RS64744B1 - Jedinjenja za upotrebu u lečenju alchajmerove bolesti kod pacijenata sa apoe4+/+ - Google Patents
Jedinjenja za upotrebu u lečenju alchajmerove bolesti kod pacijenata sa apoe4+/+Info
- Publication number
- RS64744B1 RS64744B1 RS20230993A RSP20230993A RS64744B1 RS 64744 B1 RS64744 B1 RS 64744B1 RS 20230993 A RS20230993 A RS 20230993A RS P20230993 A RSP20230993 A RS P20230993A RS 64744 B1 RS64744 B1 RS 64744B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- apoe4
- patient
- disease
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/20—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for electronic clinical trials or questionnaires
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/70—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to mental therapies, e.g. psychological therapy or autogenous training
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H40/00—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices
- G16H40/20—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the management or administration of healthcare resources or facilities, e.g. managing hospital staff or surgery rooms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biophysics (AREA)
Description
Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Alchajmerova bolest (AD - Alzheimer's disease) je progresivna degenerativna bolest mozga primarno povezana sa starenjem. Prevalencija AD u Sjedinjenim Državama 2000. godine bila je blizu 4,5 miliona. Procenjeno je da je oko jedna od deset osoba starijih od 65 godina i skoro polovina onih starijih od 85 godina pogođena Alchajmerovom bolešću.
Približno 360.000 pacijenata će imati dijagnozu AD svake godine samo u Sjedinjenim Državama.
[0002] Kliničku prezentaciju AD karakteriše gubitak pamćenja, spoznaje, rasuđivanja, prosuđivanja i orijentacije. Kako bolest napreduje, motoričke, senzorne i jezičke sposobnosti su takođe pogođene sve dok ne dođe do globalnog oštećenja višestrukih kognitivnih funkcija. Ovi kognitivni gubici se javljaju postepeno, ali obično dovode do teškog oštećenja i eventualne smrti u rasponu od četiri do dvanaest godina.
[0003] Alchajmerovu bolest karakterišu dve glavne patološke opservacije u mozgu: neurofibrilarni čvorovi i beta amiloidni (ili neuritski) plakovi, koji se sastoje pretežno od agregata peptidnog fragmenta poznatog kao beta amiloidni peptid Aβ. Osobe sa AD pokazuju karakteristične beta-amiloidne naslage u mozgu (beta amiloidni plakovi) i u cerebralnim krvnim sudovima (beta amiloidna angiopatija), kao i neurofibrilarne čvorove. Neurofibrilarni čvorovi se javljaju ne samo kod Alchajmerove bolesti, već i kod drugih poremećaja koji izazivaju demenciju.
[0004] Caltagirone i saradnici obelodanjuju, u Aging Clinical and Experimental Research (2012), 24(6), str.580-587, "The potential protective effect of tramiprosate (homotaurine) against Alzheimer's disease: a review". Patent US2008/146642A1 obelodanjuje postupke, jedinjenja, sastave i vehikulume za isporuku 3-amino-1-propansulfonske kiseline.
REZIME PRONALASKA
[0005] U prvom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje izabrano od jedinjenja formule I:
i jedinjenja formule II:
pri čemu je svaka od AA1i AA2nezavisno izabrana aminokiselina; za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti u podpopulaciji pacijenata koji nose dve kopije alela ApoE4.
[0006] U drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje izabrano između: tramiprozat,
jedinjenje formule I:
i
jedinjenje formule II:
pri čemu je svaka od AA1i AA2nezavisno izabrana aminokiselina,
za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti, pri čemu postupak obuhvata: (a) identifikovanje da li pacijent jeste ApoE4 /+ pacijent, pri čemu ApoE4 /+ pacijent jeste pacijent koji nosi dve kopije ApoE4 alela; i
(b) primenu jedinjenja samo ako pacijent jeste ApoE4 /+ pacijent.
[0007] U nekim otelotvorenjima prvog i drugog aspekta, jedinjenje ima formulu:
[0008] U trećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti u podpopulaciji pacijenata koji nose dve kopije alela ApoE4, pri čemu sastav sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje izabrano između
jedinjenje formule I:
jedinjenje formule II:
pri čemu je svaka od AA1i AA2nezavisno izabrana aminokiselina, i pri čemu je farmaceutski sastav oralni oblik doziranja.
[0009] U četvrtom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti, pri čemu sastav sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje izabrano između
tramiprozat,
jedinjenje formule I:
i
jedinjenje formule II:
pri čemu je svaka od AA1i AA2nezavisno izabrana aminokiselina, i pri čemu je farmaceutski sastav oralni oblik doziranja.
pri čemu metoda obuhvata:
(a) identifikovanje da li pacijent jeste ApoE4 /+ pacijent, pri čemu ApoE4 /+ pacijent jeste pacijent koji nosi dve kopije ApoE4 alela; i
(b) primenu jedinjenja samo ako pacijent jeste ApoE4 /+ pacijent.
[0010] U nekim otelotvorenjima trećeg i četvrtog aspekta, jedinjenje ima formulu:
[0011] U nekim otelotvorenjima trećeg i četvrtog aspekta, oralni oblik doziranja je izabran između tableta, pastila, vodenih ili uljnih suspenzija, granula, prašaka, emulzija, kapsula, sirupa, eliksira, hrane i mešavina hrane.
[0012] U nekim otelotvorenjima bilo kog od gore navedenih aspekata, navedeno lečenje Alchajmerove bolesti je smanjenje kognitivnog pada povezanog sa Alchajmerovom bolešću.
[0013] U nekim otelotvorenjima bilo kog od gore navedenih aspekata, postupak lečenja obuhvata korak genotipizacije pacijenta koji se leči pre primene jedinjenja kako bi se utvrdilo da li pacijent ima dve kopije alela ApoE4.
[0014] Predmetno obelodanjivanje je stoga generalno povezano sa lečenjem Alchajmerove bolesti u specifičnim podpopulacijama koje imaju dve kopije alela ApoE4 (ili ε4).
[0015] L-valil-3-aminopropansulfonat (Val-APS) je oralno dostupan prolek tramiprozata sa malim molekulom sa poboljšanim farmaceutskim svojstvima. Tramiprozat je unapređen u program faze 3 za 2.000 pacijenata koji je završen 2007. godine. Međutim, Val-APS prolek pokazuje ključne prednosti u odnosu na tramiprozat, uključujući poboljšanu podnošljivost gastrointestinalnog trakta, smanjenu mučninu i povraćanje i smanjenu varijabilnost farmakokinetike među ispitanicima. Pored toga, primena proleka predviđa doziranje jednom dnevno zbog povoljno produženog t1/2od 14,9 časova. Konkretno, oralna primena Val-APS obezbeđuje ~dvostruko povećanje izloženosti tramiprozatu u plazmi i mozgu kod životinja u poređenju sa tramiprozatom koji se primenjuje u ekvimolarnim dozama.
Val-APS:
[0016]
KRATAK OPIS SLIKA
[0017]
Slika 1 ilustruje smanjeni ADAS-Cog skor nakon lečenja pacijenata sa Alchajmerovom bolešću tramiprozatom. U 26. nedelji -1,25 (82%) P = 0,0219 za 100 mg BID, -1,03 (57%), P = 0,118 za 150 mg BID. U 52. nedelji -2,03 (35%) P = 0,002 za 100 mg BID, -1,85 (32%), P = 0,006 za 150 mg BID. U 65. nedelji -1,52 (22%) P = 0,024 za 100 mg BID, -1,90 (27%) P = 0,005 za 150 mg BID. U 78. nedelji -1,90 (27%) P = 0,005 za 100 mg BID,-1,86 (21%) P = 0,028 za 150 mg BID. (n=599).
Podaci izvedeni iz rada Caltagirone et al., "The potential protective effect of tramiprosate (homotaurine) against Alzheimer's disease: a review," Aging Clin Exp Res. 2012 Dec;24(6):580-7.
Slike 2 i 3: Retrospektivna analiza podgrupa kod 599 ApoE4+ ispitanika koristeći ponovljene mere sa mešovitim efektima, kovarijantni model (MERM) pokazao je značajan efekat i na kognitivnost i na funkciju koristeći ADAS-cog i CDR-SB.
Na slici 4 prikazana je izloženost mozga tramiprozatu nakon oralnog Val-APS (gornja linija) ili tramiprozata (donja linija). AUC odnos izloženosti mozga tramiprozatu usled Val-APS u poređenju sa tramiprozatom je ~ 2,1.
Na slici 5 prikazani su rezultati ispitivanja faze 1 SAD studije kod zdravih starijih ispitanika koji pokazuju da oralni Val-APS prolek obezbeđuje produženi t1/2tramiprozata.
Slika 6 prikazuje rezultate ispitivanja faze 1 SAD studije kod normalnih zdravih starijih ispitanika koji pokazuju smanjeno formiranje metabolita NRM5074 nakon primene Val-APS
Na slici 7 prikazana je studija SAD kod normalnog HV koja pokazuje da oralno primenjeni Val-APS pokazuje smanjenje varijabilnosti farmakokinetike superiorne u odnosu na MR tabletu ili LF kapsulu tramiprozata. Kapsula napunjena sa Val-APS smanjuje varijabilnost PK za -50%, a osim toga, terminalni t1/2se produžava na 14,9 časova, što omogućava doziranje jednom dnevno.
Slika 8 ilustruje povoljne efekte tramiprozata, aktivnog agensa Val-APS, u određenim podpopulacijama izdvojenim na osnovu Apo E4 statusa. Podaci su utvrdili značajno poboljšanje ADAs-cog rezultata u odnosu na placebo tokom vremena. Podaci su predstavljeni u 13. nedelji, 26. nedelji, 39. nedelji, 52. nedelji, 65. nedelji i 78. nedelji. Prva kolona prikazuje pacijente homozigotne za ApoE4 ("ApoE4 /+"), druga kolona prikazuje kombinovane podatke od ApoE4 heterozigotnih i homozigotnih pacijenata "svih učesnika sa ApoE4", treća kolona pokazuje pacijente negativne za ApoE4 (Ne-ApoE4). Prevalenca ApoE4 je u korelaciji sa poboljšanim rezultatima kognitivnosti.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0018] Sledeće definicije se koriste u vezi sa obelodanjivanjem: termin "ispitanik", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije definisano, je sisar, npr. čovek, miš, pacov, zamorac, pas, mačka, konj, krava, svinja ili ne-humani primat, kao što su majmun, šimpanza ili babun. U jednom otelotvorenju, ispitanik je čovek.
[0019] Termin "farmaceutski prihvatljiva so", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije definisano, je so bazne grupe, kao što je amino grupa, ili kisele grupe, kao što je karboksilna grupa, na jedinjenjima koja su ovde obelodanjena. Ilustrativne soli bazne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, kamforsulfonat i pamoat (tj.1,1 '-metilen-bis- (2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Ilustrativne soli kisele grupe uključuju, ali nisu ograničene na litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum, hrom, gvožđe, bakar, cink, kadmijum, amonijum, gvanidinijum, piridinijum i organske amonijumove soli.
[0020] Termini "hidrat" i "solvat" kako se ovde koriste i ako nije drugačije definisano, opisuju jedinjenje ili njegove soli, koje dalje uključuju stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode ili drugog rastvarača vezanog nekovalentnim intermolekularnim silama.
[0021] "Efikasna količina" kada se koristi u vezi sa drugim terapijskim agensom je količina koja je efikasna za lečenje ili sprečavanje stanja u kombinaciji sa jedinjenjem. "U kombinaciji sa" uključuje primenu u okviru istog sastava i putem odvojenih sastava; u drugom slučaju, drugi terapeutski agens je efikasan za lečenje ili sprečavanje stanja tokom vremena kada jedinjenje ispoljava svoj profilaktički ili terapijski efekat, ili obrnuto.
[0022] Termin "oko" kada se koristi u vezi sa referenciranom numeričkom indikacijom označava referenciranu numeričku indikaciju plus ili minus do 10% te referencirane numeričke indikacije. Na primer, izraz "oko 50" pokriva opseg od 45 do 55.
[0023] Termin "aminokiselina" se generalno odnosi na organsko jedinjenje koje sadrži i grupu karboksilne kiseline i amino grupu. Termin "aminokiselina" uključuje i "prirodne" i "neprirodne" ili "ne-prirodne" aminokiseline. Pored toga, termin aminokiselina uključuje O-alkilisane ili N-alkilisane aminokiseline, ili S-alkilisane ili S-supstituisane aminokiseline ili aminokiseline koje sadrže P, kao i aminokiseline koje sadrže azot ili kiseonik ili sumpor ili bočne lance koji sadrže fosfor (kao što su Lys, Orn ili Ser, Met) u kojima je azot ili kiseonik ili atom sumpora ili fosfora aciliran ili alkiliran. U nekim aspektima, atom azota, kiseonika, sumpora, fosfora bočnih lanaca je derivatizovan sa drugim grupama osim sa acilnim ili alkilnim grupama. Aminokiseline mogu biti čisti L ili D izomeri ili smeše L i D izomera, uključujući racemske smeše.
[0024] Termin "prirodna aminokiselina" i ekvivalentni izrazi odnose se na L-aminokiseline koje se obično nalaze u prirodnim proteinima. Primeri prirodnih aminokiselina uključuju, bez ograničenja, alanin (Ala), cistein (Cys), asparaginsku kiselinu (Asp), glutaminsku kiselinu (Glu), fenilalanin (Phe), glicin (Gly), histidin (His), izoleucin (Ile), lizin (Lys), leucin (Leu), metionin (Met), asparagin (Asp), prolin (Pro), glutamin (Gln), arginin (Arg), serin (Ser), treonin (Thr), valin (Val), triptofan (Trp), tirozin (Tyr), β-alanin (β-ALA). U drugim aspektima aminokiselina ne može biti L-aminokiselina. Na primer, γ-aminobuterna kiselina (GABA).
[0025] Termin "neprirodna aminokiselina" se odnosi na bilo koji derivat prirodne aminokiseline, uključujući oblike D, i derivate α i β-aminokiselina i bilo koje sintetičko jedinjenje koje sadrži amino i karboksilne grupe. Termini "neprirodna aminokiselina" i "neprirodna aminokiselina" se ovde koriste naizmenično i treba da obuhvate iste delove.
Napominje se da se određene aminokiseline, npr. hidroksiprolin, koje su ovde klasifikovane kao ne-prirodne aminokiseline, mogu naći u prirodi unutar određenog organizma ili određenog proteina. Aminokiseline sa mnogo različitih zaštitnih grupa pogodnih za neposrednu upotrebu u sintezi čvrste faze peptida su komercijalno dostupne. Pored dvadeset najčešćih prirodnih aminokiselina, sledeći primeri ne-prirodnih aminokiselina i derivata aminokiselina mogu se koristiti u skladu sa (uobičajene skraćenice u zagradama): 2-aminoadipinska kiselina (Aad), 3-aminoadipinska kiselina (β-Aad), 2-aminobuterna kiselina (2-Abu), α, β-dehidro-2-aminobuterna kiselina (8-AU), 1-aminociklopropan-1-karboksilna kiselina (ACPC), aminoizobuterna kiselina (Aib), 3-aminoizobuterna kiselina (β-Aib), 2-amino-tiazolin-4-karboksilna kiselina, 5-aminovalerijanska kiselina (5-Ava), 6-aminokapronska kiselina (6-Ahx), 2-aminoenantna kiselina (Ahe), 8-aminokaprilna kiselina (8-Aoc), 11-aminoundekanska kiselina (11-Aun), 12-aminododekanska kiselina (12-Ado), 2-aminobenzoeva kiselina (2-Abz), 3-aminobenzeva kiselina (3-Abz), 4-aminobenzoeva kiselina (4-Abz), 4-amino-3-hidroksi-6-metilenantna kiselina (Statin, Sta), aminooksisirćetna kiselina (Aoa), 2-aminotetralin-2-karboksilna kiselina (ATC), 4-amino-5-cikloheksil-3hidroksivalerijanska kiselina (ACHPA), para-aminofenilalanin (4-NH2-Phe), 2-aminopimelinska kiselina (Apm), bifenilalanin (Blp), para-bromofenilalanin (4-Br-Phe), ortohlorofenilalanin (2-Cl-Phe), meta-hlorofenilalanin (3-Cl-Phe), para-hlorofenilalanin (4-Cl-Phe), meta-hlorotirozin (3-Cl-Tyr), para-benzoilfenilalanin (Bpa), terc-butilglicin (TLG), cikloheksilalanin (Cha), cikloheksilglicin (Chg), desmozin (Des), 2,2-diaminopimelinska kiselina (Dpm), 2,3-diaminopropionska kiselina (Dpr), 2,4-diaminobuterna kiselina (Dbu), 3,4-dihlorofenilalanin (3,4-C12-Phe), 3,4-difluorofenilalanin (3,4-F2-Phe), 3,5-dijodotirozin (3,5-I2-Tyr), N-etilglicin (EtGly), N-etilasparagin (EtAsn), orto-fluorofenilalanin (2-F-Phe), meta-fluorofenilalanin (3-F-Phe), para-fluorofenilalanin (4-F-Phe), meta-fluorotirozin (3-F-Tyr), homoserin (Hse), homofenilalanin (Hfe), homotirozin (Htyr), hidroksilizin (Hyl), alohidroksilizin (aHyl), 5-hidroksitriptofan (5-OH-Trp), 3- ili 4-hidroksiprolin (3- ili 4-Hyp), para-jodofenilalanin (4-I-Phe), 3-jodotirozin (3-I-Tyr), indolin-2-karboksilna kiselina (Idc), izodesmozin (Ide), alo-izoleucin (a-Ile), izonipekotinska kiselina (lnp), N-metilizoleucin (Melle), N-metillizin (MeLys), meta-metiltirozin (3-Me-Tyr), N-metilvalin (MeVal), 1-naftilalanin (1-NaI), 2-naftilalanin (2-NaI), para-nitrofenilalanin (4-NO2-Phe), 3-nitrotirozin (3-NO2-Tyr), norleucin (Nle), norvalin (Nva), ornitin (Orn), orto-fosfotirozin (H2PO3-Tyr), oktahidroindol-2-karboksilna kiselina (Oic), penicilamin (Pen), pentafluorofenilalanin (Fs-Phe), fenilglicin (Phg), pipekolinska kiselina (Pip), propargilglicin (Pra), piroglutamnska kiselina (PGLU), sarkozin (Sar), tetrahidroizohinolin-3-karboksilna kiselina (Tic), tienilalanin, i tiazolidin-4-karboksilna kiselina (tioprolin, Th).
[0026] "Cmax" se odnosi na vršnu koncentraciju leka ili jedinjenja pronalaska u plazmi nakon primene.
[0027] "Tmax" se odnosi na vreme do dostizanja Cmax.
[0028] "AUC0-t" se odnosi na površinu ispod krive u grafikonu koncentracije leka ili jedinjenja pronalaska u krvnoj plazmi u odnosu na vreme. U određenim otelotvorenjima pronalaska, t je beskonačno (∞) I AUC00-∞se odnosi na ukupnu izloženost leku tokom vremena.
[0029] "T1/2" se odnosi na biološki polu-život leka i predstavlja vreme potrebno da lek ili jedinjenje pronalaska izgubi polovinu svoje farmakološke, fiziološke ili biološke aktivnosti.
ApoE4 i Alchajmerova bolest
[0030] Alel ε4 gena apolipoproteina E je najjači genetski faktor rizika za pacijente sa kasnim početkom AD. ApoE4+ ispitanici sa najmanje jednim alelom ε4 čine 50% - 60% slučajeva AD u odnosu na 25% prevalenciju kod zdravih osoba. ApoE4+ AD pacijenti prisutni sa smanjenim uzrastom početka, povećanom težinom i ubrzanom progresijom AD. Ispitanici sa dva alela ε4 čine 10% - 14% AD i pokazuju još agresivniju progresiju bolesti. Alel ε4 dovodi do povećanog taloženja Aβ amiloida u mozgu, povećanog tau i p-tau likvora (CSF) i bržeg kognitivnog opadanja. Pored toga, dementni pacijenti koji nose jedan ili dva ε4 alela ApoE imaju veću verovatnoću da imaju AD, što rezultira značajno smanjenom stopom pogrešne dijagnoze bolesti u kliničkim studijama (2% naspram 42% kod pacijenata bez ApoE4)
[0031] Kod pacijenata koji imaju demenciju, ApoE4 alel snažno korelira sa Alchajmerovom bolešću, pa se stoga prisustvo ApoE4 alela koristi za smanjenje pogrešne dijagnoze u kliničkim studijama. Stopa lažne dijagnoze pacijenata sa demencijom koji imaju AD je 2% kod pacijenata pozitivnih na ApoE4. Nasuprot tome, prijavljeno je da je 42% pacijenata sa demencijom koja nije ApoE4 pogrešno dijagnostikovano kao da imaju AD.
Jedinjenja i sastavi za upotrebu u lečenju pacijenata sa APOE4 koji nose dve kopije APOE4 alela
[0032] Ovde navedena jedinjenja se koriste u postupku lečenja i/ili sprečavanja Alchajmerove bolesti kod pacijenata koji nose dve kopije alela ApoE4. Takođe su obelodanjeni sastavi za upotrebu u lečenju i prevenciji. 3-amino-1-propansulfonska kiselina (3-APS, tramiprozat, Alzhemed<™>) je obećavajući kandidat za ispitivani proizvod za lečenje Alchajmerove bolesti koji je prošao klinička ispitivanja faze III u Severnoj Americi i Evropi (Wright, T. M., Drugs of Today (2006), 42(5): 291-298). Ovaj proizvod je razvila kompanija Neurochem Inc. (Laval, QC, Kanada) i veruje se da deluje tako što smanjuje blokirajuću amiloidnu agregaciju, taloženje i/ili opterećenje amiloida u mozgu putem njegovog vezivanja za rastvorljive Aβ monomere. Za povećanje terapijske efikasnosti 3-APS bilo bi poželjno povećati izloženost roditelja nakon oralne primene, metaboličku stabilnost i/ili povećanje izloženosti 3-APS i minimizirati farmakokinetičku varijabilnost među ispitanicima. Ove i druge potrebe zadovoljavaju prolekovska jedinjenja 3-amino-1-propansulfonske kiseline (3-APS), njihovih farmaceutskih sastava. Povoljno, lečenje specifičnih podpopulacija ovim lekovima pokazuje izuzetnu efikasnost. Konkretno, ovde su obelodanjena jedinjenja i sastavi za upotrebu u postupku lečenja i/ili sprečavanja Alchajmerove bolesti kod pacijenata koji nose dve kopije alela ApoE4.
Jedinjenja
[0033] U jednom otelotvorenju, primenjena jedinjenja imaju sledeću formulu I:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, pri čemu su AA1 i AA2 aminokiseline.
[0034] U određenim otelotvorenjima, AA1i AA2su nezavisno izabrane iz grupe prirodnih i neprirodnih aminokiselina. U daljim otelotvorenjima, AA1i AA2su nezavisno izabrane iz grupe prirodnih aminokiselina.
[0035] U određenim otelotvorenjima, AA1i AA2su nezavisno izabrane iz grupe koju čine alanin (Ala), cistein (Cys), asparaginska kiselina (Asp), glutaminska kiselina (Glu), fenilalanin (Phe), glicin (Gly), histidin (His), izoleucin (Ile), lizin (Lys), leucin (Leu), metionin (Met), asparagin (Asn), prolin (Pro), glutamin (Gln), arginin (Arg), serin (Ser), treonin (Thr), valin (Val), triptofan (Trp), tirozin (Tyr), β-alanin (β-ALA) i γ-aminobuterna kiselina (GABA). U drugim aspektima, jedna ili obe AA1i AA2su O-benzilserin (O-BnSer) ili O-benzilglutamin (O-BnGln).
[0036] U još daljim otelotvorenjima, AA1i AA2formule I su sledeće:
[0037] Poželjna otelotvorenja su: I-11, I-199, I-208, I-214, I-221, I-231, I-236, I-240, I-419 i I-438. Takođe, poželjni su OBnSer-Val, Ile-OBnSer i OBnSer-Ile.
[0038] U jednom otelotvorenju, ovde obelodanjena su jedinjenja sledeće formule II:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, pri čemu je AA1aminokiselina. U određenim otelotvorenjima, AA1se bira iz grupe prirodnih i neprirodnih aminokiselina. U daljim otelotvorenjima, AA1je izabrana iz grupe prirodnih aminokiselina.
[0039] U konkretnim otelotvorenjima, AA1je izabrana iz grupe koju čine alanin (Ala), cistein (Cys), asparaginska kiselina (Asp), glutaminska kiselina (Glu), fenilalanin (Phe), glicin (Gly), histidin (His), izoleucin (Ile), lizin (Lys), leucin (Leu), metionin (Met), asparagin (Asn), prolin (Pro), glutamin (Gln), arginin (Arg), serin (Ser), treonin (Thr), valin (Val), triptofan (Trp), tirozin (Tyr), β-alanin (β-ALA) i γ-aminobuterna kiselina (GABA). U drugim aspektima, AA1je O-benzilserin (O-BnSer) ili O-benzilglutaminska kiselina (O-BnGlu).
[0040] Tako ovde obelodanjena otelotvorenja uključuju AA1formule II sledećeg:
[0041] U posebnim otelotvorenjima, AA1je izabran iz grupe koju čine Val, Leu, Ser, Ala, OBnSer i Ile.
Farmaceutski sastavi
[0042] Za potrebe primene, u određenim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se primenjuju kao sirova hemikalija ili su formulisana kao farmaceutski sastavi. Farmaceutski sastavi ovog obelodanjivanja obuhvataju jedinjenje formula I i II i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Jedinjenje formula I i II je prisutno u sastavu u količini koja je efikasna za lečenje određene bolesti ili stanja od interesa. Aktivnost jedinjenja formula I i II može odrediti stručnjak u ovoj oblasti, na primer, kao što je opisano u primerima u nastavku.
Odgovarajuće koncentracije i doze može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti.
[0043] Jedinjenja i njihovi sastavi mogu se primenjivati oralno. Jedinjenja se takođe mogu primeniti bilo kojim drugim pogodnim putem, na primer intravenskom infuzijom ili bolus injekcijom, apsorpcijom kroz epitelne ili mukokutane obloge (npr. oralna sluznica, rektalna i crevna sluznica, itd.) i mogu se primeniti zajedno sa drugim biološki aktivnim agensom. Primena može biti sistemska ili lokalna. Poznati su različiti sistemi isporuke, npr. inkapsulacija u liposomima, mikročesticama, mikrokapsulama, kapsulama itd., i mogu se koristiti za primenu jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, ispitaniku se daje više od jednog jedinjenja. Metode primene uključuju, ali nisu ograničene na intradermalne, intramuskularne (uključujući depo), intraperitonealne, intravenske, subkutane (uključujući depo), intranazalne, epiduralne, oralne, sublingvalne (uključujući tablete koje se brzo rastvaraju, desni ili ekvivalent), intranazalne, intracerebralne, intravaginalne, transdermalne, rektalne, intrapulmonarne (aerosolne ili ekvivalentne, uključujući inhalaciju) ili topikalno, posebno u ušima, nosu, očima ili koži.
[0044] Ovi sastavi obuhvataju terapijski efikasnu količinu jedinjenja iz obelodanjivanja, opciono više od jednog jedinjenja, zajedno sa odgovarajućom količinom farmaceutski prihvatljivog vehikuluma kako bi se obezbedio oblik za primenu na ispitaniku.
[0045] Sadašnji sastavi mogu biti u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, peleta, kapsula, kapsula koje sadrže tečnosti, praškova, formulacija sa produženim oslobađanjem, supozitorija, emulzija, aerosola, sprejeva, suspenzija ili u bilo kom drugom obliku pogodnom za upotrebu. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiv vehikulum je kapsula (videti npr. US patent br.5.698.155). Drugi primeri odgovarajućih farmaceutskih vehikuluma opisani su u "Remington's Pharmaceutical Sciences" od E.W. Martin.
[0046] Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutska so može se premazati na medicinsko sredstvo pogodno za implantaciju ili impregnirati u takvo medicinsko sredstvo. Takav obloženi ili impregnirani uređaj mogao bi da obezbedi kontrolisano oslobađanje navedenog jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutske soli. Na primer, medicinski uređaj može biti disk.
[0047] Jedinjenja se mogu formulisati u skladu sa rutinskim procedurama kao farmaceutski sastav prilagođen za intravensku primenu na ljudima, npr. kao rastvori u sterilnom izotoničnom vodenom puferu. Sastavi takođe mogu uključivati agens za solubilizaciju.
Sastojci se mogu isporučiti odvojeno ili pomešati zajedno u obliku jedinične doze, na primer, kao suvi liofilizovani prah ili koncentrat bez vode u hermetički zatvorenom kontejneru kao što je ampula ili kesica.
[0048] Jedinjenja i sastavi jedinjenja za oralnu primenu mogu biti u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljnih suspenzija, granula, prašaka, emulzija, kapsula, sirupa ili eliksira.
Jedinjenja i sastavi jedinjenja za oralnu isporuku takođe se mogu formulisati u hrani i mešavinama hrane. Oralno primenjeni sastavi mogu se sastojati od jednog ili više opcionih sredstava, na primer, zaslađivača kao što su fruktoza, aspartam ili saharin; sredstava za aromatizaciju kao što su pepermint, ulje zimzelenog ili višnja; sredstava za bojenje; i sredstava za konzerviranje, kako bi se obezbedio farmaceutski ukusan preparat. Sastavi se mogu premazati kako bi se odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, čime se obezbeđuje održivo delovanje tokom dužeg vremenskog perioda. Selektivno propusne membrane koje okružuju osmotski aktivno pogonsko jedinjenje takođe su pogodne za oralno primenjena jedinjenja i sastave jedinjenja. Može se koristiti i materijal sa vremenskim kašnjenjem kao što je glicerol monostearat ili glicerol stearat. Oralni sastavi mogu uključivati standardna sredstva kao što su manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, celuloza i magnezijum karbonat.
[0049] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja ili sastavi mogu biti u obliku perli ili minitaba. Minitabi, takođe opisani u literaturi kao mikrotabi ili minitablete, su male tablete koje obično imaju prečnik (ili dužinu) od oko 0,5 mm do oko 10 mm. Minitabi se generalno pripremaju tehnikama poznatim u struci, kao što je vlažna ili suva granulacija praćena kompresijom granula; direktna kompresija mešanih materijala ili bilo koje druge tehnike tabletiranja poznate u struci.
[0050] U daljim otelotvorenjima, jedinjenja i sastavi jedinjenja mogu se formulisati u višedoznim oblicima, tj. u obliku višečestičnih oblika doziranja (npr. tvrde želatinske kapsule ili konvencionalne tablete pripremljene pomoću rotacione prese za tablete) koji se sastoje od jedne ili više populacija perli ili minitaba za oralnu primenu. Konvencionalne tablete se brzo disperguju pri ulasku u želudac. Jedna ili više obloženih populacija perli ili minitaba mogu se komprimovati zajedno sa odgovarajućim pomoćnim materijama u tablete (na primer, vezivo, razblaživač/punilo i dezintegrant za konvencionalne tablete).
[0051] Tablete, pilule, perle ili minitabi od jedinjenja i sastava od jedinjenja mogu biti obloženi ili na drugi način složeni kako bi se obezbedio oblik doziranja koji daje prednost kontrolisanom oslobađanju, uključujući odloženo ili produženo oslobađanje, ili za zaštitu od kiselih uslova želuca. Na primer, tableta ili pilula može uključivati unutrašnju i spoljnu komponentu doziranja, pri čemu je potonja u obliku premaza preko prve. Dve komponente se mogu razdvojiti polimernim slojem koji kontroliše oslobađanje unutrašnje doze.
[0052] Sloj može da sadrži najmanje jedan enterički polimer. Na primer, sloj može da sadrži najmanje jedan enterički polimer u kombinaciji sa najmanje jednim polimerom nerastvorljivim u vodi, ili u kombinaciji sa najmanje jednim polimerom rastvorljivim u vodi.
Sloj može da sadrži najmanje jedan enterični polimer u kombinaciji sa sredstvom za formiranje pora.
[0053] Sloj može da sadrži najmanje jedan polimer nerastvorljiv u vodi. Na primer, sloj može da sadrži najmanje jedan polimer nerastvorljiv u vodi u kombinaciji sa najmanje jednim polimerom rastvorljivim u vodi. Sloj može da sadrži najmanje jedan enterični polimer u kombinaciji sa sredstvom za formiranje pora.
[0054] Reprezentativni primeri polimera rastvorljivih u vodi uključuju polivinilpirolidon (PVP), hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), hidroksipropilcelulozu (HPC), polietilen glikol i slično.
[0055] Reprezentativni primeri enteričkih polimera uključuju estre celuloze i njenih derivata (celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat), polivinil acetat ftalat, kopolimere metakrilne kiseline-metilmetakrilata osetljive na pH i šelak. Ovi polimeri se mogu koristiti kao suvi prah ili vodena disperzija. Neki komercijalno dostupni materijali koji se mogu koristiti su kopolimeri metakrilne kiseline koji se prodaju pod zaštitnim znakom Eudragit (L100, S100, L30D) proizvođača Rohm Pharma, Cellacefate (celulozni acetat ftalat) kompanije Eastman Chemical Co., Aquateric (celulozni acetat ftalat vodena disperzija) kompanije FMC Corp. i Aqoat (hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat vodena disperzija) kompanije Shin Etsu K.K.
[0056] Reprezentativni primeri korisnih polimera nerastvorljivih u vodi uključuju etilcelulozu, polivinil acetat (na primer, Kollicoat SR#30D iz BASF-a), celulozni acetat, celulozni acetat butirat, neutralne kopolimere na bazi etil akrilata i metilmetakrilata, kopolimere estara akrilne i metakrilne kiseline sa kvaternim amonijumskim grupama kao što su Eudragit NE, RS i RS30D, RL ili RL30D i slično.
[0057] Bilo koji od gore navedenih polimera može se dodatno plastifikovati sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih plastifikatora. Reprezentativni primeri plastifikatora uključuju triacetin, tributil citrat, trietil citrat, acetil tri-n-butil citrat dietil ftalat, ricinusovo ulje, dibutil sebacat, acetilirane monogliceride i slično ili njihove smeše. Plastifikator, kada se koristi, može sadržati oko 3 do 30 mas.% i tipičnije oko 10 do 25 mas.% na bazi polimera. Vrsta plastifikatora i njegov sadržaj zavise od polimera ili polimera i prirode sistema premaza (npr. na bazi vode ili rastvarača, na bazi rastvora ili disperzije i ukupnih čvrstih materija).
[0058] Termin "nosač" se odnosi na razblaživače ili punila, dezintegrante, inhibitore taloženja, površinski aktivne supstance, glidante, veziva, lubrikante, antioksidante i druge pomoćne supstance i vehikulume sa kojima se jedinjenje primenjuje. Nosači su ovde generalno opisani, a takođe i u "Remington's Pharmaceutical Sciences" od E.W. Martina. Primeri nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, aluminijum monostearat, aluminijum stearat, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu natrijum, krospovidon, gliceril izostearat, gliceril monostearat, hidroksietil celulozu, hidroksimetil celulozu, hidroksioktozanil hidroksistearat, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, laktozu, laktozu monohidrat, magnezijum stearat, manitol, mikrokristalnu celulozu, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 407, povidon, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, silicijum, silicijumsko lepilo 4102 i emulziju silicijuma. Međutim, treba razumeti da nosači izabrani za farmaceutske sastave navedene u ovom obelodanjenju i količine takvih nosača u sastavu mogu varirati u zavisnosti od načina formulacije (npr. formulacija suve granulacije, formulacija čvrste disperzije).
[0059] Termin "razblaživač" ili "punilo" se generalno odnosi na supstancu koja se koristi za razblaživanje jedinjenja od interesa pre isporuke. Razblaživači takođe mogu poslužiti za stabilizaciju jedinjenja. Primeri razblaživača mogu uključivati skrob, saharide, disaharide, saharozu, laktozu, polisaharide, celulozu, celulozne etre, hidroksipropil celulozu, šećerne alkohole, ksilitol, sorbitol, maltitol, mikrokristalnu celulozu, kalcijum ili natrijum karbonat, laktozu, laktozu monohidrat, dikalcijum fosfat, celulozu, kompresibilne šećere, dvobazni kalcijum fosfat dehidrat, manitol, mikrokristalnu celulozu i tribazni kalcijum fosfat.
[0060] Termin "dezintegrant" se generalno odnosi na supstancu koja, nakon dodavanja čvrstom preparatu, olakšava njegovo raspadanje ili dezintegraciju nakon primene i omogućava što efikasnije oslobađanje aktivnog sastojka kako bi se omogućilo njegovo brzo rastvaranje. Primeri dezintegranata mogu uključivati kukuruzni skrob, natrijum skrob glikolat, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, mikrokristalnu celulozu, modifikovani kukuruzni skrob, natrijum karboksimetil skrob, povidon, preželatinizovani skrob i alginsku kiselinu.
[0061] Termin "inhibitori precipitacije" se generalno odnosi na supstancu koja sprečava ili inhibira taloženje aktivnog agensa. Jedan primer inhibitora taloženja uključuje hidroksipropilmetilcelulozu.
[0062] Termin "površinski aktivne supstance" se generalno odnosi na jedinjenja koja smanjuju površinski napon između dve tečnosti ili između tečnosti i čvrste supstance. Primeri surfaktanata (površinski aktivnih supstanci) uključuju poloksamer i natrijum lauril sulfat.
[0063] Termin "glidant" se generalno odnosi na supstance koje se koriste u formulacijama tableta i kapsula za poboljšanje reoloških svojstava tokom kompresije tableta i za stvaranje efekta protiv zgrudnjavanja. Primeri glidanta mogu uključivati koloidni silicijum dioksid, talk, pirogeni silicijum dioksid, skrob, derivate skroba i bentonit.
[0064] Termin "vezivo" se generalno odnosi na bilo koji farmaceutski prihvatljiv film koji se može koristiti za povezivanje aktivnih i inertnih komponenti nosača kako bi se održali kohezivni i diskretni delovi. Primeri veziva mogu uključivati hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, povidon, kopovidon, etilcelulozu, želatin i polietilen glikol.
[0065] Termin "lubrikant" se generalno odnosi na supstancu koja se dodaje mešavini praha kako bi se sprečilo da se zbijena masa praha zalepi za opremu tokom procesa tabletiranja ili inkapsulacije. Lubrikant može pomoći u izbacivanju tablete iz kalupa i može poboljšati tečljivost praha. Primeri lubrikanata mogu uključivati magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, silicijum dioksid, masti, kalcijum stearat, polietilen glikol, natrijum stearil fumarat ili talk; i rastvarače kao što su masne kiseline, uključujući laurinsku kiselinu, oleinsku kiselinu i C8/C10masnu kiselinu.
[0066] U određenim otelotvorenjima, doza se daje u odnosu na težinu 3-amino-1-propansulfonske kiseline (3-APS ili APS). U daljim otelotvorenjima, doza se odnosi na prolek ili jedinjenja ovog obelodanjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate. Ovde opisane količine doza odnose se na ukupne primenjene količine; to jest, ako se primeni više od jednog jedinjenja, doze mogu odgovarati ukupnoj količini primenjenih jedinjenja. Oralni sastavi mogu sadržati 10% do 95% aktivnog sastojka po masi.
[0067] U određenim otelotvorenjima, opseg doziranja za oralnu primenu je generalno oko 0,001 mg do oko 2000 mg jedinjenja po kg telesne mase. U nekim otelotvorenjima, oralna doza je 0,01 mg do 100 mg po kg telesne mase, 0,1 mg do 50 mg po kg telesne mase, 0,5 mg do 20 mg po kg telesne mase, ili 1 mg do 10 mg po kg telesne mase. U nekim otelotvorenjima, oralna doza je 5 mg jedinjenja po kg telesne mase.
[0068] U daljim otelotvorenjima, doza je oko 10 mg do oko 1000 mg, uključujući sve opsege i podopsege između, npr. oko 10 mg do oko 900 mg, oko 10 mg do oko 800 mg, oko 10 do oko 700 mg, oko 10 mg do oko 600 mg, oko 10 mg do oko 500 mg, oko 10 mg do oko 400 mg, oko 10 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 250 mg, oko 10 mg do oko 200 mg, oko 10 mg do oko 150 mg, oko 10 mg do oko 100 mg, oko 10 mg do oko 50 mg, oko 50 mg do oko 900 mg, oko 50 mg do oko 800 mg, oko 50 do oko 700 mg, oko 50 mg do oko 600 mg, oko 50 mg do oko 500 mg, oko 50 mg do oko 400 mg, oko 50 mg do oko 300 mg , oko 50 mg do oko 250 mg, oko 50 mg do oko 200 mg, oko 50 mg do oko 150 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, oko 100 mg do oko 900 mg, oko 100 mg do oko 800 mg, oko 100 do oko 700 mg, oko 100 mg do oko 600 mg, oko 100 mg do oko 500 mg, oko 100 mg do oko 400 mg, oko 100 mg do oko 300 mg, oko 100 mg do oko 250 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 150 mg, oko 150 mg do oko 200 mg, oko 150 mg do oko 250 mg, oko 150 do oko 300 mg, oko 150 mg do oko 400 mg, oko 150 mg do oko 500 mg, oko 200 mg do oko 900 mg, oko 200 mg do oko 800 mg, oko 200 do oko 700 mg, oko 200 mg do oko 500 mg, oko 200 mg do oko 400 mg, oko 200 mg do oko 300 mg , oko 200 mg do oko 250 mg, oko 300 mg do oko 900 mg, oko 300 mg na oko 800 mg, oko 300 do oko 700 mg, oko 300 do oko 600 mg, oko 300 mg do oko 500 mg, oko 300 mg do oko 400 mg, oko 400 mg do oko 900 mg, oko 400 mg do oko 800 mg, oko 400 do oko 700 mg, oko 400 do oko 600 mg, oko 400 mg do oko 500 mg, oko 500 mg do oko 900 mg, oko 500 mg do oko 800 mg, oko 500 do oko 700 mg, oko 500 do oko 600 mg, oko 100 mg do oko 500 mg, oko 100 mg do oko 400 mg, oko 100 mg do oko 300 mg, oko 100 mg do oko 250 mg. U određenim otelotvorenjima, opseg je oko 150 mg do oko 400 mg.
[0069] U još daljim otelotvorenjima, doza je 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, ili 1000 mg.
[0070] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su ovde obelodanjena (ili sastav koji se sastoji od istih) za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti kod ljudi koji imaju dve kopije alela ApoE4, postupka koji se sastoji od primene efikasne količine jedinjenja ili sastava ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.
[0071] Identifikacija pacijenata koji su pozitivni na ApoE4 može se izvršiti bilo kojim posebnim pristupom koji može da utvrdi da je pacijent kao jedna ili dve kopije alela ApoE4 (ili ε4). Konkretno, tehnologija sekvenciranja se koristi za genotipiranje pacijenta pre primene jedinjenja.
[0072] U određenim otelotvorenjima, efikasnost jedinjenja može se odrediti putem ADAS-cog (Skala procene Alchajmerove bolesti - kognitivna subskala). ADAS je osmišljen za merenje težine najvažnijih simptoma Alchajmerove bolesti (AD). Njegova subskala ADAS-cog je najpopularniji instrument za kognitivno testiranje koji se koristi u kliničkim ispitivanjima nootropika. Sastoji se od 11 zadataka koji mere poremećaje pamćenja, jezika, prakse, pažnje i drugih kognitivnih sposobnosti koje se često nazivaju osnovnim simptomima AD. ADAS-Cog pomaže u proceni kognicije i pravi razliku između normalnog kognitivnog funkcionisanja i narušenog kognitivnog funkcionisanja. Posebno je koristan za određivanje stepena kognitivnog pada i može pomoći u proceni u kojoj je fazi Alchajmerove bolesti osoba, na osnovu njegovih odgovora i rezultata. ADAS-Cog se može koristiti u kliničkim ispitivanjima kako bi se utvrdila inkrementalna poboljšanja ili opadanja kognitivnog funkcionisanja. Povećan ADAS-Cog skor u poređenju sa placebom pokazuje poboljšano kognitivno funkcionisanje.
[0073] Jedinjenja ili sastav koji se sastoji od jedinjenja mogu se primenjivati jednom, dva puta, tri ili četiri puta dnevno, koristeći bilo koji pogodan režim opisan gore. Takođe, u određenim otelotvorenjima, primena ili lečenje jedinjenjima u skladu sa bilo kojom od ovde opisanih formula može se nastaviti tokom više nedelja; na primer, uobičajeno lečenje bi se nastavilo najmanje 2 nedelje, 4 nedelje, 8 nedelja, 12 nedelja, 16 nedelja, 20 nedelja, 24 nedelje, 28 nedelja, 32 nedelje, 36 nedelja, 40 nedelja, 44 nedelje, 48 nedelja, 52 nedelje, 56 nedelja, 60 nedelja, 64 nedelje, 68 nedelja, 72 nedelje, 76 nedelja, 80 nedelja, 84 nedelje, 88 nedelja, 92 nedelje, 96 nedelja, 100 nedelja ili 104 nedelje. U daljim otelotvorenjima, primena ili lečenje jedinjenjima u skladu sa bilo kojom od ovde opisanih formula može se nastaviti tokom više meseci; na primer, uobičajeno lečenje bi se nastavilo najmanje 2 meseca, 4 meseca, 6 meseci, 8 meseci, 10 meseci, 12 meseci, 15 meseci, 18 meseci, 20 meseci ili 24 meseca. U daljim otelotvorenjima, primena ili lečenje jedinjenjima u skladu sa bilo kojom od formula opisanih u ovom dokumentu može se nastaviti na neodređeno vreme. U daljim otelotvorenjima, primena ili lečenje jedinjenjima u skladu sa bilo kojom od ovde opisanih formula može se nastaviti sve dok se ADAS-Cog rezultat ne poboljša za oko 1,5 puta do oko 4,5 puta. U nekim aspektima, poboljšanje rezultata je oko 1,5 puta, oko 2,0 puta, oko 3,5 puta, oko 4,0 puta, oko 4,5 puta, oko 5,0 puta, oko 7,5 puta, oko 10,0 puta, oko 15,0 puta. U određenim aspektima, poboljšanje je oko 1,5 puta do oko 10,0 puta.
[0074] Primena ili lečenje jedinjenjima u skladu sa bilo kojom od ovde opisanih formula može se nastaviti dok metabolit NRM5074 ne bude prisutan u plazmi. Pojava metabolita može se otkriti i kvantifikovati metodama bioanalize LC/MS/MS.
[0075] U određenom otelotvorenju, Val-APS se primenjuje oralno u rastresito punjenoj kapsuli i obezbeđuje produženi polu-život. Na primer, Val-APS koji se isporučuje u rastresito punjenoj kapsuli obezbeđuje polu-život od oko 10 h do oko 18 sati.
PRIMERI
Primer 1
Tretman 3APS poboljšava ADAS-Cog rezultate kod svih učesnika sa APOE4+ (heterozigotnih i homozigotnih)
[0076] Pacijentima je primenjen 3APS u dozi od 150 MG BID i 100 MG BID ili im je dat placebo. Izmereni su ADAS-Cog rezultati. Podaci utvrđuju da je pad skora odložen sa 3APS. Pogledajte sliku 1 i tabele u nastavku. U 13. nedelji primećeno je malo poboljšanje ADAS-cog. Vremenom se razlika povećavala. Od ~52 nedelje, pacijenti koji su primali placebo pokazali su značajno veće opadanje kognicije u poređenju sa obe tretirane grupe ispitivanja (tj. 100 mg BID i 150 mg BID).
ADAS-Cog po ApoE4 podgrupi u spojenom skupu podataka
Promena ADAS-Cog po APOE STATUSU (<80 godina) u spojenom skupu podataka [0078]
Promena ADAS-Cog po APOE statusu u Severnoameričkom ispitivanju
[0079]
[0080] Tramiprozat je takođe proizveo klinički značajno poboljšanje kognicije (ADAS-cog) i funkcije (CDR-SB) tokom 18 meseci, na vrhuncu lečenja inhibitorima acetilholinesteraze i/ili memantinom (tramiprozat 150 mg BID, n=183; ADAS-cog: nagib u odnosu na placebo p<0,01 i p<0,05 u 78. nedelji; CDR-SB: nagib u odnosu na placebo p<0,01 i p<0,05 u 78. nedelji). Pogledajte slike 2 i 3.
PRIMER 2
Val-APS pokazuje poboljšanu akumulaciju u mozgu i poboljšani polu-život u plazmi u odnosu na 3APS
[0081] Slika 4 ilustruje poboljšanu akumulaciju u mozgu dobijenu sa Val-APS prolekom u odnosu na tramiprozat. Korišćenjem proleka postiže se pojačana akumulacija na mestu delovanja. Slika 5 dalje ilustruje poboljšane farmakološke kvalitete Val-APS. Kada se tramiprozat primenjuje kao Val-APS, (NRM8499), APS pokazuje produženi t1/2. Slika 7 sumira podatke koji pokazuju poboljšane kvalitete rastresito ispunjene Val-APS kapsule preko 3APS (tramiprozat) u obliku kapsule i tablete. Podaci pokazuju povećanje t1/2do 14,9 ±3,9 kada se Val-APS primenjuje u kapsuli sa rastresitim punjenjem.
PRIMER 3
3APS pokazuje izražene efekte kod pacijenata pozitivnih na ApoE4
[0082] Pacijentima je dato 3APS i dobijeni su ADAS-Cog rezultati u različitim vremenskim tačkama. Pacijenti su zatim genotipizirani da bi se otkrilo prisustvo ApoE4 alela. Slika 8 ilustruje povoljne efekte tramiprozata, aktivnog agensa Val-APS, u određenim podpopulacijama izdvojenim na osnovu Apo E4 statusa. Podaci su utvrdili značajno poboljšanje ADAs-cog rezultata u odnosu na placebo tokom vremena. Podaci su predstavljeni u 13. nedelji, 26. nedelji, 39. nedelji, 52. nedelji, 65. nedelji i 78. nedelji. Prva kolona prikazuje pacijente homozigotne za ApoE4 ("ApoE4 /+"), druga kolona kombinovane podatke od ApoE4 heterozigotnih i homozigotnih pacijenata "ApoE4 svi učesnici", treća kolona pokazuje pacijente negativne za ApoE4 (Non-ApoE4). Prevalenca ApoE4 je u korelaciji sa poboljšanim rezultatima kognicije. Konkretno, pacijenti koji su bili heterozigotni za alel E4 pokazali su posebno izražena poboljšanja. U celini, ovi podaci pokazuju poboljšanje od 4 poena u odnosu na placebo na kogniciju kod homozigotnih ispitanika sa APOE4 (tramiprozat; 150 mg BID, n=34) koji su dostigli 4,62 poena na ADAS-cog nakon 18 meseci lečenja (p<0,01).
Claims (9)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje izabrano između jedinjenje formule I:i jedinjenje formule II:pri čemu je svaka od AA1i AA2nezavisno izabrana aminokiselina, za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti u podpopulaciji pacijenata koji nose dve kopije alela ApoE4.
- 2. Jedinjenje izabrano između: tramiprozat, jedinjenje formule I:i jedinjenje formule II:pri čemu je svaka od AA1i AA2nezavisno izabrana aminokiselina, za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti, pri čemu postupak obuhvata: (a) identifikovanje da li pacijent jeste ApoE4 /+ pacijent, pri čemu ApoE4 /+ pacijent jeste pacijent koji nosi dve kopije ApoE4 alela; i (b) primenu jedinjenja samo ako pacijent jeste ApoE4 /+ pacijent.
- 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu jedinjenje ima formulu:
- 4. Farmaceutski sastav za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti u podpopulaciji pacijenata koji nose dve kopije alela ApoE4, pri čemu sastav sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje izabrano između jedinjenje formule I:i jedinjenje formule II:pri čemu je svaka od AA1i AA2nezavisno izabrana aminokiselina, i pri čemu je farmaceutski sastav oralni oblik doziranja.
- 5. Farmaceutski sastav za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti, pri čemu sastav sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje izabrano između tramiprozat, jedinjenje formule I:i jedinjenje formule II:pri čemu je svaka od AA1i AA2nezavisno izabrana aminokiselina, i pri čemu je farmaceutski sastav oralni oblik doziranja. pri čemu postupak obuhvata: (a) identifikovanje da li pacijent jeste ApoE4 /+ pacijent, pri čemu ApoE4 /+ pacijent je pacijent koji nosi dve kopije ApoE4 alela; i (b) primenu jedinjenja samo ako pacijent jeste ApoE4 /+ pacijent.
- 6. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili zahtevu 5, pri čemu jedinjenje ima formulu:
- 7. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, pri čemu je oralni oblik doziranja izabran iz grupe koju čine tablete, pastile, vodene ili uljne suspenzije, granule, praškovi, emulzije, kapsule, sirupi, eliksiri, hrana i mešavine hrane.
- 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 ili farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od zahteva 4-7, pri čemu je pomenuto lečenje Alchajmerove bolesti smanjenje kognitivnog pada povezanog sa Alchajmerovom bolešću.
- 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 ili farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-7, pri čemu postupak lečenja obuhvata korak genotipizacije pacijenta koji se leči pre primene jedinjenja kako bi se utvrdilo da li pacijent ima dve kopije alela ApoE4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461968595P | 2014-03-21 | 2014-03-21 | |
| PCT/US2015/022058 WO2015143447A2 (en) | 2014-03-21 | 2015-03-23 | Methods for treating neurological disorders |
| EP15764560.7A EP3119911B1 (en) | 2014-03-21 | 2015-03-23 | Compounds for use in treating alzheimer's disease in apoe4+/+ patients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS64744B1 true RS64744B1 (sr) | 2023-11-30 |
Family
ID=54145492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230993A RS64744B1 (sr) | 2014-03-21 | 2015-03-23 | Jedinjenja za upotrebu u lečenju alchajmerove bolesti kod pacijenata sa apoe4+/+ |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10471029B2 (sr) |
| EP (2) | EP3119911B1 (sr) |
| JP (5) | JP6588962B2 (sr) |
| KR (2) | KR102645633B1 (sr) |
| CN (1) | CN106170563A (sr) |
| AU (1) | AU2015230972B2 (sr) |
| CA (1) | CA2941415A1 (sr) |
| DK (1) | DK3119911T3 (sr) |
| ES (1) | ES2960625T3 (sr) |
| FI (1) | FI3119911T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20231172T1 (sr) |
| HU (1) | HUE063369T2 (sr) |
| LT (1) | LT3119911T (sr) |
| PL (1) | PL3119911T3 (sr) |
| PT (1) | PT3119911T (sr) |
| RS (1) | RS64744B1 (sr) |
| SI (1) | SI3119911T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202300369T1 (sr) |
| WO (1) | WO2015143447A2 (sr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4275750B1 (en) * | 2015-09-10 | 2026-05-06 | Alzheon, Inc. | Treatment of alzheimer's disease in a particular patient population |
| WO2018012596A1 (ja) * | 2016-07-13 | 2018-01-18 | 株式会社マイトス | 水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物 |
| CN114805211B (zh) | 2017-03-21 | 2024-08-23 | 润佳（苏州）医药科技有限公司 | 同位素富集3-氨基-1-丙磺酸衍生物、药物组合物及其用途 |
| CN110003058B (zh) | 2018-01-04 | 2022-01-25 | 润佳（苏州）医药科技有限公司 | 3-((l-缬氨酰基)氨基)-3,3-二氘-1-丙磺酸晶型、制备方法及用途 |
| CN110668980A (zh) * | 2018-07-03 | 2020-01-10 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种2-取代的高牛磺酸衍生物 |
| SI3829568T1 (sl) * | 2018-08-01 | 2024-02-29 | Alzheon, Inc. | Derivati sulfopropanojske kisline za zdravljenje nevrodegenerativnih motenj |
| HUE070101T2 (hu) * | 2018-08-01 | 2025-05-28 | Alzheon Inc | 3-Szulfopropánsav neurodegeneratív rendellenességek kezelésére |
| CN111170901A (zh) * | 2018-11-13 | 2020-05-19 | 润佳（苏州）医药科技有限公司 | 3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型、制备方法及其用途 |
| UA129160C2 (uk) * | 2019-06-17 | 2025-01-29 | Алзхеон, Інк. | Спосіб лікування хвороби альцгеймера |
| CN116059192B (zh) | 2019-11-13 | 2024-10-29 | 润佳（苏州）医药科技有限公司 | 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸及其衍生物的用途 |
| US20250345298A1 (en) * | 2022-04-28 | 2025-11-13 | Alzheon, Inc. | Apoe4 correctors and methods of use |
| AU2023403257A1 (en) | 2022-12-02 | 2025-06-12 | Alzheon, Inc. | Methods for treating neurodegenerative disorders with tramiprosate |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
| JP3265577B2 (ja) | 1992-10-13 | 2002-03-11 | デューク・ユニバーシティ | アポリポ蛋白ｅの４型イソ型の測定法 |
| US20050031651A1 (en) | 2002-12-24 | 2005-02-10 | Francine Gervais | Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases |
| US20070010573A1 (en) | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20060079578A1 (en) | 2003-06-23 | 2006-04-13 | Julie Laurin | Pharmaceutical formulations of amyloid inhibiting compounds |
| US20050142191A1 (en) | 2003-06-23 | 2005-06-30 | Neurochem (International) Limited | Pharmaceutical formulations of amyloid inhibiting compounds |
| SG145784A1 (en) | 2003-08-11 | 2008-09-29 | California Inst Of Techn | Microfluidic large scale integration |
| DK2089417T3 (en) | 2006-10-12 | 2015-03-23 | Bhi Ltd Partnership | Methods, Compounds, Compositions and Vehicles for Delivery of 3-Amion-1-Propanesulfonic Acid |
| KR101450356B1 (ko) | 2006-11-24 | 2014-10-15 | 에이씨 이뮨 에스.에이. | 알츠하이머와 같은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 ｎ-(메틸)-1ｈ-피라졸-3-아민, ｎ-(메틸)-피리딘-2-아민 및 ｎ-(메틸)-티아졸-2-아민 유도체 |
| US20120009125A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Lombard Jay L | Apoe4 and apoj biomarker-based prevention and treatment of dementia |
| ES2705027T3 (es) | 2010-08-19 | 2019-03-21 | Buck Institute For Age Res | Métodos de tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos relacionados |
| HUE044737T2 (hu) | 2013-05-06 | 2019-11-28 | Baxalta Inc | Alzheimer-kór szubpopulációk kezelése egyesített immunglubulin G-vel |
| CA2938466C (en) * | 2014-02-08 | 2021-11-02 | Genentech, Inc. | Methods of treating alzheimer's disease |
| EP4275750B1 (en) | 2015-09-10 | 2026-05-06 | Alzheon, Inc. | Treatment of alzheimer's disease in a particular patient population |
| US20180250249A1 (en) | 2016-02-02 | 2018-09-06 | Alzheon, Inc. | Methods of treating neurodegenerative disorders in a particular population |
-
2015
- 2015-03-23 KR KR1020227033161A patent/KR102645633B1/ko active Active
- 2015-03-23 JP JP2017501145A patent/JP6588962B2/ja active Active
- 2015-03-23 WO PCT/US2015/022058 patent/WO2015143447A2/en not_active Ceased
- 2015-03-23 HU HUE15764560A patent/HUE063369T2/hu unknown
- 2015-03-23 US US15/127,565 patent/US10471029B2/en active Active
- 2015-03-23 PT PT157645607T patent/PT3119911T/pt unknown
- 2015-03-23 EP EP15764560.7A patent/EP3119911B1/en active Active
- 2015-03-23 PL PL15764560.7T patent/PL3119911T3/pl unknown
- 2015-03-23 AU AU2015230972A patent/AU2015230972B2/en active Active
- 2015-03-23 RS RS20230993A patent/RS64744B1/sr unknown
- 2015-03-23 ES ES15764560T patent/ES2960625T3/es active Active
- 2015-03-23 SM SM20230369T patent/SMT202300369T1/it unknown
- 2015-03-23 FI FIEP15764560.7T patent/FI3119911T3/fi active
- 2015-03-23 HR HRP20231172TT patent/HRP20231172T1/hr unknown
- 2015-03-23 SI SI201531967T patent/SI3119911T1/sl unknown
- 2015-03-23 EP EP23189240.7A patent/EP4289820A3/en active Pending
- 2015-03-23 CA CA2941415A patent/CA2941415A1/en active Pending
- 2015-03-23 CN CN201580015086.8A patent/CN106170563A/zh active Pending
- 2015-03-23 KR KR1020167027090A patent/KR102448386B1/ko active Active
- 2015-03-23 DK DK15764560.7T patent/DK3119911T3/da active
- 2015-03-23 LT LTEPPCT/US2015/022058T patent/LT3119911T/lt unknown
-
2019
- 2019-01-29 JP JP2019012873A patent/JP2019065044A/ja not_active Withdrawn
- 2019-09-13 US US16/570,487 patent/US20200101031A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-02 JP JP2020066670A patent/JP2020109123A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-07-29 US US17/877,380 patent/US20230087041A1/en active Pending
- 2022-08-22 JP JP2022131705A patent/JP2022159555A/ja active Pending
-
2024
- 2024-11-26 JP JP2024205572A patent/JP2025022992A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102645633B1 (ko) | 신경학적 장애를 치료하는 방법 | |
| KR20170003527A (ko) | 경구 투여용 펜토산 폴리설페이트 염의 조성물 | |
| KR20120060203A (ko) | 신규한 오피오이드의 카바메이트 아미노산과 펩티드 프로드럭 및 그의 용도 | |
| JP2009537565A (ja) | Ｒ（＋）およびｓ（−）プラミペキソール組成とそれを利用する方法 | |
| KR20210057132A (ko) | 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 제형 | |
| TR201711271T4 (tr) | Gastrointestinal Bozukluklar İçin Tedaviler | |
| US20130190239A1 (en) | Formulations Comprising Linaclotide | |
| US10870678B2 (en) | Chiral peptides | |
| JP2009502761A (ja) | 口腔内への吸着の改善された麻酔薬の固形投与製剤 | |
| CN101663026A (zh) | 氨基甲酸苯基烷基酯组合物 | |
| JP6930919B2 (ja) | 結腸洗浄及び胃腸障害の治療のための組成物 | |
| JP2016521249A (ja) | リナクロチド組成物 | |
| AU2018219213A1 (en) | Treatment of diabetes and associated metabolic conditions with epigenetic modulators | |
| AU2019284019A1 (en) | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions | |
| JP2017533967A (ja) | システアミン組成物を用いるハンチントン病の処置方法 | |
| FR2509174A1 (fr) | Composition anti-acide a base de n-acetyl-p-aminophenol | |
| KR20060083198A (ko) | 위산 분비의 억제를 필요로하는 병상의 치료를 위한 조성물 | |
| AU2009327322A1 (en) | Phenazopyridine compounds | |
| WO2010133907A1 (en) | Hexadentate chelators in inflammatory bowel disease | |
| US20240423995A1 (en) | C-kit inhibitors and uses for treating and preventing inflammatory conditions | |
| CN119371651B (zh) | 一种靶向Bcr-Abl的自组装纳米材料的制备方法及其用途 | |
| US8962020B2 (en) | Long-acting and controlled release formulations of 2-[(3-chlorophenyl) amino] phenylacetic acid | |
| JP2013032289A (ja) | ワックス安定製剤 | |
| EA040600B1 (ru) | Агонисты гуанилатциклазы, используемые для лечения индуцированных опиоидами дисфункций |