RS64725B1 - Postupci dovođenja u vezu genskih varijanti sa kliničkim ishodom kod pacijenata koji pate od starosne makularne degeneracije lečenih anti- vegf-om - Google Patents
Postupci dovođenja u vezu genskih varijanti sa kliničkim ishodom kod pacijenata koji pate od starosne makularne degeneracije lečenih anti- vegf-omInfo
- Publication number
- RS64725B1 RS64725B1 RS20230978A RSP20230978A RS64725B1 RS 64725 B1 RS64725 B1 RS 64725B1 RS 20230978 A RS20230978 A RS 20230978A RS P20230978 A RSP20230978 A RS P20230978A RS 64725 B1 RS64725 B1 RS 64725B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- patient
- macular degeneration
- vegf
- vegf inhibitor
- related macular
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/70—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for mining of medical data, e.g. analysing previous cases of other patients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/40—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for data related to laboratory analysis, e.g. patient specimen analysis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Description
Opis
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0001] Makularna degeneracija je ozbiljno medicinsko stanje, u kome se nakuplja intraretinalna tečnost koja može oštetiti mrežnjaču, što dovodi do gubitka vida u centru vidnog polja. Makularna degeneracija može biti dovedena u vezu sa starošću. Prepoznati su "suvi" (neeksudativni) i "vlažni" ("neovaskularni" ili "eksudativni") oblici makularne degeneracije.
[0002] Kod neovaskularne makularne degeneracije, gubitak vida može biti posledica abnormalnog rasta krvnih sudova (horoidalna neovaskularizacija). Proliferaciju abnormalnih krvnih sudova u mrežnjači stimuliše vaskularni endotelni faktor rasta (vascular endothelial growth factor - VEGF). Novi sudovi su krhki, i mogu dovesti do propuštanja krvi i proteina ispod makule. Krvarenje, propuštanje, i ožiljci iz tih krvnih sudova mogu na kraju izazvati nepovratno oštećenje fotoreceptora i brz gubitak vida.
[0003] EYLEA® (aflibercept) injekcija i Lucentis® (ranibizumab) su biološki lekovi koji su odobreni u Sjedinjenim Državama i Evropi za lečenje vlažne makularne degeneracije. Aflibercept i ranibizumab su inhibitori VEGF.
[0004] WO-A-2012/125869 opisuje postupak dovođenja u vezu genotipa i odgovora na Anti-VEGF terapiju kod pacijenata sa eksudativnom AMD ( age-related macular degradation - AMD).. Anti-VEGF terapija (Pegaptanib, ranibizumab i/ili Bevacizumab) je testirana i SNP-ovi (single nucleotide polymorphism - SNP) u genima CFH, ARMS2, C3, CFB i APOE su genotipizovani i utvrđeno je da su dovedeni u vezu sa odgovorom.
[0005] Dokument "MICHAEL B GORIN: "Genetic insights into age-related macular degeneration: Controversies addressing risk, causality, and therapeutics", MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE, vol.
33(4), 2012, pages 467-486 opisuje da je VEGF-D verovatan gen marker za odgovor na Anti-VEGF terapiju kod AMD .
KRATAKA SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima 1 i 14. Dalji aspekti i poželjna izvođenja su definisana u zavisnim patentnim zahtevima. Svi aspekti, izvođenja i primeri ovog opisa pronalaska koji ne potpadaju pod obim priloženih patentnih zahteva ne čine deo pronalaska i samo su dati u ilustrativne svrhe.
[0007] Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje inhibitor vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) za upotrebu u postupku lečenja vlažne makularne degeneracije, postupak obuhvata intravitrealnu primenu inhibitora VEGF na pacijentu, pacijentu koji je prethodno lečen inhibitorom VEGF tokom oko godinu dana, i ima jednu ili više genskih varijanti koje su polimorfizmi pojedinačnog nukleotida izabrani između rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 i rs5962095, pri čemu se nedostatak jedne ili više genskih varijanti odražava kao stalna potreba za agresivnim lečenjem intravitrealnim anti-VEGF sredstvom nakon jedne pune godine doziranja.
[0008] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak dovođenja u vezu genske varijante sa smanjenom intraretinalnom tečnošću kod pacijenta sa vlažnom makularnom degradacijom koji je prethodno lečen inhibitorom VEGF-a tokom oko godinu dana, a postupak obuhvata: izvođenje analiza genotipa na uzorku DNK dobijenom od pacijenta da bi se utvrdilo prisustvo ili odsustvo polimorfizma pojedinačnog nukleotida izabranog između rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 i rs5962095, pri čemu kada pacijent ima gensku varijantu, pacijent je kandidat za intravitrealnu primenu inhibitora VEGF u količini od oko 2 mg kvartalno.
[0009] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjen aflibercept ili ranibizumab sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom.
[0010] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), u poređenju sa odsustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) nakon godinu dana lečenja.
[0011] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa intraretinalnom tečnošću, pri čemu postupak obuhvata: statističko dovođenje u vezu (a) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom sa (b) intraretinalnom tečnošću u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa nižim nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih sa intravitrealnim anti-VEGF sredstvom i koji imaju jednu ili dve kopije alela genske varijante, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih sa intravitrealnim anti-VEGF sredstvom i koji nemaju kopiju alela genske varijante.
KRATAK OPIS NACRTA
[0012] Prateći nacrti, koji su uključeni i čine deo ove specifikacije, prikazuju i služe da objasne principe otkrivenog postupka i kompozicija.
SLIKA 1. Prikazuje pregled statističke studije koja se koristi za identifikaciju genskih varijanti dovedenih u vezu sa odgovorom na anti-VEGF lekove merenjem oštrine vida, anatomskih ishoda i učestalosti lečenja u PREGLEDU 1 studije .
SLIKA 2 prikazuje početne karakteristike i kliničku demografiju PGx Podstudije uključujući pol, starost, rasu, oštrinu vida i tip lezije koje su bile odraz distribucije uočene u kompletnom skupu analize PREGLEDA 1.
SLIKA 3 prikazuje mere kontrole kvaliteta primenjene na SNP-ove na čipu za generisanje konačnog skupa uzoraka za PREGLED 1 studije na 154 lokacije u SAD i Kanadi 15 (~96% nasumičnih pripadnika bele rase).
SLIKA 4 prikazuje mere kontrole kvaliteta primenjene na SNP-ove na čipu za generisanje konačnog skupa uzoraka za PREGLED 1 studije .
SLIKA 5 prikazuje anatomski odgovor, naime X-hromozom SNP (rs2056688), koji je otkrio najveće dovođenje u vezu sa anatomskim ishodom, pokazujući odnos šanse (odds ratio - OR) od 0.2578 i dovođenje u vezu u smeru tačke (p-vrednost 7.27 x 10<-7>) sa prisustvom intraretinalne tečnosti u 52. nedelji.
SLIKA 6 pokazuje da je rs2056688 SNP lociran u nekodirajućem regionu, sa mapiranjem najbližeg relevantnog funkcionalnog gena (X-povezujuća protein kinaza (PRK-X))~400kb ushodno od pretpostavljene varijante.
SLIKA 7 pokazuje da su dodatni susedni SNP-ovi pokazali dozni efekat.
SLIKA 8 prikazuje SNP-ove identifikovane u studiji Primera 1.
DETALJAN OPIS
[0013] Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima 1 i 14. Dalji aspekti i poželjna izvođenja su definisani u zavisnim patentnim zahtevima. Bilo koji aspekti, izvođenja i primeri ovog opisa pronalaska koja ne potpadaju pod obim priloženih patentnih zahteva ne čine deo pronalaska i dati su samo u ilustrativne svrhe.
Otkriveni postupak i kompozicije mogu se lakše razumeti pozivanjem na sledeći detaljan opis posebnih izvođenja i Primer koji je u njih uključen, kao i na Slike i njihov prethodni i sledeći opis.
[0014] Podrazumeva se da otkriveni postupak i kompozicije nisu ograničeni na specifične sintetičke postupke, specifične analitičke tehnike, ili na određene reagense osim ako nije drugačije naznačeno, i, kao takvi, mogu da variraju. Takođe podrazumeva se da je terminologija korišćena ovde samo u svrhu opisa određenih izvođenja i nije namenjena da bude ograničavajuća.
[0015] Podrazumeva se da otkriveni postupci i kompozicije nisu ograničeni na određenu metodologiju, protokole i reagense koji su otkriveni jer oni mogu da variraju. Takođe podrazumeva se da je terminologija korišćena ovde samo u svrhu opisivanja određenih izvođenja, i nije namenjena da ograniči obim ovog pronalaska koji će biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.
[0016] Osim ako nije drugačije izričito navedeno, ni na koji način se ne namerava da se bilo koji postupak ili aspekt koje je ovde iznet, tumači kao da zahteva da se njegovi koraci izvode određenim redosledom. Shodno tome, tamo gde se u zahtevu za postupak ne navodi izričito u patentnim zahtevima ili opisima da koraci treba da budu ograničeni na određeni redosled, ni na koji način se ne nameće zaključak o redosledu, u bilo kom pogledu. Ovo važi za svaku moguću neizraženu osnovu za tumačenje, uključujući pitanja logike dovedena u vezu sa rasporedom koraka ili operativnog toka, jednostavno značenje izvedeno iz gramatičke organizacije ili interpunkcije, ili broja ili tipa aspekata otkrivenih u specifikaciji.
[0017] Otkriveni su materijali, kompozicije, i komponente koji se mogu koristiti za, koji se mogu se koristiti zajedno sa, koji se mogu se koristiti u pripremi za, ili su proizvodi otkrivenog postupka i kompozicija. Ovde su otkriveni ovi i drugi materijali, i podrazumeva se da kada su obelodanjene kombinacije, podskupovi, interakcije, grupe, itd. ovih materijala da, iako specifično pozivanje na svaku od pojedinačnih i kolektivnih kombinacija i permutacija ovih jedinjenja ne može biti eksplicitno otkriveno, svaka je posebno razmatrana i ovde opisana. Na primer, ako se otkrije i diskutuje o antagonistu PRR i diskutuje se o brojnim izmenama koje se mogu napraviti, svaka kombinacija i permutacija antagonista PRR i izmene koje su moguće, su posebno razmatrane osim ako nije posebno naznačeno suprotno. Dakle, ako je otkrivena klasa molekula A, B, i C, kao i klasa molekula D, E, i F i primer kombinovanog molekula, A-D, onda čak i ako svaki nije pojedinačno naznačen, svaki je individualno i kolektivno razmatran. Dakle, u ovom primeru, svaka od kombinacija A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, i C-F su posebno razmatrane i treba ih smatrati otkrivenim iz opisa A, B, i C; D, E, i F; i primer kombinacije A-D. Slično, bilo koji podskup ili njihova kombinacija je takođe posebno razmatrana i opisana. Tako, na primer, podgrupa A-E, B-F, i C-E se posebno razmatra i treba je smatrati otkrivenom iz opisa A, B, i C; D, E, i F; i primer kombinacije A-D. Ovaj koncept se primenjuje na sve aspekte ove prijave uključujući, ali ne ograničavajući se na, korake u postupcima dobijanja i upotrebe otkrivenih kompozicija. Dakle, ako postoji niz dodatnih koraka koji se mogu izvesti, podrazumeva se da se svaki od ovih dodatnih koraka može izvesti bilo kojim specifičnim izvođenjem ili kombinacijom izvođenja otkrivenih postupaka, i da je se svaka takva kombinacija specifično razmatrana i treba je smatrati otkrivenom.
Definicije
[0018] Kao što se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine obuhvataju množinu, osim ako sadržina jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, pozivanje na "farmaceutski nosač" uključuje mešavine dva ili više takvih nosača, i slično.
[0019] Kroz opis i patentne zahteve ove specifikacije, reč "obuhvata" i varijacije reči, kao što su "koja sadrži" i "koja se sastoji", znači "uključuje, ali nije ograničena na," i nije namera da isključi, na primer, druge aditive, komponente, cele brojeve ili korake. Posebno, u postupcima za koje je navedeno da sadrže jedan ili više koraka ili operacija, izričito je predviđeno da svaki korak sadrži ono što je navedeno (osim ako taj korak ne uključuje ograničavajući termin kao što je „sastoji se od“), što znači da svaki korak nije namenjen da isključi, na primer, druge aditive, komponente, cele brojeve ili korake koji nisu navedeni u koraku.
[0020] Opsezi se ovde mogu izraziti od "oko" jedne određene vrednosti, i/ili do "oko" druge određene vrednosti. Kada je takav opseg izražen, on može uključivati od jedne određene vrednosti i/ili do druge određene vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti izražene kao približne vrednosti, korišćenjem prethodnika "oko", podrazumeva se da određena vrednost čini drugo izvođenje. Dalje će se podrazumevati da su krajnje tačke svakog od opsega značajne kako u odnosu na drugu krajnju tačku, tako i nezavisno od druge krajnje tačke. Takođe se podrazumeva da postoji određeni broj vrednosti koje su ovde opisane i da je svaka vrednost takođe ovde opisana kao "oko" te određene vrednosti pored same vrednosti. Na primer, ako je vrednost "10" opisana, onda je opisana i vrednost "oko 10". Takođe se podrazumeva da kada se opiše vrednost koja je „manja od ili jednaka vrednosti’’, vrednost „veća ili jednaka vrednosti“ i mogući rasponi između vrednosti se takođe opisuju, kao što je prikladno podrazumevano stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Na primer, ako je vrednost „10“ opisana, „manja ili jednaka 10“ kao i „veća ili jednaka 10“ se takođe opisuju. Takođe se podrazumeva da se u prijavi, podaci obezbeđuju u više različitih formata, i da ovi podaci, predstavljaju krajnje tačke, početne tačke, i opsege za bilo koju kombinaciju tačaka podataka. Na primer, ako se opiše određena tačka podataka „10“ i određena tačka podataka 15, podrazumeva se da se smatra da je veće od, veće ili jednako, manje od, manje ili jednako, i jednako 10 i 15 opisano i kao između 10 i 15. Takođe se podrazumeva da je svaka jedinica između dve određene jedinice takođe opisana. Na primer, ako su 10 i 15 opisani, onda su 11, 12, 13, i 14 takođe opisani.
[0021] "Neobavezno" ili "po potrebi" znači da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora dogoditi i da opis uključuje slučajeve u kojima se navedeni događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju.
[0022] Reč "ili" kako se ovde koristi označava bilo kog člana određene liste i takođe uključuje bilo koju kombinaciju članova te liste.
[0023] Kako se ovde koristi, termin "subjekat" označava pojedinca. U jednom aspektu, subjekat je sisar koji može biti čovek. U jednom aspektu, subjekat može biti primat koji nije čovek. Primati koji nisu ljudi uključuju marmozete, majmune, šimpanze, gorile, orangutane, i gibone, da pomenemo samo neke. Termin „subjekat“ takođe uključuje domaće životinje, kao što su mačke, psi, itd., stoku (na primer, goveda (krave), konje, svinje, ovce, koze, itd.), laboratorijske životinje (na primer, feretku , činčilu, miša, zeca, pacova, skočimiša, morsko prase, itd.) i ptičiju vrstu (na primer, kokoške, ćurke, patke, fazane, golubove, golubice, papagaje, kakadue, guske, itd.). Subjekti takođe mogu uključivati, ali nisu ograničeni na ribe (na primer, zebricu, zlatnu ribicu, tilapiju, lososa, i pastrmku), vodozemce i gmizavce. Kako se ovde koristi, "subjekat" je isto što i "pacijent", a termini se mogu koristiti naizmenično.
[0024] Termin "polimorfizam" se odnosi na javljivanje jedne ili više genski određenih alternativa sekvenci ili alela u populaciji. „Polimorfno mesto“ je lokus na kome dolazi do divergencije sekvence. Polimorfna mesta imaju najmanje jedan alel. Dialelni polimorfizam ima dva alela. Trialelni polimorfizam ima tri alela. Diploidni organizmi mogu biti homozigotni ili heterozigotni za alelne oblike. Polimorfno mesto može biti malo kao jedan bazni par. Primeri polimorfnih mesta uključuju: polimorfizme dužine restrikcionih fragmenata (restriction fragment lenght polymorphisms - RFLP), varijabilni broj tandemskih ponovaka (variable number of tandem repeats - VNTR), hipervarijabilne regione, mini satelite, dinukleotidne ponovke, trinukleotidne ponovke, tetranukleotidne ponovke, i ponovke jednostavne sekvence. Kako se ovde koristi, pozivanje na "polimorfizam" može da obuhvati skup polimorfizama (tj. haplotip).
[0025] "Polimorfizam pojedinačnog nukleotida (SNP)" može se javiti na polimorfnom mestu koje zauzima jedan nukleotid, što je mesto varijacije između alelnih sekvenci. Mestu mogu prethoditi i mogu slediti visoko konzervisane sekvence alela. SNP može nastati usled supstitucije jednog nukleotida drugim na polimorfnom mestu. Zamena jednog purina drugim purinom ili jednog pirimidina drugim pirimidinom naziva se tranzicija. Zamena purina pirimidinom ili obrnuto naziva se transverzija. Sinonimni SNP-ova odnose se na supstituciju jednog nukleotida drugim u kodirajućem regionu koja ne menja sekvencu aminokiselina kodiranog polipeptida. Nesinonimni SNP-ova odnose se na supstituciju jednog nukleotida drugim u kodirajućem regionu koji menja sekvencu aminokiselina kodiranog polipeptida. SNP takođe može nastati delecijom ili umetanjem nukleotida ili nukleotida u odnosu na referentni alel.
[0026] "Skup" polimorfizama označava jedan ili više polimorfizama, npr., najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, ili više od 6 polimorfizama.
[0027] Kako se ovde koristi, "nukleinska kiselina", "polinukleotid" ili "oligonukleotid" mogu biti polimerni oblik nukleotida bilo koje dužine, mogu biti DNK ili RNK, i mogu biti jednolančani ili dvolančani. Nukleinske kiseline mogu uključivati promotere ili druge regulatorne sekvence. Oligonukleotidi se mogu pripremiti sintetičkim putem. Nukleinske kiseline uključuju segmente DNK, ili njihove komplemente koji obuhvataju ili prate bilo koje od polimorfnih mesta. Segmenti mogu biti između 5 i 100 susednih baza i mogu se kretati od donje granice od 5, 10, 15, 20, ili 25 nukleotida do gornje granice od 10, 15, 20, 25, 30, 50, ili 100 nukleotida ( gde je gornja granica veća od donje granice). Nukleinske kiseline između 5-10, 5-20, 10-20, 12-30, 15-30, 10-50, 20-50, ili 20-100 baza su uobičajene. Polimorfno mesto se može pojaviti u bilo kom položaju segmenta. Pozivanje na sekvencu jednog lanca dvolančane nukleinske kiseline definiše komplementarnu sekvencu i osim kada je drugačiji smisao konteksta, pozivanje na jedan lanac nukleinske kiseline takođe se odnosi na njen komplement.
[0028] "Nukleotid" kako je ovde opisano odnosi se na molekule koji, kada su spojeni, čine pojedinačne strukturne jedinice nukleinskih kiselina RNK i DNK. Nukleotid se sastoji od nukleobaze (azotne baze), šećera sa pet ugljenika (bilo riboze ili 2-deoksiriboze), i jedne fosfatne grupe. „Nukleinske kiseline“ su polimerni makromolekuli napravljeni od nukleotidnih monomera. U DNK, purinske baze su adenin (A) i guanin (G), dok su pirimidinske baze timin (T) i citozin (C). RNK koristi uracil (U) umesto timina (T).
[0029] Kako se ovde koristi, termin "genska varijanta" ili "varijanta" se odnosi na sekvencu nukleotida u kojoj se sekvenca razlikuje od sekvence koja je najzastupljenija u populaciji, na primer za jedan nukleotid, u slučaju SNP-ova opisanih ovde. Na primer, neke varijante ili supstitucije u sekvenci nukleoida menjaju kodon tako da se kodira druga aminokiselina, što dovodi do genske varijante polipeptida. Drugi neograničavajući primeri genskih varijanti uključuju umetanja, delecije, izbacivanja, varijante pomeranja okvira, varijante stop kodona, sinonimne varijante, nesinonimne varijante i varijante broja kopija (npr. delecije i duplikacije). Termin "genska varijanta", takođe se može odnositi na polipeptid u kome se sekvenca razlikuje od sekvence koja je najzastupljenija u populaciji na položaju koji ne menja sekvencu aminokiselina kodiranog polipeptida (tj. konzervisana promena) . Polipeptidi genske varijante mogu biti kodirani haplotipom rizika, kodirani zaštitnim haplotipom, ili mogu biti kodirani neutralnim haplotipom. Polipeptidi genske varijante mogu biti dovedeni u vezu sa rizikom, dovedeni u vezu sa zaštitom ili mogu biti neutralni.
[0030] Pod "izolovanom nukleinskom kiselinom" ili "prečišćenom nukleinskom kiselinom" se podrazumeva DNK koja je oslobođena gena koji, u prirodnom genomu organizma iz kojeg je izvedena DNK pronalaska, prate gen . Termin stoga uključuje, na primer, rekombinantnu DNK koja je ugrađena u vektor, kao što je plazmid ili virus koji se autonomno repliciraju; ili ugrađenu u genomsku DNK prokariota ili eukariota (npr. transgen); ili koja postoji kao poseban molekul (na primer, cDNK ili genomski ili cDNK fragment proizveden PCR-om, cepanjem restrikcijskom endonukleazom, ili hemijski ili in vitro sintezom). Takođe uključuje rekombinantnu DNK koja je deo hibridnog gena koji kodira dodatnu polipeptidnu sekvencu. Termin "izolovana nukleinska kiselina" se takođe odnosi na RNK, npr., molekul iRNK koji je kodiran izolovanim molekulom DNK, ili koji je hemijski sintetizovan, ili koji je odvojen ili suštinski slobodan od bar nekih ćelijskih komponenti, na primer, drugih vrsta molekula RNK ili polipeptidnih molekula.
[0031] Kako se ovde koristi, "lečen" ili "lečenje" se odnosi na medicinski tretman pacijenta sa namerom da se izleči, poboljša, stabilizuje, ili spreči bolest, patološko stanje, ili poremećaj. Ovaj termin uključuje aktivno lečenje, odnosno, lečenje usmereno posebno ka poboljšanju bolesti, patološkog stanja, ili poremećaja, a takođe uključuje i uzročno lečenje, odnosno lečenje usmereno ka uklanjanju uzroka dovedenog u vezu sa bolešću, patološkim stanjem, ili poremećajem. Pored toga, ovaj termin uključuje palijativno lečenje, odnosno lečenje koji je napravljeno za ublažavanje simptoma, a ne za lečenje bolesti, patološkog stanja ili poremećaja; preventivno lečenje, odnosno lečenje usmereno na minimiziranje ili delimično ili potpuno inhibiranje razvoja pridružene bolesti, patološkog stanja ili poremećaja; i pomoćno lečenje, odnosno lečenje koji se koristi da dopuni drugu specifičnu terapiju usmerenu ka poboljšanju dovedenog u vezu sa bolešću, patološkim stanjem, ili poremećajem . U različitim aspektima, termin pokriva bilo koji tretman subjekta, uključujući sisara (npr. čoveka), i uključujući: (i) sprečavanje pojave bolesti kod subjekta koji može biti predisponiran za bolest, ali mu još nije dijagnostikovano da je ima; (ii) inhibiranje bolesti, tj. zaustavljanje njenog razvoja; ili (iii) ublažavanje bolesti, tj. uzrokovanje povlačenja bolesti.
[0032] Termini "primenjivanje", "primenjen" i "primeniti" odnose se na bilo koji postupak primene farmaceutskog preparata na subjektu. Takvi postupci su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti tehnike i uključuju, ali nisu ograničeni na, oralnu primenu, sublingvalnu primenu, trans-bukalnu mukoznu primenu, transdermalnu primenu, primenu inhalacijom, nazalnu primenu, lokalnu primenu, intravaginalnu primenu, oftalmološku primenu, intraauralnu primenu, intracerebralnu primenu, intratekalnu primenu, rektalnu primenu, intraperitonealnu primenu, i parenteralnu primenu, uključujući injekcije kao što je intravenska primena, intra-arterijska primena, intramuskularna primena, intradermalna primena i potkožna primena. Oftalmološka primena može uključivati lokalnu primenu, subkonjunktivnu primenu, sub-Tenonovu primenu, epibulbarnu primenu, retrobulbarnu primenu, intra-orbitalnu primenu i intraokularnu primenu, što uključuje intra-vitrealnu primenu. Primena može biti kontinuirana ili povremena. Pri različitim aspektima, preparat se može primeniti terapeutski; odnosno primenjuje se za lečenje postojeće bolesti ili stanja. U daljim različitim aspektima, preparat se može primeniti profilaktički; odnosno primenjuje se radi sprečavanja bolesti ili stanja.
[0033] Proračuni sličnosti sekvenci ili identičnosti sekvenci između sekvenci (termini se ovde koriste naizmenično) izvode se na sledeći način. Da bi se odredio procenat identiteta dve aminokiselinske sekvence, ili dve sekvence nukleinskih kiselina, sekvence su poravnate radi optimalnog poređenja (npr. razmaci se mogu uvesti u jednu ili obe od prve i druge sekvence aminokiseline ili nukleinske kiseline za optimalno poravnanje i ne-homologne sekvence se mogu zanemariti u svrhu poređenja). Na primer, dužina referentne sekvence koja je poravnata u svrhu poređenja je najmanje 30%, poželjno najmanje 40%, poželjnije najmanje 50%, 60%, i još poželjnije najmanje 70%, 80%, 90 %, 100% dužine referentne sekvence. Zatim se upoređuju aminokiselinski ostaci ili nukleotidi na odgovarajućim položajima aminokiselina ili položajima nukleotida. Kada je položaj u prvoj sekvenci zauzet istim aminokiselinskim ostatkom ili nukleotidom kao odgovarajući položaj u drugoj sekvenci, onda su molekuli identični na tom položaju.
[0034] Procenat identičnosti između dve sekvence je funkcija broja identičnih položaja koji dele sekvence, uzimajući u obzir broj praznina (gaps), i dužinu svake praznine, koji treba da se uvede za optimalno poravnanje dve sekvence.
[0035] Poređenje sekvenci i određivanje procenta identičnosti između dve sekvence može se postići korišćenjem matematičkog algoritma. Na primer, procenat identičnosti između dve aminokiselinske sekvence se određuje korišćenjem algoritma Needleman-a i Wunsch-a (1970, J. Mol. Biol.48: 444-453) koji je ugrađen u GAP program u GCG softverskom paketu, koji koristi matricu Blossum 62 ili matricu PAM250, sa gap weight od 16, 14, 12, 10, 8, 6, ili 4 i length weight od 1, 2, 3, 4, 5, ili 6. Procenat identičnosti između dve nukleotidne sekvence može se odrediti korišćenjem GAP programa u GCG softverskom paketu, korišćenjem NWSgapdna. CMP matricu i gap weight od 40, 50, 60, 70, ili 80 i length weight od 1, 2, 3, 4, 5, ili 6. Posebno poželjan skup parametara (i onaj koji treba da se koristi osim ako nije drugačije naznačeno) je Blossum 62 matrica bodovanja sa gap penalty od 12, gap extend penalty od 4, i gap penalty pomeranja okvira od 5.
[0036] Procenat identičnosti između dve aminokiselinske ili nukleotidne sekvence može se odrediti korišćenjem algoritma E. Meyers-a i W. Miller-a (1989, Cabios, 4: 11-17) koji je ugrađen u program ALIGN (verzija 2.0), koristeći tabelu ostatka mase PAM120, stopu za gap lenght penalty od 12 i gap penalty od 4.
[0037] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju ista značenja koja su obično razumljiva stručnjacima u ovoj oblasti tehnike kojoj pripadaju otkriveni postupak i kompozicije. Iako se bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog postupka i kompozicija, posebno korisni postupci, uređaji, i materijali su kao što je opisano. Ovde se ništa ne može tumačiti kao priznanje da ovaj pronalazak nema pravo da prethodi takvom opisu pronalaska na osnovu prethodnog pronalaska. Ne prihvata se da bilo koja referenca predstavlja prethodno stanje tehnike. U raspravi o referencama navodi se šta tvrde njihovi autori, a podnosioci prijave zadržavaju pravo da osporavaju tačnost i relevantnost citiranih dokumenata. Jasno će se razumeti da, iako se ovde pominje određeni broj publikacija, takva referenca ne predstavlja priznanje da bilo koji od ovih dokumenata čini deo opšteg opšteg znanja u stanju tehnike.
[0038] Stručnjaci u ovoj oblasti tehnike će prepoznati, ili će moći da utvrde koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, mnoge ekvivalente ovde opisanih specifičnih izvođenja postupaka i kompozicija . Namerava se da takvi ekvivalenti budu obuhvaćeni sledećim patentnim zahtevima.
Postupci
[0039] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekta sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koje je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), u poređenju sa odsustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) nakon godinu dana lečenja.
[0040] Primeri anti-VEGF sredstva ili intravitrealnog anti-VEGF sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, bevacizumab, ranibizumab, ramucirumab, aflibercept, sunitinib, sorafenib, vandetanib, vatalanib, tivozanib, aksitinib, imatinib ili pazopanib.
[0041] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: upoređivanje anatomskog ishoda u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koje je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo i koji imaju jednu ili dve kopije alela genske varijante sa anatomskim ishodom populacije subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koje je primenjeno intravitrealno anti- VEGF sredstvo i koji nemaju kopiju alela genske varijante; i statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koje je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom.
[0042] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koje je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo tokom jedne godine sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) kod subjekata koji imaju jednu ili dve kopije alela genske varijante, u poređenju sa nivoom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) kod subjekata koji nemaju kopiju alela genske varijante.
[0043] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: poređenje anatomskog ishoda u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koje je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo i koji imaju jednu ili dve kopije alela genske varijante sa anatomskim ishodom populacije subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koje je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo i koji nemaju kopiju alela genske varijante; i statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koje je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu su uzorci DNK od subjekata genotipizovani pre koraka statističkog dovođenja u vezu. U nekim aspektima, anatomski ishod je povećanje od 15 slova (oštrina vida). U nekim aspektima, učestalost tretmana može odražavati stalne potrebe za agresivnim lečenjem intravitrealnim anti-VEGF sredstvom nakon jedne pune godine doziranja.
[0044] Statističko dovođenje u vezu koje je ovde opisano može uključivati analize logističke regresije, QC genskih podataka uključujući testove Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE), procene identiteta po stanju (identity by state - IBS) i/ili potvrdu pola. Struktura populacije može se proceniti korišćenjem analize glavnih komponenti (principal component analysis - PCA). Statističko dovođenje u vezu može uključiti logističku regresiju sa osnovnim vrednostima i svim potencijalnim varijablama strukture populacije kao kovarijante u modelu.
[0045] U nekim aspektima anatomski ishod predstavlja prisustvo intraretinalnog cistoidnog edema, poboljšanje vida/poboljšane oštrine vida, ili smanjenje intraretinalne tečnosti. Dodatni anatomski rezultati koji se mogu koristiti uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje centralne debljine mrežnjače izmerene optičkom koherentnom tomografijom (optical coherence tomography - OCT), potpuna rezolucija i intraretinalne i subretinalne tečnosti, smanjenje horoidalne neovaskularne površine (choroidal neovascular - CNV), smanjenje ukupne veličine neovaskularnih lezija izmerenih fluorescentnom angiografijom, i smanjenje subretinalnog hiperreflektivnog materijala (subretinal hyperreflectivity - SHM) kao što je izmereno sa OCT-om.
[0046] U nekim aspektima, statističko dovođenje u vezu se može meriti kao p-vrednost. Na primer, mogu se dobiti različite vrste p-vrednosti: jednostavne t-test p-vrednosti za originalne podatke i logtransformisane podatke uz pretpostavku jednakih varijansi, i p-vrednosti chebby checker-a. Ove pvrednosti se mogu predstaviti na pojedinačnoj osnovi, kao i uzimajući u obzir višestruka poređenja. Mix-o-matic postupak se može primeniti da obezbedi dodatne informacije o ovim p-vrednostima. U nekim aspektima, p-vrednost dovedene u vezu je manja ili jednaka 1 x 10<-5>, 1 x 10<-6>, 1 x 10<-7>, 1 x 10<-8>, itd. U nekim aspektima p- vrednost dovedene u vezu je manja ili jednaka 1 x 10<-5>, tj. sugestivna statistička značajnost i 1 x 10<-8>, tj. eksperimentalna statistička značajnost.
[0047] U nekim aspektima, veličina efekta statističkog dovođenja u vezu može se izmeriti kao odnos šansi. Na primer, veličina efekta statističkog dovođenja u vezu može se meriti kao odnos šanse za prisustvo intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, i koji imaju 1 ili 2 kopije alela, prema odnosu šansi za prisustvo intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom i koji nemaju kopiju alela. U nekim aspektima, odnos šanse je manji ili jednak 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 ili 0.9. Posedovanje jedne kopije alela imalo bi manji uticaj od pojedinaca koji imaju dve kopije alela.
[0048] U nekim aspektima, statističko dovođenje u vezu se može izmeriti kao odnos šansi za povećanje od 15 slova (oštrina vida) kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom i koji imaju 1 ili 2 kopije alela, prema odnosu šansi za povećanje od 15 slova kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom
1
lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom i koji nemaju kopiju alela. U nekim aspektima, odnos šansi je veći ili jednak 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8 ili 2.9.
[0049] U nekim aspektima, statističko dovođenje u vezu se može izmeriti kao odnos šansi kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji imaju veće potrebe za stalnim agresivnim lečenjem intravitrealnim anti-VEGF sredstvom i koji imaju 1 ili 2 kopije alela, prema odnosu subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji imaju niže potrebe za stalnim agresivnim lečenjem intravitrealnim anti-VEGF sredstvom i koji nemaju kopiju alela. U nekim aspektima, odnos šansi je manji ili jednak 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, ili 3.2.
[0050] U nekim aspektima, van obima patentnih zahteva, postupci se mogu koristiti za dovođenje u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja. U nekim aspektima, genska varijanta može biti jedan ili više pojedinačnih nukleotidnih polimorfizama.
[0051] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekta sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa smanjenim nivoom prisustva intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), nakon godinu dana lečenja.
[0052] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekta sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa smanjenim nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata koji imaju 1 ili 2 kopije alela genske varijante, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na kojima je primenjivano intravitrealno anti-VEGF sredstvo i koji nemaju kopiju alela genske varijante.
[0053] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), u poređenju sa odsustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) nakon godinu dana lečenja.
[0054] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa smanjenjem intraretinalne tečnosti, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji nisu lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, pri čemu je genska varijanta polimorfizam pojedinačnog nukleotida izabran iz grupe koju čine rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 i rs5962095. U nekim aspektima, genska varijanta je polimorfizam pojedinačnog nukleotida izabran iz grupe koju čine rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722, rs5962095, rs2106124, rs1879796, rs12148845, rs12148100, rs17482885 i rs17629019.
[0055] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), u poređenju sa odsustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) nakon godinu dana lečenja.
[0056] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa intraretinalnom tečnošću, pri čemu postupak obuhvata: statističko dovođenje u vezu (a) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom sa (b) intraretinalnom tečnošću u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa smanjenom intraretinalnom tečnošću kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji nisu lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, pri čemu smanjena intraretinalna tečnost predstavlja poboljšanu oštrinu vida kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji su lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji nisu lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom.
[0057] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), u poređenju sa odsustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) nakon godinu dana lečenja.
[0058] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa intraretinalnom tečnošću, pri čemu postupak obuhvata: statističko dovođenje u vezu (a) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom sa (b) intraretinalnom tečnošću u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa smanjenom intraretinalnom tečnošću kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji nisu lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, pri čemu je p-vrednost dovedene u vezu manja ili jednaka 1 x 10<-6>.
[0059] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), u poređenju sa odsustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) nakon godinu dana lečenja.
[0060] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa intraretinalnom tečnošću, pri čemu postupak obuhvata: statističko dovođenje u vezu (a) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom sa (b) intraretinalnom tečnošću u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa smanjenom intraretinalnom tečnošću kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji nisu lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, pri čemu je odnos šansi smanjene intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom prema smanjenoj intraretinalnoj tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji nisu lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom manji ili je jednak 0.5.
[0061] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na koju je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), u poređenju sa odsustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) nakon godinu dana lečenja.
[0062] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa intraretinalnom tečnošću, pri čemu postupak obuhvata: statističko dovođenje u vezu (a) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom sa (b) intraretinalnom tečnošću u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa smanjenom intraretinalnom tečnošću kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji nisu lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, pri čemu je genska varijanta polimorfizam pojedinačnog nukleotida.
[0063] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa oštrinom vida, anatomskim ishodima ili učestalošću lečenja, pri čemu postupak obuhvata: (a) statističko dovođenje u vezu (i) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom na kojima je primenjeno intravitrealno anti-VEGF sredstvo sa (ii) anatomskim ishodom u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti), u poređenju sa odsustvom intraretinalnog cistoidnog edema (tečnosti) nakon godinu dana lečenja.
1
[0064] Otkriveni su, van obima patentnih zahteva, ovde postupci dovođenja u vezu genske varijante sa intraretinalnom tečnošću, pri čemu postupak obuhvata: statističko dovođenje u vezu (a) jedne ili više genskih varijanti u populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom sa (b) intraretinalnom tečnošću u istoj populaciji subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom, pri čemu je jedna ili više genskih varijanti dovedena u vezu sa smanjenom intraretinalnom tečnošću kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom lečenih intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, u poređenju sa nivoom intraretinalne tečnosti kod subjekata sa neovaskularnom starosnom makularnom degeneracijom koji nisu lečeni intravitrealnim anti-VEGF sredstvom, pri čemu je genska varijanta polimorfizam pojedinačnog nukleotida, pri čemu je polimorfizam pojedinačnog nukleotida izabran iz grupe koju čine od rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 i rs5962095.
Kompleti
[0065] Takođe su, van obima patentnih zahteva, ovde opisani kompleti za korišćenje ovde opisanih postupaka. Ovde opisani kompleti mogu da sadrže testove ili analize za otkrivanje jedne ili više genskih varijanti u uzorku subjekta.
PRIMERI
[0066] Sledeći primeri su izneti kako bi onima koji su prosečni stručnjaci u ovoj oblasti tehnike obezbedili kompletno otkrivanje i opis načina na koji su jedinjenja, kompozicije, članovi, uređaji i/ili postupci za koje se ovde traži zaštita, napravljeni i procenjeni, i kako su namenjeni da budu samo primer pronalaska i nemaju za cilj da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalaskom. Uloženi su napori da bi se osigurala tačnost u pogledu brojeva (npr. količine, temperatura, itd.), ali neke greške i odstupanja treba uzeti u obzir. Osim ako nije drugačije naznačeno, delovi su delovi po masi, temperatura je u °C ili je temperatura okoline, i pritisak je na ili blizu atmosferskog.
[0067] PREGLED 1 i PREGLED 2 su Faza III kliničkog ispitivanja (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) neovaskularne starosne makularne degeneracije (AMD), pri kojoj su subjekti na lečenju primili intravitrealnu injekciju aflibercepta (Heier JS, et al., Am. Acad. Opthalmol.119: 2537 (2012)).
[0068] Svrha ove statističke studije je bila da se identifikuju genske varijante dovedene u vezu sa odgovorom na anti-VEGF lekove izmereno oštrinom vida, anatomskim ishodima i učestalošću lečenja u GLEDIŠTU 1 studije . Pregled PREGLEDA 1 studije je predstavljeno na SLICI 1. PREGLED 1 studije procenjivalo je efikasnost i bezbednost intravitrealne injekcije aflibercepta (IAI) u poređenju sa ranibizumabom za lečenje neovaskularne AMD.
[0069] U 52. nedelji, sve IAI grupe su pokazale slična poboljšanja u svim krajnjim tačkama oštrine vida u poređenju sa Rq4. Učestalost neželjenih efekata na oku bila je slična u svim lečenim grupama; neželjeni efekti koji su se javili kod >10% pacijenata bili su konjuktivno krvarenje , bol u oku, krvarenje u mrežnjači i smanjena oštrina vida.
[0070]) Studija asocijacije čitavog genoma (genome wide association study - GWAS) je sprovedena na 362 pacijenta PREGLEDA 1. Uzorci DNK su genotipizovani korišćenjem Illumina Omni Express Exome čipa. Izvršen je logistička regresija sa osnovnim vrednostima da bi se ustanovilo dovođenje u vezu između genskih varijanti i varijabli efikasnosti. Urađena je GWAS analiza približno 1 milion varijanti. Dovođenje u vezu genskih varijanti i varijabli efikasnosti određena je korišćenjem logističke regresije sa osnovnim vrednostima. Svi kraci tretiranja su kombinovani. Za svaki SNP, genotipovi su kodirani prema aditivnom načinu nasleđivanja. Procenjene su varijante dovedene u vezu sa povećanjem ≥15 ETDRS slova u 52. nedelji, prisustvo intraretinalnog cistoidnog edema (tečnost izmerena optičkom koherentnom tomografijom u vremenskom domenu (time domain optical coherence tomography - TD-OCT)) u nedelji 52 i učestalost lečenja u 96. nedelji. Varijante su takođe bile dovedene u vezu sa opterećenjem lečenja. Posebno, analizirani su pacijenti kojima je bilo potrebno više od 7 injekcija od 52. do 96. nedelje [2. godina studija]. Pored toga, varijante su bile dovedene u vezu sa prisustvom intraretinalnog cistoidnog edema (definisanog kao tečnost) u 52. nedelji. Demografija pacijenata i osnovne karakteristike PREGLEDA 1 su takođe identifikovane. (Videti SLIKU 2). Mere kontrole kvaliteta su primenjene na SNP-ove na čipu da bi se dobio konačni set uzoraka. (Videti SLIKE 3 i 4).
[0071] Anatomski odgovor, naime X-hromozom SNP-a (rs2056688) otkrio je najveće dovođenje u vezu sa anatomskim ishodom, pokazujući odnos šansi (OR) od 0.2578 i dovođenje u vezu u tački (p-vrednost 7.27 x 10<-7>) sa prisustvom intraretinalne tečnosti u nedelji 52. (Videti SLIKU 5).
[0072] Četiri susedna SNP-a (rs5962084, rs5962087, rs5915722, rs5962095) su otkrila slične OR (0.3151-0.3461) i dovođenje u vezu u tačkama (5.48 x 10<-6>– 8.59 x 10<-6>). rs2056688 SNP je lociran u nekodirajućem regionu, sa najbližim relevantnim funkcionalnim genom (X-povezujuća protein kinaza (PRK-X)) sa mapiranjem ~400kb ushodno od pretpostavljene varijante. (Videti SLIKU 6). Dodatni SNP-ovi sa nižom značajnošću pronađeni su dovedeni u vezu sa proporcijom pacijenata sa povećanjem vida od ≥15 ETDRS slova u 52. nedelji i učestalošću lečenja u 96. nedelji.
[0073] Dodatni susedni SNP-ovi su pokazali dozni efekat. Utvrđeno je da povećanje broja varijantnih kopija od 0->1->2 smanjuje verovatnoću dovođenju u vezu tečnosti u 52. nedelji sa -50% na ~25% do ~10%. (Videti SLIKU 7). SLIKA 8 sumira SNP-ove identifikovane u studiji.
[0074] Zaključci: GWAS kod pacijenata sa neovaskularnim AMD-om koji su bili podvrgnuti lečenju sa anti-VEGF u ispitivanju PREGLEDA 1 identifikovao je sugestivno dovođenje u vezu između genske varijante i prisustva intraretinalne tečnosti u 52. nedelji izmerenu pomoću TD-OCT. Varijanta je locirana na položaju na X hromozomu blizu gena za PRK-X, serin/treonin protein kinaze uključene u angiogenezu.
1
Claims (18)
1. Inhibitor vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) za upotrebu u postupku lečenja vlažne makularne degeneracije, postupak obuhvata intravitrealnu primenu inhibitora VEGF na pacijenta, pacijenta koji je prethodno bio lečen intravitrealno sa inhibitorom VEGF oko godinu dana, i ima jednu ili više genskih varijanti koje su polimorfizmi pojedinačnog nukleotida izabrani između rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 i rs5962095, pri čemu nedostatak jedne ili više genskih varijanti odražava stalnu potrebu za agresivnim lečenjem intravitrealnim anti-VEGF sredstvom nakon jedne pune godine doziranja.
2. Inhibitor VEGH za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se inhibitor VEGF primenjuje kvartalno u dozi od 2 mg ili 0.5 mg.
3. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je inhibitor VEGF aflibercept ili ranibizumab.
4. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu se, jedna ili više genskih varijanti određuje genotipizacijom uzorka DNK dobijenog od pacijenta.
5. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je pacijent heterozigotan za jednu ili više genskih varijanti.
6. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je pacijent homozigotan za jednu ili više genskih varijanti.
7. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu pacijent ima rs2056688 polimorfizam pojedinačnog nukleotida.
8. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu pacijent ima rs5962084 polimorfizam pojedinačnog nukleotida.
9. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu pacijent ima rs5962087 polimorfizam pojedinačnog nukleotida.
10. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu pacijent ima rs5915722 polimorfizam pojedinačnog nukleotida.
11. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu pacijent ima rs5962095 polimorfizam pojedinačnog nukleotida.
12. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je inhibitor VEGF ranibizumab.
13. Inhibitor VEGF za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je inhibitor VEGF aflibercept.
14. Postupak dovođenja u vezu genske varijante sa smanjenom intraretinalnom tečnošću kod pacijenta sa vlažnom makularnom degeneracijom koji je prethodno bio lečen intravitrealno sa inhibitorom VEGF oko godinu dana, postupak obuhvata:
izvođenje analize genotipa na uzorku DNK dobijenom od pacijenta da bi se utvrdilo prisustvo ili odsustvo polimorfizma pojedinačnog nukleotida izabranog između rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 i rs5962095,
pri čemu kada pacijent ima gensku varijantu, pacijent je kandidat za intravitrealnu primenu inhibitora VEGF u količini od oko 2 mg kvartalno.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je inhibitor VEGF aflibercept ili ranibizumab.
16. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 14 do 15, pri čemu je pacijent heterozigotan za jednu ili više genskih varijanti.
17. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 14 do 15, pri čemu je pacijent homozigotan za jednu ili više genskih varijanti.
18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 14 do 17, pri čemu se genotipizacija izvodi pomoću čipa.
1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562262589P | 2015-12-03 | 2015-12-03 | |
| US201662291274P | 2016-02-04 | 2016-02-04 | |
| PCT/US2016/064403 WO2017096031A1 (en) | 2015-12-03 | 2016-12-01 | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf |
| EP16823372.4A EP3384049B1 (en) | 2015-12-03 | 2016-12-01 | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS64725B1 true RS64725B1 (sr) | 2023-11-30 |
Family
ID=57758695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230978A RS64725B1 (sr) | 2015-12-03 | 2016-12-01 | Postupci dovođenja u vezu genskih varijanti sa kliničkim ishodom kod pacijenata koji pate od starosne makularne degeneracije lečenih anti- vegf-om |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11769597B2 (sr) |
| EP (3) | EP4559524A3 (sr) |
| JP (5) | JP6855480B2 (sr) |
| KR (4) | KR102183910B1 (sr) |
| CN (2) | CN114712497B (sr) |
| AU (4) | AU2016364817B2 (sr) |
| CA (3) | CA3137326C (sr) |
| DK (1) | DK3384049T3 (sr) |
| ES (1) | ES2956007T3 (sr) |
| FI (1) | FI3384049T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20231379T1 (sr) |
| HU (1) | HUE063335T2 (sr) |
| IL (4) | IL295808B2 (sr) |
| LT (1) | LT3384049T (sr) |
| MX (3) | MX2018006740A (sr) |
| NZ (1) | NZ744025A (sr) |
| PL (1) | PL3384049T3 (sr) |
| PT (1) | PT3384049T (sr) |
| RS (1) | RS64725B1 (sr) |
| SI (1) | SI3384049T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202300314T1 (sr) |
| WO (1) | WO2017096031A1 (sr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
| WO2017096031A1 (en) * | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf |
| KR20250057128A (ko) | 2015-12-30 | 2025-04-28 | 코디악 사이언시스 인코포레이티드 | 항체 및 이의 접합체 |
| EP3758737A4 (en) | 2018-03-02 | 2022-10-12 | Kodiak Sciences Inc. | IL-6 ANTIBODIES AND FUSION CONSTRUCTS AND CONJUGATES THEREOF |
| GB201805642D0 (en) * | 2018-04-05 | 2018-05-23 | Macusoft Ltd | Determining a clinical outcome for a subject suffering from a macular degenerative disease |
| DK4364724T3 (da) | 2018-05-10 | 2025-12-22 | Regeneron Pharma | Formuleringer med høj koncentration af VEGF-receptorfusionsprotein |
| US11519020B2 (en) | 2018-05-25 | 2022-12-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF |
| CN109632924B (zh) * | 2018-12-17 | 2022-02-08 | 上海市第一人民医院 | 人黄斑新生血管性疾病的血浆脂质标记物及其应用 |
| EP3886946A1 (en) | 2019-06-05 | 2021-10-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Devices and methods for precision dose delivery |
| CA3157509A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
| KR102625384B1 (ko) | 2020-09-28 | 2024-01-16 | (주) 플라즈닉스 | 플라즈마 토치 및 이를 이용하여 대상기체를 처리하는 방법 |
| JP7452892B2 (ja) * | 2022-06-20 | 2024-03-19 | 株式会社ニューギン | 遊技機 |
| JP7452889B2 (ja) * | 2022-06-20 | 2024-03-19 | 株式会社ニューギン | 遊技機 |
| JP7452891B2 (ja) * | 2022-06-20 | 2024-03-19 | 株式会社ニューギン | 遊技機 |
| USD1120314S1 (en) | 2022-11-30 | 2026-03-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dose delivery device |
Family Cites Families (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03504499A (ja) | 1988-05-27 | 1991-10-03 | セントカー・インコーポレーテツド | 抗体試薬のための配合物 |
| DE4243524A1 (de) | 1992-12-22 | 1994-06-23 | Hoechst Ag | Gemische isomerer Nonanole und Decanole, ihre Herstellung, aus ihnen erhältliche Phthalsäureester und deren Verwendung als Weichmacher |
| ES2434840T3 (es) | 1995-07-27 | 2013-12-17 | Genentech, Inc. | Formulación de proteína liofilizada isotónica estable |
| US5770700A (en) | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
| DE19622283A1 (de) | 1996-05-23 | 1997-11-27 | Schering Ag | Verfahren zur terminalen Sterilisierung von befüllten Spritzen |
| KR100816621B1 (ko) | 1997-04-07 | 2008-03-24 | 제넨테크, 인크. | 항-ｖｅｇｆ 항체 |
| US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
| US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| US6436897B2 (en) | 1998-06-01 | 2002-08-20 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP |
| DE19849922A1 (de) | 1998-10-29 | 2000-05-04 | Degussa | Verfahren zur Behandlung von Basen und organische Säuren enthaltenden wäßrigen Lösungen |
| DE19849924A1 (de) | 1998-10-29 | 2000-05-04 | Degussa | Verfahren zur Abtrennung organischer Säuren aus wäßrigen Lösungen |
| US6455743B1 (en) | 1998-11-27 | 2002-09-24 | Mitsubishi Chemical Corporation | Process for producing alcohols |
| DE19914259A1 (de) | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Basf Ag | Verfahren zur destillativen Auftrennung eines flüssigen Rohaldehydgemisches |
| US6342219B1 (en) | 1999-04-28 | 2002-01-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody compositions for selectively inhibiting VEGF |
| US7070959B1 (en) | 1999-06-08 | 2006-07-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties |
| CN101433715B (zh) | 1999-06-08 | 2013-04-17 | 里珍纳龙药品有限公司 | 具有改善的药物动力学特性的修饰嵌合多肽 |
| US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
| US7306799B2 (en) | 1999-06-08 | 2007-12-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders |
| US7303746B2 (en) | 1999-06-08 | 2007-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating eye disorders with modified chimeric polypeptides |
| US7396664B2 (en) | 1999-06-08 | 2008-07-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same |
| DE19933348B4 (de) | 1999-07-16 | 2005-11-17 | Oxeno Olefinchemie Gmbh | Verfahren zur Reduzierung oxidischer Hydrierkontakte |
| US6777429B1 (en) | 1999-07-23 | 2004-08-17 | Novartis Ag | Ophthalmic composition |
| DE19957522A1 (de) | 1999-11-30 | 2001-05-31 | Oxeno Olefinchemie Gmbh | Verfahren zur katalytischen Durchführung von Aldolkondensationen mittels Mehrphasenreaktion |
| DE10103706A1 (de) | 2001-01-26 | 2002-08-14 | Aventis Behring Gmbh | Verwendung eines Hydrogenperoxid-Plasma-Sterilisationsverfahrens für die schonende Sterilisation temperaturempfindlicher Produkte |
| WO2003004098A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Sucampo Ag | Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent |
| MXPA04000747A (es) | 2001-07-25 | 2004-07-08 | Protein Desing Labs Inc | Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg. |
| IL161677A0 (en) | 2001-11-08 | 2004-09-27 | Protein Design Labs | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
| JP2005511576A (ja) | 2001-11-09 | 2005-04-28 | アイテック・ファーマシューティカルズ | 眼球血管新生病を治療する方法 |
| JP4141156B2 (ja) | 2002-03-15 | 2008-08-27 | 日本ベクトン・ディッキンソン株式会社 | プランジャ後退制限機構付きプレフィルドシリンジ |
| MXPA05010555A (es) | 2003-04-04 | 2006-03-09 | Genentech Inc | Formulaciones de proteina y anticuerpo de alta concentracion. |
| CA2519835A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating corneal transplant rejection |
| WO2004110490A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of vegf inhibitors for tumor regression |
| WO2005016369A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of a vegf antagonist in combination with radiation therapy |
| AU2005267741A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating type I diabetes by blocking VEGF-mediated activity |
| PT1802334E (pt) | 2004-10-21 | 2012-11-28 | Genentech Inc | Método para tratamento de doenças neovasculares intraoculares |
| JP2008520242A (ja) | 2004-11-18 | 2008-06-19 | イェール ユニバーシティ | 視覚障害を処置するための方法および組成物 |
| US7303748B2 (en) | 2005-02-02 | 2007-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor |
| ES2633574T3 (es) | 2005-03-25 | 2017-09-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de antagonistas de VEGF |
| CA2615636A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases by subcutaneous administration of a vegf antagonist |
| EP1924309A1 (en) | 2005-09-16 | 2008-05-28 | (OSI) Eyetech Inc. | Ophthalmic syringe |
| US8168584B2 (en) | 2005-10-08 | 2012-05-01 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof |
| EP1818069B1 (de) | 2006-02-14 | 2008-09-03 | Gerresheimer Bünde GmbH | Verfahren zum Herstellen von vorfüllbaren Spritzen |
| CA2654510C (en) | 2006-06-16 | 2015-03-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration |
| US20100111963A1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Method for treating age-related macular degeneration |
| CN101600674B (zh) | 2006-11-30 | 2013-09-11 | 巴斯夫欧洲公司 | 烯烃的加氢甲酰化方法 |
| WO2008077155A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Genentech, Inc. | Sterilization of objects containing biological molecules |
| US20100303813A1 (en) | 2007-06-08 | 2010-12-02 | Biogen Idec Ma Inc. | Biomarkers for predicting anti-tnf responsiveness or non-responsiveness |
| WO2009030976A1 (en) | 2007-09-03 | 2009-03-12 | Becton Dickinson France | Medical device and smooth coating therefor |
| AU2009323307B2 (en) | 2008-12-03 | 2015-02-19 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Syringe |
| ES2600781T3 (es) * | 2008-12-04 | 2017-02-10 | Curna, Inc. | Tratamiento para enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf) mediante la inhibición de transcritos antisentido naturales de vegf |
| DE102009001594A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-30 | Evonik Oxeno Gmbh | Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-ungesättigten C10-Aldehyden |
| KR101191112B1 (ko) | 2009-03-19 | 2012-10-15 | 주식회사 엘지화학 | 고순도 2-에틸헥산올 생산을 위한 분리벽형 증류탑 및 이를 이용한 분별증류방법 |
| AR078060A1 (es) | 2009-07-14 | 2011-10-12 | Novartis Ag | Descontaminacion de superficie de contenedores previamente llenados en empaque secundario |
| DE102009045139A1 (de) | 2009-09-30 | 2011-03-31 | Evonik Oxeno Gmbh | Herstellung von alpha,beta-ungesättigten Aldehyden mittels einer Reaktionsmischpumpe |
| DE102009045718A1 (de) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Evonik Oxeno Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Decanolen durch Hydrierung von Decenalen |
| MX2012004306A (es) | 2009-10-21 | 2012-04-30 | Genentech Inc | Polimorfismos geneticos en degeneracion macular relacionada con la edad. |
| CN102803189B (zh) | 2010-03-15 | 2016-01-20 | 埃克森美孚化学专利公司 | 用于生产醇的方法 |
| FR2966044B1 (fr) | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
| US8684190B2 (en) | 2010-11-19 | 2014-04-01 | Warren Abar | Multi-position solar panel rack |
| KR20190049934A (ko) | 2011-01-13 | 2019-05-09 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도 |
| BR112013023724A2 (pt) * | 2011-03-15 | 2019-09-24 | Univ Utah Res Found | métodos para tratar doença ou sintoma, detriagem para um agente ou uma combinação de agentes, e para determinar a eficácia de um agente e de um tratamento |
| WO2013106765A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Genentech, Inc. | Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists |
| DE202013000688U1 (de) | 2012-07-03 | 2013-03-05 | Novartis Ag | Glas-Spritze |
| KR20140042402A (ko) | 2012-09-28 | 2014-04-07 | 주식회사 엘지화학 | 올레핀으로부터 알코올의 제조장치 및 제조방법 |
| JP5721150B2 (ja) * | 2013-03-14 | 2015-05-20 | 学校法人 埼玉医科大学 | 加齢黄斑変性症の発症リスクの予測方法 |
| US9926246B2 (en) | 2013-05-03 | 2018-03-27 | Saudi Basic Industries Corporation | Integrated process for simultaneous production of oxo-alcohols and plasticizers |
| DK4374873T3 (da) | 2013-07-12 | 2025-11-03 | Astellas Us Llc | Middel til brug ved behandling eller forebyggelse af oftalmologiske tilstande |
| JP6382816B2 (ja) | 2013-07-24 | 2018-08-29 | 田辺三菱製薬株式会社 | 眼科疾患治療剤 |
| DE102014201756A1 (de) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Evonik Degussa Gmbh | Reinigung chlorverschmutzter Organophosphorverbindungen |
| DE102014209536A1 (de) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Evonik Degussa Gmbh | Herstellung qualitativ hochwertiger Oxo-Alkohole aus unsteten Rohstoffquellen |
| EP3037400B1 (de) | 2014-12-23 | 2018-08-01 | Evonik Degussa GmbH | Chromfreie hydrierung von hydroformylierungsgemischen |
| EP3059005B1 (de) | 2015-02-18 | 2018-10-24 | Evonik Degussa GmbH | Abtrennung eines homogenkatalysators aus einem reaktionsgemisch mit hilfe organophiler nanofiltration unter besonderer berücksichtigung eines membran-leistungsindikators |
| SG10201601501QA (en) | 2015-03-05 | 2016-10-28 | Evonik Degussa Gmbh | Preparation of 2,2`-biaryls in the presence of molybdenum(v) chloride |
| CN104894261B (zh) * | 2015-06-02 | 2020-02-14 | 北京医院 | 一种预测雷珠单抗治疗年龄相关性黄斑变性疗效的试剂盒 |
| PL3374366T3 (pl) | 2015-11-09 | 2020-05-18 | Evonik Operations Gmbh | Bis-fosforyny z jednostkami 2,4-dimetylofenylowymi i ich zastosowanie jako ligandów w hydroformylowaniu |
| EP3170805B1 (de) | 2015-11-19 | 2018-09-12 | Evonik Degussa GmbH | Beeinflussung der viskosität von auf n-buten basierenden estergemischen durch gezielten einsatz von ethen bei der herstellung der ester-vorprodukte |
| WO2017096031A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf |
| ES2765635T3 (es) | 2016-05-19 | 2020-06-10 | Evonik Operations Gmbh | Producción de n-pentanal a partir de mezclas de sustancias de empleo pobres en buteno |
| US10245578B2 (en) | 2016-11-09 | 2019-04-02 | Evonik Degussa Gmbh | Chromium- and nickel-free hydrogenation of hydroformylation mixtures |
| DK3351526T3 (da) | 2017-01-20 | 2021-02-08 | Evonik Operations Gmbh | Diisopentylterephthalat |
| HUE059827T2 (hu) | 2017-11-30 | 2023-01-28 | Regeneron Pharma | VEGF-antagonista alkalmazása angiogén szembetegségek kezelésére |
-
2016
- 2016-12-01 WO PCT/US2016/064403 patent/WO2017096031A1/en not_active Ceased
- 2016-12-01 DK DK16823372.4T patent/DK3384049T3/da active
- 2016-12-01 JP JP2018528667A patent/JP6855480B2/ja active Active
- 2016-12-01 IL IL295808A patent/IL295808B2/en unknown
- 2016-12-01 EP EP25169695.1A patent/EP4559524A3/en active Pending
- 2016-12-01 ES ES16823372T patent/ES2956007T3/es active Active
- 2016-12-01 NZ NZ744025A patent/NZ744025A/en unknown
- 2016-12-01 CA CA3137326A patent/CA3137326C/en active Active
- 2016-12-01 LT LTEPPCT/US2016/064403T patent/LT3384049T/lt unknown
- 2016-12-01 IL IL315458A patent/IL315458A/en unknown
- 2016-12-01 EP EP23180558.1A patent/EP4276199A3/en active Pending
- 2016-12-01 KR KR1020187017681A patent/KR102183910B1/ko active Active
- 2016-12-01 KR KR1020217041649A patent/KR20210157427A/ko not_active Ceased
- 2016-12-01 CA CA3007276A patent/CA3007276C/en active Active
- 2016-12-01 CA CA3179836A patent/CA3179836A1/en active Pending
- 2016-12-01 RS RS20230978A patent/RS64725B1/sr unknown
- 2016-12-01 PT PT168233724T patent/PT3384049T/pt unknown
- 2016-12-01 PL PL16823372.4T patent/PL3384049T3/pl unknown
- 2016-12-01 CN CN202210521088.6A patent/CN114712497B/zh active Active
- 2016-12-01 HU HUE16823372A patent/HUE063335T2/hu unknown
- 2016-12-01 AU AU2016364817A patent/AU2016364817B2/en active Active
- 2016-12-01 SM SM20230314T patent/SMT202300314T1/it unknown
- 2016-12-01 EP EP16823372.4A patent/EP3384049B1/en active Active
- 2016-12-01 CN CN201680070835.1A patent/CN108474039B/zh active Active
- 2016-12-01 KR KR1020207012363A patent/KR102261636B1/ko active Active
- 2016-12-01 FI FIEP16823372.4T patent/FI3384049T3/fi active
- 2016-12-01 MX MX2018006740A patent/MX2018006740A/es unknown
- 2016-12-01 KR KR1020217016566A patent/KR102343004B1/ko active Active
- 2016-12-01 SI SI201631732T patent/SI3384049T1/sl unknown
- 2016-12-01 IL IL302424A patent/IL302424B2/en unknown
- 2016-12-01 HR HRP20231379TT patent/HRP20231379T1/hr unknown
-
2018
- 2018-05-29 IL IL259672A patent/IL259672B2/en unknown
- 2018-06-01 MX MX2023008504A patent/MX2023008504A/es unknown
- 2018-06-01 MX MX2023004922A patent/MX2023004922A/es unknown
- 2018-06-01 US US15/995,518 patent/US11769597B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-22 AU AU2020203362A patent/AU2020203362B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-17 JP JP2021043218A patent/JP7233754B2/ja active Active
-
2022
- 2022-09-20 AU AU2022235529A patent/AU2022235529B2/en active Active
- 2022-09-20 AU AU2022235531A patent/AU2022235531B2/en active Active
-
2023
- 2023-02-15 JP JP2023021608A patent/JP7429318B2/ja active Active
- 2023-08-15 US US18/234,101 patent/US20240029897A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-26 JP JP2024010498A patent/JP7661545B2/ja active Active
-
2025
- 2025-04-02 JP JP2025060904A patent/JP2025096332A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022235529B2 (en) | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF | |
| US12571027B2 (en) | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF | |
| HK40102063A (en) | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf | |
| HK40124789A (en) | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf | |
| HK1261207B (en) | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf | |
| HK1261207A1 (en) | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf |