KH2PO4, pH 7.4, kao što je gore opisano, u formulaciju tablete je dodat K2HPO4. Količina je određena pH ispitivanjima na rastvorima dobijenim rastvaranjem tableta formulacije kojima nedostaje K2HPO4 sredstvo za alkalizaciju u veštačkoj pljuvački. Dodavanjem 1,05 mg K2HPO4 u kontrolnu formulaciju (bez agensa za alkalizaciju K2HPO4), dobijeni su rezultati prikazani u tabeli 28.

Tabela 28: pH merenja tablete ciklobenzaprina HCl u veštačkoj pljuvački (sadrži sredstvo za alkalizaciju)

Primer 7

[0150] Primer kompozicije formulisan za sublingvalnu primenu je sublingvalna tableta dizajnirana da se brzo raspadne pod jezikom. Da bi se razvila ova vrsta kompozicije, proučavana su galenska svojstva ciklobenzaprina HCl. Test rastvorljivosti je potvrdio da je blago bazni medijum (npr. vodeni rastvor KH2PO4, pH 7.4, opisan gore) mogući rastvarač za ciklobenzaprin HCl.

[0151] Specifikacije za sublingvalne dozne oblike nisu definisane farmakopejama, tako da je odabran preliminarni skup ekscipijenata kako bi se dobila tableta sa vremenom raspadanja u skladu sa USP specifikacijama koje se odnose na oralne disperzibilne oblike (dezintegracija za manje od 30 sekundi). Ova specifikacija je jedan cilj za formulacije, ali nije obavezna specifikacija. Na osnovu ove karakteristike odabrani su dezintegrant (Krospovidon) i vrlo ukusan dezintegrant (Pearlitol Flash). Na osnovu gore opisanih karakteristika vodenog rastvora KH2PO4, pH 7.4, stehiometrijski odnos K2HPO4 je uveden u jednu od preliminarnih formulacija kao sredstvo za alkalizaciju. Pored toga, proizvedena je formulacija kojoj nedostaje sredstvo za alkalizaciju. Za svaki pristup formulaciji testirane su serije ciklobenzaprina HCl od dva različita dobavljača sa ciljem da se izabere serija sa najboljim učinkom za dalje ispitivanje. Završno mešanje je dobijeno u oba slučaja suvim mešanjem, dodavanjem lubrikansi samo u poslednjem koraku mešanja. Zbog niske koncentracije aktivnog sastojka, primenjena je progresivna metoda razblaživanja.

[0152] Faza tabletiranja je izvedena na GP1 mašini za tabletiranje opremljenoj probijanjem od 4 mm. Odabir punča je uzeo u obzir način primene, jer utiče i na prečnik i na oblik tablete kako bi se uskladio sa sublingvalnim putem i transmukoznom apsorpcijom. Završno mešanje i odgovarajuće tablete su testirane za sve standardne parametre kao što je navedeno u nastavku. Dve formulacije koje sadrže K2HPO4kao sredstvo za alkalizaciju proizvedene su kako je opisano u tabeli 35. Ove formulacije su se razlikovale samo po tome što koriste ciklobenzaprin HCl različitih dobavljača. Analitički rezultati svake formulacije su sumirani u tabeli 36.

Tabela 35: Formulacije ciklobenzaprina HCl koje sadrže sredstvo za alkalizaciju

Tabela 36: Analitički rezultati za formulacije ciklobenzaprina HCl koje sadrže sredstvo za alkalizaciju

[0153] Formulacije kojima nedostaje sredstvo za alkalizaciju K2HPO4(kontrola) su proizvedeni kako je dole opisano u tabeli 37. Analitički rezultati ovih formulacija su opisani u tabeli 38.

Tabela 37: Formulacije ciklobenzaprina HCl kojima nedostaje sredstvo za alkalizaciju

(kontrola)

Tabela 38: Analitički rezultati za formulacije ciklobenzaprina HCl koje sadrže sredstvo za alkalizaciju

[0154] Na osnovu distribucije, testova i ujednačenosti rezultata sadržaja, obe formulacije su identifikovane kao pogodne.

Primer 8

[0155] Da bi se procenila stabilnost gore opisanih formulacija, prototip A, B, C, D su održavani pod stresom od 50°C tokom 30 dana. Rezultati su opisani ispod u tabelama 39 i 40, redom. Ciklobenzaprin HCl, bez ekscipijenasa, od svakog proizvođača, takođe je testiran tokom 15 dana, kao što je prikazano u tabeli 41. Sve u svemu, formulacije su bile stabilne, posebno imajući u vidu uslove skladištenja pod visokim stresom. Razlike između formulacije koja sadrži K2HPO4 sredstvo za alkalizaciju i formulacije bez K2HPO4 sredstva za alkalizaciju (kontrola) bile su minimalne.

Tabela 39: Formulacije ciklobenzaprina HCl koje sadrže sredstvo za alkalizaciju na 50°C, tokom 30 dana

Tabela 40: Formulacije ciklobenzaprina HCl bez sredstva za alkalizaciju na 50°C, tokom 30 dana

Tabela 41: Aktivni sastojak ciklobenzaprin HCl od dva proizvođača

[0156] Kao što je gore opisano, mikronizovani ciklobenzaprin HCl obezbeđen od firme Dipharma i nemikronizovani ciklobenzaprin HCl obezbeđen od firme Sifavitor ekvivalentni su u smislu svoje galenske aktivnosti i svojstava. Da bi se proverio ovaj zaključak, dizajnirano je dodatno ispitivanje pomoću nemikronizovanog ciklobenzaprin HCl obezbeđenog od firme Dipharma kao i formulacije (sa i bez sredstva za alkalizaciju K2HPO4). Ova formulacija je kreirana da bi se poredile iste karakteristike nemikronizovanog ciklobenzaprin HCl obezbeđenog od strane dva proizvođača (tabela 42). Formulacija je zatim analizirana i upoređena sa prethodnim formulacijama kao što je prikazano u tabeli 43.

Tabela 42: Nemikronizovana formulacija ciklobenzaprina HCl (koja sadrži sredstvo za alkalizaciju)

Tabela 43: Analiza nemikronizovane formulacije ciklobenzaprina HCl ( koja sadrži sredstvo za alkalizaciju K2HPO4)

[0157] Prethodno opisane kontrolne formulacije ciklobenzaprina HCl (kojima nedostaje sredstvo za alkalizaciju) su duplicirane, čime je zamenjen nemikronizovani ciklobenzaprin HCl mikronizovanim ciklobenzaprinom HCl (tabela 44). Formulacija je zatim analizirana i upoređena sa prethodnim formulacijama kojima nedostaje sredstvo za alkalizaciju K2HPO4 kao što je prikazano u tebeli 45.

Tabela 44: Nemikronizovana formulacija ciklobenzaprina HCl (nedostaje sredstvo za alkalizaciju)

Tabela 45: Analiza nemikronizovane ciklobenzaprin HCl formulacije (kontrola: bez sredstva za alkalizaciju)

[0158] Ukratko, Dipharma serija nemikronizovanog ciklobenzaprina HCl pokazala je, za testirane formulacije, dobru distribuciju i performanse (npr. imala je posebno kratko vreme raspadanja u obliku tableta). Dipharma serija mikronizovanog ciklobenzaprina HCl pokazala je, za testirane formulacije, dobru distribuciju i performanse, sa izuzetkom nekih elektrostatičkih pojava tipičnih za mikronizovani prah. Sifavitor serija nemikronizovanog ciklobenzaprina HCl pokazala je, za testirane formulacije, dobru distribuciju i performanse.

[0159] Svi analitički rezultati navedeni u Primeru 8 i koji se odnose na formulacije navedene iznad su izvedeni prema sledećim analitičkim uslovima:

Test

ANALITIČKA OPREMA: HPLC JASCO opremljen autosemplerom AS-1555, Pump PU-1580 i detektor UV-2075 Plus ANALITIČKA KOLONA: ALLTIMA C185μm 150 x 4.6 mm ili ekvivalentna

MOBILNA FAZA: 49.8% vode

25% metanol

25% acetonitril

0.2% metansulfonska kiselina

Mobilna faza korigovana dietilaminom do pH

3.60 ± 0.10

BRZINA PROTOKA: 1.5 ml/min

TALASNA DUŽINA: 240 nm

INJECIRANA ZAPREMINA: 10 μl

TEMPERATURA: 25°C

DUŽINA AKVIZICIJE 8 minuta

RASTVARAČ: 50% metanol

[0160] 50% fosfatni pufer: (rastvori se 6.80 g/l kalijum dihidrogen fosfata i 1.57 g/l natrijum hidroksida u vodi; koriguje se do pH 7.40 ± 0.10 natrijum hidroksidom 1N ako je neophodno) VREME ZADRŽAVANJA CIKLOBENZAPRINA: Oko 5.0 minuta

PRIPREMA STANDARDA ZA PROIZVODE: Odmeriti oko 20 mg ciklobenzaprin HCl referentnog (ili radnog) standarda u volumetrijskoj posudi od 50 mL i dodati 40 ml rastvarača; sonifikovati 5 minuta i razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Prebaciti 2.5 mL ovog rastvora u volumetrijsku posudu od 10 ml i razblažiti do pune zapremine rastvaračem (koncentracija ciklobenzaprina HCl = oko 100 μg/mL).

PRIPREMA UZORKA (prašak): Odmeriti oko 160 mg ciklobenzaprina HCl u prahu u volumetrijskoj posudi od 100 mL, dodati 70 mL rastvarača, mešati magnetnom mešalicom 10 minuta i sonifikovati 5 minuta; razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Filtrirati špric filterom sa hidrofilnom 0.45 μm PVDF membranom pre ubrizgavanja. [Koncentracija ciklobenzaprina HCl je 100 μg /mL].

PRIPREMA UZORKA (tablete): Izmeriti 10 tableta ciklobenzaprina HCl u volumetrijskoj posudi od 100 mL, dodati 80 mL rastvarača, mešati magnetnom mešalicom 10 minuta i sonifikovati 5 minuta; razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Prebaciti 4 mL u volumetrijsku posudu od 10 mL i razblažiti do do pune zapremine rastvaračem. Filtrirati špric filterom sa hidrofilnom 0.45 μm PVDF membranom pre ubrizgavanja. [Koncentracija ciklobenzaprina HCl je 100 μg /mL].

Čistoća

MOBILNA FAZA: 59.8% vode

20% metanol

20% acetonitril

0.2% metansulfonska kiselina

Mobilna faza korigovana dietilaminom do pH

3.60 ± 0.10

BRZINA PROTOKA: 2.5 ml/min

TALASNA DUŽINA: 240 nm

INJECIRANA ZAPREMINA: 20 μl

TEMPERATURA: 25°C

DUŽINA AKVIZICIJE 60 minuta

RASTVARAČ: metanol

VREME ZADRŽAVANJA: Oko 12.0 minuta

VREME ZADRŽAVANJA SRODNE Dibenzosuberenon (Impu 1) oko 56.0 minuta SUPSTANCE:

Karbinol (Impu 2): oko 6.0 minuta

Amitriptilin (Impu 4): oko 15.0 minuta

[0161] PRIPREMA STANDARDA ZA SRODNE SUPSTANCE (za poznate i nepoznate nečistoće): Izmeriti oko 10 mg referentnog (ili radnog) standarda ciklobenzaprina HCl i oko 10 mg referentnog (ili radnog) standarda ciklobenzaprina HCl Nečistoća 1, 2, 4 (ili radnog) standarda u volumetrijskoj posudi od 100 mL, dodati 80 ml metanola i sonifikovati 10 minuta; razblažiti do pune zapremine metanolom.

[0162] Prebaciti 1.0 mL ovog rastvora u volumetrijski balon od 100 ml i razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Koncentracija nečistoće je 1 μg/mL, što odgovara 0.1%.

[0163] PRIPREMA UZORKA: Izmeriti tačno 4 tablete ciklobenzaprina HCl u volumetrijskoj posudi od 10 mL, dodati 5 mL rastvarača i sonikifikovati 10 minuta; razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Filtrirati špric filterom sa hidrofilnom PVDF membranom od 0.45 μm pre ubrizgavanja. Koncentracija ciklobenzaprina HCl iznosi oko 1000 μg/mL.

[0164] Polazeći od svih podataka prikupljenih u podešavanjima formulacije, proizvedene su dalje serije formulacija sa i bez sredstva za alkalizaciju (kontrola). Kao završni korak galenskog razvoja, velike laboratorijske serije su proizvedene prema formulacijama prikazanim u tabelama 46 i 47:

Tabela 46: Formulacije ciklobenzaprina HCl koje sadrže sredstvo za alkalizaciju

Tabela 47: Formulacije ciklobenzaprina HCl kojima nedostaje sredstvo za alkalizaciju

(kontrola)

[0165] Dodatna formulacija je proizvedena polazeći od ciklobenzaprin HCl formulacija koje sadrže sredstvo za alkalizaciju. Obložena verzija je dobijena pomoću smeše za oblaganje koja takođe sadrži sredstvo za alkalizaciju kao što je opisano u tabeli 48.

Tabela 48: Formulacije ciklobenzaprina HCl koje sadrže bazni agens (obložene formulacije)

[0166] Podaci o nultom vremenu iz studije stabilnosti velikih laboratorijskih serija u različitim materijalima za pakovanje su prikazani u tabeli 49.

Tabela 49: Studija stabilnosti, nulti podaci

[0167] Da bi se proučavala stabilnost pod stresom u seriji kojoj nedostaje sredstvo za alkalizaciju, uzorci se čuvaju na 40°C i 50°C i analiziraju se nakon 1, 2, 3 i 4 nedelje. Podaci iz vremenske tačke od 1 nedelje su prikazani u tabeli 50.

Tabela 50: Studija stabilnosti, 1 nedelja, bez sredstva za alkalizaciju

[0168] Sve analize sprovedene polazeći od velikih laboratorijskih serija izvršene su prema sledećim optimizovanim i validiranim uslovima:

Čistoća

[0169]

Analitička oprema: HPLC JASCO opremljen autosemplerom AS-2055, PU-2080, i detektor Diode Array MD 2010 Plus

Analitička kolona: SYMMETRY C185μm 250 x 4.6 mm ili ekvivalentna

Mobilna faza: 25% metanol, 25% acetonitril, 50% butilamin pufer/CH3COOH (U 950ml vode doda se 10ml 99.5% butilamina, koriguje na pH 6.20 ± 0.10 glacijalnom sirćetnom kiselinom i razblaži do pune zapremine od 1L vodom)

Brzina protoka: 1.5 mL/min

Talasna dužina: 239 nm

[0170] Za standardnu pripremu srodnih supstanci (za poznate i nepoznate nečistoće): izmeriti oko 10 mg ciklobenzaprina HCl referentnog (ili radnog) standarda i oko 10 mg ciklobenzaprina HCl Nečistoće A, B i C referentnog (ili radnog) standarda u u volumetrijskoj posudi od 100 mL , dodati 5 mL acetonitrila i zatim 75 mL rastvarača; sonifikovati 5 minuta i razblažiti do pune zapremine rastvaračem.

Prebaciti 1.0 mL ovog rastvora u volumetrijsku posudu od 50 ml i razblažite do pune zapremine rastvaračem za konačnu koncentraciju nečistoće od 2 μg/mL.

LOQ nivo: Preneti 1.0 mL poslednjeg rastvora u volumetrijsku posudu od 10 ml i razblažiti do pune zapremine rastvaračem za koncentraciju nečistoće od 0.2 μg /mL.

Za pripremu uzorka: staviti 10 tačno izmerenih tableta ciklobenzaprina HCl u volumetrijsku posudu od 25 mL (ili 20 tableta ciklobenzaprina HCl u volumetrijsku posudu od 50 mL), dodati 20 mL (ili 40 mL) rastvarača i sonifikovati 5 minuta; razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Filtrirati špric filterom sa hidrofilnom 0.45 μm PVDF membranom pre ubrizgavanja. Koncentracija ciklobenzaprina HCl iznosi oko 1000 μg/mL.

Test

ANALITIČKA HPLC JASCO opremljen autosemplerom AS-1555, Pump PU-OPREMA: 1580 i detektor UV-2075 Plus

ANALITIČKA ALLTIMA C185μm 150 x 4.6 mm ili ekvivalentna KOLONA:

MOBILNA FAZA: 49.8% vode

25% metanol

25% acetonitril

0.2% metansulfonska kiselina

Mobilna faza korigovana dietilaminom do pH 3.60 ± 0.10

BRZINA PROTOKA: 1.5 ml/min

TALASNA DUŽINA: 240 nm

INJECIRANA 10 μl

ZAPREMINA:

TEMPERATURA: 25°C

DUŽINA AKVIZICIJE 8 minuta

RASTVARAČ: 50%metanol

50% fosfatni pufer (rastvoriti 6.80 g/l kalijum dihidrogen fosfata i 1.57 g/l natrijum hidroksida u vodi; korigovati do pH 7.40 ± 0.10 sa natrijum hidroksidom 1N ako je neophodno)

VREME ZADRŽAVANJA CIKLOBENZAPRINA: oko 5.0 minuta

PRIPREMA STANDARDA ZA PROIZVODE: Odmeriti oko 20 mg ciklobenzaprin HCl referentnog (ili radnog) standarda u volumetrijskoj posudi od 50 mL i dodati 40 ml rastvarača; sonifikovati 5 minuta i razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Prebaciti 2.5 mL ovog rastvora u volumetrijsku posudu od 10 ml i razblažiti do pune zapremine rastvaračem za koncentraciju ciklobenzaprina HCl od oko 100 μg/mL.

PRIPREMA UZORKA (prašak): Odmeriti oko 160 mg ciklobenzaprina HCl u prahu u volumetrijskoj posudi od 100 mL, dodati 70 mL rastvarača, mešati magnetnom mešalicom 10 minuta i sonifikovati 5 minuta; razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Filtrirati špric filterom sa hidrofilnom 0.45 μm PVDF membranom pre ubrizgavanja, za koncentraciju ciklobenzaprina HCl od oko 100 μg /mL.

PRIPREMA UZORKA (tablete): Izmeriti 10 tableta ciklobenzaprina HCl u volumetrijskoj posudi od 100 mL, dodati 80 mL rastvarača, mešati magnetnom mešalicom 10 minuta i sonifikovati 5 minuta; razblažiti do pune zapremine rastvaračem. Prebaciti 4 mL u volumetrijsku posudu od 10 mL i razblažiti do do pune zapremine rastvaračem. Filtrirati špric filterom sa hidrofilnom 0.45 μm PVDF membranom pre ubrizgavanja, za koncentraciju ciklobenzaprina HCl od oko 100 μg /mL.

Primer 9

[0171] Kao što je pomenuto u Primeru 4, dizajnirana je studija kako bi se procenili efekti kompozicija i metoda prema pronalasku. U studiji su korišćeni psi rase bigl, kojima je ciklobenzaprin HCl davan oralno, sublingvalno ili intravenski (kontrola). Zatim su izračunati farmakokinetički parametri. Sažetak dizajna studije je sledeći:

Testirana supstanca: ciklobenzaprin hidrohlorid

Putevi primene: oralni (PO) (kontrola), sublingvalni i intravenski (IV; kontrola)

Vrsta: pas rase bigl

Rod: ženski

Matriks: plazma

Vehikulum: vodeni rastvor KH2PO4podešen pomoću NaOH do pH 7.4

Doza: 0.14 mg/kg (što približno odgovara dozi od 10 mg kod čoveka od 70 kg)

Koncentracije formulacija: PO: 0.028 mg/mL; sublingvalna: 2.5 mg/mL; IV: 0.14 mg/mL

Primenjene zapremine: PO: 5 mL/kg; sublingvalna: 0.056 mL/kg; IV: 1 mL/kg

[0172] Krv je sakupljena nakon gladovanja za sva tri načina primene. Za PO davanje, krv je sakupljena u 0 h (pre doze) i 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h i 24 h nakon -administracija. Za sublingvalnu i IV primenu, krv je sakupljena nakon predoziranja i 10 min, 20 min, 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h i 24 h nakon primene . Analiza ciklobenzaprina je izvedena uglavnom kao što je gore opisano. Ukratko, metoda je uključivala ekstrakciju tečnost-tečnost heksanom. Ekstrakti su ubrizgani korišćenjem HPLC sistema i API4000® (Applied Biosistems) za MS/MS detekciju, sa kolonom " Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3.0 mm ". Metoda je bila linearna od 0.1 do 50 ng/mL za ciklobenzaprin u plazmi pasa. Uzorci kontrole kvaliteta pripremljeni su pri 0.3, 25 i 40 ng/mL za ciklobenzaprin u plazmi pasa. Rezultati dobijeni analizom uzoraka kontrole kvaliteta bili su u granicama prihvatljivosti definisanim u protokolu, čime su validirane koncentracije izmerene u uzorcima plazme.

[0173] Intravenska (IV) primena (kao kontrola) ciklobenzaprina HCl u rastvoru koji sadrži sredstvo za alkalizaciju rezultirala je iznenađujuće dinamičkim opsegom u vremenskom profilu koncentracije u plazmi i iznenađujuće niskom biodostupnošću ciklobenzaprina primenjenog nazogastričnom sondom. U prethodnim eksperimentima na bigl psima, 2 mg/kg ciklobenzaprina je dato psu rase bigl (6.7-8.2 kg) sa radioaktivnom oznakom (Hucker, 1978 Drug Metabolism i Disposition 6(6):659). Doze su izražene kao slobodna baza, i tako ih treba podesiti sa MW slobodne baze 275 g/mol/MW HCl soli 312 g/mol. Tako je primenjeno 1.76 mg/kg ciklobenzaprina HCl. Ciklobenzaprin je davan u fiziološkom rastvoru za intravensko (IV) doziranje ili u želatinskim kapsulama za oralno (PO) doziranje. U Hucker studiji, nivoi ciklobenzaprina u plazmi su mereni izdvajanjem radioaktivnih ekvivalenata ciklobenzaprina obeleženog sa<14>C, tako da su nivoi u plazmi bili „ekvivalentni“ određenim vrednostima (u μg/ml) ciklobenzaprina. Ovim metodom, bigl psi koji su primali 1.76 mg/kg ciklobenzaprina HCl na usta imali su nivoe u plazmi od 0.72 μg/ml [ekvivalent] (na 0.5 h), 1.14 μg/ml [ekvivalent] (1 sat), 1.46 μg/ml [ekvivalent ] (2 sata), 0.92 μg/ml [ekvivalent] (4 sata), 0.58 μg/ml [ekvivalent] (6 sati), 0.10 μg/ml [ekvivalent] (24 sata) i psi koji su primali 2 mg/kg ciklobenzaprina intravenskom injekcijom u fiziološkom rastvoru imali su nivoe u plazmi od 0.43 μg/ml [ekvivalent] (0.5 sati), 0.53 μg/ml [ekvivalent] (1 sat), 0.60 μg/ml [ekvivalent] (2 sata), 0.55 μg/ml [ekvivalent] (4 sata), 0.45 μg/ml [ekvivalent] (6 sati), 0.12 μg/ml [ekvivalent] (24 sat). U našim studijama na bigl psima, doza je bila 0.14 mg/kg, što je približno 1/12.6 doze iz Hucker studija. Isključivo u svrhu poređenja farmakokinetičkih profila Hucker studije i naših studija, uz pretpostavku proporcionalnosti doza, podaci iz Hucker studije su prilagođeni tako da budu ekvivalentni dozi od 0.14 mg/kg ciklobenzaprina HCl i prikazani su u tabeli 51.

Tabela 51: Poređenje farmakokinetike

[0174] Poređenje je otkrilo da je prilagođena dozi i proporcionalnosti dozi našoj studiji, Huckerova PO bioraspoloživost iz želatinske kapsule bila je mnogo veća (maksimum koncentracije od 115.9 ng/ml za 2 sata) od bioraspoloživosti oralnog rastvora ciklobenzaprina putem nazogastrične sonde (NG) (maksimum na 0.41 ng/ml za 1 h). Profil IV primenjenog ciklobenzaprina u Hucker studiji bio je relativno ravan od 0.5 h do 6 h, prilagođen za dozu i proporcionalnost dozi našoj studiji, varirajući od 34.1 ng/ml na 0.5 h do 47.6 ng/ml (na 2 sata) do 35.7 ng/ml dok je naš profil bio dinamičan u tom vremenskom periodu i smanjio se sa 52.3 na 3.4 ng/ml. U Hucker studiji nisu mereni nivoi u plazmi na 0.167 h ili 0.33 h, što je u našoj studiji bio najviši nivo u plazmi i pokazuje još dinamičniji opseg. U Hucker studiji nije proučavana sublingvalna primena.

[0175] Sublingvalna primena ciklobenzaprina HCl je dovela do iznenađujuće poboljšanih farmakokinetičkih svojstava i biodostupnosti u poređenju sa PO administracijom (tabela 52, slike 2 i 3; pojedinačni PO, sublingvalni (SL) i IV podaci: tabele 53-56). Konkretno, Cmaxza ciklobenzaprin je bio značajno veći kada se primenjuje sublingvalno, od približno 0.48 ng/mL (PO) do približno 137 ng/mL (SL). Tmaxse takođe smanjio sa jednog sata na 10 minuta, a bioraspoloživost se povećala sa približno 3.8% na 292%. Kao što je standardna praksa, smatralo se da je bioraspoloživost za IV primenu 100%. Verujemo da moguće objašnjenje za sublingvalnu bioraspoloživost može biti da je IV merenje sprovedeno nakon što je trebalo da se zabeleži prava IV Cmaxvrednost. Bez obzira na to, u poređenju biodostupnosti PO i sublingvalne primene, postoji povećanje od skoro 77 puta.

Tabela 53: Koncentracije ciklobenzaprina u plazmi (ng/mL) merene nakon oralne primene ciklobenzaprina HCl

Tabela 54: Koncentracije ciklobenzaprina u plazmi (ng/mL) merene nakon sublingvalne primene ciklobenzaprina HCl

Tabela 55: Koncentracije ciklobenzaprina u plazmi (ng/mL) merene nakon IV primene ciklobenzaprina HCl

[0176] Da bi se dalje istražio uzrok sublingvalne bioraspoloživosti merene preko 100%, predloženo je nekoliko dodatnih hipoteza. To je uključivalo analitičku interakciju između Propofola (koji se koristi kao anestetik na sublingvalnom putu) i ciklobenzaprina, vezivanje ciklobenzaprina za uređaj koji se koristi za davanje, i in vivo enzimsko takmičenje u jetri između Propofola i ciklobenzaprina.

[0177] Da bismo odgovorili na hipotezu da postoji in vivo enzimska konkurencija u jetri između Propofola i ciklobenzaprina, četiri psa su tretirana ili sublingvalno ili IV, sa ili bez Propofola na sledeći način: jedan pas je lečen IV bez propofol pre-anestezije; jedan pas je lečen IV sa Propofol pre-anestezijom; jedan pas je lečen sublingvalno bez propofol preanestezije; a jedan pas je lečen sublingvalno sa Propofol pre-anestezijom. Svaki pas je uzorkovan pre doze pre i posle Propofola (kada je to moguće) i 5, 10 i 20 minuta nakon doze. slike 4 i 5 prikazuju srednje vremenske profile koncentracije ciklobenzaprina nakon IV i sublingvalne primene, redom, ciklobenzaprina HCl u poređenju sa glavnom studijom opisanom iznad. Tabela 57 prikazuje farmakokinetičke parametre plazme za pse. Bioraspoloživost izračunata u istom stanju iznosi oko 200%. Koncentracije dobijene kod pasa koji su prethodno tretirani Propofolom ili ne su slične. Stoga se čini da enzimska konkurencija jetre nije odgovorna za visoku bioraspoloživost. Pas 4 (lečen sublingvalnim putem bez propofola) imao je koncentracije nešto niže od psa 3 (sa propofolom), ali je životinja progutala i balavio, što može objasniti razliku.

Tabela 57: Farmakokinetički parameteri plazme za pse lečene sa ili bez Propofola

[0178] Da bi se odgovorilo na hipotezu da se ciklobenzaprin vezuje za uređaj koji se koristi za davanje, izvršen je test vezivanja sa formulacijama koje sadrže ili ne sadrže ciklobenzaprin. Rezultati su prikazani u tabeli 58, koja pokazuje da je vezivanje ciklobenzaprina za uređaj za davanje bilo oko 5% za sublingvalni materijal i 10% za intravenski materijal. Prema tome, hipoteza vezivanja ne objašnjava bioraspoloživost.

Tabela 58: Rezultati testa vezivanja

[0179] Da bi se utvrdilo da li propofol može ometati analizu ciklobenzaprina u čistom rastvoru ili u plazmi, sprovedena je studija da se kombinuju propofol i ciklobenzaprin in vitro i utvrdi da li je na merenje ciklobenzaprina uticalo. Rezultati testa su prikazani u tabeli 59. Pre-doze pre i posle propofola su ispod nivoa kvanitifikacije (tj. ispod 0.1 ng/mL), bez ometajućeg hromatografskog pika i analitičkog doprinosa propofola. Stoga se čini da ne postoji interakcija između propofola i ciklobenzaprina.

Tabela 59: Analitički doprinos propofola ciklobenzaprinu

[0180] Na osnovu prethodnih testova, čini se da bi naša početna hipoteza da bi se fenomen bioraspoloživosti mogao objasniti kašnjenjem između primene i uzorkovanja krvi (koje bi bilo malo drugačije za intravenske i sublingvalne puteve) mogla biti najverovatnija. Ovo kašnjenje može dovesti do toga da se metabolizam odvija u dužem vremenskom periodu nakon intravenske primene nego sublingvalnim putem. Bez obzira na to, zaključujemo da je bioraspoloživost ciklobenzaprina koji se daje sublingvalno kod pasa rase bigl veoma visoka, i verovatno blizu 100%.

Primer 10

[0181] Da bi se proučavali nivoi koncentracije ciklobenzaprina u plazmi nakon jednokratne sublingvalne primene ciklobenzaprina HCl kod ženki pasa bigl, upoređene su dve formulacije sublingvalne tablete: kontrolna tableta bez agensa za alkalizaciju (kontrola) i tableta sa sredstvom za alkalizaciju (K2HPO4). Farmakokinetički parametri su zatim izračunati i upoređeni.

[0182] Svaki pas je dobio sublingvalnu tabletu ciklobenzaprina, prvo u formulaciji sa bazfikujućim agensom, a zatim u formulaciji bez agensa za alkalizaciju, sa periodom ispiranja od dve nedelje između svake primene. Za sublingvalno doziranje, psima je davan propofol i stavljeni su u ležeći položaj (ventralni dekubitis). Usta su nežno otvorena i tableta je stavljena pod jezik. Jezik je tada odmah zamenjen u svom početnom položaju, a usta su zatvorena. Pas je ostavljen u istom položaju do buđenja. Psi tretirani ciklobenzaprinom u formulaciji sa sredstvom za alkalizaciju (K2HPO4) su sedirani upotrebom 6.5 mg/kg propofola intravenski. Zatim su dobili jednu sublingvalnu dozu od 1 tablete koja je ekvivalentna 2.4 mg ciklobenzaprina HCl (tj. jedna tableta po psu). Posle perioda ispiranja od dve nedelje, psi su sedirani na isti način i data im je jedna sublingvalna doza formulacije bez agensa za alkalizaciju. Uzorci krvi nakon oba tipa tretmana uzeti su pre doze i 5, 10, 20, 30 i 45 minuta i 1, 2, 3, 4, 6, 8, i 10 sati nakon primene doze. Krv je uzeta iz vratne vene. U svim slučajevima, nakon primene, životinje nisu imale pristup vodi 30 minuta.

[0183] Analiza ciklobenzaprina je izvedena prema gore opisanoj analitičkoj metodi. Metoda je uključivala ekstrakciju tečnost-tečnost heksanom. Ekstrakti su ubrizgani korišćenjem HPLC sistema i AP14000® (Applied Biosystems) za MS/MS detekciju, sa kolonom " Onyx monolithic Phenomenex C18100x3.0 mm ". Metoda je bila linearna od 0.1 do 50 ng/mL za ciklobenzaprin u plazmi pasa. Uzorci za kontrolu kvaliteta pripremljeni su pri 0.3, 25 i 40 ng/mL za ciklobenzaprin u plazmi pasa. Rezultati dobijeni analizom uzoraka za kontrolu kvaliteta bili su u granicama prihvatljivosti definisanim u protokolu, čime su verifikovane koncentracije izmerene u uzorcima plazme.

[0184] Sublingvalna primena je izvršena stavljanjem kontrolne tablete ili tablete sa K2HPO4 ispod jezika kada su ženke biglova bile blago anestezirane propofolom. Dobijeni rezultati su pokazali da se činilo da je ciklobenzaprin u tableti sa K2HPO4za oko 25% bioraspoloživiji od ciklobenzaprina kada se primenjuje u tableti bez K2HPO4 (slike 6 i 7; tabele 60-64). Pored toga, vrednosti AUC izračunate od 0 do 0.75 sati kod biglova tretiranih ciklobenzaprinom sa K2HPO4 (AUC = 135.6 ng sat/mL) u odnosu na kontrolni ciklobenzaprin (AUC = 82.4 ng sat/mL) su prilično različite. Dakle, čini se da su farmakokinetički parametri povezani sa ciklobenzaprinom u sublingvalnim formulacijama poboljšani dodatkom agensa za alkalizaciju kao što je K2HPO4.

Tabela 61: Pojedinačne koncentracije ciklobenzaprina u plazmi, sa K2HPO4

Tabela 62: Pojedinačne koncentracije ciklobenzaprina u plazmi, bez K2HPO4

Tabela 64: Relativna bioras oloživost o edinačni si bi l rase

Primer 11

[0185] Da bi se ispitalo da li se sublingvalni ciklobenzaprin efikasno apsorbuje kod ljudi, rastvor za sublingvalnu primenu koji sadrži 2.4 mg ciklobenzaprina HCl (2.4 mg/mL) formulacije u vodenom rastvoru koji sadrži K2HPO4 pri pH 7.0 - 7.4 može se koristiti umesto tableta za sublingvalnu upotrebu. to bi unelo faktor dezintegracije. Sublingvalna primena ciklobenzaprina u kontekstu pronalaska može se odvijati kroz, između ostalog, sublingvalne tablete ili tečni rastvor. Kao što je gore opisano, sa sublingvalnom formulacijom, očekuje se da će ciklobenzaprin biti biodostupniji i da će obezbediti predvidljiviju apsorpciju ciklobenzaprina od oralnih tableta, kao što su trenutno dostupne. Kao rezultat toga, manje je verovatno da će pacijenti dobiti premalo leka da bi dobili terapeutski efekat, a ipak je manje verovatno da će biti predozirani, smanjujući mogućnost neželjenih efekata, tj. netolerancija. Takođe se očekuje da će sublingvalna primena zaobići metabolizam prvog prolaza kroz jetru koji rezultira, između ostalih metabolita, demetilacijom ciklobenzaprina u norciklobenzaprin.

[0186] Stepen do kojeg pH sublingvalnih oralnih rastvora utiče na brzinu ili efikasnost sublingvalne apsorpcije nije u potpunosti shvaćen. Rezultati opisani u Primeru 9 otkrili su brzu apsorpciju na pH 7.4. Da bi se potpunije okarakterisalo u kojoj meri na apsorpciju utiče pH formulacija oralnih rastvora, ciklobenzaprin HCl formulacija 2.4 mg sublingvalni rastvor je testiran na pH od 7.4 i pH od 3.5 (kao kontrola). Da bi se uspostavila osnovna linija za apsolutnu biodostupnost, ciklobenzaprin 2.4 mg je takođe primenjen kao IV rastvor (0.6 mg/mL) na pH 7.4.

[0187] Jednocentrična, randomizovana, otvorena, jednodozna, uporedna farmakokinetička studija paralelnog dizajna opisana u nastavku je na odgovarajući način dizajnirana da uporedi brzinu i obim apsorpcije ciklobenzaprina HCl formulacije 2.4 mg sublingvalnog rastvora (2.4 mg/mL ) pri pH 7.4 naspram formulacije ciklobenzaprina HCl od 2.4 mg sublingvalnog rastvora (2.4 mg/mL) pri pH 3.5 (kontrola), oralnih tableta ciklobenzaprina od 5 mg sa trenutnim oslobađanjem i intravenskog ciklobenzaprina u dozi od 2.4 mg/mL (0.6 mg/mL) u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem. Vodeni rastvor koji sadrži K2HPO4na pH 7.4 (kontrola). Bezbednost i podnošljivost sublingvalnog rastvora ciklobenzaprina HCl formulacije 2.4 mg pri pH 3.5 i 7.4 takođe je procenjena i upoređena sa bezbednošću i podnošljivošću ciklobenzaprina 5 mg tableta i ciklobenzaprina 2.4 mg intravenskig rastvora.

[0188] Potencijalni subjekti su pregledani medicinskom i psihijatrijskom anamnezom i laboratorijskim i fizičkim pregledima 2 do 30 dana pre davanja doze. Sprovedene su osnovne evaluacije i subjekti su nasumično raspoređeni na formulaciju/tretman 1 dan pre primene leka (dan -1). Sledećeg jutra, nakon što su sve procene pre doze završene i ispitanici koji ispunjavaju uslove pristali da nastave, subjekti su nasumično raspoređeni da proučavaju lek i dobili su dodeljenu dozu testnog ili referentnog leka. Subjekti su morali da gladuju najmanje 10 sati pre doziranja i 4 sata nakon toga.

[0189] Subjekti su bili zatvoreni od najmanje 10 sati pre doziranja do posle procedure otpuštanja u trajanju od 72 sata. Subjekti su morali da ostanu sedeći ili polunagnuti i da izbegavaju ležanje ili spavanje, osim ako je to medicinski neophodno ili proceduralno, do 4 sata nakon primene dodeljenog ispitivanog leka. Zbog dugog perioda zatvorenosti, tokom perioda zatvorenosti bili su dozvoljeni izlasci pod nadzorom. Na dan doziranja nije dozvoljen izlazak

[0190] Testovi na hormon koji stimuliše štitastu žlezdu (TSH), virus humane imunodeficijencije tipova 1 i 2 (HIV1 i HIV2), hepatitis B (HBsAg) i hepatitis C (HCAb) se sprovode samo pri skriningu, a pregledi urina na lekove, testovi na alkohol daha, a testovi kotinina u urinu su sprovedeni prilikom skrininga i prijema. Fizički pregledi, laboratorijski testovi, vitalni znaci, 12 elektrokardiograma (EKG), indeks težine/telesne mase (BMI) i testovi na trudnoću rađeni su u određenim intervalima. Praćenje neželjenih događaja (AE) i istovremenih lekova je sprovedeno kontinuirano. Uzimani su uzorci krvi i urina u određenim intervalima za merenje nivoa ciklobenzaprina i norciklobenzaprina u plazmi i urinu.

Telefonski poziv za praćenje nakon studije zakazan je 10 ± 3 dana nakon primene dodeljenog leka za studiju. Za subjekte koji su prerano prekinuli, uloženi su svi napori da se završi procena otpusta i naknadni telefonski poziv.

[0191] Cilj upoređivanja brzine i obima apsorpcije sublingvalnog rastvora ciklobenzaprina HCl 2.4 mg (2.4 mg/mL) u vodenom rastvoru koji sadrži K2HPO4pri pH 3.5 u odnosu na sublingvalni rastvor ciklobenzaprina HCl 2.4 mg (2.4 mg/m<2>) rastvor koji sadrži K2HPO4na pH 7.4 dobijen je analizom više uzoraka plazme i urina prikupljenih od ispitanika i poređenjem onih koji su povezani sa dve formulacije. Cilj je da se uporedi brzina i obim apsorpcije sublingvalnog rastvora ciklobenzaprina HCl 2.4 mg (2.4 mg/mL) pri pH 3.5 i pH 7.4 (testne formulacije) sa oralnim tabletama ciklobenzaprina od 5 mg i intravenskim ciklobenzaprinom od 2.4 mg/mL (0.6 mg/mL). ) u vodenom rastvoru koji sadrži K2HPO4(referentne formulacije) dobijen je analizom višestrukih uzoraka plazme i urina prikupljenih od subjekata i poređenjem onih koji su povezani sa ovim formulacijama ili tretmanima. Cilj procene bezbednosti i podnošljivosti formulacije sublingvalnog rastvora ciklobenzaprina HCl 2.4 mg (2.4 mg/mL) na pH 3.5 i 7.4 adresiran je praćenjem neželjenih efekata, kliničkih laboratorijskih vrednosti, vitalnih znakova, EKG-a sa 12 elektroda, težine/BMI, istovremenih lekova i opšte blagostanje pre, tokom i na kraju 4-dnevnog perioda doziranja u kući.

[0192] Pre nego što se podvrgne bilo kakvoj proceduri skrininga u vezi sa studijom, svaki potencijalni subjekt je dao potpisani informisani pristanak. Istraživač je utvrdio podobnost potencijalnog subjekta za studiju intervjuisanjem subjekta i vršenjem procena skrininga po protokolu. Subjektima je primenjen tretman sa jednom dozom prema šemi blok randomizacije. Šest ispitanika je nasumično raspoređeno u svaku od četiri grupe, za ukupan upis od 24 subjekta.

Četiri tretmana su bila sledeća:

Tretman A (kontrola): 1 doza od 2.4 mg ciklobenzaprina HCl sublingvalnog rastvora (2.4 mg/mL) u vodenom rastvoru koji sadrži K2HPO4na pH 3.5, primenjena kao 1 mL držana pod jezikom 90 sekundi bez gutanja

Tretman B: 1 doza od 2.4 mg ciklobenzaprina HCl sublingvalnog rastvora (2.4 mg/mL) u vodenom rastvoru koji sadrži K2HPO4na pH 7.4, primenjena kao 1 mL držana pod jezikom 90 sekundi bez gutanja

Tretman C (kontrola): 1 doza tableta ciklobenzaprina sa trenutnim oslobađanjem od 5 mg, progutana sa 240 mL vode sobne temperature

Tretman D (kontrola): 1 doza od 2.4 mg ciklobenzaprina USP u vodenom rastvoru koji sadrži K2HPO4 na pH 7.4 (0.6 mg/mL), primenjena intravenski kao bolus injekcija od 4 mL tokom 30 sekundi

[0193] Svaki subjekt je učestvovao do približno 43 dana, uključujući period skrininga do 30 dana, period doziranja u kući od 4 dana i naknadni telefonski poziv 10 ± 3 dana nakon primene leka u studiji.

[0194] Niska doza sublingvalnog rastvora ciklobenzaprina HCl 2.4 mg (2.4 mg/mL) je primenjena sublingvalno preko Becton Dickinson 1 mL šprica bez igle. Ovaj sublingvalni rastvor se sastojao od ciklobenzaprina USP rastvorenog u vodenom rastvoru koji sadrži K2HPO4 u koncentraciji od 2.4 mg/mL. Rastvor je proizveden kao dve formulacije koje su bile identične osim što je jedna obezbeđena sa pH 7.4, a druga sa pH 3.5. Dve sublingvalne formulacije ciklobenzaprina HCl od 2.4 mg punjene su u bočice od 3 mL za jednokratnu upotrebu (1.5 mL po bočici od 3 mL), obeležene, upakovane i obezbeđene za upotrebu u studiji.

[0195] Ciklobenzaprin intravenski rastvor koji sadrži 0.6 mg/mL ciklobenzaprina USP je korišćen kao referentni komparator u ovom ispitivanju. Ovaj rastvor je bio identičan rastvoru ciklobenzaprina HCl 2.4 mg pod jezikom, osim što je formulisan u koncentraciji od 0,6 mg/mL, sa pH podešenim na 7.4. Ovaj intravenski rastvor ciklobenzaprina od 2.4 mg napunjen je u sterilne bočice od 10 mL za jednokratnu upotrebu (5 mL po bočici od 10 mL), obeležen, upakovan i obezbeđen za upotrebu u studiji.

[0196] Uzorci krvi i urina za farmakokinetičku analizu su prikupljeni i vitalni znaci su zabeleženi pre doze i u određenim intervalima posle doziranja. Laboratorijski testovi i EKG sa 12 elektroda su obavljeni 1. dana i pre otpusta ujutru 4. dana. Test na trudnoću u serumu β-HCG urađen je za sve ispitanice 1. dana. Test na trudnoću urina β- HCG je urađen za sve ispitanice pre otpuštanja ujutro 4. dana. Praćenje neželjenih događaja i istovremenih lekova je sprovedeno kontinuirano.

[0197] Za farmakokinetičku analizu, uzeto je ukupno 25 uzoraka krvi (6 mL po uzorku): u roku od 30 minuta pre doze i 5, 10, 20, 30, i 45 minuta i 1, 2, 2.5, 3, 3.33, 3.67, 4, 4.33, 4.67, 5, 5.5, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, i 72 sata nakon doze. Za statističke analize korišćena su stvarna vremena uzorkovanja. Osim ako nije drugačije naznačeno ili radi bezbednosti ispitanika, kada se vađenje krvi i drugi postupci poklapaju, vađenje krvi ima prednost. Za uzimanje krvi korišćen je intravenski kateter mrtve zapremine da bi se izbegle višestruke ubode kože, kada je to bilo potrebno. Inače, uzorci krvi su uzeti direktnom venepunkcijom. Grafikoni dnevnih i satnih procena prikazani su na slikama 8 i 9, redom.

[0198] Takođe za farmakokinetičku analizu, jedan uzorak urina je sakupljen u roku od 30 minuta pre doze (jedan uzorak), nakon čega je urin sakupljen tokom perioda doziranja, od 0 do 24, 24 do 48 i 48 do 72 sata nakon doze. Ako subjekat nije mogao da isprazni bešiku u roku od 30 minuta pre doziranja, uzorak od ranije tog jutra može da se koristi kao uzorak pre doze. Urin koji su subjekti ispraznili u roku od 10 minuta od kraja intervala uključen je u raniji uzorak. Ispitanici su zamoljeni da isprazne bešiku u roku od 5 minuta pre kraja svakog intervala sakupljanja, tako da bi svaki novi interval počeo sa praznom bešikom. Dokumentovan je svaki urin koji su subjekti izbacili, ali nije prikupljen. Farmakokinetički parametri (plazma) su uključivali AUCo-t, AUC0-Inf, Cmax, rezidualnu površinu, tmax, T1⁄2el, Kel i F. F je izračunat samo za sublingvalne i oralne formulacije ciklobenzaprina. Farmakokinetički parametri (urin) su uključivali Aeo-t, Rmax i tmax.

[0199] Za uzorke krvi, ANOVA je izvedena na tmax, Kel i T1⁄2el i na AUCo-t, AUC0-Inf i Cmax na alfa nivou od 0.05. Odnos srednjih vrednosti (tretmani A/B, A/C, A/D, B/C i B/D) i 90% geometrijskog intervala poverenja (CI) za odnos srednjih vrednosti, zasnovan na srednjim vrednostima najmanjih kvadrata iz ANOVA ln-transformisanih podataka, izračunata je za AUCo-t, AUC0-infi Cmax. Za sve analite, odnos srednjih vrednosti (tretmani A/B, A/C, A/D, B/C i B/D) i 90% geometrijskog CI za odnos srednjih vrednosti, zasnovan na srednjim vrednostima najmanjih kvadrata iz ANOVA ln-transformisanih podataka, izračunata je za Aeo-t i Rmax.

[0200] Otpuštanje iz jedinice za proučavanje se odvijalo nakon završetka planiranih procena otpuštanja 72 ± 1.5 sati nakon primene ispitivanog leka (jutro 4. dana). Izuzimajući zabrinutost za bezbednost, subjekti su otpušteni iz studijske jedinice nakon ovih pregleda (tj.

4 dana nakon doziranja), prema nahođenju istraživača.

[0201] Član osoblja studije je obavio naknadni poziv svakom subjektu 3-9 dana nakon otpuštanja iz jedinice za proučavanje (to jest, 10 ± 3 dana nakon doziranja). Od subjekta je zatraženo da prijavi sve neželjene događaje koje je možda iskusio nakon otpuštanja iz studijske jedinice. Smatralo se da je subjekt završio studiju nakon naknadnog poziva.

[0202] Ovaj eksperiment je dizajniran da bude strogi test transmukozne apsorpcije nakon sublingvalne primene oralnog rastvora ciklobenzaprina, tako da je ispitanicima naloženo da drže rastvor pod jezikom 90 sekundi, ispljunu sadržaj usta, ispiraju usta. sa 60 mL vode, a zatim popiti 240 mL vode. Za razliku od anesteziranih biglova, očekivalo se da će neki od budnih ljudi progutati deo sublingvalnih rastvora kao deo nevoljnog refleksa. Tabela 65 prikazuje rezultate studije.

Tabela 65: Srednje vrednosti za farmakokinetiku ciklobenzaprina u plazmi

[0203] Kao što se očekivalo, nekoliko subjekata je progutalo svoje sublingvalne doze. Kao što se očekivalo, nekoliko ispitanika je progutalo svoje sublingvalne doze. Subjekt 7, koji je isključen iz analize sažete u tabeli 65 jer je njena apsorpcija sublingvalne doze bila mnogo brža od apsorpcije drugih osoba kojima je dat jedan od sublingvalnih tretmana, izgleda da je bio najpotpunije usklađen sa predviđenom procedurom doziranja i da najbolje predstavlja potencijal sublingvalnog doziranja. Analiza podataka pokazuje da je subjekat 7 u kohorti koja je primala 2.4 mg sublingvalnog rastvora pri pH 7.1 imao farmakokinetički profil upadljivo sličan srednjoj vrednosti cele kohorte koja je primala rastvor od 2.4 mg IV tokom vremenskog perioda od 0 do 1 sata, dok je kohorta koja je primala tablete ciklobenzaprina od 5 mg nije pokazala skoro nikakvu apsorpciju tokom ovog vremena. Efikasnost apsorpcije kod subjekta 7 bila je približno polovina apsorpcije u kohorti koja je primala 2.4 mg IV rastvora. Profili koncentracija-vreme kohorte koja je primala 2.4 mg IV rastvora i Subjekta 7 u kohorti koja je primala 2.4 mg sublingvalnog rastvora na pH 7.1 imala su dve različite faze u prvom satu, pri čemu je prva faza pokazivala brz porast i klirens iz plazme pre 5 min (0.83 h) i druga faza koja pokazuje relativno ravne koncentracije u plazmi od 10 min (0.167 h) do 60 min (1 sat). Nivoi u plazmi za oralno doziranje prikazani na slici 10 su smanjeni za faktor 2.4/5.0 da bi se olakšalo poređenje podataka za 2.4 mg sublingvalni (SL) rastvor sa podacima za grupu tableta ciklobenzaprina 5 mg oralno (PO), uz pretpostavku proporcionalnosti dozi . Tokom prvog sata, uzorci plazme su dobijeni na 0 min, 2 min (0.033 h), 3 min (0.058 h), 5 min (0.083 sat), 10 min (0.167 h), 20 min (0.33 h), 30 min. min (0.5 h), 45 min (0.75 h) i 60 min (1 h) (slika 10.).

[0204] Preliminarna analiza farmakokinetičkih podataka tokom 24 sata pokazala je da je Subjekt 7, u kohorti koja je primala 2.4 mg SL rastvora na pH 7.1, nastavio da pokazuje profil koncentracija-vreme tokom 24 sata sličan onom za celu kohortu koja je primala 2.4 mg IV rastvora. Analiza farmakokinetičkih podataka tokom 24 sata takođe je pokazala da su nivoi u plazmi grupe koja je primala 2.4 mg IV rastvora brzo opadala između 1. i 5. sata, dok su se nivoi u plazmi grupe koja je primala tablete ciklobenzaprina od 5 mg porasla na tmaxza približno 5 sati. Nivoi u plazmi kohorte koja je primala 2.4 mg IV rastvora pokazali su mali porast posle 5 sati u skladu sa nekim od početne doze koja je ušla u žuč i kasnije bila uneta u portalnu cirkulaciju (enterohepatična recirkulacija). Prikazani nivoi u plazmi za oralno doziranje smanjeni su za faktor 2.4/5.0 da bi se olakšalo poređenje podataka za rastvor SL od 2.4 mg sa podacima za grupu oralnih tableta ciklobenzaprina od 5 mg, uz pretpostavku proporcionalnosti doze (slika 11).

[0205] Pošto je subjekat 7 bio izuzetak, takođe smo uporedili srednju farmakokinetiku četiri druga subjekta iz kohorte koja je primala 2.4 mg SL rastvora pri pH 7.1 sa subjektima koji su primali 2.4 mg SL rastvora pri pH 3.5 i subjekata koji su primali ciklobenzaprin 5 mg oralno tablete. Grupa koja je primala 2.4 mg SL rastvora pri pH 7.1 pokazala je brz porast ciklobenzaprina u plazmi tokom prvog sata (slika 12). Nasuprot tome, veoma niski nivoi ciklobenzaprina su primećeni tokom ovog vremenskog perioda ili u grupi koja je primala 2.4 mg SL rastvora pri pH 3.5 ili u grupi oralnih tableta ciklobenzaprina od 5 mg. Prosečna vrednost grupe za 2.4 mg SL rastvora pri pH 7.1 isključuje Subjekt 7 (izuzetak) i Subjekat 10 (koji je izgleda progutao lek za SL rastvor), a srednja vrednost grupe za 2.4 mg SL rastvora pri pH 3.5 isključuje Subjekt 4 (koji se pojavio da je progutao lek za SL rastvor). Nivoi u plazmi prikazani za oralne tablete ciklobenzaprina od 5 mg su smanjeni za faktor 2.4/5.0 da bi se olakšalo poređenje podataka za grupe rastvora od 2.4 mg SL sa podacima za grupu tableta za oralnu dozu ciklobenzaprina od 5 mg, uz pretpostavku proporcionalnosti dozi. Ovi nalazi su pokazali da je fosfat u rastvoru SL od 2.4 mg pri pH 7.1 povezan sa povećanom transmukoznom apsorpcijom ciklobenzaprina nakon sublingvalne primene.

[0206] Da bi se utvrdilo da li je sublingvalna primena rastvora SL od 2.4 mg (ciklobenzaprin HCl) uticala na formiranje dugotrajnog metabolita norciklobenzaprina, određivani su nivoi ovog metabolita u plazmi. Kao što je prikazano na slici 13, nivoi norciklobenzaprina iz IV kohorte i subjekta 7 su bili niži od srednje vrednosti grupe primećene za kohortu oralnih tableta ciklobenzaprina od 5 mg, što je u skladu sa smanjenjem metabolizma prvog prolaza sublingvalnom ili IV primenom.

[0207] Rastvor SL od 2.4 mg na pH 7.1 imao je benigni bezbednosni profil. Svi neželjeni događaji izazvani tretmanom (TEAE) u ovoj kohorti bili su blagi, i svi osim jednog (povećana lipaza) su se povukli do trenutka otpuštanja sa mesta ispitivanja (povišenje lipaze je otkriveno u uzorku dobijenom pri otpuštanju, a subjekt je mogao nije moguće dobiti za praćenje). TEAE u sve četiri kohorte bili su blagi ili umereni i generalno kompatibilni sa obeležavanjem tableta ciklobenzaprina koje se prodaju.

[0208] Dodatna farmakokinetička analiza podataka je izvršena izračunavanjem parcijalnih AUC-a od vremena 0 sat do svake vremenske tačke uzorkovanja do 8 sati za svakog pojedinačnog subjekta. Delimični podaci o AUC u grupi C su zatim normalizovani na istu dozu kao u grupi B (5 mg do 2.4 mg), pod pretpostavkom linearne farmakokinetike. Geometrijske sredine su izračunate za parcijalne AUC u dve grupe. Geometrijske sredine su bile poželjnije u poređenju sa aritmetičkim sredinama zbog obično log-normalne distribucije farmakokinetičkih parametara kao što je AUC. Konačno, parcijalne AUC u grupi su statistički upoređeni. U skladu sa korišćenjem geometrijskih sredina, parcijalne AUC su logaritamski transformisane pre izvođenja t-testa za neuparene uzorke. Rezultati su pokazali da su AUC(0-0.5h), AUC(0-0.75h), AUC(0-1h), AUC(0-2h) i AUC(0-2.5h) bile značajno veće nakon davanja preparata koji sadrži fosfate. rastvor u poređenju sa tabletom (tabela 66). To znači da je u bilo kom trenutku tokom prvih 2.5 sata nakon doziranja, rastvor koji sadrži fosfate postigao veću sistemsku izloženost u poređenju sa tabletom.

Tabela 66: Parcijalna AUC za grupe B i C

Primer 12

[0209] Urađena je jednodozna, otvorena, randomizovana studija paralelnog dizajna uporedne farmakokinetike i bezbednosti sublingvalnih tableta ciklobenzaprina. Studija je upoređivala sublingvalne tablete ciklobenzaprina (sa fosfatom) u dozama od 2.4 mg i 4.8 mg, sublingvalne tablete ciklobenzaprina (bez fosfata) od 2.4 mg i ciklobenzaprin od 5 mg oralne tablete. Studija upoređuje 1) brzinu i obim apsorpcije sublingvalnih tableta ciklobenzaprina HCl od 2.4 mg sa i bez fosfata; i 2) brzinu i stepen apsorpcije sublingvalnih tableta ciklobenzaprina HCl od 2.4 mg (sa fosfatom) primenjenih u dozama od 2.4 mg i 4.8 mg naspram 2.4 mg sublingvalnih tableta ciklobenzaprina HCl (bez fosfata. 4 mg ciklobenzaprin 25 mg doze ciklobenzaprin HCl). mg oralne tablete; i 3) procenjuje bezbednost i podnošljivost sublingvalnih tableta ciklobenzaprina HCl od 2.4 mg (sa fosfatom) u dozama od 2.4 mg i 4.8 mg naspram 2.4 mg sublingvalnih tableta ciklobenzaprina HCl (bez fosfata) u dozi od 2.4 mg ciklobenzalrina ili 5 mg ciklobenzarina. tablete.

[0210] Pacijenti su odabrani u suštini kao što je opisano u Primeru 11. Ciklobenzaprin je davan na sledeći način:

Tretman A: Jedna doza jedne TNKS-102 2.4 mg SL tablete (sa fosfatom). Ispitanici su zamoljeni da drže tabletu pod jezikom dok se ne rastvore i da je ne drobe ili žvaću. Ispitanici su zamoljeni da ne piju vodu do najmanje 1 sat nakon doziranja.

Tretman B (kontrola): Jedna doza jedne TNKS-102-A 2.4 mg SL tablete (bez fosfata). Ispitanici su zamoljeni da drže tabletu pod jezikom dok se ne rastvore i da je ne drobe ili žvaću. Ispitanici su zamoljeni da ne piju vodu do najmanje 1 sat nakon doziranja.

Tretman C: Jedna doza od dve TNKS-1022.4 mg SL tablete (sa fosfatom). Od subjekata će se tražiti da drže tablete pod jezikom dok se ne rastvore i da ih ne drobe ili žvaću. Ispitanici su zamoljeni da ne piju vodu do najmanje 1 sat nakon doziranja.

Tretman D (kontrola): Jedna doza jedne tablete ciklobenzaprina od 5 mg oralne sa trenutnim oslobađanjem (Watson Pharmaceuticals), koja se proguta sa 240 mL vode sobne temperature. Od subjekata je zatraženo da progutaju primenjenu tabletu celu i da je ne drobe ili žvaću.

[0211] Sublingvalne tablete ciklobenzaprina HCl su se dobro podnosile, bez ozbiljnih štetnih efekata, iako su neki subjekti iskusili utrnulost jezika. U poređenju sa 5 mg oralnog ciklobenzaprina, 4.8 mg sublingvalnog ciklobenzaprina HCl značajno povećava stopu apsorpcije u prva dva sata nakon primene (slike 14 i 15). Zaista, u nekim vremenskim tačkama, sublingvalni ciklobenzaprin je proizveo približno 20 puta veći srednji nivo prilagođene doze ciklobenzaprina u plazmi u poređenju sa oralnom primenom. Sublingvalno primenjen ciklobenzaprin je takođe rezultirao većom AUC od oralno primenjenog ciklobenzaprina. Sublingvalni ciklobenzaprin HCl je takođe rezultirao približnom proporcionalnošću doze između doza od 2.4 mg i 4.8 mg (slika 16). Pored toga, sublingvalne tablete sa fosfatom su pokazale trend brže apsorpcije ciklobenzaprina od tableta bez fosfata (slika 17). Tabela 67 prikazuje statističku značajnost delimične AUC analize korišćenjem jednosmernog ANOVA testa sa Bonferoni jednosmernim poređenjem između različitih grupa tretmana.

[0212] Delimični AUC u različitim vremenima je izračunat da bi se ispitao efekat sublingvalne primene na apsorpciju. Statističko poređenje za ln-transformisane AUC podatke je analizirano pomoću One-Vai ANOVA sa Bonferronijevim jednosmernim poređenjima (95% nivo pouzdanosti). Poređenjem parcijalnog AUC za ciklobenzaprin HCl SL 2.4 mg (1 tableta) nasuprot AUC za IR tablete ciklobenzaprina od 5 mg (normalizovane u odnosu na dozu od 2.4 mg) otkriveno je statistički značajno povećanje apsorpcije za SL 2.4 mg 1 tablet administration versus ciklobenzaprin 5 mg IR: AUC0-20min, 37 ng sat L<-1>vs. 0 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-20min, 128 ng sat L<-1>vs.1 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-45min, 333 ng sat L<-1>vs. 2 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-1h, 614 ng sat L<-1>vs.5 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-2h, 2098 ng sat L<-1>vs.

386 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-2.5h, 2955 ng sat L<-1>vs.791 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-3h, 3931 ng sat L<-1>vs.1355 ng sat L<-1>, p <0.05.

[0213] Parcijalna AUC u različitim vremenima je analizirana kako bi se prikazao efekat SL primene ciklobenzaprina HCl na apsorpciju. Poređenje srednje vrednosti parcijalne AUC za 2 tablete od 2.4 mg ciklobenzaprina HCl sa srednjom vrednošću AUC za IR tablete sa 5 mg ciklobenzaprina (normalizovano u odnosu na dozu od 2.4 mg) prikazalo je statistički značajno povećanje apsorpcije: AUC0-20min, 23 ng sat L<-1>vs.0 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-30min, 86 ng sat L<-1>vs.1 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-45min, 223 ng sat L<-1>vs.2 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-1h, 405 ng sat L<-1>vs. 5 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-2h, 1478 ng sat L<-1>vs. 386 ng sat L<-1>, p <0.05; AUC0-2.5h, 2167 ng sat L<-1>vs.791 ng sat L<-1>, p <0.05.

Referentni primer 13

[0214] Iako je pokazano da ciklobenzaprin reaguje i sa serotonergičkim i sa noradrenergičkim receptorskim sistemima, funkcionalne interakcije ciklobenzaprina sa izolovanim receptorima nisu u potpunosti okarakterisane, a one norciklobenzaprina su nepoznate. Zbog toga je norciklobenzaprin u plazmi meren kod zdravih subjekata nakon oralne primene ciklobenzaprina i proučavana je vezujuća i funkcionalna aktivnost ciklobenzaprina i norciklobenzaprina na skupu CNS ciljeva sa potencijalnim značajem za delovanje ciklobenzaprina.

[0215] Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin su pregledani na širokom panelu receptora, kanala, enzima i transportera. Testovi vezivanja ravnotežnog receptora su izvedeni na ćelijskim linijama koje eksprimiraju odabrane rekombinantne humane serotoninske, adrenergičke, histaminske i muskarinske receptore. Odabrani receptori su takođe analizirani na funkcionalni antagonizam u intracelularnoj mobilizaciji kalcijuma izazvanoj ligandom i signalizaciji α-arestina. Slike 18a-h prikazuju ravnotežno vezivanje ciklobenzaprina (krugovi) i norciklobenzaprina (trouglovi) za ćelije koje eksprimiraju različite rekombinantne ljudske receptore. Konkretno, slika 18b prikazuje vezivanje za 5-HT2A receptor od Kioko približno 10<-6>,8 do 10-8,8, što može biti u skladu sa dinamičkim efektom doziranja pre spavanja na centralni nervni sistem uprkos osnovnim nivoima ciklobenzaprina u krvi ili centralnog nervnog sistema. Tabela 68 takođe pokazuje odnos Hill grafika (koji se naziva i nagib brda ili faktor nagiba) koji prikazuje nagibe krivih za receptore sa slika 18a-h. Široki dinamički opseg je označen odnosom nagiba manjim od 1, dok je uski dinamički opseg označen odnosom nagiba većim od 1. Uski dinamički opseg znači da u uskom opsegu koncentracija ciklobenzaprina, ako je ciklobenzaprin koncentracija se povećava, tada će populacija receptora (npr. H-1 receptori) ići od nezauzetih do zauzetih. Isto tako, ako se koncentracija ciklobenzaprina smanjuje, onda će populacija receptora preći iz zauzetih u nezauzete. Širok dinamički opseg znači da će u širokom opsegu koncentracija ciklobenzaprina, ako se koncentracija ciklobenzaprina povećava, tada će populacija receptora (npr. 5HT2A receptori) preći od nezauzetih do zauzetih. Isto tako, ako se koncentracija ciklobenzaprina smanjuje, onda će receptori preći iz zauzetih u nezauzete. Pošto je Ki tačka savijanja (50:50 vezano:nevezano) na krivoj, pri koncentraciji ciklobenzaprina od 10 puta veće od Ki, očekivalo bi se da receptor „uskog dinamičkog opsega“ ima karakteristike slične HendersonHaselbahu i Očekuje se da će receptor biti 95:5 vezani:nevezani i u opsegu izvan linearnog opsega gde bi više liganda vezalo sve manju količinu receptora. Međutim, za receptor "širokog dinamičkog opsega", očekivalo bi se da će receptor biti manje od 95% vezan i još uvek u linearnom opsegu gde bi više liganda vezalo više receptora. Ova razmatranja su važna jer su vrednosti Kiza 5HT2A i H-1 receptore bliske terapijskim nivoima ciklobenzaprina, gde je 2,75 ng/ml ciklobenzaprina (10 nM) u plazmi. Terapijski, doze ciklobenzaprina pre spavanja treba da promene zauzetost 5HT2A receptora i H-1 receptora, ali 5HT2A receptore bi trebalo da utiču u većem stepenu jer 5HT2A receptor ima širok dinamički opseg. Slika 19 prikazuje slične studije vezivanja za transportere eksprimirane u centralnom nervnom sistemu. Tabela 69 pokazuje afinitete vezivanja i funkcionalnu moć ciklobenzaprina i norciklobenzaprina na različite proteine centralnog nervnog sistema.

Tabela 68: Odnosi na Hilovom grafikonu (ili Hilov nagib)

[0216] Nakon što su sprovedene studije vezivanja koje su opisane prethodno u tekstu, izvedene su funkcionalne studije ciklobenzaprina i norciklobenzaprina na receptorima centralnog nervnog sistema. Ovi testovi su proveravali i G-protein-zavisnu signalnu transdukciju putem mobilizacije intracelularnog Ca<2+>(slike 20a-h, tabela 70), cAMP proizvodnje ili metabolizma inozitol trifosfata, i G-protein-nezavisnu signalnu transdukciju putem β-arestin signaliziranja (slike 21a-d, tabela 71). Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin prikazali su visokoafinitetno vezivanje (Ki) za receptore: 5-HT2A(Ki= 5.2 i 13 nM, redom), 5-HT2B (15 i 12nM), i 5-HT2C (43 i 43 nM), adrenergičke α1A (5.6 i 34 nM), α 1B (9.1 i 11 nM), α2B(21 i 150 nM) i α2C(25 i 48 nM,); H1(1.3 i 5.9 nM); i M1(7.9 i 30 nM). Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin bili su funkcionalni antagonisti 5-HT2A(IC50= 230 i 140 nM), 5-HT2B (100 i 580 nM), H1 (5.2 i 16 nM), α 1A(4.9 i 16 nM), M1 (0.71 i 8.7) i M2 (3.3 i 33 nM) putem mobilizacije Ca<2+>. Za razliku od toga, ciklobenzaprin i norciklobenzaprin bili su funkcionalni agonisti 5-HT1A (EC50= 5.3 i 3.2 μM). Ciklobenzaprin i norciklobenzaprin takođe su bili funkcionalni antagonisti 5-HT2A (IC50 = 99 i 181 nM), H1 (2.7 i 6.1 nM), α1B (144 i 173 nM), i M1(81 i 266 nM) via β-arestin signaliziranja.

Tabela 70: Odnosi četvoroparametarskih Hilovih nagiba (ili nagiba fitovanja); Ca<2+>signaliziranje

Tabela 71: Odnosi četvoroparametarskih Hilovih nagiba

(ili nagiba fitovanja); signaliziranje β-arestina

Referentni primer 14

[0217] Formulacija amitriptilina (Formulacija (a)) koja ne sadrži sredstvo za alkalizaciju, pripremljena je mešanjem 0.049 g amitriptilin hidrohlorida sa 0.052 g natrijum skrob glikolata, 0.399 g raspršivanjem osušene laktoze i 0.200 g mikrokristalne celuloze. Ovaj prah je zatim pomešan sa 0.024 g magnezijum stearata, i cela smeša je komprimovana u tabletu. Kada se stavi u 15 mL vode, tableta se raspala za manje od 30 sekundi. pH dobijene suspenzije je izmeren na 4.92.

[0218] Formulacija amitriptilina (Formulacija (b)) koja sadrži sredstvo za alkalizaciju pripremljena je prvo mešanjem 0.051 g amitriptilin hidrohlorida i 0.105 g natrijum bikarbonata. Posle mešanja, ovaj prah je pomešan sa 0.052 g natrijum skrobnog glikolata, 0.356 g laktoze sušene raspršivanjem i 0.205 g mikrokristalne celuloze. Na kraju, dobijeni prah je pomešan sa 0.025 g magnezijum stearata, i cela smeša je komprimovana u tabletu. Kada se stavi u 15 mL vode, tableta se raspala za manje od 30 sekundi. pH dobijene suspenzije je izmeren na 7.49.

[0219] Dodatne studije formulacija koje sadrže sredstvo za alkalizaciju su izvedene prema gore opisanom postupku. Nakon kompresije, primećeno je da se tablete svake formulacije raspadaju za manje od 30 sekundi kada se stave u 15 mL vode. Sastavi ovih formulacija i pH rezultujućih suspenzija su sumirani u tabeli 72.

Tabela 72: Formulacije amitriptilina i pH vrednosti

Claims

Patentni zahtevi

1. Kompozicija pogodna za oralnu transmukoznu apsorpciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so ciklobenzaprina i sredstvo za alkalizaciju.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što oralna transmukozna apsorpcija predstavlja sublingvalnu apsorpciju.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što je kompozicija u obliku koji je odabran iz grupe koja se sastoji od sublingvalne tablete, sublingvalnog filma, sublingvalnog praška, i sublingvalnog rastvora u spreju.

4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što farmaceutski prihvatljivu so ciklobenzaprina predstavlja ciklobenzaprin HCl.

5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što je sredstvo za alkalizaciju odabrano iz grupe koja se sastoji od kalijum dihidrogen fosfata, dikalijum hidrogen fosfata, trikalijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalcijum karbonata, kalcijum bikarbonata, TRIS pufera, natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata, trinatrijum fosfata, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, kalijum acetata, natrijum acetata, dikalijum citrata, trikalijum citrata, dinatrijum citrata i trinatrijum citrata.

6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je sredstvo za alkalizaciju dikalijum hidrogen fosfat.

7. Kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je sredstvo za alkalizaciju kalijum dihidrogen fosfat.

8. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod pojedinca, gde postupak obuhvata primenu navedene kompozicije putem transmukozne apsorpcije, pri čemu su bolest ili stanje predstavljeni posttraumatskim stresnim poremećajem (PTSP).

9. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod pojedinca, gde postupak obuhvata primenu navedene kompozicije putem transmukozne apsorpcije, pri čemu su bolest ili stanje odabrani iz grupe koja se sastoji od fibromijalgije, depresije, traumatske povrede mozga, poremećaja sna, nerestorativnog sna, hroničnog bola, spazma mišića i anksioznog poremećaja.