RS63845B1 - Sistem i postupak testiranja integriteta zatvarača posuda na kriogenim temperaturama - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Ovaj pronalazak je usmeren na aparat i postupak za ispitivanje integriteta zatvarača posuda, kao što su bočice, kertridži, špricevi i slično, na kriogenim temperaturama.

[0002] Prilikom izbora komponenti za pakovanje za biološke i farmaceutske materijale, uzima se u obzir integritet zaptivke između posuda i zatvarača. Ovi materijali se obično čuvaju u staklenim ili plastičnim posudama sa čepom (npr. staklene ili plastične bočice ili špricevi) sa elastomernim zatvaračem. Ovi materijali uključuju, na primer, krv, serum, proteine, peptide, matične ćelije, DNK i druge kvarljive biološke tečnosti, kao i one lekove osušene smrzavanjem ili liofilizovane.

[0003] Posuda mora biti sposobna da zaštiti materijale od raznih potencijalnih izvora kontaminacije, uključujući ulazak mikroba, vlagu i razmenu gasa. Stoga se efikasnost zatvaranja posuda često testira u svrhu određivanja integriteta zatvarača posuda (CCI). CCI je sposobnost sistema za zatvaranje posuda radi obezbeđivanja zaštite i tako održavanja efikasnosti i sterilnosti materijala, posebno leka, tokom njegovog roka trajanja. Sposobnost elastomernih komponenti zaptivača (npr. čepa), da spreče ulazak mikroba u posude za lek se utvrđuje ispitivanjem integriteta zatvarača posuda (CCIT), kojim se meri integritet zaptivke između zatvarača i posude.

[0004] Primarna zaptivka se formira na interfejsu elastomerne komponente zaptivke i posuda. Pod pretpostavkom da nema grešaka u pojedinačnim komponentama pakovanja, ovaj interfejs predstavlja glavnu tačku potencijalnog kvara na pakovanju. Više faktora se mora uzeti u obzir pri izboru i primeni odgovarajućeg sistema zatvaranja posuda za lek, kako bi se obezbedio zadovoljavajući integritet zatvarača posuda.

[0005] Greške u proizvodnji, kao što je nepravilna montaža, neadekvatna ili prekomerna sila presovanja, ili neispravan dizajn, mogu ugroziti integritet sistema za zatvaranje posuda. Zbog toga je imperativ osigurati da dimenzije elastomerne komponente zaptivke ispravno odgovaraju posudi kako bi se uspostavio adekvatan integritet zatvarača. Gubitak vakuuma, ulazak i razmena gasa, podešavanja pH vrednosti i zagađivači, mogu ugroziti integritet zatvarača, što može dovesti do gubitka sterilnosti leka, što može uticati na efikasnost proizvoda i povećati rizik po bezbednost pacijenata.

[0006] Sa rastućim trendom ka biologiji i lekovima visoke vrednosti, zahtevi za pouzdanim sistemima za zaptivanje posuda postali su još kritičniji. Takve biologije i lekovi su obično osetljivi na temperaturu, a potencijal za degradaciju je značajan ukoliko se ne čuvaju u odgovarajućim uslovima. Nije neuobičajeno da se neke biološke komponente i medikamenti za lekove, čuvaju u zatvorenim posudima na temperaturama od -80°C, a u mnogim slučajevima čak i na nižim kriogenim temperaturama (npr. nisko kao ili niže od -150°C), na primer, kako bi se izbeglo propadanje ili gubitak ovih materijala isparavanjem.

[0007] Kao što je gore navedeno, zaptivna komponenta većine posuda za lek je napravljena od elastomera. Zajedničko fizičko svojstvo svih elastomera je temperatura na kojoj elastomer gubi svoja elastična svojstva i prelazi u kruto stanje nalik staklu. Ovo je poznato kao temperatura tranzicije stakla (Tg). U uslovima sobne temperature, molekuli su u konstantnom stanju termičkog kretanja i stalno menjaju svoju konfiguraciju što obezbeđuje fleksibilnost, a samim tim i sposobnost da formiraju zaptivku na drugoj površini. Međutim, na temperaturi prelaska u staklo, mobilnost molekula je značajno smanjena i materijal postaje krt i sličan staklu. Na primer, temperatura prelaska u staklo uobičajenog butil kaučuka je oko -65°C. Kao rezultat, elastomerne komponente zatvarača možda neće moći da održe integritet zatvarača na kriogenim temperaturama i mogu potencijalno da ugroze sterilnost biološkog ili lekovitog proizvoda koji se čuva u posudi. Međutim, ukoliko biološke ili farmaceutske proizvode treba čuvati na kriogenim temperaturama, onda bi trebalo uspostaviti integritet zatvarača posuda pod tim uslovima.

[0008] Patent US no. 3 803 900, otkriva da se u uređaju za detekciju curenja kroz zidove kućišta pomoću gasa za praćenje kao što je helijum, frakcije gasa koje prolaze kroz zid kućišta uvlače u kolo za detekciju, koje se sastoji od adsorpcionog elementa i jonske pumpe postavljene u seriju.

[0009] Shodno tome, bilo bi poželjno obezbediti aparat i postupak za testiranje zapečaćenih posuda na ili ispod kriogenih temperatura, kako bi se obezbedilo da se integritet zatvarača posuda održava pod uslovima kojima bi sadržaj zapečaćene posude mogao biti izložen, a tačnije, pomaže da se osigura da će čep ili zatvarač uticati na potpuno zatvaranje otvora posuda na temperaturama ispod oko -150°C, a posebno na oko -180°C. Takođe može biti poželjno da se osigura da će čep ili zatvarač uticati na potpuno zatvaranje otvora posuda na temperaturama ispod oko -196°C.

KRATAK SAŽETAK PRONALASKA

[0010] Pronalazak se sastoji od sistema za ispitivanje integriteta zatvarača zapečaćenih posuda, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i postupak za ispitivanje integriteta zatvarača zapečaćenih posuda, kao što je definisano u patentnom zahtevu 10.

[0011] Još jedna realizacija ovog pronalaska se odnosi na postupak ispitivanja integriteta zatvarača zapečaćenih posuda na kriogenoj temperaturi. Postupaka uključuje pripremu zapečaćene posude, umetanjem elastomernog čepa u otvor posuda, formirajući prvi otvor i drugi otvor kroz telo elastomernog čepa, povezujući prvi cevovod sa prvim otvorom sa prvim krajem prvog cevovoda, koja je u zahvatu sa prvim otvorom, a suprotni drugi kraj prvog cevovoda je povezan sa dovodom helijuma, povezujući drugi cevovod sa drugim otvorom sa prvim krajem drugog cevovoda, koji je u zahvatu sa drugim otvorom, koji dovodi helijum u posudu preko prvog cevovoda, sve dok vazduh unutar posuda ne bude istisnut helijumom, a istisnuti vazduh izlazi iz posuda preko drugog cevovoda, uklanjajući prvi i drugi cevovod iz odgovarajućeg prvog i drugog otvora, pokrivajući prvi i drugi otvor sa cijanoakrilatnim lepkom i omogućavajući cijanoakrilatnom lepku da očvrsne u unapred određenom vremenskom periodu, kako bi se formirala zapečaćena posuda. Postupaka dalje uključuje obezbeđivanje kriogenog rezervoara za skladištenje, koji je bar delimično napunjen kriogenim fluidom na kriogenoj temperaturi, pozicioniranje zatvorene posude unutar kriogenog rezervoara za skladištenje i korišćenje jedinice za detekciju curenja, koja je povezana sa kriogenim rezervoarom za skladištenje i merenje brzine protoka helijuma koji izlazi iz zapečaćene posude na kriogenoj temperaturi.

KRATAK OPIS NEKOLIKO PRIKAZA CRTEŽA

[0012] Prethodni sažetak, kao i detaljan opis pronalaska u nastavku, biće bolje razumljivi kada se čitaju zajedno sa priloženim crtežima. U svrhu ilustrovanja pronalaska, na crtežima su prikazane realizacije koje su trenutno poželjne. Trebalo bi razumeti, međutim, da pronalazak nije ograničen na precizne aranžmane i prikazane instrumente. Na crtežima:

Slika 1 je pogled na poprečni presek konvencionalne zatvorene posude, u skladu sa realizacijom ovog pronalaska;

Slika 2 je pogled u perspektivi na komponentu spojnice sistema za testiranje, prema jednoj realizaciji ovog pronalaska;

Slike 3A-3B prikazuju mehanizam za pričvršćivanje zapečaćene bočice za testiranje, prema jednoj realizaciji ovog pronalaska;

Slike 4A-4B prikazuju mehanizam za pričvršćivanje zapečaćene bočice za testiranje, u skladu sa drugom realizacijom ovog pronalaska;

Slike 5A-5B prikazuju mehanizam za pričvršćivanje zapečaćene bočice za testiranje, prema drugoj realizaciji ovog pronalaska;

Slika 6 je pogled u perspektivi na sistem za testiranje, u skladu sa realizacijom ovog pronalaska; Slika 7 je pogled u perspektivi na deo sistema za testiranje, u rastavljenom stanju, prema jednoj realizaciji ovog pronalaska; i

Slika 8 je pogled u perspektivi na deo sistema za testiranje, u sklopljenom stanju, prema jednoj realizaciji ovog pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0013] Određena terminologija se koristi u sledećem opisu samo radi pogodnosti i nije ograničavajuća. Reči „proksimalno“, „distalno“, „nagore“, „nadole“, „dole“ i „gore“, označavaju pravce na crtežima na koje se upućuje. Reči „unutrašnje“ i „napolje“ odnose se na pravce ka i od, respektivno, geometrijskog centra uređaja i njegovih označenih delova, u skladu sa ovim pronalaskom. Osim ukoliko nije izričito navedeno ovde, termini „a“, „an“ i „the“ nisu ograničeni na jedan element, već ih treba čitati kao „najmanje jedan“. Terminologija uključuje gore navedene reči, njihove izvedenice i reči sličnog značenja.

[0014] Pozivajući se na detaljne crteže, gde slični brojevi označavaju slične elemente kroz nekoliko prikaza, Slike 1- 8 prikazuju poželjnu realizaciju aparature i postupka za ispitivanje integriteta zatvarača posuda zatvorenih zatvaračem na kriogenim temperaturama.

[0015] Kako se ovde koristi, termin „zatvarač“ može da obuhvata bilo koji uređaj koji zatvara otvor posuda na način zapušača, klipa ili čepa, tj. tako što elastični materijal pritiska na celu periferiju otvora kako bi se formirao pečat. Kako se ovde koristi, izraz „posuda“, može uključiti bilo koju posudu ili držač materijala koji se može zatvoriti, a tačnije onaj koji je podvrgnut kriogenim temperaturama tokom obrade, skladištenja ili slično. Tačnije, kako se ovde koristi, termin „posuda“, može uključivati, na primer, bočice, boce, špriceve, unapred napunjene uređaje za isporuku leka, laboratorijske posude i slično, koji imaju otvor koji može da se zatvori pomoću zatvarača radi očuvanja integriteta sadržaja. Za one koji su vešti u tehnici, smatraće se da se pronađeni sistem/postupak, može koristiti sa napunjenim ili nenapunjenim posudama.

[0016] Neke realizacije pronalaska mogu se praktikovati na kriogenim temperaturama. Tačnije, realizacije pronalaska mogu se praktikovati na temperaturama od oko -80°C ili niže, poželjno oko -150°C ili niže, poželjnije oko -180°C ili niže, a najpoželjnije temperaturama ispod oko -196°C. Mnogi biološki materijali, kao što su krv, serum, proteini, peptidi, matične ćelije, DNK i druge kvarljive supstance, mogu se skladištiti na kriogenim temperaturama, kako bi se uspostavila održivost tokom dugih vremenskih perioda. Takvo skladištenje uključuje skladištenje suvog leda (tačka sublimacije -78,5°C).

[0017] Ovaj pronalazak se odnosi na sistem i postupak za procenu CCI zatvorene posude. Tačnije, ovaj pronalazak se odnosi na aparat za detekciju curenja helijuma i postupak za CCI testiranje zatvorene posude na kriogenim temperaturama. Detekcija curenja helijuma daje kvantitativne rezultate, koji su ponovljiviji i tačniji od kvalitativnih rezultata tipa prolaz/neuspeh.

[0018] Konvencionalni tip zatvorene posude, koji se može koristiti u sistemu testiranja i postupka ovog pronalaska, prikazan je na Slici 1. Pozivajući se na Sliku 1, prikazana je bočica 10, koja sadrži lek ili formulaciju (nije prikazano). Bočica 10 ima vrat 12 sa otvorenim krajem 12a, koji je okružen prirubnicom 14, koja ima uglavnom prstenasti oblik. Zatvarač ili čep 20, a posebno elastomerni čep, postavljen je na otvorenom kraju 12a, bočice 10, da bi zapečatio bočicu 10. Konkretno, čep 20 ima prirubnicu čepa 22 i zatvarač čepa 24, koji se pruža nadole od prirubnice čepa 22. Zatvarač čepa 24 je zaptivno umetnut u otvor koji je okružen vratom 12 bočice 10. Zatvarač čepa 24, u načelu, ima centralnu šupljinu 26. Šupljina 26 zatvarača čepa 24, ima prvi kraj zatvoren delom koji se može probiti, poželjno postavljen u geometrijskom centru, prirubnice čepa 22 i drugog kraja u otvorenoj tečnoj komunikaciji sa sadržajem bočice 10. Čep 20 može biti napravljen od bilo kog elastičnog materijala ili elastomera, za koji se zna da je pogodan za upotrebu u farmaceutskoj primeni. Bočica 10 može biti napravljena od bilo kog stakla, keramike ili polimera, za koje se zna da su pogodni za upotrebu u farmaceutskoj primeni.

[0019] U jednoj realizaciji, postupak testiranja ovog pronalaska se sprovodi nakon što su bočica 10 i čep 20 sastavljeni zajedno, kao što je prikazano na Slici 1, i uvijeni i/ili zatvoreni. Konkretno, pozivajući se na Sliku 1, da bi se bočica 10 pripremila za postupak ispitivanja i aparaturu, čep 20 je prvo opremljen prvim otvorom 16 i drugim otvorom 18. Prvi i drugi otvor 16, 18 se ovde takođe pominju, kao mesta uboda. Poželjno, prvi i drugi otvor 16, 18 su iste veličine, ali će se razumeti da dva otvora 16, 18 mogu biti različitih veličina. U jednoj realizaciji, prvi i drugi otvori 16, 18, su obezbeđeni u geometrijskom centru prirubnice čepa 22, ali će se razumeti da se otvori 16, 18 mogu formirati bilo gde u prirubnici čepa 22. Svaki otvor 16, 18, proteže su u potpunosti kroz telo prirubnice čepa 22, tako da svaki otvor 16, 18, ima prvi kraj 16a, 18a, formiran na gornjoj površini 22a prirubnice čepa 22 i drugi kraj 16b, 18b, formiran na donjoj površini 22b prirubnice čepa 22. Drugi kraj 16b, 18b i prvog i drugog otvora 16, 18, u komunikaciji je sa unutrašnjošću bočice 10.

[0020] Svaki otvor 16, 18, a poželjnije prvi kraj 16a, 18a svakog otvora 16, 18, je obezbeđen ili povezan sa odgovarajućim cevovodom ili linijom 28, 30. Na primer, svaki otvor 16, 18, može biti opremljen ili povezan sa odgovarajućom iglom. Prvi cevovod 28, postavljen ili povezan sa prvim otvorom 16, služi za snabdevanje inertnog gasa, kao što je helijum, u unutrašnjost zapečaćene bočice 10. Drugi cevovod 30, postavljen ili povezan sa drugim otvorom 18, deluje kao ventil ili izlazni cevovod, kroz koji vazduh istisnut inertnim gasom može izaći iz bočice 10, da bi se sprečilo prenaprezanje bočice 10. Poželjno je da se bočica 10 priprema tako što se puni bočica 10 zapreminom inertnog gasa, dovoljnom da obezbedi potpuno istiskivanje vazduha iz bočice 10. Poželjno je da se bočica 10 pripremi istiskivanjem vazduha iz bočice 10 inertnim gasom u zapremini od deset puta većeg prostora od bočice 10 da bi se obezbedilo potpuno istiskivanje vazduha iz bočice 10. U poželjnoj realizaciji, bočica 10 se priprema istiskivanjem vazduha u bočici 10 sa 100% helijuma, u zapremini deset puta većeg prostora, kako bi se obezbedilo potpuno pomeranje vazduha iz bočice 10. Prostor (tj. gasni prostor iznad nivoa leka), obuhvata šupljinu 26 zatvarača čepa 24. Podrazumeva se da zapremina punjenja inertnog gasa ne mora nužno da iznosi deset puta veću površine bočice 10, već samo da je zapremina dovoljna da obezbedi potpuno istiskivanje vazduha iz bočice 10. Poželjno je da se proces punjenja helijumom vrši na sobnoj temperaturi.

[0021] Kada se bočica 10 napuni helijumom, kao što je gore opisano, prvi i drugi cevovod 28, 30 se odvajaju i uklanjaju iz odgovarajućeg prvog i drugog otvora 16, 18. Nakon toga, svaki od prvog i drugog otvora 16, 18 je prekriven slojem 29, 31 lepka. Lepak može biti bilo koji materijal, koji je konfigurisan da zaptiva otvore 16, 18. U jednoj realizaciji, lepak je epoksidni lepak, a tačnije epoksidni lepak koji se brzo stvrdnjava ili brzo vezuje. Poželjno, epoksidni lepak sadrži bisfenol A diglicidil etar smolu. Poželjni komercijalno dostupan epoksidni lepak je Devcon® deo br.14250. U drugoj realizaciji, vezivo je lepak, a tačnije lepak koji se brzo stvrdnjava ili brzo vezuje. Na primer, lepak je poželjno cijanoakrilatni lepak. Nakon što se slojevi lepka ili premazi 29, 31 nanesu na odgovarajući prvi i drugi otvor 16, 18, naneti lepak se ostavlja neometanim tokom unapred određenog perioda, kako bi se omogućilo da lepak očvrsne. Poželjno je da se slojevi lepka ili premazima 29, 31 ostave da očvrsnu tokom unapred određenog vremena, sve dok se dovoljno ne stvrdnu da zaptiju otvore 16, 18 i tako formiraju zapečaćenu bočicu 10. U zavisnosti od vrste korišćenog lepka, trajanje očvršćavanja može biti od nekoliko sekundi do nekoliko minuta, ili može biti duže (npr. otprilike jedan sat) u zavisnosti od posebnih svojstava korišćenog lepka.

[0022] Sledeće, nakon što je lepak očvrsnuo, bočica 10 se savija i/ili zatvara i može biti podvrgnuta testiranju ili se može čuvati na unapred određenoj temperaturi, kao što je sobna ili kriogena temperatura, sve dok ne bude spremna za testiranje. Poželjno, zatvorena bočica 10, može se polako ohladiti do unapred određene temperature, kao što je -80°C, pre testiranja na kriogenim temperaturama.

[0023] Razumeće se da, iako je proces pripreme bočica 10 ovde opisan u odnosu na jednu bočicu 10, više bočica 10 može da se pripremi kao što je ovde opisano, sa testiranjem koje treba izvršiti pojedinačno na svakoj bočici 10, kao što je objašnjeno u nastavku.

[0024] Takođe će se razumeti da se bočice 10 mogu napuniti helijumom bilo kojim poznatim postupkom i sistemom za to, a ne nužno gore pomenutim postupkom.

[0025] Na primer, u drugoj realizaciji, postupak iz ovog pronalaska se sprovodi pre nego što se bočica 10 i čep 20 sastave zajedno i savijaju i/ili zatvaraju. Konkretno, za pripremu bočice 10 za testiranje postupkom i aparatom, pre nego što se čep 20 ubaci u otvoreni kraj 12a bočice 10, inertni gas, kao što je helijum, se dovodi u unutrašnjost bočice 10 preko otvorenog kraja 12a, poželjno na sobnoj temperaturi. Kada se bočica 10 napuni unapred određenom količinom inertnog gasa (npr. da se istisne vazduh u bočici 10 sa 100% helijuma u zapremini od deset puta većeg prostora, kako bi se obezbedilo potpuno izmeštanje vazduha iz bočice 10), čep 20 se postavlja na otvoreni kraj 12a bočice 10, da zapečati bočicu 10, a zatim se zapečaćena bočica 10 zatvara i savija. Zatim, bočica 10 se može odmah podvrgnuti testiranju ili se može čuvati na unapred određenoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili kriogena temperatura, dok ne bude spremna za testiranje. Poželjno, zapečaćena bočica 10 se može postepeno hladiti do prethodno određene temperature, kao što je -80°C, pre nego što se testira na kriogenim temperaturama.

[0026] U jednoj realizaciji za testiranje bočice 10 pripremljene kao što je gore opisano, koristi se sistem 60 prikazan na Slikama 6-8. Sistem 60 sadrži posudu za skladištenje 32 i instrument za detekciju curenja 34, a tačnije maseni spektrometar. Stručnjaci u ovoj tehnici će razumeti da se može koristiti bilo koji poznati ili komercijalno dostupan maseni spektrometar. U jednoj realizaciji, posuda za skladištenje 32 je vakuumska boca, opšte poznata kao devar (dewar) posuda. Za kontrolu temperature, posuda za skladištenje 32 može da sadrži bilo koji poznati kriogen ili tečni gas, kao što je, ali bez ograničenja na, tečni azot, tečni kiseonik, tečni vodonik, tečni helijum i slično. Poželjno, posuda za skladištenje 32 je bar delimično napunjena tečnim azotom, tako da unutrašnja temperatura rezervoara 32 bude približno -196°C. Pozivajući se na Slike 3A i 7, na primer, posuda za skladištenje 32 ima prvi kraj 36 i suprotni drugi kraj 38. Prvi kraj 36 poseduje otvor 40. Cev ili šuplja cev 42 sklopa, kao što je cev za potapanje, proteže se kroz otvor 40 posude za skladištenje 32, tako da se bezbedno uklopi u posudu za skladištenje 32. Šuplja cev 42 može biti konfigurisana tako da se može ukloniti iz posude za skladištenje 32 ili da se ne može ukloniti iz posude za skladištenje 32. Dimenzije šuplje cevi 42 se mogu podesiti po potrebi da stanu u bilo koju veličinu otvora 40 posude za skladištenje 32.

[0027] U jednoj realizaciji, spojnica 54 je obezbeđena da olakša pričvršćivanje šuplje cevi 42 u otvor 40, kao što je prikazano na Slici 2. Spojnica 54, poželjno ima generalno cilindrično telo veličine i oblika tako da se bezbedno uklapa u otvor 40 i da okružuje šuplju cev 42. Tačnije, spojnica 54 može biti formirana od više cilindričnih delova različitih spoljašnjih prečnika, kao što je prikazano na slici 2, ili može biti formirana od cevi koja ima ujednačen spoljni prečnik svojom celom dužinom. U jednoj realizaciji, lepak se može koristiti za pričvršćivanje spojnice 54 u otvor 40. U drugoj realizaciji, spojnica 54 je pričvršćena unutar otvora 40 pomoću trenja. Spojnica 54, takođe, ima cilindrični otvor 56 koji se proteže kroz njegovo telo. Otvor 56 je dimenzionisan i oblikovan tako da primi šuplju cev 42 u njemu, i na taj način spojnica 54 obezbeđuje dodatnu stabilnost šuplje cevi 42 unutar otvora 40 posude za skladištenje 32. Spojnica 54 dalje poželjno uključuje najmanje jedan otvor za ventilaciju ili otvor 58 za odzračivanje gasa sadržanog u posudi za skladištenje 32. Konkretno, pošto tečni azot konstantno stvara pritisak i stvara gas, otvor za odzračivanje 58 u spojnici 54 je konfigurisan da ispušta generisani gas. Podrazumeva se da više otvora za ventilaciju 58 može biti obezbeđeno u spojnici 54.

[0028] Pozivajući se na Sliku 7, gore pomenuti sklop može da se sastoji od šuplje cevi 42 i adaptera 43. Adapter 43 može biti konfigurisan kao T-spoj i može se ukloniti na jedan kraj šuplje cevi 42. Veza je poželjno osigurana mehaničkim konektorom 62, kao što je stezaljka. Šuplja cev 42 i adapter 43 mogu biti napravljeni od metala ili plastike. Poželjno je da su šuplja cev 42 i adapter 43 napravljeni od metala, kao što je nerđajući čelik. Šuplja cev 42 ima prvi kraj koji je povezan sa adapterom 43 i konfigurisan da bude pozicioniran izvan posude za skladištenje 32 i suprotni drugi kraj 45, koji je konfigurisan da bude postavljen unutar posude za skladištenje 32. Tačnije, drugi kraj 45 šuplje cevi 42 je postavljen ispod nivoa punjenja tečnog azota u posudi za skladištenje 32. Adapter 43 uključuje prvi krak 64 na suprotnoj strani T-spojnice od drugog kraka 66, pričvršćene za šuplju cev 42. Prvi i drugi krak 64, 66 poželjno su formirani kao šuplje cevi. Prvi krak 64 adaptera 43, poželjno uključuje otvoreni kraj koji je konfigurisan da se zatvori poklopcem 70, kao što će biti detaljnije opisano u nastavku.

[0029] Podrazumeva se da sklop umesto toga može da sadrži samo adapter konfigurisan kao T-spoj, gde su prvi i drugi krak adaptera sastavljeni od šuplje cevi koja ima prvi otvoreni kraj koji odgovara prvom otvorenom kraju prvog kraka 64 adaptera 43 i drugi kraj koji odgovara drugom kraju 45 prateće cevi 42. Takav sklop eliminiše potrebu za mehaničkim konektorom 62.

[0030] Šuplja cev 42 je povezana sa masenim spektrometrom 34 (videti slike 6 i 8), preko adaptera 43 i cevovoda 49. Tačnije, cevovod 49 je odvojivo povezan sa trećim krakom 68 adaptera 43, koji je upravan na prvi krak 64 i drugi krak 66. Treći krak 68 je takođe poželjno formiran kao šuplja cev. Cevovod 49 je predviđen da postavi šuplju cev 42 u fluidnu komunikaciju sa masenim spektrometrom 34. Cevovod 49 ima prvi kraj 72, koji može da se odvojivo poveže sa adapterom 43, pomoću drugog mehaničkog konektora 53 (npr. stezaljke) i suprotan drugi kraj 53, koji je povezan sa masenim spektrometrom 34, kao što je prikazano na slici 6. Maseni spektrometar 34 je poželjno helijum maseni spektrometar. Poželjno, pre upotrebe za analizu bočica 10, maseni spektrometar 34 se kalibriše na osnovu NIST standarda za utvrđivanje curenja.

[0031] U jednoj realizaciji, aparat 60, na dalje, uključuje držač 46, smešten u šuplju cev 42. Tačnije, mesto fiksiranja 46 je konfigurisano tako da se može ukloniti unutar šuplje cevi 42 i adaptera 43 kroz otvoreni kraj prvog kraka 64 nakon uklanjanja kapice 70. Kapica 70 može da se odvojivo pričvrsti za kraj prvog kraka 64, na bilo koji način poznat stručnjacima u tehnici. Poželjno sredstvo je stezaljka 44. U drugoj realizaciji, poklopac 70 može da se navuče na kraj prvog kraka 64. Držač 46 može biti šipka, cev ili žica konfigurisana da drži zapečaćenu bočicu 10 unutar šuplje cevi 42 za smeštaj u posudu za skladištenje 10 radi ispitivanja. Držač 46 ima prvi kraj 47 i suprotni drugi kraj 50. Drugi kraj 50 držača 46 je konfigurisan da zahvati ili drži zapečaćenu bočicu 10.

[0032] U jednoj realizaciji, drugi kraj 50 uključuje ili je formiran kao posuda ili šupljina konfigurisana da primi bočicu 10, a tačnije zapečaćenu bočicu 10 ispunjenu helijumom. Na primer, drugi kraj 50 može da sadrži posudu u obliku čaše (nije prikazano) koja je odgovarajuće veličine i oblikovana tako da primi zapečaćenu bočicu 10 radi njenog testiranja.

[0033] Kao još jedan primer, kao što je prikazano na slikama 3A-3B, držač 46 može biti u obliku fleksibilne metalne žice, čiji je drugi kraj 50 namotan ili obmotan oko zapečaćene bočice 10 da bi se bočica 10 osigurala za testiranje.

[0034] Kao još jedan primer, kao što je prikazano na slikama 4A-4B, držač 46 može biti u obliku fleksibilne plastične (npr., najlonske) žice ili užeta, čiji je drugi kraj 50 vezan ili na drugi način pričvršćen oko zapečaćene bočice 10, a tačnije oko vrata 12 zapečaćene bočice 10, radi pričvršćivanja bočice 10 i spuštanja bočice 10 u posudu za skladištenje 32 radi njenog testiranja.

[0035] Kao još jedan primer, kao što je prikazano na slikama 5A-5B, držač 46 može biti u obliku cevi (metalne ili plastične), čiji drugi kraj 50 uključuje mehanizam za pričvršćivanje 60, koji se sastoji od više prstiju ili kopči za hvatanje dela zapečaćene bočice 10 kako bi se obezbedila bočica 10 za testiranje.

[0036] Dok su neki specifični primeri držača 46, a tačnije mehanizma predviđenog na drugom kraju 50 držača 46 za pričvršćivanje zapečaćene bočice 10, dati na slikama 3A-5B, stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da držač 46 i mehanizam obezbeđen na drugom kraju 50, mogu imati bilo koji oblik koji može da pričvrsti zapečaćenu bočicu 10 i da je spusti u posudu za skladištenje 32 za svrhe testiranja.

[0037] Za sprovođenje metode ispitivanja, šuplja cev 42 se postavlja u otvor 40 posude za skladištenje 32, tako da je spojnica 54 bezbedno postavljena u otvor 40, pri čemu je drugi kraj 45 šuplje cevi 42, postavljen unutar posude za skladištenje 32 ispod nivoa punjenja tečnog azota, i prvi kraj šuplje cevi 42 se postavlja izvan posude za skladištenje 32 i povezuje sa adapterom 43. Zatim, helijumom napunjena i zapečaćena bočica 10, poželjno pripremljena kao što je gore objašnjeno, pričvršćena je na drugom kraju 50 držača 46, a držač 46 je, zatim, umetnut kroz otvoreni kraj prvog kraka 64 adaptera 43 i u šuplje cevi 42 prema drugom kraju 45, sve dok bočica 10 ne bude postavljena na ili blizu drugog kraja 45 šuplje cevi 42, tako da se bočica 10 i njen sadržaj leka stave na kriogenu temperaturu. U jednoj realizaciji, prvi kraj 47 držača 46 je pričvršćen za prvi krak 64 adaptera 43, a otvoreni kraj prvog kraka 64 adaptera 43 je zatim zatvoren poklopcem 70 i stezaljkom 44. U drugoj realizaciji, prvi kraj 47 držača 46, može biti pričvršćen za ili integralno formiran sa poklopcem 70 koji je konfigurisan da zatvori otvoreni kraj prvog kraka 64 adaptera 43. U takvoj realizaciji, kapa 70 može da se uhvati kako bi umetnula držač 46 u adapter 43 i šuplju cev 42 kroz prvobitno otvoreni kraj prvog kraka 64 adaptera 43, a zatim se poklopac 70 može postaviti tako da zatvori otvoreni kraj prvog kraka 64.

[0038] U drugoj realizaciji (nije prikazana), posuda za skladištenje 32, može biti eliminisana ugradnjom sistema za hlađenje u držač 46. Na primer, u jednoj realizaciji, drugi kraj držača 46 u koji je smeštena bočica 10, može biti opremljen omotačem ili zavojnicom koja se omotava oko bočice 10, a tečni gas (npr. tečni azot), struji kroz omotač ili kalem za hlađenje bočice 10 do kriogene temperature. U drugoj realizaciji, adapter 43 i/ili šuplja cev 42, mogu biti opremljeni omotačem ili zavojnicom kroz koju teče tečni gas ili neko drugo rashladno sredstvo.

[0039] Podrazumeva se da temperatura unutar posude za skladištenje 32, može da varira u zavisnosti od korišćenog kriogena. Na primer, unutrašnja temperatura posude za skladištenje 32 je poželjno približno -150°C ili niža, poželjnije približno -180°C ili niža, a najpoželjnije oko -196°C (to jest, tačka ključanja tečnog azota) ili niže.

[0040] Kada se zapečaćena bočica 10 učvrsti u posudi za skladištenje 32, kao što je gore opisano, počinje rad masenog spektrometra 34. Maseni spektrometar 34 stavlja bočicu 10 pod vakuum i meri helijum dok on izlazi iz bočice 10 na kriogenoj temperaturi, a poželjnije na -196°C. Parcijalni pritisak helijuma prisutan u detektoru curenja se meri masenim spektrometrom 34 i prikazuje ovo „curenje“ iz bočice 10 kao stopu curenja, koja se meri kvantitativno. Nakon što je određena stopa curenja, bočica 10 se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Zatim se koncentracija helijuma unutar bočice 10 meri pomoću kalibrisane sonde za analizator prostora (nije prikazana), kako bi se odredila količina helijuma koja je preostala u bočici 10. Koncentracija helijuma i izmerena stopa curenja helijuma se zatim koristi za izračunavanje stvarne stope curenja helijuma (cc/sec) iz bočice 10. Stopa curenja helijuma je vezana za količinu curenja kroz koju helijum izlazi.

[0041] U proseku, stope curenja helijuma na -180°C za bočicu pripremljenu u skladu sa realizacijom ovog pronalaska, su reda E-9 do E-10 std cc/s. Uporedno, stope curenja na sobnoj temperaturi za ekvivalentne bočice napunjene helijumom su u opsegu od E-7 do E-8 std cc/s. Stopa curenja, izmerena u skladu sa realizacijom ovog pronalaska, pokazuje značajno smanjenje kada se uporede uzorci na sobnoj temperaturi sa uzorcima analiziranim na -180°C.

[0042] Razumeće se da dok se diskusija ovde odnosi prvenstveno na bočice, posude mogu uključivati bilo koju posudu pogodnu za skladištenje ili držanje biološkog proizvoda ili leka, kao što su špricevi, kertridži, blister pakovanja i slično.

[0043] Takođe će se razumeti da se sa inventivnim sistemom/postupkom, mogu koristiti i drugi gasovi, u zavisnosti od vrste instrumenta za analizu koji se koristi za detekciju gasa koji se koristi za popunjavanje prostora iznad posude, uključujući, ali ne ograničavajući se na, gasnu hromatografiju/masenu spektrometriju (GC/MS) i emisionu spektroskopiju.

PRIMERI

[0044] Eksperimenti su sprovedeni da bi se testiralo ukupno 80 bočica na -180°C, korišćenjem sistema i postupaka prema jednoj realizaciji ovog pronalaska, kao i kontrolnih uzoraka. Bočice su bile od 2 mL ili 10 mL i napravljene su od cikličnog olefin polimernog materijala (Cristal Zenith® (CZ), proizvođača Daikyo Seiko, Ltd). Svi zatvarači su bili čepovi od halobutil gume od 13 mm ili 20 mm. Sve bočice su zapečaćene i pripremljene kao što je gore opisano (tj., sve bočice sa uzorcima, pozitivne kontrole i negativne kontrole su napunjene helijumom i istisnuti vazduh je evakuisan iz bočica), a zatim su zatvorene. Bočice su zatim pojedinačno analizirane na kriogenim temperaturama (npr. na -180°C) da bi se odredila odgovarajuća stopa curenja helijuma iz svake bočice.

[0045] Tačnije, nakon kalibracije masenog spektrometra helijuma (SIMS 1284+ Sistem za praćenje integriteta zaptivača proizvođača Leak Detection Associates, Inc.) i potvrđivanja podobnosti sistema, tj. potvrde da je kalibracija bila efikasna, svaka bočica je stavljena u posudu za skladištenje, odnosno devar (Dewar), radi analize curenja helijuma. Svaka posuda za skladištenje za testiranje bočica od 2 mL i 10 mL bila je pričvršćena na helijum maseni spektrometar. Temperatura od -180° C je održavana na uzorku tokom cele analize curenja helijuma. Maseni spektrometar helijuma povukao je vakuum na uzorak i proizveo kvantitativnu stopu curenja u standardnim kubnim centimetrima u sekundi. Ukoliko instrument nije bio u stanju da uspešno povuče vakuum na uzorku, to je identifikovano kao „Bruto curenje“. Ova procedura je izvedena za veličine bočica i od 2 mL i od 10 mL.

[0046] Svakog dana analize, analizirano je istih pet pozitivnih kontrola koje imaju otvor od 2 μm u telu bočica zajedno sa 20 novih bočica. Validaciju postupka izvršili su primarni i drugi analitičar. Primarni analitičar je izvršio analizu za odeljke Preciznost, Robustnost, Specifičnost i granica detekcije postupaka (MDL) procedure. Drugi analitičar je izvršio analizu srednje preciznosti. Rezultati primarnih i sekundarnih analitičara dati su u tabelama 1-4. Kriterijum za uspešan uzorak bio je manje ili jednako 1,9E-6 std cc/s.

Preciznost

[0047] Prvog dana (1. dan), pet (5) pozitivnih kontrola na 2 μm i dvadeset (20) uzoraka je analizirano korišćenjem gore opisanog sistema i postupka. Rezultati su prikazani u tabeli 1, gde „MHLR“ predstavlja izmerenu stopu curenja helijuma, ili stopu curenja utvrđenu vakuumskim testom bez korekcije za koncentraciju helijuma.

Srednja preciznost

[0048] Drugog dana (2. dan), drugi analitičar je pratio istu proceduru sistema 60 i postupke ovog pronalaska koristeći iste pozitivne kontrole kao i primarni analitičar, ali drugačiji set od dvadeset (20) posuda za uzorke, koristeći drugačiji maseni spektrometar helijuma. Rezultati su prikazani u tabeli 1. Specifičnost, MDL, Robusnost instrumenta i Robusnost tipa uzorka

[0049] Trećeg dana (3. dan), primarni analitičar je pratio istu proceduru sistema i postupke iz ovog pronalaska koristeći iste pozitivne kontrole, a rezultati su dati u tabeli 1.

[0050] Robusnost tipa uzorka je izvršena analizom posude za uzorke od 2 mL, a rezultati su dati u Tabeli 2.

[0051] Specifičnost je utvrđena potvrđivanjem da je instrument bio u stanju da otkrije prolaz i kvar posuda. Minimalna granica detekcije je verifikovana na 2 μm.

[0052] Robustnost instrumenta je takođe izvedena i demonstrirana izvođenjem analize, korišćenjem vremena prikupljanja podataka od 50 sekundi i 70 sekundi pored nominalnog vremena prikupljanja podataka od 60 sekundi. Rezultati pokazuju da je instrument robustan u svojoj sposobnosti da generiše očekivane rezultate s obzirom na sve moguće varijacije u prikupljanju podataka instrumenta. Ovi rezultati su prikazani u tabelama 3 i 4.

[0053] Sve bočice sa uzorcima testirane prema ovom pronalasku su prošle kriterijume stope curenja manjih ili jednakih 1,9E-6 std cc/s, dok su pozitivne kontrole premašile 1,9E-6 std cc/s.

Tabela 1: Rezultati za 10 mL CZ bočice

1

Tabela 2: Rezultati za 2 mL CZ bočica (Robustnost tipa uzoraka)

(235285, 235291, 235295, 235301 i 235303 predstavljaju pozitivne kontrole 1, 2, 3, 4 i 5, respektivno)

Tabela 3: Robustnost instrumenta – 50 vreme sakupljanja drugih podataka

Tabela 4: Robustnost instrumenta – 70 vreme sakupljanja drugih podataka

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Sistem za ispitivanje integriteta zatvarača zapečaćenih posuda (10) na kriogenoj temperaturi, koji se sastoji od:

zapečaćene posude (10), koja sadrži helijum sa otvorom zapečaćenim zatvaračem (20); kriogena posuda za skladištenje (32) barem delimično napunjena kriogenim fluidom na kriogenoj temperaturi, kriogena posuda za skladištenje (32) ima prvi kraj (36) i suprotni drugi kraj (38), pri čemu je prvi kraj (36) sa otvorom (40);

šuplja cev (42), koja se proteže kroz otvor (40) kriogene posude za skladištenje (32), šuplja cev (42) ima prvi kraj postavljen izvan kriogene posude za skladištenje (32) i suprotni drugi kraj (45) postavljen unutar kriogene posude za skladištenje (32); i

jedinica za detekciju curenja (34) povezana sa šupljom cevi (42),

sistem, naznačeno time, što sistem dalje obuhvata

držač (46) koji ima prvi kraj (47) i suprotni drugi kraj (50), drugi kraj (50) je konfigurisan da zahvati zapečaćenu posudu (10), pri čemu je držač (46) konfigurisan da može da se odvojivo ubaci unutar šuplje cevi (42) kroz otvor na prvom kraju šuplje cevi (42), tako da je zapečaćena posuda (10) postavljena na ili u blizini drugog kraja (45) šuplje cevi (42).

2. Sistem prema zahtevu 1, naznačeno time, što je kriogena temperatura približno -150°C ili niža.

3. Sistem prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je kriogena tečnost tečni azot.

4. Sistem prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je kriogena posuda za skladištenje (32) devar (dewar).

5. Sistem prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, koji dalje sadrži spojnicu (54) pričvršćenu unutar otvora (40) kriogene posude za skladištenje (32), pri čemu spojnica (54) okružuje najmanje deo šupljine cevi (42).

6. Sistem prema zahtevu 5, naznačeno time, što spojnica (54) uključuje najmanje jedan otvor za ventilaciju (58) za odzračivanje gasa koji stvara kriogeni fluid.

7. Sistem prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što držač (46) sadrži fleksibilnu žicu, deo žice koji se namota oko najmanje dela zapečaćene posude (10).

8. Sistem prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što drugi kraj (50) držača (46) uključuje više kopči (60) za hvatanje dela zatvorene posude (10).

9. Sistem prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je jedinica za detekciju curenja (34) helijum maseni spektrometar.

10. Postupak za ispitivanje integriteta zatvarača zatvorene posude (10) na kriogenoj temperaturi, postupka koja obuhvata:

obezbeđivanje zatvorene posude (10) koja sadrži helijum;

obezbeđivanje kriogene posude za skladištenje (32) bar delimično napunjene kriogenom tečnošću na kriogenoj temperaturi, kriogene posude za skladištenje (32), koja ima prvi kraj (36) i suprotni drugi kraj (38), prvi kraj (36) ima otvor (40);

pozicioniranje šuplje cevi (42) unutar otvora (40) kriogene posude za skladištenje (32), šuplje cevi (42), koja ima prvi kraj postavljen izvan kriogenog rezervoara (32) i suprotni drugi kraj (45) postavljen unutar kriogene posude za skladištenje (32), ispod nivoa punjenja kriogenog fluida; naznačeno time, što

pričvršćivanje zapečaćene posude (10) na distalnom kraju (50) držača (46);

umetanje držača (46) u šuplju cev (42), tako da je zapečaćena posuda (10) postavljena na ili blizu drugog kraja (45) šuplje cevi (42); i

povezivanje šuplje cevi (42) sa jedinicom za detekciju curenja (34) i merenje stope protoka helijuma koji izlazi iz zatvorene posude (10) na kriogenoj temperaturi.

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačeno time, što je kriogena temperatura približno -150°C ili niža.

12. Postupak prema zahtevu 10 ili 11, naznačeno time, što je kriogena tečnost tečni azot.

13. Postupak prema najmanje jednom od zahteva 10-12, naznačeno time, što je kriogena posuda za skladištenje (32) devar (dewar).

14. Postupak prema najmanje jednom od zahteva 10-13, naznačeno time, što je jedinica za detekciju curenja (34) maseni spektrometar helijuma.

15. Postupak prema najmanje jednom od zahteva 10-14, koji dalje obuhvata pripremu zatvorene posude (10) pomoću:

ubacivanje elastomernog čepa (20) u otvor posude (10),

formirajući prvi otvor (16) i drugi otvor (18), kroz telo elastomernog čepa (20),

povezujući prvi cevovod (28) sa prvim otvorom (16), prvi kraj prvog cevovoda (28) koji je povezan sa prvim otvorom (16) i suprotni drugi kraj prvog cevovoda (28),koji su povezani sa dovodom helijuma, povezujući drugi cevovod (30) sa drugim otvorom (18), prvi kraj drugog cevovoda (30), koji je povezan sa drugim otvorom (18),

dovod helijuma u posudu (10) preko prvog cevovoda (28) sve dok vazduh unutar posude ne bude istisnut helijumom, a istisnuti vazduh izlazi iz posude (10) preko drugog kanala (30),

uklanjanje prvog i drugog cevovoda (28, 30) iz prvog i drugog otvora (16, 18), respektivno, i pokrivanje prvog i drugog otvora (16, 18) cijanoakrilatnim lepkom i omogućavanje da cijanoakrilatni lepak očvrsne tokom unapred određenog vremenskog perioda, kako bi se formirala zapečaćena posuda (10).