RS64819B1 - Metode upotrebe derivata cikličnih amida za lečenje šizofrenije i njenih simptoma - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Psihički poremećaj šizofrenija dramatično utiče na zdravlje i dobrobit pojedinaca koji pate od njega. Osobe sa šizofrenijom mogu patiti od bezbroj simptoma i mogu zahtevati značajnu starateljsku negu i kontinuiranu terapiju lekovima i/ili ponašanjem, što dovodi do značajnih društvenih i ekonomskih troškova, čak i u odsustvu hospitalizacije ili institucionalizacije.

[0002] Simptomi šizofrenije su podeljeni u dve široke klase: pozitivni simptomi i negativni simptomi.

[0003] Pozitivni simptomi generalno uključuju iskustvo nečega u svesti što obično ne bi trebalo da bude prisutno. Na primer, halucinacije i priviđenja predstavljaju percepcije ili uverenja koja normalno ne bi trebalo doživeti. Pored halucinacija i priviđenja, pacijenti sa šizofrenijom često imaju izražene poremećaje u logičkom procesu svojih misli. Konkretno, psihotični misaoni procesi su karakteristično neodređeni, neorganizovani, nelogični ili bizarni. Ovi poremećaji u misaonom procesu često proizvode uočljive obrasce ponašanja koji su takođe neorganizovani i bizarni. Teški poremećaji sadržaja misli i procesi koji obuhvataju pozitivne simptome često su najprepoznatljivije i najupečatljivije karakteristike šizofrenije.

[0004] Pored pozitivnih simptoma, primećeno je da pacijenti sa šizofrenijom pokazuju velike nedostatke u motivaciji i spontanosti. Ovi simptomi se nazivaju negativni simptomi.

[0005] Dok pozitivni simptomi predstavljaju prisustvo nečega što nije normalno doživljeno, negativni simptomi odražavaju odsustvo misli i ponašanja koja bi se inače očekivala i na taj način odražavaju smanjenje ili gubitak normalne funkcije ili gubitak ili odsustvo normalnog ponašanja. Negativni simptomi šizofrenije uključuju, na primer, zaravnjen ili otupeo afekat, konkretne misli, anhedoniju (nemogućnost doživljavanja zadovoljstva), slabu motivaciju, spontanost i inicijativu. Nefleksibilnost ili rigidnost misli predstavlja pogoršanje sposobnosti apstraktnog razmišljanja. Otupljivanje afekta odnosi se na opšte smanjenje sposobnosti izražavanja emocija. Odsustvo motivacije i nemogućnost pokretanja aktivnosti predstavljaju važan izvor dugotrajne onesposobljenosti kod šizofrenije. Anhedonija odražava nedostatak sposobnosti doživljavanja zadovoljstva i adekvatnog reagovanja na prijatne situacije.

[0006] Pozitivni simptomi kao što su halucinacije odgovorni su za veći deo akutnog distresa povezanog sa šizofrenijom. Čini se da su negativni simptomi odgovorni za veći deo hroničnog i dugotrajnog invaliditeta povezanog sa poremećajem. Trenutni tretmani šizofrenije pokazali su ograničenu korist u lečenju negativnih simptoma.

[0007] Negativni simptomi šizofrenije mogu se dalje podeliti na primarne i sekundarne negativne simptome. Primarni negativni simptomi ne uključuju simptome koji se bolje objašnjavaju neželjenim efektima lekova, postpsihotičnom depresijom ili demoralizacijom. Umesto toga, primeri primarnih negativnih simptoma uključuju: afektivnu zaravnjenost (na primer emocionalna nepokretnost, nereagovanje, loš kontakt očima i ograničeni pokreti tela); alogiju (ovde pacijent pokazuje siromaštvo govora i obično se manifestuje tako što pacijent daje kratke odgovore tokom razgovora); avoliciju (nemogućnost pokretanja i istrajavanja u aktivnostima usmerenim ka cilju); anhedoniju (gubitak interesa ili zadovoljstva); disforično raspoloženje (depresija, anksioznost i bes); poremećaje u obrascu spavanja (spavanje tokom dana, nemir/noćna aktivnost); abnormalnu psihomotornu aktivnost (tumaranje, ljuljanje, apatična nepokretnost); i nedostatak uvida.

[0008] Sekundarni negativni simptomi, od kojih se neki javljaju u vezi sa pozitivnim simptomima i/ili neželjenim efektima lekova, uključuju, na primer, poremećaje kretanja kao što su ekstrapiramidalni simptomi, akatizija i tardivna diskinezija i demoralizacija.

[0009] Ostaje potreba da se identifikuju lekovi i metode za upotrebu u lečenju negativnih simptoma šizofrenije, kao i sastavi i postupci lečenja koji poboljšavaju efikasnost postojećih terapija.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0010] Sigma receptor/mesta vezivanja u mozgu su važna meta za razvoj antipsihotičnih lekova koji nemaju neželjena dejstva tradicionalnih antipsihotičnih lekova ili imaju smanjena neželjena dejstva tradicionalnih antipsihotičnih lekova koji imaju antagonističko delovanje na dopaminski receptor D2 (videti, npr., J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990).

[0011] Mesto vezivanja sigma 1 karakteriše visok afinitet za haloperidol, di-o-tolilgvanidin (DTG) i (+) -benzomorfane kao što je (+)-pentazocin. Mesto vezivanja sigma 2 karakteriše visok afinitet za haloperidol i DTG, ali ima nizak afinitet za (+)-benzomorfan.

[0012] Sigma 1 ligandi mogu delovati na gastrointestinalni trakt. Mesto sigma 1 može posredovati u supresiji na muskarinski acetilholinski receptor/fosfoinozitidni odgovor od strane sigma liganda. Mesto vezivanja sigma 1 prisutno je ne samo u mozgu, već i na ćelijama slezine (Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58: 143-154, 1995), a takvi sigma ligandi mogu suzbiti imuni sistem (H. H. Garza et al., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993).

[0013] Mesto vezivanja sigma 2 je obilno u jetri (A. E. Bruce et al., Neurosci. Abstr., 16:370, 1990), bubrezima (W. D. Bowen et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18:456), i srcu (M. Dumont i S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991). Vezivno mesto sigma 2 u mozgu postoji u hipotalamusu, malom mozgu, pons meduli i meduli oblongata. U hipokampusu, frontalnom režnju i okcipitalnom režnju u mozgu pacova postoji obilnije od mesta vezivanja sigma 1. U hipokampalnim sinaptozomima zamoraca postoji sigma 2 mesto vezivanja koje je selektivno označeno sa [<3>H] BIMU (D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993). Relacija između mesta vezivanja sigma 2 i korteksa, kao i limbičkog sistema podržava korisnost jedinjenja koja se koriste za lečenje mentalnih bolesti (D. C. Mash i C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992). Verovalo se da je mesto vezivanja sigma 2 uključeno u funkcije pokretljivosti, posebno distoniju; međutim, nije pronađen dokaz koji pokazuje takvo delovanje u modelima funkcionalnih poremećaja ekstrapiramidalnog trakta primata (L.T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 31:961-967, 1992).

[0014] Haloperidol, klinički efikasan dopaminergiski antipsihotik, pokazuje visok afinitet za oba sigma podtipa 1 i 2. Međutim, redukovani metabolit haloperidola koji deluje na centralni nervni sistem ima veći afinitet i selektivnost za sigma 2 receptor od dopamina D2, u poređenju sa haloperidolom (J.C.Jaen.et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993).

[0015] SAD patent 7.166.617 obelodanjuje derivate cikličnog amida koji imaju visok afinitet za mesto vezivanja sigma 2. Određena jedinjenja obelodanjena u ovom patentu takođe imaju visok afinitet za mesto vezivanja sigma liganda i nisku konstantu inhibicije Kiza sigma 1 i/ili sigma 2, kao i selektivne profile vezivanja koji se potpuno razlikuju od profila konvencionalnih poznatih jedinjenja. Takva jedinjenja mogu biti korisna za lečenje bolesti koje se mogu terapijski i/ili preventivno lečiti funkcijom kontrole nerava sigma liganda. Međutim, svojstva i karakteristike specifičnih derivata nisu obelodanjeni u SAD patentu 7.166.617. Evropski ekvivalent ovom patentu je EP 1260512.

[0016] P. F. Buckley et al. (Acta Psych. Scand., vol.115, br.2, 93-100, 2007) je pregled koji izveštava o upotrebi antipsihotika druge generacije za lečenje negativnih simptoma šizofrenije. Stephen R. Marder et al. (Schizophrenia research, vol. 61, br.2-3, 123-136, 2003) obelodanjuje upotrebu Aripiprazola u lečenju šizofrenije.

[0017] U predmetnom obelodanjenju, pokazalo se da jedinjenja formule I imaju svojstva korisna za lečenje šizofrenije i/ili jednog ili više simptoma šizofrenije. U jednom aspektu, jedinjenja formule I pokazala su se korisnim za lečenje jednog ili više negativnih simptoma šizofrenije. Obelodanjenje stoga pruža sastave za lečenje različitih aspekata šizofrenije.

[0018] Svako pozivanje u opisu na postupke lečenja odnosi se na jedinjenja, farmaceutske sastave ili lekove iz predmetnog pronalaska koji se koriste u postupku terapijskog tretmana ljudskog (ili životinjskog) tela (ili za dijagnozu).

[0019] Kao što se ovde koristi, termin „šizofrenija“ obuhvata ceo spektar šizofrenih poremećaja poznatih stručnjaku u ovoj oblasti. To uključuje, ali nije ograničeno na: katatoničnu, dezorganizovanu, paranoidnu, rezidualnu i nediferenciranu šizofreniju; šizofreniformni poremećaj i šizoafektivni poremećaj.

[0020] Termin „receptor“, kako se ovde koristi, označava receptor tipa membranskog vezivanja, kao i druga mesta vezivanja. Na primer, poznato je postojanje najmanje dva podtipa sigma receptora, tj. sigma 1 i sigma 2, i predložena je klasifikacija sigma mesta vezivanja (R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992).

[0021] Termin „ispitanik“ se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, kao što su, ali ne ograničavajući se na, ljude, miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate.

[0022] Termin „lečenje“ (i odgovarajući termini „lečiti“ i „tretman“) uključuje palijativno, restorativno i preventivno („profilaktičko“) lečenje ispitanika. Termin „palijativno lečenje“ odnosi se na lečenje koje olakšava ili smanjuje efekat ili intenzitet stanja kod ispitanika bez izlečenja stanja. Termin „preventivno lečenje“ (i odgovarajući termin „profilaktičko lečenje“) odnosi se na lečenje koje sprečava pojavu stanja kod ispitanika. Termin „restorativno lečenje“ („kurativno“) odnosi se na lečenje koje zaustavlja progresiju, smanjuje patološke manifestacije ili u potpunosti eliminiše stanje kod ispitanika. Lečenje se može obaviti terapijski efikasnom količinom jedinjenja, soli ili sastava koja izaziva biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili ispitanika, koji traži pojedinac kao što je istraživač, lekar, veterinar ili kliničar.

[0023] "PANSS" se odnosi na Skalu pozitivnog i negativnog sindroma.

[0024] „BACS“ se odnosi na Kratku procenu kognicije kod testa na šizofreniju.

[0025] „HAMD“ se odnosi na Hamiltonovu skalu depresije.

[0026] „HAMA“ se odnosi na Hamiltonovu skalu anksioznosti.

[0027] „ADAS COG“ se odnosi na Skalu procene Alchajmerove bolesti - kognitivnu podskalu i test.

[0028] „MADRS“ se odnosi na Montgomeri-Asberg skalu depresije.

[0029] „PSQI“ se odnosi na Pitsburški indeks kvaliteta spavanja.

[0030] U predmetnom pronalasku postoji jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, za upotrebu u lečenju najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika kome je to potrebno postupkom koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja, soli, hidrata ili solvata na ispitaniku, pri čemu se jedinjenje bira iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule (II),

i jedinjenja formule (III),

[0031] U jednom aspektu obelodanjivanja, jedinjenja formule I su korisna za poboljšanje lečenja šizofrenije kod ispitanika koji trenutno prima jedno ili više jedinjenja za lečenje šizofrenije. U još jednom aspektu, jedinjenja formule I su korisna za lečenje šizofrenije u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih antipsihotičnih jedinjenja. U još jednom aspektu, jedinjenja formule I su korisna za lečenje šizofrenije u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih antipsihotičnih jedinjenja, smanjenjem terapijski efikasne doze jednog ili više antipsihotičnih jedinjenja. U jednom aspektu, jedinjenja formule I su korisna za lečenje šizofrenije u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih antipsihotičnih jedinjenja smanjenjem terapijski efikasne doze jednog ili više antipsihotičnih jedinjenja, pri čemu je doza jedinjenja formule I takođe smanjena.

[0032] U jednom aspektu, jedinjenja formule I su korisna za povećanje lečenja šizofrenije kod ispitanika koji trenutno prima jedno ili više jedinjenja za lečenje šizofrenije lečenjem jednog ili više negativnih simptoma šizofrenije. U jednom otelotvorenju, jedinjenja formule I su korisna za lečenje šizofrenije u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih antipsihotičnih jedinjenja, poboljšanjem najmanje jednog aspekta i/ili parametra spavanja kod ispitanika.

[0033] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule I uključuje jedinjenje navedeno u formuli II:

[0034] 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil]piperidin-4-il]metil]izoindolin-1-on.

[0035] U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule I je jedinjenje navedeno u formuli III:

[0036] U jednom otelotvorenju pronalaska, jedinjenje formule III ima svojstva i/ili aktivnost sličnu jedinjenju formule II.

[0037] U jednom aspektu, jedinjenja formule I koja su ovde obelodanjena imaju profil vezivanja receptora koji pokazuje preferencijalno vezivanje za sigma 2 receptore, 5-HT2Areceptore i α1adrenergičke receptore. U drugom aspektu, jedinjenja formule I imaju profil vezivanja receptora koji obuhvata preferencijalni afinitet za sigma 2 receptore, dok pokazuju mali ili nikakav afinitet za sigma 1 receptore. U još jednom aspektu, jedinjenja formule I imaju profil vezivanja receptora koji obuhvata preferencijalni afinitet za sigma 2 receptore nego za sigma 1 receptore. Međutim, razumeće se da određena jedinjenja formule I možda nemaju preferencijalno vezivanje za isti panel receptora, a u nekim slučajevima mogu pokazati preferencijalno vezivanje za jedan ili više različitih receptora, uključujući manje od svih sigma 2,5-HT2Ai α1 adrenergičkih receptora. U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu imati mali ili nikakav afinitet za dopaminske, muskarinske, holinergičke ili histaminergičke receptore i mogu imati različite afinitete za bilo koju kombinaciju tih receptora. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule II ima mali ili nikakav afinitet za dopaminergičke, muskarinske, holinergičke ili histaminergičke receptore.

[0038] U jednom aspektu obelodanjivanja, jedinjenje formule I može imati profil vezivanja receptora sa vrednošću Kimanjom od 5 nmol /L, manjom od 10 nmol/L za, manjom od 15 nmol/L, manjom od 20 nmol/L, manjom od 25 nmol/L, ili manjom od 50 nmol/L za 5HT2;vrednošću Kimanjom od 10 nmol/L, manjom od 15 nmol/L, manjom od 20 nmol/L, manjom od 25 nmol/L, ili manjom od 30 nmol/L za α1 adrenergičke receptore ; i vrednošću Kimanjom od 5 nmol/L, manjom od 10 nmol/L, manjom od 15 nmol/L, manjom od 20 nmol/L, i manjom od 25 nmol/L za sigma 2 receptor, ili bilo kojom njihovom kombinacijom. Kao što će stručnjak u ovoj oblasti razumeti, mogu postojati varijacije u afinitetima vezivanja za jedinjenje formule I kada se testira na isti receptor iz različitog organizma ili vrste.

[0039] U jednom aspektu, upotreba u postupku je predviđena za lečenje šizofrenije kod ispitanika kome je to potrebno, koja se sastoji od primene terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili rastvora, pri čemu X predstavlja alkil grupu, cikloalkil-supstituisanu alkil grupu, aril-supstituisanu alkil grupu, aril-supstituisanu alkenil grupu, aril-supstituisanu alkinil grupu, monocikličnu ili policikličnu cikloalkil grupu koja može biti supstituisana alkil grupom, aril grupom, heterocikličnom grupom, ili supstituisanom ili nesupstituisanom amino grupom; Q predstavlja grupu predstavljenu sa --CO--, --O--, --S--, --CH (OR7)--, --C (=CH2)-- ili-C (=NR8) -- pri čemu R7predstavlja atom vodonika, alkil grupu, hidroksialkil grupu ili acil grupu, a R8predstavlja hidroksil grupu, alkoksil grupu, aralkiloksi grupu, aciloksi grupu, acilamino grupu ili alkoksikarbonilnu amino grupu; n predstavlja ceo broj od 0 do 5; R1i R2svaki nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu.

[0040] U formuli I, B predstavlja sledeće grupe:

pri čemu R3, R4, R5i R6svaki nezavisno predstavlja supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od atoma vodonika, atoma halogena, nitro grupe, alkil grupe, halogenirane alkil grupe, hidroksilne grupe, alkoksil grupe, halogenirane alkoksil grupe i cijano grupe; i m predstavlja 1 ili 2.

[0041] U određenom aspektu, jedinjenje formule I ne pokazuje inhibitornu i/ili modulacionu aktivnost citohroma P4502D6 („2D6“). U drugom aspektu, jedinjenje formule I pokazuje minimalnu inhibitornu i/ili modulacionu aktivnost 2D6, tako da je jedinjenje i dalje korisno u smislu da ne smanjuje značajno efikasnost predviđenog lečenja.

Negativni, pozitivni, opšti i pridruženi simptomi šizofrenije

[0042] U jednom otelotvorenju, predviđena je upotreba u postupku za lečenje najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika, koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore navedeno. U jednom otelotvorenju, predviđena je upotreba u postupku u kome jedinjenje je jedinjenje navedeno u formuli II. U drugom otelotvorenju, predviđena je upotreba u postupku u kome jedinjenje je jedinjenje navedeno u formuli III.

[0043] U jednom otelotvorenju, predviđena je upotreba u postupku za lečenje najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika, koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore navedeno. U jednom otelotvorenju, tretira se najmanje jedan primarni negativni simptom. U drugom otelotvorenju, tretira se najmanje jedan sekundarni negativni simptom. U jednom otelotvorenju, tretira se najmanje jedan poremećaj spavanja. U drugom otelotvorenju, najmanje jedan aspekt ili parametar spavanja je poboljšan kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, san je poboljšan kod šizofrenog pacijenta.

[0044] U jednom aspektu, poremećaj najmanje jedne tegobe ili parametra spavanja povezan je sa šizofrenijom. U jednom otelotvorenju, poremećaj najmanje jedne tegobe ili parametra spavanja je negativan simptom šizofrenije. U drugom otelotvorenju, poremećaj najmanje jedne tegobe ili parametra spavanja nije ni pozitivan ni negativan simptom šizofrenije, već je samo povezan sa šizofrenijom. Predmetno obelodanjivanje pruža lečenje najmanje jednog poremećaja ili parametra spavanja bez obzira na to kako se javlja poremećaj ili pogođeni parametar spavanja.

[0045] U jednom aspektu, spavanje je poboljšano kod pacijenta koji nema šizofreniju. U jednom aspektu, bar jedan poremećaj ili parametar spavanja je lečen i/ili poboljšan. U jednom aspektu, predviđen je postupak za poboljšanje najmanje jednog aspekta spavanja, koji se sastoji od primene terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli ispitaniku kojem je to potrebno, kao što je gore navedeno. Mogu se tretirati različiti aspekti spavanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, latenciju početka spavanja,

1

latencija do postojanog spavanja i distribuciju sporotalasnog spavanja tokom perioda spavanja ili jednog ili više segmenata perioda spavanja. U jednom aspektu, ukupno vreme spavanja je smanjeno. U jednom aspektu, indeks efikasnosti spavanja (SEI) je smanjen za 2,4%. U jednom aspektu, trajanje budnosti nakon početka spavanja (WASO) je povećano. U jednom aspektu, sporotalasno spavanje (SWS) je povećano u prvoj trećini perioda spavanja (SPT1). U jednom aspektu, SWS je smanjeno u poslednjoj trećini SPT (SPT3).

[0046] U jednom aspektu, predviđena je upotreba u postupku za lečenje ili poboljšanje kognicije, koja se sastoji od primene terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli kod ispitanika kome je to potrebno, kako je ovde navedeno. Kao što će se razumeti na osnovu obelodanjivanja ovde, modifikacija parametara spavanja može poboljšati kogniciju. Kao neograničavajući primer, poboljšanje i/ili povećanje SWS poboljšava kogniciju. U jednom aspektu, kognitivna sposobnost je generalno poboljšana. U drugom aspektu, poboljšava se jedan ili više aspekata kognicije, uključujući, između ostalog, konsolidaciju pamćenja, izvršne funkcije, verbalnu memoriju i verbalnu fluentnost.

[0047] U jednom aspektu, upotreba u postupku je predviđena za lečenje ili poboljšanje najmanje jednog aspekta ili parametra sna, koji se sastoji od primene terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli kod ispitanika kome je to potrebno, kao što je gore navedeno, pri čemu je ispitanik oboleo od šizofrenije. U jednom aspektu, tretira se poremećaj spavanja.

[0048] Negativni simptomi šizofrenije uključuju, ali nisu ograničeni na, otupeli afekat (npr. smanjenu emocionalnu reaktivnost koju karakteriše smanjenje facijalne ekspresije, modulacija osećanja i komunikativni gestovi), emocionalno povlačenje (npr. nedostatak interesovanja, angažovanje i afektivna posvećenost životnim događajima), loš odnos (npr. nedostatak interpersonalne empatije, nedostatak otvorenosti u razgovoru, nedostatak osećaja bliskosti ili interesa, međuljudsko distanciranje i smanjena verbalna i neverbalna komunikacija), pasivno/apatično socijalno povlačenje (npr. smanjeno interesovanje i inicijativa za društvene interakcije usled pasivnosti, apatije, anergije ili avolicije; smanjena interpersonalna uključenost i zanemarivanje aktivnosti svakodnevnog života), poteškoće u apstraktnom razmišljanju (npr. oštećenje u korišćenju apstraktno-simboličkog načina razmišljanja, o čemu svedoče poteškoće u klasifikaciji, formiranju generalizacija i postupanju izvan konkretnog ili egocentričnog razmišljanja u zadacima rešavanja problema), nedostatak spontanosti i toka razgovora (npr. smanjenje normalnog toka komunikacije povezano sa apatijom, avolicijom, defenzivnošću ili kognitivnim deficitom, smanjena fluentnost i produktivnost verbalnointerakcionog procesa), stereotipno razmišljanje (npr. smanjena fluentnost, spontanost i fleksibilnost mišljenja, što se vidi u krutom, ponavljajućem ili jalovom misaonom sadržaju).

[0049] Drugi negativni simptomi i primeri mogu se naći, na primer, na PANSS skali, instrumentu koji se klinički koristi za ocenjivanje opterećenja bolešću kod šizofrenije.

Kompletnu PANSS skalu možete pronaći na www<dot>tepou<dot>co<dot>nz/file/informationprogramme/panss.pdf (pristupljeno 14 juna, 2010).

[0050] U jednom otelotvorenju, predviđena je upotreba u postupku za lečenje najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika, koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore navedeno, pri čemu je lečen najmanje jedan negativni simptom, dalje pri čemu najmanje jedan pozitivan simptom šizofrenije nije lečen. U drugom otelotvorenju, predviđen je postupak za lečenje najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika, koji se sastoji od primene na ispitaniku kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore navedeno, pri čemu je lečen najmanje jedan negativan simptom, pri čemu je lečen i najmanje jedan pozitivan simptom šizofrenije.

[0051] Pozitivni simptomi šizofrenije uključuju, ali nisu ograničeni na, deluzije (neosnovana, nerealna, idiosinkratična uverenja), konceptualnu dezorganizaciju (npr. dezorganizovani proces razmišljanja koji karakteriše poremećaj sekvenciranja usmerenog ka cilju, npr. cirkumstancijalnost, tangencijalnost, nejasne asocijacije, nelogičnosti, gruba nelogičnost ili blokada misli), halucinacije (npr. verbalna izjava ili ponašanje koje ukazuje na percepcije koje nisu generisane spoljnim stimulansima i koje se mogu javiti u auditivnim, vizuelnim, olfaktornim ili somatskim domenima), hiperaktivnost i ekscitiranost (npr. ubrzano motoričko ponašanje, povećana responzivnost na stimulanse, hipervigilancija ili prekomerna labilnost raspoloženja), grandioznost (npr. preuveličano samopouzdanje i nerealistična uverenja o superiornosti, uključujući zablude o izvanrednim sposobnostima, bogatstvu, znanju, slavi, moći i moralnoj pravednosti), sumnjičavost/proganjanje (npr. nerealne ili preterane ideje proganjanja, kao što se ogledaju u uzdržanosti, nepoverljivom stavu, sumnjičavoj hipervigilanciji, ili iskrenim zabludama da drugi misle samo na štetu) i odbojnost (npr.

verbalno i neverbalno izražavanje besa i ogorčenosti, uključujući sarkazam, pasivnoagresivno ponašanje, verbalno zlostavljanje i napadnost). Drugi pozitivni simptomi i primeri mogu se naći, na primer, u PANSS skali, kao što je gore navedeno.

[0052] U jednom otelotvorenju, predviđena je upotreba u postupku za lečenje najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika, koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore navedeno, pri čemu se leči najmanje jedan negativni simptom, dalje pri čemu se ne leči opšti simptom šizofrenije. U jednom otelotvorenju, predviđena je upotreba u postupku za lečenje najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika, koji se sastoji od davanja ispitaniku kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore navedeno, pri čemu se leči najmanje jedan negativan simptom, dalje pri čemu se leči najmanje jedan opšti simptom šizofrenije.

[0053] Opšti simptomi šizofrenije uključuju, ali nisu ograničeni na, somatsku zabrinutost (npr. fizičke pritužbe ili uverenja o telesnim bolestima ili disfunkcijama), anksioznost (npr. subjektivno iskustvo nervoze, brige, strepnje ili nemira, u rasponu od prekomerne brige o sadašnjosti ili budućnosti do osećaja panike), osećaja krivice (npr. osećaj kajanja ili samooptuživanja za stvarna ili zamišljena nedela u prošlosti), napetost (npr. otvorene fizičke manifestacije straha, anksioznosti i uznemirenosti, kao što su ukočenost, drhtanje, obilno znojenje i nemir), manirizam i poziranje (npr. neprirodni pokreti ili držanje koje karakteriše čudan, ukočen, neorganizovan ili bizaran izgled), depresiju (npr. osećaj tuge, obeshrabrenja, bespomoćnosti i pesimizma), motoričku retardaciju (npr. smanjenje motoričke aktivnosti koja se ogleda u usporavanju ili smanjenju pokreta i govora, smanjenoj reakciji na stimulanse i smanjenom tonusu tela), nekooperativnost (npr. aktivno odbijanje da se poštuje volja značajnog broja drugih, uključujući ispitivača, bolničko osoblje ili porodicu, što može biti povezano sa nepoverenjem, defanzivnošću, tvrdoglavošću, negativizmom, odbacivanjem autoriteta, neprijateljstvom ili ratobornošću), neobičan sadržaj misli (npr. razmišljanje okarakterisano čudnim, fantastičnim ili bizarnim idejama, u rasponu od onih koje su udaljene ili atipične do onih koje su iskrivljene, nelogične i očigledno apsurdne), dezorijentaciju (npr. nedostatak svesti o svom odnosu prema sredini, uključujući osobe, mesto i vreme, koje mogu biti posledica konfuzije ili povlačenja), slabu pažnju (npr. neuspeh u fokusiranoj budnosti koja se manifestuje lošom koncentracijom, ometanjem unutrašnjih i spoljašnjih stimulusa i poteškoćama u iskorišćavanju, održavanju ili preusmeravanju fokusa na nove stimulanse),

1

nedostatak rasuđivanja i uvida (npr. smanjena svest ili razumevanje sopstvenog psihijatrijskog stanja i životne situacije), poremećaj volje (npr. poremećaj u voljnom iniciranju, održavanju i kontroli misli, ponašanja, pokreta i govora), lošu kontrolu impulsa (npr. poremećena regulacija i kontrola delovanja na unutrašnje nagone koji rezultiraju iznenadnim, nemoduliranim, proizvoljnim ili pogrešno usmerenim otpuštanjem napetosti i emocija bez brige o posledicama), preokupaciju (npr. zaokupljenost interno generisanim mislima i osećanjima i sa autističnim iskustvima na štetu orijentacije ka stvarnosti i adaptivnog ponašanja) i aktivno socijalno izbegavanje (npr., smanjena društvena uključenost povezana sa neopravdanim strahom, neprijateljstvom ili nepoverenjem). Ostali opšti simptomi i njihovi primeri mogu se naći, na primer, u PANSS skali, kao što je gore navedeno. Kao što će kvalifikovani stručnjak razumeti, PANSS skala se može koristiti za identifikaciju i/ili merenje opštih, pozitivnih i negativnih simptoma šizofrenije.

Oblici i količine doziranja

[0054] Za terapijsku primenu u skladu sa predmetnim obelodanjivanjem, jedinjenje formule I može se koristiti u obliku njegove slobodne baze, ali se poželjno koristi u obliku farmaceutski prihvatljive soli, obično hidrohloridne soli.

[0055] Alternativne soli jedinjenja formule I sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama takođe se mogu koristiti u terapijskoj primeni, na primer soli dobijene iz funkcionalne slobodne baze i kiselina, uključujući, ali ne ograničavajući se na, palmitinsku kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sirćetnu kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, salicilnu kiselinu, limunsku kiselinu, oksalnu kiselinu, mlečnu kiselinu, jabučnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu i p-toluen sulfonsku kiselinu.

[0056] Svi solvati i svi alternativni fizički oblici jedinjenja formule I ili njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata kako je ovde opisano, uključujući, ali ne ograničavajući se na alternativne kristalne oblike, amorfne oblike i polimorfe, takođe su u okviru ovog obelodanjivanja, a sva upućivanja na jedinjenje formule I ovde uključuju sve farmaceutski prihvatljive soli i sve rastvarače i njihove alternativne fizičke oblike.

[0057] Za terapijsku primenu, jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na primer, jedinjenje formule II, može se primeniti u čistom obliku, ali će po mogućnosti biti formulisano u bilo koji odgovarajući farmaceutski prihvatljiv i efikasan sastav koji obezbeđuje efikasne nivoe aktivnog sastojka u telu.

[0058] Poželjni oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, depo formulacije (npr. kristalne, emulzije), depo formulacije pogodne za intramuskularnu ili subdermalnu injekciju, oblike sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući tablete sa kontrolisanim oslobađanjem, transdermalne sisteme (npr. flaster), bukalne oblike (npr. film, tableta), šumeće tablete i subdermalni implant. U jednom otelotvorenju, depo formulacija se sastoji od palmitatne soli jedinjenja formule I.

[0059] U određenom aspektu, postupak primene jedinjenja formule I može uključivati titraciju jedinjenja do unapred određenog nivoa. U jednom otelotvorenju, jedinjenje se koristi na određenom nivou (npr.2 mg b.i.d., 4 mg b.i.d., 8 mg b.i.d., 16 mg b.i.d.). U jednom otelotvorenju, jedinjenje se titrira do unapred određene doze (npr. titracija do 16 mg b.i.d., 32 mg b.i.d., 64 mg b.i.d., itd.). (b.i.d. - "bis in die" – dva puta dnevno)

[0060] Primena jedinjenja u bilo koju svrhu opisanu u ovom dokumentu, u bilo kom obliku ili kombinaciji opisanoj u ovom dokumentu, može uključivati primenu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi između 10 ng - 1 g, 100 ng - 750 mg, 500 ng -500 mg, 10 µg - 200 mg, 15 µg - 190 mg, 25 µg - 180 mg, 50 µg - 170 mg, 75 µg - 160 mg, 100 µg - 150 mg, 250 µg - 140 mg, 400 µg - 130 mg, između 500 µg - 128 mg, 600 µg - 100 mg, 750 µg - 75 mg, 900 µg - 50 mg, ili u dozi između 1 mg - 64 mg. Lečenje šizofrenije može uključivati primenu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi od <1 g, < 500 mg, < 200 mg, < 150 mg, < 100 mg, < 50 mg, < 40 mg, < 30 mg, < 20 mg, < 10 mg, < 9 mg, < 8 mg, < 7 mg, < 6 mg, < 5 mg, < 4 mg, <3 mg, <2 mg, <1 mg, <0,5 mg, <0,25 mg, <0,1 mg, <0,05 mg, ili <0,01 mg, <0,005 mg, ili <0,001 mg. Doza se može davati kao nedeljna doza, doza svaki drugi dan, jedna dnevna doza, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, pet puta dnevno, ili češće. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje u dozi između 8 mg - 32 mg dva puta dnevno.

[0061] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje nezavisno od bilo kog drugog leka.

1

[0062] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se daje ispitaniku koji je efikasan metabolizator 2D6. Kao što će stručnjak u ovoj oblasti razumeti, efikasan 2D6 metabolizator je ispitanik koji ima 2D6 metaboličku aktivnost prosečnu ili veću od prosečne.

Istovremena primena jedinjenja

[0063] U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje se zajedno sa jednim ili više drugih lekova. Takvi drugi lekovi se mogu primenjivati ili primenjivati istovremeno u oblicima i dozama kao što je poznato u struci, ili kao alternativa, kao što je gore opisano za primenu jedinjenja formule I.

[0064] Jedinjenje formule I, na primer, jedinjenje navedeno u formuli II, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, može se primenjivati u kombinaciji sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom (npr. tipičnim ili atipičnim antipsihotičnim agensom) kako bi se obezbedilo poboljšano lečenje bilo koje kombinacije negativnih simptoma šizofrenije, pozitivnih simptoma šizofrenije, opštih simptoma šizofrenije ili samo lečenje šizofrenije. Kombinacije, upotrebe i postupci lečenja iz obelodanjivanja takođe mogu pružiti prednosti u lečenju pacijenata koji ne reaguju na adekvatan način ili koji su otporni na druge poznate tretmane.

[0065] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule I može se dati pacijentu koji se već leči najmanje jednim neuroleptičkim agensom (npr. tipičnim ili atipičnim antipsihotičnim agensom), kako bi se obezbedilo poboljšano lečenje bilo koje kombinacije negativnih simptoma šizofrenije, pozitivnih simptoma šizofrenije, opštih simptoma šizofrenije ili samo lečenje šizofrenije.

[0066] Atipični antipsihotici uključuju, ali nisu ograničeni na, olanzapin, klozapin, risperidon, paliperidon, aripiprazol, kvetiapin, iloperidon, ziprasidon, asenapin, lurasidon, sertindol, amisulprid, klotiapin, mosapramin perospiron, sulpirid i zotepin. Tipični antipsihotici uključuju, ali nisu ograničeni na, haloperidol, benperidol, loksapin, molindon, pimozid, tioridazin, mesoridazin, tiotiksen, hlorprotiksen, flufenazin, trifluoperazin, hlorpromazin, perfenazin, prohlorperazin, droperidol i zuklopentiksol.

1

[0067] U određenom aspektu, jedinjenje koje se primenjuje istovremeno sa jedinjenjem formule I ne pokazuje nikakvu 2D6 inhibitornu i/ili modulatornu aktivnost. U drugom aspektu, jedinjenje koje se primenjuje istovremeno sa jedinjenjem formule I pokazuje minimalnu 2D6 inhibitornu i/ili modulacionu aktivnost, tako da je jedinjenje i dalje korisno u smislu da ne smanjuje značajno efikasnost predviđenog lečenja.

Augmentacija lečenja simptoma i šizofrenije

[0068] U određenom aspektu, jedinjenje formule I može se dati pacijentu zajedno sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom, ili pacijentu koji se već leči sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom, kako bi se obezbedilo poboljšano lečenje bilo koje kombinacije negativnih simptoma šizofrenije, pozitivnih simptoma šizofrenije, opštih simptoma šizofrenije ili samog lečenja šizofrenije. U jednom otelotvorenju, primena jedinjenja formule I snižava koncentraciju neuroleptičkog agensa potrebnog za postizanje terapijski efikasne količine neuroleptičkog agensa. U jednom aspektu, jedinjenje formule I pruža sinergijski efekat neuroleptičkom agensu.

[0069] U određenom aspektu, jedinjenje formule I može se dati pacijentu zajedno sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom, ili pacijentu koji se već leči sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom, pri čemu neuroleptički agens ne produžava QT interval. Takvi neuroleptički agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, risperidon, kvetiapin, aripiprazol i olanzapin, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući, ali ne ograničavajući se na, palmitatne soli. U jednom aspektu, jedinjenje formule I, kao što je jedinjenje navedeno u formuli II, biće upareno sa jednim ili više antipsihotičnih jedinjenja koja imaju nisku sposobnost produženja QT intervala. Kvalifikovanom stručnjaku će biti jasno kako da izabere, identifikuje i/ili karakteriše rizik od produženja QT intervala za antipsihotik, posebno u pogledu ovde navedenih smernica.

[0070] U određenom aspektu, jedinjenje formule I može se primeniti kod pacijenta u kombinaciji sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom, ili kod pacijenta koji se već leči sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom, pri čemu primena jedinjenja formule I dodatno povećava lečenje najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije. U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule I može se dati pacijentu u kombinaciji sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom, ili pacijentu koji se već leči sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom, pri čemu primena jedinjenja formule I dodatno povećava lečenje bilo koje kombinacije najmanje

1

jednog negativnog simptoma šizofrenije, najmanje jednog pozitivnog simptoma šizofrenije, najmanje jednog opšteg simptoma šizofrenije ili same šizofrenije.

[0071] U jednom aspektu, predviđen je postupak za lečenje najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika, koji se sastoji od davanja ispitaniku kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore navedeno, pri čemu se leči najmanje jedan negativni simptom, dalje pri čemu je poboljšana kognicija povezana sa šizofrenijom. Kognitivne veštine uključuju, ali nisu ograničene na, motoričku brzinu, verbalno pamćenje i verbalnu fluentnost. Poboljšanje kognicije je detaljnije opisano na drugim mestima ovde.

EKSPERIMENTALNI PRIMERI

Primer 1: Klinička studija CYR-101

[0072] Sprovedena je studija korišćenjem jedinjenja formule II, kako bi se ispitala efikasnost u lečenju šizofrenije i lečenju simptoma šizofrenije. Studija je bila multicentrična, bolnička i ambulantna, u 2 faze, dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija koncepta jedinjenja formule II kod pacijenata sa DSM-IV šizofrenijom. Studija je koristila 21 centar u tri različite zemlje.

[0073] Studija je dizajnirana da testira terapijsku efikasnost jedinjenja formule II na svim dimenzijama šizofrene bolesti (npr. pozitivni, negativni i opšti simptomi, kognicija, san, raspoloženje i anksioznost). Studija je takođe ispitala bezbednost primenjenih doza jedinjenja formule II (koje se ovde takođe naziva CYR-101), uključujući repolarizaciju srca (tj. QT interval), promenu težine, neželjene događaje, prolaktin i ekstrapiramidalne simptome).

[0074] Studija je sprovedena u vremenskom periodu od tri meseca. Ovaj vremenski period je bio dovoljan da omogući jedinjenju da pokaže puni terapijski potencijal, posebno u pogledu kognitivnih parametara.

[0075] Ciljevi studije su uključivali sledeće:

1

[0076] Oralna tableta sa produženim oslobađanjem (SR) CYR-101 od 8 mg, oralna primena 1, 2 ili 4 tablete (8, 16 ili 32 mg CYR-101) primenjena je dva puta dnevno u stanju sitosti.

Tokom perioda prilagođavanja doze, CYR-101 se primenjivao oralno, dva puta dnevno ujutru i uveče, u dnevnoj dozi od 16 mg tokom dva dana, a zatim se titrirao svaka dva dana na 32 mg odnosno 64 mg. Tokom perioda fiksne doze, davana je procenjena optimalna prilagođena

1

doza za svakog pacijenta ili maksimalna dnevna doza od 64 mg CYR-101. U jednom aspektu studije, doza jedinjenja je titrirana do 32 mg b.i.d. (dva puta dnevno).

[0077] Tokom uvodnog perioda, oralna primena 1 placebo SR tablete sprovedena je dva puta dnevno tokom 3 dana. Tokom perioda prilagođavanja doze i fiksne doze, primenjena je oralna primena 1, 2 ili 4 placebo SR tablete dva puta dnevno kao što je urađeno za testni proizvod.

[0078] Dobijeni podaci su analizirani na jedan od tri načina: 1.) Sigurnosni set; 2.) Kompletna analiza, pri čemu svaki pacijent ima najmanje jednu PANSS procenu nakon početka lečenja uključenu u analizu efikasnosti. Korišćen je LOCF postupak; i 3.) Po skupu protokola, gde su za određene analize uključeni svi pacijenti koji su završili tromesečno lečenje. ANCOVA praćena analizom kontrasta u svakoj vremenskoj tački je primenjena i u nekim slučajevima je korišćen neparametrijski Wilcoxon test.

[0079] Kriterijumi koji su korišćeni za evaluaciju bili su sledeći:

1. Primarni: PANSS ukupan rezultat i podrezultati, nakon mesec dana lečenja

2. Sekundarni: PANSS ukupan rezultat i podrezultati nakon tri meseca lečenja, CGI-S rezultat, DAI-10 rezultat, PSQI rezultat, BACS rezultati, MADRS ukupan rezultat i HAMA ukupan rezultat, Upitnik spremnosti za otpust (RDQ).

3. Eksplorativni: U podgrupi pacijenata, parametri polisomnografskog kontinuiteta spavanja i arhitekture spavanja.

4. Bezbednosni: 12-kanalni EKG, snimanje neželjenih događaja (AE), vitalni znaci, fizički pregled, težina i obim struka, bezbednosni laboratorijski testovi, procena ekstrapiramidalnih simptoma (mereno Simpsonovom i Angusovom skalom) i nivoi prolaktina.

5. Farmakokinetički: Nivoi CYR-101, BFB-520 i BFB-999 u plazmi.

[0080] Korišćene statističke metode su bile sledeće:

1. Primarna varijabla efikasnosti: Analiza kovarijance (ANCOVA) sa lečenjem i centrom kao fiksnim efektima i početnom vrednošću kao kovarijantom, nakon jednog meseca lečenja, o promeni od početka za ukupan PANSS rezultat i podrezultate na kompletnom setu analiza (FAS).

2. Sekundarne varijable efikasnosti: Isti postupak za PANSS ukupne i podrezultate nakon tri meseca lečenja, BACS, DAI-10, MADRS, HAMA i PSQI na kompletnoj

2

analizi (FAS). Procedura prenosa poslednjeg zapažanja (LOCF) koja se koristi za imputaciju nedostajućih podataka. Analiza varijance (ANOVA) za Upitnik spremnosti za otpuštanje (RDQ) na 14 dana. Wilcoxon test ranga za CGI-S. Deskriptivna statistika i grafički prikaz promena u odnosu na početnu vrednost na FAS. Analize efikasnosti (ANCOVA) dodatno izvršene na skupu analize po protokolu. Potporna istraživačka analiza na PANSS korišćenjem longitudinalnog modela zasnovanog na verovatnoći, sa mešovitim efektom na FAS bez imputacije podataka koji nedostaju. Na subtestu pacijenata, parametri polisomnografskog (PSG) snimanja analizirani su korišćenjem deskriptivne statistike i ANCOVA na promenama od početne vrednosti.

3. Bezbednost: deskriptivna statistika o bezbednosnom skupu za stepen izloženosti, evidentiranje neželjenih događaja, bezbednosne laboratorijske testove, parametre 12-kanalnog EKG, vitalne znakove i fizički pregled, težinu i obim struka, ekstrapiramidalne simptome, nivoe prolaktina.

Rezime rezultata

[0081] Rezultati nisu pokazali značajnu razliku između CYR-101 i placebo grupa u pogledu pojave ili pogoršanja ekstrapiramidalnih simptoma. Postojala su tri statistički značajna neželjena događaja (SAE), od kojih su dva bila u placebo grupi. Jedan SAE u aktivnoj terapijskoj grupi nije bio verovatno povezan sa CYR-101 na osnovu istorije pacijenta.

[0082] Odmah je primećeno poboljšanje negativnih simptoma i nastavljeno je tokom lečenja. Ovaj efekat jedinjenja je bio iznenađujući. Pozitivni simptomi su se poboljšali tek nakon prve četiri nedelje lečenja. Štaviše, poboljšanje i pozitivnih i negativnih simptoma nastavljeno je za više od dvanaest nedelja. Ovo je takođe iznenađujuće, jer drugi antipsihotici obično pokazuju poboljšanje samo za šest nedelja.

[0083] Dalje, napominje se da CYR-101 ima pozitivan efekat na kogniciju kod pacijenata sa šizofrenijom. Pokazalo se da se kognitivna funkcija brzo poboljšava nakon početka lečenja pacijenata sa CYR-101. Kognitivne performanse procenjene srednjom vrednošću BACS pokazuju na FAS, da nema razlika između placebo grupe i CYR-101 grupe, osim motoričkog zadatka Token. Na PPC na D84, deskriptivni podaci pokazuju malu razliku u korist CYR-101 grupe u poređenju sa placebo grupom za motorički zadatak sa tokenom, zadatak sa listom učenja i za verbalnu fluentnost, kao i za brzinu obrade. Ove razlike nisu bile statistički značajne. Međutim, u poređenju sa tim, treba napomenuti da većina drugih antipsihotičkih tretmana ima izražen negativan efekat na kogniciju.

[0084] Povećanje QT intervala je primećeno nakon primene CYR-101 u dozama do 32 mg b.i.d. Međutim, primećeno povećanje je ostalo stabilno tokom vremena i nije prešlo klinički prihvatljive granice (npr.10-15 milisekundi ili manje).

[0085] Ukratko, CYR-101 je izazvao iznenađujuće i neočekivane neposredne i trajne efekte na negativne simptome i neke kognitivne funkcije poremećene kod pacijenata sa šizofrenijom. CYR-101 takođe ima neke efekte na pozitivne simptome, ali postoji potreba za dužim periodom lečenja da bi se uočila diferencijacija od placeba. Svi navedeni efekti su praćeni nekim poboljšanjima raspoloženja, anksioznosti i spavanja, što CYR-101 čini poželjnom osnovom za terapiju za lečenje šizofrenije i simptoma šizofrenije sa minimalnim neželjenim efektima i povoljnim, neposrednim i povoljnim dejstvom na negativne simptome i kogniciju.

Detaljni rezultati

[0086] Promena od nulte linije u ukupnom PANSS rezultatu nakon mesec dana lečenja (na D28) je primarni kriterijum efikasnosti. U D28, na FAS, ukupan rezultat PANSS, podrezultat opšte psihopatologije PANSS i pozitivni podrezultat PANSS pokazuju smanjenje u obe grupe bez razlike u lečenju između placebo i CYR-101 grupe.

[0087] Na D28, na PPC, ukupan rezultat PANSS, podrezultat opšte psihopatologije PANSS i pozitivni podrezultat PANSS pokazuju statistički značajno smanjenje za obe grupe bez razlike u lečenju između placebo i CYR-101 grupa.

[0088] FAS rezultati PANSS negativnog podrezultata na D28 pokazuju povoljnu superiornost trenda CYR-101 u odnosu na placebo sa statistički značajnim smanjenjem od - 1,7, (p<0,05) i -1,9, (p<0,01), za placebo, odnosno CYR-001. Obrazac prikazan u FAS analizi potvrđuje se na PPC rezultatima. PANSS negativni podrezultat na D28 pokazuje povoljniju superiornost CYR-101 u odnosu na placebo sa statistički značajnim smanjenjem od -4,2, (p<0,0010) i -4,7, (p<0,0010), za placebo, odnosno CYR-001.

[0089] Slično rezultatima nakon mesec dana lečenja, na D84 na FAS promena od početne vrednosti u ukupnom rezultatu PANSS, podrezultatu opšte psihopatologije PANSS i pozitivnom podrezultatu PANSS nije pokazala značajnu razliku u lečenju između placebo i CYR-101 grupa. Za razliku od rezultata na FAS, rezultati na PPC pokazali su povoljan trend CYR- 101 u odnosu na placebo sa očiglednim prelaskom na D56 za ukupan rezultat PANSS, na D70 za podrezultat opšte psihopatologije PANSS i između D56 i D70 na pozitivni podrezultat PANSS.

[0090] FAS rezultati PANSS negativnog podrezultata na D84 pokazuju povoljan trend CYR-101 u odnosu na placebo, pri čemu samo CYR-101 pokazuje statistički značajno smanjenje u odnosu na placebo: tačka procenjenog smanjenja od -1,2, (p=0,126) i -2,3, (p<0,01), za placebo, odnosno CYR-101.

[0091] Ovaj povoljan trend CYR-101 u odnosu na placebo snažno je podržan PPC analizom PANSS negativnog podrezultata na D84. Smanjenje je statistički značajno za obe grupe i očiglednije za CYR-101 sa poboljšanjem od -3,4, (p=0,0077) i -5,8, (p<0,001), odnosno za placebo i CYR-101. Pored toga, ova superiornost pokazuje skoro statistički značajnu (p=0,0581) razliku u lečenju u korist CYR-101.

[0092] CGI-S rezultat ne pokazuje značajnu razliku između CYR-101 i placeba na FAS na D28 i D84. Na PPC, od D56 do D84, postoji neznačajno, ali zanimljivo skretanje u korist CYR-101 na rezultatu srednje vrednosti razlike CGI-S.

[0093] DAI-10 promena ukupnog rezultata od početka do D28 i D84 ne pokazuje statistički značajnu razliku između dve grupe, na FAS i PPC.

[0094] Rezultati PSQI pokazuju na FAS da je kvalitet spavanja bio bolji za obe grupe na kraju studije. Ovo poboljšanje je bilo veće u grupi CYR-101 (-4 poena ± 4,9) u poređenju sa placebo grupom (-1,4 poena ± 6,6). Što se tiče FAS rezultata, PPC podaci ukazuju da je kvalitet spavanja bio bolji za obe grupe na kraju studije. Ovo poboljšanje je bilo veće u CYR-101 grupi (-4 poena ± 4,9) u poređenju sa placebo grupom (-1,4 poena ± 6,6).

[0095] Kognitivne performanse procenjene srednjom vrednošću BACS pokazuju na FAS, da nema razlika između placebo grupe i CYR-101 grupe, osim motoričkog zadatka Token. Na PPC na D84, deskriptivni podaci pokazuju malu razliku u korist CYR-101 grupe u poređenju

2

sa placebo grupom za motorički zadatak sa tokenom, zadatak sa listom učenja i za verbalnu fluentnost. Ove razlike nisu bile statistički značajne.

[0096] Smanjenje MADRS ukupnog rezultata promene primećeno je na FAS i PPC na D28 i D84 u obe grupe. Ove razlike nisu bile statistički značajne.

[0097] Na D28 i D84 na FAS, rezultati pokazuju blago smanjenje ukupnog HAMA rezultata u obe grupe sa statistički neznačajnom promenom u odnosu na početnu vrednost. Obrazac vremenskog toka na PPC je različit kao na D28, uprkos tome što nema statistički značajne razlike u tretmanu između obe grupe, podaci pokazuju značajno smanjenje od -1,6, (p=0,1000) i -1,0, (p= 0,2920), za placebo, odnosno CYR-101. Na D84 postoji skretanje u korist CYR-101. Obe grupe su pokazale numeričko smanjenje veće u CYR-101 grupi u poređenju sa placebo grupom: -2,2, (p=0,1523) i -2,9, (p=0,0642).

[0098] Podaci o snimanju polisomnografije (PSG) pokazuju da parametri održavanja spavanja ne ukazuju na značajan efekat lečenja. Kontrasti su otkrili da je, u poređenju sa placebom, CYR-101 smanjio ukupno vreme spavanja (TST) za 13,7 min i indeks efikasnosti spavanja (SEI) za 2,4% i povećao trajanje budnosti nakon početka spavanja (WASO) za 26,6 min. Ove razlike nisu dostigle statistički značaj.

[0099] Analiza parametara distribucije faza ne ukazuje na značajan efekat lečenja. Kontrasti su otkrili da je, u poređenju sa placebom, CYR-101 povećao ukupno vreme budnosti (TTA), sporotalasno spavanje (SWS) i ne-REM spavanje (NREM), dok je smanjio fazu 1 (ST1), fazu 2 (ST2 u min) i REM spavanje (REM). Ove razlike nisu dostigle statističku značajnost osim za REMTST (p<0,05). Dva značajna efekta lečenja (p<0,05) se javljaju na distribuciji sporotalasnog spavanja tokom prve i poslednje trećine vremena perioda spavanja (SPT). Značajni kontrasti (p<0,05) otkrili su da je, u poređenju sa placebom, CYR-101 povećao SWS u prvoj trećini SPT (SWS-SPT1) za 23,6%, dok ga je smanjio tokom poslednje trećine (SWS-SPT3) za 22,1%. REM spavanje je blago povećano za 1,4% u prvoj trećini SPT (REM_SPT1) i blago smanjeno nakon toga (za 3,03% u SPT2 i u SPT3). Ovi rezultati nisu bili statistički značajni. Obe neznačajne latencije suprotstavljaju rezultate koji su pokazali da se SWS pojavio ranije, a REM spavanje se pojavilo kasnije sa CYR-101.

Primer 2: Svojstva CYR-101

[0100] US patent 7,166,617 ilustruje preferencijalno vezivanje CYR-101 za mesto sigma 2 receptora. Testno jedinjenje iz primera 1 US patenta 7,166,617 je CYR-101. Kao što je prikazano u Tabeli 3 u US patentu 7,166,617, CYR-101 ima afinitet od 13 nM za sigma 2 receptor. Ovi podaci ilustruju da CYR-101 demonstrira vezivanje sigma 2-selektivnog receptora. Dalje, poznato je da je CYR-101 dvostruki 5-HT2A /sigma 2 antagonist i da nema svojstva vezivanja za dopamin.

Primer 3: Uticaj CYR-101 na spavanje

[0101] Studija o efektu CYR-101 na spavanje sugeriše da CYR-101 poboljšava spavanje kod pacijenata sa šizofrenijom i može biti generalno koristan za lečenje poremećaja spavanja.

[0102] Polisomnografski snimci su rađeni u podgrupi pacijenata. Spavanje je zabeleženo od 23:00 do 7:00 h ujutro na D-1 nakon noći navikavanja (osnovno stanje) i na D14. Analize u vezi sa kontinuitetom spavanja, distribucijom faza i parametrima profila faza bile su istraživačke. Razlike u tretmanu za svaki od ovih parametara spavanja analizirane su korišćenjem vrednosti D14 sa ANOVA i ANCOVA sa zemljom i tretmanom kao glavnim efektima i početnom vrednošću kao kovarijantom.

[0103] Među 33 pacijenta kojima je obavljeno PSG snimanje prilikom posete uvodnog dana-1, 19 je primilo placebo, a 14 je primilo terapiju ispitivanja. Među njima, 7 pacijenata je imalo tehnički problem i/ili nesanicu tokom početka i/ili noći lečenja i stoga su isključeni iz analize. Konačno, 20 pacijenata je uključeno u set analize ANOVA i 19 pacijenata je uključeno u set analize ANCOVA, a prema SAP, samo su rezultati ANCOVA uzeti u obzir i dalje su razmotreni u narednim odeljcima.

[0104] Rezultati ANCOVA izvedeni na parametrima inicijacije spavanja ne ukazuju na značajan efekat lečenja. Međutim, trend poboljšanja se može primetiti na latenciji početka spavanja, kao i na latenciji do trajnog spavanja. Rezultati ANCOVA izvršeni na parametrima održavanja spavanja ne ukazuju na značajan efekat lečenja. Kontrasti su otkrili da je, u poređenju sa placebom, CYR-101 smanjio ukupno vreme spavanja (TST) za 13,7 min i indeks efikasnosti spavanja (SEI) za 2,4% i povećao trajanje buđenja nakon početka spavanja (WASO) za 26,6 min. Ove razlike nisu dostigle statistički značaj.

2

[0105] Rezultati ANCOVA izvršeni na parametrima distribucije faza ne ukazuju na značajan efekat lečenja. Kontrasti su otkrili da je, u poređenju sa placebom, CYR-101 povećao ukupno vreme budnosti (TTA), sporotalasno spavanje (SWS) i ne-REM spavanje (NREM), dok je smanjio fazu 1 (ST1), fazu 2 (ST2 u min) i REM spavanje (REM). Ove razlike nisu dostigle statističku značajnost osim za REM-TST (p<0,05).

[0106] Rezultati mešovitog modela izvedenog na parametrima profila spavanja ukazuju na dva značajna efekta tretmana (p<0,05) na distribuciju sporotalasnog spavanja tokom prve i poslednje trećine vremena perioda spavanja (SPT). Značajni kontrasti (p<0,05) otkrili su da je, u poređenju sa placebom, CYR-101 povećao SWS u prvoj trećini SPT (SWS-SPT1) za 23,6%, dok ga je smanjio tokom poslednje trećine (SWS-SPT3) za 22,1%. REM spavanje je blago povećano za 1,4% u prvoj trećini SPT (REM_SPT1) i blago smanjeno nakon toga (za 3,03% u SPT2 i u SPT3). Oba rezultata bez značajnih latencija pokazala su da se SWS pojavilo ranije, a REM spavanje se pojavilo kasnije sa CYR-101.

[0107] Rezultati predmetne studije ukazuju da CYR-101 nije imao značajan uticaj na EEG parametre spavanja, osim za distribuciju sporotalasnog spavanja. CYR-101 je pomerio distribuciju sporotalasnog spavanja od kraja do početka noći: značajno je povećao sporotalasno spavanje u prvoj trećini noći i smanjio ga u poslednjoj trećini noći. Rezultati takođe sugerišu da bi CYR-101 mogao da ima efekte promovisanja spavanja, jer je poboljšao (ali ne značajno) parametre inicijacije spavanja. Važno je napomenuti da su ovi rezultati dobijeni u dizajnu paralelnih grupa na veoma malom uzorku pacijenata (N=19) od kojih je samo 7 primilo CYR-101. Štaviše, EEG parametri spavanja kod pacijenata sa šizofrenijom imaju visok stepen varijabilnosti (zbog heterogenosti bolesti i/ili pratećih lekova). U tom kontekstu, neke od razlika uočenih u ovoj studiji mogle su dostići statistički značaj sa većom veličinom uzorka.

[0108] Na osnovu obelodanjivanja ovde, stručnjak u ovoj oblasti će razumeti kako tretirati poremećaj spavanja ili kako poboljšati parametar spavanja. Dalje, na osnovu obelodanjivanja ovde, stručnjak u ovoj oblasti će razumeti kako izmeriti i/ili proceniti efikasno lečenje poremećaja spavanja ili poboljšanje parametra spavanja. U opštem smislu, svako unapređenje ili poboljšanje kvaliteta spavanja, ili blagotvornog efekta dobijenog iz spavanja, može se smatrati lečenjem ili poboljšanjem.

2

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, za upotrebu u lečenju najmanje jednog negativnog simptoma šizofrenije kod ispitanika kome je to potrebno postupkom koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja, soli, hidrata ili solvata na ispitaniku, pri čemu se jedinjenje bira iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule (II),

   i jedinjenja formule (III),
2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je negativni simptom izabran iz grupe koja se sastoji od otupljenog afekta, emocionalnog povlačenja, lošeg odnosa, pasivnog/apatičnog socijalnog povlačenja, teškoća u apstraktnom razmišljanju, nedostatka spontanosti i toka razgovora i stereotipnog razmišljanja.
3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je negativni simptom izabran iz grupe koja se sastoji od primarnog negativnog simptoma i sekundarnog negativnog simptoma.
4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje u dozi između 100 µg i 150 mg.
5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje u dozi između 500 µg i 128 mg.
6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje u dozi između 600 µg i 100 mg, opciono između 750 µg i 75 mg. 2
7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje u dozi između 1 mg i 64 mg, opciono između 8 mg i 32 mg.
8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje kao nedeljna doza, doza svaki drugi dan, jedna dnevna doza, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili pet puta dnevno.
9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje u dozi između 8 mg i 32 mg dva puta dnevno.
10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu jedinjenje je jedinjenje formule (II).
11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu se primenjuje hidrohloridna so jedinjenja.
12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu se primenjuje hidrat.
13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se ispitanik već leči najmanje jednim neuroleptičkim agensom (npr. tipičnim ili atipičnim antipsihotičnim agensom).
14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se navedeno jedinjenje daje ispitaniku u kombinaciji sa najmanje jednim neuroleptičkim agensom (npr. tipičnim ili atipičnim antipsihotičnim agensom). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5