RS64451B1 - Kompozicije za injektabilne in-situ biorazgradive implantate - Google Patents

Description

TEHNIČKA OBLAST

Ovaj pronalazak se odnosi na implantabilne kompozicije za uređaje za isporuku lekova koji sadrže određene lekove. Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije za injektabilne biorazgradive implantate koji se formiraju in-situ.

PRETHODNO STANJE TEHNIKE

Uređaji za isporuku sa produženim oslobađanjem su obično veoma zadovoljavajući način davanja za određene lekove, naročito (ali ne ograničavajući se na) lekove za pacijente kojima je potreban tretman za bolesti kao što je šizofrenija. Neki tretmani za poremećaje obično uključuju svakodnevno davanje tableta za oralnu upotrebu ili rastvora. Međutim, jedan od unutrašnjih problema ovih tretmana je izdvajanje nekih pacijenata obolelih od šizofrenije od tretmana, štaviše kada se on sastoji od dnevnog uzimanja lekova, što dovodi do nepravilnih ili nestalnih tretmana a ide na ruku pojavi psihotičnih kriza. Pored toga, ova vrsta terapije dovodi do velikih razlika u nivoima plazme (merenih kao razlika između Cmax i Cmin) kod pacijenata, i zbog toga utiče na raspoloženje pacijenta. Suprotno tome, uređaji za isporuku sa produženim oslobađanjem pružaju način davanja leka koji može da pokrije pacijenta u dugim vremenskim periodima samo jednom dozom i bez potrebe da negovatelji obraćaju pažnju na dnevno uzimanje lekova, i kada su homogeniji nivoi plazme kod pacijenta poželjni.

Jedan od najuobičajenijih načina davanja određenih lekova trenutno je korišćenje depo injekcija. Depo injekcije omogućavaju pažljivu upotrebu lekova (za razliku od lekova koji se daju oralno) i osiguravaju redovan kontakt između tima negovatelja i pacijenta, u kome mogu da se identifikuju celokupna efikasnost i/ili neželjena dejstva. Osim toga, lako je identifikovati one koji ne ispunjavaju obaveze i pripremiti intervencije. Međutim, implantati koji se formiraju in situ trenutno opisani u opštim podacima ne mogu pravilno da kontrolišu oslobađanje leka iz implantata, i ne uspevaju da omoguće dobijanje terapijskih nivoa plazme u dvonedeljnom protokolu davanja leka, sa razumnim razlikama između maksimalne i minimalne koncentracije.

Na primer, injektabilni preparat rispiredona sa dugotrajnim dejstvom, Risperdal Consta<®>, je prvi depo atipični antipsihotični lek na tržištu. To je intramuskularni preparat PLGA mikročestica koja sadrži risperidon i namenjena je da isporuči terapijske nivoe risperidona dvonedeljnim davanjima. Međutim, zbog svojstvene faze kašnjenja većine proizvoda zasnovanih na mikročesticama, od pacijenta se zahteva da dopuni prve nedelje dnevnim dozama oralnog risperidona nakon prvog davanja. Otprilike tri nedelje nakon jedne intramuskularne injekcije Risperdal Consta<®>i istovremenih dnevnih doza oralnog risperidona, mikrosfere oslobađaju dovoljno risperidona u sistemskoj cirkulaciji da pacijent može da prekine dopunu dnevnim dozama oralne terapije. Međutim, ovaj period oralne dopune bi mogao biti faktor rizika od neusaglašenosti. Takođe, prisustvo dve doze na telu u isto vreme bi mogao biti potencijalni rizik od neželjenih događaja, kao što su nepravilno ponašanje preparata i toksičnost.

Kompozicije i uređaji pronalaska, naprotiv, mogu da izazovu terapijske nivoe leka u plazmi od prvog dana i najmanje 14 dana, izbegavajući potrebu za dopunskom oralnom dnevnom terapijom od trenutka davanja. Ove kompozicije takođe mogu da smanje razlike između Cmax i Cmin kao što je primećeno kod oralnih tableta koje se daju dnevno i zatim mogu da smanje varijacije u raspoloženju pacijenta. Osim toga, one takođe mogu da pokriju period u okviru davanja koji je dug najmanje koliko i period koji pokrivaju preparati risperidona sa produženim oslobađanjem koji se trenutno prodaju.

Kompozicije pronalaska su zasnovane na biorazgradivoj kopolimer poli (DL-laktid-koglikolid) matrici. Ovi polimeri se godinama koriste u medicinskim primenama kao šavovi koje je Schneider opisao u US 3,636,956, hirurški klipovi i spajalice koje su opisali Kaplan i dr. u US 4,523,591. i sistemi za isporuku lekova koje su opisali Boswell i dr. u US 3,773,919. Međutim, većina postojećih preparata koji koriste ove biorazgradive polimere zahtevaju proizvodnju implantabilnog uređaja u čvrstom obliku pre davanja u telo, koji se zatim ubacuje kroz rez ili suspenduje u sredstvu i onda ubrizgava. U takvim slučajevima, lek se ugrađuje u polimer i smeša se oblikuje u određeni oblik kao što su cilindar, disk ili vlakno za implantaciju. Sa takvim čvrstim implantatima, sistem za isporuku leka mora da se unese u telo kroz rez. Ovi rezovi su ponekad veći nego što bi medicinska profesija to želela i povremeno dovode do nevoljnosti pacijenata da prihvate takav implantat ili sistem za isporuku leka.

Injektabolni biorazgradivi implantati polimernih matrica zasnovani na mlečnoj kiselini, glikolnoj kiselini i/ili njihovim kopolimerima za produženo oslobađanje su već opisani u stanju tehnike. Na primer, US 5,620,700 izdat Berggren-u opisuje bioerodibilni oligomerni ili polimerni materijal koji sadrži lek za lokalno davanje u džep obolelog tkiva kao što je parodontalni džep. Međutim, materijal zahteva zagrevanje na visokim temperaturama da bi postao dovoljno tečan da bi se omogućilo ubrizgavanje, tako da očvršćavanje materijala nakon hlađenja na telesnu temperaturu odgovara implantatu.

US 6,673,767 izdat Brodbeck-u opisuje procedure za dobijanje biorazgradivih implantata koji se formiraju in situ korišćenjem biokompatibilnih polimera i biokompatibilnih rastvarača koji se slabo mešaju sa vodom. Prema ovom dokumentu, viskozni polimerni rastvor koji sadrži lek koji nakon ubrizgavanja oslobađa lek na kontrolisan način može da se dobije korišćenjem rastvarača slabo rastvorljivih u vodi. U ovom dokumentu, rastvarači slabo rastvorljivi u vodi (manje od 7% mešljivosti u vodi) se koriste kao način za smanjenje oslobađanja leka u vodenim sredinama, omogućavajući početna oslobađanja leka od 10% ili manje tokom prva 24 sata. Međutim, po našem iskustvu, korišćenje rastvarača koji se ne mešaju i/ili slabo mešaju sa vodom ne mogu na zadovoljavajući način da kontrolišu početno in vivo oslobađanje risperidona tokom prva 24 sata. Na primer, korišćenje benzil alkohola, rastvarača konkretno uključenog u US 6,673,767, uzrokuje veoma visoke nivoe risperidona u plazmi u prva 3 dana, a zatim se nivoi u plazmi smanjuju na veoma niske za 7 dana, dok korišćenje N-metil pirolidona, rastvarača sa mnogo većom rastvorljivošću u vodi, obezbeđuje mnogo manje početne nivoe risperidona u plazmi is toga bolju kontrolu oslobađanja leka tokom prvih 5 dana nakon ubrizgavanja. Ovo dejstvo na oslobađanje risperidona je potpuno neočekivano u US 6,673,767.

US 6,331,311, ponovo izdat Brodbeck-u, takođe otkriva injektabilne depo kompozicije koje sadrže biokompatibilni polimer kao što je PLGA, rastvarač kao što je N-metil-2-pirolidon i koristan agens kao što je lek, koji još sadrži emulgator kao što su polioli. Međutim, izložene kompozicije ne deluju na zadovoljavajući način kada je koristan agens risperidon zato što dvofazna kompozicija sa emulgatorima ubrzava hidrataciju i povećava efektivnu površinu oslobađanja, narušavajući kontrolu pri početnom pucanju i izazivajući brzo smanjenje oslobađanja leka od prvih dana do onih koji slede.

US 4,938,763, izdat Dunn-u i dr., otkriva metodu za injektabilni implantat koji se formira in situ. Biorazgradivi polimer ili kopolimer rastvoren u rastvaraču koji se meša sa vodom sa biološki aktivnim agensom se ili rastvara ili raspršuje u polimernom rastvoru. Kada se polimerni rastvor izloži telesnim tečnostima, rastvarač se razlije i polimer se očvršćuje hvatajući lek u polimernu matricu. Iako patent 4,938,763 izlaže korišćenje rastvarača koj se mešaju sa vodom za formiranje in situ polimernih implantata, međutim ovaj dokument izlaže veliki broj polimera i rastvarača pa čak i proporcija između različitih sastojaka koji ne proizvode zadovoljavajući implantat sa odgovarajućim karakteristikama oslobađanja, naročito kada implantat sadrži risperidon kao aktivni princip.

Drugi način da se izbegne operacija da bi se dali ovi lekovi je ubrizgavanje polimernih čestica male veličine, mikrosfera ili mikročestica koje sadrže odgovarajući lek. Na primer, US 4,389,330 i US 4,530,840 opisuju metodu za pripremu biorazgradivih mikročestica. US 5,688,801 i US 6,803,055 se odnose na mikrokapsuliranje 1,2-benzazola u polimerne čestice da bi se postiglo oslobađanje leka tokom dužih vremenskih perioda kod lečenja mentalnih poremećaja. Ove mikročestice zahtevaju ponovnu suspenziju u vodene rastvarače pre ubrizgavanja. Nasuprot tome, kompozicije pronalaska se ubrizgavaju kao tečne ili polučvrsti preparati koje se talože difuzijom rastvarača nakon ubrizgavanja i formiraju jedan (nevišečestični) čvrst implantat.

Na osnovu ovih prethodnih patenata, US 5,770,231 opisuje metodu za proizvodnju biorazgradivih mikročestica risperidona i 9-hidroksi-risperidona za produženo oslobađanje rastvaranjem leka u organskoj fazi. Međutim, korišćenje organskih rastvarača koji mogu uglavnom ili potpuno da rastvore risperidon dovode do veoma visokih početnih nivoa risperidona u plazmi zbog difuzije leka zajedno sa difuzijom rastvarača.

US 7,118,763 opisuje dve metode pravljenja multifaznih preparata mikročestica sa produženim oslobađanjem zasnovanih na kombinaciji različitih veličina čestica ili mikročestica koje pokazuju različite profile oslobađanja. Kombinacija dva različita profila oslobađanja omogućava oslobađanje leka u periodima dužim od dve nedelje. Međutim, u praksi ova kombinacija zahteva mešavinu čestica iz najmanje dve različite serije, uključujući umnožavanje specifikacija krajnjeg proizvoda i povećanje varijabilnosti od serije do serije. Nasuprot tome, kompozicije ovog proizvoda obezbeđuju lakšu metodu za proizvodnju implantata ili implatabilnog uređaja od jedne jedinice koji omogućava konstantne i efikasne nivoe u plazmi obuhvatajući period od prvog dana do najmanje 14 dana, izbegavajući neregularno početno naglo oslobađanje leka.

Pored toga, iako preparati mikročestica mogu da se daju injekcijom, oni ne mogu uvek da zadovolje potražnju za biorazgradivim implantatom zato što ponekad predstavljaju teškoće u proizvodnji velikih razmera. Osim toga, u slučaju bilo koje medicinske komplikacije nakon injekcije mnogo problematičnije je da se uklone iz tela nego implatabilne kompozicije kao što su one po pronalasku.

Takođe postoji i veliki broj dokumenata prethodnog stanja tehnike koji izlažu uređaje za isporuku sa produženim oslobađanjem koji sadrže lek, PLGA kao polimer i rastvarač koji se meša sa vodom kao što je n-metil pirolidon (NMP) ili dimetil sulfoksid (DMSO). Međutim u praksi izloženi eksperimenti u gotovo svakom slučaju koriste NMP kao rastvarač (WO 2004081196, WO 2001035929, WO 2008153611) su im potrebni različiti aditivi da bi se kontrolisalo početno pucanje (WO 2000024374, WO 2002038185, W02008100576), dok kompozicije pronalaska pokazuju zadovoljavajuće profile oslobađanja koristeći DMSO kao rastvarač i bez potrebe za bilo kakvim dodatnim aditivom da bi se kontrolisalo početno naglo oslobađanje kompozicije. WO99/36071 izlaže razgradive polimerne matrice za produženu isporuku anestetika, pri čemu su anestetici na bazi fentanila ugrađeni u biorazgradive polimere.

Ukratko, još uvek postoji potreba za kompozicijama i uređajima koji obezbeđuju kontrolisano, konstantno oslobađanje leka od prvog dana, izbegavaju neregularna početna pucanja i pokazuju profil kontrolisanog oslobađanja tokom produženih vremenskih perioda.

REZIME PRONALASKA

Dakle, kompozicije već opisane u stanju tehnike ne pokrivaju postojeće potrebe u velikim periodima lečenja, kao što su kompozicije, kompleti i medicinska sredstva za hronično lečenje. Rešenje se zasniva na činjenici da su sadašnji pronalazači utvrdili da se početno naglo oslobađanje leka kontroliše na zadovoljavajući način u preparatu koji oslobađa aktivni sastojak tokom najmanje 14 dana kontrolisanjem najmanje jednog od sledeća tri faktora u bilo kojoj kombinaciji:

� viskoznost polimernog rastvora. U celoj ovoj specifikaciji, pod „polimernim rastvorom“ se podrazumeva kombinacija polimera i rastvarača u kome je rastvoren. Ako nije drugačije naznačeno vrednosti viskoznosti polimernih rastvora su date u jedinicama Pa.s, merenih na 25°C;

� unutrašnji ili svojstveni viskozitet (ηinh) polimera. U celoj ovoj specifikaciji „unutrašnja viskoznost“ se definiše kao odnos prirodnog logaritma relativne viskoznosti, ηri masene koncentracije polimera, c, tj.:

ηinh= (ln ηr)/c

relativna viskoznost (ηr) predstavlja odnos viskoznosti rastvora i viskoznosti rastvarača ηs, tj.:

ηr= η/ηs

Ako nije drugačije naznačeno, vrednosti unutrašnje viskoznosti u ovoj specifikaciji treba da se shvate kao merene na 25°C u hloroformu u koncentraciji od 0,1%. Vrednost unutrašnje viskoznosti se razmatra u ovoj specifikaciji, kao što je opšte prihvaćeno u tehnici, kao indirektni indikator molekularne težine polimera. Na ovaj način, smanjenje unutrašnje viskoznosti polimera, mereno pri datoj koncentraciji u određenom rastvaraču, je pokazatelj smanjenja molekularne težine polimera (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem.40, 477-491 (1974); i

� rastvorljivost u vodi aktivnog sastojka koji treba da se uključi u kompoziciju.

Aktivnim kontrolisanjem određenih kombinacija ovih faktora, oslobađanje iz implantata tokom najmanje prvih 14 dana može precizno da se kontroliše, omogučavajući zadovoljavajuće profile oslobađanja od prvog dana do najmanje 14 dana, i u većini slučajeva postizanje više od 21 dan i do 6 meseci nakon jednog davanja.

U implantabilnim kompozicijama pronalaska, obezbeđene su kompozicije i kompleti u kojima je čvrsti polimer ili kopolimer rastvoren u rastvaraču, koji je netoksičan i meša se sa vodom, da bi se formirao tečni rastvor, u koji se unosi lek. Kada se ove kompozicije izlože telesnim tečnostima ili vodi, rastvarač se razlije dalje od mešavine polimera i leka i voda se razlije u mešavinu gde ona zgrušava polimer i na taj način hvata ili inkapsulira lek u polimernoj matrici dok implantat očvršćava. Oslobađanje leka onda sledi opšta pravila za difuziju ili rastvaranje leka u polimernoj matrici i takođe se oslobađa erozijom/razgradnjom polimera.

Injektabilne kompozicije pronalaska prema tome mogu da formiraju suspenziju/rastvaranje/širenje u biorazgradivom i biokompatibilnom rastvoru koji može da se parenteralno primeni pomoću šprica i igle i koji očvrsne u telu difuzijom rastvarača, tako formirajući implantat.

Kompozicije pronalaska sadrže najmanje polimer, rastvarač i lek koji imaju određene izabrane opsege i odnose najmanje jednog od sledećih parametara u bilo kojoj kombinaciji:

� Rastvorljivost leka u vodi;

� Unutrašnja viskoznost polimera; i/ili

� Viskoznost polimernog rastvora.

Neke od ključnih tačaka u kojima preparati pokazuju poboljšanja u odnosu na stanje tehnike su:

- Stabilnost, korišćenjem čvrstog proizvoda za razblaživanje pre ubrizgavanja;

- Farmakokinetički profil:

� Početak: Kompozicije pronalaska pokazuju terapijske nivoe u plazmi od prvog dana, izbegavajući vreme kašnjenja od 2-3 nedelje koje pokazuju neki od dugoročnih proizvoda koji se trenutno prodaju.

� Trajanje: Kompozicije pronalaska mogu da omoguće povećanje intervala između davanja u poređenju sa dugoročnim proizvodom koji se trenutno prodaje. - Nivoi: Kompozicije pronalaska podstiču bolje konstantne nivoe u plazmi, i sa nižim razlikama između Cmax i Cmin od dugoročnog proizvoda koji se trenutno prodaje. Prema tome, prvi aspekt pronalaska je usmeren na metodu za pripremanje injektabilne depo kompozicije koja obuhvata korake:

a) mešanja biokompatibilnog polimera koji je kopolimer na bazi mlečne kiseline plus glikolne kiseline koji ima odnos monomera mlečne i glikolne kiseline u opsegu od 48:52 do 100:0, i svojstveni viskozitet u opsegu od 0,25-0,48 dl/g, sa lekom koji ima rastvorljivost u vodi manju od 2 mg/ml koji je izabran iz grupe koja se sastoji od fentanila i risperidona; i onda

b) mešanja mešavine dobijene u koraku a) sa rastvaračem koji se meša sa vodom i ima dipolni moment od oko 3,7-4,5 D i dielektričnu konstantu između 30 i 50,

pri čemu se viskoznost polimernog rastvora koji sadrži polimer i rastvarač meren na 25°C podešava na opseg između 0,50 i 3,0 Pa.s,

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kompozicije pronalaska sadrže najmanje polimer ili polimernu matricu, rastvarač i lek.

Polimer ili polimerna matrica je poželjno biokompatibilna i biorazgradiva polimerna matrica. Da ne bi izazvali bilo kakvo ozbiljno oštećenje organizmu nakon davanja, poželjni polimeri su biokompatibilni, netoksični za ljudski organizam, nisu kancerogeni i ne izazivaju značajnu upalu tkiva. Polimeri su poželjno biorazgradivi da bi se omogućila prirodna razgradnja telesnim procesima, tako da su za jednokratnu upotrebu ne gomilaju se u telu. Polimerne matrice u praksi u ovom pronalasku se biraju između kopolimera polimlečne i poliglikolne kiseline pomešanih u odnosu od 48:52 do 100:0, sa svojstvenom ili unutrašnjom viskoznošću od 0,25-0,48 dl/g, mereno u hloroformu na 25°C i koncentracijom od 0,1%. Koncentracija polimerne komponente u kompozicijama pronalaska je poželjno u opsegu od 20-50%, (izraženo kao procenat težine polimera na osnovu ukupne komponente polimernog rastvora) i poželjnije između 30-40%. Poželjni rastvarači su netoksični, biokompatibilni i odgovarajući za parenteralno ubrizgavanje. Rastvarači koji mogu da uzrokuju toksičnost ne bi trebalo da se koriste za ubrizgavanje bilo kakvog materijala u bilo koje živo telo. Poželjnije, izabrani rastvarači su biokompatibilni da ne bi izazvali bilo kakvo teško nadraživanje tkiva ili nekrozu na mestu ubrizgavanja. Prema tome, poželjno je da se rastvarač klasifikuje kao klasa III, u skladu sa ICH Smernicama. Za formiranje in-situ implantata, poželjno je da se rastvarač brzo razlije od polimernog rastvora prema okolnim tkivima kada se izloži fiziološkim tečnostima. Difuzija rastvarača bi takođe trebalo da dovede do formiranja polimernog taloga koji zadržava aktivni sastojak efektivno kontrolišući oslobađanje aktivnog sastojka najmanje 14 dana postignutih u određenim slučajevima do sada. Prema tome, poželjno je da se rastvarač meša sa vodom i još poželjnije je da pokazuje neke karakteristike polariteta. U ovom terminu, polaritet se smatra funkcijom tri parametra: mešljivosti sa vodom, dipolnog momenta i dielektrične konstante. Poželjno je da je rastvarač polarni aprotični rastvarač sa visokom rastvorljivošću u vodi koji ima dipolni moment u opsegu od 3,7-4,5 D na 25°C, i da ima dielektričnu konstantu u opsegu od 30-50 na 25°C. Najpoželjniji rastvarači su DMSO, NMP i PEG.

Lek se bira od leka slabo rastvorljivog u vodi, sa rastvorljivošću u vodi nižom od 2 mg/ml na 20°C predstavlja risperidon ili fentanil. Rastvorljivost leka u DMSO nije kritičan parametar, pošto opisana kompozicija može efikasno da kontroliše difuziju leka kada se lek ili rastvara ili održava u čvrstom obliku u tečnoj kompoziciji spremnoj za ubrizgavanje. Biološki aktivni agensi uključuju supstance sposobne da proizvedu biološki efekat lokalno ili bilo sistemski kao, na primer, antipsihotici, hormoni, vakcine, antiinflamatorni agensi, antibakterijski agensi, antifungalni agensi, antivirusni agensi, analgetici, antiparazitski agensi, supstance sposobne da regulišu opstanak, rast funkcije ćelija ili tkiva, antineoplastični agensi, narkotički antagonisti, i prekursori i prolekovi. Lek se bira iz grupe koja se sastoji od risperidona ili fentanila.

Jedan od glavnih faktora koji kontrolišu početno oslobađanje kompozicije pronalaska je viskoznost polimernog rastvora. „Polimerni rastvor“, koji se definiše kao kombinacija polimerne matrice i rastvarača u kome se on rastvara, ima poželjnu viskoznost u opsegu od 0,20-7,0 Pa.s, poželjnije između 0,7-3,3 Pa.s, i najpoželjnije oko 0,7-2,0 Pa.s.

Po potrebi, alkalni agens sa niskom rastvorljivošću u vodi, i to nižom od 0,02 mg/ml može da se uključi u polimernu matricu. Poželjni alkalizirajući agensi su alkalni ili zemnoalkalni hidroksidi kao što je magnezijum hidroksid. Poželjno, alkalni agens je Mg(OH)2u molarnom odnosu između 2/3 i 2/5, izraženom kao molarni odnos leka prema Mg(OH)2. Poželjnije, veličina čestica magnezijum hidroksida je ispod 10 mikrona.

U drugom poželjnom otelotvorenju, injektabilna depo kompozicija je sterilna kao gotov proizvod. Poželjnije, biokompatibilni polimer se steriliše, prethodno procesu aseptičnog punjenja, korišćenjem zračenja u opsegu 5-25 KGy. U drugom otelotvorenju, biokompatibilni polimer se steriliše, prethodno rastvoren u rastvaraču, procesom filtriranja u filteru sa porama veličine 0,22 µm. Alternativno, lek i/ili biokompatibilni polimer kompozicije mogu da se podvrgnu procesima terminalne sterilizacije, poželjno zračenjem u opsegu 5-25 KGy.

Takođe se izlaže i komplet u kome se nalazi prva posuda, poželjno špric, koja sadrži liofilizirani polimer kao što je PLGA i najmanje lek (po potrebi dodatno sadrži pH modifikator nisko rastvorljiv u vodi, na primer Mg(OH)2) u odgovarajućim količinama i druga posuda, takođe špricevi, bočice, uređaji ili ulošci koji su svi za jednokratnu upotrebu ili nisu, u kojoj se nalazi rastvarač koji se meša sa vodom. Kada je potrebno, sadržaj obe posude se kombinuje, na primer preko konektora ili korišćenjem muško-ženskih špriceva, bočica, uređaja ili uložaka, bilo da jesu ili nisu za jednokratnu upotrebu, i mešaju se jedni sa drugima tako da se kompozicije prema pronalasku razblažuju, na primer pomeranjem klipova špriceva unapred i unazad. U poželjnom otelotvorenju posude se mogu povezati preko konektorskog uređaja. Ilustrativna poželjna otelotvorenja su prikazana na slici 53 (špricevi povezani preko konektorskog uređaja) a na slici 54 (špricevi povezani preko direktnog navoja).

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1. Profil oslobađanja Rivastigmina i Bemiparina iz implantata dobijen u uporednom primeru 1. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 2. Profil nivoa Rivastigmina u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u uporednom primeru 1. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Rivastigmina kao funkcija vremena.

Slika 3. Profil oslobađanja Fentanila i Olanzapina iz implantata dobijen u primeru 1. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 4. Profil oslobađanja Risperidona i Letrozola iz implantata dobijen u primeru 1. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 5. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatom dobijenim u primeru 1. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 6. Profil nivoa letrozola u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatom dobijenim u primeru 1. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Letrozola kao funkcija vremena.

Slika 7. Profil nivoa Fentanila u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatom dobijenim u primeru 2. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Fentanila kao funkcija vremena.

Slika 8. Profil nivoa Olanzapina u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatom dobijenim u primeru 2. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Olanzapina kao funkcija vremena.

Slika 9. Profil oslobađanja Fentanila iz implantata dobijen u primeru 3. Rezultati su prikazani kao % Fentanila oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 10. Profil nivoa Fentanila u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 3. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Fentanila kao funkcija vremena.

Slika 11. Profil nivoa Fentanila u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 3. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Fentanila kao funkcija vremena.

Slika 12. Profil oslobađanja Olanzapina iz implantata dobijen u primeru 4. Rezultati su prikazani kao % Olanzapina oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 13. Profil oslobađanja Olanzapina iz implantata dobijen u primeru 4. Rezultati su prikazani kao % Olanzapina oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 14. Profil nivoa Olanzapina u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 4. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Olanzapina kao funkcija vremena.

Slika 15. Profil oslobađanja Risperidona iz implantata dobijen u primeru 5. Rezultati su prikazani kao % Risperidona oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 16. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 5. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 17. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 5. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 18. Profil oslobađanja Letrozola iz implantata dobijen u primeru 6. Rezultati su prikazani kao % Letrozola oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 19. Profil nivoa Letrozola u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 6. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Letrozola kao funkcija vremena.

Slika 20. Profil nivoa letrozola u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatom dobijenim u primeru 6. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Letrozola kao funkcija vremena.

Slika 21. Profil oslobađanja Fentanila iz implantata dobijen u primeru 7. Rezultati su prikazani kao % Fentanila oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 22. Profil nivoa Fentanila u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 7. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Fentanila kao funkcija vremena.

Slika 23. Profil oslobađanja Olanzapina iz implantata dobijen u primeru 8. Rezultati su prikazani kao % Olanzapina oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 24. Profil oslobađanja Risperidona iz implantata dobijen u primeru 9. Rezultati su prikazani kao % Risperidona oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 25. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 9. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 26. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 9. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 27. Profil oslobađanja Letrozola iz implantata dobijen u primeru 10. Rezultati su prikazani kao % Letrozola oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 28. Profil oslobađanja Letrozola iz implantata dobijen u primeru 10. Rezultati su prikazani kao % Letrozola oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 29. Profil nivoa Letrozola u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 10. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Letrozola kao funkcija vremena.

Slika 30. Profil nivoa letrozola u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatom dobijenim u primeru 10. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Letrozola kao funkcija vremena.

Slika 31. Profil oslobađanja Fentanila i Risperidona iz implantata dobijen u uporednim primerima 2-3. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 32. Profil oslobađanja Olanzapina, Risperidona i Letrozola iz implantata dobijen u uporednim primerima 2 -3. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 33. Profil nivoa Fentanila u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatom dobijenim u uporednim primerima 2-3. Rezultati su prikazani u vidu koncentracija Fentanila kao funkcija vremena.

Slika 34. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u uporednim primerima 2-3. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 35. Profil oslobađanja Fentanila iz implantata dobijen u primeru 14. Rezultati su prikazani kao % Fentanila oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 36. Profil oslobađanja Risperidona iz implantata dobijen u primeru 15. Rezultati su prikazani kao % Risperidona oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 37. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 15. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 38. Profil oslobađanja Letrozola iz implantata dobijen u primeru 16. Rezultati su prikazani kao % Letrozola oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 39. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 17. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 40. Profil oslobađanja Risperidona iz implantata dobijen u primeru 18. Rezultati su prikazani kao % Risperidona oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 41. Profil oslobađanja Risperidona iz implantata dobijen u primeru 18. Rezultati su prikazani kao % Risperidona oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 42. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 18. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 43. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 18. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 44. Profil oslobađanja Risperidona iz implantata dobijen u primeru 19. Rezultati su prikazani kao % Risperidona oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Slika 45. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 19. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slika 46. Profil nivoa Risperidona u plazmi kod novozelandskih zečeva izazvanog implantatima dobijenim u primeru 19. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija Risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-hidroksid-risperidona kao funkcija vremena.

Slike 47 i 48. Ilustrativni prikazi špriceva upotrebljenih u ovom pronalasku.

PRIMERI

Sledeći primeri ilustruju pronalazak i ne treba ih posmatrati u ograničenom smislu.

U celom ovom opisu, bez ograničenja i u vezi sa in vivo primerima, pod „početno naglo oslobađanje“ ili početno oslobađanje se misli na zbir nivoa leka u plazmi od trenutka ubrizgavanja sve do trećeg dana nakon primene. U slučaju Risperidona kao leka, nivoi plazme obuhvataju i risperidon i 9-OH-risperidon, čiji zbir se takođe naziva i „aktivni deo“ u celom ovom opisu.

Uporedni primer 1: Implantabilna kompozicija koja obuhvata lek koji je rastvorljiv u vodi > 2mg/mL (primer nije u skladu sa pronalaskom).

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču, čime se formira takozvani „polimerni rastvor“ i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz svakog preparata u ovom primeru procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koji odgovara 25 mg leka ubrizgana je iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 14 dana), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog leka u uzorku je određena UV spektrofotometrijom za rivastigmin bazu i tartrat i nefelometrijom u slučaju bemiparina. Profil leka oslobođenog iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 1. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 1, oslobađanje rivastigmin tartrata i bemiparina tokom prvih 24 sata postalo je potpuno nekontrolisano, i prešlo je više od 70% od ubrizgane količine. U slučaju rivastigmin baze, oslobađanje je bilo značajno niže, međutim ipak je bilo veoma visoko tokom prvih 24 sata, blizu 15% ubrizgane količine i blizu 35% u prvih 48 sati i 80% nakon 5 dana, što dovodi do velikog oslobađanja leka procesom difuzije i posledično do nemogućnosti preparata da kontroliše oslobađanje lekova.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Preparati rivastigmina iz ovog primera su intramuskularno ubrizgani novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 30 mg rivastigmina i preparat je intramuskularno ubrizgan u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po preparatu je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 4 d i 7 d.

Procenjena je kinetika nivoa plazme koja je odgovarala rivastigminu. Profil nivoa plazme rivastigmina prikazan je na slici 2. Na slici se može uočiti da je ubrizgana količina preparata jednaka 30 mg rivastigmina za novozelandske zečeve dala veoma visoke početne nivoe plazme nakon čega je sledio nagli pad, bez značajnih nivoa plazme od 2. dana nadalje.

Ovi rezultati su u skladu sa in vitro nalazima, koji su pokazali veoma lošu kontrolu na početno oslobađanje leka kada su se u preparatu pronalaska koristili lekovi čija je rastvorljivost >2 mg/ml.

Primer 1: Implantabilna kompozicija koja sadrži lek čija je rastvorljivost u vodi < 2 mg/mL.

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz svakog preparata u ovom primeru procenjen je prema sledećoj proceduri zavisno od formulisanog leka: Količina preparata koji odgovara 9, 10, 25 ili 3 mg of fentanila, olanzapina, risperidona ili letrozola ubrizgan je iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer sa pH = 7,4 (100 ml za fentanil i 250 ml za preostale lekove). Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazana vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 21, 42 ili 58 dana), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog leka u uzorku je određena UV spektrofotometrijom (fentanil, olanzapin, risperidon) ili HPLC-FLD (letrozol). Profil leka oslobođenog iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 3 (fentanil, olanzapin) i slici 4 (risperidon, letrozol). Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 3 i slici 4, oslobađanje četiri leka kontrolisano je u različitoj meri zavisno od leka, ali u svim slučajevima je postignuta određena kontrola makar tokom 21 dan. Nijedan od lekova nije pokazao visoko početno naglo oslobađanje, i to oslobađanje je bilo manje od 10% tokom prvih 24 sata i manje od 15% tokom prva 3 dana u svim slučajevima.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Preparati risperidona i letrozola iz ovog primera su intramuskularno ubrizgani novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina je odgovarala dozi of 15 mg risperidona ili 5,4 mg letrozola, i preparat je intramuskularno ubrizgan u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10, 14 d i povremeno do 35 d odnosno do 56 d.

Procenjena je kinetika nivoa leka u plazmi koja je odgovarala svakoj kompoziciji. Profil nivoa plazme risperidona (aktivni deo, odgovara risperidonu i njegovom farmakološki ekvivalentnom metabolitu 9-OH- risperidon) i letrozola prikazan je na slici 5 odnosno na slici 6. Kao što se može videti na ovim slikama, ubrizgavanje količine preparata jednakog 15 mg risperidona ili 5,4 mg letrozola kod novozelandskih belih zečeva dala je kontrolisane početne nivoe plazme, a kompozicijama je dodeljeno trajanje od najmanje 21 i 49 dana, sa konstantnim nivoima sve dok se lek potpuno ne oslobodi kada opadnu nivoi plazme.

Primer 2: Implantabilna kompozicija koja sadrži lek čija je rastvorljivost u vodi < 2 mg/mL (nastavak).

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Preparati iz ovog primera su intramuskularno ubrizgani novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina je odgovarala dozi od 4,2 mg fentanila ili 46,2 mg olanzapina, i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po preparatu je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d i povremeno do 14 d odnosno do 36 d.

Procenjena je kinetika nivoa leka u plazmi koja je odgovarala svakoj kompoziciji. Profil nivoa plazme fentanila i olanzapina prikazan je na slici 7 i slici 8. Kao što se može videti na ovim slikama, ubrizgavanje količine kompozicije jednake 4,2 mg fentanila ili 46,2 mg olanzapina kod novozelandskih zečeva dala je kontrolisane početne nivoe plazme, a kompozicijama je dodeljeno trajanje od najmanje 14 i 28 dana, sa konstantnim nivoima, posebno u slučaju olanzapina, sve dok se lek skoro potpuno ne oslobodi kada opadnu nivoi plazme.

Rezultati iz ovog primera, zajedno sa primerom 1, pokazuju da lekovi koji imaju rastvorljivost u vodi manju od 2 mg/mL mogu se na zadovoljavajući način koristiti u implantabilnim preparatima pronalaska.

Primer 3: Različiti svojstveni viskoziteti polimera za lek Fentanil.

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz preparata A i C ovog primera procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 9 mg fentanila je ubrizgana iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 100 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 20 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog fentanila u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil fentanila oslobođenog iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 9. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može uočiti na slici 9, oslobađanje fentanila je bolje kontrolisano kada se koristi 0,40 dL/g polimera svojstvenog viskoziteta (kompozicija A) umesto 0,20 dL/g (kompozicija C). Polimer većeg svojstvenog viskoziteta može da kontroliše početno naglo oslobađanje tokom prvih 24 sati, to naglo oslobađanje je niže od 10% u slučaju 0,40 dL/g, dok je iznad 10% u slučaju polimera od 0,20 dL/g. Nakon 3 dana, u svojstveni viskozitet oslobađanja od 0,20 dL/g je blizu 30%, i blizu 60% nakon 10 dana, dok je u slučaju viskoziteta od 0,40 dL/g oslobađanje je ispod 15% i 30% nakon 3 i 10 dana.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Preparati fentanila iz ovog primera su intramuskularno ubrizgani novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 4,2 mg fentanila, preparat je intramuskularno ubrizgan u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, 1 d, 2 d, 4 d, 7 d, 10 d i 14 d.

Procenjena je kinetika nivoa fentanila u plazmi koja je odgovarala svakoj kompoziciji. Profil nivoa plazme fentanila prikazan je na slici 10 i slici 11. Kao što se može videti na ovim slikama, ubrizgavanje količine preparata jednakog 4,2 mg fentanila kod novozelandskih belih zečeva dala je bolje kontrolisane početne nivoe plazme (prva 3 dana) kada je upotrebljen polimer sa svojstvenim viskozitetom od 0,40 dL/g (kompozicije A i B) umesto od 0,20 dL/g (kompozicije C i D).

Primer 4: Različiti svojstveni viskoziteti polimera za lek Olanzapin. (ne prema pronalasku)

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz kompozicije A, C, D i E ovog primera procenjen je prema sledećoj proceduri. Količina preparata koja odgovara 10 mg olanzapina ubrizgana je iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 21 d ili 49 dana), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog olanzapina u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil olanzapina iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 12 i slici 13. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 12, oslobađanje olanzapina nije na zadovoljavajući način kontrolisano kada se koristi 0,20 dL/g preparata svojstvenog viskoziteta (preparat C) umesto 0,43 dL/g (preparat A), druga pokazuje sveukupno brže oslobađanje leka bez obzira na činjenicu da se prvi preparat sastoji od polimera mlečne/glikolne kiseline 75:25 sa vremenom degradacije sporijim nego u slučaju 50:50, verovatno zbog procesa visoke difuzije koja dovodi do pokazane nesposobnosti da zadrži lek. Na drugoj strani, preparat sa 0,43 dL/g svojstvenog viskoziteta pokazala je kontrolisano oslobađanje leka sve dok polimer nije počeo da degradira (oko 10 dana). Slika 13 pokazuje kako polimeri sa svojstvenom viskoznošću od 0,30 i 0,38 dL/g takođe mogu na zadovoljavajući način da kontrolišu početno oslobađanje olanzapina makar do trenutka kada polimer počne da degradira, tačnije oko 21 dan za 75:25 mlečni/glikolni polimer (preparat D) i duže od 49 dana za 100:0 mlečni/glikolni polimer (preparat E).

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Preparati olanzapina B i D iz ovog primera su intramuskularno ubrizgani novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 46,3 mg olanzapina, i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 4 d, 7 d, 10 d i povremeno do 56 dana.

Procenjena je kinetika nivoa olanzapina u plazmi koja je odgovarala svakoj kompoziciji. Profil nivoa plazme olanzapina prikazan je na slici 14. Kao što se može videti na ovoj slici, ubrizgavanje količine preparata jednako 46,2 mg olanzapina kod novozelandskih belih zečeva dala je konstantne i kontrolisane početne nivoe plazme (prva 3 dana) kada je upotrebljen polimer sa svojstvenim viskozitetom od 0,38 i 0,43 dL/g, sa periodima trajanja od 49 i 28 dana.

Primer 5: Različiti svojstveni viskoziteti polimera za lek Risperidon.

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz preparata A, C i D ovog primera procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 25 mg risperidona je ubrizgana iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 49 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog risperidona u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil risperidona oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na slici 15. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 15, oslobađanje risperidona nije na zadovoljavajući način kontrolisano kada su upotrebljeni polimeri sa vrednostima svojstvenog viskoziteta 0,20 i 0,22 dL/g (preparati D i A) umesto 0,40 dL/g (preparat C), ovi drugi preparati pokazuju brža oslobađanja lekova bez obzira na činjenicu što 75:25 mlečni/glikolni polimer (kompozicija D) ima vreme degradacije sporije nego polimer sa odnosom 50:50. Ovi polimeri sa niskim svojstvenim viskozitetom pokazuju nesposobnost za odgovarajuću kontrolu oslobađanja leka, verovatno zbog činjenice što izazivaju procese visoke difuzije leka. Još jedanput, polimeri sa svojstvenim viskozitetom od 0,40 dL/g pokazuju dobro kontrolisano oslobađanje leka sve dok polimer ne počne da degradira (oko 14 dana).

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Kompozicije risperidona B, C, D, E i F iz ovog primera su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 4 d, 7 d, 10 d i povremeno do 28 dana.

Kinetika nivoa plazme koja odgovaraju aktivnom delu risperidona procenjena je merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivnog dela risperdidona prikazan je na slikama 16 i 17. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija risperidona i 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona u osnovi ekvivalentna aktivnosti risperidona. Kao što se može videti na ovim slikama, ubrizgavanje količine kompozicije ekvivalentne 15 mg risperidona kod novozelandskih belih zečeva dala je slabo kontrolisane nivoe plazme kada je upotrebljen polimer niskog svojstvenog viskoziteta 0,20 i 0,22 dL/g (preparati D i B). Kompozicija D ne može na zadovoljavajući način da kontroliše početno oslobađanje leka, izazivajući visoke nivoe plazme i potom do brzog pada, dok kompozicija B ne može da izbegne nekontrolisano oslobađanje, pokazujući profil < sa dve vršne vrednosti plazme. Na drugoj strani, polimeri sa višim svojstvenim viskozitetom (0,30-0,40 dL/g) proizveli su umerene početne nivoe plazme tokom prva 24 sata, a potom su sledili održivi nivoi tokom najmanje 28 dana.

Primer 6: Različiti svojstveni viskoziteti polimera za lek Letrozol. (ne prema pronalasku)

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje leka iz kompozicije A, B i C ovog primera procenjeno je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 3 mg letrozola ubrizgana je iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 94 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog letrozola u uzorku je određena pomoću HPLC-FLD. Profil letrozola oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na slici 18. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 18, oslobađanje letrozola nije kontrolisano kada se koristi 0,20 dL/g polimera svojstvenog viskoziteta (preparat B) umesto 0,38 ili 0,43 dL/g (preparati C i A), prva pokazuje brže oslobađanje leka verovatno zbog procesa veće difuzije leka. Na drugoj strani, 0,38 i 0,43 dL/g polimera svojstvenog viskoziteta pokazala je kontrolisano ispuštanje leka tokom najmanje 63 dana ili duže (preparat A).

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Kompozicije letrozola A, C i D iz ovog primera su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina je odgovarala dozi letrozola od 5,4 mg (kompozicija A i C) ili 16,2 mg (kompozicija D) i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 4 d, 7 d, 10 d i povremeno do 56 dana.

Procenjena je kinetika nivoa letrozola u plazmi koja je odgovarala svakoj kompoziciji. Profil nivoa plazme letrozola prikazan je na slici 19 i slici 20. Kao što se može videti na slici 19, ubrizgavanje količine preparata jednako 5,4 mg letrozola kod novozelandskih belih zečeva dala je kontrolisane početne nivoe plazme (prva 3 dana) sa periodom trajanja od najmanje 56 dana kada su upotrebljeni polimeri sa svojstvenim viskozitetom od 0,38-0,43 dL/g. Zbog toga, svojstveni viskozitet od 0,30 dL/g (slika 20) dao je odgovarajuću kontrolu početnih nivoa plazme nakon kojih slede konstantni nivoi plazme od najmanje 35 dana.

Primer 7: Različiti viskoziteti polimernog rastvora za lek Fentanil.

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz preparata A i B ovog primera procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 9 mg fentanila je ubrizgana iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 100 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 20 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog fentanila u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil fentanila oslobođenog iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 21. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može uočiti na slici 21, oslobađanje fentanila je bolje kontrolisano kada se koristi rastvor polimera čiji je viskozitet 1,12 Pa.s umesto 0,18 Pa.s. Rastvor polimera niskog viskoziteta (preparat A) ne uspeva da kontroliše oslobađanje fentanila, omogućavajući difuziju od 30% leka tokom prva 24 sata, dok je rastvor polimera višeg viskoziteta (kompozicija B) dozvolio kontrolisano oslobađanje tokom 21 dana.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Preparati fentanila B i C iz ovog primera su intramuskularno ubrizgani novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 4,2 mg fentanila, i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 4 d i 7 d i 14 d.

Procenjena je kinetika nivoa fentanila u plazmi koja je odgovarala svakoj kompoziciji. Profil nivoa plazme fentanila prikazana je na slici 22. Kao što se može videti na ovoj slici, ubrizgavanje količine kompozicije ekvivalentne 4,2 mg fentanila kod novozelandskih belih zečeva dala je kontrolisane početne nivoe plazme (prva 3 dana) kada je viskozitet rastvora polimera u opsegu 1,12-6,77 Pa.s, a trajanje je oko 14 dana.

Primer 8: Različiti viskoziteti polimernog rastvora za lek Olanzapin. (ne prema pronalasku)

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz preparata u ovom primeru procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 10 mg olanzapina ubrizgana je iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 21 d ili 49 dana), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog olanzapina u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil olanzapina iz implantata u ovom primeru prikazan je na slici 23. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 23, oslobađanje olanzapina je na zadovoljavajući način kontrolisano na početku i kasnije kada su polimeri sa drugačijim odnosima mlečne/glikole kiseline (od 50:50 do 100:0) upotrebljene u preparatima sa viskozitetom polimernog rastvora u opsegu od 0,46-3,16 Pa.s.

Primer 9: Različiti viskoziteti polimernog rastvora za lek Risperidon.

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz kompozicija A, C i D ovog primera procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 25 mg risperidona je ubrizgana iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 49 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog risperidona u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil risperidona oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na slici 24. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 24, oslobađanje risperidona apsolutno nije kontrolisano kada je viskozitet polimera bio 0,04 Pa.s, i nije na zadovoljavajući način kontrolisano u slučaju od 0,18 Pa.s, kada je primećeno početno oslobađanje leka više od 15% tokom prva 24 sata, i blizu 25% tokom prva 3 dana. Na drugoj strani, viši viskoziteti rastvora polimera, u ovom primeru 1,12 i 6.77 Pa.s, dali su odgovarajuću kontrolu oslobađanja leka, što je omogućilo produžena vremena oslobađanja od najmanje 35 dana.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Preparati risperidona C, D, E i F iz ovog primera su intramuskularno ubrizgani novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 5 d, 7 d, 10 d i povremeno do 35 dana.

Kinetika nivoa plazme koja odgovaraju aktivnom delu risperidona procenjena je merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivnog dela risperdidona prikazan je na slikama 25 i 26. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija risperidona i 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona u osnovi ekvivalentna aktivnosti risperidona. Kao što se može videti na ovim slikama, ubrizgavanje količine kompozicije ekvivalentne 15 mg risperidona novozelandskim belim zečevima dala je nivoe plazme kontrolisane na zadovoljavajući način u svim slučajevima kada su upotrebljeni viskoziteti rastvora polimera u opsegu 0,26-6,77 Pa.s, što pruža terapeutske nivoe plazme nakon 4 sata i održive nivoe plazme od 3. dana sve do makar 21. dana.

Primer 10: Različiti viskoziteti polimernog rastvora za lek Letrozol. (ne prema pronalasku) U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz preparata A, B, D i E ovog primera procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 3 mg letrozola ubrizgana je iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno zavisno od dobijenog profila), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog letrozola u uzorku je određena pomoću HPLC-FLD. Profil letrozola oslobođenog iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 27 i slici 28. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na ovim slikama, oslobađanje letrozola je na zadovoljavajući način kontrolisano u svim slučajevima u kojima su upotrebljeni rastvori polimera sa viskozitetom u opsegu 0,26-1,62 Pa.s. Svi preparati su pokazali početno oslobađanje ispod 10% tokom prvog dana. Kako je prikazano na slici 27, oba odnosa 50:50 (kompozicija A) i 75:25 (kompozicija B) mlečno/glikolnog polimera na zadovoljavajući način kontrolišu oslobađanje letrozola, mada je brzina oslobađanja bila logički sporija (i samim tim sa dužim trajanjem) za polimer sa odnosom 75:25. Polimer sa 100:0 mlečnim/glikolnim odnosom (slika 28, kompozicije D i E) takođe je dao zadovoljavajuću početnu i održivu kontrolu.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva: Kompozicije letrozola A, C i E iz ovog primera su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina je odgovarala dozi letrozola od 5,4 mg (preparat A) ili 16,2 mg (preparati C i E) i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d i povremeno do 56 dana.

Procenjena je kinetika nivoa letrozola u plazmi koja je odgovarala svakoj kompoziciji. Profil nivoa plazme letrozola prikazan je na slici 29 i slici 30. Kao što se može videti na slici 29, ubrizgavanje količine kompozicije ekvivalentne 16,2 mg letrozola kod novozelandskih belih zečeva dala je kontrolisane početne nivoe plazme (prva 3 dana) sa periodom trajanja od najmanje 21 dana kada je rastvor polimera bio 1,20-1,45 Pa.s, i koristeći mlečne/glikolne polimere u odnosu 75:25 ili 100:0. Takođe, ubrizgavanje količine kompozicije ekvivalentne 5,4 mg letrozola sa kompozicijom sa viskozitetom rastvora polimera 1,62 Pa.s (slika 30) dala je početne nivoe plazme kontrolisane na zadovoljavajući način praćene konstantnim nivoima plazme najmanje 42 dana pomoću mlečno/glikolnog polimera u odnosu 50:50.

Uporedni primeri 2-3: Implantabilni preparati koji obuhvataju rastvarač koji se slabo meša sa vodom (primer nije u skladu sa pronalaskom).

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

BB: benzil benzoat

BA: benzil alkohol

AA: sirćetna kiselina

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz kompozicija B, D, E, F i G u ovom primeru procenjen je prema sledećoj proceduri, varijabilno zavisno od formulisanog leka: Količina preparata koja odgovara 9, 10, 25 ili 3 mg of fentanila, olanzapina, risperidona ili letrozola ubrizgana je iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer sa pH = 7,4 (100 ml za fentanil i 250 ml za preostale lekove). Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazana vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 28 dana, zavisno od svake kompozicije), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog leka u uzorku je određena UV spektrofotometrijom (fentanil, olanzapin, risperidon) ili HPLC-FLD (letrozol). Profil leka oslobođenog iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 37 i slici 38. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na ovim slikama, rastvarači koji se slabo mešaju sa vodom kao što su benzil benzoat i benzil alkohol nisu pogodni za korišćenje u injektabilnim dugotrajnim implantabilnim sistemima prema ovom pronalasku, pošto je njihov profil oslobađanja leka suviše brz za željene ciljeve, i bio je nekontrolisan, kao što se može videti na osnovu visokog početnog oslobađanja leka tokom prvih dana.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Preparati fentanila i risperidona iz ovog primera su intramuskularno ubrizgani novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina je odgovarala dozi od 4,2 mg fentanila ili 15 mg risperidona i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d i povremeno do 14 d odnosno do 28 d.

Procenjena je kinetika nivoa leka u plazmi koja je odgovarala svakoj kompoziciji. Profil nivoa plazme fentanila i risperidona (aktivni deo, odgovara risperidonu i njegovom farmakološki ekvivalentnom metabolitu 9-OH-risperidon) prikazan je na slici 39 i slici 40. Kao što se može videti na slici 39, implantabilne kompozicije fentanila na bazi rastvarača koji se slabo mešaju sa vodom kao što su benzil benzoat, benzil alkohol i sirćetna kiselina proizvode ogromne početne nivoe plazme tokom prvog dana, a potom sledi brzo oslobađanje sa skoro nijednim nivoom od 2. dana. U slučaju risperidona (slika 40), upotreba istih rastvarača koji se slabo mešaju sa vodom daje veoma visoke početne nivoe plazme (prva 4 sata) i, što se tiče fentanila, a potom sledi veoma brzo opadanje do niskih nivoa plazme, zbog čega se ne može ispuniti cilj održivih nivoa plazme tokom najmanje 14 dana.

Primer 11: Upotreba različitih rastvarača rastvorljivih u vodi sa različitim polaritetima za lek Fentanil.

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz preparata u ovom primeru procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 9 mg fentanila je ubrizgana iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 100 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 20 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog fentanila u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil fentanila oslobođenog iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 41. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 35, oslobađanje fentanila je dobro kontrolisano i održavano tokom najmanje 21 dan kada se koristio rastvarač, verovatno zbog njegove visoke mešljivosti sa vodom, i pokazuje određene karakteristike polariteta kao što su veliki dipolni momenat (3,7-4,5 D) i visoka dielektrična konstanta (30-50) koji su upotrebljeni u ovom primeru.

Primer 12: Upotreba različitih rastvarača rastvorljivih u vodi sa različitim polaritetima za lek Risperidon.

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz preparata u ovom primeru procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 25 mg risperidona je ubrizgana iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 42 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog risperidona u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil risperidona oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na slici 36. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 36, oslobađanje risperidona je bolje kontrolisano kada je korišćen DMSO kao rastvarač, a ne dioksan: Početno oslobađanje je niže u slučaju DMSO, i tokom prvih 7 dana su uočene veoma značajne razlike između testiranih rastvarača. Kada se koristi DMSO, preparat može da zadrži održivu difuziju leka tokom najmanje 14 dana. Na drugoj strani, neprekidna difuzija leka je uočena kod primene dioksana, i time rezultuje bržim oslobađanjima i kraćim vremenskim periodima za mogući terapeutski efekat. Ova činjenica otkriva da mešljivost sa vodom nije jedina karakteristika rastvarača koju treba uzeti u obzir kako bi se dizajnirali i razvili in situ implantabilni preparati. Upotreba visoko polarnih rastvarača (DMSO) umesto niže polarnih (Dioksan) dovodi do bržeg očvršćivanja implantata i time do niže difuzije leka tokom formiranja implantata.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Kompozicije risperidona B i C iz ovog primera su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 5 d, 7 d, 10 d i povremeno do 35 dana.

Kinetika nivoa plazme koja odgovaraju aktivnom delu risperidona procenjena je merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivnog dela risperidona prikazan je na slici 37. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija risperidona i 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona u osnovi ekvivalentna aktivnosti risperidona. Kao što se može videti na ovoj slici, ubrizgavanje količine kompozicije ekvivalentne 15 mg risperidona kod novozelandskih belih zečeva dala je dobro kontrolisane početne nivoe plazme (prva 3 dana) kada se koriste visoko polarni aprotični rastvarači koji se mešaju sa vodom sa dipolnim momentom 3,7-4,5 D i dielektričnom konstantom 30-50. To je u skladu sa prethodno predstavljenim rezultatima u vezi in vitro oslobađanja i fentanila i risperidona, gde kako se očekuje, rastvarači koji pokazuju kontrolisano i održivo in vitro oslobađanje imaju kapacitet da reprodukuju isto ponašanje nakon in vivo primene, i izazivajući početne kontrolisane i održive nivoe plazme najmanje 21 dan, čime se smanjuje razlika između Cmax i Cmin nivoa plazme.

Primer 13: Upotreba različitih rastvarača rastvorljivih u vodi sa različitim polaritetima za lek Letrozol. (ne prema pronalasku)

U trenutnom primeru, kompozicija implantabilnog preparata je sledeća:

Implantabilni preparati su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i potom dodavanjem leka u taj polimerni rastvor.

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz preparata u ovom primeru procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 3 mg letrozola ubrizgana je iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 31 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog letrozola u uzorku je određena pomoću HPLC-FLD. Profil letrozola oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na slici 38. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 38, i u skladu sa primerima 14 i 15, oslobađanje letrozola je dobro kontrolisano kada rastvarači koji se mešaju sa vodom imaju veliki dipolni momenat (3,7-4,5 D) i dielektričnu konstantu (30-50) kao kada se koriste NMP i DMSO umesto rastvarača niže polarnosti (Dioksan), s tim što ovaj drugi pokazuje bržu difuziju u telesne tečnosti i samim tim brže očvršćivanje implantata, posebno tokom početnog oslobađanja, i time se smanjuje fenomen difuzije leka.

Primer 14: Ispitivanje dodavanja pH modifikatora.

Isti implantabilni preparati risperidona su pripremljeni potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču (DMSO) i potom širenjem leka u navedeni polimerni rastvor sa opcionim dodavanjem alkalnog agensa kao što je magnezijum hidroksid.

Polimer odgovara odnosu polimera 50:50 mlečne/glikolne kiseline sa svojstvenim viskozitetom od 0,40 dL/g.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva Kompozicije risperidona iz ovog primera su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva je bio 2. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d, 3I d, 35 d, 38 d i 42 d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovaraju aktivnom delu risperidona procenjena je merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivnog dela risperidona prikazan je na slici 39. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija risperidona i 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona u osnovi ekvivalentna aktivnosti risperidona. Kao što je prikazanoj na navedenoj slici, ubrizgavanje količine preparata koja odgovara 15 mg risperidona kod novozelandskih belih zečeva dalo je početne nivoe plazme nakon 4. primene do najmanje 23 dana. Međutim, upotrebom alkalnog agensa u polimernoj matrici, postižu se održiviji nivoi plazme nakon 4. primene, i produžavanje vremena tokom koga se dobijaju terapeutski nivoi risperidona u plazmi, do najmanje 32 dana.

Primer 15: Ispitivanje efekta sterilizacije zračenjem.

U trenutnom primeru, sastav implantabilnih preparata risperidona je bio kao što sledi u nastavku, i uvek sa istim količinama leka, polimera i rastvarača:

Implantabilni preparati su pripremljeni direktnim razblaživanjem sadržaja 2 unapred napunjena šprica, prvi sa mešavinom polimera i risperidona, a drugi sa rastvaračem. Špricevi su povezani.

Špric koji sadrži mešavine polimera i risperidona sterilisan je β-zračenjem u opsegu 5-25 KGy. Kao što je prikazano u tabeli, testirana su dva različita polimera, jedan je polimer 50:50 sa srednjom molekularnom težinom 27,020 g/mol, koji nije zračen ili je zračen na 10, 15 ili 25 Kgy (preparat A-D), a drugi je polimer sa srednjom molekularnom težinom 39,708 g/mol, koji nije zračen ili je zračen na 15 ili 25 Kgy (preparati E-G).

Preparati A i E su sterilisani zračenjem i pokazuju različite kompozicije zbog gubitaka u molekularnoj težini polimera tokom procesa. Međutim, rezultujući svojstveni viskozitet nikada nije ispod 0,25 dL/g u bilo kom slučaju, i viskozitet rastvora polimera je zadržan u opsegu 0,26-6,77 Pa.s, i to je opseg koji je prethodno ispitivan i utvrđeno je da odgovara za ovu vrstu dugotrajnih implantabilnih preparata (primer 9).

Profil in vitro oslobađanja:

Lek oslobođen iz kompozicija u ovom primeru procenjen je prema sledećoj proceduri: Količina preparata koja odgovara 25 mg risperidona je ubrizgana iz unapred napunjenih špriceva u boce sa prethodno zagrejanim medijumom za oslobađanje koristeći iglu 21G. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazane vremenske tačka (2 h, I d i povremeno do 28 dana), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog risperidona u uzorku je određena UV spektrofotometrijom. Profil risperidona iz implantata iz ovog primera prikazan je na slici 40 i slici 41. Rezultati su prikazani kao % leka oslobođenog iz implantata kao funkcija vremena.

Kao što se može videti na slici 46, oslobađanje risperidona iz istog preparata bilo da on nije ozračen (kompozicija A) ili je zračen na različitim nivoima (kompozicije B, C i D) u opsegu 5-25 KGy rezultovalo je veoma sličnih profilima zato što su svojstveni viskozitet polimera i viskozitet rastvora polimera bili i dalje u okviru poželjnog opsega od 0,25-0.48 dL/g i 0,20 do 7 Pa.s. Slika 41 pokazuje kako drugi polimer sa višom molekularnom težinom (39,708 g/mol) (kompozicija E) koji predstavlja profil sa neznatnom sporijim oslobađanjem, kada se ozrači (kompozicije F i G) predstavlja profil oslobađanja bliži neozračenom polimeru sa nižom molekularnom težinom (kompozicija A), usled gubitka molekularne težine tokom procesa sterilizacije, koji vodi ka sastavu sa svojstvenim viskozitetom polimera i viskozitetom rastvora polimera unutar poželjnih opsega.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva:

Kompozicije risperidona A, B, C, D i G iz ovog primera su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva po kompoziciji je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 5 d, 7 d, 10 d i povremeno do 28 dana.

Kinetika nivoa plazme koja odgovaraju aktivnom delu risperidona procenjena je merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivnog dela risperdidona prikazan je na slici 42 i slici 43. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija risperidona i 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona u osnovi ekvivalentna aktivnosti risperidona. Kao što se može videti na ovim slikama, ubrizgavanje količine kompozicije od 15 mg risperidona kod novozelandskih belih zečeva dalo je veoma slične nivoe plazme što se moglo predvideti zato što je in vitro ponašanje bilo veoma slično nakon zračenja. Slika 42 i 43 pokazuju nesuštinske promene u nivoima plazme aktivnog dela risperidona kada je preparat sa molekularnom težinom polimera od 27,020 g/mol zračen na 10, 15 i 25 KGy, zato što su ključni parametri kao što su svojstveni viskozitet polimera i viskozitet polimernog rastvora i dalje unutar prethodno utvrđenog poželjnog opsega od 0,25-0,48 dL/g i 0,20 do 7 Pa.s.

Polimer sa većom molekularnom težinom (39.708 g/mol), sa svojstvenim viskozitetom izvan poželjnog opsega (0,58 dL/g), kada se ozrači na 25 KGy (pošto su polimeri veće molekularne težine pretrpeli proporcionalno veće gubitke molekularne težine tokom zračenja), dovela je do polimera sa svojstvenim viskozitetom u okviru poželjnog opsega i do rastvora polimera sa još uvek odgovarajućim viskozitetom od 1,78 dL/g. Polimer veće molekularne težine nakon zračenja sa 25 KGy bio je izuzetno blizu nezračenom polimeru niže molekularne težine (27.020 g/mol), što omogućava odgovarajuće dugotrajne implantabilne sisteme, kao i eksperimentisanje sa veoma sličnim in vivo ponašanjem (profil nivoa plazme) kao što se može videti na slici 43.

Primer 16: Ispitivanje razblaživanja preparata.

Implantabilni preparati risperidona pripremljeni su sa sledećim sastavom:

Polimer odgovara odnosu polimera 50:50 mlečne/glikolne kiseline sa svojstvenim viskozitetom od 0,40 dL/g.

Risperidon izabran za kompozicije u ovom primeru pokazao je uobičajenu distribuciju veličina čestica između 25-225 mikrona (ne više od 10% čestica leka sa veličinom čestica manjom od 15 mikrona, i ne više od 10% većom od 225 mikrona). Tri različite metode su primenjene za razblaživanje kompozicije:

A) Bočica. Polimerni rastvor je bio pripremljen merenjem određenih količina polimera i rastvarača i njihovim vrtložnim mešanjem sve dok se polimer nije potpuno rastvorio u rastvaraču. Onda je određena količina risperidona dodata u polimerni rastvor i vrtložnim mešanjem je dobijena homogena suspenzija.

B) Špricevi. Risperidon, polimer i rastvarač su posebno mereni u staklenim špricevima. Polimerni rastvor je onda pripremljen povezivanjem odgoravajućih špriceva pomoću priključka za tečnost tako da se rastvarač prebacuje iz šprica u kome se nalazi u špric u kome je polimer i onda se pravi nekoliko ciklusa napred-nazad iz jednog u drugi špric potiskivanjem klipova špriceva. Kada se polimer potpuno rastvori u rastvaraču, povezuje se treći špric u kome se nalazi risperidon i dobija se homogena suspenzija nakon nekoliko dodatnih ciklusa.

C) Liofilizacija Polimer i risperidon su liofilizirani u unapred napunjenom špricu, a rastvarač je stavljen u drugi špric. Špricevi su povezani sa priključkom za tečnost i onda je rastvarač prebacivan u špric sa liofiliziranom mešavinom polimera i risperidona i na kraju se ponovilo nekoliko ciklusa napred-nazad sve dok se nije dobila homogena suspenzija.

Mogu se sprovesti metode pripreme B i C direktnim povezivanjem špriceva koristeći špriceve za žensko-muškom spojnicom.

Profil in vitro oslobađanja:

Risperidon oslobođen iz preparata koristeći 3 metode procenjen je u skladu sa sledećim procedurom: 25 mg risperidona je ubrizgano iz unapred napunjenih špriceva u boce koristeći iglu 21G, a potom je pažljivo dodat prethodno zagrejan medijum. Medijum za oslobađanje je bio fosfatni pufer od 250 ml sa pH= 7,4. Boce su onda stavljene u šporet na temperaturu od 37°C i pod horizontalnim trešenjem na 50 rpm. U prethodno zakazano vreme (2 h, I d, 3 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d, 31 d i 35 d), 5 ml medijuma za oslobađanje je prikupljeno i zamenjeno svežim puferom, a količina prisutnog risperidona u uzorku je određena UV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz implantata je prikazan na slici 44. Rezultati su prikazani kao % Risperidon oslobođen iz preparata kao funkcija vremena. Kao što se može videti na slici 44, profil oslobađanja implantabilnih preparata pripremljenih sa tri različite metode bio je isti tokom prve 2 nedelje. Međutim, nakon 14 dana, metoda pripreme A (bočica) rezultovala je neznatno nižom brzinom oslobađanja, verovatno zbog veće poroznosti implantata oblikovanih bilo kojom od 2 metode zato što je vazduh ušao u preparat tokom procesa razblaživanja.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene kod novozelandskih zečeva Kompozicije risperidona iz ovog primera su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim zečevima sa prosečnom telesnom težinom od 3 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj zečeva je bio 2. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d, 3I d, 35 d, 38 d i 42 d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovaraju aktivnom delu risperidona procenjena je merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivnog dela risperidona prikazan je na slici 45. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija risperidona i 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona u osnovi ekvivalentna aktivnosti risperidona. Kao što se može videti na navedenoj slici, ubrizgavanje količine preparata od 15 mg risperidona kod novozelandskih belih zečeva dalo je početne nivoe plazme nakon 4. primene do najmanje 28 dana. Metode koje se sastoje od razblaživanja preparata prethodno napunjenog u različite posude pomoću mešanja (metode B i C) dale su neznatno više nivoe plazme. To je možda zbog veće poroznosti, i posledično veće početne difuzije, implantabilnih preparata pripremljenih sa ove dve metode u poređenju sa metodom A (priprema u bočici). Ova činjenica može takođe biti razlog za njihove više nivoe plazme tokom prve nedelje nakon primene.

In vivo nivoi plazme nakon intramuskularne primene na psu rase bigl.

Preparati risperidona iz ovog primera su takođe intramuskularno ubrizgani psima rase bigl čija je prosečna težina 10 kg. Ubrizgana količina odgovarala je dozi od 25 mg risperidona i kompozicija je intramuskularno ubrizgana u levu stražnju nogu pomoću šprica sa iglom 20G. Ukupan broj pasa je bio 3. Nakon ubrizgavanja, nivoi plazme su dobijeni za 0, 4 h, I d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d, 3I d, 35 d, 38 d i 42 d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovaraju aktivnom delu risperidona procenjena je merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivnog dela risperidona prikazan je na slici 46. Rezultati su izraženi kao zbir koncentracija risperidona i 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona u osnovi ekvivalentna aktivnosti risperidona. Kao što se može videti na navedenoj slici, ubrizgavanje količine preparata od 25 mg risperidona kod pasa rase bigl rezultovala je dobro kontrolisanim početnim nivoima plazme sa održivim i sličnim nivoima do najmanje 35 dana koristeći različite metode pripreme kao što su prethodna izrada polimernog rastvora nakon koga se dodaje lek (bočica, metoda B) ili direktnim razblaživanjem počevši od čvrstih komponenti (špricevi, metoda B).

Zaključci

Gornji eksperimenti su jasno pokazali da, u injektabilnoj depo kompoziciji namenjenoj za oslobađanje leka koji se nalazi u njoj, početno naglo oslobađanje leka se može na zadovoljavajući način kontrolisati kontrolisanjem makar jednog od sledećih faktora:

� viskoznost polimernog rastvora;

� unutrašnji ili svojstveni viskozitet (ηinh) polimera; i

� rastvorljivost leka u vodi.

Odgovarajućom kontrolom makar jednog od ovih faktora, otpuštanje leka iz implantata može se precizno kontrolisati makar tokom prvih 14 dana i do 6 meseci nakon jedne primene. Injektabilne kompozicije pronalaska prema tome mogu da formiraju suspenziju/rastvaranje/širenje u biorazgradivom i biokompatibilnom rastvoru koji može da se parenteralno primeni pomoću šprica i igle i koji očvrsne u telu difuzijom rastvarača, tako formirajući implantat.

Claims (11)

PATENTNI ZAHTEVI

1) Metoda za pripremanje injektabilne depo kompozicije koja obuhvata korake:

a) mešanja biokompatibilnog polimera koji je kopolimer na bazi mlečne kiseline i glikolne kiseline i koji ima odnos monomera mlečne i glikolne kiseline u opsegu od 48:52 do 100:0, i svojstveni viskozitet u opsegu od 0,25-0,48 dl/g izmeren na 25°C u koncentraciji od 0,1% u hloroformu, sa lekom koji ima rastvorljivost u vodi manju od 2 mg/ml koji je izabran iz grupe koja se sastoji od fentanila i risperidona, i onda b) mešanja mešavine dobijene u koraku a) sa rastvaračem koji se meša sa vodom i ima dipolni moment od oko 3,7-4,5 D i dielektričnu konstantu između 30 i 50,

pri čemu se viskoznost polimernog rastvora koji sadrži polimer i rastvarač meren na 25°C podešava na opseg između 0,50 i 3,0 Pa.s.

2. Metoda u skladu sa patentnim zahtevom 1, pri čemu je rastvarač DMSO.

3. Metoda u skladu sa patentnim zahtevima 1 ili 2, pri čemu je lek risperidon.

4. Metoda prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, dalje obuhvata korak dodavanja kompozicije u agens pH modifikatora niske rastvorljivosti u vodi.

5. Metoda u skladu sa patentnim zahtevom 4, pri čemu je agens pH modifikatora niske rastvorljivosti u vodi Mg(OH)2sa molarnim odnosom leka: Mg(OH)2između 2:3 i 2:5.

6. Metoda u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva 1-5, pri čemu se steriliše kompozicija.

7. Metoda u skladu sa patentnim zahtevom 6, pri čemu se sterilizacija izvodi sterilizacijom makar jednog leka i biokompatibilnog polimera zračenjem u opsegu 5-25 KGy.

8. Metoda u skladu sa jednim od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu su lek i biokompatibilni polimer obezbeđeni u prvoj posudi, a rastvarač koji se meša sa vodom u drugoj, posebnoj posudi, pri čemu se sadržaji obe posude mešaju kada je potrebno.

9. Metoda u skladu sa patentnim zahtevom 8, pri čemu je makar u jednog od prve i druge posude špric, bočica, uređaj ili uložak, koji jesu ili nisu za jednokratnu upotrebu.

10. Metoda u skladu sa patentnim zahtevom 9, pri čemu su posude špricevi koji mogu da se povežu preko konektorskog uređaja ili direktnog navoja.

11. Metoda u skladu sa patentnim zahtevom 10, pri čemu se mešanje sadržaja prvog i drugog šprica izvodi pomeranjem klipova šprica napred i nazad.