RS64869B1 - Emulzije za lečenje vaginalnih infekcija - Google Patents

Description

Opis

Pronalazak se odnosi na emulzije za lečenje infekcija sluzokože, posebno inflamatornih vaginalnih infekcija.

WO 2007/131253 A2 se odnosi na upotrebu antifungalnog aktivnog sastojka i inhibitora adhezije epitelnih ćelija ili endotelnih ćelija za proizvodnju kombinovanog leka za lokalni tretman kandidijaze izabrane između vulvovaginalne kandidijaze, orofaringealne kandidijaze (orofaringealne kandidijaze), osipa (pelenski drozd) i intertriginozog ekcema.

WO 02/0768648 A2 se odnosi na farmaceutske sastave za lokalnu upotrebu koji sadrže antimikotik, npr.

B. terbinafin, i drugi aktivni sastojak, npr.

B. diklofenak ili indometacin. Sastavi se mogu koristiti za prevenciju ili lečenje gljivičnih infekcija, posebno onih izazvanih dermatofitima.

US 5,686,089 A se odnosi na farmaceutske sastave za lokalnu upotrebu koji sadrže antimikrobni aktivni sastojak i hidratantnu komponentu.

Sastavi mogu npr. B. se koriste za vaginalne gljivične infekcije.

Mendling et al. (

Mendling, Werner, et al. „Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review. „Archives of gynecology and obstetrics 293.3 (2016): 469-484) opisuje opcije lečenja vaginalnih infekcija dekvalinijum hloridom.

Ovaj predmetni pronalazak ima za cilj da obezbedi poboljšane NSAIL preparate koji su posebno pogodni za lečenje infekcija i upala sluzokože.

Konkretno, predmet pronalaska je da obezbedi kombinovane preparate antimikotika i NSAIL-a koji su posebno pogodni za lokalni tretman vaginalnih i dermalnih gljivičnih infekcija. Takve emulzije treba da budu efikasne i kod tvrdoglavih gljivičnih infekcija, koje se javljaju posebno u vaginalnom području, i treba da budu mikrobiološki i hemijski stabilne.

Shodno tome, ovaj predmetni pronalazak se odnosi na emulziju, poželjno u obliku masti ili kreme, koja sadrži vodenu fazu i uljnu fazu (masnu fazu), koja sadrži antimikotik i NSAIL, karakterisano time što (a) je NSAIL diklofenak u koncentraciji od 0,1 do 0,5 težinskog procenta, indometacin u koncentraciji od 0,1 do 0,4 težinskog procenta, naproksen u koncentraciji od 1 do 5 težinskog procenta, ibuprofen u koncentraciji od 0,5 do 2,5 težinskog procenta, deksibuprofen u jednoj koncentraciji od 0,25 do 1,25 težinkog procenta, ketoprofen u koncentraciji od 0,25 do 1,25 težinskog procenta, mefenaminska kiselina u koncentraciji od 0,5 do 4 težinskog procenta ili lorniksokam u koncentraciji od 0,02 do 0,04 težinskog procenta, a NSAIL je u obliku soli; (b) je težinski odnos vode i uljane faze u ovoj emulziji između vrednosti 2,0 i 2,7, pri čemu se težinski odnos izračunava uzimajući u obzir supstance rastvorene u fazama, pri čemu emulgatori nisu uključeni ni u vodenu ni u uljnu fazu i (c) pH emulzije nije manji od 6,5 i nije veći od 8,5, poželjno u opsegu 7,0 do 8,0, poželjno za lečenje dermalnih i vaginalnih gljivičnih infekcija.

Pronalazak se takođe odnosi na pomenutu emulziju za upotrebu u lečenju vaginalnih gljivičnih infekcija, posebno hroničnih vaginalnih gljivičnih infekcija, poželjno gde je tretman lokalni tretman.

Ovaj predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke za proizvodnju pomenute emulzije prema nezavisnim patentnim zahtevima 12-15.

Ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje poboljšane preparate tipa opisanog iznad.

Posebno, preparati prema pronalasku pokazuju, pored optimizovane farmakokinetike usled napada direktno na mestu infekcije, i optimalnu farmakodinamiku.

Preparati prema pronalasku omogućavaju da NSAIL-i budu dovoljno efikasni kada se koriste u niskim koncentracijama – i stoga sa malo neželjenih efekata. U slučaju kombinovanih preparata prema pronalasku, ovo ne samo da omogućava posebno dobru efikasnost antimikotika, već i značajno poboljšava interakciju sa NSAIL, pri čemu niska koncentracija NSAIL i dalje obezbeđuje dovoljnu efikasnost bez neželjenih efekata koji se javljaju (iritacija, peckanje itd.). U praksi, to znači da kombinacije antimikotika i NSAIL-a koje su ranije bile neupotrebljive zbog ovih neželjenih efekata mogu biti dostupne pacijentima na osnovu učenja ovog predmetnog pronalaska i ovi pacijenti se sada mogu uspešno lečiti. Međutim, prema pronalasku se pokazalo da je koncentracija NSAIL-a u vodenoj fazi od presudnog značaja za optimalan farmakodinamički efekat.

Dostupnost uvedenog NSAIL-a postiže se interakcijom procesa proizvodnje, odnosa voda/ulje i pH vrednosti, čime se obezbeđuje da je NSAIL pretežno prisutan u obliku soli.

NSAIL-i korišćeni prema pronalasku su izabrani iz grupe koju čine diklofenak, ibuprofen, deksibuprofen, ketoprofen, lornoksikam, mefenaminska kiselina, naproksen i indometacin.

Uobičajena koncentracija u kojoj se diklofenak koristi u lekovima odobrenim za lokalnu terapiju je u opsegu od 1 do 2% (10 mg/ili 20 mg/g). Prema pronalasku, diklofenak se koristi u koncentraciji od 0,1% do 0,5% (1-5 mg po g kreme), poželjno 0,2% do 0,35%. Uobičajena koncentracija u kojoj se ibuprofen koristi u lekovima odobrenim za lokalnu terapiju je 5% (50 mg/g kreme/gela). Prema pronalasku, ibuprofen se koristi u poželjnoj količini od 0,5 do 2,5% (5-25 mg po g kreme), poželjno 1 do 2%. Dalji primeri poželjnih NSAIL-a i njihovih poželjnih količina („koncentracija prema pronalasku“) u odnosu na „uobičajene“ doze mogu se videti u tabeli A. Tabela A

Sledeći NSAIL-i su obezbeđeni u okviru pronalaska:

Prema pronalasku, pokazalo se da se lečenje gljivičnih oboljenja, posebno mikoza kandide, može posebno efikasno sprovesti uz pomoć kombinovanog preparata antimikotika sa lekom, koji istovremeno utiče na adheziju mikroorganizama.

Lekovi se povoljno primenjuju lokalno, jer se mesto delovanja postiže odmah, a istovremeno postoji minimalna sistemska izloženost.

Takve kombinacije aktivnih sastojaka su zaštićene patentima izvedenim iz WO 2007/131253 A2.

Predmet pronalaska su kombinacije lekova koje su posebno pogodne za vaginalnu primenu, kao i njihovu proizvodnju i upotrebu.

Uzimajući u obzir posebne fiziološke i patofiziološke uslove u vagini, i poseban sastav i poseban proizvodni proces pokazuju se posebno povoljnim.

Posmatranje specifičnih parametara znači da se posebno dobar terapeutski efekat postiže u lečenju vaginalnih infekcija.

Kada je u pitanju antiadheziona komponenta, ovo jedinjenje se odnosi samo na grupu NSAIL-a (nesteroidni antiinflamatorni lekovi), jer lekovi iz ove grupe, pored antiadhezivnog dejstva, koji sprečavaju adheziju, imaju i efekat ublažavanja bolova i antiinflamatornih efekata.

Oba efekta, posebno antiinflamatorno, posebno su dobrodošla kod rekurentnih oblika mikoza kandide jer su povezana sa hroničnom upalom i jakim bolom.

Predviđeni NSAIL-i su diklofenak, ibuprofen, deksibuprofen ketoprofen, mefenaminska kiselina, naproksen, lornoksikam i indometacin.

Poželjni antimikotici su nistatin, ciklopiroks ili ciklopiroksolamin, ili antimikotici iz grupe azola (imidazoli, triazoli, tetraazoli) kao što su klotrimazol, flukonazol, mikonazol, itrakonazol, tiokonazol, vorikonazol, sezofenazol, seofenkonazol, konazol, ketokonazol, posakonazol , kvilsekonazol, otesekonazol (VT-1161), iz Ibreksafungerpa (SCI-078).

Strukturna formula Ibreksafungerpa (SCI-078):

Strukturna formula Otesekonazola (VT-1161):

Iznenađujuće, pokazalo se tokom upotrebe da je odnos proporcija antimikotika i NSAIL od posebnog značaja za postizanje optimalnog efekta.

U kombinacijama antimikotika sa NSAIL, antifungalni agens se može koristiti na uobičajene načine

Koriste se doze (klotrimazol 1-10%, ketokonazol 1-5%, poželjno 2%, nistatin 100.000 IU/ml ili g).

Pošto NSAIL na isti način deluje na patogen u vagini i na vaginalni epitel, s jedne strane, lokalna primena leka, u kojoj se primenjuje direktno na mesto delovanja, očigledno je bolja od sistemske upotrebe; s druge strane, NSAIL bi stoga trebalo koristiti u mnogo nižim dozama nego u uobičajenim sistemskim primenama kao lekovi protiv bolova.

Kada se koristi vaginalno, terapeutski efekat se postiže od samo jedne desetine, poželjno jedne petine koncentracije aktivnog sastojka koja se koristi u uobičajenim dermalnim formulacijama NSAIL (u slučaju diklofenaka 200 do 500 mg/100 g masti).

Niska koncentracija aktivnog sastojka je takođe posebno korisna jer je sistemska apsorpcija NSAIL-a zanemarljiva i ne postoji rizik od sistemskih neželjenih efekata.

Istovremeno, mora se imati na umu da se predoziranje NSAIL-om lako može desiti kada se primeni lokalno na sluzokože (npr.

B. je krema sa diklofenakom: od 0,5% je bolna i više nema efekta brzog ublažavanja bola).

Odgovarajuća uputstva za upotrebu upozoravaju na upotrebu krema koje sadrže NSAIL (1-2% diklofenak, 5% ibuprofen) na sluzokoži (npr.

B. Uputstvo za upotrebu Voltaren Emulgel, Ibutop-Gel) jer dovodi do iritacije sluzokože, čime se suprotstavlja antiinflamatorno dejstvo.

Prema pronalasku, NSAIL stoga ne treba da se koristi u količini većoj od 50% uobičajene najniže formulacije za dermalnu primenu.

U ovoj koncentraciji može doći do iritacije.

Koncentracija aktivnog sastojka NSAIL-a koji se koristi je stoga poželjno unutar relativno malog terapeutskog okvira od 10-60, poželjno 20-40% vrednosti uobičajene za lokalne formulacije.

Shodno tome, posebno poželjna emulzija prema ovom predmetnom pronalasku sadrži diklofenak kao NSAIL, pri čemu se diklofenak nalazi u opsegu koncentracije od 0,2-0,4 težinskog procenta emulzije.

Još je poželjnije ako je diklofenak prisutan u opsegu koncentracija od 0,2-0,35 težinskog procenata emulzije.

Opseg koncentracije od 0,25-0,35 težinskog procenata je najpoželjniji.

Veće proporcije nižih alkohola, kao što su etanol ili izopropanol, (>10%) povećavaju iritativno dejstvo i stoga suprotstavljaju efekte ublažavanja bolova i upale.

Poznato je da je pronalaženje doznog oblika za lokalnu primenu u vagini komplikovano činjenicom da lek može lako da curi tokom upotrebe, što otežava pouzdano doziranje i sprečava dovoljno trajanje delovanja.

S obzirom na relativno uski terapijski okvir, lekovi prema ovom predmetnom pronalasku zahtevaju bezbedno zadržavanje aktivnog sastojka, posebno NSAIL komponente, na mestu delovanja da bi se postigao željeni terapeutski efekat.

Dakle, odnos uljane faze, koja sadrži antimikotik, prema vodenoj fazi, u kojoj se nalazi NSAIL, je u relativno uskom opsegu.

Rastvori, emulzije ili gelovi sa visokim sadržajem vode i/ili alkohola treba da budu isključeni kao oblici doziranja prema ovom predmetnom pronalasku jer se može očekivati nekontrolisani gubitak kroz curenje iz vagine.

Polučvrste emulzije (ulje u vodi ili voda u ulju), poželjno u obliku kreme, posebno su pogodne za efikasnu i koncentrovanu isporuku aktivnih sastojaka na površine zahvaćene biofilmom.

Viskoznost emulzija je u velikoj meri određena odnosom vode i ulja.

Iznenađujuće, pokazalo se da je odnos voda:ulje posebno važan kada se formuliše emulzija.

Ako je udeo masnih komponenti veći, razvoj efikasnosti je otežan.

S druge strane, manji sadržaj masti ima jače nadražujuće dejstvo.

Da bi se postigao optimalan terapeutski efekat, odnos voda:ulje ne bi trebalo da prelazi 2,7.

Iznad ovog područja aktivni sastojak se prebrzo ispire vaginalnim sekretom, što znači da nema dovoljno vremena da se razvije efekat koji doprinosi sprečavanju adhezije na spoljašnjem sloju vaginalnog epitela za koji se gljivica vezuje.

(Aktivni sastojak, koji se vrlo brzo ispere ako je odnos voda:ulje previsok, takođe može izazvati iritirajući efekat kao neželjeni efekat.)

Iznenađujuće se pokazalo da hronične gljivične infekcije vagine često nisu uzrokovane većom otpornošću patogena, već istovremenom hroničnom upalom vaginalnog epitela inicijalno izazvanom infekcijom.

U takvim hroničnim slučajevima, izlečenje se može postići samo ako NSAIL ostane u vagini.

Na isti način na koji previsok sadržaj vode u emulziji ima negativan efekat, treba izbegavati i previsok sadržaj masti.

S obzirom na nisku koncentraciju u kojoj se NSAIL koristi, da bi se postigao terapeutski efekat, posebno je važno da se oslobađanje aktivnog sastojka na mestu delovanja odvija brzo, a ne dugotrajno.

Sa sporim oslobađanjem, kao što se dešava iz uljne faze, nema garancije da će se na mestu delovanja postići potrebna terapeutska koncentracija.

Iz tog razloga, težinski odnos voda:ulje u emulziji ne bi trebalo da bude manji od 2,0.

Ovo takođe rezultira prozorom između 2,0 i 2,7, poželjno između 2,1 i 2,6, još poželjnije između 2,2 i 2,55, za vrednost težinskog odnosa voda-ulje emulzija prema pronalasku.

Neophodno je da NSAIL-i prema pronalasku budu u obliku soli (ili jonskog oblika) i tokom inkorporacije i tokom upotrebe.

Stoga je njihovo uključivanje u formulaciju važno.

1

Ako se NSAIL inkorporira u slobodnom obliku ili kao so u uljnoj fazi, terapeutski efekat je značajno narušen.

Dok je antimikotik poželjno ugrađen u uljnu fazu i prisutan je u njoj, prema postupku prema ovom pronalasku, NSAIL se obično uvodi u vodenu fazu pre nego što se emulzija proizvodi.

Alternativno, čvrsta so NSAIL-a može se ugraditi u (uglavnom) gotovu emulziju u fino kristalnom ili mikronizovanom obliku, ili kao hidrogel.

Brzo oslobađanje je zagarantovano ako je aktivni sastojak prisutan u vodenoj fazi emulzije, što zahteva da NSAIL bude prisutan u obliku soli.

Većina NSAIL-a su slabe kiseline sa pKa vrednošću od 4-5 (diklofenak 4,15, ibuprofen 4,91, mefenaminska kiselina 4,2, indometacin 4,5, naproksen 4,2).

Shodno tome, neki od njih su već prisutni u slobodnom obliku u slabo kiseloj sredini i tako se ekstrahuju u uljnu fazu, što može dovesti do smanjenog efekta ili gubitka efikasnosti.

Pošto se sadržaj aktivnog sastojka NSAIL-a koji je prisutan kao slobodna kiselina u uljnoj fazi povećava kako se pH vrednost smanjuje, preporučljivo je pH vrednost od najmanje pH = 6 da bi se postigao terapeutski efekat sa lekovima u koncentracijama aktivnog sastojka prema pronalasku.

Emulzija prema pronalasku je poželjno pogodna za vaginalnu primenu.

Na primer, sastavi koji imaju visok sadržaj supstanci koje su štetne za sluzokožu, kao što su etanol ili izopropanol, nisu pogodne za vaginalnu primenu.

Zbog toga je poželjno da emulzija prema pronalasku ne sadrži više od 10 težinskih procenata, posebno ne više od 5 težinskih procenata.

%, sadrži etanol.

Takože je poželjno da emulzija prema pronalasku ne sadrži više od 15 težinskih procenata, posebno ne više od 7,5 težinskih procenata.

%, sadrži izopropanol.

Kombinacija lipofilnog antimikotika, strukturnog tipa klotrimazola, sa slabim kiselinama NSAIL-a takođe znači da je kombinacija stabilna samo u relativno uskom pH prozoru.

Klotrimazol postaje nestabilan ispod pH 6, dok NSAIL-i mogu doživeti smanjenje hemijske stabilnosti u alkalnoj sredini (u slučaju diklofenaka od pH 8,00-8,5).

Na hemijsku stabilnost utiču i odnos voda:ulje i udeo alkoholnih supstanci.

U kombinovanim lekovima napravljenim od azola i kiselih NSAIL-a, nepovoljni zahtevi za stabilnost proizilaze iz direktne reaktivnosti aktivnih sastojaka.

Takođe se mora napomenuti da pH vrednost emulzije utiče na osnovnu fiziološku kompatibilnost.

Zbog toga postoje relativno uske granice u pogledu pH vrednosti formulacije.

Prema pronalasku, (vodena faza emulzije) ima pH u opsegu od 6,5 do 8,5, poželjno od 7-8.

Pošto uvođenje soli NSAIL u antifungalni lek čini pH alkalnijim, konzervansi koji se obično koriste u uporedivim emulzijama koje sadrže samo klotrimazol nisu uvek dovoljno efikasni.

Polučvrsti antifungalni lekovi prema ovom pronalasku su stoga poželjno zaštićeni od napada mikroba sa konzervansima i antisepticima koji su efikasni u pH opsegu emulzije.

U lekovima prema pronalasku koji se koriste za lečenje čiste gljivične infekcije, sadržaj antiseptika se svrsishodno održava na niskom nivou kako se ne bi narušila normalna vaginalna flora.

Biofilmovi koji se formiraju rastom gljiva često sadrže ne samo gljive, već i druge patogene mikroorganizme.

Takve mešane infekcije se takođe mogu lečiti terapeutski jednostavno povećanjem koncentracije antiseptika.

Prema tome, dodatni predmet pronalaska je dodavanje veće količine antiseptika za koji se traži lek, dovoljne za akutni antimikrobni efekat.

Poželjni antiseptici su kvaternarne amonijumove soli kao što su benzalkonijum hlorid i dekvalinijum hlorid, kao i fenoksietanol.

Poželjne koncentracije su najmanje 0,2 težinskih procenta za benzalkonijum hlorid, najmanje 0,2 težinskih procenta za dekvalinijum hlorid i najmanje 2 težinska procenta za fenoksietanol.

Među bakterijskim mikroorganizmima koji se nalaze u vaginalnim biofilmima su tipične crevne klice kao što su Enterobacter, E. coli i/ili Klebsiella pneumoniae, kao i anaerobi kao što su Gardnerella vaginalis i Prevotella spp.

Verovatno su i oni obuhvaćeni navedenim antisepticima, ali u dokazanim slučajevima takve infekcije preporučljivo je umesto antiseptika ili kao dodatak upotrebiti antibiotik koji deluje protiv anaeroba.

Prema tome, dodavanje antibiotika koji deluje protiv anaerobnih klica je dalji predmet pronalaska.

Poželjni antibiotici su fosfomicin, klindamicin, metronidazol, nitrofurantoin, nitrofurazon, nitrofurantoin, nifuratel, nifuroksacin, nitroksolin, trimetoprim, sulfadiazin i kotrimoksazol.

Odlučujući faktor za razbijanje biofilma je prisustvo NSAIL u koncentracijama i uslovima opisanim u emulziji u opisanom sastavu i proporcijama.

Površine sluzokože pružaju idealne uslove za formiranje biofilma, koji su posebno otporni na terapiju.

Utičući na vlažnu, fiziološki kiselu sredinu vagine, vaginalni mikrobiom daje odlučujući doprinos efikasnosti lokalno primenjenih oblika lekova, jer dostupnost leka zavisi od pH vrednosti.

1

Ova stanja su jedan od razloga zašto trenutno na tržištu lokalni antimikotici imaju vrlo ograničen uspeh u lečenju hroničnog vulvovaginitisa, posebno u prisustvu mešovitih bakterijskih infekcija.

Sastav kombinacije lekova prema pronalasku je posebno pogodna u kombinacijama opisanim za lečenje čak i složenih hroničnih vaginalnih infekcija.

Pošto se biofilmi formiraju i kod mnogih dermalnih gljivičnih infekcija, emulzije prema ovom pronalasku su takođe veoma pogodne za lečenje mikoza, posebno mikoza kandide, ali i infekcija malesezije.

Shodno tome, emulzije prema pronalasku se poželjno koriste u lečenju dermalnih i vaginalnih gljivičnih infekcija, posebno za upotrebu u topikalnom lečenju vaginalnih gljivičnih infekcija.

Generalno, emulzije prema pronalasku mogu se koristiti u lečenju infektivnih bolesti, posebno vaginalnih infekcija izazvanih Candida albicans ili mešanih vaginalnih infekcija izazvanih Candida albicans i bakterijama kao što su Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis , Prevotella spp.

Posebno otelotvorenje predmetnog pronalaska se koristi u lečenju bakterijskih vaginoza.

Sledeće posebno otelotvorenje predmetnog pronalaska se koristi u lečenju dermalnih i mukoznih gljivičnih i mešanih infekcija, poželjno mikoza kandide, posebno vulvovaginalne kandidijaze, orofaringealne kandidijaze (oralni drozd), pelenskog osipa (pelenski drozd), analnog ekcema, intertriginoznog ekcema i mikoze malasezije (pitiriasis versicolor).

Pošto se zapaljenje epitela može nastaviti u slučaju hroničnih infekcija, predmetni pronalazak takođe uključuje emulzije koje ne sadrže nikakav antifungalni ili antimikrobni aktivni sastojak.

Zbog pouzdanog oslobađanja NSAIL-a, koje proizilazi iz specijalnog sastava, veoma su pogodni za primenu u naknadnom lečenju infekcija sluzokože, posebno vaginalnih upala.

Ovakve polučvrste emulzije su veoma pogodne i za lečenje hroničnih upala drugih uzroka, posebno zapaljenja sluzokože i neposredno susednih tkiva.

Primeri ovoga se javljaju u naknadnom lečenju hroničnih infekcija bešike, atrofičnog vaginitisa ili upale analne sluzokože.

Emulzije prema pronalasku se stoga posebno koriste za lečenje zapaljenja sluzokože i mukoznih membrana, posebno vaginalnih infekcija i vaginalnih upala, posebno hroničnih upala i infekcija.

Pronalazak je detaljnije objašnjen korišćenjem sledećih slika i primera, na koje, međutim, nije ograničen.

Znakovi:

Slika 1: Klinička faza II studija.

Dnevnici bola pacijenata sa rekurentnom vulvovaginalnom kandidijazom (RVVC) koji su lečeni emulzijama prema pronalasku koje sadrže različite koncentracije diklofenak-Na (CP1: 0,2 težinskog procenta, CP2: 0,3 težinskog procenta, CP3: 0,4 težinskog procenta) ili kontrolnim sastavom tretirani su bez diklofenaka-Na („komparator“).

Intenzitet bola su pacijenti beležili u vreme snimanja na skali bola od 0 do 10.

Dijagram prikazuje srednje vrednosti grupa tretmana tokom lečenja.

Kod CP 1 dolazi do brzog smanjenja intenziteta bola. Međutim, kriva zarastanja se izravnava čim se dnevna doza prepolovi (od 4. dana).

CP 2 pokazuje optimalan proces zarastanja.

Već 2.

dan je nivo bola pao na 50% početne vrednosti.

Primeri:

Preliminarna napomena

1

Promene u procesu proizvodnje i procentualnog sastava mešavine uljevoda prema osnovnoj formulaciji A pokazale su iznenađujuće promene u kliničkoj efikasnosti izvan uobičajenih odnosa doza-odgovor.

Značajno poboljšana ili eventualno smanjena efikasnost može biti izvedena iz naročito brzog početka delovanja (lokalno ublažavanje bola) ili odlaganja početka dejstva ili povećanja već postojećeg bola.

Primer 1 - Osnovni recept

Tabela 1: Osnovna formulacija A

Ako se koncentracija NSAIL-a promeni, zamenjuje se prečišćenom vodom; sadržaj lipidnih komponenti ostaje isti, osim ako nije drugačije navedeno.

Klinička efikasnost sledećih preparata je povezana sa klinički efikasnom osnovnom formulacijom A.

Primer 2: Varijacije u pH opsegu i klinička efikasnost

Promene u konzervansima su povezane sa promenama pH.

Navedeni primeri su proizvedeni prema opštim radnim uputstvima 1.

pH vrednost se podešava da bi se postigla optimalna efikasnost odgovarajuće vode za konzerviranje.

1

pH vrednost ima značajan uticaj na lokalno biodostupnu količinu aktivnog sastojka kroz promenu proporcije slobodnog aktivnog sastojka u poređenju sa delom prisutnim u obliku soli.

U zavisnosti od pKa vrednosti korišćenih nesteroidnih antiinflamatornih lekova, ovo dovodi do pH optimuma kombinovanih preparata prema pronalasku prema predmetnom pronalasku.

Sastav sa pH od 5,6 je referentni primer.

Tabela 2: pH zavisnost kliničke efikasnosti

Primer 3: Uticaj težinskog odnosa vodena faza/ulje

Iznenađujuće, promene u viskoznosti pokazuju jasne uticaje na kliničku efikasnost čak i sa malim varijacijama.

Pomenuti primeri su proizvedeni prema opštoj radnoj proceduri 1 variranjem sadržaja masnih komponenti i sadržaja vode.

1

Povećanje sadržaja vode i time smanjenje viskoziteta dovodi do lokalne iritacije i smanjene kliničke efikasnosti preko povećanog oslobađanja i povećanog vlaženja sluzokože.

Tab. 3: Uticaj masenog odnosa vodena faza/ulje na kliničku efikasnost faza

1

Formulacije sa odnosom vodene i uljne faze izvan 2,0 do 2,7 su referentne formulacije.

Da bi se izračunao težinski odnos faze vode i ulja, sabiraju se pojedinačne proporcije faza vode i ulja kao što je prikazano u tabeli.

Pošto emulgatori, npr.

B. sorbitan monostearat i polisorbat 60 leže na granici između dve faze, oni nisu ni vodena ni uljna faza.

Ako izračunate odnos vodene faze prema uljnoj fazi koncentrovane emulzije (tj. međuproizvoda iz komponenti A, B, J, C, E, G, H i polovine K) iz Primera 2 WO 02/0768648 A2, dobijate odnos 3,1 (faza ulja: terbinafin, butilhidroksitoluen, benzil alkohol, izopropil miristat, ukupno 11,52 g / 100 g; vodena faza: diklofenak natrijum i voda, ukupno 35,94 g / 100 g; odnos 3.1).

Stoga takva emulzija ima odnos voda:ulje izvan obima pronalaska i stoga ne bi bila pogodna u kontekstu predmetnog pronalaska.

Alternativno, težinski odnos vodene i uljane faze može se izračunati bez uzimanja u obzir supstanci rastvorenih u fazama (klotrimazol, diklofenak-Na, benzil alkohol, cetostearil alkohol).

Ovim postupkom proračuna, samo voda i propilen glikol bi bili dodeljeni vodenoj fazi u Tabeli 3, a cetil palmitat, 2-oktildodekanol i cetistearil alkohol bi bili pripisani uljnoj fazi.

1

Odnosi voda-ulje 2,7, 3,1, 2,4, 2,4, 2,0, 1,7 dati u Tabeli 3 bi odgovarali vrednostima 2,9, 3,4, 2,6 prema ovom postupku proračuna, odgovaraju 2,6, 2,1, 1,8.

Opseg od 2,0 do 2,7 prema pronalasku bi odgovarao opsegu od 2,1 do 2,9 u ovom postupku proračuna.

U kontekstu predmetnog pronalaska, izračunavanje masenog odnosa vodene i uljane faze treba da se izvrši kao što je prikazano u Tabeli 3, odnosno uzimajući u obzir supstance rastvorene u fazama.

Primer 4: Varijacija nesteroidnog antiinflamatornog leka

Umesto diklofenaka, u osnovnu formulaciju A dodani su razni drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi i ispitana je njihova klinička efikasnost.

Tabela 4: Varijacije nesteroidnih antiflogistika

2

Primer 5: Optimalna koncentracija

Emulzije sa različitim koncentracijama diklofenaka-Na pripremljene su prema osnovnoj formulaciji A i ispitane na njihovu kliničku efikasnost.

Tabela 5: Zavisnost kliničke efikasnosti od koncentracije NSAIL-a

Primer 6: Varijacije konzervansa i mikrobiološka stabilnost

Kada se klotrimazol i NSAIL koriste zajedno, pH pomeranja u emulzionom sistemu menjaju i mikrobiološku i hemijsku stabilnost [Lit.

Pharmacopoeia] u poređenju sa uporedivom formulacijom klotrimazola.

Formulacija sa pH od 5,6 je referentna formulacija.

Tabela 6: Varijante sa različitim konzervansima

Primer 7:

Izrada osnovnog recepta A,

Opšta uputstva za proizvodnju 1:

Komponente sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil palmitat, 2-oktildodekanol i cetostearil alkohol se tope na temperaturi od 70-75°C.

Klotrimazol, a zatim benzil alkohol se dodaju u bistri rastop uz mešanje na temperaturi od 60°C - 70°C.

Istovremeno, diklofenak natrijum se rastvara u prečišćenoj vodi uz zagrevanje.

Vodeni rastvor se dodaje u uljnu fazu uz mešanje i homogenizuje.

Uz sporo hlađenje i dalju homogenizaciju rezultujuće v/o emulzije, dolazi do preokreta faze, što rezultira hidrofilnom, homogenom kremom.

Tabela 8: Formulacije zasnovane na formulaciji A, uputstva za pripremu 1

Klinička efikasnost formulacija u Tabeli 8 je identična.

Opšta uputstva za proizvodnju 2

Komponente sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil palmitat, 2-oktildodekanol i cetostearil alkohol se tope na temperaturi od 70-75°C.

Klotrimazol se dodaje u bistri rastop uz mešanje na temperaturi od 60°C - 70°C i topi.

Istovremeno, diklofenak natrijum se rastvara u prečišćenoj vodi uz zagrevanje.

Posle dodavanja fenoksietanola i po potrebi propilen glikola, vodeni rastvor se dodaje u uljnu fazu na temperaturi od 60°C - 70°C uz mešanje i homogenizuje.

Uz sporo hlađenje i dalju homogenizaciju prvobitno formirane v/o emulzije, dolazi do preokreta faze u o/v emulziju, u kojoj se formira hidrofilna, homogena krema.

(Klin. rezultati vidi Tabelu 6)

Umesto rastvaranja u vodi, NSAIL se takođe može ugraditi mešanjem u NSAIL rastvoren u hidrogelu ili mešanjem (mikronizovanog) NSAIL-a kao čvrste supstance tokom pripreme emulzije.

Primer 9: Proizvodnja osnovne formulacije A ugradnjom NSAIL-a u uljnu fazu

2

Kreme sa različitim koncentracijama diklofenaka-Na pripremljene su prema osnovnom receptu A prema opštim uputstvima za proizvodnju 2 i ispitane na njihovu kliničku efikasnost.

Prečišćena voda je zamenjena za diklofenak-Na; sadržaj lipidnih komponenti, O/V emulgatora polisorbata 60 i konzervansa benzil alkohola bio je identičan u receptu.

Opšta uputstva za proizvodnju 3

Tope se komponente sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil palmitat, 2-oktildodekanol i cetostearil alkohol.

Benzil alkohol se dodaje u bistri rastop uz mešanje (lipidna faza).

Prečišćena voda se zagreva do ključanja i 70% potrebne mase se dodaje lipidnoj fazi uz mešanje prema receptu (preokretanje faze i formiranje predemulzije O/V).

Oko 30% preemulzije se uklanja iz lonca i u njemu se raspršuju klotrimazol i diklofenak natrijum.

Pre-emulzija koja sadrži aktivni sastojak se dodaje u lonac za preemulziju bez aktivnog sastojka i doliva se do konačne mase sa prečišćenom vodom (preostalo 30%).

Krema se meša dok ne dostigne sobnu temperaturu, a zatim se dva puta propušta preko mlina sa tri valjka radi homogenizacije (pH 6,99).

Tabela 9: Formulacije zasnovane na formulaciji A, uputstva za pripremu 3.

Iz primera prema uputstvu za proizvodnju 3, postoji značajan uticaj procesa proizvodnje, koji mora biti projektovan tako da se nesteroidni antiinflamatorni agens ugradi preko vodene faze i da je pretežno prisutan u vodenoj fazi.

Primer 10: Izrada osnovnog recepta A

Proizvodnja osnovne formulacije A sa ugradnjom nesteroidnog antiinflamatornog leka (Diklofenak-Na) prema opštim uputstvima za proizvodnju 4: Tope se komponente sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil palmitat, 2-oktildodekanol i cetostearil alkohol.

Benzil alkohol se dodaje u bistri rastop uz mešanje (lipidna faza).

Prečišćena voda se zagreva do ključanja i 70% potrebne mase se dodaje lipidnoj fazi uz mešanje prema receptu (preokretanje faze i formiranje predemulzije O/V).

Iz lonca se izvadi oko 30% preemulzije i u njemu se rasprši klotrimazol.

Pre-emulzija koja sadrži aktivni sastojak se dodaje u lonac za preemulziju bez aktivnog sastojka i doliva se do konačne mase sa prečišćenom vodom (preostalo 30%).

Krema se meša u nekoliko porcija uz dodatak mikronizovanog diklofenak natrijuma dok ne dostigne sobnu temperaturu i zatim se dva puta propušta preko mlina sa tri valjka radi homogenizacije.

Primer 11: Klinička faza II studija

Klinička efikasnost emulzija prema pronalasku za lečenje hroničnih vaginalnih infekcija ispitana je u kliničkoj fazi II studije.

2

Prema opštim uputstvima za proizvodnju 1, pripremljene su tri emulzije prema pronalasku sa različitim koncentracijama diklofenaka-Na.

Kao kontrola korišćena je emulzija bez NSAIL-a:

- Emulzija CP1: 0,2 tež. diklofenaka-Na

- Emulzija CP2: 0,3 tež.% diklofenaka-Na

- Emulzija CP3: 0,4 tež. diklofenaka-Na

- Komparator emulzije: 0 tež.% diklofenaka-Na

Lečen je 31 pacijent sa hroničnim rekurentnim vaginalnim infekcijama (hronična rekurentna vulvovaginalna kandidijaza, RVVC).

Ako su postojali odgovarajući klinički simptomi sa najmanje umerenim simptomima, pacijenti su uključeni u studiju nakon pozitivne detekcije gljivica.

U prva 3 dana, 2,5 ml kreme je davano intravaginalno dva puta dnevno pomoću aplikatora; u naredna 3 dana nanosilo se 2,5 ml kreme jednom dnevno.

Kontrolni pregled je obavljen nakon 7-10 dana.

Svaka od tri emulzije prema pronalasku je dovela do boljeg uspeha zarastanja od kontrole koja nije sadržala nijedan NSAIL.

Emulzija 2, koja sadrži 0,3 tež.% diklofenaka-Na, pokazala se posebno povoljnom. Potpuno kliničko izlečenje (potpuno oslobađanje od simptoma na pregledu kod lekara) postignuto je kod svih pacijenata u ovoj grupi.

U kontrolnoj grupi, izlečenje je postignuto samo kod 40% pacijenata.

Razvoj bola kod hroničnih bolesnika (dnevnik bola) korišćen je kao dalji klinički parametar - pored efekta lečenja.

Intenzitet bola su pacijenti beležili u vreme snimanja na skali bola od 0 do 10.

Srednje vrednosti grupa za lečenje tokom lečenja prikazane su na slici 1.

2

Uz nepromenjenu koncentraciju antimikotika, utvrđeno je da je u najvećoj koncentraciji NSAIL-a (emulzija 3) proces zarastanja bio bolji u odnosu na kontrolu, ali smanjenje intenziteta bola nije pokazalo značajnu razliku u odnosu na kontrolnu grupu.

Optimalna koncentracija (emulzija 2), pri kojoj su svi pacijenti izlečeni, brzo je dovela do potpunog smanjenja bola.

Jasna zavisnost od doze bila je evidentna i kod pacijenata sa najnižom koncentracijom (emulzija 1), kod kojih se bol značajno smanjivao sve dok se dvodnevna doza nije promenila na jednodnevnu, nakon čega se proces zarastanja shodno tome usporio (vidi sliku 1).

Mikrobiološki testovi sprovedeni paralelno su pokazali da nijedan pacijent nije bio inficiran rezistentnim sojevima kandide, ali većina pacijenata sa RVVC-om nije reagovala na antifungalnu terapiju.

2

Claims (15)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Emulzija koja ima vodenu fazu i uljnu fazu koja sadrži antifungalni agens i NSAIL, karakterisano time što (a) je NSAIL diklofenak u koncentraciji od 0,1 do 0,5 težinskih procenata, indometacin u koncentraciji od 0,1 do 0,4 težinskih procenata, naproksen u koncentraciji od 1 do 5 težinskih procenata, ibuprofen u koncentraciji od 0,5 do 2,5 težinskih procenata, deksibuprofen u koncentraciji od 0,25 do 1,25 težinskih procenata, ketoprofen u koncentraciji od 0,25 do 1,25 težinskih procenata, mefenaminska kiselina u koncentraciji od 0,5 do 4 težinskih procenta, ili lorniksokama u koncentraciji od 0,02 do 0,04 težinskih procenta, naznačeno time što je NSAIL u obliku soli; time što (b) je težinski odnos vodene faze prema uljnoj fazi u pomenutoj emulziji između vrednosti 2,0 i 2,7, pri čemu se težinski odnos izračunava uključujući materijale rastvorene u fazama, pri čemu emulgatori nisu uključeni ni u jednu vodu faza ili uljnu faza, time što (c) pH emulzije nije manji od vrednosti 6,5 i nije veći od 8,5, poželjno u području od 7,0 do 8,0.

2. Emulzija prema patentnom zahtevu 1, karakterisano time što je u obliku masti ili kreme.

3. Emulzija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, karakterisano time što je emulzija polučvrsta.

4. Emulzija prema bilo kom od patentninh zahteva 1 do 3, karakterisano time što je antifungalni agens nistatin, ciklopiroks ili ciklopiroksolamin, ili antifungalni agens je izabran iz grupe azola, poželjno klotrimazol, flukonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, tiokonazol ekonazol, izokonazol, fentikonazol, sertakonazol, ketokonazol, posakonazol, kvilsekonazol, otesekonazol (VT-1161) ili ibreksafungerp (SCI-078), posebno klotrimazol.

5. Emulzija prema bilo kom od patentninh zahteva 1 do 4, karakterisano time što je NSAIL diklofenak i što se nalazi u opsegu koncentracije od 0,2-0,4 težinskih procenata emulzije.

6. Emulzija prema bilo kom od patentninh zahteva 1 do 5, naznačeno time što je sadržani konzervans aktivan u pH oblasti emulzije, poželjno naznačeno time što

2

je konzervans fenoksietanol ili propilen glikol ili njihova kombinacija, ili dekvalinijum hlorid.

7. Emulzija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, karakterisano time što je dalje sadržan antibiotik aktivan protiv bakterijskih klica, naznačeno time što je pomenuti antibiotik poželjno fosfomicin, klindamicin, metronidazol, nitrofurantoin, nitrofurazon, nitrofurantoin, nifuratel, nifuroksacin, nitropoksacin, nitrohoksacin, ili kotrimoksazol.

8. Emulzija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, karakterisano time što je antiseptik dalje sadržan, poželjno u količini dovoljnoj za akutnu antimikrobnu aktivnost, naznačeno time što je antiseptik poželjno kvaternarna amonijumova so, poželjno izabrana iz grupe koju čine: benzalkonijum hlorid , poželjno u koncentraciji od najmanje 0,2 težinskih procenta; dekvalinijum hlorid, poželjno u koncentraciji od najmanje 0,2 težinskih procenata; i fenoksietanol, poželjno u koncentraciji od najmanje 2 težinska procenta.

9. Emulzija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu u lečenju vaginalnih gljivičnih infekcija, posebno hroničnih vaginalnih gljivičnih infekcija, poželjno naznačeno time što je tretman lokalni tretman.

10. Emulzija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, karakterisano time što je vaginalna gljivična infekcija mešana vaginalna infekcija Candida albicans i bakterijama kao što su Enterobacter, E.coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp.

11. Emulzija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 ili 10, karakterisano time što je vaginalna gljivična infekcija kandidomikoza, posebno vulvovaginalna kandidijaza.

12. Postupak za proizvodnju emulzije prema bilo kom od patentninh zahteva 1 do 8, karakterisano time što se u proizvodnji emulzije NSAIL uvodi preko vodene faze.

13. Postupak za proizvodnju emulzije prema bilo kom od patentninh zahteva 1 do 8, karakterisano time što je NSAIL ugrađen kao fina kristalna ili mikronizovana so u emulziju koja sadrži antifungalni agens.

14. Postupak za proizvodnju emulzije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, karakterisano time što se NSAIL uvodi u emulziju koja sadrži antifungalni agens preko hidrogela.

15. Postupak za proizvodnju emulzije prema patentnom zahtevu 7 ili 8, naznačeno time što je dodavanje materijala takvo da obezbeđuje terapeutski efikasan antibakterijski efekat.