RS64500B1 - Kombinacija ibuprofena i tramadola za ublažavanje bola - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novu kombinaciju lekova koja je posebno korisna za terapijsko upravljanje umerenim do jakim bolom.

Stanje tehnike

[0002] Bol je uznemirujući osećaj koji ima dubok uticaj na kvalitet života pacijenta. Upravljanje bolom je verovatno jedan od najvažnijih izazova za zdravstvene radnike, i takođe je i jedna od glavnih tema u trenutnim medicinskim istraživanjima.

[0003] Bol se može definisati kao uznemirujuće iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva sa senzornim, emotivnim, kognitivnim i socijalnim komponentama (Williams et al., Pain 2016, 157, 2420-23).

[0004] Etiologija bola može biti različita, na primer, može biti usled povreda ili osnovnih bolesti ili stanja, bilo malignih ili ne malignih, ili može biti posledica hirurške intervencije.

[0005] Druge klasifikacije bola razlikuju nociceptivni bol, koji predstavlja normalan telesni odgovor na povredu, i neuropatski bol, koji nastaje usled lezije koja utiče na centralni ili periferni nervni sistem. Osim toga, dve glavne vrste nociceptivnog bola su somatski i visceralni bol; somatski bol se odnosi na povrede mišićno-skeletnog sistema, uključujući kožu, mišiće i kosti, dok je visceralni bol u vezi sa tkivima unutrašnjih organa i može se osetiti indirektno. Bol je takođe često povezan sa inflamatornim odgovorom.

[0006] U smislu trajanja, bol se može klasifikovati na akutni i hronični bol. Akutni bol je uglavnom kratkog trajanja, uglavnom do nekoliko nedelja, i javlja se kao odgovor na traumu tkiva, a opada sa zarastanjem osnovne povrede ili bolesti, tako da ima funkciju upozorenja o potencijalu ili obimu povrede. Suprotno, hronični bol je ono što traje nakon normalnog vremena zarastanja i stoga nema akutnu funkciju upozorenja fiziološke nocicepcije.

[0007] Jedan uobičajeni uzrok akutnog bola je hirurška trauma, i akutni postoperativni bol je jedan od faktora koji su odgovorni za kašnjenje u oporavku pacijenata koji su podvrgnuti operaciji.

[0008] Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIL-i) su najčešće prepisivani lekovi za lečenje i akutnog i hroničnog bola i, među njima, je ibuprofen verovatno jedan od najčešće korišćenih analgetičkih lekova.

[0009] Veruje se da ibuprofen, kao i većina NSAIL-a, ispoljava svoje analgetičko dejstvo inhibiranjem enzima ciklooksigenaze (COX), koji je uglavnom odgovoran za sintezu prostaglandina. Iako je ibuprofen bezbedniji od drugih NSAIL-a, on takođe može izazvati neke štetne neželjene efekte, na primer, između ostalog želudačne lezije i želudačno krvarenje.

[0010] Još jedan nedostatak za upotrebu NSAIL-a kao analgetika je taj što su ponekad nedovoljni za adekvatno ublažavanje bola određenog intenziteta.

[0011] Prema rezultatima nekoliko uporednih kliničkih ispitivanja, ibuprofen u obliku soli, na primer, sa argininom (ibuprofen arginat), lizinom (ibuprofen lizinat) ili natrijove soli, ima prednost u odnosu na standardni ibuprofen (u kiselom obliku), jer se navodi da obezbeđuje brži početak analgezije i takođe superioran analgetički efekat (Moore et al. Faster, higher, stronger? Evidence for formulation and efficacy for ibuprofen in acute pain. Pain 2013, 155 (1), 14-21).

[0012] Osim toga, prijavljeno je da ibuprofen arginat izaziva manje endoskopskih lezija želuca i da je povezan sa značajno nižom stopom kliničkih neželjenih efekata od ibuprofena, što se može objasniti povećanjem sinteze NO izazvane argininom (Gallego-Sandin et al., Effect of ibuprofen on cyclooxygenase and nitric oxide synthase of gastric mucosa: correlation with endoscopic lesions and adverse reactions, Dig. Dis. Sci., 2004, 49 (9), 1538-44).

[0013] Druga klasa lekova koji se često koriste za upravljanje bolom su opioidi. Efikasnost opioidnih analgetika u upravljanju jakim bolom je široko priznata.

[0014] Tramadol, na primer, je analgetik centralnog delovanja koji poseduje svojstva opioidnog agonista koji se često koristi u lečenju umerenog do jakog bola, hroničnog ili akutnog porekla. Njegov mehanizam delovanja je zapravo dvostruk, jer deluje na ϻ opioidne receptore sa malim afinitetom za koje se vezuje, a sa druge strane inhibira ponovno preuzimanje noradrenalina i serotonina (J Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1 ), 275-85).

[0015] Uprkos njihovoj superiornoj analgetičkoj efikasnosti, primena opioida za lečenje bola povezana je sa brojnim neželjenim efektima, na primer gastrointestinalnim (npr., mučnina ili povraćanje) ili uticajem na centralni nervni sistem (npr. respiratorna depresija, kognitivno oštećenje, halucinacija ili alodinija), ili kardiovaskularni sistem (npr. hipotenzija ili bradikardija) ili kožu, kao i hormonska ili imunološka neželjena dejstva. (Arthur et al, Safe opioid use. Management of opioid-related adverse effects and aberrant behaviors, Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 2018, 32, 387-403).

[0016] Stoga, zdravstveni radnici moraju pažljivo da odmere rizike i koristi povezane sa opioidima kada ih prepisuju za ublažavanje bolova. Potencijalni rizici povezani sa opioidima su od posebnog značaja u lečenju preoperativnog i postoperativnog bola, pri čemu je efikasno i bezbedno ublažavanje bola kritično.

[0017] Jedan od načina za smanjenje rizika od neželjenih efekata povezanih sa opioidima je smanjenje preporučene doze što je više moguće, ali takvo smanjenje doze ne bi trebalo da bude na štetu efikasnosti lečenja.

[0018] Jedna strategija za maksimiziranje efikasnosti analgetičkih lekova i smanjenje neželjenih efekata je odgovarajuća kombinacija analgetika sa različitim mehanizmima delovanja. Posebno, neke kombinacije NSAIL-a sa opioidima obezbeđuju sinergistički efekat, omogućavajući maksimiziranje efikasnosti i smanjenje neželjenih efekata.

[0019] Posebno, kombinacija tramadola sa različitim NSAIL-ima je prijavljena u stanju tehnike kao efikasna strategija za upravljanje bolom.

[0020] Sinergizam takvih kombinacija omogućava smanjenje količine tramadola, uz održavanje dobre analgezije.

[0021] Međutim, prilagođavanje doze svakog leka u kombinaciji da bi se minimizirali neželjeni efekti uz održavanje analgetičkog efekta nije trivijalno pitanje. Čak i ako je poželjno minimizirati količinu opioidnog tramadola iz bezbednosnih razloga, ipak je važno održati maksimalni analgetički efekat.

[0022] Nekoliko medicinskih proizvoda je dostupno na tržištu koji sadrže kombinaciju tramadola i NSAIL, koji koriste prednosti sinergizma kombinacije. Tako, na primer, Enanplus® i Skudexa® su filmom obložene tablete koje sadrže kombinaciju od 75 mg tramadol hidrohlorida i 25 mg deksketoprofena. Preporučena doza je jedna tableta, sa minimalnim razmakom doziranja od 8 sati.

[0023] Dalji primeri kombinovanih lekova su Tramacet® i Zaldiar® koje su filmom obložene tablete koje sadrže kombinaciju tramadol hidrohlorida i paracetamola. Preporučeno doziranje je početna doza od dve tablete, što odgovara 75 mg tramadola i 650 mg paracetamola, sa intervalom doziranja ne manjim od šest sati i maksimalnom dnevnom dozom od 300 mg tramadol hidrohlorida i 2600 mg paracetamola.

[0024] Farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinacije fiksnih doza ibuprofen arginata i tramadol hidrohlorida su opisane u Evropskoj patentnoj prijavi EP2474309-A1, za koje se veruje da su korisne za lečenje bola. Posebno, otkrivene su filmom obložene tablete i oralne granule koje sadrže 400 mg ibuprofena, 75 mg tramadol hidrohlorida i 340 mg arginina.

[0025] Primetno je da u svim do sada odobrenim lekovima u Evropskim zemljama koji sadrže tramadol u kombinaciji sa drugim analgetikom, minimalna doza tramadol hidrohlorida iznosi 75 mg. Osim toga, u specijalnim preparatima tramadola , preporučena doza tramadol hidrohlorida je 100 mg, i nikada nije niža od 50 mg.

[0026] Uprkos trenutno dostupnoj alternativi za upravljanje bolom, još uvek postoji potreba za dodatnim analgetičkim lekovima koji imaju dobru terapeutsku efikasnost i manje neželjenih efekata.

Predmet pronalaska

[0027] Predmet ovog pronalaska je kombinacija ibuprofena u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i tramadola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u određenim dozama, za upotrebu u lečenju bola.

[0028] Drugi predmet ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži ibuprofen u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i tramadol, ili njegovu farmaceutsku so, u specifičnim dozama, i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.

Opis crteža

[0029] Slika 1 predstavlja evoluciju intenziteta bola, izmerenu vizuelnom analognom skalom (VAS) u opsegu od 0 do 100 mm (ili 0 do 10 cm), prema rezultatima uporednog kliničkog ispitivanja opisanog u Primeru 1, gde su pacijenti koji boluju od umerenog do jakog bola posle stomatološke operacije lečeni intravenski kombinacijom 37.5 mg tramadol HCl-a i 400 mg ibuprofena (kao ibuprofen arginat) (Grupa 1), ili sa kombinacijom 75 mg tramadol HCl-a i 400 mg ibuprofena (kao ibuprofen arginat) (Grupa 2), ili sa 100 mg tramadol HCl-a (Grupa 3) ili sa placebom (Grupa 4). VAS vrednosti predstavljene na grafikonu su srednje vrednosti za svaku grupu. Vremenska tačka 0 predstavlja početnu tačku, kada je lečenje primenjeno na pacijentima.

Detaljan opis pronalaska

[0030] Predmet ovog pronalaska je kombinacija ibuprofena u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju bola kod ljudi, naznačena time što doza ibuprofena u kombinaciji sadrži između 350 mg i 450 mg, a doza tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sadrži između 35 mg i 40 mg, izraženo kao ekvivalentna masa tramadol hidrohlorida.

[0031] Autori ovog pronalaska su razvili specifičnu kombinaciju ibuprofena i tramadola u kojoj je sinergistički analgetički efekat oba leka maksimiziran. Iznenađujuće, analgetički efekat takve kombinacije, primenom izuzetno niske doze tramadola, koji se do sada smatrao subterapijskim, je čak efikasniji od onog postignutog kombinacijom ibuprofena sa većim dozama tramadola. To nalazište je posebno relevantno i neočekivano, i omogućava istovremeno povećanje analgetičkog efekta i smanjenje potencijalno neželjenih efekata povezanih sa upotrebom tramadola u dozama koje se uobičajeno koriste u kliničkoj praksi.

[0032] Uz ovaj opis, kao i u patentnim zahtevima, termini u jednini , imaju za cilj da uključuju i oblike množine, osim ako sadržinom jasno ne ukazuje drugačije. Osim toga, numeričke vrednosti kojima prethodi termin „oko“ podrazumevaju izvesnu varijaciju oko te vrednosti, odnosno varijaciju ili ±2% navedenog iznosa. Numerički opsezi definisani donjim i gornjim krajnjim tačkama treba da uključuju i navedene krajnje tačke.

Tramadol

[0033] Tramadol je međunarodni nezaštićeni naziv (MNN) za supstancu (±)-cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil) cikloheksanol.

[0034] Tramadol je analgetičko jedinjenje centralnog delovanja sa multimodalnim mehanizmom delovanja, pošto deluje kao agonist ϻ-opioidnih receptora i kao inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (5-HT) i noradrenalina (NE). Osim toga, njegov metabolit O-desmetiltramadol takođe deluje na ϻ -opioidni receptor.

[0035] Molekul tramadola ima dva hiralna centra, tako da može postojati u četiri različita stereoizomerna oblika, koji odgovaraju dva para enantiomera, odnosno (1R,2R) i (1S,2S) (cis oblici), i (1R,2S) i (1S,2R) (trans oblici).

[0036] U okviru ovog pronalaska, termin tramadol uključuje bilo koji od cis-oblika, uključujući bilo koji stereoizomer, smešu stereoizomera u bilo kojoj proporciji i, posebno, racemat, tj. racemsku (1:1) smešu (1R,2R) i (1S,2S) stereoizomera.

[0037] Tramadol je bazno jedinjenje, koje sadrži amino grupu. Farmaceutski prihvatljive soli tramadola uključuju njegove kisele adicione soli, uključujući bilo koje njihove solvatne i kristalne oblike.

[0038] Farmaceutski prihvatljive adicione soli tramadola mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti tehnike, korišćenjem farmaceutski prihvatljivih, suštinski ne-toksičnih organskih ili neorganskih kiselina. Pogodne kiseline uključuju hlorovodoničnu, azotnu, sumpornu, fosfornu, sirćetnu, propionsku, maleinsku, malonsku, jantarnu, limunsku, vinsku, jabučnu, salicilnu i ftalnu kiselinu, između ostalih. Poželjno, koristi se hlorovodonična kiselina.

[0039] U poželjnom izvođenju tramadol je u obliku hidrohloridne soli.

[0040] U posebno poželjnom izvođenju, tramadol je u obliku hidrohloridne soli racemskog tramadola.

[0041] Tramadol je komercijalno dostupan iz nekoliko izvora i takođe se može pripremiti prema postupku opisanom u patentu SAD 3,652,589.

[0042] U ovom opisu, kao i u patentnim zahtevima, navedene količine tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli su uvek izražene kao ekvivalentna masa tramadol hidrohlorida, čak i ako se tramadol koristi kao slobodna baza ili u obliku drugih soli. Na primer, 32.9 mg slobodne baze tramadola je 37.5 mg kada se izrazi kao ekvivalentna masa tramadol hidrohlorida.

Ibuprofen

[0043] Ibuprofen je međunarodni nezaštićeni naziv (MNN) za jedinjenje (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanske kiseline.

[0044] Ibuprofen je lek koji pripada grupi nesteroidnih anti-inflamatornih lekova (NSAIL) koji poseduje analgetička, anti-piretička i anti-inflamatorna svojstva.

[0045] Molekul ibuprofena ima jedan hiralni centar, tako da može postojati u dva enantiomerna oblika. U okviru ovog pronalaska, termin ibuprofen uključuje ibuprofen u njegovom racemskom obliku ((R,S)-ibuprofen), (S) enantiomer ibuprofena ((S)-ibuprofen) i smešu (R) i (S) enantiomera ibuprofena u bilo kojoj proporciji, poželjno obogaćen oblikom (S). Poželjno, ibuprofen koji se koristi u ovom pronalasku je izabran između (R,S)-ibuprofena i (S)-ibuprofena. Još poželjniji je racemski (R,S)-ibuprofen.

[0046] Ibuprofen je komercijalno dostupan i takođe se može pripremiti, na primer, prema opisanoj proceduri u Britanskoj patentnoj prijavi GB-A-971700. Razdvajanje ibuprofena u njegove enantiomere je opisano, na primer, u članku Brushan et al. Resolution of enantiomers of ibuprofen by liquid chromatography: a review, Biomed. Chromatogr., 1998, 12 (6), 309.

[0047] Ibuprofen je kiseli molekul, koji sadrži deo karboksilne kiseline. U ovom pronalasku, ibuprofen se koristi u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0048] U jednom izvođenju pronalaska, farmaceutski prihvatljiva so ibuprofena je izabrana između soli sa argininom (ibuprofen arginat), soli sa lizinom (ibuprofen lizinat) i ibuprofen natrijuma.

[0049] U sledećem izvođenju pronalaska, farmaceutski prihvatljiva so ibuprofena je izabrana između ibuprofen arginata i ibuprofen lizinata.

[0050] U poželjnom izvođenju pronalaska, ibuprofen je u obliku soli sa argininom (ibuprofen arginat).

[0051] Kada je ibuprofen u obliku soli sa argininom, farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, mogu se pripremiti ili korišćenjem prethodno formirane soli ibuprofen arginata, na konvencionalan način, ili korišćenjem ibuprofena i arginina nezavisno, kao odvojenih sastojaka kompozicije. Poslednja opcija omogućava da ibuprofen i arginin nisu u fiksnom stehiometrijskom molarnom odnosu 1:1 kao što bi se desilo u slučaju upotrebe prethodno pripremljene soli.

[0052] Prema tome, u smislu ovog pronalaska, termini ibuprofen arginat, ili ibuprofen u obliku soli sa argininom, se koriste da ukažu da se ibuprofen primenjuje zajedno sa argininom, u bilo kom molarnom odnosu. Uglavnom, molarni odnos ibuprofen:arginin je između 1.2:1 i 1:1.2, poželjno između 1:1 i 1:1.2, i još poželjnije između 1:1.05 i 1:1.1.

[0053] Kada se ibuprofen arginat koristi u obliku prethodno formirane soli (dakle, sa molarnim odnosom od 1:1), navedena so se može pripremiti, na primer, kao što je opisano u Španskoj patentnoj prijavi ES435416.

[0054] Arginin, s druge strane, je α-amino kiselina, koja se nalazi u prirodi u svom L enantiomernom obliku. U smislu ovog pronalaska, termin arginin uključuje bilo koji od njegovih enantiomernih oblika: L-arginin, D -arginin i njihove smeše. Poželjno, arginin je u obliku L-arginina.

[0055] Arginin se može komercijalno nabaviti iz različitih izvora.

[0056] U drugom izvođenju pronalaska, ibuprofen je u obliku soli sa lizinom (ibuprofen lizinat).

[0057] Kada je ibuprofen u obliku soli sa lizinom, farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se mogu pripremiti ili korišćenjem prethodno formirane soli ibuprofen lizinata, na konvencionalan način, ili korišćenjem ibuprofena i lizina nezavisno, kao odvojenih sastojaka kompozicije. Poslednja opcija omogućava da ibuprofen i lizin nisu u fiksnom stehiometrijskom molarnom odnosu 1:1 kao što bi se desilo u slučaju upotrebe prethodno pripremljene soli.

[0058] Prema tome, u smislu ovog pronalaska, termini ibuprofen lizinat, ili ibuprofen u obliku soli sa lizinom, se koriste da ukažu da se ibuprofen primenjuje zajedno sa lizinom, u bilo kom molarnom odnosu. Uglavnom, molarni odnos ibuprofen:lizin je između 1.2:1 i 1:1.2, poželjno između 1.1:1 i 1:1.1, i još poželjnije je oko 1:1.

[0059] Kada se ibuprofen lizinat koristi u obliku prethodno formirane soli (dakle, sa molarnim odnosom od 1:1), navedena so se može pripremiti, na primer, kao što je opisano u Španskoj patentnoj prijavi ES435416.

[0060] Lizin je α-amino kiselina, koja se nalazi u prirodi u svom L enantiomernom obliku. U smislu ovog pronalaska, termin lizin uključuje bilo koji od njegovih enantiomernih oblika: L-lizin, D-lizin i njihove smeše. Poželjno, lizin je u obliku L-lizina.

[0061] Lizin se takođe može komercijalno nabaviti iz različitih izvora.

[0062] U ovom opisu, kao i u patentnim zahtevima, navedene količine soli ibuprofena su uvek izražene kao masa slobodne kiseline ibuprofena. Na primer, 737.8 mg ibuprofen arginata (molarni odnos 1:1) odgovara 400.0 mg slobodne kiseline ibuprofena.

Kombinovani tretman

[0063] Terapeutska upotreba prema ovom pronalasku zasniva se na izvanrednim analgetičkim efektima kombinacije ibuprofena u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i tramadola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

- doza ibuprofena u kombinaciji sadrži između 350 mg i 450 mg, poželjno sadrži između 360 mg i 440 mg, poželjnije sadrži između 370 mg i 430 mg, još poželjnije sadrži između 380 mg i 420 mg, još poželjnije sadrži između 390 mg i 410 mg, još poželjnije je da je doza oko 400 mg i još poželjnije je 400 mg;

- doza tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji, izražena kao ekvivalentna masa tramadol hidrohlorida, sadrži između 35 mg i 40 mg, poželjno sadrži između 36 mg i 39 mg, poželjnije je oko 37.5 mg, i još poželjnije je 37.5 mg;

i pri čemu je so ibuprofena poželjno izabrana između ibuprofen arginata, ibuprofen lizinata i ibuprofen natrijuma, poželjnije je izabrana između ibuprofen arginata i ibuprofen lizinata, još poželjnije je ibuprofen arginat, i još poželjnije je ibuprofen arginat pri čemu je količina arginina takva da je molarni odnos ibuprofen:arginin između 1.2:1 i 1:1.2. , poželjnije između 1:1 i 1:1.2, i još poželjnije između 1:1.05 i 1:1.1.

[0064] Termin "doza" ili "doziranje" kako se koristi u ovom opisu, kao i u patentnim zahtevima, označava terapeutski efektivnu količinu (masu) dva leka u kombinaciji lekova koja se primenjuje na pacijentu u jednoj primeni.

[0065] Takva doza ili doziranje može se ponoviti, jednom ili više puta, u zavisnosti od terapijskih potreba, i/ili prema lekarskom receptu u svakom posebnom slučaju. Kada se daju ponovljene doze, vremenski razmak između doza je uglavnom između oko 4 sata i oko 8 sati; na primer, vremenski razmak između doza može biti oko 4 sata, ili oko 6 sati, ili oko 8 sati. Drugi čak i ređi rasporedi primene, tj., sa dužim vremenskim razmacima između doza, takođe su uključeni u obim ovog pronalaska, tako da se doza može prilagoditi specifičnim terapijskim zahtevima, prema intenzitetu i trajanju bola.

[0066] Trajanje tretmana primenom kombinacije prema ovom pronalasku može da varira u velikoj meri, u zavisnosti od vrste i postojanosti bola koji se leči, i lekar može lako da ga prilagodi za svaku pojedinačnu situaciju, kao što je uobičajena praksa u ovoj oblasti. Uglavnom, trajanje lečenja može da varira od jedne primene, do ponovljenih primena tokom nekoliko dana, npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana, na primer, ili do nekoliko nedelja, ili nekoliko meseci.

[0067] Svaka doza kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom može se primenjivati bilo u poželjnoj jedinstvenoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži kombinaciju fiksne doze oba leka, tj., ibuprofena u obliku njegove prihvatljive soli i tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili, kao alternativa, oba leka se mogu primenjivati istovremeno, ali koristeći dva nezavisna farmaceutska oblika doze, tj., jedan za ibuprofen u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedan za tramadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Istovremena primena znači ili suštinski istovremenu primenu ili uzastopnu primenu sa kratkim vremenskim razmakom, npr. uglavnom manje od 5 minuta.

[0068] Upotreba kombinacije sa fiksnom dozom u jediničnoj primeni je uglavnom poželjna jer je primena lakša, čime se olakšava usaglašenost sa lekom i povećava bezbednost leka.

[0069] Kombinacija u skladu sa ovim pronalaskom može se primeniti bilo kojim pogodnim oblikom primene, odnosno oralnim putem ili intravenskom injekcijom.

[0070] U poželjnom izvođenju pronalaska, kombinacija se primenjuje oralnim putem.

[0071] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska, kombinacija se primenjuje intravenski.

[0072] U drugom izvođenju pronalaska, ibuprofen u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli se primenjuje oralno i tramadol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje intravenski.

[0073] U drugom izvođenju pronalaska, ibuprofen u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli se primenjuje intravenski i tramadol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje oralno.

[0074] Kombinacija prema ovom pronalasku je namenjena za lečenje bola. U ovom smislu, termin tretman bola ima uobičajeno značenje u oblasti medicine, tj., uključuje ili eliminisanje osećaja bola, ili smanjenje intenziteta bola, ili sprečavanje pojave predvidivog bola.

[0075] Lečenje bola u skladu sa ovim pronalaskom odnosi se na lečenje subjekta koji boluje od bola ili je sklon da boluje od bola, pri čemu se termin "subjekat" odnosi na ljudska bića.

[0076] Pošto je bol subjektivno iskustvo, nije moguće izmeriti intenzitet bola na potpuno objektivan način i stoga se mere koje je pacijent sam prijavio obično koriste za merenje intenziteta bola. Među skalama ocenjivanja koje su dostupne za merenje intenziteta bola su vizuelna analogna skala (VAS), numerička skala ocenjivanja (NSO) i verbalna skala ocenjivanja (VSO), na primer, kako je otkriveno u Guideline on the clinical development of medicinal products intended for the treatment of pain (EMA/CHMP/970057/2011).

[0077] Posebno, vizuelna analogna skala (VAS) se može koristiti za merenje intenziteta bola. To je kontinuirana promenljiva na liniji od 10 cm (ili 100 mm) koja se predstavlja od „bez bola“ (0 mm), kao jedne krajnje tačke, do „najgoreg mogućeg bola“ (100 mm), kao druge krajnje tačke.

[0078] Primer 1 prikazuje rezultate uporednog kliničkog ispitivanja kod pacijenata koji boluju od umerenog do intenzivnog bola nakon stomatološke operacije, odnosno, nakon hirurške ekstrakcije najmanje dva treća molara, od kojih je najmanje jedan inferioran, a najmanje jedan od njih pogođen, uključujući uklanjanje kosti, što je dobro prepoznat model umerenog do jakog akutnog bola kako je otkriveno u smernici EMA/CHMP/970057/2011.

[0079] Zanimljivo je da, iako je granična vrednost VAS za uključivanje pacijenata u ispitivanje bila ≥ 55 mm, početna vrednost VAS u vreme 0, pre početka lečenja, bila je oko 70 mm za sve grupe, tj. pacijenti koji su bili podvrgnuti testu bolovali su od posebno jakih bolova.

[0080] Kao što je otkriveno u Primeru 1, iznenađujuće je ustanovljeno da je olakšanje bola bilo bolje kod pacijenata lečenih kombinacijom ibuprofen arginat/tramadol HCl 400/37.5 mg (Grupa 1) od onih lečenih analognom kombinacijom koja je sadržala dva puta količinu tramadola, tj.400/75 mg (Grupa 2) (pogledati sliku 1). U stvari, bilo je potpuno iznenađujuće i neočekivano da je kombinacija ibuprofen arginat/tramadol HCl 400/37.5 mg pružila bolje ublažavanje bolova od kombinacije ibuprofen arginat/tramadol HCl 400/75 mg.

[0081] Takođe je posebno značajno da je ublažavanje bola postignuto kombinacijom ovog pronalaska (400/37.5 mg ibuprofen/tramadol, Grupa 1) daleko bolje od olakšanja dobijenog upotrebom mnogo veće doze samog tramadola (100 mg tramadol HCl, Grupa 3), što je jedna od trenutnih standardnih strategija za upravljanje akutnim jakim bolom.

[0082] Iako ne postoji jasna granica između akutnog i hroničnog bola, akutni bol se smatra adaptivnim, jer ima funkciju upozorenja, i kratkog je trajanja (uglavnom do nekoliko nedelja) i opada sa zarastanjem osnovne povrede ili bolesti (npr. bol posle operacije).

[0083] S druge strane, hronični bol se može definisati kao bol koji traje nakon normalnog vremena zarastanja i stoga nema funkciju akutnog upozorenja. Bol se obično smatra hroničnom kada traje ili se ponavlja duže od 3 do 6 meseci.

[0084] Kombinacija prema ovom pronalasku je pogodna za lečenje praktično bilo koje vrste bola, uključujući hronični i akutni bol, poželjno umerenog do jakog intenziteta.

[0085] U jednom izvođenju, kombinacija prema ovom pronalasku je za upotrebu u lečenju hroničnog bola.

[0086] U drugom poželjnom izvođenju, kombinacija prema ovom pronalasku je za upotrebu u lečenju akutnog bola.

[0087] Kao što je gore otkriveno kada se diskutuje o rezultatima Primera 1, kombinacija prema ovom pronalasku je posebno efikasna za ublažavanje jakog bola (koji se uglavnom definiše kao onaj sa VAS vrednošću od oko 7 ili više). Prema tome, u jednom izvođenju, kombinacija prema ovom pronalasku je za upotrebu u lečenju jakog bola.

[0088] Bol koja se leči kombinacijom prema ovom pronalasku može se nalaziti u bilo kom delu ili regionu tela i može imati bilo koju etiologiju, odnosno, može biti usled bilo koje osnovne bolesti ili stanja, ili povrede ili može nastati kao rezultat medicinskog tretmana, uključujući hirurške intervencije. Bol može biti ili nociceptivni (somatski ili visceralni) ili neuropatski.

[0089] U jednom izvođenju, kombinacija prema ovom pronalasku je za lečenje nociceptivnog bola.

[0090] Posebno, efikasna kontrola postoperativnog bola je od suštinskog značaja u svakoj hirurškoj proceduri i neadekvatna kontrola bola može dovesti do povećanog mortaliteta, odloženog oporavka i povećanja bolničkih troškova.

[0091] Prema tome, u jednom izvođenju, kombinacija prema ovom pronalasku je za upotrebu u lečenju akutnog postoperativnog bola.

[0092] Kombinovani analgetički tretman ovog pronalaska je uglavnom namenjen odraslima, kao što je prikazano u priloženim primerima. Prema tome, u jednom izvođenju, kombinacija prema ovom pronalasku je za upotrebu kod odraslih, uključujući mlade odrasle osobe, tj. za pacijente od 12 godina ili više. U drugom posebnom izvođenju, kombinacija prema ovom pronalasku je za upotrebu kod odraslih pacijenata starijih od 18 godina.

Farmaceutski dozni oblici

[0093] Prema jednom izvođenju pronalaska, nezavisni dozni oblici se pripremaju za svaku aktivnu supstancu, tj., za ibuprofen u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i za tramadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i oni se koriste u kombinaciji, primenom zajedno ili uzastopno, u odgovarajućim dozama prema ovom pronalasku.

[0094] Prema drugom izvođenju ovog pronalaska, oba leka se primenjuju u obliku kombinacije fiksne doze. Kombinacija fiksne doze obično označava jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju obe aktivne supstance i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo. Termin "kombinacija fiksne doze" znači da se proporcija oba sastojka ne može menjati jer su neodvojivo, formulisani zajedno u kompoziciji.

[0095] Prema tome, drugo gledište ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži ibuprofen u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i tramadol, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo, pri čemu:

- količina ibuprofena sadrži između 350 mg i 450 mg, poželjno sadrži između 360 mg i 440 mg, poželjnije sadrži između 370 mg i 430 mg, još poželjnije sadrži između 380 mg i 420 mg, još poželjnije sadrži između 390 mg i 410 mg, još poželjnije količina ibuprofena je oko 400 mg i još poželjnije je 400 mg;

- količina tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izražena kao ekvivalentna količina tramadol hidrohlorida, sadrži između 35 mg i 40 mg, poželjno sadrži između 36 mg i 39 mg, poželjnije je oko 37,5 mg, i još poželjnije je 37.5 mg;

i pri čemu je so ibuprofena poželjno izabrana između ibuprofen arginata, ibuprofen lizinata i ibuprofen natrijuma, poželjnije je izabrana između ibuprofen arginata i ibuprofen lizinata, još poželjnije je ibuprofen arginat, i još poželjnije je ibuprofen arginat pri čemu je arginin u količini koja odgovara molarnom odnosu ibuprofen:arginin između 1.2:1 i 1:1.2, poželjnije između 1:1 i 1:1.2, i još poželjnije između 1:1.05 i 1:1.1.

[0096] Poželjno, farmaceutska kompozicija se sastoji od ibuprofena u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli, tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u gore opisanim količinama i poželjnim oblicima, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog pomoćnog sredstva. To jest, kompozicija ne sadrži nijednu drugu aktivnu supstancu.

[0097] Drugo gledište pronalaska je navedena kombinovana kompozicija sa fiksnom dozom za upotrebu u lečenju bola.

[0098] Prema jednom izvođenju, kombinacija fiksne doze prema pronalasku je oralni farmaceutski dozni oblik.

[0099] Pogodni farmaceutski oblici za oralnu primenu su čvrsti farmaceutski oblici, uključujući tablete, kapsule, granule, prahove i pilule; kao i tečni farmaceutski oblici, uključujući rastvore, sirupe i suspenzije.

[0100] Poželjno, oralna kompozicija je izabrana iz grupe koju čine prahovi ili granule za oralni rastvor, oralne rastvore, kapsule i tablete.

[0101] U skladu sa još jednim izvođenjem, kombinacija fiksne doze prema pronalasku je injektabilni dozni oblik, koji je pogodan za intravensku primenu.

[0102] Ove farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u farmaceutskoj tehnologiji, kao što je opisano u referentnim knjigama iz ove oblasti, na primer, u knjizi Aulton’s Pharmaceutics. The design and manufacture of medicines, M.E. Aulton and K.M.G. Taylor, editors, Churchill Livingstone Elsevier, Fourth Edition, 2013; ili u knjizi Remington Essentials of Pharmaceutics, L. Felton, editor, Pharmaceutical Press, 2013; ili u knjizi Pharmaceutics. Basic principles and application to pharmacy practice. A.K. Dash, S. Singh, and J. Tolman, editors, Academic Press, Elsevier, 2014.

[0103] Dozni oblici sadrže aktivne supstance i najmanje jedno farmaceutski aktivno pomoćno sredstvo.

[0104] Pogodna pomoćna sredstva za upotrebu u pripremi farmaceutskih doznih oblika opisana su, na primer, u knjizi Handbook of pharmaceutical excipients, R.C. Rowe, P.J. Sheskey and M.E. Quinn, editors, Pharmaceutical Press, sixth edition, 2009.

[0105] U jednom izvođenju, kombinacija fiksne doze prema pronalasku je oralni farmaceutski dozni oblik izabran između tableta, kapsula i granula ili praha.

[0106] Uobičajena pomoćna sredstva koja se koriste za formulaciju čvrstih doznih oblika, kao što je dobro poznato u oblasti tehnike, uključuju razblaživače (takođe poznate kao filere ili sredstva za punjenje), sredstva za vezivanje, lubrikanse, sredstva za klizanje, sredstva protiv zgrušavanja, sredstva za alkalizaciju, dezintegrante i sredstva za vlaženje, na primer. Ostala dodatna pomoćna sredstva uključuju zaslađivače, arome i boje.

[0107] Priprema čvrstih formulacija uglavnom obuhvata korak granulacije, bilo vlažnim postupcima koje uključuju tečnost u procesu, ili suvim procesima u kojima se ne koristi tečnost. Prahovi i granulati mogu sami po sebi biti farmaceutski dozni oblici, koji se mogu puniti u kesice i gutati, obično prethodno rastvoreni ili dispergovani u tečnosti. Ili se prahovi i granulati mogu komprimovati u tablete ili puniti u kapsule.

[0108] Priprema oralnih formulacija koje sadrže kombinacije fiksnih doza ibuprofen arginata i tramadola ili njegove farmaceutske soli, opisana je u Evropskoj patentnoj prijavi EP2474309-A1.

[0109] Posebno poželjan dozni oblik je kombinacija fiksne doze za oralnu primenu izabrana između granula, prahova, tableta i kapsula, koja sadrži između 350 mg i 450 mg, poželjno između 360 mg i 440 mg, poželjnije između 370 mg i 430 mg, i još poželjnije između 380 mg i 420 mg, i još poželjnije između 390 mg i 410 mg, i još poželjnije oko 400 mg i još poželjnije 400 mg ibuprofena; između 35 mg i 40 mg, poželjno između 36 mg i 39 mg, poželjnije oko 37.5 mg, i još poželjnije 37.5 mg tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno tramadol hidrohlorida, izraženo kao ekvivalentna količina tramadol hidrohlorida; arginin u količini tako da je molarni odnos ibuprofen:arginin između 1.2:1 i 1:1.2, poželjnije između 1:1 i 1:1.2, i još poželjnije između 1:1.05 i 1:1.1; i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.

[0110] U poželjnom izvođenju, kompozicija za oralnu primenu sadrži oko 37.5 mg tramadol hidrohlorida, oko 400 mg ibuprofena, arginina u količini tako da je molarni odnos ibuprofen arginina u opsegu 1.2:1 i 1 :1.2, i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo., pri čemu je farmaceutska kompozicija izabrana između granula, prahova, tableta i kapsula.

[0111] Poželjno, oralna kompozicija se sastoji od navedene kombinacije fiksnih doza ibuprofena, arginina i tramadola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog pomoćnog sredstva, tj., kompozicija ne sadrži nijednu dalju aktivnu supstancu.

[0112] U poželjnom izvođenju, formulacija je prah ili granula.

[0113] U poželjnom izvođenju, formulacija je tableta.

[0114] U poželjnom izvođenju, formulacija je kapsula.

[0115] U drugom izvođenju, kombinacija fiksne doze prema pronalasku je kompozicija za intravensku injekciju. Uobičajeno, kompozicija za intravensku injekciju je vodeni rastvor koji sadrži obe aktivne supstance. Drugi uobičajeni sastojci kompozicije za intravenske injekcije su pH regulatori, sredstva za toničnost i konzervansi, na primer, kao što je dobro poznato u oblasti tehnike.

[0116] Navedene kompozicije za intravenske injekcije se obično pripremaju rastvaranjem aktivnih supstanci i po potrebi dodatnih pomoćnih sredstava u vodi za injekcije. Rastvor se obično steriliše, na primer filtracijom i/ili autoklavom, i puni u odgovarajuće posude.

[0117] Priprema kompozicija za intravenske injekcije koje sadrže ibuprofen arginat i tramadol, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, je opisana u međunarodnoj prijavi patenta WO2013/124498-A1.

[0118] Posebno poželjan dozni oblik je kombinacija fiksne doze u obliku vodenog rastvora za intravensku injekciju, koja sadrži između 350 mg i 450 mg, poželjno između 360 mg i 440 mg, poželjnije između 370 mg i 430 mg, i još poželjnije između 380 mg i 420 mg, i još poželjnije između 390 mg i 410 mg, i još poželjnije oko 400 mg i još poželjnije 400 mg ibuprofena; između 35 mg i 40 mg, poželjno između 36 mg i 39 mg, poželjnije oko 37.5 mg, i još poželjnije 37.5 mg tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno tramadol hidrohlorida, izraženo kao ekvivalentna količina tramadol hidrohlorida; arginin u količini tako da je molarni odnos ibuprofen:arginin između 1.2:1 i 1:1.2, poželjnije između 1:1 i 1:1.2, i još poželjnije između 1:1.05 i 1:1.1; i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.

[0119] U poželjnom izvođenju, kompozicija je vodeni rastvor za intravensku injekciju koji sadrži oko 37.5 mg tramadol hidrohlorida, oko 400 mg ibuprofena, arginin u količini tako da je molarni odnos ibuprofen:arginin između 1.2:1 i 1:1.2, i bar jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.

[0120] Poželjno, kompozicija za intravensku injekciju se sastoji od navedene kombinacije fiksne doze ibuprofena, arginina i tramadola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog pomoćnog sredstva, tj., kompozicija ne sadrži nijednu dalju aktivnu supstancu.

Primeri

Primer 1 Uporedno kliničko ispitivanje za procenu efikasnosti intravenskog ibuprofen arginata u kombinaciji sa različitim dozama tramadola kod pacijenata sa umerenim do intenzivnim bolom nakon stomatološke operacije

[0121] Faza III, multicentrična, nasumična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, pilot studija je sprovedena da bi se procenila uporedna efikasnost i bezbednost intravenskog ibuprofen arginata (400 mg) u kombinaciji sa dve različite doze tramadol hidrohlorida (37.5 i 75 mg) i intravenskog tramadola 100 mg kod pacijenata koji boluju od umerenog do intenzivnog bola nakon stomatološke operacije.

[0122] Intenzitet bola je procenjen korišćenjem vizuelne analogne skale (VAS).

[0123] Pacijenti su podeljeni u četiri grupe, koje su primale sledeće lekove:

- Grupa 1: ibuprofen arginat/tramadol HCl 400 mg/37.5 mg (16 pacijenata)

- Grupa 2: ibuprofen arginat/tramadol HCl 400 mg/75 mg (18 pacijenata)

- Grupa 3: tramadol HCl 100 mg (18 pacijenata)

- Grupa 4: placebo (fiziološki rastvor) (17 pacijenata)

[0124] Količina ibuprofen arginata (400 mg) je izražena kao količina ibuprofena u kiselom obliku. Količina L-arginina u svakoj kompoziciji u grupama 1 i 2 bila je 356 mg, što odgovara molarnom odnosu ibuprofen:arginin 1:1.054.

[0125] Kompozicije grupa 1 do 3 bile su vodeni rastvori lekova pripremljenih sa vodom za injekcije. Ostala pomoćna sredstva uključena u kompozicije bila su natrijum hlorid, koji se koristio kao sredstvo za toničnost, kako bi se postigla osmolalnost od 310-360 mOsm/Kg, i hlorovodonična kiselina i natrijum hidroksid za podešavanje pH rastvora na vrednost u opsegu 6.8-7.8. Zapremina kompozicije u svim grupama bila je 100 ml, koja je davana infuzijom intravenski tokom 30 minuta, u jednom davanju. Priprema kompozicije korišćene za Grupu 1 je analogna kao što je otkriveno u Primeru 5. Priprema kompozicije korišćene za Grupu 2 je ekvivalentna, ali korišćenjem 75 mg tramadol HCl-a umesto 37.5 mg.

[0126] Pacijenti izabrani za studiju bili su subjekti starosti 18 godina ili više, sa telesnom masom između 50 i 110 kg i koji boluju od umerenog do jakog bola (VAS granična vrednost 0-100 ≥ 55 mm) nakon hirurške ekstrakcije najmanje dva treća molara, od kojih je najmanje jedan inferioran, i najmanje jedan od njih je pogođen, što uključuje uklanjanje kosti.

[0127] Dakle, nakon stomatološke operacije, intenzitet bola svakog pacijenta je procenjen prema VAS testu do dostizanja vrednosti ≥ 55 mm. U tom trenutku, pacijent je nasumično raspoređen u jednu od četiri grupe i odgovarajući lek je primenjen najkasnije 15 minuta nakon nasumične podele i najkasnije 25 minuta nakon VAS testa. Na početku infuzije urađen je novi VAS test koji je uzet kao osnovna vrednost. Ako pacijent nije dostigao potreban intenzitet bola nakon 4 sata od operacije, smatralo se da je regrutovanje neuspešno.

[0128] Primetno je da, iako je granična vrednost VAS bila 55 mm, u praksi, osim u placebo grupi, svi lečeni pacijenti su pokazali mnogo višu osnovnu vrednost VAS, od oko 70 mm.

[0129] Nakon primene svakog leka, evolucija pacijenata je praćena tokom 4 sata, procenom promene intenziteta bola.

[0130] Sve do 4 sata nakon primene ispitivanog leka, pacijenti nisu uzimali nijedan drugi analgetik, osim onih koji su definisani kao brzo delujući prema protokolu.

[0131] Pacijentima je bilo dozvoljeno da zatraže brzo delujući lek tokom tog perioda, počevši od 30 minuta nakon primene svakog tretmana. Brzo delujući lek bio je 1 g paracetamola dat oralnim putem. Ako je bio neophodan drugi brzo delujući lek, primenjena je kapsula od 575 mg metamizola. Ako je brzo delujući lek primenjen pre 4 sata nakon primene ispitivanog leka, pacijent je napustio studiju (ali je i dalje bio uključen za procenu bezbednosnih parametara i bio je pod nadzorom još 4 sata).

[0132] Intenzitet bola je procenjen za svakog pacijenta u sledećim vremenskim tačkama: 0 (početna), 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 210 i 240 minuta nakon primene leka. Za svaku od četiri grupe izračunata je srednja vrednost VAS-a.

[0133] Rezultati su prikazani u Tabeli 1 ispod i grafički su predstavljeni na Slici 1.

TABELA 1

[0134] Iznenađujuće, otkriveno je da je olakšanje bola bilo bolje kod pacijenata Grupe 1 nego kod pacijenata Grupe 2, iako je doza tramadola primenjena u Grupi 1 bila značajno manja, odnosno upola, nego u Grupi 2 ( 37.5 mg u Grupi 1 naspram 75 mg u Grupi 2).

[0135] Ovi rezultati su bili iznenađujući, jer je bilo potpuno neočekivano da kombinacija ibuprofen arginat/tramadol HCl 400/37.5 mg obezbeđuje bolje ublažavanje bolova od kombinacije ibuprofen arginat/tramadol HCl 400/75 mg sa dvostrukom dozom tramadola.

[0136] Takođe je iznenađujuće otkriveno da je olakšanje bola kod pacijenata Grupe 1 takođe značajno bolje nego kod pacijenata Grupe 3, iako je doza opioidnog tramadola bila izuzetno inferiorna (37.5 mg naspram 100 mg).

[0137] Broj pacijenata svake grupe kojima su bili potrebni brzo delujući lekovi i broj pacijenata koji su prijavili neželjene efekte (NE) prikazani su u Tabeli 2.

TABELA 2

[0138] Zapanjujuće je da je procenat pacijenata sa primećenim olakšanjem u Grupi 1 niži nego u Grupama 2, 3 i 4, što dalje potvrđuje da kombinacija pronalaska obezbeđuje posebno efikasno ublažavanje bolova.

[0139] Osim toga, procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene efekte je takođe niži u Grupi 1, što potvrđuje da je to najbezbednija terapija.

[0140] Ukratko, rezultati pokazuju da je kombinacija ibuprofen arginin/tramadol HCl 400/37.5 mg, prema ovom pronalasku, primenjena intravenski, efikasna za lečenje umerenog do jakog akutnog postoperativnog bola i da je takva kombinacija iznenađujuće veće efikasnosti u poređenju sa kombinacijom ibuprofen arginin/tramadol HCl 400/75 mg, uprkos tome što sadrži polovinu količine tramadola, i takođe je značajno efikasnija od upotrebe mnogo veće doze (100 mg) samog tramadola HCl.

[0141] Osim toga, kombinacija pronalaska obezbeđuje ne samo najbolju opciju u pogledu efikasnosti, već i u smislu bezbednosti.

Primer 2 Uporedno kliničko ispitivanje za procenu efikasnosti oralnog ibuprofen arginat/tramadola (400/37.5) kod pacijenata sa umerenim do intenzivnim bolom nakon stomatološke operacije [0142] Faza III, multicentrična, nasumična, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija je sprovedena da bi se procenila upoređena efikasnost i bezbednost kombinacije ibuprofen arginat/tramadol HCl-a (400 mg ibuprofena/37.5 mg tramadol HCl-a) primenjivana oralnim putem, u poređenju sa oralnim tramadolom (50 mg), oralnim ibuprofen arginatom (400 mg ibuprofena) i placebom za lečenje odraslih pacijenata (starih 18 ili više godina) koji boluju od umerenog do intenzivnog somatskog bola nakon stomatološke operacije.

[0143] Intenzitet bola je procenjen korišćenjem vizuelne analogne skale (VAS).

[0144] Pacijenti izabrani za studiju bili su odrasli koji boluju od umerenog do jakog bola (VAS 0-100 ≥ 45 mm) nakon hirurške ekstrakcije najmanje dva treća molara , ako su ekstrahovana samo dva treća molara, oni bi trebalo da budu ipsilateralni i najmanje jedan od njih je pogođen, uključujući uklanjanje kosti.

[0145] Pacijenti su podeljeni u četiri grupe, koje su primale sledeće lekove:

- Grupa 1: ibuprofen arginat/tramadol HCl 400 mg/37.5 mg (95 pacijenata)

- Grupa 2: ibuprofen arginat 400 mg (97 pacijenata)

- Grupa 3: tramadol HCl 50 mg (98 pacijenata)

- Grupa 4: placebo (93 pacijenta)

[0146] Količina ibuprofen arginata (400 mg) je izražena kao količina ibuprofena u kiselom obliku.

[0147] Kombinacija ibuprofen arginat/tramadol HCl-a primenjena na pacijentima Grupe 1 bila je u obliku granulata za oralnu primenu (kao što je opisano u Primeru 4). Svaka doza je sadržala 340 mg L-arginina.

[0148] Ibuprofen arginat 400 mg primenjen na pacijentima Grupe 2 koji odgovara komercijalnom leku Espidifen® 400 mg, pri čemu svaka doza sadrži 400 mg ibuprofena, datog kao 770 mg ibuprofen arginata.

[0149] Doza od 50 mg tramadol HCl-a 50 mg Grupe 3 je primenjena korišćenjem komercijalnog leka Adolonta® 100 mg/ml oralnog rastvora.

[0150] Nakon stomatološke operacije, intenzitet bola svakog pacijenta je procenjen prema VAS testu do dostizanja vrednosti ≥ 45 mm. U tom trenutku, pacijent je nasumično raspoređen u jednu od četiri grupe i primenjen je na njemu odgovarajući lek. Nakon primene prve doze leka urađen je novi VAS test, koji je uzet kao osnovna vrednost. Primenjene su 4 doze svakog leka, sa razmakom od 6 sati između doza.

[0151] Nakon primene svakog leka, evolucija pacijenata je praćena do 24 sata nakon prve doze, procenom promene intenziteta bola.

[0152] Pacijentima je bilo dozvoljeno da zatraže brzo delujući lek tokom tog perioda, počevši od 30 minuta nakon primene prve doze. Brzo delujući lek bio je 1 g paracetamola dat oralnim putem. Ako je bio neophodan drugi brzo delujući lek, primenjena je kapsula od 575 mg metamizola.

[0153] Intenzitet bola je procenjen za svakog pacijenta u sledećim vremenskim tačkama: 0 (osnovna), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 sata nakon primene leka. Za svaku od četiri grupe izračunata je srednja vrednost VAS-a.

[0154] Na primer, nakon 6 sati primećeno je da su pacijenti Grupe 1, lečeni kombinacijom prema ovom pronalasku, postigli najveće ublažavanje bola, sa razlikama u srednjem intenzitetu bola (razlika u intenzitetu bola, RIB) od 9 mm, 13 mm i 18 mm naspram Grupe 2 (ibuprofen arginat), Grupe 3 (tramadol HCl) i Grupe 4 (placebo), tim redom, kao što je prikazano u Tabeli 3 ispod (prvi redovi, puna populacija, osnovna VAS ≥45 mm ).

[0155] Osim toga, iznenađujuće je pronađeno da se takva razlika u vrednostima VAS, uglavnom, povećava u subpopulacijama pacijenata sa višim osnovnim vrednostima VAS (videti Tabelu 3, linije koje odgovaraju osnovnim VAS ≥ 50, 55 i 60 mm). Drugim rečima, superiornost tretmana prema ovom pronalasku (Grupa 1) naspram upoređenih (Grupe 2, 3 i 4) bila je još veća kod onih pacijenata koji su bolovali od intenzivnijeg bola.

TABELA 3

[0156] Kao što je prikazano u Tabeli 4 ispod, broj pacijenata kojima su bili potrebni brzo delujući lekovi u Grupi 1, koji su uzimali lekove prema ovom pronalasku, bili su samo 4.2% pacijenata, naspram 6.2%, 38.8% i 55.9% iz Grupe 2, 4 i 4, tim redom.

TABELA 4

[0157] Rezultati pokazuju da kombinacija ibuprofen arginin/tramadol HCl 400/37,5 mg, prema ovom pronalasku, primenjena oralno, je efikasna za lečenje umerenog do jakog postoperativnog zubnog bola i posebno je efikasna za pacijente koji boluju od intenzivnijeg bola. Rezultati takođe pokazuju da je takva kombinacija efikasnija u odnosu na ibuprofen arginin 400 mg, tramadol HCl 50 mg i placebo i bezbednija u odnosu na tramadol 50 mg.

Primer 3 Uporedno kliničko ispitivanje za procenu efikasnosti oralnog ibuprofen arginat/tramadol HCla (400/37.5) kod pacijenata sa umerenim do intenzivnim bolom nakon histerektomije

[0158] Faza III, multicentrična, nasumična, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija je sprovedena da bi se procenila upoređena efikasnost i bezbednost kombinacije ibuprofen arginat/tramadol HCl-a (400 mg ibuprofena/37.5 mg tramadol HCl-a) primenjivana oralnim putem, u poređenju sa oralnim tramadolom (50 mg), oralnim ibuprofen arginatom (400 mg ibuprofena) i placebom za lečenje odraslih pacijenata (starih 18 ili više godina) koji boluju od visceralnog umerenog do intenzivnog bola nakon neonkološke abdominalne histerektomije.

[0159] Intenzitet bola je procenjen korišćenjem vizuelne analogne skale (VAS).

[0160] Pacijenti izabrani za studiju bili su odrasli koji boluju od umerenog do jakog bola (VAS 0-100 ≥ 40 mm) nakon totalne ili delimične abdominalne histerektomije zbog benigne, neonkološke bolesti, koja je zahtevala hospitalizaciju tokom najmanje 48 sati.

[0161] Pacijenti su podeljeni u četiri grupe, primajući sledeće lekove:

- Grupa 1: ibuprofen arginat/tramadol HCl 400 mg/37.5 mg (91 pacijent)

- Grupa 2: ibuprofen arginat 400 mg (94 pacijenta)

- Grupa 3: tramadol HCl 50 mg (98 pacijenata)

- Grupa 4: placebo (93 pacijenta)

[0162] Količina ibuprofen arginata (400 mg) je izražena kao količina ibuprofena u kiselom obliku.

[0163] Kombinacija ibuprofen arginat/tramadol HCl-a primenjivana na pacijentima Grupe 1 bila je u obliku granulata za oralnu primenu (kao što je opisano u Primeru 4 ispod). Svaka doza je sadržala 340 mg L-arginina.

[0164] Pacijenti Grupe 2 primali su komercijalni lek Espidifen® 400 mg, svaka doza je sadržala 400 mg ibuprofena, kao 770 mg ibuprofen arginata.

[0165] Pacijenti Grupe 3 primali su komercijalni lek Adolonta® 100 mg/ml oralnog rastvora, a primenjena je doza od 50 mg tramadol HCl-a.

[0166] Nakon operacije, intenzitet bola kod svakog pacijenta je procenjen prema VAS testu do dostizanja vrednosti ≥ 40 mm. U tom trenutku, svaki pacijent je regrutovan i raspoređen u jednu od četiri grupe na nasumičan način i primenjen je na njemu odgovarajući lek. Nakon primene prve doze leka urađen je novi VAS test, koji je uzet kao osnovna vrednost. Potom je primenjeno još 7 doza dodeljenog leka, sa razmakom od 6 sati između doza, tako da je na svakom pacijentu primenjeno ukupno 8 doza.

[0167] Nakon primene prve doze svakog leka, evolucija pacijenata je praćena do 48 sati nakon prve doze, procenom promene intenziteta bola.

[0168] Nakon 30 minuta od prve doze, pacijentima je bilo dozvoljeno da zatraže brzo delujući lek, ako je potrebno. Brzo delujući lek bio je 1 g paracetamola dat oralnim putem. Ako je bio neophodan drugi brzo delujući lek, primenjena je kapsula od 575 mg metamizola.

[0169] Intenzitet bola je procenjen za svakog pacijenta u sledećim vremenskim tačkama: 0 (osnovna), 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36, 42 i 48 sati nakon primene prve doze leka. Za svaku od četiri grupe, srednja vrednost VAS je izračunata u svakoj vremenskoj tački.

[0170] Utvrđeno je da je olakšanje bola bilo bolje za Grupu 1, u poređenju sa svim ostalim grupama tokom čitavog perioda procene.

[0171] U vremenskoj tački od 24 h, razlika u srednjoj vrednosti VAS Grupe 1 u poređenju sa Grupom 2 (ibuprofen), Grupom 3 (tramadol) i Grupom 4 (placebo) bila je od 7 mm, 12 mm i 22 mm, tim redom, kao što je prikazano u Tabeli 5 ispod (prvi red, puna populacija, osnovna VAS ≥40 mm). Osim toga, iznenađujuće je otkriveno da su se takve razlike (razlike u intenzitetu bola, RIB) u vrednostima VAS, uglavnom, povećale u subpopulacijama pacijenata sa višim osnovnim vrednostima VAS (videti Tabelu 5, linije koje odgovaraju osnovnim VAS ≥ 50 i 60 mm) . Drugim rečima, superiornost tretmana prema ovom pronalasku (Grupa 1) u odnosu na upoređene (Grupe 2, 3 i 4) bila je još veća kod onih pacijenata koji su bolovali od intenzivnijeg bola.

TABELA 5

[0172] U poređenju sa tramadolom (Grupa 3) i placebom (Grupa 4), kompozicija prema ovom pronalasku (Grupa 1) je pokazala veće ublažavanje bola, sa razlikama većim od 1 cm u VAS testu od vremenske tačke 6h do kraja studije.

[0173] Grupa 1 je jedina pokazala smanjenje bola (razlika u intenzitetu bola, RIB) veće od 10 mm tokom 48 sati tretmana, pokazujući najveću razliku na 12 satu.

[0174] Tabela 6 ispod prikazuje pacijente svake grupe kojima je bio potreban brzo delujući lek tokom prva 24 h studije (Pacijenti sa primećenim olakšanjem u 24 h), i ukupan broj pacijenata koji su uzimali brzo delujući lek. Poslednji red prikazuje srednje vreme dok nije bio potreban brzo delujući lek.

TABELA 6

[0175] Nije bilo razlika u broju neželjenih efekata prijavljenih u Grupi 1 (ibuprofen/tramadol) i u Grupi 4 (placebo grupa), što podržava bezbednost zahtevane kombinacije.

[0176] Broj neželjenih efekata prijavljenih u Grupi 3 (tramadol) bio je dvostruko veći od broja neželjenih efekata prijavljenih u Grupi 1 (ibuprofen/tramadol).

[0177] Rezultati pokazuju da kombinacija ibuprofen arginin/tramadol HCl 400/37.5 mg, prema ovom pronalasku, primenjena oralno, je efikasna za lečenje umerenog do jakog visceralnog postoperativnog bola i posebno je efikasna za pacijente koji boluju od intenzivnijeg bola. Takva kombinacija je efikasnija u poređenju sa ibuprofen argininom 400 mg, tramadol HCl-om 50 mg i placebom i bezbednija je od tramadola 50 mg.

Primer 4 Priprema oralne kompozicije fiksne doze koja sadrži 400 mg ibuprofena (kao ibuprofen arginat) i 37.5 mg tramadol hidrohlorida

[0178] Oralna kompozicija koja je bila u obliku granula pripremljena je za oralni rastvor, tj. namenjena je da se rastvori u vodi pre gutanja.

[0179] Svaka doza je sadržala 1400 mg granula, koje su sadržale 400 mg ibuprofena, 340 mg L-arginina i 37.5 mg tramadol hidrohlorida. Kompozicija je punjena u kesice sa jednom dozom.

[0180] Lista sastojaka je prikazana u Tabeli 5:

TABELA 5

[0181] Granule su pripremljene prema standardnim tehnikama, dobro poznatim u oblasti tehnike. Tako su tramadol HCl i deo saharoze rastvoreni u prečišćenoj vodi, da bi se pripremio rastvor za granulaciju. Ibuprofen, drugi deo saharoze, dezintegrant(i) i ovlaživač(i) su prvo prethodno pomešani i zatim granulirani dodavanjem rastvora za granulaciju u mikser. Granule su osušene u fluidizovanom sloju i pomešane sa ekstra-granularnim komponentama (L-arginin, ostatak saharoze, sredstvo(a) za alkalizaciju, zaslađivač(i), aroma(e) i sredstvo(a) za klizanje) i temeljno izmešani u mikseru. Dobijene granule su punjene u kesice, od kojih svaka sadrži 1400 mg. Molarni odnos ibuprofen:arginin u formulaciji je bio 1:1.0066.

Primer 5 Priprema intravenske injektabilne kompozicije fiksne doze koja sadrži 400 mg ibuprofena (kao ibuprofen arginat) i 37.5 mg tramadol hidrohlorida

[0182] Pripremljena je vodena injektabilna formulacija za intravensku infuziju. Jedna doza je upakovana u boce, od kojih svaka sadrži 100 ml formulacije. Sastojci koji se koriste za pripremu intravenske injektabilne formulacije su navedeni u Tabeli 7:

TABELA 7

[0183] Proces proizvodnje je bio sledeći: Deo vode za injekcije (približno 70%) je uveden u reaktor i dodavani su tramadol HCl, natrijum hlorid, arginin i ibuprofen, uz neprekidno mešanje, dok nije dobijen bistar rastvor. pH je podešen sa HCl/NaOH na vrednost 6.8 ± 0.2. Na kraju je dodavana preostala voda dok se nije postigla konačna zapremina. Dobijeni rastvor je filtriran, napunjen u boce i sterilisan u autoklavu.

[0184] Molarni odnos ibuprofen:arginin u formulaciji je bio 1:1.054.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Kombinacija ibuprofena u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i tramadola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju bola kod ljudi, naznačena time što doza ibuprofena u kombinaciji sadrži između 350 mg i 450 mg i doza tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sadrži između 35 mg i 40 mg, izražene kao ekvivalentna masa tramadol hidrohlorida.

2. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so ibuprofena izabrana između ibuprofen arginata, ibuprofen lizinata i ibuprofen natrijuma, a poželjno je izabrana između ibuprofen arginata i ibuprofen lizinata.

3. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 2, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so ibuprofena ibuprofen arginat, poželjno pri čemu je molarni odnos ibuprofen:arginin između 1.2:1 i 1:1.2.

4. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time što doza ibuprofena sadrži između 390 mg i 410 mg, a poželjno je oko 400 mg.

5. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time što doza tramadola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izražena kao ekvivalentna masa tramadol hidrohlorida, sadrži između 36 mg i 39 mg, a poželjno je oko 37.5 mg.

6. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time što je tramadol u obliku tramadol hidrohlorida.

7. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačena time što se kombinacija primenjuje oralnim putem.

8. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačena time što se kombinacija primenjuje intravenski.

9. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačena time što je za lečenje akutnog ili hroničnog bola, poželjno umerenog do jakog intenziteta, a poželjnije za lečenje jakog bola.

10. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačena time što se kombinacija primenjuje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži kombinaciju fiksne doze ibuprofena u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli i tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog pomoćnog sredstva.

11. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 10, naznačena time što je farmaceutska kompozicija za oralnu primenu i izabrana je iz grupe koju čine granule, prahovi, tablete i kapsule.

12. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 10, naznačena time što je farmaceutska kompozicija vodeni rastvor za intravensku injekciju.

13. Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koji sadrži oko 37.5 mg tramadol hidrohlorida, oko 400 mg ibuprofena, arginina u količini koja daje molarni odnos ibuprofen:arginin između 1.2:1 i 1:1.2, i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo, pri čemu je farmaceutska kompozicija izabrana između granula, tableta i kapsula.

14. Vodeni rastvor za intravensku injekciju koji sadrži oko 37.5 mg tramadol hidrohlorida, oko 400 mg ibuprofena, arginina u količini koja daje molarni odnos ibuprofen:arginin između 1.2:1 i 1:1.2, i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.

15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13 ili zahtevu 14 za upotrebu u lečenju bola.