RS65047B1

RS65047B1 - Novi kristalni oblici tienopirimidina kao inhibitori mcl-1

Info

Publication number: RS65047B1
Application number: RS20240001A
Authority: RS
Inventors: Baets Emilie De; Julien Auvray; Michael Lynch; Nicolas Leblanc
Original assignee: Servier Lab; Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2018-12-06
Filing date: 2019-12-05
Publication date: 2024-02-29
Also published as: WO2020115183A1; SI3891156T1; KR20210100148A; EA202191534A1; KR102855345B1; FI3891156T3; PL3891156T3; TWI905090B; HRP20240211T1; MA54379A; BR112021010072A2; CN113166169A; JP7649241B2; US20220017533A1; EP3891156B1; MD3891156T2; AU2019391329A1; LT3891156T; DK3891156T3; EP3891156A1

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Pronalazak se odnosi na nove kristalne oblike 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanske kiseline, koje se naziva Jedinjenje A. Kristalni oblici 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanske kiseline su ovde opisani, koji se ovde takođe nazivaju kristalni Oblici A i M. Osim toga, dva druga kristalna oblika 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanske kiseline su ovde takođe opisani, označeni kao kristalni oblici MHi MHD.

[0002] Ovaj pronalazak dalje prikazuje postupak za dobijanje pomenutih kristalnih oblika 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanske kiseline.

[0003] Ovaj pronalazak dalje prikazuje farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenute kristalne oblike 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanske kiseline i upotrebu pomenutih kompozicija za lečenje kancera, bolesti imunskog sistema i autoimunih bolesti.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0004] 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina,

je inhibitor Mcl-1 koji je koristan za lečenje kancera, bolesti imunskog sistema i autoimunih bolesti čija priprema, upotreba i njegove farmaceutske formulacije, su prethodno opisane u WO2015097123.

[0005] Njegovo dobijanje je specifično prikazano u Primeru 30 WO 2015/097123. U posebnom izvođenju, Jedinjenje A je

[0006] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina. U daljem izvođenju, Jedinjenje A korišćeno u ovde opisanoj kompoziciji je slobodni molekul (nije njegova so).

[0007] Iako je Jedinjenje A lek koji veoma obećava, teško je formulisati jedinjenje. U vodi, pokazuje rastvorljivost manju od 0.001 mg/mL (na pH 7.5). S obzirom da hemijska supstanca može da pokaže različita fizička svojstva koja su u jednom ili drugom kristalnom obliku, ovaj polimorfizam molekula leka može uticati na rok trajanja, rastvorljivost, svojstva formulacije, svojstva obrade, i delovanje leka. Dodatno, različiti polimorfi mogu imati različite brzine unosa u telo, što dovodi do niže ili veće biološke aktivnosti od željene. U ekstremnim slučajevima, neželjeni polimorf može čak pokazati toksičnost. Razumevanje i kontrola polimorfizama, zatim, daje odlučujuću prednost u donošenju novih lekova na tržište, koji mogu biti aktivniji, stabilniji, ili jeftinije proizvedeni. Međutim, iako je polimorfizam bio predmet intenzivnih ispitivanja, razumevanje i kontrola ovog fenomena predstavlja suštinski značajan naučni izazov. Teško je predvideti da li će dati molekul kristalizovati u jednom ili više kristalnih oblika, i pronaći uslove koji dovode do takve kristalizacije.

[0008] Sa industrijske tačke gledišta, imperativ je da se omogući sinteza jedinjenja sa odličnom čistoćom, posebno u savršeno reproducibilnom obliku, koje ima dagocene karakteristike rastvaranja, ceđenja, sušenja, lakoće formulacije i stabilnosti koje omogućavaju njihovo dugotrajno skladištenje bez posebnih zahteva za temperaturu, svetlost, vlažnost ili nivoe kiseonika.

[0009] Ovaj pronalazak se odnosi na nove kristalne oblike Jedinjenja A sa gore navedenim prednostima i takođe opisuje postupke za dobijanje Jedinjenja A u dobro definisanom, savršeno reproducibilnom kristalnom obliku (ili Obliku A ili Obliku M, posebno) koji ima veoma dobru stabilnost koja je kompatibilna sa industrijskim ograničenjima pripreme, naročito ceđenja, i skladištenja farmaceutskih kompozicija.

KRATAK OPIS NACRTA

[0010]

Slika 1 pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 2 pokazuje zumiranje XRPD Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 3 pokazuje profil sorpcije vode (DVS) Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 4 pokazuje<13>C NMR spektar u čvrstom stanju Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 5 pokazuje srednji infracrveni spektar (MIR) Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 6 pokazuje zumiranje MIR spektra Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 7 pokazuje Ramanov spektar Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 8 pokazuje zumiranje Ramanovog spektra Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 9 pokazuje ORTEP nacrt Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 10 pokazuje XRPD Jedinjenja A, kristalni Oblik A.

Slika 11 pokazuje profile diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i profile termogravimetrijske analize (TGA) Jedinjenja A, kristalni Oblik M.

Slika 12 pokazuje XRPD Jedinjenja A, kristalni Oblik MH.

Slika 13 pokazuje XRPD Jedinjenja A, kristalni Oblik MHD.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0011] ’Jedinjenje A’ označava 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propansku kiselinu, poželjnije (2R)-2-{[(5S)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno a[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propansku kiselinu.

[0012] Kao što se ovde koristi, termin ’koji sadrži’ označava ’uključujući’, i nije namenjen da isključi prisustvo bilo koje dodatne komponente, osim ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, na primer kada su komponente zajedno 100 %.

[0013] ’Kancer’ označava klasu oboljenja u kojoj grupa ćelija ispoljava nekontrolisani rast. Tipovi kancera uključuju hematološki kancer (limfom i leukemiju) i solidne tumore uključujući karcinom, sarkom, ili blastom. ’Kancer’ uključuje kancer bešike, kancer mozga, kancer dojke, kancer uterusa, hronične limfoidne leukemije, kolorektalni kancer, kancer jednjaka, kancer jetre, limfoblastne leukemije, akutnu mijeloidnu leukemiju, limfome (na primer, ne-Hodčkinov B-ćelijski limfom ili difuzni krupnoćelijski B limfom), melanome, maligne hematopatije (na primer, mijelodisplastični sindrom), mijelomi (na primer, multipli mijelom), kancer jajnika, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer prostate, kancer pankreasa i sitnoćelijski kancer pluća.

‘slobodni molekul’ i ‘slobodna baza’ su ovde korišćeni istovremeno i odnose se na Jedinjenje A kada nije u obliku soli.

‘suštinski čist’, kada je korišćen za kristalni oblik Jedinjenja A, označava da ima čistoću veću od 90 % masenih, poželjno veću od 95 % masenih, poželjnije veću od 97 % masenih, još poželjnije veću od 99 % masenih, i takođe uključujući jednako oko 100 % masenih Jedinjenja A, na osnovu težine jedinjenja.

[0014] ’ICH’ označava Međunarodni savet za harmonizaciju tehničkih zahteva za farmaceutike za humanu upotrebu.

Izvođenja pronalaska

[0015] Ispod su opisana brojna izvođenja pronalaska.

[0016] E1. Kristalni Oblik M 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanske kiseline (Jedinjenje A).

[0017] E2. Kristalni Oblik M Jedinjenja A prema E1, je u suštinski čistom obliku.

[0018] E3. Kristalni Oblik M Jedinjenja A prema E1 ili E2, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 8.94 i 18.24.

[0019] E4. Kristalni Oblik M Jedinjenja A prema E1 ili E2, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili sve od sledećih difrakcionih linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88.

[0020] E5. Kristalni Oblik M Jedinjenja A prema E4, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 8.94; 13.67; 14.75; 17.22; 18.24.

[0021] E6. Kristalni Oblik M Jedinjenja A prema E4, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88.

[0022] E7. Kristalni Oblik M Jedinjenja A prema E6, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu, izmereno u režimu spiner transmisije korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom i izraženo u smislu pozicije linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°) i interplanarne udaljenosti (rastojanja) d (izraženo u Å):

[0023] E8. Kristalni Oblik M Jedinjenja A, prema bilo kom od E1 do E7, naznačen time što ima<13>C CP/MAS NMR spektar čvrstog stanja koji ima sledeće pikove (izražene u ppm ± 0.2 ppm): 175.1, 153.7, 134.8, 108.9, 71.4 i 35.1.

[0024] E9. Kristalni Oblik M Jedinjenja A, prema bilo kom od E1 do E7, naznačen time što ima<13>C CP/MAS NMR spektar čvrstog stanja koji ima sledeće pikove (izražene u ppm ± 0.2 ppm): 175.1, 168.5, 167.4, 164.6, 162.6, 157.5, 156.3, 153.7, 135.5, 134.8, 130.4, 129.9, 128.4, 126.8, 120.9, 119.9, 118.5, 116.9, 112.5, 111.1, 108.9, 78.7, 71.4, 54.9, 42.1, 35.1 i 18.2.

[0025] E10. Kristalni Oblik M Jedinjenja A, prema bilo kom od E1 do E7, naznačen time što ima RAMAN spektar sa sledećim pikovima (izraženo u cm<-1>): 1516.0, 1220.0, 770.0, 752.0, 380.0.

[0026] E11. Kristalni Oblik M Jedinjenja A, prema bilo kom od E1 do E7, naznačen time što ima RAMAN spektar koji ima sledeće pikove (izražene u cm<-1>): 1602.0, 1544.0, 1518.0, 1478.0, 1376.0, 1286.0, 1220.0, 1164.0, 1130.0, 1048.0, 1034.0, 988.0, 812.0, 770.0, 752.0, 634.0, 566.0, 508.0, 414.0, 380.0, 254.0.

[0027] E12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivni sastojak Kristalni Oblik M Jedinjenja A, prema bilo kom od E1 do E11 u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidanta, rastvarača, ekscipijensa, ili stabilizatora.

[0028] E13. Farmaceutska kompozicija prema E12 za upotrebu u lečenju kancera, auto-imunskih bolesti i oboljenja imunskog sistema.

[0029] E14. Farmaceutska kompozicija prema E13, pri čemu je kancer odabran od kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jedinjaka, kancera jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfoma (na primer, ne-Hodčkinovog B-ćelijskog limfoma ili difuznog krupnoćelijskog B limfoma), melanoma, malignih hemopatija (na primer, mijelodisplastičnog sindroma), mijeloma (na primer, multipli mijelom), kancer jajnika, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer prostate, kancer pankreasa i sitnoćelijski kancer pluća.

[0030] E15. Kristalni Oblik M Jedinjenja A prema bilo kom od E1 do E11 za upotrebu kao lek.

[0031] E16. Kristalni Oblik M Jedinjenja A prema bilo kom od E1 do E11 za upotrebu u lečenju kancera, auto-imunskih bolesti i oboljenja imunskog sistema.

[0032] E17. Kristalni Oblik M Jedinjenja A za upotrebu prema E16, pri čemu je kancer odabran od kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancer jednjaka, kancer jetre, limfoblastne leukemije, akutna mijeloidna leukemija, limfomi (na primer, ne-Hodčkinov B-ćelijski limfom ili difuzni krupnoćelijski B-limfom), melanomi, maligne hemopatije (na primer, mijelodisplastični sindrom), mijelomi (na primer, multipli mijelom), kancer jajnika, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer prostate, kancer pankreasa i sitnoćelijski kancer pluća.

[0033] E18. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema bilo kom od E1 do E11, pri čemu je Jedinjenje A kristalizovalo u rastvaraču odabranom iz toluena, 2-metiltetrahidrofurana (Me-THF) ili smeše toluena i metil terc-butil etera (MTBE), poželjnije toluena ili smeše toluena i MTBE.

[0034] E19. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema E18, pri čemu je rastvarač smeša toluena i MTBE, poželjno smeša 75/25 m/m toluena/MTBE.

[0035] E20. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema E18, pri čemu je koncentracija Jedinjenja A u rastvaraču između 5 do 15 % m/m, poželjno između 7 do 13 % m/m, poželjnije između 10 do 12.5 % m/m.

[0036] E21. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema bilo kom od E18 do E20, pri čemu je suspenzija Jedinjenja A u rastvaraču dobijenom u toku postupka proceđena i osušena pod vakuumom između 20 °C i 80 °C, poželjno između 20 °C i 75 °C, poželjnije između 35 °C i 75 °C.

[0037] E22. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema E19, pri čemu suspenzija Jedinjenja A u rastvaraču dobijenom tokom prostupka je proceđena i osušena u dva koraka koji obuhvataju:

- prvi korak u kome je proceđena čvrsta supstanca osušena pod vakuumom na 20 °C dok se ne dostigne ICH granice zaostalog rastvarača MTBE, i

- drugi korak u kojem čvrsta supstanca dobijena u prvom koraku je osušena pod vakuumom na 70 °C dok se ne dostigne ICH granica zaostalog rastvarača za toluen.

[0038] E23. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema bilo kom od E18 do E22, u kome je kristalizacija zasejana korišćenjem veoma male količine Kristalnog Oblika M Jedinjenja A, posebno kristalizacija je zasejana upotrebom 0.5 % do 5 % m/m Kristalnog Oblika M Jedinjenja A, poželjno 0.5 % do 3 %.

[0039] E24. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema E23, pri čemu je kristalizacija zasejana na temperaturi koja je bila između 20 °C i 60 °C.

[0040] E25. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema E24, pri čemu je kristalizacija zasejana između 30 °C i 45 °C.

[0041] E26. Kristalni Oblik A 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanske kiseline (Jedinjenje A).

[0042] E27. Kristalni Oblik A Jedinjenja A prema E26, je u suštinski čistom obliku.

[0043] E28. Kristalni Oblik A Jedinjenja A prema E26 ili E27, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokzauje najmanje sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.52 i 16.61.

[0044] E29. Kristalni Oblik A Jedinjenja A prema E26 or E27, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili svaku od sledećih difrakcionih linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36.

[0045] E30. Kristalni Oblik A Jedinjenja A prema E29, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.52; 8.89; 10.35; 16.61; 19.10.

[0046] E31. Kristalni Oblik A Jedinjenja A prema E29, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36.

[0047] E32. Kristalni Oblik A Jedinjenja A prema E31, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu, izmereno u režimu spiner transmisije korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom i izraženo u smislu linijskog položaja (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°) i interplanarne udaljenosti d (izraženo u Å):

(nastavak)

[0048] E33. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivni sastojak sadrži Kristalni Oblik A Jedinjenja A, prema bilo kom od E26 do E32 u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidanta, rastvarača, ekscipijensa ili stabilizatora.

[0049] E34. Farmaceutska kompozicija prema E33 za upotrebu u lečenju kancera, auto-imunskih bolesti i oboljenja imunskog sistema.

[0050] E35. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema E34, pri čemu je kancer odabran od kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera uterusa, hroničnih limfocitnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, kancera jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfoma (na primer, ne-Hodčkinovog B-ćelijskog limfoma ili difuznog krupnoćelijskog B limfoma), melanoma, malignih hemopatija (na primer, mijelodisplastičnog sindroma), mijeloma (na primer, multiplog mijeloma), kancera jajnika, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i sitnoćelijskog kancera pluća.

[0051] E36. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika A Jedinjenja A prema bilo kom od E26 do E32, pri čemu Jedinjenje A kristalizuje u rastvaraču odabranom od dimetoksi-1,2-etana (DME) ili smeše dimetoksi-1,2-etana i di-izopropiletera (DIPE).

[0052] E37. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A prema E18, gde Jedinjenje A je Kristalni Oblik A Jedinjenja A.

[0053] E38. Kristalni Oblik MH2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina (Jedinjenje A).

[0054] E39. Kristalni Oblik MHJedinjenja A prema E38, je u suštinski čistom obliku.

[0055] E40. Kristalni Oblik MHJedinjenja A prema E38 ili E39, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 11.05 i 20.04.

[0056] E41. Kristalni Oblik MHJedinjenja A prema E38 ili E39, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ili svaku od sledećih difrakcionih linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 6.29, 7.26, 7.92, 8.35, 10.11, 11.05, 11.49, 12.74, 16.72, 17.36, 18.47, 20.04, 20.53, 21.07, 21.58, 22.22, 23.15, 24.41.

[0057] E42. Kristalni Oblik MHJedinjenja A prema E41, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.26, 7.92, 11.05, 12.74, 20.04, 20.53, 24.41.

[0058] E43. Kristalni Oblik MHJedinjenja A prema E41, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 6.29, 7.26, 7.92, 8.35, 10.11, 11.05, 11.49, 12.74, 16.72, 17.36, 18.47, 20.04, 20.53, 21.07, 21.58, 22.22, 23.15, 24.41.

[0059] E44. Kristalni Oblik MHJedinjenja A prema E43, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu, izmerenu režimu spiner transmisije korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom i izražen u smislu linijskog položaja (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°) i interplanarne udaljenosti d (izražen u Å):

[0060] E45. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak Kristalni Oblik MHJedinjenja A, prema bilo kom od E38 do E44 u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidanta, rastvarača, ekscipijensa ili stabilizatora.

[0061] E46. Farmaceutska kompozicija prema E45 za upotrebu u lečenju kancera, auto-imunskih bolesti i oboljenja imunskog sistema.

[0062] E47. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema E46, pri čemu je kancer odabran od kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, kancera jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfoma (na primer, ne-Hodčkinovog B-ćelijskog limfoma ili difuznog krupnoćelijskog B limfoma), melanoma, malignih hemopatija (na primer, mijelodisplastičnog sindroma), mijeloma (na primer, multiplog mijeloma), kancera jajnika, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i sitnoćelijskog kancera pluća.

[0063] E48. Kristalni Oblik MHD2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina (Jedinjenje A).

[0064] E49. Kristalni Oblik MHDJedinjenja A prema E48, je u suštinski čistom obliku.

[0065] E50. Kristalni Oblik MHDJedinjenja A prema E48 ili E49, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 13.30 i 21.00.

[0066] E51. Kristalni Oblik MHDJedinjenja A prema E48 ili E49, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ili svaku od difrakcionih linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 6.03, 8.45, 10.14, 10.42, 11.29, 11.82, 13.30, 15.85, 17.07, 17.77, 18.05, 18.84, 19.14, 20.05, 21.00, 21.92, 22.99, 27.27.

[0067] E52. Kristalni Oblik MHDJedinjenja A prema E51, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 10.14, 13.30, 15.85, 18.05, 18.84, 19.14,21.00.

[0068] E53. Kristalni Oblik MHDJedinjenja A prema E51, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 6.03, 8.45, 10.14, 10.42, 11.29, 11.82, 13.30, 15.85, 17.07, 17.77, 18.05, 18.84, 19.14, 20.05, 21.00, 21.92, 22.99, 27.27.

[0069] E54. Kristalni Oblik MHDJedinjenja A prema E53, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu, izmereno u režimu spiner transmisije korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom i izraženo u smislu linijskog položaja (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°) i interplanarne udaljenosti d (izraženo u Å):

[0070] E55. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak Kristalni Oblik MHDJedinjenja A, prema bilo kom od E48 do E54 u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidanta, rastvarača, ekscipijensa ili stabilizatora.

[0071] E56. Farmaceutska kompozicija prema za upotrebu u lečenju kancera, auto-imunskih bolesti i oboljenja imunskog sistema.

[0072] E57. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema E56, pri čemu je kancer odabran od kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, kancera jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfoma (na primer, ne-Hodčkinovog B-ćelijskog limfoma ili difuznog krupnoćelijskog B limfoma), melanoma, malignih hemopatija (na primer, mijelodisplastičnog sindroma), mijeloma (na primer, multiplog mijeloma), kancera jajnika, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i sitnoćelijskog kancera pluća.

[0073] Dobijanje kristalnih oblika Jedinjenja A, naročito Kristalnog Oblika M ili Kristalnog Oblika A Jedinjenja A, ima prednost što omogućava pripremu farmaceutskih formulacija koje imaju konzistenan i reporoducibilni sastav i imaju dobre karakteristike stabilnosti. Dobijanje kristalnih oblika Jedinjenja A, posebno Kristalnog Oblika MHili Kristalnog Oblika MHDJedinjenja A, ima prednost što omogućava pripremu farmaceutskih formulacija koje imaju konzistenan i reporoducibilni sastav i imaju dobre karakteristike stabilnosti.

[0074] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži nove kristalne oblike Jedinjenja A, naročito Kristalni Oblik M ili Kristalni Oblik A Jedinjenja A, koji se mogu formulisati u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom za upotrebu u terapeutskom tretmanu (uključujući profilaktički tretman) kancera, auto-imunih bolesti i oboljenja imunog sistema kod sisara uključujući ljude. Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži nove kristalne oblike Jedinjenja A, naročito Kristalni Oblik MHili Kristalni Oblik MHDJedinjenja A, koji se mogu formulisati u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom za upotrebu u terapeutskom tretmanu (uključujući profilaktički tretman) kancera, auto-imunih bolesti i oboljenja imunog sistema kod sisara uključujući ljude.

[0075] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži nove kristalne oblike Jedinjenja A, posebno Kristalni Oblik M ili Kristalni Oblik A Jedinjenja A, koji mogu biti formulisani u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom za upotrebu u farmaceutskoj formulaciji za terapeutski tretman (uključujući profilaktički tretman) kancera, auto-imunih bolesti i oboljenja imunskog sistema kod sisara uključujući ljude. Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži nove kristalne oblike Jedinjenja A, posebno Kristalni Oblik MHili Kristalni Oblik MHDJedinjenja A, koji mogu biti formulisani u skladu sa standardom farmaceutske prakse za upotrebu u terapeutskoj kombinaciji za terapeutski tretman (uključujući profilaktički tretman) kancera, auto-imunih bolesti i oboljenja imunskog sistema kod sisara uključujući ljude.

[0076] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalne oblike Jedinjenja A, posebno Kristalni Oblik M ili Kristalni Oblik A Jedinjenja A, u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidanta, rastvarača, ekscipijensa ili stabilizatora. Pogodni nosači, razblaživači, glidanti, ekscipijensi ili stabilizatori su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike i uključuju materijale kao što su ugljeni hidrati, voskovi, polimeri rastvorljvi u vodi i/ili koji bubre, hidrofilni ili hidrofobni materijali, želatin, ulja, rastvarači, voda i slično (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1995) 18. izdanje, Mack Publ. Co., Easton, PA). Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalne oblike Jedinjenja A, posebno Kristalni Oblik MHili Kristalni Oblik MHDJedinjenja A, u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidanta, rastvarača, ekscipijensa ili stabilizatora. Pogodni nosači, razblaživači, glidanti, ekscipijensi ili stabilizatori su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike i uključuju materijale kao što su ugljeni hidrati, voskovi, polimeri rastvorljvi u vodi i/ili koji bubre, hidrofilni ili hidrofobni materijali, želatin, ulja, rastvarači, voda i slično (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA).

[0077] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska će se dozirati i primenjivati na način, odnosno, u količinama, koncentracijama, rasporedima, režimima, nosačima i načinom primene, u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori koje treba uzeti u obzir u ovom kontekstu uključuju određeni poremećaj koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, način primene, raspored primene i druge faktore koji su poznati lekarima.

[0078] Dalje, kristalni oblici Jedinjenja A dobijeni na taj način, posebno Kristalni Oblik M ili Kristalni Oblik A Jedinjenja A, su dovoljno stabilni da omoguće njegovo skladištenje za produženi period bez određenih uslova za temperaturu, svetlost, vlažnost ili nivoe kiseonika. Posebno, pronađeno je da je Kristalni Oblik M Jedinjenja A veoma stabilan u odnosu na temperaturu i vlažnost nakon 6-mesečnog perioda skladištenja pod različitim uslovima. Određenije, Kristalni Oblik M Jedinjenja A ostaje stabilan nakon 12-mesečnog perioda skladištenja pod uslovima 25 °C / 60 % RV ili 30 °C / 65 % RV.

[0079] Primeri u nastavku ilustruju pronalazak, ali ga ni na koji način ne ograničavaju. U postupku kristalizacije prema pronalasku, Jedinjenje A (slobodna baza), kao početni materijal, može se dobiti bilo kojim postupkom. Na primer, Jedinjenje A može da se sintetiše prema WO 2015/097123.

PRIMER 1: Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0080] Na ambijentalnoj temperaturi, Jedinjenje A je dodato u toluen da se dostigne 7 % m/m (maseni odnos) koncentracija. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi za oko 8 h. Dobijena suspenzija (pulpa) je nakon toga proceđena i osušena između 20 °C i 70 °C pod vakuumom da se dobije Kristalni Oblik M Jedinjenja A. Čvrsta supstanca je karakterisana dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano u Primeru 7.

[0081] Tačka topljenja: 148.7 °C (određeno sa DCS na 10 °C/minutima u prisustvu azota korišćenjem TA Instrumenata Q1000 DSC)

[0082] Alternativno, pulpa koja je dobijena pre ceđenja može se direktno koristiti za zasejavanje u postupku kristalizacije kao što je ovde ispod prikazano u Primerima 2 do 5.

Primer 2: Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A (zasejavanje)

[0083] Jedinjenje A (9 g; slobodna baza) je dodato u toluen na ambijentalnoj temperaturi pri koncentraciji od 6.5 mL/g ili 15 % m/m. Smeša je zagrejana do 70 °C radi rastvaranje Jedinjenja A. Smeša je ohlađena i, kada je temperature dostigla oko 30 °C, rastvor je zasejan sa neosušenom pulpom Jedinjenja A dobijenom u Primeru 1 (4.4 mas % u težini polaznog materijala). Smeša je dalje mešana u trajanju od 25 h na 5 °C. Suspenzija je zatim proceđena, isprana vodom i osušena na 70 °C pod vakuumom. Nakon sušenja, Kristalni Oblik M Jedinjenja A je dobijen u prinosu od oko 87 % i sa čistoćom od oko 99.37 %. Čvrsta supstanca je karakterisana sa dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano u Primeru 7.

PRIMER 3: Alternativni postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0084] Jedinjenje A (10 g; slobodna baza) je stavljeno u toluen na ambijentalnoj temperaturi na koncentraciji od 10.4 mL/g ili 10 % m/m. Smeša je potom zagrejana na 70 °C i koncentrovana pod vakuumom 60 °C da se dostigne koncentracija 6.5 mL/g ili 15 % m/m. Smeša je ohlađena do 43 °C i zasejana je sa neosušenom pulpom Jedinjenja A dobijenom u Primeru 1 (4 % u težini početnog materijala). MTBE je dodat da bi se dobio rastvor 75/25 m/m toluena/MTBE. Finalna koncentracija Jedinjenja A je bila 12 % m/m. Smeša je ohlađena i mešana tokom 15 h na 20 °C. Suspenzija je zatim proceđena, isprana sa MTBE i osušena na 70 °C pod vakuumom. Nakon sušenja, Kristalni Oblik M Jedinjenja A je dobijen u prinosu od oko 89 % i sa čistoćom od 99.6 %. Čvrsta supstanca je karakterisana sa dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano u Primeru 7.

PRIMER 4: Alternativni postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0085] Jedinjenje A (275 g; slobodna baza) je posavljeno u binarni toluen/aceton sa masenim odnosom 75/25 toluen/acetona na ambijentalnoj tempraturi pri koncentraciji od 16.5 % m/m. Aceton je uklonjen uz toluena destilacijom pod vakuumom na oko 50 °C. Nakon dodavanja toluena da bi se dostigla koncentracija od 16.5 % m/m, smeša se zagreva do 40 °C i nakon toga je zasejana sa neosušenom pulpom Jedinjenja A dobijenog u Primeru 1 (1 % do 2 % u težini u odnosu na početni materijal). Nakon mešanja na 40 °C, MTBE je dodavan polako da bi se dobio rastvor 75/25 m/m toluen/MTBE. Finalna koncentracija Jedinjenja A bila je 12 % m/m. Smeša je mešana tokom 30 minuta na 40 °C i ohlađena na 20 °C tokom 2 h. Suspenzija je zatim ohlađena, isprana sa rastvorom 75/25 m/m toluen/MTBE i prvo osušena na 20 °C pod vakuumom do dostizanja ICH granice zaostalog rastvarača za MTBE, zatim drugi put osušeni na 70 °C pod vakuumom do dostizanja ICH granice zaostalog rastvarača za toluen. Nakon sušenja, Kristalni Oblik M Jedinjenja A je dobijen u prinosu od oko 93 % i sa čistoćom većom od 99 %. Čvrsta supstanca je karakterisana dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano u Primeru 7.

PRIMER 5: Alternativni postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0086] Jedinjenje A (slobodna baza) je stavljeno na sobnoj temperaturi u binarnoj smeši 2-metiltetrahidrofurana (Me-THF)/u vodi sa oko 10% vodenim m/m odnosom u koncentraciji oko 12 % m/m. Smešaa e zagrejana na 40 °C pod vakuumom da zameni vodu (zamenom rastvarača) sa Me-THF. Me-THF je dodavan sve dok se ne dostigne 1 % vode u kondenzatu i do dostizanja finalne zapremine smeše u odnosu 12 % m/m. Na 40 °C, smeša je zasejana (1 % u masi polaznog materijala) sa talogom Jedinjenja A (dobijenog u Primeru 1) u Me-THF na koncentraciji oko 7 % m/m. Nakon mešanja od 1 h, suspenzija je ohlađena do 10 °C i mešana je u trajanju od dodatnih 2 sata. Suspenzija je nakon toga proceđena, isprana sa Me-THF i osušena na 40 °C pod vakuumom. Nakon sušenja, kristalni oblik M jedinjenja A je dobijen u prinosu od oko 62 % i sa čistoćom od oko 99.6 %. Čvrsta supstanca je karakterisana dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano u Primeru 7.

PRIMER 6: Alternativni postupak za dobijanje kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0087] Jedinjenje A (1 kg), toluen (4.2 kg) i aceton (1.4 kg) su uvedeni u reaktor na 20 °C za rastvaranje. Aceton je zamenjen toluenom destilacijom pod vakuumom (na temperaturi oko 50 °C) na konstantnoj zapremini do postizanja gustine toluena u trapu za kondenzaciju. Kada je dostignuta gustina toluena, zapremina je podešena sa toluenom da se dostigne 16.5 % odnos mase proizvoda i temperature je održavana na 50 °C. Nakon hlađenja na 40 °C, kristalizacija je izazvana zasejavanjem suspenzije Jedinjenja A u toluenu (talog na 7% maseni odnosproizvoda, pripremljen prema postupku iz Primera 1). Nakon 2 h držanja na 40 °C, MTBE (1.8 kg) je dodato na 40 °C za najmanje jedan sat a zatim je reakcija ohlađena do 20 °C. Kada je reakcija završena, suspenzija je nakon toga proceđena, isprana sa MTBE (3.8 kg), isprana azotom sve do dostizanja 10 % zaostalog rastvarača i prvo osušena na 20 °C pod vakuumom do dostizanja ICH granice zaostalog rastvarača za MTBE, zatim drugi put osušena na 70 °C pod vakuumom do dostizanja ICH granice zaostalog rastvarača za toluen. Nakon sušenja, Kristalni Oblik M Jedinjenja A je dobijen u prinosu od oko 93 % i sa čistoćom od oko 99.8 %. Čvrsta supstanca je karakterisana dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano u Primeru 7.

PRIMER 7: XRPD dijagram Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0088] Snimanje podataka u spiner režimu prenosa je izvedeno korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom pod sledećim uslovima:

Napon: 45 kV

Struja: 40 mA

Način sklapanja: teta/teta

Anoda: bakar

K alfa-1 talasna dužina: 1.54060 Å

K alfa-2 talasna dužina: 1.54443 Å

K alfa-2/K alfa-1 razmera: 0.5

Merni režim: kontinuiran od 3.5° do 55° (Bragov ugao 2 teta) u inkrementima 0.017°

Vreme merenja po koraku: 34.9250 s

[0089] Dijagram difrakcije X-zraka na prahu Oblika M Jedinjenja A dobijenog prema bilo kom od postupaka Primera 1 do 6 je izražen u terminima linijskog položaja (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°) i interplanarnog rastojanja (izraženo u Å) (Slike 1 i 2). Značajne linije su razvrstane u sledećoj tabeli:

PRIMER 8: Higroskopnost

[0090] Higroskopnost Kristalnog Oblika M Jedinjenja A dobijena prema bilo kom od postupaka Primera 1 do 6 je procenjena korišćenjem tehnike dinamičke sorpcije pare (DVS). 5 do 10 mg supstance leka ispitivanog uzorka je precizno izmereno u DVS posudu za uzorak koja radi na 25 °C pod uslovima kontrolisane vlažnosti. Masa uzorka je zabeležena na 50 % RV (relativna vlažnost) do dostizanja stabilne vrednosti. Nakon toga je varijacija u masi zabeležena između 50 % RV i 90 % RV pri stopi od 10 % po satu. Varijacije u masi su takođe zabeležene između 90 % RV i 0 % RV i od 0 % RV nazad do 50 % RV. Relativna vlažnost je održavanja konstantnom pri čemu je dostigla ili 0 ili 90 % RV sve dok je varijacija u masi bila manja od 0.002 % po minuti u vremenskoj granici od 15 h.

[0091] Povećanje u masi uzorka od približno 0.4 % je zabeleženo pomoću analize DVS kada je uzorak izložen relativnim vlažnostima od 50 % do 90 % na 25 °C.

[0092] Smanjenje u masi uzorka je bilo približno 0.5 % zabeleženo je između 90 % do 0 % RV, dok je povećanje u masi uzorka od približno 0.1 % zabeleženo između 0 % do 50 % RV.

[0093] Profil DVS (Slika 3) pokazuje da su sorpcija i desorpcija vode praktično reverzibilne bez promene do kristalnog od M uočenog na difraktogramu X-zraka na prahu nakon ciklusa sorpcije/desorpcije/sorpcije.

[0094] Kristalni Oblik M Jedinjenja A može se smatrati blago higroskopnim prema Evropskoj farmakopeji (Ph. Eur.).

PRIMER 9: Kulometrijska titracija

[0095] Sadržaj vode u Kristalnom Obliku M Jedinjenja A dobijenom prema bilo kom od postupaka iz Primera 1 do 6 je određen kulometrijskom titracijom korišćenjem Metrohm Kulometra koji se sastoji od procesora uzorka za pećnicu 774, kontrolera 774 SC, kulometra 831 KF i 846 interfejsa za doziranje sa Tiamo 1.2 softverom. Oko 10 mg tačno izmerene mikronizovane supstance leka je uneto u bočice koje su zagrevane 10 minuta na 140 °C.

[0096] Sadržaj vode u ispitivanim uzorcima iznosio je 0.1 % masenih.

PRIMER 10: Studije stabilnosti Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0097] Za sve uslove skladištenja i periode skladištenja, 20 mg Kristalnog Oblika M Jedinjenja A dobijenog prema bilo kom od postupaka iz Primera 1 do 6 uneseno je u bočicu od 30-mL za HPLC analizu nakon skladištenja (pakovanje: PVO = Otvorena staklena posuda; VRAC PA = Dupla polietilenska kesa). Rezultati su predstavljeni u nastavku:

h e

s e r : d 5

-

e

*sadržaj supstance leka određen LC (%m/m)

[0098] Kristalni Oblik M Jedinjenja A ostaje stabilan prema temperaturi i vlažnosti posle 6-mesečnog perioda skladištenja pod različitim uslovima. Određenije, kristalni Oblik M Jedinjenja A ostaje stabilan posle 12-mesečnog perioda skladištenja pod uslovima od 25 °C / 60 % RV ili 30 °C / 65 % RV.

PRIMER 11:<13>C NMR Spektar u čvrstom stanju kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0099] Kristalni Oblik M Jedinjenja A dobijen prema bilo kom od postupaka Primera 1 do 6 je takođe karakterisan spektroskopijom<13>C nuklearne magnetne resonance u čvrstom stanju (Slika 4).<13>C NMR spektar u čvrstom stanju Jedinjenja A kristalnog oblika M je snimljen na sobnoj temperaturi korišćenjem Bruker SB Avance III 500 spektrometra sa sondom tipa 4-mm CP/MAS SB VTN pod sledećim uslovima:

Frekcencija: 125.7 MHz

Spektralna širina: 37.5 kHz

Brzina okretanja pri magičnom uglu: 13 kHz

Pulsni program: Unakrsna polarizacija sa SPINAL64 dekuplovanjem

Kašnjenje recikliranja: 10 sekundi

Vreme akvizicije: 46 millisekundi

Kontaktno vreme: 4 millisekundi

Broj skenova: 2048

[0100] Širenje linije od 5 Hz je primenjeno pre Furijeove transformacije. Tako dobijeni spektar je referenciran u odnosu na uzorak adamantana (visoko frekvencijski pik adamantana se nalazi na 38.5 ppm). Jedinjenje A, Kristalni Oblik M može se definisati prisustvom sledećih pikova u spektru NMR (izraženo u ppm 60.2 ppm):

(nastavak)

PRIMER 12: MIR spektar Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0101] Određenije, karakteristični pikovi su na (izraženo u ppm ± 0.2 ppm): 175.1, 153.7, 134.8, 108.9, 71.4 i 35.1.

PRIMER 12: MIR spektar Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0102] Kristalni Oblik M Jedinjenja A dobijen prema bilo kom od postupaka iz Primera 1 do 6 je takođe karakterisan sa Mid-Infra-Red spektroskopskom metodom čiji su podaci snimljeni u ATR režimu korišćenjem Bruker Vertex MIR spektrometra pod sledećim uslovima:

Broj skenova: 32

Rezolucija: 2 cm<-1>

[0103] MIR spektar Kristalnog Oblika M Jedinjenja A je prikazan na Slikama 5 i 6.

[0104] Karakteristični pikovi su na (izraženo u cm<-1>): 1603.7, 1569.0, 1556.5, 1544.9 1517.9, 1498.6, 1475.5, 1457.1, 1434.0, 1401.2, 1374.2, 1364.6, 1278.7, 1239.2, 1226.7, 1187.1, 1163.0, 1118.7, 1072.4, 1031.9, 995.2, 884.3, 848.6, 811.0, 795.6, 770.5, 745.5, 690.5, 670.2.

[0105] Određenije, karakteristični pikovi su na (izraženo u cm<-1>): 1475.5, 1457.1, 1434.0, 1278.7, 1226.7, 848.6, 770.5, 745.5.

PRIMER 13: RAMANOI spektar Kristalnog Oblika M Jedinjenja A

[0106] Kristalni Oblik M Jedinjenja A koji je dobijen u skladu sa bilo kojim od postupaka Primera 1 do 6 je takođe karakterisan postupkom Ramanove spektroskopije čiji su podaci snimljeni korišćenjem Perkin-Elmer RS400 Ramanovog spektrometra pod sledećim uslovima:

Broj skenova: 10

Vreme ekspozicije: 0.5 sekundi

Snaga lasera: 100 %

[0107] Ramanovi spektar Kristalnog Oblika M Jedinjenja A je prikazan na Slikama 7 i 8. Karakteristični pikovi su na (izraženo u cm<-1>): 1602.0, 1544.0, 1518.0, 1478.0, 1376.0, 1286.0, 1220.0, 1164.0, 1130.0, 1048.0, 1034.0, 988.0, 812.0, 770.0, 752.0, 634.0, 566.0, 508.0, 414.0, 380.0, 254.0.

[0108] Određenije, karakteristični pikovi su na (izraženi u cm<-1>): 1516.0, 1220.0, 770.0, 752.0, 380.0.

PRIMER 14: Čistoća Kristalnog Oblika M Jedinjenja A određena sinhotronskim zračenjem (Soleil Synchrotron, Saclay, France)

[0109] Odgovarajući kristal Kristalnog Oblika M Jedinjenja A_je odabran i montiran na sinhotronski snop PROXIMA II difraktometra (SOLEIL, Saclay, France). Kristal je držan na 100 K tokom sakupljanja podataka. Korišćenjem Olex2 (Dolomanov et al., J. Appl. Cryst.2009, 42, 339-3411), struktura je rešena programom ShelXT strukturnog rešenja korišćenjem Intrinsic Phasing (Sheldrick, Acta Cryst. 2015, A71, 3-8) i prerađenja sa ShelXL paketom za preradu korišćenjem Least Squares Minimisation (Sheldrick, Acta Cryst.

2015, C71, 3-8). Pozicije i parametri atomskog pomeranja su prerađeni pomoću rutinskih postupaka najmanjih kvadrata potpune matrice naspram F<2>. Vodonikovi atomi su postavljeni korišćenjem modela jahača (riding model). Apsolutna struktura je određena i u skladu je sa čistom enantiomernom fazom Jedinjenja A.

1. Sinhotronski podaci zabeleženi na 100 K, zajedno sa termalnim elispsoidnim prikazom asimetrične jedinice (1 molekul Jedinjenja A):

[0110]

Prostorna grupa P212121 (No.19)

a = 10.610 Å

b = 17.400 Å

c = 23.720 Å

V = 4379.0 Å<3>

Z=4

T = 100 K

[0111] Slika 9 pokazuje prikaz termalnog elipsoida (dobijeo korišćenjem ORTEP programa) Jedinjenja A, Kristalnog Oblika M.

2. Parametri kristalne rešetke dobijeni iz diraktograma X-zraka na prahu Jedinjenja A (Obika M) na sobnoj temperaturi:

Prostorna grupa P212121(No.19)

a = 10.6401 Å

b = 17.3643 Å

c = 24.0494 Å

V = 4443.3 Å<3>

Z = 4

T = 293 K

3. Pozicije pikova i interplanarna udaljenost (dhkl) izračunati iz podataka dobijenih iz monokristalal (na 100 K)

Lista odabranih pikova sa intenzitetima pika 25 puta u odnosu na nivo intenziteta buke (I/σI ≥ 25) [0113]

(nastavak)

[0114] Skup pikova dobijenih iz podataka pojedinačnog kristala koji se blisko poklapa sa onima koji se eksperimentalno mere (videti Primer 7 za poređenje). Shodno tome, ovi rezultati potvrđuju visoku čistoću Jedinjenja A, Kristalnog Oblika M.

PRIMER 15: Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika A Jedinjenja A i dijagram difrakcije X-zraka na prahu istog

[0115] Jedinjenje A je rastvoreno u 2-metitetrahidrofuranu na ambijentalnog temperaturi u koncentraciji od 8 mL/g i dimetoksi-1,2-etan (DME) je dodat u svaku koncentraciju od 11 mL/g. Zatim je smeša mešana na 35 °C tokom 2 h i 3 h na 20 °C. Nakon kristalizacije, čvrsta supstanca je proceđena, isprana acetonom i osušena pod vakuumom na 50 °C i nakon toga na 70 °C. Nakon sušenja, Kristalni Oblik A Jedinjenja A je dobijen u prinosu od oko 81 % i sa čistoćom od oko 99.5 %. Čvrsta supstanca je karakterisana sa dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je ispod opisano.

[0116] Tačka topljenja: 125.4 °C (određeno sa DSC na 10 °C / minuta pod atmosferom azota uz korišćenje TA Instrumenata Q1000 DSC)

[0117] Varijanta postupka za dobijanje Oblika A Jedinjenja A (zasejano) je kao što sledi:

Jedinjenje A je rastvoreno u 2-metiltetrahidrofuranu na ambijentalnoj temperaturi na koncentraciji od oko 11 mL/g i DME je dodato da se dostigne koncentracija od 11 mL/g. Četvrtina rastvarača je uklonjena destilacijom i DME je dodat ponovo da se dostigne koncentracija od 11 mL/g. Zatim je mešavina zagrejana na 35 °C i zasejana je sa Oblikom A Jedinjenja A (2 % masenih polaznog materijala). Smeša je mešana na 35 °C tokom 2 h i 19 h na 20 °C. Nakon kristalizacije, čvrsta supstanca je proceđena, isprana acetonom i osušena pod vakuumom na 50 °C zatim na 70 °C. Nakon sušenja, Kristalni Oblik A Jedinjenja A je dobijen u prinosu od oko 93 % i sa čistoćom većom od 99.0 %. Čvrsta supstanca je karakterisana dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je ispod opisano.

[0118] Snimanje podataka u spiner režimu prenosa je izvedeno korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom pod sledećim uslovima:

Napon: 45 kV

Struja: 40 mA

Način sklapanja: teta/teta

Anoda: bakar

K alfa-1 talasna dužina: 1.54060 Å

K alfa-2 talasna dužina: 1.54443 Å

K alfa-2/K alfa-1 odnos: 0.5

Merni režim: kontiruiran od 3.5° do 55° (Bragov ugao 2 teta) u inkrementima 0.017°

Vreme merenja po koraku: 34.9250 s

[0119] Dijagram difrakcije X-zraka na prahu Oblika A Jedinjenja A je izražen u terminima linijske pozicije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°) i interplanarnoj udaljenosti (izraženo u Å) (Slika 10). Značajne linije su poređane u sledećoj tabeli:

PRIMER 16: Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika M Jedinjenja A od Kristalnog Oblika A Jedinjenja A [0120] Na ambijentalnoj temperaturi, Kristalni Oblik A Jedinjenja A koji je dobijen u Primeru 14 je dodat u toluen da bi se dostigla 7 % m/m koncentracija. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 8 h da bi se završio polimorfni prelaz. Dobijena suspenzija (talog) je nakon toga proceđena i osušena između 20 °C i 70 °C pod vakuumom da se dobije Kristalni Oblik M Jedinjenja A. Čvrsta supstanca je karakterisana dijagramom difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano u Primeru 7.

PRIMER 17: Studije stabilnosti kristalnog Oblika A Jedinjenja A

[0121] Za sve uslove skladištenja i periode skladištenja, 1.2 g Kristalnog Oblika A Jedinjenja A dobijenog prema postupku iz Primera 15 su uvedeni u specifično pakovanje za HPLC analizu nakon skladištenja. Rezultati su kao što sledi:

[0122] Kristalni Oblik A Jedinjenja A ostaje stabilan nakon 24-mesečnog perioda skladištenja pod uslovima 25 °C / 60 % RV. Kristalni Oblik A Jedinjenja A i dalje ostaje stabilan u odnosu na temperaturu i vlažnost nakon perioda skladišenja od nekoliko meseci pod ozbiljnijim uslovima.

PRIMER 18: DSC i TGA profili Jedinjenja A, Kristalnog Oblika M

[0123] DSC profil uzorka Jedinjenja A, Kristalni Oblik M (koji je dobijen prema bilo kom od postupaka Primera 1 do 6) ima težinu približno 3 mg, je snimljen na oko 10 °C/minuta od 25 °C do 220 °C u aluminijumskim posudama sa probuušenim rupama pod pozitivnim protokom azota u TA Instrumentima Q2000 Diferencijalnog Skenirajućeg Kalorimetra. TGA profil uzorka Jedinjenja A, Kristalni Oblik M (koji je dobijen prema bilo kom od postupaka Primera 1 do 6), ima težinu od približno 7.5 mg, je zabeležen na 10 °C/minuta od 25 °C do 220 °C u otvorenoj aluminijumskoj posudi u pozitivnom protoku azota u TA Instrumentima Q5000 Termogravimetrijskog Analizatora.

[0124] Profili DSC i TGA (Slika 11) pokazuju da Kristalni Oblik M Jedinjenja A je anhidrovan i topi se na oko 148 °C.

PRIMER 19: Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika MHJedinjenja A i dijagram difrakcije X-zraka na prahu istog

[0125] Hidratisani oblik Jedinjenja A (koji je nazvan Oblik MH) je dobijen u skladu sa zrenjem Oblika M u vodi na 25 °C. Približno 100 ml prečišćene vode je dodato na 1 g Jedinjenja A koje je stavljeno u staklenu posudu zapremine 100-ml. Suspenzija je ostavljena da sazri 4 dana na 30 °C pod uslovima mešanja na brzini od 500 oum. Nakon 4 dana suspenzija je proceđena pod blagim vakuumom i ostatak nakon ceđenja je ostavljen da se osuši sa vakuumom koji je primenjivan dodatnih 30 minuta. Belo obojena pasta je oporavljena koja, sa trituracijom, je polako pretvorena u beli prah. Regenerisani prah je analiziran XRPD. Naknadna analiza X-zraka na prahu zajedno sa analizom sadržaja vode ukazala je na to da je beli prah hidratisani Oblik MH.

[0126] Snimanje podataka je izvedeno u transmisionom režimu korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom pod sledećim uslovima:

Napon: 45 kV

Struja: 40 mA

Način sklapanja: teta/teta

Anoda: bakar

K alfa-1 talasna dužina: 1.54060 Å

K alfa-2 talasna dužina: 1.54443 Å

K alfa-2/K alfa-1 razmera: 0.5

Merni režim: kontinuirani od 3° do 55° (Bragov ugao 2 teta) u inkrementima od 0.017°

Vreme merenja po koraku: 35.5301 s

[0127] Dijagram difrakcije X-zraka na prahu Oblika MHJedinjenja A je izražen u smislu linijskog položaja (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i relativnog intenziteta (izraženo kao procenat u odnosu na najintenzivniju liniju) (Slika 12). Značajne linije su poređane u sledećoj tabeli:

[0128] Sadržaj vode u prahu takođe je određen kulometrijskim postupkom. Rezultat je pokazao da novi kristalni čvrsti Oblik MHsadrži značajnu količinu vode (29.3 %).

PRIMER 20: Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika MHDJedinjenja A i dijagram difrakcije X-zraka na prahu istog

[0129] Novi difrakcioni profil je zabeležen kada je hidratisani Oblik MHzagrejan na 1 °C/min od 25 °C do 100 °C. Prah koji je dobijen iz termičkog retmana je analiziran sa XRPD. Ovaj novi difrakcioni profil je pripisan kao Oblik MHD(tj. dehidratisan oblik hidratisanog Oblika M).

[0130] Snimanje podataka je izvedeno u režimu transmisije korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom pod sledećim uslovima:

Napon: 45 kV

Struja: 40 mA

Način sklapanja: teta/teta

Anoda: bakar

K alfa-1 talasna dužina: 1.54060 Å

K alfa-2 talasna dužina: 1.54443 Å

K alfa-2/K alfa-1 razmera: 0.5

Vreme merenja po koraku: 35.5301 s

[0131] Dijagram difrakcije X-zraka na prahu Oblika MHDJedinjenja A je izražen u terminima linijskog položaja (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i relativni intenzitet (izražen kao procenat u odnosu na najintenzivniju liniju) (Slika 13). Značajne linije su prikazane u sledećoj tabeli:

(nastavak)

Claims

Patentni zahtevi 1. Kristalni Oblik 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoks]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanske kiseline (Jedinjenje A).
2. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 1 koji ima čistoću veću od 90 % masenih.
3. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 8.94 i 18.24.
4. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili svaku od sledećih difrakcionih linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88.
5. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 8.94; 13.67; 14.75; 17.22; 18.24.
6. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88.
7. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu, mereno u spiner režimu prenosa korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXcell 1D detektorom i izraženo u smislu položaja linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0,2°) i interplanarne udaljenosti d (izraženo u Å):
8. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što ima<13>C CP/MAS NMR spektar u čvrstom stanju koji ima sledeće pikove (izraženo u ppm 60.2 ppm): 175.1, 153.7, 134.8, 108.9, 71.4 i 35.1.
9. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što ima<13>C CP/MAS NMR spektar u čvrstom stanju koji ima sledeće pikove (izraženo u ppm 60.2 ppm): 175.1, 168.5, 167.4, 164.6, 162.6, 157.5, 156.3, 153.7, 135.5, 134.8, 130.4, 129.9, 128.4, 126.8, 120.9, 119.9, 118.5, 116.9, 112.5, 111.1, 108.9, 78.7, 71.4, 54.9, 42.1 , 35.1 i 18.2.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak kristalni oblik Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidanta, rastvarača, ekscipijensa ili stabilizatora.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10 za upotrebu u lečenju kancera, autoimunskih bolesti i oboljenja imunskog sistema.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, gde je kancer izabran između kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, kancera jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera prostate i sitnoćelijskog kancera pluća.
13. Kristalni oblik Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu kao lek.
14. Kristalni oblik Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu u lečenju kancera, autoimunih bolesti i bolesti imunskog sistema.
15. Kristalni oblik Jedinjenja A za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je kancer izabran između kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, kancera jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera prostate i sitnoćelijskog kancera pluća.
16. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu Jedinjenje A je kristalizovalo u rastvaraču odabranom od toluena, 2-metiltetrahidrofurana, ili smešee toluena i metil terc-butil etra.
17. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 16, pri čemu Jedinjenje A je Kristalni Oblik Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 22 do 27.
18. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 16 ili zahtevu 17, gde koncentracija Jedinjenja A u rastvaraču je između 5 do 15 % m/m.
19. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 16 do 18, pri čemu je talog koji je dobijen tokom postupka osušen između 20 °C i 80 °C.
20. Postupak za dobijanje kristalnog oblika Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 16 do 18, u kome se kristalizacija zaseje korišćenjem veoma male količine Kristalnog Oblika Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9.
21. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 20, pri čemu je kristalizacija zasejana na temperaturi koja se nalazi između 20 °C i 60 °C.
22. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazujuje najmanje sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.52 and 16.61.
23. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili svaku od sledećih difrakcionih linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36.
24. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 23, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.52; 8.89; 10.35; 16.61; 19.10.
25. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 23, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°): 7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36.
26. Kristalni Oblik Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 25, naznačen time što ima dijagram difrakcije X-zraka na prahu, izmeren u režimu spiner transmisije korišćenjem PANalytical Empyrean difraktometra sa PIXCel 1D detektorom i izražen u smislu pozicije linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ± 0.2°) i interplanarne udaljenosti d (izraženo u Å):
27. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak Kristalni Oblik Jedinjenja A, prema bilo kom od patentnih zahteva 22 do 26 zajedno sa jednom ili više prihvatljivih farmaceutskih nosača, glidanta, diluenta, ekscipijensa ili stabilizatora.
28. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 27 za upotrebu u lečenju kancera, autoimunskih bolesti i bolesti imunskog sistema.
29. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 28, pri čemu je kancer odabran iz kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, kancera jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i sitnoćelijskog kancera pluća.
30. Postupak za dobijanje Kristalnog Oblika Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 22 do 26, gde Jedinjenje A kristalizuje u rastvaraču odabranom od dimetoksi-1,2-etana ili smeše dimetoksi-1,2-etana i di-izopropiletra.