Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS64013B1 - Modulatori prolekova integrisanog puta stresa - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS64013B1 - Modulatori prolekova integrisanog puta stresa - Google Patents

Modulatori prolekova integrisanog puta stresa

Info

Publication number
RS64013B1
RS64013B1 RS20230160A RSP20230160A RS64013B1 RS 64013 B1 RS64013 B1 RS 64013B1 RS 20230160 A RS20230160 A RS 20230160A RS P20230160 A RSP20230160 A RS P20230160A RS 64013 B1 RS64013 B1 RS 64013B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
pathway
pharmaceutically acceptable
cancer
Prior art date
Application number
RS20230160A
Other languages
English (en)
Inventor
Kathleen Ann Martin
Carmela Sidrauski
Michael J Dart
Jennifer M Frost
Yunsong Tong
Xiangdong Xu
Lei Shi
Kathleen Murauski
Marina Pliushchev
Brian S Brown
Eric Voight
John T Randolph
Original Assignee
Calico Life Sciences Llc
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Calico Life Sciences Llc, Abbvie Inc filed Critical Calico Life Sciences Llc
Publication of RS64013B1 publication Critical patent/RS64013B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/20—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Kod metazoa, različiti signali stresa konvergiraju u jednom događaju fosforilacije na serinu 51 zajedničkog efektora, faktora inicijacije translacije eIF2α. Ovaj korak sprovode četiri eIF2α kinaze u ćelijama sisara: PERK, koji reaguje na akumulaciju nesavijenih proteina u endoplazmatičnom retikulumu (ER), GCN2 na aminokiselinsko gladovanje i UV svetlost, PKR na virusnu infekciju i metabolički stres i HRI na nedostatak hema. Ova kolekcija signalnih puteva nazvana je „integrisani odgovor na stres“ (ISR), jer se konvergiraju na isti molekularni događaj. Fosforilacija eIF2α dovodi do slabljenja translacije sa posledicama koje omogućavaju ćelijama da savladaju različite stresove (Wek, R.C. et al, Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1):7-11).
[0002] eIF2 (koji se sastoji od tri podjedinice, α, β i γ) vezuje GTP i inicijator Met-tRNK da bi formirao trojni kompleks (eIF2-GTP-Met-tRNKi), koji se, zauzvrat, povezuje sa 40S ribozomalnom podjedinicom koja skenira 5'UTR iRNK da bi odabrala početni AUG kodon. Nakon fosforilacije svoje α-podjedinice, eIF2 postaje kompetitivni inhibitor svog GTP-izmenjivog faktora (GEF), eIF2B (Hinnebusch, A.G. and Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). Čvrsto i neproduktivno vezivanje fosforilisanog eIF2 za eIF2B sprečava punjenje eIF2 kompleksa sa GTP, čime se blokira formiranje trojnog kompleksa i smanjuje pokretanje translacije (Krishnamoorthi, T. et al, Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). Pošto je eIF2B manje zastupljen od eIF2, fosforilacija samo malog dela ukupnog eIF2 ima dramatičan uticaj na aktivnost eIF2B u ćelijama.
[0003] eIF2B je složena molekularna mašina, sastavljena od pet različitih podjedinica, od eIF2B1 do eIF2B5. eIF2B5 katalizuje reakciju razmene GDP/GTP i, zajedno sa delimično homolognom podjedinicom eIF2B3, čini „katalitičko jezgro“ (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697-24703). Tri preostale podjedinice (eIF2B1, eIF2B2 i eIF2B4) su takođe veoma homologne jedna drugoj i formiraju „regulatorni podkompleks“ koji obezbeđuje mesta vezivanja za eIF2B supstrat eIF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). Razmenu GDP-a sa GTP-om u eIF2 katalizuje njegov namenjen faktor razmene guanin nukleotida (GEF) eIF2B. eIF2B postoji kao dekamer (B12B22B32B42B52) ili dimer dva pentamera u ćelijama (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). Molekuli kao što je ISRIB stupaju u interakciju sa i stabilizuju konformaciju eIF2B dimera, čime se povećava intrinzična GEF aktivnost i ćelije čine manje osetljivim na ćelijske efekte fosforilacije eIF2α (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). WO 2017/193034 opisuje modulatore integrisanog puta stresa.
[0004] Terapeutici malih molekula koji mogu modulirati aktivnost eIF2B mogu imati potencijal da oslabe PERK granu UPR-a i ukupni ISR, i stoga se mogu koristiti u prevenciji i/ili lečenju različitih bolesti, kao što su neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, kancer, inflamatorna bolest, autoimuna bolest, virusna infekcija, kožna bolest, fibrotična bolest, bolest hemoglobina, bolest bubrega, stanje gubitka sluha, očna bolest, mišićnoskeletna bolest ili metabolička bolest.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Ovaj pronalazak je definisan u priloženim zahtevima.
[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje, gde jedinjenje je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0007] Jedinjenje može biti
[0008] Ovde je takođe opisana farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži bilo koje od jedinjenja koja su ovde otkrivena i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0009] Jedinjenje ili kompozicija koja je ovde otkrivena može biti za upotrebu u postupku lečenja neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, kancera, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, virusne infekcije, kožne bolesti, fibrozne bolesti, bolesti hemoglobina, bolesti bubrega, stanja gubitka sluha, očne bolesti, mišićnoskeletne bolesti, metaboličke bolesti ili mitohondrijalne bolesti kod pacijenta kome je to potrebno.
[0010] Jedinjenje ili kompozicija koja je ovde otkrivena može biti za upotrebu u postupku lečenja bolesti povezane sa modulacijom aktivnosti ili nivoa eIF2B, aktivnosti ili nivoa eIF2α, ili aktivnosti ili nivoa komponente eIF2 puta ili ISR puta kod pacijenta kome je to potrebno.
[0011] Jedinjenje ili kompozicija koja je ovde otkrivena može biti za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno u kombinaciji sa imunoterapeutskim sredstvom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Tehničke informacije navedene u nastavku mogu u nekim aspektima prevazići obim pronalaska za koji se ovde traži zaštita, a koji je definisan priloženim zahtevima. Dodatne tehničke informacije su date da bi se stvarni pronalazak stavio u širi tehnički kontekst i da bi se ilustrovali mogući srodni tehnički razvoji.
[0013] Ovo otkriće karakteriše jedinjenja koja su ovde opisana. Kompozicija ili jedinjenje opisano ovde ili farmaceutski prihvatljiva so, kokristal, solvat, hidrat, tautomer, estar, N-oksid ili stereoizomer istog mogu biti za upotrebu, npr., u modulaciji (npr. aktivaciji) eIF2B i slabljenju ISR signalnog puta.
Definicije
Hemijske definicije
[0014] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su detaljnije opisane u nastavku. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, verzija CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnje korice, specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kako je tamo opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifični funkcionalni delovi i reaktivnost, opisani su u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0015] Skraćenice koje se ovde koriste imaju svoje konvencionalno značenje u oblasti hemijske i biološke tehnike. Hemijske strukture i formule ovde izložene su konstruisane u skladu sa standardnim pravilima hemijske valence poznatim u stanju tehnike u oblasti hemije.
[0016] Ovde opisana jedinjenja mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara, i stoga mogu postojati u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomeri i/ili dijastereomeri. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, dijastereomera ili geometrijskog izomera, ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše obogaćene jednim ili više stereoizomera. Izomeri se mogu izolovati iz smeša postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri se mogu dobiti asimetričnim sintezama. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja koja su ovde opisana kao pojedinačni izomeri u suštini bez drugih izomera, i alternativno, kao smeše različitih izomera.
[0017] Kako se ovde koristi, čisto enantiomerno jedinjenje je suštinski slobodno od drugih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja (tj., u enantiomernom višku). Drugim rečima, "S" oblik jedinjenja je suštinski slobodan od "R" oblika jedinjenja i stoga je u enantiomernom višku "R" oblika. Termin "enantiomerno čist" ili "čisti enantiomer" označava da jedinjenje sadrži više od 75% po težini, više od 80% po težini, više od 85% po težini, više od 90% po težini, više od 91% po težini , više od 92% po težini, više od 93% po težini, više od 94% po težini, više od 95% po težini, više od 96% po težini, više od 97% po težini, više od 98% po težini, više od 99% po težini, više od 99.5% po težini ili više od 99.9% po težini enantiomera. U određenim primerima izvođenja, težine su zasnovane na ukupnoj težini svih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja.
[0018] U kompozicijama datim ovde, enantiomerno čisto jedinjenje može biti prisutno sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto R-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto R-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži najmanje oko 95% težinskih R-jedinjenja i najviše oko 5% težinskih S-jedinjenja, u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto S-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto S-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži najmanje oko 95% težinskih S-jedinjenja i najviše oko 5% težinskih R-jedinjenja, u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može biti formulisan sa malo ili bez ekscipijensa ili nosača.
[0019] Ovde opisana jedinjenja mogu takođe da sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum), i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C, i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.
[0020] Članovi "a" i "an" se ovde mogu koristiti za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jedan) od gramatičkih objekata člana. Na primer, "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.
[0021] Kada je naveden opseg vrednosti, predviđeno je da obuhvati svaku vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer alkil" je namenjen da obuhvati, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5i C5-C6alkil.
[0022] Sledeći termini imaju za cilj da imaju značenja predstavljena u nastavku i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima ovog pronalaska.
[0023] "Protivjon" ili "anjonski protivjon" je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom da bi se održala elektronska neutralnost. Primeri protivjona uključuju halogenidne jone (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina i slično), i karboksilat jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartarat, glikolat i slično).
[0024] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" podrazumeva soli aktivnih jedinjenja koja su pripremljena sa relativno netoksičnim kiselinama ili bazama, u zavisnosti od konkretnih supstituenata koji se nalaze u jedinjenjima koja su ovde opisana. Kada jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže relativno kisele funkcionalne grupe, bazne adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli uključuju so natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijuma, organskog amina, ili magnezijumovu so, ili sličnu so. Kada jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže relativno bazne funkcionalne grupe, kisele adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, ugljenična, monohidrogenugljenična, fosforna, monohidrogenfosforna, dihidrogenfosforna, sumporna, monohidrogen sumporna, jodovodonična ili fosforna kiselina kao i slično, kao i soli izvedene od relativno netoksičnih organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, izobuterna, maleinska, malonska, benzojeva, ćilibarna, suberična, fumarna, mlečna, bademova, ftalna, benzensulfonska, p-tolilsulfonska, limunska, vinska, metansulfonska i slično. Takođe su uključene soli aminokiselina kao što su arginat i slično, i soli organskih kiselina poput glukuronske ili galaktunorske kiseline i slično (videti, npr., Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Određena specifična jedinjenja ovog pronalaska sadrže i bazne i kisele funkcionalne grupe koje omogućavaju da se jedinjenja konvertuju u bazne ili kisele adicione soli. Drugi farmaceutski prihvatljivi nosači poznati stručnjacima su pogodni za ovaj pronalazak. Soli imaju tendenciju da budu rastvorljivije u vodenim ili drugim protonskim rastvaračima koji su odgovarajući oblici slobodnih baza. U drugim slučajevima, preparat može biti liofilizovani prah u prvom puferu, na primer, u 1 mM-50 mM histidina, 0.1%-2% saharoze, 2%-7% manitola u pH opsegu od 4.5 do 5.5, koji se kombinuje sa drugim puferom pre upotrebe.
[0025] Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati kao soli, kao što su sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Ovaj pronalazak uključuje takve soli. Primeri takvih soli uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate (npr. (+)-tartrate, (-)-tartrate ili njihove smeše uključujući racemske smeše), sukcinate, benzoate i soli sa aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina. Ove soli se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima.
[0026] Neutralni oblici jedinjenja se poželjno regenerišu dovođenjem soli u kontakt sa bazom ili kiselinom i izolovanjem matičnog jedinjenja na uobičajeni način. Osnovni oblik jedinjenja razlikuje se od različitih oblika soli po određenim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima.
[0027] Termin "prolek" može da se koristi da opiše jedinjenja ovog otkrića koja lako prolaze kroz hemijske promene u fiziološkim uslovima da bi se obezbedilo biološki aktivno jedinjenje koje modulira eIF2B, eIF2α ili komponentu eIF2 ili ISR puteva. Dodatno, jedinjenja prolekova prema ovom pronalasku mogu se konvertovati u biološki aktivno jedinjenje koje modulira eIF2B, eIF2α, ili komponentu eIF2 ili ISR puteva hemijskim ili biohemijskim metodama u ex vivo okruženju. Na primer, jedinjenja prolekova ovog otkrića mogu se polako konvertovati u biološki aktivno jedinjenje koje moduliše eIF2B, eIF2α, ili komponentu eIF2 ili ISR puteva kada se stavi u rezervoar transdermalnog flastera sa odgovarajućim enzimom ili hemijskim reagensom.
[0028] Termin "farmaceutski prihvatljiv ko-kristal" može se definisati kao kristalna čvrsta supstanca koja sadrži dva ili više različitih jedinjenja, pri čemu je najmanje jedno od dva ili više jedinjenja prisutno u kristalnoj čvrstoj materiji u neutralnom stanju (nije jonizovano), pri čemu jedno od dva ili više jedinjenja je aktivni farmaceutski sastojak i pri čemu su drugo jedinjenje ili jedinjenja prisutna u kristalnoj čvrstoj supstanci takođe farmaceutski prihvatljiva. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva od dva ili više jedinjenja nezavisno postoje kao čvrsta supstanca u uslovima okoline. U nekim primerima izvođenja, dva ili više jedinjenja međusobno deluju kroz nejonske intermolekularne interakcije.
[0029] Određena jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati u nesolvatovanim oblicima, kao i u rastvorenim oblicima, uključujući hidratizovane oblike.
[0030] Određena jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u više kristalnih ili amorfnih oblika. Generalno, svi fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe predviđene ovim pronalaskom i namenjene su da budu u okviru ovog pronalaska.
[0031] Kako se ovde koristi, izraz "so" se odnosi na kisele ili bazne soli jedinjenja koja se koriste u postupcima ovog pronalaska. Ilustrativni primeri prihvatljivih soli su mineralne kiseline (hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično), soli organske kiseline (sirćetna kiselina, propionska kiselina, glutaminska kiselina, limunska kiselina i slično), soli kvaternarnog amonijuma (metil jodid, etil jodid i slično).
[0032] Određena jedinjenja prema ovom pronalasku poseduju asimetrične atome ugljenika (optičke ili hiralne centre) ili dvostruke veze; enantiomeri, racemati, dijastereomeri, tautomeri, geometrijski izomeri, stereoizometrijski oblici koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za aminokiseline i pojedinačni izomeri su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Jedinjenja iz ovog pronalaska ne uključuju ona za koja je u tehnici poznato da su previše nestabilna da bi se sintetisala i/ili izolovala. Predviđeno je da ovaj pronalazak uključi jedinjenja u racemskim i optički čistim oblicima. Optički aktivni (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)-izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni upotrebom konvencionalnih tehnika. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere.
[0033] Kako se ovde koristi, termin "izomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju isti broj i vrstu atoma, a samim tim i istu molekulsku težinu, ali se razlikuju u pogledu strukturnog rasporeda ili konfiguracije atoma.
[0034] Termin "tautomer", kako se ovde koristi, odnosi se na jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i koji se lako pretvaraju iz jednog izomernog oblika u drugi.
[0035] Stručnjaku će biti očigledno da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u tautomernim oblicima, pri čemu su svi takvi tautomerni oblici jedinjenja u okviru pronalaska.
[0036] Termini "lečenje" ili "tretman" odnose se na bilo koji pokazatelj uspeha u lečenju ili poboljšanju povrede, bolesti, patologije ili stanja, uključujući bilo koji objektivni ili subjektivni parametar kao što je smanjenje; remisija; smanjenje simptoma ili povećanje podnošljivosti povrede, patologije ili stanja za pacijenta; usporavanje stope degeneracije ili opadanja; čineći krajnju tačku degeneracije manje iscrpljujućom; poboljšanje fizičkog ili mentalnog blagostanja pacijenta. Lečenje ili ublažavanje simptoma može biti zasnovano na objektivnim ili subjektivnim parametrima; uključujući rezultate fizičkog pregleda, neuropsihijatrijskih pregleda i/ili psihijatrijskog pregleda. Na primer, određeni postupci ovde leče kancer (npr. kancer pankreasa, kancer dojke, multipli mijelom, kanceri sekretornih ćelija), neurodegenerativne bolesti (npr. Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, frontotemporalna demencija), leukodistrofije (npr. bolest sa nestajanjem bele mase, dečija ataksija sa hipomijelinizacijom CNS-a), posthiruršku kognitivnu disfunkciju, traumatsku povredu mozga, hipoksijom izazvanu povredu mozga, moždani udar, povredu kičmene moždine, sindrome intelektualne nesposobnosti, inflamatorne bolesti, mišićnoskeletna oboljenja, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaje povezane sa oštećenom funkcijom eIF2B ili komponente u signalnoj transdukciji ili signalnom putu uključujući ISR i smanjenu aktivnost eIF2 puta). Na primer, određeni postupci ovde leče kancer smanjenjem ili redukcijom ili sprečavanjem pojave, rasta, metastaza ili progresije kancera ili smanjenjem simptoma kancera; leče neurodegeneraciju poboljšanjem mentalnog zdravlja, povećanjem mentalne funkcije, usporavanjem pada mentalne funkcije, smanjenjem demencije, odlaganjem početka demencije, poboljšanjem kognitivnih veština, smanjenjem gubitka kognitivnih veština, poboljšanjem pamćenja, smanjenjem degradacije pamćenja, smanjenjem simptoma neurodegeneracije ili produženog preživljavanja; leče bolest nestajanje bele mase smanjenjem simptoma bolesti nestajanja bele mase ili smanjenjem gubitka bele mase ili smanjenjem gubitka mijelina ili povećanjem količine mijelina ili povećanjem količine bele mase; leče dečiju ataksiju sa hipomijelinizacijom CNS-a smanjenjem simptoma dečije ataksije sa hipo-mijelinizacijom CNS-a ili povećanjem nivoa mijelina ili smanjenjem gubitka mijelina; leče sindrom intelektualne ometenosti smanjenjem simptoma sindroma intelektualne nesposobnosti, leče inflamatornu bolest lečenjem simptoma inflamatorne bolesti; leče mišićno-skeletnu bolest lečenjem simptoma mišićno-skeletne bolesti; leče metaboličku bolest lečenjem simptoma metaboličke bolesti; leče autoimunu bolest lečenjem simptoma autoimune bolesti; leče autoimunu bolest lečenjem simptoma autoimune bolesti; leče virusnu infekciju lečenjem simptoma virusne infekcije; leče kožnu bolest lečenjem simptoma kožne bolesti; leče fibrotičnu bolest lečenjem simptoma fibrotične bolesti; leče bolest hemoglobina lečenjem simptoma bolesti hemoglobina; leče bolest hemoglobina lečenjem simptoma bolesti hemoglobina; leče stanje gubitka sluha poboljšanjem sluha subjekta kome je to potrebno; ili leče očnu bolest lečenjem simptoma očne bolesti ili poboljšanjem vida subjekta kome je to potrebno. Simptomi bolesti, poremećaja ili stanja opisanih ovde (npr., kancer, neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, inflamatorna bolest, mišićno-skeletna bolest, metabolička bolest, autoimuna bolest, virusna infekcija, kožna bolest, fibrotična bolest, bolest hemoglobina, bolest bubrega, stanje gubitka sluha, očna bolest ili stanje ili bolest povezana sa oštećenom funkcijom eIF2B ili komponenti u putu prenosa signala uključujući put eIF2, fosforilaciju eIF2α ili ISR put) bili bi poznati ili bi mogli biti određeni od strane osobe uobičajene veštine u ovoj oblasti. Termin "lečenje" i njegove konjugacije obuhvataju prevenciju povrede, patologije, stanja ili bolesti (npr. sprečavanje razvoja jednog ili više simptoma bolesti, poremećaja ili stanja opisanih ovde).
[0037] „Efikasna količina“ je količina dovoljna za postizanje navedene svrhe (npr. postizanje efekta zbog kojeg se primenjuje, lečenje bolesti, smanjenje aktivnosti enzima, povećanje aktivnosti enzima ili smanjenje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja). Primer "efikasne količine" je količina dovoljna da doprinese lečenju, prevenciji ili smanjenju jednog ili više bolesti, koja se takođe može nazvati "terapeutski efikasna količina". „Profilaktički efikasna količina“ leka je količina leka koja će, kada se primenjuje na subjekta, imati predviđeni profilaktički efekat, na primer, sprečavanje ili odlaganje početka (ili ponovnog pojavljivanja) povrede, bolesti, patologije ili stanja ili smanjenje verovatnoće pojave (ili ponovnog pojavljivanja) povrede, bolesti, patologije ili stanja, ili njihovih simptoma. Potpuni profilaktički efekat se ne javlja nužno primenom jedne doze, i može se javiti tek nakon primene serije doza. Prema tome, profilaktički efikasna količina se može primeniti u jednoj ili više primena. Tačne količine će zavisiti od svrhe tretmana, a stručnjak će moći da ih utvrdi koristeći poznate tehnike (videti, npr., Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations
1
(1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0038] „Smanjenje“ jednog ili više simptoma (i gramatičkih ekvivalenata ovog izraza) znači smanjenje težine ili učestalosti simptoma ili eliminaciju simptoma.
[0039] Termin "povezan" ili "povezan sa" u kontekstu supstance ili aktivnosti ili funkcije supstance povezane sa bolešću (npr., bolest ili poremećaj opisan ovde, npr. kancer, neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, inflamatorna bolest, mišićnoskeletna bolest, metabolička bolest, autoimuna bolest, virusna infekcija, bolest kože, fibrotična bolest, bolest hemoglobina, bolest bubrega, stanje gubitka sluha, očna bolest ili bolest ili poremećaj povezan sa oštećenom funkcijom eIF2B ili komponenti u putu prenosa signala uključujući put eIF2, fosforilaciju eIF2α ili put ISR) znači da je bolest uzrokovana (u celini ili delimično) ili je simptom bolesti uzrokovan (u celini ili delimično) supstancom ili aktivnošću ili funkcijom supstance. Na primer, simptom bolesti ili stanja povezanog sa poremećenom funkcijom eIF2B može biti simptom koji je rezultat (u potpunosti ili delimično) smanjenja aktivnosti eIF2B (npr. smanjenje aktivnosti ili nivoa eIF2B, povećanje fosforilacije ili aktivnosti eIF2α fosforilisanog eIF2α ili smanjene aktivnosti eIF2 ili povećanja aktivnosti fosforilisanog prenosa signala eIF2α ili ISR signalnog puta). Kako se ovde koristi, ono što je opisano kao povezano sa bolešću, ako je uzročnik, može biti ciljno mesto za lečenje bolesti. Na primer, bolest povezana sa smanjenom aktivnošću eIF2 ili aktivnošću puta eIF2, može se lečiti sredstvom (npr., jedinjenjem kako je ovde opisano) efikasnim za povećanje nivoa ili aktivnosti eIF2 ili eIF2 puta ili smanjenje fosforilisane aktivnosti eIF2α ili ISR puta. Na primer, bolest povezana sa fosforilisanim eIF2α može se lečiti sredstvom (npr., jedinjenjem kako je ovde opisano) efikasnim za smanjenje nivoa aktivnosti fosforilisanog eIF2α ili nishodne komponente ili efektora fosforilisanog eIF2α. Na primer, bolest povezana sa eIF2α, može se lečiti sredstvom (npr., jedinjenjem kako je ovde opisano) efikasnim za povećanje nivoa aktivnosti eIF2 ili nishodne komponente ili efektora eIF2.
[0040] „Kontrola“ ili „kontrolni eksperiment“ se koristi u skladu sa svojim jednostavnim uobičajenim značenjem i odnosi se na eksperiment u kojem se subjekti ili reagensi eksperimenta tretiraju kao u paralelnom eksperimentu osim izostavljanja postupka, reagensa ili promenljive eksperimenta. U nekim slučajevima, kontrola se koristi kao standard poređenja u proceni eksperimentalnih efekata.
[0041] „Dovođenje u kontakt“ se koristi u skladu sa svojim jednostavnim uobičajenim značenjem i odnosi se na postupak omogućavanja da najmanje dve različite vrste (npr. hemijska jedinjenja uključujući biomolekule ili ćelije) postanu dovoljno proksimalne da reaguju, interaguju ili se fizički dodiruju. Treba, međutim, imati na umu da se rezultujući proizvod reakcije može proizvesti direktno iz reakcije između dodatih reagensa ili iz intermedijera iz jednog ili više dodatih reagenasa koji se mogu proizvesti u reakcionoj smeši. Termin "dovođenje u kontakt" može uključivati omogućavanje dve vrste da reaguju, interaguju ili se fizički dodiruju, pri čemu dve vrste mogu biti jedinjenje kao što je ovde opisano i protein ili enzim (npr. eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta). U nekim primerima izvođenja kontaktiranje uključuje omogućavanje jedinjenju opisanom ovde da stupi u interakciju sa proteinom ili enzimom koji je uključen u signalni put (npr. eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta).
[0042] Kao što je ovde definisan, termin "inhibicija", "inhibirati", "inhibiranje" i slično u odnosu na interakciju protein-inhibitor (npr., antagonist) znači negativan uticaj (npr., smanjenje) aktivnosti ili funkcije proteina u odnosu na aktivnost ili funkciju proteina u odsustvu inhibitora. U nekim primerima izvođenja, inhibicija se odnosi na smanjenje bolesti ili simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, inhibicija se odnosi na smanjenje aktivnosti puta za prenos signala ili signalnog puta. Prema tome, inhibicija uključuje, bar delimično, delimično ili potpuno blokiranje stimulacije, smanjenje, sprečavanje ili odlaganje aktivacije, ili inaktivaciju, desenzibilizaciju ili smanjenje prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili količine proteina. U nekim primerima izvođenja, inhibicija se odnosi na smanjenje aktivnosti puta prenosa signala ili signalnog puta (npr., eIF2B, eIF2α, ili komponenta puta eIF2, put aktiviran fosforilacijom eIF2α, ili ISR put). Dakle, inhibicija može uključiti, barem delimično, delimično ili potpuno smanjenje stimulacije, smanjenje ili smanjenje aktivacije, ili inaktivaciju, desenzibilizaciju ili smanjenje prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili povećane količine proteina u bolesti (npr. eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta, pri čemu je svaki povezan sa kancerom, neurodegenerativnom bolešću, leukodistrofijom, inflamatornom bolešću, autoimunom bolešću, virusnom infekcijom, bolešću kože, fibroznom bolešću, bolešću hemoglobina, bolešću bubrega, stanjem gubitka sluha, očnom bolešću, mišićnoskeletnom bolešću ili metaboličkom bolešću). Inhibicija može uključiti, barem delimično, delimično ili potpuno smanjenje stimulacije, smanjenje ili smanjenje aktivacije, ili deaktivaciju, desenzibilizaciju ili smanjenje prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili količine proteina (npr. eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta) koji može modulirati nivo drugog proteina ili povećati preživljavanje ćelije (npr. smanjenje aktivnosti fosforilisanog eIF2α puta može povećati preživljavanje ćelija u ćelijama koje mogu ili ne moraju imati povećanje aktivnosti fosforilisanog eIF2α puta u odnosu na kontrolu bez bolesti ili smanjenje aktivnosti eIF2α puta može povećati preživljavanje ćelija u ćelijama koje mogu ili ne moraju imati povećanje aktivnosti eIF2α puta u odnosu na kontrolu bez bolesti).
[0043] Kako je ovde definisan, termin "aktivacija", "aktivirati", "aktivirajući" i slično u odnosu na interakciju protein-aktivator (npr. agonist) znači pozitivno delovanje (npr. povećanje) na aktivnost ili funkciju proteina (npr. eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta) u odnosu na aktivnost ili funkciju proteina u odsustvu aktivatora (npr. jedinjenje opisano ovde). U nekim primerima izvođenja, aktivacija se odnosi na povećanje aktivnosti puta za prenos signala ili signalnog puta (npr. eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta). Prema tome, aktivacija može uključivati, barem delimično, delimično ili potpuno povećanje stimulacije, povećanje ili omogućavanje aktivacije, ili aktiviranje, senzibilizaciju ili pojačanu regulaciju prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili količine proteina smanjene u bolesti (npr. eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta povezanog sa kancerom, neurodegenerativnom bolešću, leukodistrofijom, inflamatornom bolešću, bolešću mišićnoskeletnog sistema ili metaboličkom bolešću). Aktivacija može uključiti, barem delimično, delimično ili potpuno povećanje stimulacije, povećanje ili omogućavanje aktivacije, ili aktiviranje, senzibilizaciju ili povećanje prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili količine proteina (npr. eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta) koji može modulirati nivo drugog proteina ili povećati preživljavanje ćelije (npr. povećanje aktivnosti eIF2α može povećati preživljavanje ćelija u ćelijama koje mogu ili ne moraju imati smanjenje aktivnosti eIF2α u odnosu na kontrolu bez bolesti).
[0044] Termin "modulacija" se odnosi na povećanje ili smanjenje nivoa ciljnog molekula ili funkcije ciljnog molekula. U nekim primerima izvođenja, modulacija eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta može dovesti do smanjenja težine jednog ili više simptoma bolesti povezanih sa eIF2B, eIF2α ili komponentom eIF2 puta ili ISR puta (npr. kancer, neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, inflamatorna bolest, autoimuna bolest, virusna infekcija, kožna bolest, fibrotična bolest, bolest hemoglobina, bolest bubrega, stanje gubitka sluha, očna bolest, mišićno-skeletna bolest ili metabolička bolest) ili bolest koja nije uzrokovana eIF2B, eIF2α ili komponentom eIF2 puta ili ISR puta, ali može imati koristi od modulacije eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta (npr. smanjenje nivoa ili nivoa aktivnosti eIF2B, eIF2α ili komponente puta eIF2).
[0045] Termin "modulator" kako se ovde koristi odnosi se na modulaciju (npr. povećanje ili smanjenje) nivoa ciljnog molekula ili funkcije ciljnog molekula. U primerima izvođenja,
1
modulator eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je sredstvo protiv kancera. U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je neuroprotektant. U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je sredstvo za poboljšanje pamćenja. U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α, ili komponenta puta eIF2 ili ISR puta je sredstvo za poboljšanje pamćenja (npr. sredstvo za poboljšanje dugoročne memorije). U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je antiinflamatorno sredstvo. U nekim primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je sredstvo za ublažavanje bolova.
[0046] "Pacijent" ili "subjekt" kome je to potrebno odnosi se na živi organizam koji pati ili je sklon bolesti ili stanju koje se može lečiti primenom jedinjenja ili farmaceutske kompozicije, kako je ovde dato. Neograničavajući primeri uključuju ljude, druge sisare, goveda, pacove, miševe, pse, majmune, koze, ovce, krave, jelene i druge životinje koje nisu sisari. U nekim primerima izvođenja, pacijent je čovek. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pripitomljena životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pas. U nekim primerima izvođenja, pacijent je papagaj. U nekim primerima izvođenja, pacijent je stoka. U nekim primerima izvođenja, pacijent je sisar. U nekim primerima izvođenja, pacijent je mačka. U nekim primerima izvođenja, pacijent je konj. U nekim primerima izvođenja, pacijent je govedo. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pas. U nekim primerima izvođenja, pacijent je mačka. U nekim primerima izvođenja, pacijent je bezrepi majmun. U nekim primerima izvođenja, pacijent je majmun. U nekim primerima izvođenja, pacijent je miš. U nekim primerima izvođenja, pacijent je eksperimentalna životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pacov. U nekim primerima izvođenja, pacijent je hrčak. U nekim primerima izvođenja, pacijent je test životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je novorođena životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je novorođenče. U nekim primerima izvođenja, pacijent je novorođeni sisar. U nekim primerima izvođenja, pacijent je starija životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je stariji čovek. U nekim primerima izvođenja, pacijent je stariji sisar. U nekim primerima izvođenja, pacijent je gerijatrijski pacijent.
[0047] "Bolest", "poremećaj" ili "stanje" se odnosi na stanje ili zdravstveni status pacijenta ili subjekta koji može da se leči jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom datim ovde. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja i postupci opisani ovde sadrže smanjenje ili eliminaciju jednog ili više simptoma bolesti, poremećaja ili stanja, npr., primenom jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0048] Termin "signalni put" kako se ovde koristi odnosi se na niz interakcija između ćelijskih i izborno vanćelijskih komponenti (npr. proteina, nukleinskih kiselina, malih molekula, jona, lipida) koje prenose promenu jedne komponente u jednu ili više drugih komponenti, što zauzvrat može da prenese promenu na dodatne komponente, koja se izborno širi na druge komponente signalnog puta.
[0049] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" i "farmaceutski prihvatljiv nosač" odnose se na supstancu koja pomaže primenu aktivnog sredstva i apsorpciju od strane subjekta i može biti uključena u kompozicije ovog pronalaska bez izazivanja značajnog štetnog toksikološkog efekta na pacijenta. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju vodu, NaCl, normalne fiziološke rastvore, Ringerov laktatni rastvor, normalnu saharozu, normalnu glukozu, veziva, punila, sredstva za raspadanje, lubrikante, obloge, zaslađivače, arome, rastvore soli (kao što je Ringerov rastvor), alkohole, ulja, želatine, ugljene hidrate kao što su laktoza, amiloza ili skrob, estre masnih kiselina, hidroksimetilcelulozu, polivinil pirolidin i boje i slično. Takvi preparati se mogu sterilisati i, po želji, mešati sa pomoćnim sredstvima kao što su lubrikanti, konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje, emulgatori, soli za uticanje na osmotski pritisak, puferi, boje i/ili aromatične supstance i slično koje ne reaguju štetno sa jedinjenjima pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da su drugi farmaceutski ekscipijensi korisni u ovom pronalasku.
[0050] Termin "preparat" podrazumeva formulaciju aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem koji obezbeđuje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta sa ili bez drugih nosača, okružena nosačem, koji je stoga u vezi sa njom. Slično tome, kapsule i pastile su uključene. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kapsule i pastile mogu se koristiti kao čvrsti oblici doze pogodni za oralnu primenu.
[0051] Kako se ovde koristi, termin "primenjivanje" označava oralnu primenu, primenu kao supozitorija, lokalni kontakt, intravensku, parenteralnu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intralezionalnu, intratekalnu, intrakranijalnu, intranazalnu ili subkutanu primenu, ili implantaciju uređaja sa sporim oslobađanjem, na primer, mini-osmotske pumpe, subjektu. Primena je na bilo koji način, uključujući parenteralni i transmukozni (npr. bukalni, sublingvalni, palatalni, gingivalni, nazalni, vaginalni, rektalni ili transdermalni). Parenteralna primena uključuje, npr., intravensku, intramuskularnu, intra-arterijsku, intradermalnu, subkutanu, intraperitonealnu, intraventrikularnu i intrakranijalnu. Drugi načini isporuke obuhvataju, ali nisu ograničeni na, upotrebu lipozomalnih formulacija, intravensku infuziju, transdermalne flastere, itd. Pod "koprimenom" se podrazumeva da se kompozicija koja je ovde
1
opisana primenjuje u isto vreme, neposredno pre, ili neposredno nakon primene jedne ili više dodatnih terapija (npr. sredstvo protiv kancera, hemoterapeutik ili lečenje neurodegenerativne bolesti). Jedinjenje pronalaska se može primeniti samostalno ili se može koprimenjivati na pacijenta. Koprimena podrazumeva istovremenu ili sekvencijalnu primenu jedinjenja pojedinačno ili u kombinaciji (više od jednog jedinjenja ili sredstva). Stoga se preparati mogu kombinovati, po želji, sa drugim aktivnim supstancama (npr. za smanjenje metaboličke razgradnje).
[0052] Termin "eIF2B" kako se ovde koristi odnosi se na heteropentamerni eukariotski faktor inicijacije translacije 2B. eIF2B je sastavljen od pet podjedinica: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 i eIF2B5. eIF2B1 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232 i/ili RefSeq (protein) NP_001405. eIF2B2 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770 i/ili RefSeq (protein) NP_055054. eIF2B3 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50 i/ili RefSeq (proteinom) NP_065098. eIF2B4 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10 i/ili RefSeq (protein) NP_751945. eIF2B5 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144 i/ili RefSeq (protein) NP_003898.
[0053] Termini "eIF2alfa", "eIF2a" ili "eIF2α" su zamenljivi i odnose se na protein "eukariotskog faktora inicijacije translacije 2 alfa podjedinice eIF2S1". U primerima izvođenja, "eIF2alfa", "eIF2a" ili "eIF2α" se odnose na humani protein. Uključeni u termine eIF2alfa", "eIF2a" ili "eIF2α" su divlji tip i mutantni oblici proteina. U primerima izvođenja, "eIF2alfa", "eIF2a" ili "eIF2α" se odnose na protein povezan sa Entrez Gene 1965, OMIM 603907, UniProt P05198 i/ili RefSeq (protein) NP_004085. U primerima izvođenja, referentni brojevi neposredno iznad se odnose na protein i povezane nukleinske kiseline poznate od datuma podnošenja ove prijave.
Jedinjenja
[0054] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja u Tabeli 1 ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so. Jedinjenja označena zvezdicom (<∗>) su data za referencu.
1
Tabela 1: Primeri jedinjenja
Farmaceutske kompozicije
[0055] Ovde su dalje opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđeno u efikasnoj količini u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina je terapeutski efikasna količina. U određenim primerima izvođenja, efikasna količina je profilaktički efikasna količina.
[0056] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom poznatim u farmakologiji. Generalno, takvi postupci pripreme uključuju korake dovođenja jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli („aktivni sastojak“) u vezu sa nosačem i/ili jednim ili više drugih pomoćnih sastojaka, a zatim, ako je potrebno i/ili poželjno, oblikovanje i/ili pakovanje proizvoda u željenu jedinicu sa jednom ili više doza. Farmaceutske kompozicije se mogu pripremiti, upakovati i/ili prodati na veliko, kao pojedinačna jedinična doza, i/ili kao više pojedinačnih doza. Kako se ovde koristi, "jedinična doza" je diskretna količina farmaceutske kompozicije koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka. Količina aktivnog sastojka je generalno jednaka dozi aktivnog sastojka koja bi se primenila na subjekta i/ili pogodnom delu takve doze kao što je, na primer, polovina ili jedna trećina takve doze.
[0057] Relativne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski
1
prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i/ili bilo kojih dodatnih sastojaka u farmaceutskoj kompoziciji će varirati u zavisnosti od identiteta, veličine i/ili stanja subjekta koji se leči i dalje u zavisnosti od puta kojim se kompozicija primenjuje. Kao primer, kompozicija može da sadrži između 0.1% i 100% (tež./tež.) jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0058] Termin "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na netoksični nosač, pomoćno sredstvo, razblaživač ili vehikulum koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisano. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi korisni u proizvodnji farmaceutskih kompozicija su bilo koji od onih koji su dobro poznati u struci farmaceutskih formulacija i uključuju inertne razblaživače, sredstva za dispergovanje i/ili granulaciju, površinski aktivna sredstva i/ili emulgatore, sredstva za raspadanje, vezujuća sredstva, konzervanse, sredstva za puferovanje, sredstva za podmazivanje i/ili ulja. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi korisni u proizvodnji farmaceutskih kompozicija uključuju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je albumin humanog seruma, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne mešavine zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilenpolioksipropilen blok polimeri, polietilen glikol i vunena mast.
[0059] Kompozicije se mogu primenjivati oralno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenski i intradermalno), inhalacionim sprejom, lokalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. U nekim primerima izvođenja, obezbeđena jedinjenja ili kompozicije se primenjuju intravenski i/ili oralno.
[0060] Termin "parenteralni" kako se ovde koristi uključuje subkutane, intravenske, intramuskularne, intraokularne, intravitrealne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatične, intraperitonealne intralezijske i intrakranijalne tehnike injekcije ili infuzije. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, subkutano, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni injekcioni oblici kompozicija mogu biti vodene ili uljane suspenzije. Ove suspenzije se mogu formulisati prema tehnikama poznatim u tehnici korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije može takođe biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među
1
prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje.
[0061] Farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se primenjuju oralno u bilo kom oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikaciona sredstva, kao što je magnezijum stearat, takođe se tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa sredstvima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji se mogu dodati i određeni zaslađivači, arome ili boje. U nekim primerima izvođenja, obezbeđena oralna formulacija je formulisana za trenutno oslobađanje ili produženo/odloženo oslobađanje. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je pogodna za bukalnu ili sublingvalnu primenu, uključujući tablete, lozenge i pastile. Jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu takođe biti u mikro-kapsuliranom obliku.
[0062] Kompozicije se mogu isporučivati transdermalno, lokalnim putem, formulisane kao aplikatorski štapići, rastvori, suspenzije, emulzije, gelovi, kreme, masti, paste, želea, boje, praškovi i aerosoli. Oralni preparati obuhvataju tablete, pilule, prašak, dražeje, kapsule, tečnosti, pastile, kapsule, gelove, sirupe, kaše, suspenzije, itd., pogodne za gutanje od strane pacijenta. Preparati u čvrstom obliku uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, skrobne kapsule, supozitorije i disperzibilne granule. Preparati u tečnom obliku uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodu ili rastvore vode/propilen glikola. Kompozicije mogu dodatno da sadrže komponente koje obezbeđuju produženo oslobađanje i/ili udobnost. Takve komponente uključuju visoku molekulsku težinu, anjonske mukomimetičke polimere, gelirajuće polisaharide i fino podeljene supstrate nosača leka. Ove komponente su detaljnije razmotrene u U.S. Patentima br. 4,911,920; 5,403,841; 5,212, 162; i 4,861,760. Kompozicije se takođe mogu isporučiti kao mikrosfere za sporo oslobađanje u telu. Na primer, mikrosfere se mogu primenjivati intradermalnim ubrizgavanjem mikrosfera koje sadrže lek, koje se polako oslobađaju potkožno (videti Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; kao biorazgradive i injekcijske gel formulacije (videti, npr. Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995); ili, kao mikrosfere za oralnu primenu (videti, npr., Eyles, J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997). U sledećem primeru izvođenja, formulacije kompozicija se mogu dostaviti upotrebom lipozoma koji se spajaju sa ćelijskom membranom ili su endocitozirani, tj., upotrebom receptorskih
1
liganda vezanih za lipozom, koji se vezuju za receptore proteina površinske membrane ćelije, što dovodi do endocitoze. Korišćenjem lipozoma, posebno kada površina lipozoma nosi receptorske ligande specifične za ciljne ćelije, ili su na drugi način prvenstveno usmereni na određeni organ, može se fokusirati isporuka kompozicija u ciljne ćelije in vivo. (Videti, npr., Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Kompozicije se takođe mogu isporučiti kao nanočestice.
[0063] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije se mogu primenjivati u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Farmaceutski prihvatljive kompozicije se takođe mogu primeniti lokalno, posebno kada cilj tretmana uključuje oblasti ili organe koji su lako dostupni lokalnoj primeni, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg dela crevnog trakta. Pogodne lokalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih oblasti ili organa.
[0064] U nekim primerima izvođenja, da bi se produžio efekat leka, često je poželjno da se uspori apsorpcija leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine rastvaranja koja, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom nosaču.
[0065] Iako su opisi farmaceutskih kompozicija dati ovde uglavnom usmereni na farmaceutske kompozicije koje su pogodne za primenu na ljudima, stručnjak će razumeti da su takve kompozicije generalno pogodne za primenu na životinje svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu na ljude da bi se kompozicije učinile pogodnim za primenu na različite životinje je dobro shvaćeno, a obično vešt veterinarski farmakolog može da dizajnira i/ili izvrši takvu modifikaciju uz uobičajeno eksperimentisanje.
[0066] Jedinjenja koja su ovde data, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, tipično su formulisana u jediničnom obliku doze, npr. u obliku pojedinačne jedinice doze, radi lakšeg ordiniranja i uniformnosti doziranja. Podrazumeva se, međutim, da će ukupnu dnevnu upotrebu kompozicija odrediti lekar koji prisustvuje u okviru racionalne medicinske procene. Specifični terapeutski efikasni nivo doze za bilo kog određenog subjekta ili organizam zavisiće od niza faktora uključujući bolest koja se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnost specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu ispitanika; vreme primene, način primene i brzinu izlučivanja specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; trajanje lečenja; lekovi koji se koriste u kombinaciji ili slučajno
2
sa specifičnim aktivnim sastojkom koji se koristi; i slične faktore dobro poznate u medicinskom stanju tehnike.
[0067] Tačna količina jedinjenja potrebna da bi se postigla efikasna količina će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti, na primer, od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti neželjenih efekata ili poremećaja, identiteta određenog ili određenih jedinjenja, načina primene i slično. Željena doza se može isporučiti tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno, svaki drugi dan, svaki treći dan, svake nedelje, svake dve nedelje, svake tri nedelje ili svake četiri nedelje. U određenim primerima izvođenja, željena doza se može primeniti korišćenjem višestrukih primena (npr., dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest ili više primena).
[0068] U određenim primerima izvođenja, efikasna količina jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za primenu jednom ili više puta dnevno može da sadrži oko 0.0001 mg do oko 5000 mg, npr., od oko 0.0001 mg do oko 4000 mg, oko 0.0001 mg do oko 2000 mg, oko 0.0001 mg do oko 1000 mg, oko 0.001 mg do oko 1000 mg, oko 0.01 mg do oko 1000 mg, oko 0.1 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 100 mg, oko 10 mg do oko 1000 mg, ili oko 100 mg do oko 1000 mg jedinjenja po jediničnom obliku doze.
[0069] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti u dozama dovoljnim da isporuči od oko 0.001 mg/kg do oko 1000 mg/kg, npr., oko 0.001 mg/kg do oko 500 mg/kg, oko 0.01 mg/kg do oko 250 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 50 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 40 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 25 mg/kg, oko 0.01 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg, ili oko 1 mg/kg do oko 50 mg/kg, telesne težine subjekta dnevno, jednom ili više puta dnevno, da bi se postigao željeni terapeutski efekat.
[0070] Biće jasno da opsezi kao što je ovde opisano daju smernice za primenu datih farmaceutskih kompozicija odrasloj osobi. Količinu koja se primenjuje, na primer, na dete ili adolescenta može da odredi lekar ili osoba koja je verzirana u struci i može biti manja ili ista kao ona koja se primenjuje na odraslu osobu.
[0071] Takođe će biti jasno da se ovde opisano jedinjenje ili kompozicija, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je ovde opisano, može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih farmaceutskih sredstava. Jedinjenja ili kompozicije se mogu primenjivati u kombinaciji sa dodatnim farmaceutskim sredstvima koja poboljšavaju njihovu bioraspoloživost, smanjuju i/ili modifikuju njihov metabolizam, inhibiraju njihovo izlučivanje i/ili modifikuju njihovu raspodelu u telu. Takođe će biti jasno da primenjena terapija može postići željeni efekat za isti poremećaj, i/ili može postići različite efekte.
[0072] Jedinjenje ili kompozicija se može primenjivati istovremeno sa, pre ili posle, jednog ili više dodatnih farmaceutskih sredstava, koji mogu biti korisni kao, npr., kombinovane terapije. Farmaceutska sredstva uključuju terapeutski aktivna sredstva. Farmaceutska sredstva takođe uključuju profilaktički aktivna sredstva. Svako dodatno farmaceutsko sredstvo se može primeniti u dozi i/ili prema vremenskom rasporedu određenom za to farmaceutsko sredstvo. Dodatna farmaceutska sredstva se takođe mogu primenjivati zajedno jedno sa drugim i/ili sa jedinjenjem ili kompozicijom opisanim ovde u jednoj dozi ili odvojeno u različitim dozama. Posebna kombinacija koja se koristi u režimu će uzeti u obzir kompatibilnost inventivnog jedinjenja sa dodatnim farmaceutskim sredstvima i/ili željeni terapeutski i/ili profilaktički efekat koji treba da se postigne. Generalno, očekuje se da se dodatna farmaceutska sredstva koja se koriste u kombinaciji budu iskorišćena na nivoima koji ne prelaze nivoe na kojima se koriste pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, nivoi koji se koriste u kombinaciji biće niži od onih koji se koriste pojedinačno.
[0073] Primeri dodatnih farmaceutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, antiproliferativna sredstva, sredstva protiv kancera, sredstva protiv dijabetesa, antiinflamatorna sredstva, imunosupresivna sredstva i sredstva za ublažavanje bolova. Farmaceutska sredstva uključuju male organske molekule kao što su jedinjenja lekova (npr., jedinjenja odobrena od strane američke Uprave za hranu i lekove kako je predviđeno Kodeksom federalnih propisa (CFR)), peptidi, proteini, ugljeni hidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoproteini, nukleoproteini, lipoproteini, sintetički polipeptidi ili proteini, mali molekuli povezani sa proteinima, glikoproteini, steroidi, nukleinske kiseline, DNK, RNK, nukleotidi, nukleozidi, oligonukleotidi, antisens oligonukleotidi, vitamini, hormoni i ćelije.
[0074] Obezbeđene farmaceutske kompozicije obuhvataju kompozicije u kojima je aktivni sastojak (npr., ovde opisana jedinjenja, uključujući primere izvođenja ili primere) sadržan u terapeutski efikasnoj količini, tj., u količini efikasnoj za postizanje svoje predviđene svrhe. Stvarna količina efikasna za određenu primenu zavisiće, između ostalog, od stanja koje se leči. Kada se primenjuju u postupcima za lečenje bolesti, takve kompozicije će sadržati količinu aktivnog sastojka efikasnu za postizanje željenog rezultata, npr., modulaciju aktivnosti ciljnog molekula (npr., eIF2B, eIF2 ili komponentu puta za prenos signala eIF2α ili komponentu fosforilisanog eIF2α puta ili ISR puta), i/ili smanjenje, eliminisanje ili usporavanje progresije simptoma bolesti (npr. simptomi kancera, neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, mišićnoskeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanog sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta). Određivanje terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska je u granicama mogućnosti onih koji su verzirani u ovoj oblasti, posebno u svetlu detaljnog otkrića ovde.
[0075] Doziranje i učestalost (pojedinačne ili višestruke doze) primenjene na sisara mogu da variraju u zavisnosti od niza faktora, na primer, da li sisar pati od druge bolesti, i njegovog načina primene; veličine, starosti, pola, zdravlja, telesne težine, indeksa telesne mase i ishrane primaoca; prirode i obima simptoma bolesti koja se leči (npr. simptom kancera, neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, mišićno-skeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanog sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2 α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta), vrste istovremenog lečenja, komplikacije bolesti koja se leči ili drugih zdravstvenih problema. Drugi terapeutski režimi ili sredstva se mogu koristiti zajedno sa postupcima i jedinjenjima pronalaska podnosioca prijave. Podešavanje i manipulacija utvrđenih doza (npr. učestalost i trajanje) su u okviru sposobnosti stručnjaka.
[0076] Za bilo koje jedinjenje opisano ovde, terapeutski efikasna količina može se inicijalno odrediti iz testova ćelijske kulture. Ciljane koncentracije će biti one koncentracije aktivnog(ih) jedinjenja koje su sposobne da postignu postupke opisane ovde, merene korišćenjem postupaka opisanih ovde ili poznatih u tehnici.
[0077] Kao što je dobro poznato u tehnici, terapeutski efikasne količine za upotrebu kod ljudi takođe se mogu odrediti iz životinjskih modela. Na primer, doza za ljude može biti formulisana tako da se postigne koncentracija za koju je utvrđeno da je efikasna kod životinja. Doziranje kod ljudi može se podesiti praćenjem efikasnosti jedinjenja i podešavanjem doze naviše ili naniže, kao što je gore opisano. Podešavanje doze da bi se postigla maksimalna efikasnost kod ljudi na osnovu postupaka opisanih iznad i drugih postupaka je u okviru mogućnosti stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0078] Doze mogu varirati u zavisnosti od zahteva pacijenta i jedinjenja koje se koristi. Doza koja se primenjuje na pacijenta, u kontekstu ovog pronalaska, treba da bude dovoljna da utiče na blagotvoran terapijski odgovor kod pacijenta tokom vremena. Veličina doze će takođe biti određena postojanjem, prirodom i obimom bilo kakvih neželjenih nuspojava. Određivanje odgovarajuće doze za određenu situaciju je u okviru veštine stručnjaka. Generalno, tretman se započinje manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza se povećava u malim koracima sve dok se ne postigne optimalni efekat pod okolnostima. Količine doziranja i intervali mogu da se podese pojedinačno kako bi se obezbedili nivoi primenjenog
2
jedinjenja koji su efikasni za određenu kliničku indikaciju koja se leči. Ovo će obezbediti terapijski režim koji je srazmeran težini bolesnog stanja pojedinca.
[0079] Koristeći učenje koje je ovde dato, može se planirati efikasan profilaktički ili terapeutski režim lečenja koji ne izaziva značajnu toksičnost, a ipak je efikasan u lečenju kliničkih simptoma koje demonstrira određeni pacijent. Ovo planiranje treba da uključi pažljiv izbor aktivnog jedinjenja uzimajući u obzir faktore kao što su potentnost jedinjenja, relativna bioraspoloživost, telesna težina pacijenta, prisustvo i ozbiljnost neželjenih sporednih efekata, poželjni način primene i profil toksičnosti izabranog sredstva.
[0080] Takođe su opisani kompleti (npr. farmaceutska pakovanja). Kompleti mogu biti korisni za prevenciju i/ili lečenje bolesti (npr., kancer, neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, inflamatorna bolest, bolest mišićno-skeletnog sistema, metabolička bolest ili druga bolest ili stanje opisano ovde).
[0081] Obezbeđeni kompleti mogu da sadrže inventivnu farmaceutsku kompoziciju ili jedinjenje i kontejner (npr., bočica, ampula, flaša, špric i/ili pakovanje sa dozatorom ili drugi odgovarajući kontejner). U nekim primerima izvođenja, obezbeđeni kompleti mogu izborno da obuhvataju drugi kontejner koji sadrži farmaceutski ekscipijens za razblaživanje ili suspendovanje inventivne farmaceutske kompozicije ili jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija ili jedinjenje obezbeđeno u kontejneru i drugom kontejneru se kombinuju da bi se formirao jedan jedinični oblik doze.
[0082] Dakle, u jednom aspektu, obezbeđeni su kompleti koji uključuju prvi kontejner koji sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. U određenim primerima izvođenja, kompleti su korisni u prevenciji i/ili lečenju proliferativne bolesti kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, kompleti dalje uključuju uputstva za primenu jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije, na subjekta za prevenciju i/ili lečenje bolesti opisane ovde.
Postupci lečenja
[0083] Jedinjenja i kompozicije opisane ovde mogu se koristiti u prevenciji ili lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Primeri bolesti, poremećaja ili stanja uključuju, ali nisu ograničeni na neurodegenerativnu bolest, leukodistrofiju, kancer, inflamatornu bolest, autoimunu bolest, virusnu infekciju, kožnu bolest, fibrotičnu bolest, bolest hemoglobina, bolest bubrega, stanje gubitka sluha, očna bolest, bolest sa mutacijama koja dovodi do UPR indukcije, infekcija malarije, mišićno-skeletnu bolest, metaboličku bolest ili mitohondrijalnu bolest.
[0084] U nekim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je povezano sa (npr. uzrokovano) modulacijom (npr. smanjenjem) aktivnosti ili nivoa eIF2B, aktivnosti ili nivoa eIF2α, ili komponente eIF2 puta ili ISR puta. U nekim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje su povezani sa modulacijom signalnog puta koji se odnosi na komponentu eIF2 puta ili ISR puta (npr. fosforilacija komponente eIF2 puta ili ISR puta). U nekim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje su povezani sa (npr. uzrokovani) neurodegeneracijom. U nekim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje su povezani (npr. uzrokovani) smrću ili disfunkcijom nervnih ćelija. U nekim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje su povezani (npr. uzrokovani) smrću ili disfunkcijom glijalnih ćelija. U nekim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje su povezani sa (npr. uzrokovani) povećanjem nivoa ili aktivnosti eIF2B, eIF2α, ili komponente eIF2 puta ili ISR puta. U nekim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje su povezani sa (npr. uzrokovani) smanjenjem nivoa ili aktivnosti eIF2B, eIF2α, ili komponente eIF2 puta ili ISR puta.
[0085] U nekim primerima izvođenja, bolest može biti uzrokovana mutacijom gena ili proteinske sekvence povezane sa članom puta eIF2 (npr. eIF2B, eIF2α ili druga komponenta). Primeri mutacija uključuju mutaciju aminokiseline u podjedinicama eIF2B 1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. U nekim primerima izvođenja, aminokiselinska mutacija (npr., supstitucija, adicija ili delecija aminokiselina) u određenom proteinu koja može dovesti do strukturne promene, npr. konformacione ili steričke promene, koja utiče na funkciju proteina. Na primer, u nekim primerima izvođenja, aminokiseline u i oko aktivnog mesta ili blizu mesta vezivanja (npr. mesto fosforilacije, mesto vezivanja malih molekula ili mesto vezivanja za protein) mogu biti mutirane tako da se utiče na aktivnost proteina. U nekim slučajevima, mutacija aminokiselina (npr. supstitucija aminokiselina, adicija ili delecija) može biti konzervativna i možda neće bitno uticati na strukturu ili funkciju proteina. Na primer, u određenim slučajevima, supstitucija serinskog ostatka sa ostatkom treonina možda neće značajno uticati na funkciju proteina. U drugim slučajevima, mutacija aminokiselina može biti dramatičnija, kao što je supstitucija naelektrisane aminokiseline (npr. asparaginska kiselina ili lizin) velikom, nepolarnom aminokiselinom (npr. fenilalanin ili triptofan) i stoga može imati značajnu uticaj na funkciju proteina. Priroda mutacija koje utiču na strukturu funkcije gena ili proteina može se lako identifikovati korišćenjem standardnih tehnika sekvenciranja, npr. tehnika dubokog sekvenciranja koje su dobro poznate u tehnici. U nekim primerima izvođenja, mutacija u članu
2
eIF2 puta može uticati na vezivanje ili aktivnost jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i na taj način modulirati tretman određene bolesti, poremećaja ili stanja, ili njihovog simptoma.
[0086] U nekim primerima izvođenja, eIF2 protein može da sadrži mutaciju aminokiseline (npr. supstituciju aminokiseline, adiciju ili deleciju) na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina. U nekim primerima izvođenja, eIF2 protein može da sadrži supstituciju aminokiseline na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina. U nekim primerima izvođenja, eIF2 protein može sadržati adiciju aminokiseline na ostatak alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina. U nekim primerima izvođenja, eIF2 protein može da sadrži deleciju aminokiseline na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, felilalanina, prolina, serina, trenonina, triptofana, tirozina ili valina.
[0087] U nekim primerima izvođenja, eIF2 protein može da sadrži mutaciju aminokiseline (npr. supstituciju aminokiseline, adiciju ili deleciju) na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. U nekim primerima izvođenja, eIF2 protein može da sadrži supstituciju aminokiseline na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. U nekim primerima izvođenja, eIF2 protein može da sadrži adiciju aminokiseline na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, trenonina, triptofana, tirozina ili valina u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. U nekim primerima izvođenja, eIF2 protein može da sadrži deleciju aminokiseline na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina,
2
leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Primeri mutacija uključuju V183F (eIF2B1 podjedinica), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5), i R195H (eIF2B5).
[0088] U nekim primerima izvođenja, aminokiselinska mutacija (npr., aminokiselinska supstitucija, adicija ili delecija) u članu puta eIF2 (npr., eIF2B proteinska podjedinica) može uticati na vezivanje ili aktivnost jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i na taj način moduliraju tretman određene bolesti, poremećaja ili stanja, ili njihovog simptoma.
[0089] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje neurodegenerativne bolesti. Kako se ovde koristi, termin "neurodegenerativna bolest" se odnosi na bolest ili stanje u kome funkcija nervnog sistema subjekta postaje oštećena. Primeri neurodegenerativnih bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskim preparatom ili postupkom opisanim ovde uključuju Aleksandrovu bolest, Alperovu bolest, Alchajmerovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), ataksiju telangiektaziju, Batenovu bolest (poznatu i kao Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten-ovu bolest), goveđu spongiformnu encefalopatiju (BSE), Canavan-ovu bolest, Cockayne-ov sindrom, kortikobazalnu degeneraciju, Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, distoniju, frontotemporalnu demenciju (FTD), Gerstmann-Straussler-Scheinker-ov sindrom, Huntingtonovu bolest, demenciju povezanu sa HIV-om, Kennedy-evu bolest, Krabbe-ovu bolest, kuru, demencija sa Lewy-evim telima, Machado-Joseph-ovu bolest (Spinocerebelarna ataksija tip 3), Multiplu sistemsku atrofiju, Multisistemsku proteinopatiju, narkolepsiju, neuroboreliozu, Parkinsonovu bolest, Pelizeus-Merzbacher-ova bolest, Pick-ovu bolest, primarnu lateralnu sklerozu, prionsku bolest, Refsum-ovu bolest, Sandhoff-ovu bolest, Schilder-ovu bolest, subakutnu kombinovanu degeneraciju kičmene moždine sekundarnu u odnosu na pernicioznu anemiju, šizofreniju, spinocerebelarnu ataksiju (više tipova sa različitim karakteristikama, npr. Spinocerebelarna ataksija tip 2 ili spinocerebelarnu ataksiju tip 8), spinalnu mišićnu atrofiju, Steele-Richardson-Olszewski-evu bolest, progresivnu supranuklearnu paralizu, kortikobazalnu degeneraciju, adrenoleukodistrofiju, X-vezanu adrenoleukodistrofiju, cerebralnu adrenoleukodistrofiju, Pelizeus-Merzbacher-ovu bolest, Krabbe-ovu bolest, leukodistrofiju kao posledicu mutacije u DARS2 genu (ponekad poznata kao lukoencefalopatija sa zahvaćenošću moždanog stabla i kičmene moždine i elevacijom laktata (LBSL), poremećaji spektra povezani sa DARS2 ili Tabes dorsalis).
2
[0090] U nekim primerima izvođenja, neurodegenerativna bolest sadrži bolest nestajanja bele mase, dečiju ataksiju sa hipomijelinizacijom CNS-a, leukodistrofiju, leukoencefalopatiju, hipomijelinizirajuću ili demijelinizirajuću bolest, sindrom intelektualne nesposobnosti (npr. sindrom fragilnog X), Alzheimer-ovu bolst, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, frontotemporalnu demenciju (FTD), Gerstmann-Straussler-Scheinker-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, demenciju (npr., demenciju povezanu sa HIV-om ili demenciju sa Lewy-evim telima), kuru, multiplu sklerozu, Parkinson-ovu bolest ili prionsku bolest.
[0091] U nekim primerima izvođenja, neurodegenerativna bolest sadrži bolest nestajanaje bele mase, dečiju ataksiju sa hipomijelinizacijom CNS-a, leukodistrofiju, leukoencefalopatiju, hipomijelinizirajuću ili demijelinizirajuću bolest ili sindrom intelektualne nesposobnosti (npr. sindrom fragilnog X).
[0092] U nekim primerima izvođenja, neurodegenerativna bolest sadrži psihijatrijsku bolest kao što je agorafobija, Alzheimer-ova bolest, anoreksiju nervozu, amneziju, poremećaj anksioznosti, poremećaj pažnje, bipolarni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, bulimiju nervozu, klaustrofobiju, depresiju, deluzije, Diogenov sindrom, dispraksiju, nesanicu, Minhauzenov sindrom, narkolepsiju, narcisoidni poremećaj ličnosti, opsesivno-kompulzivni poremećaj, psihozu, fobični poremećaj, šizofreniju, sezonski afektivni poremećaj, šizoidni poremećaj ličnosti, hodanje u snu, socijalnu fobiju, zloupotrebu supstanci, tardivnu diskineziju ili trihotilomaniju.
[0093] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje bolesti nestajanje bele mase. Primeri postupaka lečenja bolesti nestajanja bele mase uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili eliminisanje simptoma bolesti nestajanja bele mase, smanjenje gubitka bele mase, smanjenje gubitka mijelina, povećanje količine mijelina ili povećanje količine bele mase u subjektu.
[0094] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje ataksije u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS-a. Primeri postupaka lečenja ataksije u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS-a uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili eliminisanje simptoma ataksije u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS, povećanje nivoa mijelina ili smanjenje gubitka mijelina kod subjekta.
[0095] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za lečenje sindroma intelektualne nesposobnosti
2
(npr., sindroma fragilnog X). Primeri postupaka lečenja sindroma intelektualne nesposobnosti uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili eliminisanje simptoma sindroma intelektualne nesposobnosti.
[0096] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje neurodegeneracije. Primeri postupaka lečenja neurodegeneracije uključuju, ali nisu ograničeni na, poboljšanje mentalnog blagostanja, povećanje mentalne funkcije, usporavanje pada mentalne funkcije, smanjenje demencije, odlaganje početka demencije, poboljšanje kognitivnih veština, smanjenje gubitka kognitivnih veština, poboljšanje pamćenja, smanjenje degradacije pamćenja ili produženje preživljavanja.
[0097] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje leukoencefalopatije ili demijelinizirajuće bolesti. Primeri leukoencefalopatija uključuju, ali nisu ograničeni na, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, toksičnu leukoencefalopatiju, leukoencefalopatiju sa nestajanjem bele mase, leukoencefalopatiju sa neuroaksonalnim sferoidima, sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije, hipertenzivnu leukoencefalopatiju, megalencefaličnu leukoencefalopatiju sa subkortikalnim cistama, Charcot-Marie-Tooth poremećaj i Devic-ovu bolest. Leukoencefalopatija može da sadrži demijelinizirajuću bolest, koja može biti nasledna ili stečena. U nekim primerima izvođenja, stečena demijelinizirajuća bolest može biti inflamatorna demijelinizirajuća bolest (npr. infektivna inflamatorna demijelinizirajuća bolest ili neinfektivna inflamatorna demijelinizirajuća bolest), toksična demijelinizirajuća bolest, metabolička demijelinizirajuća bolest, hipoksična demijelinizirajuća bolest, traumatska demijelinizirajuća bolest, ili ishemijska demijelinizirajuća bolest (npr. Binswanger-ova bolest). Primeri postupaka lečenja leukoencefalopatije ili demijelinizirajuće bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili eliminisanje simptoma leukoencefalopatije ili demijelinizirajuće bolesti, smanjenje gubitka mijelina, povećanje količine mijelina, smanjenje gubitka bele mase kod subjekta ili povećanje količine bele mase kod subjekta.
[0098] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za lečenje traumatske povrede ili toksinom izazvane povrede nervnog sistema (npr., mozga). Primeri traumatskih povreda mozga uključuju, ali nisu ograničeni na, apsces mozga, potres mozga, ishemiju, krvarenje u mozgu, frakturu lobanje, difuznu povredu aksona, sindrom zaključavanja ili povredu povezanu sa traumatskom silom ili udarcem u nervni sistem ili mozak koji uzrokuje oštećenje organa ili
2
tkiva. Primeri povreda mozga izazvanih toksinom uključuju, ali nisu ograničeni na, toksičnu encefalopatiju, meningitis (npr. bakterijski meningitis ili virusni meningitis), meningoencefalitis, encefalitis (npr. japanski encefalitis, istočni konjski encefalitis, encefalitis virusa Zapadnog Nila), Guillan-Barre sindrom, Sydenham-ova horea, besnilo, lepra, neurosifilis, prionska bolest ili izlaganje hemikalijama (npr. arsenik, olovo, toluen, etanol, mangan, fluorid, dihlorodifeniltrihloretan (DDT), dihlorodifenildihloretilen (DDE), tetrahloroetilen, polibromovani difenil etar, pesticid, inhibitor natrijumovih kanala, inhibitor kalijumovih kanala, inhibitor hloridnih kanala, inhibitor kalcijumovih kanala ili inhibitor krvno-moždane barijere).
[0099] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za poboljšanje pamćenja kod subjekta. Pokazalo se da je indukcija pamćenja olakšana smanjenom i oštećena povećanom fosforilacijom eIF2α. Regulatori translacije, kao što su jedinjenja koja su ovde otkrivena, mogu poslužiti kao terapeutska sredstva koja poboljšavaju pamćenje kod ljudskih poremećaja povezanih sa gubitkom pamćenja kao što je Alzheimer-ova bolest i kod drugih neuroloških poremećaja koji aktiviraju UPR ili ISR u neuronima i tako mogu imati negativne efekte na konsolidaciju pamćenja kao što su Parkinsonova bolest, šizofrenija, amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i prionske bolesti. Pored toga, mutacija u eIF2γ koja narušava kompleksni integritet povezan je sa intelektualnom nesposobnošću (sindrom intelektualne nesposobnosti ili ID) sa poremećenim pokretanjem translacije kod ljudi. Dakle, dve bolesti sa oštećenom funkcijom eIF2, ID i VWM, pokazuju različite fenotipove, ali obe utiču uglavnom na mozak i ometaju učenje. U nekim primerima izvođenja, bolest ili stanje je nezadovoljavajuća memorija (npr. radna memorija, dugoročna memorija, kratkoročna memorija ili konsolidacija memorije).
[0100] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti u postupku za poboljšanje pamćenja kod subjekta (npr. radna memorija, dugoročna memorija, kratkoročna memorija ili konsolidacija memorije). U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U nekim primerima izvođenja, subjekat je sisar koji nije čovek. U nekim primerima izvođenja, subjekat je pripitomljena životinja. U nekim primerima izvođenja, subjekat je pas. U nekim primerima izvođenja, subjekat je ptica. U nekim primerima izvođenja, subjekat je konj. U primerima izvođenja, pacijent je govedo. U nekim primerima izvođenja, subjekat je primat.
Kancer
[0101] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje kancera. Kako se ovde koristi, "kancer" se odnosi na humane kancere i karcinome, sarkome, adenokarcinome (npr., papilarni adenokarcinomi), limfome, leukemije, melanome, itd., uključujući solidne i limfoidne kancere, bubrega, dojke, pluća, bešike, debelog creva, jajnika, prostate, pankreasa, želuca, mozga, glave i vrata, kože, materice, testisa, gliom, jednjaka, kancer jetre, uključujući hepatokarcinom, limfom, uključujući B-akutni limfoblastični limfom, ne-Hodgkinove limfome (npr., Burkitt-ov, sitnoćelijski i krupnoćelijski limfomi), Hodgkinov limfom, leukemiju (uključujući AML, ALL i CML) i/ili multipli mijelom. U nekim dodatnim slučajevima, "kancer" se odnosi na kancer pluća, kancer dojke, kancer jajnika, epitelni kancer jajnika, leukemiju, limfom, melanom, kancer pankreasa, sarkom, kancer bešike, kancer kostiju, kancer žučnih puteva, kancer nadbubrežne žlezde, kancer pljuvačne žlezde, kancer bronhija, oralni kancer, kancer oralne duplje ili ždrela, kancer larinksa, kancer bubrega, ginekološki kanceri, kancer mozga, kancer centralnog nervnog sistema, kancer perifernog nervnog sistema, kancer hematoloških tkiva, kancer tankog creva ili slepog creva, kancer grlića materice, kancer debelog creva, kancer jednjaka, kancer želuca, kancer jetre, kancer glave i vrata, kancer bubrega, mijelom, kancer štitne žlezde, kancer prostate, metastatski kancer ili karcinom.
[0102] Kako se ovde koristi, termin "kancer" se odnosi na sve vrste kancera, neoplazme ili malignih tumora koji se nalaze kod sisara, uključujući leukemiju, limfom, karcinome i sarkome. Primeri kancera koji se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom koji je ovde dat uključuju limfom, limfom B-ćelija, bolest teškog lanca, bolest alfa lanca, bolest gama lanca, bolest mu lanca, Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju, benignu monoklonalnu gamopatiju, sarkom, kancer bešike, kancer kostiju, tumor mozga, kancer grlića materice, kancer debelog creva, kancer jednjaka, kancer želuca, kancer glave i vrata, kancer bubrega, mijelom, kancer štitne žlezde, leukemiju, kancer prostate, kancer dojke (npr. ER pozitivan, ER negativan, otporan na hemoterapiju, otporan na herceptin, HER2 pozitivan, rezistentan na doksorubicin, rezistentan na tamoksifen, duktalni karcinom, lobularni karcinom, primarni, metastatski), kancer jajnika, rak pankreasa, kancer jetre (npr. hepatocelularni karcinom), kancer pluća (npr. nesitnoćelijski karcinom pluća, karcinom skvamoznih ćelija pluća, adenokarcinom, krupnoćelijski karcinom pluća, sitnoćelijski karcinom pluća, karcinoid, sarkom), multiformni glioblastom, akustični neurom, retinoblastom, astrocitom, kraniofaringiom, hemangioblastom, pinealom, ependimom, oligodendrogliom, meningiom, gliom ili melanom. Dodatni primeri
1
uključuju kancer štitne žlezde, endokrinog sistema, mozga, dojke, grlića materice, debelog creva, glave i vrata, jetre, bubrega, pluća, nesitnoćelijski pluća, melanom, mezoteliom, jajnika, sarkom, želuca, materice ili meduloblastom, Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinov limfom, multipli mijelom, neuroblastom, gliom, multiformni glioblastom, imunocitna amiloidoza, kancer jajnika, rabdomiosarkom, primarna trombocitoza, primarna makroglobulinemija, primarni tumori mozga, kancer, maligni insulanom pankreasa, , maligni karcinoid, kancer bešike, premaligne lezije kože, kancer testisa, limfomi, kancer štitne žlezde, neuroblastom, kancer jednjaka, kancer genitourinarnog trakta, maligna hiperkalcemija, kancer endometrijuma, kancer kore nadbubrežne žlezde, neoplazme endokrinog ili egzokrinog pankreasa, medularni tiroidni karcinom, melanom, kolorektalni kancer, papilarni tiroidni kancer, hepatocelularni karcinom, Pagetova bolest bradavice, filodes tumori, lobularni karcinom, duktalni karcinom, kancer zvezdastih ćelija pankreasa, kancer zvezdastih ćelija jetre ili kancer prostate.
[0103] Termin "leukemija" se u širem smislu odnosi na progresivne, maligne bolesti organa za formiranje krvi i generalno se karakteriše poremećenom proliferacijom i razvojem leukocita i njihovih prekursora u krvi i koštanoj srži. Leukemija se generalno klinički klasifikuje na osnovu (1) trajanja i karaktera bolesti - akutna ili hronična; (2) tipa ćelije koja je obuhvaćena; mijeloidni (mijelogeni), limfoidni (limfogeni) ili monocitni; i (3) povećanja ili neporasta broja abnormalnih ćelija u krvnoj leukemiji ili aleukemiji (subleukemiji). Primeri leukemija koje se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom koji su ovde dati uključuju, na primer, hroničnu leukemiju, akutnu nelimfocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, B-ćelijsku hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu granulocitnu leukemiju, hroničnu granulocitnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju, adultnu T-ćelijsku leukemiju, aleukemijsku leukemiju, leukocitemičnu leukemiju, bazofilnu leukemiju, leukemiju ćelija blasta, goveđu leukemiju, akutnu mijelocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju, leukemiju kutis, ambrionalnu leukemiju, eozinofilnu leukemiju, eritroleukemiju, Gross-ovu leukemiju, leukemiju dlakavih ćelija, hemoblastičnu leukemiju, hemocitoblastičnu leukemiju, histiocitnu leukemiju, leukemiju matičnih ćelija, akutnu monocitnu leukemiju, leukopenijsku leukemiju, limfatičnu leukemiju, limfoblastičnu leukemiju, limfocitnu leukemiju, limfogenu leukemiju, limfoidnu leukemiju, limfosarkom ćelijsku leukemiju, leukemiju mastocita, leukemiju megakariocita, mikromijeloblastičnu leukemiju, monocitnu leukemiju, leukemiju mijeloblasta, mijelocitnu leukemiju, mijeloidnu granulocitnu leukemiju, mijelomonocitnu leukemiju, Naegeli leukemiju, leukemiju plazma ćelija, multipli mijelom, plazmacitnu leukemiju, policitemiju veru, promijelocitnu leukemiju,
2
leukemiju Rieder ćelija, Schilling-ovu leukemiju, leukemiju matičnih ćelija, subleukemijsku leukemiju, ili leukemiju nediferenciranih ćelija.
[0104] Termin "sarkom" se generalno odnosi na tumor koji je sačinjen od supstance poput embrionalnog vezivnog tkiva i generalno je sastavljen od blisko zbijenih ćelija ugrađenih u fibrilarnu ili homogenu supstancu. Sarkomi koji se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom koji je ovde dat uključuju hondrosarkom, fibrosarkom, leiomiosarkom, limfosarkom, limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, melanosarkom, miksosarkom, osteosarkom, Abemethy-ev sarkom, adipozni sarkom, liposarkom, sarkom alveolarnog mekog dela, ameloblastični sarkom, bitrioidni sarkom, hlorom sarkom, horio sarkom, embrionalni sarkom, Wilms-ov tumor sarkom, endometrijalni sarkom, endoteliosarkom, stromalni sarkom, Ewing-ov sarkom, fascijalni sarkom, fibroblastični sarkom, sarkom džinovskih ćelija, sarkom granulocita, Hodgkin-ov sarkom, idiopatski multipli pigmentisani hemoragični sarkom, imunoblastični sarkom B ćelija, limfom, imunoblastični sarkom T ćelija, Jensen-ov sarkom, Kaposi-ev sarkom, sarkom Kupffer-ovih ćelija, angiosarkom, leukosarkom, maligni mezenhimalni sarkom, osteogeni sarkom, parostealni sarkom, retikulocitni sarkom, Rous sarkom, serocistični sarkom, sinovijalni sarkom ili telangiektaltički sarkom.
[0105] Pod terminom "melanom" se podrazumeva tumor koji nastaje iz melanocitnog sistema kože i drugih organa. Melanomi koji se mogu lečiti ovde navedenim jedinjenjem, farmaceutskim preparatom ili postupkom uključuju, na primer, akralno-lentiginozni melanom, amelanotični melanom, benigni juvenilni melanom, Cloudman-ov melanom, S91 melanom, Harding-Passey melanom, juvenilni melanom, juvenilni melanom, lentigo maligni melanom, maligni melanom, nodularni melanom, subungalni melanom ili melanom koji se površinski širi.
[0106] Term "karcinom" se odnosi na maligni novi rast koji je sačinjen od epitelnih ćelija koje imaju tendenciju da se infiltriraju u okolna tkiva i daju metastaze. Primeri karcinoma koji se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom koji je ovde dat uključuju, na primer, medularni karcinom štitaste žlezde, porodični medularni karcinom štitaste žlezde, acinarni karcinom, acinozni karcinom, adenocistični karcinom, adenoidni cistični karcinom, adenomatozni karcinom, karcinom adenalnog korteksa, alveolarni karcinom, karcinom alveolarnih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, bazocelularni karcinom, bazaloidni karcinom, karcinom bazoskvamoznih ćelija, karcinom žučnih kanala, karcinom bešike, karcinom dojke, Brenner-ov karcinom, bronhoalveolarni karcinom, bronhiolarni karcinom, bronhiogeni karcinom, cerebriformni karcinom, karcinom grlića materice, holangiocelularni karcinom, hordom, horionski karcinom, svetloćelijski karcinom, koloidni karcinom, karcinom debelog creva, komedo karcinom, korpus karcinom, cibriformni karcinom, karcinom „en cuirasse“, karcinom kutaneum, cilindrični karcinom, karcinom cilindričnih ćelija, cistadenokarcinom, karcinom dukta, duktalni karcinom, karcinom durum, embrionalni karcinom, encefaloidni karcinom, endometrioidni karcinom, epidermoidni karcinom, epitelijalni karcinom, karcinom epitelijale adenoides, egzofitni karcinom, karcinom ex ulcere, karcinom fibrozum, gelatiniformni karcinom, želatinozni karcinom, karcinom džinovskih ćelija, karcinom gigantocelulare, glandularni karcinom, karcinom granuloznih ćelija, karcinom matriksa dlaka, hematoidni karcinom, hepatom, hepatocelularni karcinom, karcinom Hurthle ćelija, hijalinski karcinom, hipernefroidni karcinom, inflantilni embrionalni karcinom, karcinom in situ, intraepidermalni karcinom, intraepitelijalni karcinom, Krompecher-ov karcinom, karcinom Kulchitzky-ćelija, krupnoćelijski karcinom, lentikularni karcinom, karcinom lenticulare, lipomatozni karcinom, lobularni karcinom, karcinom pluća, limfoepitelijalni karcinom, karcinom medulare, medularni karcinom, melanotični karcinom, karcinom molle, mucinozni karcinom, karcinom muciparum, karcinom mukocelulare, mukoepidermoidni karcinom, karcinom mukozum, mukozni karcinom, karcinom miksomatodes, nazofaringealni karcinom, karcinom nepapilarnih bubrežnih ćelija, karcinom ćelija sličnih zrnu ovsa, karcinom osifikans, osteoidni karcinom, karcinom jajnika, pankreasni duktalni karcinom, papilarni karcinom, periportalni karcinom, preinvazivni karcinom, karcinom bodljikavih ćelija, pultaceozni karcinom, karcinom bubrežnih renalnih ćelija bubrega, karcinom rezervnih ćelija, karcinom sarkomatodes, šnajderijanski karcinom, scirozni karcinom, karcinom scroti, karcinom lojnih žlezda, seminom, serozni karcinom, karcinom „signet-ring cell“, karcinom simpleks, sitnoćelijski karcinom, solanoidni karcinom, karcinom sferoidnalnih ćelija, karcinom vretenastih ćelija, karcinom spongiozum, skvamozni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, string karcinom, karcinom znojnih žlezda, karcinom telangiektatikum, karcinom telangiektodes, karcinom prelaznih ćelija, karcinom tuberozum, tubularni karcinom, tuberozni karcinom, nediferencirani karcinom, verukozni karcinom, ili karcinom vilozum.
[0107] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje kancera pankreasa, kancera dojke, multiplog mijeloma, karcinoma sekretornih ćelija. Na primer, određeni postupci ovde leče kancer smanjenjem ili redukcijom ili sprečavanjem pojave, rasta, metastaza ili napredovanja kancera. U nekim primerima izvođenja, postupci opisani ovde mogu da se koriste za lečenje kancera smanjenjem ili eliminisanjem simptoma kancera. U nekim primerima izvođenja,
4
jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje kancera koji je ovde opisan (npr. kancer pankreasa, kancer dojke, multipli mijelom, kanceri sekretornih ćelija).
[0108] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja i kompozicije (npr. kompozicije koje sadrže jedinjenje opisano ovde) se koriste sa imunoterapijom protiv kancera (npr., antitelo koje blokira kontrolnu tačku) za lečenje subjekta (npr., humanog subjekta), npr., koji boluje od bolesti ili poremećaja koji su ovde opisani (npr., abnormalni rast ćelija, npr., kancer (npr., kancer opisan ovde)). Ovde opisani postupci obuhvataju primenu jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i imunoterapije na subjekta koji ima abnormalni rast ćelija kao što je kancer. Primeri imunoterapije uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće.
[0109] U nekim primerima izvođenja, imunoterapeutsko sredstvo je jedinjenje (npr., ligand, antitelo) koje inhibira put blokade imunološke kontrolne tačke. U nekim primerima izvođenja, imunoterapeutsko sredstvo je jedinjenje koje inhibira put indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO). U nekim primerima izvođenja, imunoterapeutsko sredstvo je jedinjenje koje agonizuje STING put. Imunoterapija kancera se odnosi na upotrebu imunog sistema za lečenje kancera. Tri grupe imunoterapije koje se koriste za lečenje kancera uključuju terapije zasnovane na ćelijama, zasnovane na antitelima i citokinske terapije. Sve grupe koriste prikaz suptilno različitih struktura ćelija kancera (npr. molekularne strukture; antigeni, proteini, molekuli, ugljeni hidrati) na svojoj površini koje imuni sistem može otkriti. Imunoterapija kancera (tj. antitumorska imunoterapija ili antitumorska imunoterapeutika) uključuje, ali nije ograničena na, antitela imunološke kontrolne tačke (npr. PD-1 antitela, PD-L1 antitela, PD-L2 antitela, CTLA-4 antitela, TIM3 antitela, LAG3 antitela, TIGIT antitela); i vakcine protiv kancera (tj. antitumorske vakcine ili vakcine zasnovane na neoantigenima kao što su peptidna ili RNK vakcina).
[0110] Terapije zasnovane na ćelijama (npr. vakcine protiv kancera), obično uključuju uklanjanje imunih ćelija od subjekta koji boluje od kancera, bilo iz krvi ili iz tumora. Imunske ćelije specifične za tumor biće aktivirane, uzgajane i vraćene subjektu koji boluje od kancera gde imune ćelije obezbeđuju imuni odgovor protiv kancera. Tipovi ćelija koji se mogu koristiti na ovaj način su npr., prirodne ćelije ubice, ćelije ubice aktivirane limfokinom, citotoksične T-ćelije, dendritske ćelije, CAR-T terapije (tj. himerične T-ćelije receptora antigena koje su T-ćelije dizajnirane da ciljaju specifične antigene), TIL terapija (tj. primena limfocita koji infiltriraju tumor), TCR genska terapija, proteinske vakcine i vakcine nukleinske kiseline.
Primer ćelijske terapije je Provenge. U nekim primerima izvođenja, terapija zasnovana na ćelijama je CAR-T terapija.
[0111] Interleukin-2 i interferon-alfa su primeri citokina, proteina koji regulišu i koordiniraju ponašanje imunog sistema.
Vakcine protiv kancera sa neoantigenima
[0112] Neoantigeni su antigeni kodirani mutiranim genima specifičnim za tumor. Tehnološke inovacije su omogućile da se disekuje imuni odgovor na neoantigene specifične za pacijente koji nastaju kao posledica tumor-specifičnih mutacija, a podaci koji se pojavljuju sugerišu da je prepoznavanje takvih neoantigena glavni faktor u aktivnosti kliničke imunoterapije. Ova zapažanja ukazuju da opterećenje neoantigenom može formirati biomarker u imunoterapiji kancera. Razvijaju se mnogi novi terapijski pristupi koji selektivno povećavaju reaktivnost T ćelija protiv ove klase antigena. Jedan pristup ciljnom delovanju na neoantigene je preko vakcina protiv kancera. Ove vakcine se mogu razviti korišćenjem peptida ili RNK, npr, sintetičkih peptida ili sintetičke RNK.
[0113] Terapije antitelima su proteini antitela koje proizvodi imuni sistem i koji se vezuju za ciljni antigen na površini ćelije. Antitela su tipično kodirana imunoglobulinskim genom ili genima, ili njihovim fragmentima. U normalnoj fiziologiji imuni sistem koristi antitela za borbu protiv patogena. Svako antitelo je specifično za jedan ili nekoliko proteina, a koriste se oni koji se vezuju za antigene kancera, npr., za lečenje kancera. Antitela su sposobna da specifično vezuju antigen ili epitop. (Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E., Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993). Specifično vezivanje se javlja za odgovarajući antigen ili epitop čak i u prisustvu heterogene populacije proteina i drugih bioloških lekova. Specifično vezivanje antitela ukazuje na to da se ono vezuje za svoj ciljni antigen ili epitop sa afinitetom koji je znatno veći od vezivanja za irelevantne antigene. Relativna razlika u afinitetu je često bar 25% veća, češće bar 50% veća, najčešće bar 100% veća. Relativna razlika može biti najmanje 2 puta, najmanje 5 puta, najmanje 10 puta, najmanje 25 puta, najmanje 50 puta, najmanje 100 puta ili najmanje 1000 puta, na primer.
[0114] Primeri tipova antitela uključuju bez ograničenja humana, humanizovana, himerna, monoklonska, poliklonska, jednolančana, fragmente koji se vezuju za antitela i dijatela. Jednom vezana za antigen kancera, antitela mogu indukovati ćelijski posredovanu citotoksičnost zavisnu od antitela, aktivirati sistem komplementa, sprečiti interakciju receptora sa njegovim ligandom ili isporučiti teret hemoterapije ili zračenja, što sve može dovesti do smrti ćelije. Primeri antitela za lečenje kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, Alemtuzumab, Bevacizumab, Bretuksimab vedotin, Cetuksimab, Gemtuzumab ozogamicin, Ibritumomab tiuksetan, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Rituksimab, Tositumomab, Trastuzumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab, durvalumab i pidilizumab.
Antitela koja blokiraju kontrolnu tačku
[0115] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste u postupcima lečenja čoveka koji pati od bolesti ili poremećaja koji su ovde opisani, pri čemu postupak sadrži primenu kompozicije koja sadrži imunoterapiju protiv kancera (npr., imunoterapeutsko sredstvo). U nekim primerima izvođenja, imunoterapeutsko sredstvo je jedinjenje (npr., inhibitor ili antitelo) koje inhibira put blokade imunološke kontrolne tačke. Proteini imune kontrolne tačke, u normalnim fiziološkim uslovima, održavaju samotoleranciju (npr. sprečavaju autoimunost) i štite tkiva od oštećenja kada imuni sistem reaguje na, na primer, patogenu infekciju. Proteini imunološke kontrolne tačke mogu biti disregulisani tumorima kao važan mehanizam imunološke otpornosti. (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Agonisti ko-stimulativnih receptora ili antagonisti inhibitornih signala (npr. proteini imunih kontrolnih tačaka), obezbeđuju pojačavanje antigenspecifičnih T-ćelijskih odgovora. Antitela koja blokiraju imunološke kontrolne tačke ne ciljaju direktno ćelije tumora, već obično ciljaju limfocitne receptore ili njihove ligande kako bi poboljšali endogenu antitumorsku aktivnost.
[0116] Primeri antitela koja blokiraju kontrolnu tačku uključuju, ali nisu ograničena na, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-LAG3 (tj. antitela protiv gena za aktivaciju limfocita 3) i anti-TIM3 (tj. antitela protiv proteina 3 T-ćelijske membrane). Primeri anti-CTLA-4 antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, ipilimumab i tremelimumab. Primeri anti-PD-1 liganda uključuju, ali nisu ograničeni na, PD-L1 (tj., B7-H1 i CD274) i PD-L2 (tj., B7-DC i CD273). Primeri anti-PD-1 antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, nivolumab (tj., MDX-1106, BMS-936558 ili ONO-4538)), CT-011, AMP-224, pembrolizumab (trgovački naziv Keytruda) i MK -3475. Primeri PD-L1-specifičnih antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, BMS936559 (tj., MDX-1105), MEDI4736 i MPDL-3280A. Primeri antitela za blokiranje kontrolnih tačaka takođe uključuju, ali nisu ograničeni na, IMP321 i MGA271.
[0117] T-regulatorne ćelije (npr., CD4+, CD25+ ili T-reg) su takođe uključene u kontrolu razlike između sopstvenih i ne-sopstvenih (npr. stranih) antigena, i mogu predstavljati važan mehanizam u supresiji imunog odgovora kod mnogih kancera. T-reg ćelije mogu ili proizaći iz timusa (tj. „prirodni T-reg“) ili se mogu diferencirati iz zrelih T-ćelija pod okolnostima indukcije periferne tolerancije (tj. „indukovanog T-reg“). Stoga se očekuje da će strategije koje minimiziraju delovanje T-reg ćelija olakšati imuni odgovor na tumore. (Sutmuller, van Duivernvoorde et al., 2001).
Inhibitori IDO puta
[0118] IDO put reguliše imuni odgovor supresijom funkcije T ćelija i omogućavajući lokalni imuni beg tumora. Ekspresija IDO ćelijama koje prikazuju antigen (APC) može dovesti do iscrpljivanja triptofana i rezultirajuće antigen specifične energije T ćelija i regulatornog regrutovanja T ćelija. Neki tumori čak eksprimiraju IDO da bi se zaštitili od imunološkog sistema. Jedinjenje koje inhibira IDO ili IDO put i na taj način aktivira imuni sistem da napadne kancer (npr. tumor kod subjekta). Primeri inhibitora IDO puta uključuju indoksimod, epkadostat i EOS200271.
Agonisti STING puta
[0119] Stimulator gena za interferon (STING) je adapterski protein koji igra važnu ulogu u aktivaciji interferona tipa I kao odgovor na ligande citosolne nukleinske kiseline. Dokazi ukazuju na učešće STING puta u indukciji antitumorskog imunog odgovora. Pokazalo se da aktivacija STING-zavisnog puta u ćelijama kancera može dovesti do infiltracije tumora imunim ćelijama i modulacije imunog odgovora protiv kancera. STING agonisti se razvijaju kao klasa terapeutika za kancer. Primeri STING agonista uključuju MK-1454 i ADU-S100.
Kostimulativna antitela
[0120] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u postupcima lečenja humanog subjekta koji pati od bolesti ili poremećaja koji su ovde opisani, pri čemu postupak sadrži primenu kompozicije koja sadrži imunoterapiju protiv kancera (npr., imunoterapeutsko sredstvo). U nekim primerima izvođenja, imunoterapeutsko sredstvo je kostimulativni inhibitor ili antitelo. U nekim primerima izvođenja, ovde opisani postupci sadrže depleciju ili aktiviranje anti-4-1BB, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD27 i anti-CD40, i njihove varijante.
[0121] Ovde opisani postupci podrazumevaju pojedinačnu, kao i višestruku primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano. Jedinjenja, npr., jedinjenje kao što je ovde opisano, mogu se primenjivati u redovnim intervalima, u zavisnosti od prirode, težine i stepena stanja subjekta. U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje se primenjuje u jednoj dozi. U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje se primenjuje u višestrukim dozama.
Inflamatorna bolest
[0122] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje inflamatorne bolesti. Kako se ovde koristi, termin "inflamatorna bolest" se odnosi na bolest ili stanje koje karakteriše aberantna inflamacija (npr. povećan nivo upale u poređenju sa kontrolom kao što je zdrava osoba koja ne pati od bolesti). Primeri inflamatornih bolesti uključuju postoperativnu kognitivnu disfunkciju, artritis (npr. reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni idiopatski artritis), sistemski eritematozni lupus (SLE), mijasteniju gravis, juvenilni početak dijabetesa, dijabetes tipa 1, Guillain-Barre sindrom, Hašimotov encefalitis, Hašimotov tiroiditis, ankilozni spondilitis, psorijaza, Sjogrenov sindrom, vaskulitis, glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, Behcet-ova bolest, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, bulozni pemfitigoid, sarkoidoza, ihtioza, Graves-ova oftalmopatija, inflamatorna bolest creva, Addison-ova bolest, vitiligo, astma (npr. alergijska astma), akne vulgaris, celijačna bolest, hronični prostatitis, inflamatorna bolest creva, inflamatorna bolest karlice, reperfuziona povreda, sarkoidoza, odbacivanje transplantata, intersticijski cistitis, ateroskleroza i atopijski dermatitis. Proteini povezani sa upalom i inflamatornim bolestima (npr. aberantna ekspresija je simptom ili uzrok ili marker bolesti) uključuju interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), interleukin-18 (IL-18), TNF-a (faktor nekroze tumora-alfa) i C-reaktivni protein (CRP).
[0123] U nekim primerima izvođenja, inflamatorna bolest sadrži postoperativnu kognitivnu disfunkciju, artritis (npr., reumatoidni artritis, psorijatični artritis ili juvenilni idiopatski artritis), sistemski eritematozni lupus (SLE), mijasteniju gravis, dijabetes (npr., juvenilni početak dijabetesa ili dijabetes melitus tipa 1), Guillain-Barre sindrom, Hašimotov encefalitis, Hašimotov tiroiditis, ankilozni spondilitis, psorijaza, Sjogrenov sindrom, vaskulitis, glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, Behcet-ova bolest, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, bulozni pemfigoid, sarkoidozu, ihtiozu, Graves-ovu oftalmopatiju, inflamatornu bolest creva, Addison-ovu bolest, vitiligo, astmu (npr., alergijsku astmu), akne vulgaris, celijačnu bolest, hronični prostatitis, inflamatornu bolest karlice, reperfuzionu povredu, sarkoidozu, odbacivanje transplantata, intersticijalni cistitis, aterosklerozu ili atopijski dermatitis.
[0124] U nekim primerima izvođenja, inflamatorna bolest sadrži postoperativnu kognitivnu disfunkciju, koja se odnosi na pad kognitivne funkcije (npr. pamćenja ili izvršne funkcije (npr. radna memorija, rezonovanje, fleksibilnost zadatka, brzina obrade ili rešavanje problema)) nakon operacije.
[0125] U drugim primerima izvođenja, postupak lečenja je postupak prevencije. Na primer, postupak lečenja posthirurške kognitivne disfunkcije može uključivati prevenciju posthirurške kognitivne disfunkcije ili simptoma posthirurške kognitivne disfunkcije ili smanjenje težine simptoma posthirurške kognitivne disfunkcije primenom jedinjenja opisanog ovde pre operacije.
[0126] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za lečenje inflamatorne bolesti (npr., inflamatorne bolesti opisane ovde) smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje inflamatorne bolesti (npr., inflamatorne bolesti opisane ovde).
Mišićnoskeletne bolesti
[0127] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje mišićnoskeletne bolesti. Kako se ovde koristi, termin "mišićnoskeletna bolest" se odnosi na bolest ili stanje u kojem funkcija mišićnoskeletnog sistema subjekta (npr. mišića, ligamenata, tetiva, hrskavice ili kostiju) postaje oštećena. Primeri mišićnoskeletnih bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju mišićnu distrofiju (npr. Duchenne-ovu mišićnu distrofiju, Becker-ovu mišićnu distrofiju, distalnu mišićnu distrofiju, urođenu mišićnu distrofiju, Emery-Dreifuss-ovu mišićnu distrofiju, facioskapulohumeralnu mišićnu distrofiju, miotonična mišićnu distrofiju tip 1, ili miotonična mišićnu distrofiju tip 2), mišićnu distrofiju pojasa ekstremiteta, multisistemsku proteinopatiju, rizomelična hondrodisplaziju punktata, X-vezanu recesivnu hondrodisplaziju punktatu, Conradi-
4
Hünermann-ov sindrom, autozomalnu dominantnu hondrodisplaziju punktatu, skeletne poremećaje indukovane stresom (stresom izazvana osteoporoza), multiplu sklerozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), primarnu lateralnu sklerozu, progresivnu mišićnu atrofiju, progresivnu bulbarnu paralizu, pseudobulbarnu paralizu, spinalnu mišićnu atrofiju, progresivnu spinobulbarnu mišićnu atrofiju, spastičnost kičmene moždine, atrofiju kičmenih mišića, mijasteniju gravis, neuralgiju, fibromijalgiju, Machado-Joseph-ovu bolest, Paget-ovu bolest kostiju, sindrom fascikulacije grčeva, Freidrich-ovu ataksiju, poremećaj trošenja mišića (npr., atrofija mišića, sarkopenija, kaheksija), miopatiju inkluzijskog tela, bolest motornog neurona ili paralizu.
[0128] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za lečenje mišićnoskeletne bolesti (npr., mišićnoskeletne bolesti opisane ovde) smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, postupak lečenja sadrži lečenje bolova u mišićima ili ukočenosti mišića povezanih sa mišićnoskeletnom bolešću. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje mišićnoskeletne bolesti (npr., mišićnoskeletne bolesti opisane ovde).
Metaboličke bolesti
[0129] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje metaboličke bolesti. Kako se ovde koristi, termin "metabolička bolest" se odnosi na bolest ili stanje koje utiče na metabolički proces kod subjekta. Primeri metaboličkih bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjem kako je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju nealkoholni steatohepatitis (NASH), bolest nealkoholnu masnu jetru (NAFLD), fibrozu jetre, gojaznost, bolesti srca, aterosklerozu, artritis, cistinozu, dijabetes (npr. dijabetes tipa I, dijabetes tipa II ili gestacijski dijabetes), fenilketonuriju, proliferativnu retinopatiju ili Kearns-Sayre-ovu bolest.
[0130] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za lečenje metaboličke bolesti (npr., metaboličke bolesti opisane ovde) smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, postupak lečenja sadrži smanjenje ili eliminisanje simptoma koji obuhvataju povišen krvni pritisak, povišen nivo šećera u krvi, povećanje telesne težine, umor, zamagljen vid, bol u stomaku, nadimanje, konstipaciju, dijareju, žuticu i slično. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje metaboličke bolesti (npr., mišićnoskeletne bolesti opisane ovde).
Mitohondrijalne bolesti
[0131] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje mitohondrijalne bolesti. Kako se ovde koristi, termin "mitohondrijalna bolest" se odnosi na bolest ili stanje koje utiče na mitohondrije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, mitohondrijalna bolest je povezana sa, ili je rezultat, ili je uzrokovana mitohondrijalnom disfunkcijom, jednom ili više mutacija mitohondrijalnog proteina, ili jednom ili više mutacija mitohondrijalne DNK. U nekim primerima izvođenja, mitohondrijalna bolest je mitohondrijalna miopatija. U nekim primerima izvođenja, mitohondrijalne bolesti, npr., mitohondrijalna miopatija, koje se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli obuhvataju, na primer, Bartov sindrom, hroničnu progresivnu spoljašnju oftalmoplegiju (cPEO), Kearns-Sayre-ov sindrom), Leigh-ov sindrom (npr., MILS ili Leigh-ov sindrom nasleđen od majke), sindromi iscrpljivanja mitohondrijalne DNK (MDDS, npr., Alpersov sindrom), mitohondrijalnu encefalomiopatiju (npr., mitohondrijalna encefalomiopatija, laktična acidoza i epizode slične šlogu (MELAS)), mitohondrijalnu neurogastrointestinalnu encefalomiopatiju (MNGIE), mioklonusnu epilepsiju sa ispucanim crvenim vlaknima (MERRF), neuropatiju, ataksiju, retinitis pigmentosa (NARP), Leber-ovu naslednu optičku neuropatiju (LHON) i Pearson-ov sindrom.
[0132] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje mitohondrijalne bolesti opisane ovde smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje mitohondrijalne bolesti opisane ovde.
Gubitak sluha
[0133] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje gubitka sluha. Kako se ovde koristi, termin "gubitak sluha" ili "stanje gubitka sluha" može u širokom smislu da obuhvati svako oštećenje slušnih sistema, organa i ćelija ili bilo kakvo oštećenje sposobnosti životinje da čuje zvuk, mereno standardnim postupcima i poznatim procenama u struci, na primer testiranje otoakustične emisije, testiranje čistog tona i ispitivanje odgovora slušnog moždanog stabla. Primeri stanja gubitka sluha koji se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mitohondrijski nesindromski gubitak sluha i gluvoću, smrt ćelija dlake, gubitak sluha povezan sa godinama, gubitak sluha izazvan bukom, genetski ili nasleđeni gubitak sluha, gubitak sluha koji je doživljen kao rezultat izlaganja ototoksičnosti, gubitak sluha kao posledica bolesti i gubitak sluha kao posledica traume. U nekim primerima izvođenja, mitohondrijski nesindromski gubitak sluha i gluvoća je gubitak sluha povezan sa MT-RNR1. U nekim primerima izvođenja, gubitak sluha povezan sa MT-RNR1 je rezultat ototoksičnosti amino glikozida. U nekim primerima izvođenja, mitohondrijski nesindromski gubitak sluha i gluvoća je gubitak sluha povezan sa MT-TS1. U nekim primerima izvođenja, mitohondrijski nesindromski gubitak sluha i gluvoća karakteriše senzorneuralni gubitak sluha.
[0134] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje stanja gubitka sluha opisanog ovde smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje ovde opisanog stanja gubitka sluha.
Očna bolest
[0135] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje očnih bolesti. Kako se ovde koristi, termin "očna bolest" može da se odnosi na bolest ili stanje u kome funkcija oka subjekta postaje oštećena. Primeri očnih bolesti i stanja koja se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju katarakte, glaukom, stres endoplazmatičnog retikuluma (ER), nedostatak autofagije, makularnu degeneraciju (AMD) ili
4
dijabetičku retinopatiju.
[0136] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje očne bolesti ili stanja opisanog ovde smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje očne bolesti ili stanja opisanog ovde.
Bolesti bubrega
[0137] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje bolesti bubrega. Kako se ovde koristi, termin "bolest bubrega" može se odnositi na bolest ili stanje u kojem funkcija bubrega subjekta postaje oštećena. Primeri bolesti bubrega koje se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju Abderhalden-Kaufmann-Lignac sindrom (nefropatska cistinoza), sindrom abdominalnog odeljka, nefrotoksičnost izazvanu acetaminofenom, akutnu insuficijenciju bubrega/akutnu povredu bubrega, akutnu lobarnu nefroniju, akutnu fosfatnu nefropatiju, akutnu tubularnu nekrozu, deficijenciju adenin fosforiboziltransferaze, adenovirusni nefritis, Alagille-ov sindrom, Alportov sindrom, amiloidozu, ANCA vaskulitis povezan sa endokarditisom i drugim infekcijama, angiomiolipom, analgetičku nefropatiju, anoreksiju nervozu i bolest bubrega, angiotenzin antitela i fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis povezan sa anti-TNF-a, APOL1 mutacije, sindrom prividnog viška mineralokortikoida, nefropatija aristolohinske kiseline, kinesku herbalnu nefropatiju, balkansku endemsku nefropatiju, arteriovenske malformacije i fistule urološkog trakta, autozomalnu dominantnu hipokalcemiju, Bardet-Biedl sindrom, Bartter-ov sindrom, Bath soli i akutnu povredu bubrega, protomaniju piva, bituriju, β-talasemiju renalnu bolest, žučnu nefropatiju, BK polioma virusnu nefropatiju u nativnom bubregu, rupturu bešike, dis-sinergiju sfinktera bešike, tamponadu bešike, Border-Crossers-ou nefropatiju, Bourbon virus i akutnu povredu bubrega, sakupljanje spaljene šećerne trske i akutnu renalnu disfunkciju, Byetta i renalnu insuficijenciju, C1q nefropatiju, C3 glomerulopatiju, C3 glomerulopatiju sa monoklonskom gamopatijom, C4 glomerulopatiju, nefrotoksičnost inhibitora kalcineurina, trovanje Callilepsis laureola, kanabinoidni hiperemezis akutnu renalnu insuficijenciju, kardiorenalni sindrom, Carfilzomibindukovanu relanu povredu, CFHR5 nefropatiju, Charcot-Marie-Tooth bolest sa glomerulopatijom, kineski biljni lekovi i nefrotoksičnost, koncentrat višnje i akutnu povredu bubrega, holester embolizaciju, Churg-Strauss sindrom, hiluriju, ciliopatiju, kokain i bubreg, hladna diureza, kolistin nefrotoksičnost, kolagenofibrotičnu glomerulopatiju, kolapsirajuću glomerulopatiju, kolapsirajuću glomerulopatiju povezanu sa CMV, nefropatiju povezanu sa kombinovanim antiretrovirusom (cART), kongenitalne anomalije bubrega i urinarnog trakta (CAKUT), kongenitalni nefrotički sindrom, kongestivnu renalnu insuficijenciju, konorenalni sindrom (Mainzer-Saldino sindrom ili Saldino-Mainzer bolest), kontrastnu nefropatiju, intoksikaciju bakar sulfatom, kortikalnu nekrozu, akutna povreda bubrega povezana sa krizotinibom, kriokristalglobulinemiju, krioglobulinemiju, nefropatiju indukovanu kristaglobinom, akutnu povredu bubrega indukovanu kristalom, histiocitozu sa skladištenjem kristala, cističnu bolest bubrega, stečenu, cistinuriju, proteinuriju nefrotičkog opsega indukovanu dasatinibom, bolest gustih naslaga (MPGN tip 2), Dentovu bolest (X-vezanu recesivnu nefrolitiazu), DHA kristalnu nefropatiju, sindrom disekvilibrijuma dijalize, dijabetes i dijabetička bolest bubrega, dijabetes insipidus, hranljivi suplementi i renalna insuficijencija, difuznu mezangijalnu sklerozu, diurezu, trovanje sa „Djenkol Bean“ (Djenkolizam), Daunov sindrom i bolest bubrega, zloupotrebu lekova i bolest bubrega, duplicirani ureter, EAST sindrom, Ebolu i bolest bubrega, ektopični bubreg, ektopični ureter, edem, oticanje, Erdheim-Chester-ovu bolest, Fabry-evu bolest, porodičnu hipokalciursku hiperkalcemija, Fankonijev sindrom, Frejzerov sindrom, fibronektinsku glomerulopatiju, fibrilarni glomerulonefritis i imunotaktoidnu glomerulopatiju, Fraley-ev sindrom, preopterećenje tečnošću, hipervolemija, fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu, fokalnu sklerozu, fokalnu glomerulosklerozu, Galloway Mowat sindrom, arteritis džinovskih ćelija (temporalni) sa obuhvaćenošću bubrega, gestacionu hipertenziju, Gitelman-ov sindrom, glomerularne bolesti, glomerularni tubularni refluks, glikozuriju, Goodpasture-ov sindrom, nefropatija od čišćenja zelenim smutijem, HANAC sindrom, Harvoni (Ledipasvir sa Sofosbuvir)-indukovanom povredom bubrega, gutanje farbe za kosu i akutna povreda bubrega, prodocitopatija infekcije Hantavirusom, nefropatija od toplotnog stresa, Hematurija (krv u urinu), hemolitički uremični sindrom (HUS), atipični hemolitički uremični sindrom (aHUS), hemofagocitni sindrom, hemoragični cistitis, hemoragičnu groznicu sa renalnim sindromom (HFRS, Hantavirus Renalna bolest, korejska hemoragična groznica, epidemijska hemoragična groznica, nefropatis epidemika), Hemosiderinurija, Hemosideroza povezana sa paroksizomalnom noćnom hemoglobinurijom i hemolitičkom anemijom, hepatična glomerulopatija, hepatična veno-okluzivna bolest, sindrom
4
sinusoidne opstrukcije, renalna bolest povezana sa Hepatitisom C, bolest bubrega povezana sa hepatocitnim jedarnim faktorom 1β, Hepatorenalni sindrom, Herbalni suplementi i bolest bubrega, renalni sindrom na visokim nadmorskim visinama, visok krvni pritisak i bolest bubrega, HIV-povezanu imunu složenu bolest bubrega (HIVICK), HIV-povezanu nefropatiju (HIVAN), HNF1B-povezanu autozomalnu dominantnu tubulointersticijalnu bolest bubrega, potkovičasti bubreg (renalna fuzija), Hunner-ov ulcer, hidroksihlorokin-indukovanu renalnu fosfolipidozu, hiperaldosteronizam, hiperkalcemiju, hiperkalemiju, hipermagnezemiju, hipernatremiju, hiperoksaluriju, hiperfosfatemiju, hipokalcemiju, hipokomplementemični urtikarijski vaskulitis sindrom, hipokalemiju, hipokalemijom-indukovanu renalnu disfunkciju, hipokalemijsku periodičnu paralizu, hipomagnezemiju, hiponatremiju, hipofosfatemiju, hipofosfatemiju kod korisnika kanabisa, hipertenziju, hipertenziju, monogenu, nefropatiju od ledenog čaja, Ifosfamid nefrotoksičnost, IgA nefropatiju, IgG4 nefropatiju, imerzionu diurezu, intersticijalni nefritis povezan sa terapijom imune kontrolne tačke, renalnu bolest povezanu sa infliksimab-om, intersticijalni cistitis, sindrom bolne bešike (upitnik), intersticijalni nefritis, kariomegaliju, Ivemark-ov sindrom, nefropatiju JC Virusa, Joubert sindrom, disfunkcija bešike povezana sa ketaminom, kamenje u bubregu, nefrolitiazu, toksičnost od Kombucha čaja, nefropatiju od olova i nefrotoksičnost od olova, deficijenciju lecitin holesterol aciltransferaze (deficijenciju LCAT), leptospirozu renalnu bolest, bolest nagomilavanja lakog lanca, bolest nagomilavanja monoklonskog imunoglobulina, proksimalnu tubulopatiju lakog lanca, Liddle sindrom, Lightwood-Albright sindrom, glomerulopatiju lipoproteina, nefrotoksičnost od litijuma, LMX1B mutacije koje uzrokuju nasledni FSGS, bol u slabinama hematurija, Lupus, sistemski lupus eritematodes, lupus bolest bubrega, lupus nefritis, lupus nefritis sa seropozitivnošću antineutrofilnog citoplazmatičnog antitela, lupus podocitopatiju, glomerulonefritis povezan sa Lajmskom bolešću, intolerancija na lizinurijski protein, lizozimska nefropatija, malarijsku nefropatiju, renalnu bolest povezanu sa malignitetom, malignu hipertenziju, malakoplakiju, McKittrick-Wheelock sindrom, MDMA (moli; ekstazi; 3,4-metilendioksimetamfetamin) i insuficijencija bubrega, stenozu mesa, medularnu cističnu bolest bubrega, nefropatiju povezanu sa urolodulinom, juvenilnu hiperurikemijsku nefropatiju tipa 1, medularni sunđerasti bubreg, Megaureter, toksičnost od melamina i bubreg, MELAS sindrom, membranoproliferativni glomerulonefritis, membranoznu nefropatiju, glomerulopatiju sličnu membranoznoj sa maskiranim IgG kapa naslagama, Mezoameričku nefropatiju, metaboličku acidozu, metaboličku alkalozu, renalnu insuficijenciju povezanu sa metotreksatom, mikroskopski poliangiitis, Milk-alkalai sindrom, bolest minimalne promene,
4
monoklonsku gamopatiju relanog značaja, disproteinemiju, toksičnost od tečnosti za ispiranje usta, MUC1 nefropatiju, multicistični displastični bubreg, multipli mijelom, mijeloproliferativne neoplazme i glomerulopatiju, sindrom nokat-patela, NARP sindrom, nefrokalcinozu, nefrogenu sistemsku fibrozu, nefroptozu (plutajući bubreg, renalna ptoza), nefrotički sindrom, neurogenu bešiku, 9/11 i bolest bubrega, nodularnu glomerulosklerozu, negonokokalni uretritis, „Nutcracker“ sindrom, oligomeganefroniju, orofaciodigitalni sindrom, orotičku aciduriju, ortostatičku hipotenziju, ortostatičku proteinuriju, osmotsku diurezu, osmotsku nefrozu, sindrom hiperstimulacije jajnika, oksaltanu nefropatiju, Page bubreg, papilarnu nekrozu, papilorenalni sindrom (Renalni-koloboma sindrom, izolovanu renalnu hipoplaziju), PARN mutacije i bolest bubrega, Parvovirus B19 i bubreg, Peritonealni-Renalni sindrom, POEMS sindrom, posteriorni uretralni zalistak, glomerulopatija sa savijanjem podocita, Post-infektivni glomerulonefritis, post-streptokokalni glomerulonefritis, postinfektivni glomerulonefritis, atipični, post-infektivni glomerulonefritis (IgA-Dominantni), imitiranje IgA nefropatije, poliarteritis nodoza, bolest policisističnih bubrega, posteriorni uretralni zalisci, post-opstruktivna diureza, preeklampsija, sindrom infuzije Propofola, proliferativni glomerulonefritis sa naslagama monoklonskog IgG (Nasr bolest), renalna insuficijencija povezana sa propolisom (pčelinja smola), proteinuriju (protein u urinu), pseudohiperaldosteronizam, pseudohipobikarbonatemiju, pseudohipoparatiroidizam, pulmonalno-renalni sindrom, pijelonefritis (infekcija bubrega), pionefrozu, piridijum i insuficijenciju bubrega, radijacionu nefropatiju, ranolazin i bubreg, sindrom ponovnog hranjenja, refluksnu nefropatiju, brzo napredujući glomerulonefritis, renalni apsces, perinefrični apsces, renalnu agenezu, akutnu povredu bubrega povezanu sa mikrotrombusima renalne krive vene, aneurizam renalne arterije, disekciju renalne arterije, spontanu, renalnu arterijsku sklerozu, kancer renalne ćelije, renalnu cistu, renalnu hipourikemiju sa akutnom renalnom insuficijencom indukovanom vežbanjem, renalni infarkt, renalnu osteodistrofiju, renalnu tubularnu acidozu, mutacije renina i autozomalnu dominantnu tubulointersticijalnu povredu bubrega, tumore koji izlučuju renin (jukstaglomerularni ćelijski tumor), Reset Osmostat, Retrokavalni ureter, retroperitonealnu fibrozu, rabdomiolizu, rabdomiolizu povezanu sa barijatrijskom operacijom, renalnu bolest povezanu sa reumatoidnim artritisom, sarkoidozu renalnu bolest, trošenje soli, renalnu i cerebralnu, šistozomijazu i glomerularnu bolest, Schimke imuno-koštanu displaziju, skleroderma renalnu krizu, serpentinsku fibulusindrom policističnih bubrega, Exner sindrom, nefropatiju srpastih ćelija, izlaganje silicijum dioksidu i hroničnu bolest bubrega, bolest bubrega Šri Lankanskih farmera, Sjögren-ov sindrom
4
i renalnu bolest, upotrebu sintetičkog kanabinoida i akutnu povredu bubrega, bolest bubrega posle transplantacije hematopetskih ćelija, bolest bubrega povezanu sa transplantacijom matičnih ćelija, TAFRO sindrom, hiponatremiju od čaja i tosta, Tenofovirom-indukovanu nefrotoksičnost, bolest tanke bazalne membrane, benignu porodičnu hematuriju, trombotičku mikroangiopatiju povezanu sa monoklonskom gamopatijom, nefritis od ožiljka, Trigonitis, Tuberkulozu, genitourinarnu, tuberoznu sklerozu, tubulanu disgenezu, tubulointersticijalni nefritis imunog kompleksa kao posledica autoantitela za proksimalnu četkastu granicu tubula, sindrom lize tumora, uremiju, uremičnu optičku neuropatiju, ureteritis cistika, Ureterocele, uretralni karunkul, uretralnu strikturu, urinarnu inkontinenciju, infekciju urinarnog trakta, opstrukciju urinarnog trakta, urogenitalnu fistulu, bolest bubrega povezanu sa uromodulinom, „cast“ nefropatiju povezanu sa vakomicinom, vazomotornu nefropatiju, vezikointestinalnu fistulu, vezikoureteralni refluks, inhibiciju VGEF i renalnu trombotičku mikroangiopatiju, isparavajući anestetici i akutnu povredu bubrega, Von Hippel-Lindau bolest, Waldenstrom-ov makroglobulinemijski glomerulonefritis, nefropatiju povezanu sa Warfarin-om, ubocdi ose i akutnu povredu bubrega, Wegener-ovu granulomatozu, granulomatozu sa poliangiitisom, virus Zapadnog Nila i hroničnu bolest bubrega, Wunderlich sindrom, Zellweger sindrom ili Cerebrohepatorenalni sindrom.
Infektivne bolesti
[0138] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno može da se koristi za lečenje infektivne bolesti. Primeri infektivnih bolesti koje se mogu lečiti ovde otkrivenim jedinjenjem uključuju bakterijske infekcije, virusne infekcije (npr., herpes, herpes zoster, grip, obična prehlada, encefalitis) i parazitske infekcije.
[0139] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno može da se koristi za lečenje infektivne bolesti (npr., infektivne bolesti opisane ovde) smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno, npr., jedinjenje kao što je ovde opisano, može se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje infektivne bolesti.
Parazitske infekcije
[0140] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno može da se koristi za
4
lečenje parazitske infekcije.
[0141] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno može da se koristi za lečenje parazitske infekcije smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno može se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje parazitske infekcije.
Imunosupresivne bolesti
[0142] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno može da se koristi za lečenje imunosupresivne bolesti.
[0143] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno može da se koristi za lečenje imunosupresivne bolesti smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno može se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje imunosupresivne bolesti.
[0144] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje bolesti bubrega opisanih ovde smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje bolesti bubrega opisane ovde.
Kožne bolesti
[0145] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje bolesti kože. Kako se ovde koristi, termin "bolest kože" može se odnositi na bolest ili stanje koje utiče na kožu. Primeri kožnih bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju akne, alopeciju areatu, karcinom bazalnih ćelija, Bovenovu bolest, urođenu eritropoetsku porfiriju, kontaktni dermatitis, Darierovu bolest, diseminovanu površinsku aktinsku porokeratozu, distrofični epidermolizis buloza, ekcem (atopijski ekcem), ekstramamarna Pagetova bolest, epidermolizis buloza simpleks, eritropoetsku protoporfiriju,
4
gljivične infekcije noktiju, Hailey-Hailey bolest, herpes simpleks, hidradenitis supurativa, hirzutizam, hiperhidrozu, ihtiozu, impetigo, keloide, keratozis pilaris, lihen planus, lihen sklerozus, melanom, melazma, pemfigoid mukozne membrane, pemfigoid, pemfigus vulgaris, pitirijazis lihenoides, pitirijazis rubra pilaris, plantarne bradavice (verrucae), polimorfna laka erupcija, psorijaza, psorijaza sa plakovima, pioderma gangrenozum, rozacea, šuga, sklerodermu, herpes zoster, karcinom skvamoznih ćelija, slatki sindrom, urtikariju i angioedem i vitiligo.
[0146] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za lečenje bolesti kože koje su ovde opisane smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje bolesti kože opisane ovde.
Fibrotične bolesti
[0147] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje fibrotične bolesti. Kako se ovde koristi, izraz "fibrotična bolest" može da se odnosi na bolest ili stanje koje je definisano akumulacijom viška komponenti ekstracelularnog matriksa. Primeri fibrotičnih bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju adhezivni kapsulitis, ukočenost arterija, artrofibrozu, atrijalnu fibrozu, srčanu fibrozu, cirozu, urođenu fibrozu jetre, Kronovu bolest, cističnu fibrozu, Dupuytren-ovu kontrakturu, endomiokardijalni fibrozu, glijalni ožiljak, hepatitis C, hipertrofičnu kardiomiopatiju, hipersenzitivni pneumonitis, idiopatsku plućnu fibrozu, idiopatsku intersticijalnu pneumoniju, intersticijalnu bolest pluća, keloid, medijastinalnu fibroza, mijelofibrozu, nefrogenu sistemsku fibrozu, bolest nealkoholne masne jetre, stari infarkt miokarda, Peyronie-ovu bolest, pneumokoniozu, pneumonitis, progresivnu masivnu fibrozu, plućnu fibrozu, povredu pluća izazvanu zračenjem, retroperitonealnu fibrozu, sklerodermu/sistemsku sklerozu, silikozu i ventrikularno remodeliranje.
[0148] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje fibrozne bolesti koja je ovde opisana smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje fibrotične bolesti opisane ovde.
Poremećaji hemoglobina
[0149] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje bolesti hemoglobina. Kako se ovde koristi, termini "bolest hemoglobina" ili "poremećaj hemoglobina" mogu se odnositi na bolest ili stanje koje karakteriše abnormalna proizvodnja ili struktura proteina hemoglobina. Primeri bolesti hemoglobina koje se mogu lečiti jedinjenjem kako je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju "dominantnu" β-talasemiju, stečenu (toksičnu) methemoglobinemiju, karboksihemoglobinemiju, kongenitalnu hemolitičku anemiju Heinzovog tela, HbH bolest, HbS/β-talasemiju, HbSC bolest, homozigotnu α<+>-talasemiju (fenotip α<0>-talasemije), Hydrops fetalis sa Hb Bartovim, anemiju/bolest srpastih ćelija, osobinu srpastih ćelija, bolest β-talasemiju srpastih ćelija, α<+>-talasemiju, α<0>-talasemiju, α-talasemiju povezanu sa mijelodisplastičnim sindromima, α-talasemiju sa sindromom mentalne retardacije (ATR), β<0>-Talasemiju, β<+>-Talasemiju, δ-Talasemiju, γ-Talasemiju, veliku β-Talasemiju, β-Talasemiju intermediju, δβ-Talasemiju i εγδβ-Talasemiju.
[0150] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje bolesti hemoglobina opisane ovde smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje bolesti hemoglobina opisane ovde.
Autoimune bolesti
[0151] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje autoimune bolesti. Kako se ovde koristi, termin "autoimuna bolest" može se odnositi na bolest ili stanje u kojem imuni sistem subjekta napada i oštećuje tkiva pomenutog subjekta. Primeri bolesti bubrega koje se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli
1
uključuju ahalaziju, Adisonovu bolest, adultnu bolest Still-a, agamaglobulinemiju, alopeciju areatu, amiloidozu, ankilozni spondilitis, anti-GBM/anti-TBM nefritis, antifosfolipidni sindrom, autoimuni angioedem, autoimunu disautonomiju, autoimuni encefalomijelitis, autoimuni hepatitis, autoimuno oboljenje unutrašnjeg uha (AIED), autoimuni miokarditis, autoimuni ooforitis, autoimuni orhitis, autoimuni pankreatitis, autoimunu retinopatiju, autoimunu urtikariju, aksonalnu & neuronalnu neuropatiju (AMAN), Baló bolest, Behcet-ovu bolest, benigni mukozni pemfigoid, bulozni pemfigoid, Castleman-ovu bolest (CD), celijačnu bolest, Chagas-ovu bolest, hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju (CIDP), hronični rekurentni multifokalni osteomijelitis (CRMO), Churg-Strauss sindrom (CSS) ili eozinofilnu granulomatozu (EGPA), cikatricijalni pemfigoid, Cogan-ov sindrom, bolest hladnog aglutinina, kongenitalni srčani blok, Koksaki miokarditis, CREST sindrom, Kronovu bolest, dermatitis herpetiformis, dermatomiozitis, Devic-ova bolest (neuromijelitis optika), diskoidni lupus, Dressler-ov sindrom, endometriozu, eozinofilni ezofagitis (EoE), eozinofilni fasciitis, eritema nodozum, esencijalnu mešanu krioglobulinemiju, Evans-ov sindrom, fibromijalgiju, fibrozni alveolitis, arteritis džinovskih ćelija (temporalni arteritis), miokarditis džinovskih ćelija, glomerulonefritis, Goodpasture-ov sindrom, granulomatozu sa poliangiitisom, Graves-ovu bolest, Guillain-Barre sindrom, Hašimotov tiroiditis, hemolitičku anemiju, Henoch-Schonlein purpuru (HSP), herpes gestationis ili pemfigoid gestationis (PG), hidradenitis supurativa (HS) (akne inverza), hipogamaglobulinemiju, IgA nefropatiju, sklerozirajuću bolest povezanu sa IgG4, imunu tromobocitopenijsku purpuru (ITP), miozitis inkluzionih tela (IBM), intersticijalni cistitis (IC), juvenilni artritis, juvenilni dijabetes (dijabetes tipa 1), juvenilni miozitis (JM), Kawasaki bolest, Lambert-Eaton sindrom, leukocitoklastični vaskulitis, lihen planus, lihen sklerozus, lignozni konjuktivitis, bolest linearnog IgA (LAD), lupus, hronična Lajmska bolest, Meniere-ova bolest, mikroskopski poliangiitis (MPA), mnešana bolest vezivnog tkiva (MCTD), Mooren-ov ulcer, Mucha-Habermann-ovu bolest, multifokalnu motornu neuropatiju (MMN) ili MMNCB, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, miozitis, narkolepsiju, neonatalni lupus, neuromijelitis optiku, neutropeniju, okularni cikatricijalni pemfigoid, optički neuritis, palindromički reumatizam (PR), PANDAS, paraneoplastičnu cerebelarnu degenraciju (PCD), paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), Parry Romberg sindrom, Pars planitis (periferni uveitis), Parsonnage-Turner sindrom, pemfigus, perifernu neuropatiju, perivenski encefalomijelitis, pernicioznu anemiju (PA), POEMS sindrom, poliarteritis nodozu, poliglandularni sindrom tip I, poliglandularni sindrom tip II, poliglandularni sindrom tip III, polimijalgiju reumatiku,
2
polimiozitis, sindrom postmiokardijalnog infarkta, sindrom postperikardiotomije, primarnu bilijarnu cirozu, primarni sklerotizujući holangitis, progesteronski dermatitis, psorijazu, psorijatički artritis, čista aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA), piodermu gangrenozum, Raynaud-ov fenomen, reaktivni artritis, refleksnu simnpatičku distrofiju, relapsirajući polihondritis, sindrom nemirnih nogu (RLS), retroperitonealnu fibrozu, reumatsku groznicu, reumatoidni artritis, sarkoidozu, Schmidt sinsdrom, skleritis, sklerodermu, Sjögren-ov sindrom, autoimunitet sperme & testisa, sindrom ukočene osobe (SPS), subakutni bakterijski endokarditis (SBE), Susac-ov sindrom, simpatičku oftalmiju (SO), Takayasu-ov arteritis, Temporalni arteritis/arteritis džinovskih ćelija, tromobocitopenijska purpura (TTP), Tolosa-Hunt sindrom (THS), transverzni mijelitis, dijabetes tipa 1, ulcerozni kolitis (UC), bolest nediferenciranog vezivnog tkiva (UCTD), uveitis, vaskulitis, vitiligo, Vogt-Koyanagi-Harada bolest i Wegener-ovu granulomatozu (ili granulomatozu sa poliangiitisom (GPA)).
[0152] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za lečenje autoimune bolesti opisane ovde smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje autoimune bolesti opisane ovde.
Virusne infekcije
[0153] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje virusne infekcije. Primeri virusnih infekcija koje se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli obuhvataju grip, virus humane imunodeficijencije (HIV) i herpes.
[0154] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje virusne infekcije opisane ovde smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje virusne infekcije opisane ovde.
Infekcija malarije
[0155] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje malarije. Kako se ovde koristi, termin "malarija" može da se odnosi na parazitsku bolest protozoa iz roda plazmodijuma koja izaziva infekciju crvenih krvnih zrnaca (RBC). Primeri oblika infekcije malarije koji se mogu lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju infekciju izazvanu Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae i Plasmodium falciparum. U nekim primerima izvođenja, infekcija malarije koja se može lečiti jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli može biti rezistentna/rekrudescentna malarija.
[0156] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje infekcije malarije koja je ovde opisana smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje infekcije malarije opisane ovde.
Bolesti sa mutacijama koje dovode do indukcije odgovora nesavijenog proteina (UPR)
[0157] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti za lečenje bolesti sa mutacijama koje dovode do indukcije UPR. Primeri bolesti sa mutacijama koje dovode do indukcije UPR uključuju Marinesco-Sjogren sindrom, neuropatski bol, dijabetički neuropatski bol, gubitak sluha izazvan bukom, nesindromski senzorneuralni gubitak sluha, gubitak sluha u vezi sa uzrastom, Wolframov sindrom, Darier White bolest, Usher sindrom, kolagenopatije, nefropatija tanke bazalne membrane, Alportov sindrom, skeletnu hondrodisplaziju, metafiznu hondrodisplaziju tipa Schmid i pseudohondrodisplaziju.
[0158] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste za lečenje bolesti sa mutacijama koje dovode do indukcije UPR opisane ovde smanjenjem ili eliminisanjem simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao pojedinačno sredstvo u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u kompoziciji za lečenje bolesti sa mutacijama koje dovode do indukcije UPR
4
opisane ovde.
Postupci modulacije proizvodnje proteina
[0159] U sledećem aspektu, ovde je otkriven postupak modulacije ekspresije eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji, pri čemu postupak sadrži dovođenje ćelije u kontakt sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, čime se modulira ekspresija eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa ćelijom povećava ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa ćelijom smanjuje ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji.
[0160] U sledećem aspektu, ovde je otkriven postupak prevencije ili lečenja stanja, bolesti ili poremećaja opisanog ovde kod pacijenta kome je to potrebno, postupak koji sadrži primenu na pacijenta efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so modulira ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije od strane ćelija pacijenta, čime se leči stanje, bolest ili poremećaj. U nekim primerima izvođenja, stanje, bolest ili poremećaj karakteriše aberantna ekspresija eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelijama pacijenta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so povećavaju ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelijama pacijenta, čime se leče stanje, bolest ili poremećaj. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelijama pacijenta, čime se leči stanje, bolest ili poremećaj.
[0161] U sledećem aspektu, ovde je otkriven postupak modulacije aktivnosti eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji, pri čemu postupak sadrži dovođenje ćelije u kontakt sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, čime se modulira aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa ćelijom povećava aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa ćelijom smanjuje aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji.
[0162] U sledećem aspektu, ovde je otkriven postupak prevencije ili lečenja stanja, bolesti ili poremećaja opisanog ovde kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu jedinjenje kako je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so modulira aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije od strane ćelija pacijenata, čime se leči stanje, bolest ili poremećaj. U nekim primerima izvođenja, stanje, bolest ili poremećaj karakteriše aberantna aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelijama pacijenta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so povećava aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelijama pacijenta, čime se leči stanje, bolest ili poremećaj. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelijama pacijenta, čime se leči stanje, bolest ili poremećaj.
[0163] U nekim primerima izvođenja, primena efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so modulira i ekspresiju i aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 put, komponenta ISR puta ili bilo koju njihovu kombinaciju u ćelijama pacijenata, čime se leči stanje, bolest ili poremećaj.
[0164] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano je hemijski modifikovano, pre (ex vivo) ili posle (in vivo) kontakta sa ćelijom, formirajući biološki aktivno jedinjenje koje modulira ekspresiju i/ili aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je ovde opisano se metaboliše tako što pacijent formira biološki aktivno jedinjenje koje modulira ekspresiju i/ili aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelije pacijenata, čime se tretira stanje, bolest ili poremećaj koji je ovde otkriven. U nekim primerima izvođenja, biološki aktivno jedinjenje je jedinjenje koje je ovde otkriveno.
[0165] U jednom aspektu, ovde je otkriven postupak lečenja bolesti u vezi sa modulacijom aktivnosti ili nivoa eIF2B, aktivnosti ili nivoa eIF2α, ili aktivnosti ili nivoa komponente eIF2 puta ili ISR puta kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži primenu na pacijenta efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, modulacija sadrži povećanje aktivnosti ili nivoa eIF2B, povećanje aktivnosti ili nivoa eIF2α, ili povećanje aktivnosti ili nivoa komponente eIF2 puta ili ISR puta. U nekim primerima izvođenja, bolest može biti uzrokovana mutacijom gena ili proteinske sekvence koja je povezana sa članom eIF2 puta (npr., signalnog puta eIF2α).
Postupci povećanja aktivnosti i proizvodnje proteina
[0166] U sledećem aspektu, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti korisni u primenama gde je poželjno povećanje proizvodnje eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije, kao što su in vitro sistemi bez ćelija za proizvodnju proteina.
[0167] U nekim primerima izvođenja, ovde je opisan postupak povećanja ekspresije eIF2B, eIF2α, komponente puta eIF2, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije putem ćelije ili in vitro ekspresionog sistema, pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt ćelije ili in vitro ekspresionog sistema sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, postupak je postupak povećanja ekspresije eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije pomoću ćelije koja obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa efikasnom količinom jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugim primerima izvođenja, postupak je postupak povećanja ekspresije eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije pomoću in vitro sistema ekspresije proteina koji sadrži dovođenje u kontakt in vitro ekspresionog sistema sa ovde opisanim jedinjenjem ili stereoizomerom njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt ćelije ili in vitro ekspresionog sistema sa efikasnom količinom jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji ili in vitro ekspresionom sistemu za oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10% , oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95% ili oko 100%. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt ćelije ili in vitro ekspresionog sistema sa efikasnom količinom jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje druge njihove kombinacije u ćeliji ili in vitro ekspresionom sistemu za oko 1 put, oko 2 puta, oko 3 puta, oko 4 puta, oko 5 puta, oko 6 puta, oko 7 puta, oko 8 puta, oko 9 puta, oko 10 puta, oko 20 puta, oko 30 puta, oko 40 puta, oko 50 puta, oko 60 puta, oko 70 puta, oko 80 puta, oko 90 puta , oko 100 puta, oko 200 puta, oko 300 puta, oko 400 puta, oko 500 puta, oko 600 puta oko 700 puta, oko 800 puta, oko 900 puta, oko 1000 puta, oko 10000 puta, oko 100000 puta ili oko 1000000 puta.
[0168] U nekim primerima izvođenja, ovde je opisan postupak povećanja ekspresije eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije od strane ćelija pacijenta, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde je pacijentu dijagnostikovana bolest, poremećaj ili stanje koje je ovde otkriveno i gde se bolest, poremećaj ili stanje karakteriše aberantnom ekspresijom eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 put, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije (npr., leukodistrofija, leukoencefalopatija, hipomijelinizirajuća ili demijelinizirajuća bolest, bolest gubitka mišića ili sarkopenija). U nekim primerima izvođenja, primena na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije od strane ćelija pacijenata oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100%, čime se leči bolest, poremećaj ili stanje. U nekim primerima izvođenja, primena na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije od strane ćelija pacijenata oko 1 put, oko 2 puta, oko 3 puta, oko 4 puta, oko 5 puta, oko 6 puta, oko 7 puta, oko 8 puta, oko 9 puta, oko 10 puta, oko 20 puta, oko 30 puta, oko 40 puta, oko 50 puta, oko 60 puta, oko 70 puta, oko 80 puta, oko 90 puta, oko 100 puta, oko 200 puta, oko 300 puta, oko 400 puta, oko 500 puta, oko 600 puta oko 700 puta, oko 800 puta, oko 900 puta, oko 1000 puta, oko 10000 puta, oko 100000-puta, ili oko 1000000 puta, čime se leči bolest, poremećaj ili stanje.
[0169] U sledećem aspektu, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti korisni u primenama gde je poželjno povećanje aktivnosti eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije.
[0170] U nekim primerima izvođenja, ovde je opisan postupak povećanja aktivnosti eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji, pri čemu postupak sadrži dovođenje ćelije u kontakt sa efikasnom količinom jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji za oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95 %, ili oko 100%. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelija oko 1 put, oko 2 puta, oko 3 puta, oko 4 puta, oko 5 puta, oko 6 puta, oko 7 puta, oko 8 puta, oko 9 puta, oko 10 puta, oko 20 puta, oko 30 puta, oko 40 puta, oko 50 puta, oko 60 puta, oko 70 puta, oko 80 puta, oko 90 puta, oko 100 puta, oko 200 puta, oko 300 puta, oko 400 puta, oko 500 puta, oko 600 puta oko 700 puta, oko 800 puta, oko 900 puta, oko 1000 puta, oko 10000 puta, oko 100000 puta, ili oko 1000000 puta.
[0171] U nekim primerima izvođenja, ovde je opisan postupak povećanja aktivnosti eIF2B, eIF2α, komponente puta eIF2, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu pčostupak sadrži primenu na pacijenta efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je pacijentu dijagnostikovana bolest, poremećaj ili stanje koje je ovde otkriveno i gde se bolest, poremećaj ili stanje karakterišu sniženim nivoima aktivnosti proteina. U nekim primerima izvođenja, primena na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije kod pacijenta za oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100%, čime se leči bolest, poremećaj ili stanje. U nekim primerima izvođenja, primena na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije na pacijenta za oko 1 put, oko 2 puta, oko 3 puta, oko 4 puta, oko 5 puta, oko 6 puta, oko 7 puta, oko 8 puta, oko 9 puta, oko 10 puta, oko 20 puta, oko 30 puta, oko 40 puta, oko 50 puta, oko 60 puta, oko 70 puta, oko 80 puta, oko 90 puta, oko 100 puta, oko 200 puta, oko 300 puta, oko 400 puta, oko 500 puta, oko 600 puta oko 700 puta, oko 800 puta, oko 900 puta, oko 1000 puta, oko 10000 puta, oko 100000 puta, ili oko 1000000 puta, čime se leči bolest, poremećaj ili stanje.
[0172] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano je hemijski modifikovano, pre (ex vivo) ili posle (in vivo) kontakta sa ćelijom ili in vitro ekspresionim sistemom, formirajući biološki aktivno jedinjenje koje povećava ekspresiju i/ili aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelijama i/ili in vitro ekspresionom sistemu. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je ovde opisano se metaboliše tako što pacijent formira biološki aktivno jedinjenje koje povećava ekspresiju i/ili aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelije pacijenata, čime se tretira stanje, bolest ili poremećaj koji je ovde otkriven. U nekim primerima izvođenja, biološki aktivno jedinjenje je jedinjenje opisano ovde.
Postupci smanjenja aktivnosti i proizvodnje proteina
[0173] U sledećem aspektu, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti korisni u primenama gde je poželjno smanjenje proizvodnje eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije.
[0174] U nekim primerima izvođenja, ovde je opisan postupak smanjenja ekspresije eIF2B, eIF2α, komponente puta eIF2, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji, pri čemu postupak sadrži dovođenje ćelija u kontakt sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt ćelija sa efikasnom količinom jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji za oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100%.
[0175] U nekim primerima izvođenja, ovde je opisan postupak za smanjenje ekspresije eIF2B, eIF2α, komponente puta eIF2, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je pacijentu dijagnostikovana bolest, poremećaj ili stanje opisano ovde i gde se bolest, poremećaj ili stanje karakteriše povećanim nivoima proizvodnje proteina. U nekim primerima izvođenja, primena na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje ekspresiju eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije kod pacijenta za oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100%, čime se leči bolest, poremećaj ili stanje.
[0176] U sledećem aspektu, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti korisni u primenama gde je poželjno smanjenje aktivnosti eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije.
[0177] U nekim primerima izvođenja, ovde je opisan postupak za smanjenje aktivnosti eIF2B, eIF2α, komponente puta eIF2, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji, pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji za oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95 %, ili oko 100%, čime se leči bolest, poremećaj ili stanje.
[0178] U nekim primerima izvođenja, ovde je opisan postupak za smanjenje aktivnosti eIF2B, eIF2α, komponente puta eIF2, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je
1
pacijentu dijagnostikovana bolest, poremećaj ili stanje opisano ovde i gde se bolest, poremećaj ili stanje karakteriše povećanim nivoima aktivnosti proteina. U nekim primerima izvođenja, primena na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje kombinacije od toga kod pacijenta za oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100%, čime se leči bolest, poremećaj ili stanje.
[0179] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano je hemijski modifikovano, pre (ex vivo) ili posle (in vivo) kontakta sa ćelijom, formirajući biološki aktivno jedinjenje koje smanjuje ekspresiju i/ili aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je ovde opisano se metaboliše tako što pacijent formira biološki aktivno jedinjenje koje smanjuje ekspresiju i/ili aktivnost eIF2B, eIF2α, komponente eIF2 puta, komponente ISR puta ili bilo koje njihove kombinacije u ćelijama pacijenata, čime se tretira stanje, bolest ili poremećaj koji je ovde otkriven. U nekim primerima izvođenja, biološki aktivno jedinjenje je jedinjenje kako je ovde opisano.
Kombinovana terapija
[0180] U jednom aspektu, ovde opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao i drugo sredstvo (npr., drugo terapeutsko sredstvo). U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje drugo sredstvo (npr., drugo terapeutsko sredstvo) u terapeutski efikasnoj količini. U nekim primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje kancera, neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, mišićnoskeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanih sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta.
[0181] Ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u kombinaciji jedno sa drugim, sa drugim aktivnim sredstvima za koje se zna da su korisni u lečenju kancera, neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, mišićnoskeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanog sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2α, ili komponente eIF2 puta ili ISR puta ili sa pomoćnim sredstvima koji možda nisu efikasni pojedinačno, ali mogu doprineti
2
efikasnosti aktivnog sredstva.
[0182] U nekim primerima izvođenja, koprimena uključuje primenu jednog aktivnog sredstva u roku od 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ili 24 sata od drugog aktivnog sredstva. Koprimena uključuje primenu dva aktivna sredstva istovremeno, približno istovremeno (npr., u razmaku od oko 1, 5, 10, 15, 20 ili 30 minuta) ili uzastopno bilo kojim redosledom. U nekim primerima izvođenja, koprimena se može postići ko-formulacijom, tj., pripremom jedne farmaceutske kompozicije koja uključuje oba aktivna sredstva. U drugim primerima izvođenja, aktivna sredstva se mogu formulisati odvojeno. U sledećem primeru izvođenja, aktivna i/ili pomoćna sredstva mogu biti povezana ili konjugovana jedno sa drugim. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja mogu da se kombinuju sa tretmanima za kancer, neurodegenerativnu bolest, leukodistrofiju, inflamatornu bolest, bolest mišićnoskeletnog sistema, metaboličku bolest ili bolest ili poremećaj povezan sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2α, ili komponente eIF2 puta ili ISR puta.
[0183] U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo protiv kancera. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je hemoterapeutik. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za poboljšanje pamćenja. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje neurodegenerativne bolesti. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje leukodistrofije. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje bolesti nestajanja bele mase. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje ataksije u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS-a. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje sindroma intelektualne ometenosti (npr., sindrom fragilnog X). U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje kancera pankreasa. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje kancera dojke. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje višestrukog mijeloma. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje mijeloma. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje kancera sekretorne ćelije. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za smanjenje fosforilacije eIF2α. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za inhibiciju puta koji se aktivira fosforilacijom eIF2α. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za inhibiciju puta koji se aktivira pomoću eIF2α. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za inhibiciju integrisanog odgovora na stres. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je antiinflamatorno sredstvo. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje posthirurške kognitivne disfunkcije. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje traumatske povrede mozga. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje mišićnoskeletne bolesti. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje metaboličke bolesti. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je antidijabetičko sredstvo.
Sredstva protiv kancera
[0184] "Sredstvo protiv kancera" se koristi u skladu sa svojim jednostavnim uobičajenim značenjem i odnosi se na kompoziciju (npr., jedinjenje, lek, antagonist, inhibitor, modulator) koja ima antineoplastična svojstva ili sposobnost da inhibira rast ili proliferaciju ćelija. U nekim primerima izvođenja, sredstvo protiv kancera je hemoterapeutik. U nekim primerima izvođenja, sredstvo protiv kancera je sredstvo koje je ovde identifikovano i koje se koristi u postupcima lečenja kancera. U nekim primerima izvođenja, sredstvo protiv kancera je sredstvo koje je odobrila FDA ili slična regulatorna agencija zemlje koja nije SAD, za lečenje kancera. Primeri sredstava protiv kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore MEK (npr. MEK1, MEK2 ili MEK1 i MEK2) (npr. XL518, CI- 1040, PD035901, selumetinib/ AZD6244, GSK1120212/ trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), sredstva za alkilovanje (npr., ciklofosfamid, ifosfamid, hlorambucil, busulfan, melfalan, mehloretamin, uramustin, tiotepa, nitrozouree, azotne iperite (npr., mehloroetamin, ciklofosfamid, hlorambucil, melfalan), etilenimin i metilmelamine (npr., heksametilmelamin, tiotepa), alkil sulfonate (npr., busulfan), nitrozouree (npr., karmustin, lomustin, semustin, streptozocin), triazene (dekarbazin), anti-metabolite (npr., 5-azatioprin, leukovorin, kapecitabin, fludarabin, gemcitabin, pemetreksed, raltitreksed, analog folne kiseline (npr., metotreksat), ili analoge pirimidina (npr., fluorouracil, floksouridin, citarabin), analoge purina (npr., merkaptopurin, tioguanin, pentostatin), itd.), biljne alkaloide (npr., vinkristin, vinblastin, vinorelbin, vindezin, podofilotoksin, paklitaksel, docetaksel, itd.), inhibitore topoizomeraze (npr., irinotekan, topotekan, amsakrin, etoposid (VP 16), etoposid fosfat, teniposid, itd.), antitumorski antibiotici (npr., doksorubicin, adriamicin, daunorubicin, epirubicin, aktinomicin, bleomicin, mitomicin, mitoksantron, plikamicin, itd.), jedinjenja na bazi platine (npr. cisplatin, oksaloplatin, karboplatin), antracendion (npr., mitoksantron), supstituisanu ureu (npr., hidroksiurea), derivat metil hidrazina (npr., prokarbazin), adrenokortikalni supresant (npr., mitotan, aminoglutetimid), epipodofilotoksine (npr., etoposid), antibiotike (npr., daunorubicin, doksorubicin, bleomicin), enzime (npr., L-asparaginazu), inhibitore mitogenom-aktiviranog prenosa signala protein kinaze (npr. U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006,
4
vortmanin, ili LY294002, inhibitore Syk, inhibitore mTOR, antitela (npr., rituksan), gosifol, genasens, polifenol E, hlorofusin, sve trans-retinoična kiselina (ATRA), briostatin, ligand koji indukuje apoptozu povezan sa faktorom nekroze tumora (TRAIL), 5-aza-2'-deoksicitidin, sve trans retinoična kiselina, doksorubicin, vinkristin, etoposid, gemcitabin, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicin, 17-N-Alilamino-17-Demetoksigeldanamicin (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonisti; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsku kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorsalizing morfogenetički protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore gena za apoptozu; regulatore apoptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; arsen trioksid; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivate bakcatina III; balanol; batimastat; antagonista BCR/ABL; benzohlorine; benzoilstaurosporin; derivate beta laktama; beta-aletin; betaklamicin B; betulinsku kiselinu; inhibitor bFGF; bicalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivate kamptotecina; kanaripoks IL-2; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor poreklom iz hrskavice; karzelesin; inhibitore kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorine; hlorohinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladribin; analoge klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; analog kombretastatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivate kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrahinone; cikloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; 9-dioksamicin; difenil spiromustin; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; agoniste estrogena; antagoniste estrogena; etanidazol; etoposid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitore želatinaze; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imidazoakridone; imikvimod; imunostimulantne peptide; inhibitor insulinu-sličnog faktora rasta 1; agoniste interferona; interferone; interleukine; iobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor inhibicije leukemije; alfa interferon leukocita; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; linearni poliamin analog; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; lovastatin; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litičke peptide; majtanzin; manostatin A; marimastat; mazoprokol; maspin; inhibitore matrilizina; inhibitore matriksne metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninaz; metoklopramid; inhibitor MIF; mifepriston; miltefosin; mirimostim; dvolančana RNK sa nepoklapanjima; mitoguazon; mitolaktol; analoge mitomicina; mitonafid; mitotoksin fibroblast faktor rasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; monoklonsko antitelo, humani horionski gonadotrofin; monofosforil lipid A+mikobakterijski ćelijski zid sk; mopidamol; inhibitor gena za rezistenciju na višestruke lekove; terapiju na bzi višestrukog tumorskog supresora 1; iperitno sredstvo protiv kancera; mikaperoksid B; ekstrakt mikobakterijskog ćelijskog zida; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisane benzamide; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; neutralnu endopeptidazu; nilutamid; nizamicin; modulatore azot oksida; nitroksid antioksidant; nitrulin; 06-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotide; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni citokinski induktor; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronsku kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargazu; peldesin; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitore fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; kompleks platine; jedinjenja platine; kompleks platine-triamina; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteazoma; imuni modulator na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C; inhibitore protein kinaze C, mikroalgal; inhibitore protein tirozin fosfataze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazoloakridin; piridoksilovani hemoglobin polioksietilerie konjugat; antagoniste raf; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; inhibitore ras; inhibitor ras-GAP; reteliptin demetilovani; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozime; RII retinamid; rogletimid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon Bl; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; inhibitor 1 poreklom od senescenc; sens oligonukleotide; inhibitore prenosa signala; modulatore prenosa signala; protein za vezivanje jednolančanog antigena; sizofuran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfozinsku kiselinu; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; inhibitor matičnih ćelija; inhibitore deobe matičnih ćelija; stipiamid; inhibitore stromelisina; sulfinosin; superaktivni vazoaktivni intestinalni peptidni antagonist; suradista; suramin; svainsonin; sintetičke glikozaminoglikane; talimustin; tamoksifen metiodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilijum; inhibitore telomeraze; temoporfin; temozolomid; teniposid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoietin; mimetik trombopoietina; timalfasin; agonist receptora za timopoietin; timotrinan; tiroidni stimulirajući hormon; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; faktor totipotentnih matičnih ćelija; inhibitore translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; inhibitore UBC; ubenimeks; inhibitorni faktor rasta poreklom iz urogenitalnog sinusa; antagoniste receptotra urokinaze; vapreotid; variolin B; vektorski sistem, genska terapija eritrocita; velaresol; veramin; verdine; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; zinostatin stimalamer, adriamicin, daktinomicin, bleomicin, vinblastin, cisplatin, acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; aminoglutetimid; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginazu; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimesilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; hlorambucil; cirolemicin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflornitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etoposid; etoposid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; fluorocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; iimofosin; interleukin II (uključujući rekombinantni interleukin II, ili rlL.sub.2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; interferon beta-la; interferon gamma-lb; iprop latin; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; mazoprokol; majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedep; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolnu kiselinu; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; pegaspargazu; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; rogletimid; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; teniposid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil iperit; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindezin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrozidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; zorubicin hidrohlorid, sredstva koja zaustavljaju ćelije u G2-M fazama i/ili moduliraju formiranje ili stabilnost mikrotubula, (npr. taksol (tj. paklitaksel), taksotere, jedinjenja koja sadrže skelet taksana, erbulozol (tj. R-55104), dolastatin 10 (tj. DLS-10 i NSC-376128), mivobulin izetionat (tj. kao CI-980), vinkristin, NSC-639829, diskodermolid (tj. kao NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, tj. E-7010), altorirtine (npr. altorirtin A i altorirtin C), spongistatine (npr. spongistatin 1, spongistatin 2, spongistatin 3, spongistatin 4, spongistatin 5, spongistatin 6, spongistatin 7, spongistatin 8 i spongistatin 9), kemadotin hidrohlorid (tj. LU-103793 i SC-D-669356), epotilone (npr. epotilon A, epotilon B, epotilon C (tj. dezoksiepotilon A ili dEpoA), epotilon D (tj. KOS-862, dEpoB i dezoksiepotilon B), epotilon E, epotilon F, epotilon B N-oksid, epotilon A N-oksid, 16-aza-epotilon B, 21-aminoepotilon B (tj. BMS-310705), 21-hidroksiepotilon D (tj. dezoksiepotilon F i dEpoF), 26-fluoroepotilon, auristatin PE (tj. NSC-654663), soblidotin (tj. TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, tj. LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, tj. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), vinkristin sulfat, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, tj. WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Mađarska Akademija nauka), BSF-223651 (BASF, tj. ILX-651 i LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), kriptoficin 52 (tj. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, tj. AVE-8063A i CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, tj. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, i RPR-258062A), vitilevuamid, tubulisin A, kanadensol, centaureidin (tj. NSC-106969), T-138067 (Tularik, tj. T-67, TL-138067 i TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, tj. DDE-261 i WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), onkocidin A 1 (tj. BTO-956 i DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolid B, Laulimalid, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, tj. SPIKET-P), 3-IAABU (citoskelet/Mt. Sinai School of Medicine, tj. MF-569), narkozin (takođe poznat kao NSC-5366), naskapin, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), hemiasterlin, 3-BAABU (citoskelet/Mt. Sinai School of Medicine, tj. MF-191), TMPN (Arizona State University), vanadocen acetilacetonat, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocin (tj. NSC-698666), 3-IAABE (citoskelet/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, tj. T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobine (kao što su desmetileleuterobin, desaetileleuterobin, izoeleuterobin A i Z-eleuterobin), karibaeozid, karibaeolin, halihondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), diazonamid A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), takcalonolid A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-fenilahistin (tj. NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverin B, D-43411 (Zentaris, tj. D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (tj. SPA-110, trifluoroacetatna so) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), resverastatin fosfat natrijum, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), i SSR-250411 (Sanofi), steroide (npr., deksametazon), finasterid, inhibitore aromataze, agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) kao što je goserelin ili leuprolid, adrenokortikosteroide (npr., prednizon), progestine (npr., hidroksiprogesteron kaproat, megestrol acetat, medroksiprogesteron acetat), estrogene (npr., dietilstilbestrol, etinil estradiol), antiestrogen (npr., tamoksifen), androgene (npr., testosteron propionat, fluoksimesteron), antiandrogen (npr., flutamid), imunostimulante (npr., Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleukin-2, alfa-interferon, itd.), monoklonska antitela (npr., anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR i anti-VEGF monoklonska antitela), imunotoksini (npr., konjugat anti-CD33 monoklonskog antitela-kaliheamicina, konjugat anti-CD22 monoklonskog antitela-egzotoksina pseudomonasa, itd.), radioimunoterapiju (npr., antiCD20 monoklonsko antitelo konjugovano sa<U 1>ln,<90>Y, ili<131>I, itd.), triptolid, homoharingtonin, daktinomicin, doksorubicin, epirubicin, topotekan, itrakonazol, vindesin, cerivastatin, vinkristin, deoksiadenozin, sertralin, pitavastatin, irinotekan, klofazimin, 5-noniloksitriptamin, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inhibitore EGFR, receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR)-usmerena terapija ili terapeutik (npr. gefitinib (Iressa<™>), erlotinib (Tarceva<™>), cetuksimab (Erbitux<™>), lapatinib (Tykerb<™>), panitumumab (Vectibix<™>), vandetanib (Caprelsa<™>), afatinib/BIBW2992, CI-1033/kanertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dakomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib, ili slično.
[0185] "Hemoterapeutik" ili "hemoterapeutsko sredstvo" se koristi u skladu sa svojim jednostavnim uobičajenim značenjem i odnosi se na hemijsku kompoziciju ili jedinjenje koje ima antineoplastična svojstva ili sposobnost da inhibira rast ili proliferaciju ćelija.
[0186] Pored toga, ovde opisana jedinjenja mogu se koprimenjivati sa konvencionalnim imunoterapijskim sredstvima uključujući, ali ne ograničavajući se na, imunostimulante (npr. Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleukin-2, alfa-interferon, itd.), monoklonska antitela (npr., anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR i anti-VEGF monoklonska antitela), imunotoksine (npr., konjugat anti-CD33 monoklonskog antitela-kaliheamicina, konjugat anti-CD22 monoklonskog antitela-egzotoksina pseudomonasa, itd.), i radioimunoterapiju (npr., anti-CD20 monoklonsko antitelo konjugovano sa<m>In,<90>Y, ili<131>I, itd.).
[0187] U daljem primeru izvođenja, ovde opisana jedinjenja mogu se koprimenjivati sa konvencionalnim radioterapijskim sredstvima uključujući, ali ne ograničavajući se na, radionuklide kao što su<47>Sc,<64>Cu,<67>CU,<89>Sr,<86>Y,<87>Y,<90>Y,<105>Rh,<m>Ag,<m>In,<117m>Sn,<149>Pm ,<153>Sm,<166>Ho,<177>Lu,<186>Re,<188>Re,<211>At i<212>Bi, izborno konjugovan za antitela usmerena protiv tumorskih antigena.
Dodatna sredstva
[0188] U nekim primerima izvođenja, drugo sredstvo za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili kompozicijom koja je ovde opisana je sredstvo za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, bolesti mišićnoskeletnog sistema, ili metabolička bolest. U nekim primerima izvođenja, drugo sredstvo za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kompozicijom opisanim ovde je sredstvo koji je odobrila FDA ili slična regulatorna agencija zemlje koja nije SAD, za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja opisanog ovde.
[0189] U nekim primerima izvođenja, drugo sredstvo za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, bolesti mišićnoskeletnog sistema ili metaboličke bolesti uključuje, ali nije ograničen na, antipsihotički lek, lek antidepresiv, lek protiv anksioznosti, analgetik, stimulant, sedativ, sredstvo protiov bola, anti-inflamatorno sredstvo, benzodiazepin, inhibitor holinesteraze, ne-steroidni anti-inflamatorni lek (NSAID), kortikosteroid, inhibitor MAO, beta-blokator, blokator kalcijumovih kanala, antacid ili drugo sredstvo. Primeri drugih sredstava mogu da obuhvataju donepezil, galantamin, rivastigmin, memantin, levodopa, dopamin, pramipeksol, ropinirol, rotigotin, doksapram, oksazepam, kvetiapin, selegilin, rasagilin, entakapon, benztropin, triheksifenidil, riluzol, diazepam, hlorodiazepoksid, lorazepam, alprazolam, buspiron, gepiron, ispapiron, hidroksizin, propranolol, hidroksizin, midazolam, trifluoperazin, metilfenidat, atomoksetin, metilfenidat, pemolin, perphenazin, divalproeks, valproinsku kiselinu, sertralin, fluoksetin, citalopram, escitalopram, paroksetin, fluvoksamin, trazodon, desvenlafaksin, duloksetin, venlafaksin, amitriptilin, amoksapin, klomipramin, desipramin, imipramin, nortriptilin, protriptilin, trimipramin, maprotilin, bupropion, nefazodon, vortioksetin, litijum, klozapin, flufenazin, haloperidol, paliperidon, loksapin, tiotiksen, pimozid, tioridazin, risperidon, aspirin, ibuprofen, naproksen, acetaminofen, azatioprin, metotreksat, mikofenolnu kiselinu, leflunomid, dibenzoilmetan, cilostazol, pentoksifilin, duloksetin, kanabinoid (npr., nabilon), simetikon, magaldrat, soli aluminijuma, soli kalcijuma, soli natrijuma, soli magnezijuma, alginsku kiselinu, akarbozu, albiglutid, alogliptin, metformin, insulin, lisinopril, atenolol, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, simvastatin, rosuvastatin, i slično.
[0190] Prirodno izvedena sredstva ili suplementi se takođe mogu koristiti zajedno sa jedinjenjem kao što je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili njegovom kompozicijom za lečenje neurodegenerativne bolesti, inflamatorne bolesti, mišićnoskeletne bolesti ili metaboličke bolesti. Primeri prirodno dobijenih sredstava ili suplemenata uključuju omega-3 masne kiseline, karnitin, citikolin, kurkumin, gingko, vitamin E, vitamin B (npr., vitamin B5, vitamin B6 ili vitamin B12), huperzin A, fosfatidilserin, ruzmarin, kofein, melatonin, kamilicu, kantarion, triptofan i slično.
1
PRIMERI
[0191] Da bi se potpunije razumelo ovde opisano otkriće, navedeni su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni da ilustruju jedinjenja, farmaceutske kompozicije i postupke date ovde i ne treba ih tumačiti ni na koji način kao ograničavajući za njihov obim.
Sintetički protokoli
[0192] Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala korišćenjem modifikacija dole navedenih specifičnih protokola sinteze koji bi bili dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), mogu se koristiti i drugi uslovi postupka osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove mogu odrediti oni koji su verzirani u ovoj oblasti tehnike rutinskim postupcima optimizacije.
[0193] Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne da bi se sprečile da određene funkcionalne grupe prođu kroz neželjene reakcije. Izbor odgovarajuće zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i pogodni uslovi za zaštitu i uklanjanje zaštite su dobro poznati u tehnici. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tamo citirane.
Skraćenice
[0194] APCI za hemijsku jonizaciju atmosferskog pritiska; Boc za terc-butoksikarbonil; t-Bu za terc-butil; DCI za desorpcionu hemijsku jonizaciju; DMSO za dimetil sulfoksid; ESI za elektrosprej jonizaciju; HATU za 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat; HPLC za tečnu hromatografiju visokih performansi; LC za tečnu hromatografiju; LC/MS za tečnu hromatografiju/masenu spektrometriju; MS za
2
maseni spektar; NMR za nuklearnu magnetnu rezonancu; psi za funte po kvadratnom inču; SFC za superkritičnu tečnu hromatografiju; i UV za ultraljubičasto.
Primer 1: (2S)-1,4-bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamido]biciklo[2.2.2]oktan-2-il acetat (Jedinjenje 100)
Primer 1A: etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat
[0195] Smeša etil 4-oksocikloheksankarboksilata (11.70 mL, 73.4 mmol), etan-1,2-diola (12.29 mL, 220 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (1.397 g, 7.34 mmol) u toluenu (200 mL) je mešana na 120°C sa Dean-Stark trap aparatom tokom 180 minuta. Reakciona smeša je neutralizovana sa N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silika gelu (0-30% etil acetata u heptanu) da bi se dobilo 12.77 g jedinjenja iz naslova u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 1B: etil 8-acetil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat
[0196] U rastvor diizopropilamina (5.19 mL, 36.4 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) na 0°C je dodat n-butillitijum polako sa unutrašnjom temperaturom koja se održava ispod 5°C. Posle mešanja u trajanju od 30 minuta, rastvor je ohlađen na -78°C pod azotom, pa je polako dodat rastvor Primera 1A (6.0 g, 28.0 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i dobijena smeša je mešana 30 minuta na istoj temperaturi. Zatim je polako dodat acetil hlorid (2.59 mL, 36.4 mmol) da bi se održala temperatura ispod -60°C, i smeša je mešana na -70°C tokom 2 sata. Reakcija je ugašena zasićenim, vodenim rastvorom NH4Cl, a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen na silika gelu (0-70% etil acetat u heptanu) da bi se dobilo 6.78 g jedinjenja iz naslova kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H).
Primer 1C: etil 1-acetil-4-oksocikloheksan-1-karboksilat
[0197] Smeša Primera 1B (6.5 g, 25.4 mmol) i HCl (21.13 mL, 127 mmol) u acetonu (60 mL) je mešana na temperaturi okoline preko noći. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je podeljen između vode i dihlorometana. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5.46 g jedinjenja iz naslova u vidu bistrog ulja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.352.07 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer ID: etil 4-(benzilamino)-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[0198] Smeša Primera 1C (9.7 g, 45.7 mmol), benzilamina (14.98 mL, 137 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (0.087 g, 0.457 mmol) u toluenu (100 mL) je mešana na refluksu sa Dean-Stark trap aparatom preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je mešan sa smešom etil acetata (50 mL) i 3 N HCl (100 mL) tokom 30 minuta. Talog je sakupljen filtracijom, ispran smešom etil acetata/heptana i osušen na vazduhu da bi se dobilo 11.3 g jedinjenja iz naslova kao HCl so. Filtrat je neutralizovan sa 6 N NaOH i ekstrahovan etil acetatom (100 mL × 2). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silika gelu (0-70% etil acetat u heptanu) da bi se dobilo još 0.77 g jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 - 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI<+>) m/z 302.1 (M+H)<+>.
Primer IE: etil 4-amino-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[0199] U smešu Primera 1D (11.2 g, 33.2 mmol) u tetrahidrofuranu (110 mL) u boci pod pritiskom od 50 mL dodato je 20% Pd(OH)2/C, vlažna (2.2 g, 1.6 mmol), i reakcija je mućkana na 50°C pod 50 psi vodonika tokom 22 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim su čvrste materije uklonjene filtracijom i isprane metanolom (1 L). Filtrat i ispiranje su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 7.9 g jedinjenja iz naslova kao hidrohloridna so.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz,
4
2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 1F: etil 4-[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamido]-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[0200] U suspenziju Primera IE (7.8 g, 31.5 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (22.00 mL, 126 mmol) i 2-(4-hloro-3-fluorofenoksi) sirćetne kiseline (7.41 g, 36.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL), dodat je 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizuronijum heksafluorofosfat(V) (14.97 g, 39.4 mmol), a dobijeni braon rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodata je voda i smeša je mešana 15 minuta. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen na vazduhu da bi se dobilo 12.1 g jedinjenja iz naslova u obliku prljavo-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI<+>) m/z 398.0 (M+H)<+>.
Primer 1G: 4-[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamido]-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina
[0201] Suspenzija Primera IF (11.37 g, 28.6 mmol) i natrijum hidroksida (7.15 mL, 57.2 mmol, 8 M rastvor) u metanolu (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je zakišeljen sa 1 N HCl. Talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo 9.9 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 7H); MS (ESI-) m/z 368.1 (M-H)-.
Primer 1H: N-(4-amino-3-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid
[0202] Smeša Primera 1G (3.24 g, 8.76 mmol), difenilfosforil azida (2.84 mL, 13.14 mmol) i trietilamina (3.66 mL, 26.3 mmol) u toluenu (100 mL) je zagrevana na 110°C. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i izliven u 150 mL 3N rastvora HCl. Smeša je mešana 16 sati da bi se dobila suspenzija. Talog je filtriran, ispran etil acetatom i osušen na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.63 g) kao HCl so u vidu bele čvrste supstance. Filtrat je zatim bazifikovan čvrstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen na silika gelu (0-10% metanol/dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,6 g) kao slobodna baza.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 8H).
Primer 1I: N-(4-amino-3-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid hidrohlorid
[0203] Smeša Primera 1H (2.5 g, 6.63 mmol) i natrijum borhidrida (1.254 g, 33.1 mmol) u 1:1 smeši metanola/dihlorometana (50 mL) je mešana 24 sata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je podeljen između vode i dihlorometana. Organska frakcija je odvojena, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Ostatak je zatim tretiran sa 4 N HCl u dioksanu. Suspenzija je ultrazvučno obrađena i koncentrovana. Ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo 2.82 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 10.8, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.51 (m, 9H); MS (ESI<+>) m/z 343.0 (M+H)<+>.
Primer 1J: N,N'-(2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil)bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid]
[0204] Smeša Primera 1H (0.5 g, 1.325 mmol), 2-(4-hloro-3-fluorofenoksi) sirćetne kiseline (0.339 g, 1.657 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (1.157 mL, 6.63 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) tretiran je sa 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizuronijum heksafluorofosfatom(V) (0.756 g, 1.988 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta da bi se videla potpuna konverzija. Dodata je voda i dobijena smeša je mešana 15 minuta. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen u vakuumskoj peći na 50°C tokom 2 sata da bi se dobilo 0.64 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 7.03 (ddd, J = 15.0, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.80 (dddd, J = 10.3, 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.81 (td, J = 11.6, 6.3 Hz, 2H); MS (ESI<+>) m/z 527.0 (M+H)<+>.
Primer 1K: N,N'-(2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil)bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid]
[0205] U rastvor Primera 1J (0.63 g, 1.195 mmol) u dihlorometanu (10 mL) i metanolu (10 mL), u porcijama je dodat natrijum borohidrid (0.226 g, 5.97 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okoline 4 sata. Isparljive supstance su uklonjene, a ostatak je triturisan sa dihlorometanom/metanolom da bi se dobilo 0.32 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen na silika gelu (10-100% etil acetat u heptanu) da bi se dobilo 0.21 g jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.4, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.78 (tdd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 6H); MS (ESI<+>) m/z 529.1 (M+H)<+>.
Primer 1L: N,N'-[(2S)-2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil]bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid]
[0206] Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom preparativnom SFC (superkritična tečna hromatografija) Primera 1K kao drugi pik eluiran sa kolone. Preparativna SFC je izvedena na THAR/Waters SFC 80 sistemu koji radi pod SuperChrom<™>softverskom kontrolom. Preparativni SFC sistem je bio opremljen sa 8-smernim preparativnim prekidačem kolone, CO2pumpom, pumpom za modifikaciju, automatizovanim regulatorom povratnog pritiska (ABPR), UV detektorom i kolektorom frakcija sa 6 pozicija. Pokretna faza se sastojala od superkritičnog CO2dopremljenog pomoću Dewar od kostno suvog nesertifikovanog CO2pod pritiskom do 350 psi sa modifikatorom metanola pri brzini protoka od 70 g/min. Kolona je bila na sobnoj temperaturi, a regulator protivpritiska je podešen da održava 100 bara. Uzorak je rastvoren u smeši metanola/dihlorometana (1:1) u koncentraciji od 10 mg/mL. Uzorak je stavljen u struju modifikatora u injekcijama od 1 mL (10 mg). Pokretna faza je držana izokratski na 30% metanola:CO2. Sakupljanje frakcija je pokrenuto vremenom. Instrument je bio opremljen Chiralpak<®>AD-H kolonom dimenzija 21 mm i.d. × 250 mm dužine sa česticama od 5 µm.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.4, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.78 (dddd, J = 9.0, 8.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.3, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.74 (ddd, J = 12.6, 6.7, 2.4 Hz, 5H); MS (ESI<+>) m/z 529.1 (M+H)<+>.
Primer 1M: (2S)-1,4-bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamido]biciklo[2.2.2]oktan-2-il acetat
[0207] U suspenziju proizvoda iz Primera 1K (7.80 g, 14.73 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1.88 g, 15.4 mmol) i trietilamina (2.70 mL, 19.4 mmol) u CH2Cl2(80 mL) na 0°C dodat je acetil hlorid (1.35 mL, 19 mmol). Ledeno-vodeno kupatilo je uklonjeno, i smeša je mešana 30 minuta, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom. Smeša je isprana sa 1 N HCl (40 mL), vodom (25 mL), zasićenim, vodenim NaHCO3(25 mL) i fiziološkim rastvor (25 mL). Organska frakcija je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, adsorbovana na silika gel, i prečišćena na silika gelu (25-30% etil acetat/dihlorometan) da bi se dobilo 7.78 g racemskog materijala kao bele čvrste supstance. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom preparativnom SFC (superkritična fluidna hromatografija). Preparativna SFC je izvedena na THAR/Waters SFC 80 sistemu koji radi pod SuperChrom<™>softverskom kontrolom. Pripremni SFC sistem je bio opremljen sa 8-smernim preparativnim prekidačem kolone, CO2pumpom, pumpom za modifikaciju, automatizovanim regulatorom povratnog pritiska (ABPR), UV detektorom i kolektorom frakcija sa 6 pozicija. Pokretna faza se sastojala od superkritičnog CO2dopremljenog pomoću Dewar od kostno suvog nesertifikovanog CO2pod pritiskom do 350 psi sa modifikatorom metanola pri brzini protoka od 80 mL/min. Kolona je bila na sobnoj temperaturi, a regulator protivpritiska je podešen da održava 100 bara. Uzorak je rastvoren u smeši metanola/dihlorometana (1:1) u koncentraciji od 10 mg/mL. Uzorak je stavljen u struju modifikatora u injekcijama od 1 mL (10 mg). Pokretna faza je držana izokratski na 40% metanola:CO2. Sakupljanje frakcija je pokrenuto vremenom. Instrument je bio opremljen Chiralpak<®>AD-H kolonom dimenzija 21 mm i.d. × 250 mm dužine sa česticama od 5 µm.
[0208] Drugo eluirano jedinjenje iz ove hiralne separacije je jedinjenje iz naslova (2.97 g, 5.19 mmol, 35% prinos).<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 16.6, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (dddd, J = 8.6, 7.1, 2.9, 1.1 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 4H), 2.39 (ddd, J = 14.1, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 5H); MS (ESI<+>) m/z 570.7 (M+H)<+>.
Primer 32: ({(2S)-1,4-bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamido]biciklo[2.2.2]oktan-2-il}oksi)metil dihidrogen fosfat (Jedinjenje 131)
Primer 32A: N,N'-{(2S)-2-[(metilsulfanil)metoksi]biciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil}bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid]
[0209] Suspenzija natrijum hidrida (6.80 g, 170 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi i jod (4.79 g, 18.89 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca u jednoj porciji. Dodat je proizvod Primera 1L (20.0 g, 37.8 mmol) i smeša je zagrevana na 40-45°C tokom 20 minuta. Smeša je zatim ohlađena na <5°C i dodat je hlorometil metil sulfid (6.24 mL, 76 mmol), održavajući temperaturu na <5°C. Smeša je mešana na toj temperaturi 6 sati, a zatim je sipana u snažno mešanu smešu etil acetata (200 mL) i zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (200 mL) prethodno ohlađenog na 5°C. Posle zagrevanja do sobne temperature, slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (40 mL) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Materijal je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen na silika gelu (750 g Teledyne ISCO RediSep Gold<®>kertridž, 120 mL/minutu, gradijent 0-20% metil terc-butil etra/dihlorometana tokom 60 minuta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.5 g, 24.60 mmol, 65.1% prinos).<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.9, 4.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (ddd, J = 11.5, 7.6, 2.8 Hz, 2H), 6.81 (dddd, J = 8.8, 4.2, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 2.28 (ddd, J= 13.6, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 2.21 -2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 7H); LC/MS (APCI<+>) m/z 591 (M+H)<+>.
Primer 32B: ({(2S)-1,4-bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamido]biciklo[2.2.2]oktan-2-il}oksi)metil dinatrijum fosfat
[0210] Suspenzija Primera 32A (16.9 g, 28.7 mmol) i kristalni H3PO4(19.48 g, 199 mmol) u tetrahidrofuranu (170 mL) je mešana sa aktiviranim 5 Å molekularnim sitom (85 g) na temperaturi okoline 5 minuta. Smeša je ohlađena na 0°C i čvrst N-jodosukcinimid (9.69 g, 43.1 mmol) je dodat odjednom. Smeša je mešana 35 minuta, zatim je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju sa etil acetatom (200 mL) i ugašena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(580 mL) i zasićeni vodeni rastvor Na2S2O3(75 mL). Slojevi su razdvojeni, a organska frakcija je isprana zasićenim, vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL). Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani etil acetatom (100 mL) koji sadrži toluen (50 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobilo 30 g svetlo žute čvrste supstance, koja je triturisana sa metil terc-butil etrom (3 zapremine). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, a čvrsta materija je isprana metil tercbutil etrom i etil acetatom. Čvrsta materija je delimično osušena u vakuumu da bi se dobilo 23 g bele čvrste supstance, koja je rastvorena u ključanjem etanolu (60 mL) i toplo filtrirana. Preostale čvrste materije su isprane etanolom (10 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 20 g čvrste supstance, koja je istaložena iz vode (6 mL) i izopropil alkohola (60 mL). Talog je sakupljen filtracijom, a čvrste materije su isprane izopropil alkoholom, azeotropovane toluenom (50 mL) i osušene pod vakuumom da bi se dobio beli prah. Ovaj materijal je suspendovan sa vodom (30 mL), čvrste materije su sakupljene filtracijom, a sakupljene čvrste materije su isprane vodom (5 mL). Vlažna čvrsta supstanca je zatim rastvorena u vodi (65 mL) na 80°C i ostavljena da se polako ohladi na 40°C. Materijal je zatim ohlađen na 10°C, a talog je sakupljen filtracijom. Čvrste materije su isprane hladnom vodom (15 mL) i osušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.4 g, 16.4 mmol, 57% prinos, 4.56% težine vode prema KF).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.0,2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J= 15.8, 5.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 2.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 13.1, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 1.85 (m, 6H), 1.62 (dddd, J = 13.2, 10.8, 5.7, 2.5 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 636.9 (M-H)-.
Testovi karakterizacije
Skraćenice
[0211] D5W za 5% dekstroze u vodi; DMSO za dimetil sulfoksid; HPLC-MS/MS za tečnu hromatografiju visokih performansi sa tandem masenom spektrometrijom; HPMC za hidroksipropil metilcelulozu; PEG za polietilen glikol; rpm za obrtaje u minuti;
Primer 43: Test rastvorljivosti
[0212] Merenja rastvorljivosti su obavljena korišćenjem testa na ploči sa 96 bunarčića visokog protoka. Za ovo je izmereno 0.2 mg jedinjenja uzorka i dodato na ploču sa uzorkom u tri primerka i dodato je 650 µL fosfatnog pufera pH 7.4. Ploča sa uzorkom je zatvorena poklopcem, ostavljena da se mućka na šejkeru za ploče dva dana na sobnoj temperaturi, a zatim centrifugirana (2000 rpm, 10 minuta) da se slegnu nerastvorene čvrste materije. Približno 600 µL vodene suspenzije supernatanta sa svake ploče uzorka je prebačeno na filter ploču postavljenu na vrh prijemne ploče. Primenjen je vakuum da bi se sakupio filtrat. Odgovarajuća razblaženja su napravljena u 50/50 metanola/vode i kvantitativno određivanje koncentracije je izvršeno prema poznatim standardima pomoću UV-UPLC. Rastvorljivosti odabranih jedinjenja su prikazane u tabeli 2. Neka poželjna jedinjenja pronalaska imaju veću rastvorljivost od matičnog jedinjenja (P), N,N-[(2S)-2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil]bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid].
Tabela 2. Rastvorljivost primera jedinjenja pronalaska.
Primer 44: Farmakokinetički test
[0213] Šest do osam nedelja starim CD1 mužjacima miševa su oralno dozirana jedinjenja u zapremini doze od 10 mL/kg u vehikulumu A ((5:2:20:73 (zapr./zapr.) dimetil sulfoksid:Tween 80 (Polisorbat 80):PEG) -400:D5V (5% dekstroze u vodi)) ili vehikulumu B (0.5% hidroksipropil metilceluloze sa 1 ekvivalentom NaOH). Krv je izvađena u kapilarne cevi napunjene etilendiamintetrasirćetnom kiselinom (EDTA) preko repne vene u sledećim vremenskim tačkama, 0.25, 0.5, 1, 3, 6, 9, 12 i 24 h, N = 3 merenja po vremenskoj tački (miševi
1
su krvarili u svakoj vremenskoj tački). Krv je centrifugirana na 3000 rpm i plazma je sakupljena. Terminalno moždano tkivo je sakupljeno, odmah zamrznuto i analizirano za koncentracije leka.
[0214] Uzorci plazme ili tkiva i standardi su ekstrahovani taloženjem proteina sa 50:50 metanolom:acetonitrilom koji sadrži interne standarde. Supernatant je razblažen vodom (za prolekove koji su potencijalno nestabilni u kiselini) ili 0.1% mravlje kiseline u vodi pre ubrizgavanja u HPLC-MS/MS sistem za odvajanje i kvantitativno određivanje. Analiti su odvojeni od komponenti matriksa hromatografijom reverzne faze na 30×2.1 mm 5 µm Fortis PACE C18 koloni koristeći sledeći gradijent (pokretna faza A = 25 mM amonijum bikarbonat i 25 mM amonijum hidroksid u vodi; pokretna faza B = acetonitril) pri brzini protoka od 1.5 mL/minuti.
)
[0215] Analiza tandem masene spektrometrije je sprovedena na SCIEX<™>trostrukom kvadrupolnom masenom spektrometru sa interfejsom za jonizaciju elektrosprejom, u modu pozitivnih (ili negativnih) jona. Prikupljanje i evaluacija podataka obavljeni su pomoću Analyst<®>softvera (SCIEX<™>). Vrednosti farmakokinetičkih parametara odabranih jedinjenja su prikazane u tabeli 3. Svi prijavljeni farmakokinetički parametri su za matično jedinjenje, N,N-[(2S)-2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil]bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid], nakon konverzije nakon doziranja proleka. Doze su prijavljene za ekvivalent matičnog leka (P). Poželjna jedinjenja pronalaska imaju Cmax i AUC vrednosti veće od matičnog jedinjenja.
Tabela 3. Vrednosti farmakokinetičkih parametara primera jedinjenja pronalaska nakon konverzije u matično jedinjenje nakon doziranja proleka.
2
Jedinjenja označena zvezdicom (<∗>) su data radi reference. 1) Vehikulum A = 5:2:20:73 (zapr./zapr.) DMSO:Tween 80 (Polisorbat 80):PEG-400:D5W (5% dekstroze u vodi). 2) Vehikulum B = 0.5% HPMC sa 1 ekvivalentom NaOH.3) Vehikulum C = 0.5% HPMC.4) P = N,N-[(2S)-2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil]bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid]
EKVIVALENTI I OBIM
[0216] Članovi u patentnim zahtevima kao što su "a", "an" i "the" mogu značiti jedan ili više od jednog osim ako nije naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Tvrdnje ili opisi koji uključuju „ili“ između jednog ili više članova grupe smatraju se ispunjenim ako je jedan, više od jednog ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak, osim ako nije naznačeno suprotno ili na drugi način evidentno iz konteksta. Pronalazak uključuje primere izvođenja u kojima je tačno jedan član grupe prisutan u, korišćen u, ili na drugi način relevantan za dati proizvod ili postupak. Pronalazak uključuje primere izvođenja u kojima su više od jednog, ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.
[0217] Dalje, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima se jedno ili više ograničenja, elemenata, klauzula i opisanih termina iz jednog ili više navedenih patentnih zahteva uvodi u drugi zahtev. Na primer, bilo koji zahtev koji zavisi od drugog zahteva može se modifikovati tako da uključuje jedno ili više ograničenja koja se nalaze u bilo kom drugom zahtevu koji zavisi od istog osnovnog zahteva. Gde su elementi predstavljeni kao liste, npr., u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, a bilo koji element(i) se može ukloniti iz grupe. Trebalo bi da se razume da, uopšteno govoreći, kada se pronalazak ili aspekti pronalaska pominju kao da sadrže određene elemente i/ili karakteristike, određeni primeri izvođenja pronalaska ili aspekata pronalaska se sastoje, ili se u suštini sastoje od takvih elemenata i/ili karakteristika. Radi jednostavnosti, ti primeri izvođenja nisu posebno izloženi in haec verba ovde. Takođe je primećeno da su termini „sadrži“ i „obuhvata“ određeni tako da budu otvoreni i da dozvoljavaju uključivanje dodatnih elemenata ili koraka. Tamo gde su dati opsezi, uključene su i krajnje tačke. Štaviše, osim ako nije drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i razumevanja prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu da poprime bilo koju specifičnu vrednost ili podopseg unutar navedenih opsega u različitim primerima izvođenja pronalaska, do desetine jedinice donje granice opsega, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0218] Stručnjaci će prepoznati ili moći da utvrde koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, mnoge ekvivalente specifičnim primerima izvođenja koji su ovde opisani. Obim predmetnih primera izvođenja opisanih ovde nije određen tako da bude ograničen na gornji Opis, već je kao što je naveden u priloženim zahtevima.
4

Claims (2)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20230160A 2018-10-11 2019-10-11 Modulatori prolekova integrisanog puta stresa RS64013B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862744293P 2018-10-11 2018-10-11
PCT/US2019/055850 WO2020077217A1 (en) 2018-10-11 2019-10-11 Prodrug modulators of the integrated stress pathway
EP19795413.4A EP3864003B1 (en) 2018-10-11 2019-10-11 Prodrug modulators of the integrated stress pathway

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64013B1 true RS64013B1 (sr) 2023-03-31

Family

ID=68387427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230160A RS64013B1 (sr) 2018-10-11 2019-10-11 Modulatori prolekova integrisanog puta stresa

Country Status (35)

Country Link
US (2) US11149043B2 (sr)
EP (3) EP3864003B1 (sr)
JP (3) JP7203964B2 (sr)
KR (3) KR20220151232A (sr)
CN (2) CN116283647A (sr)
AR (2) AR116693A1 (sr)
AU (2) AU2019356565B2 (sr)
CA (1) CA3115668A1 (sr)
CL (1) CL2021000875A1 (sr)
CO (1) CO2021006098A2 (sr)
CR (1) CR20230182A (sr)
DK (1) DK3864003T3 (sr)
DO (1) DOP2021000064A (sr)
EC (1) ECSP21032861A (sr)
ES (1) ES2938061T3 (sr)
FI (1) FI3864003T3 (sr)
HR (1) HRP20230222T1 (sr)
HU (1) HUE061297T2 (sr)
IL (3) IL300799B2 (sr)
LT (1) LT3864003T (sr)
MA (1) MA53861B1 (sr)
MD (1) MD3864003T2 (sr)
MX (2) MX2021004163A (sr)
MY (1) MY207223A (sr)
PE (2) PE20241068A1 (sr)
PH (1) PH12021550786A1 (sr)
PL (1) PL3864003T3 (sr)
PT (1) PT3864003T (sr)
RS (1) RS64013B1 (sr)
SG (1) SG11202103531YA (sr)
SI (1) SI3864003T1 (sr)
SM (1) SMT202300058T1 (sr)
TW (4) TWI877863B (sr)
UY (1) UY38415A (sr)
WO (1) WO2020077217A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118239937A (zh) 2017-08-09 2024-06-25 戴纳立制药公司 化合物、组合物及方法
DK3676297T3 (da) 2017-09-01 2023-08-14 Denali Therapeutics Inc Forbindelser, sammensætninger og fremgangsmåder
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
WO2019118785A2 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
WO2019236710A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
TWI877863B (zh) * 2018-10-11 2025-03-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
MA54953A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
US12091392B2 (en) 2019-02-13 2024-09-17 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
JP2022536663A (ja) 2019-06-12 2022-08-18 プラクシス バイオテック エルエルシー 統合的ストレス応答経路のモジュレーター
MX2022011143A (es) 2020-03-11 2022-10-13 Evotec Int Gmbh Moduladores de la via de respuesta integrada al estres.
MX2023004623A (es) 2020-10-22 2023-05-12 Evotec Int Gmbh Moduladores de la via integrada de respuesta al estres.
JP2023546224A (ja) 2020-10-22 2023-11-01 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 統合ストレス応答経路のモジュレーター
US20230391763A1 (en) 2020-10-22 2023-12-07 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
US12416736B2 (en) 2020-11-13 2025-09-16 National University Corporation Shizuoka University Radiographic device
AU2021407138A1 (en) * 2020-12-25 2023-06-29 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Use of nk1 antagonist prodrug compound in combination with 5-ht3 receptor antagonist
EP4396305B1 (en) 2021-09-01 2026-05-06 EmpathBio, Inc. Synthesis of mdma or its optically active (r)- or (s)-mdma isomers
US12492178B2 (en) 2021-09-01 2025-12-09 Empathbio, Inc. Stable polymorph of R-MDMA HCl
WO2023056102A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 ATAI Life Sciences AG Novel prodrugs of mdma, mda, and derivatives thereof
US11912680B2 (en) 2021-12-28 2024-02-27 Empathbio, Inc. Nitric oxide releasing prodrugs of MDA and MDMA
WO2025230528A1 (en) * 2024-05-01 2025-11-06 Calico Life Sciences Llc Methods of treating amyotrophic lateral sclerosis

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US162A (en) 1837-04-17 Island
US5212A (en) 1847-07-31 Richard m
GB1026506A (en) 1962-10-17 1966-04-20 Du Pont Bicyclodiamines and preparation thereof
US3264351A (en) 1964-07-08 1966-08-02 American Home Prod 1, 4-diaminobicyclo [2.2.2] octanes
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JPH02215779A (ja) 1989-02-14 1990-08-28 Kuraray Co Ltd カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途
US5047406A (en) 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
AU675730B2 (en) 1993-07-16 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Substituted piperazinylcamphor derivatives as oxytocin antagonists
US7091380B2 (en) 2002-02-08 2006-08-15 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
TWI259079B (en) 2002-02-08 2006-08-01 Merck & Co Inc N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives
EP1571146A4 (en) 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004082606A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Fused pyrrole compounds
EP1706384A1 (en) 2004-01-07 2006-10-04 AstraZeneca AB Therapeutic agents i
EP1717225A4 (en) 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMID DERIVATIVES
CN101142172A (zh) 2005-01-05 2008-03-12 艾博特公司 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
KR20110073500A (ko) 2008-09-08 2011-06-29 메르크 파텐트 게엠베하 오로라 키나아제 억제제로서 마크로사이클릭 피리미딘
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona
WO2011087758A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 H. Lundbeck A/S Adamantyl amide derivatives and uses of same
AR084457A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
WO2013161980A1 (ja) 2012-04-27 2013-10-31 東レ株式会社 シクロヘキサンジアミド誘導体及びその医薬用途
JP6806562B2 (ja) 2013-03-15 2021-01-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ｅＩＦ２α経路の調節因子
US9580459B2 (en) 2013-04-26 2017-02-28 Metselex, Inc. Water-soluble ursodeoxycholic acid prodrugs
US20160318856A1 (en) 2013-09-11 2016-11-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Substituted Urea eIF2alpha Kinase Activators
CN110229142A (zh) 2014-04-04 2019-09-13 希洛斯医药品股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
US20150362847A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Canon Kabushiki Kaisha Electrophotographic photosensitive member, process cartridge and electrophotographic apparatus
WO2016058544A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
BR112017023764A2 (pt) 2015-05-05 2018-07-31 Bayer Pharma AG derivados de ciclohexano substituído por amido
WO2017040606A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Proteostasis Therapeutics, Inc. Isoxazole derivatives for use in the treatment of pulmonary diseases and disorders
TW201722958A (zh) 2015-09-15 2017-07-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 化學化合物
TW201808914A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808888A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808903A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TWI763668B (zh) 2016-05-05 2022-05-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
CA3026982A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CN109641910A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯二氮*及其缀合物
CN106349130B (zh) 2016-08-25 2018-01-23 潍坊大有生物化工有限公司 一种新的氟苯尼考的合成方法
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CN118239937A (zh) 2017-08-09 2024-06-25 戴纳立制药公司 化合物、组合物及方法
SI4154882T1 (sl) * 2017-08-14 2026-01-30 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Zdravljenje amiotrofične lateralne skleroze s pridopidinom
DK3676297T3 (da) 2017-09-01 2023-08-14 Denali Therapeutics Inc Forbindelser, sammensætninger og fremgangsmåder
EP3704096B1 (en) 2017-11-02 2026-04-22 Calico Life Sciences LLC Modulators of the integrated stress pathway
CA3080804A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
SG11202004009TA (en) 2017-11-02 2020-05-28 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
UY37957A (es) 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
EP3704125B1 (en) 2017-11-02 2026-03-11 Calico Life Sciences LLC Modulators of the integrated stress pathway
UY37956A (es) 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
UY37958A (es) 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
EP3704098B1 (en) 2017-11-02 2024-01-24 Calico Life Sciences LLC Modulators of the integrated stress pathway
WO2019183589A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2
CN108517001A (zh) 2018-05-17 2018-09-11 江苏恩华络康药物研发有限公司 水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途
JP2021529814A (ja) 2018-07-09 2021-11-04 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
TWI877863B (zh) 2018-10-11 2025-03-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
MX2021013197A (es) 2019-04-30 2022-02-24 Calico Life Sciences Llc Cicloalquilos sustituidos como moduladores de la vía integrada del estrés.
AR118836A1 (es) 2019-04-30 2021-11-03 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de tensión integrada

Also Published As

Publication number Publication date
US20210230195A1 (en) 2021-07-29
AU2024200013B2 (en) 2026-04-02
MX2021004163A (es) 2021-06-08
CN116283647A (zh) 2023-06-23
KR20220151232A (ko) 2022-11-14
EP3864003A1 (en) 2021-08-18
TWI877863B (zh) 2025-03-21
PT3864003T (pt) 2023-02-08
SI3864003T1 (sl) 2023-07-31
AU2024200013A1 (en) 2024-01-25
FI3864003T3 (fi) 2023-03-19
EP4714961A2 (en) 2026-03-25
BR122023020960A2 (pt) 2024-01-09
CA3115668A1 (en) 2020-04-16
HRP20230222T1 (hr) 2023-09-15
IL282153A (en) 2021-05-31
KR20210075139A (ko) 2021-06-22
WO2020077217A1 (en) 2020-04-16
KR102464077B1 (ko) 2022-11-10
TWI832295B (zh) 2024-02-11
IL300799B2 (en) 2025-11-01
CN113423685A (zh) 2021-09-21
AR125309A2 (es) 2023-07-05
EP4209483A1 (en) 2023-07-12
JP2025081607A (ja) 2025-05-27
JP7203964B2 (ja) 2023-01-13
MD3864003T2 (ro) 2023-09-30
BR112021006789A2 (pt) 2021-07-13
MY207223A (en) 2025-02-06
IL321549A (en) 2025-08-01
UY38415A (es) 2020-04-30
KR20250153325A (ko) 2025-10-24
CO2021006098A2 (es) 2021-08-09
AR116693A1 (es) 2021-06-02
JP2023040106A (ja) 2023-03-22
MA53861B1 (fr) 2023-01-31
LT3864003T (lt) 2023-03-10
EP4209483B1 (en) 2025-12-03
IL282153B1 (en) 2023-03-01
ES2938061T3 (es) 2023-04-04
ECSP21032861A (es) 2021-06-30
US11149043B2 (en) 2021-10-19
HUE061297T2 (hu) 2023-06-28
MX2023009561A (es) 2023-08-22
IL282153B2 (en) 2023-07-01
PE20241068A1 (es) 2024-05-13
TW202325692A (zh) 2023-07-01
US20220251123A1 (en) 2022-08-11
JP2022504638A (ja) 2022-01-13
DOP2021000064A (es) 2021-07-30
AU2019356565B2 (en) 2023-10-05
TW202028173A (zh) 2020-08-01
CL2021000875A1 (es) 2021-10-29
SG11202103531YA (en) 2021-05-28
CR20230182A (es) 2023-06-14
MA53861A (fr) 2021-08-18
PE20211277A1 (es) 2021-07-19
IL300799B1 (en) 2025-07-01
PH12021550786A1 (en) 2021-10-25
TWI771621B (zh) 2022-07-21
DK3864003T3 (da) 2023-03-06
EP3864003B1 (en) 2022-12-07
PL3864003T3 (pl) 2023-05-29
TW202545902A (zh) 2025-12-01
AU2019356565A1 (en) 2021-05-20
SMT202300058T1 (it) 2023-03-17
CN113423685B (zh) 2022-11-29
IL300799A (en) 2023-04-01
TW202430498A (zh) 2024-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3864003B1 (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway
US11939320B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
EP3704125B1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20240000792A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20250115563A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
RS65214B1 (sr) Modulatori integrisanog puta stresa
US20210393599A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20210205277A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
RU2824500C2 (ru) Пролекарственные модуляторы интегрированного пути стресса
HK40060429B (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway
HK40060429A (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway
HK40096544A (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway
BR112021006789B1 (pt) Moduladores de pró-fármaco da via de estresse integrada