RS64926B1 - Metoda za morcelizaciju i/ili ciljanje farmaceutski aktivnih principa na sinovijalno tkivo - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na sastav za isporuku biorazgradivog leka za morcelizaciju i/ili ciljanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa na sinovijalno tkivo i/ili drugo zglobno tkivo kao što su zglobna hrskavica, ligamenti, tetive, meniskus i slično, pri čemu sastav za isporuku biorazgradivog leka sadrži triblok kopolimer koji sadrži poliestar i polietilen glikol i diblok kopolimer koji sadrži poliestar i jedan "end-capped" ("maskirani") polietilen glikol.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Artritis je opšti termin za stanja koja utiču na zglobove i okolna tkiva. Zglobovi su mesta u telu gde se kosti spajaju, kao što su kolena, ručni zglobovi, prsti, nožni prsti i kukovi. Dva najčešća tipa artritisa su osteoartritis i reumatoidni artritis.

[0003] Osteoartritis je najčešći tip bolesti zglobova, koji pogađa više od 20 miliona osoba samo u Sjedinjenim Državama. To je vodeći uzrok hroničnog invaliditeta kod osoba starijih od 70 godina, što SAD košta više od 185 milijardi dolara godišnje. To je bolna, degenerativna bolest zglobova koja često pogađa kukove, kolena, vrat, donji deo leđa ili male zglobove ruku.

Osteoartritis se obično razvija u zglobovima koji su oštećeni usled ponovljene prekomerne upotrebe od obavljanja određenog zadatka ili igranja omiljenog sporta ili od nošenja viška telesne težine.

[0004] Osteoartritis se može smatrati degenerativnim poremećajem koji nastaje biohemijskim raspadom zglobne (hijalinske) hrskavice u sinovijalnim zglobovima. Međutim, trenutno se smatra da osteoartritis ne uključuje samo zglobnu hrskavicu, već ceo zglobni organ, uključujući subhondralnu kost i sinovijum.

[0005] Reumatoidni artritis je autoimuna inflamatorna bolest koja obično uključuje različite zglobove u prstima, palčevima, ručnim zglobovima, laktovima, ramenima, kolenima, stopalima i gležnjevima. Autoimuna bolest je bolest u kojoj telo oslobađa antitela i enzime koji napadaju sopstvena zdrava tkiva. Kod reumatoidnog artritisa ovi enzimi uništavaju obloge zglobova. To uzrokuje bol, oticanje, ukočenost, malformacije i smanjeno kretanje i funkciju.

[0006] Na primer, kod reumatoidnog artritisa, neregulisana akumulacija hemokina u koštanim zglobovima privlači i aktivira infiltracione makrofage i T ćelije. Aktivnosti ovih ćelija izazivaju proliferaciju sinovijalnih ćelija što dovodi, barem delimično, do upale i eventualnog gubitka kostiju i hrskavice (videti, DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2): 95-104 (1999)).

[0007] Giht je bolest koja je rezultat taloženja kristala mononatrijum urata u sinovijalnoj tečnosti i drugim tkivima ili formiranja kamenca mokraćne kiseline u bubregu. Giht se obično javlja u srednjem dobu i retko se javlja pre 30. godine života. Žene retko imaju napade uričnog artritisa pre menopauze.

[0008] Štaviše, više od 100 bolesti može se klasifikovati kao reumatske bolesti kao što su ankilozantni kondilitis, fibromialagija, infektivni artritis, juvenilni idiopatski artritis, eritematozni lupus, polimijalgija reumatika, psorijatični artritis, reaktivni artritis i sklerodom. Ove reumatske bolesti uključuju zglobove uzrokujući artritis habanja, autoimune poremećaje infekcije ili kristalne bolesti kao što je giht.

[0009] Generalno, artritis i druge reumatske bolesti koje karakterišu hronični mišićno-koštani bol i različiti oblici akutnog bola leče se nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAID).

NSAID deluju blokiranjem proizvodnje prostaglandina inhibicijom aktivnosti enzima PGG/H sintaze, takođe poznatog kao ciklooksigenaza (COX). COX se javlja u dve izoforme; tj. COX-1 i COX-2 koji se razlikuju po svojoj regulaciji i distribuciji u tkivu. COX-1 je eksprimiran u bazalnim uslovima i uključen je u biosintezu PG koja služi homeostatskim funkcijama.

Ekspresija COX-2 je povećana tokom nekih patoloških stanja i zapaljenja (Crofford et al Arthritis Rheum (2000), 43:4-13).

[0010] SAD patent 8.557.865 B2 obelodanjuje postupak za lečenje osteoartritisa regulatorima jonskih kanala verapamil, diltiazem, nifedipin, prokainimid, tetrodotoksin i njihovih smeša. Ova metoda obuhvata ubrizgavanje ovih regulatora jonskih kanala u intra-artikularni prostor zgloba pacijenta.

[0011] Thakkar et al, Drugs R D (2007):8 (5) 275-285 obelodanjuju poboljšanu retenciju čvrstih nanočestica opterećenih problemima nakon intra-artikularne primene. Utvrđeno je da je ova retencija 4 sata nakon ubrizgavanja 10,13%, što je skoro 16 puta više od celekoksiba u rastvoru.

[0012] Morgen et al, Pharm Res (2013) 30:257-268 su takođe koristili nanočestice za poboljšanu lokalnu retenciju nakon intra-artikularne injekcije u koleni zglob. Ove nanočestice su bile katjonske i pokazano je da je oslobađanje konjugovanog peptida iz ovih nanočestica bilo oko 20% nedeljno.

[0013] Patentna prijava SAD 2008/247987 A1 obelodanjuje sastave, uređaje i postupke za proizvodnju, upotrebu i primenu sastava koji ima ne-termoreverzibilni blok kopolimerni sastav.

[0014] Patent WO 2012/090070 A2 obelodanjuje sastave za isporuku biorazgradivog leka koji se sastoje od triblok kopolimera koji sadrži poliestar i polietilen glikol i diblok kopolimer koji sadrži poliestar i "maskirani" polietilen glikol, kao i farmaceutski aktivan princip.

[0015] Međutim, još uvek postoji potreba u ovoj oblasti da se farmaceutski aktivni principi isporučuju zglobovima kod sisara koji zadržavaju farmaceutski aktivni princip u sinovijalnoj oblasti tako da se lek isporučuje tokom dužeg vremenskog perioda.

[0016] Takođe postoji potreba u struci da se obezbedi formulacija u kojoj se brzina oslobađanja najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa može modulisati morcelizacijom formulacije, koja je biorazgradivi sastav za isporuku leka.

[0017] Takođe postoji potreba u struci da se farmaceutski aktivni principi ciljaju direktno na sinovijalna tkiva i/ili druga zglobna tkiva, uključujući sinovijalnu membranu i sinovijalnu tečnost, a farmaceutski aktivni princip se zadržava u sinovijalnim tkivima.

[0018] U ciljanju najmanje jednog aktivnog principa na sinovijalno tkivo i/ili druga zglobna tkiva i morcelizaciju, brzina oslobađanja leka tokom vremena može se modulisati tokom vremena.

[0019] Ovi i drugi ciljevi postižu se predmetnim pronalaskom, što je dokazano u sažetku pronalaska, opisom poželjnih otelotvorenja i patentnim zahtevima.

SAŽETAK PRONALASKA

[0020] Ovaj pronalazak pruža sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u lečenju najmanje jednog zgloba pacijenta, pri čemu sastav obuhvata:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom sastavu biorazgradivog leka; i (c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip;

i pri čemu upotreba obuhvata primenu navedenog sastava za isporuku biorazgradivog leka u najmanje jednom zglobu pacijenta, tako da je sadržan u zglobnoj kapsuli zgloba, a upotreba dalje obuhvata morcelizaciju sastava za isporuku leka.

U nekim otelotvorenjima, sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kako je ovde obelodanjeno tokom upotrebe: (i) uzima se špricem za primenu i ubrizgava u navedeni zglob ili se ručno formira u čvrsti bolus izlaganjem formulacije vodenoj tečnosti i manuelnim postavljanjem u zglob; i/ili (ii) podvrgnut je mehaničkom izazovu, posebno mehaničkom izazovu dobijenom unutrašnjim strukturama zglobova, artikulacijom, nošenjem težine i/ili pritiskom sinovijalnog tkiva; i/ili (iii) razbijen je na komade, pri čemu su navedeni komadi poželjno podeljeni na manje i manje komade. Ovi komadi mogu biti u rasponu od oko 1 centimetra do 1 mikrona.

[0021] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan farmaceutski aktivan princip je prisutan u navedenom sastavu za isporuku biorazgradivog leka u količini od 1% do 85% mas.

[0022] U nekim otelotvorenjima, lanac polietilen glikola u tribloku i dibloku se kreće od 300 Da do 12 kDa, posebno lanac polietilen glikola u tribloku ili dibloku je 2 kDa.

[0023] U jednom otelotvorenju, molarni odnos polilaktičke jedinice ponavljanja prema etilen oksidu je 1,6 do 7,2 u tribloku i 1,9 do 4,8 u dibloku.

[0024] U jednom otelotvorenju, stepen polimerizacije u tribloku je 72 do 324, a stepen polimerizacije u dibloku je 85,5 do 216.

[0025] U jednom otelotvorenju, triblok je prisutan u količini od 6% do 24% (maseni%/maseni%), a diblok je prisutan u količini od 12% do 40% (maseni%/maseni%).

[0026] U drugom aspektu, ovaj pronalazak pruža postupak formulisanja sastava za isporuku biorazgradivog leka u skladu sa ovde opisanim otelotvorenjima, (i) pri čemu formulacija navedenog sastava za isporuku biorazgradivog leka obuhvata mešanje triblok kopolimera sa diblok kopolimerom u biokompatibilnom organskom rastvaraču da bi se formirala smeša triblok kopolimera i diblok kopolimera, pri čemu se navedeni rastvarač poželjno isparava, i (ii) opciono pri čemu se navedeni postupak dalje sastoji od dodavanja pomenutog triblok kopolimera i diblok kopolimera smeše od (i) najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa, i pri čemu su navedena smeša triblok kopolimera i diblok kopolimera i navedeni najmanje jedan farmaceutski aktivni princip dalje izloženi vodenoj tečnosti da bi se formirao čvrsti bolus.

[0027] U drugom otelotvorenju, primena na pacijentu je 0,1 do 6 ml za koleno, 0,1 do 6 ml za kuk, 0,1 do 4 ml za gležanj, 0,1 do 6 ml za rame i 0,1 do 2 ml za lakat.

[0028] U drugom otelotvorenju, najmanje jedan farmaceutski aktivan princip može se primeniti na post-hirurške primene koje mogu biti, na primer, potpune ili delimične zamene kolena, potpune ili delimične zamene kuka, potpune ili delimične zamene zglobova, artroskopske ili otvorene operacije zglobova, mikrofraktura, implantacija autolognih hondrocita, mozaična plastika, debridman i lavaža, reparacija ligamenata, reparacija tetiva, reparacija rotatorne manžete, operacija meniskusa, sinovektomija ili ne-hirurške primene intra-artikularnim injekcijama za inflamatornu bolest ili bol u zglobovima.

[0029] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak pruža sastav za isporuku biorazgradivog leka koji se sastoji od najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa koji se sastoji od:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip;

c) najmanje jedan farmaceutski aktivan princip za morcelizaciju navedenog sastava za isporuku biorazgradivog leka; pri čemu je navedeni sastav za isporuku biorazgradivog leka sadržan u čahuri artikulacionog zgloba za morcelizaciju.

[0030] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u postupku za ciljanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa na najmanje jedan zglob, poželjno sinovijalno tkivo, a navedeni postupak se sastoji od primene na sisaru ili životinji kojoj je potreban takav tretman koji se sastoji od:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip za morcelizaciju navedenog sastava za isporuku biorazgradivog leka; pri čemu je navedeni sastav za isporuku biorazgradivog leka sadržan u kapsuli artikulacionog zgloba za morcelizaciju.

Još jedan aspekt je sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u postupku za ciljanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa na najmanje jedan zglob, poželjno na sinovijalno tkivo, pri čemu se navedena metoda sastoji od primene na sisaru ili životinji kojoj je potreban takav tretman i obuhvata:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip;

[0031] U jednom otelotvorenju sastava za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kako je ovde opisano:

(i) triblok kopolimer je prisutan u količini od 2,0% do 45% (mas.%) ukupnog sastava i diblok kopolimer je prisutan u količini od 8,0% do 50% (mas.%) ukupnog sastava; i/ili (ii) aktivni princip je prisutan u količini od 1% do 20% (mas.%) ukupnog sastava; i/ili (iii) ukupni sadržaj polimera se kreće od 20% do 50% (mas.%) ukupnog sastava i najmanje jedan farmaceutski aktivni princip je prisutan u količini od 10% do 20% (mas.%) ukupnog sastava.

[0032] U nekim otelotvorenjima, biorazgradivi sastavi za isporuku leka za upotrebu u skladu sa pronalaskom mogu imati molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu između 0,5 do 3,5 ili 0,5 do 22,3 za triblok kopolimer i između 2 do 6 ili 0,8 do 13 za diblok kopolimer.

[0033] U nekim otelotvorenjima biorazgradivih sastava za isporuku leka za upotrebu prema pronalasku, najmanje jedan zglob je sinovijalno tkivo, a molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu je između 0,5 i 22,3 za triblok kopolimer i između 0,8 i 13 za diblok kopolimer.

[0034] U nekim otelotvorenjima, sastav za isporuku biorazgradivog leka je tečnost koja se može ubrizgati u najmanje jedan zglob ili su male čvrste čestice koje se mogu ubrizgati u najmanje jedan zglob ili su šipkasti implantati ili prostorne formulacije.

[0035] U nekim otelotvorenjima veličina lanca polietilen glikola se kreće od 200 Da do 12 kDa ili 194 Da do 12 kDa, a veličina lanca "maskiranog" polietilen glikola se kreće od 100 Da do 2 kDa ili 164 Da do 2 kDa.

[0036] U nekim otelotvorenjima sastava za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u skladu sa pronalaskom dalje se sastoji od farmaceutski prihvatljivog vehikuluma.

[0037] U nekim otelotvorenjima sastava za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu prema pronalasku, najmanje jedan zglob je sinovijalni zglob, a navedeni sinovijalni zglob je kolenski zglob, skočni zglob, zglob lakta, humerusni zglob, zglob lakatne kosti, rotacioni zglobovi, loptasti zglobovi, zglobovi šarke, ramenski zglobovi, zglobovi lopatice, zglobovi nogu, zglobovi fibule, sedlasti zglobovi, ručni zglobovi, zglobovi prstiju i zglobovi tibije.

[0038] U drugom otelotvorenju, najmanje jedan farmaceutski aktivan princip u sastavu isporuke biorazgradivog leka za upotrebu prema pronalasku može se primeniti na post-hirurške primene koje su operacije zglobova, mozaikplastika, mikrofraktura, implantacija autolognih hondrocita, osteoartikularni sistem prenosa, reparacija ligamenata i tetiva, reparacija meniskusa ili unikompartmentalna zamena kolena, potpune ili delimične zamene kolena, potpune ili delimične zamene kuka, potpune ili delimične zamene zglobova, artroskopske ili otvorene operacije zglobova, debridman i lavaža, reparacija rotatorne manžetne, sinovektomija ili ne-hirurške primene intra-artikularnim injekcijama za inflamatornu bolest ili bol u zglobovima.

[0039] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan farmaceutski aktivni princip je peptidni lek, proteinski lek, sredstvo za desenzibilizaciju, antigen, nesteroidni anti-inflamatorni agens, antiinflamatorni lek, anestetik, antioksidans, anti-infektivno sredstvo, hemoterapijski agens, antinociceptivni agens, DMOAD, anabolički agensi, antikatabolički agensi, agensi za regulaciju autofagije, agensi za gubitak kostiju posredovani antiosteoklastom, nutraceutički agensi, analgetici, biološki lekovi i njihove smeše.

[0040] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan farmaceutski aktivni princip je nesteroidni antiinflamatorni agens koji je etofenamat, celekoksib, aprikoksib, rofekoksib, nabumeton, benorilat, etorikoksib, ampiroksikam, aminofemazon, valdekoksib, acetominofen, bufeksamak, nimesulid, 30 parekoksib, mefenaminska kiselina, deksibuprofen, ibuprofen, aspirin, deksketoprofen, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, firokoksib, flurbiprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, loksomak, lumirakoksib, meklofenaminska kiselina, meloksikam, naproksen, naprosin, nimaloks, oksaporozin, piroksikam, salsalat, sulindac, tenoksikam, tolfenamska kiselina, ropivikain i njegove smeše.

[0041] Ostali aspekti i otelotvorenja su navedeni u nastavku ili će lako proizaći iz sledećeg opisa poželjnih otelotvorenja.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0042]

Slika 1 je grafikon koji pokazuje in vivo kvantitativne farmakokinetičke profile isporuke celekoksiba tokom vremena (dana) u sinovijalnu tečnost, sinovijalno tkivo i serum.

Slika 2 su makroskopske slike F14 kod ovaca koje opisuju distribuciju F14 u kolenima ovaca.

Slika 3 su grafikoni koji prikazuju farmakokinetiku celekoksiba tokom vremena u plazmi ovaca, sinovijalnoj tečnosti i sinovijalnim tkivima. Sinovijalno tkivo je održavalo izuzetno visoke nivoe celekoksiba tokom perioda ispitivanja od 14 dana.

Slika 4 je grafikon koji prikazuje kvantifikaciju mlečne kiseline u sinovijalnom tkivu kod pojedinačnih ovaca.

OPIS POŽELJNIH OTELOTVORENJA

[0043] Kao što se ovde koristi, termin „biorazgradiv“ znači da će triblok i diblok kopolimeri nakon određenog vremenskog perioda erodirati, razgraditi ili morcelizovati in vivo da bi formirali manje netoksične komponente.

[0044] Termin „životinje“ obuhvata sve članove Carstva životinja.

[0045] Sisari, kao što se ovde koristi, obuhvataju bilo koju grupu kičmenjaka čije ženke imaju žlezde koje izlučuju mleko, uključujući čoveka. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na mačke, pse, ljude, svinje, konje, goveda, majmune, šimpanze i slično.

[0046] „Aktivni princip“ označava lek ili medicinu za lečenje različitih medicinskih oboljenja zglobova. Tako se aktivni principi, lekovi i medicine koriste naizmenično. Termin lek ili aktivni princip koji se ovde koristi uključuje bez ograničenja fiziološki ili farmakološki aktivne supstance koje deluju lokalno ili sistemski u telu životinje. Najmanje jedan aktivni princip je prisutan u biorazgradivom sastavu leka pronalaska za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom. U ovom pronalasku može se koristiti više od jednog aktivnog principa, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lek i lokalni anestetik.

[0047] Kako se ovde koristi „bolest“ označava svaki poremećaj kod sisara kao što je čovek ili životinja izazvan infekcijom, ishranom ili pogrešnim funkcionisanjem procesa.

[0048] Termin „implantat“ znači da se sastavi za isporuku leka mogu ubrizgati, da se formiraju in situ (na licu mesta) i da su biorazgradivi i pretvaraju se u čvrste implantate kada se ubrizgaju u intra-artikularni prostor. Dakle, da su formulacije koje se sintetišu tečnosti takve da se mogu lako ubrizgati kroz špric bez prekomerne sile.

[0049] Termin „prostorne formulacije“ obuhvata sve formulacije koje se mogu primeniti na ili u telu sisara ili životinja i ne moraju se nužno primenjivati kroz špric.

[0050] Kao što se ovde koristi, „jedinice ponavljanja“ su osnovne ponavljajuće jedinice polimera.

[0051] Pod "maskirani polietilen glikol" (cPEG) podrazumeva se PEG u kojem reaguje jedna terminalna hidroksilna grupa i uključuje PEG "maskiran" alkoksi grupom, PEG "maskiran" uretanom i PEG "maskiran" estrom i slična jedinjenja. Grupa za "maskiranje" je hemijska grupa koja ne sadrži hemijsku funkciju podložnu reakciji sa cikličnim estrima kao što su laktid, glikolaktid, kaprolakton i slično ili drugim estrima i njihovim smešama. Reakcija "maskiranog" PEG polimera sa laktidom generiše diblok cPEG-PLA kopolimer.

[0052] Kao što se ovde koristi polietilen glikol, kao skraćeni PEG tokom primene, ponekad se naziva poli(etilen oksid) ili poli(oksietilen) i termini se koriste naizmenično u ovom pronalasku.

[0053] Skraćenica "PLA" se odnosi na poli(mlečnu kiselinu).

[0054] Skraćenica od „PLGA“ odnosi se na poli(mlečna-ko-glikolna kiselina).

[0055] Skraćenica "T" ili "TB" se odnosi na triblok kopolimer(e), dok se skraćenica "D" ili "DB" odnosi na diblok kopolimer(e).

[0056] Termin „diblok“ koji se ovde koristi odnosi se, na primer, na kopolimer "maskirani" PEG-poliestar. "mPEG" se odnosi na metoksi polietilen glikol.

[0057] Termin „triblok“ se odnosi, na primer, na kopolimer poliestar-PEG-poliestar.

[0058] Kao što se ovde koristi, termin „sinovijalno tkivo“ odnosi se na tanko, labavo vaskularno vezivno tkivo koje čini, preciznije oblaže unutrašnjost svih zglobova, kao i omotače koji okružuju tetive kao što su u šakama i stopalima. Sinovijalno tkivo sadrži sinovijalne ćelije, koje luče viskoznu tečnost nazvanu sinovijalna tečnost; ova tečnost sadrži proteine i hijaluronsku kiselinu i služi kao lubrikant i hranljiva materija za površine hrskavičavih spojeva.

[0059] „Stanja sinovijalnog tkiva“ označavaju svaku bolest koja utiče na sinovijalno tkivo ili sinovijalnu tečnost i može uključivati bilo koju vrstu artritisa, uključujući osteoartritis, reumatoidni artritis, giht i reumatske bolesti, uključujući ankilozantni kondilitis, fibromialagiju, infektivni artritis, juvenilni idiopatski artritis, eritematozni lupus, polimijalgiju reumatiku, psorijatični artritis, reaktivni artritis i sklerodom.

[0060] „Sinovijum“, kao što se ovde koristi, je membrana, poznata i kao sinovijalno tkivo, koja okružuje zglobove i luči tečnost koja podmazuje i obezbeđuje ishranu tkivima.

[0061] Kao što se ovde koristi, „druga zglobna tkiva“ uključuju, ali nisu ograničena na zglobnu hrskavicu, ligamente, meniskus, tetive, rotatorne manžetne i slično.

[0062] Kao što se ovde koristi, „intra-artikularno“ se odnosi na prostor unutar zgloba između dve kosti, konkretno na deo zgloba koji se nalazi u zglobnoj čahuri. Značenje "unutar zgloba", intraartikularno se može odnositi na sam prostor ili, u slučaju pokretnih zglobova tela, na bilo koje tkivo ili tečnost koja se nalazi unutar sinovijalne membrane, obloge zglobne čahure. Unutar sinovijalne membrane nalazi se sinovijalna tečnost, tečnost za podmazivanje zgloba, kao i zglobna hrskavica, koja obezbeđuje kliznu površinu skoro bez trenja ili jastučić između susednih koštanih površina. Drugi tipovi zglobova mogu imati ligamente u svom intra-artikularnom prostoru koji drže dve kosti zajedno. Kod sinovijalnih ili pokretnih zglobova, ova tkiva su ekstraartikularna ili izvan zglobne čahure.

[0063] „Ciljanje“, kako se ovde koristi, označava postupak isporuke najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa sisaru ili životinji koji povećava koncentraciju leka (lekova) u sinovijalnom tkivu u odnosu na druge delove tela. Ovo ciljanje omogućava produženje i lokalizaciju farmaceutski aktivnog principa sa sinovijalnim tkivom.

[0064] Pod „morcelizacijom“ se podrazumeva čin raspada na fragmente ili čestice; podela; decentralizacija. Isto je kao i morcelacija. Morcelizacija se može koristiti za ciljanje zglobova, hrskavice, ligamenata, tetiva, sinovijalne tečnosti, rotatornih manžetni, meniskusa, sinovektomije ili ne-hirurških aplikacija intra-artikularnim injekcijama za zapaljenske bolesti ili bolove u zglobovima i slično.

[0065] Dakle, u jednom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u lečenju najmanje jednog zgloba pacijenta, pri čemu se sastav sastoji od:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom sastavu biorazgradivog leka; i (c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip;

i pri čemu upotreba obuhvata primenu navedenog sastava za isporuku biorazgradivog leka u najmanje jednom zglobu pacijenta, tako da je sadržan u zglobnoj čahuri zgloba, a upotreba dalje obuhvata morcelizaciju sastava za isporuku leka.

[0066] U jednom otelotvorenju, sastav za isporuku biorazgradivog leka (i) se preuzima špricem za primenu i ubrizgava u navedeni zglob ili se ručno formira u čvrsti bolus izlaganjem formulacije vodenoj tečnosti i ručnim postavljanjem u zglob ili zglobove. U ovom drugom sistemu isporuke, sastav isporuke biorazgradivog leka može se oblikovati prema površini zgloba u koji je postavljen. Stoga se veličina i oblik mogu razlikovati u zavisnosti od vrste zgloba.

[0067] Kada se primeni na zglob, biorazgradivi sastav leka može biti podvrgnut mehaničkom izazovu preko unutrašnjih struktura zglobova, artikulacije, težine ležaja i/ili pritiska sinovijalne tečnosti. Veruje se da ovaj mehanički izazov pomaže u morcelizaciji biorazgradivog sastava leka. U ovom procesu morcelizacije sastav za isporuku biorazgradivog leka se razlaže na komade. Ovi komadi se mogu dodatno razgraditi tokom vremena i mogu se razložiti na manje i manje komade. Ovi manji komadi mogu da se kreću od 1 centimetra do 1 milimetra i dalje do 1 mikrona. Komadi se vremenom mogu razložiti.

[0068] Najmanje jedan farmaceutski aktivni princip (API) može biti prisutan u sastavu isporuke biorazgradivog leka u količini od 1% do 85% masenog. U drugom aspektu, najmanje jedan API može biti prisutan u biorazgradivom sastavu leka u količini od 1% do 40% masenog. U drugom aspektu, najmanje jedan API može biti prisutan u biorazgradivom sastavu leka u količini od 5% do 40% masenog. U drugom aspektu, najmanje jedan API može biti prisutan u biorazgradivom sastavu leka u količini od 5% do 15% masenog. U još jednom aspektu, najmanje jedan API može biti prisutan u biorazgradivom sastavu leka u količini od 5% do 30% masenog.

[0069] Najmanje jedan farmaceutski aktivan princip koji se može koristiti u sadašnjem sastavu za isporuku biorazgradivih lekova uključuje antioksidante kao što su alkil galati, butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT), alfa-tokoferol, askorbinska kiselina, polifenoli, flavonoidi, beta-karoten, vitamin A, vitamin C, vitamin E, lipoinska kiselina, ditioletion, ovotiol, glutation, selen, kvercetin, melatonin, natrijum sulfit, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, tioglikolna kiselina, monotioglicerol, L-cistein ili njihova kombinacija.

[0070] Anti-infektivni agensi su agensi koji inhibiraju infekciju i uključuju antivirusne agense, antigljivične agense i antibiotike.

[0071] Antivirusni agensi, koji su agensi koji inhibiraju virus, a uključuju vidarabin, aciklovir i trifluorotimidin.

[0072] Antifungalni agensi, koji su agensi koji inhibiraju rast gljivica. Antifungalni agensi uključuju amfoterecin B, mikonazol, terkonazol, ekonazol, izokonazol, tiokonazol, bifonazol, klotrimazol, ketokonazol, butakonazol, itrakonazol, oksikonazol, fentikonazol, nistatin, naftifen, cinokonazol, ciklopiroksolamin i flukonazol.

[0073] Glavne klase antibiotika su (1) beta-laktami, uključujući peniciline, cefalosporine i monobaktame; (2) aminoglikozidi, npr. gentamicin, tobramicin, netilmicin i amikacin; (3) tetraciklini; (4) sulfonamidi i trimetoprim; (5) fluorohinoloni, npr. ciprofloksacin, norfloksacin i ofloksacin; (6) vankomicin; (7) makrolidi, koji uključuju na primer eritromicin, azitromicin i klaritromicin; i (8) drugi antibiotici, npr. polimiksini, hloramfenikol i linkozamidi.

[0074] Brojni lekovi spadaju u kategoriju hemoterapijskih agenasa korisnih u lečenju neoplastičnih bolesti. Takvi agensi mogu uključivati antimetabolite kao što su metotreksat (derivati folne kiseline), fluoroaucil, citarabin, merkaptopurin, tiogvanin, petostatin (pirimidinski i purinski analozi ili inhibitori), različite prirodne proizvode kao što su vinkristin i vinblastin (vinka alkaloid), etopozid i tenipozid, različite antibiotike kao što su miotomicin, plikamicin, bleomicin, doksorubicin, danorubicin, daktomicin; različite modifikatore biološkog odgovora uključujući interferon-alfa; različite razne agense i hormonske modulatore uključujući cisplatin, hidroksiureu, mitoksantorn, prokarbozin, aminogultetimid, prednizon, progestine, estrogene, antiestrogene kao što su tamoksifen, androgene steroide, antiadrogene agense kao što su flutamid, gonotropin oslobađajući hormone kao što su leuprolid, inhibitori matriks metaloproteaze (MMPI), kao i anti-kancer agense uključujući Taksol (paklitaksel) i srodne molekule koji su kolektivno nazvani taksoidi, taksini ili taksani.

[0075] Anti-nociceptivni agensi kao što su anti-NGF, inhibitori autotaksina/antagonisti LPA receptora, TRPV1 antagonisti, Nav1.7 antagonisti i rezolvini.

[0076] NSAIL, koji nisu specifični za COX-2 ili COX-2, kao što su inhibitori COX-2, mPEGS-1 inhibitori, antagonisti EP4 receptora, etofenamat, celekoksib, aprikoksib, rofekoksib, nabumeton, benorilat, etorikoksib, ampiroksikam, aminofemazon, valdekoksib, acetominofen, bufeksamak, nimesulid, parekoksib, mefenaminska kiselina, deksibuprofen, ibuprofen, flurbiprofen, aspirin, deksketoprofen, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, firokoksib, indometacin, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, loksomak, lumirakoksib, meklofenaminska kiselina, meloksikam, naproksen, naprosin, nimaloks, oksaporozin, piroksikam, salsalat, sulindac, tenoksikam, tolfenamska kiselina i njihove smeše.

[0077] DMOAD kao što su inhibitor HIF2α, kaskadni regulatori komplementa, TGF beta signalni modulatori, transporter cinka, inhibitori agrekanaze i antagonisti EP4 receptora.

[0078] Anabolički agensi kao što su FGF-18 i OP-1.

[0079] Antikatabolički agensi kao što su lubricin, TIMP-3, OP-1, inhibitor MMP-13, katepsin K, anticitokinski agensi (npr. anti-IL-1β i TNFα blokatori).

[0080] Regulatori autofagije kao što su mTOR inhibitori i sinomenijum.

[0081] Agensi gubitka koštane mase posredovane anti-osteoklastima kao što su estrogeni, selektivni modifikatori estrogenskih receptora (SERM), bisfosfonati (npr. zoledronat), stroncijum ranelat, kalcitonin i paratiroidni hormon.

[0082] Nutraceutički agensi kao što su glukozamin i hondroitin sulfat.

[0083] Lokalni anestetici kao što su bupivakain, mepivikain, artikain, ropivakain, dibukain, etidokain, tetrakain, lidokain, ksilokalin i slično, uključujući smeše i/ili njihove soli i/ili derivati.

[0084] Biološki lekovi kao što su anti-NGF (Tanezumab) i FGF18 (sprifermin).

[0085] Smeše najmanje jednog API-ja, kao što je ovde opisano, takođe se mogu primeniti. Ova smeša zavisi od simptoma pacijenta u najmanje jednom zglobu koji se mora lečiti.

[0086] U sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kao što je ovde opisano, lanac polietilen glikola u tribloku i dibloku može da varira od 300 Da do 12 kDa. U drugom aspektu, lanac polietilen glikola u tribloku i dibloku može se kretati u rasponu od 5 kDa do 8 kDa. U još jednom aspektu, lanac polietilen glikola u tribloku i dibloku može se kretati u rasponu od 1 kDa do 5 kDa. U još jednom aspektu, lanac polietilen glikola u tribloku i dibloku može se kretati u rasponu od 1 kDa do 2 kDa. U još jednom aspektu, lanac polietilen glikola u tribloku je 2 kDA, a diblok je 1 kDa. U još jednom aspektu, lanac polietilen glikola u tribloku je 1 kDa, a diblok je 2 kDa. U još jednom aspektu, lanac polietilen glikola u tribloku je 2 kDA, a diblok je 2 kDa.

[0087] U sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kao što je ovde opisano, molarni odnos polilaktičke ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu može biti u rasponu od 1,6 do 7,2 u tribloku i 1,9 do 4,8 u dibloku. U drugom aspektu, molarni odnos polilaktičke jedinice ponavljanja prema etilen oksidu može se kretati u rasponu od 2,0 do 6,0 u tribloku i 2,0 do 3,0 u dibloku. U još jednom aspektu, molarni odnos polilaktičke jedinice ponavljanja prema etilen oksidu može se kretati u rasponu od 3,0 do 6,5 u tribloku i 2,5 do 4,5 u dibloku.

[0088] Stepen polimerizacije, u sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu opisanim u ovom dokumentu, može se kretati od 72 do 324 u tribloku, a stepen polimerizacije u dibloku može se kretati od 85,5 do 216. U drugom aspektu, stepen polimerizacije, biorazgradivi sastavi za isporuku leka za upotrebu opisani u ovom dokumentu, mogu se kretati od 92 do 135 u tribloku, a stepen polimerizacije u dibloku može se kretati od 91 do 180. U još jednom aspektu, stepen polimerizacije, u sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu opisanim u ovom dokumentu, može se kretati od 95 do 130 u tribloku, a stepen polimerizacije u dibloku može se kretati od 95 do 175. U drugom aspektu, stepen polimerizacije, biorazgradivi sastavi za isporuku leka za upotrebu opisani u ovom dokumentu, mogu se kretati od 98 do 132 u tribloku, a stepen polimerizacije u dibloku može se kretati od 95 do 175.

[0089] U sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kako je ovde opisano, triblok može biti prisutan u količini od 6% do 24% (maseni%/maseni%), a diblok može biti prisutan u količini od 12% do 40% (maseni%/maseni%) u sastavu biorazgradivog leka. U sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kao što je ovde opisano, triblok može biti prisutan u količini od 5% do 30% (maseni%/maseni%), a diblok može biti prisutan u količini od 15% do 25% (maseni%/maseni%) u sastavu biorazgradivog leka. U sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kao što je ovde opisano, triblok može biti prisutan u količini od 10% do 40% (maseni%/maseni%), a diblok može biti prisutan u količini od 10% do 20% (maseni%/maseni%) u sastavu biorazgradivog leka. U sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kao što je ovde opisano, triblok može biti prisutan u količini od 15% do 50% (maseni%/maseni%), a diblok može biti prisutan u količini od 5% do 35% (maseni%/maseni%) u sastavu biorazgradivog leka.

[0090] U sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu kako je ovde opisano, formulacija navedenog biorazgradivog sastava leka obuhvata mešanje triblok kopolimera sa diblok kopolimerom u biokompatibilnom organskom rastvaraču da bi se formirala smeša triblok kopolimera i diblok kopolimera. Najmanje jedan farmaceutski aktivan princip se zatim dodaje navedenoj smeši triblok kopolimera i diblok kopolimera. Rastvarač se može ispariti.

[0091] Prilikom primene na pacijentu, korišćene količine mogu biti oko 0,1 do 6 ml za koleno, oko 0,1 do 6 ml za kuk, oko 0,1 do 4 ml za gležanj, oko 0,1 do 6 ml za rame i oko 0,1 do 2 ml za lakat.

[0092] U drugom otelotvorenju, najmanje jedan farmaceutski aktivan princip može se primeniti na posthirurške primene koje mogu biti, na primer, potpune ili delimične zamene kolena, potpune ili delimične zamene kuka, potpune ili delimične zamene zglobova, artroskopske ili otvorene operacije zglobova, mikrofraktura, implantacija autolognih hondrocita, mozaična plastika, debridman i lavaža, reparacija ligamenata, reparacija tetiva, reparacija rotatorne manžetne, operacija meniskusa, sinovektomija ili nehirurške primene intra-artikularnim injekcijama za inflamatornu bolest ili bol u zglobovima.

[0093] U još jednom otelotvorenju opisan je sastav za isporuku biorazgradivog leka koji se sastoji od najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa koji sadrži:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip za morcelizaciju navedenog sastava za isporuku biorazgradivog leka;

pri čemu je navedeni sastav za isporuku biorazgradivog leka sadržan u čahuri artikulacionog zgloba za morcelizaciju.

[0094] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u postupku za ciljanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa na najmanje jedan zglob, po mogućnosti sinovijalno tkivo, a navedeni postupak se sastoji od primene na sisaru ili životinji kojoj je potreban takav tretman koji sadrži:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip;

[0095] Broj jedinica ponavljanja v, w i x u sastavu tribloka može varirati zbog ciljanog vremena oslobađanja aktivnog principa i vrste samog aktivnog principa.

[0096] Veličina PEG u tribloku može biti u rasponu od 194 Da do 12.000 Da. Veličina PEG u tribloku i dibloku takođe može biti u rasponu od 164 Da do 12 kDa.

[0097] Poliestar u tribloku koji se koristi je polimlečna kiselina (PLA).

[0098] Stepen polimerizacije za DP-PEG izračunava se deljenjem molekulske težine PEG sa molekulskom težinom jedinice EO (44 Da). v x je jednako stepenu polimerizacije (broj jedinica ponavljanja) za PLA. DP-PLA se izračunava množenjem DP-PEG sa odnosom LA/EO.

[0099] Triblok kopolimer se zatim spaja sa biorazgradivim diblok kopolimerom koji ima formulu: Cy-Az, pri čemu A je PLA, a C je "maskirani" polietilen glikol mPEG (metoksiPEG), a y i z su broj ponavljajućih jedinica. Ovaj spoj ima odnos triblok kopolimera i diblok kopolimera u rasponu od 3:2 do 1:19.

[0100] Primeri "maskiranog" polietilen glikola uključuju PEG maskiran alkoksi grupom kao što su metoksiPEG ili etoksiPEG, PEG maskiran uretanom, PEG maskiran estrom, PEG maskiran aminom i PEG maskiran amidom. Ovaj spisak maskiranih PEG-ova nije iscrpan i osoba koja je stručna u ovoj oblasti bi prepoznala dodatne maskirane PEG-ove, koji nisu navedeni.

[0101] Broj jedinica ponavljanja (stepen polimerizacije (DP)) y i z u sastavu dibloka takođe može varirati. Dakle, y može, na primer, da se kreće od 3 do 45, a z može da se kreće od 7 do 327. Na primer, y može biti 25 i z može biti 123, y može biti 34,5 i z može biti 123 ili y može biti 45 i z može biti 32. Stepen polimerizacije za DP-PEG izračunava se deljenjem molekulske mase "maskiranog" PEG sa molekulskom masom jedinice EO (44 Da). DP-PLA se izračunava množenjem DP-PEG sa odnosom LA/EO.

[0102] Poliestar u dibloku je polimlečna kiselina (PLA).

[0103] Odnos LA/EO se odnosi na molarni odnos jedinica mlečne kiseline i jedinica etilen oksida koji je prisutan u biorazgradivom sastavu isporuke leka. Eksperimentalno se određuje pomoću NMR. Molarni odnos LA/EO kombinovanog triblok kopolimera može biti u rasponu od 0,5 do 3,5. U drugom aspektu, molarni odnos LA/EO u tribloku može se kretati od 0,5 do 2,5 u biorazgradivom sastavu isporuke leka opisanom u ovom dokumentu. U još jednom aspektu, odnos LA/EO u tribloku može se kretati od 0,5 do 22,3.

[0104] Odnos LA/EO u dibloku može se kretati od 2 do 6. U drugom aspektu, odnos LA/EO u dibloku može se kretati od 3 do 5 u sastavu za isporuku biorazgradivog leka. U drugom aspektu, odnos LA/EO u dibloku može se kretati od 0,8 do 13.

[0105] Stepen polimerizacije ili DP je broj jedinica ponavljanja u prosečnom polimernom lancu u vremenu t u reakciji polimerizacije. Na primer, stepen polimerizacije za PEG je oko 45 do 170 ili može biti 4 do 273 ili 3 do 45, dok za PLA može biti u rasponu od oko 84 do 327 ili može biti 24 do 682 ili 7 do 327.

[0106] U nekim otelotvorenjima sastava za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u skladu sa pronalaskom, (i) biorazgradivi triblok kopolimer je prisutan u količini od 2,0% do 45% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava i diblok kopolimer je prisutan u količini od 8,0% do 50% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava; i/ili;

(ii) aktivni princip je prisutan u količini od 1% do 20% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava; i/ili

(iii) ukupan sadržaj polimera se kreće od 20% do 50% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava i najmanje jedan farmaceutski aktivni princip je prisutan u količini od 10% do 20% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava.

[0107] U biorazgradivom sastavu za isporuku leka za upotrebu u postupku za ciljanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa na sinovijalno tkivo, biorazgradivi sastavi za isporuku leka iz pronalaska mogu imati molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu od 0,5 do 3,5 ili 0,5 do 22,3 za triblok kopolimer i između 2 do 6 ili 0,8 do 13 za diblok kopolimer.

[0108] U još jednom aspektu u sastavu za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u postupku za ciljanje farmaceutski aktivnog principa na sinovijalno tkivo, sastavi za isporuku biorazgradivog leka iz pronalaska mogu imati molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu između 0,5 i 2,5 za triblok kopolimer i između 3 i 5 za diblok kopolimer.

[0109] U jednom aspektu, sastav za isporuku biorazgradivog leka u ovom postupku za ciljanje je injekciona tečnost koja kada se ubaci u intra-artikularni prostor postaje očvrsnuti implantat.

[0110] U još jednom aspektu, sastav za isporuku biorazgradivog leka može se koristiti u ovom postupku za ciljanje kao prostorna formulacija tako da se može primeniti na intra-artikularni prostor sisara ili životinje ili unutar njega. Na primer, može se davati tokom operacije u intraartikularni prostor za lečenje sinovijalnog tkiva.

[0111] U drugom aspektu, biorazgradivi sastav leka za upotrebu u ovom postupku za ciljanje je implantat u obliku šipke ili čvrstog implantata bilo kog oblika koji se može umetnuti u telo.

[0112] Odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera iz (b) je 3:2 do 1:19 u navedenom sastavu biorazgradivog leka za ciljanje.

[0113] Dužina lanca poliestra u sastavu za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u ovom postupku za ciljanje definisana je njegovim molarnim odnosom poliestra i etilen oksida, koji je između 0,5 i 3,5 ili 0,5 do 2,5 ili 0,5 do 22,3 za triblok kopolimer i 3 do 5 ili 2 do 6 ili 0,8 do 13 za diblok kopolimer. Tako, na primer, ako se koristi polimlečna kiselina, dužina lanca je definisana molarnim odnosom mlečne kiseline/etilen oksida. Slično tome, ako se koristi poliglikolna kiselina, dužina lanca je definisana molarnim odnosom poliglikolna kiselina/etilen oksid ili molarnim odnosom polikaprolakton/ etilen oksid ili molarnim odnosom polihidroksialkanoat/etilen oksid. Ako se koristi poli(mlečna-ko-glikolna) kiselina, dužina lanca je definisana odnosom LA G/EO.

[0114] Masa "maskiranog" polietilen glikola u ovom postupku za ciljanje može biti u rasponu od 164 Da do 2 kDa ili od 100 Da do 2 kDa. Može se kretati u donjem opsegu od 100 do 300 Da ili u opsegu od 1 kDa do 2 kDa.

[0115] Veličina lanca polietilen glikola u ovom postupku za ciljanje kreće se od 200 Da do 12 kDa u biorazgradivom sastavu isporuke leka ili može da se kreće od 200 Da do 12 kDa ili 194 Da do 12 kDa.

[0116] Polimeri u ovom sastavu za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u ovom postupku za ciljanje prisutni su u količini od 20% do 50% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu, ukupna težina polimera prisutnih u biorazgradivom sastavu leka je 30% do 50% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava. U još jednom aspektu, polimeri su prisutni u biorazgradivom sastavu leka pri 40% do 50% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava.

[0117] Dakle, triblok kopolimer može biti prisutan u količini od 3,0% do 45% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava u ovom postupku ciljanja. U drugom aspektu, triblok kopolimer je prisutan u količini od 6% do 10% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava. U još jednom aspektu, triblok kopolimer je prisutan u količini od 20% do 40% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava.

[0118] Isto tako, diblok kopolimer može biti prisutan u biorazgradivom sastavu leka u ovom postupku za ciljanje u količini od 8% do 50% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu, diblok kopolimer je prisutan u količini od 10% do 20% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava. U još jednom aspektu, diblok kopolimer je prisutan u količini od 20% do 40% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava.

[0119] Najmanje jedan farmaceutski aktivan princip u sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu prema ovom postupku za ciljanje zarobljen je u sastavu triblok:diblok za isporuku biorazgradivog leka. Reprezentativni lekovi i biološki aktivni agensi koji će se koristiti u pronalasku uključuju, bez ograničenja, bilo koji farmaceutski aktivni princip koji se može koristiti za lečenje bilo kojih medicinskih stanja sinovijalnih tkiva, uključujući peptidne lekove, proteinske lekove, agense za desenzibilizaciju, antigene, nesteroidne anti-inflamatorne agense, anti-inflamatorne lekove, anestetike, kortikosteroide, analgetike i slično. Primeri nesteroidnih anti-inflamatornih sredstava uključuju etofenamat, celekoksib, aprikoksib, rofekoksib, nabumeton, benorilat, etorikoksib, ampiroksikam, aminofemazon, valdekoksib, acetominofen, bufeksamak, nimesulid, parekoksib, mefenamsku kiselinu, deksibuprofen, ibuprofen, aspirin, deksketoprofen, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, firokoksib, flurbiprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, lumirakoksib, meklofenaminska kiselina, meloksikam, naproksen, nimaloks, oksaporozin, piroksikam, salsalat, sulindac, tenoksikam, tolfenaminska kiselina i njihove smeše.

[0120] Tako se kombinacije lekova mogu koristiti i u sastavu za isporuku biorazgradivog leka ovog pronalaska za ciljanje sinovijalnog tkiva. Na primer, ako je potrebno lečiti osteoartritis, nesteroidni anti-inflamatorni agensi i kortikosteroidi mogu se primenjivati zajedno u ovom pronalasku.

[0121] Veterinarski lekovi kao što su lekovi za ciljanje sinovijalnog tkiva za životinje takođe čine deo ovog pronalaska.

[0122] Stručnjacima u ovoj oblasti, drugi lekovi ili biološki aktivni agensi koji se mogu osloboditi u vodenom okruženju mogu se koristiti u opisanom sistemu isporuke. Takođe, mogu se koristiti različiti oblici lekova ili biološki aktivnih sredstava. To uključuje, bez ograničenja, oblike kao što su nenaelektrisani molekuli, molekularni kompleksi, soli, etri, estri, amidi itd., koji se biološki aktiviraju kada se ubrizgaju u životinju ili koriste kao prostorna formulacija tako da se mogu primeniti na ili unutar tela životinje ili kao štapni implantat.

[0123] Farmaceutski efikasna količina aktivnog principa može varirati u zavisnosti od aktivnog principa, obima zdravstvenog stanja životinje i vremena potrebnog za isporuku aktivnog principa. Ne postoji kritična gornja granica količine aktivnog principa ugrađenog u rastvor polimera, osim za količinu prihvatljivog rastvora ili viskoziteta disperzije za ubrizgavanje kroz iglu šprica i da može efikasno da leči zdravstveno stanje bez izlaganja životinje ili biljke predoziranju. Donja granica aktivnog principa ugrađenog u sistem isporuke zavisi jednostavno od aktivnosti aktivnog principa i dužine vremena potrebnog za tretman.

[0124] Na primer, neki aktivni principi mogu biti prisutni u sastavu za isporuku biorazgradivog leka od 10 do 200 mg/gram. U drugom aspektu lekovi treba da budu prisutni u količini od 10 do 40 µg/gram. Za mali molekul, na primer, aktivni princip može iznositi čak 100 do 200 mg po gramu.

[0125] Generalno, farmaceutski aktivan princip u sastavima za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u ovom postupku za ciljanje prisutan je u količini od 1% do 20% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu, aktivni princip je prisutan u 1% do 4% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu, aktivni princip je prisutan u 2% do 4% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava. U još jednom aspektu aktivni princip, koji je mali molekul, prisutan je u količini od 10% do 20% (mas.%/mas.%) ukupne težine sastava ili 21% do 50% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava.

[0126] U sastavu za isporuku biorazgradivog leka ovog pronalaska za upotrebu u ovom postupku za ciljanje, u postupku se farmaceutski efikasna količina može postepeno oslobađati tokom dužeg vremenskog perioda. Ovo sporo oslobađanje može biti kontinualno ili diskontinualno, linearno ili nelinearno i može varirati zbog sastava triblok kopolimera i diblok kopolimera.

Dakle, što je veći sadržaj mlečne kiseline u triblok i diblok kopolimerima u poređenju sa sadržajem polietilen glikola, kao i količina triblok i diblok kopolimera prisutnih u biorazgradivom sastavu leka, to je duže oslobađanje aktivnog principa ili leka. Drugim rečima, što je veći molarni odnos LA/EO i što je veći maseni procenat triblok i diblok kopolimera, to će biti potrebno više vremena da se aktivni princip oslobodi iz sastava leka.

[0127] Aktivni princip se može oslobađati u trajanju od 24 sata do 1 godine ili 7 dana do 1 godine ili duže u zavisnosti od vrste potrebnog lečenja i korišćenog sastava za isporuku biorazgradivog leka. U jednom aspektu, sastav za isporuku biorazgradivog leka može isporučiti aktivni princip najmanje 7 dana. U drugom aspektu, sastav za isporuku biorazgradivog leka može isporučiti aktivni princip najmanje 30 dana. U jednom aspektu, sastav za isporuku biorazgradivog leka može isporučiti aktivni princip najmanje 90 dana. U još jednom aspektu, sastav za isporuku biorazgradivog leka može da pruži aktivni princip tokom 1 godine ili duže.

[0128] Sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u ovom postupku za ciljanje može biti tečnost za ubrizgavanje na sobnoj temperaturi i može se ubrizgati kroz špric bez prekomerne sile. Ali ovi sastavi za isporuku biorazgradivog leka su takođe in situ formirani i biorazgradivi i pretvaraju se u čvrste implantate ili depoe kada se ubrizgaju u životinju ili biljku. Alternativno, biorazgradivi sastav leka se proizvodi kao čvrsta supstanca, priprema se kao male čestice i koristi se kao prah koji se posipa po povređenom mestu. U drugom aspektu, sastav za isporuku leka je štapni implantat, koji se može implantirati ispod kože ili u drugi odeljak u telu. U drugom aspektu, sastav za isporuku leka može se pripremiti i primeniti kao film. U još jednom aspektu, sastav za isporuku biorazgradivog leka može se koristiti kao prostorna formulacija tako da se može primeniti na ili unutar tela životinje.

[0129] Sastav za isporuku biorazgradivog leka može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum. Prihvatljiv nosač može biti fiziološki rastvor, puferisani fiziološki rastvor i slično. Može se dodati biorazgradivom sastavu za isporuku leka nakon njegovog formulisanja sa lekom i diblok kopolimerom i triblok kopolimerom.

[0130] Adjuvans se može formulisati istovremeno prilikom mešanja leka. U tom smislu adjuvansi koji se mogu koristiti su stipsa, aluminijum fosfat, kalcijum fosfat, MPL<™>, CpG motivi, modifikovani toksini, saponini, endogeni stimulativni adjuvansi kao što su citokini, Freunds potpuni i nepotpuni adjuvansi, ISCOM adjuvansi, muramil peptidi i slično.

[0131] Vehikulum može biti bilo koji razblaživač, dodatni rastvarač, punilo ili vezivo koje može izmeniti isporuku aktivnog principa kada je to potrebno u sastavu za isporuku biorazgradivog leka. Primeri uključuju male količine triglicerida kao što su triacetin ili tripropionin. Količina koja se može koristiti može varirati od 12% do 20% (mas.%/mas.%). U jednom aspektu, triacetin se može dodati u formulaciju pri 17,0% (mas.%/mas.%). U drugom aspektu, tripropionin (ovde skraćeno Tripro) se može dodati pri 16% (mas.%/mas.%).

[0132] Organski rastvarač koji se može koristiti u postupku za solubilizaciju triblok kopolimera ili diblok kopolimera bira se iz grupe koju čine: benzil alkohol, benzil benzoat, dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil laktat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N-etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinon(NMP), pirolidon-2, tetraglikol, triacetin, tributirin, tripropionin (tripro) i njihove smeše. U jednom otelotvorenju, rastvarači su DMSO, tripo, NMP i njihove smeše. Ovi rastvarači se mogu održavati u sastavu za isporuku biorazgradivog leka kao deo formulacije ili se mogu ispariti nakon izrade.

[0133] Organski rastvarač u ovom postupku za ciljanje može biti prisutan u količini od 40% do 74% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava. U drugom aspektu, organski rastvarač koji se koristi u pripremi sastava za isporuku biorazgradivog leka prisutan je u količini od 50% do 60% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava. U još jednom aspektu, rastvarač koji se koristi u pripremi sastava za isporuku biorazgradivog leka prisutan je u količini od 60% do 70% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava ili od 26% do 90% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava ili od 40% do 79% (mas.%/mas.%) ukupnog sastava.

Neki mPEG-OH su kontaminirani malom količinom OH-PEG-OH. Prateći postupke ovog pronalaska i koristeći kontaminirani mPEG-OH, konačni proizvod bi bio mPEG-PLA kontaminiran malom količinom PLA-PEG-PLA, koja je obuhvaćena predmetnim pronalaskom.

[0134] Sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u postupku za lečenje stanja sinovijalnog tkiva navedeni postupak koji se sastoji od primene na sisaru ili životinji kojoj je potreban takav tretman, ovde je opisan najmanje jedan biorazgradivi sastav za isporuku leka.

[0135] Stanja sinovijalnog tkiva mogu uključivati bilo koje vrste artritisa, uključujući osteoartritis, reumatoidni artritis, giht i reumatske bolesti, uključujući ankilozantni kondilitis, fibromialagiju, infektivni artritis, juvenilni idiopatski artritis, eritematozni lupus, polimijalgiju reumatiku, psorijatični artritis, reaktivni artritis i sklerodom.

[0136] Ovaj sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u postupku lečenja primenjuje se na svim sinovijalnim zglobovima kao što su kolena, gležnjevi, laktovi, nadlaktica, lakatna kost, obrtni zglobovi, loptasti i zdelasti zglobovi, zglobovi šarki, ramena, lopatice, zglobovi nogu, fibula, sedlasti zglobovi, ručni zglobovi, zglobovi prstiju i tibija.

[0137] Sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u postupku može se primeniti na posthirurške primene kao što su potpune zamene kolena (TKR) ili potpune zamene kuka (THR) ili nehirurške primene kao što je intra-artikularna injekcija za inflamatorne bolesti i lečenje infekcija antibioticima, koje su ovde opisane.

[0138] U drugom otelotvorenju, najmanje jedan farmaceutski aktivan princip može se primeniti na posthirurške primene koje mogu biti, na primer, potpune ili delimične zamene kolena, potpune ili delimične zamene kuka, potpune ili delimične zamene zglobova, artroskopske ili otvorene operacije zglobova, mikrofraktura, implantacija autolognih hondrocita, mozaična plastika, debridman i lavaža, reparacija ligamenata, reparacija tetiva, reparacija rotatorne manžetne, operacija meniskusa, sinovektomija ili nehirurške primene intra-artikularnim injekcijama za inflamatornu bolest ili bol u zglobovima.

[0139] Drugi aspekt ovog pronalaska je upotreba biorazgradivog sastava leka, kao što je ovde opisano, za ciljanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa na sinovijalno tkivo kod sisara ili životinje.

[0140] U ovoj upotrebi poliestar koji se koristi je poli(mlečna) kiselina.

[0141] Odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera iz (b) je 3:2 do 1:19 u ovoj upotrebi.

[0142] U ovoj upotrebi, dužina poliesterskog lanca definisana je molarnim odnosom poliestra i etilen oksida, koji je između 0,5 do 3,5 ili 0,5 do 2,5 ili 0,5 do 22,3 za triblok i 3 do 5 ili 2 do 6 ili 0,8 do 13 za diblok.

[0143] Masa "maskiranog" polietilen glikola može biti u rasponu od 100 Da do 2 kDa ili 164 Da do 2 kDa. Može se kretati u opsegu od 100 do 300 Da ili u opsegu od 1 kDa do 2 kDa u ovoj upotrebi ili postupku.

[0144] Veličina lanca polietilen glikola u ovoj upotrebi kreće se od 200 Da do 12 kDa u sastavu za isporuku biorazgradivog leka ili može da se kreće od 400 Da do 12 kDa ili 194 Da do 12 kDa.

PRIMERI

Primer 1 - Sinteza polimera

[0145] Kopolimeri su sintetizovani u skladu sa postupkom opisanim u SAD patentu br.

6.350.812, koji je ovde uključen referencom, sa manjim izmenama. Obično je neophodna količina PEG (u triblok kopolimeru) ili metoksi-PEG (u diblok kopolimeru) zagrevana na 80°C i sušena pod vakuumom 30 minuta u reaktorskoj posudi. Dodat je -DL-laktid (odgovara ciljanom LA/EO molarnom odnosu) i cink laktat (1/1000 količine laktida). Reakciona smeša je prvo dehidrirana u dva kratka ciklusa vakuuma/N2. Reakcija je zagrejana na 140°C pod konstantnim protokom azota (0,2 bara). Nakon prestanka reakcije, kopolimer je ispušten iz posude i ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi do očvršćavanja. Dobijeni proizvod je okarakterisan putem<1>H NMR na svoj sadržaj laktata. Ovde opisani triblok polimeri su označeni sa PxRygde x predstavlja veličinu PEG lanca u kDa, a y je LA/EO molarni odnos. Diblok mPEG-PLA polimeri opisani ovde označeni su dPxRy gde x predstavlja veličinu PEG lanca u kDa i y je LA/EO molarni odnos.

Primer 2- Priprema formulacije specifična za celekoksib

[0146] Ovde opisane formulacije su zasnovane na organskom rastvoru polimera koji kao lek sadrže celekoksib. Tipično, 0,4 grama polimera, što odgovara mešavini diblok kopolimera i triblok kopolimera u definisanom masenom odnosu, rastvoreno je u 0,57 grama biokompatibilnog rastvarača na sobnoj temperaturi preko noći pod konstantnim magnetnim mešanjem. Rastvarač je bio ili jedan rastvarač ili kombinacija rastvarača. Sutradan je u rastvor polimera dodato 20 mg celekoksiba i mešano do potpunog rastvaranja. Kada lek nije bio rastvorljiv u rastvaraču, dobijena je suspenzija leka u rastvoru polimera. Alternativno, lek je rastvoren ili suspendovan u biokompatibilnom rastvaraču i polimeri su naknadno dodati.

Formulacije su stavljene u špric pre upotrebe.

Primer 3- Priprema formulacije specifične za druge nesteroidne anti-inflamatorne lekove (NSAID)

[0147] Sledeći primere 1 i 2, pripremljene su različite formulacije za sledeće farmaceutski aktivne principe: etofenamat, celekoksib, aprikoksib, rofekoksib, nabumeton, benorilat, etorikoksib, ampiroksikam, aminofemazon, valdekoksib, acetominofen, bufeksamak, nimesulid, parekoksib, mefenaminska kiselina, deksibuprofen, ibuprofen, flurbiprofen i ropivikain.

Primer 4- Formulacije koje su pripremljene za ubrizgavanje

[0148] Prema primerima 1 i 2 pripremljeni su različiti sastavi, koji su navedeni u Tabeli 1 u nastavku:

Tabela 1.

Primer 5 - Ubrizgavanje u intra-artikularni prostor kolena kod ovaca

[0149] U tri ovce po vremenskoj tački ubrizgane su formulacije iz F14 u intra-artikularni prostor. Uzorci plazme, sinovijalne tečnosti i sinovijalnog tkiva uzeti su 0., 1., 7., 14., 28. i 42. dana od svake ovce. Količina celekoksiba (CXB) je merena pomoću LC-MS i određena na svakoj od ciljnih lokacija. Rezultati su prikazani u tabelama u nastavku.

[0150] U tabelama 2, 3 i 4 prikazane su koncentracije CXB izmerene u plazmi, sinovijalnoj tečnosti i sinovijalnom tkivu u prvoj studiji. CXB je detektovan u plazmi samo 1. dana ispitivanja. Mnogo viši nivoi su otkriveni u sinovijalnoj tečnosti 1. i 7. dana kod svih životinja, ali je ovaj nivo bio prolazan i smanjivao se 14 dana dok nije postao neprimetan do 28. dana. Nivoi CXB u sinovijalnom tkivu bili su izuzetno visoki tokom prvih 7 dana, nakon čega je došlo do sporog smanjenja nivoa CXB tkiva tokom 42 dana, što je, međutim, ostalo prisutno 90 dana.

Koncentracija celekoksiba u plazmi

[0151]

Tabela 2: Koncentracija CXB (ng/mL) u plazmi

Koncentracija celekoksiba u sinovijalnoj tečnosti [0152]

Tabela 3: Koncentracija CXB (ng/mL) u sinovijalnoj tečnosti

Koncentracija celekoksiba u sinovijalnom tkivu

[0153]

Tabela 4: Koncentracija CXB (ng/mL) u sinovijalnom tkivu

[0154] U drugoj PK studiji korišćene su 3 ovce i imaju vremenske tačke navedene u tabelama u nastavku. U tabelama 4, 5 i 6 prikazane su koncentracije CXB izmerene u plazmi, sinovijalnoj tečnosti i sinovijalnom tkivu. CXB je detektovan u plazmi samo 1. dana ispitivanja. Mnogo viši nivoi su detektovani u sinovijalnoj tečnosti 1. dana, ali su se nivoi značajno smanjili tokom 14 dana. Nivoi CXB u sinovijalnom tkivu bili su izuzetno visoki tokom čitavih 14 dana ispitivanja. CXB je detektovan u sinovijalnom tkivu kontralateralne kontrole kolena. Pogledajte odeljak 14.2.7.5 za sirove podatke.

Koncentracija celekoksiba u plazmi

[0155]

Tabela 2: Koncentracija CXB (ng/mL) u plazmi

Koncentracija celekoksiba u sinovijalnoj tečnosti

[0156]

Tabela 6: Koncentracija CXB (ng/mL) u sinovijalnoj tečnosti

Koncentracija celekoksiba u sinovijalnom tkivu

[0157]

Tabela 7: Koncentracija CXB (ng/mL) u sinovijalnom tkivu

[0158] Rezultati su prikazani za formulaciju F14 na Slikama 1 i 3 koji pokazuju kvantitativne farmakokinetičke profile.

[0159] Poređenje formulacije F14 sa F15 i F16 pokazuje da F14 ima superiornije rezultate ciljanja u odnosu na sinovijalno tkivo i sinovijalnu tečnost, dok F15 i F16 nisu imali takvo ciljanje.

[0160] Makroskopska distribucija kod ovaca preduzeta je kod ovaca od 1. do 40. dana.

Distribucija celekoksiba je jasno prikazana kao što je prikazano na Slici 2.

[0161] Formulacija F14 od 3 meseca isporučivala je formulaciju celekoksiba tokom celog ovog vremenskog perioda.

Primer 6 - Injektiranje u intra-artikularni prostor kolena pacijenta

[0162] Preduzeta je planarna radiografija kolena pacijenta X kako bi se procenio put najmanje opstrukcije i maksimalni pristup sinovijalnoj šupljini. Ovaj pristup može biti superolateralni, supermedijalni ili anteromedijalni/anterolateralni. Mesto ubrizgavanja kolena birano je na osnovu koštane anatomije kolenskog zgloba pacijenta X. U slučaju pacijenta X, izabrano je superolateralno mesto ubrizgavanja u koleno.

[0163] Pacijent X leži na leđima sa kolenom potpuno ispruženim sa tankim jastučićem za olakšavanje opuštanja. Mesto ubrizgavanja je označeno olovkom kako bi se ostavio otisak na koži, a koža je očišćena alkoholnim tupferima.

[0164] Palac kliničara se koristi za nežnu stabilizaciju patele, dok se igla 25G 1,5" koja sadrži sastav za isporuku razgradivog leka sa celekobiksom ubacuje ispod supralateralne površine patele usmerene prema centru patele, a zatim blago posteriorno i inferomedijalno usmerena u kolenski zglob. Sadržaj igle se zatim ubrizgava i igla se izvlači iz kolena.

Primer 7 - Kvantifikacija mlečne kiseline u sinovijalnom tkivu

Osnovne informacije

[0165] Ova studija je sprovedena kako bi se kvantifikovao nivo mlečne kiseline u sinovijalnom tkivu.

Materijali

[0166] Korišćena su sinovijalna tkiva iz kolenskih zglobova pet ovaca. Zglob levog kolena nije lečen, dok je zglob desnog kolena tretiran injekcijom od 0,6 ml formulacije F14. Ova formulacija se sastojala od 15% celekoksiba kao API, 8% P2R2.2 kao tribloka, 32% dP2R2.4 kao dibloka i 45% DMSO.

[0167] Nakon 7 dana in vivo, tkiva su uzeta iz ovaca i uskladištena u krioampulama u zamrzivaču na -80°C do dalje analize.

[0168] Uzorak sinovijalnog tkiva je prvo izmeren i tkivo je prebačeno u Falcon<®>kivetu od 50 ml. Dodato je 2 ml 5M NaOH i kiveta je ostavljena preko noći radi digestije na 40°C.

[0169] Uzorak je zatim ručno drobljen špatulom i dodato je 2 ml 5N HCl i uzorak je mešan u vrtložnom mikseru da bi se rastvor homogenizovao. Falcon® kivete su centrifugirane na 4.000 o/min tokom 10 minuta da bi se dobio bistar supernatant koji će se koristiti u testu.

[0170] Za kvantifikaciju mlečne kiseline korišćeni su enzimski kompleti L- i D-mlečne kiseline kompanije Megazyme<™>i poštovana su uputstva iz ovog kompleta. Ukratko, u ploču sa 96 bunara dodato je 20 do 100 µL supernatanta, 50 µL pufera, 10 µL enzima NAD+ (nikotinamid-adenin dinukleotid) i 2 µL GPT (glutamat-piruvat transaminaza). Ploča je zatim pomešana i ostavljena da stoji tri minuta pre dodavanja 2 µL ili L- ili D- LDH (laktat dehidrogenaza) enzima. Ploča je zatim ponovo pomešana i apsorbancija na 340nm očitana je na Biotek<®>čitaču mikropločica.

[0171] Statistička analiza je sprovedena pomoću softvera Statistica (v10, StatSoft).

Rezultati:

[0172] Koncentracija mlečne kiseline za svako razblaženje upoređena je sa drugim razblaženjima kako bi se utvrdilo objedinjavanje podataka. Nije pronađena statistička značajnost za sve faktore razblaživanja (sve p-vrednosti >0,7) koji podržavaju objedinjavanje svih vrednosti mlečne kiseline nađenih za svaku životinju.

[0173] Prosečna koncentracija mlečne kiseline za kolena tretirana sa F14 u poređenju sa kolenima tretiranim fiziološkim rastvorom bila je veoma statistički značajna (p=0,015) (Tabela 7).

Tabela 8. Mlečna kiselina merena u sinovijalnom tkivu ovaca* 7 dana nakon tretmana

[0174] Da bi se ilustrovali nivoi mlečne kiseline u sinovijalnom tkivu, Slika 1 pokazuje isključivo egzogenu mlečnu kiselinu koja se nalazi u svakoj ovci nakon oduzimanja mlečne kiseline izmerene u kontrolama tretiranim fiziološkim rastvorom.

Zaključci:

[0175] Statistički značajna egzogena mlečna kiselina izmerena u sinovijalnom tkivu ovom enzimskom metodom snažno sugeriše da je polimerna formulacija ubrizgana u kolena ovaca morcelirana i usmerena na sinovijalno tkivo gde je nastavila da boravi 7 dana nakon ubrizgavanja.

Primer 8-Formulacije različitih sastava

[0176] Zatim su formulisani različiti sastavi kako je navedeno u Tabeli 9 u nastavku:

Tabela 9 - Rezime sastava formulacije

Primer 9 - Potvrda morcelizacije sa različitim sastavima isporuke biorazgradivog leka [0177] Da bi se potvrdilo da su različiti sastavi morcelirani i usmereni na sinovijalno tkivo, pripremljeno je 8 različitih formulacija sa različitim karakteristikama i API na sličan način kao u primerima 1 i 2 gore. Detalji o sastavu, triblokovima i diblokovima koji se koriste u formulacijama prikazani su u Tabeli 9 gore i Tabelama 10 i 11 dole. Masa triblok polietilen glikola i diblok "maskiranog" polietilen glikola kretala se u rasponu od 1 do 2 kDa. Molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida kretao se od 2 do 6 za triblok polimere, 2,4 do 4 za diblok polimere. Za triblokove i diblokove, ovaj opseg odnosa znači da će se dužina poliestarskog lanca kretati od 90 do 182 u pogledu stepena polimerizacije ili od 6545 g/mol do 13091 g/mol u pogledu molarne mase.

[0178] Nakon pripreme, formulacije su sterilisane filtriranjem. Zatim je svaka formulacija ubrizgana intra-artikularno u kolena odraslih ovaca, gde je svaka ovca primila jednu formulaciju ubrizganu obostrano.

Tabela 10 - Opis formulacija triblokova

Tabela 11 - Opis formulacija diblokova

[0179] Da bi se potvrdila morcelizacija i ciljanje sinovijalnog tkiva drugih formulacija, formulacije su pripremljene kao u primerima 1 i 2 koristeći formulacije navedene u Tabeli 9. Nakon pripreme, sve formulacije su sterilisane filtriranjem. Korišćeno je ukupno 6 ovaca i izvršene su bilateralne injekcije u 12 kolena. Grupe ovaca za tretman su navedene u Tabeli 12 u nastavku:

[0180] Nakon žrtvovanja 7. dana, kolena su hirurški otvorena i makroskopski posmatrana kako bi se utvrdilo ponašanje morcelizacije svake formulacije kvalitativnim ispitivanjem veličine i dispozicije čestica. Morcelizacija ili njen izostanak je fotodokumentovana, uz pomoć boje D&C GREEN #6 u formulaciji, koja je sastav učinila vidljivo plavim.

[0181] Rezultati su sažeti u Tabeli 13 u nastavku:

Tabela 13

ZAKLJUČCI

[0182] Morcelizacija je primećena kada je triblok (F392) ili diblok (F396) bio sastavljen od PEG od 2kDa. Formulacije sa PEG od 2kDa u njihovim triblokovima i diblokovima dovele su do toga da depoi pokazuju morcelizaciju, bez obzira na dužinu lanca PLA (F390, F14)).

[0183] Pokazalo se da različiti API (npr. celekoksib, diklofenak ili bupivakain) rezultiraju sličnom morcelizacijom i distribucijom širom zgloba. Formulacije na bazi diklofenaka i bupivakaina su morcelirane i distribuirane brže od formulacija na bazi celekoksiba, verovatno zbog nižeg viskoziteta formulacije uočene kod ovih API.

Primer 10- Priprema formulacije specifične za celekoksib

[0184] Ovde opisane formulacije su zasnovane na organskom rastvoru polimera koji sadrže lek celekoksib. Tipično, 0,4 grama polimera, što odgovara smeši diblok kopolimera i triblok kopolimera u definisanom masenom odnosu, rastvoreno je u 0,4 grama biokompatibilnog rastvarača (npr., DMSO) na sobnoj temperaturi preko noći pod konstantnim magnetnim mešanjem. Rastvarač je bio ili jedan rastvarač ili kombinacija rastvarača. Sutradan je u rastvor polimera dodato 0,02 g celekoksiba i mešano do potpunog rastvaranja. Kada lek nije bio rastvorljiv u rastvaraču, dobijena je suspenzija leka u rastvoru polimera. Alternativno, lek je rastvoren ili suspendovan u biokompatibilnom rastvaraču i polimer(i) je(su) naknadno dodati. Formulacije su stavljene u špric pre upotrebe.

Claims (22)

Patentni zahtevi

1. Sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u lečenju najmanje jednog zgloba pacijenta, pri čemu sastav obuhvata:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom sastavu biorazgradivog leka; i

c) najmanje jedan farmaceutski aktivan princip;

i pri čemu upotreba obuhvata primenu navedenog sastava za isporuku biorazgradivog leka u najmanje jednom zglobu pacijenta, tako da je sadržan u zglobnoj čahuri zgloba, a upotreba dalje obuhvata morcelizaciju sastava za isporuku leka.

2. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu tokom upotrebe navedeni sastav za isporuku biorazgradivog leka:

(i) je uzet špricem za primenu i ubrizgan u navedeni zglob ili je ručno formiran u čvrsti bolus izlaganjem formulacije vodenoj tečnosti i ručnim postavljanjem u zglob; i/ili

(ii) podvrgnut je mehaničkom izazovu, posebno mehaničkom izazovu dobijenom usled unutrašnjih struktura zglobova, artikulacijom, nošenjem težine i/ili pritiskom sinovijalnog tkiva; i/ili

(iii) je razbijen na komade, pri čemu su navedeni komadi poželjno razbijeni na manje i manje komade.

3. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema patentnom zahtevu 1 ili 2 za upotrebu u skladu sa zahtevom 1 ili 2, pri čemu je naveden najmanje jedan farmaceutski aktivan princip prisutan u navedenom sastavu u količini od 1% do 85% mas%/mas%.

4. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je lanac polietilen glikola u tribloku i dibloku u opsegu od 300 Da do 12 kDa, posebno lanac polietilen glikola u tribloku ili dibloku je 2 kDa.

5. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je molarni odnos polilaktičke jedinice za ponavljanje prema etilen oksidu 1,6 do 7,2 u tribloku i 1,9 do 4,8 u dibloku.

6. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je stepen polimerizacije u tribloku 72 do 324, a stepen polimerizacije u dibloku 85,5 do 216.

7. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu je triblok prisutan u količini od 6% do 24% (maseni%/maseni%), a diblok je prisutan u količini od 12% do 40% (maseni%/maseni%).

8. Postupak formulisanja sastava za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7,

(i) pri čemu formulacija navedenog sastava biorazgradivog leka obuhvata mešanje triblok kopolimera sa diblok kopolimerom u biokompatibilnom organskom rastvaraču da bi se formirala smeša triblok kopolimera i diblok kopolimera, pri čemu je poželjno da se navedeni rastvarač ispari, i

(ii) opciono gde navedena metoda dalje obuhvata dodavanje u pomenutu smešu triblok kopolimera i diblok kopolimera (i) najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa, i gde su navedena smeša triblok kopolimera i diblok kopolimera i navedeni najmanje jedan farmaceutski aktivni princip poželjno dalje izloženi vodenoj tečnosti da bi se formirao čvrsti bolus.

9. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu se najmanje jedan farmaceutski aktivni princip može primeniti na posthirurške primene koje su potpune ili delimične zamene kolena, potpune ili delimične zamene kuka, potpune ili delimične zamene zglobova, operacije zglobova, artroskopske ili otvorene operacije zglobova, mikrofrakture, implantacija autolognih hondrocita, sistem osteoartikularnog transfera, mozaikplastika, debridman i lavaža, reparacija ligamenata, reparacija tetiva, reparacija rotatorne manžete, operacija meniskusa, jednostruka zamena kolena kolena, sinovektomija ili nehirurške primene intra-artikularnim injekcijama za inflamatornu bolest ili bol u zglobovima.

10. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili zahtevu 9 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili zahtevu 9, pri čemu je navedena primena na navedenom pacijentu 0,1 do 6 ml za koleno, 0,1 do 6 ml za kuk, 0,1 do 4 ml za gležanj, 0,1 do 6 ml za rame i 0,1 do 2 ml za lakat.

11. Sastav za isporuku biorazgradivog leka koji se sastoji od najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa koji sadrži:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, i pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i

(c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip za morcelizaciju navedenog sastava za isporuku biorazgradivog leka;

pri čemu je navedeni sastav za isporuku biorazgradivog leka sadržan u zglobnoj čahuri za morcelizaciju.

12. Sastav za isporuku biorazgradivog leka za upotrebu u postupku za ciljanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa na najmanje jedan zglob, poželjno na sinovijalno tkivo, pri čemu se navedena metoda sastoji od primene na sisaru ili životinji kojoj je potreban takav tretman, sastava za isporuku biorazgradivog leka koji obuhvata:

a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

PLAv-PEGw-PLAx

pri čemu su v i x broj jedinica ponavljanja u rasponu od 24 do 682, a w broj jedinica ponavljanja u rasponu od 4 do 273 i v=x ili v≠x;

b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

mPEGy-PLAz

pri čemu su y i z broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 3 do 45 i z u rasponu od 7 do 327, pri čemu je odnos biorazgradivog triblok kopolimera iz (a) i biorazgradivog diblok kopolimera iz (b) 3:2 do 1:19 u navedenom sastavu biorazgradivog leka; i

(c) najmanje jedan farmaceutski aktivni princip;

13. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema patentnom zahtevu 12 za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu

(i) triblok kopolimer je prisutan u količini od 2,0% do 45% (mas%/mas%) ukupnog sastava i diblok kopolimer je prisutan u količini od 8,0% do 50% (mas%/mas%) ukupnog sastava; i/ili (ii) aktivni princip je prisutan u količini od 1% do 20% (mas%/mas%) ukupnog sastava; i/ili (iii) ukupan sadržaj polimera se kreće od 20% do 50% (mas%/mas%) ukupnog sastava i najmanje jedan farmaceutski aktivni princip je prisutan u količini od 10% do 20% (mas%/mas%) ukupnog sastava.

14. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema patentnom zahtevu 12 ili 13 za upotrebu prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, pri čemu je navedeni sastav tečnost koja se može ubrizgati u najmanje jedan zglob ili su male čvrste čestice koje se mogu ubrizgati u najmanje jedan zglob ili su štapni implantati ili prostorne formulacije.

15. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 12 do 14, pri čemu se veličina lanca polietilen glikola kreće od 200 Da do 12 kDa ili 194 Da do 12 kDa, a veličina lanca "maskiranog" polietilen glikola se kreće od 100 Da do 2 kDa ili 164 Da do 2 kDa.

16. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 15 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 12 do 15, koji dalje obuhvata farmaceutski prihvatljiv vehikulum.

17. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 16 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 12 do 16, pri čemu je molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu između 0,5 do 3,5 ili 0,5 do 22,3 za triblok kopolimer i između 2 do 6 ili 0,8 do 13 za diblok kopolimer.

18. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 17 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 12 do 17, pri čemu najmanje jedan zglob je sinovijalno tkivo i pri čemu je molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu između 0,5 i 22,3 za triblok kopolimer i između 0,8 i 13 za diblok kopolimer.

19. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 18 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 12 do 18, pri čemu najmanje jedan zglob je sinovijalni zglob, a navedeni sinovijalni zglob je zglob kolena, skočni zglob, zglob lakta, humerusni zglob, zglob lakatne kosti, obrtni zglobovi, loptasti zglobovi, zglobovi šarke, zglobovi ramena, zglobovi lopatice, zglobovi nogu, zglobovi fibule, sedlasti zglobovi, ručni zglobovi, zglobovi prstiju i zglobovi tibije.

20. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 19 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 12 do 19, pri čemu se navedeni farmaceutski aktivni princip može primeniti na posthirurške primene koje su operacije zglobova, mozaikplastika, mikrofraktura, implantacija autolognih hondrocita, sistem osteoartikularnog prenosa, reparacija ligamenata i tetiva, reparacija meniskusa ili jednostruka zamena kolena, potpune ili delimične zamene kolena, potpune ili delimične zamene kuka, potpune ili delimične zamene zglobova, artroskopske ili otvorene operacije zglobova, debridman i lavaža, reparacija rotatorne manžete, sinovektomija ili nehirurške primene intra-artikularnim injekcijama za inflamatornu bolest ili bol u zglobovima.

21. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 20 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 12 do 20, pri čemu je navedeni najmanje jedan farmaceutski aktivni princip peptidni lek, proteinski lek, agens za desenzibilizaciju, antigen, nesteroidni anti-inflamatorni agens, anti-inflamatorni lek, anestetik, antioksidans, anti-infektivni agens, hemoterapijski agens, antinociceptivni agens, DMOAD, anabolički agensi, antikatabolički agensi, agensi za regulaciju autofagije, agensi za gubitak kostiju posredovan antiosteoklastom, nutraceutički agensi, analgetički agensi, biološka sredstva i njihove smeše.

22. Sastav za isporuku biorazgradivog leka prema patentnom zahtevu 21 za upotrebu prema zahtevu 21, pri čemu je navedeni nesteroidni anti-inflamatorni agens etofenamat, celekoksib, aprikoksib, rofekoksib, nabumeton, benorilat, etorikoksib, ampiroksikam, aminofemazon, valdekoksib, acetominofen, bufeksamak, nimesulid, parekoksib, mefenaminska kiselina, deksibuprofen, ibuprofen, flurbiprofen, aspirin, deksketoprofen, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, firokoksib, indometacin, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, lumirakoksib, meklofenaminska kiselina, meloksikam, naproksen, nimaloks, oksaporozin, piroksikam, salsalat, sulindak, tenoksikam, tolfenaminska kiselina, ropivikain i njihove smeše.