RS64203B1

RS64203B1 - Kombinovana terapija sa agonistima cnp sa kontrolisanim oslobađanjem

Info

Publication number: RS64203B1
Application number: RS20230385A
Authority: RS
Inventors: Lars Holten-Andersen; Breinholt Vibeke Miller; Kennett Sprogøe
Original assignee: Ascendis Pharma Growth Disorders As
Priority date: 2016-09-29
Filing date: 2017-09-28
Publication date: 2023-06-30
Also published as: KR102531327B1; HUE062117T2; CA3037448A1; BR112019005351A2; DK3518930T3; PL3518930T3; LT3518930T; MA46430B1; IL321464A; RU2019112897A3; MA46430A; KR102745568B1; SG11201901534VA; WO2018060314A1; FI3518930T3; KR20230066147A; AU2024278638A1; AU2023201709B2; EP4223309A1; CN109843295B

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP, u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 6 sati i najmanje još jedan biološki aktivni ostatak ili lek za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja koji imaju koristi od stimulisanja rasta, pri čemu je najmanje jedan dodatni biološki aktivan ostatak ili lek hormon rasta. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP, u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 6 sati, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži najmanje još jedan biološki aktivni ostatak ili lek, pri čemu je najmanje jedan dodatak biološki aktivni ostatak ili lek hormon rasta, do upotrebe ovih farmaceutskih kompozicija kao leka, do njihove upotrebe u lečenju poremećaja koji imaju koristi od stimulisanja rasta i postupaka prevencije ili lečenja pacijenata koji imaju poremećaj koji ima koristi od stimulisanja rasta.

[0002] Razvoj skeleta počinje u ranom embrionu i nastavlja se postnatalno do odraslog doba kada se dostiže vrhunac koštane mase. Ključni proces koji kontroliše uzdužni rast je formiranje endohondralne kosti. Ovaj proces se dešava na pločama rasta u aksijalnom i apendikularnom skeletu kako se hondrociti razmnožavaju, diferenciraju, povećavaju veličinu, sintetišu kolagen, kalcificiraju matriks i postaju apoptotični, što na kraju dovodi do regrutovanja osteoblasta koji zamenjuju kalcifikovani matriks hrskavice sa kosti. Endohondralni rast regulišu endokrini, parakrini i autokrini faktori.

[0003] Jedan poremećaj koji ima koristi od stimulisanja rasta je ahondroplazija. Ahondroplazija (ACH) je uzrokovana mutacijom pojačanja funkcije u genu receptora 3 faktora rasta fibroblasta (FGFR3). Normalna funkcija FGFR3 je da usporava formiranje kosti inhibiranjem proliferacije i diferencijacije hondrocita, ćelija koje proizvode hrskavicu. Mutacija povećava aktivnost FGFR3, ozbiljno ograničavajući rast kostiju. Tretman hormonom rasta, direktno povećavajući linearni rast stimulacijom proliferacije ćelija prekursora epifizne ploče rasta i povećanjem lokalne proizvodnje IGF-1 praćeno klonskom ekspanzijom diferencirajućih hondrocita, pokazao je umereno poboljšanje brzine visine dece sa ahondroplazijom bez očiglednih neželjenih efekata. Veći porast visine kičmenog stuba u odnosu na dužinu nogu je naglasio postojeću disproporciju. Kao rezultat toga, da bi se vratio proporcionalni rast odrasle osobe u normalnom opsegu, predloženo je naknadno hirurško produženje nogu (Ramaswami et al. Pediatric Research (1999) 46, 435-435).

[0004] Vezivanje CNP za njegov receptor, receptor natriuretičkog peptida B (NPR-B) eksprimiran u proliferirajućim i prehipertrofičnim hondrocitima, inhibira nishodnu signalizaciju FGFR3 na nivou Raf-1 i na taj način pokreće endohondralni rast i prekomerni rast skeleta, što je uočeno i kod miševa i kod ljudi koji prekomerno eksprimiraju CNP (Lorget et al, The American Journal of Human Genetics 91, 1108-1114, December 7, 2012).

[0005] Primena CNP varijante normalnim miševima, normalno rastućim majmunima ili miševima ahondroplazije rezultiralo je rastom aksijalnog i apendikularnog skeleta (Wendt et al. J Pharmacol Exp Ther 353:132-149, April 2015).

[0006] Ukratko, postoji potreba za efikasnijim i sigurnijim tretmanom, koji izbegava kardiovaskularne neželjene efekte, kao što je hipotenzija.

[0007] Stoga je cilj ovog pronalaska da obezbedi poboljšane tretmane različitih poremećaja povezanih sa rastom.

[0008] Ovaj cilj se postiže kombinacijom agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP, u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 6 sati i najmanje još jedan biološki aktivni ostatak ili lek za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja koji ima koristi od stimulisanja rasta, pri čemu najmanje jedan dodatni biološki aktivan ostatak ili lek je hormon rasta.

[0009] Dodatni cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP, u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 6 sati, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek, i gde najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta.

[0010] Iznenađujuće je otkriveno da ko-tretman, poželjno ko-primena najmanje jednog agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, i najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog ostatka ili leka, pri čemu bar još jedan biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta, daje korisne efekte u lečenju određenih bolesti.

[0011] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hGH, poželjno hGH sa kontrolisanim oslobađanjem, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja. Shodno tome, takođe se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže agonist sa kontrolisanim oslobađanjem i hGH, poželjno hGH sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0012] Kombinacija agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hGH je rezultirala boljim odgovorom kod svih lečenih pojedinaca, što obezbeđuje odgovarajući tretman i za pacijente koji ne bi reagovali samo na CNP. Dalje je pronađeno da kombinacija agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hGH zahteva niže doze nego što je potrebno za agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem ili sam hGH da bi se postigao isti efekat. Ovo je korisno, jer manje doze smanjuju rizik od neželjenih efekata.

[0013] U okviru ovog pronalaska se koriste termini koji imaju sledeće značenje.

[0014] Kako se ovde koristi termin "agonist CNP" se odnosi na bilo koje jedinjenje koje aktivira natriuretički peptidni receptor B (NPR-B) i ima EC50koja je najviše 50 puta veća od aktivnosti NPR-B CNP-22 (SEQ ID NO:1).

[0015] Kako se ovde koristi, termin "agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem" odnosi se na bilo koje jedinjenje, konjugat, kristal ili smešu koji sadrži najmanje jedan agonist CNP i iz kojeg se oslobađa najmanje jedan agonist CNP sa poluživotom oslobađanja od najmanje 6 sati, agonist CNP je CNP. Shodno tome, generalno, "jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem" se odnosi na bilo koje jedinjenje, konjugat, kristal ili smešu koje sadrži najmanje jedan biološki aktivni ostatak ili lek i iz kojeg se oslobađa najmanje jedan lek ili modifikovani biološki aktivni ostatak, poželjno lek, sa poluživotom od najmanje 6 sati.

[0016] Kako se ovde koristi, termin "stabilan konjugat" se odnosi na bilo koji kovalentni konjugat najmanje jednog biološki aktivnog ostatka sa drugim ostatkom, pri čemu je najmanje jedan biološki aktivan ostatak povezan sa pomenutim drugim ostatkom preko stabilne veze.

[0017] Kako se ovde koristi, termin "jedinična doza" se odnosi na dozu farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedan agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i najmanje još jedan biološki aktivni ostatak ili lek koji se primenjuje na pacijenta u jednoj primeni.

[0018] Kako se ovde koristi, termin "poluživot oslobađanja" odnosi se na vreme potrebno dok se polovina svih CNP molekula ne oslobodi iz agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem. Takvo oslobađanje se može, na primer, desiti kroz difuziju, hidrolizu ili enzimsko cepanje.

[0019] Kako se ovde koristi, termin "CNP" odnosi se na sve CNP polipeptide, poželjno od vrsta sisara, poželjnije od vrsta ljudi i sisara, poželjnije od ljudskih i mišjih vrsta, kao i njihove varijante, analoge, ortologe, homologe, i derivate i fragmente od toga, koje karakteriše regulisanje rasta, proliferacije i diferencijacije hrskavičnih pločastih hondrocita rasta. Poželjno, termin "CNP" se odnosi na CNP polipeptid SEQ ID NO: 24 kao i njegove varijante, homologe i derivate koji pokazuju suštinski istu biološku aktivnost, tj. regulišu rast, proliferaciju i diferencijaciju hrskavičnih pločastih hondrocita rasta. Još poželjnije, termin "CNP" se odnosi na polipeptid SEQ ID NO:24. Prirodni CNP-22 (SEQ ID NO:1) ima sledeću sekvencu:

GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,

pri čemu su cisteini na poziciji 6 i 22 povezani preko disulfidnog mosta, kao što je ilustrovano na slici 1.

[0020] SEQ ID NO:24 ima sledeću sekvencu:

LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,

pri čemu su cisteini na poziciji 22 i 38 povezani preko disulfidnog-mosta.

[0021] Termin "CNP" takođe uključuje sve CNP varijante, analoge, ortologe, homologe i derivate i njihove fragmente kako je otkriveno u WO 2009/067639 A2 i WO 2010/135541 A2.

[0022] Shodno tome, termin "CNP" se takođe prvenstveno odnosi na sledeće peptidne sekvence:

SEQ ID NO:2 (CNP-53):

DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:3 (G-CNP-53):

GDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:4 (M-CNP-53):

MDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:5 (P-CNP-53):

PDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO.6 (CNP-53 M48N):

DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC; SEQ ID NO:7 (CNP-53 Δ15-31):

DLRVDTKSRAAWARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:8 (CNP-52):

LRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:9 (CNP-51):

RVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:10 (CNP-50):

VDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:11 (CNP-49):

DTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 12 (CNP-48):

TKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:13 (CNP-47):

KSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:14 (CNP-46):

SRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:15 (CNP-45):

RAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:16 (CNP-44):

AAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:17 (CNP-44 Δ14-22):

AAWARLLQEHPNAGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:18 (CNP-44 Δ15-22):

AAWARLLQEHPNARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:19 (CNP-43):

AWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:20 (CNP-42):

WARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:21 (CNP-41):

ARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:22 (CNP-40):

RLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:23 (CNP-39):

LLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 24 (CNP-38):

LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 25 (CNP-37):

QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 26 (CNP-37 Q1pQ, gde je pQ = piroglutamat): pQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:27 (G-CNP-37):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:28 (P-CNP-37):

PQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:29 (M-CNP-37):

MQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:30 (PG-CNP-37; vosoritid):

PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:31 (MG-CNP-37):

MGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:32 (CNP-37 M32N):

QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC; SEQ ID NO: 33 (G-CNP-37 M32N):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC; SEQ ID NO:34 (G-CNP-37 K14Q):

GQEHPNARKYKGANQKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:35 (G-CNP-37 K14P):

GQEHPNARKYKGANPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:36 (G-CNP-37 K14Q, Δ15):

GQEHPNARKYKGANQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:37 (G-CNP-37 K14Q, K15Q):

GQEHPNARKYKGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:38 (CNP-36):

EHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:39 (CNP-35):

HPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:40 (CNP-34):

PNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:41 (CNP-33):

NARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:42 (CNP-32):

ARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:43 (CNP-31):

RKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:44 (CNP-30):

KYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:45 (CNP-29):

YKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:46 (CNP-28):

KGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:47 (GHKSEVAHRF-CNP-28):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:48 (CNP-27):

GANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:49 (CNP-27 K4Q, K5Q):

GANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:50 (CNP-27 K4R,KSR):

GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:51 (CNP-27 K4P,KSR):

GANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:52 (CNP-27 K4S,KSS):

GANSSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:53 (CNP-27 K4P,KSR):

GANGANPRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:54 (CNP-27 K4R, KSR, K9R):

GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:55 (CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N):

GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO:56 (P-CNP-27 K4R, K5R, K9R):

PGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:57 (M-CNP-27 K4R, K5R, K9R):

MGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:58 (HSA fragment-CNP-27):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLG; SEQ ID NO:59 (HSA fragment-CNP-27 M22N):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC; SEQ ID NO:60 (M-HSA fragment-CNP-27):

MGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:61 (P-HSA fragment-CNP-27):

PGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:62 (CNP-26):

ANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:63 (CNP-25):

NKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:64 (CNP-24):

KKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:65 (CNP-23):

KGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:66 (R-CNP-22):

RGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:67 (ER-CNP-22):

ERGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:68 (R-CNP-22 K4R):

RGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:69 (ER-CNP-224KR):

ERGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:70 (RR-CNP-22):

RRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:71 (HRGP fragment-CNP-22):

GHHSHEQHPHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO.72 (HRGP fragment-CNP-22):

GAHHPHEHDTHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:73 (HRGP fragment-CNP-22):

GHHSHEQHPHGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:74 (IgG1(Fc) fragment-CNP-22):

GQPREPQVYTLPPSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:75 (HSA fragment-CNP-22):

GQHKDDNPNLPRGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:76 (HSA fragment-CNP-22):

GERAFKAWAVARLSQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:77 (osteokrin NPR C inhibitor fragment-CNP22): FGIPMDRIGRNPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:78 (FGF2 heparin-vezujući domen fragment-CNP22): GKRTGQYKLGSKTGPGPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:79 (IgG1(Fc) fragment-CNP-22 K4R):

GQPREPQVYTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:80 (HSA fragment-CNP-22 K4R):

GVPQVSTSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:81 (fibronektin fragment-CNP-22 K4R):

GQPSSSSQSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:82 (fibronektin fragment-CNP-22 K4R):

GQTHSSGTQSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:83 (fibronektin fragment-CNP-22 K4R):

GSTGQWHSESGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:84 (cink prstasti fragment-CNP-22 K4R):

GSSSSSSSSSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:85 (CNP-21):

LSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:86 (CNP-20):

SKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:87 (CNP-19):

KGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:88 (CNP-18):

GCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:89 (CNP-17):

CFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:90 (BNP fragment-CNP-17-BNP fragment):

SPKMVQGSGCFGLKLDRIGSMSGLGCKVLRRH;

SEQ ID NO:91 (CNP-38 L1G):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:92 (Ac-CNP-37; gde je Ac= acetil):

Ac-QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

[0023] Razume se da su ekvivalenti cisteina na pozicijama 22 i 38 SEQ ID NO:24 takođe povezani preko disulfidnog mosta u SEQ ID NO: 2 do 92.

[0024] Poželjnije, termin "CNP" se odnosi na sekvencu SEQ ID: NOs 2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43 , 91, 92. Još poželjnije, termin "CNP" se odnosi na sekvencu SEQ ID: NOs 23, 24, 25, 26, 38, 39, 91 i 92. U posebno poželjnom rešenju termin "CNP" se odnosi na sekvencu SEQ ID NO:24. U sledećem poželjnom primeru izvođenja termin "CNP" se odnosi na sekvencu SEQ ID NO:26.

1

[0025] U sledećem poželjnom primeru izvođenja termin "CNP" se odnosi na sekvencu SEQ ID NO:93

QEHPNARX1YX2GANX3X4GLSX5GCFGLX6LDRIGSMSGLGC,

pri čemu X1, X2, X3, X4, X5i X6su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od K, R, P, S i Q, uz uslov da najmanje jedan od X1, X2, X3, X4, X5i X6je izabran iz grupe koja se sastoji od R, P, S i Q; poželjno X1, X2, X3, X4, X5i X6su izabrani iz grupe koja se sastoji od K i R, uz uslov da najmanje jedan od X1, X2, X3, X4, X5i X6je R;

još poželjnije na sekvencu SEQ ID NO:94 QEHPNARKYKGANX1X2GLSX3GCFGLX4LDRIGSMSGLGC,

pri čemu X1, X2, X3i X4su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od K, R, P, S i Q, uz uslov da najmanje jedan od X1, X2, X3i X4je izabran iz grupe koja se sastoji od R, P, S i Q; poželjno X1, X2, X3i X4su izabrani od K i R, uz uslov da najmanje jedan od X1, X2, X3i X4je R;

i najpoželjnije na sekvencu SEQ ID NO:95 QEHPNARKYKGANX1X2GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,

pri čemu X1X2su izabrani iz grupe koja se sastoji od KR, RK, KP, PK, SS, RS, SR, QK, QR, KQ,RQ, RR i QQ.

[0026] Razume se da su u svim CNP sekvencama datim u ovoj specifikaciji, ekvivalenti cisteina na pozicijama 22 i 38 SEQ ID NO:24 su takođe povezani preko disulfidnog mosta u SEQ ID NO: 93 do 95.

[0027] Razume se da ovaj pronalazak takođe obuhvata CNP varijante u kojima se bilo koji ili više ostataka podložnih deamidaciji ili reakciji sličnoj deamidaciji (npr. izomerizacija) može konvertovati u drugi ostatak(e) deamidacijom ili reakcijom sličnom deamidaciji u bilo kojoj meri, do 100% konverzije po konvertovanom ostatku. U određenim primerima izvođenja, otkriće obuhvata CNP varijante u kojima:

(1) bilo koji jedan ili više, do svih ostataka asparagina (Asn/N) mogu se konvertovati u asparaginsku kiselinu ili aspartat, i/ili u izoasparaginsku kiselinu ili izoaspartat, deamidacijom do oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100% konverzije po konvertovanom ostatku; ili

(2) bilo koji ili više, do svih ostataka glutamina (Gln/K) mogu se konvertovati u glutaminsku kiselinu ili glutamat, i/ili u izoglutaminsku kiselinu ili izoglutamat, deamidacijom do oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100% konverzije po konvertovanom ostatku; ili

(3) bilo koji ili više, do svih ostataka asparaginske kiseline ili aspartata (Asp/D) mogu se konvertovati u izoasparaginsku kiselinu ili izoaspartat reakcijom nalik deamidaciji (koja se naziva i izomerizacija) do oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100% konverzije po konvertovanom ostatku; ili

(4) bilo koji ili više, do svih ostataka glutaminske kiseline ili glutamata (Glu/E) mogu se konvertovati u izoglutaminsku kiselinu ili izoglutamat reakcijom nalik deamidaciji (koja se takođe naziva izomerizacija) do oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100% konverzije po konvertovanom ostatku;

(5) N-terminalni glutamin (ako je prisutan) može se konvertovati u piroglutamat do oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100% konverzije ; ili

(5) kombinacija gore navedenog.

[0028] Kako se ovde koristi, termin "varijanta CNP polipeptida" se odnosi na polipeptid iste vrste koji se razlikuje od referentnog CNP polipeptida. Poželjno, takva referentna CNP polipeptidna sekvenca je sekvenca SEQ ID NO:24. Generalno, razlike su ograničene tako da su aminokiselinska sekvenca reference i varijante u celini blisko slične i, u mnogim regionima, identične. Poželjno, varijante CNP polipeptida su najmanje 70%, 80%, 90% ili 95% identične referentnom CNP polipeptidu, poželjno CNP polipeptidu SEQ ID NO:24. Polipeptidom koji ima sekvencu aminokiselina najmanje, na primer, 95% "identičnu" sekvenci aminokiselina za koju se postavlja upit, podrazumeva se da je sekvenca aminokiselina predmetnog polipeptida identična traženoj sekvenci, osim što je predmetna polipeptidna sekvenca može uključiti do pet aminokiselinskih zamena na svakih 100 aminokiselina tražene aminokiselinske sekvence. Ove promene referentne sekvence mogu se desiti na amino (N-terminalnoj) ili karboksi terminalnoj (C-terminalnoj) poziciji referentne aminokiselinske sekvence ili bilo gde između tih terminalnih pozicija, umešanih ili pojedinačno između ostataka u referentnoj sekvenci ili u jednom ili više susednih grupa unutar referentne sekvence. Sekvenca upita može biti cela aminokiselinska sekvenca referentne sekvence ili bilo koji fragment naveden kao što je ovde opisano. Poželjno, tražena sekvenca je sekvenca SEQ ID NO:24.

[0029] Takve varijante CNP polipeptida mogu biti varijante koje se javljaju u prirodi, kao što su prirodne alelne varijante kodirane jednim od nekoliko alternativnih oblika CNP koji zauzimaju dati lokus na hromozomu ili organizmu, ili izoforme kodirane prirodnim varijantama spajanja koje potiču iz jednog primarnog transkripta. Alternativno, varijanta CNP polipeptida može biti varijanta za koju nije poznato da se prirodno javlja i za koju se može napraviti tehnike mutageneze poznate u tehnici.

[0030] U struci je poznato da jedna ili više aminokiselina mogu biti izbrisane sa N-terminusa i/ili C-terminusa bioaktivnog peptida ili proteina bez značajnog gubitka biološke funkcije. Takve N- i/ili C-terminalne delecije su takođe obuhvaćene terminom CNP polipeptidna varijanta.

[0031] Stručnjak u ovoj oblasti takođe prepoznaje da se neke sekvence aminokiselina CNP polipeptida mogu menjati bez značajnog uticaja na strukturu ili funkciju peptida. Takvi mutanti uključuju delecije, insercije, inverzije, ponovke i supstitucije odabrane prema opštim pravilima poznatim u tehnici tako da imaju mali uticaj na aktivnost. Na primer, uputstva o tome kako napraviti fenotipski tihe supstitucije aminokiselina su date u Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310, pri čemu autori ukazuju da postoje dva glavna pristupa za proučavanje tolerancije aminokiselinske sekvence na promenu.

[0032] Termin CNP polipeptid takođe obuhvata sve CNP polipeptide kodirane analozima analozima, ortolozima i/ili homolozima CNP vrste. Kako se ovde koristi, termin "analog CNP" se odnosi na CNP različitih i nepovezanih organizama koji obavljaju iste funkcije u svakom organizmu, ali koji ne potiču iz strukture predaka koju su preci organizama imali zajedničko. Umesto toga, analogni CNP su nastali odvojeno, a zatim su se kasnije razvili da obavljaju iste ili slične funkcije. Drugim rečima, analogni CNP polipeptidi su polipeptidi sa prilično različitim sekvencama aminokiselina, ali koji vrše istu biološku aktivnost, naime regulišu rast, proliferaciju i diferencijaciju hrskavičnih pločastih hondrocita rasta.

[0033] Kako se ovde koristi, termin "ortolog CNP" se odnosi na CNP unutar dve različite vrste čije su sekvence povezane jedna sa drugom preko zajedničkog homolognog CNP u vrsti predaka, ali koje su evoluirale da bi postale različite jedna od druge.

[0034] Kako se ovde koristi, termin "homolog CNP" se odnosi na CNP različitih organizama koji obavljaju iste funkcije u svakom organizmu i koji potiču iz strukture predaka koju su preci organizama imali zajedničko. Drugim rečima, homologni CNP polipeptidi su polipeptidi sa prilično sličnim sekvencama aminokiselina koji vrše istu biološku aktivnost, naime regulišu rast, proliferaciju i diferencijaciju hrskavičnih pločastih hondrocita rasta. Poželjno, homolozi CNP polipeptida mogu se definisati kao polipeptidi koji pokazuju najmanje 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 95% identičnosti sa referentnim CNP polipeptidom, poželjno CNP polipeptidom SEQ ID NO:24.

[0035] Dakle, CNP polipeptid prema pronalasku može biti, na primer: (i) onaj u kome je najmanje jedan od aminokiselinskih ostataka supstituisan sa konzervativnim ili nekonzervativnim aminokiselinskim ostatkom, poželjno konzervativnim aminokiselinskim

1

ostatkom, i takav supstituisani aminokiselinski ostatak može ili ne mora biti onaj koji je kodiran genetskim kodom; i/ili (ii) onaj u kome najmanje jedan od aminokiselinskih ostataka uključuje supstituentsku grupu; i/ili (iii) onaj u kome je CNP polipeptid fuzionisan sa drugim jedinjenjem, kao što je jedinjenje za povećanje poluživota polipeptida (na primer, polietilen glikol); i/ili (iv) onu u kojoj su dodatne aminokiseline spojene sa CNP polipeptidom, kao što je peptid fuzionog regiona IgG Fc ili vodeća ili sekretorna sekvenca ili sekvenca koja se koristi za prečišćavanje gornjeg oblika polipeptida ili pre-proteinska sekvenca.

[0036] Kako se ovde koristi, termin "CNP polipeptidni fragment" se odnosi na bilo koji peptid koji sadrži neprekidni raspon dela aminokiselinske sekvence CNP polipeptida, poželjno polipeptid SEQ ID NO:24.

[0037] Tačnije, fragment CNP polipeptida sadrži najmanje 6, kao što je najmanje 8, najmanje 10 ili najmanje 17 uzastopnih aminokiselina CNP polipeptida, poželjnije od polipeptida SEQ ID NO:24. Fragment CNP polipeptida može se dodatno opisati kao pod-rodovi CNP polipeptida koji sadrže najmanje 6 aminokiselina, pri čemu je "najmanje 6" definisan kao bilo koji ceo broj između 6 i celog broja koji predstavlja C-terminalnu aminokiselinu CNP polipeptida, poželjno polipeptida SEQ ID NO:24. Dalje su uključene vrste fragmenata CNP polipeptida dužine najmanje 6 aminokiselina, kao što je gore opisano, koje su dalje specificirane u smislu njihovih N-terminalnih i C-terminalnih pozicija. Takođe obuhvaćeni terminom "CNP polipeptidni fragment" kao pojedinačne vrste su svi fragmenti CNP polipeptida, dužine od najmanje 6 aminokiselina, kao što je gore opisano, koji mogu biti posebno specificirani N-terminalnim i C-terminalnim položajem. Odnosno, svaka kombinacija N-terminalne i C-terminalne pozicije koju bi fragment dužine od najmanje 6 susednih aminokiselinskih ostataka mogao da zauzme, na bilo kojoj datoj sekvenci aminokiselina CNP polipeptida, poželjno CNP polipeptida SEQ ID:NO24 je uključen u ovaj pronalazak.

[0038] Termin "CNP" takođe uključuje konjugate poli(aminokiselina) koji imaju sekvencu kao što je gore opisano, ali imaju okosnicu koja sadrži i amidne i neamidne veze, kao što su estarske veze, kao na primer depsipeptidi. Depsipeptidi su lanci aminokiselinskih ostataka u kojima kičma sadrži i amidne (peptidne) i estarske veze. Shodno tome, termin "bočni lanac" kako se ovde koristi odnosi se ili na deo vezan za alfa-ugljenik aminokiselinskog dela, ako je aminokiselinski deo povezan preko aminskih veza kao što su polipeptidi, ili na bilo koji atom ugljenika koji sadrži deo vezan za kičmu konjugata poli(aminokiselina), kao što je na primer u slučaju depsipeptida. Poželjno, termin "CNP" se odnosi na polipeptide koji imaju kičmu formiranu preko amidnih (peptidnih) veza.

[0039] Kako termin CNP uključuje gore opisane varijante, analoge, ortologe, homologe, derivate i fragmente CNP, sve reference na specifične pozicije unutar referentne sekvence takođe uključuju ekvivalentne pozicije u varijantama, analozima, ortolozima, homologima, derivatima i fragmentima CNP ostatka, čak i ako nije posebno pomenut.

[0040] Kako se ovde koristi, termin „prstenasti ostatak“ se odnosi na niz uzastopnih aminokiselinskih ostataka CNP leka ili ostatka koji se nalazi između dva cisteinska ostatka koji formiraju intramolekularni disulfidni most ili između homolognih aminokiselinskih ostataka koji su povezani preko hemijskog linkera. Poželjno, prstenasti deo se nalazi između dva cisteinska ostatka koji formiraju intramolekularni disulfidni most. Ova dva cisteina odgovaraju cisteinima na poziciji 22 i poziciji 38 u sekvenci CNP-38 (SEQ ID NO:24). Shodno tome, aminokiseline 23 do 37 se nalaze u navedenom delu prstena, ako CNP lek ili ostatak ima sekvencu CNP-22.

[0041] Nezavisno od dužine CNP ostatka, sekvenca prstenastog ostatka CNP divljeg tipa je FGLKLDRIGMSMSGLG (SEQ ID NO:96).

[0042] Kao što je gore opisano, termin "CNP" se odnosi na CNP lekove ili ostatke koji imaju različit broj aminokiselina. Stručnjak u ovoj oblasti razume da u CNP lekovima ili ostacima različite dužine položaji ekvivalentnih aminokiselina variraju i kvalifikovani stručnjak neće imati poteškoća da identifikuje dva cisteina koji formiraju disulfidni most ili njihova dva homologna aminokiselinska ostatka povezana jedan sa drugim preko hemijskog linkera u dužim, kraćim i/ili drugačije modifikovanim CNP verzijama.

[0043] Kako termin CNP uključuje gore opisane varijante, analoge, ortologe, homologe, derivate i fragmente CNP, termin "prstenasti ostatak" takođe uključuje odgovarajuće varijante, analoge, ortologe, homologe, derivate i fragmente sekvence SEQ ID NO:96. Shodno tome, sve reference na specifične pozicije unutar referentne sekvence takođe uključuju ekvivalentne pozicije u varijantama, analogima, ortolozima, homolozima, derivatima i fragmentima CNP ostatka, čak i ako nisu eksplicitno pomenuti.

[0044] Kako se ovde koristi, termin "nasumični kalem" se odnosi na peptid ili protein koji usvaja/ima/formira, poželjno ima, konformaciju kojoj suštinski nedostaje definisana sekundarna i tercijarna struktura koja je određena spektroskopijom kružnog dihroizma izvedenom u vodenom puferu na temperaturi okoline, i pH 7.4. Poželjno, temperatura okoline je oko 20°C, tj. između 18°C i 22°C, najpoželjnije je temperatura okoline 20°C.

[0045] Kako se ovde koristi termin "micela" označava agregat amfifilnih molekula dispergovanih u tečnom koloidu. U vodenom rastvoru tipična micela formira agregat sa hidrofilnim ostatkom molekula surfaktanta koji je okrenut ka okolnom rastvaraču i hidrofobnim ostatkom molekula surfaktanta okrenutim ka unutra, koji se takođe naziva "micela

1

normalne faze". "Invers micele" imaju hidrofilni ostatak okrenut ka unutra i hidrofobni ostatak okrenut ka okolnom rastvaraču.

[0046] Kako se ovde koristi, termin "lipozom" se odnosi na vezikulu, poželjno sferičnu vezikulu, koja ima najmanje jedan lipidni dvosloj. Poželjno, lipozomi sadrže fosfolipide, još poželjnije fosfatidilholin. Termin "lipozom" se odnosi na različite strukture i veličine, kao što su, na primer, multilamelarne vezikule liposoma (MLV) koje imaju više od jednog koncentričnog lipidnog dvosloja sa prosečnim prečnikom od 100 do 1000 nm, male unilamelarne vezikule lipozoma (SUV) koje imaju jedan lipidni dvosloj i prosečnog prečnika od 25 do 100 nm, velike jednoslojne lipozomske vezikule (LUV) koje imaju jedan lipidni dvosloj i prosečni prečnik od oko 1000 µm i gigantske unilamelarne vezikule (GUV) koje imaju jedan lipidni dvosloj i prosečni prečnik od 1 do 100 µm. Termin "lipozom" takođe uključuje elastične vezikule kao što su transferozomi i etosomi, na primer.

[0047] Kako se ovde koristi, termin "akvazom" se odnosi na sferične nanočestice prečnika od 60 do 300 nm koje se sastoje od najmanje tri sloja samosastavljene strukture, odnosno čvrste faze nanokristalnog jezgra obloženog oligomernim filmom na koji su molekuli leka adsorbovani sa ili bez modifikacije leka.

[0048] Kako se ovde koristi, termin "etozom" se odnosi na lipidne vezikule koje sadrže fosfolipide i etanol i/ili izopropanol u relativno visokoj koncentraciji i vodu, veličine u rasponu od desetina nanometara do mikrometara.

[0049] Kako se ovde koristi, termin "LeciPlex" se odnosi na pozitivno naelektrisani vezikularni sistem na bazi fosfolipida koji sadrži sojin PC, katjonsko sredstvo i biokompatibilni rastvarač kao što je PEG 300, PEG 400, dietilen glikol monoetil etar, tetrahidrofurfurilko alkohol polietilen gteter ili 2-pirolidon ili N-metil-2-pirolidon.

[0050] Kako se ovde koristi, termin "niozom" se odnosi na jednolamelarne ili multilamelarne vezikule koje sadrže nejonske surfaktante.

[0051] Kako se ovde koristi, termin "farmakozom" se odnosi na ultrafine vezikularne, micelarne ili heksagonalne agregate od lipida kovalentno vezanih za biološki aktivne ostatke.

[0052] Kako se ovde koristi, termin "proniozom" se odnosi na suve formulacije nosača obloženog surfaktantom koji pri rehidrataciji i blagom mešanju daje niozome.

[0053] Kako se ovde koristi, termin "polimerzom" se odnosi na veštačku sferičnu vezikulu koja sadrži membranu formiranu od amfifilnih sintetičkih blok kopolimera i može izborno da sadrži vodeni rastvor u svom jezgru. Polimerzom ima prečnik u rasponu od 50 nm do 5 µm i veći. Termin takođe uključuje sintozome, koji su polimerzomi konstruisani da sadrže kanale koji omogućavaju određenim hemikalijama da prođu kroz membranu u ili iz vezikule.

1

[0054] Kako se ovde koristi, termin "sfingozom" se odnosi na koncentrične, dvoslojne vezikule u kojima je vodena zapremina u potpunosti zatvorena membranskim lipidnim dvoslojem koji se uglavnom sastoji od prirodnog ili sintetičkog sfingolipida.

[0055] Kako se ovde koristi, termin "transferozom" se odnosi na ultrafleksibilne lipidne vezikule koje sadrže vodeno jezgro koje se formira od smeše uobičajenih polarnih i pogodnih lipida aktiviranih ivicama koji olakšavaju formiranje visoko zakrivljenih dvoslojeva koji transferozom čine visoko deformabilnim.

[0056] Kako se ovde koristi, termin "ufazom" se odnosi na vezikulu koja sadrži nezasićene masne kiseline.

[0057] Kako se ovde koristi, termin "aptamer" se odnosi na oligonukleotidni ili peptidni molekul koji vezuje specifični molekul. Termin "aptamer" uključuje DNK, RNK, XNA i peptidne aptamere.

[0058] Kako se ovde koristi, termin "oligonukleotid" se odnosi na kratki polimer nukleinske kiseline od do 100 baza.

[0059] Kako se ovde koristi, termin "polipeptid" se odnosi na peptid koji sadrži do i uključujući 50 monomera aminokiselina.

[0060] Kako se ovde koristi, termin "protein" se odnosi na peptid sa više od 50 aminokiselinskih ostataka. Poželjno, protein sadrži najviše 20000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 15000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 10000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 5000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 4000 aminokiselinskih ostataka, kao npr. najviše 3000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 2000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 1000 aminokiselinskih ostataka.

[0061] Kako se ovde koriste, termini "lek sa malim molekulom" i "biološki aktivni ostatak sa malim molekulom" odnose se na lekove i biološki aktivne ostatke koji su organska jedinjenja koja imaju molekulsku težinu ne veću od 1 kDa, kao što je do 900 Da.

[0062] Kako se ovde koristi, termin "prirodni proizvod" odnosi se na prečišćena organska jedinjenja izolovana iz prirodnih izvora koja su proizvedena putem primarnog ili sekundarnog metabolizma.

[0063] Kako se ovde koristi, termin "fiziološka stanja" odnosi se na vodeni pufer na pH 7.4, 37°C.

[0064] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutska kompozicija" odnosi se na kompoziciju koja sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka, kao što su na primer agonisti CNP sa kontrolisanim oslobađanjem ovog pronalaska, i jedan ili više ekscipijenasa, kao i bilo koji proizvod koji rezultira direktno ili indirektno, od kombinacije, kompleksiranja ili agregacije bilo koja dva ili

1

više sastojaka kompozicije, ili od disocijacije jednog ili više sastojaka, ili od drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Shodno tome, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem jednog ili više agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa.

[0065] Kako se ovde koristi, termin "tečna kompozicija" se odnosi na smešu koja sadrži agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem koji je rastvorljiv u vodi, najmanje jedan dodatni lek rastvorljiv u vodi ili biološki aktivni ostatak i jedan ili više rastvarača, kao što je voda.

[0066] Termin "kompozicija suspenzije" se odnosi na smešu koja sadrži agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi i/ili dodatni lek ili biološki aktivni ostatak nerastvorljiv u vodi i jedan ili više rastvarača, kao što je voda.

[0067] Kako se ovde koristi, termin "suva kompozicija" znači da je farmaceutska kompozicija obezbeđena u suvom obliku. Pogodni postupci za sušenje su sušenje raspršivanjem i liofilizacija, tj. sušenje zamrzavanjem. Ovakva suva kompozicija proleka ima rezidualni sadržaj vode od maksimalno 10%, poželjno manji od 5%, a poželjnije manji od 2%, određen prema Karl Fischer-u. Poželjno, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska se suši liofilizacijom.

[0068] Termin "lek" kako se ovde koristi odnosi se na supstancu koja se koristi u tretmanu, lečenju, prevenciji ili dijagnostici bolesti ili se koristi za poboljšanje fizičkog ili mentalnog blagostanja. Ako je lek konjugovan sa drugim ostatkom, ostatak rezultujućeg proizvoda koji potiče iz leka naziva se "biološki aktivan ostatak".

[0069] Kako se ovde koristi, termin "prolek" se odnosi na biološki aktivni deo reverzibilno i kovalentno povezan sa specijalizovanom zaštitnom grupom preko reverzibilnog veznog ostatka proleka koji je vezni deo koji sadrži reverzibilnu vezu sa biološki aktivnim ostatkom i gde se specijalizovana zaštitna grupa menja ili eliminiše neželjena svojstva u matičnom molekulu. Ovo takođe uključuje poboljšanje poželjnih svojstava leka i suzbijanje neželjenih svojstava. Specijalizovana netoksična zaštitna grupa se naziva "nosač". Prolek oslobađa reverzibilno i kovalentno vezan biološki aktivni ostatak u obliku odgovarajućeg leka. Drugim rečima, prolek je konjugat koji sadrži biološki aktivni ostatak koji je kovalentno i reverzibilno konjugovan sa ostatkom nosača preko reverzibilnog vezujućeg ostatka proleka, pri čemu ta kovalentna i reverzibilna konjugacija nosača sa reverzibilnim vezujućim ostatkom proleka je direktno ili preko spejsera. Takav konjugat oslobađa ranije konjugovani biološki aktivni ostatak u obliku slobodnog leka.

[0070] "Biološki razgradiva veza" ili "reverzibilna veza" je veza koja je hidrolitički razgradiva, tj. odcepljiva, u odsustvu enzima u fiziološkim uslovima (vodeni pufer na pH 7.4, 37°C) sa

1

poluživotom u rasponu od jednog sata do šest meseci, poželjno od jednog sata do četiri meseca, još poželjnije od jednog sata do tri meseca, još poželjnije od jednog sata do dva meseca, još poželjnije od jednog sata do jednog meseca. Shodno tome, stabilna veza je veza koja ima vreme poluraspada u fiziološkim uslovima (vodeni pufer na pH 7.4, 37°C) duže od šest meseci.

[0071] Shodno tome, "reverzibilni vezni ostatak proleka" je deo koji je kovalentno konjugovan sa biološki aktivnim ostatkom, kao što je CNP agonista, preko reverzibilne veze i takođe je kovalentno konjugovan sa ostatkom nosača, kao što je -Z ili -Z', pri čemu je kovalentna konjugacija sa navedenim nosačem ili direktno ili preko spejser ostatka, kao što je -L<2>-. Poželjno je veza između -Z ili -Z' i -L<2>- je stabilna veza.

[0072] Kako se ovde koristi, izraz "linker proleka bez tragova" označava reverzibilni linker proleka koji nakon cepanja oslobađa lek u njegovom slobodnom obliku. Kako se ovde koristi, termin "slobodni oblik" leka označava lek u njegovom nemodifikovanom, farmakološki aktivnom obliku.

[0073] Kako se ovde koristi, termini "efikasna količina" i "farmakološki efikasna količina" odnose se na dozu koja je medicinski efikasna.

[0074] Kako se ovde koristi, termin "ekscipijens" se odnosi na razblaživač, pomoćno sredstvo ili vehikulum sa kojim se primenjuje terapeutik, kao što je lek ili prolek. Takav farmaceutski ekscipijens može biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući one naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, uključujući ali bez ograničenja na ulje od kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje i susamovo ulje. Voda je poželjni ekscipijens kada se farmaceutska kompozicija daje oralno. Slani rastvor i vodeni rastvor dekstroze su poželjni ekscipijensi kada se farmaceutska kompozicija primenjuje intravenski. Fiziološki rastvor i vodeni rastvor dekstroze i glicerola se poželjno koriste kao tečni ekscipijensi za rastvore za injekcije. Pogodni farmaceutski ekscipijensi uključuju skrob, glukozu, laktozu, saharozu, manitol, trehalozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glicerol propil, voda i etanol. Farmaceutska kompozicija, po želji, takođe može da sadrži manje količine sredstava za vlaženje ili emulgovanje, pH pufera, kao što su, na primer, acetat, sukcinat, tris, karbonat, fosfat, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina kiselina), MES (2-(N-morfolino)etansulfonska kiselina), ili mogu da sadrže deterdžente, kao što su Tween, poloksameri, poloksamini, CHAPS, Igepal ili aminokiseline kao što su, na primer, glicin, lizin ili histidin. Ove farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, kapsula, praškova i formulacija sa produženim oslobađanjem. Farmaceutska kompozicija se može formulisati kao supozitorija, sa tradicionalnim vezivnim sredstvima i ekscipijensima kao što su trigliceridi. Oralna

1

formulacija može uključivati standardne ekscipijense kao što su manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, celuloza i magnezijum karbonat. Takve kompozicije će sadržati terapeutski efikasnu količinu leka ili biološki aktivnog ostatka, zajedno sa odgovarajućom količinom ekscipijensa kako bi se obezbedio oblik za pravilnu primenu na pacijenta. Formulacija treba da odgovara načinu primene.

[0075] Kako se ovde koristi, termin "reagens" označava hemijsko jedinjenje koje sadrži najmanje jednu funkcionalnu grupu za reakciju sa funkcionalnom grupom drugog hemijskog jedinjenja ili leka. Podrazumeva se da je lek koji sadrži funkcionalnu grupu (kao što je primarna ili sekundarna amin ili hidroksilna funkcionalna grupa) takođe reagens.

[0076] Kako se ovde koristi, termin "ostatak" označava deo molekula kome nedostaje jedan ili više atoma u poređenju sa odgovarajućim reagensom. Ako, na primer, reagens formule "H-X-H" reaguje sa drugim reagensom i postane deo proizvoda reakcije, odgovarajući deo reakcionog proizvoda ima strukturu "H-X-" ili "-X-", dok svaki "- " ukazuje na vezanost za drugu grupu. Shodno tome, biološki aktivni ostatak se oslobađa iz proleka kao lek.

[0077] Podrazumeva se da ako je data sekvenca ili hemijska struktura grupe atoma koja grupa atoma je vezana za dva dela ili prekida deo, pomenuta sekvenca ili hemijska struktura mogu biti vezani za dva ostatka u bilo kojoj orijentaciji, osim ako nije eksplicitno navedeno drugačije. Na primer, ostatak "-C(O)N(R<1>)-" može biti vezan za dva ostatka ili prekidajući ostatak kao "-C(O)N(R<1>)-" ili kao "-N(R<1>)C(O)-". Slično, ostatak

može biti vezan za dva ostatka ili može prekinuti ostatak kao

ao

[0078] Kako se ovde koristi, termin "funkcionalna grupa" označava grupu atoma koja može da reaguje sa drugim grupama atoma. Funkcionalne grupe uključuju, ali nisu ograničene na sledeće grupe: karboksilnu kiselinu (-(C=O)OH), primarni ili sekundarni amin (-NH2, -NH-), maleimid, tiol (-SH), sulfonska kiselina (-(O=S=O)OH), karbonat, karbamat (-O(C=O)N<), hidroksil (-OH), aldehid (-(C=O)H), keton (-(C=O)-), hidrazin (>N-N<), izocijanat,

2

izotiocijanat, fosforna kiselina (-O(P=O)OHOH), fosfonska kiselina (-O (P=O)OHH), haloacetil, alkil halogenid, akriloil, aril fluorid, hidroksilamin, disulfid, sulfonamidi, sumporna kiselina, vinil sulfon, vinil keton, diazoalkan, oksiran i aziridin.

[0079] U slučaju da agonisti CNP sa kontrolisanim oslobađanjem ovog pronalaska sadrže jednu ili više kiselih ili baznih grupa, pronalazak takođe obuhvata njihove odgovarajuće farmaceutski ili toksikološki prihvatljive soli, posebno njihove farmaceutski upotrebljive soli. Prema tome, agonisti CNP sa kontrolisanim oslobađanjem ovog pronalaska koji sadrže kisele grupe mogu se koristiti prema pronalasku, na primer, kao soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili kao soli amonijuma. Precizniji primeri takvih soli obuhvataju natrijumove soli, kalijumove soli, soli kalcijuma, soli magnezijuma ili soli sa amonijakom ili organskim aminima kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiseline. Agonisti CNP sa kontrolisanim oslobađanjem ovog pronalaska koji sadrže jednu ili više baznih grupa, tj. grupa koje se mogu protonirati, mogu biti prisutni i mogu se koristiti prema pronalasku u obliku njihovih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina su hlorovodonik, bromovodonik, fosforna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, naftalendisulfonske kiseline, oksalna kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, benzojeva kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, pivalinska kiselina, dietilsirćetna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, pimelna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, sulfaminska kiselina, fenilpropionska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, izonikotinska kiselina, limunska kiselina, adipinska kiselina, i druge kiseline poznate stručnjaku. Za stručnjake iz ove oblasti su poznati dalji postupci za pretvaranje osnovne grupe u katjon, kao što je alkilacija aminske grupe koja rezultira pozitivno naelektrisanom amonijum grupom i odgovarajućim protivjonom soli. Ako agonisti CNP sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska istovremeno sadrže kisele i bazne grupe, pronalazak takođe uključuje, pored pomenutih oblika soli, unutrašnje soli ili betaine (cviterjone). Odgovarajuće soli se mogu dobiti uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima kao što su, na primer, dovođenjem u kontakt ovih prolekova sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili izmenom anjona ili izmenom katjona sa drugim solima. Predmetni pronalazak takođe uključuje sve soli prolekova ovog pronalaska koje, zbog niske fiziološke kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim proizvodima, ali koje se mogu koristiti, na primer, kao intermedijeri za hemijske reakcije ili za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli.

[0080] Termin „farmaceutski prihvatljiva“ označava supstancu koja uzrokuje štetu kada se primenjuje na pacijenta i poželjno znači da je odobrena od strane regulatorne agencije, kao što je EMA (Evropa) i/ili FDA (SAD) i/ili bilo koja druga nacionalna regulatorna agencija za upotrebu kod životinja, poželjno za upotrebu kod ljudi.

[0081] Kako se ovde koristi, termin "oko" u kombinaciji sa numeričkom vrednošću se koristi da označi opseg u rasponu od i uključujući numeričku vrednost plus i minus ne više od 10% navedene numeričke vrednosti, poželjnije ne više od 8% navedene numeričke vrednosti, još poželjnije ne više od 5% navedene numeričke vrednosti i najpoželjnije ne više od 2% navedene numeričke vrednosti. Na primer, izraz "oko 200" se koristi da označava opseg u rasponu od i uključujući 200 /- 10%, tj. u rasponu od i uključujući 180 do 220; poželjno 200 /- 8%, tj. u rasponu od i uključujući 184 do 216; još poželjnije u rasponu od i uključujući 200 /-5%, tj. u rasponu od i uključujući 190 do 210; a najpoželjnije 200 /-2%, tj. u rasponu od i uključujući 196 do 204. Podrazumeva se da procenat dat kao "oko 20%" ne znači "20% /- 10%", tj. u rasponu od i uključujući 10 do 30%, ali „oko 20%“ znači u rasponu od i uključujući 18 do 22%, odnosno plus i minus 10% numeričke vrednosti koja je 20.

[0082] Kako se ovde koristi, termin "polimer" označava molekul koji sadrži ponavljajuće strukturne jedinice, tj. monomere, povezane hemijskim vezama na linearan, kružni, razgranati, umreženi ili dendrimerni način ili njihovu kombinaciju, koja može biti sintetičkog ili biološkog porekla ili kombinacija oba. Podrazumeva se da polimer može takođe da sadrži jednu ili više drugih hemijskih grupa i/ili ostataka, kao što je, na primer, jedna ili više funkcionalnih grupa. Poželjno, rastvorljivi polimer ima molekulsku težinu od najmanje 0.5 kDa, npr. molekulsku težinu od najmanje 1 kDa, molekulsku težinu od najmanje 2 kDa, molekulsku težinu od najmanje 3 kDa ili molekulsku težinu od najmanje 5 kDa. Ako je polimer rastvorljiv, poželjno je da ima molekulsku težinu od najviše 1000 kDa, kao što je najviše 750 kDa, kao što je najviše 500 kDa, kao što je najviše 300 kDa, kao što je najviše 200 kDa, kao što je najviše 100 kDa. Podrazumeva se da se za nerastvorljive polimere, kao što su hidrogelovi, ne mogu obezbediti značajni rasponi molekulske težine. Podrazumeva se da je i protein polimer u kome su aminokiseline ponavljajuće strukturne jedinice, iako bočni lanci svake aminokiseline mogu biti različiti.

[0083] Kako se ovde koristi, termin "polimer" označava reagens ili ostatak koji sadrži jedan ili više polimera ili polimernih ostataka. Polimerni reagens ili ostatak može izborno da sadrži jedan ili više drugih ostataka/komponenti, koji su poželjno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih:

● C1-50alkil, C2-50alkenil, C2-50alkinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, fenil, naftil, indenil, indanil i tetralinil; i

● veze izabrane iz grupe koja sadrži

● gde

isprekidane linije označavaju vezivanje za ostatak grupe ili reagensa, i

-R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.

[0084] Stručnjak u ovoj oblasti razume da polimerizacioni proizvodi dobijeni reakcijom polimerizacije nemaju svi istu molekulsku težinu, već pokazuju distribuciju molekulske mase. Shodno tome, rasponi molekulske težine, molekulske težine, rasponi broja monomera u polimeru i broja monomera u polimeru kako se ovde koristi, odnose se na prosečnu molekulsku težinu i prosek broja monomera, tj. na aritmetičku sredinu molekulske težine polimera ili polimernog ostatka i aritmetičku sredinu broja monomera polimera ili polimernog ostatka.

[0085] Shodno tome, u polimernoj grupi koja sadrži "x" monomerne jedinice bilo koji ceo broj dat za "x" stoga odgovara aritmetičkoj sredini broja monomera. Bilo koji opseg celih brojeva dat za "x" obezbeđuje opseg celih brojeva u kojima se nalazi aritmetička sredina broja monomera. Ceo broj za "x" dat kao "oko x" znači da aritmetička sredina broja monomera leži u opsegu celih brojeva od x /- 10%, poželjno x /- 8%, poželjnije x /- 5% i najpoželjnije x /- 2%.

[0086] Kako se ovde koristi, termin "prosečna molekulska težina" označava uobičajenu aritmetičku sredinu molekulskih težina pojedinačnih polimera.

[0087] Kako se ovde koristi, termin "rastvorljiv u vodi" u odnosu na nosač znači da kada je takav nosač deo agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem ovog pronalaska, najmanje 1 g agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži takav nosač rastvorljiv u vodi može se rastvoriti u jednom litru vode na 20°C da bi se dobio homogeni rastvor. Shodno tome, termin

2

"nerastvorljiv u vodi" u odnosu na nosač znači da kada je takav nosač deo agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem ovog pronalaska, manje od 1 g agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži takav nosač nerastvorljiv u vodi može rastvoriti u jednom litru vode na 20°C da bi se dobio homogeni rastvor.

[0088] Kako se ovde koristi, termin "hidrogel" označava hidrofilnu ili amfifilnu polimernu mrežu sastavljenu od homopolimera ili kopolimera, koja je nerastvorljiva zbog prisustva kovalentnih hemijskih umrežavanja. Unakrsne veze obezbeđuju strukturu mreže i fizički integritet.

[0089] Kako se ovde koristi, termin "termogeliranje" označava jedinjenje koje je tečnost ili rastvor niskog viskoziteta koji ima viskozitet manji od 500 cps na 25°C pri brzini smicanja od oko 0.1/sekundi na niskoj temperaturi, čiji se raspon temperatura kreće između oko 0°C do oko 10°C, ali koje je jedinjenje veće viskoznosti manje od 10000 cps na 25°C sa brzinom smicanja od oko 0.1/sekundi na višoj temperaturi, čija viša temperatura se kreće između oko 30°C do oko 40°C, kao što je na oko 37°C.

[0090] Kako se ovde koristi, termin "na bazi PEG" u odnosu na ostatak ili reagens znači da navedeni deo ili reagens sadrži PEG. Poželjno, deo ili reagens zasnovan na PEG sadrži najmanje 10% (tež.) PEG, kao što je najmanje 20% (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 30% (tež./tež.) PEG, kao npr. najmanje 40% (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 50% (tež./tež.), kao što je najmanje 60 (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 70% (tež./tež.) PEG, kao na najmanje 80% (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 90% (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 95%. Preostali težinski procenat dela ili reagensa zasnovanog na PEG-u su drugi delovi poželjno odabrani od sledećih ostataka i veza:

● veze izabrane iz grupe koja sadrži

gde

isprekidane linije označavaju vezivanje za preostali deo ostatka ili reagensa, i

-R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.

[0091] Kako se ovde koristi, termin "na bazi PEG koji sadrži najmanje X% PEG" u odnosu na ostatak ili reagens znači da navedeni ostatak ili reagens sadrži najmanje X% (tež./tež.) jedinica etilen glikola (-CH2CH2O-), pri čemu jedinice etilen glikola mogu biti raspoređene u blokovima, naizmenično ili mogu biti nasumično raspoređene unutar ostatka ili reagensa i poželjno su sve jedinice etilen glikola pomenutog dela ili reagensa prisutne u jednom bloku; preostali težinski procenat ostatka ili reagensa zasnovanog na PEG su drugi ostaci poželjno odabrani od sledećih ostataka i veza:

● veze izabrane iz grupe koja sadrži

u čemu

2

isprekidane linije označavaju vezivanje za preostali deo ostatka ili reagensa, i -R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.

[0092] Termin "na bazi hijaluronske kiseline koji sadrži najmanje X% hijaluronske kiseline" se koristi u skladu sa tim.

[0093] Termin "supstituisan" kako se ovde koristi znači da su jedan ili više -H atoma molekula ili ostatka zamenjeni drugim atomom ili grupom atoma, koji se nazivaju "supstituentima".

[0094] Poželjno, jedan ili više dodatnih izbornih supstituenata su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<X1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x1a>R<x1b>), -OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti i gde su C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;

-R<x1>, -R<x1a>, -R<x1b>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti i gde su C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;

svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil i 8- do 11-člani heterobiciklil; pri čemu svaki T<0>je nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti; svaki -R<x2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<x4>, -OR<x4>, -C(O)R<x4>, -C(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2N(R<x4>R<x4a>), -S(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2R<x4>, -S(O)R<x4>, -N(R<x4>)S(O)2N(R<x4a>R<x4b>), -SR<x4>, -N(R<x4>R<x4a>), -NO2, -OC(O)R<x4>, -N(R<x4>)C(O)R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)2R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)R<x4a>, -N(R<x4>)C(O)OR<x4a>, -N(R<x4>)C(O)N(R<x4a>R<x4b>), -OC(O)N(R<x4>R<x4a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više

2

halogena, koji su isti ili različiti;

svaki -R<x3>,<_>R<x3a>, -R<x4>,<_>R<x4a>, -R<x4b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.

[0095] Još poželjnije, jedan ili više dodatnih izbornih supstituenata su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<X1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x1a>R<x1b>), -OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T<0>, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil; pri čemu -T<0>, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti i gde su C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;

svaki -R<x1>, -R<x1a>, -R<x1b>, -R<x3>, -R<x3a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;

svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil i 8- do 11-člani heterobiciklil; pri čemu svaki T<0>je nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti; svaki -R<x2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<x4>, -OR<x4>, -C(O)R<x4>, -C(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2N(R<x4>R<x4a>), -S(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2R<x4>, -S(O)R<x4>, -N(R<x4>)S(O)2N(R<x4a>R<x4b>), -SR<x4>, -N(R<x4>R<x4a>), -NO2, -OC(O)R<x4>, -N(R<x4>)C(O)R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)2R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)R<x4a>, -N(R<x4>)C(O)OR<x4a>, -N(R<x4>)C(O)N(R<x4a>R<x4b>), -OC(O)N(R<x4>R<x4a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

svaki -R<x4>,<_>R<x4a>, -R<x4b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;

Još poželjnije, jedan ili više dodatnih izbornih supstituenata su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<X1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x1a>R<x1b>), -

2

OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T<0>, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; pri čemu -T<0>, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti i gde su C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;

svaki -R<x1>, -R<x1a>, -R<x1b>, -R<x2>, -R<x3>, -R<x3a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;

svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil i 8- do 11-člani heterobiciklil; pri čemu svaki T<0>je nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti.

[0096] Poželjno, najviše 6 -H atoma izborno supstituisanog molekula je nezavisno zamenjeno supstituentom, npr. 5 -H atoma su nezavisno zamenjeni supstituentom, 4 -H atoma su nezavisno zamenjeni supstituentom, 3 -H atoma su nezavisno zamenjeni supstituentom, 2 -H atoma su nezavisno zamenjeni supstituentom, ili je 1 -H atom zamenjen supstituentom.

[0097] Termin "prekinut" znači da je deo umetnut između dva atoma ugljenika ili - ako je umetanje na jednom od krajeva ostatka - između ugljenika ili heteroatoma i atoma vodonika, poželjno između atoma ugljenika i atoma vodonika.

[0098] Kako se ovde koristi, termin "C1-4alkil" sam ili u kombinaciji označava pravolančani ili razgranati alkil deo koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Ako je prisutan na kraju molekula, primeri pravolančanog ili razgranatog C1-4alkil su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekbutil i terc-butil. Kada su dva ostatka molekula povezana pomoću C1-4alkil, zatim primeri za takve C1-4alkil grupe su -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Svaki vodonik C1-4alkil ugljenika može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisano. Izborno, C1-4alkil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što je definisano u nastavku.

[0099] Kako se ovde koristi, termin "C1-6alkil" sam ili u kombinaciji označava pravolančani ili razgranati alkil ostatak koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Ako je prisutan na kraju molekula, primeri pravolančanih i razgranatih C1-6alkil grupa su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil i 3,3-dimetilpropil. Kada su dva ostatka molekula povezana pomoću C1-6alkil grupe, zatim primeri za takve C1-6alkil grupe su -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- i -C(CH3)2-. Svaki atom vodonika C1-6ugljenika

2

može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisano. Izborno, C1-6alkil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što je definisano u nastavku.

[0100] Shodno tome, „C1-10alkil", "C1-20alkil" ili "C1-50alkil" označava alkil lanac koji ima 1 do 10, 1 do 20 ili 1 do 50 atoma ugljenika, respektivno, pri čemu je svaki atom vodonika C1-10, C1-20ili C1-50ugljenika može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisano. Izborno, C1-10ili C1-50alkil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što je definisano u nastavku.

[0101] Kako se ovde koristi, termin "C2-6alkenil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični deo koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik sa 2 do 6 atoma ugljenika. Ako je prisutan na kraju molekula, primeri su -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3i -CH=CH-CH=CH2. Kada su dva ostatka molekula povezana pomoću C2-6alkenil grupe, zatim primer za takav C2-6alkenil je -CH=CH-. Svaki atom vodonika C2-6alkenil ostatka može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisano. Izborno, C2-6alkenil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što je definisano u nastavku.

[0102] Shodno tome, termin alkenil", "C2-20alkenil" ili "C2-50alkenil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični ostatak koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik koja ima 2 do 10, 2 do 20 ili 2 do 50 atoma ugljenika. Svaki atom vodonika u C2-10alkenil, C2-20alkenil ili C2-50alkenil grupi može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisano. Izborno, C2-10alkenil, C2-20alkenil ili C2-50alkenil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što je definisano u nastavku.

[0103] Kako se ovde koristi, termin "C2-6alkinil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični deo koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik sa 2 do 6 atoma ugljenika. Ako je prisutan na kraju molekula, primeri su -C=CH, -CH2-C=CH, CH2-CH2-C=CH i CH2-C=C-CH3. Kada su dva ostatka molekula povezana alkinil grupom, onda je primer -C=C-. Svaki atom vodonika C2-6alkinil grupe može izborno biti zamenjena supstituentom kao što je gore definisano. Izborno, može se pojaviti jedna ili više dvostrukih veza. Izborno, C2-6alkinil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što je definisano u nastavku.

[0104] Shodno tome, kako se ovde koristi, termin "C2-10alkinil", "C2-20alkinil" i "C2-50alkinil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični ostatak koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik koja ima 2 do 10, 2 do 20 ili 2 do 50 atoma ugljenika, respektivno. Svaki atom vodonika u C2-10alkinil, C2-20alkinil ili C2-50alkinil grupi može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisano. Izborno, može se pojaviti

2

jedna ili više dvostrukih veza. Izborno, C2-10alkinil, C2-20alkinil ili C2-50alkinil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što je definisano u nastavku.

[0105] Kao što je gore pomenuto, C1-4alkil, C1-6alkil, C1-10alkil, C1-20alkil, C1-50alkil, C2-6alkenil, C2-10alkenil, C2-20alkenil, C2-50alkenil, C2-6alkinil, C2-10alkinil, C2-20alkenil ili C2-50alkinil može izborno biti prekinut sa jednim ili više ostataka koji su poželjno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih

gde

isprekidane linije označavaju vezivanje za preostali deo ostatka ili reagensa; i

[0106] Kako se ovde koristi, termin "C3-10cikloalkil" označava ciklični alkil lanac koji ima 3 do 10 atoma ugljenika, koji može biti zasićen ili nezasićen, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodekonil svakog atoma hidrogena ili C3-10cikloalkil ugljenik može biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisano. Termin takođe uključuje premošćene bicikluse poput norbornana ili norbomena.

[0107] Termin "8- do 30-člani karbopoliciklil" ili "8- do 30-člani karbopoliciklus" označava ciklični ostatak od dva ili više prstena sa 8 do 30 atoma u prstenu, gde dva susedna prstena dele najmanje jedan atom u prstenu i koji može sadrže do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatični ili ne-aromatični prsten koji je potpuno, delimično ili nezasićen). Poželjno, 8- do 30-člani karbopoliciklil označava ciklični deo od dva, tri, četiri ili pet prstena, poželjnije od dva, tri ili četiri prstena.

[0108] Kako se ovde koristi, termin "3- do 10-člani heterociklil" ili "3- do 10-člani heterociklus" označava prsten sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma u prstenu koji može da sadrži do do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatičnog ili ne-aromatičnog prstena koji je potpuno, delimično ili nezasićen) pri čemu je najmanje jedan atom u prstenu do 4 atoma u prstenu zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od sledećih: sumpor (uključujući --S(O)-, -S(O)2-), kiseonik i azot (uključujući =N(O)-) i pri čemu je prsten vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika ili azota. Primeri za 3- do 10-člane heterocikluse uključuju, ali nisu ograničeni na aziridin, oksiran, tiiran, azirin, oksiren, tiren, azetidin, oksetan, tietan, furan, tiofen, pirol, pirolin, imidazol, imidazolin, pirazol, pirazolin, oksazol, oksazolin, izoksazol, izoksazolin, tiazol, tiazolin, izotiazol, izotiazolin, tiadiazol, tiadiazolin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, tiadiazolidin, sulfolan, piran, dihidropiran, tetrahidropiran, imidazolidin, piridin, piridazin, pirazin, pirimidin, piperazin, piperidin, morfolin, tetrazol, triazol, triazolidin, tetrazolidin, diazepan, azepin i homopiperazin. Svaki atom vodonika 3- do 10-člane heterociklil ili 3- do 10-člane heterociklične grupe može biti zamenjen supstituentom kao što je definisano u nastavku.

[0109] Kako se ovde koristi, termin "8- do 11-člani heterobiciklil" ili "8- do 11-člani heterobiciklus" označava heterociklični deo od dva prstena sa 8 do 11 atoma u prstenu, gde najmanje jedan atom u prstenu dele oba prstena i koji može sadržati do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatični ili nearomatični prsten koji je potpuno, delimično ili nezasićen) pri čemu je najmanje jedan atom u prstenu do 6 atoma u prstenu zamenjeno heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od sledećih: sumpor (uključujući -S(O)-, -S(O)2-), kiseonik i azot (uključujući =N(O)-) i pri čemu je prsten vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika ili azota. Primeri za 8- do 11-člani heterobiciklus su indol, indolin, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol, benzizoksazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzimidazol, benzimidazolin, hinolin, hinazolin, dihidrohinazolin, hinolin, dihidrohinolin, tetrahidrohinolin, dekahidrohinolin, izohinolin, dekahidroizohinolin, tetrahidroizohinolin, dihidroizohinolin, benzazepin, purin i pteridin. Termin 8- do 11-člani heterobiciklus takođe uključuje spiro strukture od dva prstena kao što je 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan ili premošćene heterocikluse kao što je 8-aza-biciklo[3.2.1]oktan. Svaki atom vodonika 8- do 11-članog heterobiciklusa ili 8- do 11-članog heterobicikličnog ugljenika može biti zamenjen supstituentom kao što je definisano u nastavku.

[0110] Slično, termin "8- do 30-člani heteropoliciklil" ili "8- do 30-člani heteropoliciklus" označava heterociklični deo od više od dva prstena sa 8 do 30 atoma u prstenu, poželjno od tri, četiri ili pet prstena, gde dva susedna prsteni dele najmanje jedan atom u prstenu i koji može da

1

sadrži do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatični ili nearomatični prsten koji je potpuno, delimično ili nezasićen), pri čemu je najmanje jedan atom u prstenu do 10 atoma u prstenu zamenjen sa heteroatom izabran iz grupe sumpora (uključujući -S(O)-, -S(O)2-), kiseonika i azota (uključujući =N(O)-) i pri čemu je prsten vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika ili azota.

[0111] Razume se da je izraz „par R<x>/R<y>spojen zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju C3-10cikloalkil ili 3- do 10-člani heterociklil" u odnosu na ostatak strukture

znači da R<x>i R<y>formiraju sledeću strukturu:

pri čemu R je C3-10cikloalkil ili 3- do 10-člani heterociklil.

[0112] Takođe se podrazumeva da izraz „par R<x>/R<y>je spojen zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju prsten A" u odnosu na ostatak strukture

znači da je R<x>i R<y>formiraju sledeću strukturu:

[0113] Kako se ovde koristi, "halogen" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Generalno je poželjno da halogen bude fluoro ili hloro.

[0114] Uopšteno govoreći, termin "sadrže" ili "koji sadrži" takođe obuhvata "sastoji se od" ili "sastoji se od".

[0115] Najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek, tj. hormon rasta može biti u svom slobodnom obliku (tj. u obliku slobodnog leka), može biti u obliku stabilnog konjugata ili može biti u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0116] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je lek u njegovom slobodnom obliku.

[0117] Najmanje još jedan lek je hormon rasta, poželjno humani hormon rasta (hGH) i najpoželjnije humani hormon rasta koji ima sekvencu SEQ ID NO:99:

2

[0118] Tipična doza hGH, poželjno hGH koja ima sekvencu SEQ ID NO:99, primenjena ljudskom pacijentu kreće se od 0.021 mg/kg/nedeljno do 0.7 mg/kg/nedeljno i poželjno je 0.21 mg/kg/nedeljno.

[0119] Tipična doza agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem koja se primenjuje ljudskom pacijentu kreće se od 1.5 µg/kg/dan do 1.5 mg/kg/dan i poželjno je 15 µg/kg/dan.

[0120] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak je hormon rasta u obliku stabilnog konjugata i sadrži najmanje jedan ostatak hormona rasta konjugovan preko stabilne veze sa polimernim ostatkom, poželjno sa polimernim ostatkom rastvorljivim u vodi, bilo direktno ili preko spejser ostatka.

[0121] Poželjno, takav polimerni ostatak, još poželjnije, polimerni ostatak rastvorljiv u vodi, sadrži polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloil-oksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(aminokiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(buterne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli(dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli(glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietil-oksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropil metakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečne kiseline), poli(mlečne-koglikolne kiseline), poli(metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazoline), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), poli(propilen glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli (vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi i drugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, ksilani i njihovi kopolimeri.

[0122] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivan ostatak je hormon rasta u obliku stabilnog konjugata i kovalentno je konjugovan preko stabilne veze sa ostatkom koji se vezuje za albumin. Poželjno, pomenuta grupa koja vezuje albumin je C8-24alkil ostatak ili derivat masne kiseline. Poželjni derivati masnih kiselina su oni opisani u WO 2005/027978 A2 i WO 2014/060512 A1.

[0123] Najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak u obliku stabilnog konjugata sadrži deo hormona rasta, poželjno humani hormon rasta (hGH) i najpoželjnije humani hormon rasta koji ima sekvencu SEQ ID NO:99. Doze hGH, poželjno koje imaju sekvencu SEQ ID NO:99, tipično i poželjno primenjene ljudskom pacijentu su kao što je gore opisano za slobodni hGH konvertovan od ekvivalentnih doza za stabilni konjugat.

[0124] U sledećem primeru izvođenja, najmanje još jedan biološki aktivni deo ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0125] Najmanje jedan dalji biološki aktivni ostatak ili lek u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži ostatak ili lek hormona rasta, poželjno ljudski hormon rasta (hGH) i najpoželjnije ljudski hormon rasta koji ima sekvencu SEQ ID NO: 99. Doze hGH, poželjno koje imaju sekvencu SEQ ID NO:99, tipično i poželjno koje se primenjuju na ljudskog pacijenta su kao što je gore opisano za slobodni hGH pretvoren u ekvivalentne doze stabilnog konjugata.

[0126] U jednom primeru izvođenja, najmanje još jedan biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koje je nerastvorljiv u vodi.

[0127] Poželjno, takvo jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljivo u vodi se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: kristali, nanočestice, mikročestice, nanosfere i mikrosfere.

[0128] U jednom primeru izvođenja, najmanje još jedan biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje je kristal koji sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak.

[0129] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje je nanočestica koja sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak.

[0130] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje je mikročestica koja sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak.

[0131] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dalji biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje je nanosfera koja sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak.

[0132] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koji je mikrosfera koja sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak.

[0133] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje je vezikula koja sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak. Poželjno, takva vezikula

4

koja sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak je micela, lipozom ili polimerzom.

[0134] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi je micela koja sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak.

[0135] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje je lipozom koji sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivan ostatak. Poželjno, takav lipozom je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: akvazomi; nejonske surfaktantne vezikule, kao što su niozomi i proniozomi; katjonske lipozome, kao što je LeciPlex; transferzomi; etozomi; ufazomi; sfingozomi; i farmakozomi.

[0136] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dodtani biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje je polimerzom koji sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak.

[0137] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje sadrži najmanje jedan biološki aktivni ostatak ili lek koji je nekovalentno ugrađen u polimer nerastvorljiv u vodi. Poželjno, takav polimer nerastvorljiv u vodi sadrži polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloil-oksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(aminokiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(buterne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli(dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli(glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietiloksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropil metakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečne kiseline), poli(mlečne-ko-glikolne kiseline), poli(metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazolini), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), poli(propilen glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli(vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi i drugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, ksilani i njihovi kopolimeri.

[0138] U poželjnom primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi koje sadrži najmanje jedan lek ili biološki aktivni ostatak koji je nekovalentno ugrađen u poli(mlečnu ko-glikolnu kiselinu) (PLGA).

[0139] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dalji biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljivog u vodi koje sadrži najmanje jedan biološki aktivni ostatak kovalentno i reverzibilno konjugovan sa polimerom nerastvorljivim u vodi. Poželjno, takav polimer nerastvorljiv u vodi sadrži polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloil-oksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(aminokiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(buterne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli(dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli(glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietil-oksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropilmetakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečne kiseline), poli(mlečna-koglikolna kiselina), poli(metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazolini), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), poli(propilen glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli(vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi, i drugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, ksilani i njihovi kopolimeri.

[0140] Najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljiv u vodi je ostatak ili lek hormona rasta, poželjno ljudski hormon rasta (hGH) i najpoželjnije ljudski hormon rasta koji ima sekvencu SEQ ID NO:99. Doze hGH koje se tipično i poželjno daju ljudskom pacijentu su kao što je gore opisano za slobodni hGH pretvoren u ekvivalentne doze jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem nerastvorljivog u vodi.

[0141] U sledećem primeru izvođenja, najmanje još jedan biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koje je rastvorljivo u vodi.

[0142] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem rastvorljiv u vodi koje sadrži najmanje jedan biološki aktivan ostatak kovalentno konjugovan preko reverzibilne veze sa polimernim delom rastvorljiv u vodi, bilo direktno ili preko spejser ostatka.

[0143] Poželjno, takav polimerni ostatak rastvorljiv u vodi sadrži polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloil-oksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(aminokiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(buterne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli(dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli(glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietiloksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropilmetakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečne kiseline), poli(mlečna-ko-glikolna kiselina), poli(metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazolini), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), poli(propilen glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli(vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi, i drugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, ksilani i njihovi kopolimeri.

[0144] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dalji biološki aktivni ostatak je hormon rasta u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem rastvorljiv u vodi koje je kovalentno konjugovano preko stabilne veze sa ostatkom koji se vezuje za albumin. Poželjno, pomenuta grupa koja vezuje albumin je C8-24alkil ostatak ili derivat masne kiseline. Poželjni derivati masnih kiselina su oni opisani u WO 2005/027978 A2 i WO 2014/060512 A1.

[0145] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan dalji biološki aktivni ostatak ili lek u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem rastvorljiv u vodi sadrži ostatak ili lek hormona rasta, poželjno ljudski hormon rasta (hGH), a najpoželjnije ljudski hormon rasta koji ima sekvencu SEQ ID NO:99. Doze hGH koje se tipično i poželjno daju ljudskom pacijentu su kao što je gore opisano za slobodni hGH pretvoren u ekvivalentne doze jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem rastvorljiv u vodi.

[0146] U jednom primeru izvođenja takvo jedinjenje rastvorljivo u vodi sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrži deo hormona rasta, poželjno hGH deo, najpoželjnije hGH deo koji ima sekvencu SEQ ID NO:99, je formule (1a) ili (1b):

gde

-D je hGH ostatak povezan sa ostatkom jedinjenja preko azota aminske funkcionalne grupe pomenutog hGH ostatka;

n je 0, 1, 2, 3 ili 4;

-X- je hemijska veza ili spejser;

=Y1je izabran iz grupe koja se sastoji od =O i =S;

-Y2- je izabran iz grupe koja se sastoji od -O- i -S-;

-Y3-, -Y5- su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -O- i -S-;

-Y4- je izabran iz grupe koja se sastoji od -O-, -NR<5>- i -C(R<6>R<6a>)-;

-R<1>je nosač, poželjno ostatak na bazi PEG rastvorljiv u vodi koji sadrži najmanje 40% PEG; -R<2>, -R<3>, -R<5>, -R<6>, i -R<6a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 2,2- dimetilpropil, n-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil i 3,3-dimetilpropil;

-R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2 -metilpentil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil i 3,3-dimetilpropil;

-W- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-20alkil izborno prekinut sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C3-10cikloalkil, 8- do 30-člani karbopoliciklil, 3- do 10-člani heterociklil, -C(O)-, -C(O)N(R<7>)-, -O-, -S- i -N(R<7>)-;

-Nu je nukleofil izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -N(R<7>R<7a>), -N(R<7>OH), -N(R<7>)-N(R<7a>R<7b>), -S(R<7>),-COOH,

-Ar- je izabran iz grupe koja se sastoji od:

gde

isprekidane linije označavaju vezanost za ostatak jedinjenja,

-Z<1>- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -O-, -S- i -N(R<7>)-,

-Z<2>- je -N(R<7>)-; i

-R<7>, -R<7a>i -R<7b>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;

pri čemu je jedinjenje formule (1a) ili (1b) izborno dalje supstituisano.

● D formule (1a) ili (1b) je vezan za ostatak jedinjenja preko azota primarnog ili sekundarnog amina, poželjno preko azota N-terminalnog amina ili preko azota amina bočnog lanca lizina. Poželjno, -D formule (1a) ili (1b) je ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO:99.

[0147] U jednom primeru izvođenja =Y<1>formule (1a) ili (1b) je =O.

[0148] U jednom primeru izvođenja -Y<2>- formule (1a) ili (1b) je -O-.

[0149] U jednom primeru izvođenja -Y<3>- formule (1a) ili (1b) je -O-.

[0150] U jednom primeru izvođenja -Y<4>- formule (1a) ili (1b) je -NR<5>-.

[0151] U jednom primeru izvođenja =Y<5>formule (1a) ili (1b) je =O.

[0152] U jednom primeru izvođenja n formule (1a) ili (1b) je 0 ili 1. Najpoželjnije, n formule (1a) ili (1b) je 0.

[0153] Poželjno, R<1>formule (1a) ili (1b) ima molekulsku težinu u rasponu od 10 do 250 kDa, još poželjnije od 15 do 150 kDa.

[0154] U poželjnom primeru izvođenja R<1>formule (1a) ili (1b) ima molekulsku težinu u rasponu od 30 do 50 kDa, još poželjnije od 35 do 45 kDa, još poželjnije od 38 do 42 kDa i najpoželjnije ima molekulsku težinu od oko 40 kDa.

[0155] U sledećem jednako poželjnom primeru izvođenja R<1>formule (1a) ili (1b) ima molekulsku težinu u rasponu od 60 do 100 kDa, još poželjnije od 70 do 90 kDa, još poželjnije od 75 do 85 kDa i najpoželjnije ima molekulsku težinu od oko 80 kDa.

[0156] Poželjno, R<1>formule (1a) ili (1b) je razgranat i sadrži najmanje tri polimerna ostatka koja se takođe mogu nazvati polimernim kracima ili polimernim lancima.

[0157] Poželjnije, R<1>formule (1a) ili (1b) sadrži najmanje jednu tačku grananja, poželjno najmanje dve tačke grananja i najmanje tri polimerna lanca čiji su polimerni lanci poželjno bazirani na PEG, pri čemu je svaka tačka grananja poželjno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: -N<, -CR<8>C<, pri čemu R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, C1-

6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više R<9>, koji su isti ili različiti, i pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-

6alkinil su izborno prekinuti sa -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<10>)-, -S(O)2N(R<10>)-, -S(O)N(R<10>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<10>)S(O)2N(R<10a>)-, -S-, -N(R<10>)-, -OC(OR<10>)(R<10a>)-, -N(R<10>)C(O)N(R<10a>)-, i -OC(O)N(R<10>)-; pri čemu R<9>, R<10>i R<10a>su izabrani od -H, C1-6alkil, C2-

6alkenil i C2-6alkinil.

[0158] U jednom poželjnom primeru izvođenja R<1>formule (1a) ili (1b) sadrži prvu tačku grananja BP<1>od kojih se pružaju najmanje dva spejser ostatka C<1>i C<2>od kojih je najmanje jedan spejser ostatak povezan sa najmanje drugom tačkom grananja BP<2>, od čije druge tačke grananja BP<2>se protežu najmanje dva polimerna ostatka. Poželjnije, R<1>sadrži prvu tačku grananja BP<1>od kojih se pružaju dva spejser ostatka C<1>i C<2>, pri čemu je taj spejser ostatak C<1>povezan sa drugom tačkom grananja BP<2>, od koje druge druge tačke grananja BP<2>protežu se najmanje dva polimerna ostatka, pri čemu je spejser ostatak C<2>je povezan sa trećom tačkom

4

grananja BP<3>, od koje treće tačke grananja BP<3>se protežu najmanje dva polimerna ostatka. Podrazumeva se da su BP<1>, BP<2>, BP<3>, C<1>, C<2>i polimerni ostaci deo R<1>.

[0159] U sledećem poželjnom primeru izvođenja R<1>sadrži spejser ostatak C<1>, koji spejser ostatak C<1>sadrži prvu tačku grananja BP<1>, drugu tačku grananja BP<2>i treću tačku grananja BP<3>pri čemu se najmanje jedan polimerni ostatak proteže od BP<1>, najmanje jedan polimerni ostatak se proteže od BP<2>i najmanje jedan polimerni ostatak se proteže od BP<3>. Poželjnije, R<1>sadrži spejser C<1>, koji spejser ostatak C<1>sadrži prvu tačku grananja BP<1>, drugu tačku grananja BP<2>, treću tačku grananja BP<3>i četvrtu tačku grananja BP<4>pri čemu se najmanje jedan polimerni ostatak proteže od BP<1>, najmanje jedan polimerni ostatak se proteže od BP<2>, najmanje jedan polimerni ostatak se proteže od BP<3>i najmanje jedan polimerni ostatak P<4>se proteže se od BP<4>. Podrazumeva se da su BP<1>, BP<2>, BP<3>, BP<4>, C<1>i polimerni ostaci deo R<1>.

[0160] Poželjno, BP<1>, BP<2>, BP<3>i BP<4>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -CR<8><, >Cje izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:, -H, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više R<9>, koji su isti ili različiti, i gde C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su izborno prekinuti sa -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<10>)-, -S(O)2N(R<10>)-, -S(O)N(R<10>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<10>)S(O)2N(R<10a>)-, -S-, -N(R<10>)-, -OC(OR<10>)(R<10a>)-, -N(R<10>)C(O)N(R<10a>)-, i -OC(O)N(R<10>)-; pri čemu R<9>, R<10>i R<10a>su izabrani od -H, C1-6alkil, C2-

6alkenil i C2-6alkinil.

[0161] Poželjno, C<1>i C<2>su nezavisno od drugih izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više R<11>, koji su isti ili različiti, i gde C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<12>)-, -S(O)2N(R<12>)-, -S(O)N(R<12>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<12>)S(O)2N(R<12a>)-, -S-, -N(R<12>)-, -OC(OR<12>)(R<12a>)-, -N(R<12>)C(O)N(R<12a>)-, i -OC(O)N(R<12>)-;

pri čemu je -T- nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8-do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil, i pri čemu je svaki -T- nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, koji su isti ili različiti;

pri čemu svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<12>, -OR<12>, -C(O)R<12>, -C(O)N(R<12>R<12a>), -S(O)2N(R<12>R<12a>), -S(O)N(R<12>R<12a>), -S(O)2R<12>, -S(O)R<12>, -N(R<12>)S(O)2N(R<12a>R<12b>), -SR<12>, -N(R<12>R<12a>), -NO2, -OC(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)R<12a>, -N(R<12>)S(O)2R<12a>, -N(R<12>)S(O)R<12a>, -N(R<12>)C(O)OR<12a>, N(R<12>)C(O)N(R<12a>R<12b>), -OC(O)N(R<12>R<12a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

i pri čemu svaki R<12>, R<12a>i R<12b>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.

[0162] Poželjno, P<1>, P<2>, P<3>, P<4>su nezavisno jedan od drugog polimerni ostatak, poželjnije lanac na bazi PEG koji sadrži najmanje 40% PEG, još poželjnije najmanje 50% PEG, još poželjnije najmanje 60% PEG, još poželjnije najmanje 70% PEG, još poželjnije najmanje 80% PEG, još poželjnije najmanje 90% PEG i najpoželjnije najmanje 95% PEG.

[0163] U jednom poželjnom primeru izvođenja P<1>, P<2>, P<3>i P<4>imaju nezavisno jedan od drugog molekulsku težinu u rasponu od 5 kDa do 20 kDa, poželjnije u rasponu od 7 do 15 kDa, još poželjnije u rasponu od 8 do 12 kDa i najpoželjnije imaju molekulsku težinu od oko 10 kDa.

[0164] U jednako poželjnom primeru izvođenja P<1>, P<2>, P<3>i P<4>imaju nezavisno jedan od drugog molekulsku težinu u rasponu od 10 do 30 kDa, poželjnije u rasponu od 15 do 25 kDa, još poželjnije u rasponu od 17 do 23 kDa i najpoželjnije imaju molekulsku težinu od oko 20 kDa.

[0165] U poželjnom primeru izvođenja -R<1>formule (1a) ili (1b) sadrži ostatak formule (2)

gde

-BP<1><, -BP<2><

su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -N)<; R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih H, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;

-P<1>, -P<2>, -P<3>i -P<4>su nezavisno jedan od drugog lanac zasnovan na PEG koji sadrži najmanje 40% PEG i koji ima molekulsku težinu u rasponu od 5 do 30 kDa;

-C<1>- i -C<2>- su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više R<9>, koji su isti ili različiti i gde C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<10>)-, -S(O)2N(R<10>)-, -S(O)N(R<10>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<10>)S(O)2N(R<10a>)-, -S-, -N(R<10>)-, -OC(OR<10>)(R<10a>)-, -N(R<10>)C(O)N(R<10a>)-, i OC(O)N(R<10>)-;

svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki T nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>, koji su isti ili različiti;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<11>, -OR<11>, -C(O)Rn<11>, -C(O)N(R<11>R<11a>), -S(O)2N(R<11>R<11a>), -S(O)N(R<11>R<11a>), -S(O)2R<11>, -S(O)R<11>, -N(R<11>)S(O)2N(R<11a>R<11b>), -SR<11>, -N(R<11>R<11a>), -NO2, -OC(O)R<11>, -N(R<11>)C(O)R<11a>,-N(R<11>)S(O)2R<11a>, -N(R<11>)S(O)R<11a>, -N(R<11>)C(O)OR<11a>, -N(R<11>)C(O)N(R<11a>R<11b>), -OC(O)N(R<11>R<11a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i

svaki R<10>, R<10a>, R<11>, R<11a>i R<11b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-

6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.

[0166] U poželjnom primeru izvođenja BP<1>formule (2) je -N<.

[0167] U poželjnom primeru izvođenja BP<2>i BP<2>formule (2) su oba -CH<.

[0168] Povoljno je ako prva tačka grananja BP<1>i mesto vezivanja X su odvojeni ne više od određenog broja atoma.

[0169] Poželjno, kritično rastojanje u jedinjenjima formule (1a) ili (1b) je manje od 60 atoma, poželjnije manje od 50 atoma, još poželjnije manje od 40 atoma, još poželjnije manje od 30 atoma, još poželjnije manje od 20 atoma i najpoželjnije manje od 10 atoma.

[0170] Termin "kritična udaljenost" odnosi se na najkraću udaljenost merenu kao broj atoma između prve tačke grananja BP<1>sadržanu u R<1>i atoma označenog zvezdicom u formuli (a), ako je jedinjenje formule (1a), ili se odnosi na broj atoma između prve tačke grananja BP<1>sadržane u R<1>i atoma označenog zvezdicom u formuli (b), ako je jedinjenje formule (1b):

pri čemu isprekidane linije označavaju vezu za ostatak jedinjenja formule (1a) u slučaju (a) i za ostatak jedinjenja formule (1b) u slučaju (b).

[0171] U poželjnom primeru izvođenja -P<1>, -P<2>, -P<3>i -P<4>formule (2) nezavisno jedna od druge

4

imaju molekulsku težinu u rasponu od 5 kDa do 20 kDa, poželjnije u rasponu od 7 do 15 kDa, još poželjnije u rasponu od 8 do 12 kDa i najpoželjnije imaju molekulsku težinu od oko 10 kDa.

[0172] U jednako poželjnom primeru izvođenja -P<1>, -P<2>, -P<3>i -P<4>formule (2) nezavisno jedan od drugog imaju molekulsku težinu u rasponu od 10 do 30 kDa, poželjnije u rasponu od 15 do 25 kDa, još poželjnije u rasponu od 17 do 23 kDa i najpoželjnije imaju molekulsku težinu od oko 20 kDa.

[0173] U poželjnom primeru izvođenja -C<1>- i -C<2>- formule (2) su C1-50alkil, koji C1-50alkil je prekinut sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -O-, -C(O)N(R<10>)- i 3- do 10-člani heterociklil; pri čemu je 3- do 10-člani heterociklil supstituisan sa najmanje jednim okso (=O).

[0174] Najpoželjnije, -C<1>- i -C<2>- formule (2) su formule (2a)

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa BP<1>;

neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa BP<2>ili BP<3>, redom;

q1 je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; poželjno q1 je 4, 5, 6, 7 ili 8; poželjnije q1 je 5, 6 ili 7; najpoželjnije q1 je 6;

q2 je 1, 2, 3, 4 ili 5; poželjno q2 je 1, 2 ili 3; najpoželjnije q2 je 2;

q3 je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; poželjno q3 je 2, 3, 4 ili 5; poželjnije q3 je 2, 3 ili 4; najpoželjnije q3 je 3;

q4 je 1, 2 ili 3; najpoželjnije, q4 je 1.

[0175] U poželjnom primeru izvođenja P<1>, P<2>, P<3>i P<4>formule (2) su nezavisno jedna od druge formule (2b)

gde

isprekidana linija označava vezivanje ostatka R<1>, odnosno na BP<2>ili BP<3>, redom,

m je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; poželjno 0 ili 1,

p je ceo broj u rasponu od 57 do 1420, poželjnije od 85 do 850; i

q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

[0176] U poželjnom primeru izvođenja p formule (2b) se kreće od 170 do 284, još poželjnije od 198 do 255 i najpoželjnije od 215 do 238.

[0177] U jednako poželjnom primeru izvođenja p formule (2b) se kreće od 340 do 568, još poželjnije od 398 do 510 i najpoželjnije od 426 do 482.

[0178] Poželjnije, -R<1>sadrži ostatak formule (2c):

gde

p1, p2, p3 i p4 su nezavisno ceo broj u rasponu od 57 do 1420, još poželjnije od 85 do 850.

[0179] U poželjnom primeru izvođenja p1, p2, p3 i p4 formule (2c) su ceo broj nezavisno izabran od 170 do 284, još poželjnije od 198 do 255 i najpoželjnije od 215 do 238.

[0180] U jednako poželjnom primeru izvođenja p1, p2, p3 i p4 formule (2c) su ceo broj nezavisno izabran od 340 do 568, još poželjnije od 398 do 510 i najpoželjnije od 426 do 482.

[0181] U poželjnom primeru izvođenja -R<2>formule (1b) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Poželjnije, -R<2>formule (1b) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil i izopropil. Još poželjnije -R<2>formule (1b) se bira od -H, metila i etila. Najpoželjnije, -R<2>formule (1b) je -H.

[0182] U poželjnom primeru izvođenja -R<3>formule (1a) i (1b) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Poželjnije, -R<3>formule (1a) i (1b) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil i izopropil. Još poželjnije -R<3>formule (1a) i (1b) se bira od -H, metila i etila. Najpoželjnije, -R<3>formule (1a) i (1b) je -H.

[0183] U poželjnom primeru izvođenja, svaki -R<4>formule (1a) ili (1b) je nezavisno izabran od metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, izobutila, sek-butila i terc-butila. Poželjnije, -R<4>

4

formule (1a) ili (1b) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, n-propil i izopropil. Još poželjnije -R<4>formule (1a) ili (1b) se bira od metila i etila.

[0184] U poželjnom primeru izvođenja -R<5>formule (1a) ili (1b) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Poželjnije, -R<5>formule (1a) ili (1b) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil i izopropil. Još poželjnije -R<5>formule (1a) ili (1b) se bira od metila i etila. Najpoželjnije, -R<5>formule (1a) ili (1b) je metil.

[0185] U poželjnom primeru izvođenja -R<6>i -R<6a>formule (1a) ili (1b) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Poželjnije, -R<6>i -R<6a>formule (1a) ili (1b) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil i izopropil. Još poželjnije -R<6>i -R<6a>formule (la) ili (1b) su nezavisno izabrani od -H, metila i etila. Najpoželjnije, -R<6>i -R<6a>formule (1a) ili (1b) su oba -H.

[0186] U poželjnom primeru izvođenja X formule (1a) ili (1b) je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z1>)-, -S(O)2N(R<z1>)-, -S(O)N(R<z1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z1>)S(O)2N(R<z1a>)-, -S-, -N(R<z1>)-, -OC(OR<z1>)(R<z1a>)-, -N(R<z1>)C(O)N(R<z1a>)-, -OC(O)N(R<z1>)-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više R<z2>, koji su isti ili različiti i gde C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z3>)-, -S(O)2N(R<z3>)-, -S(O)N(R<z3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z3>)S(O)2N(R<z3a>)-, -S-, -N(R<z3>)-, -OC(OR<z3>)(R<z3a>)-, -N(R<z3>)C(O)N(R<z3a>)-, i -OC(O)N(R<z3>)-;

R<z1>i R<z1a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T, C1-

50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više R<z2>, koji su isti ili različiti, i gde C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z4>)-, -S(O)2N(R<z4>)-, -S(O)N(R<z4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z4>)S(O)2N(R<z4a>)-, -S-, -N(R<z4>)-, -OC(OR<z4>)(R<z4a>)-, -N(R<z4>)C(O)N(R<z4a>)-, i -OC(O)N(R<z4>)-;

svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki T nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<z2>, koji su isti ili različiti;

svaki R<z2>R3 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O),

4

COOR<z5>, -OR<z5>, -C(O)R<z5>, -C(O)N(R<z5>R<z5a>), -S(O)2N(R<z5>R<z5a>), -S(O)N(R<z5>R<z5a>), -S(O)2R<z5>, -S(O)R<z5>, -N(R<z5>)S(O)2N(R<z5a>R<z5b>), -SR<z5>, -N(R<z5>R<z5a>), -NO2, -OC(O)R<z5>, -N(R<z5>)C(O)R<z5a>, -N(R<z5>)S(O)2R<z5a>, -N(R<z5>)S(O)R<z5a>, -N(R<z5>)C(O)OR<z5a>, -N(R<z5>)C(O)N(R<z5a>R<z5b>), -OC(O)N(R<z5>R<z5a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

svaki R<z3>, R<z3a>, R<z4>, R<z4a>, R<z5>, R<z5a>i R<z5b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.

[0187] Još poželjnije, X formule (1a) ili (1b) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-

10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil; pri čemu C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više R<z2>, koji su isti ili različiti i gde C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z3>)-, -S(O)2N(R<z3>)-, -S(O)N(R<z3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z3>)S(O)2N(R<z3a>)-, -S-, -N(R<z3>)-, -OC(OR<z3>)(R<z3a>)-, -N(R<z3>)C(O)N(R<z3a>)-, i -OC(O)N(R<z3>)-;

svaki R<z2>je nezavisno izabran od C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

svaki R<z3>, R<z3a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.

[0188] Još poželjnije, X formule (1a) ili (1b) je C1-10alkil koji je izborno prekinut sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z3>)-, -S-, -N(R<z3>)-, -OC(OR<z3>)(R<z3a>)- i -OC(O)N(R<z3>)-;

svaki R<z3>, R<z3>je nezavisno izabran od -H i C1-6alkil.

[0189] Najpoželjnije, X formule (1a) ili (1b) je formule (3)

gde

4

isprekidana linija označena zvezdicom ukazuje na vezu sa R<1>;

neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa ostatkom jedinjenja;

q5 je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; poželjno q5 je 1, 2, 3, 4 ili 5; poželjnije q5 je 2, 3 ili 4; najpoželjnije q5 je 3;

[0190] Poželjno, Ar formule (1a) ili (1b) je fenil. Najpoželjnije je Ar formule (la) ili (1b).

pri čemu isprekidane linije označavaju vezu sa ostatkom jedinjenja formule (1a) ili (1b).

[0191] Poželjno, W formule (1a) ili (1b) je C1-20alkil, izborno prekinut sa C3-10cikloalkil, -C(O)-, -C(O)N(R<7>)-, -O-, -S- i -N(R<7>)-. Još poželjnije, W formule (1a) i (1b) je C1-10alkil, izborno prekinut sa C3-10cikloalkil, -C(O)-, -C(O)N(R<7>)-, -O-, -S- i -N(R<7>)-. Još poželjnije, W formule (1a) i (1b) je C1-6alkil, izborno prekinut sa C3-10cikloalkil, -C(O)-, -C(O)N(R<7>)-, -O-, -S- i -N(R<7>)-. Najpoželjnije, W formule (1a) ili (1b) je

gde

isprekidane linije označavaju vezanost za ostatak molekula.

[0192] Poželjno, -Nu formule (1a) ili (1b) je -N(R<7>R<7a>).

[0193] Poželjno, -R<7>i -R<7a>formule (1a) ili (1b) su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i tercbutil. Poželjnije, -R<7>i -R<7a>formule (1a) ili (1b) su nezavisno jedan od drugog izabrani od -H, metila, etila, n-propila i izopropila. Još poželjnije, -R<7>i -R<7a>formule (1a) ili (1b) su nezavisno jedan od drugog izabrani između metila ili etila. Najpoželjnije, -R<7>i -R<7a>formule (1a) ili (1b) su oba metil.

[0194] Poželjno, jedinjenje hormona rasta rastvorljivo u vodi sa kontrolisanim oslobađanjem je jedinjenje 2 iz primera 2 WO2016/079114A1. Shodno tome, poželjno jedinjenje hormona rasta rastvorljivo u vodi sa kontrolisanim oslobađanjem ima strukturu formule (A1):

4

[0195] Agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP, u fiziološkim uslovima sa poluživotom otpuštanja od najmanje 6 sati. Poželjno, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 12 sati. Još poželjnije, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 24 sata. Još poželjnije, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 48 sati. Još poželjnije, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 72 sata. Još poželjnije, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 96 sati. Još poželjnije, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 120 sati. Još poželjnije, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP u fiziološkim uslovima sa poluživotom otpuštanja od najmanje 144 sata.

[0196] Agonist CNP je CNP. Još poželjnije, agonist CNP je CNP koji ima sekvencu SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 ili SEQ ID NO:30. Najpoželjnije, agonist CNP je CNP koji ima sekvencu SEQ ID NO:24.

[0197] U jednom primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je nerastvorljiv u vodi.

[0198] Poželjno, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je izabran iz grupe koja se sastoji

4

od sledećih: kristali, nanočestice, mikročestice, nanosfere i mikrosfere.

[0199] U jednom primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je kristal koji sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP.

[0200] U sledežem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je nanočestica koja sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP.

[0201] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je mikročestica koja sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP.

[0202] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je nanosfera koja sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP.

[0203] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je mikrosfera koja sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP.

[0204] U jednom primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je vezikula koja sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP. Poželjno, takva vezikula koja sadrži najmanje jedan agonist CNP je micela, lipozom ili polimerzom.

[0205] U jednom primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je micela koja sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP.

[0206] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je lipozom koji sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP. Poželjno, takav lipozom je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: akvazomi; nejonske surfaktantne vezikule, kao što su niozomi i proniozomi; katjonske lipozome, kao što je LeciPlex; transferzomi; etozomi; ufazomi; sfingozomi; i farmakozomi.

[0207] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je polimerzom koji sadrži najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP.

[0208] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži najmanje jedan agonist CNP nekovalentno ugrađen u polimer nerastvorljiv u vodi, pri čemu agonist CNP je CNP. Poželjno, takav polimer nerastvorljiv u vodi sadrži polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloil-oksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(amino kiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(buterne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli(dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli(glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietiloksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropil metakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečne kiseline), poli(mlečna-ko-glikolna kiselina), poli(metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazolini), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), poli(propilen glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli(vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi, i dtugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, ksilani i njihovi kopolimeri.

[0209] U poželjnom primeru izvođenja CNP sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži najmanje jedan agonist CNP nekovalentno ugrađen u poli(mlečnu-ko-glikolnu kiselinu) (PLGA), pri čemu agonist CNP je CNP.

[0210] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži najmanje jedan agonist CNP kovalentno i reverzibilno konjugovan sa polimerom nerastvorljivim u vodi, pri čemu agonist CNP je CNP. Poželjno, takav polimer nerastvorljiv u vodi sadrži polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloil-oksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(aminokiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(maslačne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli(dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli(glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietil-oksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropilmetakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečna kiselina), poli(mlečna-koglikolna kiselina) (metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazolini), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), poli(propilen glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli(vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi, i drugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, ksilani i njihovi kopolimeri.

[0211] Poželjno, takav agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži najmanje jedan agonist CNP kovalentno i reverzibilno konjugovan sa polimerom nerastvorljivim u vodi je prolek agonista CNP koji sadrži konjugat D-L, gde agonist CNP je CNP i gde

-D je CNP ostatak; i

-L sadrži reverzibilni prolek linker ostatak -L<1>-;

1

pri čemu -L<1>- je supstituisan sa -L<2>-Z' i izborno je dalje supstituisan; pri čemu

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser; i

-Z' je ostatak nosača nerastvorljiv u vodi.

[0212] Podrazumeva se da mnoštvo ostataka -L<2>-L<1>-D je povezan sa nosačem -Z' koji je nerastvorljiv u vodi.

[0213] Nosač -Z' nerastvorljiv u vodi je poželjno hidrogel. Poželjno, takav hidrogel sadrži polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloil-oksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(aminokiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(buterne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli (dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli(glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietil-oksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropilmetakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečna kiselina), poli(mlečna-koglikolna kiselina), poli(metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazolini), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), poli(propilen glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli(vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksilopropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi i drugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, i njihovi kopolimeri.

[0214] Ako je nosač -Z' hidrogel, poželjno je hidrogel koji sadrži PEG ili hijaluronsku kiselinu. Najpoželjnije da takav hidrogel sadrži PEG.

[0215] Još poželjnije, nosač -Z' je hidrogel kao što je opisano u WO 2006/003014 A2, WO 2011/012715 A1 ili WO 2014/056926 A1.

[0216] U sledećem primeru izvođenja -Z' je polimerna mreža formirana fizičkim agregacijom polimernih lanaca, čije fizičko agregiranje je poželjno uzrokovano vodoničnim vezama, kristalizacijom, formiranjem heliksa ili kompleksiranjem. U jednom primeru izvođenja takva polimerna mreža je termogelirajući polimer.

[0217] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je rastvorljiv u vodi.

[0218] U poželjnom primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je formule

2

(Ia) ili (Ib):

u čemu

-D je CNP ostatak;

-L<1>- je reverzibilni linker ostatak proleka;

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;

-Z je ostatak nosača rastvorljiv u vodi;

x je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 i 16; i

y je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5.

[0219] Podrazumeva se da su jedinjenja (Ia) i (Ib) prolekovi.

[0220] Poželjno, x formule (Ia) je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 6 i 8. Poželjnije je x formule (Ia) ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 4 i 6. Još poželjnije je x formule (Ia) ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 4 i 6, a najpoželjnije x formule (Ia) je 1.

[0221] Poželjno, y formule (Ib) je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 ili 3. U jednom poželjnom primeru izvođenja y formule (Ib) je 1. U jednako poželjnom primeru izvođenja y formule (Ib) je 2.

[0222] Poželjno agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem formule (Ia) sa x = 1.

[0223] Deo -L<1>- je reverzibilni linker proleka iz kojeg se oslobađanja lek, tj. CNP u svom slobodnom obliku, tj. -L<1>- je linker proleka bez traga. Pogodni linkeri prolekova su poznati u tehnici, kao što su, na primer, reverzibilni linker ostaci prolekova otkriveni u WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1 i WO 2013/024053 A1.

[0224] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je reverzibilni linker proleka kao što je opisano u WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 i WO 2013/160340 A1.

[0225] Deo -L<1>- može se povezati sa -D preko bilo koje vrste veze, pod uslovom da je reverzibilna. Poželjno, -L<1>- je povezan sa -D preko veze izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: amid, estar, karbamat, acetal, aminal, imin, oksim, hidrazon, disulfid i acilguanidin. Još poželjnije -L<1>- je vezan za -D preko veze izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: amid, estar, karbamat i acilgvanidin. Podrazumeva se da ove veze možda nisu po sebi reverzibilne, ali da susedne grupe sastavljene od -L<1>- mogu učiniti vezu reverzibilnom.

[0226] U poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- je povezan sa -D preko amidne veze.

[0227] Posebno poželjan ostatak -L<1>- otkriven je u WO 2009/095479 A2. Shodno tome, u jednom poželjnom primeru izvođenja, deo -L<1>- ima formulu (II):

pri čemu isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je deo agonista CNP formiranjem amidne veze;

-X- je -C(R<4>R<4a>)-; -N(R<4>)-; -O-; -C(R<4>R<4a>)-C(R<5>R<5a>)-; -C(R<5>R<5a>)-C(R<4>R<4a>)-; -C(R<4>R<4a>)-N(R<6>)-; -N(R<6>)-C(R<4>R<4a>)-; -C(R<4>R<4a>)-O-; -O-C(R<4>R<4a>)-; ili -C(R<7>R<7a>)-;

X<1>je C; ili S(O);

-X<2>- je -C(R<8>R<8a>)-; ili -C(R<8>R<8a>)-C(R<9>R<9a>)-;

=X<3>je =O; =S; ili =N-CN;

-R<1>, -R<1a>, -R<2>, -R<2a>, -R<4>, -R<4a>, -R<5>, -R<5a>, -R<6>, -R<8>, -R<8a>, -R<9>, -R<9a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H; i C1-6alkil;

-R<3>, -R<3a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H; i C1-6alkil, pod uslovom da u slučaju da je jedan od -R<3>, -R<3a>ili su oba različita od -H, oni su povezani sa N za koji su vezani preko SP<3>-hibridizovanog atoma ugljenika;

-R<7>je -N(R<10>R<10a>); ili -NR<10>-(C=O)-R<11>;

-R<7a>, -R<10>, -R<10a>, -R<11>su nezavisno jedan od drugog -H; ili C1-6alkil;

izborno, jedan ili više parova -R<1a>/-R<4a>, -R<1a>/-R<5a>, -R<1a>/-R<7a>, -R<4a>/-R<5a>, -R<8a>/-R<9a>formiraju hemijsku vezu;

izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<1a>, -R<2>/-R<2a>, -R<4>/-R<4a>, -R<5>/-R<5a>, -R<8>/-R<8a>, -R<9>/-R<9a>su spojeni zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju C3-10cikloalkil; ili 3- do 10-člani heterociklil; izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<4>, -R<1>/-R<5>, -R<1>/-R<6>, -R<1>/-R<7a>, -R<4>/-R<5>, -R<4>/-R<6>, -R<8>/-R<9>, -R<2>/-R<3>su spojeni zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju prsten A;

izborno, R<3>/R<3a>su spojeni zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju 3- do 10-člani heterocikl;

A je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil; naftil; indenil; indanil; tetralinil; C3-10cikloalkil; 3- do 10-člani heterociklil; i 8- do 11-člani heterobiciklil; i

pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod

4

uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (II) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' ili supstituent;

gde

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;

-Z je nosač rastvorljiv u vodi; i

-Z' je nosilac nerastvorljiv u vodi.

[0228] Poželjno -L<1>- formule (II) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0229] U jednom primeru izvođenja -L<1>- formule (II) nije dalje supstituisan.

[0230] Podrazumeva se da ako -R<3>/-R<3a>formule (II) spojeni zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3- do 10-člani heterocikl, mogu se formirati samo takvi 3- do 10-člani heterociklusi u kojima su atomi direktno vezani za azot SP<3>-hibridizovanih atoma ugljenika. Drugim rečima, takav 3- do 10-člani heterociklus formiran od -R<3>/-R<3a>zajedno sa atomom azota za koji su vezani ima sledeću strukturu:

gde

isprekidana linija označava vezu sa ostatkom -L<1>-;

prsten sadrži 3 do 10 atoma koji sadrže najmanje jedan azot; i

R<#>i R<##>predstavljaju SP<3>-hidridizovani atom ugljenika.

[0231] Takođe se podrazumeva da 3- do 10-člani heterociklus može biti dalje supstituisan.

[0232] Primeri izvođenja pogodnih 3- do 10-članih heterocikla formiranih od -R<3>/-R<3a>formule (II) zajedno sa atomom azota za koji su vezani su sledeći:

gde

isprekidane linije označavaju vezanost za ostatak molekula; i

-R se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil.

-L<1>- formule (II) može izborno biti dalje supstituisan. Uopšteno govoreći, bilo koji supstituent se može koristiti ukoliko to ne utiče na princip cepanja, tj. vodonik označen zvezdicom u formuli (II) nije zamenjen i azot sledećeg ostatka

formule (II) ostaje deo primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina, tj. -R<3>i -R<3a>su nezavisno jedan od drugog -H ili su povezani sa -N< preko SP<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.

[0233] U jednom primeru izvođenja -R<1>ili -R<1a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'. U sledećem primeru izvođenja -R<2>ili -R<2a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'. U sledećem primeru izvođenja -R<3>ili -R<3a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'. U sledećem primeru izvođenja -R<4>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'. U sledećem primeru izvođenja -R<5>ili -R<5a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'. U sledećem primeru izvođenja -R<6>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'. U sledećem primeru izvođenja -R<7>ili -R<7a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'. U sledećem primeru izvođenja -R<8>ili -R<8a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'. U sledećem primeru izvođenja -R<9>ili -R<9a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0234] Najpoželjnije -R<4>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0235] Poželjno, -X- formule (II) je -C(R<4>R<4a>)- ili -N(R<4>)-. Najpoželjnije, -X- formule (II) je -C(R<4>R<4a>)-.

[0236] Poželjno, X<1>formule (II) je C.

[0237] Poželjno, =X<3>formule (II) je =O.

[0238] Poželjno, -X<2>- formule (II) je -C(R<8>R<8a>)-.

[0239] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (II) je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (II) su -H.

[0240] Poželjno, -R<1>i -R<1a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Poželjnije, najmanje jedan od -R<1>i -R<1a>formule (II) je -H. Još poželjnije oba -R<1>i -R<1a>formule (II) su -H.

[0241] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (II) je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (II) su H.

[0242] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije bar jedan od -R<3>i -R<3a>formule (II) je metil.

U jednako poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (II) su oba -H. U sledećem jednako poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (II) su oba metil.

[0243] Poželjno, -R<3>formule (II) je -H i -R<3a>formule (II) je metil.

[0244] Poželjno, -R<4>i -R<4a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<4>i -R<4a>formule (II) je -H. Još poželjnije oba -R<4>i -R<4a>formule (II) su -H.

[0245] Poželjno, ostatak -L<1>- ima formulu (IIa):

-R<1>, -R<1a>, -R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>, -R<4>, -R<4a>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i pri čemu -L<1>- je zamenjeno sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIa) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' ili supstituentom.

[0246] Poželjno -L<1>- formule (IIa) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0247] Poželjno, deo -L<1>- formule (IIa) nije dalje supstituisan.

[0248] Poželjno, -R<1>i -R<1a>formule (IIa) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<1>i -R<1a>formule (IIa) je -H. Još poželjnije oba -R<1>i -R<1a>formule (IIa) su -H.

[0249] Poželjno, -R<4>i -R<4a>formule (IIa) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<4>i -R<4a>formule (IIa) je -H. Još poželjnije oba -R<4>i -R<4a>formule (IIa) su -H.

[0250] Poželjno, -X<2>- formule (IIa) je -C(R<8>R<8a>)-.

[0251] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIa) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIa) je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (IIa) su -H.

[0252] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (IIa) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (IIa) je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (IIa) su H.

[0253] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (IIa) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije bar jedan od -R<3>i -R<3a>formule (IIa) je metil. U jednako poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (IIa) su oba -H. U drugom jednako poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (IIa) su oba metil.

[0254] Poželjno, -R<3>formule (IIa) je -H i -R<3a>formule (IIa) je metil.

[0255] Poželjno, deo -L<1>- ima formulu (IIb):

-R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i

pri čemu -L<1>- je zamenjeno sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIb) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' ili supstituentom.

[0256] Poželjno -L<1>- formule (IIb) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0257] Poželjno, deo -L<1>- formule (IIb) nije dalje supstituisan.

[0258] Po mogućstvu, -Ks<2>- formule (IIb) je -C(R<8>R<8a>)-.

[0259] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIb) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIb) je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (IIb) su -H.

[0260] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (IIb) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (IIb) je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (IIb) su H.

[0261] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (IIb) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<3>i -R<3a>formule (IIb) je metil. U jednako poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (IIb) su oba -H. U drugom jednako poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (IIb) su oba metil.

[0262] Najpoželjnije, -R<3>formule (IIb) je -H i -R<3a>formule (IIb) je metil.

[0263] Još poželjnije je ostatak -L<1>- ima formulu (IIb'):

gde

isprekidana linija označava vezivanje za azot D koji je deo agonista CNP formiranjem amidne veze;

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-;

pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIb') nije zamenjen supstituentom.

[0264] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIb') nije dalje supstituisan.

[0265] Poželjno, -X<2>- formule (IIb') je -C(R<8>R<8a>)-.

[0266] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIb') su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIb') je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (IIb') su -H.

[0267] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (IIb') su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil i etil. Poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (IIb') je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (IIb') su -H.

[0268] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (IIb') su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<3>i -R<3a>formule (IIb') je metil. U jednako poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (IIb') su oba -H. U sledećem jednako poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (IIb') su oba metil.

[0269] Najpoželjnije, -R<3>formule (IIb') je -H i -R<3a>formule (IIb') je metil.

[0270] Poželjno, ostatak -L<1>- ima formulu (IIc):

pri čemu isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je deo agonista CNP formiranjem amidne veze; i

pri čemu -L<1>- je zamenjeno sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIc) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' ili supstituentom.

[0271] Poželjno -L<1>- formule (IIc) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0272] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIc) nije dalje supstituisan.

[0273] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- ima formulu (IIc-a):

pri čemu -L<1>- je zamenjeno sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIc) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' ili supstituent.

[0274] Poželjno -L<1>- formule (IIc-a) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0275] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIc-a) nije dalje supstituisan.

[0276] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- ima formulu (IIc-b):

[0277] Poželjno -L<1>- formule (IIc-b) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0278] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIc-b) nije dalje supstituisan.

[0279] Još poželjnije je ostatak -L<1>- izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: formule (IIci), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) i (IIc-v):

gde

neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezivanje za azot -D koji je deo agonista CNP formiranjem amidne veze; i

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'; i -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) i (IIc-v) nije zamenjen sa supstituent.

[0280] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) i (IIc-v) nije dalje supstituisan.

[0281] U posebno poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- je

gde

neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa azotom -D koji je deo agonista CNP formiranjem amidne veze; i

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0282] Poželjno -L<1>- formule (IIc-ii) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0283] U jednako poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: formule (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') i (IIc-v'):

1

gde

neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezivanje za azot -D koji je ostatak agonista CNP formiranjem amidne veze; i

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'; i -L-<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') i (IIc-v') nije zamenjen supstituentom.

[0284] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') i (IIc-v') nije dalje supstituisan.

[0285] U sledećem posebno poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- je

gde

2

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0286] Poželjno -L<1>- formule (IIc-ii') je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0287] U jednako poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: formule

gde

neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa azotom -D koji je ostatak agonista CNP formiranjem amidne veze; i

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'; i

-L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIci"), (IIc-ii"), (IIc-iii") i (IIc-iv") nije zamenjen supstituentom.

[0288] Poželjno, deo -L<1>- formule (IIc-i"), (IIc-ii"), (IIc-iii") i (IIc-iv") nije dalje supstituisan.

[0289] U sledećem posebno poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- je

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0290] Poželjno -L<1>- formule (IIc-ii") je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0291] Izborni dodatni supstituenti -L<1>- formule (II), (IIa), (IIb), (IIb'), (IIc), (IIc-i), (IIc-ii), (IIciii), (IIc-iv), (IIc -v), (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv'), (IIc-v'), (IIc-i"), (IIc-ii "), (IIc-iii) i (IIciv") su poželjno kao što je gore opisano.

[0292] Drugi poželjan ostatak -L<1>- otkriven je u neobjavljenoj evropskoj patentnoj prijavi 14180004, koja odgovara međunarodnoj prijavi sa brojem prijave PCT/EP2015/067929. Shodno tome, u sledećem poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- ima formulu (III):

gde

isprekidana linija označava vezivanje za primarni ili sekundarni amin ili hidroksil od -D formiranjem amidne ili estarske veze, respektivno;

-R<1>, -R<1a>, -R<2>, -R<2a>, -R<3>i -R<3a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -C(R<8>R<8a>R<8b>), -C(=O)R<8>, -C≡N, -C(=NR<8>)R<8a>, -CR<8>(=CR<8a>R<8b>), -C≡CR<8>i t; -R<4>, -R<5>i -R<5a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -C(R<9>R<9a>R<9b>) i t;

a1 i a2 su nezavisno jedan od drugog 0 ili 1;

svaki -R<6>, -R<6a>, -R<7>, -R<7a>, -R<8>, -R<8a>, -R<8b>, -R<9>, -R<9a>, -R<9b>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, halogen, -CN, -COOR<10>, -OR<10>, -C(O)R<10>, -C(O)N(R<10>R<10a>), -S(O)2N(R<10>R<10a>), -S(O)N(R<10>R<10a>), -S(O)2R<10>, -S(O)R<10>, -N(R<10>)S(O)2N(R<10a>R<10b>), -SR<10>, -N(R<10>R<10a>), -NO2, -OC(O)R<10>, -N(R<10>)C(O)R<10a>, -N(R<10>)S(O)2R<10a>, -N(R<10>)S(O)R<10a>, -N(R<10>)C(O)OR<10a>, -N(R<10>)C(O)N(R<10a>R<10b>), -OC(O)N(R<10>R<10a>), -T, C1-20alkil, C2-20alkenil i C2-20alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<11>, koji su isti ili različiti i gde je C1-20alkil, C2-20alkenil i C2-20alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<12>)-, -S(O)2N(R<12>)-, -S(O)N(R<12>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<12>)S(O)2N(R<12a>)-, -S-, -N(R<12>)-, -OC(OR<12>)(R<12a>)-, -N(R<12>)C(O)N(R<12a>)-, i -OC(O)N(R<12>)-;

svaki -R<10>, -R<10a>, -R<10b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T, C1-20

4

alkil, C2-20alkenil i C2-20alkinil; pri čemu -T, C1-20alkil, C2-20alkenil i C2-20alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<11>, koji su isti ili različiti i gde je C1-20alkil, C2-20alkenil i C2-

20alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih-T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<12>)-, -S(O)2N(R<12>)-, -S(O)N(R<12>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<12>)S(O)2N(R<12a>)-, -S-, -N(R<12>)-, -OC(OR<12>)(R<12a>)-, -N(R<12>)C(O)N(R<12a>)-, i -OC(O)N(R<12>)-;

svaki T je nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil i 8- do 11-člani heterobiciklil; pri čemu je svaki T nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<11>, koji su isti ili različiti;

svaki -R<11>je nezavisno jedan od drugog izabran od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), --COOR<13>, -OR<13>, -C(O)R<13>, -C(O)N(R<13>R<13a>), -S(O)2N(R<13>R<13a>), -S(O)N(R<13>R<13a>), -S(O)2R<13>, -S(O)R<13>, -N(R<13>)S(O)2N(R<13a>R<13b>), -SR<13>, -N(R<13>R<13a>), -NO2, -OC(O)R<13>, -N(R<13>)C(O)R<13a>, -N(R<13>)S(O)2R<13a>, -N(R<13>)S(O)R<13a>, -N(R<13>)C(O)OR<13a>, -N(R<13>)C(O)N(R<13a>R<13b>), -OC(O)N(R<13>R<13a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

svaki -R<12>, -R<12a>, -R<13>, -R<13a>, -R<13b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<1a>, -R<2>/-R<2a>, -R<3>/-R<3a>, -R<6>/-R<6a>, -R<7>/-R<7a>su spojeni zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju C3-10cikloalkil ili 3- do 10-člani heterociklil; izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<2>, -R<1>/-R<3>, -R<1>/-R<4>, -R<1>/-R<5>, -R<1>/-R<6>, -R<1>/-R<7>, -R<2>/-R<3>, -R<2>/-R<4>, -R<2>/-R<5>, -R<2>/-R<6>, -R<2>/-R<7>, -R<3>/-R<4>, -R<3>/-R<5>, -R<3>/-R<6>, -R<3>/-R<7>, -R<4>/-R<5>, -R<4>/-R<6>, -R<4>/-R<7>, -R<S>/-R<6>, -R<5>/-R<7>, -R<6>/-R<7>spojeni su zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju prsten A; A je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil; naftil; indenil; indanil; tetralinil; C3-10cikloalkil; 3- do 10-člani heterociklil; i 8- do 11-člani heterobiciklil;

pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan; gde

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;

-Z je nosač rastvorljiv u vodi; i

-Z' je nosač nerastvorljiv u vodi.

[0293] Izborni dodatni supstituenti -L<1>- formule (III) su poželjno kao što je gore opisano.

[0294] Poželjno -L<1>- formule (III) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0295] U jednom primeru izvođenja -L<1>- formule (III) nije dalje supstituisan.

[0296] Dodatni poželjni primeri izvođenja za -L<1>- otkriveni su u EP1536334B1, WO2009/009712A1, WO2008/034122A1, WO2009/143412A2, WO2011/082368A2, i US8618124B2.

[0297] Dodatni poželjni primeri izvođenja za -L<1>- otkriveni su u US8946405B2 i US8754190B2. Shodno tome, poželjan ostatak -L<1>- ima formulu (IV):

gde

isprekidana linija označava vezivanje za -D koji je deo agonista CNP i gde je vezivanje preko funkcionalne grupe -D izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: -OH, -SH i -NH2;

m je 0 ili 1;

najmanje jedan ili oba -R<1>i -R<2>je/su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -CN, -NO2, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani heteroaril, izborno supstituisani alkenil, izborno supstituisani alkinil, -C(O)R<3>, -S(O)R<3>, -S(O)2R<3>, i -SR<4>, jedan i jedini od -R<1>i -R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani arilalkil i izborno supstituisani heteroarilalkil;

-R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani arilalkil, izborno supstituisani heteroaril, izborno supstituisani heteroarilalkil, -OR<9>i -N(R<9>)2;

-R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani arilalkil, izborno supstituisani heteroaril i izborno supstituisani heteroarilalkil;

svaki -R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani alkenilalkil, izborno supstituisani alkinilalkil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani arilalkil, izborno supstituisani heteroaril i izborno supstituisani heteroarilalkil;

-R<9>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i izborno supstituisani alkil;

-Y- je odsutan i -X- je -O- ili -S-; ili

-Y- je -N(K)CH2- i -X- je -O-;

Q je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani alkil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani arilalkil, izborno supstituisani heteroaril i izborno supstituisani heteroarilalkil;

izborno, -R<1>i -R<2>mogu biti spojeni da formiraju 3 do 8-člani prsten; i izborno, oba -R<9>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten; pri čemu -L<1>- je zamenjeno sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan;

gde

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;

-Z je nosač rastvorljiv u vodi; i

-Z' je nosač nerastvorljiv u vodi.

[0298] Samo u kontekstu formule (IV) korišćeni termini imaju sledeće značenje:

Termin "alkil" kako se ovde koristi uključuje linearne, razgranate ili ciklične zasićene ugljovodonične grupe od 1 do 8 ugljenika, ili u nekim primerima izvođenja od 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.

[0299] Termin "alkoksi" uključuje alkil grupe vezane za kiseonik, uključujući metoksi, etoksi, izopropoksi, ciklopropoksi, ciklobutoksi i slične.

[0300] Termin "alkenil" uključuje nearomatične nezasićene ugljovodonike sa dvostrukim vezama ugljenik-ugljenik.

[0301] Termin "alkinil" uključuje nearomatične nezasićene ugljovodonike sa trostrukim vezama ugljenik-ugljenik.

[0302] Termin "aril" uključuje aromatične ugljovodonične grupe od 6 do 18 ugljenika, poželjno 6 do 10 ugljenika, uključujući grupe kao što su fenil, naftil i antracenil. Termin "heteroaril" uključuje aromatične prstenove koji sadrže 3 do 15 ugljenika koji sadrže najmanje jedan N, O ili S atom, poželjno 3 do 7 ugljenika koji sadrže najmanje jedan N, O ili S atom, uključujući grupe kao što su pirolil, piridil, pirimidinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, hinolil, indolil, indenil i slično.

[0303] U nekim slučajevima, alkenil, alkinil, aril ili heteroaril ostaci mogu biti spojeni sa ostatkom molekula preko alkilenske veze. Pod tim okolnostima, supstituent će se nazivati alkenilalkil, alkinilalkil, arilalkil ili heteroarilalkil, što ukazuje da se alkilenski ostatak nalazi između alkenil, alkinil, aril ili heteroaril ostatka i molekula za koji je spojen alkenil, alkinil ili heteroaril, heteroaril.

[0304] Termin "halogen" uključuje bromo, fluoro, hloro i jodo.

[0305] Termin "heterociklični prsten" odnosi se na 4 do 8 člani aromatični ili nearomatični prsten koji sadrži 3 do 7 atoma ugljenika i najmanje jedan N, O ili S atom. Primeri su piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, pirolidin i tetrahidrofuranil, kao i grupe za primere date za termin "heteroaril" iznad.

[0306] Kada je sistem prstena izborno supstituisan, pogodni supstituenti se biraju iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, alkenil, alkinil ili dodatni prsten, od kojih je svaki izborno dalje supstituisan. Izborni supstituenti na bilo kojoj grupi, uključujući gore navedenu, uključuju halo, nitro, cijano, -OR, -SR, -NR2, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2N R2, pri čemu je svaki R nezavisno alkil, alkenil, alkinil, aril ili heteroaril, ili dve R grupe uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten.

[0307] Poželjno -L<1>- formule (IV) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0308] Dodatno poželjan primer izvođenja za -L<1>- otkriveno je u WO2013/036857A1. Shodno tome, poželjna grupa -L<1>- ima formulu (V):

pri čemu isprekidana linija označava vezivanje za -D koji je CNP agonistički ostatak i gde je vezanje preko aminske funkcionalne grupe -D;

-R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-C6linearni, razgranati ili ciklični alkil; izborno supstituisani aril; izborno supstituisani heteroaril; alkoksi; i -NR<5>

2;

-R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H; izborno supstituisan C1-C6alkil; izborno supstituisani aril; i izborno supstituisani heteroaril;

-R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H; izborno supstituisan C1-C6alkil; izborno supstituisani aril; i izborno supstituisani heteroaril; -R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H; izborno supstituisan C1-C6alkil; izborno supstituisani aril; i izborno supstituisani heteroaril; svaki -R<5>je nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H; izborno supstituisan C1-C6alkil; izborno supstituisani aril; i izborno supstituisani heteroaril; ili kada se uzmu zajedno dva -R<5>može biti cikloalkil ili cikloheteroalkil;

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;

-Z je nosač rastvorljiv u vodi; i

-Z' je nosilac nerastvorljiv u vodi.

[0309] Samo u kontekstu formule (V) korišćeni termini imaju sledeće značenje:

„Alkil“, „alkenil“ i „alkinil“ obuhvataju linearne, razgranate ili ciklične ugljovodonične grupe od 1-8 ugljenika ili 1-6 ugljenika ili 1-4 ugljenika gde je alkil zasićeni ugljovodonik, alkenil uključuje jedan ili više ugljenika-ugljenika dvostruke veze i alkinil uključuje jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Osim ako nije drugačije naznačeno, oni sadrže 1-6 C.

[0310] "Aril" uključuje aromatične ugljovodonične grupe od 6-18 ugljenika, poželjno 6-10 ugljenika, uključujući grupe kao što su fenil, naftil i antracen. "Heteroaril" uključuje aromatične prstenove koji sadrže 3-15 ugljenika koji sadrže najmanje jedan N, O ili S atom , poželjno 3-7 ugljenika koji sadrže najmanje jedan N, O ili S atom, uključujući grupe kao što su pirolil, piridil, pirimidinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, ovozolil, izotiazolil, hinolil, indolil, indenil i slično.

[0311] Termin "supstituisan" označava alkil, alkenil, alkinil, aril ili heteroaril grupu koja sadrži jednu ili više supstituentskih grupa umesto jednog ili više atoma vodonika. Supstituenti se generalno mogu izabrati od halogena uključujući F, Cl, Br i I; niži alkil uključujući linearni, razgranati i ciklični; niži haloalkil uključujući fluoroalkil, hloroalkil, bromoalkil i jodoalkil; OH; niži alkoksi uključujući linearni, razgranati i ciklični; SH; niži alkiltio uključujući linearni, razgranati i ciklični; amino, alkilamino, dialkilamino, silil uključujući alkilsilil, alkoksisilil i arilsilil; nitro; cijano; karbonil; karboksilna kiselina, karboksilni estar, karboksilni amid, aminokarbonil; aminoacil; karbamat; urea; tiokarbamat; tiourea; ketne; sulfon; sulfonamid; aril uključujući fenil, naftil i antracenil; heteroaril uključujući 5-člane heteroarile uključujući kao pirol, imidazol, furan, tiofen, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, tiadiazol, triazol, oksadiazol i tetrazol, 6-člane heteroarile, uključujući benzpirirazfuridin heteroaril, benzpiriofuridin heteroaril, benzopiriofuridin heteroaril benzotiofen, benzoksazol, benzimidazol, indol, benzotiazol, benzisoksazol i benzizotiazol.

[0312] Poželjno -L<1>- formule (V) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0313] Dalje poželjan primer izvođenja za -L<1>- otkriveno je u US7585837B2. Shodno tome, poželjna grupa -L<1>- ima formulu (VI):

gde

isprekidana linija označava vezivanje za -D koji je deo agonista CNP i gde je vezivanje preko aminske funkcionalne grupe -D;

R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, alkil, alkoksi, alkoksialkil, aril, alkaril, aralkil, halogen, nitro, -SO3H, -SO2NHR<5>, amino, amonijum, karboksil, PO3H2, i OPO3H2;

R<3>, R<4>, i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, alkil i aril; pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan; gde

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;

-Z je nosač rastvorljiv u vodi; i

-Z' je nosač nerastvorljiv u vodi.

[0314] Pogodni supstituenti za formule (VI) su alkil (kao što je C1-6alkil), alkenil (kao što je C2-6alkenil), alkinil (kao što je C2-6alkinil), aril (kao što je fenil), heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroaril (kao što je aromatični 4 do 7-člani heterocikl) ili halogeni ostaci.

[0315] Samo u kontekstu formule (VI) korišćeni termini imaju sledeće značenje:

Termini "alkil", "alkoksi", "alkoksialkil", "aril", "alkaril" i "aralkil" označavaju alkil radikale od 1-8, poželjno 1-4 atoma ugljenika, npr. metil, etil, propil, izopropil i butil, i aril radikali od 6-10 atoma ugljenika, npr. fenil i naftil. Termin "halogen" uključuje brom, fluor, hloro i jodo.

[0316] Poželjno -L<1>- formule (VI) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0317] Dalje poželjan primer izvođenja za -L<1>- je otkriven u WO2002/089789A1. Shodno tome, poželjna grupa -L<1>- ima formulu (VII):

gde

L1je bifunkcionalna grupa za povezivanje,

Y1i Y2su nezavisno O, S ili NR<7>;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, C1-6alkili, C3-12razgranati alkili, C3-8cikloalkili, C1-6supstituisani alkili, C3-8supstituisani cikloalkili, arili, supstituisani arili, aralkili, C1-6heteroalkili, supstituisani C1-6heteroalkili, C1-6alkoksi, fenoksi i C1-6heteroalkoksi;

Ar je deo koji kada je uključen u formulu (VII) formira višestruko supstituisani aromatični ugljovodonik ili višestruko supstituisanu heterocikličnu grupu;

X je hemijska veza ili deo koji se aktivno transportuje u ciljnu ćeliju, hidrofobni deo ili njihovu kombinaciju,

y je 0 ili 1;

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili odstojnik;

-Z je nosač rastvorljiv u vodi; i

-Z' je nosač nerastvorljiv u vodi.

[0318] Samo u kontekstu formule (VII) korišćeni termini imaju sledeće značenje:

Pod terminom "alkil" podrazumeva se, npr. ravni, razgranati, supstituisani C1-12alkili, uključujući alkoksi, C3-8cikloalkili ili supstituisane cikloalkile.

[0319] Termin "supstituisan" podrazumeva dodavanje ili zamenu jednog ili više atoma sadržanih u funkcionalnoj grupi ili jedinjenja sa jednim ili više različitih atoma.

[0320] Supstituisani alkili uključuju karboksialkile, aminoalkile, dialkilamino, hidroksialkile i merkaptoalkile; supstituisani cikloalkili uključuju ostatke kao što je 4-hlorocikloheksil; arili uključuju delove kao što je naftil; supstituisani arili uključuju ostatke kao što je 3-bromo-fenil; aralkili uključuju ostatke kao što je toluil; heteroalkili uključuju ostatke kao što je etiltiofen; supstituisani heteroalkili uključuju ostatke kao što je 3-metoksitiofon; alkoksi uključuje ostatke kao što je metoksi; a fenoksi uključuje ostatke kao što je 3-nitrofenoksi. Pod halo se podrazumeva fluoro, hloro, jodo i brom.

[0321] Poželjno -L<1>- formule (VII) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0322] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -L<1>- sadrži podstrukturu formule (VIII)

gde

isprekidana linija označena zvezdicom ukazuje na vezu sa azotom -D koji je deo agonista CNP formiranjem amidne veze;

neoznačene isprekidane linije ukazuju na vezu sa ostatkom -L<1>-; i

1

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;

-Z je nosač rastvorljiv u vodi; i

-Z' je nosač nerastvorljiv u vodi.

[0323] Poželjno -L<1>- formule (VIII) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0324] U jednom primeru izvođenja -L<1>- formule (VIII) nije dalje supstituisan.

[0325] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -L<1>- sadrži podstrukturu formule (X)

gde

isprekidana linija označena zvezdicom ukazuje na vezu sa azotom -D koji je deo agonista CNP formiranjem karbamatne veze;

neoznačene isprekidane linije ukazuju na vezu sa ostatkom -L<1>-; i pri čemu -L<1>- je zamenjeno sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z' i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan;

gde

-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;

-Z je nosač rastvorljiv u vodi; i

-Z' je nosač nerastvorljiv u vodi.

[0326] Poželjno -L<1>- formule (IX) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.

[0327] U jednom primeru izvođenja -L<1>- formule (IX) se dalje ne supstituišu.

[0328] Poželjno -D formule (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (IIb'), (IIc), (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii ), (IIciv), (IIc-iv), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) i (IX) je CNP ostatak. Grupa -D može biti povezana sa -L<1>- preko bilo koje funkcionalne grupe D-H i poželjno je povezan sa -L<1>- preko amin funkcionalne grupe D-H. Ovo može biti N-terminalna amin funkcionalna grupa ili amin funkcionalna grupa obezbeđena bočnim lancem lizina, tj. lizinima na pozicijama 9, 11, 15, 16, 20 i 26, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO :24.

[0329] Iznenađujuće je otkriveno da veza -L<1>- za prsten CNP ostatka značajno smanjuje afinitet CNP proleka za NPR-B u poređenju sa vezivanjem na N-terminusu ili za ostatak CNP koji nije prsten, što smanjuje afinitet za NPR-B zauzvrat smanjujući rizik od sporednih efekata

2

kardiovaskularnih bolesti, kao što je hipotenzija.

[0330] Shodno tome, -L<1>- je poželjno konjugovan sa bočnim lancem aminokiselinskog ostatka pomenutog dela prstena -D ili sa kičmom pomenutog dela prstena -D. Još poželjnije, -L<1>- je kovalentno i reverzibilno konjugovan sa bočnim lancem aminokiselinskog ostatka pomenutog dela prstena -D. Ako je -D jednako CNP ostatku sa sekvencom SEQ ID NO:24, -L<1>- je poželjno konjugovan sa funkcionalnom grupom amina koju obezbeđuje lizin na poziciji 26 odgovarajućeg leka D-H.

[0331] Deo -L<2>- je hemijska veza ili spejser ostatak.

[0332] U jednom primeru izvođenja -L<2>- je hemijska veza.

[0333] U sledećem aspektu -L<2>- je spejser.

[0334] Kada -L<2>- nije jednostruka hemijska veza, -L<2>- je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y1>)-, -S(O)2N(R<y1>)-, -S(O)N(R<y1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y1>)S(O)2N(R<y1a>)-, -S-, -N(R<y1>)-, -OC(OR<y1>)(R<y1a>)-, -N(R<y1>)C(O)N(R<y1a>)-, -OC(O)N(R<y1>)-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<i2>, koji su isti ili različiti i gde C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y3>)-, -S(O)2N(R<y3>)-, -S(O)N(R<y3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y3>)S(O)2N(R<y3a>)-, -S-, -N(R<y3>)-, -OC(OR<y3>)(R<y3a>)-, -N(R<y3>)C(O)N(R<y3a>)-, i -OC(O)N(R<y3>)-;

-R<y1>i -R<y1a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti, i gde je C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y4>)-, -S(O)2N(R<y4>)-, -S(O)N(R<y4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y4>)S(O)2N(R<y4a>)-, -S-, -N(R<y4>)-, -OC(OR<y4>)(R<y4a>)-, -N(R<y4>)C(O)N(R<y4a>)-, i -OC(O)N(R<y4>)-;

svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki T nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti;

svaki -R<y2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<y5>, -OR<y5>, -C(O)R<y5>, -C(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2N(R<y5>R<y5a>), -S(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2R<y5>, -S(O)R<y5>, -N(R<y5>)S(O)2N(R<y5a>R<y5b>), -SR<y5>, -N(R<y5>R<y5a>), -NO2, -OC(O)R<y5>, -N(R<y5>)C(O)R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)2R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)R<y5a>, -N(R<y5>)C(O)OR<y5a>, -N(R<y5>)C(O)N(R<y5a>R<y5b>), OC(O)N(R<y5>R<y5a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i

svaki -R<y3>, -R<y3a>, -R<y4>, -R<y4a>, -R<y5>, -R<y5a>i -R<y5b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.

[0335] Kada -L<2>- nije jednostruka hemijska veza, -L<2>- je još poželjnije izabran od --T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y1>)-, -S(O)2N(R<y1>)-, -S(O)N(R<y1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y1>)S(O)2N(R<y1a>)-, -S-, -N(R<y1>)-, -OC(OR<y1>)(R<y1a>)-, -N(R<y1>)C(O)N(R<y1a>)-, -OC(O)N(R<y1>)-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T-, C1-20alkil, C2-20alkenil i C2-20alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<i2>, koji su isti ili različiti i gde je C1-20alkil, C2-20alkenil i C2-20alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y3>)-, -S(O)2N(R<y3>)-, -S(O)N(R<y3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y3>)S(O)2N(R<y3a>)-, -S-, -N(R<y3>)-, -OC(OR<y3>)(R<y3a>)-, -N(R<y3>)C(O)N(R<y3a>)-, i -OC(O)N(R<y3>)-;

-R<y1>i -R<y1a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil; pri čemu -T, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<i2>, koji su isti ili različiti, i gde je C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y4>)-, -S(O)2N(R<y4>)-, -S(O)N(R<y4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y4>)S(O)2N(R<y4a>)-, -S-, -N(R<y4>)-, -OC(OR<y4>)(R<y4a>)-, -N(R<y4>)C(O)N(R<y4a>)-, i -OC(O)N(R<y4>)-;

svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki T nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<i2>, koji su isti ili različiti;

-R<y2>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<y5>, -OR<y5>, -C(O)R<y5>, -C(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2N(R<y5>R<y5a>), -S(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2R<y5>, -S(O)R<y5>, -N(R<y5>)S(O)2N(R<y5a>R<y5b>), -SR<y5>, -N(R<y5>R<y5a>), -NO2, -OC(O)R<y5>, -N(R<y5>)C(O)R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)2R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)R<y5a>, -N(R<y5>)C(O)OR<y5a>, -N(R<y5>)C(O)N(R<y5a>R<y5b>), -OC(O)N(R<y5>R<y5a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i

svaki -R<y3>, -R<y3a>, -R<y4>, -R<y4a>, -R<y5>, -R<y5a>i -R<y5b>je nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim

4

ili više halogena, koji su isti ili različiti.

[0336] Kada -L<2>- nije jednostruka hemijska veza, -L<2>- je još poželjnije izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y1>)-, -S(O)2N(R<y1>)-, -S(O)N(R<y1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y1>)S(O)2N(R<y1a>)-, -S-, -N(R<y1>)-, -OC(OR<y1>)(R<y1a>)-, -N(R<y1>)C(O)N(R<y1a>)-, -OC(O)N(R<y1>)-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti i gde C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y3>)-, -S(O)2N(R<y3>)-, -S(O)N(R<y3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y3>)S(O)2N(R<y3a>)-, -S-, -N(R<y3>)-, -OC(OR<y3>)(R<y3a>)-, -N(R<y3>)C(O)N(R<y3a>)-, i -OC(O)N(R<y3>)-;

-R<y1>i -R<y1a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil;

svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil;

svaki -R<y2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen i C1-6alkil; i svaki -R<y3>, -R<y3a>, -R<y4>, -R<y4a>, -R<y5>, -R<y5a>i -R<y5b>je nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.

[0337] Još poželjnije, -L<2>- je C1-20alkil lanac, koji je izborno prekinut sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od -O-, -T- i -C(O)N(R<y1>)-; a koji C1-20alkil lanac je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju od -OH, -T i -C(O)N(R<y6>R<y6a>); pri čemu -R<y1>, -R<y6>, -R<y6a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H i C1-4alkil i gde je T izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil.

[0338] Poželjno, -L<2>- ima molekulsku težinu u rasponu od 14 g/mol do 750 g/mol.

[0339] Poželjno, -L<2>- sadrži ostatak odabran od

gde

isprekidane linije ukazuju na vezu sa ostatkom -L<2>-, -L<1>-, -Z i/ili -Z', respektivno; i

● R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.

[0340] U jednom poželjnom primeru izvođenja -L<2>- ima dužinu lanca od 1 do 20 atoma.

[0341] Kako se ovde koristi termin "dužina lanca" u odnosu na deo -L<2>- odnosi se na broj atoma -L<2>- prisutan u najkraćoj vezi između -L<1>- i -Z.

[0342] Poželjno, -L<2>- ima formulu (i)

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<1>-;

neoznačena isprekidana linija označava vezu sa -Z ili -Z';

-R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; n je izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 i 18; i

pri čemu je ostatak formule (i) izborno dalje supstituisan.

[0343] Poželjno -R<1>formule (i) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije -R<1>formule (i) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil i propil. Još poželjnije -R<1>formule (i) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i metil. Najpoželjnije -R<1>formule (i) je metil.

[0344] Poželjno je da je n formule (i) izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10. Još poželjnije je n formule (i) izabrano iz grupe koji se sastoji od 0, 1, 2, 3, 4 i 5. Još poželjnije je n formule (i) izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3. Još poželjnije je n formule (i) izabrano iz grupe koja se sastoji od 0 i 1. Najpoželjnije je n formule (i) 0.

[0345] U jednom poželjnom primeru izvođenja -L<2>- je deo izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<1>-;

neoznačena isprekidana linija označava vezu sa -Z ili -Z'; i

pri čemu su ostaci (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi) i (xvii) izborno dalje supstituisani.

[0346] U poželjnom primeru izvođenja -L<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<1>-; i

neoznačena isprekidana linija označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0347] Još poželjnije -L<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<1>-; i

neoznačena isprekidana linija označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0348] Još poželjnije -L<2>- je

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<1>-; i

neoznačena isprekidana linija označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0349] U jednom poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0350] U još poželjnijem primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- je

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0351] U najpoželjnijem primeru izvođenja, grupa -L<1>-L<2>- ima formulu (IId-ii ')

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0352] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0353] U još poželjnijem primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- je

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0354] U najpoželjnijem primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- ima formulu (IId-iia')

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0355] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:

1

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0356] U još poželjnijem primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- je

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0357] U najpoželjnijem primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- ima formulu (IId-iib')

gde

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z ili -Z'.

[0358] Poželjno, -Z formule (Ia) ili (Ib) ima molekulsku težinu u rasponu od 5 do 200 kDa. Još poželjnije, -Z formule (Ia) ili (Ib) ima molekulsku težinu u rasponu od 8 do 100 kDa, još poželjnije u rasponu od 10 do 80 kDa, još poželjnije od 12 do 60, još poželjnije od 15 do 40 i

2

najpoželjnije -Z formule (Ia) ili (Ib) ima molekulsku težinu od oko 20 kDa. U drugom jednako poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) ima molekulsku težinu od oko 40 kDa.

[0359] Nosač -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži C8-24alkil ili polimer. Poželjno, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži polimer, poželjno polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloiloksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(aminokiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(buterne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli(dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli (glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietil-oksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropil metakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečne kiseline), poli(mlečne-koglikolne kiseline), poli(metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazolini), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), polipropilen glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli(vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi i drugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, ksilani i njihovi kopolimeri.

[0360] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži derivat masne kiseline. Poželjni derivati masnih kiselina su oni opisani u WO 2005/027978 A2 i WO 2014/060512 A1.

[0361] U jednom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži protein. Poželjni proteini se biraju iz grupe koja se sastoji od karboksil-terminalnog peptida horionskog gonadotropina kao što je opisano u US 2012/0035101 A1; albumin; XTEN sekvence kao što su opisane u WO 2011123813 A2; prolin/alanin nasumične sekvence zavojnice kao što je opisano u WO 2011/144756 A1; prolin/alanin/serin nasumične sekvence zavojnice kao što je opisano u WO 2008/155134 A1 i WO 2013/024049 A1; i Fc fuzioni proteini.

[0362] U jednom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je polisarkozin.

[0363] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži poli(N-metilglicin).

[0364] U posebno poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži nasumični ostatak proteina zavojnice.

[0365] U jednom poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži jedan nasumični ostatak proteina zavojnice.

[0366] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži dva nasumična ostatka proteina zavojnice.

[0367] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži tri nasumična ostatka proteina zavojnice.

[0368] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži četiri nasumična ostatka proteina zavojnice.

[0369] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži pet nasumičnih ostataka proteina zavojnice.

[0370] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži šest nasumičnih ostataka proteina zavojnice.

[0371] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži sedam nasumičnih ostataka proteina zavojnice.

[0372] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži osam nasumičnih ostataka proteina zavojnice.

[0373] Poželjno, takav nasumični ostatak proteina zavojnice sadrži najmanje 25 aminokiselinskih ostataka i najviše 2000 aminokiselina. Još poželjnije, takav nasumični ostatak proteina zavojnice sadrži najmanje 30 aminokiselinskih ostataka i najviše 1500 aminokiselinskih ostataka. Još poželjnije je da takav nasumični ostatak proteina zavojnice sadrži najmanje 50 aminokiselinskih ostataka i najviše 500 aminokiselinskih ostataka.

[0374] U poželjnom primeru izvođenja, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži nasumični proteinski ostatak od kojih najmanje 80%, poželjno najmanje 85%, još poželjnije najmanje 90%, još poželjnije najmanje 95%, još poželjnije najmanje 98% i najpoželjnije najmanje 99% ukupnog broja aminokiselina koje formiraju pomenuti nasumični ostatak proteina zavojnice se bira između alanina i prolina. Još poželjnije, najmanje 10%, ali manje od 75%, poželjno manje od 65%, od ukupnog broja aminokiselinskih ostataka takvog nasumičnog ostatka proteina zavojnice su ostaci prolina. Poželjno, takav nasumični ostatak proteina zavojnice je kao što je opisano u WO 2011/144756 A1. Još poželjnije -Z sadrži najmanje jedan ostatak izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:51 i SEQ ID NO:61 kako je otkriveno u WO2011/144756. Ostatak koja sadrži takav nasumični protein zavojnice koji sadrži alanin i prolin će se nazivati "PA" ili "PA ostatak".

4

[0375] Shodno tome, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži PA ostatak.

[0376] U jednako poželjnom primeru izvođenja, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži nasumični proteinski ostatak od kojih najmanje 80%, poželjno najmanje 85%, još poželjnije najmanje 90%, još poželjnije najmanje 95 %, još poželjnije najmanje 98% i najpoželjnije najmanje 99% ukupnog broja aminokiselina koje formiraju pomenuti nasumični ostatak proteina zavojnice se bira od alanina, serina i prolina. Još poželjnije, najmanje 4%, ali manje od 40% ukupnog broja aminokiselinskih ostataka takvog nasumičnog ostatka proteina zavojnice su ostaci prolina. Poželjno, takav nasumični proteinski ostatak zavojnice je kao što je opisano u WO 2008/155134 A1. Još poželjnije -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži najmanje jedan deo izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID BR:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO :26, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:44 , SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:54 i SEQ ID NO:56 kako je otkriveno u WO 2008/155134 A1. Grupa koja sadrži takav nasumični proteinski deo koji sadrži alanin, serin i prolin nazivaće se "PAS" ili "PAS ostatak".

[0377] Shodno tome, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži PAS deo.

[0378] U jednako poželjnom primeru izvođenja, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži nasumični proteinski ostatak od kojih najmanje 80%, poželjno najmanje 85%, još poželjnije najmanje 90%, još poželjnije najmanje 95 %, još poželjnije najmanje 98% i najpoželjnije najmanje 99% ukupnog broja aminokiselina koje formiraju pomenuti nasumični ostatak proteina zavojnice se bira od alanina, glicina i prolina. Ostatak koji sadrži takav nasumični ostatak proteina zavojnice koji sadrži alanin, glicin i prolin biće označen kao "PAG" ili "PAG ostatak".

[0379] Shodno tome, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži PAG ostatak.

[0380] U jednako poželjnom primeru izvođenja, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži nasumični proteinski ostatak od kojih najmanje 80%, poželjno najmanje 85%, još poželjnije najmanje 90%, još poželjnije najmanje 95 %, još poželjnije najmanje 98% i najpoželjnije najmanje 99% ukupnog broja aminokiselina koje formiraju pomenuti nasumični ostatak proteina zavojnice se bira od prolina i glicina. Ostatak koji sadrži takav nasumični ostatak proteina zavojnice koji sadrži prolin i glicin biće označen kao "PG" ili "PG ostatak".

[0381] Poželjno, takav PG ostatak sadrži ostatak formule (a-0)

gde

p je izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3, 4 i 5;

q je izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3, 4 i 5;

r je ceo broj u rasponu od i uključujući 10 do 1000;

pod uslovom da je bar jedan od p i q najmanje 1;

[0382] Poželjno, p formule (a-0) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: 1, 2 i 3.

[0383] Poželjno, q formule (a-0) se bira od 0, 1 i 2.

[0384] Još poželjnije da PG ostatak sadrži sekvencu SEQ ID: NO 97:

GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG

[0385] Još poželjnije, PG ostatak sadrži sekvencu SEQ ID: NO 97 formule (a-0-a)

(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v(a-0-a),

gde

v je ceo broj u rasponu od i uključujući 1 do 50.

[0386] Prema tome, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži PG ostatak.

[0387] U jednako poželjnom primeru izvođenja, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži nasumični proteinski ostatak od kojih najmanje 80%, poželjno najmanje 85%, još poželjnije najmanje 90%, još poželjnije najmanje 95 %, još poželjnije najmanje 98% i najpoželjnije najmanje 99% ukupnog broja aminokiselina koje formiraju pomenuti nasumični ostatak proteina zavojnice se bira od alanina, glicina, serina, treonina, glutamata i prolina. Poželjno, takav nasumični proteinski ostatak zavojnice je kao što je opisano u WO 2010/091122 A1. Još poželjnije -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži najmanje jedan ostatak izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO:185, SEQ ID NO:186, SEQ ID NO:187, SEQ ID NO:188, SEQ ID NO:189, SEQ ID NO:190, SEQ ID NO:191, SEQ ID NO:192, SEQ ID NO:193, SEQ ID NO:194, SEQ ID NO:195, SEQ ID NO:196, SEQ ID NO:197, SEQ ID NO:198, SEQ ID NO:199, SEQ ID NO:200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO:202, SEQ ID NO:203, SEQ ID NO:204, SEQ ID NO:205, SEQ ID NO:206, SEQ ID NO:207, SEQ ID NO:208, SEQ ID NO:209, SEQ ID NO:210, SEQ ID NO:211, SEQ ID NO:212, SEQ ID NO:213, SEQ ID NO:214, SEQ ID NO:215, SEQ ID NO:216, SEQ ID NO:217, SEQ ID NO:218, SEQ ID NO:219, SEQ ID NO:220, SEQ ID NO:221, SEQ ID NO:759, SEQ ID NO:760, SEQ ID NO:761, SEQ ID NO:762, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO:764, SEQ ID NO:765, SEQ ID NO:766, SEQ ID NO:767, SEQ ID NO:768, SEQ ID NO:769, SEQ ID NO:770, SEQ ID NO:771, SEQ ID NO:772, SEQ ID NO:773, SEQ ID NO:774, SEQ ID NO:775, SEQ ID NO:776, SEQ ID NO:777, SEQ ID NO:778, SEQ ID NO:779, SEQ ID NO:1715, SEQ ID NO:1716, SEQ ID NO:1718, SEQ ID NO:1719, SEQ ID NO:1720, SEQ ID NO:1721 i SEQ ID NO:1722 kako je otkriveno u WO2010/091122A1. Grupa koja sadrži takav nasumični ostatak proteina zavojnice koji sadrži alanin, glicin, serin, treonin, glutamat i prolin će se nazivati "XTEN" ili "XTEN ostatak" u skladu sa njegovom oznakom u WO 2010/091122 A1.

[0388] Shodno tome, -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži XTEN ostatak.

[0389] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je polimer na bazi hijaluronske kiseline.

[0390] U jednom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je nosač kao što je otkriven u WO 2012/02047 A1.

[0391] U sledećem primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je nosač kao što je otkriven u WO 2013/024048 A1.

[0392] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je polimer na bazi PEG. Još poželjnije -Z je razgranati ili višekraki polimer na bazi PEG.

[0393] U poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je razgranati polimer. U jednom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je razgranati polimer koji ima jednu, dve, tri, četiri, pet ili šest tačaka grananja. Poželjno, -Z formule (Ia) ili (Ib) je razgranati polimer koji ima jednu, dve ili tri tačke grananja. U jednom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je razgranati polimer koji ima jednu tačku grananja. U sledećem primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je razgranati polimer koji ima dve tačke grananja. U sledećem primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je razgranati polimer koji ima tri tačke grananja.

[0394] Tačka grananja je poželjno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: -N<, -CHC<. Poželjno je da je takav razgranati ostatak -Z formule (Ia) ili (Ib) zasnovan na PEG.

[0395] U jednom primeru izvođenja takav razgranati deo -Z formule (Ia) ili (Ib) ima molekulsku težinu u rasponu od i uključujući 5 kDa do 500 kDa, poželjnije u rasponu od i uključujući 10 kDa do 250 Da, još poželjnije u rasponu od i uključujući 10 kDa do 150 kDa, još poželjnije u rasponu od i uključujući 12 kDa do 100 kDa i najpoželjnije u rasponu od i uključujući 15 kDa do 80 kDa.

[0396] Poželjno, takav razgranati deo -Z formule (Ia) ili (Ib) ima molekulsku težinu u rasponu od i uključujući 10 kDa do 80 kDa. U jednom primeru izvođenja molekulska težina je oko 10 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog dela -Z formule (Ia) ili (Ib) je oko 20 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog dela -Z formule (Ia) ili (Ib) je oko 30 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z formule (Ia) ili (Ib) je oko 40 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z formule (Ia) ili (Ib) je oko 50 kDa.

U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog dela -Z formule (Ia) ili (Ib) je oko 60 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog dela -Z formule (Ia) ili (Ib) je oko 70 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog dela -Z formule (Ia) ili (Ib) je oko 80 kDa. Najpoželjnije, takav razgranati ostatak -Z formule (Ia) ili (Ib) ima molekulsku težinu od oko 40 kDa.

[0397] Prijavioci ove prijave su otkrili da je vezivanje na N-kraju ostatka -L<1>-L<2>-Z je značajno efikasnije u pogledu NEP-stabilnosti od vezivanja na unutrašnjem mestu i da je najmanje efikasno mesto vezivanja u pogledu NEP-stabilnosti na prstenastom delu CNP ostatka. Međutim, prijavioci su iznenađujuće otkrili da se ovaj nedostatak vezivanja za prsten u pogledu NEP-stabilnosti može nadoknaditi korišćenjem razgranatog ostatka -Z koji ima molekulsku težinu od najmanje 10 kDa, kao što je najmanje 12 kDa, kao što je najmanje 15 kDa, kao što je najmanje 18 kDa, kao što je najmanje 20 kDa, kao što je najmanje 24 kDa, kao što je najmanje 25 kDa, kao što je najmanje 27 kDa, kao što je najmanje 30 kDa. Poželjno, takav razgranati ostatak -Z ima molekulsku težinu ne veću od 500 kDa, poželjno ne više od 250 kDa, poželjno ne više od 200 Da, poželjno ne više od 150 kDa i najpoželjnije ne više od 100 kDa. Najpoželjnije takav razgranati ostatak -Z ima molekulsku težinu od oko 40 kDa. Shodno tome, upotreba takvog razgranatog ostatka -Z u delu prstena CNP ostatka ne samo da dovodi do povećane NEP-stabilnosti, već kombinuje povećanu NEP-stabilnost sa smanjenim vezivanjem NPR-B povezanog sa vezivanjem za prsten.

[0398] Iznenađujuće je otkriveno da iako je prstenasti deo uključen u vezivanje NPR-C, vezivanje nosača od 5 kDa za prstenastu grupu nije imalo značajan efekat na afinitet NPR-C. Štaviše, iznenađujuće je otkriveno da je nosač od 4x 10 kDa vezan za prstenasti ostatak efikasniji u smanjenju afiniteta NPR-C od nosača od 2x 20 kDa, iako je ukupna molekulska težina bila ista. Stoga nije samo ukupna molekulska težina nosača vezanog za prstenasti ostatak, već i poseban obrazac grananja nosača koji utiče na afinitet vezivanja NPR-C.

[0399] Ovaj nalaz je takođe podržan NPR-C afinitetom izmerenim sa 40 kDa nosačem sa 4 kraka koji ima drugačiji obrazac grananja koji je i dalje pokazivao visok afinitet za NPR-C.

[0400] Ukratko, iznenađujuće je otkriveno da se afinitet NPR-C može efikasno smanjiti sa višegranatim nosačem vezanim za prstenasti ostatak koji ima prvu tačku grananja blizu CNP ostatka, kao što je manje od 300 atoma iz CNP ostatka, poželjno 200 atoma iz CNP ostatka, još poželjnije 100 atoma iz CNP ostatka, još poželjnije manje od 50 atoma iz CNP ostatka, još poželjnije manje od 25 atoma iz CNP ostatka i najpoželjnije manje od 10 atoma iz CNP ostatka.

[0401] Još poželjnije, jedna ili više tačaka grananja se nalaze unutar manje od 500 atoma od CNP ostatka, još poželjnije 300 atoma iz CNP ostatka, još poželjnije manje od 200 atoma od CNP ostatka, čak i poželjnije manje od 100 atoma iz CNP ostatka, još poželjnije manje od 75 atoma iz CNP ostatka, još poželjnije manje od 50 atoma iz CNP ostatka, još poželjnije manje od 40 atoma iz CNP ostatka i najpoželjnije manje od 35 atoma iz CNP ostatka.

[0402] Pored toga, takođe je utvrđeno da je takav obrazac grananja koristan za in vivo stabilnost CNP ostatka, odnosno zaštitu od proteolitičke degradacije. Iznenađujuće je otkriveno da je N-terminalna degradacija jača kada se koristi nosač od 2x 20 kDa u poređenju sa nosačem od 4x 10 kDa. Slično, korišćenje 40 kDa nosača sa 4 kraka koji ima drugačiji obrazac grananja pokazalo je još jaču N-terminalnu degradaciju.

[0403] Poželjno, -Z ili -Z' sadrži ostatak

[0404] U jednako poželjnom primeru izvođenja -Z ili -Z' sadrži amidnu vezu.

[0405] U jednom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži ostatak formule (a)

gde

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>- ili do ostatka -Z;

BP<a>je tačka grananja izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: -N<, -CRC<;

-R se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil;

a je 0 ako je BP<a>je -N< ili -CRje >C<;

-S<a>-, -S<a'>-, -S<a">- i -S<a‴>- su nezavisno jedna od druge hemijska veza ili su izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti i gde C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<2>)-, -S(O)2N(R<2>)-, -S(O)N(R<2>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<2>)S(O)2N(R<2a>)-, -S-, -N(R<2>)-, -OC(OR<2>)(R<2a>)-, -N(R<2>)C(O)N(R<2a>)-, i -OC(O)N(R<2>)-;

svaki -T- je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki -T- nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti;

svaki -R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<3>, -OR<3>, -C(O)R<3>, -C(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2N(R<3>R<3a>), -S(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2R<3>, -S(O)R<3>, -N(R<3>)S(O)2N(R<3a>R<3b>), -SR<3>, -N(R<3>R<3a>), -NO2, -OC(O)R<3>, -N(R<3>)C(O)R<3a>, -N(R<3>)S(O)2R<3a>, -N(R<3>)S(O)R<3a>, -N(R<3>)C(O)OR<3a>, -N(R<3>)C(O)N(R<3a>R<3b>), -OC(O)N(R<3>R<3a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

svaki -R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>i -R<3b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i

-P<a'>, -P<a">i -P<a‴>su nezavisno polimerni ostatak.

[0406] Izborno, ostatak formule (a) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0407] U jednom primeru izvođenja BP<a>formule (a) je -N<.

[0408] U sledećem primeru izvođenja BP<a>formule (a) je -CR<. Poželjno, -R je -H. Shodno tome, a formule (a) je poželjno 0.

[0409] U sledećem primeru izvođenja BP<a>formule (a) je >C<.

[0410] U jednom primeru izvođenja -S<a>- formule (a) je hemijska veza.

[0411] U sledećem primeru izvođenja -S<a>- formule (a) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil, koji C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih-C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<4>)-, -S(O)2N(R<4>)-, -S(O)N(R<4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<4>)S(O)2N(R<4a>)-, -S-, -N(R<4>)-, -OC(OR<4>)(R<4a>)-, -N(R<4>)C(O)N(R<4a>)-, i -OC(O)N(R<4>)-; pri čemu -R<4>i -R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Poželjno -S<a>- formule (a) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, propil, butil, koji su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -O-, -C(O)- i -C (O)N(R<4>)-.

[0412] U jednom primeru izvođenja -S<a'>- formule (a) je hemijska veza.

[0413] U sledećem primeru izvođenja -S<a'>- formule (a) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil, pri čemu C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<4>)-, -S(O)2N(R<4>)-, -S(O)N(R<4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<4>)S(O)2N(R<4a>)-, -S-, -N(R<4>)-, -OC(OR<4>)(R<4a>)-, -N(R<4>)C(O)N(R<4a>)-, i -OC(O)N(R<4>)-; pri čemu -R<4>i -R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Poželjno -S<a'>- formule (a) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, propil, butil, koji su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -O-, -C(O)- i -C (O)N(R<4>)-.

[0414] U jednom primeru izvođenja -S<a">- formule (a) je hemijska veza.

[0415] U sledećem primeru izvođenja -S<a">- formule (a) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil, pri čemu C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<4>)-, -S(O)2N(R<4>)-, -S(O)N(R<4>)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R<4>)S(O)2N(R<4a>)-, -S-, -N(R<4>)-, -OC(OR<4>)(R<4a>)-, -N(R<4>)C(O)N(R<4a>)-, i -OC(O)N(R<4>)-; pri čemu -R<4>i -R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Poželjno -S<a">- formule (a) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, propil, butil, koji su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -O-, -C(O)- i -C (O)N(R<4>)-.

[0416] U jednom primeru izvođenja -S<a‴>- formule (a) je hemijska veza.

[0417] U sledećem primeru izvođenja -S<a‴>- formule (a) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil, pri čemu C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<4>)-, -S(O)2N(R<4>)-, -S(O)N(R<4>)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R<4>)S(O)2N(R<4a>)-, -S-, -N(R<4>)-, -OC(OR<4>)(R<4a>)-, -N(R<4>)C(O)N(R<4a>)-, i -OC(O)N(R<4>)-; pri čemu -R<4>i -R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Poželjno -S<a‴>- formule (a) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, propil, butil, koji su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -O-, -C(O)- i -C (O)N(R<4>)-.

[0418] Poželjno, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno sadrže polimer izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-metakriloil-oksietil fosfoil holini, poli(akrilne kiseline), poli(akrilati), poli(akrilamidi), poli(alkiloksi) polimeri, poli(amidi), poli(amidoamini), poli(amino kiseline), poli(anhidridi), poli(aspartamidi), poli(buterne kiseline), poli(glikolne kiseline), polibutilen tereftalati, poli(kaprolaktoni), poli(karbonati), poli(cijanoakrilati), poli(dimetilakrilamidi), poli(estri), poli(etileni), poli(etilenglikoli), poli(etilen oksidi), poli(etil fosfati), poli(etiloksazolini), poli(glikolne kiseline), poli(hidroksietil akrilati), poli(hidroksietiloksazolini), poli(hidroksimetakrilati), poli(hidroksipropilmetakrilamidi), poli(hidroksipropilmetakrilati), poli(hidroksipropiloksazolini), poli(iminokarbonati), poli(mlečne kiseline), poli(mlečne-ko-glikolne kiseline), poli(metakrilamidi), poli(metakrilati), poli(metiloksazolini), poli(organofosfazeni), poli(orto estri), poli(oksazolini), polipropilen

1

glikoli), poli(siloksani), poli(uretani), poli(vinil alkoholi), poli(vinil amini), poli(vinilmetiletri), poli(vinilpirolidoni), silikoni, celuloze, karbometil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hitini, hitozani, dekstrani, dekstrini, želatini, hijaluronske kiseline i derivati, funkcionalizovane hijaluronske kiseline, manani, pektini, ramnogalakturonani, skrobovi, hidroksialkil skrobovi, hidroksietil skrobovi i drugi polimeri na bazi ugljenih hidrata, ksilani i njihovi kopolimeri.

[0419] Poželjno, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno imaju molekulsku težinu u rasponu od i uključujući 5 kDa do 50 kDa, poželjnije da imaju molekulsku težinu u rasponu od i uključujući 5 kDa do 40 kDa, još poželjnije u rasponu od i uključujući 7.5 kDa do 35 kDa, čak poželjnije u rasponu od i 7.5 do 30 kDa, još poželjnije u rasponu od i uključujući 10 do 30 kDa.

[0420] U jednom primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 5 kDa.

[0421] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 7.5 kDa.

[0422] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 10 kDa.

[0423] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 12.5 kDa.

[0424] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 15 kDa.

[0425] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 20 kDa.

[0426] Poželjnije, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno sadrže ostatak zasnovan na PEG. Još poželjnije, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno sadrže ostatak na bazi PEG koji sadrži najmanje 20% PEG, još poželjnije najmanje 30%, još poželjnije najmanje 40% PEG, još poželjnije najmanje 50% PEG, još poželjnije najmanje 60% PEG, još poželjnije najmanje 70% PEG, još poželjnije najmanje 80% PEG i najpoželjnije najmanje 90% PEG.

[0427] U jednako poželjnom primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno sadrže proteinski ostatak, poželjnije nasumični ostatak proteina zavojnice i najpoželjnije nasumični ostatak proteina zavojnice izabran iz grupe koja se sastoji od PA, PAS, PAG, PG i XTEN ostataka.

[0428] U jednom primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) su PA ostatak.

[0429] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) su PAS ostatak.

[0430] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) su PAG ostatak.

[0431] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) su PG ostatak.

2

[0432] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) su XTEN ostatak.

[0433] U jednom primeru izvođenja -Z sadrži jedan ostatak formule (a).

[0434] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži dva ostatka formule (a).

[0435] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži tri ostatka formule (a).

[0436] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži četiri ostatka formule (a).

[0437] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži pet ostataka formule (a).

[0438] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži šest ostataka formule (a).

[0439] U poželjnom primeru izvođenja -Z sadrži dva ostatka formule (a).

[0440] U poželjnom primeru izvođenja -Z sadrži ostatak formule (b)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>- ili za ostatak -Z;

b1 je izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8;

b2 je izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8;

b3 je ceo broj u rasponu od i uključujući 150 do 1000; poželjno u rasponu od i uključujući 150 do 500; i najpoželjnije u rasponu od i uključujući 200 do 460; i

b4 je ceo broj u rasponu od i uključujući 150 do 1000; poželjno u rasponu od i uključujući 150 do 500; i najpoželjnije u rasponu od i uključujući 200 do 460.

[0441] Izborno, deo formule (b) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0442] Poželjno, b3 i b4 formule (b) su isti ceo broj.

[0443] U jednom poželjnom primeru izvođenja b3 i b4, oba ceo broj u rasponu od 200 do 250 i najpoželjnije b3 i b4 formule (b) su oko 225.

[0444] U drugom poželjnom primeru izvođenja b3 i b4 su ceo broj u rasponu od 400 do 500, a najpoželjnije b3 i b4 formule (b) su oko 450.

[0445] Poželjno, b1 formule (b) je izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3 i 4. Poželjnije je b1 formule (b) izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3. Najpoželjnije b1 formule (b) je 2.

[0446] Poželjno, b2 formule (b) je izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5. Poželjnije je b2 formule (b) izabran iz grupe koja se sastoji od 2, 3 i 4. Najpoželjnije je b2 od formula (b) je 3.

[0447] U jednom posebno poželjnom primeru izvođenja b1 formule (b) je 2, b2 formule (b) je 3, a b3 i b4 su oba oko 450.

[0448] U sledećem posebno poželjnom primeru izvođenja b1 formule (b) je 2, b2 formule (b) je 3, a b3 i b4 su oba oko 225.

[0449] U jednom primeru izvođenja -Z sadrži jedan ostatak formule (b).

[0450] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži dva ostatka formule (b).

[0451] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži tri ostatka formule (b).

[0452] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži četiri ostatka formule (b).

[0453] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži pet ostataka formule (b).

[0454] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži šest ostataka formule (b).

[0455] U poželjnom primeru izvođenja -Z sadrži dva ostatka formule (b).

[0456] U još poželjnijem primeru izvođenja -Z sadrži ostatak formule (c)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>- ili do ostatka -Z;

c1 i c2 su nezavisno ceo broj u rasponu od i uključujući 150 do 500; poželjno u rasponu od i uključujući 200 do 460.

[0457] Izborno, ostatak formule (c) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0458] Poželjno je da su i c1 i c2 formule (c) isti ceo broj.

[0459] U jednom poželjnom primeru izvođenja c1 i c2 formule (c) se kreću od i uključuju 200 do 250, a najpoželjnije su oko 225. U sledećem poželjnom primeru izvođenja c1 i c2 formule (c) se kreću od i uključuju 400 do 500, a najpoželjnije su oko 450.

[0460] U poželjnom primeru izvođenja, ostatak -Z je razgranati polimer na bazi PEG koji sadrži najmanje 10% PEG, ima jednu tačku grananja i dva polimerna kraka na bazi PEG i ima molekulsku težinu od oko 40 kDa. Shodno tome, svaki od dva polimerna kraka na bazi PEG ima molekulsku težinu od oko 20 kDa. Poželjno, tačka grananja je -CH<.

[0461] U jednom primeru izvođenja -Z sadrži jedan ostatak formule (c).

[0462] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži dva ostatka formule (c).

[0463] U sledećem primeru izvođenja-Z sadrži tri ostatka formule (c).

4

[0464] U sledećem primeru izvođenja-Z sadrži četiri ostatka formule (c).

[0465] U sledećem primeru izvođenja-Z sadrži pet ostataka formule (c).

[0466] U sledećem primeru izvođenja-Z sadrži šest ostataka formule (c).

[0467] U sledećem primeru izvođenja-Z sadrži dva ostatka formule (c).

[0468] U jednom poželjnom primeru izvođenja, ostatak -Z je formule (d)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-;

-Z- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti i gde je C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<2>)-, -S(O)2N(R<2>)-, -S(O)N(R<2>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<2>)S(O)2N(R<2a>)-, -S-, -N(R<2>)-, -OC(OR<2>)(R<2a>)-, -N(R<2>)C(O)N(R<2a>)-, i -OC(O)N(R<2>)-;

svaki - T - je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki -T- nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti;

svaki -R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<3>, -OR<3>, -C(O)R<3>, -C(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2N(R<3>R<3a>), -S(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2R<3>, -S(O)R<3>, -N(R<3>)S(O)2N(R<3a>R<3b>), -SR<3>, -N(R<3>R<3a>), -NO2, -OC(O)R<3>, -N(R<3>)C(O)R<3a>, -N(R<3>)S(O)2R<3a>, -N(R<3>)S(O)R<3a>, -N(R<3>)C(O)OR<3a>, -N(R<3>)C(O)N(R<3a>R<3b>), -OC(O)N(R<3>R<3a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; svaki -R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>i -R<3b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

i

-Z<a>je

pri čemu

BP<a>, -S<a>-, -S<a'>-, -S<a">-, -S<a‴>-, -P<a'>, -P<a">, -P<a‴>i a se koriste kako su definisani za formulu (a).

[0469] Izborno, ostatak formule (d) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0470] Poželjni primeri izvođenja BP<a>, -S<a>-, -S<a'>-, -S<a">-, -S<a‴>-, -P<a'>, -P<a">, -P<a‴>formule (d) su kao što su gore definisani za formulu (a).

[0471] U još poželjnijem primeru izvođenja, ostatak -Z formule (Ia) ili (Ib) je formule (e)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-;

e je izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 i 15; i -Z<a>je

pri čemu

b1, b2, b3 i b4 se koriste kako su definisani za formulu (b).

[0472] Izborno, ostatak formule (e) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0473] Poželjni primeri izvođenja za b1, b2, b3 i b4 formule (e) su kao što su definisani gore za formulu (b).

[0474] U jednom primeru izvođenja e formule (e) je 1. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 2. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 3. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 4. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 5. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 6. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 7. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 8. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 9. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 10. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 11. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 12. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 13. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 14. U sledećem primeru izvođenja e formule (e) je 15.

[0475] Poželjno je da se e formule (e) bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 9. Još poželjnije, e formule (e) se bira između 3, 4, 5 i 6 Najpoželjnije e formule (e) je 5.

[0476] Poželjno e formule (e) je 5, b1 formule (e) je 2, b2 formule (e) je 3 i b3 i b4 formule (e) su oba oko 450.

[0477] U jednako poželjnom primeru izvođenja, ostatak -Z formule (Ia) ili (Ib) je formule (e-i) ili (e-i'):

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-,

e je izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 i 15;

-Z<a>je

pri čemu

b1, b2, b3 i b4 se koriste kako su definisani za formulu (b).

[0478] Poželjni primeri izvođenja za b1, b2, b3 i b4 formule (e-i) i (e-i') su kao što su definisani gore za formulu (b).

[0479] Poželjni primeri izvođenja za e formule (e-i) i (e-i') su kao što su opisani za formulu (e).

[0480] Poželjno, b1 formule (e-i) i (e-i') je 2, b2 formule (e-i) i (e-i') je 3, a b3 i b4 formule (ei) i (e-i') su oboje oko 450.

[0481] U poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je formule (e-i).

[0482] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, ostatak -Z je razgranati polimer na bazi PEG koji sadrži najmanje 10% PEG, ima tri tačke grananja i četiri polimerna kraka na bazi PEG i ima molekulsku težinu od oko 40 kDa. Shodno tome, svaki od četiri polimerna kraka na bazi PEG ima molekulsku težinu od oko 10 kDa. Poželjno, svaka od tri tačke grananja je -CH<.

[0483] U poželjnom primeru izvođenja, ostatak -Z je formule (f)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-;

BP<f>je tačka grananja izabrana iz grupe koja se sastoji od -N<, -CRC<;

-R se bira iz grupe koja se sastoji od -H i C1-6alkil;

f je 0 ako je BP<f>jednako -N< ili -CRjednako >C<;

-S<f>-, -S<f'>-, -S<f">- i -S<f‴>- su nezavisno ili hemijska veza ili su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-

50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti i pri čemu su C1-

50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<2>)-, -S(O)2N(R<2>)-, -S(O)N(R<2>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<2>)S(O)2N(R<2a>)-, -S-, -N(R<2>)-, -OC(OR<2>)(R<2a>)-, -N(R<2>)C(O)N(R<2a>)-, i -OC(O)N(R<2>)-;

svaki -T- je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki -T- nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti;

svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<3>, -OR<3>, -C(O)R<3>, -C(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2N(R<3>R<3a>), -S(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2R<3>, -S(O)R<3>, -N(R<3>)S(O)2N(R<3a>R<3b>), -SR<3>, -N(R<3>R<3a>), -NO2, -OC(O)R<3>, -N(R<3>)C(O)R<3a>, -N(R<3>)S(O)2R<3a>, -N(R<3>)S(O)R<3a>, -N(R<3>)C(O)OR<3a>, -N(R<3>)C(O)N(R<3a>R<3b>), -OC(O)N(R<3>R<3a>) i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

svaki -R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>i -R<3b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

i

-Z<a'>, -Z<a">i -Z<a‴>su nezavisno

u čemu

[0484] Izborno, deo formule (f) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0485] Poželjni primeri izvođenja BP<a>, -S<a>-, -S<a'>-, -S<a">-, -S<a‴>-, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (f) su kao što su gore definisani za formulu (a).

[0486] Poželjno BP<2>formule (f) je -CR< i r je 0. Poželjno -R je -H.

[0487] Poželjno -S<f>- formule (f) je hemijska veza.

[0488] Poželjno, -Z<a'>, -Z<a">i -Z<a‴>formule (f) imaju istu strukturu. Poželjno, -Z<a'>, -Z<a">i -Z<a‴>formule (f) su formule (b).

[0489] Poželjno -S<f>- formule (f) je hemijska veza, BP<a>formule (f) je -CR< pri čemu -R je -H. Još poželjnije -S<f>- formule (f) je hemijska veza, BP<a>formule (f) je -CR< pri čemu -R je -H i -Z<a'>, -Z<a">i -Z<a‴>formule (f) su formule (b).

[0490] Još poželjnije -Z je formule (g)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-;

-S<g>-, -S<g'>- i -S<g">- su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti i pri čemu su C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<2>)-, -S(O)2N(R<2>)-, -S(O)N(R<2>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<2>)S(O)2N(R<2a>)-, -S-, -N(R<2>)-, -OC(OR<2>)(R<2a>)-, -N(R<2>)C(O)N(R<2a>)-, i -OC(O)N(R<2>)-; svaki -T- je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki -T- nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti;

svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<3>, -OR<3>, -C(O)R<3>, -C(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2N(R<3>R<3a>), -S(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2R<3>, -S(O)R<3>, -N(R<3>)S(O)2N(R<3a>R<3b>), -SR<3>, -N(R<3>R<3a>), -NO2, -OC(O)R<3>, -N(R<3>)C(O)R<3a>, -N(R<3>)S(O)2R<3a>, -N(R<3>)S(O)R<3a>, -N(R<3>)C(O)OR<3a>, -N(R<3>)C(O)N(R<3a>R<3b>), -OC(O)N(R<3>R<3a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; svaki -R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>i -R<3b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

i

-Z<a>i -Z<a'>su nezavisno

pri čemu

[0491] Izborno, deo formule (g) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0492] Poželjni primeri izvođenja BP<a>, -S<a>-, -S<a'>-, -S<a">-, -S<a‴>-, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (g) su kao što je gore definisano za formulu (a).

[0493] Poželjno, -S<g>- formule (g) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil, koji su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji je isti ili različiti, pri čemu

-R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, okso (=O), -COOR<3>, -OR<3>, -C(O)R<3>, -C(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2N(R<3>R<3a>), -S(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2R<3>, -S(O)R<3>, -N(R<3>)S(O)2N(R<3a>R<3b>), -SR<3>, -N(R<3>R<3a>), -NO2, -OC(O)R<3>, -N(R<3>)C(O)R<3a>, -N(R<3>)S(O)2R<3a>, -N(R<3>)S(O)R<3a>, -N(R<3>)C(O)OR<3a>, -N(R<3>)C(O)N(R<3a>R<3b>), -OC(O)N(R<3>R<3a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i -R<3>, -R<3a>i -R<3b>su nezavisno izabrani od -H, metila, etila, propila i butila.

1

[0494] Još poželjnije -S<g>- formule (g) je izabran od C1-6alkil.

[0495] Poželjno, -S<g'>- formule (g) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil, koji su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji je isti ili različiti, pri čemu

[0496] Još poželjnije -S<g'>- formule (g) je izabran od C1-6alkil.

[0497] Poželjno, -S<g">- formule (g) se bira iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil, koji su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji je isti ili različiti, pri čemu

-R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, okso (=O), -COOR<3>, -OR<3>, -C(O)R<3>, -C(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2N(R<3>R<3a>), -S(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2R<3>, -S(O)R<3>, -N(R<3>)S(O)2N(R<3a>R<3b>), -SR<3>, -N(R<3>R<3a>), -NO2, -OC(O)R<3>, -N(R<3>)C(O)R<3a>, -N(R<3>)S(O)2R<3a>, -N(R<3>)S(O)R<3a>, -N(R<3>)C(O)OR<3a>, -N(R<3>)C(O)N(R<3a>R<3b>), -OC(O)N(R<3>R<3a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i -R<3>, -R<3a>i -R<3b>su nezavisno izabrani od -H, metil, etil, propil i butil.

[0498] Još poželjnije -S<g">- formule (g) je izabran od C1-6alkil.

[0499] Poželjno, -Z<a>i -Z<a'>formule (g) imaju istu strukturu. Poželjno, -Z<a>i -Z<a'>formule (g) su formule (b).

[0500] U alternativnom, još poželjnijem primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) je formule (g-i)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-;

-S<g>-, -S<g'>- i -S<g">- su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-50alkil, C2-50

1 1

alkenil i C2-50alkinil; pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti i pri čemu su C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<2>)-, -S(O)2N(R<2>)-, -S(O)N(R<2>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<2>)S(O)2N(R<2a>)-, -S-, -N(R<2>)-, -OC(OR<2>)(R<2a>)-, -N(R<2>)C(O)N(R<2a>)-, i -OC(O)N(R<2>)-; svaki -T- je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki -T- nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti;

svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<3>, -OR<3>, -C(O)R<3>, -C(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2N(R<3>R<3a>), -S(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2R<3>, -S(O)R<3>, -N(R<3>)S(O)2N(R<3a>R<3b>), -SR<3>, -N(R<3>R<3a>), -NO2, -OC(O)R<3>, -N(R<3>)C(O)R<3a>, -N(R<3>)S(O)2R<3a>, -N(R<3>)S(O)R<3a>, -N(R<3>)C(O)OR<3a>, -N(R<3>)C(O)N(R<3a>R<3b>), -OC(O)N(R<3>R<3a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;

-Y<a1>- i -Y<a1'>- su

i

-Z<a>i -Z<a'>su nezavisno

pri čemu

[0501] Izborno, deo formule (g-i) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0502] Poželjno, -Y<a1>- i -Y<a1'>- formule (g-i) su oba

1 2

pri čemu je isprekidana linija označena zvezdicom pričvršćena za -Z<a>i -Z<a'>, redom.

[0503] Poželjni primeri izvođenja BP<a>, -S<a>-, -S<a'>-, -S<a">-, -S<a‴>-, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (g-i) su kao što su gore definisane za formulu (a).

[0504] Poželjni primeri izvođenja -S<g>-, -S<g'>- i -S<g">- formule (g-i) su kao što su definisani za formulu (g).

[0505] Poželjno, -Z<a>i -Z<a'>formule (g-i) imaju istu strukturu. Poželjno, -Z<a>i -Z<a'>formule (g-i) su formule (b).

[0506] Još poželjnije -Z je formule (h)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-; i

svaki -Z<c>je ostatak

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od oko 200 do 250.

[0507] Izborno, ostatak formule (h) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0508] Poželjno je da su oba c1 formule (h) ista.

[0509] Poželjno je da su oba c1 formule (h) oko 225.

[0510] Još poželjnije -Z formule (Ia) ili (Ib) je formule (h-a)

1

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-;

svaki k je nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12;

-Y<a1>- i -Y<a1'>- su

i

svaki -Z<c>je ostatak

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od oko 200 do 250.

[0511] Izborno, ostatak formule (h-a) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0512] Poželjno, svaki k formule (h-a) je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7. Poželjno, oba k formule (h-a) su identična.

[0513] Poželjno je da su oba c1 formule (h-a) ista.

[0514] Poželjno je da su oba c1 formule (h-a) oko 225.

[0515] Poželjno, -Y<a1>- i -Y<a1'>- formule (h-a) su oba

[0516] U još poželjnijem primeru izvođenja, ostatak -Z je formule (h-i)

1 4

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-; i

svaki -Z<c>je ostatak

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.

[0517] Izborno, ostatak formule (h-i) je supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0518] Poželjno je da su oba c1 formule (h-i) ista.

[0519] Poželjno je da su oba c1 formule (h-i) oko 225.

[0520] U alternativnom još poželjnijem primeru izvođenja, ostatak -Z formule (Ia) ili (Ib) je formule (h-ia)

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-;

-Y<a1>- i -Y<a1'>- su

i

1

svaki -Z<c>je ostatak

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.

[0521] Poželjno, svaki k formule (h-ia) je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7. Poželjno, oba k formule (h-ia) su identična.

[0522] Poželjno je da su oba c1 formule (h-ia) ista.

[0523] Poželjno je da su oba c1 formule (h-ia) oko 225.

[0524] Po mogućstvu, -Y<a1>- i -Y<a1'>- formule (h-ia) su oba

[0525] U jednako poželjnom primeru izvođenja -Z formule (Ia) ili (Ib) sadrži deo izabran iz grupe koja se sastoji od

1

�

pri čemu

isprekidana linija označava vezu sa -L<2>-;

s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 i s15 se nezavisno jedan od drugog biraju od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

-X<d1>, -X<d2>, -X<d3>i -X<d4>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -OH, -SH i -NR<g1>R<g2>; poželjno -OH;

-X<e1>, -X<e2>, -X<e3>i -X<e4>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;

1

-R<g1>i -R<g2>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;

-X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>, -X<f10>, -X<f11>, -X<f12>, -X<f13>i -X<f14>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; poželjno -H;

-Y<d1>-, -Y<d2>-, -Y<d3>- i -Y<d4>- su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od

-Z<d1>, -Z<d2>, -Z<d3>i -Z<d4>su nezavisno jedan od drugog protein, poželjnije nasumični protein zavojnice i najpoželjnije nasumični protein zavojnice izabran iz grupe koja se sastoji od PA, PAS, PAG, PG i XTEN.

[0526] U jednom poželjnom primeru izvođenja, -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-iv), (j-v) i (j-vi) i -Y<d1>-, -Y<d2>-, -Y<d3>- i -Y<d4>- formule (j-vii) su

[0527] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-iv), (j-v) i (j-vi) i -Y<d1>-, -Y<d2>-, -Y<d3>- i -Y<d4>- formule (j-vii) su

pri čemu je isprekidana linija označena zvezdicom orijentisana ka -Z<d1>, -Z<d2>, -Z<d3>i -Z<d4>, respektivno, a neobeležena isprekidana linija je orijentisana ka -L<2>-.

[0528] Poželjno, -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>i -X<f8>formule (j-i) su -H; -X<d1>i -X<d2>formule (j-i) su -OH; X<e1>i -X<e2>formule (j-i) su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H i metil; i s1, s2, s3 i s4 formule (j-i) se biraju iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5 i 6. Još poželjnije -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>i -X<f8>formule (j-i) su -H; -X<d1>i -X<d2>formule (j-i) su -OH; -X<e1>i -X<e2>formule (j-i) su -H; i s1, s2, s3 i s4 formule (j-i) su 4.

[0529] Poželjno, -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>i -X<f4>formule (j-ii) su -H; -X<d1>, -X<d2>, -X<d3>i -X<d2>formule (j-ii)

1

su -OH; -X<e1>, -X<e2>, -X<e3>i -X<e4>formule (j-ii) su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H i metil; s1, s2, s3, s4 i s5 formule (j-ii) se biraju iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Još poželjnije -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>i -X<f4>formule (j-ii) su -H; -X<d1>, -X<a2>, -X<d3>i -X<d2>formule (j-ii) su -OH; -X<e1>, -X<e2>, -X<e3>i -X<e4>formule (j-ii) su -H; s1 je 4 formule (j-ii), a s2, s3, s4 i s5 formule (j-ii) su 1.

[0530] Poželjno, -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>i -X<f10>formule (j-iii) su -H; -X<d1>, -X<d2>, -X<d3>i -X<d4>formule (j-iii) su -OH; -X<e1>, -X<e2>, -X<e3>i -X<e4>formule (j-iii) su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H i metil; i s1, s2 i s3 formule (j-iii) se biraju iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5 i 6. Još poželjnije -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>i -X<f10>formule (j-iii) su -H; -X<d1>, -X<d2>, -X<d3>i -X<d4>formule (j-iii) su -OH; -X<e1>, -X<e2>, -X<e3>i -X<e4>formule (j-iii) su -H; a s1, s2 i s3 formule (j-iii) su 4.

[0531] Poželjno, -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>i -X<f6>formule (j-iv) su -H; s1, s2, s3, s4, s5, s6 i s7 formule (j-iv) se biraju iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7; -Y<d1>- i -Y<d2>- biraju se iz grupe koja se sastoji od

U još poželjnijem primeru izvođenja -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>i -X<f6>formule (j-iv) su -H; s1 formule (j-iv) je 3, s2 formule (j-iv) je 5, s3 formule (j-iv) je 2, s4 formule (j-iv) je 4, s5 formule (j- iv) je 5, s6 formule (j-iv) je 2 i s7 formule (j-iv) je 4; i -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-iv) su

U jednako poželjnom primeru izvođenja -X<f1>, -X<f3>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>i -X<f6>formule (j-iv) su -H; s1 formule (j-iv) je 3, s2 formule (j-iv) je 5, s3 formule (j-iv) je 2, s4 formule (j-iv) je 4, s5 formule (j- iv) je 5, s6 formule (j-iv) je 2 i s7 formule (j-iv) je 4; i -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-iv) su

11

[0532] Poželjno, -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>i -X<f4>formule (j-v) su -H; s1, s2, s3, s4 i s5 formule (j-v) se biraju iz grupe koja se sastoji od sledećih: 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7; -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-v) su izabrani iz grupe koja se sastoji od

U još poželjnijem primeru izvođenja -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>i -X<f4>formule (j-v) su -H; s1 formule (j-v) je 3, s2 formule (j-v) je 2, s3 formule (j-v) je 1, s4 formule (j-v) je 2 i s5 formule (j-v) je 1; i -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-v) su

U jednako poželjnom primeru izvođenja -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>i -X<f4>formule (j-v) su -H; s1 formule (j-v) je 3, s2 formule (j-v) je 2, s3 formule (j-v) je 1, s4 formule (j-v) je 2 i s5 formule (j-v) je 1; i -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-v) su

[0533] Poželjno, -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>i -X<f10>formule (j-vi) su -H; s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8 i s9 formule (j-vi) se biraju iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7; -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-vi) su izabrani iz grupe koja se sastoji od

U još poželjnijem primeru -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>i -X<f10>formule (j-vi) su -H; s1 formule (j-vi) je 4, s2 formule (j-vi) je 5, s3 formule (j-vi) je 2, s4 formule (j-vi) je 4, s5 formule (j- vi) je 4, s6 formule (j-vi) je 5, s7 formule (j-vi) je 2, s8 formule (j-vi) je 4 i s9 formule (j-vi) je 4; i -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-v) su

U jednako poželjnom primeru izvođenja -X<f1>, -X<f2>, -X<f2>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>i -X<f10>formule (j-vi) su -H; s1 formule (j-vi) je 4, s2 formule (j-vi) je 5, s3 formule (j-vi) je 2, s4 formule (j-vi) je 4, s5 formule (j- vi) je 4, s6 formule (j-vi) je 5, s7 formule (j-vi) je 2, s8 formule (j-vi) je 4 i s9 formule (j-vi) je 4; i -Y<d1>- i -Y<d2>- formule (j-v) su

[0534] Poželjno, -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>, -X<f10>, -X<f11>, -X<f12>, -X<f13>i -X<f14>formule (j-vii) su -H; s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 i s15 formule (jvii) se biraju iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 , 5, 6 i 7; -Y<d1>-, -Y<d2>-, -Y<d3>- i -Y<d4>- formule (jvii) se biraju iz grupe koja se sastoji od

U još poželjnijem primeru izvođenja -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>, -X<f10>, -X<f11>, -X<f12>, -X<f13>i -X<f14>formule (j-vii) su -H; su -H; s1 formule (j-vii) je 4, s2 formule (j-vii) je 4, s3 formule (j-vii) je 5, s4 formule (j-vii) je 2, s5 formule (j- vii) je 4, s6 formule (j-vii) je 5, s7 formule (j-vii) je 2, s8 formule (j-vii) je 4, s9 formule (j-vii) je 4, s10 formule (j-vii) je 5, s11 formule (j-vii) je 2, s12 formule (j-vii) je 4, s13 formule (j-vii) je 5, s14 formule (j-vii) je 2 i s15 formule (j-vii) je 4; i -Y<d1>-, -Y<d2>-, -Y<d3>- i -Y<d4>- formule (j-vii) su

U jednako poželjnom primeru izvođenja -X<f1>, -X<f2>, -X<f3>, -X<f4>, -X<f5>, -X<f6>, -X<f7>, -X<f8>, -X<f9>, -X<f10>, -X<f11>, -X<f12>, -X<f13>i -X<f14>formule (j-vii) su -H; su -H; s1 formule (j-vii) je 4, s2 formule (j-vii) je 4, s3 formule (j-vii) je 5, s4 formule (j-vii) je 2, s5 formule (j- vii) je 4, s6 formule (j-vii) je 5, s7 formule (j-vii) je 2, s8 formule (j-vii) je 4, s9 formule (j-vii) je 4, s10 formule (j-vii) je 5, s11 formule (j-vii) je 2, s12 formule (j-vii) je 4, s13 formule (j-vii) je 5, s14 formule (j-vii) ) je 2 i s15 formule (j-vii) je 4; i -Y<d1>-, -Y<d2>-, -Y<d3>- i -Y<d4>- formule (j-vii) su

[0535] Poželjno -Z<d1>, -Z<d2>, -Z<d3>i -Z<d4>formule (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) i (j-vii) imaju istu strukturu.

[0536] U jednom primeru izvođenja -Z<d1>, -Z<d2>, -Z<d3>i -Z<d4>formule (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (jv), (j-vi) i (j-vii) su PA ostatak.

[0537] U sledećem primeru izvođenja -Z<d1>, -Z<d2>, -Z<d3>i -Z<d4>formule (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (jv), (j-vi) i (j-vii) su PAS grupa.

[0538] U sledećem primeru izvođenja -Z<d1>, -Z<d2>, -Z<d3>i -Z<d4>formule (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (jv), (j-vi) i (j-vii) su PAG ostatak.

[0539] U sledećem primeru izvođenja -Z<d1>, -Z<d2>, -Z<d3>i -Z<d4>formule (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (jv), (j-vi) i (j-vii) su PG ostatak.

[0540] U sledećem primeru izvođenja -Z<d1>, -Z<d2>, -Z<d3>i -Z<d4>formule (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (jv), (j-vi) i (j-vii) su XTEN ostatak.

[0541] U poželjnom rešenju, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIe)

pri čemu

11

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezanost za ostatak

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0542] Poželjno, c1 formule (IIe) je oko 450.

[0543] U jednako poželjnom primeru izvođenja, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIe-i)

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezanost za ostatak

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0544] Poželjno, c1 formule (IIe-i) je oko 450.

[0545] U drugom, jednako poželjnom primeru izvođenja, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIe-ii)

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezanost za ostatak

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0546] Poželjno, c1 formule (IIe-ii) je oko 450.

[0547] Poželjno -D formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) je CNP ostatak, tj. prolek formule (IIe), (IIei) i (IIe-ii) je CNP prolek. Još poželjnije -D formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) je CNP ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 ili SEQ ID NO:30. Najpoželjnije -D formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) je CNP ostatak CNP koji ima sekvencu SEQ ID NO:24.

[0548] U jednom primeru izvođenja -D formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) je CNP ostatak koji je vezan za -L<1>- preko azota N-terminalne amin funkcionalne grupe CNP.

[0549] U poželjnom primeru izvođenja -D formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) je CNP ostatak koji je vezan za -L<1>- preko azota koji obezbeđuje aminska funkcionalna grupa bočnog lanca lizina CNP ostatka.

11

[0550] U jednom primeru izvođenja, navedeni bočni lanac lizina nije deo prstena formiranog disulfidnim mostom između cisteinskih ostataka na pozicijama 22 i 38, ako je CNP ostatak SEQ ID NO:24.

[0551] Shodno tome, u jednom primeru izvođenja CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 9, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0552] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 11, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0553] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 15, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0554] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 16, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0555] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 20, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0556] U poželjnom primeru izvođenja, navedeni bočni lanac lizina je deo prstena formiranog disulfidnim mostom između cisteinskih ostataka na pozicijama 22 i 38, ako je CNP ostatak SEQ ID NO:24.

[0557] Shodno tome, u jednom primeru izvođenja CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIe), (IIe-i) i (IIe-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 26, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0558] Razume se da gore pomenuti položaji cisteina i lizina variraju u zavisnosti od dužine CNP ostatka i da stručnjaku neće biti teško da identifikuje odgovarajuće cisteine i lizine u dužim ili kraćim verzijama CNP ostatka i takođe razume da na primer neki lizini možda nisu prisutni u kraćim CNP ostacima. Dalje se razume da kao rezultat, na primer, mutageneze usmerene na mesto, može biti više lizinskih ostataka u ostatku koji ne formira prsten i/ili delu koji formira prsten CNP ostatka.

[0559] U poželjnom primeru izvođenja CNP proleka ovog pronalaska je formule (IIe), gde je c1 oko 450, -D je CNP ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0560] U sledećem poželjnom primeru izvođenja CNP proleka ovog pronalaska je formule (IIe-

11

i), gde je c1 oko 450, CNP ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0561] U sledećem poželjnom primeru izvođenja CNP proleka ovog pronalaska je formule (IIeii), gde je c1 oko 450, CNP ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0562] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIf)

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

svaki -

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250; poželjno je svako n oko 225.

11

[0563] Poželjno, svaki c1 formule (IIf) je oko 225.

[0564] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIf-i)

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

svaki -Z<a>je

pri čemu

[0565] Poželjno, svaki c1 formule (IIf-i) je oko 225.

[0566] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIf-ii)

11

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

[0567] Poželjno, svaki c1 formule (IIf-ii) je oko 225.

[0568] Poželjno -D formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) je CNP ostatak, tj. prolek formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) je CNP prolek. Još poželjnije -D formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) je CNP ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 ili SEQ ID NO:30. Najpoželjnije -D formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) je CNP ostatak CNP koji ima sekvencu SEQ ID NO:24.

[0569] U jednom primeru izvođenja -D formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) je CNP ostatak koji je vezan za -L<1>- preko azota N-terminalne amin funkcionalne grupe CNP.

11

[0570] U poželjnom primeru izvođenja -D formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) je CNP ostatak koji je vezan za -L<1>- preko azota koji obezbeđuje aminska funkcionalna grupa bočnog lanca lizina CNP ostatka .

[0571] U jednom primeru izvođenja navedeni bočni lanac lizina nije deo prstena formiranog disulfidnim mostom između cisteinskih ostataka na pozicijama 22 i 38, ako je CNP ostatak SEQ ID NO:24.

[0572] Shodno tome, u jednom primeru izvođenja CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 9, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0573] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 11, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0574] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 15, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0575] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 16, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0576] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIf), (IIf-i) i (IIf-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 20, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0577] U poželjnom primeru izvođenja, navedeni bočni lanac lizina je deo prstena formiranog disulfidnim mostom između cisteinskih ostataka na pozicijama 22 i 38, ako je CNP ostatak SEQ ID NO:24.

[0578] Shodno tome, u jednom primeru izvođenja CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIf) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 26, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO:24.

[0579] U sledećem primeru izvođenja CNP proleka ovog pronalaska je formule (IIf-i), gde je c1 oko 225, CNP ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0580] U sledećem poželjnom primeru izvođenja CNP proleka ovog pronalaska je formule (IIfii), gde je c1 oko 225, CNP ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0581] Podrazumeva se da gore pomenuti položaji cisteina i lizina variraju u zavisnosti od

12

dužine CNP ostatka i da stručnjaku neće biti teško da identifikuje odgovarajuće cisteine i lizine u dužim ili kraćim verzijama CNP ostatka i takođe razume da na primer neki lizini možda nisu prisutni u kraćim CNP ostacima. Dalje se razume da kao rezultat, na primer, mutageneze usmerene na mesto, može biti više lizinskih ostataka u delu koji ne formira prsten i/ili delu koji formira prsten CNP ostatka.

[0582] U poželjnom primeru izvođenja CNP proleka ovog pronalaska je formule (IIf), gde je c1 oko 225, -D je CNP ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0583] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek ovog pronalaska je formule (IIf')

pri čemu

neobeležena isprekidana linija označava vezivanje za azot koji obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26 CNP ostatka SEQ ID NO:24 formiranjem amidne veze; i

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

svaki Z<a>je

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.

[0584] Poželjno, svaki c1 formule (IIf') je oko 225.

[0585] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek iz ovog pronalaska je formule (IIf-i')

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

svaki Z<a>je

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.

[0586] Poželjno, svaki c1 formule (IIf-i') je oko 225.

[0587] U drugom poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek iz ovog pronalaska je formule (IIfii')

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

svaki Z<a>je

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.

[0588] Poželjno, svaki c1 formule (IIf-ii') je oko 225.

[0589] U jednako poželjnom primeru izvođenja, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIea)

12

pri čemu

neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa azotom -D koji je ostatak agonista CNP formiranjem amidne veze;

k je izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12; a isprekidana linija označena zvezdicom označava vezanost za grupu

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0590] Poželjno, c1 formule (IIea) je oko 450.

[0591] Poželjno, k formule (IIea) se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0592] U jednako poželjnom primeru izvođenja, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIea-i)

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0593] Poželjno, k formule (IIea-i) se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0594] Poželjno, c1 formule (IIea-i) je oko 450.

[0595] U sledećem jednako poželjnom primeru izvođenja, prolek agonista CNP ovog pronalaska je formule (IIea-ii)

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0596] Poželjno, k formule (IIea-ii) se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0597] Poželjno, c1 formule (IIea-ii) je oko 450.

[0598] Poželjno -D formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) je CNP ostatak, tj. prolek formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) je CNP prolek. Još poželjnije -D formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) je CNP ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 ili SEQ ID NO:30. Najpoželjnije -

12

D formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) je CNP ostatak CNP koji ima sekvencu SEQ ID NO:24.

[0599] U jednom primeru izvođenja -D formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) je CNP ostatak koji je vezan za -L<1>- preko azota N-terminalne amin funkcionalne grupe CNP.

[0600] U poželjnom primeru izvođenja -D formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) je CNP ostatak koji je vezan za -L<1>- preko azota koji obezbeđuje aminska funkcionalna grupa bočnog lanca lizina CNP ostatka.

[0601] U jednom primeru izvođenja, navedeni bočni lanac lizina nije deo prstena formiranog disulfidnim mostom između cisteinskih ostataka na pozicijama 22 i 38, ako je CNP ostatak SEQ ID NO:24.

[0602] Shodno tome, u jednom primeru izvođenja CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 9, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0603] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 11, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0604] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 15, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0605] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 16, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0606] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 20, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0607] U poželjnom primeru izvođenja, navedeni bočni lanac lizina je deo prstena formiranog disulfidnim mostom između cisteinskih ostataka na pozicijama 22 i 38, ako je CNP ostatak SEQ ID NO:24.

[0608] Shodno tome, u jednom primeru izvođenja CNP ostatak je povezan sa -L<1>- u CNP proleku formule (IIea), (IIea-i) i (IIea-ii) preko amin funkcionalne grupe obezbeđene bočnim lancem lizina na poziciji 26, ako CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 24.

[0609] Podrazumeva se da gore pomenuti položaji cisteina i lizina variraju u zavisnosti od dužine CNP ostatka i da stručnjaku neće biti teško da identifikuje odgovarajuće cisteine i lizine u dužim ili kraćim verzijama CNP ostatka i takođe razume da na primer neki lizini možda nisu prisutni u kraćim CNP ostacima. Dalje se razume da kao rezultat, na primer, mutageneze

12

usmerene na mesto, može biti više lizinskih ostataka u delu koji ne formira prsten i/ili delu koji formira prsten CNP ostatka.

[0610] U poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek iz ovog pronalaska je formule (IIea), gde je c1 oko 450, -D je CNP ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0611] U sledećem poželjnom primeru izvođenja CNP proleka ovog pronalaska je formule (IIea-i), gde je c1 oko 450, CNP ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0612] U sledećem primeru izvođenja CNP proleka ovog pronalaska je formule (IIea-ii), gde je c1 oko 450, CNP ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:24 i vezan je za -L<1>- preko amin funkcionalne grupe koju obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26.

[0613] Shodno tome, u poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek ovog pronalaska je formule (IIea')

pri čemu

neobeležena isprekidana linija označava vezivanje za azot koji obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26 CNP ostatka SEQ ID NO: 24 formiranjem amidne veze;

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0614] Poželjno, k formule (IIea') se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0615] Poželjno, svaki c1 formule (IIea') je oko 450.

[0616] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek ovog pronalaska je formule

12

(IIea-i')

pri čemu

neobeležena isprekidana linija označava vezivanje za azot koji obezbeđuje bočni lanac lizina na poziciji 26 CNP ostatka SEQ ID NO:24 formiranjem amidne veze;

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0617] Poželjno, k formule (IIea-i') se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0618] Poželjno, svaki c1 formule (IIea-i') je oko 450.

[0619] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek ovog pronalaska je formule (IIea-ii')

pri čemu

12

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 400 do 500.

[0620] Poželjno, k formule (IIea-ii') se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0621] Poželjno, svaki c1 formule (IIea-ii') je oko 450.

[0622] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek iz ovog pronalaska je formule (IIfa)

pri čemu

neoznačena isprekidana linija označava vezivanje za azot -D koji je CNP ostatak formiranjem amidne veze; i

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

k je izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12; svaki -Z<a>je

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250; poželjno svaki n

je oko 225.

12

[0623] Poželjno, k formule (IIfa) se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0624] Poželjno, svaki c1 formule (IIfa) je oko 225.

[0625] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek iz ovog pronalaska je formule (IIfa-i)

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

k je izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12;

svaki -Z<a>je

pri čemu

[0626] Poželjno, k formule (IIfa-i) se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0627] Poželjno, svaki c1 formule (IIfa-i) je oko 225.

[0628] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek ovog pronalaska je formule (IIfaii)

1

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

svaki -Z<a>je

pri čemu

[0629] Poželjno, svaki c1 formule (IIfa-ii) je oko 225.

[0630] U jednom primeru izvođenja, CNP ostatak CNP proleka formule (IIfa), (IIfa-i) i (IIfaii) ima sekvencu SEQ ID NO:25.

[0631] U sledećem primeru izvođenja, CNP ostatak CNP proleka formule (IIfa), (IIfa-i) i (IIfaii) ima sekvencu SEQ ID NO:30.

[0632] U poželjnom primeru izvođenja, CNP ostatak CNP proleka formule (IIfa), (IIfa-i) i (IIfaii) ima sekvencu SEQ ID NO:24.

[0633] U jednom primeru izvođenja, CNP ostatak je vezan za -L<1>- u CNP proleku formule (IIfa), (IIfa-i) i (IIfa-ii) preko azota N-terminalne amin funkcionalne grupe CNP.

[0634] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek iz ovog pronalaska je formule (IIf a')

1 1

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

svaki Z<a>je

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.

[0635] Poželjno, k formule (IIfa') se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0636] Poželjno, svaki c1 formule (IIfa') je oko 225.

[0637] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek iz ovog pronalaska je formule (IIfa-i')

pri čemu

neobeležena isprekidana linija označava vezivanje za azot koji obezbeđuje bočni lanac lizina

1 2

na poziciji 26 CNP ostatka SEQ ID NO:24 formiranjem amidne veze; i

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

svaki Z<a>je

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.

[0638] Poželjno, k formule (IIfa-i') se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0639] Poželjno, svaki c1 formule (IIfa-i') je oko 225.

[0640] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, CNP prolek iz ovog pronalaska je formule (IIfa-ii')

pri čemu

isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu

1

svaki Z<a>je

pri čemu

svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.

[0641] Poželjno, k formule (IIfa-ii') se bira iz grupe koja se sastoji od 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

[0642] Poželjno, svaki c1 formule (IIfa-ii') je oko 225.

[0643] Podrazumeva se da svaka kombinacija agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormona rasta ima određene poželjne opsege odnosa koji mogu varirati u zavisnosti od bolesti koja se leči.

[0644] Agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta mogu se formulisati za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu.

[0645] U jednom primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta su formulisani za istovremenu primenu.

[0646] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta su formulisani za odvojenu primenu.

[0647] U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta su formulisani za sekvencijalnu primenu. Kada se agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta daju uzastopno, primena svakog od njih može biti istim ili različitim postupcima. Agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem može se primenjivati istovremeno sa hormonom rasta, može se primenjivati ređe, ili se može primenjivati češće. Sekvencijalna primena takođe uključuje kombinaciju gde se agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta mogu primenjivati u različito vreme ili na različite načine ili oba, ali koji deluju u kombinaciji da bi obezbedili povoljan efekat.

[0648] U jednom primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem se primenjuje svaka 24 sata, svakih 48 sati, svakih 72 sata, svakih 96 sati, svakih 120 sati, svakih 144 sata, svakih 168 sati, svakih 192 sata, svakih 216 sati ili svake nedelje. U jednom primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem se primenjuje svaka 24 sata. U sledećem primeru izvođenja agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem se primenjuje svake nedelje.

[0649] U jednom primeru izvođenja hormon rasta se primenjuje svaka 24 sata, svakih 48 sati,

1 4

svakih 72 sata, svakih 96 sati, svakih 120 sati, svakih 144 sata, svakih 168 sati, svakih 192 sata, svakih 216 sati ili svake nedelje. U jednom primeru izvođenja hormon rasta se primenjuje svaka 24 sata. U sledećem primeru izvođenja hormon rasta se primenjuje svake nedelje.

[0650] Agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta mogu se primenjivati putem lokalne, enteralne ili parenteralne primene i postupcima spoljne primene, injekcije ili infuzije, uključujući intraartikularnu, periartikularnu, intradermalnu, subkutanu, intramuskularnu, intravensku, intraosealnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intravitrealnu, intratimpaničnu, intravezikalnu, intrakardijalnu, transtrahealnu, subkutikularnu, subkapsularnu, subarahnoidalnu, intraspinalnu, intraventrikularnu, intrasternalnu injekciju i infuziju, direktnu isporuku u mozak preko implantiranog uređaja koji omogućava isporuku pronalaska ili slično do moždanog tkiva ili moždane tečnosti (npr. Ommaya Reservoir), direktnu intracerebroventrikularnu injekciju ili infuziju, injekciju ili infuziju u mozak ili regione povezane sa mozgom, injekciju u subhoroidalni prostor, retro-orbitalnu injekciju i okularnu instilaciju, poželjno putem subkutane injekcije.

[0651] Poželjan način primene je intravenska ili potkožna injekcija, a najpoželjnije je putem subkutane injekcije.

[0652] Poželjna kombinacija je agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, poželjno agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem formule (IIf) i hormon rasta sa kontrolisanim oslobađanjem, poželjno ljudski hormon rasta i najpoželjnije ljudski hormon rasta ima sekvencu SEQ ID NO: 99. Najpoželjnije je da hormon rasta sa kontrolisanim oslobađanjem ima strukturu formule (A1).

[0653] Poželjno, agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta su formulisani za istovremenu primenu, tj. i agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i hormon rasta su formulisani u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Poželjno, takva farmaceutska kompozicija se primenjuje jednom nedeljno.

[0654] Shodno tome, sledeći aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži hormon rasta.

[0655] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je tečna ili suspenziona formulacija. Podrazumeva se da je farmaceutska kompozicija formulacija suspenzije ako je bar jedan od agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem ili hormona rasta nerastvorljiv u vodi.

[0656] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je suva formulacija.

1

[0657] Poželjno, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži jedan ili više ekscipijenasa.

[0658] Ekscipijensi koji se koriste u parenteralnim formulacijama mogu se kategorisati kao, na primer, sredstva za puferovanje, modifikatori izotoničnosti, konzervansi, stabilizatori, sredstva protiv adsorpcije, sredstva za zaštitu od oksidacije, viskozifikatori/sredstva za povećanje viskoznosti ili druga pomoćna sredstva. Međutim, u nekim slučajevima, jedan ekscipijens može imati dvostruku ili trostruku funkciju. Poželjno, najmanje jedan ekscipijens koji se nalazi u farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:

(i) Puferska sredstva: fiziološki tolerisani puferi za održavanje pH u željenom opsegu, kao što su natrijum fosfat, bikarbonat, sukcinat, histidin, citrat i acetat, sulfat, nitrat, hlorid, piruvat; antacidi kao što je Mg(OH)2ili ZnCO3mogu se takođe koristiti;

(ii) Modifikatori izotoničnosti: da se minimizira bol koji može nastati usled oštećenja ćelija usled razlika u osmotskom pritisku u depou za injekcije; glicerin i natrijum hlorid su primeri; efektivne koncentracije se mogu odrediti osmometrijom koristeći pretpostavljenu osmolalnost od 285-315 mOsmol/kg za serum;

(iii) Konzervansi i/ili antimikrobni lekovi: višedozne parenteralne formulacije zahtevaju dodavanje konzervansa u dovoljnoj koncentraciji da se minimizira rizik od inficiranja pacijenata nakon injekcije i uspostavljeni su odgovarajući regulatorni zahtevi; tipični konzervansi uključuju m-krezol, fenol, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, hlorobutanol, benzil alkohol, fenilmerkurnitrat, timerosol, sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, benzojeva kiselina, hlorokrezol i benzalkonijum hlorid;

(iv) Stabilizatori: Stabilizacija se postiže jačanjem sila stabilizacije proteina, destabilizacijom denaturisanog stanja, ili direktnim vezivanjem ekscipijenasa za protein; stabilizatori mogu biti aminokiseline kao što su alanin, arginin, asparaginska kiselina, glicin, histidin, lizin, prolin, šećeri kao što su glukoza, saharoza, trehaloza, polioli kao što su glicerol, manitol, sorbitol, soli kao što su kalijum fosfat, natrijum sulfat, helatirajuća sredstva kao što su EDTA, heksafosfat, ligandi kao što su joni dvovalentnih metala (cink ili kalcijum), druge soli ili organski molekuli kao što su fenolni derivati; pored toga, mogu se koristiti oligomeri ili polimeri kao što su ciklodekstrini, dekstran, dendrimeri, PEG ili PVP ili protamin ili HSA;

(v) Sredstva protiv adsorpcije: Uglavnom jonski ili nejonski surfaktanti ili drugi proteini ili rastvorljivi polimeri se koriste za oblaganje ili adsorpciju kompetitivno na unutrašnjoj površini kontejnera formulacije; npr. poloksamer (Pluronic F-68), PEG dodecil etar (Brij 35), polisorbat 20 i 80, dekstran, polietilen glikol, PEG-polihistidin, BSA i HSA i

1

želatini; odabrana koncentracija i tip ekscipijensa zavise od efekta koji treba izbegavati, ali se tipično formira monosloj surfaktanta na dodirnoj površini neposredno iznad CMC vrednosti;

(vi) Sredstva za zaštitu od oksidacije: antioksidansi kao što su askorbinska kiselina, ektoin, metionin, glutation, monotioglicerol, morin, polietilenimin (PEI), propil galat i vitamin E; mogu se takođe koristiti helatirajuća sredstva kao što su limunska kiselina, EDTA, heksafosfat i tioglikolna kiselina;

(vii) Viskozifikatori ili pojačivači viskoziteta: usporavaju taloženje čestica u bočici i špricu i koriste se da bi se olakšalo mešanje i resuspendovanje čestica i da bi se suspenzija lakše injektirala (tj. mala sila na klip šprica); pogodni viskozifikatori ili pojačivači viskoziteta su, na primer, viskozifikatori karbomera kao što su Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivati celuloze kao što su hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza, HPMC) ili dietilaminoetil celuloza (DEAE ili DEAE-C), koloidni magnezijum silicijum dioksid (Veegum) ili natrijum silikat, hidroksiapatit gel, trikalcijum fosfat gel, ksantani, karagenani kao što je Satia guma UTC 30, alifatične poli(hidroksi kiseline), kao što su poli(D,L- ili L-mlečna kiselina) (PLA) i poli(glikolna kiselina) (PGA) i njihovi kopolimeri (PLGA), terpolimeri D,L-laktida, glikolida i kaprolaktona, poloksameri, hidrofilni poli(oksietilenski) blokovi i hidrofobni poli(oksipropilen) blokovi koji čine triblok poli(oksietilen)-poli(oksipropilena)-(oksietilen) (npr. Pluronic<®>), kopolimer polietera, kao što je polietilen glikol tereftalat/polibutilen tereftalat kopolimer, saharoza acetat izobutirat (SAIB), dekstran ili njegovi derivati, kombinacije dekstrana i PEG, polidimetilsiloksan, kolagen, hitosan, polivinil alkohol (PVA) i derivati, polialkilimidi, poli (akrilamid-ko-dialildimetil amonijum (DADMA)), polivinilpirolidon (PVP), glikozaminoglikani (GAG) kao što su dermatan sulfat, hondroitin sulfat, keratan sulfat, heparin, heparan sulfat, hijaluronan, ABA triblok ili AB blok kopolimeri sastavljeni od hidrofobnih A-blokova, kao što su polilaktid (PLA) ili poli(laktid-ko-glikolid) (PLGA) i hidrofilni B-blokovi, kao što je polietilen glikol (PEG) ili polivinil pirolidon; takvi blok kopolimeri kao i gorepomenuti poloksameri mogu da ispolje obrnuto ponašanje termičkog geliranja (fluidno stanje na sobnoj temperaturi da bi se olakšala primena i stanje gela iznad prelazne temperature sol-gel na telesnoj temperaturi posle injekcije);

(viii) Sredstvo za širenje ili difuziju: modifikuje propustljivost vezivnog tkiva kroz hidrolizu komponenti ekstracelularnog matriksa u intrasticijalnom prostoru kao što je, ali ne ograničavajući se na, hijaluronska kiselina, polisaharid koji se nalazi u

1

međućelijskom prostoru vezivnog tkiva; sredstvo za širenje kao što je, ali bez ograničenja na, hijaluronidaza, privremeno smanjuje viskozitet ekstracelularnog matriksa i stimuliše difuziju injektiranih lekova; i

(ik) Druga pomoćna sredstva: kao što su sredstva za vlaženje, modifikatori viskoziteta, antibiotici, hijaluronidaza; kiseline i baze kao što su hlorovodonična kiselina i natrijum hidroksid su pomoćna sredstva neophodna za podešavanje pH tokom proizvodnje.

[0659] Sledeći aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija ovog pronalaska za upotrebu kao lek.

[0660] Sledeći aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija ovog pronalaska za upotrebu u lečenju pacijenata koji pati od poremećaja koji ima koristi od stimulisanja rasta.

[0661] Poželjno, pacijent je pacijent sisar, poželjnije čovek.

[0662] Poželjno, poremećaji koji imaju koristi od stimulisanja rasta se biraju iz grupe koja sadrži ahondroplaziju, hipohondroplaziju, nizak rast, patuljastost, osteohondrodisplazije, tanatoforičnu displaziju, osteogenesis imperfecta, ahondrogenezu, hondrodisplaziju punktata, homozigotnu ahondroplaziju, kamptomelnu displaziju, kongenitalnu letalnu hipofosfataziju, perinatalni letalni tip osteogenesis imperfecta, sindromi polidaktilije kratkih rebara, rizomelični tip hondrodisplazije punktata, Jansenov tip metafizealne displazije, spondiloepifiznu displaziju kongenita, atelosteogenezu, dijastrofičnu displaziju, kongenitalni kratki femur, Langer-ov tip mezomelne displazije, Nievergelt-tip mezomelne displazije, Robinow sindrom, Reinhardt sindrom, akrodizostozu, perifernu dizostozu, Kniest displaziju, metatrofičnu displaziju i spondiloepimetafiznu displaziju. Najpoželjnije, poremećaj koji ima koristi od stimulisanja rasta je ahondroplazija.

[0663] CNP je polipeptid i takav polipeptid se može pripremiti standardnim postupcima sinteze peptida u čvrstoj fazi, npr. pomoću Boc hemije (R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85(14): 2149-2154 (1963)). Alternativno, može se koristiti Fmoc (fluorenilmetoksikarbonil) hemija.

[0664] Postupci poznati u tehnici mogu se koristiti za poboljšanje čistoće i/ili prinosa, uključujući upotrebu pseudo prolina ili drugih dipeptidnih gradivnih blokova, spajanje fragmenata i druge (J.Wade et al., Lett. Pept. Sci., 7(2):107- (2000); Y.Fujiwara et al., Chem. Pharm.Bull., 44(7):1326-1331 (1996); P. Cherkupally et al., Eur. J. Org. Chem., 6372-6378 (2013)).

[0665] Alternativno, CNP se može proizvesti procesima rekombinantne sinteze.

Slika 1: Struktura CNP prema SEQ ID NO:1.

Slika 2: Širina proliferativne zone (Pz.Wi; µm) desne tibije merena histomorfometrijom.

1

Postupci

[0666] Reverzibilni Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat 1 je sintetisan kako je opisano u WO2016/110577, primer 11 (jedinjenje 11i).

Primeri

Primer 1 - ne prema pronalasku

Primena reverzibilnog Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata u kombinaciji sa rosuvastatinom je efikasnija u poboljšanju fenotipa ahondroplazije nego bilo koji lek pojedinačno

[0667] Postupak: Rosuvastatin i reverzibilni Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat se daju intraperitonealnom ili potkožnom injekcijom, respektivno, Fgfr3Y367C/+ miševima od dana 1 od rođenja i tokom ukupno 15 dana. Životinje su žrtvovane na dan 16 i tkiva su fiksirana za histološku ili imunohistohemijsku analizu. Bilo koje jedinjenje se primenjuje samostalno ili u kombinaciji. Nivoi doze koji se koriste za Rosuvastatin su 0.25, 0.5, 1.0 i 2.0 mg/kg. Reverzibilni Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat se koristi pri nivoima doze od 1.5, 3.0 i 6.0 mg/kg CNP ekvivalenta. Reverzibilni Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat/rosuvastatin odnosi su zasnovani na dozama primenjenim u mg/kg za rosuvastatin ili CNP ekvivalente za reverzibilni Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat/rosuvastatin. Odnosi se kreću od 1:1-24:1

[0668] Reverzija fenotipskih karakteristika se procenjuje korišćenjem autoradiografije celog tela. Životinje se postavljaju na desnu stranu, sa levom zadnjom nogom više napred nego desnom, kako bi obe zadnje noge bile vidljive na rendgenskom snimku. Kosti dobijene obdukcijom uključuju butnu kost, tibiju, humerus, lakatnu kost, segment lumbalnog pršljena L 4-6 i mere se kaliperom.

[0669] Rezultati: Utvrđeno je da kombinacija rosuvastatina i reverzibilnog Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata povećava dužinu tela i dužinu ekstremiteta. Kod tretiranih životinja primećeno je poboljšanje ključnih relevantnih kliničkih karakteristika ahondroplazije, uključujući savijenu butnu kost i tibiju, prednji ukršteni zagriz i kupolastu lobanju. Povoljan efekat na preokret ahondroplazičnog fenotipa primećen je i kod životinja koje su tretirane jednim sredstvom i u kombinaciji. Utvrđeno je da je kombinacija reverzibilnog Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata i rosuvastatina superiornija u efikasnosti u odnosu na ekvivalentnu

1

dozu reverzibilnog Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata ili rosuvastatina koji se primenjuje pojedinačno.

Primer 2

Primena Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata (TransCon CNP, ACP-015) u kombinaciji sa somatropinom je efikasnija u indukciji rasta kod hipofizektomiranih pacova nego bilo koji od sredstava pojedinačno

[0670] Postupak: Ova studija je sprovedena da bi se testirao i uporedio efekat Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata, somatropina i kombinacija dva jedinjenja na životinjskom modelu koji je relevantan za ispitivanje tretmana nedostatka rasta. Somatropin (humani hormon rasta, hGH) je bio referentni standard farmakopeje Sjedinjenih Država (USP) i pripremljen je prema uputstvima dobavljača. Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat i somatropin primenjivani su pojedinačno ili u kombinaciji putem supkutane injekcije hipofizektomiziranim (HYPOX) SPF Sprague Dawley pacovima tokom ukupno 29 dana. Životinjama je dnevno doziran somatropin ili vehikulum, a jednom nedeljno konjugat Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa (na dva različita mesta kod životinja koje su primale obe test stavke na dane 1, 8, 15, 22 i 29). Nivoi doze korišćeni za Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat su bili 0.3, 1.0 i 2.0 mg/kg. Somatropin je korišćen u dozi od 10 µL/životinji sa koncentracijom od 10 µg/mL (~8-10 µg/kg sa težinom životinja između 100-120 g tokom perioda ispitivanja). Životinje su merene pre doze i jednom dnevno tokom perioda doziranja. Na osnovu ovih podataka izračunato je povećanje telesne težine. Životinje su žrtvovane dana 30, a femur i tibija su isečeni i njihova dužina je izmerena pomoću kalipera. U nastavku, desna tibija je fiksirana i obrađena za histološku i histomorfometrijsku analizu.

[0671] Rezultati: Zapaženo je značajno povećanje telesne težine za HYPOX pacove tretirane samo somatropinom ili Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugatom u poređenju sa grupom koja je tretirana vehikulumom. Utvrđeno je da primena Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata i somatropina u kombinaciji povećava telesnu težinu na aditivni način (Tabela 2).

TABELA 2: Povećanje telesne težine (BWG) od dana 0 (prethodna doza) do dana 28. Niska doza = 0.3 mg/mL, srednja doza = 1.0 mg/mL, visoka doza = 2.0 mg/mL.

14

[0672] Povećanje srednjeg uzdužnog rasta dugih kostiju u zavisnosti od doze pronađeno je kod životinja tretiranih konjugatom Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa (femur: 0.95±0.20, 1.29±0.16, 1.81±0.17 mm, tibija: 1.43±0.28, 1.85±0.18, 2.06±0.18 za 0.3, 1.0 i 2.0 mg/kg Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata, respektivno). Samo mali porast dužine kosti je primećen na tibiji (0.55±0.17 mm) i bez povećanja na butnoj kosti (-0.04±0.08 mm) kod životinja tretiranih somatropinom u odnosu na grupu sa nosačem. Stoga je bilo iznenađenje otkriti da je somatropin pojačao srednji efekat (30%) konjugata 2.0 mg/Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa na dužinu femura kada su ova dva jedinjenja primenjena u kombinaciji (2.35±0.24 mm).

[0673] Histološka procena koja je ispitivala širinu endohondralne zone/zone okoštavanja nakon tretmana vehikulumom, somatropinom, Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugatom ili somatropin Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugatom pokazala je bolju efikasnost u kombinacijama (potencijal za rast u poređenju sa grupama) grupe koje su primile Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat pojedinačno. Širina endohondralne/osifikacione zone kod životinja tretiranih somatropinom nije se razlikovala od pozadine (vehikuluma).

TABELA 3: Histološka procena HE obojene desne fibije sa fokusom na morfologiju zone rasta. Širina endohondralne/osifikacione zone je klasifikovana upotrebom sledećeg sistema od 5 ocena: normalna=0 (unutar normalnog ospega), minimalna=1, blaga=2, umerena=3, izrazita=4 i obimna=5. Broj životinja posmatranih u svakoj grupi je naveden unutar kategorija. Zbir ocena = (n životinja * ocena 1) (n životinja * ocena 2) (n životinja * ocena 3).

[0674] Stoga je bilo iznenađenje otkriti da je širina endohondralne zone/zone okoštavanja povećana za 30% kod životinja tretiranih kombinacijom somatropina i 2.0 mg/mL Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata u poređenju sa životinjama tretiranim samo sa 2.0 mg/mL Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata (ACP-015) (Tabela 3).

[0675] Ova zapažanja iznenađujućih koristi od kombinovanja tretmana Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata i somatropina su podržana histomorfometrijskim merenjima širine proliferativne zone u istim pločama za rast tibije. Širina proliferativne zone kod životinja tretiranih somatropinom nije se razlikovala od kontrolnih (koje su primile vehikulum) životinja. Povećanje srednje širine (±SE) proliferativne zone u zavisnosti od doze nađeno je kod životinja tretiranih konjugatom Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa (4.94±2.69, 17.69±6.57, 30.61±4.06 µm tokom 0.3, 1.0 mg i 2.0 mg/kg Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata, respektivno). Slično, ali dodatno povećano povećanje srednje širine proliferativne zone u zavisnosti od doze pronađeno je kod životinja tretiranih kombinacijom somatropina i Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata (13.45±2.16, 30.05±4.27, 41.60±2.00 µm tokom 0.3, 1.0 i 2.0 mg/kg Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata (ACP-015) somatropin, respektivno). Bilo je iznenađenje otkriti ovo povećanje širine kod kombinovano tretiranih životinja u poređenju sa životinjama koje su tretirane samo Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugatom pošto testirana doza somatropina sama po sebi nije uspela da stimuliše proliferativnu zonu. Štaviše, bilo je iznenađujuće otkriti da Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat i somatropin u kombinaciji stimulišu odgovor kod svih doziranih životinja u poređenju sa životinjama tretiranim samo sa Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugatom gde su uočene životinje bez odgovora i sa niskim odgovorima unutar grupa (slika 2). Ovo se takođe odrazilo na smanjenu raspodelu pojedinačnih odgovora unutar grupa tretiranih kombinacijom u poređenju sa grupama životinja koje su tretirane samo sa Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugatom.

[0676] Zaključak: Utvrđeno je da je kombinacija Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata i somatropina bolja u efikasnosti u poređenju sa Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugatom ili somatropinom primenjenim pojedinačno. Prikazani podaci pokazuju kombinatorni efekat tretmana konjugatom hGH i Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa sa aditivnim i iznenađujućim sinergističkim efektima (iznad 25% aditivnog efekta). Važno je da je utvrđeno da kombinacija Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugata i somatropina eliminiše one koji ne reaguju i imaju nisku reakciju primećene u grupama životinja koje su primale samo Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa konjugat.

14

Claims

Patentni zahtevi 1. Kombinacija agonista CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP, pod fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 6 sati i najmanje još jednan biološki aktivni ostatak ili lek za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja koji ima koristi od stimulisanja rasta, pri čemu najmanje jedan dodatni biološki aktivan ostatak ili lek je hormon rasta.
2. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time što CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91 ili 92.
3. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time što CNP ima sekvencu SEQ ID NO:24.
4. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je humani hormon rasta.
5. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je humani hormon rasta koji ima sekvencu SEQ ID NO:99.
6. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je lek u svom slobodnom obliku.
7. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je u obliku stabilnog konjugata.
8. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem.
9. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5 ili 8, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je formule (A1):

pri čemu je n = 200 - 250.
10. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačena time što CNP i najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek su formulisani za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu.
11. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačena time što su CNP i najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek formulisani u jednoj farmaceutskoj kompoziciji za istovremenu primenu.
12. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačena time što je poremećaj koji ima koristi od stimulisanja rasta izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: ahondroplazija, hipohondroplazija, nizak rast, patuljastost, osteohondrodisplazije, tanatoforična displazija, osteogenezis imperfekta, ahondrogenezis, hondrodisplazija punktata, homozigotna ahondroplazija, kamptomelična displazija, kongenitalna fatalna hipofosfatazija, perinatalni letalni tip osteogeneze imperfekta, sindromi polidaktilije kratkih rebara, rizomelični tip hondrodisplazije punktata, Jansenov tip metafizealne displazije, spondiloepifizealna displazija kongenita, atelosteogeneza, diastrofična displazija, kongenitalni kratki femur, Langerov tip mezomelne displazije, Nievergelt-ov tip mezomelne displazije, Robinow sindrom, Reinhardt sindrom, akrodisostoza, periferna disostroza, Kniest displazija, fibrohondrogeneza, Roberts sindrom, akromezomelna displazija, mikromelija, Morquio sindrom, Kniest sindrom, metatrofna displazija i spondiloepimetafizealna displazija.
13. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, naznačena time što poremećaj 14 koji ima koristi od stimulisanja rasta je ahondroplazija.
14. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, naznačena time što agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je rastvorljiv u vodi.
15. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 14, naznačena time što agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je formule (Ia) ili (Ib):

pri čemu -D je CNP ostatak; -L<1>- je reverzibilna linker grupa proleka; -L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser ostatak; -Z je ostatak nosača rastvorljiv u vodi; x je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 i 16; i y je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5.
16. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 15, naznačena time što agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je formule (IIf):

pri čemu neobeležena isprekidana linija ukazuje na vezivanje za azot od -D koji je CNP ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO: 24, formiranjem amidne veze; i isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu 14

pri čemu svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.
17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje jedan agonist CNP, pri čemu agonist CNP je CNP, u fiziološkim uslovima sa poluživotom oslobađanja od najmanje 6 sati, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek, i pri čemu najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je hormon rasta.
18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17, naznačena time što CNP ima sekvencu SEQ ID NO: 2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91 ili 92.
19. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17 ili 18, naznačena time što CNP ima sekvencu SEQ ID NO:24.
20. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 17 do 19, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je humani hormon rasta.
21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 20, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je humani hormon rasta koji ima sekvencu SEQ ID NO:99.
22. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 21, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je lek u svom slobodnom obliku.
23. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 21, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je u obliku stabilnog konjugata.
24. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 21, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je u obliku jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem.
25. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 21 ili 24, naznačena time što najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek je formule (A1):

pri čemu je n = 200 - 250.
26. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 25, naznačena time što agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek su formulisani za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu.
27. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva od 17 do 26, naznačena time što 14 agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem i najmanje jedan dodatni biološki aktivni ostatak ili lek su formulisani u jednoj farmaceutskoj kompoziciji za istovremenu primenu.
28. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 27, naznačena time što agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je nerastvorljiv u vodi.
29. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 27, naznačena time što agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je rastvorljiv u vodi.
30. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 27 ili 29, naznačena time što agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je formule (Ia) ili (Ib):

pri čemu -D je CNP grupa; -L<1>- je reverzibilni prolek linker ostatak; -L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser ostatak; -Z je deo nosač ostatak rastvorljiv u vodi; x je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 i 16; i y je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5.
31. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 30, naznačena time što agonist CNP sa kontrolisanim oslobađanjem je formule (IIf):

pri čemu neobeležena isprekidana linija ukazuje na vezivanje za azot od -D koji je CNP ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO: 24, formiranjem amidne veze; i 14 isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z koja ima strukturu

pri čemu svaki c1 je ceo broj nezavisno u rasponu od 200 do 250.
32. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 31 za upotrebu kao lek.
33. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 31 za upotrebu u lečenju pacijenata koji pati od poremećaja koji ima koristi od stimulisanja rasta.
34. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 33, naznačena time što je poremećaj koji ima koristi od stimulisanja rasta izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: ahondroplazija, hipohondroplazija, nizak rast, patuljastost, osteohondrodisplazije, tanatoforična displazija, osteogenezis imperfekta, ahondrogenezis, hondrodisplazija punktata, homozigotna ahondroplazija, kamptomelična displazija, kongenitalna fatalna hipofosfatazija, perinatalni letalni tip osteogeneze imperfekta, sindromi polidaktilije kratkih rebara, rizomelični tip hondrodisplazije punktata, Jansenov tip metafizealne displazije, spondiloepifizealna displazija kongenita, atelosteogeneza, diastrofična displazija, kongenitalni kratki femur, Langerov tip mezomelne displazije, Nievergelt-ov tip mezomelne displazije, Robinow sindrom, Reinhardt 1 sindrom, akrodisostoza, periferna disostroza, Kniest displazija, fibrohondrogeneza, Roberts sindrom, akromezomelna displazija, mikromelija, Morquio sindrom, Kniest sindrom, metatrofna displazija i spondiloepimetafizealna displazija.
35. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 33 ili 34, naznačena time što poremećaj koji ima koristi od stimulisanja rasta je ahondroplazija. 1 1