Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS64139B1 - Kompozicije za ileo-jejunalnu isporuku leka - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS64139B1 - Kompozicije za ileo-jejunalnu isporuku leka - Google Patents

Kompozicije za ileo-jejunalnu isporuku leka

Info

Publication number
RS64139B1
RS64139B1 RS20230281A RSP20230281A RS64139B1 RS 64139 B1 RS64139 B1 RS 64139B1 RS 20230281 A RS20230281 A RS 20230281A RS P20230281 A RSP20230281 A RS P20230281A RS 64139 B1 RS64139 B1 RS 64139B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
oral dosage
solid oral
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
RS20230281A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip A Nunn
Bret Berner
Mohammad Reza Masjedizadeh
Original Assignee
Principia Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Principia Biopharma Inc filed Critical Principia Biopharma Inc
Publication of RS64139B1 publication Critical patent/RS64139B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNE REFERENCE
[0001] Ova prijava se nadovezuje na US privremenu patentnu prijavu serijski broj 62/096,812, koja je podneta 24. decembra 2014. godine.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetno otkriće obezbeđuje oralne farmaceutske dozne oblike koji sadrže reverzibilne ili ireverzibilne molekule kovalentnog leka koji ne oslobađaju aktivni sastojak u želucu i suštinski oslobađaju molekul leka u ileumu i jejunumu tankog creva, kao i upotrebu ovih formulacija u lečenju bolesti koje mogu da se leče takvim jedinjenjima, kao što su kancer i autoimune bolesti.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Ciljanoj terapiji je posvećena povećana pažnja, naročito u oblasti onkologije, usled kliničkog uspeha inhibitora kinaze kao antikancerskih agensa. Trenutni izazovi u razvoju ciljanih terapija uključuju postizanje velike selektivnosti za primarni cilj i produžene inhibicije za maksimalno povećanje njihove terapeutske delotvornosti. Kovalentni lekovi su postali izuzetno privlačan pristup za dizajniranje sledeće generacije ciljanih terapija, usled njihove povećane sposobnosti da postignu veliku selektivnost i produženu inhibiciju, čak i sa značajno smanjenim sistemskim izlaganjem lekovima. Kovalentni lekovi ostvaruju veliku selektivnost i izuzetnu potentnost usled kovalentne interakcije sa specifičnim cisteinskim ostatkom na aktivnom mestu proteina za koji se molekul leka vezuje. Ovo kovalentno vezivanje dodatno obezbeđuje produženu delotvornost sa povećanim trajanjem delovanja, koje premašuje sistemsko izlaganje leku. Lekovi koji sadrže akrilamidni ostatak kao Majklove akceptore generalno ireverzibilno reaguju sa tiolima poput glutationa, i takođe mogu da reaguju ireverzibilno sa proteinima osim željenog cilja, naročito sa proteinima sa hiperreaktivnim cisteinima.
[0004] Reverzibilni molekuli kovalentnog leka, tj. lekovi koji sadrže Majklov akceptor sa drugom grupom koja privlači elektron, mogu da ispolje lošu bioraspoloživost ili odlaganje za sistemsku apsorpciju kada se lek primenjuje oralno, što može da se manifestuje u vidu malih vrednosti AUC i/ili Cmaxu plazmi, što dovodi do suboptimalne delotvornosti in vivo. Loša bioraspoloživost ove nove klase lekova može delimično da se objasni reaktivnošću ostataka reverzibilnih Majklovih akceptora u ovim lekovima. Shodno tome, značajno povećanje sistemske izloženosti leku može da se postigne ograničavanjem izlaganja reverzibilnih kovalentnih lekova želucu, gde se javlja kombinacija niske pH vrednosti i digestivnih ili metaboličkih enzima i drugih izvora tiola.
[0005] Pored toga, ograničavanje izlaganja ireverzibilnih molekula kovalentnog leka želucu takođe može dovesti do značajnog povećanja sistemskog izlaganja leka i smanjenja potencijalnih neželjenih dejstava, kao što su dijareja, mučnina ili povraćanje, i vrtoglavica. Na primer, kada se ibrutinib, ireverzibilno kovalentno vezani molekul leka, primenjuje intraduodenalno, bioraspoloživost se neočekivano povećava sa 21% na 100% u poređenju sa direktnom oralnom primenom, što se može videti na osnovu površine ispod krive (AUC). (D. M. Goldstein, Formulations Comprising Ibrutinib, WO 2014/004707 objavljeno 3. januara 2014.) Trebalo bi da gastrički bajpas ibrutiniba poveća bioraspoloživost i/ili smanji ili u potpunosti eliminiše potencijalna neželjena dejstva ovog leka, kao što su dijareja, mučnina ili povraćanje, i vrtoglavica.
[0006] Nadalje, ekspresija metaboličkih enzima, kao što su cisteinske proteaze, mucini, transporteri i molekuli koji sadrže reaktivni tiol u želucu, kao što je glutation, takođe može doprineti maloj oralnoj bioraspoloživosti reverzibilnih i ireverzibilnih kovalentnih lekova koji sadrže Majklov akceptor (vidite, npr. Johnson D. S., et. al., Future Med Chem. 2010 June 1; 2(6):949-964 i Potashman M. H. et al. J. Med. Chem., sveska 52, br.5. str.1231-1246). Na primer, kombinacija digestivnih enzima, kao što su cisteinska proteaza, pepsin, transporteri i metabolički enzimi kao što su CYP enzimi u sluzokoži želuca, može dovesti do niske pH vrednosti kod velike hemijske i/ili metaboličke transformacije reverzibilnih i ireverzibilnih kovalentnih Majklovih akceptora. Shodno tome, značajno povećanje sistemske izloženosti ovim lekovima može da se postigne izbegavanjem izlaganju reverzibilnih i ireverzibilnih kovalentnih lekova želucu, gde se javlja kombinacija niske pH vrednosti i digestivnih ili metaboličkih enzima i drugih izvora tiola. Pored toga, izbegavanje izlaganja želucu može smanjiti ili u potpunosti eliminisati potencijalna neželjena dejstva ovih lekova, kao što su dijareja i emeza, koja se uobičajeno naziva povraćanje.
[0007] WO 2013/191965 opisuje oralne farmaceutske kombinacije koje sadrže reverzibilna kovalentna jedinjenja koja imaju ostatak Majklovog akceptora. WO 2014/039899 opisuje reverzibilne kovalentne inhibitore tirozin kinaza, naročito BTK.
SAŽETAK PRONALASKA
[0008] Sada se pokazalo da postoji neočekivano povećanje apsorpcije ovde otkrivenih molekula leka u jejunumu i ileumu u poređenju sa duodenumom, i bioraspoloživost može dodatno da se poveća pomoću doznih oblika koji oslobađaju molekul leka prvenstveno distalno od duodenuma i optimalno u ileumu i jejunumu. Ovaj rezultat predstavlja iznenađenje, pošto oslobađanje leka dalje u gastrointestinalnom traktu smanjuje dužinu puta za apsorpciju leka, i bilo bi očekivano da smanjuje bioraspoloživost.
[0009] Predmetni pronalazak obezbeđuje čvrsti oralni dozni oblik, u vidu tablete ili kapsule, koji sadrži:
(A) jezgro koje sadrži jedinjenje izabrano od:
i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(B) enteričku oblogu;
(C) donju oblogu između enteričke obloge i jezgra, pri čemu je donja obloga:
(1) polimer koji je rastvorljiv u vodi ili hidrofilno erodibilni polimer, pri čemu, pomenuti polimer je polimer male molekulske mase izabran od hidroksimetil celuloze (HPMC), hidroksietil celuloze, hidroksimetil celuloze, hidroksipropil celuloze, mikrokristalne celuloze, polivinilpirolidiona, polisaharida (ili derivata polisaharida), polivinil alkohola, polietilen glikola (PEG), polipropilen glikola (PPG), i blok kopolimera PEG-PPG; ili
(2) kompozicija koja nije rastvorljiva u vodi koja sadrži: (i) čestice jedinjenja rastvorljivog u vodi koje mogu da grade kanale u kompoziciji koja nije rastvorljiva u vodi; ili (ii) hidrofilne čestice koje nisu rastvorljive u vodi, koje izazivaju bubrenje donje obloge kada dođe u dodir sa vodenim medijumima; i (D) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens,
pri čemu čvrsti oralni dozni oblik ima početak oslobađanja jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) u ileo-jejunalnom delu tankog creva sisara nakon oralnog unošenja doznog oblika od strane sisara; i
pri čemu čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi najmanje 80% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za 120 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor sa pH vrednošću od 6,4 do 7,4.
[0010] Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi molekul leka (tj. jedinjenje i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so iz jezgra (A)) na prethodno određenom mestu u tankom crevu nakon oralnog unošenja doznog oblika od strane sisara.
[0011] Čvrsti oralni dozni oblik isporučuje molekul leka u ileo-jejunalni deo tankog creva sisara.
[0012] U jednom aspektu, čvrsti oralni dozni oblik je čvrsti oralni dozni oblik sa odloženim oslobađanjem koji oslobađa molekul kada dozni oblik naiđe na određenu pH vrednost u gastrointestinalnom traktu sisara.
[0013] Čvrsti oralni dozni oblik sadrži najmanje jednu enteričku oblogu koja oblaže jezgro, i ta enterička obloga ostaje netaknuta u želucu sisara.
[0014] Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi molekul leka u ileumu i/ili jejunumu sisara, što dovodi do povećane bioraspoloživosti molekula leka u poređenju sa trenutnim oslobađanjem molekula leka nakon unosa.
[0015] U još jednom aspektu, čvrsti oralni dozni oblik oslobađa molekul leka kao bolus u ileumu i/ili jejunumu tankog creva sisara, što dovodi do povećane bioraspoloživosti molekula leka u poređenju sa trenutnim oslobađanjem molekula leka nakon unosa.
[0016] Čvrsti oralni dozni oblik sadrži jezgro koje sadrži molekul leka, u kombinaciji sa dodatnim donjim oblogama, razblaživačima ili ekscipijensima predviđenim za suštinsko oslobađanje molekula leka u ileumu i/ili jejunumu tankog creva sisara.
[0017] U još jednom aspektu, čvrsti oralni dozni oblik sadrži jezgro obloženo donjom oblogom koja nije rastvorljiva u vodi, i koja može da nabubri ili da gradi kanale koji omogućavaju prodor vode u jezgro, što dovodi do bubrenja jezgra, pucanja donje obloge, i oslobađanja sadržaja jezgra u vidu bolusa u tankom crevu.
[0018] U još jednom aspektu, čvrsti oralni dozni oblik sadrži jezgro obloženo donjom oblogom koja može da gradi kanale, koji izazivaju prodor vode u jezgro i posledično isticanje molekula leka kroz kanale prilikom prolaska jezgra kroz tanko crevo.
[0019] U još jednom otelotvorenju, čvrsti oralni dozni oblik sadrži jezgro obloženo polimerom koji je rastvorljiv u vodi koji sa rastvara na prethodno određenoj pH vrednosti u crevima.
[0020] Pronalazak dalje obezbeđuje čvrsti oralni dozni oblik u skladu sa ovde datom definicijom za upotrebu u postupku za lečenje bolesti koja može da se leči inhibicijom BTK, kod pacijenta za koga je prepoznato da mu je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu na pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) u jednoj ili više doza. Pomenuti čvrsti oralni dozni oblik obično ima poboljšanu bioraspoloživost u poređenju sa formulacijama koje dovode do trenutnog oslobađanja molekula leka nakon unosa.
KRATAK OPIS SLIKA
[0021]
Slika 1 prikazuje rezultate farmakokinetičkog eksperimenta u kome se poredi doziranje oralnom i intraduodenalnom gavažom (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-karbonil)-4-metil-4-(4(oksetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enenitrila sa odnosom E/Z oko 9:1. Površina ispod krive (AUC) i Cmaxsu prikazani.
Slika 2 prikazuje rezultate studije propustljivosti farmakološki aktivnih jedinjenja koja su akceptori Majklove reakcije u različitim regionima gastrointestinalnog trakta, uključujući želudac, duodenum, ileum, jejunum i debelo crevo. Ispitivani lekovi uključuju (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-karbonil)-4-metil-4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-en nitril koji ima odnos E/Z oko 9:1(P10), (R,E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-karbonil)-4,4-dimetilpent-2-en nitril(P47), (R,E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-karbonil)-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-en nitril (P61), 8-(3-(4-akriloilpiperazin-1-il)propil)-6-(2,6-dihlor-3,5-dimetoksifenil)-2-(dimetilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on(P13), 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (ibrutinib), N-(3-((5-fluor-2-((4-(2-metoksietoksi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamid (CC-292), (2E)-2-cijano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-N,N-dietilprop-2-enamid (entakapon), i metil 2-cijano-3,12-dioksooleana-1,9(11)dien-28-oat (bardoksolon metil).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0022] Jedinični oblik za entitet, kako se ovde koristi, odnosi se na jedan ili više tih entiteta. Na primer, jedinjenje se odnosi na jedno ili više jedinjenja ili najmanje jedno jedinjenje, osim ako nije navedeno drugačije. Tako, termini „jedan ili više“ i „najmanje jedan“ ovde mogu da se koriste naizmenično.
[0023] Termin „nezavisno“ ovde se koristi da se označi da se promenljiva koristi u bilo kom slučaju, bez obzira na prisustvo ili odsustvo promenljive koja ima tu istu ili različitu definiciju u okviru istog jedinjenja. Tako, za jedinjenje u kome se R" javlja dva puta i definisano je kao
„nezavisno ugljenik ili azot“, oba R" mogu biti ugljenik, oba R" mogu biti azot, ili jedno R" može biti ugljenik, a drugo azot.
[0024] Kada se bilo koja promenljiva (npr. R<1>, R<4a>, Ar, X<1>ili Het) javlja više od jednom u bilo kom ostatku ili formuli koja prikazuje ili opisuje jedinjenja koja se koriste u predmetnom pronalasku ili predstavljaju patentne zahteve, njena definicija prilikom svakog javljanja je nezavisna od njene definicije prilikom svakog drugog javljanja. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takva jedinjenja daju stabilna jedinjenja.
[0025] Linija provučena kroz vezu, „ , odnosi se na tačku vezivanja funkcionalne grupe ili drugog hemijskog ostatka sa ostatkom molekula čiji deo predstavlja. Tako, na primer:
[0026] Veza koja je nacrtana u sistemu prstena (za razliku od one koja povezuje određenu najvišu tačku) pokazuje da veza može biti vezana za bilo koji pogodan atom prstena.
[0027] Termin „opciono“, kako se ovde koristi, znači da se u nastavku opisani događaj ili okolnost mogu, ali ne moraju, javiti, i da taj opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost javljaju i slučajeve u kojima se to ne dešava. Na primer, „opciono supstituisan“ znači da opciono supstituisani ostatak može uključivati vodonik ili supstituent.
[0028] Termin „oko“ se ovde koristi sa značenjem približno, u oblasti, otprilike ili u blizini. Kada se termin „oko“ koristi zajedno sa numeričkim rasponom, on modifikuje taj raspon tako što proširuje njegove granice iznad i ispod zadatih numeričkih vrednosti. Uopšteno, termin
„oko“ se ovde koristi da se numerička vrednosti izmeni naviše ili naniže u odnosu na navedenu vrednost za 5%.
[0029] Kako se ovde koristi, navođenje numeričkog raspona za promenljivu treba tumačiti tako da pronalazak može da se praktikuje sa promenljivom koja je jednaka bilo kojoj vrednosti iz tog raspona. Tako, za promenljivu koja je sama po sebi diskretna, promenljiva može biti jednaka bilo kom celom broju iz numeričkog raspona, uključujući i krajnje tačke raspona. Slično tome, za promenljivu koja je sama po sebi kontinualna, promenljiva može biti jednaka bilo kojoj stvarnoj vrednosti iz numeričkog raspona, uključujući i krajnje tačke raspona. Na primer, promenljiva za koju je opisano da može imati vrednosti od 0 do 2 može biti 0, 1 ili 2 za promenljive koje su same po sebi diskretne, i može biti 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 ili bilo koja druga stvarna vrednost za promenljive koje su same po sebi kontinualne.
[0030] Jedan aspekt ovog otkrića je usmeren na čvrsti oralni dozni oblik za upotrebu u postupku za lečenje bolesti koja može da se leči inhibicijom tirozin kinaze kod pacijenta, kao što je BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, i TXK, pri čemu taj postupak obuhvata primenu na pacijentu, za koga je prepoznato da mu je to potrebno, čvrste oralne farmaceutske formulacije koja je ovde otkrivena. U jednom otelotvorenju, tirozin kinaza je BTK.
[0031] BTK (UniProt pristupni broj Q06187) član je porodice Tec tirozin kinaza, i pokazalo se da je ključni regulator ranog razvoja B-ćelija i aktivacije i preživljavanja zrelih B-ćelija (Khan et al. Immunity 19953:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med.2000 192:1611).
[0032] Kako ne bi bilo sumnje, termin „molekul leka“ ili „inhibitor BTK“, kako se ovde koristi, odnosi se na slobodnu bazu jedinjenja koje je prisutno u jezgru (A) i/ili na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja koje je prisutno u jezgru (A), osim ako ono nije izričito ograničeno na oblik slobodne baze ili soli.
[0033] U jednom otelotvorenju, molekul leka je reverzibilni ili ireverzibilni kovalentni inhibitor kinaze. Na primer, u jednom neograničavajućem otelotvorenju, reverzibilni ili ireverzibilni kovalentni inhibitor kinaze je inhibitor BTK.
[0034] U jednom otelotvorenju, molekul leka je reverzibilni kovalentni inhibitor BTK. Dat je pregled korišćenja kovalentnih modifikacija za modulaciju ciljeva leka. (I. M. Serfimova et al., Nature Chem. Biol.2012 8:471; R. Mah et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2014 24:33-39; J. Sing, et al., Nat. Rev. Drug Discov.2011 10:307).
[0035] U još jednom otelotvorenju, molekul leka je ireverzibilni kovalentni inhibitor BTK.
[0036] U još jednom otelotvorenju, molekul leka je reverzibilni ili ireverzibilni kovalentni inhibitor kinaze izabran od ibrutiniba, ACP196, akalabrutiniba, BGB3111, ONO-4059, CC-292, X-022, afatiniba, mereletiniba, osimertiniba, rociletiniba, neratiniba, dakomitiniba, poziotiniba, spebrutiniba, tarloksotiniba, selineksora, verdineksora, PF-06747775, BLU-554, NSC-687852, VLX-1570, NT-113, BLU-9931, KPT-350, i AZ-13767370.
1
[0037] U drugom otelotvorenju, molekul leka je reverzibilni ili ireverzibilni kovalentni inhibitor kinaze izabran od:
(R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1 -ona,
(R)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-7-(1-akriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida,
(S)-7-(1-(but-2-inoil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4, 5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida,
N-(3-((2-((2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamida,
1-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)oksi)fenil)prop-2-en-1 -ona,
(R)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirolidin-3-il)-7-(4-fenoksifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, N-(2-((6-((5-(5-fluor-2-(hidroksimetil)-3-(4-okso-6,7,8,9-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]piridazin-3(4H)-il)fenil)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)piridin-2-il)amino)etil)akrilamida,
N-(3-((5-fluor-2-((4-(2-metoksietoksi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamida,
6-(1-akriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamida,
(R)-1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-hlorbenzo[d]oksazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-karboksamida,
(S,E)-N-(4-((3-hlor-4-fluorfenil)amino)-7-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida,
N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida,
N-(3-((2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoksifenil)amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamida,
(E)-N-(4-((3-hlor-4-(piridin-2-ilmetoksi)fenil)amino)-3-cijano-7-etoksihinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida,
(E)-N-(4-((3-hlor-4-fluorfenil)amino)-7-metoksihinazolin-6-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-enamida,
1-(4-((4-((3,4-dihlor-2-fluorfenil)amino)-7-metoksihinazolin-6-il)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
N-(3-((5-fluor-2-((4-(2-metoksietoksi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamida,
(E)-4-((4-((3-brom-4-hlorfenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-N,N-dimetil-N-((1-metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il)metil)-4-oksobut-2-en-1-aminijum bromida, (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N'-(pirazin-2-il)akrilohidrazida,
(Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N'-(piridin-2-il)akrilohidrazida,
N-((3R,4R)-4-fluor-1-(6-((3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirolidin-3-il)akrilamida,
N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dihlor-3,5-dimetoksifenil)hinazolin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)akrilamida,
(3E,5E)-1-akriloil-3,5-bis(4-nitrobenziliden)piperidin-4-ona,
(E)-N-(7-((1R,5S,6s)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-iletinil)-4-((3-hlor-4-fluorfenil)amino)hinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida,
(3E,5E)-1-akriloil-3,5-bis(4-fluor-3-nitrobenziliden)azepan-4-ona, N-(2-((6-(2,6-dihlor-3,5-dimetoksifenil)hinazolin-2-il)amino)-3-metilfenil)akrilamida, (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N'-pivaloilakrilohidrazida, i N-(2-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamida.
[0038] U drugom otelotvorenju, molekul leka je reverzibilni ili ireverzibilni kovalentni inhibitor kinaze izabran od:
�
[0039] Osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini koji se koriste u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima su definisani za svrhe ove prijave i imaju sledeće značenje:
„Alkil“, kao što se ovde koristi, označava linearni zasićeni jednovalentni ugljovodonični radikal sa jednim do šest atoma ugljenika ili razgranati zasićeni jednovalentni ugljovodonični radikal sa tri do šest atoma ugljenika, npr. metil, etil, propil, 2-propil, butil (uključujući sve izomerne oblike), pentil (uključujući sve izomerne oblike), i slično.
[0040] „Supstituisani alkil“ označava alkil grupu, u skladu sa definicijom koja je ovde data, koja je supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od hidroksil, alkoksi, karboksi, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfonil, halo, -CONRR' ili -NRR' (gde je svaki R vodonik, alkil, cikloalkil, hidroksialkil, ili alkoksialkil, i svaki R' je vodonik, alkil, ili cikloalkil) ili heterociklil (na primer, heterocikloamino) koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane od alkil, hidroksil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfonil, halo, ili -CONRR', gde su R i R' kao što je prethodno definisano.
[0041] „Alkinil“, kao što se ovde koristi, označava linearni zasićeni jednovalentni ugljovodonični radikal sa dva do šest atoma ugljenika ili razgranati zasićeni jednovalentni ugljovodonični radikal sa tri do šest atoma ugljenika koji sadrži trostruku vezu, npr. etinil, propinil, 2-propinil, butinil (uključujući sve izomerne oblike), pentinil (uključujući sve izomerne oblike), i slično.
[0042] „Alkilen“, kao što se ovde koristi, označava linearni zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa jednim do šest atoma ugljenika ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa tri do šest atoma ugljenika osim ako nije drugačije navedeno, npr. metilen, etilen, propilen, 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, butilen, pentilen, i slično.
[0043] „Alkiltio“, kao što se ovde koristi, označava -SR radikal, gde je R alkil kao što je definisano iznad, npr. metiltio, etiltio, i slično.
[0044] „Alkilsulfonil“, kao što se ovde koristi, označava -SO2R radikal, gde je R alkil kao što je iznad definisano, npr. metilsulfonil, etilsulfonil, i slično.
[0045] „Amino“ znači -NH2.
[0046] „Alkilamino“, kao što se ovde koristi, označava -NHR radikal, gde je R alkil kao što je definisano iznad, npr. metilamino, etilamino, propilamino, ili 2-propilamino, i slično.
[0047] „Alkoksi“, kao što se ovde koristi, označava -OR radikal, gde je R alkil kao što je iznad definisano, npr. metoksi, etoksi, propoksi, ili 2-propoksi, n-, izo-, ili terc-butoksi, i slično.
[0048] „Alkoksialkil“, kao što se ovde koristi, označava linearni jednovalentni ugljovodonični radikal sa jednim do šest atoma ugljenika ili razgranati jednovalentni ugljovodonični radikal sa tri do šest atoma ugljenika koji je supstituisan sa najmanje jednom alkoksi grupom, na primer, sa jednom ili dve alkoksi grupe, kao što je definisano iznad, npr.2-metoksietil, 1-, 2-, ili 3-metoksipropil, 2-etoksietil, i slično.
[0049] „Alkoksikarbonil“, kao što se ovde koristi, označava -C(O)OR radikal, gde je R alkil kao što je definisano iznad, npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, i slično.
[0050] „Aminokarbonil“, kao što se ovde koristi, označava -CONRR' radikal, gde je R nezavisno vodonik, alkil, ili supstituisani alkil, svaki kao što je ovde definisano, i R' je vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, ili supstituisani alkil, svaki kao što je ovde definisano, i pri čemu je aril, heteroaril, ili heterociklil prsten, samostalno ili u okviru druge grupe, npr. aralkil, opciono
1
supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila, hidroksi, alkoksi, halo, haloalkila, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonila, alkilkarbonila, cijano, -CONH2, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, ili supstituisani alkilaminokarbonil, npr. -CONH2, metilaminokarbonil, 2-dimetilaminokarbonil, i slično. Kada R predstavlja vodonik, a R' alkil u -CONRR', grupa se ovde takođe naziva alkilaminokarbonil, a kada i R i R' predstavljaju alkil u -CONRR', grupa se ovde takođe naziva dialkilaminokarbonil. Kada R predstavlja vodonik, a R' je supstituisani alkil u -CONRR', grupa se ovde takođe naziva supstituisani alkilaminokarbonil.
[0051] „Aminosulfonil“, kao što se ovde koristi, označava -SO2NRR' radikal, gde je R nezavisno vodonik, alkil, ili supstituisani alkil, svaki kao što je ovde definisano, a R' je vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, ili supstituisani alkil, svaki kao što je ovde definisano, i pri čemu je aril, heteroaril, ili heterociklil prsten, samostalno ili u okviru druge grupe, npr. aralkil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila, hidroksi, alkoksi, halo, haloalkila, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonila, alkilkarbonila, cijano, -CONH2, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, supstituisanog alkilaminokarbonila, npr. -SO2NH2, metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil, i slično. Kada R predstavlja vodonik, a R' alkil u -SO2NRR', grupa se ovde takođe naziva alkilaminosulfonil, a kada i R i R' predstavljaju alkil u - SO2NRR', grupa se ovde takođe naziva dialkilaminosulfonil.
[0052] „Acil“, kako se ovde koristi, označava -COR radikal, gde je R alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, ili heterociklilalkil, svaki kao što je ovde definisano, i pri čemu je aril, heteroaril, ili heterociklil prsten, samostalno ili u okviru druge grupe, npr. aralkil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila, hidroksi, alkoksi, halo, haloalkila, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonila, alkilkarbonila, cijano, -CONH2, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, ili supstituisanog alkilaminokarbonila, npr. acetil, propionil, benzoil, piridinilkarbonil, i slično. Kada R predstavlja alkil, radikal se ovde takođe naziva alkilkarbonil.
[0053] „Aril“, kao što se ovde koristi, označava jednovalentni monociklični ili biciklični aromatični ugljovodonični radikal sa 6 do 10 atoma prstena, npr. fenil ili naftil.
1
[0054] „Aralkil“, kao što se ovde koristi, označava -(alkilen)-R radikal, gde R predstavlja aril kako je prethodno definisano.
[0055] „Cikloalkil“, kao što se ovde koristi, označava ciklični zasićeni jednovalentni ugljovodonični radikal sa tri do deset atoma ugljenika, pri čemu jedan ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjena okso grupom, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil, i slično.
[0056] „Cikloalkilalkil“, kao što se ovde koristi, označava -(alkilen)-R radikal, gde R predstavlja cikloalkil kao što je iznad definisano; npr. ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentiletil, ili cikloheksilmetil, i slično.
[0057] „Cikloalkilen“, kao što se ovde koristi, označava ciklični zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa tri do deset atoma ugljenika, pri čemu jedan ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjena okso grupom, npr. ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen, ili cikloheksilen, i slično.
[0058] Cikloalkilen(alkilen), kao što se ovde koristi, označava -(alkilen)-R radikal, gde R predstavlja cikloalkilen kao što je iznad definisano, a jedna tačka vezivanja dvovalentnog cikloalkil radikala je za alkilen ostatak.
[0059] „Karboksi“ označava -COOH.
[0060] „Disupstituisani amino“ označava -NRR' radikal, gde R i R' nezavisno predstavljaju alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, acil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, ili supstituisani alkil, svaki kao što je ovde definisano, i pri čemu je aril, heteroaril, ili heterociklil prsten, samostalno ili u okviru druge grupe, npr. aralkil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila, hidroksi, alkoksi, halo, haloalkila, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonila, alkilkarbonila, cijano, -CONH2, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, ili supstituisanog alkilaminokarbonila, npr. dimetilamino, fenilmetilamino, i slično. Kada R i R' grupe predstavljaju alkil, disupstituisana amino grupa ovde može da se naziva dialkilamino.
1
[0061] „Halo“, kao što se ovde koristi, označava fluor, hlor, brom ili jod, na primer, fluor ili hlor.
[0062] „Haloalkil“, kao što se ovde koristi, označava alkil radikal kao što je iznad definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, na primer, jednim do pet atoma halogena, na primer, fluorom ili hlorom, uključujući one koji su supstituisani različitim halogenima, npr. -CH2Cl, -CF3, -CHF2, - CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, i slično. Kada je alkil supstituisan samo fluorom, on se u ovoj prijavi naziva fluoralkil.
[0063] „Haloalkoksi“, kao što se ovde koristi, označava -OR radikal, gde R predstavlja haloalkil kao što je iznad definisano, npr. -OCF3, -OCHF2, i slično. Kada R predstavlja haloalkil, pri čemu je alkil supstituisan samo fluorom, on se u ovoj prijavi naziva fluoralkoksi.
[0064] „Hidroksialkil“, kao što se ovde koristi, označava linearni jednovalentni ugljovodonični radikal sa jednim do šest atoma ugljenika ili razgranati jednovalentni ugljovodonični radikal sa tri do šest atoma ugljenika supstituisan sa jednom ili dve hidroksi grupe, pod uslovom da, ako su prisutne dve hidroksi grupe, ne nalaze se obe na istom atomu ugljenika. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-metilpropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksibutil, 4-hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil, 2,3-dihidroksibutil, 3,4-dihidroksibutil i 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropil, na primer, 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksipropil, i 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil.
[0065] „Heterociklil“, kao što se ovde koristi, označava zasićenu ili nezasićenu jednovalentnu monocikličnu grupu sa 4 do 8 atoma prstena, gde su jedan ili dva atoma prstena heteroatomi izabrani od N, O ili S(O)n, gde je n ceo broj od 0 do 2, a preostali atomi prstena su C.
Heterociklični prsten je opciono kondenzovan sa (jednim) prstenom arila ili heteroarila, kao što je ovde definisano, pod uslovom da su prstenovi arila i heteroarila monociklični.
Heterociklični prsten kondenzovan sa monocikličnim prstenom arila ili heteroarila u ovoj prijavi se takođe naziva „biciklični heterociklični“ prsten. Pored toga, jedan ili dva atoma ugljenika prstena u heterocikličnom prstenu mogu opciono biti zamenjena -CO- grupom. Specifičnije, termin heterociklil uključuje, ali nije ograničen na, pirolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oksopirolidinil, 2-oksopiperidinil, morfolino, piperazino, tetrahidropiranil, tiomorfolino, i slično. Kada je prsten heterociklila nezasićen, on može da sadrži jednu ili dve
1
dvostruke veze u prstenu, pod uslovom da prsten nije aromatičan. Kada heterociklil grupa sadrži najmanje jedan atom azota, ona se ovde takođe naziva heterocikloamino i predstavlja podskup heterociklil grupe. Kada je heterociklil grupa zasićena grupa i nije kondenzovana sa prstenom arila ili heteroarila kao što je prethodno navedeno, ona se ovde takođe naziva monociklični heterociklil.
[0066] „Heterociklilalkil“, kao što se ovde koristi, označava -(alkilen)-R radikal, gde R predstavlja prsten heterociklila kao što je definisano iznad, npr. tetrahidrofuranil metil, piperazinil metil, morfolinil etil, i slično.
[0067] „Heterocikloamino“, kao što se ovde koristi, označava zasićenu ili nezasićenu jednovalentnu monocikličnu grupu sa 4 do 8 atoma prstena, gde su jedan ili dva atoma prstena heteroatomi izabrani od N, O ili S(O)n, gde je n ceo broj od 0 do 2, preostali atomi prstena su C, pod uslovom da je najmanje jedan atom prstena N. Pored toga, jedan ili dva atoma ugljenika u heterocikloamino prstenu može biti opciono zamenjeno -CO- grupom. Kada heterocikloamino je prsten nezasićen, on može da sadrži jednu ili dve dvostruke veze u prstenu, pod uslovom da prsten nije aromatičan.
[0068] „Heteroaril“, kao što se ovde koristi, označava jednovalentni monociklični ili biciklični aromatični radikal sa 5 do 10 atoma prstena, gde je jedan ili više, na primer, jedan, dva ili tri, atoma prstena su heteroatom izabran od N, O ili S, a preostali atomi prstena su ugljenik. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, tienil, tiazolil, imidazolil, furanil, indolil, izoindolil, oksazolil, izoksazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil, i slično.
[0069] „Heteroaralkil“, kao što se ovde koristi, označava -(alkilen)-R radikal, gde R predstavlja heteroaril kao što je iznad definisano. „Supstituisani aril ili supstituisani heteroaril“ označava aril ili heteroaril kao što je iznad definisano, koji je supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, haloalkila, haloalkoksi, halogena, amino, monosupstituisanog amino, disupstituisanog amino, acila, aminokarbonila, aminosulfonila, -OR', -SR', -OC(O)R', -CO2R', -NR"C(O)R', -NR"C(O)NR'R", - NR"C(O)2R', -SO2R', -NR"SO2R', -CN, -NO2, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila, gde R' predstavlja vodonik, alkil, haloalkil, supstituisani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril,
1
heteroaralkil, heterociklil ili heterociklilalkil, a R" predstavlja vodonik, alkil, ili supstituisani alkil; ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade heterocikloamino; pod uslovom da najmanje jedan od tri supstituenta nije vodonik, i nadalje pri čemu je svaki od arila (osim kod „supstituisanog arila“), heteroarila (osim kod „supstituisanog arila“), cikloalkil, heterocikloamino i heterociklil prstena u bilo kojoj od prethodnih grupa opciono supstituisan sa:
(i) jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, haloalkila, haloalkoksi, halogena, amino, monosupstituisanog amino, disupstituisanog amino, acila, aminokarbonila, aminosulfonila, -OR', -SR', -OC(O)R', -CO2R', -NR"C(O)R', -NR"C(O)NR'R", -NR"C(O)2R', -SO2R', -NR"SO2R', -CN, -NO2, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila, ili heterociklilalkila, pri čemu R' predstavlja vodonik, alkil, haloalkil, supstituisani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, ili heterociklilalkil, a R" predstavlja vodonik, alkil, ili supstituisani alkil; ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade heterocikloamino; i, nadalje, pri čemu su aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloamino, ili prsten heterociklila u bilo kojoj od prethodnih grupa u (i) supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani od vodonika, alkila, hidroksi, alkoksi, halo, haloalkila, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonila, alkilkarbonila, cijano, -CONH2, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, supstituisanog alkilaminokarbonila, amino, ili monosupstituisanog ili disupstituisanog amino.
[0070] „Heteroalkilen“, kao što se ovde koristi, označava -(alkilen)- radikal, gde su jedan, dva ili tri ugljenika u lancu alkilena zamenjena sa -O-, N(H, alkil, ili supstituisani alkil), S, SO, SO2, ili CO.
[0071] „Monosupstituisani amino“, kao što se ovde koristi, označava -NHR radikal, gde R predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, acil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, ili supstituisani alkil, svaki kao što je ovde definisano, i pri čemu je aril, heteroaril, ili heterociklil prsten, samostalno ili u okviru druge grupe, npr. aralkil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila, hidroksi, alkoksi, halo, haloalkil, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonila, alkilkarbonila, cijano, -CONH2, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, ili supstituisanog alkilaminokarbonila,
2
npr. metilamino, fenilamino, hidroksietilamino, i slično. Kada R predstavlja alkil, monosupstituisana amino grupa ovde može da se naziva alkilamino.
[0072] Termin „čvrsti oralni dozni oblik“ odnosi se na oralni dozni oblik koji se primenjuje na pacijentu, koji sadrži enteričku oblogu koja oblaže jezgro koje sadrži molekul leka, pri čemu to jezgro opciono sadrži ekscipijense, razblaživače, nosače i obloge.
[0073] Termin „odloženo oslobađanje“, kao što se ovde koristi, označava oslobađanje molekula leka iz doznog oblika tek kada dozni oblik dostigne prethodno utvrđeno vreme ili prethodno utvrđeno mesto u GI traktu.
[0074] Termin „derivat celuloze“ ili „derivat polisaharida“ odnosi se na celulozni polimer ili polisaharid, pri čemu je barem deo hidroksila na ponovljenim jedinicama saharida podvrgnut reakciji da gradi etarsku ili estarsku vezu. Primeri uključuju, i nisu ograničeni na, hidroksialkil celuloze, hidroksialkil alkilceluloze, i estre karboksialkil celuloze, kao što su hidroksipropil metilceluloze (hipromeloze ili HPMC), hidroksipropilceluloze (HPC), i slično.
[0075] Termin „hidrofilno“, za svrhe predmetnog otkrića, odnosi se na supstance koje imaju afinitet prema vodi.
[0076] Termin „rastvorljivo u vodi“, za svrhe predmetnog otkrića, odnosi se na supstance koje se rastvaraju u potrebnoj meri, u vodenim medijumima na pH od oko 1 do oko 8, i nije posebno ograničen.
[0077] Termin „koje bubre u vodi“, za svrhe predmetnog otkrića, odnosi se na supstance koje su relativno nerastvorljive u vodi, ali koje mogu da apsorbuju vodu.
[0078] Pogodne hidrofilne supstance obuhvataju supstance koje su rastvorljive u vodi ili supstance koje bubre u vodi. Primeri za takve supstance uključuju soli, šećere, i polimere, kao što su hidroksialkil celuloze, hidroksialkil alkilceluloze, i estri karboksialkil celuloze, na primer, hidroksipropil metilceluloze (hipromeloze ili HPMC), hidroksipropilceluloze (HPC), i kombinacije koje sadrže jednu ili više prethodnih supstanci. Hidroksipropil metilceluloze koje su po prirodi hidrofilne i mogu da se koriste u predmetnom otkriću prodaju se u različitim klasama viskoznosti, kao što su one koje se prodaju pod nazivom brenda Methocel<™>dostupne od Dow Chemical Co. Primeri za hidroksipropil metilceluloze male klase viskoznosti uključuju one dostupne pod nazivom brenda Methocel E5, Methocel E-15 LV, Methocel E50 LV, Methocel K100 LV i Methocel F50 LV čiji 2% mas. vodeni rastvori imaju viskoznost 5 cP, 15 cP, 50 cP, 100 cP, odnosno 50 cP. Primeri za hidroksipropil metilceluloze koje imaju srednju viskoznost uključuju one koje su dostupne pod nazivom brenda Methocel E4M i Methocel K4M, čiji 2% mas. vodeni rastvori imaju viskoznost 4000 cP. Primeri za polimere hidroksipropil metilceluloze koji imaju veliku viskoznost uključuju one koji su dostupni pod nazivom brenda Methocel K15M i Methocel K100M čiji 2% mas. vodeni rastvori imaju viskoznost 15.000, odnosno 100.000 cP. Polimeri hidroksipropil metilceluloze mogu biti prisutni u farmaceutskim kompozicijama iz predmetnog otkrića u količini od oko 0,1% do oko 50% masenih.
[0079] Polimeri hidroksipropilceluloze koji mogu da se koriste u predmetnom otkriću takođe uključuju, na primer, polimere koji su dostupni pod nazivom brenda Klucel<™>, dostupne od Nippon Soda Co. Polimeri hidroksipropilceluloze koji su dostupni pod nazivom brenda Klucel EF, Klucel LF, Klucel JF i Klucel GF, čiji 2% mas. vodeni rastvori imaju viskoznost manju od 1000 cP, predstavljaju primere za hidrofilne polimere male viskoznosti. Polimer hidroksipropil celuloze dostupan pod nazivom brenda Klucel ME čiji 2% mas. vodeni rastvor ima viskoznost u rasponu od 4000-6500 cP predstavlja hidrofilni polimer srednje viskoznosti. Polimeri hidroksipropil celuloze koji se prodaju kao HPC-SL, HPC-L, i HPC-M, čiji 2% mas. vodeni rastvori imaju viskoznost od 3-6 cP, 6-10 cP, odnosno 150-400 cP, predstavljaju primere za hidrofilne polimere male viskoznosti, dok HPC-H ima viskoznost od 1000-4000 cP i predstavlja primer za hidrofilni polimer srednje viskoznosti. Polimeri hidroksipropilceluloze mogu biti prisutni u količini od oko 0,1% do 50% masenih.
[0080] Supstance koje bubre u vodi a koje su pogodne za pravljenje doznih oblika sa odloženim oslobađanjem su jedinjenja koja mogu da se rašire kada se izlože vodenim tečnostima, kao što su gastrointestinalne tečnosti. Jedno ili više jedinjenja koja bubre u vodi može biti prisutno u oblozi, i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0081] Pogodna jedinjenja koja mogu da se koriste kao supstance koje bubre u vodi uključuju, na primer, nisko supstituisane hidroksipropil celuloze, npr. L-HPC, unakrsno vezane polivinilpirolidone, npr. PVP-XL, Kollidone<™>CL i Polyplasdone<™>XL, natrijum karboksimetilcelulozu, unakrsno vezanu natrijum karboksimetilcelulozu, npr. Ac-di-sol<™>i Primellose<™>, natrijum skrob glikolat, npr. Primojel<™>, natrijum karboksimetilceluloze, npr. Nymcel<™>ZSB10, natrijum karboksimetil skrobove, npr. Explotab<™>, jonoizmenjivačke smole, npr. proizvode Dowex<™>ili Amberlite<™>, mikrokristalnu celulozu, npr. proizvode Avicel<™>, skrobove i preželatinizovane skrobove, npr. Starch 1500<™>i Sepistab ST200<™>, formalinkazein, npr. Plas-Vita<™>, i kombinacije koje sadrže jednu ili više prethodnih supstanci koje bubre u vodi.
[0082] U nekim otelotvorenjima, hidrofilne supstance uključuju polialkilen okside, polisaharidne gume, i unakrsno vezane poliakrilne kiseline. Pogodni polialkilen oksidi, kao što su linearni polimeri nesupstituisanog etilen oksida, uključuju proizvode Polyox<™>kompanije The Dow Chemical Company, SAD, sa molekulskom masom oko 100.000-7.000.000. Drugi korisni polimeri polialkilen oksida se prave od propilen oksida, ili smeša etilen oksida i propilen oksida.
[0083] Mogu da se koriste polisaharidne gume, kako prirodne tako i modifikovane (polusintetičke). Primeri su dekstran, ksantan guma, gelan guma, velan guma i ramzan guma.
[0084] Unakrsno vezane poliakrilne kiseline koje mogu da se koriste uključuju one koje imaju svojstva slična onima koja su prethodno opisana za alkil-supstituisanu celulozu i polimere polialkilen oksida. Korisne unakrsno vezane poliakrilne kiseline uključuju one sa viskoznošću oko 4000 do oko 40.000 cP (za 1% vodeni rastvor na 25°C). Tri specifična primera su CARBOPOL<™>klase 971 P, 974P, i 934P (koje prodaje The Lubrizol Corporation, Cleveland, Ohio, SAD). Dalji primeri su polimeri poznati kao WATER LOCK<™>, koji su kopolimeri skroba/akrilata/akrilamida dostupni od Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, SAD.
[0085] Hidrofilnost i rastvorljivost u vodi ovih polimera dovodi do bubrenja donje obloge nakon oralne primene, usled ulaska vode. Brzina oslobađanja aktivnog agensa iz donje obloge prvenstveno zavisi od brzine inhibicije vode i brzine kojom se aktivni agens rastvara i difunduje iz nabubrelog polimera, što je zauzvrat povezano sa rastvorljivošću i brzinom disolucije aktivnog agensa, veličinom čestice aktivnog agensa i/ili koncentracijom aktivnog agensa u doznom obliku.
[0086] Pogodne „hidrofobne“ supstance su neutralni ili sintetički voskovi koji se ne rastvaraju u vodi, masni alkoholi kao što su lauril, miristil, stearil, cetil, ili cetostearil alkohol, masne
2
kiseline i njihovi derivati, uključujući estre masnih kiselina kao što su gliceril monostearat, glicerol monooleat, acetilovani monogliceridi, stearin, palmitin, laurin, miristin, cetil estarski voskovi, gliceril palmitostearat, gliceril behenat, hidrogenovano ricinusovo ulje, ulje semena pamuka, gliceridi masnih kiselina (mono-, di- i trigliceridi), hidrogenovane masti, ugljovodonici, normalni voskovi, stearinska kiselina, stearil alkohol, supstance koje imaju ugljovodonični skelet, i kombinacije koje sadrže jednu ili više od prethodnih supstanci.
Pogodni voskovi uključuju, ali nisu ograničeni na, pčelinji vosak, Glycowax<®>(N,N'-distearoil etilendiamin, kompanije Lonza), ricinusov vosak, karnauba vosak i voskaste supstance.
[0087] Termin „dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem“, kao što se ovde koristi, odnosi se na doznu formulaciju, u tečnom ili čvrstom obliku, koja oslobađa lek u želucu i nema zaštitnu oblogu za odlaganje kontakta leka sa sluzokožom creva. Estarska obloga ili obloga za maskiranje ukusa mogu biti uključeni u „dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem“.
[0088] Termin „jezgro“, kao što se ovde koristi, označava sve komponente čvrstog oralnog doznog oblika koje su obložene donjom oblogom (C) i spoljnom enteričkom oblogom (B) koja je stabilna na kiselim pH vrednostima u stomaku i služi da smanji izlaganje jezgra koje sadrži molekul leka uslovima u želucu. Jezgro sadrži molekul leka i, opciono, druge ekscipijense, razblaživače i nosače. Jezgro takođe može opciono da sadrži dodatne obloge pored donje obloge (C) i spoljne enteričke obloge (B).
[0089] Termin „enterička obloga“, kao što se ovde koristi, odnosi se na pH osetljivu polimernu oblogu koja sprečava ili umanjuje oslobađanje ili disoluciju molekula leka u želucu, ali omogućava oslobađanje u tankom crevu. Enteričke obloge se koriste za zaštitu molekula leka od potpune ili delimične razgradnje u kiselom okruženju želuca.
[0090] Termin „simulirana intestinalna tečnost“, kao što se ovde koristi, odnosi se na medijum za disoluciju opisan u Farmakopeji SAD 33-28NF (2010) i Evropskoj farmakopeji 7.0 (2010).
[0091] Termini „obloga“, „donja obloga“, „film“, „sloj“, „premaz“, „membrana“ i slično koriste se naizmenično.
[0092] Termin „kanal“, kao što se ovde koristi, odnosi se na putanju u oblozi ili donjoj oblozi koja omogućava ulaz vode u jezgro i/ili isticanje molekula leka kroz oblogu ili donju oblogu. U nekim otelotvorenjima, ulaz vode može dovesti do bubrenja jezgra, što omogućava prodor vode ili isticanje molekula leka. U otelotvorenjima u kojima je donja obloga polimer koji je nerastvorljiv u vodi i koji omogućava prodor vode koji dovodi do dovoljnog bubrenja jezgra za pucanje donje obloge koja oblaže jezgro, to dovodi do oslobađanja inhibitora molekula leka kao bolusa.
[0093] Cmaxi AUC su parametri koji se koriste za procenu bioraspoloživosti molekula leka. Termin Cmax, kao što se ovde koristi, označava maksimalnu koncentraciju molekula leka u plazmi koja je ostvarena nakon primene jedne doze doznog oblika. Fraza „površina ispod krive“ (AUC), kako se ovde koristi, odnosi se na površinu ispod krive (tj. integral) dijagrama koncentracije leka u krvnoj plazmi tokom vremena. AUC (od nula do beskonačno) predstavlja ukupnu izloženost leku tokom vremena, i proporcionalna je ukupnoj količini leka koju je telo apsorbovalo (tj. ukupnoj količini leka koja dospe u krvotok), pretpostavljajući linearnu farmakokinetiku.
[0094] Fraza „farmaceutski prihvatljiva“ govori da je supstanca ili kompozicija hemijski i/ili toksikološki kompatibilna sa drugim sastojcima koji čine formulaciju, i/ili sa sisarom koji se pomoću nje leči.
[0095] Sisar, kao što se ovde koristi, označava domaće životinje, kao što su psi, mačke, konji, i ljude. Poželjno se radi o ljudskom pacijentu.
[0096] Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ jedinjenja označava so koja je farmaceutski prihvatljiva i ima željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Takve soli uključuju: (1) kisele adicione soli, nastale sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili nastale sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentan propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska
2
kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorbenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i slično; ili (2) soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju zamenjen jonom metala, npr. jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, i slično.
[0097] Termin „enterička obloga“, kao što se ovde koristi, odnosi se na pH osetljivu polimernu oblogu koja sprečava ili umanjuje oslobađanje ili disoluciju molekula leka u želucu, ali omogućava oslobađanje u tankom crevu, i obuhvata, ali nije ograničen na, polimere i kopolimere akrilata, metakrilata i etakrilata, derivate celuloze i polivinil acetate. Svojstva polimera akrilata, metakrilata i etakrilata (prvenstveno njihova rastvorljivost u biološkim tečnostima) mogu da se razlikuju u zavisnosti od stepena i vrste supstitucije.
Primeri za pogodne akrilne polimere uključuju kopolimere metakrilne kiseline i kopolimere amonijum metakrilata. Eudragit serije L, S, i RS (proizvođača Rohm Pharma i poznate kao Evonik<®>) dostupne su kao solubilizovane u organskom rastvaraču, vodena suspenzija ili suvi praškovi. Eudragit serije RL, NE, i RS su nerastvorljive u gastrointestinalnom traktu, ali su propustljive i koriste se prvenstveno za ciljanje debelog creva. Eudragit serije L, L-30D i S su nerastvorljive u želucu i rastvaraju se u tankom crevu. Termin poli(met)akrilat označava polimere poliakrilata, polimere ili kopolimere polimetakrilata koji sadrže i akrilnu i metakrilnu kiselinu.
[0098] Primeri za pogodne derivate celuloze uključuju etil celulozu i reakcione smeše parcijalnih acetatnih estara celuloze sa anhidridom ftalne kiseline. Performanse mogu da se razlikuju u zavisnosti od stepena i vrste supstitucije. Celuloza acetat ftalat (CAP) rastvara se na pH > 6. Aquateric (FMC) je sistem na bazi vode i predstavlja pseudolateks CAP osušen raspršivanjem sa česticama < 1 µm. Druge komponente u sistemu Aquateric mogu da uključuju Pluronics<®>, Tweens<®>, i acetilovane monogliceride. Drugi pogodni derivati celuloze uključuju: celuloza acetat trimelitat (CAT, Eastman); celuloza acetat sukcinat (CAS), metilcelulozu (Pharmacoat, Methocel<™>); hidroksipropil metil celulozu ftalat (HPMCP); hidroksipropil metil celulozu sukcinat (HPMCS); i hidroksipropil metil celulozu acetat
2
sukcinat (HPMCAS npr. AQOAT (Shin Etsu)). Performanse mogu da se razlikuju u zavisnosti od stepena i vrste supstitucije. Na primer, pogodan je HPMCP klase poput HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F. Pogodne klase hidroksipropilmetil celuloza acetat sukcinata uključuju, ali nisu ograničene na, AS-LG (LF), koji se rastvara na pH 5, AS-MG (MF), koji se rastvara na pH 5,5, i AS-HG (HF), koji se rastvara na višoj pH vrednosti. Ovi polimeri postoje u vidu granula, ili kao fini praškovi za vodene disperzije.
[0099] Polivinil acetat ftalat (PVAP) rastvara se na pH vrednosti većoj od 5, i u mnogo manjoj meri propušta vodenu paru i gastrične tečnosti. Detaljan opis prethodnih polimera i njihova rastvorljivost zavisna od pH mogu se naći u članku pod naslovom „Enteric coated hard gelatin capsules“ čiji su autori profesor Karl Thoma i Karoline Bechtold
na http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin-capsules.pdf.
[0100] Šelak, koji se naziva i prečišćena smola, predstavlja prečišćeni proizvod koji se dobija od smolastog sekreta insekta. Ovaj premaz se rastvara u medijumu na pH>7. Zein je klasa prolaminskog proteina koji se može naći u kukuruzu. Zein je proziran, nema miris ni ukus, tvrd je, nerastvorljiv u vodi i jestiv, i koristi se kao obloga u farmaceutskim formulacijama.
[0101] U jednom otelotvorenju, enterička obloga je načinjena od akrilne kiseline, metakrilne kiseline ili polimera ili kopolimera etakrilne kiseline, celuloza acetata (i njegovih derivata sukcinata i ftalata), hidroksipripil metil celuloze ftalata, polivinil acetat ftalata, hidroksietil etil celuloze ftalata, celuloze acetat tetrahidroftalata, akrilne smole ili šelaka. U još jednom otelotvorenju, polimer je izabran od celuloze acetat ftalata (CAP; rastvara se na pH vrednosti većoj od 6), polivinil acetat ftalata (PVAP, dezintegriše se na pH 5), hidroksipropil metil celuloze ftalata (HPMCP, klasa HP50 se dezintegriše na pH 5, a HP50 se dezintegriše na 5,5), kopolimera metilakrilne kiseline (Eudragit L 100 i L12.5 se dezintegrišu od oko 6 do oko 7, Eudragit L-30 i L100-55 se dezintegrišu na pH vrednosti većoj od 5,5, a Eudragit S100, S12.5 i FS 30D se dezintegrišu na pH većem od 7).
[0102] Enterička obloga može da sadrži plastifikator, i to je obično slučaj. Pogodni plastifikatori uključuju trietil citrat (Citroflex 2), triacetin (gliceril triacetat), acetil trietil citrat (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilen glikol 400), dietil ftalat, tributil citrat, acetilovane monogliceride, glicerol, estre masnih kiselina, propilen glikol i dibutil ftalat. Konkretno, anjonski karboksilni akrilni polimeri će obično sadržati 10-25% masenih plastifikatora,
2
naročito dibutil ftalata, polietilen glikola (PEG), trietil citrata i triacetina. Količina plastifikatora je optimizovana za formulu svakog sloja enteričke obloge, u pogledu izabranih polimera sloja enteričke obloge, izabranih plastifikatora i primenjene količine pomenutih polimera, na takav način da mehanička svojstva, tj. fleksibilnost i tvrdoća sloja enteričke obloge, na primer tvrdoća po Vikersu, budu prilagođena tako da, ako je poželjna tableta, otpornost na kiselinu peleta premazanih slojevima enteričke obloge se značajno ne smanjuje tokom komprimovanja peleta u tablete. Količina plastifikatora je obično veća od 5% masenih polimera sloja enteričke obloge. (U jednom otelotvorenju, količina plastifikatora je 15-50%. U drugom otelotvorenju, količina plastifikatora je 20-50%). Maksimalna debljina primenjene enteričke obloge obično je ograničena samo uslovima obrade i željenim profilom disolucije.
[0103] Formulacije koje su ovde otkrivene sadrže, osim ako nije drugačije navedeno, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kao što su vezivači, surfaktanti, razblaživači, puferujući agensi, sredstva protiv lepljenja, glidansi, hidrofilni ili hidrofobni polimeri, retardansi, agensi za stabilizaciju ili stabilizatori, dezintegransi ili superdezintegransi, raspršivači, antioksidansi, antipenušavci, punila, arome, boje, lubrikansi, sorbenti, konzervansi, plastifikatori, ili zaslađivači, ili njihove smeše, koji olakšavaju obradu molekula leka (ili njegovih otelotvorenja koja su ovde otkrivena) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u preparate koji mogu farmaceutski da se koriste. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi se mogu nalaziti u oblozi i/ili u jezgru. Može da se koristi bilo koja od dobro poznatih tehnika i ekscipijenasa pogodnih i poznatih za ovu oblast, vidite, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izd., (Pharmaceutical Press, 2005); Liberman, H. A., Lachman, L., i Schwartz, J.B. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, sveska 1-2 Taylor i Francis 1990; i R.I. Mahato, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, drugo izd. (Taylor i Francis, 2012).
[0104] U druge slojeve enteričke obloge mogu biti uključeni aditivi, kao što su raspršivači, boje, pigmenti polimeri (npr. poli(etilakrilat, metilmetakrilat), agensi protiv lepljenja i antipenušavci. Mogu da se dodaju druge komponente da se poveća debljina filma i smanji difuzija kiselih gastričnih sokova u supstancu koja je osetljiva na kiseline.
[0105] U nekim otelotvorenjima, formulacije mogu da uključuju jedan ili više agensa za podešavanje pH ili puferujućih agensa, na primer, kiselina kao što je sirćetna, borna, limunska, mlečna, fosforna i hlorovodonična kiselina; baza kao što je natrijum hidroksid,
2
natrijum fosfat, natrijum borat, natrijum citrat, natrijum acetat, natrijum laktat i trishidroksimetil aminometan; i pufera kao što su citrat/dekstroza, natrijum bikarbonat, amonijum hlorid i slično. Takve kiseline, baze i puferi su uključeni u količini koja je potrebna za održavanje pH vrednosti kompozicije u prihvatljivom rasponu.
[0106] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jednu ili više soli u količini koja je potrebna da se osmolalnost kompozicije dovede u prihvatljiv raspon. Takve soli uključuju one koje imaju katjone natrijuma, kalijuma ili amoniuma i anjone hlorida, citrata, askorbata, borata, fosfata, bikarbonata, sulfata, tiosulfata ili bisulfita; pogodne soli uključuju natrijum hlorid, kalijum hlorid, natrijum tiosulfit, natrijum bisulfit i amonijum sulfat.
[0107] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više antipenušavaca za smanjenje penušanja tokom obrade, koje može dovesti do koagulacije vodenih disperzija, mehurića u završenom filmu ili uopštenih smetnji u obradi. Primeri za antipenušavce uključuju silicijumske emulzije ili sorbitan seskvoleat.
[0108] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više antioksidanasa, kao što su netiolni antioksidansi, na primer, butilovani hidroksitoluen (BHT), natrijum askorbat, askorbinska kiselina i tokoferol. U određenim otelotvorenjima, antioksidansi po potrebi povećavaju hemijsku stabilnost.
[0109] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više konzervanasa za inhibiciju mikrobne aktivnosti. Pogodni konzervansi uključuju supstance koje sadrže živu, kao što su merfen i tiomersal; stabilizovani hlor dioksid; i kvaternerna amonijumova jedinjenja kao što je benzalkonijum hlorid, cetiltrimetil amonijum bromid i cetilpiridinijum hlorid.
[0110] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više vezivača. Vezivači obezbeđuju koheziju i uključuju, npr. algininsku kiselinu i njene soli; derivate celuloze kao što je karboksimetil celuloza, metilceluloza (npr. Methocel<®>), hidroksipropilmetil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (e.g., Klucel<®>), etilceluloza (npr. Ethocel<®>), i mikrokristalna celuloza (e.g., Avicel<®>); mikrokristalnu dekstrozu; amilozu; magnezijum aluminijum silikat; polisaharidne kiseline; bentonite; želatin;
2
kopolimer polivinil pirolidon/vinil acetat; krospovidon; povidon; skrob; preželatinizovani skrob; tragakant, dekstrin, šećer, kao što je saharoza (npr. Dipac<®>), glukoza, dekstroza, melase, manitol, sorbitol, ksilitol (npr. Xylitab<®>) i laktoza; prirodnu ili sintetičku gumu kao što je akacija, tragakant, sluz ljuski Anogeissus latifolia, polivinil pirolidon (npr.
Polyvidone<®>CL, Kollidon<®>CL, Polyplasdone<®>XL-10), arabinogalaktan iz drveta ariša, Veegum<®>, polietilen glikol, polietilen oksid, voskove, natrijum alginat, i slično.
[0111] Uopšteno, u formulacijama želatinskih kapsula napunjenih praškom koriste se količine vezivača od oko 10 do oko 70%. Korišćena količina vezivača u formulacijama tableta zavisi od toga da li se radi o direktnom komprimovanju, vlažnoj granulaciji, nabijanju valjkom, ili od korišćenja drugih ekscipijenasa kao što su punila, koja i sama mogu biti umereni vezivač. Vešti formulatori mogu da odrede količinu vezivača za formulaciju, ali uobičajeno korišćena količina vezivača u formulacijama tableta iznosi do 70%.
[0112] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju agense za disperziju i/ili agense za modulaciju viskoznosti. Agensi za disperziju i/ili agensi za modulaciju viskoznosti uključuju supstance koje kontrolišu difuziju i homogenost leka u tečnim medijumima ili postupku granulacije ili postupku mešanja. U nekim otelotvorenjima, ovi agensi takođe olakšavaju delotvornost obloge ili erodirajuće matrice. Primeri agensa za olakšavanje difuzije/agensa za disperziju uključuju, npr. hidrofilne polimere, elektrolite, Tween<®>20, 60 ili 80, PEG, polivinilpirolidon (PVP; komercijalno poznat kao Plasdone<®>), i agense za disperziju na bazi ugljovodonika kao što su, na primer, hidroksipropil celuloze (npr. HPC, HPC-SL, i HPC-L), hidroksipropil metilceluloze (npr. HPMC K100, RPMC K4M, HPMC K15M, i HPMC K100M), karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, trietilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat stearat (HPMCAS), nekristalna celuloza, magnezijum aluminijum silikat, trietanolamin, polivinil alkohol (PVA), kopolimer vinil pirolidon/vinil acetat (S630), 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol polimer sa etilen oksidom i formaldehidom (poznat i kao tiloksapol), poloksameri (npr. Pluronics<®>F68, F88, i F108, koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida); i poloksamine (npr. Tetronic<®>908, poznat i kao Poloxamine<®>908, koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen sekvencijalnim dodavanjem propilen oksida i etilen oksida u etilendiamin (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), polivinilpirolidon K12, polivinilpirolidon K17, polivinilpirolidon K25, ili polivinilpirolidon K30, kopolimer polivinilpirolidon/vinil acetat (S-630), polietilen glikol, npr. polietilen glikol može imati molekulsku masu od oko 300 do oko 6000, ili oko 3350 do oko 4000, ili oko 7000 do 5400, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, polisorbat-80, natrijum alginat, gume, kao što su, npr. tragakant guma i akacija guma, guar guma, ksantane, uključujući ksantan gumu, šećere, plastiku dobijenu od celuloze, kao što su, npr. natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, polisorbat-80, natrijum alginat, polietoksilovani sorbitan monolaurat, polietoksilovani sorbitan monolaurat, povidon, karbomere, polivinil alkohol (PVA), alginate, hitozane, i njihove kombinacije.
[0113] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više
„razblaživača“, što označava hemijska jedinjenja koja se koriste za razblaživanje jedinjenja od interesa pre isporučivanja. Razblaživači takođe mogu da se koriste za stabilizaciju jedinjenja, jer mogu da obezbede stabilnije okruženje. U struci se kao razblaživači koriste soli rastvorene u puferovanim rastvorima (koji takođe mogu obezbediti kontrolu ili održavanje pH), uključujući, bez ograničenja, fiziološki rastvor puferovan fosfatom. U određenim otelotvorenjima, razblaživač povećava zapreminu kompozicije kako bi se olakšala kompresija ili stvorila dovoljna zapremina za homogenu smešu za punjenje kapsula. Takva jedinjenja uključuju, npr. laktozu, skrob, manitol, sorbitol, dekstrozu, mikrokristalnu celulozu kao što je Avicel<®>; dvobazni kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat dihidrat; trikalcijum fosfat, kalcijum fosfat; anhidrovanu laktozu, laktozu osušenu raspršivanjem; preželatinizovani skrob, šećer koji može da se komprimuje, kao što je Di-Pac<®>(Amstar); hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu acetat stearat, razblaživače na bazi saharoze, šećer u prahu; monobazni kalcijum sulfat monohidrat, kalcijum sulfat dihidrat; kalcijum laktat trihidrat, dekstrate; hidrolizovane čvrste žitarice, amilozu; celulozu u prahu, kalcijum karbonat; glicin, kaolin; manitol, natrijum hlorid; inozitol, bentonit, i slično.
[0114] U nekim otelotvorenjima, formulacija može da sadrži površinski aktivne agense ili surfaktante koji su molekuli dugog lanca koji mogu da se akumuliraju na hidrofilnim/hidrofobnim (voda/ulje) međupovršinama i smanjuju površinski napon na međupovršini. Usled toga, oni mogu stabilizovati emulziju. U nekim otelotvorenjima, surfaktant može da sadrži: Tween<®>(polioksietilen sorbat) porodicu surfaktanata,
Span<®>(sorbitan estri karboksilne kiseline sa dugim lancem) porodicu surfaktanata, Pluronic<®>(etilen ili propilen oksid blok kopolimere) porodicu surfaktanata, Labrasol<®>, Labrafil<®>i Labrafac<®>(svi su poliglikolizovani gliceridi) porodicu surfaktanata, sorbitan estre oleata, stearata, laurata ili drugih karboksilnih kiselina sa dugim lancem, poloksamere (blok
1
kopolimer polietilen-polipropilen glikol ili Pluronic<®>), druge sorbitan ili saharoza estre karboksilnih kiselina sa dugim lancem, mono i digliceride, PEG derivate kaprilnih/kaprinskih triglicerida i njihove smeše, i smeše dva ili više od prethodnog. U nekim otelotvorenjima, faza surfaktanta može da sadrži smešu polioksietilena (20) sorbitan monooleata (Tween 80<®>) i sorbitan monooleata (Span 80<®>).
[0115] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više
„dezintegranasa“ koji uključuju i rastvaranje i disperziju doznog oblika kada dođe u kontakt sa gastrointestinalnom tečnošću. „Agensi za dezintegraciju ili dezintegransi“ olakšavaju raspadanje ili dezintegraciju supstance. Primeri agensa za dezintegraciju uključuju skrob, npr. prirodni skrob kao što je kukuruzni skrob ili krompirov skrob, preželatinizovani skrob kao što je National 1551 ili natrijum skrob glikolat kao što je Promogel<®>ili Explotab<®>, celulozu kao što je proizvod drveta, metil kristalna celuloza, npr. Avicel<®>, Avicel<®>PH101, Avicel<®>PH 102, Avicel<®>PH105, Elceme<®>P100, Emcocel<®>, Vivacel<®>, i Solka-Floc<®>, metilceluloza, kroskarmeloza, ili unakrsno vezana celuloza, kao što je unakrsno vezana natrijum karboksimetilceluloza (Ac-Di-Sol<®>), unakrsno vezana karboksimetilceluloza, ili unakrsno vezana kroskarmeloza, unakrsno vezani skrob kao što je natrijum skrob glikolat, unakrsno vezani polimer kao što je krospovidon, unakrsno vezani polivinilpirolidon, alginat kao što je algininska kiselina ili so algininske kiseline kao što je natrijum alginat, glinu kao što je Veegum<®>HV (magnezijum aluminijum silikat), gumu kao što je agar, guar, rogač, karaja, pektin, ili tragakant, natrijum skrob glikolat, bentonit, prirodni sunđer, surfaktant, smolu kao što je katjonska izmenjivačka smola, citrusnu pulpu, natrijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat u kombinaciji sa skrobom, i slično.
[0116] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju agense za olakšavanje erozije. „Agensi za olakšavanje erozije“ uključuju supstance koje kontrolišu eroziju konkretne supstance u gastrointestinalnoj tečnosti. Agensi za olakšavanje erozije su generalno poznati osobama sa uobičajenim znanjem u oblasti. Primeri agensa za olakšavanje erozije uključuju, npr. hidrofilne polimere, elektrolite, proteine, peptide i aminokiseline.
[0117] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da sadrže jedno ili više punila koja uključuju jedinjenja poput laktoze, kalcijum karbonata, kalcijum fosfata, dvobaznog kalcijum fosfata, kalcijum sulfata, mikrokristalne celuloze, celuloze u prahu, dekstroze, dekstrata,
2
dekstrana, skrobova, preželatinizovanog skroba, saharoze, ksilitola, laktitola, manitola, sorbitola, natrijum hlorida, polietilen glikola, i slično.
[0118] U nekim otelotvorenjima, formulacije mogu da uključuju jednu ili više aroma i/ili
„zaslađivača“, npr. sirup akacije, acesulfam K, alitam, anis, jabuku, aspartam, bananu, bobicu za bavarski krem, crnu ribizlu, karamelu s maslacem, kalcijum citrat, kamfor, karamelu, višnju, čokoladu sa kremom od višnje, cimet, žvakaću gumu, citrus, citrusni punč, citrusni krem, šećernu vunu, kakao, kolu, ledenu višnju, ledeni citrus, ciklamat, cilamat, dekstrozu, eukaliptus, eugenol, fruktozu, voćni punč, đumbir, gliciretinat, sirup od slatkog korena (sladića), grožđe, grejpfrut, med, izomalt, limun, limetu, krem od limuna, monoamonijum glirizinat, maltol, manitol, javor, beli slez, mentol, krem od mente, mešano šumsko voće, neohesperidin DC, neotam, pomorandžu, krušku, breskvu, pepermint, pepermint krem, prašak, malinu, korenovo pivo, rum, saharin, safrol, sorbitol, metvicu, krem od metvice, jagodu, krem od jagode, steviju, sukralozu, saharozu, natrijum saharin, saharin, aspartam, acesulfam kalijum, manitol, talin, silitol, sukralozu, sorbitol, švajcarski krem, tagatozu, mandarinu, taumatin, tuti fruti, vanilu, orah, lubenicu, divlju trešnju, zimzelen, ksilitol, ili bilo koju kombinaciju ovih sastojaka za aromu, npr. anis-mentol, višnja-anis, cimet-pomorandža, višnja-cimet, čokolada-menta, med-limun, limun-limeta, limun-menta, mentol-eukaliptus, pomorandža-krem, vanila-menta, i njihove smeše.
[0119] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više lubrikanasa ili glidansa, koji su jedinjenja koja sprečavaju, smanjuju ili inhibiraju lepljenje ili trenje supstanci. Primeri za lubrikanse uključuju, npr. stearinsku kiselinu, kalcijum hidroksid, talk, natrijum stearil fumerat, ugljovodonik kao što je mineralno ulje, ili hidrogenovano biljno ulje kao što je hidrogenovano sojino ulje, više masne kiseline i njihove soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su aluminijum, kalcijum, magnezijum, cink, stearinsku kiselinu, natrijum stearate, glicerol, talk, voskove, bornu kiselinu, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, leucin, polietilen glikol (npr. PEG4000) ili metoksipolietilen glikol kao što je Carbowax<®>, natrijum oleat, natrijum benzoat, gliceril behenat, polietilen glikol, magnezijum ili natrijum lauril sulfat, koloidni silicijum dioksid kao što je Syloid<®>, Cab-O-Sil<®>, skrob kao što je kukuruzni skrob, silikonsko ulje, surfaktant, i slično.
[0120] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više solubilizatora, što uključuje jedinjenja kao što su triacetin, trietil citrat, etil oleat, etil kaprilat, natrijum lauril sulfat, natrijum dokusat, vitamin E TPGS, dimetilacetamid, N-metil pirolidon, N-hidroksietil pirolidon, polivinil pirolidon, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil ciklodekstrin, na primer, Captisol<®>, etanol, n-butanol, izopropil alkohol, holesterol, soli žučne kiseline, polietilen glikol 200-600, glikofurol, transkutol, propilen glikol, i dimetil izosorbid, i slično. U jednom otelotvorenju, solubilizator je vitamin E TPGS i/ili Captisol<®>.
[0121] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da sadrže jedan ili više agensa za suspenziju, što uključuje jedinjenja kao što su polivinilpirolidon, npr. polivinilpirolidon K112, polivinilpirolidon K17, polivinilpirolidon K25, ili polivinilpirolidon K30, kopolimer vinil pirolidon/vinil acetat (S630), polietilen glikol, npr. polietilen glikol može imati molekulsku masu od oko 300 do oko 6000, ili oko 3350 do oko 4000, ili oko 7000 do oko 5400, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksimetilceluloza acetat stearat, polisorbat-80, hidroksietilceluloza, natrijum alginat, gume, kao što su, npr. tragakant guma i guma akacija, guar guma, ksantani, uključujući ksantan gumu, šećeri, plastika dobijena od celuloze, kao što su, npr. natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksietilceluloza, polisorbat-80, natrijum alginat, polietoksilovani sorbitan monolaurat, polietoksilovani sorbitan monolaurat, povidon, i slično.
[0122] U nekim otelotvorenjima, formulacije takođe mogu da uključuju jedan ili više kvašljivaca, što uključuje jedinjenja kao što su oleinska kiselina, gliceril monostearat, sorbitan monooleat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, polioksietilen sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monolaurat, natrijum dokusat, natrijum oleat, natrijum lauril sulfat, natrijum dokusat, triacetin, Tween 80, vitamin E TPGS, soli amonijaka i slično.
[0123] U jednom otelotvorenju, čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 10% masenih jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) za 1,5 sati u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor sa pH manjim od 3 ili pH od 4,5 do 5,5, i čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi najmanje 80% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A), u periodu od dvadeset minuta do dva sata u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4.
[0124] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, jezgro (A) može da oslobodi najmanje 80% masenih jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) u periodu od
4
dvadeset minuta do dva sata u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7.
[0125] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 10% masenih jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) za 1,5 sati u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 5,1 do 5,5. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 20% za 1,5 sati u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 5,1 do 5,5. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 25% za 1,5 sati u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 5,1 do 5,5. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 10% za 1,5 sati u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH ispod 5,1. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 25% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli za 15 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 25% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli za 15 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 35% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli za 15 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4.
[0126] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 80% masenih jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) za 30 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 80% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli za 30 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 85% pomenutog molekula leka za 30 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4.
[0127] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 80% masenih jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) za 45 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 80% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli za 45 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4.
[0128] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 80% jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) za 60 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 80% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli za 60 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4.
[0129] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi najmanje 80% masenih jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) za 120 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4. Čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi najmanje 80% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli za 60 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor na pH od 6,4 do 7,4.
[0130] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, u svakom od testova koji su opisani u prethodnim aspektima, vodeni rastvor je simulirana intestinalna tečnost sa pH od 6,4 do 7,4.
[0131] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, čvrsti oralni dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivu kiselu so jedinjenja iz jezgra (A). Alternativno, čvrsti oralni dozni oblik može da sadrži slobodnu bazu jedinjenja iz jezgra (A).
[0132] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, jezgro (A) čvrstog oralnog doznog oblika sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja i dovoljno dodatne farmaceutski prihvatljive kiseline za pojačavanje disolucije pomenutog jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli.
[0133] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, jezgro (A) čvrstog oralnog doznog oblika sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja i farmaceutski prihvatljivu kiselinu u dovoljnoj količini da se dobije kiseli vodeni rastvor u čvrstom oralnom doznom obliku, pre oslobađanja jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0134] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, jezgro (A) čvrstog oralnog doznog oblika sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja i surfaktant koji je prisutan u koncentraciji koja je veća od njegove kritične micelarne koncentracije nakon dezintegracije u 50 ml vodenog medijuma. Surfaktant može biti prisutan u koncentraciji koja je veća od njegove kritične micelarne koncentracije nakon dezintegracije u 20 ml vodenog medijuma.
[0135] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, jedinjenje i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so iz jezgra (A) nalazi se u čvrstom obliku, pri čemu je srednja veličina čestica od 0,3 mikrona do 100 mikrona.
[0136] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, jedinjenje i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so iz jezgra (A) nalazi se u čvrstom obliku, pri čemu je srednja veličina čestica od 1 mikrona do 50 mikrona.
[0137] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, jedinjenje i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so iz jezgra (A) nalazi se u čvrstom obliku, pri čemu je srednja veličina čestica manja ili jednaka 15 mikrona.
[0138] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga (B) je od 10% do 150% mase jezgra.
[0139] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga (B) je od 20% do 100% mase jezgra.
[0140] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga (B) je od 30% do 60% mase jezgra.
[0141] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga (B) je debljine od 5 do 500 mikrona.
[0142] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga (B) je debljine od 8 do 150 mikrona.
[0143] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga (B) je debljine od 50 do 100 mikrona.
[0144] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga (B) je izabrana od polimerizovanog želatina, šelaka, kopolimera metakrilne kiseline tipa CNF, celuloza butirat ftalata, celuloza hidrogen ftalata, celuloza proprionat ftalata, polivinil acetat ftalata (PVAP), celuloza acetat ftalata (CAP), celuloza acetat trimelitata (CAT), hidroksipropil metilceluloze ftalata, hidroksipropil metilceluloze acetata, dioksipropil metilceluloze sukcinata, karboksimetil etilceluloze (CMEC), hidroksipropil metilceluloze acetat sukcinata (HPMCAS), i polimera i kopolimera (met)akrilne kiseline, pri čemu su pomenuti polimeri načinjeni od jednog monomera i pomenuti kopolimeri su načinjeni od dva ili više monomera, pri čemu su pomenuti monomeri izabrani od metil akrilata, etil akrilata, metil metakrilata i etil metakrilata.
[0145] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga sadrži polimer poli(met)akrilata.
[0146] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga sadrži polimer serije Eudragit<®>L ili S.
[0147] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga sadrži Eudragit<®>L100, L12.5, S100, S12.5, ili FS 30D.
[0148] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga sadrži derivat celuloze.
[0149] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, derivat celuloze je izabran od metilceluloze, celuloze acetat ftalata, hidroksimetil celuloze ftalata (HPMCP), hidroksipropil metil celuloze sukcinata (HPMCS), i hidroksimetil celuloze acetat sukcinata (HPMCAS).
[0150] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, enterička obloga sadrži polimer polivinil acetat ftalata (PVAP).
[0151] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, donja obloga (C) je polimer koji je rastvorljiv u vodi ili hidrofilno erodibilni polimer, pri čemu, pomenuti polimer je polimer male molekulske mase izabran od hidroksimetil celuloze (HPMC), hidroksietil celuloze, hidroksimetil celuloze, hidroksipropil celuloze, mikrokristalne celuloze, polivinilpirolidona, polisaharida (ili derivata polisaharida), polivinil alkohola, polietilen glikola (PEG), polipropilen glikola (PPG), i PEG-PPG blok kopolimera.
[0152] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, donja obloga (C) je kompozicija koja je nerastvorljiva u vodi i koja sadrži (i) čestice jedinjenja rastvorljivog u vodi koje mogu da grade kanale u kompoziciji koja nije rastvorljiva u vodi, ili (ii) hidrofilne čestice koje nisu rastvorljive u vodi koje izazivaju bubrenje donje obloge kada dođe u dodir sa vodenim medijumima.
[0153] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, donja obloga (C) sadrži čestice jedinjenja koje je rastvorljivo u vodi koje mogu da grade kanale.
[0154] Termin „hidrofilne čestice koje su nerastvorljive u vodi“, kao što se ovde koristi, obuhvata, ali nije ograničen na, polisaharide, uključujući čestice kalcijum pektinata, kalcijum alginata, kalcijum ksantata, bilo koju metalnu so polisaharida koji sadrži kiselu grupu gde so čini polisaharid nerastvorljivim u vodi, mikrokristalni skrob, nerastvorljivi skrob, bilo koji polisaharid koji je nerastvorljiv u vodi (npr. celuloza ili mikrokristalna celuloza), bilo koji kovalentno unakrsno vezani polisaharid gde unakrsno vezivanje čini polisaharid nerastvorljivim u vodi. Takvi agensi za unakrsno vezivanje uključuju, ali nisu ograničeni na, glutaraldehid, formaldehid, epihlorohidrin, hloride dikarboksilne kiseline, diizocijananate, anhidride dikarboksilne kiseline i diamine.
[0155] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, donja obloga (C) sadrži čestice koje nisu rastvorljive u vodi koje izazivaju bubrenje donje obloge kada dođe u dodir sa vodenim medijumima.
[0156] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, donja obloga (C) je kompozicija koja je nerastvorljiva u vodi i sadrži čestice jedinjenja koje je rastvorljivo u vodi, koje grade kanale koji omogućavaju prodor vode u čvrsti oralni dozni oblik i difuziju jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli u tanko crevo.
[0157] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, donja obloga (C) je kompozicija koja je nerastvorljiva u vodi, kao što je polimer koji sadrži čestice jedinjenja koje je rastvorljivo u vodi, koje može da gradi kanale koji su nepropusni za pomenuto jedinjenje i/ili njegovu pomenutu farmaceutski prihvatljivu so, ali omogućavaju ulazak vode i bubrenje i pucanje donje obloge koje dovodi do oslobađanja jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0158] Čvrsti oralni dozni oblik je tableta ili kapsula.
[0159] Čvrsti oralni dozni oblik može da sadrži farmaceutski prihvatljive ekscipijense izabrane od vezivača, surfaktanata, razblaživača, pufera, agensa protiv lepljenja, glidansa, dezintegranasa, antioksidanasa, antipenušavaca, punila, ukusa, boja, lubrikanasa, sorbenata, konzervanasa, plastifikatora i zaslađivača.
[0160] U jednom otelotvorenju, AUC koja je posledica primene čvrstog oralnog oblika je najmanje oko 500% veća od AUC koja je posledica primene doznog oblika sa trenutnim oslobađanjem koji ima jednaku količinu jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli.
[0161] U jednom otelotvorenju, AUC koja je posledica primene čvrstog oralnog oblika je najmanje oko 100% veća od AUC koja je posledica primene doznog oblika sa trenutnim oslobađanjem koji ima jednaku količinu jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli.
[0162] U jednom otelotvorenju, AUC koja je posledica primene čvrstog oralnog oblika je najmanje oko 50% veća od AUC koja je posledica primene doznog oblika sa trenutnim oslobađanjem koji ima jednaku količinu jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli.
[0163] U jednom otelotvorenju, čvrsti oralni dozni oblik iz pronalaska je za upotrebu u postupku za lečenje bolesti koja može da se leči inhibicijom BTK, kod pacijenta za koga je prepoznato da mu je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu na pomenutom pacijentu, u jednoj ili više doza, terapeutski delotvorne količine jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A).
4
[0164] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, bolest je izabrana od autoimune bolesti, kancera, i inflamatorne bolesti.
[0165] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, bolest je leukemija ili limfom.
[0166] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, bolest je izabrana od hronične limfocitne leukemije (CLL), sitnoćelijske limfocitne leukemije (SLL), multiplog mijeloma, limfoma ćelija plašta i B-ćelijskog non-Hodžkinovog limfoma.
[0167] U jednom otelotvorenju, čvrsti oralni dozni oblik iz pronalaska je za upotrebu u postupku za lečenje bolesti koja može da se leči inhibicijom BTK, kod pacijenta za koga je prepoznato da mu je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu na pomenutom pacijentu molekula leka iz jezgra (A) i ima početak oslobađanja pomenutog BTK u jejunumu ili ileumu pacijenta, pri čemu, prosečna sistemska bioraspoloživost molekula leka, koja se meri putem AUC plazme koja je posledica pomenutog farmaceutskog doznog oblika, oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili 70% je veća nego prosečna sistemska bioraspoloživost formulacije sa trenutnim oslobađanjem koja ima jednaku količinu pomenutog molekula leka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0168] Termin „formulacija sa trenutnim oslobađanjem“, kako se ovde koristi, odnosi se na formulacija koja je bioraspoloživa odmah nakon njene primene i nema zaštitne obloge za odlaganje kontakta sa sluzokožom creva.
[0169] U jednom otelotvorenju, čvrsti oralni dozni oblik iz pronalaska je za upotrebu u postupku za lečenje bolesti koja može da se leči inhibicijom BTK, kod pacijenta za koga je prepoznato da mu je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu na pomenutom pacijentu molekula leka iz jezgra (A) i ima početak oslobađanja pomenutog BTK u jejunumu i/ili ileumu pacijenta, pri čemu, prosečna sistemska bioraspoloživost molekula leka, koja se meri putem AUC plazme koja je posledica pomenutog farmaceutskog doznog oblika, oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili 70% je veća nego prosečna sistemska bioraspoloživost formulacije sa trenutnim oslobađanjem koja ima jednaku količinu pomenutog molekula leka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjene na pacijentu nakon 4 sata gladovanja.
[0170] U jednom otelotvorenju, seme ili perlice (npr. SODAS<®>) obložene aktivnim agensom, opciono pomešanim sa baznim supstancama ili puferom, mogu da se koriste kao materijal jezgra za dalju obradu. Seme koje se oblaže aktivnim agensom može biti seme koje je nerastvorljivo u vodi koje sadrži različite okside, celuloze, organske polimere i druge supstance, samostalno ili u smeši, ili seme koje je rastvorljivo u vodi koje sadrži različite neorganske soli, šećere, placebo pelete i druge supstance, samostalno ili u smeši. Nadalje, seme može da sadrži aktivni agens u vidu kristala, aglomerata, kompakta, itd. Veličina semena nije od suštinskog značaja za predmetno otkriće, ali može biti u rasponu od približno 0,1 do 4 mm, recimo manja od 2 mm. Seme obloženo aktivnim agensom proizvodi se oblaganjem praškom ili rastvorom/suspenzijom, koristeći, na primer, opremu za granulaciju ili oblaganje raspršivanjem. Seme može biti prekriveno enteričkom oblogom ili drugom donjom oblogom.
[0171] Pre oblaganja semena, aktivni sastojak može da se pomeša sa dodatnim komponentama. Takve komponente mogu biti vezivači, surfaktanti, punila, dezintegransi, bazni aditivi ili druge i/ili farmaceutski prihvatljivi sastojci, samostalno ili u smeši.
[0172] U drugom otelotvorenju, molekul leka može biti opciono pomešan sa pogodnim razblaživačima, nosačima i ekscipijensima kako bi se ostvarila poželjna svojstva vezana za rukovanje i obradu i pogodna koncentracija aktivnog agensa, i jezgro se zatim proizvodi istiskivanjem/sferonizacijem, valjanjem ili komprimovanjem koristeći uobičajenu opremu za obradu. Veličina formulisane supstance jezgra je približno od 0,1 do 4 mm, recimo od 0,1 do 2 mm. Proizvedena supstanca jezgra može dalje da se obloži dodatnim sastojcima koji sadrže aktivni agens i/ili da se koristi za dalju obradu. Alternativno, prethodno pomenuta supstanca jezgra može da se pripremi koristeći sušenje raspršivanjem ili tehniku zgušnjavanja raspršivanjem.
[0173] Jezgro može opciono biti obloženo sa jednim ili više razdvajajućih slojeva koji sadrže farmaceutske ekscipijense pre nanošenja slojeva enteričke obloge na supstancu jezgra u obliku pojedinačnih peleta. Ovi razdvajajući slojevi su formulisani da se dobiju specifična željena svojstva čvrste formulacije i sadrže, na primer, šećer, PEG, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polivinil acetat, hidroksipropil celulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, hidroksipropil metil celulozu, karboksimetilcelulozu natrijum, soli polimera enteričke obloge koje su rastvorljive u vodi i drugo, samostalno ili u smeši. Aditivi kao što su plastifikatori, boje, pigmenti, punila, agensi protiv lepljenja i antistatički agensi, kao što su, na primer, magnezijum stearat, titanijum dioksid, talk i drugi aditivi, takođe mogu biti uključeni u razdvajajuće slojeve.
[0174] Kada se opcioni razdvajajući sloj nanese na supstancu jezgra, on može biti različite debljine. Maksimalna debljina razdvajajućih slojeva je obično ograničena samo uslovima obrade. Razdvajajući sloj može da služi kao difuziona barijera i može da deluje kao pH puferujuća zona. Opciono primenjeni razdvajajući slojevi nisu neophodni. Međutim, razdvajajući slojevi mogu poboljšati hemijsku stabilnost aktivne supstance i/ili fizička svojstva novog višejediničnog tabletiranog doznog oblika.
[0175] Alternativno, razdvajajući sloj može da nastane in situ putem reakcije između polimernog sloja enteričke obloge koji se nanosi na supstancu jezgra i bazno reagujućeg jedinjenja u supstanci jezgra. Tako, nastali razdvajajući sloj sadrži so koja je rastvorljiva u vodi, koja nastaje između polimera sloja enteričke obloge i bazno reagujućeg jedinjenja koje je u poziciji da gradi so.
[0176] Obloga i/ili razdvajajući slojevi se nanose na supstancu jezgra ili na supstancu jezgra obloženu razdvajajućim slojevima korišćenjem bilo koje odgovarajuće tehnike oblaganja. Slojevi obloge mogu biti opciono dalje obloženi sa jednim ili više slojeva gornje obloge. Slojevi gornje obloge mogu da se nanesu na pelete obložene enteričkom oblogom ili postupcima oblaganja u odgovarajućoj opremi kao što je posuda za oblaganje, granulator za oblaganje, ili u aparaturi sa fluidizovanim slojem koristeći vodu i/ili organske rastvarače za postupak premazivanja ili oblaganja. Alternativno, razdvajajući slojevi mogu da se nanesu na supstancu jezgra koristeći tehniku oblaganja prahom. Sloj gornje obloge može dalje da spreči potencijalnu aglomeraciju peleta obloženih enteričkom oblogom, dalje, može da štiti sloj enteričke obloge od pucanja tokom postupka komprimovanja i da poboljša postupak tabletiranja. Maksimalna debljina primenjenog sloja gornje obloge obično je ograničena uslovima obrade i željenim profilom disolucije. Sloj gornje obloge takođe može da se koristi kao sloj za oblaganje film tablete.
[0177] Farmaceutski preparati koji su ovde otkriveni takođe uključuju kapsule načinjene od želatina, kao i mekane, zaptivene kapsule načinjene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Kapsule takođe mogu biti načinjene od polimera kao što je hipromeloza.
4
Kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u obloženom jezgru, kao što je prethodno opisano. Kapsula može dodatno da sadrži laktozu, vezivače kao što su skrobovi, i/ili lubrikanse kao što su talk i magnezijum stearat, i, opciono, stabilizatore. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, lipidi, solubilizatori ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u dozama koje su pogodne za takvu primenu.
[0178] Može biti pogodno da se lek inkorporira u vodenu fazu emulzije. Takva emulzija „ulje u vodi“ obezbeđuje pogodno biofizičko okruženje za lek i može da obezbedi međupovršinu ulje-voda koja može da štiti lek od neželjenih dejstava pH ili enzima koji mogu da razgrade lek. Pored toga, takve formulacije voda u ulju mogu da obezbede lipidni sloj, koji može povoljno da interaguje sa lipidima u ćelijama tela, i može da poveća raspodelu formulacije u ćelijskim membranama. Takva particija može da poveća apsorpciju lekova u takvim formulacijama u cirkulaciji, te tako može da poveća bioraspoloživost leka. Vodena faza može opciono da sadrži aktivni agens suspendovan u vodi i pufer.
[0179] U nekim otelotvorenjima, emulzija ulje u vodi sadrži uljanu fazu sačinjenu od C8-
22zasićenih karboksilnih kiselina ili nezasićenih karboksilnih kiselina ili estara sa do tri nezasićene veze (takođe grananje) ili njihovih estara ili alkohola, surfaktant ili površinski aktivni agens, i vodenu fazu koja prvenstveno sadrži vodu i aktivni agens.
[0180] U nekim otelotvorenjima, čvrsti dozni oblici koji su ovde opisani su neenterički dozni oblici sa odloženim oslobađanjem. Termin „neenteričko odloženo oslobađanje“, kao što se ovde koristi, odnosi se na isporučivanje tako da oslobađanje leka može da se ostvari na nekom uopšteno predvidljivom mestu u intestinalnom traktu dalje od mesta na kome bi se ono ostvarilo da nije bilo izmena vezanih za odloženo oslobađanje. U nekim otelotvorenjima, postupak za odlaganje oslobađanja je obloga koja postaje propustljiva, rastvara se, puca i/ili više nije očuvana nakon predviđenog vremenskog perioda.
[0181] Obloga kod doznih oblika sa odloženim oslobađanjem može imati fiksno vreme za eroziju nakon čega se lek oslobađa (pogodne obloge uključuju polimernu oblogu kao što je HPMC, i slično) ili ima jezgro sačinjeno od dezintegranasa ili osmotskih agensa kao što su so, hidrofilni polimer, obično polietilen oksid ili alkilceluloza, šećer, i slično, koji uvlače vodu kroz membranu, ili agens za stvaranje gasa kao što je limunska kiselina i natrijum bikarbonat. Membrana može da pukne nakon što pritisak bubrenja premaši određenu granicu tokom željenog vremena odlaganja. Alternativno, membrana može da postane porozna tako što supstanca koja može da se ekstrahuje vodom curi tokom željenog vremena odlaganja.
Vremenski odloženi dozni oblici se ponekad primenjuju u stanju gladovanja, kako bi se izbegla varijabilnost praženjenja želuca u sitom stanju.
[0182] U jednom aspektu pronalaska, čvrsti oralni dozni oblik sadrži jezgro sa čvrstom oblogom koja je nerastvorljiva u vodi ili je relativno nerastvorljiva u vodi, i koji obuhvata jezgro sa lekom koje može da bubri. Obloga se sastoji od hidrofobnog polimera koji sprečava ulazak vode u tabletu. U oblogu su ugrađene hidrofilne čestice koje su rastvorljive ili nerastvorljive u vodi, koje mogu da bubre ili grade kanale putem kojih vodeni rastvor prodire u tabletu. Dizajn je takav da obloga određuje brzinu unosa vode, dok bubrenje jezgra, koje zavisi od brzine unosa vode i svojstava bubrenja samog jezgra, određuje vreme pucanja obloge.
[0183] Svojstva jezgra mu dalje daju karakteristiku da se ono dezintegriše nakon pucanja obloge, što obezbeđuje nalet oslobađanja leka na prethodno određenom mestu u gastrointestinalnom traktu. Lek može biti ugrađen u supstancu jezgra ili na drugi način povezan sa supstancom jezgra, na primer, suvim mešanjem ili vlažnom granulacijom.
Enterički obloženo jezgro može biti u obliku matrične tablete ili kapsule koja sadrži lek. Jezgro može biti u obliku peleta čistog leka. Alternativno, jezgro može da sadrži pelete leka koji su naneti na zasebnu supstancu jezgra. Alternativno, jezgro može da sadrži mikrokapsule koje sadrže supstancu leka. Može biti prisutno više od jednog od ovih oblika, i više od jednog leka može da se isporuči u istom sistemu za isporučivanje. Kod svih ovih oblika, oslobađanje leka iz jezgra je delotvorno. Suštinska karakteristika jezgra je da je sposobno da apsorbuje dovoljno tečnosti tako da značajno nabubri, i brzo se dezintegriše nakon pucanja obloge. Pod
„značajnim bubrenjem“ smatra se da dolazi do dovoljnog bubrenja da dovede do pritiska koji započinje i/ili na drugi način olakšava dezintegraciju. Pod „brzom dezintegracijom“ smatra se da se dezintegracija suštinski obavlja u jednom naletu, pri čemu je nalet dovoljan za oslobađanje delotvorne količine leka iz čvrstog oralnog doznog oblika.
[0184] U različitim otelotvorenjima, postupci i kompozicije usmereni na ileo-jejunalno isporučivanje reverzibilnih kovalentnih molekula leka su obezbeđeni u obliku formulacija sa
4
tempiranim oslobađanjem, i mogu biti povezani sa komponentom sa trenutnim oslobađanjem u jedinstvenom doznom obliku. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem može da se formuliše koristeći bilo koji poznati postupak, kao što je sloj koji obavija komponentu sa tempiranim oslobađanjem, i slično.
[0185] U nekim otelotvorenjima, kompozicije koje su ovde opisane poboljšavaju podnošljivost reverzibilnih ili ireverzibilnih kovalentnih inhibitora kinaze. Na primer, u jednom neograničavajućem otelotvorenju, kompozicije koje su ovde opisane smanjuju ili eliminišu potencijalna neželjena dejstva reverzibilnih ili ireverzibilnih kovalentnih inhibitora kinaze, kao što su dijareja i emeza, koja se uobičajeno naziva povraćanje.
[0186] Sledeći primeri ilustruju pripremu kompozicija u opsegu ovog pronalaska. Ove kompozicije su date kako bi stručnjaci za oblast bolje razumeli i primenjivali predmetni pronalazak. Ne treba ih razumeti kao ograničenje opsega ovog pronalaska, već samo kao njegovu ilustraciju i prikaz.
Primer 1:
Osmotski aktiviran dozni oblik za ileo-jejunalnu isporuku
[0187] Sledeći sastojci se koriste da se pripremi ileo-jejunalni dozni oblik za inhibitor BTK, (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-karbonil)-4-metil-4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-en nitril:
4
[0188] Mešavina za svaki sloj jezgra se odmerava i meša na suvo, pri čemu se lubrikans dodaje na kraju uz dodatno mešanje. Dve mešavine se zatim tabletiraju koristeći uobičajene tehnike tabletiranja na rotacionoj presi za dvoslojne tablete. Na neobložena jezgra opciono može da se nanese primarna obloga rastvora hipromeloze. Mešavine za tablete se u slojevima ubacuju u presu za tablete i komprimuju se u tabletu jednom kompresijom.
[0189] Sastojci za polupropustljivu membranu se dodaju u rastvor metilen hlorid : metanol (4:1 m/m) koristeći propelersku mešalicu. Obloga se na neobložene tablete nanosi raspršivanjem, a zatim se suše.
[0190] Ove obložene tablete se zatim enterički oblažu vodenim rastvorom za različite raspone, sve dok tablete ne počnu da se opiru oslobađanju u kiselim medijumima tokom 2 sata, uz uobičajeno dobijanje mase od 6 do 15% i debljinu obloge u rasponu od oko 50 do oko 150 mikrona.
4
Primer 2:
Enterički obložene tablete za ileo-jejunalno isporučivanje
[0191] 200 mg aktivnog sastojka za svaku obloženu tabletu je prvo odmereno, a zatim na suvo pomešano sa 7 mg natrijum kroskarmeloze (Ac-Disol<®>) i 143 mg mikrokristalne celuloze (Avicel<®>PH 101) u V-blenderu tokom 20 do 30 minuta. Nakon toga, 5 mg natrijum stearil fumarata je dodato kao lubrikans i mešano je tokom 4 do 5 minuta. Mešavina je zatim tabletirana na rotacionoj presi za tablete koristeći standardno konkavno perforiranje od 5/16". Smeša za oblogu je pripremljena od 250 g Eudragit<®>L-30 D-55, 7,5 g trietil citrata, 37,5 g talka i 205 g dejonizovane vode. Jezgra tableta su stavljena u perforiranu posudu za oblaganje koja rotira sa 15 o/min na 40°C. Ova smeša je raspršivana sa ulaznom temperaturom vazduha od 44 do 48°C, izlaznom temperaturom vazduha od 29 do 32°C, temperaturom proizvoda 26°C, rotacijom sa 30 do 32 o/min, pritiskom raspršivanja 20 psi i protokom vazduha 30-32 CFM. Nakon očvršćavanja tokom 30 minuta sa ulaznom temperaturom vazduha 60°C i rotacijom sa 15 o/min, zagrevanje je isključeno i tablete su ohlađene na sobnu temperaturu uz rotiranje. Dobitak mase nakon premazivanja je od oko 5 do oko 15%, a obično oko 10%. Ciljano je da vreme disolucije za enteričku oblogu na pH 6,8 bude veće od 80% za 1 sat.
Primer 3:
Enterički obložene granule
[0192] Enterički obložene granule raspona veličine od 300 do 500 mikrona su inkorporisane za ubacivanje u kapsule, bilo želatinske ili kapsule od hipromeloze, u vrećice ili cilindrične vrećice, ili u oralnu suspenziju. Aktivni sastojak i hipromeloza male viskoznosti (oko 2%) odmereni su i pomešani u V blenderu, a zatim dodati u granulator sa fluidizovanim slojem. Granule su dobijene raspršivanjem razblaženog vodenog rastvora polivinilpirolidona na prašak, a zatim sušenjem granula u fluidizovanom sloju na 45°C. U fluidizovanom sloju, te osušene granule su zatim obložene bistrim rastvorom Opadry<®>u vodi, kako bi se dobila zaptivajuća obloga, i osušene su. Eudragit<®>L-30 D-55 kao vodena disperzija 30% polimera, 0,7% natrijum lauril sulfat, i 2,3% Tween<®>20 su kombinovani sa plastifikatorima, trietil citratom i gliceril monostearatom, i naneti na prašak u fluidizovanom sloju. Nakon sušenja, finalnu kompoziciju enterički obloženih granula čini oko 81,8% aktivnog sastojka, oko 1,5% hipromeloze, oko 0,5% Opadry Clear, oko 14,5% kopolimera metakrilne kiseline, 1,45% trietil citrata, i 0,25% gliceril monostearata. Osušene granule su ubačene u kapsule od hipromeloze veličine 0. Disolucija kapsula na pH 2 pokazuje manje od 2% oslobađanja nakon
4
2 sata i kapsula oslobađa više od 80% teorijske količine aktivne supstance leka za oko 45 minuta.
Primer 4:
Ileo-jejunalno doziranje (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -karbonil)-4-metil-4-(4-(oksetan-3 -il)piperazin-1 -il)pent-2-en nitrila kod pacova
[0193] (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-karbonil)-4-metil-4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-en nitril je doziran u vodenom rastvoru 10 mg/ml citrata sa 20 mg/kg Wistar Han pacovima. Anhidrovana limunska kiselina (0,5 ekvivalenata) dodata je u slobodnu bazu (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-karbonil)-4-metil-4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-en nitrila. Eksperiment je ponovljen 3 puta, svaki sa 2 zasebne grane, i jedna grana sa oralnom gavažom je uključena u svaku studiju. Intra-jejunalno (i.j.) i intra-duodenalno doziranje je vršeno na pacovima kojima je uvedena kanila. U prvoj studiji, došlo je do 40-strukog povećanja AUC u U-doziranoj grupi u poređenju sa p.o. grupom, a metabolit prisutan u U-grupi je 10-struko smanjen. Ove 3 studije se rezimirane na Slici 1. Ona pokazuje da je i.d. doziranje povećalo AUC i Cmax(R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-karbonil)-4-metil-4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-en nitrila u poređenju sa p.o. doziranjem, i da je i.j. doziranje značajno povećalo AUC i Cmaxu poređenju sa p.o. doziranjem u obe studije.
Primer 5:
In Vitro permeacija koristeći komore kroz različite delove creva pacova
[0194] Reagensi: 10X Krebs-Ringerov pufer (KRB) sačinjen od 1,26 M NaCl (Promega, Madison, WI), 25 mM KCl, 250 mM NaHCO3, 12 mM NaH2PO4, 12 mM MgCl2, 25 mM CaCl2i 18 g/l D-glukoze (sve nabavljeno od kompanije Sigma Aldrich, St. Louis, MO) pripremljen i skladišten posebno da bi se sprečila kristalizacija. Razblažen na 1X radnu koncentraciju pre upotrebe i pH je prilagođen pomoću perfuzije ugljenika tokom 20 min na pH 7,4 (oksigenovani KRB) ili 1 M HCl (Alfar Aesar, Ward Hill, MA) na pH 3,5, 6,5 ili 7,4.
0,1% fenol crveno, antipirin i atenolol su kupljeni od kompanije Sigma Aldrich, St. Louis, MO.
4
[0195] Sakupljanje i priprema intestinalnog tkiva: nevine ženke pacova tipa Sprag-Doli (Harlan Laboratories, Livermore, CA) stare 4 do 9 meseci interno su aklimatizovane tokom najmanje 3 dana pre eksperimenta. Treba izbegavati životinje u pubertetu i stare životinje kako bi se izbegle razlike u gastrointestinalnoj morfologiji i funkciji povezane sa starošću. Životinje su čuvane u skladu sa protokolima uzgoja odobrenim od strane IACUC, uključujući cikluse od 12 sati svetlosti i 12 sati mraka, i obezbeđena im je standardna hrana i voda po volji. Sakupljanje tkiva treba vršiti od jedne po jedne životinje kako bi se zadržala vijabilnost tkiva. Jedan po jedan, pacovi su anestezirani u zaptivenoj gasnoj komori koja je polako perfundovana sa 10% (V/V)/min ugljen dioksida, kako bi distres po sluzokožu nosa bio minimalan, tokom približno 3-5 minuta ili do potpune sedacije, što se može utvrditi na osnovu izostanka odgovora na štipanje prsta i plitkog disanja. Pacovi su zatim brzo eutanazirani cervikalnom dislokacijom.
[0196] Korišćen je modifikovani protokol iz literature (D. I. Kosik-Bogacka, et al., (2011)
„The effect of L-ascorbic acid and/or tocopherol supplementation on electrophysiological parameters of the colon of rats chronically exposed to lead“ Med. Sci .Monit.2011 17(1):BR16-26). Načinjen je središnji rez kako bi se otkrila abdominalna šupljina. Cela dužina gastrointestinalnog tkiva od želuca do uzlaznog debelog creva je secirana u jednom komadu i stavljena u prethodno ohlađenu posudu za seciranje napunjenu ledeno hladnim oksigenovanim KRB na pH 7,4. Tkiva su brzo prebačena u svežu posudu za seciranje napunjenu ledeno hladnim KRB na pH 7,4 uz kontinualno produvavanje gasovitog karbogena (95% O2, 5% CO2)(CryoSpec, South San Francisco, CA). Različiti segmenti creva su zatim razdvojeni skalpelom, u skladu sa šematskim prikazom. Želudac je sadržao oko 1,5 inča, duodenum oko 2 inča, jejunum oko 8-10 inča, ileum oko 1 inča, a uzlazno debelo crevo oko 1 inča.
[0197] Svaki tubularni segment je zatim isečen po dužini duž mezenterične granice kako bi se otkrila luminalna površina. Sadržaj creva je nežno ispran, pazeći da se ne ošteti luminalni epitel. Svaki segment je dalje isečen na manje komade dimenzija približno 8 mm x 10 mm, nežno razvučen i stavljen na igle na jednoj polovini vertikalne difuzione Usingove komore (Navicyte<®>, Harvard Apparatus Inc., Holliston, MA) sa efektivnom površinom 0,49 cm<2>. Pre fuzionisanja sa drugom polovinom komore, vizuelno je pregledano da li je na tako nameštenim segmentima došlo do kidanja . Komore su smesta napunjene sa 5 ml KRB sa fiziološkom pH vrednošću (mukozne komore: želudac pH 3,5, duodenum pH 6,5, jejunum pH 6,5, ileum pH 7,4, kolon pH 6,5; serozne komore: svi odeljci na pH 7,4). Svaki kompletirani sklop Usingove komore je u nizu montiran na toplotni blok sa termocirkulacijom koji je održavan na 37°C i priključen na priključak za gas i konstantno prskan gasovitim karbogenom brzinom od 3-5 mehurića/sekundi. Fenol crveno (10 ul 0,1%) dodato je u svaku mukoznu komoru kako bi se proverilo uravnoteženje pH i postojanje mikroskopskog pucanja tkiva.
[0198] Eksperimentalni protokol: Sva jedinjenja (eksperimentalni uzorci i kontrolni uzorci) prvobitno su pripremljena kao 10 mM osnovni rastvor u 100% DMSO. Nacrt eksperimenta je obavljen u skladu sa (S. Haslam, et al., „Intestinal Ciprofloxacin Efflux: The Role of Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2)“ Drug Met. Disp. 2011 39(12):2321-28). Ukratko, identična zapremina KRB je zatim uklonjena i zamenjena zapreminom svakog jedinjenja, što daje polaznu koncentraciju od 100 uM. Antipirin i atenolol su uključeni u svaki eksperiment kao interna kontrolna referenca, uz maksimalno 5 jedinjenja (uključujući kontrolne reference) u svakom eksperimentu. Uzorci (100 ul) uklonjeni su iz mukozne komore u t=0 i t=150 min, dok je 100 ul uzoraka uklonjeno iz serozne komore u t=30, 60, 90 i 150 min. Uzorci su stavljeni na ploču sa 96 bunarčića, zamrznuti na -80°C za analizu pomoću RapidFire-LC-MS/MS. Prividna permeabilnost, Pappizražena je kao Papp= (dQ/dt).(1/(A.C0)) gde dQ/dt predstavlja brzinu transporta od mukoznih do seroznih komora, A je efektivna površina tkiva, a C0je inicijalna mukozna koncentracija (A. Sjoberg, et al., „Comprehensive study on regional human intestinal permeability and prediction of fraction absorbed of drugs using the Ussing chamber technique“ Eur. J Pharm. Sci.2013 48: 166-180).
[0199] Na Slici 2 su prikazani rezultati za niz reverzibilnih kovalentnih inhibitora. U distalnim regionima GI trakta generalno postoji povećana permeabilnost u poređenju sa želucem ili duodenumom, a posebno, statistički povećana permeabilnost za ove inhibitore BTK i neke analoge u predelu jejunuma, ileuma i kolona.
Primer 6:
Test disolucije
[0200] Test disolucije je obavljen u skladu sa odeljkom 711 Farmakopeje SAD (http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_c711h.html), koristeći aparaturu 2 (lopatica pri 75 o/min) sa alternativom 2A opreme za potapanje. Kupke su sadržale 900 ml i za kisele (pH 2 ili 3) i pH 6,8 testove na temperaturi 37°C (± 0,5 °C).
1
[0201] Karakteristike koje su otkrivene u prethodnom opisu, ili u sledećim zahtevima, date u njihovom specifičnom obliku ili u vidu sredstva za obavljanje otkrivene funkcije, ili postupak ili proces za dobijanje otkrivenih rezultata, po potrebi, mogu da se koriste za realizaciju pronalaska u različitim oblicima, zasebno ili u bilo kojoj kombinaciji takvih karakteristika.
[0202] Prethodni pronalazak je detaljno opisan pomoću ilustracija i primera, u svrhe jasnoće i razumevanja. Stručnjaku za ovu oblast će biti jasno da promene i modifikacije mogu da se vrše u okviru priloženih zahteva. Stoga, prethodni opis treba shvatiti kao ilustraciju, a ne ograničenje.
[0203] Svako neslaganje između referenci koje su ovde navedene i specifičnih razmatranja iz ove specifikacije biće rešeno u korist potonjeg. Slično tome, svako neslaganje između definicije reči ili fraze koja je poznata u struci i definicije reči ili fraze koja je konkretno data u ovoj specifikaciji biće rešeno u korist potonjeg.
2

Claims (5)

  1. Patentni zahtevi 1. Čvrsti oralni dozni oblik, u vidu tablete ili kapsule, koji sadrži: (A) jezgro koje sadrži jedinjenje izabrano od:
    i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (B) enteričku oblogu; (C) donju oblogu između enteričke obloge i jezgra, pri čemu je donja obloga: (1) polimer koji je rastvorljiv u vodi ili hidrofilno erodibilni polimer, pri čemu, pomenuti polimer je polimer male molekulske mase izabran od hidroksimetil celuloze (HPMC), hidroksietil celuloze, hidroksimetil celuloze, hidroksipropil celuloze, mikrokristalne celuloze, polivinilpirolidiona, polisaharida (ili derivata polisaharida), polivinil alkohola, polietilen glikola (PEG), polipropilen glikola (PPG), i blok kopolimera PEG-PPG; ili (2) kompozicija koja nije rastvorljiva u vodi koja sadrži: (i) čestice jedinjenja rastvorljivog u vodi koje mogu da grade kanale u kompoziciji koja nije rastvorljiva u vodi; ili (ii) hidrofilne čestice koje nisu rastvorljive u vodi, koje izazivaju bubrenje donje obloge kada dođe u dodir sa vodenim medijumima; i (D) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, 4 pri čemu čvrsti oralni dozni oblik ima početak oslobađanja jedinjenja i/ili njegove pomenute farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) u ileo-jejunalnom delu tankog creva sisara nakon oralnog unošenja doznog oblika od strane sisara; i pri čemu čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi najmanje 80% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za 120 minuta u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor sa pH vrednošću od 6,4 do 7,4.
  2. 2. Čvrsti oralni dozni oblik iz zahteva 1, pri čemu čvrsti oralni dozni oblik može da oslobodi manje od 10% masenih pomenutog jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) za 1,5 sati u posudi za disoluciju koja sadrži vodeni rastvor sa pH vrednošću manjom od 3 ili pH od 4,5 do 5,5.
  3. 3. Čvrsti oralni dozni oblik iz zahteva 1 ili zahteva 2, pri čemu čvrsti oralni dozni oblik oslobađa jedinjenje i/ili njegovu pomenutu farmaceutski prihvatljivu so iz jezgra (A) kao bolus u ileum i/ili jejunum tankog creva sisara.
  4. 4. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 3, pri čemu je jedinjenje iz jezgra (A) izabrano od:
    i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 5. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 4, pri čemu donja obloga (C) sadrži: (i) čestice jedinjenja rastvorljivog u vodi ili (ii) hidrofilne čestice koje nisu rastvorljive u vodi, koje izazivaju bubrenje donje obloge kada dođu u kontakt sa vodenim medijumima. 6. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 4, pri čemu je donja obloga (C) kompozicija nerastvorljiva u vodi koja sadrži čestice jedinjenja rastvorljivog u vodi koje grade kanale koji omogućavaju prodor vode u čvrsti oralni dozni oblik i difuziju jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u tanko crevo. 7. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 4, pri čemu, donja obloga (C) je kompozicija nerastvorljiva u vodi koja sadrži čestice jedinjenja rastvorljivog u vodi koje mogu da grade kanale koji su nepropusni na pomenuto jedinjenje i/ili njegovu pomenutu farmaceutski prihvatljivu so, ali omogućavaju ulazak vode i bubrenje i pucanje donje obloge koje dovodi do oslobađanja jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 8. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 7, pri čemu vodeni rastvor predstavlja simuliranu intestinalnu tečnost sa pH od 6,4 do 7,4. 9. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 8, pri čemu čvrsti oralni dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivu kiselu so jedinjenja. 10. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 9, pri čemu jezgro (A) dalje sadrži: (a) farmaceutski prihvatljivu kiselinu u količini koja je dovoljna da se dobije kiseli vodeni rastvor unutar čvrstog oralnog doznog oblika pre oslobađanja jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra čvrstog oralnog doznog oblika; i/ili (b) surfaktant koji je prisutan u koncentraciji koja je veća od njegove kritične micelarne koncentracije nakon dezintegracije u 50 ml vodenog medijuma. 11. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 10, pri čemu je prosečna veličina čestica jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od 0,3 mikrona do 100 mikrona. 12. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 11, pri čemu je enterička obloga (B): (a) od 10% do 150% mase jezgra; (b) debljine od 5 do 500 mikrona; (c) izabrana od polimerizovanog želatina, šelaka, kopolimera metakrilne kiseline tipa CNF, celuloza butirat ftalata, celuloza hidrogen ftalata, celuloza proprionat ftalata, polivinil acetat ftalata (PVAP), celuloza acetat ftalata (CAP), celuloza acetat trimelitata (CAT), hidroksipropil metilceluloze ftalata, hidroksipropil metilceluloze acetata, dioksipropil metilceluloze sukcinata, karboksimetil etilceluloze (CMEC), hidroksipropil metilceluloze acetat sukcinata (HPMCAS), i polimera i kopolimera (met)akrilne kiseline, pri čemu su pomenuti polimeri sačinjeni od jednog monomera, a pomenuti kopolimeri su sačinjeni od dva ili više monomera, pri čemu su pomenuti monomeri izabrani od metil akrilata, etil akrilata, metil metakrilata, i etil metakrilata, poželjno pri čemu enterička obloga sadrži polimer poli(met)akrilat, opciono pri čemu je enterička obloga Eudragit<®>L ili S serija, a dodatno opciono pri čemu je enterička obloga Eudragit<®>L100, L12.
  5. 5, S100, S12.5, ili FS 30D; (d) sadrži derivat celuloze, poželjno pri čemu je derivat celuloze izabran od metilceluloze, celuloze acetat ftalata, hidroksimetil celuloze ftalata (HPMCP), hidroksipropil metil celuloze sukcinata (HPMCS), i hidroksimetil celuloze acetat sukcinata (HPMCAS); i/ili (e) sadrži polimer polivinil acetat ftalat (PVAP). 13. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 12, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens (D) nezavisno izabran od vezivača, surfaktanata, razblaživača, pufera, agensa protiv prianjanja, glidansa, dezintegranasa, antioksidanasa, antipenušavaca, punila, aroma, boja, lubrikanasa, sorbenata, konzervanasa, plastifikatora i zaslađivača. 14. Čvrsti oralni dozni oblik iz bilo kog od zahteva 1 do 13 za upotrebu u postupku za lečenje bolesti koja može da se leči inhibicijom BTK, kod pacijenta za koga je prepoznato da mu je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu na pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz jezgra (A) u jednoj ili više doza. 15. Čvrsti oralni dozni oblik za upotrebu iz zahteva 14, pri čemu je bolest izabrana od autoimune bolesti, kancera i inflamatorne bolesti, poželjno leukemije ili limfoma, a dalje opciono, pri čemu je leukemija izabrana od hronične limfocitne leukemije (CLL), sitnoćelijske limfocitne leukemije (SLL), multiplog mijeloma, limfoma ćelija plašta i B-ćelijskog non-Hodžkinovog limfoma.
RS20230281A 2014-12-24 2015-12-23 Kompozicije za ileo-jejunalnu isporuku leka RS64139B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462096812P 2014-12-24 2014-12-24
PCT/US2015/000515 WO2016105582A1 (en) 2014-12-24 2015-12-23 Compositions for ileo-jejunal drug delivery
EP15834774.0A EP3236943B1 (en) 2014-12-24 2015-12-23 Compositions for ileo-jejunal drug delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64139B1 true RS64139B1 (sr) 2023-05-31

Family

ID=55361929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230281A RS64139B1 (sr) 2014-12-24 2015-12-23 Kompozicije za ileo-jejunalnu isporuku leka

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20180193274A1 (sr)
EP (1) EP3236943B1 (sr)
JP (1) JP6687248B2 (sr)
DK (1) DK3236943T3 (sr)
ES (1) ES2942642T3 (sr)
FI (1) FI3236943T3 (sr)
HR (1) HRP20230305T1 (sr)
HU (1) HUE061809T2 (sr)
LT (1) LT3236943T (sr)
MA (1) MA41265B1 (sr)
PL (1) PL3236943T3 (sr)
PT (1) PT3236943T (sr)
RS (1) RS64139B1 (sr)
SI (1) SI3236943T1 (sr)
WO (1) WO2016105582A1 (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2892900T1 (en) 2012-09-10 2018-01-31 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
CA2902686C (en) 2013-04-25 2017-01-24 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
CN112353806A (zh) 2014-02-21 2021-02-12 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
SG11201704808VA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Principia Biopharma Inc Treatment of pemphigus
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX383920B (es) 2016-05-26 2025-03-14 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos inhibidores de egfr.
CN115054586B (zh) 2016-06-29 2024-08-02 普林斯匹亚生物制药公司 改性的释放制剂
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
WO2018033853A2 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
CN106588937B (zh) * 2017-01-16 2018-09-21 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
US11555038B2 (en) 2017-01-25 2023-01-17 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
US11174254B2 (en) * 2017-09-28 2021-11-16 Yangtze River Pharmaceutical Group Co., Ltd. Aniline-substituted 1,2-dihydropyrrol[3,4-C]pyridin/pyrimidin-3-one derivative and use thereof
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
CA3089537A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib
KR102328682B1 (ko) 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2019341284B2 (en) * 2018-09-18 2024-09-05 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Crystalline forms of 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide
KR102879159B1 (ko) * 2018-11-06 2025-10-30 베이징 이노케어 파마 테크 씨오., 엘티디. 6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드를 포함하는 무정형 고체 분산액
WO2020102304A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Rain Therapeutics Inc. Combination of a kinase inhibitor and an electrolyte, compositions and methods comprising the same
DK3666262T3 (da) * 2018-12-10 2022-01-31 Aphaia Ip Ag Farmaceutiske orale doseringsformer til behandling af stofskifteforstyrrelser og lignende sygdomme ved orkestreret frigivelse af enterokiner
CN117659309A (zh) * 2018-12-29 2024-03-08 华南理工大学 一种纳米纤维素和纳米纤维素-聚丙烯酰胺-明胶复合水凝胶及其制备方法及应用
US20220249491A1 (en) 2019-06-10 2022-08-11 Beigene Switzerland Gmbh Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
AU2020328598A1 (en) 2019-08-15 2022-03-03 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
US20210106584A1 (en) 2019-10-14 2021-04-15 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (r)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
BR112022007744A2 (pt) * 2019-10-24 2022-07-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Preparação farmacêutica compreendendo um derivado de amida inibidor do crescimento de células câncer e produto farmacêutico que a contem
US11814390B2 (en) 2020-01-22 2023-11-14 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
US20240075042A1 (en) * 2020-11-02 2024-03-07 Black Diamond Therapeutics, Inc. Method of treating cancers with alkyne substituted quinazoline derivatives
WO2022260667A1 (en) * 2021-06-10 2022-12-15 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
CN113855695B (zh) * 2021-11-01 2023-06-06 上海理工大学 一种结肠释药口服复方药物组合物及其制备方法
CN114181159B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 南通大学 含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法与应用
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
CN116473923B (zh) * 2023-05-29 2024-05-14 杭州剂泰医药科技有限责任公司 一种奈拉替尼固体分散体组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX391121B (es) * 2011-10-19 2025-03-19 Pharmacyclics Llc Uso de inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
WO2013191965A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-27 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases
US20150140085A1 (en) 2012-06-29 2015-05-21 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
SI2892900T1 (en) * 2012-09-10 2018-01-31 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
CN105101956B (zh) * 2013-01-05 2018-12-07 埃尔舍利克斯治疗公司 包含双胍的延迟释放组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3236943B1 (en) 2023-01-25
HK1245071A1 (en) 2018-08-24
MA41265B1 (fr) 2023-05-31
FI3236943T3 (fi) 2023-04-27
PT3236943T (pt) 2023-04-20
WO2016105582A1 (en) 2016-06-30
US20180193274A1 (en) 2018-07-12
HRP20230305T1 (hr) 2023-05-26
MA41265A (fr) 2017-10-31
EP3236943A1 (en) 2017-11-01
SI3236943T1 (sl) 2023-06-30
ES2942642T3 (es) 2023-06-05
LT3236943T (lt) 2023-04-11
JP2018500353A (ja) 2018-01-11
PL3236943T3 (pl) 2023-05-29
HUE061809T2 (hu) 2023-08-28
DK3236943T3 (da) 2023-04-11
JP6687248B2 (ja) 2020-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3236943B1 (en) Compositions for ileo-jejunal drug delivery
JP6314188B2 (ja) トファシチニブの経口持続放出剤形
CN102917697B (zh) 用于高剂量的水溶性和吸湿性药物的控释剂型
AU2012320563B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising 40 - O - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin
JP2022033758A (ja) 生理活性の強い、ｕｒａｔ１のインヒビターを含む医薬組成物
KR20130142168A (ko) 조정된 방출을 위한 타소시티닙 함유 경구투여용 제제
CN101636152A (zh) 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
US20160045441A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising Everolimus
EP3302412A1 (en) Once daily oral pharmaceutical composition of isotretinoin
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
CA3245018A1 (en) THERAPEUTIC COMPOUNDS, FORMULATIONS AND THEIR USE
EP2698150A1 (en) Oral solid preparation of compound antituberculosis drug and preparation method thereof
KR101925590B1 (ko) 개선된 생체이용률을 갖는 페노피브릭산 제제
KR20210096162A (ko) 의약 조성물
HK1245071B (en) Compositions for ileo-jejunal drug delivery
WO2017029226A1 (en) Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
EP3331505B1 (en) Pharmaceutical composition comprising an atypical antipsychotic agent and method for the preparation thereof
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
US20190105277A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an atypical antipsychotic agent and method for the preparation thereof
EA052180B1 (ru) Терапевтические соединения, составы и их применение
HK40114583A (zh) Eed抑制剂固体分散体、包含其的口服制剂及其制备方法
HK1189504A (en) Oral solid preparation of compound antituberculosis drug and preparation method thereof
HK1196567B (en) Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin
HK1196567A (en) Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin