RS65067B1 - Farmaceutska kompozicija - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na isporuku leka ili hemijske kompozicije kontrolisanim otpuštanjem ili farmaceutsku kompoziciju pogodnju za generisanje in situ depoa. Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži biorazgradivi razgranati kopolimer koji sadrži najmanje tri poliestarska kraka pričvršćena za centralno jezgro koje sadrži polietar, i gde je razgranati kopolimer suštinski nerastvorljiv u vodenom rastvoru, dalje sadrži najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak.

POZADINA PREDMETNOG PRONALASKA

[0002] WO2012/090070A opisuje tehnologiju razmene rastvarača in situ formiranja depoa (ISFD) koja se sastoji od mešavine linearnih (m)PEG-poliestera rastvorenih u biokompatibilnom organskom rastvaraču. Nakon ubrizgavanja, rastvarač difunduje i polimeri, nerastvorni u vodi, talože se i formiraju depo koji može da uhvati aktivni farmaceutski sastojak (API). Lekovita supstanca se oslobađa tokom dužeg vremenskog perioda iz ovog depoa.

[0003] Još uvek postoji potreba da se obezbedi poboljšana tehnologija za produženo oslobađanje. Upotreba razgranatih PEG-poliester blok kopolimera je identifikovana kao potencijalni način poboljšanja trenutno korišćenih tehnologija koje pate od nedostataka kao što su visoki viskozitet, visoke vrednosti injektabilnosti i spora kinetika razgradnje.

[0004] PEG-poliester kopolimeri u obliku zvezde su razgranate strukture koje se sastoje od nekoliko (tri ili više) linearnih lanaca povezanih sa centralnim jezgrom. Kopolimeri u obliku zvezde mogu se klasifikovati u dve kategorije: homopolimeri u obliku zvezde ili kopolimeri u obliku zvezde. Homopolimeri u obliku zvezde sastoje se od simetrične strukture koja se sastoji od zračećih krakova sa identičnim hemijskim sastavom i sličnom molekulskom težinom. Kopolimeri u obliku zvezde sastoje se od simetrične strukture koja se sastoji od zračećih krakova sa sličnom molekulskom težinom, ali sastavljenim od najmanje dva različita monomera.

[0005] Kopolimeri u obliku zvezde (takođe poznati kao kopolimeri sa više kraka ili sa više grana) opisani su u Cameron et al, Chemical Society Reviews, 40, 1761, 2011, and in Burke et al, Biomacromolecules, 18, 728, 2017).

[0006] Hiemstra et al, Biomacromolecules, 7, 2790, 2006; Buwalda et al, Biomacromolecules, 11, 224, 2010; Calucci et al, Langmuir, 26, 12890,

2010; Mayadunne et al, US2016/0058698A1, 2016 opisuju sisteme za termogeliranje na bazi vode.

[0007] EP1404294B1 opisuje korišćenje razgranatih (ko)polimera za formulisanje in situ formirajućih depoa (ISFD) razmenom rastvarača.

[0008] Jun et al, Macromolecular Research, vol.16, br.8, 1. decembar 2008, strane 704-710 otkriva stereokompleks koji formira in situ hidrogel koji se sastoji od četvorokrakih PEG-PDLA i PEG-PLLA blok kopolimera.

[0009] CN108586775A otkriva in situ umreženi hiperrazgranati polietar hidrogel koji može da se koristi za dugotrajno intraokularno punjenje i metodu pripreme in situ umreženog hiperrazgranatog polietar hidrogela.

[0010] WO2008/006787A2 se tiče hidrogelnih lepkova za tkiva.

[0011] WO2017/085561A1 se odnosi na metodu za usitnjavanje i/ili ciljanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog principa na sinovijalno tkivo i/ili drugo zglobno tkivo kao što su zglobna hrskavica, ligamenti, tetive, meniskus i slično davanjem kompozicije sa biorazgradivim lekom za isporuku koja sadrži triblok kopolimer koji sadrži poliestar i polietilen glikol i diblok kopolimer koji sadrži poliestar i jedan polietilen glikol sa zatvorenim krajem.

[0012] Shodno tome, postoji potreba da se obezbede nove ISFD formulacije za razmenu rastvarača zasnovane na kopolimerima u obliku zvezde sa nižim viskozitetom, poboljšanom sposobnošću ubrizgavanja, poboljšanim ili drugačijim karakteristikama oslobađanja API ili kinetikom degradacije depoa.

REZIME PREDMETNOG PRONALASKA

[0013] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

[0014] Tipično, molekulska težina polietra je 10 kDa ili manje, poželjno 5 kDa ili manje, 4 kDa ili manje, 3 kDa ili manje, ili 2 kDa ili manje, ili 1 kDa ili manje, ili 0,5 kDa ili manje.

[0015] Predmenti pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kao što je definisano u patentnom zahtevu 3.

[0016] Gore pomenute kompozicije su pogodne za formiranje in situ depoa mesta.

[0017] Iznenađujuće je otkriveno da formulacije zasnovane na višestruko razgranatim kopolimerima ili kopolimerima u obliku zvezde imaju niži viskozitet i poboljšanu sposobnost injektiranja, dok u isto vreme obezbeđuju poboljšane ili različite profile oslobađanja aktivnog sastojka, u odnosu na formulacije koje sadrže samo analoge linearnih kopolimera. Pored toga, depoi koji su rezultat višestruko razgranatih ili zvezdastih formulacija razgrađuju se brže od onih napravljenih od analognih linearnih kopolimera.

[0018] Tipično, višestruko razgranati kopolimer je suštinski nerastvorljiv u vodenom rastvoru.

[0019] U poželjnom otelotvorenju, višestruko razgranati kopolimer je manje od 15 mg/ml, opciono manje od 10 mg/ml, manje od 5 mg/ml, manje od 2 mg/ml ili manje od 1 mg/ml rastvorljiv u vodenom rastvoru. Tipično, rastvorljivost se meri na 37°C.

[0020] Tipično, višestruko razgranati kopolimer je formule A(B)n gde A predstavlja centralno jezgro, a B predstavlja poliesterske krakove, a n je ceo broj čija je vrednost najmanje 3. U otelotvorenjima pronalaska n je najmanje 4, ili najmanje 6, ili najmanje 8. n može biti 3, 4, 6 ili 8. Poželjno, n je 4.

[0021] U jednom otelotvorenju centralno jezgro je višestruko razgranati polietar koji se dobija iz polietilen glikola) (PEG) i poliola. Tipično poliol sadrži najmanje tri hidroksilne grupe. Poliol je tipično ugljovodonik funkcionalizovan sa najmanje tri hidroksilne grupe, opciono 3, 4, 5, 6 ili 8 hidroksilnih grupa. U nekim otelotvorenjima poliol dalje sadrži jednu ili više etarskih grupa. Poželjno, poliol je pentaeritritol (PE), dipentaeritritol (DPE), trimetilolpropan (TMP), glicerol, heksaglicerol, eritritol, ksilitol, di(trimetilolpropan) (diTMP), sorbitol ili inozitol.

[0022] U poželjnim otelotvorenjima višestruko razgranati polietar ima formulu 1 ili formulu 2 ili formulu 3 ili formulu 4:

pri čemu je m ceo broj između 2 i 150.

R je H ili alkil ili PEG. Poželjno R je PEG.

Formula 1

pri čemu je m ceo broj između 2 i 150, a p je 6.

Formula 2

pri čemu je m ceo broj između 2 i 150.

Formula 3

pri čemu je m ceo broj između 2 i 150.

Formula 4

[0023] Višestruko razgranati kopolimer se može dobiti reakcijom višestruko razgranatog polietra kao što je gore definisano sa D,L-laktidom. Višestruko razgranati kopolimer se može dobiti polimerizacijom D,L-laktida sa otvaranjem prstena iniciranom višestruko razgranatim polietrom.

[0024] U poželjnom otelotvorenju višestruko razgranati kopolimer ima formulu 5 ili formulu 6 ili formulu 7 ili formulu 8:

gde je u ceo broj između 4 do 200 a m je ceo broj između 2 i 150

Formula 5

pri čemu je u ceo broj između 4 do 200 a m je ceo broj između 2 i 150 i p je 6.

Formula 6

gde je u ceo broj između 4 do 200 a m je ceo broj između 2 i 150.

Formula 7

gde je u ceo broj između 4 do 200 a m je ceo broj između 2 i 150.

Formula 8

[0025] U poželjnim otelotvorenjima gore pomenutog višestruko razgranatog kopolimera formule 5, polietersko jezgro (tj. jedinjenje formule 5 minus PLA krakovi) ima molekulsku masu od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 2, 3 ili 6.

[0026] U jednom otelotvorenju broj estarskih ponavljajućih jedinica u svakom kraku je nezavisno u opsegu od 4 do 200.

[0027] U poželjnom otelotvorenju, molekulska masa polietra se kreće od 0,5 kDa do 10 kDa, opciono 1 kDa do 10 kDa, poželjno 2 kDa do 10 kDa, najpoželjnije 2 kDa do 5 kDa. U daljem otelotvorenju, molekulska masa poliestera se kreće od 0,5 kDa do 2 kDa.

[0028] U poželjnim otelotvorenjima molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu višestruko razgranatog kopolimera u kompoziciji je od 1 do 10, poželjno od 2 do 6.

[0029] U dodatnom otelotvorenju, kompozicija pronalaska može da sadrži jedan ili više daljih biorazgradivih višestruko razgranatih kopolimera kao što je gore definisano. Obezbeđivanje kompozicije koja sadrži dva ili više višestruko razgranatih kopolimera daje dalje sredstvo za modulaciju oslobađanje farmaceutski aktivnog agensa. Mogu se obezbediti različite kombinacije višestruko razgranatih kopolimera, a relativne količine dva ili više višestruko razgranatih kopolimera mogu biti promenjene. Ovo omogućava da se kontroliše profil oslobađanja farmaceutski aktivnog agensa.

[0030] U jednom otelotvorenju kompozicija sadrži prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer kao što je gore definisano i drugi različiti biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer kao što je gore definisano, pri čemu je opciono prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %), opciono 18 do 20 (tež. %) i drugi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer je prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %), opciono 18 do 20 (tež. %) ukupne kompozicije.

[0031] U jednom otelotvorenju, svaki prvi i drugi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer imaju strukturu prema formuli 5:

gde je u ceo broj između 4 do 200 i m je ceo broj između 2 i 150;

i pri čemu prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer ima polietarsko jezgro sa molekulskom masom od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 2;

i pri čemu drugi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer ima polietarsko jezgro sa molekulskom masom od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 6; ili

prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer ima polietarsko jezgro koje ima molekulsku masu od 5 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 2;

i pri čemu drugi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer ima polietarsko jezgro sa molekulskom masom od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 6.

[0032] U alternativnom otelotvorenju pronalaska, kompozicija dalje sadrži biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

Av-Bw-Ax

pri čemu je A poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3.000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x.

[0033] Kombinacija višestruko razgranatog kopolimera sa linearnim triblok kopolimerom dovodi do dalje opcije za modulaciju oslobađanja farmaceutski aktivnog sastojka.

[0034] Tipično se masa lanca polietilen glikola u triblok kopolimeru kreće od 180 Da do 12 kDa ili od 194 Da do 12 kDa ili od 200 Da do 12 kDa ili od 100 Da do 4 kDa, poželjno od 1 kDa do 2 kDa.

[0035] Tipično je molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida u triblok kopolimeru od 0,5 do 22,3, opciono od 0,5 do 10, poželjno od 0,5 do 3,5.

[0036] U poželjnom otelotvorenju, triblok kopolimer ima lanac polietilen glikola koji ima masu od 1 kDa i ima molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida od 4, a višestruko razgranati kopolimeri imaju strukturu prema formuli 5:

pri čemu je u ceo broj između 4 do 200 i m je ceo broj između 2 i 150; ima polietarsko jezgro sa molekulskom masom od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 3; ili

pri čemu triblok kopolimer ima lanac polietilen glikola koji ima masu od 2 kDa i ima molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida od 2, a višestruko razgranati kopolimeri imaju strukturu prema formuli 5 koja ima polietarsko jezgro koje ima molekulsku masu od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 2; ili pri čemu triblok kopolimer ima lanac polietilen glikola koji ima masu od 2 kDa i ima molarni odnos jestarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida od 2, a višestruko razgranati kopolimeri imaju strukturu prema formuli 5 koja ima polietarsko jezgro koje ima molekulsku masu od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 6; pri čemu je opciono višestruko razgranati kopolimer prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %), opciono 18 do 20 (tež. %) ukupne kompozicije i triblok kopolimer je prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %), opciono 18 do 20 (tež. %) ukupne kompozicije.

[0037] U daljem alternativnom izvođenju kompozicija dalje sadrži biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

Cy-Az

pri čemu je A poliestar a C je polietilen glikol sa zatvorenim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3.000.

[0038] Kombinacija višestruko razgranatog kopolimera sa linearnim diblok kopolimerom pruža dodatnu opciju za modulaciju oslobađanja farmaceutski aktivnog sastojka.

[0039] U jednom otelotvorenju, molekulska masalanca polietilen glikola sa zatvorenim krajem diblok kopolimera kreće se od 100 Da do 10 kDa ili of 164 Da do 2 kDa, poželjno od 1 kDa do 2 kDa.

[0040] U jednom otelotvorenju molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida u diblok kopolimeru je od 0,8 do 15, opciono od 1 do 10.

[0041] Uobičajeno, poliestar A u triblok ili diblok kopolimeru bira se iz grupe polimlečne kiseline (PLA), poliglikolne kiseline, polikaprolaktona, polietilen adipata, polihidroksialkanoata, poli(ε-kaprolaktona-ko-laktita) (PCLA) poli(mlečne-ko-glikolne kiseline) (PLGA) i njihove smeše i pri čemu je opciono polietilen glikol sa zatvorenim krajem metoksi polietilen glikol. Poželjno, poliestar A je polimlečna kiselina.

[0042] U jednom otelotvorenju pronalaska, kompozicija dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv vehikulum, pri čemu je opciono farmaceutski prihvatljiv vehikulum organski rastvarač, pri čemu je opciono organski rastvarač biokompatibilni organski rastvarač, pri čemu je opciono količina pomenutog nosača na najmanje 25%, ili najmanje 35% (tež. %) ukupne kompozicije. Poželjno, farmaceutski prihvatljiv nosač se bira iz grupe: benzil alkohol, benzil benzoat, dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil laktat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N-etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinon (NMP), pirolidon-2, tetraglikol, triacetin, tributirin, tripropionin, glikofurol i njihove smeše.

[0043] U jednom otelotvorenju, farmaceutski aktivan sastojak je hidrofoban. Pod ovim se podrazumeva farmaceutski aktivni sastojak koji ima pozitivne vrednosti logP ili logD i rastvorljivost u vodi pri fiziološkom pH (pH 7,0 do 7,4) ispod 1 mg/ml.

[0044] U poželjnom otelotvorenju, farmaceutski aktivni sastojak je meloksikam, bupivakain, tamsulozin, oktreotid, tadalafil, empagliflozin, tenofovir, liotironin ili njihove kombinacije.

[0045] U jednom otelotvorenju, najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak je prisutan u količini od 0,05% do 60% (tež. %), opciono od 0,05% do 40%, opciono od 0,05% do 30%, opciono od 0,05% do 10%, opciono od 0,05% do 7%, opciono od 0,05% do 2% ukupne kompozicije.

[0046] U poželjnom otelotvorenju, kompozicija je injektabilna tečnost.

[0047] U jednom otelotvorenju višestruko razgranati kopolimer je prisutan u količini od 2% do 80%, opciono od 2% do 70%, opciono od 2% do 60%, opciono od 10% do 60%, opciono od 10% do 50% opciono od 20% do 40%, opciono od 20% do 35%, opciono od 30% do 50% (tež. %) ukupne kompozicije.

[0048] U jednom otelotvorenju kompozicija je kao što je definisano u tabeli 1 ili tabeli 4 (bez uporednih primera).

[0049] Tipično, oslobađanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka može biti modulisano kompozicijom.

[0050] U jednom otelotvorenju kompozicija je pogodna za isporuku farmaceutski aktivnog sastojka ispitaniku najmanje 1 dan, opciono najmanje 3 dana, opciono najmanje 7 dana, opciono najmanje 30 dana, opciono najmanje 90 dana, opciono najmanje 1 godinu.

[0051] Takođe je opisana upotreba farmaceutske kompozicije kako je gore definisano za modulaciju kinetike oslobađanja najmanje jednog aktivnog sastojka.

[0052] U dodatnom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za proizvodnju farmaceutske kompozicije kao što je gore definisano, pri čemu pomenuti postupak obuhvata rastvaranje višestruko razgranatog kopolimera kao što je gore definisano u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu, kao što je rastvarač. U jednom otelotvorenju, postupak dalje obuhvata dodavanje farmaceutski aktivnog sastojka u kompoziciju.

[0053] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje bioresorbabilni depo koji se proizvodi ex vivo dovođenjem u kontakt kompozicije kao što je gore definisano sa vodenim medijumom, vodom ili telesnom tečnošću. Depo je bioresorbabilan u smislu da se PLA deo razgrađuje in vivo i da telo asimiluje PEG i izlučuje ga.

[0054] Opisan je i metod za kontrolisano oslobađanje farmaceutski aktivnog sastojka koji se sastoji od davanja kompozicije kao što je gore definisano i omogućavanja in vivo formiranja in situ depoa za razmenu rastvarača.

DETALJAN OPIS

[0055] Kako se ovde koristi izraz „biorazgradiv“ ili „bioresorbabilan“ znači da se blok kopolimeri podvrgavaju hidrolizi in vivo da bi se formirao njihov sastavni (m)PEG i oligomeri ili monomeri ili ponavljajuće jedinice izvedene iz poliesterskog bloka. Na primer, PLA se podvrgava hidrolizi da bi se formirala mlečna kiselina. Rezultat procesa hidrolize dovodi do progresivnog gubitka mase depoa i konačno do njegovog nestanka.

[0056] Izraz „višestruko razgranati kopolimer“ označava polimer sa najmanje tri poliestarska kraka pričvršćena za centralno jezgro koje sadrži polietar kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3. Poliesterski krakovi se mogu nazvati "granama", "kracima" ili "lancima". Termin "višestruko razgranati kopolimer" ima isto značenje kao izraz "zvezdasti polimer" ili "polimer u obliku zvezde" ili "višekraki kopolimer" i ovi termini se koriste naizmenično krou tekst.

[0057] Tipično, molekulska masa polietra je 10 kDa ili manje, poželjno 5 kDa ili manje, 4 kDa ili manje, 3 kDa ili manje, ili 2 kDa ili manje, ili 1 kDa ili manje ili 0,5 kDa ili manje. Poželjno, polietar ima molekulsku masu od najmanje 0,2 kDa, ili najmanje 0,5 kDa.

[0058] Tipično, višestruko razgranati kopolimer je formule A(B)n gde A predstavlja centralno jezgro, a B predstavlja poliesterske krakove, a n je ceo broj čija je vrednost najmanje 3. U otelotvorenjima pronalaska n je najmanje 4, ili najmanje 6, ili najmanje 8. Poželjno, n je 4. Primer strukture višestruko razgranatog PEG-PLA blok kopolimera sa n = 4 je dat u nastavku.

[0059] Slova m i u odgovaraju broju ponavljajućih jedinica etilen oksida i mlečne kiseline koje čine svaki blok respektivno.

[0060] Poliol je organsko jedinjenje koje sadrži više hidroksilnih grupa. Tipično, poliol ima najmanje tri hidroksilne grupe. Tipično, poliol je tipično ugljovodonik funkcionalizovan sa najmanje tri hidroksilne grupe, na primer 3, 4, 5, 6 ili 8 hidroksilnih grupa. Poliol takođe može da sadrži jednu ili više etarskih grupa. Tipično, poliol je pentaeritritol (PE), dipentaeritritol (DPE), trimetilolpropan (TMP), glicerol, heksaglicerol, eritritol, ksilitol, di(trimetilolpropan) (diTMP), sorbitol ili inozitol.

[0061] Polieter je organsko jedinjenje koje sadrži više eterskih grupa.

[0062] Všestruko razgranati polietar se dobija iz polietilen glikola) (PEG) i poliola. Na primer, višestruko razgranati polietar sa može se formirati reakcijom etilen oksida sa poliolom. Višestruko razgranati polietar se može nazvati PEG u obliku zvezde. Etilen oksid reaguje sa hidroksilnom grupom poliola da bi se formirao PEG krak. Na primer, pentaeritritol može da reaguje sa etilen oksidom da bi se formirao četvorokraki ili trokraki ili četvorostruko trostruko razgranati polietar koji je prikazan u formuli 1 u nastavku.

gde je m ceo broj između 2 i 150.

R je H ili alkil ili PEG.

Formula 1

[0063] U alternativnom otelotvorenju višestruko razgranati polietar je polietar sa osam krakova ili osam grana (p=6) kao što je navedeno ispod u formuli 2.

pri čemu je m ceo broj između 2 i 150 i p je 6.

Formula 2

[0064] U alternativnom otelotvorenju višestruko razgranati polieta je polietar sa šest kraka ili šest grana kao što je navedeno ispod u formuli 3 i formuli 4.

pri čemu je m ceo broj između 2 i 150.

Formula 3

pri čemu je m ceo broj između 2 i 150.

Formula 4

[0065] Tipično, svaka grana višestruko razgranatog polietra ima terminalnu hidroksilnu grupu, međutim druge terminalne reaktivne grupe sposobne da reaguju sa poliestrom ili monomerima ili njihovim prekursorima takođe mogu biti razmatrane. Poliester je PLA.

[0066] U jednom otelotvorenju broj estarskih ponavljajućih jedinica u svakom kraku je nezavisno u opsegu od 4 do 200.

[0067] Izraz „depo injekcija“ označava injekciju tekuće farmaceutske kompozicije, obično potkožno, intradermalno ili intramuskularno, koja deponuje lek u lokalizovanu masu, kao što je čvrsta masa, nazvana „depo“. Depoi kao što su ovde definisani su in situ formirani nakon ubrizgavanja. Prema tome, formulacije se mogu pripremiti kao rastvori ili suspenzije i mogu se ubrizgati u telo.

[0068] „In situ depo“ je čvrsta, lokalizovana masa nastala precipitacijom farmaceutske kompozicije nakon ubrizgavanja kompozicije ispitaniku. Farmaceutska kompozicija sadrži višestruko razgranati kopolimer koji je suštinski nerastvorljiv u vodenom rastvoru. Dakle, kada farmaceutska kompozicija dođe u kontakt sa vodenim okruženjem ljudskog ili životinjskog tela, dolazi do inverzije faze koja dovodi do promene kompozicije iz tečne u čvrstu, tj. dolazi do precipitacije kompozicije, što dovodi do formiranja „in situ depoa“.

[0069] „In situ depo“ se može jasno razlikovati od hidrogelnih farmaceutskih formulacija opisanih u prethodnom stanju tehnike.

[0070] Hidrogelovi se mogu formirati od zvezdastih polimera koji sadrže polietarsko jezgro i PLA grane. Određeni zvezdasti polimeri koji sadrže polietersko jezgro i PLA grane mogu formirati micele u vodenom rastvoru. Hidrofobni PLA spoljni blokovi se povezuju sa susednim micelama da bi formirali mrežu povezanih micela ili velikih agregata, dajući gelove pod određenim temperaturnim i u određenim koncentracijama. Hidrogelovi imaju trodimenzionalne mreže koje su u stanju da apsorbuju velike količine vode. Polimeri koji čine hidrogelove su rastvorljivi u vodenom rastvoru. Nasuprot tome, višestruko razgranati polimeri korišćeni u predmetnom pronalasku su suštinski nerastvorljivi u vodenom rastvoru.

Farmaceutske kompozicije iz pronalaska su bez vode, ili suštinski bez vode. Na primer, farmaceutske kompozicije iz pronalaska sadrže manje od 0,5 tež. % vode.

[0071] Tipično, višestruko razgranati kopolimer je suštinski nerastvorljiv u vodenom rastvoru. Tipično, to znači, višestruko razgranati kopolimer ima manje od 15 mg/ml, opciono manje od 10 mg/ml, manje od 5 mg/ml, manje od 2 mg/ml, opciono manje od 1 mg/ml rastvorljiv u vodenom rastvoru. Tipično, rastvorljivost se meri na 37°C.

[0072] U poželjnom otelotvorenju, rastvorljivost višestruko razgranatog kopolimera u vodi je određena na sledeći način:

500 mg kopolimera je stavljeno u praznu bočicu od 20 ml. Dodato je 5 ml ultra čiste vode, bočica je stavljena na 37°C uz kontinuirano mešanje tokom 2 sata. Zatim je bočica centrifugirana 10 minuta na 3000 o/min. Supernatant je prebačen u drugu bočicu poznate težine koja je postavljena na -80°C preko noći, pre liofilizacije tokom 24 h. Količina rastvorenog kopolimera određena je kao razlika težine prazne bočice i liofilizovane.

[0073] Hidrogelovi osetljivi na temperaturu ili termogelovi kao što je opisano ranije u tehnici su obično čvrsti na specifičnom uskom temperaturnom opsegu, na primer od 30 do 35°C, i ova solidifikacija je reverzibilna. Nasuprot tome, in situ depo formiran u ovom pronalasku je čvrst kada se ubrizgava u mnogo širem temperaturnom opsegu, na primer od 20°C do 37°C.

[0074] Pored toga, pokazalo se da hidrogelovi na bazi PEG i PLA funkcionišu kao formulacije sa produženim oslobađanjem do oko 6 meseci. Nasuprot tome, depo formiran kompozicijom iz ovog pronalaska omogućava oslobađanje API tokom dužeg perioda.

[0075] U dodatnom otelotvorenju, kompozicija pronalaska može da sadrži jedan ili više daljih biorazgradivih višestruko razgranatih kopolimera kao što je gore definisano. Obezbeđivanje kompozicije koja sadrži dva ili više višestruko razgranatih kopolimera daje dalje sredstvo za modulaciju oslobađanje farmaceutski aktivnog agensa. Mogu se obezbediti različite kombinacije višestruko razgranatih kopolimera, a relativne količine dva ili više višestruko razgranatih kopolimera mogu biti promenjene.

[0076] U jednom otelotvorenju kompozicija sadrži prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer kao što je gore definisano i drugi različiti biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer kao što je gore definisano. Prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer može biti prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %), a drugi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer može biti prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %) ukupne kompozicije.

[0077] U jednom otelotvorenju, svaki prvi i drugi biorazgradivi višestruko razgranati ko olimer imau strukturu rema formuli 5:

gde je u ceo broj između 4 do 200 i m je ceo broj između 2 i 150;

i pri čemu prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer ima polietarsko jezgro sa molekulskom masom od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 2;

i pri čemu drugi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer ima polietarsko jezgro sa molekulskom masom od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 6; ili

prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer ima polietarsko jezgro koje ima molekulsku masu od 5 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 2;

i pri čemu drugi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer ima polietarsko jezgro sa molekulskom masom od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 6.

[0078] U alternativnom otelotvorenju pronalaska, kompozicija dalje sadrži biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:

Av-Bw-Ax

pri čemu je A poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3.000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x.

[0079] Kombinacija višestruko razgranatog kopolimera sa linearnim triblok kopolimerom dovodi do dalje opcije za modulaciju oslobađanja farmaceutski aktivnog sastojka.

[0080] Tipično se masa lanca polietilen glikola u triblok kopolimeru kreće od 180 Da do 12 kDa ili od 194 Da do 12 kDa ili od 200 Da do 12 kDa ili od 100 Da do 4 kDa, poželjno od 1 kDa do 2 kDa.

[0081] Tipično je molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida u triblok kopolimeru od 0,5 do 22,3, opciono od 0,5 do 10, poželjno od 0,5 do 3,5.

[0082] U poželjnom otelotvorenju, triblok kopolimer ima lanac polietilen glikola koji ima masu od 1 kDa i ima molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida od 4, a višestruko razgranati kopolimeri imaju strukturu rema formuli 5:

pri čemu je u ceo broj između 4 do 200 i m je ceo broj između 2 i 150; ima polietarsko jezgro sa molekulskom masom od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 3; ili

pri čemu triblok kopolimer ima lanac polietilen glikola koji ima masu od 2 kDa i ima molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida od 2, a višestruko razgranati kopolimeri imaju strukturu prema formuli 5 koja ima polietarsko jezgro koje ima molekulsku masu od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 2; ili pri čemu triblok kopolimer ima lanac polietilen glikola koji ima masu od 2 kDa i ima molarni odnos jestarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida od 2, a višestruko razgranati kopolimeri imaju strukturu prema formuli 5 koja ima polietarsko jezgro koje ima molekulsku masu od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 6; pri čemu je opciono višestruko razgranati kopolimer prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %) ukupne kompozicije i triblok kopolimer je prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %) ukupne kompozicije.

[0083] U daljem alternativnom izvođenju kompozicija dalje sadrži biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:

Cy-Az

pri čemu je A poliestar a C je polietilen glikol sa zatvorenim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3.000.

[0084] Pojam „polietilen glikol sa zatvorenim krajem“ (cPEG) odnosi se na PEG u kojima reaguje jedna terminalna hidroksilna grupa i uključuje PEG zatvorene alkoksijem, PEG uretanom PEG zatvorene estrom i slična jedinjenja. Grupa za zatvaranje je hemijska grupa koja ne sadrži hemijsku funkciju podložnu reagovanju sa cikličnim estrima kao što su laktid, glikolaktid, kaprolakton i slično ili sa drugim estrima i njihovim smešama. Reakcija PEG polimera sa zatvorenim krajem sa laktidom stvara diblok cPEG-PLA kopolimer.

[0085] Kombinacija višestruko razgranatog kopolimera sa linearnim diblok kopolimerom pruža dodatnu opciju za modulaciju oslobađanja farmaceutski aktivnog sastojka.

[0086] U jednom otelotvorenju, molekulska masalanca polietilen glikola sa zatvorenim krajem diblok kopolimera kreće se od 100 Da do 10 kDa ili of 164 Da do 2 kDa, poželjno od 1 kDa do 2 kDa.

[0087] U jednom otelotvorenju molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida u diblok kopolimeru je od 0,8 do 15, opciono od 1 do 10.

[0088] Uobičajeno, poliestar A u triblok ili diblok kopolimeru bira se iz grupe polimlečne kiseline (PLA), poliglikolne kiseline, polikaprolaktona, polietilen adipata, polihidroksialkanoata, poli(ε-kaprolaktona-ko-laktita) (PCLA) poli(mlečne-ko-glikolne kiseline) (PLGA) i njihove smeše i pri čemu je opciono polietilen glikol sa zatvorenim krajem metoksi polietilen glikol. Poželjno, poliestar A je polimlečna kiselina.

[0089] Triblok i diblok linearni kopolimeri pogodni za upotrebu u kompozicija iz pronalaska opisani su

u WO2012/090070A1, WO2019016233A1, WO2019016234A1, i WO2019016236A1

[0090] U jednom otelotvorenju pronalaska, kompozicija dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv vehikulum, pri čemu je opciono farmaceutski prihvatljiv nosač organski rastvarač. Rastvarač je tipično biokompatibilan rastvarač. Poželjno, farmaceutski prihvatljiv nosač se bira iz grupe: benzil alkohol, benzil benzoat, dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil laktat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N-etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinon (NMP), pirolidon-2, tetraglikol, triacetin, tributirin, tripropionin, glikofurol i njihove smeše.

Količina navedenog nosača je tipično najmanje 25% ili najmanje 35% (tež. %) ukupne kompozicije.

[0091 Kompozicija sadrži najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak.

[0092] U jednom otelotvorenju, farmaceutski aktivan sastojak je hidrofoban.

[0093] U poželjnom otelotvorenju, farmaceutski aktivni sastojak je meloksikam, bupivakain, tamsulozin, oktreotid, tadalafil, empagliflozin, tenofovir, liotironin ili njihove kombinacije.

[0094] U jednom otelotvorenju, najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak je prisutan u količini od 0,05% do 60% (tež. %), opciono od 0,05% do 40%, opciono od 0,05% do 30%, opciono od 0,05% do 10%, opciono od 0,05% do 7%, opciono od 0,05% do 2% ukupne kompozicije.

[0095] U poželjnom otelotvorenju, kompozicija je injektabilna tečnost.

[0096] U jednom otelotvorenju višestruko razgranati kopolimer je prisutan u količini od 2% do 80%, opciono od 2% do 70%, opciono od 2% do 60%, opciono od 10% do 60%, opciono od 10% do 50% opciono od 20% do 40%, opciono od 20% do 35%, opciono od 30% do 50% (tež. %) ukupne kompozicije. Ovo može biti količina jednog višestruko razgranatog kopolimera ako je prisutan samo jedan višestruko razgranati kopolimer ili ukupna količina višestruko razgranatih kopolimera ako su prisutna dva ili više višestruko razgranatih kopolimera. Ako je prisutan diblok ili triblok kopolimer, poželjno je da se količina višestruko razgranatog kopolimera promeni tako da ukupna količina kopolimera ostane suštinski konstantna.

[0097] Tipično, molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu u kompoziciji je od 1 do 10, poželjno od 2 do 6.

[0098] Tipično, oslobađanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka može biti modulisano kompozicijom.

[0099] U jednom otelotvorenju kompozicija je pogodna za isporuku farmaceutski aktivnog sastojka ispitaniku najmanje 1 dan, opciono najmanje 3 dana, opciono najmanje 7 dana, opciono najmanje 30 dana, opciono najmanje 90 dana, opciono najmanje 1 godinu.

[0100] Takođe je opisana upotreba farmaceutske kompozicije kako je gore definisano za modulaciju kinetike oslobađanja najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka.

[0101] U dodatnom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za proizvodnju farmaceutske kompozicije kao što je gore definisano, pri čemu pomenuti postupak obuhvata rastvaranje višestruko razgranatog kopolimera kao što je gore definisano u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu, i kasnije dodavanjem farmaceutski aktivnog sastojka kompoziciji.

[0102] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje bioresorbabilni depo koji se proizvodi ex vivo ili in situ dovođenjem u kontakt kompozicije kao što je gore definisano sa vodenim medijumom, vodom ili telesnom tečnošću.

[0103] U konačnom aspektu, dat je metod za kontrolisano oslobađanje farmaceutski aktivnog sastojka koji se sastoji od davanja kompozicije kao što je gore definisano ispitaniku i omogućavanja in vivo formiranja in situ depoa.

[0104] Poželjno je da farmaceutska kompozicija bude pogodna za parenteralnu primenu. Termin "parenteralna primena" obuhvata intramuskularnu, intraperitonealnu, intraabdominalnu, subkutanu, intravensku i intraarterijsku primenu. Takođe obuhvata intradermalnu, intrakavernoznu, intravitrealnu, intracerebralnu, intratekalnu, epiduralnu, intraartikularnu i intraozealnu primenu.

[0105] Subjekat može biti životinja ili biljka. Izraz "životinje" obuhvata sve članove životinjskog carstva. Životinja može biti ljudska ili neljudska životinja.

[0106] Kako se ovde koristi izraz „biljka“ obuhvata sve članove biljnog sveta.

[0107] „Farmaceutski aktivni sastojak“ označava lek za lečenje ili prevenciju različitih medicinskih bolesti. Za potrebe ove patentne prijave izraz "aktivni princip" ima isto značenje kao i "aktivni sastojak". Dakle, termini aktivni sastojak, aktivni princip ili lek se koriste naizmenično. Takođe se koristi termin aktivni farmaceutski sastojak ili "API". Termin lek ili aktivni sastojak kako se ovde koristi uključuje bez ograničenja fiziološki ili farmakološki aktivne supstance koje deluju lokalno ili sistemski u telu životinje ili biljke.

[0108] Kako se ovde koristi „bolest“ označava bilo koji poremećaj kod čoveka, životinje ili biljke izazvan infekcijom, ishranom ili neispravnim funkcionisanjem procesa.

[0109] Izraz „prostorna formulacija“ obuhvata bilo koju formulaciju koja se može davati na ili u životinjskom ili biljnom telu i ne mora nužno da se primenjuje pomoću šprica.

[0110] Kako se ovde koriste „ponavljajuće jedinice“ su osnovne jedinice polimera koje se ponavljaju.

[0111] Kako se ovde koristi „polietilen glikol“, ili skraćeno PEG u patentnoj prijavi, ponekad se naziva polietilen oksid) ili poli(oksietilen) i termini se koriste naizmenično u predmetnom pronalasku.

[0112] Skraćenica „PLA“ se odnosi na poli(mlečnu kiselinu).

[0113] Skraćenica „PLGA“ se odnosi na poli(mlečnu-ko-glikolnu kiselinu).

[0114] Skraćenica „PCLA“ se odnosi na poli(e-kaprolakton-kolaktid).

[0115] Skraćenica „PE“ se odnosi na poliester.

[0116] Kopolimeri su imenovani na sledeći način:

Ovde opisani linearni triblok polimeri označeni su kao PxRy gde x predstavlja molekulsku masu PEG lanca u kDa, a y je molarni odnos estarska ponavljajuća jedinica/ponavljajuća jedinica etilen oksida, na primer molarni odnos mlečna kiselina/etilen oksid (LA/EO) i omogućava proračun dužine PLA lanca unutar kopolimera.

[0117] Ovde opisani linearni diblok polimeri označeni su kao dPxRy gde x predstavlja molekulsku masu PEG lanca u kDa, a y je molarni odnos estarska ponavljajuća jedinica/ponavljajuća jedinica etilen oksida, na primer molarni odnos mlečna kiselina/etilen oksid (LA/EO).

[0118] sz-PxRy je skraćenica za PEG-PLA kopolimer u obliku zvezde sa z kracima. x i y daju iste informacije kao i kod linearnih kopolimera, naime x predstavlja molekulsku masu polietarskog jezgra formiranog reakcijom poliola i PEG (često se naziva „PEG u obliku zvezde“), a y je estarski molarni odnos monomer/etilen oksid.

[0119] Kao primer, s4-P2R6 je kopolimer u obliku zvezde sa 4 kraka sa 2 kDa zvezdastim PEG blokom sa ukupnim LA/EO molarnim odnosom 6.

[0120] „Injektabilnost“ formulacije, kako se ovde koristi, definisana je silom koja je potrebna u Njutnima (N) za ubrizgavanje formulacije korišćenjem unapred određenih parametara. Ovi parametri uključuju: brzinu ubrizgavanja, zapreminu ubrizgavanja, trajanje injekcije, tip šprica ili tip igle i slično. Ovi parametri mogu da variraju u zavisnosti od najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka koji se koristi, ili željenog metoda primene, kao što je subkutano, intraokularno, intraartikularno i slično. Oni se mogu prilagoditi na osnovu najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka prisutnog u formulacijama, da bi se mogle uočiti razlike i fluktuacije između formulacija. Injektibilnost mora biti niska, tako da formulaciju može lako primeniti kvalifikovani zdravstveni radnik u prihvatljivom vremenskom okviru. Prihvatljiva vrednost injektiranja može biti od 0,1 N do 20 N sa metodom merenja koja je opisana u nastavku, pri čemu je najpoželjnija injektibilnost od 0,1 N do 10 N.

Neoptimalna injektibilnost može biti veća od 20 N do 30 N. Formulacije se teško injektiraju od 30 do 40 N i ne injektiraju iznad 40 N. Injektabilnost se može meriti korišćenjem teksturometra, poželjno kompanije Lloyd Instruments FT plus teksturometra, koristeći sledeće analitičke uslove: 500 µl formulacije se ubrizgava kroz špric od 1 ml, 23G 1" Terumo iglu sa brzinom protoka od 1 ml/min kao što je opisano u primeru 6.

[0121] „Viskoznost“, po definiciji i kako se ovde koristi, je mera otpora tečnosti na tečenje i postepene deformacije usled napona smicanja ili zatezne čvrstoće. Ona opisuje unutrašnje trenje fluida koji se kreće. Za tečnosti, to odgovara neformalnom konceptu "gustine". Pod „dinamičkom viskoznošću“ se podrazumeva mera otpora protoku tečnosti pod primenjenom silom. Dinamička brzina može da se kreće od 1 mPa s do 3000 mPa s ili od 5 mPa s do 2500 mPa s ili od 10 mPa s do 2000 mPa s ili od 20 mPa s do 1000 mPa s. Dinamički viskozitet se određuje korišćenjem Anton Paar reometra opremljenog sistemom za merenje konusne ploče. Obično se 250 µl ispitivane formulacije stavlja na mernu ploču. Temperatura se kontroliše na 25°C. Merni sistem koji se koristi je konusna ploča prečnika 25 mm i konusnog ugla od 1 stepen (CP25-1). Radni opseg je od 10 do 1000 s<-1>. Nakon mešanja vortteksom u trajanju od 10 sekundi, formulacije se stavljaju u centar termoregulisane merne ploče pomoću lopatice. Merni sistem se spušta i ostavlja razmak od 0,051 mm između mernog sistema i merne ploče. 21 tačka merenja viskoziteta je određena u opsegu brzine smicanja od 10 do 1000 s<-1>. Date vrednosti su one dobijene na 100 s<-1>.

[0122] Reprezentativni lekovi i biološki aktivni agensi koji će se koristiti u pronalasku uključuju, bez ograničenja, peptide, proteine, antitela, fragmente antitela, desenzibilizujuće agense, antigene, vakcine, antigene vakcine, antiinfektive, antidepresive, stimulanse, opijate, antipsihotici, atipični antipsihotici, lekovi za glaukom, lekovi protiv anksioznosti, antiaritmici, antibakterije, antikoagulenti, antikonvulzanti, antidepresivi, antimetici, antifungici, antineoplastici, antivirusni lekovi, antibiotici, antimikrobni lekovi, antialergenianti-diabetici, anti-inflamatorni agensi na bazi steroida, simpatomimetici, dekongestanti, miotici, antiholinergici, sedativi, hipnotici, psihički energizatori, sredstva za smirenje, hormoni, androgeni steroidi, estrogeni, progestacijski agensi, humoralni agensi, prostaglandini, analgetici, kortikosteroidi, antispazmodici, antimalarici, antihistaminici, kardioaktivni agensi, ne-steroidni anti-inflamatorni agensi, anti-parkinson agensi, antihipertenzivi, beta-adrenergički blokatori, nutritivni agensi, agonisti hormona oslobađanja gonadotropina, insekticidi, agensi protiv helmintika ili njihove kombinacije.

[0123] Farmaceutski aktivni sastojak može biti meloksikam, bupivakain, tamsulozin, oktreotid, tadalafil, empagliflozin, tenofovir, liotironin ili njihove kombinacije.

[0124] Kombinacije lekova mogu da se koriste u biorazgradivom sastavu za isporuku lekova predmetnog pronalaska. Na primer, ako treba da se leči eritematozni lupus, nesteroidni antiinflamatorni agensi i kortikosteroidi se mogu davati zajedno u predmetnom pronalasku.

[0125] Veterinarski lekovi kao što su lekovi za lečenje crva ili vakcine za životinje takođe su deo predmetnog pronalaska.

[0126] Virusni lekovi za biljke kao što su oni virusi iz roda Potyviridae, Geminiviridae, Tospovirusa Bunyaviridiae i Banana streak virusa takođe su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Takođe, lekovi za virus mozaika duvana, virus kovrdžavosti postrne repe, virus žute patuljavosti ječma, virus prstenaste pegavosti lubenice i virus mozaika krastavca mogu se koristiti u biorazgradivom sastavu leka prema pronalasku.

[0127] Za stručnjake u ovoj oblasti, drugi lekovi ili biološki aktivni agensi koji se mogu osloboditi u vodenom okruženju mogu da se koriste u opisanom sistemu za isporuku. Takođe, mogu se koristiti različiti oblici lekova ili biološki aktivnih agenasa. Ovo uključuje bez ograničenja oblike kao što su nenaelektrisani molekuli, molekularni kompleksi, soli, etri, estri, amidi, itd., koji se biološki aktiviraju kada se ubrizgavaju u životinju ili biljku ili koriste kao prostorna formulacija tako da se mogu primeniti na telo ili unutar tela životinje ili biljke ili kao implantat u obliku štapa.

[0128] Farmaceutski efikasna količina aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od aktivnog sastojka, stepena zdravstvenog stanja životinje ili biljke i vremena potrebnog za isporuku aktivnog sastojka. Ne postoji kritična gornja granica za količinu aktivnog sastojka ugrađenog u rastvor polimera sve dok rastvor ili suspenzija imaju viskozitet koji je prihvatljiv za injekciju kroz iglu šprica i da može efikasno da leči zdravstveno stanje bez opasnosti od predoziranja za životinju ili biljku. Donja granica aktivnog sastojka ugrađenog u sistem za isporuku zavisi jednostavno od aktivnosti aktivnog sastojka i dužine vremena potrebnog za lečenje.

[0129] U biorazgradivom preparatu za isporuku leka iz ovog pronalaska, farmaceutski efikasna količina može se postepeno oslobađati tokom dužeg vremenskog perioda. Ovo sporo oslobađanje može biti kontinuirano ili diskontinuirano, linearno ili nelinearno i može varirati zbog sastava višestruko razgranatog kopolimera.

[0130] Aktivni sastojak može da se oslobađa u trajanju od 1 dana do 1 godine ili duže u zavisnosti od vrste potrebnog tretmana i korišćenog biorazgradivog sastava za isporuku leka. U jednom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da isporučuje aktivni sastojak najmanje 1 dan, opciono najmanje 3 dana, opciono najmanje 7 dana. U drugom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da isporučuje aktivni sastojak najmanje 30 dana. U jednom otelotvorenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da isporučuje aktivni sastojak najmanje 90 dana. U još jednom rešenju, biorazgradiva kompozicija za isporuku leka može da isporučuje aktivni sastojak tokom 1 godine ili duže.

[0131] Biološki razgradiva kompozicija za isporuku leka može biti injektabilna tečnost, poželjno na sobnoj temperaturi, sa mogućnošću injektiranja kroz špric bez preterane sile. Ove biorazgradive kompozicije za isporuku lekova se takođe formiraju in situ i biološki su razgradive i pretvaraju se u čvrste depoe kada se injektiraju u životinju ili biljku.

[0132] Kompozicija može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum.

[0133] Adjuvans se može formulisati istovremeno prilikom mešanja leka. U tom smislu, adjuvansi koji se mogu koristiti su stipsa, aluminijum fosfat, kalcijum fosfat, MPL<™>, CpG motivi, modifikovani toksini, saponini, endogeni stimulativni adjuvansi kao što su citokini, Frojndovi potpuni i nepotpuni adjuvansi, adjuvansi tipa ISCOM, muramil peptidi, i slično.

[0134] Nosilac može biti bilo koji razblaživač, dodatni rastvarač, punilo ili vezivo koje može da promeni isporuku aktivnog sastojka kada je to potrebno u biorazgradivoj kompoziciji za isporuku leka. Primeri uključuju male količine triglicerida kao što su triacetin ili tripropionin.

[0135] U jednom otelotvorenju kompozicija može da sadrži organski rastvarač.

Organski rastvarač može biti izabran iz grupe: benzil alkohol, benzil benzoat, dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil laktat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N -etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinon (NMP), 2-pirolidon, tetraglikol, triacetin, tributirin, tripropionin, glikofurol i njihove smeše. U jednom aspektu DMSO, NMP, tripropionin ili njihove smeše se mogu koristiti kao rastvarači.

Spisak skraćenica:

[0136]

DB

Diblok (mPEG-PLA)

DMSO

Dimetil sulfoksid

EO

Etilen oksid

GPC

Gel-propusna hromatografija

UPLC

Tečna hromatografija ultra visokih performansi

KRT

Krebs-Ringer-Tris pufer

LA

Mlečna kiselina

mPEG

metoksi-poli(etilen glikol)

mPEG-PLA

metoksi-poli(etilen glikol)-b-poli(mlečna kiselina)

PBS

Slani rastvor sa fosfatnim puferom

PDI

Indeks polidisperznosti

PEG

Polietilen glikol)

PLA-PEG-PLA

Poli(mlečna kiselina)-b-poli(etilen glikol)-b-poli(mlečna kiselina)

PLA

Poli(mlečna kiselina)

TB

Triblok (PLA-PEG-PLA)

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0137] Slika 1 pokazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F396 (□) koja sadrži 40,00% triblok kopolimera P2R6 sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F397 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde sa 2% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0138] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom zasnovanom na linearnom kopolimeru sa uporedivom molekulskom masom i identičnim ukupnim sadržajem kopolimera. Zaista, formulacija F397 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F396.

[0139] Slika 2 prikazuje vrednosti injektiranja formulacija F396 i F397. Podaci pokazuju da za identično punjenje kopolimera i uporedivu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde ima nižu injektabilnost od formulacije zasnovane na linearnom kopolimeru. Dakle, vrednosti injektabilnosti za formulaciju F397 su ispod onih za F396. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0140] Slika 3 predstavlja vrednosti viskoziteta formulacija F396 i F397. Podaci pokazuju da za identično punjenje kopolimera i uporedivu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde ima nižu viskoznost od formulacije zasnovane na linearnom kopolimeru. Dakle, vrednosti viskoznosti F397 su ispod vrednosti viskoznosti F396. Tabela 4 predstavlja detalje podataka o viskoznosti.

[0141] Slika 4 pokazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F511 (O) koja sadrži 38,00% dP2R6 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 60,00% DMSO i formulacija F397 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 2.00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0142] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do sporije kinetike oslobađanja u poređenju sa formulacijom zasnovanom na linearnom kopolimeru sa uporedivom molekulskom masom i sličnim ukupnim sadržajem kopolimera. Zaista, formulacija F397 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F511.

[0143] Slika 5 predstavlja vrednosti ubrizgavanja formulacije F397 i formulacije F511. Podaci pokazuju da za slično opterećenje kopolimera i uporedivu molekulsku masu, obe formulacije imaju uporedive vrednosti injektabilnosti. Stoga, za sličnu injektabilnost, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0144] Slika 6 prikazuje vrednosti viskoziteta formulacija F397 i F511. Podaci pokazuju da za slično punjenje kopolimera i uporedivu molekulsku masu, i formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde i formulacija na bazi linearnog kopolimera imaju slične vrednosti viskoznosti. Stoga, za sličnu vrednost viskoznosti, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja. Tabela 4 predstavlja detalje podataka o viskoznosti.

[0145] Slika 7 pokazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F510 (⊗) koja sadrži 61,00% dP2R1.5 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 37,00% DMSO i formulacija F397 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0146] Podaci pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do sporije kinetike oslobađanja u poređenju sa onom zasnovanom na linearnom kopolimeru sa uporedivom dužinom poliesterskog lanca po grani. Zaista, formulacija F397 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom F510.

[0147] Slika 8 prikazuje vrednosti injektabilnosti formulacija F397 i F510. Podaci pokazuju da za sličnu injektabilnost i sličnu dužinu poliesterskog lanca po grani, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0148] Slika 9 daje vrednosti viskoziteta formulacija F397 i F510. Podaci pokazuju da za sličan viskozitet i sličnu dužinu poliesterskog lanca po grani, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do sporije kinetike oslobađanja. Tabela 4 predstavlja detalje podataka o viskoznosti.

[0149] Slika 10 pokazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F391 (O) koja sadrži 40,00% P2R3.5 triblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F451 (V) koja sadrži 47,00% s4-P2R3 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 2.00% aktivnog sastojka (API) i 51,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0150] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do sporije kinetike oslobađanja u poređenju sa formulacijom zasnovanom na linearnom kopolimeru sa uporedivom molekulskom masom. Zaista, formulacija F451 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom F391.

[0151] Slika 11 daje vrednosti injektabilnosti formulacija F391 i F451. Podaci pokazuju da za sličnu injektabilnost i sličnu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0152] Slika 12 prikazuje vrednosti viskoziteta za F391 i F451. Podaci pokazuju da za sličnu viskoznosti sličnu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije na bazi linearnog kopolimera. Tabela 4 predstavlja detalje podataka o viskoznosti.

[0153] Slika 13 pokazuje procenat ukupnog in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F449 (O) koja sadrži 45,00% dP2R3 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 53,00% DMSO i formulacija F451 (V) koja sadrži 47,00% s4-P2R3 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 2.00% aktivnog sastojka (API) i 51,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0154] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do sporije kinetike oslobađanja u poređenju sa formulacijom zasnovanom na linearnom kopolimeru sa uporedivom molekulskom masom. Zaista, formulacija F451 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa F449.

[0155] Slika 14 predstavlja vrednosti injektabilnosti formulacija F449 i F451. Podaci pokazuju da za nižu viskoznosti sličnu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije na bazi linearnih kopolimera. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0156] Slika 15 prikazuje vrednosti viskoznosti formulacija F449 i F451. Podaci pokazuju da za nižu vrednost viskoznosti sličnu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde vodi ka sporijoj kinetici oslobađanja od formulacije na bazi linearnih kopolimera. Tabela 4 predstavlja detalje podataka o viskoznosti.

[0157] Slika 16 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F509 (O) koja sadrži 68,00% dP2R0.8 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 30,00% DMSO i formulacija F451 (V) koja sadrži 47,00% s4-P2R3 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 2.00% aktivnog sastojka (API) i 51,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0158] Podaci pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do sporije kinetike oslobađanja u poređenju sa onom zasnovanom na linearnim kopolimerima sa uporedivom dužinom poliesterskog lanca po grani. Zaista, formulacija F451 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa F509.

[0159] Slika 17 pokazuje vrednosti injektabilnosti formulacija F451 i F509. Podaci pokazuju da za uporedive vrednosti injektabilnosti i sličnu dužinu poliesterskog lanca po kraku, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom zasnovanom na linearnom kopolimeru. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0160] Slika 18 daje vrednosti viskoznosti formulacija F451 i F509. Podaci pokazuju da za uporedivu viskoznost i sličnu dužinu poliesterskog lanca po kraku, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom zasnovanom na linearnom kopolimeru. Tabela 4 predstavlja detalje podataka o viskoznosti.

[0161] Slika 19 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F388 (O) koja sadrži 40,00% triblok kopolimera P2R2 sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F389 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R2 kopolimera u obliku zvezde sa 2% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0162] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde ispoljava sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom zasnovanom na linearnom kopolimeru sa uporedivom molekulskom masom. Formulacija F389 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F388.

[0163] Slika 20 predstavlja vrednosti injektabilnosti formulacija F388 i F389. Podaci pokazuju da za identični sadržaj kopolimera i uporedivu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje slabiju injektabilnost i sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom na bazi linearnog kopolimera. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0164] Slika 21 predstavlja vrednosti viskoziteta formulacija F388 i F389. Podaci pokazuju da za isti sadržaj kopolimera i uporedivu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje slabiju viskoznost i sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom na bazi linearnog kopolimera. Tabela 4 predstavlja detalje podataka o viskoznosti.

[0165] Slika 22 prikazuje procenat kumulativnog oslobađanja meloksikama in vitro tokom vremena iz tri različite formulacije: Formulacija F483 (O) koja sadrži 44,00% P2R3,5 triblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 54,00% NMP; formulacija F484 (□) koja sadrži 47,00% dP2R3 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 51,00% NMP i formulacija F489 (V) koja sadrži 51,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 47,00% NMP. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0166] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do sporije kinetike oslobađanja u poređenju sa formulacijama zasnovanim na linearnom kopolimeru sa uporedivom molekulskom masom. Zaista, formulacija F489 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijama F483 i F484.

[0167] Slika 23 predstavlja vrednosti injektabilnosti formulacija F483, F484 i F489. Podaci pokazuju da za identičnu injektabilnost i uporedivu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijama na bazi linearnog kopolimera. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0168] Slika 24 predstavlja vrednosti viskoziteta F483, F484 i F489. Podaci pokazuju da za sličnu viskoznosti i uporedivu molekulsku masu, formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijama na bazi linearnog kopolimera. Tabela 4 predstavlja detalje podataka o viskoznosti.

[0169] Slika 25 je grafikon koji prikazuje procenat kumulativnog oslobađanja meloksikama in vitro tokom vremena iz tri različite formulacije: Formulacija F485 (O) koja sadrži 22,00% P2R3,5 triblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 76,00% triacetina; formulacija F486 (□) koja sadrži 24,00% dP2R3 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 74,00% triacetina i formulacija F488 (V) koja sadrži 26,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 72,00% triacetina. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0170] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do sporije kinetike oslobađanja u poređenju sa formulacijama zasnovanim na linearnom kopolimeru sa uporedivom molekulskom masom. Formulacija F488 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od F485 i F486.

[0171] Slika 26 pokazuje procenat ukupnog in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz tri različite formulacije: Formulacija F389 (◊) koja sadrži 40,00% s4-P2R2 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO; formulacija F405 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F397 (V) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde, sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0172] Podaci pokazuju da povećanje dužine PLA lanca unutar kopolimera u obliku zvezde dovodi do modulacije kinetike oslobađanja u formulacijama sa istim sadržajem kopolimera. Formulacija F397 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od F405 i F389. Slično tome, formulacija F405 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od F389.

[0173] Slika 27 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: formulacije F389 (V) koja sadrži 40,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R2 sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. i formulacija F402 (△) koja sadrži 40,00% s4-P5R2 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0174] Podaci pokazuju da povećanje dužine PEG lanca unutar kopolimera u obliku zvezde sa fiksnim odnosom LA/EO dovodi do povećanja brzine oslobađanja za formulacije sa istim sadržajem kopolimera. Formulacija F389 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa F402.

[0175] Slika 28 predstavlja procenat kumulativnog oslobađanja meloksikama in vitro tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F405 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F451 (V) koja sadrži 47,00% s4-P2R3 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 2.00% aktivnog sastojka (API) i 51,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0176] Podaci pokazuju da povećanje sadržaja kopolimera u obliku zvezde smanjuje stopu oslobađanja. Zaista, formulacija F451 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa F405.

[0177] Slika 29 predstavlja procenat kumulativnog oslobađanja bupivakaina in vitro tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F413 (O) koja sadrži 40,00% triblok kopolimera P2R6 sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F414 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde sa 2% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0178] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde ispoljava sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijama zasnovanim na linearnom kopolimeru koje imaju uporedivu molekulsku masu. Zaista, formulacija F414 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijom F413.

[0179] Slika 30 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama, bupivakaina i tamsulozina tokom vremena iz tri različite formulacije: formulacija F414 (△) koja sadrži 40,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R6 sa 2,00% bupivakaina i 58,00% DMSO; formulacija F397 (O) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% meloksikama i 58,00% DMSO i formulacija F460 (V) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde i 2,00% tamnozina i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0180] Podaci pokazuju da je moguće postići dugotrajno produženo oslobađanje različitih API korišćenjem formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde opisanih u ovom pronalasku.

[0181] Slika 31 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz F397. Formulacija F397 (O) sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0182] Rezultati pokazuju da formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde dovodi do produženog oslobađanja leka do najmanje 6 meseci.

[0183] Slika 32 prikazuje procenat kumulativnog oslobađanja tamsulozina in vitro tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F463 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde sa 14,40% aktivnog sastojka (API) i 45,60% DMSO i formulacija F460 (V) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 2.00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0184] Rezultati pokazuju da formulacije na bazi kopolimera u obliku zvezde omogućavaju produženo oslobađanje sa dva različita punjenja API.

[0185] Slika 33 pokazuje brzinu oslobađanja meloksikama u mikrogramima po danu tokom vremena iz četiri različite formulacije: Formulacija F391 (O) koja sadrži 40,00% P2R3,5 triblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO; formulacija F449 (□) koja sadrži 45,00% dP2R3 diblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 53,00% DMSO; formulacija F451 (△) koja sadrži 47,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 51,00% DMSO i formulacija F397 (V) koja sadrži 40,00% s4-P2R60% kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

[0186] Rezultati pokazuju da formulacije na bazi kopolimera u obliku zvezde dovode do sporije kinetike oslobađanja u poređenju sa formulacijama zasnovanim na linearnim kopolimerima sa uporedivom molekulskom masom. Zaista, formulacije F451 i F397 pokazuju sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa F391 i F449.

[0187] Može se videti da formulacija F397 u obliku zvezde dovodi do najsporije brzine oslobađanja.

[0188] Slika 34 je grafikon koji prikazuje ukupnu koncentraciju aktivnog dela u plazmi izraženu u nanogramima po mililitru meloksikama tokom vremena iz četiri različite formulacije prikazane na Slici 33. Testovi oslobađanja in vivo su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 5, primer 7.

[0189] Rezultati pokazuju da, u skladu sa zapažanjima in vitro, formulacije zasnovane na kopolimerima u obliku zvezde pokazuju sporiju kinetiku oslobađanja in vivo u poređenju sa formulacijama na bazi linearnog kopolimera sa uporedivom molekulskom masom. Zaista, formulacije F451 i F397 pokazuju sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa F391 i F449.

[0190] Slično in vitro rezultatima, primećeno je da formulacija F397 u obliku zvezde dovodi do najsporije brzine oslobađanja.

[0191] Slika 35 predstavlja vrednosti injektabilnosti formulacija F391, F449, F451 i F397. Podaci pokazuju da za sličnu injektabilnost (oko 20N), formulacije na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuju sporiju kinetiku oslobađanja u poređenju sa formulacijama na bazi linearnih kopolimera. Tabela 3 predstavlja detalje podataka o injektabilnosti.

[0192] Slika 36 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja mlečne kiseline tokom vremena iz dve različite formulacije kao mera degradacije PEG-PLA kopolimera. Formulacija F496 (O) koja sadrži 40,00% P2R2 triblok kopolimera sa 2,00% tamsulozina i 58,00% DMSO i formulacija F497 (□) koja sadrži 40,00% s4-P2R2 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 2.00% tamsulozina i 58,00% DMSO. Kvantifikacija mlečne kiselice sprovedena prema primeru 4. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0193] Podaci pokazuju da formulacija F496 zasnovana na linearnom kopolimeru dovodi do konstantnog oslobađanja mlečne kiseline tokom vremenskog perioda. Formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde F497 dovodi do sporije kinetike oslobađanja mlečne kiseline od F496 tokom prvih 50 dana, a zatim se oslobađanje ubrzava do kraja proučavanog perioda.

[0194] Dakle, iznenađujuće, formulacija zasnovana na kopolimeru u obliku zvezde dovodi do ubrzane degradacije depoa u poređenju sa formulacijom zasnovanom linearnom kopolimeru.

[0195] Slika 37 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog in vitro kumulativnog oslobađanja mlečne kiseline tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F498 (O) koja sadrži 40,00% dP2R3 diblok kopolimera sa 2,00% tamsulozina i 58,00% DMSO i formulacija F499 (□) koja sadrži 40,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde i 2,00% tamsulozina sa 58,00% DMSO. Kvantifikacija mlečne kiselice sprovedena prema primeru 4. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0196] Podaci pokazuju da formulacija F498 zasnovana na linearnom kopolimeru dovodi do sporog, kvazi-konstantnog oslobađanja mlečne kiseline tokom prvih 90 dana, a zatim se oslobađanje ubrzava do kraja proučavanog perioda. Formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde F499 dovodi do sporije kinetike oslobađanja mlečne kiseline od F498 tokom prvih 50 dana, a zatim se oslobađanje ubrzava do kraja proučavanog perioda. Dakle, depoi formulacija na bazi kopolimera u obliku zvezde podležu ubrzanoj degradaciji depoa u poređenju sa depoima napravljenim od formulacija zasnovanih na linearnim kopolimerima.

[0197] Slika 38 prikazuje procenat kumulativnog oslobađanja meloksikama in vitro tokom vremena iz tri različite formulacije: Formulacija F389 (⊗) koja sadrži 40,00% s4-P2R2 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO, formulacija F401 (△) koja sadrži 20,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde i 2,00% AKTIVNOG SASTOJKA (api) i 58,00% DMSOs4-P2R2 kopolimer u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacijom F397 (◊) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0198] Rezultati pokazuju da mešavina dva kopolimera u obliku zvezde u kompoziciji formulacije dovodi do modulisanog ili poboljšanog profila oslobađanja.

[0199] Slika 39 pokazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz tri različite formulacije: formulacija F397 (O) koja sadrži 40,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R6 sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO , formulacija F402 (V) koja sadrži 40,00% s4-P5R2 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F404 (□) koja sadrži 20,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde i 20% S4-p5r2 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

Rezultati pokazuju da mešavina dva kopolimera u obliku zvezde u kompoziciji formulacije dovodi do modulisanog profila oslobađanja.

[0200] Slika 40 prikazuje procenat kumulativnog oslobađanja meloksikama in vitro tokom vremena iz tri različite formulacije: Formulacija F388 (◊) koja sadrži 40,00% P2R2 linearnog kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO, formulacija F389 (O) koja sadrži 40,00% s4-P2R2 zvezdastog kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F390 (□) koja sadrži 20,00% s4-P2R2 kopolimera u obliku zvezde i 20,00% P2R2 linearnog kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0201] Podaci pokazuju da mešavina linearnog kopolimera i kopolimera u obliku zvezde u kompoziciji formulacije može da dovede do modulisanog profila oslobađanja. Iznenađujuće, mešana formulacija kopolimera u obliku zvezde i linearnog kopolimera dovodi do optimizovanog profila oslobađanja u poređenju sa formulacijom na bazi kopolimera u obliku zvezde ili formulacijom na bazi linearnog kopolimera.

[0202] Slika 41 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja bupivakaina tokom vremena iz tri različite formulacije: formulacija F407 (△) koja sadrži 40,00% P2R2 linearnog kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO, formulacijA F408 (V) koji sadrži 40,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R2 sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F409 (⊗) koja sadrži 20,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R2 i 20% P2R2 linearnog kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0203] Podaci pokazuju da mešavina linearnog kopolimera i kopolimera u obliku zvezde u kompoziciji formulacije može da dovede do modulisanog profila oslobađanja. Iznenađujuće, mešana formulacija kopolimera u obliku zvezde i linearnog kopolimera dovodi do optimizovanog profila oslobađanja u poređenju sa formulacijom na bazi kopolimera u obliku zvezde ili formulacijom na bazi linearnog kopolimera.

[0204] Slika 42 pokazuje procenat kumulativnog oslobađanja meloksikama in vitro tokom vremena iz tri različite formulacije: Formulacija F388 (◊) koja sadrži 40,00% P2R2 linearnog kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO, formulacija F397 (O) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 zvezdastog kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO i formulacija F399 (□) koja sadrži 20,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde i 20,00% P2R2 linearnog kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1.

Podaci pokazuju da mešavina linearnog kopolimera i kopolimera u obliku zvezde u kompoziciji formulacije može da dovede do modulisanog profila oslobađanja.

[0205] Slika 43 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja empagliflozina tokom vremena iz tri različite formulacije: formulacija F135 (△) koja sadrži 20,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R3 sa 20,00% aktivnog sastojka (API) i 60,00% DMSO0, formulacija F136 (▼≡) koja sadrži 20,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R6 sa 20,00% aktivnog sastojka (API) i 60,00% DMSO i formulacija F137 (V) koja sadrži 30,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R6 sa 20,00 % aktivnog sastojka (API) i 50,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0206] Rezultati pokazuju da formulacije na bazi kopolimera u obliku zvezde pokazuju kinetiku produženog oslobađanja empagliflozina tokom vremena. Podaci pokazuju da modifikacija R odnosa izaziva modulaciju dobijenih profila oslobađanja. Zaista, formulacija F136 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F135. Podaci pokazuju da povećanje ukupnog sadržaja kopolimera vodi u modulaciju profila oslobađanja. F137 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F136.

[0207] Slika 44 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog in vitro kumulativnog oslobađanja tadalafila tokom vremena iz F47 i F48: Formulacija F47 (△) sadrži 25,00% s4-P2R6 kopolimera u obliku zvezde sa 20,00% aktivnog sastojka (API) i 55,00% DMSO. Formulacija F48 (V) sadrži 25,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 20,00% aktivnog sastojka (API) i 55,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 3, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0208] Podaci pokazuju da formulacija sa kopolimerom u obliku zvezde omogućava produženo oslobađanje tadalafila tokom vremena. Podaci pokazuju da modifikacija R odnosa izaziva modulaciju dobijenih profila oslobađanja. Zaista, formulacija F47 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F48.

[0209] Slika 45 je grafikon koji prikazuje procenat ukupnog in vitro kumulativnog oslobađanja streptavidina tokom vremena iz F149. Formulacija F149 (△) sadrži 28,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 1,50% aktivnog sastojka (API) i 70,50% Tripropionina. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 4, primer 3. Specifične formulacije blok kopolimera su navedene u tabeli 1 u nastavku.

[0210] Podaci pokazuju da formulacija sa kopolimerom u obliku zvezde omogućava produženo oslobađanje streptavidina tokom vremena.

[0211] Slika 46 je grafikon koji prikazuje ukupnu koncentraciju aktivnog dela u plazmi izraženu u nanogramima po mililitru tadalafila tokom vremena za F48 Formulacija F48 (V) sadrži 25,00% kopolimera u obliku zvezde s4-P2R3 sa 20,00% aktivnog sastojka (API) i 55,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vivo su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 5, primer 7.

[0212] Rezultati pokazuju da, u skladu sa zapažanjima in vitro, formulacija omogućava produženo oslobađanje tadalafila tokom vremena in vivo.

[0213] Slika 47 je grafikon koji prikazuje ukupnu koncentraciju aktivnog dela u plazmi izraženu u nanogramima po mililitru meloksikama tokom vremena za formulaciju F2. F2 (O) sadrži 20,00% s4-P2R3 kopolimerau obliku zvezde, 20,00% P2R2 triblok kopolimera sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 58,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vivo su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 5, primer 7.

[0214] Rezultati ukazuju da kombinacija kopolimera u obliku zvezde i linearnog kopolimera u formulaciji F2 vodi ka profilu odloženog oslobađanja meloksikama tokom vremena in vivo.

[0215] Slika 48 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja tenofovira tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F19 (△) koja sadrži 40,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 19,00% aktivnog sastojka (API) i 41,00% DMSO i formulacija F20 (<▼>≡) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 19.00% aktivnog sastojka (API) i 41,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 5, primer 3.

[0216] Rezultati pokazuju da formulacija sa kopolimerom u obliku zvezde omogućava produženo oslobađanje tenofovira tokom vremena. Podaci pokazuju da modifikacija R odnosa izaziva modulaciju dobijenih profila oslobađanja. Zaista, formulacija F20 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F19.

[0217] Slika 49 je grafikon koji prikazuje ukupnu koncentraciju aktivnog dela u plazmi izraženu u nanogramima po mililitru oktreotida tokom vremena za formulaciju F145. F145 (O) sadrži 28,00% s4-P2R3 kopolimerau obliku zvezde, 18,00% P1R4 triblok kopolimera sa 0,70% aktivnog sastojka (API) i 53,30% DMSO. Testovi oslobađanja in vivo su sprovedeni prema postavci 3 u tabeli 5, primer 7.

[0218] Rezultati ukazuju da kombinacija kopolimera u obliku zvezde i linearnog kopolimera u formulaciji F145 vodi ka profilu odloženog oslobađanja oktreotida tokom vremena in vivo.

[0219] Slika 50 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja tenofovira tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F29 (V) koja sadrži 40,00% s4-P2R3 kopolimera u obliku zvezde sa 0,10% aktivnog sastojka (API) i 59,90% DMSO i formulacija F30 (O) koja sadrži 40,00% s4-P2R6 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 0.10% aktivnog sastojka (API) i 59,90% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 6, primer 3.

[0220] Rezultati pokazuju da formulacija sa kopolimerom u obliku zvezde omogućava produženo oslobađanje liotironina tokom vremena. Podaci pokazuju da modifikacija R odnosa izaziva modulaciju dobijenih profila oslobađanja. Zaista, formulacija F29 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F30.

[0221] Slika 51 prikazuje procenat in vitro kumulativnog oslobađanja meloksikama tokom vremena iz dve različite formulacije: Formulacija F521 (V) koja sadrži 55,00% s3-P0.45R3 kopolimera u obliku zvezde sa 2,00% aktivnog sastojka (API) i 43,00% DMSO i formulacija F522 (□) koja sadrži 55,00% s3-P1 R3 aktivnog kopolimera u obliku zvezde 2.00% aktivnog sastojka (API) i 43,00% DMSO. Testovi oslobađanja in vitro su sprovedeni prema postavci 1 u tabeli 2, primer 3.

[0222] Rezultati pokazuju da povećanje dužine PEG lanca unutar kopolimera u obliku zvezde sa fiksnim odnosom LA/EO dovodi do modulisane brzine oslobađanja za formulacije sa istim sadržajem kopolimera. Zaista, formulacija F521 pokazuje sporiju kinetiku oslobađanja od formulacije F522.

PRIMERI

Primer 1:

Blok kopolimeri u obliku zvezde

[0223] U nastavku je navedena generička reakciona šema za dobijanje višestruko razgranatog PEG-PLA koji se koristi u farmaceutskoj kompoziciji pronalaska. Slova m i u opisuju broj jedinica koje se ponavljaju u svakom PEG i PLA bloku. Uzimajući u obzir sintetički put i eksperimentalne uslove, pretpostavlja se da su polimeri sa više krakova simetrični, a svaki krak pokazuje istu strukturu i sastav. Razumeće se da iako se u šemi 1 u nastavku koristi derivat PEG sa 4 kraka; analogna reakciona šema se može koristiti sa višestruko razgranatim PEG-om koji ima različit broj PEG krakova.

Šema 1

[0224] Višestruko-razgranati blok kopolimeri su sintetizovani polimerizacijom otvaranja prstena D,L-laktida iniciranom višestruko razgranatim polietrima koji se nazivaju višestruko razgranati PEG ili zvezdasti PEG (S.J. Buwalda et al., Influence of amide versus ester linkages on the properties of eight-armed PEG-PLA star block copolymer hydrogels, Biomacromolecules 11 (2010) 224-232). Star-PEG su komercijalno dostupni, na primer iz kreativnih PEG radova, na primer PEG-OH sa 4 kraka kao što je prikazano na šemi 1. Alternativno, višestruko razgranati PEG se može formirati reakcijom etilen oksida sa poliolom.

[0225] Katalizator (kao što je monomer/katalizator mol/mol je 10000) je zatim dodat u zvezdasti PEG na 80°C u reakcionom sudu i ostavljen da se meša sa makroinicijatorom pre dodavanja odgovarajuće količine D,L-laktida (količina monomera se određuje u zavisnosti od ciljanog R odnosa). Da bi se uklonila sva voda u sistemu, smeša je dalje sušena u nekoliko uzastopnih ciklusa vakuuma i azota. Reakciona smeša je zatim zagrejana i ostavljena da reaguje nekoliko sati (do potpune konverzije monomera). Na kraju reakcije polimerizacije, polimer se izvadi iz reakcionog suda i ostavi da se ohladi. Polimer se zatim dalje prečišćava da bi se uklonili svi neizreagovani monomeri, katalizatori i oligomeri. Da bi se to uradilo, smeša polimera se rastvori u odgovarajućem rastvaraču, naime acetonu, i ostavi da se rastvori preko noći. Rastvor polimera se zatim istaloži u ne-rastvaraču blok kopolimera (tj. etanolu). Ovaj korak se ponavlja nekoliko puta kako bi se osiguralo obnavljanje samo ciljanog polimera. Sakupljeni polimer se ostavi da se suši pod vakuumom dok se svi rastvarači ne ekstrahuju iz uzorka.

[0226] Blok kopolimeri u obliku zvezde su analizirani i okarakterisani nakon sinteze i prečišćavanja kako bi se osiguralo da dobijeni polimeri imaju ciljanu strukturu i sastav. Da bi se to uradilo, urađene su analize<1>H NMR u CDCl3 i GPC u hloroformu.

[0227]<1>H NMR je sprovela eksterna kompanija prema njihovoj standardnoj proceduri na spektrometru Brucker advance 300 MHz. Za sve<1>H NMR spektrograme, softver MestReNova je korišćen za integraciju pikova i njihove analize. Hemijski pomaci se odnose na δ = 7.26ppm vrednost rastvarača CDCl3.

[0228] Merenja gel-propusne hromatografije (GPC) su sprovedena na aparatu sa trostrukim detektorskim nizom (GPC-TDA) kompanije Malvern. Između 150 i 200 mg polimera je rastvoreno u 10 ml hloroforma (HPLC kvaliteta) preko noći pre nego što je stavljeno u bočicu od 1,5 ml za analizu sa zatvorenim krajem. Nakon određivanja vrednosti dn/dc za svaki polimer, 100 µl rastvora polimera je ubrizgano 3 puta u GPC sistem. Svaka replika je zatim odvojeno analizirana i integrisana. Gore navedene vrednosti Mn i indeksa polidisperznosti (PDI) odgovaraju srednjoj vrednosti utvrđenoj uzimajući u obzir sve injekcije.

Linearni blok kopolimeri

[0229] Linearni triblok kopolimeri u poređenju sa blok kopolimerima u obliku zvezde obično imaju formulu:

Av-Bw-Ax

pri čemu je A poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3.000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x.

[0230] Linearni diblok kopolimeri u poređenju sa blok kopolimerima u obliku zvezde obično imaju formulu:

Cy-Az

pri čemu je A poliestar a C je polietilen glikol sa zatvorenim krajem a y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3.000.

[0231] Tipično, linearni triblok kopolimeri u poređenju sa blok kopolimerima u obliku zvezde imaju formulu:

LAv-EOw-LAx

pri čemu su v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3.000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili v≠x.

[0232] Tipično, linearni diblok kopolimeri u poređenju sa blok kopolimerima u obliku zvezde imaju formulu:

m(EO)y-LAz

pri čemu su y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3.000.

[0233] Blok kopolimeri su sintetizovani prema metodi opisanoj u US Patentu br.6,350,812, uz manje modifikacije. Tipično, neophodna količina PEG (u triblok kopolimeru) ili metoksi-PEG (u diblok kopolimeru) je zagrevana na 80°C i sušena pod vakuumom 30 minuta u reaktorskom sudu. Dodati su D,L-laktid (koji odgovara ciljanom molarnom odnosu LA/EO) i katalizator (1/1000 količine laktida). Da bi se izbegla bilo kakva neželjena reakcija usled prisustva vode, reakciona smeša je prošla kroz dva kratka ciklusa vakuum/N2 ciklusa. Reakcija je zatim zagrevana na 130°C pod konstantnim protokom azota (0,2 bara). Kada je reakcija zaustavljena, blok kopolimer je ispušten iz posude i ostavljen da se ohladi. Dobijeni uzorak polimera je zatim rastvoren u acetonu pre taloženja u velikoj zapremini nerastvarača (odnos nerastvarač/rastvarač = 6-10) da bi se uklonio bilo koji neizreagovani monomer, katalizator ili oligomeri prisutni u uzorku. Ovaj proces prečišćavanja je ponovljen dva puta. Sakupljeni polimer je zatim ostavljen da se osuši pod vakuumom da bi se uklonili svi tragovi rastvarača i samo povratio ciljani polimer.

[0234] Dobijeni proizvod je okarakterisan<1>H NMR zbog njegovog sadržaja rezidualnog laktida i određivanja odnosa R.

[0235]<1>H NMR spektroskopija je izvedena korišćenjem spektrometra Brucker advance 300 MHz. Za sve<1>H NMR spektrograme, softver MestReNova je korišćen za integraciju pikova i njihove analize. Hemijski pomaci se odnose na δ = 7.26ppm vrednost rastvarača CDCl3.

[0236] Za određivanje R odnosa, koji opisuje odnos između jedinica mlečne kiseline u odnosu na jedinice etilen oksida (LA/EO), svi pikovi su odvojeno integrisani.

Intenzitet signala (integraciona vrednost) je direktno proporcionalan broju vodonika koji čini signal. Dakle, i da bi se odredio R odnos (LA/EO odnos), vrednosti integracije moraju biti homogene i reprezentativne za isti broj protona (npr. sve vrednosti signala su određene za 1H). Karakterističan pik PLA i jedan od PEG se zatim koristi za određivanje odnosa LA/EO. Ova metoda važi za molekulsku masu PEG iznad 1000 g/mol gde se signal dobijen za krajnje funkcije polimera može zanemariti.

Primer 2: Analiza frakcije kopolimera u obliku zvezde rastvorljive u vodi

[0237] Izvršeni su testovi rastvorljivosti u vodi da bi se odredila rastvorljiva frakcija kopolimera u obliku zvezde u vodi.

[0238] Analiza rastvorljivosti u vodi sastojala se od sledećih koraka:

Izmerene su prazne bočice od 20 ml (1). Izmereno je i dodato 500 mg kopolimera u odgovarajuću bočicu. U svaku bočicu dodato je 5 ml ultra čiste vode. nje vorteksom Izvršena su vizuelna posmatranja i snimljene su slike. Bočice (1) su zatim centrifugirane 10 minuta na 3000 o/min. Izmerena je staklena bočica od 10 ml (2). Supernatant (1) je prebačen u (2) i mase su zabeležene. Izmeren je vlažni kopolimer u (1). (1) i (2) su ostavljeni na -80°C preko noći. (1) i (2) su stavljeni u liofilizator na 22 sata. Bočice (1) i (2) su izmerene. Rastvorljivost u vodi je određena nakon sušenja i vaganja preostalog osušenog kopolimera. Količina rastvorenog kopolimera određena je kao razlika težine prazne bočice i liofilizovane. Analiza rastvorljivosti u vodi je izvršena u jednoj analizi.

[0239] Rezultati pokazuju vrednosti rastvorljivosti u vodi od 2,7 mg/ml, 1,7 mg/ml i 1,7 mg/ml za s4-P2R2, s4-P2R6 i s4-P5R4, respektivno.

Primer 3: Test oslobađanja in vitro

[0240] Detaljni postupak postavke 1:

50 mg formulacije koja sadrži meloksikam je dodato u 20 ml pufera u erlenmajerovu bocu. Korišćeni pufer je fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS) pH 7,4, koji se sastojao od 137 mM natrijum hlorida, 2,7 mM kalijum hlorida, 10 mM dinatrijum fosfata, 1,8 mM monokalijum fosfata i 0,1% natrijum azida. Nakon injektiranja, rastvarač je difundovao dalje od formulacije, a preostali polimer formira in situ depo u vodenom okruženju.

[0241] Zatvorene Erlenmajerove boce su održavane uz konstantno mućkanje na 180 o/min (aparat Unimak 1010, Heidolph) na 37°C. U unapred određenim vremenskim intervalima, 2 ml medijuma je sakupljeno i analizirano pomoću UPLC; ostatak medijuma je odbačen i 20 ml svežeg pufera je dodato u Erlenmajer. Uslovi potapanja su održavani tokom celog trajanja studije. Količina meloksikama oslobođenog iz formulacije izračunata je iz kalibracione krive gde se koncentracija meloksikama kreće između 0 i 160 µg/ml.

[0242] Meloksikam ugrađen u rastvor polimera je inkapsuliran u polimernu matricu tokom solidifikacije.

[0243] In vitro oslobađanje (IVR) je analizirano sledeći uzastopne korake detaljno opisane u nastavku:

Priprema formulacije:

[0244] U praznoj i tariranoj staklenoj bočici od 3 ml izmerene su potrebne količine kopolimera. Staklena bočica je ponovo tarirana. Tačna DMSO masa je dodata pomoću Pasterove pipete. Vehikulumi (kopolimer rastvarač) su zatim stavljeni na valjkasti mikser na sobnoj temperaturi (RT) tokom 6 do 7 sati do potpunog rastvaranja kopolimera. Staklene bočice su zatim tarirane i potrebna količina API je izmerena. Formulacije su zatim ostavljene preko noći na sobnoj temperaturi na valjkastom mikseru.

Početak IVR:

[0245] 50 µl formulacije je izvučeno iz odgovarajuće staklene bočice koja je prethodno vorteksirana u Codan špric od 0,5 ml. Špric je očišćen, tariran i formulacija je direktno ubrizgana iz šprica bez igle u staklenu bočicu od 50 ml koja sadrži 20 ml pufera za oslobađanje (PBS 1X). Kada je obavljena precipitacija i formiranje depoa, depo je odsečen iz šprica pomoću makaza. Špric je ponovo izmeren da bi se odredila tačna masa depoa.

[0246] Kada su svi depoi formirani, staklene bočice su stavljene na mešalicu na 37°C.

Uzorkovanje IVR i priprema uzoraka IVR za kvantifikaciju API

[0247] U svakoj željenoj vremenskoj tački, dovoljna količina pufera je povučena za analizu iz staklene bočice od 50 ml pre potpunog osvežavanja pufera.1 ml svakog uzorka je filtriran kroz hidrofilni filter od 0,2 µm u staklenu bočicu od 1 ml HPLC. Sadržaj API u oslobođenom puferu je određen korišćenjem UPLC.

[0248] Neki parametri, na primer masa formulacije, tip pufera ili zapremina pufera mogu se prilagoditi u zavisnosti od proučavanog API, njegove rastvorljivosti u različitim puferima i ciljane doze i trajanja oslobađanja. Podešavanje sa različitim parametrima je prikazano u tabeli 2 ispod.

[0249] Sve proučavane formulacije prestavljene su u Tabeli 1 u nastavku.

p p

Primer 4: Procena degradacije depoa

[0250] Procena degradacije depoa je sprovedena kvantifikacijom mlečne kiseline u puferu koji se koristi za IVR testove u svakoj vremenskoj tački uzorkovanja. Količina mlečne kiseline u medijumu je povezana sa razgradnjom PLA lanaca.

[0251] Prvo su uzorci hidrolizovani.500 µl oslobođenog medijuma je prebačeno u Eppendorf epruvetu od 1,5 ml. Dodato je 250 µl NaOH 5M. Eppendorf je postavljen 1 sat na 40°C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 250 µl HCl 5M.

[0252] Upotrebljeni materijal je bio komercijalni komplet pod nazivom "Megazyme L-lactic acid kit<®>" koji je komercijalno dostupan kod proizvođača Libios, Pontcharra-sur-Turdine, Francuska. Kvantifikacija mlečne kiseline je izvršena korišćenjem standardnog protokola bez ikakvih modifikacija.

Primer 5: Injektabilnost

[0253] Cilj ovog eksperimenta je bio da se proceni potencijalni uticaj korišćenja kopolimera u obliku zvezde na injektabilnost formulacija upoređivanjem vrednosti sa vrednostima formulacija sa analognim linearnim kopolimerima (uporedni primeri).

[0254] Analize injektabilnosti su obavljene korišćenjem teksturometra marke Lloyd Instruments FT plus prema proceduri opisanoj u nastavku:

Formulacije (kopolimer rastvoren u organskom rastvaraču) su mešane vorteksom 15 sekundi. 500 µl formulacije je povučeno korišćenjem Codan šprica od 1 ml bez igle. Vazdušni mehurići su uklonjeni da bi se izbegle bilo kakve smetnje tokom merenja injektabilnosti. Terumo igla od 23G 1" je zatim postavljena na špric, za vehikulume ili formulacije respektivno. Špric je stavljen na teksturometar. Brzina protoka je fiksirana na 1 ml/min. Brzina je fiksirana na 56,3 mm/min. Ubrizgavanje formulacije je počelo fiksnom brzinom. Uređaj za injektiranje (tj. špric igla) je promenjen za svaku repliku.

[0255] Prosečna sila u Njutnima (N) neophodna za injektiranje svake replike je izračunata korišćenjem softvera teksturometra. Koristeći gore opisanu postavku, pronalazači su definisali 20 N kao maksimalnu vrednost da bi se dobila formulacija koja se lako može injektirati ručno.

Primer 6: Analiza dinamičke viskoznosti

[0256] Analiza dinamičke viskoznosti je izvršena korišćenjem Anton Paar reometra opremljenog sistemom za merenje konusne ploče, sa sledećim analitičkim uslovima:

● Kontrolisana temperatura na 25°C

● Količina vehikuluma: 0,25 ml.

● Merni sistem: Konusna ploča prečnika 25 mm i ugla konusa od 1 stepena (CP25-1).

● Radni opseg: od 10 do 1000 mPa s

[0257] Formulacija je mešana vorteksom 10 sekundi pre analize.250 µl formulacije je stavljeno u centar termoregulisane merne ploče pomoću lopatice. Merni sistem je spušten i ostavljen je razmak od 0,051 mm između mernog sistema i merne ploče. Dvadeset i jedna tačka merenja viskoziteta određena je u okviru brzine smicanja od 10 do 1000 s<-1>(10 poena po dekadi). Podaci o viskoznosti odgovaraju onima izračunatim pri brzini smicanja od 100 s<-1>što je prosečna vrednost platoa krive. Analiza dinamičkog viskoziteta formulacije izvedena je u tri primerka.

Primer 7: Farmakokinetičko ispitivanje

Detaljni in vivo postupak postavke 1:

[0258] Nekoliko formulacija meloksikama je testirano u farmakokinetičkoj studiji na

Claims (25)

1. odraslim mužjacima pacova težine između 300 i 350 g. Lekovi koji sadrže 3,6 mg meloksikama su subkutano dati u interskapularnu oblast pacova pomoću Soft Ject<®>špriceva od 1 ml i 23G (1" 0,6k25 mm) Terumo<®>igala. Zapremine injektovane formulacije su fiksirane na 160 µl. Uzorci krvi su sakupljeni u EDTA epruvete u različitim vremenskim tačkama: T0,5h, T1h, T3h, T8h, T24h (1. dan), T48h (2. dan), T96h (4. dan), T168h (7. dan), T240h (10. dan), T336h (14. dan). Uzorci krvi su centrifugirani i zadržana je plazma iz svake vremenske tačke. Uzorci plazme su analizirani pomoću LC/MS/MS za kvantifikaciju sadržaja meloksikama. [0259] Neki parametri, na primer masa formulacije, životinjski model ili veličina igle mogu se prilagoditi u zavisnosti od proučavanog API, njegove predviđene medicinske upotrebe i ciljane doze i trajanja oslobađanja. Postavke sa različitim parametrima su redstavlene u tabeli 5 is od.

   Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koji sadrži: najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak i biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer koji se sastoji od najmanje tri poliestarska kraka pričvršćena za centralno jezgro koje sadrži polietar, pri čemu je višestruko razgranati kopolimer suštinski nerastvorljiv u vodenom rastvoru i može se dobiti reakcijom višestruko razgranatog polietra sa D,L-laktidom, a višestruko razgranati polietar je izveden iz poli(etilen glikola) (PEG) i poliola.
2. 2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je molekulska masa polietra 10 kDa ili manje, poželjno 5 kDa ili manje, 4 kDa ili manje, 3 kDa ili manje, ili 2 kDa ili manje, ili 1 kDa ili manje, ili 0,5 kDa ili manje.
3. 3. Farmaceutska kompozicija koji sadrži: sadrži najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak i biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer koji sadrži najmanje tri poliestarska kraka pričvršćena za centralno jezgro koje sadrži polietar, pri čemu se višestruki kopolimer dobija reakcijom višestruko razgranatog polietra sa D,L- laktidom, a višestruko razgranati polietar se može izvesti iz poli(etilen glikola) (PEG) i poliola, i naznačeno time što je molekulska masa polietra 10 kDa ili manje, poželjno 5 kDa ili manje, 4 kDa ili manje, 3 kDa ili manje, ili 2 kDa ili manje, ili 1 kDa ili manje, ili 0,5 kDa ili manje.
4. 4. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što je višestruko razgranati kopolimer suštinski nerastvorljiv u vodenom rastvoru.
5. 5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što višestruko razgranati kopolimer ima manje od 15 mg/ml, opciono manje od 10 mg/ml, manje od 5 g/ml, manje od 2 mg/ml ili manje od 1 mg/ ml rastvorljivosti u vodenom rastvoru, pri čemu se opciono rastvorljivost u vodi meri na 37°C.
6. 6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja je pogodna za formiranje in situ depoa.
7. 7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je višestruko razgranati kopolimer formule A(B)n pri čemu A predstavlja centralno jezgro i B predstavlja poliesterske krake i n je ceo broj od najmanje 3, pri čemu je opciono n najmanje 4, ili najmanje 6, ili najmanje 8, poželjno gde je n 4.
8. 8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što poliol sadrži najmanje tri hidroksilne grupe, pri čemu je opciono poliol ugljovodonik supstituisan sa najmanje tri hidroksilne grupe, opciono 3, 4, 5, 6 ili 8 hidroksil grupa, pri čemu opciono poliol dalje sadrži jednu ili više etarskih grupa.
9. 9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je poliol pentaeritritol (PE), dipentaeritritol (DPE), trimetilolpropan (TMP), glicerol, heksaglicerol, eritritol, ksilitol, di(trimetilolpropan) (diTMP), sorbitol ili inozitol.
10. 10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 9, naznačena time što svaka grana višestruko razgranatog polietra ima terminalnu reaktivnu grupu sposobnu da reaguje sa poliestrom ili monomerom ili njihovim prekursorom, pri čemu je opciono terminalna reaktivna grupa hidroksilna grupa.
11. 11. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 8 do 10, naznačena time što višestruko razgranati polietar ima formulu 1 ili formulu 2 ili formulu 3 ili formulu 4:

    pri čemu je m ceo broj između 2 i 150. R je H ili alkil ili PEG. Formula 1

    pri čemu je m ceo broj između 2 i 150, a p je 6. Formula 2

    pri čemu je m ceo broj između 2 i 150. Formula 3

    pri čemu je m ceo broj između 2 i 150. Formula 4
12. 12. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačena time što se višestruko razgranati kopolimer dobija polimerizacijom D,L-laktida sa otvaranjem prstena iniciranom višestruko razgranatim polietrom.
13. 13. Kompozicija prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što višestruko razgranati kopolimer ima formulu 5 ili formulu 6 ili formulu 7 ili formulu 8:

    gde je u ceo broj između 4 do 200 a m je ceo broj između 2 i 150 Formula 5

    gde je u ceo broj između 4 do 200 a m je ceo broj između 2 i 150, a p je 6. Formula 6

    gde je u ceo broj između 4 do 200 a m je ceo broj između 2 i 150. Formula 7

    gde je u ceo broj između 4 do 200 a m je ceo broj između 2 i 150 Formula 8
14. 14. Kompozicija prema patentnom zahtevu 13 naznačena time što višestruko razgranati kopolimer ima formulu 5, polietarsko jezgro ima molekulsku masu od 2 kDa i molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu je 2, 3 ili 6;
15. 15. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je broj ponavljajućih jedinica poliestera u svakom kraku nezavisno u opsegu od 4 do 200; i/ili pri čemu se molekulska težina polietra kreće od 0,5 kDa do 10 kDa, opciono 1 kDa do 10 kDa, poželjno 2 kDa do 10 kDa, ili poželjno 0,5 kDa do 2 kDa, ili najpoželjnije 2 kDa do 5 kDa; i/ili gde je molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema etilen oksidu višestruko razgranatog kopolimera u kompoziciji od 1 do 10, poželjno od 2 do 6.
16. 16. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži jedan ili više daljih biorazgradivih višestruko razgranatih kopolimera kao što je definisano u bilo kom prethodnom zahtevu, koja opciono sadrži prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer kao što je definisano u bilo kom prethodnom patentnom zahtevu i drugi različiti biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer kao što je definisan u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je opciono prvi biorazgradivi višestruko razgranati kopolimer prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %), a drugi biorazgradivi višegranati kopolimer je prisutan u količini od 15 do 25 (tež. %) ukupne kompozicije.
17. 17. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje sadrži biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu: Av-Bw-Ax naznačenu time što je A poliestar i B je polietilen glikol i v i x su broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 1 do 3.000 i w je broj ponavljajućih jedinica u rasponu od 3 do 300 i v=x ili ≠x; opciono pri čemu se masa lanca polietilen glikola kreće od 180 Da do 12 kDa ili od 194 Da do 12 kDa ili od 200 Da do 12 kDa ili od 100 Da do 4 kDa, poželjno od 1 kDa do 2 kDa; i/ili gde je molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida u triblok kopolimeru od 0,5 do 22,3, opciono od 0,5 do 10, poželjno od 0,5 do 3,5.
18. 18. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje sadrži biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu: Cy-Az naznačeno time što je A poliestar a C je polietilen glikol sa zatvorenim krajem i y i z su broj ponavljajućih jedinica sa y u rasponu od 2 do 250 i z u rasponu od 1 do 3000; opciono pri čemu je molekulska masa lanca polietilen glikola sa zatvorenim krajem u rasponu od 100 Da do 10 kDa ili od 164 Da do 2 kDa, poželjno od 1 kDa do 2 kDa; i/ili gde je molarni odnos estarske ponavljajuće jedinice prema ponavljajućoj jedinici etilen oksida u diblok kopolimeru od 0,8 do 15, opciono od 1 do 10.
19. 19. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 17 ili 18, naznačena time što je pomenuti poliestar A u triblok ili diblok kopolimeru izabran iz grupe polimlečne kiseline (PLA), poliglikolne kiseline, polikaprolaktona, polietilen adipata, polihidroksialkanoata, poli(ε-kaprolaktinol-kolaktica) (PCLA), poli(mlečne-ko-glikolne kiseline) (PLGA) i njihove smeše i opciono pri čemu je polietilen glikol sa zatvorenim krajem metoksi polietilen glikol.
20. 20. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv vehikulum, opciono naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiv vehikulum organski rastvarač, opciono pri čemu je organski rastvarač biokompatibilni organski rastvarač, opciono pri čemu je količina pomenutog nosača najmanje 25%, ili najmanje 35% (tež.%) ukupne kompozicije, opciono pri čemu je farmaceutski prihvatljiv nosač izabran iz grupe: benzil alkohol, benzil benzoat, dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil laktat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N-etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinon (NMP), pirolidon-2, tetraglikol, triacetin, tributionol, g trikopropionil, i njihove smeše.
21. 21. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je farmaceutski aktivni sastojak hidrofoban; i/ili je farmaceutski aktivni sastojak meloksikam, bupivakain, tamsulozin, oktreotid, tadalafil, empagliflozin, tenofovir, liotironin ili njihove kombinacije.
22. 22. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je najmanje jedan farmaceutski aktivni sastojak prisutan u količini od 0,05% do 60%, opciono od 0,05% do 40%, opciono od 0,05% do 30%, opciono od 0,05% do 10%, opciono od 0,05% do 7%, opciono od 0,05% do 2% (tež. %) ukupne kompozicije; i/ili pri čemu je kompozicija tečnost za injektiranje; i/ili gde je višestruko razgranati kopolimer prisutan u količini od 2% do 80%, opciono od 2% do 70%, opciono od 2% do 60%, opciono od 10% do 60%, opciono od 10% do 50%, opciono od 20% do 40%, opciono od 20% do 35%, opciono od 30% do 50% (tež. %) ukupne kompozicije; i/ili koja je kompozicija kao što je definisano u tabeli 1 ili tabeli 4; i/ili koja je pogodna za isporuku farmaceutski aktivnog sastojka ispitaniku najmanje 1 dan, opciono najmanje 3 dana, opciono najmanje 7 dana, opciono najmanje 30 dana, opciono najmanje 90 dana, opciono najmanje 1 godinu.
23. 23. Kompozicija kao što je definisana u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu kao medikament.
24. 24. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 22, gde pomenuti postupak obuhvata rastvaranje višestruko razgranatog kopolimera kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 22 u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu, a zatim dodavanje farmaceutski aktivnog sastojka u kompoziciju.
25. 25. Biorazgradivi depo koji se proizvodi ex vivo kontaktom kompozicije kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 22 sa vodenim medijumom, vodom ili telesnom tečnošću.