Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS64990B1 - Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS64990B1 - Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka - Google Patents

Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka

Info

Publication number
RS64990B1
RS64990B1 RS20231218A RSP20231218A RS64990B1 RS 64990 B1 RS64990 B1 RS 64990B1 RS 20231218 A RS20231218 A RS 20231218A RS P20231218 A RSP20231218 A RS P20231218A RS 64990 B1 RS64990 B1 RS 64990B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
inhibitors
sglt
pharmaceutically acceptable
diabetes
Prior art date
Application number
RS20231218A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Birte Reiche
Silke Haag-Diergarten
Leah Jeanette Hennings
Saskia Kley
Anna Michelle Traas
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52232159&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64990(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Publication of RS64990B1 publication Critical patent/RS64990B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
    • C07H5/10—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predemtni pronalazak se odnosi na veterinarsku medicine, naročito na lečenje i/ili prevenciju metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda mačaka.
STANJE TEHNIKE
Životinje iz roda mačaka, npr. mačke, su pogođene raznim metaboličkim poremećajima. Brojni metabolički poremećaji su poznati kod životinja iz roda mačaka, uključujući hiperglikemiju, insulinsku rezistenciju, dijabetes (kao što je dijabetes melitus tip 1 ili tip 2, ili preddijabetes), lipidozu jetre, gojaznost, hiperinsulinemiju, poremećenu toleranciju glukoze, ketozu (posebno ketoacidoza), dislipidemiju, disadipokinemiju, gojaznost, subkliničku inflamaciju ili sistemsku upalu, posebno sistemsku upalu niskog stepena, koja takođe obuhvata masno tkivo, sindrom X (metabolički sindrom), aterosklerozu i/ili inflamaciju pankreasa. Među ovim poremećajima postoje različite korelacije. Među ovim poremećajima, kod mačaka, sve veći značaj dobijaju dijabetes, posebno pred-dijabetes i dijabetes melitus tip 2, kao i hiperglikemija, insulinska rezistencija, hepatična lipidoza i gojaznost. Ovo se bar delimično može pripisati promeni životnog i hranidbenog ponašanja životinja pratilaca tokom poslednjih godina.
Dijabetes melitus karakteriše poremećaj metabolizma ugljenih hidrata, proteina i triglicerida na osnovu relativnog ili apsolutnog nedostatka insulina. To je relativno česta endokrinopatija kod životinja iz roda mačaka, poput mačke. Incidencija kod mačaka porasla je oko 5 do 12 puta u poslednje četiri decenije na približno 0.5 do 1.2 %. Identifikovano je nekoliko faktora rizika: starost, gojaznost, sterilizacija i pol. Muške, kastrirane, gojazne i stare (>10 godina) mačke verovatno imaju najveći rizik od razvoja dijabetes melitusa.
Sadašnja klasifikacija deli dijabetes melitus u tri klase:
(1.) Tip 1 koji nastaje usled gubitka funkcije ćelija koje luče insulin, npr. imunološkim uništavanjem beta ćelija ili insulinskih auto-antitela (juvenilni dijabetes kod ljudi);
(2.) Tip 2 koji je rezultat neuspeha ćelija stimulisanih insulinom da pravilno reaguju na insulinske stimuluse; asocira se i na npr. akumulacija amiloida u beta ćelijama; tip 2 se obično razvija tokom dugog perioda takozvanog stanja pred-dijabetesa;
(3.) sekundarni dijabetes melitus koji može biti uzrokovan dijabetogenim lekovima (npr. dugodelujući glukosteroidi, megestrol acetat, itd.) ili drugim primarnim bolestima kao što su pankreatitis, adenokarcinom pankreasa, cushing, hipo- ili hipertireoza, tumori koji proizvode hormon rasta koji rezultiraju akromegalijom.
Naročito je dijabetes melitus tipa 2 sve veći problem za populacije mačaka širom razvijenog sveta. Promene životnog stila vlasnika mačaka odražavaju se na njihovim mačkama – sve više se drže u zatvorenom prostoru, sa smanjenim nivoom aktivnosti i hrane se ishranom bogatom kalorijama, što dovodi do gojaznosti i predispozicije za dijabetes melitus tipa 2. Kako se ovi trendovi nastavljaju, incidencija dijabetes melitus kod mačaka će sigurno porasti u skladu sa tim.
Za lečenje dijabetesa kod ljudi, posebno dijabetes melitusa tipa 2, odobreno je nekoliko oralnih antihiperglikemijskih lekova. Ovi lekovi deluju npr. stimulisanjem lučenja insulina pankreasa na način koji je nezavisan ili zavisan od glukoze (sulfonilurea/meglitinidi, odnosno inhibitori DPP IV), povećanjem osetljivosti tkiva na insulin (bigvanidi, tiazolidindioni) ili usporavanjem crevne postprandijalne apsorpcije glukoze (apsorpcija glukoze inhibitori glukozidaze).
Razmatrani su i drugi pristupi za lečenje dijabetesa i smanjenje hiperglikemije kod ljudi, uključujući inhibiciju kotransportera glukoze SGLT2 zavisnog od natrijuma bubrega. SGLT2 u bubrezima reguliše nivoe glukoze posredovanjem u reapsorpciji glukoze nazad u plazmu nakon filtracije krvi. Inhibicija SGLT2 tako indukuje glukozuriju i može smanjiti nivo glukoze u krvi. Na primer, jedinjenje 1-cijano-2-(4-ciklopropilbenzil)-4-(ß-D-glukopirano-1-il)-benzen je opisano kao inhibitor SGLT2 u WO 2007/128749. Takođe je poznat veliki broj drugih inhibitora SGLT2. U WO 2011/117295, koji se bavi lečenjem pretežno mesožderskih neljudskih životinja inhibitorima dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV), različiti inhibitori SGLT2 su navedeni među brojnim drugim tipovima jedinjenja u kontekstu kombinovanih terapija sa DPP-om.
Inhibicija SGLT2 ranije nije razmatrana za lečenje metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda mačaka, kao što su mačke. Kod životinja iz roda mačaka, lekovi za metaboličke poremećaje su daleko manje napredni nego kod ljudi. Nažalost, čak i ako je lečenje ili profilaksa efikasna kod ljudi, na primer, ili drugih životinja koje nisu mačke, nije moguće zaključiti da će isti pristup takođe biti efikasan, bezbedan i na drugi način prikladan za životinje iz roda mačaka, kao što je mačka.
Životinje iz roda mačaka se značajno razlikuju od ljudi ili, na primer, pasa u pogledu njihovog metabolizma.
Pošto su životinje iz roda mačaka stroge mesožderke, nisu dobro prilagođene ugljenim hidratima u ishrani. Na primer, jetra kod životinj iz roda mačaka ne pokazuje aktivnost glukokinaze (Tanaka et al., Vet Res Commun.2005, 29(6):477-485). Kod većine sisara, npr. kod pasa ili ljudi, hepatična glukokinaza deluje kao „senzor glukoze“ koji omogućava metabolizmu u jetri da na odgovarajući na čin reaguje na promene u koncentraciji glukoze u plazmi. Pored toga, čini se da oslobađanje insulina iz mačjeg pankreasa manje reaguje na glukozu kao stimulans u poređenju sa većinom drugih vrsta (Curry et al., Comp Biochem Physiol.
1982.72A(2): 333-338).
Druga adaptacija na strogo mesoždersku ishranu odnosi se na korišćenje proteina i masti za proizvodnju energije - odnosno glukoneogenezu. Kod svaštojeda, glukoneogeneza se javlja prvenstveno u situacijama gladovanja. Nasuprot tome, kod obaveznih mesoždera, kao što je mačka, čini se da je glukoneogeneza konstantno aktivna u jetri, bez obzira na status uhranjenosti i da je posle obroka čak i veća nego u stanju gladovanja (Hoenig et al. Am J Physiol, 2011, 301(6):R1798-1807, Verbrugghe et al., Crit Rev Food Sci Nutr.2012;52(2):172-182).
Shodno tome, patofiziologija metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda mačaka, a samim tim i njihovi odgovori na lekove ovih poremećaja razlikuju se od drugih vrsta.
Kao dijabetička komplikacija npr. problemi sa vidom i katarakta se obično vide kod dijabetes melitusa kod pasa, ali se retko nalaze kod životinja iz roda mačaka.
Oralni lekovi za dijabetes koji su poznati iz humane medicine, kao što je glipizid (sulfonilurea), deluju kod nekih malih mačaka, ali ovi lekovi mogu biti potpuno neefikasni ako pankreas ne radi. Što je još gore, u nekim studijama pokazalo se da glipizid i drugi oralni hipoglikemijski lekovi izazivaju neželjene efekte kao što su povraćanje i ikterus i da dodatno oštećuju pankreas što dovodi do smanjenja šansi za remisiju dijabetesa kod mačaka. Takođe se pokazalo da uzrokuju oštećenje jetre. Još niža efikasnost je prijavljena za druge grupe jedinjenja, tj. meglitinidi, bigvanidi, tiazolidindioni i inhibitori Į-glukozidaze (Palm CA et al., Vet Clin Small Anim 2013, 43: 407-415).
Zlatni standard lečenja mačaka sa dijabetesom trenutno se smatra injekcijom insulina. Međutim, mačke su notorno nepredvidive u svom odgovoru na egzogeni insulin. Nijedan tip insulina nije rutinski efikasan u održavanju kontrole glikemije, čak ni sa primenom dva puta dnevno. ýak i uz striktno poštovanje od strane vlasnika, kontrola je često loša i sekundarni problemi su uobičajeni. Mnogi vlasnici smatraju da je nemoguće postići prihvatljiv nivo usklađenosti, jer je sinhronizacija unosa hrane i injekcije insulina nemoguća u većini slučajeva. Na kraju krajeva, mnoge mačke sa dijabetes melitusom su eutanazirane zbog bolesti.
Faktori koji utiču na usaglašenost pacijenata i vlasnika takođe su veoma različiti. Kod mačaka, oralna primena, na primer, je još poželjnija nego kod ljudi.
Lečenje koje bi omogućilo bolju usklađenost i stoga bolju kontrolu glikemije od trenutnih tretmana zasnovanih na insulinu pomoglo bi da se ublaži napredovanje bolesti i odloži ili spreči nastanak komplikacija kod mnogih životinja.
Štaviše, čak i kada se mačke sa dijabetesom leče agresivno insulinom i kada se postigne klinička remisija, to takođe ne normalizuje sekreciju insulina, funkciju beta ćelija pankreasa i/ili insulinsku rezistenciju. Mačke ostaju sklone novoj pojavi dijabetesa. Bilo bi poželjno imati lečenje dijabetesa kod životinja iz roda mačaka koje bolje poboljšava, npr. insulinsku rezistenciju i funkciju beta ćelija pankreasa (Reusch CE et al., Schweizer Archiv fuer Tierheilkunde 2011, 153811): 495-500).
WO 2010/092123 otkriva SGLT-2 inhibitore za lečenje dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, poremećene tolerancije glukoze ili hiperglikemije kod pacijenata.
WO 2012/062698 opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinacije inhibitora SGLT-2 i insulina, koji su pogodni za lečenje ili prevenciju određenih metaboličkih poremećaja kod ljudi.
EP 2368552 A1 opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže specifični inhibitor DPP-IV za upotrebu u lečenju metaboličkih poremećaja kod pretežno mesožderskih životinja, a posebno kod mačaka i pasa.
Osto M. et al., General and Comparative Endocrinology 2013, 182: 48-53, predstavlja mini pregled o dijabetesu kod ljudi i mačaka.
WO 2010/048358 otkriva etoksifenilmetil inhibitore SGLT-2.
WO 2008/116179 otkriva farmaceutske formulacije koje sadrže SGLT-2 inhibitor dapagliflozin i propilen glikol hidrat.
Stoga, ostaje posebna potreba za efikasnim, bezbednim i na drugi način odgovarajućim lečenjem metaboličkih poremećaja, uključujući dijabetes, kod životinja iz roda mačaka.
OPIS PRONALASKA
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak je iznenađujuće pronašao da ingibicija SGLT2 je efikasna I sigurna u lečenju i/ili prevenciji metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda mačaka kao što se tvrdi.
Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje upotrebu jednog ili više inhibitora SGLT2 ili njegovog farmaceutski prihvatljivog kristalnog oblika u lečenju i/ili prevenciji metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka kao što se tvrdi.
Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jednog ili više SGLT2 inhibitora ili njihovog farmaceutski prihvatljivog kristalnog oblika u lečenju i/ili prevenciji metaboličkog poremećaja kod životinje iz roda mačaka kao što se tvrdi, pri čemu je jedan ili više SGLT2 inhibitora 1-cijano -2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(b-D-glukopirano-1-il)-benzen (koji se u nastavku pominje kao jedinjenje A) ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik.
Jedinjenje A ima sledeću hemijsku formulu:
Dalji aspetci pronalaska su definisani u nastavku kao i u zahtevima.
Farmaceutski prihvatljiv oblik jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, može biti kristalni kompleks između jednog ili više SGLT2 inhibitora i jedne ili više amino kiselina, kao što je prolin.
Prema pronalasku, jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik mogu biti obezbeđeni, na primer, za oralnu ili parenteralnu primenu, poželjno za oralnu primenu.
Jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv kristalni oblik mogu se davati u dozama od 0.1 do 5 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno od 0.2 do 2.0 mg/telesne težine dnevno, poželjnije od 0.1 do 1 mg/telesnoj težini dnevno. Dakle, jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik, mogu biti pripremljeni za primenu od 0.1 do 5 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno od 0.2 do 2.0 mg/kg telesne težine dnevno, više poželjno od 0.1 do 1 mg/kg telesne težine dnevno.
Jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, ili njegovi farmaceutski prihvatljivi kristalni oblici, poželjno se daju samo jednom dnevno.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv kristalni oblik, za upotrebu prema pronalasku kako je ovde otkriveno.
U primerima datim ovde, terapeutske i/ili profilaktičke koristi koje su rezultat inhibicije SGLT2 prema predmetnom pronalasku su eksperimentalno demonstrirane. Eksperimentalni podaci objavljeni ovde imaju za cilj da ilustruju pronalazak, ali nemaju nikakav ograničavajući efekat na obim zaštite, koji je ovde u nastavku definisan zahtevima.
Naročito, predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, u skladu sa predmetnim pronalaskom, povoljno dovodi do smanjenja insulinske rezistencije kod tretiranih životinja iz roda mačaka otpornih na insulin. To jest, ekvivalentno, upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, u skladu sa predmetnim pronalaskom pogodno dovodi do povećane insulinske osetljivosti kod tretiranih, insulin rezistentnih životinja iz roda mačaka.
Osetljivost na insulin se može izračunati različitim surogat indeksima, npr. tokom izazivanja glukoze kao modifikovani Belfioreov indeks (1/log('AUC-glukoza*'AUC-insulin)).
Pronalazak stoga omogućava poboljšano lečenje i/ili prevenciju dijabetesa, posebno dijabetes melitusa tipa 2, kod životinja iz roda mačaka.
Upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, u skladu sa prdmetnim pronalaskom pogodno dovodi do smanjene ekskurzije insulina, npr. kao što je mereno tokom intravenoznog testa tolerancije glukoze (ivGTT), ili nakon bilo kog drugog oblika unosa glukoze, npr. nakon obroka sa visokim sadržajem ugljenih hidrata (postprandijalna ekskurzija insulina) ili nakon stresom izazvanog povišenja glukoze u krvi. Preciznije, upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema pronalasku, poželjno takođe dovodi do smanjenog lučenja insulina druge faze, npr. kao što je mereno tokom ivGTT, ili nakon bilo kog drugog oblika unosa glukoze, npr. posle jela.
Upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, u skladu sa predmetnim pronalaskom, takođe povoljno dovodi do smanjenja nivoa neesterifikovanih masnih kiselina u plazmi, ili poboljšane eliminacije neesterifikovanih masnih kiselina iz krvotoka, npr. kao što je mereno tokom ivGTT, ili nakon bilo kog drugog oblika testa koji podiže nivo insulina u krvi.
Upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, u skladu sa predmetnim pronalaskom generalno dovodi do poboljšane tolerancije na glukozu, tj. smanjuje netoleranciju na glukozu.
Ekskurzija glukoze u intravenskom testu tolerancije insulina (ivITT) kod životinja iz roda mačaka lečenih u skladu sa pronalaskom je takođe povoljno poboljšana u poređenju sa nelečenom životinjom.
Upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, u skladu sa predmetnim pronalaskom, takođe povoljno dovodi do smanjenja telesne masti, nivoa leptina u krvi i/ili odnosa respiratorne razmene (RER). Pronalazak je takođe povezan sa efektima protiv gojaznosti, i može posebno pogodno sprečiti povećanje telesne težine i/ili dovesti do smanjenja telesne mase kod životinje iz roda mačaka. U jednom aspektu, pronalazak tako omogućava gojaznost i/ili metaboličke poremećaje povezane sa gojaznošću za koje se tvrdi da se leče kod životinja iz roda mačaka.
Efekti upotrebe prema predmetnom pronalasku (odn. gore pomenuti korisni efekti na insulinsku rezistenciju/osetljivost, ekskurzija insulina, druga faza lučenja insulina, tolerancija glukoze, eliminacija neesterifikovanih masnih kiselina, telesne masti, nivo leptina u krvi, RER vrednosti i/ili telesne mase) takođe imaju prednost po tome što omogućavaju subkliničko lečenje, npr. lečenje stanja pre dijabetesa kod mačaka. Na taj način omogućavaju mogućnost prevencije ili odlaganja pojave dijabetes melitusa kod životinja iz roda mačaka. Tačnije, dozvoljavaju mogućnost prevencije ili odlaganja progresije određenih metaboličkih poremećaja, simptoma ili stanja kao što su ovde opisani (kao što su hiperglikemija, poremećena tolerancija na glukozu, insulinska rezistencija, abnormalna ekskurzija insulina ili ekskurzija glukoze, visoki nivoi neesterifikovanih masnih kiselina u krvi kiseline ili leptin, gojaznost i/ili gubitak beta ćelija pankreasa) u dijabetes melitus, posebno dijabetes melitus tip 2, kod životinja iz roda mačaka.
Dalja prednost predmetnog pronalaska je da je upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, efikasna samo protiv metaboličkih poremećaja, odn., ako se želi upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, kod životinja iz roda mačaka daje monoterapiju (odn. samostalnu terapiju; odn. životinji iz roda mačaka se ne daje nijedan drugi lek za lečenje ili prevenciju istog metaboličkog poremećaja). Pronalazak takođe omogućava mogućnost kombinovane terapije sa drugim lekom (npr. drugim lekom koji senzibilizira insulin ili samim insulinom).
Dalja prednost predmetnog pronalaska je u tome što je, iznenađujuće, upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, efikasna samo protiv metaboličkih poremećaja, odn., ako se želi upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, kod životinja iz roda mačaka obezbeđuje monoterapiju (odn. samostalnu terapiju; odn. životinji iz roda mačaka se ne daje nijedan drugi lek za lečenje ili prevenciju istog metaboličkog poremećaja). Pronalazak takođe dozvoljava mogućnost zamene insulinske terapije kod mačjih životinja, ili kombinovane terapije insulinom ili drugim lekom (npr. hipoglikemijski lek). Takva kombinacija povoljno dovodi do smanjenja doze i/ili učestalosti pri kojoj se insulin ili drugi lek (npr. hipoglikemijski lek) primenjuje, u poređenju sa monoterapijom životinje iz roda mačaka insulinom ili drugim lekom. Najpovoljnije je da se životinja iz roda mačaka može odviknuti od insulina ili drugog leka. Tako se postiže klinička remisija.
Prema tome, upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku, obezbeđuje poboljšano lečenje i/ili prevenciju metaboličkih bolesti kao što se tvrdi, odn. uključujući dijabetes i/ili pre-dijabetes, kod životinja iz roda mačaka.
Efekti upotrebe jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku (npr. gore pomenuti korisni efekti na insulinsku rezistenciju/osetljivost, ekskurziju insulina, drugu fazu sekrecije insulina, toleranciju glukoze, eliminaciju neesterifikovanih masnih kiselina kiseline, telesne masti, nivo leptina u krvi, vrednosti RER, telesna masa i/ili hiperglikemija) mogu biti u odnosu na istu ili uporedivu životinju iz roda mačaka pre primene jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku, i/ili u odnosu na uporedivu životinju iz roda mačaka koja nije primila pomenuti tretman (npr. placebo grupa). U oba slučaja, kada se vrši poređenje, poređenje se može izvršiti nakon određenog perioda lečenja, na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana; 10 dana, 14 dana; 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nedelja; 1, 2, 3 ili 4 meseca. Poželjno, period lečenja je 4 nedelje. Alternativno, period lečenja može biti 6 ili 8 nedelja. Alternativno, period lečenja može biti 8 nedelja ili više, npr.8-16 nedelja.
Dalja prednost predmetnog pronalaska je u tome što se jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, može efikasno davati životinjama iz roda mačaka oralno. Štaviše, jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se davati samo jednom dnevno. Ove prednosti omogućavaju bolju usklađenost lečene životinje iz roda mačaka i vlasnika. Ovo dovodi do bolje kontrole glikemije kod poremećaja (npr. dijabetesa) zbog kojih se životinje iz roda mačaka trenutno leče insulinom. Uopšteno, upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku na taj način pomaže da se ublaži (tj. odlaže ili sprečava) napredovanje metaboličkih poremećaja i odlaže ili sprečava pojavu metaboličkih poremećaja (npr. dijabetes) i njihovo komplikacije kod životinja iz roda mačaka.
Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, prema pronalasku za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji metaboličkih poremećaja kako se tvrdi kod životinja iz roda mačaka.
Pronalazak takođe obezbeđuje metode lečenja i/ili prevencije metaboličkih poremećaja kako se zahteva kod životinja iz roda mačaka, koje obuhvataju davanje životinji iz roda mačaka kojoj je potreban takvo lečenje i/ili prevencija efikasne doze jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, kako se traži.
Prednost je da upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku ne izaziva hipoglikemiju.
Efekti upotrebe jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku (npr. gore pomenuti korisni efekti na insulinsku rezistenciju/osetljivost, ekskurziju insulina, drugu fazu sekrecije insulina, toleranciju glukoze, eliminaciju neesterifikovanih masnih kiselina kiseline, telesne masti, nivo leptina u krvi, vrednosti RER, telesna masa i/ili hiperglikemija) mogu biti u odnosu na istu ili uporedivu životinju iz roda mačaka pre primene jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku, i/ili u odnosu na uporedivu životinju iz roda mačaka koja je primila npr. standardni tretman insulinom (npr. kontrolna grupa) ili nije lečena.
Dalja prednost predmetnog pronalaska je u tome što se jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, može efikasno davati životinjama iz roda mačaka oralno, npr. u tečnom obliku. Štaviše, jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, u skladu sa predmetnim pronalaskom, mogu se davati samo jednom dnevno. Ove prednosti omogućavaju optimalno doziranje i usklađenost lečenja životinje iz roda mačaka i vlasnika.
Uopšteno, upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku može na taj način ublažiti, odložiti ili sprečiti napredovanje metaboličkog poremećaja, npr. metaboličke poremećaje koji su ovde otkriveni, ili mogu odložiti ili sprečiti početak metaboličkih poremećaja i njihovih komplikacija kod životinja iz roda mačaka.
Definicije
Sve vrednosti i koncentracije predstavljene ovde podležu inherentnim varijacijama prihvatljivim u biološkoj nauci u okviru greške od ± 10%. Termin "oko" se takođe odnosi na ovu prihvatljivu varijaciju.
Efekti lečenja koji su ovde otkriveni (kao što je poboljšanje, smanjenje ili odloženi početak poremećaja, bolesti ili stanja, ili poboljšanje, smanjenje, povećanje ili odlaganje bilo kog efekta, indeksa, nivoa markera ili drugog parametra koji se odnosi na poremećaj, bolest ili stanje ) se mogu posmatrati sa statističkom značajnošću od p < 0.05, poželjno < 0.01.
Kada se ovde spominje odstupanje (npr. povećanje, povišenje, višak, produženje, povećanje, smanjenje, smanjenje, poboljšanje, kašnjenje, abnormalni nivoi ili bilo koja druga promena, izmena ili odstupanje u odnosu na referencu), odstupanje može biti, npr., za 5 % ili više, posebno 10 % ili više, tačnije 15 % ili više, tačnije 20 % ili više, tačnije 30 % ili više, tačnije 40 % ili više, ili tačnije 50 % ili više, u odnosu na relevantnu referentnu vrednost, osim ako nije drugačije navedeno. Obično će odstupanje biti najmanje 10 %, odnosno 10 % ili više. Odstupanje može biti i 20 %. Odstupanje može biti i 30 %. Odstupanje može biti i 40 %. Relevantna referentna vrednost može da se dobije iz grupe referentnih životinja koje su lečene placebom umesto jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, ili su netretirane.
Ovde, ekskurzija, npr. ekskurzije insulina ili ekskurzije glukoze, označavaju promenu koncentracije ili nivoa u krvi tokom vremena. Veličina ekskurzija, npr. ekskurzije insulina ili glukoze mogu se izraziti kao vrednosti površine ispod krive (AUC).
Ovde, termini "aktivna supstanca" ili "aktivni sastojak" obuhvataju jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, ili bilo koji njegov farmaceutski prihvatljiv kristalni oblik, za upotrebu prema pronalasku kako se zahteva. U slučaju kombinacije sa jednim ili dodatnim aktivnim jedinjenjem, termini "aktivni sastojak" ili "aktivna supstanca" takođe mogu uključivati dodatno aktivno jedinjenje.
Ovde, izraz "povezan sa", posebno obuhvata izraz „prouzrokovano“.
Ovde se ivGTT odnosi na intravenski test tolerancije glukoze. U ivGTT, obično se može koristiti 0.8 g dekstroze po kg telesne mase.
Ovde se ivITT odnosi na intravenski test tolerancije na insulin. U ivITT, obično se može koristiti 0.05 U insulina po kg telesne mase.
1
SGLT2 inhibitori
SGLT2 inhibitori za upotrebu prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, glukopiranozilsupstituisane derivate benzena, na primer kao što je opisano u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940, WO 2009/022020 ili WO 2009/022008.
Štaviše, jedan ili više SGLT2 inhibitora za upotrebu prema pronalasku mogu biti izabrani iz grupe koju čine sledeća jedinjenja ili njihovi farmaceutski prihvatljivi kristalni oblici:
(1) glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (1)
pri čemu R<1>označava cijano, Cl ili metil (najpoželjnije cijano);
R<2>označava H, metil, metoksi ili hidroksi (najpoželjnije H) i
R<3>označava ciklopropil, vodonik, fluor, hlor, brom, jod, metil, etil, propil, izopropil, butil, sekbutil, izo-butil, terc-butil, 3-metil-but-1-il, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidroksi-ciklobutil, 1-hidroksi-ciklopentil, 1-hidroksi-cikloheksil, etinil, etoksi, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 2-hidroksil-etil, hidroksimetil, 3-hidroksi-propil, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-3-metil-but-1-il, 1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-trifluorometil-etil, 2-metoksi-etil, 2-etoksi-etil, hidroksi, difluorometiloksi, trifluorometiloksi, 2-metiloksi-etiloksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfinil, etilsulfonil, trimetilsilil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili cijano;
pri čemu R3 je poželjno odabran između ciklopropil, etil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi; i najpoželjnije R3 je ciklopropil,
ili njegov derivat pri čemu jedna ili više hidroksil grupa ȕ-D-glukopiranozil grupe su acilovane sa grupama odabranim između (C1-18-alkil)karbonil, (C1-18-alkil)oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil;
(2) 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzen, prikazan sa formulom (2):
(3) Dapagliflozin, prikazan sa formulom (3):
(4) Canagliflozin, prikazan sa formulom (4):
(5) Empagliflozin, prikazan sa formulom (5):
(6) Luseogliflozin, prikazan sa formulom (6):
(7) Tofogliflozin, prikazan sa formulom (7):
(8) Ipragliflozin, prikazan sa formulom (8):
(9) Ertugliflozin, prikazan sa formulom (9):
(10) Atigliflozin, prikazan sa formulom (10):
1
(11) Remogliflozin, prikazan sa formulom (11):
(12) tiofen derivat formule (12)
pri čemu R označava metoksi ili trifluorometoksi;
(13) 1-ȕ-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen kao što je opisano u WO 2005/012326, prikazan sa formulom (13);
(14) spiroketal derivat formule (14):
pri čemu R označava metoksi, trifluorometoksi, etoksi, etil, izopropil ili terc-butil; (15) pirazol-O-glukozid derivat formule (15)
pri čemu
R<1>označava C1-3-alkoksi,
L<1>, L<2>nezavisno jedan od drugog označava H ili F,
R<6>označava H, (C1-3-alkil)karbonil, (C1-6-alkil)oksikarbonil, feniloksikarbonil, benziloksikarbonil ili benzilkarbonil;
(16) jedinjenje formule (16):
(17) i Sergliflozin, prikazan sa formulom (17):
1
Izraz "dapagliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na dapagliflozin gornje strukture, kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane na primer u WO 03/099836. Poželjni hidrati, solvati i kristalni oblici su opisani u patentnim prijavama WO 2008/116179 i WO 2008/002824 na primer.
Izraz "kanagliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na kanagliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane u WO 2005/012326 i WO 2009/035969, na primer. Poželjni hidrati, solvati i kristalni oblici su opisani u patentnoj prijavi WO 2008/069327, na primer.
Izraz "empagliflozin" kao što je ovde korišćeno se odnosi na empagliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane u WO 2005/092877, WO 2006/120208 i WO 2011/039108, na primer. Poželjni kristalni oblik je opisan u patentnim prijavama WO 2006/117359 i WO 2011/039107, na primer.
Izraz "atigliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na atigliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane u WO 2004/007517, na primer.
Izraz "ipragliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na ipragliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze opisani su u WO 2004/080990, WO 2005/012326 i WO 2007/114475 na primer.
Izraz "tofogliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na tofogliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujXći njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze opisani su u WO 2007/140191 i WO 2008/013280 na primer.
Izraz "luseogliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na luseogliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike.
1
Izraz "ertugliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na ertugliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje je opisano na primer u WO 2010/023594.
Izraz "remogliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na remogliflozin gornje strukture, kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući prolekove remogliflozina, posebno remogliflozin etabonat, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Metode njegove sinteze su opisane u patentnim prijavama EP 1213296 i EP 1354888 na primer.
Izraz "sergliflozin" kao što je ovde korišćen se odnosi na sergliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući prolekove sergliflozina, posebno sergliflozin etabonat, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Metode za njegovu proizvodnju opisane su u patentnim prijavama EP 1344780 i EP 1489089 na primer.
Jedinjenje formule (16) iznad i njegova proizvodnja su opisani na primer u WO 2008/042688 ili WO 2009/014970.
Poželjni inhibitori SGLT2 su derivati benzena supstituisani glukopiranozilom. Opciono, jedna ili više hidroksil grupa glukopiranozil grupe u takvom jednom ili više SGLT2 inhibitora mogu biti acilirane sa grupama odabranim između (C1-18-alkil)karbonil, (C1-18-alkil)oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil.
Poželjniji su derivati benzonitrila formule (1) supstituisani glukopiranozilom kao što je gore opisano. Još poželjniji su derivati benzonitrila formule (18) supstituisani glukopiranozilom:
pri čemu
R3 označava ciklopropil, hidrogen, fluor, hlor, brom, jod, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, 3-metil-but-1-il, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-hidroksiciklobutil, 1-hidroksi-ciklopentil, 1-hidroksi-cikloheksil, etinil, etoksi, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 2-hidroxil-etil, hidroksimetil, 3-hidroksi-propil, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-3-metil-but-1-il, 1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-trifluorometil-etil, 2-metoksi-etil, 2-etoksi-etil, hidroksi, difluorometiloksi, trifluorometiloksi, 2-metiloksi-
1
etiloksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metlysulfonil, etilsulfinil, etilsulfonil, trimetilsilil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi or (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili cijano (pri čemu R3 je poželjno odabran između ciklopropil, etil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi; i R3 je najpoželjnije ciklopropil,
ili njegov derivat pri čemu jedna ili više hidroksil grupa ȕ-D-glukopiranozil grupe su acilovani sa grupama odabranim između (C1-18-alkil)karbonil, (C1-18-alkil)oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil.
Poželjno, takav SGLT2 inhibitor je 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzen kao što je prikazano formulom (2) (koja se ovde takođe nazvana "jedinjenje A"). Opciono, jedna ili više hidroksil grupa ȕ-D-glukopiranozil grupe jedinjenja A može biti acilovano sa grupama odabranim između (C1-18-alkil)karbonil, (C1-18-alkil)oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil.
Dakle, u poželjnim primerima izvođenja, SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku je benzen derivat SGLT2 inhibitora supstituisanog glukopiranozilom, poželjno SGLT2 inhibitor formule (1), poželjnije formule (18), ili još poželjnije formule (2 ) (odn. jedinjenje A), u svakom slučaju kako je gore definisano.
Metabolički poremećaji
Metabolički poremećaj može biti dijabetes, pre-dijabetes, gojaznost i/ili bilo koji poremećaj, bolest, stanje ili simptom povezan sa jednim ili više ovih poremećaja. Konkretno, metabolički poremećaj može biti hiperglikemija, insulinska rezistencija, dijabetes i/ili lipidoza jetre. Dalji relevantni metabolički poremećaji uključuju hiperinsulinemiju, poremećenu toleranciju glukoze, ketozu (posebno ketoacidozu), hiperlipidemiju, povišene nivoe masnih kiselina i/ili glicerola u krvi, sindrom X (metabolički sindrom), aterosklerozu, upalu inflamatornog tkiva i/ili gubitak funkcije beta ćelija pankreasa.
U nekim primerima izvođenja, metabolički poremećaj je dijabetes. Ovde, dijabetes može biti pred-dijabetes, dijabetes melitus tip 1 ili dijabetes melitus tip 2. Posebno, dijabetes može biti dijabetes melitus tip 2. U nekim primerima izvođenja, dijabetes može biti povezan sa gojaznošću.
U nekim primerima izvođenja, metabolički poremećaj je hiperglikemija. Ovde, hiperglikemija može biti povezana sa dijabetesom, npr. sa dijabetes melitusom tipa 2. U nekim primerima izvođenja, hiperglikemija može biti povezana sa gojaznošću. Hiperglikemija može biti hronična.
U nekim primerima izvođenja, metabolički poremećaj je insulinska rezistencija. Ovde, insulinska rezistencija može biti povezana sa dijabetesom, npr. sa dijabetes melitusom tipa 2. U nekim primerima izvođenja, insulinska rezistencija može biti povezana sa gojaznošću.
1
U nekim primerima izvođenja, metabolički poremećaj je poremećena tolerancija na glukozu (IGT). Ovde, poremećena tolerancija na glukozu može biti povezana sa dijabetesom, npr. sa dijabetes melitusom tipa 2. U nekim primerima izvođenja, poremećena tolerancija na glukozu može biti povezana sa gojaznošću.
U nekim primerima izvođenja, metabolički poremećaj je hiperinsulinemija. Ovde, hiperinsulinemija može biti povezana sa dijabetesom, npr. sa dijabetes melitusom tipa 2. U nekim primerima izvođenja, hiperinsulinemija može biti povezana sa gojaznošću.
U nekim primerima izvođenja, metabolički poremećaj je jedan ili više od hiperglikemije, insulinske rezistencije i lipidoze jetre. U nekim primerima izvođenja, metabolički poremećaj se bira između hiperglikemije i insulinske rezistencije.
U nekim primerima izvođenja, metabolički poremećaj je jedan ili više od hiperinsulinemije, poremećene tolerancije na glukozu, hiperglikemije i insulinske rezistencije.
U određenim primerima izvođenja, životinja iz roda mačaka je gojazna. Na primer, prema pronalasku, jedan ili više metaboličkih poremećaja odabranih od hiperglikemije, insulinske rezistencije i hepatične lipidoze mogu se lečiti i/ili sprečiti kod gojaznih mačjih životinja. Štaviše, na primer, hiperinsulinemija i/ili poremećena tolerancija na glukozu mogu se lečiti i/ili sprečiti kod gojaznih mačjih životinja. Štaviše, jedan ili više poremećaja odabranih od ketoze (posebno ketoacidoze), hiperlipidemije, povišenog nivoa masnih kiselina i/ili glicerola u krvi, sindroma X (metabolički sindrom), ateroskleroze, upale pankreasa, upale masnog tkiva i gubitka funkcija beta ćelija pankreasa može se lečiti i/ili sprečiti kod gojaznih mačjih životinja.
U određenim primerima izvođenja, životinja iz roda mačaka pati od dijabetesa, npr. od dijabetes melitusa tipa 2. Na primer, prema pronalasku, jedan ili više metaboličkih poremećaja izabranih iz grupe hiperglikemija, insulinska rezistencija i hepatična lipidoza mogu se lečiti i/ili sprečiti kod životinje mačke koja pati od dijabetesa, npr. od dijabetes melitusa tipa 2. Štaviše, na primer, hiperinsulinemija i/ili poremećena tolerancija na glukozu mogu se lečiti i/ili sprečiti kod mačke mačke koja pati od dijabetesa, npr. od dijabetes melitusa tipa 2. Štaviše, jedan ili više poremećaja odabranih od ketoze (posebno ketoacidoze), hiperlipidemije, povišenih nivoa masnih kiselina i/ili glicerola u krvi, sindroma X (metabolički sindrom), ateroskleroze, upale pankreasa, inflamacije, masnog tkiva i gubitak funkcije beta ćelija pankreasa može se lečiti i/ili sprečiti kod životinje iz roda mačaka koja pati od dijabetesa, npr. od dijabetes melitusa tipa 2.
U nekim primerima izvođenja, životinja iz roda mačaka je gojazna i pati od dijabetesa, npr. od dijabetes melitusa tipa 2. U nekim primerima izvođenja, životinja iz roda mačaka pati od dijabetesa, npr. od dijabetes melitusa tipa 2, ali nije gojazan. U nekim primerima izvođenja, životinja iz roda mačaka je gojazna i ne pati od dijabetesa.
1
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje primenu jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, za lečenje i/ili prevenciju degeneracije beta ćelija pankreasa. Na primer povećanjem mase beta ćelija pankreasa, i/ili poboljšanjem i/ili obnavljanjem funkcionalnosti (odn. lučenja insulina) beta ćelija pankreasa kod životinje iz roda mačaka.
Ketoza je stanje povišenog nivoa ketonskih tela u telu. Ketoacidoza se može opisati kao vrsta metaboličke acidoze koja je uzrokovana visokim koncentracijama ketonskih tela, nastalih razgradnjom masnih kiselina i deaminacijom aminokiselina. Dva uobičajena ketona koja se proizvode kod ljudi su acetosirćetna kiselina i ȕhidroksibutirat. Kod mačaka se nalaze pretežno tri ketona: acetosirćetna kiselina, beta-hidroksibutirat i pirogrožđana kiselina. Ketoacidoza se može osetiti na dahu subjekta. To je zbog acetona, direktnog nusproizvoda spontanog razlaganja acetosirćetne kiseline.
Ketoacidoza je ekstremni i nekontrolisani oblik ketoze. Ketoza je takođe normalan odgovor na produženo gladovanje. Kod ketoacidoze, telo ne uspeva da adekvatno reguliše proizvodnju ketona, posebno proizvodnjom Acetil-CoA, izazivajući tako ozbiljnu akumulaciju keto kiselina da se pH krvi značajno smanjuje, odnosno višak ketonskih tela može značajno zakiseliti krv. U ekstremnim slučajevima ketoacidoza može biti fatalna.
Ketoacidoza se može javiti kada telo proizvodi visoke nivoe ketonskih tela putem metabolizma masnih kiselina (ketoza) i insulin ne usporava dovoljno ovu proizvodnju (npr. zbog insulinske rezistencije / smanjene insulinske osetljivosti). Prisustvo visokog nivoa šećera u krvi (hiperglikemije) uzrokovano nedostatkom insulina može dovesti do dalje kiselosti u krvi. Kod zdravih osoba to se obično ne dešava jer pankreas proizvodi insulin kao odgovor na porast nivoa ketona/šećera u krvi.
Ketoacidoza je najčešća kod nelečenog dijabetes melitusa, kada jetra razlaže masti i proteine kao odgovor na uočenu potrebu za respiratornim supstratom.
Pred-dijabetes kod životinja iz roda mačaka karakteriše hiperinsulinemija, insulinska rezistencija u ciljnim organima, poremećena tolerancija na glukozu uklj. na primer, izmenjen odgovor insulina na glikemijski izazov, npr. takođe npr. izazvana stresom. Pred-dijabetes je takođe često povezan sa gojaznošću. Preddijabetes takođe može biti povezan sa intermitentnom hiperglikemijom.
Dijabetes tipa 2 kod životinja iz roda mačaka karakteriše i smanjena proizvodnja insulina i insulinska rezistencija u ciljnim organima. Smanjena proizvodnja insulina može npr. biti uzrokovano akumulacijom amiloida u ȕćelijama, toksičnošću glukoze i/ili infekcijama pankreasa. Defekt u funkcionisanju beta ćelija obično je progresivan, a kod nekih životinja iz roda mačaka dovodi do potpunog gubitka lučenja insulina. Genetski faktori, glukosteroidi, progesteron, nedostatak vežbanja i gojaznost su mogući razlozi insulinske
2
rezistencije. Na primer, kod zdravih mačaka, osetljivost na insulin se smanjuje za 50% nakon povećanja telesne težine od >40%. Smatra se da dijabetičke mačke imaju prvenstveno tip 2, na osnovu činjenice da većina dijabetičkih mačaka ima otočki amiloid, koji se naziva zaštitni znak dijabetesa tipa 2.
Smatra se da samo značajna manjina mačaka ima sekundarni oblik dijabetes melitusa.
Klinički znaci dijabetes melitusa primećeni kod životinja iz roda mačaka uključuju polidipsiju, poliuriju, gubitak težine i/ili polifagiju. Kod mačaka anoreksija se češće opisuje kao polifagija. Patognomoničan za dijabetes melitus kod mačaka je plantigradni stav (slabost u zadnjim nogama, skočni zglobovi dodiruju tlo kada mačka hoda). Ovo je uzrokovano dijabetičkom neuropatijom.
Dalji posebno relevantni klinički znaci dijabetes melitusa kod životinja iz roda mačaka u kontekstu predmetnog pronalaska su hiperglikemija i glukozurija. Hiperglikemija kod životinje iz roda mačaka (npr. mačke) se definiše kao vrednosti glukoze u plazmi iznad normalnih vrednosti (3.9 – 8.3 mmol/l ili 70 – 150 mg/dl), npr.8 mmol/l ili više ili 150 mg/dl ili više glukoze u plazmi. Glukozurija kod životinje iz roda mačaka (npr. mačke) se definiše kao nivo glukoze u urinu iznad normalnih vrednosti (0 ~ 2 mmol/L, ili 36 mg/dl). Bubrežni prag se postiže sa koncentracijom glukoze u krvi od približno 11 – 17 mmol/l ili 200 do 300 mg/dl.
Dijagnoza dijabetes melitusa kod životinja iz roda mačaka se može alternativno zasnivati na tri kriterijuma, npr., kao što sledi:
(1) Merenje koncentracije glukoze u krvi natašte > 250 mg/dl;
(2) Glukozurija kao što je gore definisano; i
(3) Jedno ili više od sledećeg: poliurija, polidipsija, polifagija, gubitak težine uprkos dobrom apetitu ili ketonurija (bez znakova teške ketoacidoze).
Pored gore pomenute dijagnostike i u cilju njihove podrške, dalji pregledi mogu uključivati hematologiju, hemiju krvi, rendgen i/ili ultrazvuk abdomena.
Poželjno, upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema pronalasku omogućava održavanje i/ili uspostavljanje normalnih ili skoro normalnih koncentracija glukoze u krvi. Međutim, – za razliku od humane terapije – ne veruje se da je to uvek neophodno za životinje sa dijabetesom i stoga nije uvek cilj lečenja prema pronalasku. Prema pronalasku, koncentracije glukoze u krvi se takođe mogu održavati, na primer, između 5.5 i 16.6 mmol/l ili 100 do 300 mg/dl. Za životinje iz roda mačaka ovo će često biti zadovoljavajuće.
Cilj lečenja pred-dijabetesa ili dijabetesa kod životinja iz roda mačaka u skladu sa pronalaskom, može biti eliminisanje znakova koje primećuje vlasnik (npr. letargija, poliurija, polidipsija, gubitak težine, polifagija, itd.) koji se javljaju kao posledica hiperglikemije neobrađene životinje. Dalji ciljevi lečenja ili efekti lečenja mogu biti jedan ili više od bilo kog od povoljnih efekata pronalaska koji je ovde otkriven, uključujući, ali ne ograničavajući se na jedan ili više od poboljšane tolerancije na glukozu, povećane insulinske osetljivosti, smanjene insulinske rezistencije, poboljšane ekskurzije glukoze u ivITT, poboljšana ekskurzija insulina u ivGTT ili oralnom testu tolerancije na glukozu (OGTT), smanjeno lučenje insulina druge faze, smanjena telesna mast, telesna masa i/ili nivo leptina u krvi, smanjen odnos respiratorne razmene (RER) i/ili odsustvo povećanja telesne težine u slučaju gojazne životinje.
Remisija dijabetesa se koristi kod mačaka kada se postigne normalna (ili blizu normalne) koncentracije glukoze u krvi, poboljšaju se klinički znaci i davanje insulina može da se povuče ili se ne primenjuje najmanje četiri uzastopne nedelje. Međutim, održivost beta ćelija pankreasa možda nije u potpunosti oporavljena. Upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, i na taj način smanjenje koncentracije glukoze u krvi i poboljšanje insulinske rezistencije i funkcije beta ćelija pankreasa je navodno od ključne važnosti za postizanje i održavanje remisije dijabetesa kod životinja iz roda mačaka.
Insulinska rezistencija se može opisati kao stanje u kojem su normalne količine insulina neadekvatne da proizvedu normalan insulinski odgovor iz masnih, mišićnih i ćelija jetre. Insulinska rezistencija u masnim ćelijama smanjuje efekte insulina i dovodi do povišene hidrolize uskladištenih triglicerida u odsustvu mera koje ili povećavaju insulinsku osetljivost ili koje obezbeđuju dodatni insulin. Povećana mobilizacija uskladištenih lipida u ovim ćelijama podiže slobodne masne kiseline u krvnoj plazmi. Insulinska rezistencija u mišićnim ćelijama smanjuje unos glukoze (i tako lokalno skladištenje glukoze kao glikogena), dok insulinska rezistencija u ćelijama jetre dovodi do poremećene sinteze glikogena i neuspeha da se potisne proizvodnja glukoze. Povišeni nivoi masnih kiselina u krvi, smanjeno uzimanje glukoze u mišićima i povećana proizvodnja glukoze u jetri mogu doprineti povišenom nivou glukoze u krvi (hiperglikemija).
Surogatni indeksi insulinske osetljivosti mogu se izračunati prema QICKI (indeks kvantitativne provere insulinske osetljivosti: 1/log(glukoza*insulin)) za bazalni nivo u krvi. Za dinamička ispitivanja, npr. tokom izazivanja glukoze modifikovani Belfioreov indeks (1/log('AUC-glukoza*'AUC-insulin)) može biti uključen.
Insulinska rezistencija može biti prisutna u vezi sa gojaznošću, visceralnom adipoznošću, hipertenzijom i dislipidemijom koja uključuje povišene trigliceride, male guste čestice lipoproteina niske gustine (sdLDL) i snižene nivoe HDL holesterola. Što se tiče visceralne adipoznosti, veliki broj dokaza kod ljudi ukazuje na dve jake veze sa insulinskom rezistencijom. Prvo, za razliku od potkožnog masnog tkiva, visceralne masne ćelije proizvode značajne količine proinflamatornih cijtokina kao što su faktor nekroze tumora-alfa (TNF-alfa) i interleukini-1 i -6, itd. U brojnim eksperimentalnim modelima, ovi proinflamatorni citokini duboko remete normalno delovanje insulina u masnim i mišićnim ćelijama, i može biti glavni faktor u izazivanju insulinske rezistencije celog tela uočene kod pacijenata sa visceralnom masnoćom. Slično, kod mačaka prekomerni depoi masti doprinose sistemskoj upali niskog stepena. Uzrok velike većine slučajeva insulinske rezistencije ostaje nepoznat. Jasno je da postoji nasledna komponenta. Međutim, postoje neke osnove za sumnju da je insulinska rezistencija povezana sa ishranom sa visokim sadržajem ugljenih hidrata. ýini se da je upala takođe umešana u izazivanje insulinske rezistencije.
Hiperinsulinemija se može opisati kao stanje u kome postoji višak nivoa, odn. više od oko 35 pmol/L ispod bazalnog ili oko 200 pmol/L tokom npr. glikemijski izazov (npr. ivGTT ili stres) insulina koji cirkuliše u krvi. Kao što je navedeno, obično je prisutan u slučajevima, i može biti posledica, insulinske rezistencije kod životinja iz roda mačaka.
Poremećena tolerancija na glukozu se može opisati kao stanje u kojem je odgovor na, nakon glikemijskog izazova, npr. nakon obroka ili nakon testa opterećenja (test tolerancije na glukozu) ili nakon stresom izazvanog povišenja koncentracije glukoze u krvi, glikemijski vrh ekskurzije glukoze je veći i/ili trajanje ekskurzije glukoze je produženo.
Dislipidemija ili hiperlipidemija je prisustvo povišenih ili abnormalnih nivoa lipida i/ili lipoproteina u krvi. Abnormalnosti lipida i lipoproteina se smatraju veoma promenljivim faktorom rizika za kardiovaskularne bolesti zbog uticaja holesterola. Glicerol je prekursor za sintezu triglicerola (triglicerida) i fosfolipida u jetri i masnom tkivu. Kada telo koristi uskladištene masti kao izvor energije, glicerol i masne kiseline se oslobađaju u krvotok nakon hidrolize triglicerida. Komponenta glicerola se može pretvoriti u glukozu u jetri i obezbeđuje energiju za ćelijski metabolizam. Normalni nivoi slobodnih masnih kiselina u krvi kućnih ljubimaca (kao što su mačke) su koncentracije triglicerida od 50 do 100 mg/dl (0.6 do 1.2 mmol/l). Normalni nivoi holesterola u krvi su, na primer, 70-150 mg/dl za mačku.
Disadipokinemija se može opisati kao stanje u kome su cirkulišući nivoi biološki aktivnih supstanci proizvedenih u masnom tkivu u plazmi koje deluju na autokrini/parakrini ili endokrini način odstupaju, na primer povišenje leptina i/ili smanjenje adiponektina.
Subklinička inflamacija ili sistemska inflamacija, posebno sistemska inflamacija niskog stepena karakteriše povećana ekspresija i lučenje proinflamatornih citokina kao što je faktor nekroze tumora-alfa i/ili niža ekspresija i sekrecija antiinflamatornih cijtokina, npr. interleukin-10 i/ili njihovi odgovarajući receptori.
Gojaznost se može opisati kao zdravstveno stanje u kome se višak telesne masti akumulirao do te mere da može negativno uticati na zdravlje, što dovodi do smanjenja očekivanog životnog veka. Kod gojaznih mačaka npr. nailazi se na rezultat telesnog stanja (BCS) veći od 6 (od 9).
Metabolički poremećaji koji se leče i/ili sprečavaju prema pronalasku uključuju sindrom X (metabolički sindrom). Ovaj poremećaj se može opisati kao kombinacija medicinskih poremećaja koji povećavaju rizik od
2
razvoja kardiovaskularnih bolesti i dijabetesa. Metabolički sindrom je takođe poznat kao metabolički sindrom X (metabolički sindrom), sindrom X (metabolički sindrom), sindrom insulinske rezistencije, Reavenov sindrom i CHAOS (kao skraćenica za bolest koronarne arterije, hipertenziju, aterosklerozu, gojaznost i moždani udar).
Tačni mehanizmi složenih puteva metaboličkog sindroma još nisu u potpunosti poznati. Patofiziologija je izuzetno složena i samo je delimično razjašnjena. Većina pacijenata je starija, gojazna, sedentarna i ima određeni stepen insulinske rezistencije. Najvažniji faktori u redosledu su: (1) prekomerna težina i gojaznost, (2) genetika, (3) starenje i (4) sedeći način života, odnosno niska fizička aktivnost i višak kalorijskog unosa.
Drugi faktor rizika je dijabetes melitus. Barem kod ljudi, velika većina (~75%) pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ili poremećenom tolerancijom na glukozu (IGT) ima metabolički sindrom.
Patofiziologiju obično karakteriše razvoj visceralne masti nakon čega adipocijeti (masne ćelije) visceralne masti povećavaju nivoe TNF-alfa u plazmi i menjaju nivoe brojnih drugih supstanci (npr. adiponektin, rezistin, PAI-1). Pokazalo se da TNF-alfa ne samo da izaziva proizvodnju inflamatornih citokina, već i da pokreće ćelijsku signalizaciju interakcijom sa TNF-alfa receptorom koji može dovesti do insulinske rezistencije.
Trenutna prva linija lečenja je promena načina života (odn. ograničenje kalorija i fizička aktivnost).
Međutim, često je potrebno lečenje lekovima. Pojedinačni poremećaji koji doprinose metaboličkom sindromu mogu se tretirati odvojeno. Diuretici i ACE inhibitori se mogu koristiti za lečenje hipertenzije. Lekovi za holesterol se mogu koristiti za snižavanje nivoa LDL holesterola i triglicerida, ako su povišeni, i za podizanje nivoa HDL ako su niski. Takvi tretmani se mogu kombinovati sa upotrebom jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, u skladu sa predmetnim pronalaskom.
Metabolički poremećaji koji se leče i/ili sprečavaju prema pronalasku uključuju upalu pankreasa (pankreatitis). Ovaj poremećaj se može javiti ili kao akutni oblik hroničnog oblika. Hronični pankreatitis se može javiti sa ili bez steatoreje i/ili dijabetes melitusa.
Pankreatitis može biti uzrokovan hipertrigliceridemijom (posebno kada vrednosti triglicerida prelaze 1500 mg/dl (16 mmol/l), hiperkalcemijom, virusnom infekcijom, traumom, vaskulitisom (odn. zapaljenjem malih krvnih sudova u pankreasu) i autoimunim pankreatitisom.
Metabolički poremećaji, naročito dislipidemija i povišeni nivoi triglicerida u serumu, su faktori rizika za razvoj pankreatitisa, i stoga se mogu lečiti prema predmetnom pronalasku zajedno sa pankreatitisom. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje prevenciju pankreatitisa. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje prevenciju pankreatitisa.
Metabolički poremećaji koji se leče i/ili sprečavaju prema pronalasku uključuju upalu masnog tkiva (panikulitis), što je grupa poremećaja koje karakteriše zapaljenje potkožnog masnog tkiva.
Panikulitis se može javiti u bilo kom masnom tkivu (kožnom i/ili visceralnom). Može se dijagnostikovati na osnovu duboke biopsije kože, a može se dalje klasifikovati prema histološkim karakteristikama na osnovu lokacije inflamatornih ćelija (unutar masnih lobula ili u septama koje ih razdvajaju) i na osnovu prisustva ili odsustva vaskulitisa. Panikulitis se takođe može klasifikovati na osnovu prisustva ili odsustva sistemskih simptoma.
Metaboličke bolesti, npr. pankreatitis, su faktori rizika za razvoj panikulitisa, i stoga se mogu lečiti prema predmetnom pronalasku zajedno sa panikulitisom. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje prevenciju panikulitisa.
Životinje iz roda mačaka
Ovde, životinja iz roda mačaka je član porodice Felidae (tj. mačka). Stoga može pripadati ili podfamiliji felinae ili podfamiliji pantherinae. Izraz životinja iz roda mačaka obuhvata izraz mačka, na primer, domaća mačka. Izraz domaća mačka obuhvata izraze Felis catus i Felis silvestris catus.
Farmaceutski prihvatljivi oblici
Ovde, reference na SGLT2 inhibitore i/ili njihovu primenu prema pronalasku obuhvataju farmaceutski prihvatljive oblike SGLT2 inhibitora, osim ako nije drugačije navedeno.
Prema pronalasku, svaki farmaceutski prihvatljiv oblik SGLT2 inhibitora, npr. formula (1), poželjno formula (18), poželjnije formula (2), mogu se koristiti. Na primer, može se koristiti kristalni oblik.
Kristalni oblici za upotrebu prema pronalasku uključuju kompleks SGLT2 inhibitora sa jednom ili više aminokiselina (videti npr. WO 2014/016381). Amino kiselina za takvu upotrebu može biti prirodna amino kiselina. Amino kiselina može biti proteogena amino kiselina (uključujući L-hidroksiprolin), ili neproteogena amino kiselina. Amino kiselina može biti D- ili L-amino kiselina. U nekim poželjnim primerima izvođenja amino kiselina je prolin (L-prolin i/ili D-prolin, poželjno L-prolin). Npr., kristalni kompleks 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzen (formula (2); jedinjenje A) sa prolinom (npr. L-proline) je poželjniji.
Dakle, ovde je otkriven kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina i SGLT2 inhibitora, npr. kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina i derivata benzena supstituisanog glukopiranozilom SGLT2 inhibitora, poželjno SGLT2 inhibitora formule (1), poželjnije formule (18) ili još poželjnije formule (2) (jedinjenje A). Dakle, ovde je otkriven kristalni kompleks između jedne ili više
2
prirodnih amino kiselina i 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(b-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (jedinjenje A).
Ovde je dalje otkrivena upotreba jednog ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano ranije ili u nastavku za pripremu farmaceutske kompozicije koja je pogodna za lečenje i/ili prevenciju bolesti ili stanja na koja se može uticati inhibicijom natrijum-zavisnog ko-transportera glukoze SGLT, poželjno SGLT2. Ovde je dalje otkrivena upotreba jednog ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano ranije ili u nastavku za pripremu farmaceutske kompozicije za inhibiciju natrijum-zavisnog ko-transportera glukoze SGLT2.
Kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina (npr. prolina, poželjno L-prolina) i SGLT2 inhibitora, je poželjan farmaceutski prihvatljiv oblik SGLT2 inhibitora za upotrebu u skladu sa predmetnim pronalaskom. Konkretno, kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina (npr. prolina, poželjno L-prolina) i derivata benzena SGLT2 inhibitora supstituisanog glukopiranozilom , poželjno SGLT2 inhibitora formule (1), poželjnije formule (18) ili još poželjnije da je formula (2) (jedinjenje A) poželjni farmaceutski prihvatljiv oblik SGLT2 inhibitora za upotrebu u skladu sa predmetnim pronalaskom. Kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina (npr. prolina, poželjno L-prolina) i 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena ( jedinjenje A) je posebno poželjno kao farmaceutski prihvatljiv oblik inhibitora SGLT2 za upotrebu prema predmetnom pronalasku.
Ovde je takođe otkrivena metoda za dobijanje jednog ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano u prethodnom tekstu i dalje u tekstu, a pomenuta metoda obuhvata sledeće korake:
(a) priprema rastvora SGLT2 inhibitora (npr. glukopiranozil-supstituisanog derivata benzena, ili SGLT2 inhibitora formule (1), poželjno formule (18) ili poželjnije formule (2), tj. jedinjenja A) i jednog ili prirodnije aminokiseline u rastvaraču ili mešavini rastvarača;
(b) čuvanje rastvora za taloženje kristalnog kompleksa iz rastvora;
(c) uklanjanje taloga iz rastvora; i
(d) sušenje taloga opciono dok se ne ukloni bilo kakav višak pomenutog rastvarača ili mešavine rastvarača.
Određena farmaceutska aktivnost je osnovni preduslov koji treba da ispuni farmaceutski aktivni agens pre nego što bude odobreno kao lek na tržištu. Međutim, postoji niz dodatnih zahteva sa kojima farmaceutski aktivni agens mora da se pridržava. Ovi zahtevi se zasnivaju na različitim parametrima koji su povezani sa prirodom same aktivne supstance. Bez ograničavanja, primeri ovih parametara su stabilnost aktivnog agensa u različitim uslovima okoline, njegova stabilnost tokom proizvodnje farmaceutske formulacije i stabilnost aktivnog agensa u finalnim kompozicijama leka. Farmaceutski aktivna supstanca koja se koristi za pripremu farmaceutskih kompozicija treba da bude što je moguće čistija, a njena stabilnost pri dugotrajnom skladištenju mora biti zagarantovana u različitim uslovima sredine. Ovo je od suštinskog značaja da bi se sprečila upotreba farmaceutskih kompozicija koje sadrže, pored stvarne aktivne supstance, njihove proizvode razgradnje, na primer. U takvim slučajevima sadržaj aktivne supstance u leku može biti manji od navedenog.
2
Ravnomerna distribucija leka u formulaciji je kritičan faktor, posebno kada se lek mora davati u malim dozama. Da bi se obezbedila ujednačena distribucija, veličina čestica aktivne supstance se može smanjiti na odgovarajući nivo, npr. mlevenjem. Pošto se razlaganje farmaceutski aktivne supstance kao nuspojava mlevenja (ili mikronizacije) mora izbeći koliko god je to moguće, uprkos teškim uslovima potrebnim tokom procesa, neophodno je da aktivna supstanca bude veoma stabilna tokom proces mlevenja. Samo ako je aktivna supstanca dovoljno stabilna tokom procesa mlevenja, moguće je proizvesti homogenu farmaceutsku formulaciju koja uvek sadrži određenu količinu aktivne supstance na ponovljiv način.
Drugi problem koji može nastati u procesu mlevenja za pripremu željene farmaceutske formulacije je unos energije izazvan ovim procesom i naprezanje na površini kristala. Ovo u određenim okolnostima može dovesti do polimorfnih promena, do amorfizacije ili promene kristalne rešetke. Pošto farmaceutski kvalitet farmaceutske formulacije zahteva da aktivna supstanca uvek ima istu kristalnu morfologiju, stabilnost i svojstva kristalne aktivne supstance podležu strogim zahtevima i sa ove tačke gledišta.
Stabilnost farmaceutski aktivne supstance je takođe važna u farmaceutskim kompozicijama za određivanje roka trajanja određenog leka; rok trajanja je vremenski period tokom kojeg se lek može davati bez ikakvog rizika. Visoka stabilnost leka u gore navedenim farmaceutskim kompozicijama u različitim uslovima skladištenja je stoga dodatna prednost i za pacijenta i za proizvođDča.
Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj farmaceutski aktivne supstance kao rezultat povećane težine uzrokovane upijanjem vode. Farmaceutske kompozicije koje imaju tendenciju da apsorbuju vlagu moraju biti zaštićene od vlage tokom skladištenja, npr. dodavanjem odgovarajućih agenasa za sušenje ili skladištenjem leka u okruženju gde je zaštićen od vlage. Prema tome, poželjno je da farmaceutski aktivna supstanca bude u najboljem slučaju blago higroskopna.
Štaviše, dostupnost dobro definisanog kristalnog oblika omogućava prečišćavanje lekovite supstance rekristalizacijom.
Pored gore navedenih zahteva, uopšteno treba imati na umu da svaka promena čvrstog stanja farmaceutske kompozicije koja može da poboljša njegovu fizičku i hemijsku stabilnost daje značajnu prednost u odnosu na manje stabilne oblike istog leka.
Kristalni kompleks između prirodne amino kiseline i inhibitora SGLT2 (npr. derivata benzena supstituisanog glukopiranozilom ili inhibitora SGLT2 formule (1), ili formule (18) ili, posebno, formule (2), odn. jedinjenja A) ispunjava važnih zahteva pomenutih ranije.
Poželjno je da je prirodna amino kiselina prisutna bilo u svom (D) ili (L) enantiomernom obliku, najpoželjnije kao (L) enantiomer.
2
Štaviše, poželjni su oni kristalni kompleksi prema ovom pronalasku koji se formiraju između SGLT2 inhibitora (npr. formule (1), poželjno formule (18) ili, posebno, formule (2), odn. jedinjenja A) i jedne prirodne amino kiseline, najpoželjnije između jedinjenja A i (L) enantiomera prirodne amino kiseline.
Poželjne amino kiseline prema ovom pronalasku se biraju iz grupe koju čine fenilalanin i prolin, posebno (L)-prolin i (L)-fenilalanin.
U skladu sa poželjnim primerom izvođenja kristalni kompleks se karakteriše time što je prirodna amino kiselina prolin, posebno (L)-prolin.
Poželjno, molarni odnos SGLT2 inhibitora (npr. formule (1), poželjno formule (18) ili, posebno, formule (2), odn. jedinjenja A) i prirodne amino kiseline je u opsegu od oko 2:1 do oko 1:3; poželjnije od oko 1.5:1 do oko 1:1.5, još poželjnije od oko 1.2:1 do oko 1:1.2, najpoželjnije oko 1:1. U nastavku se takav primer izvođenja pominje kao "kompleks (1:1)“ ili „kompleks 1:1“.
Stoga je poželjni kristalni kompleks prema ovom pronalasku kompleks (1:1) između navedenog SGLT2 inhibitora (npr. formule (1), poželjno formule (18) ili, posebno, formule (2), odn. jedinjenja A) i prolina; posebno navedenog SGLT2 inhibitora i L-prolina.
U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, kristalni kompleks, posebno 1:1 kompleks pomenutog SGLT2 inhibitora sa L-prolinom, je hidrat.
Poželjno, molarni odnos kristalnog kompleksa i vode je u opsegu od oko 1:0 do 1:3; poželjnije od oko 1:0 do 1:2, još poželjnije od oko 1:0.5 do 1:1,5, najpoželjnije oko 1:0.8 do 1:1,2, posebno oko 1:1.
Kristalni kompleks pomenutog SGLT2 inhibitora sa prolinom, posebno sa L-prolinom i vodom, se može identifikovati i razlikovati od drugih kristalnih oblika pomoću njihovih karakterističnih uzoraka difrakcije X-zraka na prahu (XRPD).
Na primer, kristalni kompleks jedinjenja A sa L-prolinom je poželjno okarakterisan rendgenskom difrakcijom na uzorku praha koji sadrži pikove na 20.28, 21.14 i 21.64 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24), pri čemu navedena rendgenska difrakcija na uzorku prahaje napravljena korišćenjem CuKĮ1zračenja.
Naročito, navedena rendgenska difrakcija na uzorku praha sadrži pikove na 4.99, 20.28, 21.14, 21.64 i 23.23 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24), pri čemu navedeni dijagram difrakcije X-zraka na prahu je napravljen korišćenjem CuKĮ1radiation.
2
Pogotovo, navedena rendgenska difrakcija na uzorku praha sadrži pikove na 4.99, 17.61, 17.77, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 i 27.66 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24), pri čemu navedeni dijagram difrakcije X-zraka na prahu je napravljen korišćenjem CuKĮ1radiation.
Još konkretnije, navedena rendgenska difrakcija na uzorku praha sadrži pikove na 4.99, 15.12, 17.61, 17.77, 18.17, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 i 27.66 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24), pri čemu navedeni dijagram difrakcije X-zraka na prahu je napravljen korišćenjem CuKĮ1radiation.
Koš konkretnije, kristalni kompleks jedinjenja A i L-prolina je okarakterisan sa rendgenskom difrakcijom na uzorku praha, napravljen korišćenjem CuKĮ1zračenja, koji obuhvata pikove na stepeni 24 (±0.1 stepeni 24) kao što je sadržano u Tabeli 1.
Tabela 1: Rendgenska difrakcija na uzorku praha kristalnog kompleksa jedinjenja A i L-prolina (samo pikovi do 30° u 24 kao što je navedeno):
2
Još konkretnije, navedeni kristalni kompleks je okarakterisa sa rendgenskom difrakcijom na uzorku praha, napravljen koristeći CuKĮ1zračenje, koji obuhvata pikove na stepenima 24 (±0.1 stepeni 24 kao što je prikazano na Slici 11).
Štaviše, navedeni kristalni kompleks jedinjenja A sa L-prolinom karakteriše tačka topljenja iznad 89°C, posebno u opsegu od oko 89°C do oko 115°C, poželjnije u opsegu od oko 89°C do oko 110°C (određeno preko DSC; procenjeno kao temperatura početka; brzina zagrevanja 10 K/min). Može se primetiti da se ovaj kristalni kompleks topi pod dehidracijom. Dobijena DSC kriva je prikazana na Slici 12.
Navedeni kristalni kompleks jedinjenja A sa L-prolinom pokazuje gubitak težine termičkom gravimetrijom (TG). Uočeni gubitak težine ukazuje da kristalni oblik sadrži vodu koja može biti vezana adsorpcijom i/ili može biti deo kristalne rešetke, tj. kristalni oblik može biti prisutan kao kristalni hidrat. Sadržaj vode u kristalnom obliku je u opsegu od 0 do oko 10 težinskih%, posebno 0 do oko 5 težinskih%, još poželjnije od oko 1,5 do oko 5 težinskih%. Isprekidana linija na slici 2 prikazuje gubitak težine između 2.8 i 3.8 % vode. Iz uočenog gubitka težine može se proceniti stehiometrija bliska monohidratu.
Pomenuti kristalni kompleks ima povoljna fizičko-hemijska svojstva koja su korisna u pripremi farmaceutske kompozicije. Posebno kristalni kompleks ima visoku fizičku i hemijsku stabilnost u različitim uslovima sredine i tokom proizvodnje leka. Na primer, kristali se mogu dobiti u obliku i veličini čestica koji su posebno pogodni u proizvodnom postupku za čvrste farmaceutske formulacije. Pored toga, kristali pokazuju visoku mehaničku stabilnost koja omogućava mlevenje kristala. Štaviše, kristalni kompleks ne pokazuje veliku tendenciju da apsorbuje vlagu i hemijski je stabilan, odn. kristalni kompleks omogućava proizvodnju čvrste farmaceutske formulacije sa dugim rokom trajanja. S druge strane, kristalni kompleks ima povoljno visoku rastvorljivost u širokom pH opsegu što je prednost u čvrstim farmaceutskim formulacijama za oralnu primenu.
Rendgenska difrakcija na uzorku praha može biti zabeležena korišćenjem STOE - STADI P-difraktometra u transmisionom modu opremljen sa detektorom osetljivim na lokaciju (OED) i Cu-anodom kao izvor X-zraka (CuKĮ1zračenje, Ȝ = 1.54056 Å , 40kV, 40mA). U Tabeli 1 vrednosti "24 [°]" označavaju ugao difrakcije u stepenima i vrednosti "d [Å]" označavaju određeno rastojanje u Å između ravni rešetke. Intenzitet prikazan na Slici 11 je dat u jedinicama cps (broji u sekundi).
Da bi se omogućila eksperimentalna greška, gore opisane 24 vrednosti treba smatrati tačnim do ± 0.1 stepeni 24, naročito ± 0.05 stepeni 24. Naime, kada se proceni da li je dati uzorak kristala jedinjenja A kristalnog oblika u skladu sa gore opisanim 24 vrednostima, 24 vrednost koja se eksperimentalno posmatra za uzorak treba smatrati identičnom sa karakterističnom vrednošću koja je gore opisana ako spada unutra ± 0.1 stepeni 24 karakteristične vrednosti, naročito ako pada unutar ± 0.05 stepeni 24 karakteristične vrednosti.
Tačka topljenja je određena pomoću DSC (Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) pomoću DSC 821 (Mettler Toledo). Gubitak težine se određuje termičkom gravimetrijom (TG) korišćenjem TGA 851 (Mettler Toledo).
Ovde je takođe otkrivena metoda za pravljenje kristalnog kompleksa kao što je definisano u prethodnom tekstu i dalje u tekstu, a pomenuta metoda obuhvata sledeće korake:
(a) priprema rastvora SGLT2 inhibitora kao što je ovde opisano (npr. jedinjenja A ili drugog SGLT2 inhibitora opisanog ovde) i jedne ili više prirodnih amino kiselina u rastvaraču ili smeši rastvarača;
(b) čuvanje rastvora za taloženje kristalnog kompleksa iz rastvora;
(c) uklanjanje taloga iz rastvora; i
(d) sušenje taloga opciono dok se ne ukloni bilo kakav višak pomenutog rastvarača ili mešavine rastvarača.
Prema koraku (a) priprema se rastvor SGLT2 inhibitora (npr. jedinjenja A ili drugog SGLT2 inhibitora koji je ovde opisan) i jedne ili više prirodnih amino kiselina u rastvaraču ili smeši rastvarača. Poželjno je da je rastvor zasićen ili barem skoro zasićen ili čak prezasićen u odnosu na kristalni kompleks. U koraku (a) SGLT2 inhibitor može biti rastvoren u rastvoru koji sadrži jednu ili više prirodnih aminokiselina ili jedna ili više prirodnih amino kiselina mogu biti rastvorene u rastvoru koji sadrži inhibitor SGLT2. Prema alternativnoj proceduri, SGLT2 inhibitor se rastvori u rastvaraču ili smeši rastvarača da bi se dobio prvi rastvor, a jedna ili više prirodnih amino kiselina se rastvori u rastvaraču ili smeši rastvarača da bi se dobio drugi rastvor. Nakon toga se pomenuti prvi rastvor i navedeni drugi rastvor kombinuju da bi se formirao rastvor prema koraku (a).
1
Poželjno, molarni odnos prirodne amino kiseline i SGLT2 inhibitora (npr. jedinjenja A ili bilo kog drugog SGLT2 inhibitora opisanog ovde) u rastvoru odgovara molarnom odnosu prirodne amino kiseline i SGLT2 inhibitora u kristalnom kompleksu koji se dobija. Stoga je poželjni molarni odnos u opsegu od oko 1:2 do 3:1; najpoželjnije oko 1:1.
Pogodni rastvarači se poželjno biraju iz grupe koju čine C1-4-alkanoli, voda, etilacetat, acetonitril, aceton, dietileter, tetrahidrofuran i mešavina dva ili više ovih rastvarača.
Poželjniji rastvarači se biraju iz grupe koju čine metanol, etanol, izopropanol, voda i mešavina dva ili više ovih rastvarača, posebno smeše jednog ili više navedenih organskih rastvarača sa vodom.
Posebno poželjni rastvarači se biraju iz grupe koju čine etanol, izopropanol, voda i smeše etanola i/ili izopropanola sa vodom.
U slučaju da se uzme mešavina vode i jednog ili više C1-4-alkanola, posebno metanola, etanola i/ili izopropanola, najpoželjnije etanola, poželjan zapreminski odnos voda: alkanol je u opsegu od oko 99 : 1 do 1 : 99; poželjnije od oko 50:1 do 1:80; još poželjnije od oko 10:1 do 1:60.
Poželjno, korak (a) se izvodi na oko sobnoj temperaturi (oko 20°C) ili na povišenoj temperaturi do oko tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača koji se koristi.
U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, početni materijal SGLT2 inhibitora (npr. jedinjenje A ili bilo koji drugi SGLT2 inhibitor opisanog ovde) i/ili jedne ili više prirodnih amino kiselina i/ili rastvarača i smeša rastvarača sadrži količinu H2O što je najmanje potrebna količina za formiranje hidrata SGLT2 inhibitora; posebno najmanje 1 mol, poželjno najmanje 1.5 mol vode po molu SGLT2 inhibitora. Još poželjnije da je količina vode najmanje 2 mola vode po molu SGLT2 inhibitora. To znači da ili SGLT2 inhibitor (npr. jedinjenje A) kao početni materijal ili jedna ili više prirodnih aminokiselina ili pomenuti rastvarač ili smeša rastvarača, ili pomenuta jedinjenja i/ili rastvarači u kombinaciji sadrže količinu H2O kao što je gore navedeno. Na primer, ako početni materijal SGLT2 inhibitora (npr. jedinjenje A) ili prirodne amino kiseline u koraku (a) sadrži dovoljno vode kao što je gore navedeno, sadržaj vode u rastvaraču (rastvaračima) nije obavezan.
Da bi se smanjila rastvorljivost kristalnog kompleksa prema ovom pronalasku u rastvoru, u koraku (a) i/ili u koraku (b) se može dodati jedan ili više antirastvarača, poželjno tokom koraka (a) ili na početku korak (b). Voda je primer pogodnog antirastvarača. Količina antirastvarača je poželjno odabrana da se dobije prezasićeni ili zasićeni rastvor u odnosu na kristalni kompleks.
2
U koraku (b) rastvor se čuva dovoljno vremena da se dobije talog, odn. kristalni kompleks. Temperatura rastvora u koraku (b) je približno ista ili niža nego u koraku (a). Tokom čuvanja, poželjno je da se temperatura rastvora snizi, poželjno na temperaturu u opsegu od 20°C do 0°C ili čak niže. Korak (b) se može izvesti sa ili bez mešanja. Kao što je stručnjaku poznato po vremenskom periodu i razlici temperature u koraku (b), veličina, oblik i kvalitet dobijenih kristala mogu se kontrolisati. Štaviše, kristalizacija se može indukovati metodama poznatim u tehnici, na primer mehaničkim sredstvima kao što je grebanje ili trljanje kontaktne površine reakcionog suda, na primer staklenom šipkom. Opciono, (skoro) zasićeni ili prezasićeni rastvor može biti inokulisan sa klicama kristala.
U koraku (c) rastvarač(i) se mogu ukloniti iz taloga poznatim metodama kao što su na primer filtracija, usisna filtracija, dekantacija i centrifugiranje.
U koraku (d) višak rastvarača(a) se uklanja iz talogasa metodama poznatim stručnjacima kao što je na primer smanjenjem parcijalnog pritiska rastvarača(a), poželjno u vakuumu, i/ili zagrevanjem iznad ca. 20°C, poželjno u temperaturnom opsegu ispod 100°C, još poželjnije ispod 85°C.
Jedinjenje A se može sintetizovati metodama koje su specifično i/ili uopšteno opisane ili citirane u međunarodnoj prijavi WO 2007/128749 koja je u celini inkorporirana ovde kao referenca, i/ili u Primerima koji su ovde otkriveni u nastavku. Biološka svojstva jedinjenja A se mogu takođe istražiti kao što je opisano u WO 2007/128749.
Poželjno je da se kristalni kompleks, kako je ovde opisan, koristi kao aktivna supstanca leka u suštinski čistom obliku, to jest, suštinski bez drugih kristalnih oblika SGLT2 inhibitora (npr. jedinjenje A). Ipak, pronalazak takođe obuhvata kristalni kompleks u mešavini sa drugim kristalnim oblikom ili oblicima. Ako je aktivna supstanca leka mešavina kristalnih oblika, poželjno je da supstanca sadrži najmanje 50% težine, još poželjnije najmanje 90% težine, najpoželjnije najmanje 95% težine kristalnog kompleksa kako je opisano ovde.
S obzirom na njegovu sposobnost da inhibira aktivnost SGLT, kristalni kompleks prema pronalasku je pogodan za upotrebu u lečenju i/ili preventivnom lečenju stanja ili bolesti na koje može uticati inhibicija aktivnosti SGLT, posebno aktivnosti SGLT-2, naročito metaboličke poremećaje kako je ovde opisano. Kristalni kompleks prema pronalasku je takođe pogodan za pripremu farmaceutskih kompozicija za lečenje i/ili preventivno lečenje stanja ili bolesti na koje može uticati inhibicija aktivnosti SGLT, posebno aktivnosti SGLT-2, posebno metaboličkih poremećaja kao što su opisano ovde. Kristalni kompleks kao što je ovde opisan (posebno jedinjenja A sa prirodnom amino kiselinom, npr. prolinom, posebno L-prolinom) je takođe pogodan za upotrebu u lečenju životinja iz roda mačaka.
Farmaceutske kompozicije i formulacije
SGLT2 inhibitori za upotrebu prema pronalasku mogu se pripremiti kao farmaceutske kompozicije. Mogu se pripremiti kao čvrste ili tečne formulacije. U svakom slučaju, poželjno je da se pripremaju za oralnu primenu, poželjno u tečnom obliku za oralnu primenu. SGLT2 inhibitori se, međutim, takođe mogu pripremiti, na primer, za parenteralnu primenu.
ývrste formulacije uključuju tablete, granularne oblike i druge čvrste oblike kao što su supozitorije. Među čvrstim formulacijama, poželjne su tablete i granulirani oblici.
Farmaceutske kompozicije u smislu predmetnog pronalaska mogu sadržati SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku i jedan ili više ekscipijenasa. Može se koristiti bilo koji ekscipijens koji omogućava ili podržava predviđeni medicinski efekat. Takvi ekscipijensi su dostupni stručnjaku. Korisni ekscipijensi su na primer antiadherentni (koriste se da smanje adheziju između praha (granula) i površine koja se probija i na taj način sprečavaju lepljenje za bušač za tablete), vezivne supstance (vezivne supstance za rastvor ili suve vezivne supstance koje drže sastojke zajedno), obloge (sastojci za zaštitu tableta od propadanja vlagom u vazduhu i čine velike tablete ili tablete neprijatnog ukusa lakšim za gutanje), agensi za dezintegraciju (kako bi se tableta razbila pri razblaženju), punioci, razblaživači, arome, boje, klizači (regulatori protoka - da bi se podstakao protok praha smanjenjem trenja i kohezije među česticama), maziva (kako bi se sprečilo zgrušavanje sastojaka i lepljenje za bušač za tablete ili mašinu za punjenje kapsula), konzervanse, sorbente, zaslađivače itd.
Formulacije prema pronalasku, npr. čvrste formulacije, mogu sadržati nosioce i/ili dezintegrante izabrane iz grupe šećera i šećernih alkohola, npr. manitol, laktoza, skrob, celuloza, mikrokristalna celuloza i derivati celuloze, npr. metilceluloza i slično.
Procedure za proizvodnju formulacija pogodnih za životinje iz roda mačaka su poznate stručnjacima, a za čvrste formulacije obuhvataju, na primer, direktnu kompresiju, suvu granulaciju i vlažnu granulaciju. U procesu direktne kompresije, aktivni sastojak i svi ostali ekscipijensi se stavljaju zajedno u aparat za kompresiju koji se direktno primenjuje za presovanje tableta iz ovog materijala. Dobijene tablete mogu opciono biti naknadno obložene da bi se zaštitile fizički i/ili hemijski, npr. od materijala poznatog iz stanja tehnike.
Jedinica za administraciju, npr. pojedinačna tečna doza ili jedinica čvrste formulacije, npr. tableta, može da sadrži 0.1 mg do 10 mg, ili npr.0,3 mg do 1 mg, 1 mg do 3 mg, 3 mg do 10 mg; ili 5 do 2500 mg, ili npr.5 do 2000 mg, 5 mg do 1500 mg, 10 mg do 1500 mg, 10 mg do 1000 mg, ili 10-500 mg SGLT2 inhibitora za upotrebu prema pronalasku. Kao što bi stručnjak razumeo, sadržaj SGLT2 inhibitora u čvrstoj formulaciji, ili bilo kojoj formulaciji koja je ovde otkrivena za davanje životinji iz roda mačaka, može se povećati ili smanjiti prema potrebi u srazmeri sa telesnom težinom životinje iz roda mačaka koja treba da bude lečena.
4
U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema pronalasku je dizajnirana za oralnu ili parenteralnu primenu, poželjno za oralnu primenu. Posebno se oralna primena poboljšava pomoću ekscipijenasa koji modifikuju miris i/ili haptička svojstva farmaceutske kompozicije za predviđenog pacijenta, npr. kao što je opisano.
Kada je SGLT2 inhibitor za upotrebu prema pronalasku formulisan za oralnu primenu, poželjno je da ekscipijensi daju svojstva, npr. ukus i/ili mogućnost žvakanja koji čine formulaciju pogodnom za davanje životinji iz roda mačaka.
Takođe su poželjne tečne formulacije. Tečne formulacije mogu biti, na primer, rastvori, sirupi ili suspenzije. Mogu se davati direktno životinjama iz roda mačaka ili se mogu mešati sa hranom i/ili pićem (npr. vodom za piće ili slično) životinje iz roda mačaka. Jedna od prednosti tečne formulacije (slično formulaciji u granularnom obliku) je da takav dozni oblik omogućava precizno doziranje. Na primer, SGLT2 inhibitor se može dozirati tačno proporcionalno telesnoj masi životinje iz roda mačaka. Tipične kompozicije tečnih formulacija poznate su stručnjacima.
Doziranje i način davanja
Lekar iz struke može odrediti pogodne doze za upotrebu predmetnog pronalaska. Poželjne jedinice doziranja uključuju mg/kg, odn. mg SGLT2 inhibitora po telesnoj masi životinje iz roda mačke. SGLT2 inhibitor prema opštem otkriću može se, npr., primeniti u dozama od 0.01-5 mg/kg dnevno, npr.0.01-4 mg/kg, npr.
0.01-3 mg/kg, npr.0.01-2 mg/kg, npr.0.01-1.5 mg/kg, npr.0.01-1 mg/kg, npr.0.01-0.75 mg/kg, npr.0.01-0.5 mg/kg, npr.0.01-0,4 mg/kg, npr.0.01-0.4 mg / kg dnevno; ili 0.1 do 3.0 mg/kg dnevno, poželjno od 0.2 do 2.0 mg/kg dnevno, poželjnije od 0.1 do 1 mg/kg dnevno. U drugom poželjnom izvođenju doza je 0.02-0.5 mg/kg dnevno, poželjnije 0.03-0.4 mg/kg dnevno, npr.0.03-0.3 mg / kg dnevno.
Lekar sa iskustvom u tehnici je u stanju da pripremi SGLT2 inhibitor pronalaska za primenu u skladu sa željenom dozom.
Poželjno, prema pronalasku, SGLT2 inhibitor se primenjuje ne više od tri puta dnevno, poželjnije ne više od dva puta dnevno, najpoželjnije samo jednom dnevno. Učestalost primene se može prilagoditi tipičnoj stopi hranjenja životinja iz roda mačaka.
Prema pronalasku, SGLT2 inhibitor se može primeniti tako da se postigne odgovarajuća koncentracija SGLT2 inhibitora u krvnoj plazmi (npr. maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi, ili koncentracija u krvnoj plazmi nakon datog vremena, npr.4, 8, 12 ili 24 sata nakon oralne primene, poželjno oko 8 sati nakon oralne primene). Na primer, za jedinjenje A, koncentracija u krvnoj plazmi (npr. maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi ili koncentracija u krvnoj plazmi posle navedenog vremena posle oralne primene) može biti u opsegu od 2 do 4000 nM, npr.20 do 3000, ili npr.40 do 2000nM.
Poželjno, nakon primene i vremena potrebnog da SGLT2 inhibitor dospe u krvotok, takvi nivoi se održavaju u krvi tokom vremenskog intervala od najmanje 12 sati, poželjnije najmanje 18 sati, najpoželjnije najmanje 24 sata.
Poželjno, prema pronalasku, SGLT2 inhibitor se primenjuje oralno, u tečnom ili čvrstom obliku. SGLT2 inhibitor se može davati direktno u usta životinja (npr. korišćenjem šprica, poželjno šprica sa stepenom telesne težine) ili zajedno sa hranom ili pićem životinje (npr. sa vodom za piće ili slično), u svakom slučaju poželjno u tečni oblik. SGLT2 inhibitor se, međutim, takođe može primeniti, na primer, parenteralno, ili bilo kojim drugim putem, npr. rektalno.
SGLT2 inhibitor se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim lekom. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, se koristi u kombinaciji sa jednim ili više drugih oralnih antihiperglikemijskih lekova. Kada se SGLT2 inhibitor koristi u kombinaciji sa drugim lekom, SGLT2 inhibitor i bilo koji drugi lek se mogu davati istovremeno, sekvencijalno (bilo kojim redosledom) i/ili u skladu sa hronološki raspoređenim režimom doziranja. U takvim primerima izvođenja, kada se drugi lek za kombinovanu primenu sa SGLT2 inhibitorom ili se ne primenjuje istovremeno sa SGLT2 inhibitorom, poželjno je da se SGLT2 inhibitor i bilo koji drugi lek daju u periodu od najmanje 2 nedelje, 1 mesec, 2 meseca, 4 meseca, 6 meseci ili duže, npr.12 meseci ili više.
U nekim primerima izvođenja, SGLT2 inhibitor (bez obzira da li se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim lekom) se ne koristi u kombinaciji sa 1-[(3-cijano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin -1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1-il]-ksantinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, tj. životinja iz roda mačaka nije lečena ovim jedinjenjem. U nekim primerima izvođenja, SGLT2 inhibitor se ne koristi u kombinaciji sa DPP-IV inhibitorom, odn. mačka se ne leči DPP-IV inhibitorom.
U nekim primerima izvođenja, SGLT2 inhibitor se koristi kao monoterapija, odn. samostalna terapija, odn. životinji iz roda mačaka se ne daje nijedan drugi lek za lečenje ili prevenciju istog metaboličkog poremećaja, odn. metaboličkog poremećaja za koji je SGLT2 inhibitor administriran. Na primer, životinjama iz roda mačaka se ne daje nijedan drugi lek za lečenje ili prevenciju istog metaboličkog poremećaja u periodu od najmanje 2, 3 ili 4 nedelje pre i posle primene SGLT2 inhibitora.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 pokazuje korelaciju između nivoa jedinjenja A u plazmi i izlučivanja glukoze u urinu normalizovanog na kreatinin (gluk/crea). Postoji jasan logaritamsko-linearni odnos. Slika 2 prikazuje profile glukoze i insulina u krvi u intravenskom testu tolerancije glukoze (ivGTT) normalnih mršavih mačaka prema Hoenigu (Mol Cell Endocrinol 2002, 197(1-2): 221-229) (iv GTT [1g/kg]) i gojaznih mačaka rezistentnih na insulin pre (isprekidana linija – prethodni testovi, „pre“) i posle 4 nedelje tretmana jedinjenjem A (puna linija). Povećana i produžena druga faza gojaznih mačaka otpornih na insulin korišćenih u ovoj studiji značajno je poboljšana lečenjem jedinjenjem A.
Slika 3 prikazuje vrednosti površine ispod krive (AUC) insulina u krvi i surogat indeks insulinske osetljivosti (odnos insulin-glukoza u krvi izražen modifikovanim Belfiore indeksom) kod mačaka otpornih na insulin tokom intravenskog testa tolerancije na glukozu (ivGTT) pre ("pre") i posle ("posle") 4 nedelje lečenja sa jedinjenjem A ili njegovim nosačem ("kontrola"). Lečenje sa jedinjenjem A dovodi do značajnog smanjenja AUC insulina (panel A) i značajno poboljšane insulinske osetljivosti (panel B).
Slika 4 prikazuje vremenske tokove koncentracije glukoze u krvi [mmol/L] nakon insulinske terapije kod mačaka rezistentnih na insulin tokom intravenskog testa tolerancije na insulin (ivITT) pre (isprekidana linija – prethodni testovi, "pre") i posle 4 nedelje lečenja (puna linija) sa jedinjenje A ili njegov nosač ("kontrola"). Kod netretiranih životinja (kontrole) osetljivost na insulin (IS) opadala je tokom studije (panel A). Za poređenje, lečenje sa jedinjenjem A je bilo povezano sa značajnim poboljšanjem IS (panel B).
Slika 5 prikazuje vremenske tokove nivoa neesterifikovanih masnih kiselina (NEFA) u krvi [mEk/L] nakon insulinske terapije kod mačaka rezistentnih na insulin tokom ivITT pre (isprekidana linija – prethodni testovi, "pre") i posle 4 nedelje lečenja (puna linija ) sa jedinjenjem A ili njegovim nosačem ("kontrola"). Kod netretiranih životinja (kontrole) eliminacija NEFA se značajno pogoršala tokom perioda ispitivanja (panel A), dok je značajno poboljšana lečenjem sa jedinjenjem A (panel B).
Slika 6 kako su se koncentracije leptina u krvi značajno smanjile tokom perioda ispitivanja kod lečenih mačaka.
Slika 7 pokazuje smanjenje odnosa respiratorne razmene (RER) (što ukazuje na povećanu iskorišćenost lipida) kod lečenih životinja, mereno indirektnom kalorimetrijom.
Slika 8 pokazuje da se nivoi ȕ-hidroksibutirata u krvi (b-HB / BHB) povećavaju nakon 4 nedelje lečenja jedinjenjem A.
Slika 9 pokazuje pozitivnu korelaciju između promene koncentracije leptina u krvi i promene RER pre i posle 4 nedelje lečenja sa jedinjenjem A ili nosačem (kontrola).
Slika 10 pokazuje negativnu korelaciju između nivoa ȕ-hidroksibutirata u krvi (b-HB / BHB) i RER nakon 4 nedelje lečenja sa jedinjenjem A.
Slika 11 prikazuje rendgensku difrakciju praha reprezentativne serije kristalnog kompleksa jedinjenja A sa L-prolinom (1:1).
Slika 12 prikazuje DSC/TG dijagram reprezentativne serije kristalnog kompleksa jedinjenja A sa L-prolinom (1:1).
Slika 13 pokazuje srednju vrednost glukoze u krvi iz 9-časovne krive glukoze prema danu posete. Slika 14 prikazuje serum fruktozamin po danu posete.
Slika 15 Preliminarni podaci od četiri mačke pokazuju da su koncentracije insulina natašte porasle u poređenju sa istovremenim smanjenjem srednjih vrednosti glukoze (sa 9-časovne krive glukoze u krvi) 7. dana u poređenju sa Danom -1. Nakon toga su koncentracije insulina dostigle plato što se može objasniti već skoro normalizovanom koncentracijom glukoze. Ovo odražava normalnu fiziološku situaciju kod životinja natašte: kada je glukoza unutar normalnog opsega (stanje natašte) ne očekuje se da će više biti prisutno povećanje koncentracije insulina. Ovi preliminarni podaci iz vrednosti insulina natašte kod četiri mačke podržavaju navedene indikacije „gubitak funkcije beta ćelija pankreasa“ i „remisija metaboličkog poremećaja, poželjno remisija dijabetesa“ jer pokazuje povećanje koncentracije insulina i smanjenje koncentracije glukoze nazad na normalizovane vrednosti i stoga odražava povratak na normalan fiziološki odgovor.
PRIMERI
Sledeći primeri pokazuju korisne terapeutske efekte na kontrolu glikemije i/ili insulinsku rezistenciju, itd., korišćenjem jednog ili više SGLT2 inhibitora kod životinja iz roda mačaka, u skladu sa predmetnim pronalaskom. Ovi primeri imaju za cilj da detaljnije ilustruju pronalazak bez ikakvog ograničenja obima zahteva.
Primer 1 Farmakokinetika (PK)/farmakodinamika (PD) jedinjenja A jednokratno oralno doziranje kod mačaka
Jedinjenje A je davano mačkama koje su gladne preko noći. Grupe (n=3 po grupi) su primile jednokratnu oralno ili sam nosač (vode) ili nosač koji sadrži SGLT2 inhibitor, jedinjenje A u dozi od 0.01 mg/kg, 0.1 mg/kg i 1 mg/kg. PK/PD merenja su vršena do 4. dana nakon jednokratne primene jedinjenja A ili njegovog nosača.
Tabela 2: Farmakokinetički podaci, pojedinačna doza (0.01/0.1/1.0 mg/kg)
Farmakodinamički podaci:
x Značajno povećanje koncentracije glukoze u urinu bilo je evidentno pri dozama > 0.01 mg/kg već 8 sati nakon primene (srednje vrednosti grupe: kontrole 1.4 mmol/L; 0.01 mg/kg – 1.4 mmol/L; 0.1 mg/kg – 46.1 mmol/ L; 1 mg/kg – 239.3 mmol/L) i bio je postojan duže od 24 h.
x Nijedna od tri doze jedinjenja A nije promenila nivo glukoze u krvi kod mačaka u poređenju sa normalnim referentnim vrednostima.
x Nijedna od tri doze jedinjenja A nije promenila bubrežnu funkciju mačaka.
Povećanje izlučivanja glukoze u urinu jasno zavisi od doze i izloženosti jedinjenju u plazmi (logaritamskolinearna korelacija), kao što je prikazano na Slici 1.
Primer 2 Efekat Jedinjenja A na glukozu u urinu i krvi nakon ponovljenih doziranja kod mačaka
Jedinjenje A je davano mačkama koje su gladne preko noći. Grupe (n=3 po grupi) su primale oralno jednom dnevno ili sam nosač (PillPocket<R>) ili nosač koji sadrži SGLT2 inhibitor (suvo jedinjenje) u dozi od 1 mg/kg i 3 mg/kg tokom 3 uzastopna dana. Merene su glukoza u urinu i glukoza u krvi.
x Primetno povećanje koncentracije glukoze u urinu bilo je evidentno kod obe doze već 8 sati nakon primene. Maksimalna koncentracija u urinu nije dodatno povišena nakon ponovljenog doziranja i bila je slična pri dozama od 1 mg/kg i 3 mg/kg (srednje vrednosti - 281 mmol/L i 209 mmol/L, respektivno).
x Nijedna doza jedinjenja A nije promenila nivo glukoze u krvi kod mačaka u poređenju sa normalnim referentnim vrednostima.
Što se tiče izlučivanja glukoze u urinu, procenjuje se da je ED50< 1mg/kg.
Primer 3 Efekat Jedinjenja A na glukozu u urinu i krvi nakon ponovljenih doziranja kod mačaka
Jedinjenje A je davano slobodno hranjenim normoglikemijskim gojaznim mačkama. Grupe (n=6 po grupi) su primale oralno jednom dnevno ili sam nosač (želatinske kapsule) ili nosač koji sadrži SGLT2 inhibitor (suvo jedinjenje) u dozi od 1 mg/kg tokom 4 nedelje. Merene su glukoza u urinu i glukoza u krvi.
x Koncentracije glukoze u urinu su bile značajno povišene na kraju studije – kontrole 0.6 mmol/L; 1 mg/kg - 489 mmol/L.
x Nisu primećene promene nivoa glukoze u krvi.
Primer 4 Lečenje pred-dijabetesa: Prevencija manifestnog dijabetesa tipa 2 kod mačaka
Efikasnost inhibicije SGLT2 u skladu sa pronalaskom u lečenju pred-dijabetesa koji se karakteriše patološkom glukozom natašte i/ili poremećenom tolerancijom na glukozu i/ili insulinskom rezistencijom može se testirati korišćenjem kliničkih studija. U studijama tokom kraćeg ili dužeg perioda (npr.2-4 nedelje ili 1-2 godine) uspeh lečenja se ispituje određivanjem vrednosti glukoze natašte i/ili vrednosti glukoze nakon obroka ili nakon testa punjenja (oralna glukoza test tolerancije ili test tolerancije na hranu posle definisanog obroka) nakon završetka perioda terapije za studiju i upoređivanje sa vrednostima pre početka studije i/ili sa vrednostima placebo grupe. Pored toga, vrednost fruktozamina se može odrediti pre i posle terapije i uporediti sa početnom vrednošću i/ili placebo vrednošću. Značajan pad nivoa glukoze i/ili fruktozamina natašte ili bez njega pokazuje efikasnost lečenja pred-dijabetesa. Pored toga, značajno smanjenje broja pacijenata koji razviju manifestni dijabetes tipa 2 kada se leče farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku u poređenju sa drugim oblikom lečenja, pokazuje efikasnost u sprečavanju prelaska sa preddijabetesa na manifestni dijabetes.
Primer 5 Lečenje pred-dijabetesa: poboljšanje insulinske rezistencije kod mačaka
Sledeći primer pokazuje blagotvorno dejstvo jedinjenja A kod gojaznih mačaka rezistentnih na insulin. Jedinjenje A je dato slobodno hranjenim gojaznim mačkama sa normoglikemijom, otpornim na insulin. Grupe (n=6 po grupi) su primale oralno jednom dnevno ili sam nosača (želatinske kapsule) ili nosač koji sadrži SGLT2 inhibitor (suvo jedinjenje) u dozi od 1 mg/kg tokom 4 nedelje. Sledeći eksperimenti su izvedeni pre lečenja i na kraju perioda lečenja od 4 nedelje, otprilike 24 sata nakon poslednje primene jedinjenja/nosača.
Intravenski test tolerancije na glukozu (ivGTT, 0.8 g/kg dekstroze) urađen je kod mačaka koje su gladovale preko noći. Krv je sakupljena preko katetera jugularne vene. Uzorci krvi su uzeti na -5, 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 min u odnosu na primenu glukoze.
Ekskurzija glukoze i insulina je kvantifikovana izračunavanjem AUC glukoze korigovane na bazi.
Intravenski test tolerancije na insulin (ivITT, 0.05 U/kg redovnog insulina) je urađen kod mačaka koje su gladovale preko noći. Krv je sakupljena preko katetera jugularne vene. Uzorci krvi su uzeti na -5, 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180 min u odnosu na primenu insulina.
Ekskurzija glukoze i neesterifikovanih masnih kiselina (NEFA) je kvantifikovana izračunavanjem početne korigovane glukoze i NEFA AUC.
Značaj razlika srednjih vrednosti između grupa procenjuje se dvofaktorskim ANOVA ponovljenim merama (vreme i lečenje) i post hoc višestrukim poređenjem u odnosu na kontrolu ili odgovarajućim osnovnim Rčitanjima.
Ekskurzija glukoze tokom ivGTT nije se promenila tokom perioda studije ili zbog lečenja. Ekskurzija insulina nije promenjena tokom perioda ispitivanja kod kontrolnih mačaka, ali je značajno smanjena kod lečenih mačaka u poređenju sa osnovnim vrednostima (p < 0.05).
Kao što je prikazano na Slici 2, u poređenju sa mršavim mačkama, kod gojaznih mačaka korišćenih u predmetnoj studiji, profil sekrecije insulina je pokazao smanjenu prvu fazu i povećanu i produženu drugu fazu. Kao što je prikazano na panelu B na Slici 2, lečenje sa jedinjenjem A je dovelo do značajnog poboljšanja profila sekrecije insulina druge faze.
4
Osetljivost na insulin je značajno povećana kod lečenih mačaka u poređenju sa početnim vrednostima (p < 0.05). Ovo je pokazano izračunavanjem odnosa između glukoze i insulina u smislu modifikovanog Belfiore Indeksa (1/log('AUCgluk*'AUCins).
Vrednosti površine ispod krive insulina u krvi i odnos insulin-glukoza u krvi kao što je predstavljeno modifikovanim Belfioreovim indeksom za insulinsku osetljivost kod mačaka rezistentnih na insulin tokom i.v. testa tolerancije na glukozu (ivGTT) pre ("pre") i posle ("posle") 4 nedelje lečenja sa jedinjenjem A ili njegovim nosačem ("kontrola") prikazani su na Slici 3.
Ekskurzija glukoze tokom ivITT značajno se pogoršala tokom perioda ispitivanja kod kontrolnih životinja (p < 0.05) (videti Sliku 4, panel A). Ovo je bilo slično za eliminaciju NEFA (vidi Sliku 5, panel A). Nasuprot tome, kod mačaka lečenih jedinjenjem A, kriva glukoze se nije promenila tokom perioda istraživanja (videti Sliku 4, panel B), a eliminacija NEFA je značajno poboljšana lečenjem jedinjenjem A (p < 0.01; videti Sliku 5, panel B).
Ovi podaci pokazuju da je insulinska rezistencija kod gojaznih mačaka značajno poboljšana nakon 4 nedelje lečenja sa jedinjenjem A. Kako je insulinska rezistencija karakteristična karakteristika pred-dijabetesa, podaci snažno ukazuju da je jedinjenje A sposobno da leči pred-dijabetes kod mačaka.
U kliničkim studijama kod dijabetičkih mačaka koje trče različito vreme (npr.2 nedelje do 12 meseci) uspeh poboljšanja insulinske rezistencije može se proveriti merenjem osnovne vrednosti glukoze u krvi, fruktozamina i insulina u krvi, a zatim praćenjem razvoja tih nivoa kod pojedinačnih mačaka tokom perioda istraživanja. Takođe, vrednosti glukoze i insulina posle obroka ili nakon testa opterećenja (test tolerancije na glukozu ili test tolerancije insulina) nakon završetka perioda lečenja za studiju mogu se uporediti sa vrednostima pre početka studije i/ili sa one kod mačaka sa dijabetesom koje su lečene drugim lekovima.
Primer 6 Lečenje dijabetesa tipa 2 kod mačaka
Lečenje mačaka sa dijabetesom tipa 2 farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku, pored akutnog poboljšanja metaboličke situacije glukoze, sprečava pogoršanje metaboličke situacije na duži rok. Ovo se može primetiti ako se mačke leče kraći ili duži period, npr.2-4 nedelje ili 3 meseca do 1 godine, sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku i upoređuju se sa metaboličkom situacijom pre lečenja ili sa mačkama koje su lečene insulinom ili drugim antidijabetičkim lekovima. Postoje dokazi o terapijskom uspehu ako se dnevni srednji nivo glukoze i fruktozamina u krvi smanji u poređenju sa nivoom pre lečenja. Dodatni dokazi o terapijskom uspehu dobijaju se ako značajno manji procenat mačaka lečenih farmaceutskim preparatom prema pronalasku, u poređenju sa mačkama koje su lečene drugim lekovima, doživi prolazno pogoršanje metaboličke pozicije glukoze (npr. hiper- ili hipoglikemija).
Primer 7 Poboljšanje funkcije beta ćelija pankreasa
U kliničkim studijama kod dijabetičkih mačaka koje trče različito vreme (npr.4 nedelje do 12 meseci) uspešnost lečenja se proverava merenjem početne vrednosti glukoze u krvi, fruktozamina u krvi i nivoa insulina u krvi i odgovarajućeg odnosa između parametra u krvi. pojedinačna mačka. Dodatno, npr. stimulacija argininom se može koristiti za testiranje sposobnosti beta ćelija pankreasa da luče insulin.
Značajan porast nivoa insulina u krvi (bilo na početku ili nakon stimulacije argininom) tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom kojoj je primenjena drugačija terapija, dokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku za poboljšanje funkcije beta ćelija pankreasa kod dijabetičkih mačaka (slika 15).
Primer 8 Remisija dijabetesa
U kliničkim studijama kod dijabetičkih mačaka koje trče u dužem periodu (npr.3 meseca do 1 godine) uspešnost lečenja se proverava merenjem početne vrednosti glukoze u krvi, fruktozamina u krvi i nivoa insulina u krvi i odgovarajućeg odnosa između parametara kod pojedinca. mačka. Postoje dokazi o terapijskom uspehu ako se laboratorijske vrednosti smanje u poređenju sa nivoom pre lečenja bez potrebe za injekcijama insulina (slika 15).
U slučaju da je jedinjenje A korišćeno u kombinaciji sa npr. insulin ili drugi lekovi koji efikasno smanjuju hiperglikemiju, mačka se može odviknuti od insulina ili drugog leka i dalje imati kontrolu glikemije u normalnim granicama.
Najpovoljnije je da se životinja iz roda mačaka može odvojiti od jedinjenja A.
Primer 9 Smanjenje hiperglikemije
U kliničkim studijama na mačkama sa dijabetesom koje trče različito vreme (npr.1 dan do 12 meseci) uspešnost lečenja kod mačaka sa hiperglikemijom se proverava određivanjem nivoa glukoze u krvi ili nivoa fruktozamina u krvi. Značajan pad ovih vrednosti tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom kojoj je data drugačija terapija, dokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u smanjenju hiperglikemija kod mačaka.
Primer 10 Sastav tela i smanjenje telesne masti
Sledeći primer pokazuje blagotvorno dejstvo jedinjenja A kod gojaznih mačaka. Jedinjenje A je dato slobodno hranjenim gojaznim mačkama. Grupe (n=6 po grupi) su primale oralno jednom dnevno ili sam nosač (želatinske kapsule) ili nosač koji sadrži SGLT2 inhibitor (suvo jedinjenje) u dozi od 1 mg/kg tokom 4 nedelje. Sledeći eksperimenti su izvedeni pre lečenja i na kraju 4-nedeljnog perioda lečenja približno 24h nakon poslednje primene jedinjenja/nosača. Kao što je prikazano na Slici 6, koncentracije leptina u krvi su značajno smanjene tokom perioda ispitivanja kod lečenih mačaka (srednje vrednosti: pre: 2482 pmol/L, post: 2213 pmol/L, p < 0.05).
Indirektna kalorimetrija pokazuje uticaj lečenja na energetski metabolizam. Respiratorni odnosi razmene (RER; odnos između količine CO2izdahnutog i udahnutog O2; videti Sliku 7) ukazuju na značajno povećan metabolizam masnih kiselina (iskorišćenje lipida) kod lečenih životinja (srednje vrednosti RER: 0.749 pre lečenja, 0.728 posle lečenja; p < 0.01).
Povećana iskorišćenost lipida takođe se ogleda u povećanim koncentracijama ȕ-hidroksibutirata u krvi (ȕ -HB / BHB), kao što je prikazano na Slici 8. Povećanje koncentracije ȕ-hidroksibutirata u krvi nije premašilo normalne referentne vrednosti.
Ove promene u relevantnim podacima tokom studije pokazuju značajnu korelaciju i ukazuju na to da lečenje pokazuje blagotvorno dejstvo na sastav tela.
Dakle, podaci pokazuju pozitivnu korelaciju između promene koncentracije leptina u krvi i promene RER pre i posle 4 nedelje lečenja jedinjenjem A (Slika 9), i negativnu korelaciju između nivoa ȕ-hidroksibutirata u krvi (ȕ -HB / BHB) i RER (Slika 10).
Parametri jetre su bili nepromenjeni, a ketoni nisu otkriveni u urinu. Dakle, pomeranje metabolizma lipida i karbohidrata bilo je u normalnim fiziološkim granicama.
Kao posledica toga, četvoronedeljno lečenje kod gojaznih mačaka jasno pokazuje da je disadipokinemija poboljšana i dodatno pomeranje korišćenja metaboličkog supstrata sa glukoze na lipide predstavlja jasnu korist u lečenju gojaznih mačaka. Podaci snažno ukazuju da je Jedinjenje A sposobno da leči pred-dijabetes kod životinja iz roda mačaka.
Primer 11 Pilot ispitivanje Jedinjenja A kod dijabetičkih mačaka u vlasništvu klijenata Sledeći podaci su od 4 mačke sa dijabetesom koje su prospektivno lečene oralno sa 1 mg/kg jednom dnevno Jedinjenja A tokom 28 dana. Dijagnoza dijabetes melitusa je postavljena na osnovu glukoze u krvi > 250 mg/dl (13.9 mmol/L) na skriningu, bilo glukozurije ili serumskog fruktozamina 400 µmol/L, i postojanosti najmanje jednog kliničkog stanja/znaka koji je konzistentan sa dijabetes melitusom (letargija, poliurija, polidipsija, polifagija, gubitak težine i/ili plantigradni položaj zadnjih nogu (DM polineuropatija)).
Rezultati su otkrili da su srednje (Slika 13) vrednosti glukoze u krvi 9-časovne krive glukoze u krvi bile značajno smanjene kod sve 4 mačke u poređenju sa početnom linijom do kraja studije. Smanjenje je bilo prisutno već 7-og dana i neočekivano u tolikoj meri uporedivo sa dugotrajnom lečenjem insulinom. Za poređenje, uporedivo smanjenje srednje vrednosti glukoze u krvi nije primećeno kod 14 mačaka lečenih Vetsulin® do 14-og dana (NADA 141-236, Rezime slobode informacija, Vetsulin). Serum fruktozamin je
4
potvrdio ovu dobru kontrolu glikemije i takođe je smanjen na ispod 350 µmol/L (odlična kontrola prema laboratorijskim tumačenjima) kod svih mačaka do 28-og dana (Slika 14). Nasuprot tome, srednja vrednost fruktozamina u serumu za mačke lečene Vetsulinom bila je 546 do 30-og dana i ostala je povišena na 46260-og dana (NADA 141-236, Rezime slobode informacija, Vetsulin).
Sve mačke su pokazale poboljšanje u najmanje jednom kliničkom stanju/znaku, a 3 od 4 mačke su pokazale poboljšanje u najmanje 3 klinička stanja/znaka prema proceni vlasnika. Sve mačke su poboljšale ukupnu kontrolu dijabetesa prema proceni istraživača. Izlučivanje glukoze u urinu je smanjeno kod svih mačaka do kraja studije. Nije prijavljena hipoglikemija (definisana kao glukoza u krvi manja od 70 mg/dL).
U zaključku, ovi podaci pokazuju da se Jedinjenje A može koristiti za lečenje dijabetičkih mačaka jednom dnevno oralnom terapijom uporedivom sa dugotrajnom terapijom insulinom dva puta dnevno.
Primer 12 Dobijanje 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (jedinjenje A)
Sledeći primer sinteze služi da ilustruje postupak dobijanja 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (jedinjenje A). Postupak dobijanja njegovog kristalnog kompleksa sa L-prolinom je takođe opisan. Treba ga smatrati samo mogućim postupkom opisanim kao primer, bez ograničenja obima pronalaska. Izrazi "sobna temperatura" i "temperatura okoline" se koriste naizmenično i označavaju temperature od oko 20°C. Koriste se sledeće skraćenice:
DMF dimetilformamid
NMP N-metil-2-pirolidon
THF tetrahidrofuran
Dobijanje 4-bromo-3-hidroksimetil-1-jodo-benzena
Oksalil hlorid (13.0 mL) je dodat u rastvor 2-bromo-5-jodo-benzoeve kiseline ohlađen ledom (49.5 g) u CH2Cl2(200 mL). DMF (0.2 mL) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 h. Potom, rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u THF (100 mL). Rezultujući rastvor je ohlađen na ledenom kupatilu i u porcijama je dodat LiBH4(3.4 g). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temepraturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa THF i tretirana sa 0.1 M hlorovodoničnom kisleinom. Potom, organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Prinos: 47.0 g (99 % teorijskog)
Dobijanje 4-bromo-3-hlorometil-1-jodo-benzena
Tionil hlorid (13 mL) je dodat suspebziji 4-bromo-3-hidroksimetil-1-jodo-benzena (47.0 g) u dihlorometanu (100 mL) koji sadrži DMF (0.1 mL). Smeša je mešana na temperaturi okoline 3 h. Potom, rastvarač i višak reagensa je uklonjeno pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituiran sa metanolom i osušen.
Prinos: 41.0 g (82 % teorijskog)
Dobijanje 4-bromo-1-jodo-3-fenoksimetil-benzena
Fenol (13 g) rastvoren u 4 M KOH rastvoru (60 mL) je dodat u 4-bromo-3-hlorometil-1-jodo-benzen (41.0 g) rastvoren u acetonu (50 mL). NaI (0.5 g) je dodat i rezultujuća smeša je mešana na 50 °C preko noći. Potom, voda je dodata i rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (cikloheksan/etil acetat 19:1).
Prinos: 38.0 g (79 % teorijskog)
Dobijanje 1-bromo-4-(1-metoksi-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena
2 M rastvor iPrMgCl u THF (11 mL) je dodat suvom LiCl (0.47 g) suspendovanom u THF (11 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dov sav LiCl nije rastvoren. Ovaj rastvor je dodat u kapima rastvoru 4-
4
bromo-1-jodo-3-fenoksimetil-benzena (8.0 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) ohlađenom do -60 °C pod atmosferom argona. Rastvor je zagrejan do -40 °C i potom je dodat 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glukopiranon (10.7 g, 90% pure) u tetrahidrofuranu (5 mL). Rezultujući rastvor je zagrejan do -5 °C u rashladnom kupatilu i mešan još dodatnih 30 min na ovoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor NH4Cl i rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Spojeni organski esktrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (80 mL) i tretiran sa metansumpornom kisleinom (0.6 mL) kako bi se dobio samo stabilniji anomer. Posle mešanja reakcionog rastvora na 35-40 °C preko noći, rastvor je neutralizovan sa čvrstim NaHCO3i metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatk je razblažen sa vodenim rastvorom NaHCO3i rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen do prinosa sirovog proizvoda koji je podvrgnut redukciji bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 7.8 g (93 % teorijskog)
Dobijanje 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena
Boron trifluorid dietileterat (4.9 mL) je dodat u rastvor 1-bromo-4-(1-metoksi-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena (8.7 g) i trietilsilana (9.1 mL) u dihlorometanu (35 mL) i acetonitrilu (50 mL) ohlađenom do -20 °C pri takvoj brzini da je temperatira održavana ispod -10 °C. Rezultujući rastvor je zagrejan do 0 °C tokom perioda od 1.5 h i potom tretiran sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Rezultujuća smeša je mešana 0.5 h, organski rastvarač je uklonjen i ostatak je eksrtakovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen. Ostatak sipan u dihlorometan (50 mL) i piridin (9.4 mL), dodati su sirćetni anhidrid (9.3 mL) i 4-dimetilaminopiridin (0.5 g) uzastopno u rastvor. Rastvor je mešan 1.5 h na temperaturi okoline i potom razblažen sa dihlorometanom. Ovaj rastvor je ispran dva puta sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom i osušen preko natrijum sulfata. Posle je rastvarač uklonjen, ostatak je rekristalizovan iz etanola kako bi se dobila obojena čvrsta supstanca.
Prinos: 6.78 g (60% teorijskog)
Maseni spektrum (ESI<+>): m/z = 610/612 (Br) [M+NH4]<+>
4
Dobijanje 2-(fenoksimetil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrila
Boca napunjena sa cink cijanidom (1.0 g), cinkom (30 mg), Pd2(dibenzilidenaceton)3*CHCl3(141 mg) i triterc-butilfosfonijum tetrafluoroboratom (111 mg) je isprana sa argonom. Potom je dodat rastvor 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena (5.4 g) u NMP (12 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Posle razblaženja sa etil acetatom, smeša je filtrirana i filtrat je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonatom. Organska faza je osušena (natrijum sulfat) i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rekristalizovan iz etanola.
Prinos: 4.10 g (84 % teorijskog)
Maseni spektrum (ESI<+>): m/z = 557 [M+NH4]<+>
Alternativno, gore opisano jedinjenje se sintetiše počevši od 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena koristeći bakar(I) cijanid (2 ekvivalente) u NMP na 210 °C.
Dobijanje 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrila
33% rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini (15 mL) je dodat u rastvor 2-feniloksimetil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrila (0.71 g) i sirćetnog anhidrida (0.12 mL) u sirćetnoj kiselini (10 ml). Rezultujući rastvor je mešan na 55 °C 6 h i potom ohlađen u ledenom kupatilu. Reakciona semša je meutralizovana sa ohlađenim vodenim rastvorom kalijum karbonata, i rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u etil acetat/cikloheksan (1:5), i talog je odvojen sa filtracijom i osušen na 50 °C kako bi se dobio sirovi proizvod.
Prinos: 0.52 g (75 % teorijskog)
4
Maseni spektrum (ESI<+>): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]<+>
Dobijanje 4-ciklopropil-fenilboronske kiseline
2.5 M rastvor nButillitijuma u heksanu (14.5 mL) je dodat u kapima u 1-bromo-4-ciklopropil-benzen (5.92 g) rastvoren u THF (14 mL) i toluenu (50 mL) i ohlađen do -70 °C. Rezultujući rastvor je mešan na -70 °C 30 min pre nego što je triizopropil borat (8.5 mL) dodat. Rastvor je zagrejan do -20 °C i potom tretiran sa 4 M vodenom hlorovodoničnom kiselinom (15.5 mL). Reakciona semša je dalje zagrejana do sobne temperature i potom je organska faza odvojena. Vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom i spojene organske faze su osušene (natrijum sulfat). Rastvarač je uparen i ostatak je ispran sa smešom etar i cikloheksan kako bi se dobio proizvod kao obojena čvrsta supstanca.
Prinos: 2.92 g (60 % teorijskog)
Maseni spektrum (ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-
Dobijanje 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena
Balon sa napunjenim Ar je napunjen sa 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrilom (1.60 g), 4-ciklopropil-fenilboronskom kiselinom (1.0 g), kalijum karbonatom (1.85 g) i degasiran 3:1 smeše acetona i vode (22 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min, pre nego što je ohlađena na ledenom kupatilu. Potom je dodat paladijum dihlorid (30 mg) i reakciona smeša je mešana 16 h na temperaturi okoline. Smeša je potom razblažena sa slanim rastvorom i esktrakovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (20 mL) i tretiran sa 4 M vodenim rastvorom kalijum hidroksida (4 mL). Rezultujući rastvor je mešan na temperaturi okoline 1 h i potom neutralizovan sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom. Metanol je uparen, a ostatak je razblažen sa slanim rastvorom i ekstrakovan sa etil acetatom. Sakupljeni
4
organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen. Ostatak je hromatografiran na silika gelu (dihlorometan/metanol 1:0 -> 8:1).
Prinos: 0.91 g (76 % teorijskog)
Maseni spektrum (ESI<+>): m/z = 413 [M+NH4]<+>
Dobijanje kristalnog kompleksa (1 : 1) jedinjenja A sa L-prolinom
L-prolin (0.34 g) rastvoren u 2.1 mL smeše etanola i vode (odnos zapremine 10:1) se dodaje u rastvor 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (1.17 g, dobijen kao što je gore opisano) rastvoren u 2 mL etanola. Dobijeni rastvor je ostavljen da stoji na temperaturi okoline. Posle oko 16 h kristalni kompleks je izolovan kao beli kristali filtracijom. Ako je potrebno, kristalizacija se može započeti grebanjem staklenim štapićem ili metalnom lopaticom na primer ili inokulacijom sa klicama kristala.
Preostali rastvarač je uklonjen čuvanjem kristala na blago povišenoj temperaturi (30 do 50 °C) pod vakuumom oko 4 h da bi se dobilo 1.27 g kristalnog 1:1 kompleksa L-prolina i 1-cijano-2-(4-ciklopropilbenzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena.
Dobija se nekoliko serija kristalnog kompleksa prema gore navedenoj pripremi. Obrasci difrakcije rendgenskih zraka na prahu se poklapaju. Tačke topljenja se određuju preko DSC i procenjuju kao temperatura početka. Primeri tačaka topljenja su približno 89°C, 90°C, 92°C, 101°C i 110°C. Difrakciona šema rendgenskog praha kao što je prikazano u Tabeli 1 i kao što je prikazano na Slici 11 i DSC i TG dijagram na Slici 12 odgovaraju šarži sa tačkom topljenja od približno 90°C.
Rendgenska difrakcija praha kristalnog kompleksa jedinjenja A i L-prolina (pikovi do 30° u 24) je data gore u Tabeli 1.
Primer 13 Formulacije
Neki primeri formulacija su opisani u kojima izraz "aktivna supstanca" označava SGLT2 inhibitor ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik, npr. kristalni oblik, za upotrebu prema pronalasku. U slučaju kombinacije sa jednom ili dodatnim aktivnim supstancama, izraz "aktivna supstanca" može takođe uključiti dodatnu aktivnu supstancu.
Tablete koje sadrže 100 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 tabelata sadrži:
aktivnu supstancu 100.0 mg
laktoza 80.0 mg
kukuruzni skrob 34.0 mg
polivinilpirolidon 4.0 mg
4
magnezijum stearat 2.0 mg
220.0 mg
Postupak Pripreme:
Aktivna supstanca, laktoza i skrob su izmešane zajedno i ravnomerno navlažene vodenim rastvorom polivinilpirolidona. Nakon što je vlažna kompozicija prosejana (veličina oka od 2.0 mm) i osušena u sušari na 50°C, ponovo je prosijana (veličina oka 1.5 mm) i dodat je lubrikant. Gotova smeša je kompresovana u tablete.
Težina tablete: 220 mg
Prečnik: 10 mm, dvostrano urezano sa obe strane i urezano na jednoj strani.
Tablete koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 tableta sadrži:
aktivna supstanca 150.0 mg
praškasta laktoza 89.0 mg
kukuruzni skrob 40.0 mg
koloidna silika 10.0 mg
polivinilpirolidon 10.0 mg
magnezijum stearat 1.0 mg
300.0 mg
Priprema:
Aktivna supstanca pomešana sa laktozom, kukuruznim skrobom i silicijum dioksidom je navlažena 20% vodenim rastvorom polivinilpirolidona i provučena kroz sito sa veličinom otvora od 1.5 mm. Granule, osušene na 45°C, ponovo su propuštene kroz isto sito i izmešane sa određenom količinom magnezijum stearata. Tablete su presovane iz smeše.
Težina tablete: 300 mg
prečnik: 10 mm, ravna
Tvrde želatinske kapsule koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 kapsula sadrži:
aktivnu susptancu 150.0 mg
kukuruzni skrob (osušena) approx.180.0 mg
lactozu (praškasta) approx.87.0 mg
magnezijum stearat 3.0 mg
oko 420.0 mg
Priprema:
Aktivna supstanca je pomešana sa ekscipijensima, propuštena kroz sito sa veličinom otvora od 0.75 mm i homogeno pomešana pomoću odgovarajućeg aparata. Gotova smeša je pakovana u tvrde želatinske kapsule veličine 1.
Punjenje kapsule: oko 320 mg
Omot kapsule: tvrda želatinska kapsula veličine 1.
Supozitorije koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 supozitorij sadrži:
aktivna supstanca 150.0 mg
polietileneglikol 1500 550.0 mg
polietileneglikol 6000 460.0 mg
polioksietilen sorbitan monostearat 840.0 mg
2,000.0 mg
Priprema:
Nakon što je masa supozitorija otopljena, aktivna supstanca je homogeno raspoređena u njoj i rastopljena se sipa u ohlađene kalupe.
Ampule koje sadrže 10 mg aktivne supstance
Kompozicija:
aktivna supstanca 10.0 mg
0.01 N hlorovodonična kiselina / NaCl q.s.
duplo-distilovana voda ad 2.0 ml
Priprema:
Aktivna supstanca je rastvorena u neophodnoj količini 0.01 N HCl, napravljen izotoničan sa običnom solju, sterilno filtriran i prebačen u ampule od 2 ml.
Ampule koje sadrže 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
aktivna supstanca 50.0 mg
0.01 N hlorovodonična kiselina / NaCl q.s.
1
duplo-destilovana voda ad 10.0 ml
Priprema:
Aktivna supstanca je rastvorena u neophodnoj količini 0.01 N HCl, napravljen izotoničan sa običnom solju, sterilno filtriran i prebačen u ampule od 10 ml.
REFERENCE
1) Curry et al., Comp Biochem Physiol.1982.72A(2): 333-338
2) EP 1213296
3) EP 1354888
4) EP 1344780
5) EP 1489089
6) Hoenig, Mol Cell Endocrinol 2002, 197(1-2): 221-229
7) Hoenig et al., Am J Physiol, 2011, 301(6):R1798-1807
8) NADA 141-236 Freedom of Information Vetsulin
9) Palm CA et al., Vet Clin Small Anim 2013, 43: 407-415
10) Reusch CE et al., Schweizer Archiv fuer Tierheilkunde 2011, 153811): 495-500
11) Tanaka et al., Vet Res Commun.2005, 29(6):477-485
12) Verbrugghe et al., Crit Rev Food Sci Nutr.2012;52(2):172-182
13) WO 01/27128
14) WO 03/099836
15) WO 2004/007517
16) WO 2004/080990
17) WO 2005/012326
18) WO 2005/092877
19) WO 2006/034489
20) WO 2006/064033
21) WO 2006/117359
22) WO 2006/117360
23) WO 2006/120208
24) WO 2007/025943
25) WO 2007/028814
26) WO 2007/031548
27) WO 2007/093610
28) WO 2007/114475
29) WO 2007/128749
30) WO 2007/140191
31) WO 2008/002824
2
) WO 2008/013280 ) WO 2008/042688 ) WO 2008/049923 ) WO 2008/055870 ) WO 2008/055940 ) WO 2008/069327 ) WO 2008/116179 ) WO 2009/014970 ) WO 2009/022008 ) WO 2009/022020 ) WO 2009/035969 ) WO 2010/023594 ) WO 2011/039107 ) WO 2011/039108 ) WO 2011/117295 ) WO 2014/016381

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu u lečenju i/ili prevenciji metaboličkih poremećaja kod životinje iz roda mačaka kojoj je neophodno takvo lečenje i/ili prevencija, pri čemu metabolički poremećaj je jedan ili više odabranih iz grupe koja se sastoji od ketoacidoze, pred-dijabetesa, dijabetes melitusa tip 1 ili tip 2, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke upale, sistemske upale, sistemsle upale niskog stepena, hepatične lipidoze, ateroskleroze, zapaljenja pankreasa, i/ili sindroma X (metabolički sindrom) i/ili gubitka funkcije beta ćelija pankreasa i pri čemu se jedan ili više SGLT-2 inhibitora daju u dozi od 0.1 do 5.0 mg/kg telesne težine dnevno.
  2. 2. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema zahtevu 1, pri čemu metabolički poremećaj je dijabetes, poželjno pred-dijabetes, dijabetes melitus tip 1 ili dijabetes melitus tip 2, i/ili klinička stanja povezana sa dijabetesom, poželjno preddijabetes, dijabetes melitus tip 1 ili dijabetes melitus tip 2, pri čemu pomenuta klinička stanja su jedno ili više stanja odabrano od ketoacidoze, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke upale, sistemske upale, sistemske upale niskog stepena, hepatične lipidoze/neurotiloze, apatične lipidoze/hepatične pankreoze, ili sindrom X (metabolički sindrom) i/ili gubitak funkcije beta ćelija pankreasa.
  3. 3. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu remisija metaboličkog poremećaja je postignuta i/ili održana.
  4. 4. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema zahtevu 2, pri čemu lečenje dijabetesa utiče na eliminaciju znakova koje primećuje vlasnik, poželjno odabranih iz grupe koju čine letargija, poliurija, polidipsija, gubitak težine, polifagija, koji se javljaju kao posledica hiperglikemije kod netretiranih životinja.
  5. 5. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu jedan ili više SGLT-2 inhibitora jke odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika: (1) glukopiranozil-supstituisani derivate benzena formule (1) 4
    pri čemu R<1>označava cijano, Cl ili metil; R<2>označava H, metil, metoksi ili hidroksil; i R<3>označava ciklopropil, hidrogen, fluor, hlor, brom, jod, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, 3-metil-but-1-il, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidroksi-ciklobutil, 1-hidroksi-ciklopentil, 1-hidroksi-cikloheksil, etinil, etoksi, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 2-hidroksil-etil, hidroksimetil, 3-hidroksi-propil, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-3-metil-but-1-il, 1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-trifluorometil-etil, 2-metoksi-etil, 2-etoksi-etil, hidroksi, difluorometiloksi, trifluorometiloksi, 2-metiloksi-etiloksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfinil, etilsulfonil, trimetilsilil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili cijano, ili njegov derivate pri čemu jedna ili više hidroksil groupa ȕ-D-glukopiranozil grupe su acilovane sa grupama odabranih između (C1-18-alkil)karbonil, (C1-18-alkil)oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil; (2) 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-( ȕ -D-glukopiranoz-1-il)-benzen, prikazan sa formulom (2):
    (3) Dapagliflozin, prikazan sa formulom (3):
    (4) Kanagliflozin, prikazan sa formulom (4):
    (5) Empagliflozin, prikazan sa formulom (5):
    (6) Luseogliflozin, prikazan sa formulom (6):
    (7) Tofogliflozin, prikazan sa formulom (7):
    (8) Ipragliflozin, prikazan sa formulom (8):
    (9) Ertugliflozin, prikazan sa formulom (9):
    (10) Atigliflozin, prikazan sa formulom (10):
    (11) Remogliflozin, prikazan sa formulom (11):
    (12) tiofen derivat formule (12)
    pri čemu R označava metoksi ili trifluorometoksi; (13) 1-ȕ-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen; prikazan sa formulom (13);
    (14) spiroketal derivat formule (14):
    pri čemu R označava metoksi, trifluorometoksi, etoksi, etil, izopropil ili terc-butil; (15) pirazol-O-glukozid derivat formule (15)
    pri čemu R<1>označava C1-3-alkoksi, L<1>, L<2>nezavisno jedan od drugog označava H ili F, R<6>označava H, (C1-3-alkil)karbonil, (C1-6-alkil)oksikarbonil, feniloksikarbonil, benziloksikarbonil ili benzilkarbonil; (16) jedinjenje formule (16):
    (17) Sergliflozin, prikazan sa formulom (17):
    (18) jedinjenje prikazano sa formulom (18):
    pri čemu: R3 je odabran između ciklopropila, etila, etinila, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi.
  6. 6. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema zahtevu 5, pri čemu jedan ili više SGLT-2 inhibitora je odabrano između grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatljivih kristalnih oblika: (1) glukopiranozil-supstituisani derivate benzena formule (1)
    pri čemu R<1>označava cijano, Cl ili metil; R<2>označava H, metil, metoksi ili hidroksil; i R<3>označava ciklopropil, hidrogen, fluor, hlor, brom, jod, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, 3-metil-but-1-il, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidroksi-ciklobutil, 1-hidroksi-ciklopentil, 1-hidroksi-cikloheksil, etinil, etoksi, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 2-hidroksil-etil, hidroksimetil, 3-hidroksi-propil, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-3-metil-but-1-il, 1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-trifluorometil-etil, 2-metoksi-etil, 2-etoksi-etil, hidroksi, difluorometiloksi, trifluorometiloksi, 2-metiloksi-etiloksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfinil, etilsulfonil, trimetilsilil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili cijano, ili njegov derivat pri čemu jedna ili više hidroksil grupa ȕ-D-glukopiranozil grupe su acilovana sa grupama odabranim između (C1-18-alkil)karbonil, (C1-18-alkil)oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil; (2) 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-( ȕ -D-glukopiranoz-1-il)-benzen, prikazan sa formulom (2):
    (3) Dapagliflozin, prikazan sa formulom (3):
    (4) Kanagliflozin, prikazan sa formulom (4):
    (5) Empagliflozin, prikazan sa formulom (5):
    (9) Ertugliflozin, prikazan sa formulom (9):
    (18) Jedinjenje prikazano sa formulom (18):
    pri čemu: R3 je odabran između ciklopropil, etil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi.
  7. 7. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema prema bilo kom od zahteva 5 do 6, pri čemu jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika je: (2) 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-( ȕ -D-glukopiranoz-1-il)-benzen, prikazan sa formulom (2):
  8. 8. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu životinja iz roda mačaka je gojazna. 1
  9. 9. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu životinja iz roda mačaka pati od dijabetesa, poželjno pred-dijabetesa ili dijabetes melitusa tipa 2.
  10. 10. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu životinja iz roda mačaka je mačka.
  11. 11. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu je njegov farmaceutski prihvatljiv kristalni oblik kristalni kompleks između jednog ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika i jedne ili više aminokiselina, poželjno prolina, poželjnije L-prolina.
  12. 12. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu jedan ili više SGLT-2 inhibitora treba da se daju oralno ili parenteralno, poželjno oralno.
  13. 13. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu se jedan ili više SGLT-2 inhibitora daju samo jednom dnevno.
  14. 14. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih kristalnih oblika za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri čemu se jedan ili više SGLT-2 inhibitora daju u kombinaciji sa insulinom.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njegove farmaceutske prihvatljive kristalne oblike kao aktivne sastojke prema bilo kom od zahteva 1 do 14 za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 14. 2
RS20231218A 2013-12-17 2014-12-15 Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka RS64990B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13197821 2013-12-17
EP14187228 2014-10-01
EP21155065.2A EP3862003B1 (en) 2013-12-17 2014-12-15 An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64990B1 true RS64990B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=52232159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231218A RS64990B1 (sr) 2013-12-17 2014-12-15 Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka

Country Status (21)

Country Link
US (3) US10617666B2 (sr)
EP (3) EP4285995A3 (sr)
JP (2) JP6293897B2 (sr)
KR (3) KR20240017116A (sr)
CN (2) CN105828815B (sr)
AU (4) AU2014364999B2 (sr)
BR (1) BR112016011564B1 (sr)
CA (3) CA3167193A1 (sr)
DK (2) DK3082829T3 (sr)
EA (1) EA034837B1 (sr)
ES (2) ES2969764T3 (sr)
FI (1) FI3862003T3 (sr)
HR (1) HRP20231694T1 (sr)
HU (2) HUE065346T2 (sr)
LT (1) LT3862003T (sr)
MX (2) MX376097B (sr)
PL (2) PL3862003T3 (sr)
RS (1) RS64990B1 (sr)
SI (1) SI3862003T1 (sr)
WO (1) WO2015091313A1 (sr)
ZA (1) ZA201602877B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2981269T (pt) * 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
ES2969764T3 (es) 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
KR102659761B1 (ko) 2015-08-27 2024-04-24 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 Sglt-2 억제제를 포함하는 액상 약제학적 조성물
US11723929B2 (en) 2017-06-13 2023-08-15 The Regents Of The University Of California Methods of improving cell-based therapy
CN110141566B (zh) * 2018-02-11 2022-04-19 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用
US11234992B2 (en) * 2018-02-28 2022-02-01 The Regents Of The University Of California Methods and therapies for treating atherosclerosis and/or hyperlipidemia using oligosaccharides
CN113613719A (zh) 2019-03-14 2021-11-05 印可瑞维特有限公司 控制猫糖尿病的化合物
US20200352968A1 (en) * 2019-04-26 2020-11-12 Increvet, Inc. Methods for reducing the weight loss or increasing the weight of a feline in need thereof
CA3156136A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Michael Hadd Sodium-glucose linked transporter inhibitors for the management of chronic kidney disease, hypertension, and heart failure in companion animals
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
CN114478454A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 南京桦冠生物技术有限公司 Sglt2抑制剂关键中间体以及其制备方法
WO2022204272A1 (en) * 2021-03-25 2022-09-29 Calibre Biometrics Inc. Nonbinary respiratory indication of physiological conditions
CN115212221A (zh) * 2021-04-16 2022-10-21 山东威智百科药业有限公司 恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物中的用途
JP2024527434A (ja) * 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
EP4676494A1 (en) 2023-03-06 2026-01-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100591585B1 (ko) 1999-08-31 2006-06-20 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1344780A4 (en) 2000-11-30 2004-01-28 Kissei Pharmaceutical GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION
ATE431830T1 (de) 2000-12-28 2009-06-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosylpyrazolderivate und deren verwendung in arzneimitteln
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
MXPA04009229A (es) 2002-03-22 2004-11-26 Kissei Pharmaceutical Cristales derivados de glucopiranosiloxibencil benceno.
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
ES2363941T3 (es) 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
DE10312809A1 (de) 2003-03-21 2004-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pramipexol zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Kindern
ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2015-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE602005009745D1 (de) 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
JP5264183B2 (ja) 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
AR054871A1 (es) 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2006289093A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
UY30082A1 (es) 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
AR059489A1 (es) 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
GB0608647D0 (en) 2006-05-02 2006-06-14 Haritou Susan J A Methods of diagnosis and treatment
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
US7803778B2 (en) 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CA2668623A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2007316613B2 (en) 2006-11-09 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008101939A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010520199A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 シェーリング コーポレイション ピペリジン誘導体およびその使用方法
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
PT2183263E (pt) 2007-07-26 2012-01-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc Processos e compostos úteis na preparação de inibidores do co-transportador 2 de glucose e sódio
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
FR2920045B1 (fr) 2007-08-16 2010-03-12 Valeo Systemes Thermiques Evaporateur a nappes multiples, en particulier pour un circuit de climatisation de vehicule automobile
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
US8791077B2 (en) 2008-05-22 2014-07-29 Astrazeneca Ab Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
CN103910702A (zh) 2008-08-22 2014-07-09 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
AU2009286380B2 (en) 2008-08-28 2011-09-15 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2010048358A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Auspex Pharmaceutical, Inc. Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
US20100167989A1 (en) 2008-10-23 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
DK2396005T3 (da) * 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
JP5685550B2 (ja) * 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
US20110077212A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
BRPI0904365A2 (pt) 2009-11-05 2011-11-16 Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2012003811A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Zhejiang Beta Pharma Inc. C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
BR112013031032A2 (pt) * 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
JP2014526509A (ja) 2011-09-13 2014-10-06 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド 代謝障害を治療するための組成物および方法
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2727587A1 (en) 2012-10-30 2014-05-07 Pharnext Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
EP2933250B1 (en) * 2012-12-17 2017-08-09 Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof
PT2981269T (pt) * 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
JP2016539322A (ja) 2013-10-30 2016-12-15 ディーエイチ テクノロジーズ デベロップメント プライベート リミテッド アミノピラゾールを使用するカテコールアミンのマススペクトロメトリーによる同定および／または定量
ES2969764T3 (es) * 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
KR102659761B1 (ko) 2015-08-27 2024-04-24 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 Sglt-2 억제제를 포함하는 액상 약제학적 조성물
AU2021222297B2 (en) * 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
AU2023277704A1 (en) * 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20230140631A1 (en) 2023-05-04
AU2023237139A1 (en) 2023-10-19
KR20220103814A (ko) 2022-07-22
MX2016007856A (es) 2016-10-07
US20150164856A1 (en) 2015-06-18
LT3862003T (lt) 2023-12-27
CA3163455A1 (en) 2015-06-25
EP3862003B1 (en) 2023-10-25
KR20240017116A (ko) 2024-02-06
EA034837B1 (ru) 2020-03-26
AU2014364999A1 (en) 2016-05-19
WO2015091313A1 (en) 2015-06-25
AU2020201551B2 (en) 2021-09-23
JP2016540790A (ja) 2016-12-28
CA3167193A1 (en) 2015-06-25
EP3082829A1 (en) 2016-10-26
ES2969764T3 (es) 2024-05-22
CN105828815B (zh) 2020-03-27
CN105828815A (zh) 2016-08-03
DK3862003T3 (da) 2024-01-29
US11896574B2 (en) 2024-02-13
PL3862003T3 (pl) 2024-04-02
SI3862003T1 (sl) 2024-02-29
AU2020201551A1 (en) 2020-03-19
AU2021269354B2 (en) 2023-07-06
PL3082829T3 (pl) 2021-09-06
AU2014364999B2 (en) 2019-12-12
DK3082829T3 (da) 2021-05-03
US10617666B2 (en) 2020-04-14
ZA201602877B (en) 2024-09-25
KR102421234B1 (ko) 2022-07-15
ES2859905T3 (es) 2021-10-04
BR112016011564B1 (pt) 2021-02-09
EP4285995A3 (en) 2024-02-28
MX376097B (es) 2025-03-07
MX2020010832A (es) 2020-11-06
JP6774449B2 (ja) 2020-10-21
JP2018090606A (ja) 2018-06-14
HUE065346T2 (hu) 2024-05-28
JP6293897B2 (ja) 2018-03-14
EP3082829B1 (en) 2021-02-17
CN111494357A (zh) 2020-08-07
HRP20231694T1 (hr) 2024-03-15
AU2021269354A1 (en) 2021-12-16
EA201600467A1 (ru) 2016-12-30
EP3862003A1 (en) 2021-08-11
FI3862003T3 (fi) 2023-12-28
CA2930034C (en) 2022-08-16
US20200197352A1 (en) 2020-06-25
HUE053906T2 (hu) 2021-07-28
EP4285995A2 (en) 2023-12-06
KR20160096196A (ko) 2016-08-12
CA2930034A1 (en) 2015-06-25
AU2023237139B2 (en) 2025-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2023237139B2 (en) Treatment of metabolic disorders in feline animals
CA3181411C (en) Treatment of metabolic disorders in canine animals
EA043941B1 (ru) Лечение метаболических расстройств у представителей кошачьих
EA051651B1 (ru) Лечение метаболических расстройств у представителей кошачьих