RS63894B1 - Formulacije buprenorfina sa produženim oslobađanjem - Google Patents

Description

Opis

OSNOV PRONALASKA

Oblast pronalaska

[0001] Pronalazak se uopšteno odnosi na sistem za isporuku leka buprenorfina. Konkretno, pronalazak se odnosi na injektabilnu kompoziciju koja sadrži rastvor 3-acil-buprenorfina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje zavisnosti od opioida, bola i depresije.

Stanje tehnike

[0002] Buprenorfin, (5α,7α(s))-17-ciklopropilmetil)-α-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoksi-18,19-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-α-metil-6,14-etenomorfinan-7-metanol, je derivat tebaina, koji pripada porodici opioidnih alkaloida. Struktura buprenorfina je prikazana kao sledeća formula (Formula I) sa molekulskom težinom od 467.64:

[0003] Kao delimičan i snažan agonist µ-receptora, buprenorfin ima veći afinitet u kompeticiji sa drugim potpunim agonistima, kao što su morfin, metadon, itd. Budući da ima 25~40 veću potentnost od morfina, buprenorfin je indikovan za lečenje umerenog do jakog hroničnog bola i preoperativnu analgeziju u nekoliko doznih oblika, npr. Buprenex<®>(intramuskularna ili intravenska injekcija), Norspan<®>, Butrans<®>(transdermalni flaster), Temgesic<®>(sublingvalna tableta) i Belbuca<®>(bukalni film). Terapijske koncentracije (Cmax) butransa kod zdravih subjekata kreću se od 0.1 do 0.5 ng/mL, što odgovara dozi od 5-20 µg/čas. Pored toga, različiti proizvodi buprenorfin hidrohlorida su odobreni za lečenje zavisnosti od opioida u većim dozama, npr. Subutex<®>(sublingvalna tableta), a neki predstavljaju kombinovane proizvode buprenorfin hidrohlorida i nalokson hidrohlorida, npr. Suboxone<®>(sublingvalni film, u odnosu 4:1 buprenorfin hidrohlorida i nalokson hidrohlorida), Zubsolv<®>(sublingvalna tableta) i Bunavail<®>(bukalni film). Terapijske koncentracije (Cmax) suboksona kreću se od 1 do 6 ng/mL, što odgovara dozi od 2-16 mg sublingvalnih filmova. Pored toga, buprenorfin je takođe snažan antagonist κ-opioidnog receptora, a ova karakteristika može da dovede do smanjenja tolerancije i antidepresivnog efekta. Nedavno, buprenorfin je upotrebljen za pripremu kombinovanog proizvoda, ALK-5461, koji se sastoji od buprenorfina (antagonista κ-receptora) i samidorfana (agonista µ-receptora), i za koji je objavljeno da ima antidepresivni efekat.

[0004] U prethodnim studijama opisani su različiti derivati buprenorfina. Među njima su najčešće modifikacije fenolne grupe formiranjem estarskih veza. Ovi estarski derivati su sintetizovani i upoređeni sa buprenorfinom i njegovom hidrohloridnom solju. Godine 1995, Stinchcomb et al. su objavili članak o 3-alkil estrskim derivatima buprenorfina u Pharm. Res (1995), 12, 1526-1529 (Formula II, R = acetil, propanoil, butanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil). Ovi derivati su posmatrani kao prolekovi, i očekivalo se da će imati poboljšane fizičko-hemijske karakteristike u poređenju sa ishodnim jedinjenjem, što će povećati njihovu relativnu permeabilnost kroz kožu, kao što je opisano u sledećim člancima: Biol. Pharm. Bull. (1996), 19, 263-267 i Pharm. Res. (1996), 13, 1519-1523.

[0005] Nakon toga, u različitim patentima je opisano nekoliko C3-esterifikovanih derivata buprenorfina i njihove primene. Na primer, SAD patent br. 7,084,150, izdat kompaniji Euro-Celtique S.A., opisuje veliku porodicu prolekova i analoga buprenorfina koja uključuje derivate modifikovane estarskim vezama ili etarskim vezama. EP patent br. 1422230; Jhi-Joung Wang, otkriva dimerizovane derivate buprenorfina i slične alkilkarbonilne derivate. Prolek i uljani nosač primenjeni su intramuskularnom ili subkutanom injekcijom, što je dovelo do produžavanja analgetičkog dejstva sa 5 časova na 96 časova.

[0006] Brojni estarski derivati buprenorfina su takođe opisani u SAD patentu br. 7,964,610, izdatom kompaniji Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited. Buprenorfin je modifikovan dikarboksilnim kiselinama ili estrima. Zatim su ovi derivati korišćeni za lečenje zloupotrebe/zavisnosti od opijata i za lečenje umerenog do jakog bola.

[0007] Postoje različiti dizajni sa produženim oslobađanjem buprenorfina indikovani za lečenje zavisnosti od opioida i hroničnog bola. Na primer, Titan pharmaceuticals, Inc. je razvio proizvod u vidu subkutanog implantata buprenorfin hidrohlorida, Probuphine<®>, koristeći svoj novi sistem za isporuku lekova, ProNeura™, koji je napravljen od mešavine etilen vinil acetata (EVA) i lekovite supstance. Probuphine<®>se primenjuje kod pacijenata jednom na svakih šest meseci hirurškom implantacijom i uklanja se nakon lečenja hirurškim procedurama.

[0008] Camurus je uspostavio novu tehnologiju za sisteme za isporuku lekova, FluidCrystal<®>, koja se zasniva na lipidnim tečnim kristalima koji su sačinjeni od fosfatidil holina i glicerol dioleata. Formulacija opisana u SAD objavi br. 2013/0190341 je dizajnirana kao proizvod buprenorfina dugog dejstva za lečenje zavisnosti od opioida i hroničnog bola, a primenjuje se nedeljnom ili mesečnom subkutanom injekcijom.

[0009] SAD objava patentne prijave br. 2003/0152638, kompanije Brookwood Pharmaceuticals, Inc., otkriva injektabilnu formulaciju mikrosfera sa sporim oslobađanjem koja sadrži buprenorfin i poli(D,L-laktid). Ovom formulacijom može da se leči zloupotreba heroina i alkohola kod sisara u periodu od najmanje 28 dana.

[0010] SAD objava patentne prijave br. 2014/0271869 (Oakwood Laboratories LLC) je otkrila biorazgradivu formulaciju koja koristi zaštićenu tehnologiju kompanije, Chroniject™. Platforma je sistem injektabilnih mikrosfera na bazi polimera za isporuku lekova. Mikrosfere buprenorfina bi mogle da se naprave sa većim opterećenjem lekom i za njih se tvrdi da obezbeđuju produženo oslobađanje tokom perioda od najmanje jednog meseca do nekoliko meseci.

[0011] Indivior PLC (WO 2011/154724) je razvio mesečni depo koji koristi Atrigel sistem za proizvodnju injektabilne tečne formulacije za lečenje zavisnosti od opioida. Kompozicija uključuje slobodnu bazu buprenorfina, biorazgradivi polimer i biokompatibilni rastvarač. Rastvorena tečnost može da se injektira i transformiše in situ u čvrsti implantat, obezbeđujući 1-mesečne i 3-mesečne profile oslobađanja. Dodatno, dizajn suspenzije i rastvora je opisan u WO 2011/154725, odnosno WO 2015/136253. Suspenzija je sačinjena od buprenorfina i polimera polietilen glikola u vodenim uslovima, obezbeđujući terapijski period između 7 i 30 dana kod pasa nakon jedne intramuskularne ili subkutane injekcije. Što se tiče opisanog rastvora, kompozicija se sastoji od buprenorfina ili njegove soli i biokompatibilnog organskog rastvarača bez biorazgradivog polimera. Nakon jedne subkutane injekcije kod pasa bigl, formulacija je u stanju da obezbedi najmanje jednomesečni terapijski period.

[0012] Prema gore navedenom opisu, ovi sistemi prethodnog stanja tehnike su u stanju da obezbede produženo oslobađanje. Međutim, i dalje postoji potreba da se razvije formulacija sa boljim karakteristikama, kao što su jednostavniji proizvodni postupak, pristupačna procedura primene, glatkiji profil oslobađanja bez značajnog inicijalnog naglog oslobađanja, ili duže trajanje terapijski efikasnog dejstva nakon jedne injekcije.

[0013] US 2012/308614 A1 opisuje kompoziciju za kontrolisano oslobađanje buprenorfina koja sadrži najmanje jedan prolek sa niskom rastvorljivošću u vodi pomenutog buprenorfina ili analoga buprenorfina, i najmanje jedan polimer koji ima linearni osnovni lanac izabran od poliglutamata, poliaspartata, poli(met)akrilata i polisaharida, na koji je kalemljena jedna ili više hidrofobnih grupa.

REZIME PRONALASKA

[0014] Primeri izvođenja ovog pronalaska se odnose na farmaceutsku kompoziciju sa produženim oslobađanjem 3-acil-buprenorfina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja formira depo in situ za trajanje terapijski efikasnog dejstva od najmanje jedne nedelje do nekoliko meseci. Injektabilna farmaceutska kompozicija u skladu sa priloženim zahtevima uključuje rastvor 3-acil-buprenorfina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u biokompatibilnom organskom rastvaraču, pri čemu injektabilna farmaceutska kompozicija ispoljava stabilan profil oslobađanja koje traje više od jedne nedelje, kada se ubrizga u pacijenta ili životinju, pri čemu je biokompatibilni organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od N-metil-2-pirolidona, etil acetata i benzil benzoata.

[0015] Prema primerima izvođenja pronalaska, acil grupa je alkilkarbonil grupa ili arilkarbonil grupa. Alkil deo alkilkarbonil grupe je ravnog lanca, granatog lanca, i ima 1-20 atoma ugljenika. Aril grupa u arilkarbonil grupi sadrži aromatični prsten koji ima 6-18 ugljenika.

[0016] Prema primerima izvođenja pronalaska, biokompatibilni organski rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od N-metil-2-pirolidona, etil acetata i benzil benzoata.

[0017] Prema primerima izvođenja pronalaska, 3-acil buprenorfin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je prisutan u koncentraciji od 1-99% tež./zapr., poželjno 5-90% tež./zapr., poželjnije 10-80% tež./zapr., najpoželjnije 10-60% tež./zapr.

[0018] Prema primerima izvođenja pronalaska, injektabilna farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži konzervans. Prema primerima izvođenja pronalaska, konzervans je izabran iz grupe koja se sastoji od metilparabena, propilparabena i benzilalkohola.

[0019] Prema primerima izvođenja pronalaska, injektabilna farmaceutska kompozicija je formulisana za subkutanu, intramuskularnu ili intradermalnu injekciju.

[0020] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na injektabilnu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju zavisnosti od opioida, bola ili depresije. Injektabilna farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa jednim primerom izvođenja pronalaska obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapijski efikasne količine injektabilne farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojim gore opisanim primerom izvođenja.

[0021] Prema primerima izvođenja pronalaska, primena se izvodi sa učestalošću jednom nedeljno, jednom mesečno, poželjno jednom na svaka tri meseca, i poželjnije jednom na svakih šest meseci.

[0022] Ostali aspekti pronalaska će postati očigledni pomoću priloženih crteža i detaljnog opisa koji sledi.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0023]

SL. 1 prikazuje in vitro profile rastvaranja formulacija koje sadrže različite derivate buprenorfina, prema primerima izvođenja pronalaska.

SL. 2 prikazuje in vitro profile rastvaranja formulacija koje sadrže buprenorfin dekanoat u različitim težinskim odnosima i kombinacijama rastvarača, prema primerima izvođenja pronalaska.

SL. 3 prikazuje in vitro profile rastvaranja formulacija koje sadrže buprenorfin heksanoat i dodekanoat u različitim rastvaračima, prema primerima izvođenja pronalaska.

SL. 4 prikazuje srednje nivoe buprenorfina u plazmi nakon subkutane injekcije SL006 u dozi od 30, 60 i 90 mg buprenorfina/kg kod pacova, prema primerima izvođenja pronalaska.

SL. 5 prikazuje srednje nivoe buprenorfina u plazmi posle subkutane injekcije SL031 u dozi od 60 mg buprenorfina/kg kod pacova, prema primerima izvođenja pronalaska.

SL. 6 prikazuje srednje nivoe buprenorfina u plazmi nakon subkutane injekcije SL035 u dozi od 60 mg buprenorfina/kg kod pacova, prema primerima izvođenja pronalaska.

DETALJN OPIS

[0024] Primeri izvođenja pronalaska se odnose na formulacije derivata buprenorfina koje ne pokazuju nikakvo ili pokazuju minimalno inicijalno naglo oslobađanje i imaju dugotrajne profile oslobađanja nakon davanja jedne doze subjektu kome je potrebno lečenje. Tretmani mogu da uključuju lečenje zavisnosti od opioida, bola ili depresije. Prema primerima izvođenja pronalaska, derivati buprenorfina su 3-alkil estarski derivati, tj., estri formirani između 3-hidroksi (fenol) grupe buprenorfina i reagenasa za alkilkarbonilaciju ili arilkarbonilaciju (acilaciju).

[0025] Prema primerima izvođenja pronalaska, alkilkarbonil ili arilkarbonil (tj. acil) reagens (R-CO-X), gde je R alkil ili aril ostatak, može da bude acil hlorid, acil anhidrid ili acil aktivni estar. Alkil deo alkilkarbonil grupe može da bude ravnolančana ili granata alkil grupa. Alkil deo može da sadrži bilo koji odgovarajući broj ugljenika, kao što je 1-20 (C1-C20), 1-18 (C1-C18), 1-16 (C1-C16), 1-12 (C1-C12), 1-10(C1-C10), 1-5 (C1-C5) ili 1-3 (C1-C3). Primeri alkilkarbonil (acil) grupa mogu da uključuju acetil, propionil butiril, stearil i palmitil. Aril u arilkarbonil grupi se ovde koristi u širem smislu da uključuje ne samo aril grupu, već i aril-alkil grupu, pri čemu je alkil deo kao što je gore definisano. Aril deo arilkarbonil grupe može da bude C6-C18aromatični prsten, kao što je fenil ili naftil.

[0026] Prema primerima izvođenja pronalaska, derivati buprenorfina mogu da se sintetišu korišćenjem konvencionalnih postupaka. Buprenorfin ili njegova so mogu da se nabave iz nekoliko komercijalnih izvora, kao što je Sigma-Aldrich. Da bi se dobio derivat buprenorfina, buprenorfin (ili njegova so) može da reaguje sa acil hloridom u prisustvu ne-nukleofilne baze (npr. trietilamina) da bi se formirala estarska veza. Proizvod (3-acil-biprenorfin ili 3-alkilkarbonil-buprenorfin) može da se prečisti konvencionalnim postupcima (npr. hromatografija na koloni).

[0027] Kako se koristi u ovom opisu, derivat buprenorfina se odnosi na 3-acil-buprenorfin (3-alkilkarbonil-buprenorfin ili 3-arilkarbonil-buprenorfin) ili njegovu so. Derivat buprenorfina prema pronalasku može da funkcioniše kao prolek, koji može da se pretvori u ishodno jedinjenje, buprenorfin.

[0028] Formulacija pronalaska može da sadrži derivat buprenorfina rastvoren u jednom ili više odgovarajućih biokompatibilnih rastvarača. Derivat buprenorfina može da bude u obliku slobodne baze ili njene farmaceutski prihvatljive soli, kao što je so HCL, format, acetat, ili slično. Biokompatibilni rastvarači mogu da budu organski rastvarači izabrani iz grupe koja se sastoji od N-metil-2-pirolidona (NMP), etil acetata (EtOAc) i benzil benzoata (Bn-BzO).

[0029] Formulacije pronalaska mogu da sadrže derivat buprenorfina ili njegovu so u bilo kojoj pogodnoj koncentraciji, kao što je 1-99% tež./zapr., poželjno 1-90% tež./zapr., poželjnije 5-90% tež./zapr., poželjnije 5-80% tež./zapr., poželjnije 10-70% tež./zapr., poželjnije 10-60% tež./zapr. Treba zapaziti da kada je u ovom opisu dat numerički opseg, predviđeno je da on uključuje sve brojeve unutar opsega, kao da je svaki od ovih brojeva pojedinačno naveden.

[0030] Formulacija pronalaska može dalje da sadrži drugi farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, nosač, razblaživač ili konzervans. Prema primerima izvođenja pronalaska, konzervans se poželjno bira iz grupe koja se sastoji od metilparabena, propilparabena i benzilalkohola.

[0031] Formulacije pronalaska nemaju nepoželjno inicijalno naglo oslobađanje. Međutim, zbog jedinstvene kombinacije derivata buprenorfina i biokompatibilnih rastvarača, ove formulacije mogu da formiraju depoe na mestima primene kako bi se održala dugotrajna stabilna oslobađanja derivata buprenorfina, buprenorfina ili metabolita buprenorfina. Prema tome, formulacija pronalaska može da obezbedi nisko ili nikakvo inicijalno naglo oslobađanje (čime se izbegavaju neželjena sporedna dejstva), a ipak može da održava terapijski efikasne nivoe buprenorfina u dužem vremenskom periodu. Duži vremenski period (ili stabilni profil oslobađanja) prema primerima izvođenja pronalaska može da traje više od 1 nedelje, poželjno više od 2 nedelje, poželjnije više od 1 meseca, a najpoželjnije više od 2 meseca (npr. 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci ili duže).

[0032] Budući da ove formulacije nemaju značajno inicijalno naglo oslobađanje, mogu da se primene u većim dozama, kao što je do 800 mg/kg telesne težine, poželjno 120 mg/kg, poželjnije 60 mg/kg, najpoželjnije 40 mg/kg. Terapijski efikasna doza je doza koja će postići željena terapijska dejstva. Stručnjak u ovoj oblasti će znati da terapijski efikasna doza zavisi od mnogih faktora, kao što su stanje pacijenta, starost, pol, težina, način primene, itd. Stručnjak u ovoj oblasti će moći da odredi terapijski efikasnu dozu bez inventivnih napora.

[0033] Zahvaljujući jedinstvenoj kombinaciji derivata buprenorfina i biokompatibilnih rastvarača, formulacije pronalaska imaju prednost u tome što zahtevaju manje česte injekcije, čime se komplijansa pacijenata poboljšava.

[0034] Primeri izvođenja pronalaska će biti dalje ilustrovani sledećim specifičnim primerima.

Primer 1- Priprema derivata buprenorfina

[0035] Derivati buprenorfina su sintetizovani korišćenjem uobičajenih postupaka navedenih u opisu koji sledi. U balon sa okruglim dnom sa 3 grla dodati su buprenorfin HCl i dihlorometan, kako bi se formirala suspenzija, koja je zatim stavljena u ledeno kupatilo da se hladi. Nakon toga je uz mešanje polako dodat trietilamin. U balon je zatim ukapan acil-hlorid. Može se koristiti bilo koji pogodan acil-hlorid masne kiseline, kao što je C1-C20acil-hlorid, poželjno C2-C18acilhlorid, poželjnije C2-C12acil-hlorid. Nakon uklanjanja ledenog kupatila, reakcija esterifikacije je izvedena u atmosferi azota na temperaturi okoline. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i zatim osušen natrijum sulfatom. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, sirovi derivat buprenorfina je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.

Primer 2- Priprema formulacija

[0036] Derivat buprenorfina (10 tež%-60 tež%) je dodat u staklenu bočicu i rastvoren pomoću jednog ili kombinacije dva ili više biokompatibilnih organskih rastvarača (npr. N-metil-2-pirolidon (NMP), etil acetat (EtOAc), etanol (EtOH), butanol, 2-butanol, izobutanol, glicerin, benzil benzoat (BnBzO), dimetil sulfoksid, N,N-dimetilacetamid, propilen glikol, dimetil glikol, benzil alkohol). Smeša je stalno mešana na sobnoj temperaturi ili blago zagrevana do rastvaranja svih sastojaka. Primeri sastava formulacija su navedeni u tabeli 1.

Tabela 1

Formulacija Aktivni farmaceutski sastojak Rastvarač 1, Rastvarač 2,

(API), tež% tež% tež% SL001 Buprenorfin, slobodna baza, 30% NMP, 70% -SL002 Buprenorfin acetat, 30% NMP, 70% -SL003 Buprenorfin pentanoat, 30% NMP, 70% -SL004 Buprenorfin heksanoat, 30% NMP, 70% -SL005 Buprenorfin pivalat, 30% NMP, 70% -SL006 Buprenorfin dekanoat, 30% NMP, 70% -SL007 Buprenorfin dodekanoat, 30% NMP, 70% -SL008 Buprenorfin palmitat, 30% NMP, 70% -SL009 Buprenorfin stearat, 30% NMP, 70% -SL010 Buprenorfin benzonat, 15% NMP, 85% -SL011 Buprenorfin dekanoat, 15% NMP, 85% -SL012 Buprenorfin dekanoat, 20% NMP, 80% -SL013 Buprenorfin dekanoat, 25% NMP, 75% -SL014 Buprenorfin dekanoat, 30% EtOAc, 40% EtOH, 30% SL015 Buprenorfin dekanoat, 50% EtOAc, 50% -SL016 Buprenorfin dekanoat, 45% EtOAc, 55% -SL017 Buprenorfin dekanoat, 50% EtOAc, 40% EtOH, 10% SL018 Buprenorfin dekanoat, 50% EtOAc, 45% EtOH, 5% SL019 Buprenorfin dekanoat, 35% EtOAc, 58.5% EtOH, 6.5% SL020 Buprenorfin dekanoat, 35% EtOAc, 52% EtOH,13% SL021 Buprenorfin dekanoat, 40% EtOAc, 54% EtOH, 6% SL022 Buprenorfin dekanoat, 40% EtOAc, 48% EtOH,12% SL023 Buprenorfin dekanoat, 45% EtOAc, 49.5% EtOH, 5.5% SL024 Buprenorfin dekanoat, 45% EtOAc, 44% EtOH,11% Formulacija Aktivni farmaceutski sastojak Rastvarač 1, Rastvarač 2,

(API), tež% tež% tež% SL025 Buprenorfin dekanoat, 40% BnBzO, 60% -SL026 Buprenorfin dekanoat, 80% BnBzO, 20% -SL027 Buprenorfin dekanoat, 90% BnBzO, 10% -SL028 Buprenorfin heksanoat, 50% NMP, 50% -SL029 Buprenorfin heksanoat, 50% EtOAc, 50% -SL030 Buprenorfin heksanoat, 50% EtOAc, 45% EtOH, 5% SL031 Buprenorfin heksanoat, 50% EtOAc, 40% EtOH, 10% SL032 Buprenorfin dodekanoat, 50% EtOAc, 50% -SL033 Buprenorfin dodekanoat, 30% EtOAc, 63% EtOH, 7% SL034 Buprenorfin dodekanoat, 30% EtOAc, 56% EtOH, 14% SL035 Buprenorfin dodekanoat, 35% NMP, 65% -

Primer 3- In vitro test rastvaranja formulacija

[0037] Formulacije u primeru 2 su procenjene na osnovu njihovih in vitro profila rastvaranja. Medijum za rastvaranje sadrži 1% natrijum dodecil sulfata i 0.02% natrijum azida u fosfatnopuferisanom fiziološkom rastvoru. Medijum za rastvaranje za formulacije SL028 i S032 sadrži 0.2% natrijum dodecil sulfata i 0.02% natrijum azida u fosfatno-puferisanom fiziološkom rastvoru. Epruvete su inkubirane u recipročnom šejkeru pri brzini od 60 o/min u vodenom kupatilu na 55°C. Epruvete su izvučene, uzeti su uzorci rastvora od 1 mL, a epruvete su ponovo napunjene sa 1 mL svežeg medijuma u određenim vremenskim tačkama. U uzetim uzorcima HPLC metodom su analizirani derivati buprenorfina i njihovo ishodno jedinjenje, slobodna baza buprenorfina. Profili rastvaranja su prikazani na slici 1-3 i tabeli 2-4.

Tabela 2

% Oslobađanja

Vreme (dani) SL002 SL005 SL004 SL006 SL007 SL010

0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

0.042 29.4 42.9 8.2 4.3 7.4 62.4

0.083 34.3 42.9 9.0 5.6 7.6 64.4

0.167 41.4 46.3 10.3 7.6 8.8 65.6

1 73.6 51.3 17.7 8.9 8.6 64.9

2 94.4 57.8 24.9 10.5 10.7 69.3

1

% Oslobađanja

Vreme (dani) SL002 SL005 SL004 SL006 SL007 SL010

3 102.4 - 32.0 12.9 10.7 -

4 - - - 14.7 - -

5 - 68.1 - 16.6 - 71.0

6 - 69.7 44.5 18.6 11.9 79.2

7 - 71.6 48.6 20.0 11.8 89.7

8 - 72.0 52.4 - 12.2 90.9

9 - 73.8 55.1 - 12.4 90.8

10 - - 57.9 - 12.7 -

12 - 77.2 - 27.3 - 92.0

13 - - 65.1 - 15.6 -

15 - 79.7 - 30.7 - 96.0

16 - - 73.7 - 16.7 -

19 - 82.5 - 35.6 - 97.2

20 - - 79.8 - 20.8 -

22 - - - 38.6 - -

23 - 84.9 84.1 - 19.5 100.6

26 - 88.4 - 41.8 - -

27 - - 86.5 - 20.6 -

29 - - - 48.4 - -

33 - 91.8 - 51.5 - -

34 - - 87.3 - 22.1 -

36 - - - 52.5 - -

40 - - - 54.1 - -

41 - - 86.8 - 24.5 -

43 - - - 53.4 - -

47 - - - 56.0 - -

48 - - 86.4 - 26.0 -

54 - - - 58.6 - -

56 - - 81.9 - 28.7 -

61 - - - 62.1 - -

62 - - - - 31.0 -

68 - - - 64.1 - % Oslobađanja

Vreme (dani) SL002 SL005 SL004 SL006 SL007 SL010

69 - - - - 30.7 -

75 - - - 64.9 - -

76 - - - - 32.5 -

82 - - - 69.6 - -

83 - - - - 35.9 -

90 - - - 72.9 36.7 -

96 - - - 74.6 - -

98 - - - - 40.0 -

103 - - - 78.0 - -

110 - - - 79.3 - -

117 - - - 81.5 - -

119 - - - - 43.3 -

124 - - - 83.5 - -

131 - - - - - -

139 - - - - 46.2 -

145 - - - 100.8 - -

146 - - - - 47.2 -

152 - - - - - -

154 - - - - 58.3 -

162 - - - - 59.9 -

188 - - - - 64.5 -

Tabela 3

Vreme (dani) % Oslobađanja

SL011 SL015 SL017 SL018 SL026

0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

0.042 16.6 0.4 0.3 0.7 8.2

0.083 18.8 0.2 0.1 0.6 8.3

0.167 21.8 1.6 0.2 0.7 5.4

1 25.2 12.3 0.9 2.2 8.7

2 24.8 10.7 2.5 4.2 9.1

3 26.0 10.2 3.7 6.5 6.0 Vreme (dani) % Oslobađanja

SL011 SL015 SL017 SL018 SL026

4 26.7 - - - -

5 28.3 10.5 6.3 - 6.9

6 - 11.8 7.3 - -

7 28.3 12.8 7.5 15.8 7.5

8 - 14.3 8.7 17.9 -

9 - - - - 7.4

10 - - - 24.4 -

11 31.2 - - - -

12 - 18.5 12.5 - -

13 - 20.6 13.3 29.9 9.3

14 32.6 21.9 14.3 - -

15 - 22.8 14.9 - 11.7

17 - - - 35.5 -

18 35.0 - - - -

19 - 25.9 17.7 - 17.5

20 - - - 38.8 -

25 36.2 - - - -

27 - 32.6 24.4 45.2 30.6

32 36.3 - - - -

33 - 37.8 31.6 - -

34 - - - 52.1 -

39 37.6 - - - -

40 - 39.8 31.6 - -

41 - - - 57.1 -

42 - - - - -

47 41.5 43.6 33.8 - -

49 - - - 59.9 -

53 43.7 - - - -

54 - 46.6 36.2 - -

55 - - - 59.8 -

60 46.6 - - - -

61 - 53.1 40.0 - -

1

Vreme (dani) % Oslobađanja

SL011 SL015 SL017 SL018 SL026

62 - - - 64.0 -

67 48.0 - - - -

69 - 51.4 42.0 - -

70 - - - 69.7 -

74 50.6 - - - -

76 - - - 65.8 -

81 53.7 - - - -

82 - 52.6 45.1 - -

83 - - - 67.0 -

89 53.8 - - - -

90 - 58.8 51.9 70.7 -

95 53.7 - - - -

96 - 54.2 49.0 - -

97 - - - 71.3 -

102 56.4 - - - -

103 - 55.5 53.2 - -

105 - - - 73.0 -

110 61.8 64.4 55.1 - -

113 - - - 71.9 -

116 55.9 - - - -

118 - - - 69.8 -

123 56.9 - - - -

125 - 72.5 60.9 - -

126 - - - 83.7 -

130 62.9 - - - -

133 - 65.6 63.1 72.6 -

137 65.6 - - - -

138 - 62.9 60.9 - -

139 - - - 84.9 -

145 66.7 - - - -

146 - 67.2 78.1 - -

153 66.8 81.6 68.4 - Vreme (dani) % Oslobađanja

SL011 SL015 SL017 SL018 SL026

158 63.4 - - - -

159 - 82.9 83.1 - -

166 78.7 - - - -

173 67.4 - - - -

179 81.1 - - - -

Tabela 4

% Oslobađanja

Vreme (dani) SL028 SL032 SL035

0 0.0 0.0 0.0

0.042 0.0 1.3 0.6.

0.083 0.0 1.3 0.6

0.167 0.0 - -

1 0.0 1.7 1.5

2 0.0 2.1 2.0

3 14.1 2.8 2.4

4 - 3.3 -

5 20.5 - -

7 23.8 5.4 4.2

8 - 6.2 4.5

9 27.1 6.6 4.9

10 - 6.8 5.2

11 - 7.3 -

13 38.6 - 6.2

14 - 8.4 -

15 46.9 - -

17 - 9.3 -

19 51.7 - -

20 - - 7.2

21 - 10.5 -

24 - 12.3 -

27 - - -

1

% Oslobađanja

Vreme (dani) SL028 SL032 SL035

28 - - 11.9

29 - 14.4 -

34 - - -

35 - 14.7 -

41 - - 12.0

42 - 16.1 -

48 - - 14.4

49 - - -

50 - 21.1 -

55 - - 17.0

63 - 21.8 19.3

70 - 25.1 -

71 - - 21.2

76 - - 22.6

77 - 28.3 -

84 - - 25.5

85 - 32.6 -

91 - - 27.5

93 - 36.0 -

97 - - 28.9

98 - 37.1 -

106 - 41.1 -

113 - 44.1 -

119 - 45.7 -

Primer 4- Farmakokinetički profili formulacija kod pacova

[0038] Formulacije iz primera 2 su injektovane subkutano u CD<®>(SD) IGS mužjake pacova u dozi od 30-90 mg buprenorfina/kg. Uzorci krvi su sakupljeni iz repnih vena u određenim vremenskim tačkama. Uzorci plazme su izdvojeni centrifugiranjem i čuvani u zamrznutom stanju za kasniju analizu. Za analizu koncentracija buprenorfina u uzorcima plazme korišćena je LC-MS/MS metoda. Rezultati su prikazani u tabeli 5-7 i na slici 4-6.

1

Tabela 5

SL006

30 mg/kg 60 mg/kg 90 mg/kg Vreme

Sr. vred. S.D.(n = 3) Sr. vred. S.D.(n = 3) Sr. vred. S.D.(n = 3) (dani)

(ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) pre 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.021 0.00 0.00 3.06 1.61 0.35 0.44 0.042 0.17 0.15 4.78 2.16 1.38 1.13 0.083 0.73 0.42 3.35 2.22 2.29 0.79 0.17 1.32 0.63 3.71 2.03 3.93 0.42 0.25 1.66 0.49 3.25 1.47 4.42 0.74

1 0.93 0.21 3.11 0.60 3.38 0.45

3 0.55 0.24 1.96 0.22 3.24 0.9

7 0.85 0.14 2.5 0.88 3.92 0.71

10 1.06 0.6 3.7 0.99 6.23 0.82 14 0.74 0.22 5.55 3.67 6.43 0.29 21 1.34 0.56 4.87 3.16 8.79 1.86 28 0.58 0.41 2.05 0.93 6.07 1.05 35 0.25 0.29 6.43 4.57 5.39 1.31 42 0.18 0.28 2.67 0.67 4.21 0.65 49 - - 1.96 0.65 5.39 0.24 56 - - 1.92 0.48 4.08 0.13 63 - - 1.75 0.28 4.51 0.48 70 - - 1.73 0.48 4.16 0.50 77 - - 1.40 0.65 4.02 0.35 84 - - 0.72 0.16 3.61 0.46 91 - - 1.25 0.76 3.36 0.22 98 - - 0.62 0.57 3.01 0.25 105 - - 1.09 0.05 3.05 1.21 112 - - 1.06 0.19 - -119 - - 1.06 0.15 - -126 - - 0.91 0.14 - -133 - - 0.86 0.06 - -

1

Tabela 6

SL031 (60 mg/kg) Vreme (dani) Sr. vred. (ng/mL) S.D.(n = 3)

0 0.95 1.9

0.042 6.5 4.87

0.083 14.7 8.3

0.25 28.08 21.56

1 13.5 5.31

3 16.5 6.03

7 20.5 7.48

10 16.43 5.34

14 11.59 3.52

21 8.02 3.44

28 5.12 2.54

35 4.38 2.02

42 3.7 2.43

49 2.41 1.37

56 2.84 1.78

63 4.11 1.97

70 3.85 1.94

77 2.98 1.42

84 2.09 1.43

Tabela 7

Vreme (dani) SL035 (60 mg/kg)

Sr. vred. (ng/mL) S.D.(n = 3)

0 0 0

0.042 0.23 0.25

0.083 0.39 0.43

0.25 1.12 0.79

1 1.18 0.82

3 1.06 0.78

7 3.81 1.55

10 4.64 1.77

14 5.93 3.11

1

Vreme (dani) SL035 (60 mg/kg)

Sr. vred. (ng/mL) S.D.(n = 3)

17 - -

21 4.42 2.28

24 - -

28 3.50 1.45

35 3.18 1.29

42 2.37 0.94

49 2.18 0.89

56 1.91 0.78

63 1.88 0.70

70 1.59 0.38

77 1.45 0.38

84 1.45 0.46

98 1.21 0.34

115 0.91 0.06

126 0.85 0.13

140 0.97 0.23

154 0.73 0.17

168 1.04 0.18

[0039] Iznenađujuće, formulacije ovog pronalaska koje koriste strategiju prolekova i in situ formiranje depoa ispoljavaju krive oslobađanja nultog reda bez početnog naglog oslobađanja, videti slike 4-6. Suprotno tome, formulacije prethodnog stanja tehnike tipično pokazuju značajno inicijalno naglo oslobađanje, praćeno postepenim smanjenjem oslobađanja/preuzimanja leka. Inicijalno naglo oslobađanje ograničava najveće doze koje je moguće upotrebiti u jednoj primeni; u suprotnom, može doći do neželjenih dejstava usled neprihvatljivo velike doze tokom inicijalnog naglog oslobađanja.

[0040] Nasuprot tome, bez inicijalnog naglog oslobađanja, formulacije pronalaska se mogu davati u većoj dozi u jednoj primeni bez izazivanja neželjenih dejstava. Veća doza u svakoj primeni bi omogućila da pojedinačna doza traje duže, što je poželjno za formulacije sa sporim oslobađanjem. Osim toga, profili oslobađanja nultog reda formulacija pronalaska garantuju da će se efikasna doza oslobađati u dužem vremenskom periodu, čime se trajanje terapijski efikasnog dejstva produžava na nekoliko meseci. Ova veoma poželjna svojstva formacija iz ovog pronalaska mogu biti posledica upotrebe prolekova (C3-acil-buprenorfina, tj. formiranja acil estara sa fenolom buprenorfina), kao i formulacija za formiranje depoa in situ.

1

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Injektabilna farmaceutska kompozicija, koja sadrži:

rastvor 3-acil-buprenorfina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u biokompatibilnom organskom rastvaraču, naznačena time, što injektabilna farmaceutska kompozicija, kada se injektira pacijentu ili životinji, ispoljava stabilan profil oslobađanja koje traje duže od jedne nedelje,

pri čemu je biokompatibilni organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od N-metil-2-pirolidona, etil acetata i benzil benzoata.

2. Injektabilna farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što acil grupa sadrži alkilkarbonil grupu, gde je alkil deo alkilkarbonil grupe ravnog lanca, granatog lanca, sa 1-20 atoma ugljenika.

3. Injektabilna farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što acil grupa sadrži arilkarbonil grupu, gde je aril deo arilkarbonil grupe aromatična grupa koja ima 6-18 ugljenika.

4. Injektabilna farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što je 3-acil buprenorfin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u koncentraciji od 1-99% tež./zapr.

5. Injektabilna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, koja dodatno sadrži konzervans izabran iz grupe koja se sastoji od metilparabena, propilparabena i benzilalkohola.

6. Injektabilna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačena time, što je injektabilna farmaceutska kompozicija formulisana za subkutanu, intramuskularnu ili intradermalnu injekciju.

7. Injektabilna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 za upotrebu u lečenju zavisnosti od opioida, bola ili depresije, koje obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapijski efikasne količine injektabilne farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6.

8. Injektabilna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time, što se primenjuje jednom nedeljno ili jednom na svake dve nedelje.

2

9. Injektabilna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time, što se primenjuje jednom mesečno, jednom na svaka tri meseca, ili jednom na svakih šest meseci.