Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS64710B1 - Derivat p-fenilendiamina kao regulator kalijumovih kanala i postupak za njegovo dobijanje i medicinsku primenu - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS64710B1 - Derivat p-fenilendiamina kao regulator kalijumovih kanala i postupak za njegovo dobijanje i medicinsku primenu - Google Patents

Derivat p-fenilendiamina kao regulator kalijumovih kanala i postupak za njegovo dobijanje i medicinsku primenu

Info

Publication number
RS64710B1
RS64710B1 RS20230957A RSP20230957A RS64710B1 RS 64710 B1 RS64710 B1 RS 64710B1 RS 20230957 A RS20230957 A RS 20230957A RS P20230957 A RSP20230957 A RS P20230957A RS 64710 B1 RS64710 B1 RS 64710B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
ring
added
solution
Prior art date
Application number
RS20230957A
Other languages
English (en)
Inventor
Huanming Chen
Bo Liang
Original Assignee
Shanghai Zhimeng Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Zhimeng Biopharma Inc filed Critical Shanghai Zhimeng Biopharma Inc
Publication of RS64710B1 publication Critical patent/RS64710B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Prikazani pronalazak spada u oblast biomedicine. Posebno, prikazani pronalazak se odnosi na derivate p-diaminobenzena i njihovu primenu u medicini. Takva jedinjenja regulišu kalijumove jonske kanale i korisna su u lečenju i prevenciji bolesti i stanja koja utiču na aktivnost kalijumovih jonskih kanala.
STANJE TEHNIKE
[0002] KCNQ, kasnije preimenovani kao Kv 7 kanali, su članovi familije neinaktivirajućih kalijumih kanala koji su zavisni od napona. Postoji 5 gena u poznatoj familiji KCNQ . Oni su imenovani kao KCNQ 1-5 prema redosledu otkrića, svi oni kodiraju podjedinice kalijumovog kanala. Prostetičke grupe kodirane genima KCNQs (KCNQ 1-5) regulišu ekspresiju, biofiziološke i farmakološke osobne kanala KCNQ . Mutacije gena KCNQ 1-4 gene mogu smanjiti struju kalijumovih jona. KCNQ ne samo da učestvuju u regulaciji mnogo važnih fizioloških funkcija tela, nego takođe igraju važnu ulogu u javljanju izvesnih bolesti. Među njima, 4 genske mutacije su u vezi sa različitim genetskim bolestima. KCNQ 1 je eksprimovan u srcu i unutrašnjem uvu, i njegove genske mutacije izazivaju L-QT sindrom i urođenu gluvoću (Jervell i Lange-Nielsen-ov sindrom). Dodatno, dijabetes takođe može biti povezan sa ovim genom. Četiri od pet članova KCNQ familije (KCNQ 2-5) su eksprimovani u nervnom sistemu. Među njima, KCNQ 2 i KCNQ 3 su široko eksprimovani u neokorteksu i hipokampusu. Njihove genetske mutacije mogu izazvati benigne porodične neonatalne konvulzije (benign familial neonatal convulsions -BFNC). KCNQ 2 genske mutacije su povezane sa perifernom nervnom hiperekscitabilnošću. Heteromultimerni jonski kanal sastavljan od KCNQ 2 i KCNQ 3 je molekularna osnova za M tip kalijumove struje u nervnom sistemu. Dalje, M tip kalijmove struje je usko povezan sa održavanjem stabilnosti potencijala membrane i ekscitabilnošću ćelije. KCNQ 5 je široko eksprimovan u centralnom i perifernom nervom sistemu, i takođe je uključen u obrazovanje kanala M tipa. Istraživanje ukazuje da je KCNQ 4 ograničen na ćelije dlake unutrašnjeg uva i slušni nerv, i njegove genetske mutacije mogu izazvati neurološku gluvoću. KCNQ ne samo da su važne determinantne ekcitabilnosti miokarda i membrana nervnih ćelija, nego takođe su široko eksprimovane u drugim glatkim mišićima. KCNQ 4 i KCNQ 5 su eksprimovani preko gastrointestinalnog trakta i glavni su regulatori aktivnosti glatkih mišića u digestivnom traktu. KCNQ su takođe selektivno raspoređeni na arterovenskim vaskularnim mišićnim ćelijama ("Chin J Nerv Ment Dis, 2011, 37, 124-126).
[0003] Retigabin je lek za lečenje epilepsije. Odobren je za tržištu u Ujedinjenom Kraljevstvu, Nemačkoj i Danskoj. Istraživači su potvrdili da dejstvo retigabina je povezano sa naponski vođenim kalijumovim jonskim kanalima (KCNQ), pri čemu je njihov glavni mehanizam delovanja na kanal KCNQ2/3 i modulisanje kalijumove struje M tipa.
[0004] Zabeleženo je da su KCNQ2 i KCNQ3 nadregulisani na modelima neuropatskog bola (Wickenden etc, Sccoety for Neuroscience Abstracts, 2002, 454, 7), i postavljena je hipoteza da modulatori kalijumovog jonskog kanala su efikasni i kod neuropatskog bola i kod epilepsije (Schroder etc, Neuropharmacology, 2001, 40, 888-898).
[0005] Istraživači su pokazali da je retigabin koristan na životinjskim modelima neuropatskog bola (Blackbum-Munro, European Journal of Pharmacology, 2003, 460, 109-116), što ukazuje da otvarači kalijumovih kanala mogu biti korišćeni u lečenju bolnih stanja koja uključuju neuropatski bol.
[0006] Prema tome, veoma je neophodno razviti nove i efikasne otvarače kalijumovih jonskih kanala.
[0007] YANG, SHAONING et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (20180516), vol.28, no.17, pp 3004-3008, ISSN 0960-894X, XP085447049 odnosi si se na osmišljavanje, sintezu i procenu novih derivata N-fenilbutanamida kao otvarača KCNQ za lečenje epilepsije.
[0008] WO 2008/024398 opisuje derivate 4-(N-azacikloalkil) anilida kao modulatora kalijumovih kanala.
SUŠTINA PRONALASKA
[0009] Sledeći primer 4 nije prema pronalasku i prikazan je samo u ilustrativne svrhe.
[0010] Svrha prikazanog pronalaska je da obezbedi novi tip derivata p-diaminobenzena koji mogu biti korišćeni kao otvarači jonskih kanala.
[0011] Svrha prikazanog pronalaska je takođe sa se obezbedi primena gornjih jedinjenja za regulisanje jonske struje u kalijumovim kanalima kod sisara .
[0012] Prema prikazanom pronalasku obezbeđeno je jedinjenje prikazano formulom A ili njegova farmaceutski prikazana so:
gde:
je prsten B
prsten A je prsten tiofena; ili
prsten B je
prsten A je prsten benzena;
R1je supstituent na prstenu A;
R2je supstituent na prstenu B;
R3i R4su supstituenti na šestočlanom prstenu;
R1i R2su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenovani C1-6alkil, halogenovani C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkanamino;
R3i R4su svaki nezavisno C1-6alkil;
Y je CH;
Z je (CH2)n, n je 1;
R5je C1-6alkil.
[0013] U poželjnom izvođenju,
prsten B je
prsten A je prsten tiofena;
R1je supstituent na prstenu A;
R2je supstituent na prstenu B;
R3i R4su supstituenti na šestočlanom prstenu;
R1i R2su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenovani C1-6alkil, halogenovani C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkanamino;
R3i R4su svaki nezavisno C1-6alkil;
Y je CH;
Z je (CH2)n, n je 1;
R5is C1-6alkil.
[0014] U poželjnom izvođenju,
prsten B je
prsten A je prsten benzena;
R1je supstituent na prstenu A;
R2je supstituent na prstenu B;
R3i R4su supstituenti na šestočlanom prstenu;
R1i R2su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenovani C1-6alkil, halogenovani C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkanamino;
R3i R4su svaki nezavisno C1-6alkil;
Y je CH;
Z je (CH2)n, n je 1;
R5je C1-6alkil.
[0015] U poželjnom izvođenju
prsten B je
prsten A je prsten tiofena;
R1je supstituent na prstenu A;
R2je supstituent na prstenu B;
R3i R4su supstituenti na šestočlanom prstenu;
R1i R2su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenovani C1-6alkil, halogenovani C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkanamino;
R3i R4su svaki nezavisno C1-6alkil;
Y je CH;
Z je CH2;
R5je C1-6alkil.
[0016] U poželjnom izvođenju, jedinjenje prema prikazanom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
[0017] U poželjnom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača i jedinjenje prema prikazanom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0018] U poželjnom izvođenju, obezbeđena je upotreba jedinjenja prema prikazanom pronalsku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku za dobijanje leka koji reguliše jonsku struju u kalijumovom kanalu kod sisara.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0019] Kroz opsežna i intenzivna istraživanja, pronalazači su po prvi put neočekivano otkrili klasu jedinjenja p-diaminobenzena sa novIm strukturama kao otvarača kalijumovih jonskih kanala.
Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju odličnu aktivnost otvaranja KCNK2/3 i mogu se koristiti za lečenje bola, epilepsije, moždanog udara i drugih bolesti. Na osnovu gornjeg otkrića, završen je ovaj pronalazak.
IZRAZI
[0020] Osim ako nije drugačije navedeno, u svim jedinjenjima prema prikazanom pronalasku, svaki hiralni ugljenikov atom (hiralni centar) može opciono biti u R konfiguraciji ili S konfiguraciji, ili smeši R konfiguracije i S konfiguracije.
[0021] Kako je ovde korišćeno, kao sam ili kao deo drugih supstituenata, izraz "alkil" odnosi se na prav lanac koji sadrži samo ugljenikove atome (tj., nerazgranat) ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu, ili kombinovane grupe pravog lanca sa granjanjem. Kada alkil grupa ima ograničeni broj ugljenikovih atoma ispred njega (kao što je C1-6alkil), to znači da alkil grupa sadrži 1-6 ugljenikovih atoma, uključujući na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutill, sek-butil, terc-butil, ili slične grupe.
[0022] Kako je ovde korišćeno, kao sam ili kao deo drugih supstituenata, izraz "C1-6alkoksi" odnosi se na C1-6alkil-O-, uključujući na primer metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksii, sekbutoksi, terc-butoksi, ili slične grupe.
[0023] Kako je ovde korišćeno, kao sam ili kao deo drugih supstituenata, izraz "C3-6cikloalkil" odnosi se na cikličnu alkil grupu koja ima 3-6 ugljenikovih atoma, uključujući na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili slične grupe.
[0024] Kako je ovde korišćeno, kao sam ili kao deo drugih supstituenata, izraz "C3-6cikloalkenil" odnosi se na cikličnu alkenil grupu koja ima havin 3-6 ugljenikovih atoma, koji mogu imati jednu ili dve alkenil grupe, uključujući na primer ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, ili slične grupe.
[0025] Kako je ovde korišćeno, kao sam ili kao deo drugih supstituenata, izraz "C2-6alkenil" odnosi se na prav ili razgranat lanac alkenil grupe koja ima 3-6 ugljenikovih atoma, koji može imati jednu ili više alkenil grupa, uključujući na primer vinil, propenil, butenil, ili slične grupe.
[0026] Kako je ovde korišćeno, kao sam ili kao deo drugih supstituenata, izraz "C2-6alkinil" odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkinil grupu koja ima 2-6 ugljenikovih atoma, koji mogu imati jednu ili više alkinil grupa, uključujući na primer etinil, propinil, butinil, ili slične grupe.
[0027] Kako je ovde korišćeno, "halogen" je flor, hlor, brom ili jod.
[0028] Kako je ovde korišćeno, "halogenovani" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.
Aktivni sastojak
[0029] Jedinjenje prema prikazanom pronalasku odnosi se na jedinjenje prikazano opštom formulom A ili njegovim stereoizomerom ili optičkim izomerom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0030] "Farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so obrazovanu pomoću jedinjenja prikazanog pronalaska i farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i organske kiseline, gde poželjna neorganska kiselina uključuje (ali bez ograničenja samo na njih): hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselina, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu, triflorosirćetnu kiselinu (TFA); poželjne organske kiseline uključuju (ali nisu ograničene na): mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, naftalen sulfonsku kiselinu (1,5), azijatičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, salicilnu kiselinu, benzoevu kiselinu, valeriijansku kiselinu, dietil sirćetnu kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, pimelinsku kiselinu, adipinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, sulfamsku kiselinu, fenil propionsku kiselinu, glukonsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, niacin, izonikotinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, limunsku kiselinu, i aminokiseline.
[0031] "Stereoizomer" ili "optički izomer" označava da hiralni ugljenikov atom uključen u jedinjenje prema pronalasku može biti u R konfiguraciji ili S konfiguraciji, ili njihovoj kombinaciji.
Farmaceutska kompozicija i postupak davanja
[0032] Zbog toga što jedinjenje prema prikazanom pronalasku ima odličnu aktivnost otvaranja KCNQ2/3, jedinjenje prema prikazanom pronalasku i farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kao glavni aktivni sastojak može biti korišćen za lečenje, sprečavanje i ublažavanje bolesti u vezi sa kalijumovim jonskim kanalima. Prema prethodnom stanju tehnike, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena za lečenje sledećih bolesti (ali bez ograničenja samo na njih): epilepsije, inflamatornog bola, neuropatskog bola, migrene, nesanice, neurodegenerativnih bolesti, anksioznih poremećaja, moždanog udara, zloupotrebe kokaina, odvikavanja od nikotina, odvikavanja od alkohola ili tinitus, itd.
[0033] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži sigurnu i efikasnu količinu jedinjenja prema prikazanom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
[0034] "Sigurna i efiksasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja koja je dovoljna da značajno poboljša stanje bez da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Uglavnom, farmaceutska kompozicija sadrži 1-2000 mg jedinjenja prema prikazanom pronalasku /sredstva, i poželjno, 5-200 mg jedinjenja prema prikazanom pronalasku/sredstva. Poželjno, "jedna doza" je kapsula ili tableta.
[0035] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na: jednu ili više kompatibilnih čvrstih supstanci ili tečnih punioca ili supstanci u obliku gela, koje su pogodne za humanu upotrebu, i moraju imati dovoljnu čistoću i dovoljno nisku toksičnost. "Kompatibilan" ovde označava da komponente u kompoziciji mogu biti pomešane sa jedinjenjem prema prikazanom pronalasku i između njih bez zračajnog smanjenja efikasnosti jedinjenja. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju celulozu i njene derivate (kao što su natrijum karboksimetil celuloza, natrijum etil celuloza, celuloza acetat, itd.), želatin, talk, čvrsti lubrikansi (kao što je stearinska kiselina, magnezijum stearat), kalcijum sulfat, biljno ulje (kao što je sojino ulje, susamovo ulje, kikirikijevo ulje, maslinovo ulje, itd.), poliol (kao što je propilen glikol, glicerin, manitol, sorbitol, itd.), emulgatori (kao što su Tween<®>), sredstva za kvašenje (kao što su natrijum lauril sulfat), sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, stabilizatori, antioksidansi, sredstva za održavanje, voda bez pirogena, itd.
[0036] Postupak davanja jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku nije naročito ograničen. Reprezentativni postupci davanja uključuju (ali nisu ograničeni na): oralno, rektalno, parenteralno (intravensko, intramuskularno ili subkutanozno ) i lokalno davanje.
[0037] Čvrsti dozni oblici za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U ovim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa bar jednim konvencionalnim inertnim ekscipijensom (ili nosačem), kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, ili pomešano sa sledećim sastojcima: (a) puniocima ili kompatibilnim sredstvima, kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina; (b) vezivnim sredstvima, kao što su hidroksimetilceluloza, alginat, želatiin, polivinilpirolidon, saharoza i guma arabika; (c) sredstvima za vlaženje, na primer, glicerinom; (d) sredstvom za dezintegraciju, na primer, agarom, kalcijum karbonatom, krompirovim skrobom ili skrobom tapioke, alginskom kiselinom, izvesnim kompleksnim silikatim, i natrijum karbonatOM; (e) oslobađajućim rastvaračima, kao što je parafin; (f) akceleratorima apsorpcije, kao što je kvaterarno aminsko jedinjenje; (g) sredstvom za kvašenje, kao što je cetil akohol i gliceril monostearat; (h) adsorbensom, na primer, kaolinom; i (i) lubrikansom, na primer, talkom, kalcijum stearatom, magnezijum stearatom, čvrstim polietilen glikolom, natrijum lauril sulfatom, ili njihovom smešom. U kapsulama, tabletama i pilulama, dozni oblici mogu takođe sadržati sredstva za puferovanje.
[0038] Čvrsti dozni oblici kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu biti pripremljene sa oblogom ili omotačem kao što su entero obloge i ostali materijali poznati u ovoj oblasti tehnike. Oni mogu sadržati sredstva za zamućivanje i oslobađanje aktivnog jedinjenja ili jedinjenja u takvim kompozicijama može biti oslobođeno u delu digestivnog trakta na odloženi način. Primeri ugrađenih komponenti koji mogu biti korišćeni su polimerini materijali i voskasti materijali. Ukoliko je neophodno, aktivno jedinjenje može takođe biti u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više gore pomenutih ekscipijenata.
[0039] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe ili tinkture. Pored aktivnog jedinjenja, tečni dozni oblik može sadržati inertne rastvarače konvencionalno korišćene u ovoj oblasti tehnike, kao što su voda ili drugi rastvarači, solubilizatori i emulgatori, na primer, etanol, izopropanol, etil karbonat, etil acetat, propilen glikol, 1,3-butanediol, dimetilformamid i ulja, naročito ulje sementa pamuka, kikirikijevo ulje, ulje kukuruznih klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i susamovo ulje ili smeše ovih supstanci
[0040] Dodatno ovim inertnim razblaživačima, kompozicije mogu sadržati adjuvanse kao što su sredstva za kvašenje, emulgatori i sredstva za suspendovanje, sredstva za zaslađivanje, sredstva za korekciju ukusa i začini.
[0041] Pored aktivnog jedinjenja, suspenzija može sadržati sredstvo za suspenziju, na primer, etoksilovani izooktadekanol, polioksietilen sorbitol i dehidratisani sorbitan estar, mikrokristalna celuloza, aluminijum metoksid i agar, ili njihovu smešu itd..
[0042] Kompozicije za parenteralno davanje mogu sadržati fiziološki prihvatljive sterilane vodene ili anhidrovane rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, i sterilne prahove koji mogu biti ponovo rastvoreni u sterilnim injektibilnim rastvorima ili disperzijama. Pogodni vodeni i nevodeni nosači, razblaživači, rastvarači ili ekscipijensi uključuju vodu, etanol, poliole i bilo koju njihovu pogodnu smešu. Dozni oblici za jedinjenja prema pronalasku za lokalno davanje uključuju masti, prahove, flastere, propelante i inhalante. Aktivno sredstvo je pomešano pod sterilnim uslovima sa fiziološki prihvatljivim nosačem i bilo kojim sredstvima za održavanje, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni ukoliko je neophodno.
[0043] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana sama ili u kombinaciji sa ostalim farmaceutski prihvatljivim jedinjenjima.
[0044] Kada je korišćena farmaceutska kompozicija, sigurna i efikasna količina jedinjenja prema prikazanom pronalasku je primenjena na sisara kome je to potrebno (kao što je čovek), gde je doza u trenutku davanja farmaceutski efikasna doza za ljude koji imaju masu 60 kg, dnevna doza je uglavnom 1-2000 mg, poželjno 5-500 mg. Naravno, određene doze treba da uzmu u obzir faktore kao što su način davanja, zdravlje pacijenata, itd. koji su u okviru veštine stručnog lekara .
Glavne prednosti pronalaska obuhvataju:
[0045] Prikazani pronalazak obezbeđuje vrstu jedinjenja otvarača kalijumovog jonskog kanala sa novom strukturom. Jedinjenja prema pronalasku imaju odličnu aktivnost otvaranja kalijumovih jonskih kanala i takođe imaju dobru sigurnost.
[0046] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku se očekuje da se koriste u lečenju i prevenciji bolesti i poremećaja na koje utiče aktivnost kalijumskih jonskih kanala.
[0047] Jedinjenja prema pronalasku imaju bolju aktivnost otvaranja kalijumovih jonskih kanala, bolje farmakokinetičke osobine, bolji odnos cerebralne krvi i bolju sigurnost.
[0048] Prikazani pronalazak će biti dalje prikazan uz pozivanje na posebne primere. Razume se da su ovi primer samo za svrhu ilustracije pronalaska bez namere da ograniče pronalazak. Eksperimentalni postupci bez posebnih opisanih uslova u sledećim primerima su generalno pripremljeni pod konvencionalnim uslovima ili prema uputstvima proizvođača. Osim ako nije drugačije navedeno, procenti i delovi su procenti po masi i delovi po masi.
[0049] Eksperimentalni materijali i reagensi korišćeni u sledećim primerima mogu biti dobijeni iz komercijalnih izvora osim ako nije drugačije navedeno.
Preparat 1 Dobijanje jedinjenja 03026
[0050]
Prvi korak: 3-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)-1-propinil)-2-metil tiofenkarboksilat (jedinjenje 2)
[0051] (1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum dihlorid (0.42 g, 0.57 mmol) i kupro jodid (0.217 g, 1.14 mmol) su dodati u rastvor 3-bromo-2-tiofen metil formijata (2.5 g, 11.3 mmol), N-tercbutoksikarbonilaminopropina (2.1 g, 13.6 mmol) i diizopropiletilamina (3 mL) u acetonitrilu (30 mL), i dobijena smeša je zagrevana do refluksa i mešana u toku noći pod zaštitom azota. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, proceđen sa celitom, filtrat je koncentrovan da se ukloni rastvarač i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da se dobije žuto uljano jedinjenje 2 (2.0 g, prinos: 59.5%).
[0052] MS (ESI): Izrač. Za C14H17NO4S 295; Nađeno 318 [M+Na]+.
Drugi korak: 3-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)-propil)-2-metil tiofenkarboksilat (Jedinjenje 3)
[0053] 10% paladijum ugljenik (0.2 g) je dodat u rastvor 3-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-propinil)-2metil tiofenkarboksilata (2.0 g, 6.8 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), i reakciona smeša je mešana u toku noći pod vodonikom na 4 atm, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo svetlo žuto uljasto jedinjenje 3 (1.8 g, prinos: 90.3 %).
[0054] MS (ESI): Izrač. zaC14H21NO4S 299; Nađeno 322 [M+Na]+.
Treći korak: 3-(3-aminopropil)-2-tiofen metil formijat (jedinjenje 4)
[0055] Trifluorosirćetna kiselina (4.6 g, 40 mmol) je polako ukapavana u rastvor 3-(3-((tercbutoksikarbonil)amino)-propil)-2-tiofen metil formijata (1.8 g, 6.1 mmol) u dihlorometanu (40mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i zatim direktno koncentrovana da bi se dobilo žuto uljano sirovo jedinjenje 4 (1.2 g, prinos: 96.5%).
[0056] MS (ESI): Izrač. zaC9H13NO2S 199; Nađeno 200[M+H]+.
Četvrti korak: 4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-on (Jedinjenje 5)
[0057] Na sobnoj temperaturi, natrijum metoksid (1.1 g) je dodat u rastvor (3-(3-aminopropil)-2-metil tiofenkarboksilata (1.2 g, 6.0 mmol) u metanolu (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je direktno koncentrovan, i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 5 (800 mg, prinos: 79.8%).
[0058] MS (ESI): Izrač. zaC8H9NOS 167; Nađeno 168 [M+H]+.
Korak peti: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin (Jedinjenje 6)
[0059] Na sobnoj temperaturi, litijum tetrahidroaluminijum (410 mg, 10.8 mmol) je polako dodavan u rastvor 4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-ona (600 mg, 3.6 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 sata. Smeša je zaustavljna vodom i metanolom, proceđena, koncentrovana, i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 6 (450 mg, prinos: 81.7 %).
[0060] MS (ESI): Izrač. zaC8H11NS 153; Nađeno 154 [M+H]+.
Šesti korak: N-(2,6-dimetil-4-(4,5,6,8-tetrahidro-7H-tieno[2,3-c]azepin-7-il)fenil)-3,3-dimetilbutanamid (jedinjenje 03026)
[0061] Mešani reakcioni rastvor tri(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (20 mg), tricikloheksilfosfora (0.3 mL 10% rastvor), 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (100 mg, 0.65 mmol), N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (386 mg, 1.3 mmol), kalijum terc-butoksida (218 mg, 1.95 mmol) i dimetil sulfoksida (20 mL) je reagovao u mikrotalasnom reaktoru na 150°C u toku 2 sata. Dobijena smeša je razblažena sa vodom(25 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x3). Spojena organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na TLC ploči da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 03026 (6.35 mg, prinos: 2.6%).
[0062] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI): Izrač. zaC22H30N2OS 370; Nađeno 371 [M+H]+. HPLC: 93.3% (214 nm) / 94.2% (254 nm).
Primer 2 Dobijanje jedinjenja 03027
[0063]
1
Korak prvi: 4-bromo-3-tiofen metil formijat (jedinjenje 2)
[0064] Uz hlađenje ledom, tionil hlorid (2mL) je polako dodavan u rastvor 4-bromo-3-tiofen mravlje kiseline (2.0 g, 9.7 mmol) u metanolu (50 mL), i reakciona smeša je zagrejana do 60 stepeni i reagovala u toku 3 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 2 (2.2 g, prinos: 100 %).
[0065] MS (ESI): Izrač. zaC6H5BrO2S 220; Nađeno 221 [M+H]+.
Drugi korak: 4-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)-1-propinil)-3-tiofen metil formijat (jedinjenje 3)
[0066] (1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum dihlorid (0.36 g, 0.5 mmol) i kupro jodid (0.19 g, 1.0 mmol) su dodati u rastvor 4-bromo-3-tiofen metil formijata (2.2 g, 10 mmol), N-tercbutoksikarbonilaminopropina (1.55 g, 10 mmol) i diizopropiletilamina (1.93 g, 15 mmol) u acetonitrilu (50 mL), dobijena smeša je zagrejana do refluksa i mešana u toku noći pod zaštitom azota. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, proceđen sa celitom, filtrat je koncentrovan da se ukloni rastvarač, i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 3 (0.88 g, prinos: 29.8%).
[0067] MS (ESI): Izrač. zaC14H17NO4S 295; Nađeno 318 [M+Na]+.
Treći korak: 4-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)-propil)-3-tiofen metil formijat (Jedinjenje 4)
[0068] 10% paladijum ugljenika (0.34 g) je dodato u rastvor 4-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-propinil)-3-metil tiofenkarboksilata (0.88 g, 2.95 mmol) u metanolu (10 mL), i reakciona smeša je mešana u toku noći pod vodonikom na 4 atm, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo svetlo žuto uljasto jedinjenje 4 (0.76 g, prinos: 86.1 %).
[0069] MS (ESI): Izrač. zaC14H21NO4S 299; Nađeno 322 [M+Na]+.
Četvrti korak: 4-(3-aminopropil)-3-tiofen metil formijat (jedinjenje 5)
[0070] Trifluorosirćetna kiselina (4.6 g, 40 mmol) je polako ukapavana u rastvor 4-(3-((tercbutoksikarbonil)amino)-propil)-3-tiofen metil formijata (0.76 g, 2.54 mmol) u dihlorometanu (40mL).
Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i zatim direktno koncentrovana da se dobije žuto uljasto sirovo jedinjenje 5 (0.6 g, prinos: 100%).
[0071] MS (ESI): Izrač. zaC9H13NO2S 199; Nađeno 200 [M+H]+.
Korak peti: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,4-c]azepin-4-on (Jedinjenje 6)
[0072] Na sobnoj temperaturi, natrijum metoksid (488 mg) je dodat u rastvor (4-(3-aminopropil)-3-metil tiofenkarboksilata (0.6 g, 3.0 mmol) u metanolu (30 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je direktno koncentrovan, i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 6 (0.25 g, prinos: 49.9%).
[0073] MS (ESI): Izrač. zaC8H9NOS 167; Nađeno 168 [M+H]+.
Šesti korak: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,4-c]azepin (Jedinjenje 7)
[0074] Na sobnoj temperaturi, litijum tetrahidroaluminijum (284 mg, 7.5 mmol) je dodat u partijama u rastvor 5,6,7,8-tetrahidro-8H-tieno[3,4-c]azepin-4-ona (250 mg, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 sata. Smeša je zaustavljena sa 15% NaOH (1 mL) i proceđena sa magenezijom sulfatom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na koloni silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 7 (190 mg, prinos: 82.8 %).
[0075] MS (ESI): Izrač. zaC8H11NS 153; Nađeno 154 [M+H]+
Sedmi korak: N-(2,6-dimetil-4-(4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,4-c]azepin-5-il) fenil)-3,3-dimetilbutanamid (jedinjenje 03027)
[0076] Mešani reakcioni rastvor tri(dibenzilideneacetone)dipaladijuma (5 mg1, 5mmol), tricikloheksilfosfora (0.1 mL 10% rastvor), 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,4-c]azepina (20 mg, 0.13 mmol), N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (78 mg, 0.26 mmol), kalijum tercbutoksida (44 mg, 0.39 mmol) i dimetil sulfoksida (2 mL) je reagovao u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C u toku 1 sat. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (25 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x3). Spojena organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na hromatografskoj ploči da bi se dobio beli čvrsti 03027 trifluoroacetat (7.7 mg, prinos: 16%).
[0077] HNMR (400 MHz, CD30D): δ 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.12 (s, 9H). MS (ESI): Izrač. zaC22H30N2OS 370; Nađeno 371 [M+H]+. HPLC: 98.9% (214 nm) / 99.6% (254 nm).
Primer 3 Dobijanje jedinjenja 03028
[0078]
Korak prvi: 2-bromo-3-tiofen metil formijat (jedinjenje 2)
[0079] Uz hlađenje ledom, oksalil hlorid (2.5mL, 29.5 mmol) je polako dodavan u rastvor 2-bromo-3-tiofen mravlje kiseline (5.0 g, 24.1 mmol) u dihlorometanu (50 mL), i reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, i ostatak je rastvoren u metanolu (50 mL) i zagrevan do refluksa u toku 4 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 2 (5.2 g, prinos: 93.6 %).
[0080] MS (ESI): Izrač. zaC6H5BrO2S 220; Nađeno 221 [M+H]+.
Drugi korak: 2-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)-1-propinil-3-tiofen metil formijat (jedinjenje 3)
[0081] (1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum dihlorid (0.50 g, 0.67 mmol) i kupro jodid (0.13 g, 0.67 mmol) su dodati u rastvor 2-bromo-3-tiofen metil formijata (3.0 g, 13.5 mmol), N-tercbutoksikarbonilaminopropina (2.5 g, 16.3 mmol) i diizopropiletilamina (5 mL) u acetonitrilu (30 mL), dobijena smeša je zagrejana do refluksa i mešana u toku noći pod zaštitom azota. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, proceđen sa celitom, filtrat je koncentrovan da se ukloni rastvarač, i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 3 (3.4 g, prinos: 84.9%).
[0082] MS (ESI): Izrač. zaC14H17NO4S 295; Nađeno 296 [M+H]+.
Treći korak: 2-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)-propil)-3-tiofen metil formijat (Jedinjenje 4)
[0083] 10% paladijum ugljenik (0.34 g) je dodat u rastvor 2-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-propinil-3-metil tiofenkarboksilata (3.4 g, 11.5 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), i reakciona smeša je mešana u toku noći pod 4 atm vodonika, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo svetlo žuto uljasto jedinjenje 4 (3.4 g, prinos: 98.6 %).
[0084] MS (ESI): Izrač. zaC14H21NO4S 299; Nađeno 200 [M-99]+.
Četvrti korak: 2-(3-aminopropil)-3-tiofen metil formijat (jedinjenje 5)
1
[0085] Trifluorosirćetna kiselina (9.1 g, 80 mmol) je polako ukapavana u rastvor 2-(3-((tercbutoksikarbonil)amino)-propil)-3-tiofen metil formijata (3.4 g, 11.4 mmol) u dihlorometanu (40mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i zatim direktno koncentrovana da bi se dobilo žuto uljasto sirovo jedinjenje 5 (2.2 g, prinos: 96.5%).
[0086] MS (ESI): Izrač. zaC9H13NO2S 199; Nađeno 200 [M+H]+.
Korak peti: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-on (Jedinjenje 6)
[0087] Na sobnoj temperaturi, natrijum metoksid (2.0 g) je dodat u rastvor (2-(3-aminopropil)-3-metil tiofenkarboksilata (2.2 g, 11.0 mmol) u metanolu (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je direktno koncentrovan, i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 6 (1.4 g, prinos: 75.8%).
[0088] MS (ESI): Izrač. zaC8H9NOS 167; Nađeno 168 [M+H]+.
Šesti korak: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin (Jedinjenje 7)
[0089] Na sobnoj temperaturi, litijum tetrahidroaluminijum (956 mg, 25.2 mmol) je dodat u partijama u rastvor 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-ona (1.4 g, 8.4 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 sata. Smeša je zaustavljena sa 15% NaOH (1 mL) i proceđena sa magenezijom sulfatom. Filtrat je koncentrovani prečišćen na koloni silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 6 (800 mg, prinos: 62.5 %).
[0090] MS (ESI): Izrač. zaC8H11NS 153; Nađeno 154 [M+H]+.
Sedmi korak: N-(2,6-dimetil-4-(4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-il) fenil)-3,3-dimetilbutanamid (jedinjenje 03028)
[0091] Mešani reakcioni rastvor tri(dibenzilideneacetone)dipaladijuma (31 mg, 0.034mmol), tricikloheksilfosfora (0.1 mL 10% solution), jedinjenja 7 (52 mg, 0.34mmol), N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (200 mg, 0.68 mmol), kalijum terc-butoksida (76 mg, 0.68 mmol) i dimetil sulfoksida (5 mL) je reagovao u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C u toku 2 sata. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (25 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 3). Spojena organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 03028 trifluoroacetat (12.7 mg, prinos: 7.7%).
[0092] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.18 (s, 2H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.12 (s, 9H). MS (ESI): Izrač. zaC22H30N2OS 370; Nađeno 371 [M+H]+. HPLC: 98.9% (214 nm) / 99.3% (254 nm).
Primer 4 Dobijanje jedinjenja 03029
[0093]
Korak prvi: 3-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)-1-propinil)-2-piridin metil formijat (jedinjenje 2)
[0094] (1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum dihlorid (0.90 g, 1.0 mmol) i kupro jodid (0.2 g, 1.5 mmol) su dodati u rastvor 3-bromo-2-piridin metil formijata (2.5 g, 11.6 mmol), N-tercbutoksikarbonilaminopropina (2.0 g, 12.9 mmol) i diizopropiletilamina (5 mL) u acetonitrilu (30 mL), dobijena smeša je zagrejana do refluksa u toku 6 sati pod zaštitom azota. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, proceđen sa celitom, filtrat je koncentrovan da se ukloni rastvarač, i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto čvrsto jedinjenje 2 (1.4 g, prinos: 41.7%).
[0095] HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.23 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
Drugi korak: 3-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)-propinil)-2-piridin metil formijat (jedinjenje 3)
[0096] 10% paladijum ugljenik (0.14 g) je dodat u rastvor 3-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-propinil)-2-piridin metil formijata (1.4 g, 4.8 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), i smeša je mešana u toku noći pod 4 atm vodonika, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo svetlo žuto uljasto jedinjenje 3 (1.4 g, prinos: 98.6 %).
[0097] MS (ESI): Izrač. zaC15H22N2O4294; Nađeno 295 [M+H]+, 317 [M Na]+.
Treći korak: 3-(3-aminopropil)-2-piridin metil formijat (jedinjenje 4)
[0098] Trifluorosirćetna kiselina (4.5 g, 40 mmol) je polako ukapavana u rastvor 3-(3-((tercbutoksikarbonil)amino)-propil)-2-piridin metil formijata (1.4 g, 4.7 mmol) u dihlorometanu (20mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i zatim direktno koncentrovana da se dobije žuto uljasto sirovo jedinjenje 4 (1.0 g), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0099] MS (ESI): Izrač. zaC10H14N2O2194; Nađeno 195 [M+H]+.
Četvrti korak: 5,6,7,8-tetrahidro-9H-pyrido [2,3-c]azepin-9-on (Jedinjenje 5)
[0100] Na sobnoj temperaturi, natrijum metoksid (1.0 g) je dodat u rastvor (3-(3-aminopropil)-2-pirido metil formijata (1.0 g) u metanolu (20 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je direktno koncentrovan, i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 5 (500 mg, prinos: 59.8 %).
[0101] MS (ESI): Izrač. zaC9H10N2O 162; Nađeno 163 [M+H]+.
Korak peti: 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido [2,3-c]azepin (Jedinjenje 6)
1
[0102] Na sobnoj temperaturi, rastvor boran tetrahidrofurana (1.0 M, 20 mL) je polako dodavan u rastvor 5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-c]azepin-9-ona (500 mg, 3.1 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 sata. Smeša je razblažena sa metanolom (10 mL) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 6 (100 mg, prinos: 21.9 %).
[0103] MS (ESI): Izrač. zaC9H12N2148; Nađeno 149 [M+H]+.
Šesti korak: N-(2,6-dimetil-4-(5,6,7,9-tetrahidro-8H-pyrido[2,3-c]azepin-8-il)fenil)-3,3-dimetilbutanamid (jedinjenje 03029)
[0104] Mešani reakcioni rastvor tri(dibenzilideneacetone)dipaladijuma (31 mg, 0.034 mmol), tricikloheksilfosfora (0.1 mL 10% rastvor), 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-c]azepina (52 mg, 0.34 mmol), N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (200 mg, 0.68 mmol), kalijum tercbutoksida (76 mg, 0.67 mmol) i dimetil sulfoksida (5 mL) je reagovao u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C u toku 2 sata. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (25 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 3). Spojena organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na TLC ploči da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 03029 (6.8 mg, prinos: 5.3%).
[0105] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.20 (dd, J = 5.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H) ), 6.63 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.11 (s, 9H). MS (ESI): Izrač. zaC23H31N3O 365; Nađeno 366 [M+H]+. HPLC: 97.2% (214 nm) / 99.4% (254 nm).
Primer 5 Dobijanje jedinjenja 03033
[0106]
[0107] Korak prvi: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-cikloheptatrieno[b]tiofen-4-on (jedinjenje 2) Fosfor pentoksid (1.5 g, 10.9 mmol) i molekulska sita (2 g) su dodati u rastvor 5-(tiofen-2-il)pentanske kiseline (1.00 g, 5.40 mmol) u toluenu (20 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 130°C i reagovala u toku 2 sata pod zaštitom azota. Ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, isprana sa zasićenim natrijum bikatbonatom (30 mL), osušena, koncentrovana u vakuumu da se ukloni rastvarač, i prečišćena hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 2 (0.42 g, prinos: 46.6%) kao žuto ulje.
[0108] MS (ESI): Izrač.za C9H10OS 166; Nađeno 167 [M+H]<+>.
Drugi korak: 6,7,8,9-tetrahidrotieno[3,2-c]azocin-4(5H)-on (jedinjenje 3)
[0109] Natrijumazid (501 mg) je dodat u rastvor jedinjenja 2 (0.64 g, 3.86 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati, sipana na
1
ledenu vodu, podešena na pH=7 sa kalijum karbonatom, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je koncentrovan u vakuumu, i prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije beličasto čvrsto jedinjenje 3 (400.0 mg, prinos : 57.25%).
[0110] MS (ESI): Izrač. zaC9H11NOS 181; Nađeno 182 [M+H]<+>.
Treći korak: 4,5,6,7,8,9-heksahidrotieno[3,2-c]azocin (Jedinjenje 4)
[0111] Litijum aluminijum hidrid (420 mg, 11.05 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3 (400 mg, 2.21 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL). Smeša je zagrejana do 80°C i mešana u toku 2 sata. Ohlađena na sobnu temperaturu, dodati su voda (2 mL) i 10% natrijum hidroksid (1 mL) da se zaustavi reakcija, proceđi, koncentrovan filtrat, i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 4 (150mg, prinos: 40.90%).
[0112] MS (ESI): Izrač. zaC9H13NS 167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Četvrti korak: N-(2,6-dimetil-4-(6,7,8,9-tetrahidrotieno[3,2-c]azocin-5(4H)-il)fenil)-3,3-dimetilbutanamid (jedinjenje 03033)
[0113] Jedinjenje 5 (178 mg, 0.60 mmol), Pd2(dba)3(10 mg, 0.034 mmol), rastvor tri-terc-butilfosfonheksana (1 mol/L, 0.2 mL) i kalijum terc-butoksida (100 mg, 0.9 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4 (50 mg, 0.30 mmol) u DMSO-u (2 mL). Smeša pod mikrotalasima reagovala na 150°C u toku 1 sat. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanogs natrijum sulfata, koncentrovana u vakuumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo beličasto čvrsto jedinjenje 03030 (14.78 mg, prinos: 12.8%).
[0114] MS (ESI): Izrač. zaC23H32N2OS 384; Nađeno 385 [M+H]<+>.
[0115] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.90(d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.82 -2.74 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.80 -1.70 (m, 4H), 1.14 (s, 9H) .
Primer 6 Dobijanje jedinjenja 03034
[0116]
Korak prvi: (N-(2,6-dimetil-6-(1-terc-butilacetil)anilin))-(5,6,7,8-tetrahidro-4H)-tieno [3,2] azaantracen (CB03034)
[0117] Jedinjenje 2 (484 mg, 1.63 mmol), Pd2(dba)3(149 mg, 0.16 mmol), rastvor tri-terc-butilfosfonheksana (66mg, 0.33 mmol) i kalijum terc-butoksid (365 mg, 3.26 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 1 (250 mg, 1.63 mmol) u DMSO-u (5 mL). Smeša je pod mikrotalasima reagovala na 150°C u toku 0.5 sati. Zatim je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanogs natrijum sulfata, koncentrovana u vakuumu, i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 03034 (49.12 mg, prinos: 8.12%).
[0118] MS (ESI): Izrač. zaC22H30N2OS 370; Nađeno 371 [M+H]<+>.
1
[0119] HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.49 (m, 3H), 3.68 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.74 -1.68 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
Primer 7 Dobijanje jedinjenja 03039
[0120]
Korak prvi: 2-bromo-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-on (jedinjenje 2)
[0121] Uz hlađenje ledom, NBS (266 mg, 1.5 mmol) je dodat u rastvor 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (152 mg, 1 mmol) u DMF-u (5 mL) u partijama, reakciona smeša je reagovala na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. Smeša je zaustavljena dodavanjem vode (10 mL) na 0°C, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo bezbojno uljasto jedinjenje 2 (200 mg, prinos: 86.0%).
[0122] MS (ESI): Izrač. za C8H7BrOS 230; Nađeno 231 [M+H]<+>.
Drugi korak: 2-bromo-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ketoksim (jedinjenje 3)
[0123] Natrijum acetat (5.10 g, 63 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (4.30 g, 63 mmol) su dodati u rastvor 2-bromo-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (4.72 g, 21 mmol) u pomešanom etanolu (100 mL) i vodi (20 mL) u partijama, i reakciona smeša je reagovala na 80°C u toku 3 sata, i ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo čvrsto jedinjenje 3 (3.80 g, prinos: 75.0%).
[0124] MS (ESI): Izrač. za C8H8BrNOS 245; Nađeno 246 [M+H]<+>.
Treći korak: 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin (jedinjenje 4)
[0125] U ledenom vodenom kupatilu, DIBAL-H (62 mg, 0.46 mmol) je dodat u 2-bromo-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ketoksim (300 mg, 1.22 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata, zaustavljena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanogs natrijum sulfata, proceđena, koncentrovana i odvojena i prečišćena na koloni od silikagela da bi se dobilo bezbojno uljano jedinjenje 4 (100 mg, prinos: 35.0%).
[0126] MS (ESI): Izrač. zaC8H10BrNS 231; Nađeno 232 [M+H]<+>.
Četvrti korak: terc-butil estar 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepine-4-karboksilne kiseline (Jedinjenje 5)
[0127] DMAP (223 mg, 1.7 mmol) i BOC-anhidrid (3.77 g, 17 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4 (2 g, 8.7 mmol) u THF-u (15 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 6 sati. Rastvarač je osušen centrifugiranjem, razblažen sa vodom (10 mL) i etil acetatom, organska faza je osušena preko
1
anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 5 (14 g, prinos: 48.9%).
[0128] MS (ESI): Izrač. zaC13H18BrNO2S 331 Nađeno 276 [M-56+H]<+>.
Korak peti: terc-butil estar 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepine-4-karboksilne kiseline (Jedinjenje 6)
[0129] Trimetoksiboron (69 mg, 0.542 mmol), kalijum karbonat (125 mg, 0.90 mmol) i tetrakistrifenilfosfin paladijum (52 mg, 0.045 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 5 (150 mg, 0.452 mmol) u DMF-u (5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 120°C i mešana u toku 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena i koncentrovana. Ostatak je odvojen i prečišćen kolonom od silikagela da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 6 (112 mg, prinos: 93.2%).
[0130] MS (ESI): Izrač. zaC14H21NO2S 267; Nađeno 212[M-56 H]<+>.
Šesti korak: 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin (Jedinjenje 7)
[0131] Trifluorosirćetna kiselina (2 mL) je dodata u rastvor jedinjenja 6 (112 mg, 0.419 mmol) u DCM (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Rastvarač je uklonjen, pH je podešen na neutralnu, ekstrahovan sa etil acetatom, koncentrovan, i ostatak je odvojen i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 7 (40 mg, prinos: 57.1%).
Sedmi korak: N-(2,6-dimetil-4-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-il)fenil)-3,3-dimetilbutiramid (Jedinjenje 03039)
[0132] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (250 mg, 0.84 mmol), kalijum terc-butoksid (130 mg, 0.84 mmol), tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (39 mg, 0.042 mmol), i tri-terc-butilfosfor (0.3 mL, 0.084 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 7 (70 mg, 0.42 mmol) u DMSO-u (2 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 150 °C i reagovala u mikrotalasnoj u toku 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, i koncentrovana. Ostatak je odvojen i prečišćen na koloni silikagela da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 03039 (10 mg, prinos: 6.2 %).
[0133] MS (ESI): Izrač. zaC23H32N2OS 384; Nađeno 385 [M H]<+>.
[0134] 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.44 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.70 -3.64 (m, 2H), 2.69 -2.66 (m, 2H), 2.39 ( s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87 -1.81 (m, 2H), 1.68 -1.62 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
Primer 8 Dobijanje jedinjenja 03041
[0135]
Korak prvi: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-on (jedinjenje 2)
1
[0136] Uz hlađenje ledom, natrijum azid (15 g, 250 mmol) je dodat u rastvor 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (15 g, 98 mmol) u hlorovodoničnoj kiselini (100 mL) u partijama, reakciona smeša je reagovala preko noći na sobnoj temperaturi. Dodate su kockice leda, i pH je podešena da bude veća od 7 sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum karbonata, smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom, osušuena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, proceđena, koncentrovana da bi se dobilo sirovo belo čvrsto jedinjenje 2 (13 g) hromatografijom na koloni.
[0137] MS (ESI): Izrač. za C8H9NOS 167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Drugi korak: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepine (jedinjenje 3)
[0138] Uz hlađenje ledom, jedinjenje 2 (13 g, 78 mmol) je polako dodato u suspenziju litijum aluminijum hidrida (8.9 g, 230 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL), i smeša je zagrejana do 70°C i mešana u toku 1 sata, Zatim su polako dodati voda (9 ml), vodeni rastvor natrijum hidroksida (15%, 9 mL) i voda (27 mL), zatim je dodato dovoljno magenezijum sulfata, proceđena, koncentrovana, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3 (9.0 g, prinos: 75%).
[0139] MS (ESI): Izrač. za C8H11NS 153; Nađeno 154 [M+H]<+>.
Treći korak: 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin (jedinjenje 4)
[0140] Hlorovodonična kiselina (2.3 g, 62 mmol) je dodata u rastvor 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepina (8.0 g, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Posle koncentrovanja da bi se uklonio višak hlorovodonične kiseline, sirćetna kiselina (10 mL) i N-bromosukcinimid (12.0 g, 68 mmol) su uzastopno dodati. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata da bi se podesila pH da bude veća od 7, i sledeći korak reakcije je izveden bez prečišćavanja.
[0141] MS (ESI): Izrač. za C8H10BrNS 231; Nađeno 232 [M+H]<+>.
Četvrti korak: terc-butil 2-bromo-4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepine-5-karboksilat (jedinjenje 5)
[0142] BOC-anhidrid(19 g, 87 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 4 (8 g, 35 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL), smeša je reagovala na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, koncentrovana, i podvrgnuta hromatografiji na koloni silikagela da bi se dobilo sirovo belo čvrsto jedinjenje 5 (15g).
[0143] MS (ESI): Izrač. za C13H18BrNO2S 331; Nađeno 276 [M-56+1]<+>.
Korak peti: terc-butil 2-fluoro-4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-karboksilat (jedinjenje 6)
[0144] Uz hlađenje suvim ledom, n-butillitijum (2.6 mL, 6.24 mmol) je polako dodavan u rastvor jedinjenja 5 (1.0 g, 3.02 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), i smeša je mešana na -78°C u toku 1 sata. Zatim je polako dodat N-fluorobisbenzensulfonamid (1.91 g, 6.05 mmol). Reakciona smeša je polako vraćena na sobnu temperaturu i mešana u toku noći. Pošto je dodata ledena voda, smeša je ekstrahovana, osušena, i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 6 kao sirovi proizvod (800 mg).
[0145] MS (ESI): Izrač. za C13H18FNO2S 271; Nađeno 216 [M-56+1]<+>.
Šesti korak: 2-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin (jedinjenje 7)
[0146] Hlorovodonična kiselina (1.87 mL, 7.49 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 6 (800 mg, 2.95 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata, koncentrovana
2
da se ukloni višak hlorovodonične kiseline, i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata da se podesi pH da bude viša od 7, smeša je ekstrahovana, osušena, i koncentrovana, ostatak je podrvgnut hromatografiji na koloni da se dobije sirovo jedinjenje 7 (1.0 g).
[0147] MS (ESI): Izrač. zaC8H10FNS 171; Nađeno 172 [M+H]<+>.
Sedmi korak: A-(4-(2-fluoro-4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-il)-2, 6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (03041)
[0148] Intermedijer N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamid (1.9 g, 6.4 mmol) i natrijum terc-butoksid (2.25 g, 20 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 7 (1.0 g, 5.8 mmol) u terc-butanolu (100 mL). Pošto je azot izmenjen tri puta, dodata je metansulfonska kiselina (2-dicikloheksilfosfino-2’ ,6’ -diizopropoksi -1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladijum(II) (830 mg, 990 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 95°C pod azotom i mešana u toku noći, proceđena, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo sirovo jedinjenje 03041, koje je dalje prečišćeno preparativnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 03041 (57 mg, prinos: 2.5%).
[0149] MS (ESI): Izrač. zaC22H29FN2OS 388; Nađeno 389 [M+H]<+>.
[0150] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.54 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
Primer 9 Dobijanje jedinjenja 03042
[0151]
Korak prvi: terc-butil-2-bromo-4,5,6,8-tetrahidro-7H-tieno[2,3-c]azepin-7-karboksilat (Jedinjenje 2)
[0152] Na sobnoj temperaturi, di-terc-butil dikarbonat (569 mg, 2.61 mmol) je dodat u rastvor 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (300 mg, 1.30 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 2 (230 mg, prinos: 53.5%).
[0153] MS (ESI): Izrač. zaC13H18BrNO2S 331; Nađeno 276 [M-56]<+>.
Drugi korak: terc-butil-2-fluoro-4,5,6,8-tetrahidro-7H-tieno[2,3-c]azepin-7-karboksilat (jedinjenje 3)
[0154] Jedinjenje 2 (1.2 g, 3.63 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL), temperatura je snižena na -78°C u atmosferi azota, i dodat je n-butillitijum (2.4 M, 3.0 mL) u kapima. Reakcija je održavana na -78°C u toku pola sata, i zatim je u kapima dodat rastvor Nfluorobisbenzensulfonamida (2.29 g, 7.26 mmol) u tetrahidrofuranu u reakcioni sistem. Posle dodavanja, smeša je polako podignuta na sobnu temperaturu i reagovala na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanogs natrijum sulfata, proceđena, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3 (400 mg, prinos: 40.7%).
[0155] MS (ESI): Izrač. zaC13H18FNO2S 271; Nađeno 216 [M-56+H]<+>.
Treći korak: 2-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin (Jedinjenje 4)
[0156] Metanolni rastvor hlorovodonične kiseline (4M, 40 mL) je dodat u jedinjenje 3. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku šesnaest sati. Posle koncentrovanja da se ukloni rastvarač, dodat je natrijum bikarbonat da se podesi pH da bude jednaka 8, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 4 (410 mg, prinos: 64.9%).
[0157] MS (ESI): Izrač. zaC8H10FNS 171; Nađeno 172 [M+H]<+>.
Četvrti korak: N-(4-(2-fluoro-4,5,6,8-tetrahidro-7H-tieno[2,3-c]azepin-7-il) -2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (Jedinjenje 03042)
[0158] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamid (712 mg, 2.40 mmol), natrijum tercbutoksid (921 mg, 9.59 mmol), metansulfonska kiselina (2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksi-1,1’-vezani bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladijum(II) (201 mg, 0.24 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4 (410 mg, 2.40 mmol) u terc-butanolu (20 mL) u atmosferi azota. Smeša je reagovala na 90°C u toku šesnaest sati. Pošto je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, filtrat je koncentrovan u vakuumu da se ukloni rastvarač, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim odvojen preparativnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 03042 (32.7 mg, prinos: 3.5%).
[0159] MS (ESI): Izrač. zaC22H29FN2OS 388; Nađeno 389 [M+H]<+>.
[0160] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.75 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
Primer 10 Dobijanje jedinjenja 03043
[0161]
Korak prvi: 2-hloro-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-on (jedinjenje 2)
[0162] N-hlorosukcinimid (32 g, 0.24 mol) je dodat u rastvor 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (25 g, 0.16 mol) u sirćetnoj kiselini (50 mL), reakciona smeša je zagrejana do 50 ° C i reagovala u toku noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana, dodati su voda i etil acetat za ekstrakciju, i ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen, i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 2 (19 g, prinos: 62%).
[0163] MS (ESI): Izrač. za C8H7ClOS 186; Nađeno 187 [M+H]<+>.
Drugi korak: 2-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-on (jedinjenje 3)
[0164] Uz hlađenje ledom, natrijum azid (10 g, 0.15 mol) je polako dodat u rastvor jedinjenja 2 (14 g, 0.07 mol) u hlorovodoničnoj kiselini (100 mL), i reakciona smeša je omogućeno da reaguje u toku noći na sobnoj temperaturi. Odgovarajuća količina leda i zasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata su dodate da se podesi pH da bude veća od 7, smeša je ekstrahovana, osušena, proceđena, i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3 (6 g, prinos: 40%).
[0165] MS (ESI): Izrač. zaC8H8ClNOS 201; Nađeno 202 [M+H]<+>.
Treći korak: 2-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin (Jedinjenje 4)
[0166] Uz hlađenje ledom, jedinjenje 3 (6 g, 29.8 mmol) je polako dodato u suspenziju litijum aluminijum hidrida (5.6 g, 147 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), i smeša je mešana na 70°C u toku 1 sat, zatim su polako dodati voda (5.6 mL), vodeni rastvor natrijum hidroksida (15%, 5.6 mL) i voda (16.8 mL) uzastopno, zatim je dodato dovoljno anhidrovanog magnezijum sulfata, smeša je proceđena, koncentrovana, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo Jedinjenje 4 (3 g, prinos: 53.7%).
[0167] MS (ESI): Izrač. za C8H10ClNS 187; Nađeno 188 [M+H]<+>.
Četvrti korak: N-(4-(2-chloro-4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-il) -2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (Jedinjenje 03043)
[0168] Intermedijer N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamid (3.6 g, 12 mmol) i natrijum terc-butoksid (3.5 g, 36 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4 (1.7 g, 9 mmol) u terc-butanolu (50 mL). Pošto je azot zamenjen tri puta, dodata je metansulfonska kiselina (2-dicikloheksilfosfino-2’ ,6’ -diizopropoksi -1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladijum(II) (1.29 g, 1.53 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 85°C pod zaštitom azota i reagovala u toku noći, proceđena i koncentrovana da se ukloni rastvarač. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da se dobije sirovo jedinjenje 03043, koje je dalje prečišćeno preparativnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 03043 (600 mg, prinos: 16.7%).
[0169] MS (ESI): Izrač. zaC22H29ClN2OS 404; Nađeno 405 [M+H]<+>.
[0170] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.92 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.88 (s, 2H), 1.13 (s, 9H).
Primer 11 Dobijanje jedinjenja 03044
[0171]
2
Korak prvi: Metil 3-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)prop-1-in-1-il)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 2)
[0172] N-terc-butoksikarbonilaminopropin (8.4 g, 54 mmol), kupro jodid (0.86 g, 4.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.7 g, 2.3 mmol) i DIEA (8.8 g, 68 mmol) su pojedinačno tim redom dodati u rastvor metil estra 3-bromotiofen-2-karboksilne kiseline (10.0 g, 45 mmol) u acetonitrilu (100 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 80 ° C pod zaštitom azota i reagovala u toku 16 sati. Ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana u vakuumu da se ukloni rastvarač, i prečišćena hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 3 (6.0 g, prinos: 45.2%) kao žuto ulje.
[0173] MS (ESI): Izrač. za C14H17NO4S 295; Nađeno 318 [M+Na]<+>.
Drugi korak: Metil 3-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)propil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 3)
[0174] Paladijum ugljenik (600 mg) je dodat u rastvor jedinjenja 2 (6.0 g, 0.02 mol) u metanolu (40 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod 0.4 MPa atmosferom vododnika u toku 16 sati, proceđena pod pritiskom, filtrat je koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije žuto uljasto jedinjenje 3 (6.0 g, prinos:100%).
[0175] MS (ESI): Izrač. zaC14H21NO4S 299; Nađeno 322 [M+Na]<+>.
Treći korak: Metil 3-(3-aminopropil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 4)
[0176] 2M rastvor trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (50 mL) je dodat u jedinjenje 3 (6.0 g, 0.02 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje 4 (4.0 g, prinos: 100%).
[0177] MS (ESI): Izrač. zaC9H13NO2S 199; Nađeno 200 [M+H]<+>.
Četvrti korak: 4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-on (jedinjenje 5)
[0178] Natrijum metoksid (3.2 g, 0.06 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 4 (4.0 g, 0.02 mol) u metanolu (50 mL). Smeša je zagrejana do 70°C i mešana u toku 5 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 5 kao žuto ulje (2.8 g, prinos: 83.8%).
[0179] MS (ESI): Izrač. zaC8H9NOS 167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Korak peti: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin (jedinjenje 6)
[0180] Litijum aluminijum hidrid (1.9 g, 0.05 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 5 (2.8 g, 17 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) u vodenom kupatilu. Smeša je kontinualno mešana u toku 0.5 sati, i zatim zagrejana na 80°C i reagovala u toku 2 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena, rastvarač je koncentrovan u vakuumu, i prečišćena hromatografijom na koloni da se dobije beličasto čvrsto jedinjenje 6 (2.18 g, prinos: 83.8%).
[0181] MS (ESI): Izrač. zaC8H11NS 153; Nađeno 154 [M+H]<+>.
Šesti korak: 2-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin (jedinjenje 7)
[0182] Koncentrovana hlorovodonična kiselina(1 mL) je dodata u rastvor jedinjenja 6 (2.0 g, 0.013 mol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta i koncentrovana da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 mL) i dodati su sirćetna kiselina (15 mL), i NCS (1.58 g, 0.012 mol) u partijama. Smeša je reagovala na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije beličasto čvrsto jedinjenje 7 (2.1 g, prinos: 86.4%).
[0183] MS (ESI): Izrač. zaC8H10ClNS 187; Nađeno 188 [M+H]<+>.
Sedmi korak: N-(4-(2-chloro-4,5,6,8-tetrahidro-7H-tieno[2,3-c]azepin-7-il) -2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (Jedinjenje 03044)
[0184] Ruphos-Pd-G3 (940 mg, 11 mmol), natrijum terc-butoksid (4.3 g, 45 mmol) i jedinjenje 8 (4.67g, 15 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 7 (2.1 g, 11 mmol) u terc-butanolu (40 mL), smeša je zagrejana do 90°C pod azotom i mešana u toku noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, isprana sa etil acetatom, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Flash da bi se dobilo bledo žuto jedinjenje 03044 (540 mg, prinos: 12.2%).
[0185] MS (ESI): Izrač. zaC22H29ClN2OS 404; Nađeno 405 [M+H]<+>.
[0186] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.53(s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.84 -3.75 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.75 -1.65 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
Primer 12 Dobijanje jedinjenja 03045
[0187]
Korak prvi: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-on (jedinjenje 2)
[0188] Uz hlađenje ledom, natrijum azid (15 g, 250 mmol) je dodat u rastvor 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (15 g, 98 mmol) u hlorovodoničnoj kiselini (100 mL) u partijama, reakciona smeša je reagovala tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodate su kockice leda, i pH je podešena da bude viša od 7 sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum karbonata, ekstrahovana sa dihlorometanom, osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, proceđena, koncentrovana, i podvrgnuta hromatografiji na koloni silikagela da bi se dobilo sirovo belo čvrsto jedinjenje 2 (13 g).
[0189] MS (ESI): Izrač. za C8H9NOS 167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Drugi korak: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin (jedinjenje 3)
2
[0190] Uz hlađenje ledom, jedinjenje 2 (13 g, 78 mmol) je polako dodavano u rastvor litijum aluminijum hidrida (8.9 g, 230 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL), i smeša je zagrejana do 70°C i mešana u toku 1 sata, zatim su polako dodati uzastopno voda (9 mL), vodeni rastvor natrijum hidroksida (15%, 9 mL) i vode (27 mL), zatim je dodato dovoljno anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđeno, koncentrovano, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3 (9 g, prinos: 75%).
[0191] MS (ESI): Izrač. za C8H11NS 153; Nađeno 154 [M+H]<+>.
Treći korak: 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin (jedinjenje 4)
[0192] Hlorovodonična kiselina (2.3 g, 62 mmol) je dodata u rastvor 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepina (8 g, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Posle koncentrovanja da bi se uklonio višak hlorovodonične kiseline, uzastopno su dodati sirćetna kiselina (10 mL) i N-bromosukcinimid (12 g, 68 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata, i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata da se podesi pH da bude veći od 7, i sledeći korak reakcije je izveden bez prečišćavanja.
[0193] MS (ESI): Izrač. za C8H10BrNS 230.9; Nađeno 231.9 [M+H]<+>.
Četvrti korak: terc-butil 2-bromo-4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-karboksilat (jedinjenje 5)
[0194] BOC-anhidrid (19 g, 87 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 4 (8 g, 35 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL), smeša je reagovala na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, koncentrovana, i podvrgnuta hromatografiji na koloni da bi se dobilo sirovo belo čvrsto jedinjenje 5 (15 g).
[0195] MS (ESI): Izrač. za C13H18BrNO2S 331; Nađeno 276 [M-56+1]<+>.
Korak peti: terc-butil 2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-karboksilat (Jedinjenje 6)
[0196] Kalijum karbonat (2.5 g, 18 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 5 (2 g, 6 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL), zamenjen je azot tri puta, i zatim su dodati 2,4,6-tri metil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (3 g, 24 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (2 g, 1.8 mmol). Reakciona smeša je reagovala u toku noći na 120°C, proceđena, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da se dobije sirovo jedinjenje 6 (400 mg).
[0197] MS (ESI): Izrač. za C14H21NO2S 267; Nađeno 212 [M-56+1]<+>.
Šesti korak: 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin (Jedinjenje 7)
[0198] Hlorovodonična kiselina (1.87 mL, 7.49 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 6 (400 mg, 1.49 mmol) u metanolu (20 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat, koncentrovana da se ukloni višak hlorovodonične kiseline, i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata da se podesi pH da bude viša od 7, smeša je ekstrahovana, osušena, i koncentrovana, i odstatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo sirovo jedinjenje 7 (270 mg).
[0199] MS (ESI): Izrač. zaC9H13NS 167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Sedmi korak: N-(2,6-dimetil-4-(2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5H-tieno[3,2-c ]azepin-5-il)fenil)-3,3-dimethilbutanamid (Jedinjenje 03045)
[0200] Intermedijer N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamid (528 mg, 1.78 mmol) i natrijum terc-butoksid (620 mg, 6.5 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 7 (270 mg, 1.62 mmol) u tercbutanolu (30 mL), tri puta je zamenjen azot, zatim je dodata metanesulfonska kiselina (2-
2
dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksi -1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladijum(II) (229 mg, 0.27 mmol), reakciona smeša je zagrejana do 95°C uz zaštitu azotom i reagovala preko noći, proceđena i koncentrovana da se ukloni rastvarač. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da se dobije sirovo jedinjenje 03045, koje je dalje prečišćeno preparativnom hromatogradijom da bi se dobilo jedinjenje 03045 (15 mg, prinos: 2.4%).
[0201] MS (ESI): Izrač. zaC23H32N2OS 384; Nađeno 385 [M+H]<+>.
[0202] 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.04 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.96 -3.92 (m, 2H), 3.04 -3.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.07 (s, 2H), 1.15 (s, 9H).
Primer 13 Dobijanje jedinjenja 03046
[0203]
Korak prvi: 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-8H tieno[2,3-c]azepin-8-on (jedinjenje 2)
[0204] Kalijum karbonat (2.5 g, 0.018 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 1 (1.5 g, 0.006 mol) u 1,4-dioksanu (50 mL), azot je zamenjen tri puta, i zatim su dodati tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (1.42 g, 0.0012 mol) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (775 mg, 0.006 mol), reakciona smeša je reagovala u toku noći na 100°C, zatim je proceđena, ekstrahovana, i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo sirovo jedinjenje 2 (1.5 g).
[0205] MS (ESI): Izrač. za C9H11NOS 181; Nađeno 182 [M+H]<+>.
Drugi korak: 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepin (Jedinjenje 3)
[0206] Uz hlađenje ledom, jedinjenje 2 (1.5 g, 0.008 mol) je polako dodato u suspenziju litijum aluminijum hidrida (0.9 g, 0.024 mol) u tetrahidrofuranu (50 mL). Smeša je mešana na 70°C u toku 1 sat, i zatim su polako uzastopno dodati voda (1 mL), vodeni rastvor natrijum hidroksida (15%, 1 mL) i voda (3 mL), i zatim je dodata dovoljna količina magnezijum sulfata, proceđena, koncentrovana, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 8 (500 mg, prinos: 36.5%).
[0207] MS (ESI): Izrač. za C9H13NS 167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Treći korak: N-(2,6-dimetil-4-(2-metil-4,5,6,8-tetrahidro-7H-tieno[2,3-c ]azepin-7-il)fenil)-3,3-dimetil butanamid (Jedinjenje 03046)
[0208] Intermedijer N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamid (897 mg, 3 mmol) i natrijum terc-butoksid (1.05 g, 10.9 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 3 (500 mg, 2.7 mmol) u terc-butanolu (50 mL). Posle zamene azota tri puta, dodata je metansulfonska kiselina (2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksi -1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladijum(II)(390 mg,0.46 mmol). Reakciona smeša je reagovala u toku noći na 95°C uz zaštitu azotom, proceđena i koncentrovana da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo sirovo jedinjenje 03046, koje je dalje prečišćeno preparativnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 03046 (46 mg, prinos: 4.3%).
[0209] MS (ESI): Izrač. zaC23H32N2OS 384; Nađeno 385 [M+H]<+>.
2
[0210] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.79-6.74 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
Primer 14 Dobijanje jedinjenja 03049
[0211]
Korak prvi: 2-hloro-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-on (jedinjenje 2)
[0212] N-hlorosukcinimid (3.2 g, 23.96 mmol) je dodat u rastvor 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (3.0 g, 19.74 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) u partijama, reakciona smeša je zagrejana do 50 °C i reagovala u toku 16 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena da se ukloni većina rastvarača, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, proceđena, koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 2 (3.6 g sirovi proizvod, prinos: 100%).
[0213] MS (ESI): Izrač. za C8H7ClOS 186; Nađeno 187 [M+H]<+>.
Drugi korak: 2-hloro-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ketoksim (jedinjenje 3)
[0214] Hidroksilamin hidrohlorid (3.9 g, 56.52 mmol) i natrijum acetat (4.6 g, 56.52 mmol) su dodati u rastvor koji se meša jedinjenja 2 (3.6 g, 19.30 mmol) u etanolu (50 mL) i vodi (10 mL), i smeša je zagrejana do refluksa u toku 1 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3 (3.9 g sirovi proizvod, prinos: 100%).
[0215] MS (ESI): Izrač. za C8H8ClNOS 201; Nađeno 202 [M+H]<+>..
Treći korak: 2-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin (Jedinjenje 4)
[0216] U ledenom vodenom kupatilu, dodat je u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida u nheksanu (1 mol/L, 10 mL) u rastvor jedinjenja 3 (1.0 g, 4.90 mmol) u dihlorometanu (30 mL). Smeša je polako podignuta na sobnu temperaturu pod zaštitom azota, i mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Zatim je temperatura snižena na 0°C, uzastopno su polako dodati voda (0.4 mL), vodeni rastvor natrijum hidroksida (15%, 0.4 mL) i voda (1.0 mL), zatim je dodato dovoljno anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđena, koncentrovana, ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi se dobilo jedinjenje 4 (340 mg, prinos: 36.6%).
[0217] MS (ESI): Izrač. zaC8H10ClNS 187; Nađeno 188 [M+H]<+>.
Četvrti korak: N-(4-(2-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-il) -2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (Jedinjenje 03049)
2
[0218] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamid (1.19 g, 4.00 mmol), natrijum tercbutoksid (1.03 g, 10.70 mmol), metansulfonska kiselina (2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksi-1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladijum(II) (224 mg, 0.27 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 5 (500 mg, 2.67 mmol) u terc-butanolu (20 mL) pod atmosferom azota. Smeša je reagovala na 90°C u toku šesnaest sati. Pošto je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, filtrat je koncentrovan in vacuo da se ukloni rastvarač, i ostatak je pročišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim odgvojen prepatativnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 03049 (27.02 mg, prinos: 2.5%).
[0219] MS (ESI): Izrač. zaC22H29ClN2OS 404; Nađeno 405 [M+H]<+>.
[0220] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.67 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.72-1.71 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
Primer 15 Dobijanje jedinjenja 03058
[0221]
Korak prvi: 2-(aminometil)-5-fluorofenol (Jedinjenje 2)
[0222] Hidroksilamin hidrohlorid (1.5 g, 21.59 mmol) i natrijum acetat (2.34 g, 28.54 mmol) su dodati u rastvor 4-fluoro-2-hidroksi benzaldehida (1.0 g, 7.14 mmol) u etanolu (50 mL), i smeša je zagrejana do refluksa u toku dva sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (50 mL), i dodati su koncentrovana hlorovodonična kiselina(3.5 mL) i 10% paladijum na ugljeniku (300 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom 0.4 MPa vodonika u toku 16 sati, proceđena pod pritiskom, i filtrat je podešen na pH 8 sa natrijum bikarbonatom. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 2 (1.0 g, prinos: 100%).
[0223] MS (ESI): Izrač. za C7H8FNO 141; Nađeno 125 [M-NH2]<+>.
Drugi korak: 8-fluoro-4,5-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-3(2H)-on (Jedinjenje 3)
[0224] Hloroacetil hlorid (88 mg, 0.78 mmol), kalijum karbonat (294 mg, 2.13 mmol) i tetrabutil amonijum bromid (23 mg, 0.071 mmol) su tako dodati u rastvor jedinjenja 2 (100 mg, 0.71 mmol) u acetonitrilu (10 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 80 ° C pod zaštitom azota i reagovala u toku 16 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena pod pritiskom, filtrat je koncentrovan in vacuo, i prečišćena hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 3 (80 mg, prinos: 62.5%).
2
[0225] MS (ESI): Izrač. zaC9H8FNO2181; Nađeno 182 [M+H]<+>.
Treći korak: 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (Jedinjenje 4)
[0226] Jedinjenje 3 (800 mg, 2.99 mmol) je dodato u suspenziju litijum tetrahidroaluminijuma (420 mg, 11.05 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati pod atmosferom azota. Reakcioni sistem je zaustavljen sa vodom (0.42 mL), 15% natrijum hidroksidom u vodi (0.42 mL) i vodom (1.26 mL), osušena preko anhidrovanog magnesium sulfata, proceđena prod pritiskom. Filter kolač je ispran sa dihlorometanom, filtrat je koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 4 (583 mg, prinos: 79.0%).
[0227] MS (ESI): Izrač. zaC9H10FNO 167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Četvrti korak: N-(4-(8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbut anamid (Jedinjenje 03058)
[0228] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamid (1.04 g, 3.49 mmol), natrijum tercbutoksid (1.34 g, 13.97 mmol), metansulfonska kiselina (2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksi-1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladijum(II) (292 mg, 0.35 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4 (583 mg, 3.49 mmol) u terc-butanolu (20 mL) pod atmosferom azota. Smeša je reagovala na 90°C u toku šesnaest sati. Pošto je smeša bila ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se uklono rastvarač, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim odvojen prepatativnom hromatogradijom da bi se dobilo jedinjenje 03058 (78.91 mg, prinos: 5.9%).
[0229] MS (ESI): Izrač. zaC23H29FN2O2384; Nađeno 385 [M+H]<+>.
[0230] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.41-7.31 (m, 1H), 6.75-6.61 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.14 (s, 9H).
Primer 16 Dobijanje jedinjenja 03059
[0231]
Korak prvi: 7-fluorohroman-4-oksim (Jedinjenje 2)
[0232] Na sobnoj temperaturi, natrijum acetat (1.6 g, 19.7 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (1.3 g, 19.7 mmol) i voda (2 mL) su tako dodati u rastvor 7-fluorohroman-4-ona (1.0 g, 6.5 mmol) u etanolu (10 mL), reakciona smeša je zagrejana do 90°C i reagovala u toku 2 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena, koncentrovana, i prečišćena pomoću Flash-a da bi se dobilo čvrsto jedinjenje 2 (1.10 g, prinos: 93.4%).
[0233] MS (ESI): Izrač. za C9H8FN02181; Nađeno 182 [M+H]<+>.
Drugi korak: 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin (Jedinjenje 3)
[0234] U ledenom kupatilu, rastvpr diizobutillaluminijum hidrida (1 N, 30.37 mL) je polako dodat u rastvor jedinjenja 2 (1.1 g, 6.07 mmol) u dihlorometanu (30 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod zaštitom azota u toku 5 sati, zatim su uzastopno dodati voda (1.2 mL), 10% natrijum hidroksid (1.2 mL) i voda (3.6 mL), mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, proceđena. Filter kolač je isrpan sa etil acetatom, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, ispran sa zasićenim rastvorom soli, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, koncentrovan, i prečišćen pomoću Flash-a da se dobije jedinjenje 3 (0.9 g, prinos: 88.3%).
[0235] MS (ESI): Izrač. za C9H10FN0167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Treći korak: N-(4-(8-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-5(2H)-il)-2, 6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (Jedinjenje 03059)
[0236] Ruphos-Pd-G3 (150.5 mg, 0.18 mmol), natrijum terc-butoksid (695 mg, 7.16 mmol) i jedinjenje 4 (586 mg, 1.79 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 3 (300 mg, 1.79 mmol) u terc-butanolu (10 mL). Smeša je mešana u toku noći na 80°C pod azotom. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, isprana sa etil acetatom, i koncentrovana ostatak je prečišćen pomoću Flash-a (etil acetat/petroleum etar = 1 / 5) da bi se dobilo svetlo žuto jedinjenje 03059 (470.08 mg, prinos: 78.5%).
[0237] MS (ESI): Izrač. zaC23H29FN2O2384; Nađeno 385 [M+H]<+>.
[0238]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.02 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.50 (s, 1H) ), 4.12 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
Primer 17 Dobijanje jedinjenja 03063
[0239]
Korak prvi: (2-hidroksi-4-metilfenil) terc-butil karbamat (Jedinjenje 2)
[0240] BOC2O (10.63 g, 48.717 mmol) i trietilamin (14.79 g, 146.151 mmol) su dodati u rastvor 2-amino-5-metilfenola 1 (6 g, 48.717 mmol) u dihlorometanu (60 mL). Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana sa vodom i zasičenim rastvorom NaCl, osušena sa Na2SO4, koncentrovana i prečiščena pomoću hromatrografije na koloni (n-heksan/etil acetat=10:1) da bi se dobio terc-butil ester (2-hidroksi-4-metilfenil) karbanata 2 (4.2g, 38%).
[0241] LCMS: [M+Na]<+>= 246.2
Drugi korak: terc-butil (2-(3-bromopropoksi)-4-metilfenil)karbamat (jedinjenje 4)
1
[0242] 1,3-dibromopropan (3.1g, 15.695mmol) i K2CO3(4.96g, 35.874mmol) su dodati u rastvor tercbutil (2-hidroksi-4-metilfenil) karbamata 2 (1g, 4.484mmol) u acetonu (30mL). Smeša je mešana na 75°C u toku 0.5 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa etil acetatom i proceđena. Filtrat je koncentrovana i prečišćen hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat=15:1) da bi se dobio terc-butil (2-(3-bromo-propoksi)-4-metilfenil)karbamat 4 (660mg, 43%), kao bezbojno ulje.
[0243] LCMS: [M+Na]<+>= 366.1.
Treći korak: terc-butil estar 8-metil-3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-5(2H)-karboksilne kiseline (Jedinjenje 5)
[0244] NaH (60%, 307mg, 7.674mmol) je dodat u rastvor terc-butil (2-(3-bromopropoksi)-4-metilfenil)karbamata 4 (660mg, 1.918mmol) u THF-u (20mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 0.5 sati. Smeša je sipana na ledenu vodu, ekstrahovana sa etil acetatom (2x20 mL), isprana sa vodom i zasičenim rastvorm natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanogs natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat=15: 1) da bi se dobio terc-butil ester 8-metil-3,4-dihidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-5(2H)-karboksilna kiselina 5 (385mg, 76%) kao bela čvrsta supstanca.
[0245] LCMS: [M+Na]<+>= 286.2
Četvrti korak: 8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin (Jedinjenje 6)
[0246] 4 ml trifluorosirćetne kiseline je dodato u rastvor terc-butil estra 8-metil-3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-5(2H)-karboksilne kiseline 5 (385mg, 1.464mmol) u dihlorometanu (4mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Smeša je koncentrovana i 30 ml dihlorometana je dodato da se rastvori ostatak. Rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i zasičenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanogs natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat=7:3) da bi se dobio 8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin 6 (175 mg, 73%) kao braon ulje.
[0247] LCMS: [M+H]<+>= 164.2.
Korak peti: N-(2,6-dimetil-4-(8-metil-3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-5(2H)-il)fenil) -3,3-dimetilbutanamid (03063)
[0248] N-(4 -jod-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid 7 (1.12g, 3.25mmol), Pd2(dba)3(229mg, 0.25mmol), Xantphos (289mg, 0.50mmol) ) i t-BuOK (842mg, 7.50mmol) je dodat u rastvor 8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepina 6 (408mg, 2.50mmol) u toluenu (25mL). Smeša je mešana na 100°C u toku 16 sati pod atmosferom azota. Smeša je proceđena, i filtrat je koncentrovan, i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (dihlorometan/metanol=30:1) da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Kromasil-C18 100x21.2mm, 5um mobilna faza: ACN-H2O (0.05%NH3) gradijent: 35-45) da bi se dobilo ciljano jedinjenje 03063 (30.4mg, 0.08mmol, 3%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0249] LCMS: [M+H]<+>= 381.3.
[0250]<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.03-6.74 (m, 3H), 6.48 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.31-1.97 (m, 13H), 1.05 (s, 9H).
Primer 18 Dobijanje jedinjenja 03066
[0251]
2
[0252] Korak prvi: 2-hloro-N-(2-(hidroksimetil)-4-metilfenil)acetamid (Jedinjenje 3) 2-amino-5-metilbenzil alkohol 1 (3.0g, 21.9mmol), 2-hloroacetil hlorid (2.7g, 24mmol) i DIEA (5.66g, 43.8mmol) su rastvoreni u 50mL dihlorometana i mešani na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je zaustavljan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, organski sloj je odvojen i ispran sa vodom (2x50mL) i zasičeni rastvor natrijum bikarbonata (2x50mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat = 5/1) da bi se dobio 2-hloro-N-(2-(hidroksimetil)-4-metilfenil)acetamid 3 (3.6g, 77%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0253] LCMS: [M+H]<+>= 196.1
Drugi korak: 7-metil-1,5-dihidrobenzo[e][1,4]oksazepin-2(3H)-on (Jedinjenje 4)
[0254] Na 0°C, NaH (600mg, 25mmol) je dodat u rastvor 2-hloro-N-(2-(hidroksimetil)-4-metilfenil)acetamid 3 (2.6g, 12.5mmol) u tetrahidrofuranu (60mL), smeša je mešana na 0°C u toku 1 sat, zatim polako zaustavljena dodavanjem vode, i zatim je dodat etil acetat (2x50mL). Organski sloj je isrpan sa vodom (2x50mL) i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x50mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat=3/1) da bi se dobio 7-metil-1,5-dihidrobenzo[e][1,4]oksazepin-2(3H)-on 4 (2.1g, 94%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0255] LCMS: [M+H]<+>= 178.1
Treći korak: 7-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[E][1,4]oksazepin (jedinjenje 5)
[0256] LiAlH4(350mg, 9.15mmol) je polako dodavan u rastvor 7-metil-1,5-dihidrobenzo[e] [1,4]oksazepin-2(3H)-ona 4 (810mg, 4.57mmol) u tetrahidrofuranu na 0°C, reakcija je refluksovana u roku 1 sata. Rastvor je ohlađen do 0°C, i polako su dodati tetrahidrofuran i rastvor Na2SO4. Smeša je mešana u toku 10 minuta i zatim je dodat rastvor Na2SO4. Smeša je proceđena, organski sloj je koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat=5/1) da bi se dobio 7-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e] [1,4] oksazepin 5 (600mg, 80%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0257] LCMS: [M+H]<+>= 164.1
Četvrti korak:
N-(2,6-dimetil-4-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[e][1,4]oksazepin-1(5H)-il)fenil-3,3-dimetilbut anamid (Jedinjenje 03066)
[0258] Rastvor jedinjenja 5 (300mg, 1.84mmol), jedinjenja 6 (762mg, 2.2mmol), Pd2(dba)3(165mg, 0.18mmol), X-Phos (213mg, 0.37mmol) i Cs2CO3(1.2g, 3.68mmol) u toluenu (15 mL) je mešan na 110°C u toku 16 sati. Pošto je reakcioni rastvor ohlađen na sobnu temperaturu, 10 mL etil acetata je dodato u smešu, i dobijena smeša je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (2x20 mL), i osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvor je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC (0.1% FA) da bi se dobilo jedinjenje 03066 (55 mg, 8%) kao bela čvrsta supstanca.
[0259] LCMS: [M+H]<+>= 381.2
[0260]<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.04 (s, 9H).
Primer 19 Dobijanje jedinjenja 03060
[0261]
Korak prvi: 7-fluoro-2H-benzo[1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 2)
[0262] Hloroacetil hlorid (490 mg, 4.33 mmol), kalijum karbonat (1.63 g, 11.82 mmol) i tetrabutil amonijum bromid (126 mg, 0.39 mmol) su tako dodati u rastvor 2-amino-5-fluorofenola (500 mg, 3.94 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 65 ° C pod zaštitom azota i reagovala u toku 15 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena pod pritiskom, filtrat je koncentrovan in vacuo, i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo žuto uljasto jedinjenje (500 mg, prinos: 76.05%).
[0263] MS (ESI): Izrač. za C8H6FNO2167; Nađeno 168 [M+H]<+>.
Drugi korak: 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin (Jedinjenje 3)
[0264] Jedinjenje 2 (500 mg, 2.99 mmol) je dodato u suspenziju litijum tetrahidroaluminijuma (284 mg, 7.48 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati pod atmosferom azota. Reakcioni sistem je zaustavljen sa vodom i 15% vodenim rastvorom natrijum hidroksida, proceđen pod pritiskom, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 3 kao žuto ulje (252 mg, prinos: 55.01%).
[0265] MS (ESI): Izrač. zaC8H8FNO 153; Nađeno 154 [M+H]<+>.
Treći korak: N-(2,6-dimetil-6-(1-terc-butilacetyl)aniline)) 4-(7-fluoro-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4] oksazin (Jedinjenje 03060)
[0266] Jedinjenje 4 (532 mg, 1.79 mmol), Pd2(dba)3(126.6 mg, 0.16 mmol), i natrijum terc-butoksid (632.4 mg, 6.52 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 3 (250 mg, 1.63 mmol) u terc-butanolu (5 mL). Smeša je reagovala na 85°C u toku 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativnom visokoefeikanog tečnom hromatografijom da bi se dobilo belo čvrsto jedinjenje 03060 (46.40 mg, prinos: 7.67%).
[0267] MS (ESI): Izrač. zaC22H27FN2O2370; Nađeno 371 [M+H]<+>.
4
[0268] HNMR (400 MHz, CD3Cl3): δ 6.87-6.90 (m, 3H), 6.66-6.48 (m 3H), 4.25 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.18 (s, 9H).
Primer 20 Dobijanje jedinjenja 03037
[0269]
Korak prvi: (E)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on oksim (jedinjenje 2)
[0270] Hidroksilamin hidrohlorid (1.13 g, 16.29 mmol) i natrijum acetat (1.34 g, 16.29 mmol) su dodati u mešani rastvor 7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (1.0 g, 6.79 mmol) u metanolu/vodi (40 mL / 6 mL), i smeša je zagrejana do refluksa u toku dva sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, dodata je voda, proceđena, i filter kolač je osušen da bi se dobilo jedinjenje 2 (1.1 g sirovi proizvod, prinos: 100%).
[0271] MS (ESI): Izrač. za C9H10N2O 162; Nađeno 163 [M+H]<+>.
Drugi korak: (E)-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on-p-toluensulfonil oksim (jedinjenje 3)
[0272] Kalijum hidroksid (381 mg, 6.79 mmol) i voda (10 mL) su dodati u rastvor jedinjenja 2 (1.10 g, 6.79 mmol) u acetonu (25 mL), i zatim je dodat p-toluensulfonil hlorid (1.94 g, 10.18 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa u toku 1 sat. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, dodata je voda, proceđena, i filter kolač je osušen da bi se dobilo jedinjenje 3 (2.1 g sirovi proizvod, prinos: 100%).
[0273] MS (ESI): Izrač. zaC16H16N2O3S 316; Nađeno 317 [M+H]<+>.
Treći korak: 5,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[3,2-b] azepin-6-on (jedinjenje 4)
[0274] Kalijum acetat (1.5 g, 15.28 mmol) je dodat u mešani rastvor jedinjenja 3 (2.1 g, 6.65 mmol) u etanolu/vodi(20 mL / 40 mL). Smeša je zagrejana do refluksa u toku šesnaest sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, dodata je voda, i PH je podešena da bude 10 sa 5N natrijum hidroksidom. Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometan, osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, proceđena, koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, i sirovi proizvod je hromatografisan na koloni da se dobije jedinjenje 4 (750 mg, prinos: 75.0%).
[0275] MS (ESI): Izrač. zaC9H10N2O 162; Nađeno 163 [M+H]<+>.
Četvrti korak: 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepin (jedinjenje 5)
[0276] Rastvor borana u tetrahidrofuranu (1 mol/L, 14 mL) je dodat u kapima u rastvor jedinjenja 4 (750 mg, 4.63 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL). Smeša je kontinualno mešana u toku 0.5 sati, i zatim zagrejana do 60°C i reagovala u toku 2 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena sa metanolom, koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio rastvarač, i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni da bi se dobilo jedinjenje 5 (400 mg, prinos: 58.0%).
[0277] MS (ESI): Izrač. zaC9H12N2148; Nađeno 149 [M+H]<+>.
Korak peti: N-(2,6-Dimetil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pyrido[3,2-b]azepin-5-il)fenil)-3,3-dimetilbutanamid (Jedinjenje 03037)
[0278] U atmosferi azota, N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (160 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3(25 mg, 0.034 mmol), rastvor tri-terc-butilfosfor n-heksana (0.1 mL) i kalijum terc-butoksid (61 mg, 0.54 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 5 (40 mg, 0.27 mmol) u DMSO (2 mL). Smeša je reagovala u mikrotalasnoj na 150°C u toku jednog sata. Pošto je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je zaustavljena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana u vakuumu da se ukloni rastvarač, i ostatak je bio prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dalje prečišćen preparativnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 03030 (13.59 mg, prinos: 11.0%).
[0279] MS (ESI): Izrač. zaC23H31N3O 365; Nađeno 366 [M+H]<+>.
[0280] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H)), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.99-195 (m, 4H), 1.16 (s, 9H).
Test aktivnosti otvarača kalijumovih jonskih kanala (detekcija FDSS/pCELL)
1. eksperimentalna metoda:
1.1 Eksperimentalni postupak
[0281] Priprema ćelija: CHO-KCNQ2 su kultivisane u balonu za kulture od 175 cm<2>, i kada su ćelije narasle do gustine od 60-80%, medijum za kulturu je uklonjen, jednom ispran sa 7 mL PBS (fiziološki rastvor puferovan fosfatima), zatim je dodato 3 mL 0.25% Tripsina za razgradnju. Pošto je razdradnja završena, dodato je 7 mL medujuma za kulturu (90% DMEM/F12 10% FBS 500 μg/mL G418) za neutralizaciju, centrifugirane su u toku 3 minuta pri 800 ob/min. Aspiriran je supernatant, zatim je dodato 5 mL medujuma za kulturu radi resuspendovanja, i zatim su ćelije izbrojane.
[0282] Ćelijsko oblaganje: Gustina do 3310<4>/bunarčiću je podešena prema rezultatima brojanja ćelija. Posle stajanja na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, ćelije su smešte u CO2inkubator na 37°C i inkubirane u toku noći u toku 16-18 sati. Ćelijska gustina je dostigla oko 80%.
[0283] Inkubacija fluorescentne boje: Medijum za ćelijsku kulturu je odbačen, dodat je pufer za punjenje 80 μL/bunarčiću, i ćelije su inkubirane u mraku na sobnoj temperaturi u toku 60 minuta.
[0284] Inkubacija jedinjenja: odbačen je pufer za punjenje, dodato je 80 μL/bunarčiću rastvora pripremljenog jedinjenja, inkubirano na sobnoj temperaturi i u mraku u toku 20 minuta.
[0285] Sakupljanje podataka fluorescencije: FDSS/mCELL instrument za fluorescenciju u realnom vremenu je korišćen za beleženje signala, gde je ekscitaciona talasna dužina bila 480 nm, emisiona talasana dužina je bila 540 nm, i signali su beleženi 1 put po sekundi, pošto je početna linija beležena u toku 10 sekundi, počelo je dodavanje 20 μL/bunarčiću stimulacionog pufera, i zatim je signal kontinualno beležen do kraja od 180 sekundi.
1.2 Priprema rastvora
[0286] pufer za punjenje: 10mL/ploči, postupak pripremanja je bio kao što sledi:
[0287] Uzorak pufera za testiranje:100mL/ploči, postupak pripremanja je bio kao što sledi:
[0288] Pufer za stimulaciju:5mL/ploči, postupak dobijanja je bio kao što sledi:
[0289] Gornji pufer je bio iz komercijalno dostupnog kita, ime kita je bilo FluxOR test za kalijum jonske kanale, brend proizvođača je bio Invitrogen, broj proizvoda je bio F10017, broj partije je bio 913728.
1.3 Dobijanje jedinjenja
[0290] 20 mM matične tečnosti jedinjenja u DMSO je pripremljeno, 10 μL 20 mM matične tečnosti jedinjenja je uzeto i dodato u rastvor 20 μL DMSO rastvora, serijski razblaženo 3 puta do 8 intermedijernih koncentracija; zatim srednja koncentracija jedinjenja je uzeta puferom za testiranje, razblažena od 200 puta da bi se dobila krajnja koncentracija za testiranje.80 μL je uzeto i dodato na ploču za testiranje.
[0291] Najviša koncentracija za testiranje je bila 100 mM, praćeno sa 100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.137, 0.045 mM, ukupno 8 koncentracija. Svaka koncentracija 3 ponovljene rupe.
[0292] Sadržaj DMSO u krajnjoj testiranoj koncentraciji nije premašio 0.5%. Ova koncentracija DMSO nije imala efekat na KCNQ2 kalijumov kanal.
1.4 analiza podataka
[0293] Eksperimentalni podaci su analizirani sa softverom Excel 2007 i GraphPad Prism 5.0, i odnos od 180 sekundi je bio izračunat da bi se izačunao efekat eksitacije. Efekat eksitacije jedinjenja je izračunat sledećom formulom:
1.5 Kontrola kvaliteta
[0294]
Okolina: Temperatura oko 25°C
Reagens: FluxORTM Detekcioni Kit (Invitrogen, Cat #F0017)
Eksperimentalni podaci u izveštaju mogu ispunjavati sledeći kriterijum: Z’ Factor> 0.5
2. Rezultati određivanja: videti Tabelu 1 za detalje, gde je manji EC50, bio jača aktivnost odgovarajućeg jedinjenja.
[0295]
Tabela 1. Rezultati testiranja nekih jedinjenja prikazanog pronalaska
[0296] Reference za gornje postupke testiranja:
(1) Zhaobing Gao et al. Journal of Biological Chemistry.2010, 285(36): 28322-28332.
(2) Jinfeng Yue et al. Acta Pharmacologica Sinica.2016, 37:105-110.
[0297] Poznato je iz gornje tabele 1:
1) Upoređivanjem jedinjenja A (strukturne formule:
EC50=0.065 uM) i jedinjenja 03043 (strukturne formule:
EC50=0.023 uM), može se videti da posle podešavanja 6-članog prstena koji sadrži N u jedinjenju u 7-člani prsten, aktivnost dobijenog jedinjenja je značajno povećana oko 2.83 puta (=0.065/0.023); 2) Upoređivanjem jedinjenja B (strukturne formula:
EC50=0.098 uM) i jedinjenja 03058 (strukturne formule:
4
EC50=0.008 uM), može se videti da posle podešavanja 6-članog heterocikla koji sadrži N u jedinjenju u 7-člani heterocikl koji sadrži jedan N i jedan O, aktivnost dobijenog jedinjenja je značajno povećana 12.25 puta (=0.098/0.008);
3) Upoređivanjem jedinjenja 03060 (strukrune formule:
EC50>100uM) i jedinjenja 03059 (strukturne formule:
EC50=0.86 uM), može se videti da kada 6-člani heterocikl sadrži jedan N i jedan O u jedinjenju je podešen na 7-člani heterocikl koji sadrži jedan N i jedan O, aktivnost dobijenog jedinjenja je značajno povećana.
Farmakokinetička ispitivanja jedinjenja 03058
[0298]
1) Svrha istraživanja: Dobijanje farmakokinetičkih karakteristika jedinjenja 03058 na muškim ICR miševima
2) Eksperimentalni sadržaj
6 zdravih muških ICR miševa (opsega telesne mase od 18-22 grama) je uzeto, podeljeni su u 2 grupe (3 miša/grupi, i 3 miša/vremenskoj tački), nisu jeli više od 12 sati (samo grupa za oralno davanje), i davano ime je intravenski (0.05mg/kg), oralno (1mg/kg), u vremenskim tačkama 0.083 (samo intravensko davanje), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 (samo oralno davanje). Posle 8 i 24h, krv je sakupljena srčanom punkcijom. Bar 0.3 mL kompletne krvi je premešteno u EDTA-K2 antikoagulacionu epruvetu, i u toku pola sata, plazma je sakupljena centrifugiranjem (6000 ob/min, 8 minuta, 4°C), i zamrznuta na -20°C za upotrebu. (Konfiguracija jedinjenja: 5% DMAC+10% Solutol HS 15+85% fiziološki rastvor je korišćen za pripremanje rastvora koji ima koncentraciju iv 0.01 mg/mL i po 0.1 mg/mL).
[0299] Eksperimentalni rezultati: Prema dobijenim podacima koncentracije leka u krvi, model bez odeljaka WinNonlin<®>7.0 softvera (Pharsight, USA) je korišćen da izračuna farmakokinetike parametre posle davanja.
Tabela 2 Farmakokinetički parametri pojedinačne doze 03058 kod muških ICR miševa
[0300] Može se videti iz rezultata iz tabele 2 da jedinjenje 03058 ima dobre farmakokinetičke osobine.
Ispitivanje farmakokinetike jedinjenja 03043 i 03044
[0301]
1) Svrha istraživanja: Da se dobiju farmakokinetičke karakteristike jedinjenja 03043 i 03044 na muškim SD pacovima i njihovo prodiranje u krvno-moždanu barijeru (BBB)
2) Eksperimentalni sadržaj
15 zdravih muških SD pacova (telesna mase od 200-250 g) je skupljeno i podeljeno u 3 grupe.
3 pacova su korišćena za intravensko davanje u grupi 1, 3 pacova su korišćena za oralno davanje u grupi 2, i 9 pacova je korišćeno za određivanje odnosa cerebralne krvi posle oralnog davanja u grupi 3 (3 pacova/vremenskoj tački). Grupa 2 i grupa 3 su gladovale više od 12 sati. Intravenski: 1mg/kg, oralno 5mg/kg, u vremenskoj tački 0.083 (samo grupa 1), 0.25 (samo grupe 1 i 2), 0.5 (samo grupe 1 i 2), 1, 2 (samo grupe 1 i 2). Posle 4, 8 i 24h (samo grupa 1 i grupa 2), krv je sakupljna jungularnom venom ili srčanom punkcijom, i bar 0.3 mL kompletne krvi je sakupljeno u EDTA-K2 antikoagulacione epruvete. U toku pola sata, plazma je sakupljena centrifugiranjem (6000 obrtaja, 8 minuta, 4°C), zamrznuta na -20°C za kasniju upotrebu. U isto vreme, moždano tkivo je sakupljeno iz grupe 3 (vremenske tačke su bile 1, 4, i 8h tim redom), isprano sa normalnim fiziološkim rastvorm, osušeno sa upijajućim papirom, izmereno, i zamrznuto na -20°C za upotrebu. (pripremanje jedinjenja: 5%DMAC+10%Solutol HS 15+85% fiziološki rastvor je korišćen da se pripremi rastvor koji ima koncentraciju iv 0.2 mg/mL i po 0.3 mg/mL).
[0302] Eksperimentalni rezultati: Prema dobijenim podacima koncentracije leka u krvi, model bez odeljaka WinNonlin<®>7.0 softver (Pharsight, USA) je korišćen za izračznavanje farmakokinetičkih parametara posle davanja.
Tabela 3 Farmakokinetički parameti jedne doze kod muških SD pacova
Tabela 4 Plazma (ng/mL) i koncentracija u mozgu (ng/g) u muškim SD pacovima posle jednog oralnog davanja jedinjenja
[0303] Može se videti iz rezultata u tabeli 3 da jedinjenja 03043 i 03044 imaju dobre farmakokinetičke osobine.
[0304] Može se videti iz rezultata u tabeli 4 da posle oralnog davanja jedinjenja 03043 i 03044 muškim SD pacovima, oni imaju dobar odnos cerebralne krvi (1.0-2.4) u svakoj vremenskoj tački. U prethodnim ispitivanjima, mi smo našli da odnos u cerebralnoj krvi jedinjenja A (WO2014/048165 A1) je bio oko 0.5 (odnos cerebralne krvi na 2h je bio 0.56; cerebralni odnos krvi na 4h je bio 0.46). Gornji rezultati sugerišu da, u poređenju sa šestočlanim prstenom jedinjenja A, jedinjenja sa sedmočlanim prstenom 03043 i 03044 imaju bolji odnos cerebralne krvi.
4

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde: prsten B je
    prsten A je prsten tiofena; ili prsten B je
    prsten A je prsten benzena; R1je supstituent na prstenu A; R2je supstituent na prstenu B; R3i R4su supstituenti na šestočlanom prstenu; R1i R2su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenovani C1-6alkil, halogenovani C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkanamino; R3i R4su svaki nezavisno C1-6alkil; Y je CH; Z je (CH2)n, n je 1; R5je C1-6alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: prsten B je
    prsten A je prsten tiofena; R1je supstituent na prstenu A; R2je supstituent na prstenu B; R3i R4su supstituenti na šestočlanom prstenu; R1i R2su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenovani C1-6alkil, halogenovani C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkanamino; R3i R4su svaki nezavisno C1-6alkil; Y je CH; Z je (CH2)n, n je 1; R5je C1-6alkil.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: prsten B je
    prsten A je prsten benzena; R1je supstituent na prstenu A; R2je supstituent na prstenu B; R3i R4su supstituenti na šestočlanom prstenu; R1i R2su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenovani C1-6alkil, halogenovani C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkanamino; R3i R4su svaki nezavisno C1-6alkil; Y je CH; Z je (CH2)n, n je 1; R5je C1-6alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: prsten B je
    prsten A je prsten tiofena; R1je supstituent na prstenu A; R2je supstituent na prstenu B; R3i R4su supstituenti na šestočlanom prstenu; R1i R2su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenovani C1-6alkil, halogenovani C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkanamino; R3i R4su svaki nezavisno C1-6alkil; Y je CH; Z je CH2; R5je C1-6alkil.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: 4
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača i jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  7. 7. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 6 za dobijanje leka za regulaciju jonske struje u kalijumovom kanalu kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20230957A 2018-05-22 2019-05-22 Derivat p-fenilendiamina kao regulator kalijumovih kanala i postupak za njegovo dobijanje i medicinsku primenu RS64710B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810493023 2018-05-22
PCT/CN2019/088012 WO2019223732A1 (zh) 2018-05-22 2019-05-22 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP19808475.8A EP3798220B1 (en) 2018-05-22 2019-05-22 P-phenylenediamine derivative as potassium channel regulator and preparation method and medical application thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64710B1 true RS64710B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=68617196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230957A RS64710B1 (sr) 2018-05-22 2019-05-22 Derivat p-fenilendiamina kao regulator kalijumovih kanala i postupak za njegovo dobijanje i medicinsku primenu

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11365181B2 (sr)
EP (1) EP3798220B1 (sr)
JP (1) JP7294681B2 (sr)
KR (1) KR102599761B1 (sr)
CN (2) CN110511220B (sr)
AU (1) AU2019272383B2 (sr)
BR (1) BR112020023861A2 (sr)
CA (1) CA3101226C (sr)
ES (1) ES2963614T3 (sr)
HR (1) HRP20231475T1 (sr)
PL (1) PL3798220T3 (sr)
RS (1) RS64710B1 (sr)
RU (1) RU2762562C9 (sr)
WO (1) WO2019223732A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110511220B (zh) 2018-05-22 2022-04-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114057641B (zh) * 2020-08-07 2025-02-18 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
US20240317689A1 (en) * 2021-08-26 2024-09-26 Neushen Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd Potassium channel modulator, composition and application
CA3151863C (en) * 2021-10-27 2024-01-02 Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc. Compound as potassium channel regulator and preparation and use thereof
CN113698345B (zh) * 2021-10-27 2022-02-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用
CN116535353A (zh) * 2022-01-25 2023-08-04 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用
WO2024067819A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ223847A (en) * 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
ES2282701T3 (es) * 2002-12-27 2007-10-16 H. Lundbeck A/S Derivados de 1,2,4-triaminobenceno utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central.
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
SG174095A1 (en) 2006-08-23 2011-09-29 Valeant Pharmaceuticals Int Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
CN101578259A (zh) 2006-11-28 2009-11-11 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物
US8367684B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
AR070513A1 (es) 2007-08-01 2010-04-14 Lundbeck & Co As H Uso de abridores de canales de potasio kcnq para reducir los sintomas o tratar desordenes o afecciones en las cuales se encuentra anulado el sis-tema dopaminergico como por ejemplo esquizofrenia y trastorno depresivo mayor
WO2010094645A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
CN108250128A (zh) * 2012-09-27 2018-07-06 江苏先声药业有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN110511220B (zh) 2018-05-22 2022-04-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114786658A (zh) 2019-12-06 2022-07-22 泽农医药公司 Kv7钾离子通道开放剂治疗疼痛的用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019272383B2 (en) 2021-09-23
RU2762562C9 (ru) 2022-04-20
US11365181B2 (en) 2022-06-21
US20220227721A1 (en) 2022-07-21
EP3798220A1 (en) 2021-03-31
EP3798220C0 (en) 2023-08-23
PL3798220T3 (pl) 2024-02-26
US20210163429A1 (en) 2021-06-03
KR102599761B1 (ko) 2023-11-08
JP2021525241A (ja) 2021-09-24
WO2019223732A1 (zh) 2019-11-28
RU2762562C1 (ru) 2021-12-21
US12157726B2 (en) 2024-12-03
KR20210011968A (ko) 2021-02-02
ES2963614T3 (es) 2024-04-01
EP3798220B1 (en) 2023-08-23
HRP20231475T1 (hr) 2024-03-01
CA3101226A1 (en) 2019-11-28
CN110511220B (zh) 2022-04-01
CA3101226C (en) 2023-03-07
CN112119079A (zh) 2020-12-22
CN110511220A (zh) 2019-11-29
JP7294681B2 (ja) 2023-06-20
EP3798220A4 (en) 2022-02-23
AU2019272383A1 (en) 2021-01-14
BR112020023861A2 (pt) 2021-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64710B1 (sr) Derivat p-fenilendiamina kao regulator kalijumovih kanala i postupak za njegovo dobijanje i medicinsku primenu
CN102153562B (zh) 螺-吲哚酮化合物及其作为治疗剂的用途
JP6228310B2 (ja) ピラゾール誘導体及びｄｌｋの阻害剤としてのその使用
CN100582112C (zh) 用作PDE7抑制剂的4-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈衍生物
JP2020164541A (ja) 多環式化合物及びその使用方法
TWI402272B (zh) 作為血清素５-ＨＴ2ｃ受體配位體之噻吩基及吡咯基氮呯及其用途
EP0836688A2 (de) Rotierendes ventil mit schrägem zugang
TW201144323A (en) Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as Beta-secretase modulators and methods of use
CN114591352B (zh) 一种三唑并哒嗪类化合物及其应用
CA2995325A1 (en) Isothiazole derivative
JP2025504538A (ja) カリウムチャネル調節剤としてのアミド系化合物およびその製造と使用
CN114728900A (zh) 杂环类的nmda拮抗剂
JP2025170366A (ja) 例えばうつ病の治療方法において使用するためのｇｐｒ１３９拮抗薬としての３－（（１ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６’－（フェニル）－２ｈ－（１，２’－ビピリジン）－２－オン誘導体および関連化合物
CN116249691B (zh) 双环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
MX2008002365A (es) Antagonistas triciclicos fusionados del receptor glutamato metabotropico 1 como agentes terapeuticos.
ITMI20122221A1 (it) Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende
CN116554249B (zh) 抗病毒化合物及其用途
HK40034196A (en) P-phenylenediamine derivative as potassium channel regulator and preparation method and medical application thereof
CN118852188A (zh) 千金藤素衍生物及其制备方法和医药用途
CN121986105A (en) Benzazepine ketones and uses thereof
HK40089327A (zh) 含螺环类衍生物、其制备方法和应用
HK40089327B (zh) 含螺环类衍生物、其制备方法和应用
AU2010242307A1 (en) Thiophene derivative
WO1996025416A1 (en) Thiophene compounds and medicinal use thereof
MX2011008349A (es) Agonistas y antagonistas inversos de histamina h3 y métodos para utilizarlos.