Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65132B1 - Sredstva za modulaciju transmembranskog regulatora cistične fibroze - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65132B1 - Sredstva za modulaciju transmembranskog regulatora cistične fibroze - Google Patents

Sredstva za modulaciju transmembranskog regulatora cistične fibroze

Info

Publication number
RS65132B1
RS65132B1 RS20240085A RSP20240085A RS65132B1 RS 65132 B1 RS65132 B1 RS 65132B1 RS 20240085 A RS20240085 A RS 20240085A RS P20240085 A RSP20240085 A RS P20240085A RS 65132 B1 RS65132 B1 RS 65132B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
prepared
pharmaceutically acceptable
reaction
iii
Prior art date
Application number
RS20240085A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruah Sara Sabina Hadida
Yoshihiro Ishihara
Paul Krenitsky
Jason Mccartney
Vito Melillo
Mark Thomas Miller
Alina Silina
Johnny Uy
Jinglan Zhou
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS65132B1 publication Critical patent/RS65132B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/25—Preparation of halogenated hydrocarbons by splitting-off hydrogen halides from halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/36—Halogenated alcohols the halogen not being fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/24—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by elimination of halogens, e.g. elimination of HCl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/115—Saturated ethers containing carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/184—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/24—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or derivatives thereof with a carbon-to-oxygen ether bond, e.g. acetal, tetrahydrofuran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/327—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by elimination of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/025—Silicon compounds without C-silicon linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava ima prioritet na osnovu privremene prijave US 62/828,699, podnete 3. aprila 2019. godine.
[0002] Pronalazak obezbeđuje modulatore regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze (CFTR), farmaceutske kompozicije koje sadrže modulatore, metode lečenja cistične fibroze (CF) i CFTR-posredovanih poremeć aja koji se sastoje od primene modulatora i procesa za pravljenje modulatora.
[0003] CF je recesivna genetska bolest koja pogađa oko 70.000 dece i odraslih širom sveta. Uprkos napretku u lečenju CF, ne postoji lek.
[0004] Kod pacijenata sa CF, mutacije u CFTR endogeno eksprimirane u respiratornom epitelu dovode do smanjene apikalne sekrecije anjona, uzrokujuć i neravnotežu u transportu jona i tečnosti. Nastalo smanjenje transporta anjona doprinosi poveć anom akumulaciji sluzi u plu ć ima i prate ć im mikrobnim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod pacijenata sa CF. Pored respiratorne bolesti, pacijenti sa CF obično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koji, ako se ne leče, dovode do smrti. Pored toga, već ina muškaraca sa CF je neplodna, a plodnost je smanjena među ženama sa CF.
[0005] Analiza sekvence CFTR gena je otkrila razne mutacije koje izazivaju bolesti (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863: 870; i Kerem, B-S i saradnici (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, BS i saradnici (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas je identifikovano više od 2000 mutacija u genu CF. CF mutacije su navedene u „Bazi podataka o mutacijama cistične fibroze“, koja se nalazi na http://www.genet.sickkids.on.ca/app. Najčešć a mutacija koja izaziva bolest je delecija fenilalanina na poziciji 508 CFTR aminokiselinske sekvence i obično se naziva mutacija F508del. Ova mutacija se javlja u približno 90% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa teškom bolešć u.
[0006] Brisanje ostatka 508 u CFTR sprečava pravilno savijanje nastalog proteina. Ovo rezultira nemoguć noš ć u mutantnog proteina da izađe iz endoplazmatskog retikuluma (ER) i da se prometuje do plazma membrane. Kao rezultat toga, broj CFTR kanala za transport anjona prisutnih u membrani je daleko manji nego što je primeć eno u ć elijama koje eksprimiraju CFTR divljeg tipa, tj. CFTR bez mutacija. Pored poreme ć enog transporta, mutacija dovodi do neispravnog gajtovanja kanala. Zajedno, smanjeni broj kanala u membrani i neispravna kapija dovode do smanjenog transporta anjona i tečnosti kroz epitel. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Kanali koji su defektni zbog F508del mutacije su i dalje funkcionalni, iako manje funkcionalni od CFTR kanala divljeg tipa. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk i Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored F508del, druge mutacije koje izazivaju bolest u CFTR-u koje dovode do neispravnog transporta, sinteze i/ili gajtovanja kanala mogu se regulisati naviše ili naniže da bi se promenila sekrecija anjona i modifikovala progresija i/ili težina bolesti.
[0007] CFTR je cAMP/ATP-posredovani anjonski kanal koji se eksprimuje u različitim tipovima ć elija, uključuju ć i apsorpcione i sekretorne epitelne ć elije, gde reguliše fluks anjona kroz membranu, kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U epitelnim ć elijama, normalno funkcionisanje CFTR-a je kritično za održavanje transporta elektrolita u celom telu, uključujuć i respiratorno i digestivno tkivo. CFTR se sastoji od približno 1480 aminokiselina koje kodiraju protein koji se sastoji od tandemskog ponavljanja transmembranskih domena, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih spirala i domen za vezivanje nukleotida. Dva transmembranska domena su povezana velikim, polarnim, regulatornim (R)-domenom sa višestrukim mestima fosforilacije koja regulišu aktivnost kanala i ć elijski transport.
[0008] Transport hlorida se odvija koordinisanom aktivnošć u ENaC i CFTR prisutnih na apikalnoj membrani i Na<+>-K<+>-ATP fazom pumpom i Cl-kanalima eksprimiranim na bazolateralnoj površini ć elije. Sekundarni aktivni transport hlorida sa luminalne strane dovodi do akumulacije intracelularnog hlorida, koji onda može pasivno napustiti ć eliju preko Clkanala, što rezultira vektorskim transportom. Raspored Na<+>/2Cl-/K<+>kotransportera, Na<+>-K<+>-AT<->fazom pumpe i bazolateralnih membranskih K<+>kanala na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordinišu lučenje hlorida preko CFTR na luminalnoj strani. Pošto se voda verovatno nikada sama po sebi ne transportuje aktivno, njen tok kroz epitel zavisi od malih transepitelijalnih osmotskih gradijenata generisanih velikim protokom natrijuma i hlorida.
[0009] Jedan broj CFTR modulirajuć ih jedinjenja je nedavno identifikovan. Međutim, jedinjenja koja mogu da leče ili smanje težinu CF i drugih CFTR-posredovanih bolesti, a posebno težih oblika ovih bolesti, i dalje su potrebni. WO 2019/018395 se odnosi na jedinjenje i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so(li) sadržano u farmaceutskoj kompoziciji i postupke za korišć enje istih za lečenje cistične fibroze. WO 2018/064632 se odnosi na jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, deuterisane derivate bilo kog od prethodno navedenih, i metabolite bilo kog od prethodno navedenih, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže iste, postupke lečenja cistične fibroze za korišć enje istih i postupke pravljenja istih. WO 2017/173274 se odnosi na jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje bolesti posredovanih CFTR, kao što je cistična fibroza, kao i na farmaceutske kompozicije, metode lečenja i njihove komplete. WO 2016/057572 se odnosi na jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje bolesti posredovanih CFTR, kao što je cistična fibroza, kao i na farmaceutske kompozicije, metode lečenja i njihove komplete.
[0010] Dakle, jedan aspekt pronalaska obezbeđuje CFTR modulirajuć e jedinjenje (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-ili-9-oksa-2<λ>6-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo [12.3.1.14,8] nonadeka1 (17), 4(19),5,714 (18),15-heksan-2,2,13-trion (Jedinjenje I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli i deuterovane derivate. Drugi naziv za Jedinjenje I je (R)-16-(2,6-dimetilfenil)-7-izobutil-6-(spiro[2.3]heksan-5-il)-9-oksa-3-tia-2,6- diaza-1(2,4)-pirimidina-4(1,3)-benzenaciklononafan-5-on 3,3-dioksid. Jedinjenje I se može prikazati kao da ima sledeć u strukturu:
[0011] Primeri deuteriranih derivata Jedinjenja I uključuju sledeć a jedinjenja:
[0012] Primeri soli Jedinjenja I i deuteriranih derivata Jedinjenja I uključuju soli kalijuma, natrijumove soli i kalcijumove soli.
[0013] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuterovanih derivata. U nekim realizacijama, kompozicije mogu dalje da sadrže najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak i/ili najmanje jedan nosač. Takođe su otkrivene metode lečenja CF-posredovane bolesti CFTR, koje se sastoje od primene najmanje jednog Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuterovanih derivata. U nekim realizacijama, postupak može opciono uključiti davanje jednog ili više dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka. U nekim realizacijama, dodatni aktivni farmaceutski sastojak(ci) je CFTR modulator. U nekim realizacijama, CFTR modulator se bira između CFTR potenciatora i CFTR korektora.
[0014] Pronalazak takođe pruža metode lečenja CF-posredovane bolesti CFTR, koje obuhvataju davanje pacijentu kome je to potrebno najmanje jednog od Jedinjenja I, deuteriranih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja izabranih od (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciklopropankarboksamid (Jedinjenje II):
N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje III):
N-(2-(terc-butil)-5-hidroksi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje III-d):
i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje IV):
i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja II, III, III-d i IV.
Definicije
[0015] Kako se ovde koristi, "deuterovani derivat" Jedinjenja I odnosi se na jedinjenje koje ima istu hemijsku strukturu kao Jedinjenje I, ali sa jednim ili više atoma vodonika zamenjenih atomom deuterijuma.
[0016] Kako se ovde koristi, "mutacije" se mogu odnositi na mutacije u CFTR genu ili CFTR proteinu. "Mutacija CFTR gena" se odnosi na mutaciju CFTR gena, a "mutacija CFTR proteina" se odnosi na mutaciju u CFTR proteinu. Generalno, genetski defekt ili mutacija, ili promena nukleotida u genu rezultira mutacijom u CFTR proteinu prevedenom iz tog gena, ili pomeranjem okvira.
[0017] Termin "F508del" se odnosi na mutantni CFTR protein kojem nedostaje aminokiselina fenilalanin na poziciji 508.
[0018] Kako se ovde koristi, pacijent koji je "homozigot" za određenu mutaciju gena ima istu mutaciju na oba alela.
[0019] Kako se ovde koristi, pacijent koji je "heterozigotan" za određenu mutaciju gena ima ovu mutaciju na jednom alelu i drugačiju mutaciju na drugom alelu.
[0020] Kako se ovde koristi, termin "modulator" se odnosi na jedinjenje koje poveć ava aktivnost biološkog jedinjenja kao što je protein. Na primer, CFTR modulator je jedinjenje koje poveć ava aktivnost CFTR. Pove ć anje aktivnosti koje je rezultat CFTR modulatora uključuje, ali nije ograničeno na jedinjenja koja koriguju, potenciraju, stabilizuju i/ili pojačavaju CFTR.
[0021] Kako se ovde koristi, termin "CFTR korektor" se odnosi na jedinjenje koje olakšava obradu i transport CFTR-a radi pove ć anja količine CFTR-a na površini ć elije. Jedinjenja I, II i IV, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i deuterovani derivati su CFTR korektori.
[0022] Kako se ovde koristi, termin "CFTR potenciator" se odnosi na jedinjenje koje poveć ava aktivnost kanala CFTR proteina koji se nalazi na površini ć elije, što dovodi do poboljšanog transporta jona. Jedinjenje III i III-d su CFTR potenciatori.
[0023] Kako se ovde koristi, termin "aktivni farmaceutski sastojak" ili "API" se odnosi na biološki aktivno jedinjenje.
[0024] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na oblik soli jedinjenja prema ovom pronalasku gde je so netoksična. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju one izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, S. M. Berge, et al. detaljno opisati farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharm. sci., 1977, 66, 1-19.
[0025] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su, na primer, one otkrivene u S. M. Berge, et al. J. Pharm. sci., 1977, 66, 1-19. Na primer, Tabela 1 tog članka daje sledeć e farmaceutski prihvatljive soli:
Tabela 1. Farmaceutski prihvatljive soli
[0026] Neograničavajuć i primeri farmaceutski prihvatljivih soli izvedenih iz odgovaraju ć ih kiselina obuhvataju: soli formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina ili perhlorna kiselina; soli formirane sa organskim kiselinama, kao što su sirć etna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jantarna kiselina ili malonska kiselina; i soli formirane korišć enjem drugih metoda koje se koriste u stanju tehnike, kao što je razmena jona. Neograničavaju ć i primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, doepdecil format, doepdecilglukonat glicerofosfat , glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalinsulfonat, nitrapalinsulfonat, nitrapalinsulfonat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocijanat, p-tolu-nesulfonat, undekanoat i valeratne soli. Neograničavajuć i primeri farmaceutski prihvatljivih soli izvedenih iz odgovarajuć ih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje osnovne grupe jedinjenja koja su ovde otkrivena, koja sadrže azot. Pogodni neograničavajuć i primeri soli alkalnih i zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum i magnezijum. Dalji neograničavajuć i primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju amonijum, kvaternarni amonijum i amin katjone formirane korišć enjem kontrajona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat. Drugi pogodni, neograničavajuć i primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju soli bezilata i glukozamina.
[0027] Kako se ovde koristi, izraz "amorfan" se odnosi na čvrsti materijal koji nema dalji poredak u položaju svojih molekula. Amorfne čvrste materije su generalno prehlađene tečnosti u kojima su molekuli raspoređeni na nasumičan način tako da nema dobro definisanog rasporeda, na primer, molekularnog rasporeda i reda dugog ranga. Amorfne čvrste materije su generalno izotropne, tj. pokazuju slična svojstva u svim pravcima i nemaju određene tačke topljenja. Na primer, amorfni materijal je čvrst materijal koji nema oštre karakteristične kristalne vrhove u svom uzorku difrakcije snage rendgenskih zraka (XRPD) (tj. nije kristalan kako je određeno XRPD). Umesto toga, jedan ili nekoliko širokih vrhova (npr. oreola) se pojavljuju u njegovom XRPD obrascu. Široki vrhovi su karakteristični za amorfnu čvrstu materiju. Videti, US 2004/0006237 za poređenje XRPD-a amorfnog materijala i kristalnog materijala.
[0028] Termini "pacijent" i "subjekat" se koriste naizmenično i odnose se na životinju, uključujuć i ljude.
[0029] Termini "efikasna doza" i "efikasna količina" se ovde koriste naizmenično i odnose se na onu količinu jedinjenja koja proizvodi željeni efekat zbog kojeg se daje (npr. poboljšanje CF ili simptom CF, ili smanjenje ozbiljnost CF ili simptom CF). Tačna količina efikasne doze zavisić e od svrhe tretmana, a stručnjak ć e je mo ć i utvrditi koriš ć enjem poznatih tehnika (videti, npr., Lloid (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
[0030] Kako se ovde koristi, termini "lečenje", "tretman" i slično generalno označavaju poboljšanje CF ili njegovih simptoma ili smanjenje težine CF ili njegovih simptoma, ili odlaganje početka CF ili njegovih simptoma, u predmetu. "Lečenje", kako se ovde koristi, uključuje, ali nije ograničeno na, sledeć e: pove ć an rast subjekta, pove ć anje telesne težine, smanjenje sluzi u pluć ima, poboljšanu funkciju pankreasa i/ili jetre, smanjenje infekcija grudnog koša i/ili smanjenje kašlja ili kratkog daha. Poboljšanja ili smanjenje težine bilo kog od ovih simptoma mogu se lako proceniti prema standardnim metodama i tehnikama poznatim u stanju tehnike.
[0031] Kako se ovde koristi, termin "u kombinaciji sa", kada se odnosi na dva ili više jedinjenja, agenasa ili dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka, označava davanje dva ili više jedinjenja, agenasa ili aktivnih farmaceutskih sastojaka pacijentu pre do, istovremeno ili naknadno jedno do drugog. U nekim realizacijama, metode pronalaska koriste davanje pacijentu kome je to potrebno najmanje jednog jedinjenja izabranog od Jedinjenja I, deuterisanih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I ili njegovih deuterisanih derivata, i mogu opciono da koriste davanje najmanje jednog jedinjenja odabranog od:
i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja II, III, III-d i IV.
[0032] Jedinjenje I, deuterovani derivati Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I ili njegovi deuterisani derivati mogu se nezavisno davati jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno, opciono u kombinaciji sa jednim ili više Jedinjenja II, III , III-d i IV, i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i deuterovanim derivatima. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I, i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, daju se jednom dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuteriranih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, se daje dva puta dnevno, opciono u kombinaciji sa jednim ili više Jedinjenja II, III, III -d, IV, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i deuterovanih derivata.
[0033] Stručnjak u ovoj oblasti bi prepoznao da, kada se otkrije količina "jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli", količina farmaceutski prihvatljivog oblika soli jedinjenja je količina ekvivalentna koncentraciji slobodne baze jedinjenja. Primeć eno je da su ovde otkrivene količine jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli zasnovane na njihovom obliku slobodne baze. Na primer, "10 mg najmanje jednog jedinjenja izabranog od Jedinjenja I i njegove farmaceutski prihvatljive soli' uključuje koncentraciju 10 mg Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I koja je ekvivalentna 10 mg Jedinjenja I.
[0034] U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuteriranih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, se daje u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim iz Jedinjenja II, deuterisanim derivatima Jedinjenja II, ili farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja II ili njegovih deuteriranih derivata.
[0035] U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuteriranih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, se daje u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim iz Jedinjenja III, deuterisanim derivatima Jedinjenja III, i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja III ili njegovih deuteriranih derivata. U nekim realizacijama, deuterovani derivat Jedinjenja III je Jedinjenje III-d.
[0036] U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuteriranih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, se daje u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim od Jedinjenja IV, deuteriranih derivata Jedinjenja IV i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja IV ili njegovih deuteriranih derivata.
[0037] U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuteriranih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, se daje u kombinaciji sa Jedinjenjem II ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili deuterisanim derivatom i najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja III, deuterovanih derivata Jedinjenja III, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim realizacijama, deuterovani derivat Jedinjenja III je Jedinjenje III-d.
[0038] U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz Jedinjenja I, i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I ili njegovih deuterovanih derivata, se primenjuje u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim iz Jedinjenja III, deuterisanim derivatima Jedinjenja III i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja IV, deuterovanih derivata Jedinjenja IV, i njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim realizacijama, deuterovani derivat Jedinjenja III je Jedinjenje III-d.
[0039] Bilo koje od Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuterovanih derivata, zajedno sa jednim ili više od Jedinjenja II, III, III-d i IV, i njihovim deuterisanim derivatima i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, mogu se kombinovati u jednu farmaceutsku kompoziciju ili odvojene farmaceutske kompozicije. Takve farmaceutske kompozicije se mogu davati jednom dnevno ili više puta dnevno, kao što je dva puta dnevno. U nekim realizacijama, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuterovanih derivata, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0040] U nekim realizacijama, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I, i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja II, deuterisanih derivata Jedinjenja II, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0041] U nekim realizacijama, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I ili njegovih deuterovanih derivata, najmanje jedno jedinjenje izabrano između Jedinjenja III, deuterovanih derivata Jedinjenja III, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim realizacijama, deuterovani derivat Jedinjenja III je Jedinjenje III-d.
[0042] U nekim realizacijama, pronalazak sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja IV, deuterisanih derivata Jedinjenja IV, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0043] U nekim realizacijama, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja I, deuterovanih derivata Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljivih soli Jedinjenja I ili njegovih deuteriranih derivata, (b) najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja II i njegovih farmaceutskih prihvatljivi soli, (c) najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja III, Jedinjenja III-d, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (d) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0044] U nekim realizacijama, pronalazak sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) u najmanjem Jedinjenje I, deuterisane derivate Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I ili njegovih deuterovanih derivata, (b) najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja III, Jedinjenja III-d, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, (c) najmanje jedno jedinjenje izabranoe od Jedinjenja IV i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (d) najmanje jedan farmaceutski prihvatlji nosač.
[0045] U bilo kojoj od napred opisanih varijanti ili u ovoj specifikaciji, farmaceutska so Jedinjenja I može biti kalijumova so. U bilo kojoj od napred opisanih varijanti ili kroz ovu specifikaciju, farmaceutska so Jedinjenja I može biti natrijumova so. U bilo kojoj od napred opisanih varijanti ili u ovoj specifikaciji, farmaceutska so Jedinjenja I može biti kalcijumova so.
[0046] U bilo kojoj od napred opisanih varijanti opisanih ili u celoj specifikaciji, deuterovani derivat Jedinjenja I se može izabrati između:
[0047] U nekim realizacijama, deuterovani derivat Jedinjenja I je Jedinjenje Ia ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, deuterovani derivat Jedinjenja I je Jedinjenje Ib ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, deuterovani derivat Jedinjenja I je Jedinjenje Ic ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, deuterovani derivat Jedinjenja I je Jedinjenje Id ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0048] Bilo koja od napred opisanih realizacija može da sadrži najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak. U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je CFTR modulator. U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je CFTR korektor. U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je CFTR potenciator.
[0049] U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je izabran između mukolitičkih agenasa, bronhodijalatora, antibiotika, antiinfektivnih sredstava i antiinflamatornih agenasa.
[0050] Kao što je napred opisano, ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu sadržati najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač se može izabrati između pomoć nih sredstava i nosača. Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, kako se ovde koristi, uključuje bilo koji i sve rastvarače, razblaživače, druge tečnosti, sredstva za disperziju, pomoć na sredstva za suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje, agense za emulgovanje, konzervanse, čvrste veziva i maziva, surfaktante, dezintegrante i punioce koji odgovaraju određenom željenom obliku doze. Remington: Nauka i praksa farmacije, 21. izdanje, 2005, ur. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, ur. J. Swarbrick i J. C. Boilan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York otkrivaju različite nosače koji se koriste u formulisanju farmaceutskih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni nosač nije kompatibilan sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, kao što je stvaranje bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili druge štetne interakcije sa bilo kojom drugom komponentom(ama) farmaceutske kompozicije, smatra se da je njegova upotreba unutar obima ovog pronalaska. Neograničavajuć i primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, izmenjivače jona, aluminijum okside, aluminijum stearate, lecitine, serumske proteine (kao što je albumin humanog seruma), puferske supstance (kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina i kalijum sorbat), delimične mešavine glicerida zasić enih biljnih masnih kiselina, vode, soli i elektrolita (kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid i soli cinka), koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilicijum pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilenpolioksipropilen, blok polimeri, vunena mast, šeć eri (kao što su laktoza, glukoza i saharoza), skrobovi (kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob), celuloza i njeni derivati (kao što je natrijum karboksi, metilcel karboksi, celuloza celuloza i celulozni acetat), tragakant u prahu, slad, želatin, talk, ekscipijenti (kao što su kakao puter i voskovi supozitorija), ulja (kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje ), glikoli (kao što su propilen glikol i polietilen glikol), estri (kao što su etil oleat i etil laurat), agar, puferska sredstva (kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid), alginska kiselina, voda bez pirogena, izotonični fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, etil alkohol, rastvori fosfatnog pufera, netoksična kompatibilna maziva (kao što je magnezijum stearat), surfaktanti (kao što je natrijum lauril sulfat), sredstva za bojenje, agensi za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome, agensi za mirisanje, konzervansi i antioksidansi.
[0051] Takođe ć e biti cenjeno da se farmaceutska kompozicija ovog pronalaska, uključuju ć i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koju od prethodno opisanih kombinacija, može koristiti u kombinovanim terapijama; odnosno, kompozicije se mogu davati istovremeno sa, pre ili posle najmanje jednog(ih) aktivnog(ih) farmaceutskog(ih) sastojka(a) ili medicinskog(ih) postupka(a). Farmaceutske kompozicije koje sadrže Jedinjenje I, deuterisane derivate Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I ili njegove deuterisane derivate, i opciono uključuju bilo koju od napred opisanih kombinacija, mogu se koristiti za lečenje CF.
[0052] Bilo koja pogodna farmaceutska kompozicija poznata u stanju tehnike se može koristiti za Jedinjenje I, deuterisane derivate Jedinjenja I i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja I ili njegove deuterisane derivate, Jedinjenje II, Jedinjenje III, Jedinjenje III-d, Jedinjenje IV, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Neki primeri farmaceutskih kompozicija za Jedinjenje II i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se nać i u WO 2011/119984, WO 2014/014841 i WO 2015/160787. Neki primeri farmaceutskih kompozicija za Jedinjenje III i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se nać i u WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/02772013/WO139. Neki primeri farmaceutskih kompozicija za Jedinjenje III-d i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se nać i u WO 2017/053455 i WO 2018/080591. Neki primeri farmaceutskih kompozicija za Jedinjenje IV i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se nać i u WO 2010/037066, WO 2011/127241, WO 2013/112804 i WO 2014/071122.
[0053] U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije su tablete. U nekim realizacijama, tablete su pogodne za oralnu primenu.
[0054] Ove kombinacije su korisne za lečenje CF uzrokovane mutacijom CFTR gena.
[0055] CFTR mutacija može uticati na CFTR količinu, tj. na broj CFTR kanala na površini ć elije, ili može uticati na CFTR funkciju, tj., funkcionalnu sposobnost svakog kanala da se otvara i transportuje jone. Mutacije koje utiču na količinu CFTR uključuju mutacije koje uzrokuju defektnu sintezu (defekt klase I), mutacije koje uzrokuju defektnu obradu i transport (defekt klase II), mutacije koje uzrokuju smanjenu sintezu CFTR (defekt klase V) i mutacije koje smanjuju stabilnu površinu CFTR (defekt klase VI). Mutacije koje utiču na funkciju CFTR uključuju mutacije koje uzrokuju defektno gajting (defekt klase III) i mutacije koje uzrokuju defektnu provodljivost (defekt klase IV). Neke CFTR mutacije pokazuju karakteristike više klasa.
[0056] U nekim realizacijama, ovde su otkriveni postupci za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje CF kod pacijenta koji se sastoje od primene efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deuterovanog derivata bilo kog od prethodno navedenih; ili farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska za pacijenta, kao što je čovek, pri čemu pacijent ima CF. U nekim realizacijama, pacijent ima genotip F508del/minimalne funkcije (MF), genotip F508del/F508del (homozigot za mutaciju F508del), genotip F508del/gating ili genotip F508del/rezidualne funkcije (RF). U nekim realizacijama, pacijent je heterozigot za F508del mutaciju.
[0057] Kako se ovde koristi, "mutacije minimalne funkcije (MF)" odnose se na mutacije gena CFTR povezane sa minimalnom funkcijom CFTR (malo ili bez funkcionisanja CFTR proteina) i uključuju, na primer, mutacije povezane sa ozbiljnim defektima u sposobnosti CFTR kanala za otvaranje i zatvaranje (poznato kao defektno gajting kanala ili „mutacije gajta“); mutacije povezane sa teškim defektima u ć elijskoj obradi CFTR i njegovom isporukom na površinu ć elije; povezane mutacije bez (ili minimalne) CFTR sinteze; i mutacije povezane sa ozbiljnim defektima u provodljivosti kanala.
[0058] U nekim realizacijama, pacijent ima mutaciju F508del na jednom alelu i mutaciju na drugom alelu izabranom iz Tabele 2.
[0059] U nekim realizacijama, kompozicije koje su ovde opisane su korisne za lečenje ili smanjenje težine CF kod pacijenata sa određenim genotipovima koji pokazuju rezidualnu aktivnost CFTR.
[0060] U nekim realizacijama, ovde opisane kompozicije su korisne za lečenje, smanjenje težine ili simptomatsko lečenje CF kod pacijenata u okviru određenih kliničkih fenotipova, npr. blagi do umereni klinički fenotip koji tipično korelira sa količinom preostale CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji pokazuju insuficijenciju pankreasa.
[0061] U nekim realizacijama, kompozicije koje su ovde opisane su korisne za lečenje, smanjenje težine ili simptomatsko lečenje pacijenata sa dijagnozom pankreasne insuficijencije, idiopatskog pankreatitisa i urođenog bilateralnog odsustva semenovoda ili blage bolesti pluć a, pri čemu pacijent pokazuje zaostalu aktivnost CFTR.
[0062] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak se odnosi na metod poveć anja ili indukcije aktivnosti anjonskih kanala in vitro ili in vivo, koji obuhvata dovođenje u kontakt kanala sa kompozicijom koja je ovde opisana. U nekim realizacijama, anjonski kanal je hloridni ili bikarbonatni kanal. U nekim realizacijama, anjonski kanal je hloridni kanal.
[0063] Tačna količina potrebne farmaceutske kompozicije ć e varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine bolesti, određenog agensa, načina njegovog davanja i slično. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti formulisana u obliku jedinične doze radi lakše primene i uniformnosti doziranja. Izraz "oblik jedinične doze" kako se ovde koristi odnosi se na fizički diskretnu jedinicu agensa prikladnu za pacijenta koji se leči. Podrazumeva se, međutim, da ć e o ukupnoj dnevnoj upotrebi jedinjenja i kompozicija iz ovog pronalaska odlučivati postupajući lekar u okviru stručne medicinske procene. Specifični nivo efektivne doze za svakog određenog pacijenta ili organizma zavisić e od niza faktora uključuju ć i poreme ć aj koji se leči i ozbiljnost poreme ć aja; aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja; specifičanu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishrana pacijenta; vreme primene, način primene i brzina izlučivanja specifičnog upotrebljenog jedinjenja; trajanje lečenja; lekove koji se koriste u kombinaciji ili zajedno sa specifičnim upotrebljenim jedinjenjem, i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj struci.
[0064] U nekim realizacijama, pronalazak je takođe usmeren na metode tretmana korišć enjem izotopom obeleženih derivata napred navedenih jedinjenja, koji imaju iste strukture kao što je ovde opisano, osim što je jedan ili više atoma u njima zamenjeno atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja atoma koji se obično javlja u prirodi (označen izotopom). Primeri izotopa koji su komercijalno dostupni i pogodni za pronalazak uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, respektivno.
[0065] Jedinjenja i soli obeležena izotopom mogu se koristiti na brojne korisne načine. Oni mogu biti pogodni za lekove i/ili različite vrste testova, kao što su testovi distribucije supstratnog tkiva. Na primer, jedinjenja obeležena tricijumom (<3>H) i/ili ugljenikom-14 (<14>C) su posebno korisna za različite tipove testova, kao što su testovi distribucije tkiva supstrata, zbog relativno jednostavne pripreme i odlične detekcije. Na primer, one koje su obeležene deuterijumom (<2>H) su terapeutski korisne sa potencijalnim terapeutskim prednostima u odnosu na jedinjenja koja nisu obeležena sa<2>H. Generalno, jedinjenja i soli obeležena deuterijumom (<2>H) mogu imati već u metaboličku stabilnost u poređenju sa onima koji nisu obeleženi izotopom zahvaljujuć i kinetičkom izotopskom efektu opisanom u nastavku. Već a metabolička stabilnost se direktno prevodi u produženi poluživot in vivo ili niže doze, što bi se moglo poželjeti. Jedinjenja i soli obeležena izotopom se obično mogu pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u šemama sinteze i povezanom opisu, u delu primera i u delu za pripremu u ovom tekstu, zamenjujuć i reaktant koji nije obeležen izotopom sa lako dostupnim reaktantom obeleženim izotopom.
[0066] U nekim realizacijama, jedinjenja i soli obeležena izotopom su obeležena deuterijumom ((<2>H)-obeležena). U nekim specifičnim realizacijama, jedinjenja i soli obeležena izotopom su obeležena deuterijumom, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika u njima zamenjeno deuterijumom. U hemijskim strukturama, deuterijum je predstavljen kao "<2>H" ili "D".
[0067] Jedinjenja i soli obeležena deuterijumom mogu manipulisati oksidativnim metabolizmom jedinjenja tako što način primarnog kinetičkog izotopskog efekta. Primarni kinetički izotopski efekat je promena brzine hemijske reakcije koja je rezultat razmene izotopskih jezgara, što je zauzvrat uzrokovano promenom energija osnovnog stanja neophodnog za formiranje kovalentne veze nakon ove izotopske razmene. Razmena težeg izotopa obično dovodi do smanjenja energije osnovnog stanja za hemijsku vezu i na taj način uzrokuje smanjenje kidanja veze koja ograničava brzinu. Ako se prekid veze dogodi u ili u blizini regiona duž koordinate višeproizvodne reakcije, odnosi distribucije proizvoda mogu se značajno promeniti. Za objašnjenje: ako je deuterijum vezan za atom ugljenika na neizmenljivoj poziciji, tipične su razlike u brzini od kM/kD= 2-7. Za dalju diskusiju, videti S. L. Harbeson i R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417; i T.G. Gant „Upotreba deuterijuma u otkrivanju lekova: ostavljajuć i etiketu u leku“ J. Med. Chem.2014, 57, 3595-3611.
[0068] U jedinjenjima ovog pronalaska, svaki atom koji nije posebno označen kao određeni izotop treba da predstavlja bilo koji stabilni izotop tog atoma. Osim ako nije drugačije navedeno, kada je pozicija označena specifično kao "H" ili "vodonik", smatra se da pozicija ima vodonik u svom prirodnom izotopskom sastavu.
[0069] Koncentracija izotopa(a) (npr. deuterijuma) inkorporiranih u jedinjenja i soli obeležena izotopom prema pronalasku može biti definisana faktorom obogać ivanja izotopom. Termin "faktor oboga ć ivanja izotopom" kako se ovde koristi označava odnos između izotopskog izobilja i prirodnog izobilja određenog izotopa. U nekim realizacijama, ako je supstituent u jedinjenju prema pronalasku označen kao deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogać ivanja izotopom za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5 % inkorporacije deuterijuma na svakom naznačenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60 % inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67,5 % inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75 % inkorporacije deuterijuma), najmanje 5500 (82,5 % inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90 % inkorporacije deuterijuma), najmanje 33 (39 % inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466,7 (97 % inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma), ili najmanje 6633,3 (99,5% inkorporacije deuterijuma).
[0070] Prilikom otkrivanja i razvoja terapeutskih agenasa, stručnjak u ovoj oblasti pokušava da optimizuje farmakokinetičke parametre uz zadržavanje poželjnih in vitro osobina. Može se razumno pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa lošim farmakokinetičkim profilima podložna oksidativnom metabolizmu.
[0071] Stručnjak u ovoj oblasti razume da deuteracija jednog ili više metabolički labilnih pozicija na jedinjenju ili aktivnom metabolitu može dovesti do poboljšanja jednog ili više superiornih svojstava DMPK uz održavanje biološke aktivnosti, u poređenju sa odgovarajuć im analozima vodonika. Vrhunska svojstva ili svojstva DMPK mogu imati uticaj na izloženost, poluvreme, klirens, metabolizam i/ili čak potrebe za hranom za optimalnu apsorpciju leka. Deuteracija takođe može da promeni metabolizam na drugim nedeuterisanim pozicijama deuterisanog jedinjenja.
[0072] Pronalazak opisuje proces za pripremu Jedinjenja I, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 8:
sa Jedinjenjem 3:
i bazu i sredstvo za spajanje za proizvodnju Jedinjenja I.
[0073] U nekim realizacijama, baza je natrijum terc-butoksid.
[0074] U nekim realizacijama, sredstvo za spajanje je HATU.
[0075] Pronalazak pruža alternativni postupak za pripremu Jedinjenja I, koji obuhvata:
a) reakcija Jedinjenja 8 i Jedinjenja 3 sa bazom i naknadni tretman sa HCl da bi se dobilo Jedinjenje 9:
b) reagovanje Jedinjenja 9 sa bazom i sredstvom za kuplovanje da bi se dobilo Jedinjenje I.
[0076] U nekim realizacijama, baza koraka a) je natrijum terc-butoksid.
[0077] U nekim realizacijama, baza je iz koraka b) trietilamin.
[0078] U nekim realizacijama, sredstvo za spajanje je HATU.
[0079] Pronalazak dalje pruža proces za pripremu Jedinjenja 8, koji obuhvata:
a) Jedinjenje 7 koje reaguje:
sa metil 3-hlorosulfonilbenzoatom i prvom bazom, naknadni tretman sa drugom bazom, nakon čega sledi tretiranje reakcione smeše kiselinom da bi se dobilo Jedinjenje 8.
[0080] U nekim realizacijama, prva baza je litijum terc-amoksid.
[0081] U nekim realizacijama, druga baza je natrijum hidroksid.
[0082] U nekim realizacijama, kiselina je HCl.
[0083] Pronalazak dalje pruža proces za pripremu Jedinjenja 7, koji obuhvata tretman jedinjenja 7·HCl:
sa bazom za proizvodnju Jedinjenja 7.
[0084] U nekim realizacijama, baza je natrijum hidroksid.
[0085] Pronalazak dalje pruža proces za pripremu jedinjenja 7·HCl, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 6:
sa HCl da bi se dobilo Jedinjenje 7·HCl.
[0086] Pronalazak dalje opisuje proces za pripremu Jedinjenja 6, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 5:
sa 2,6-dimetilfenilbornom kiselinom, katalizatorom prelaznog metala i bazom za proizvodnju Jedinjenja 6.
[0087] U nekim realizacijama, katalizator prelaznog metala je Pd(dppf)Cl2.
[0088] U nekim realizacijama, baza je cezijum karbonat.
[0089] Pronalazak dalje pruža proces za pripremu Jedinjenja 5, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 4:
sa Boc2O i bazom za proizvodnju Jedinjenja 5.
[0090] U nekim realizacijama, baza je DMAP.
[0091] Pronalazak dalje pruža proces za pripremu Jedinjenja 3:
koji obuhvata:
a) Jedinjenje 1 koje reaguje:
sa Jedinjenjem 2:
i redukcionim agensom za proizvodnju Jedinjenja 3.
[0092] U nekim realizacijama, redukciono sredstvo je NaBH(OAc)3.
[0093] Pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu Jedinjenja Ia, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 20:
sa bazom i sredstvom za uparivanje da bi se dobilo Jedinjenje Ia.
[0094] U nekim realizacijama, baza je DIEA.
[0095] U nekim realizacijama, sredstvo za uparivanje je HATU.
[0096] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 20, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 19:
i Jedinjenja 17:
sa redukcionim agensom za proizvodnju Jedinjenja 20.
[0097] U nekim realizacijama, redukcioni agens je NaBH(OAc)3.
[0098] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 19, koji uključuje reagovanje Jedinjenja 18:
sa HCl da bi se dobilo Jedinjenje 19.
[0099] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 18, koji obuhvata:
a) reakciju Jedinjenja 8:
sa Jedinjenjem 1:
i baze i
b) reagovanje proizvoda iz koraka a) sa Boc2O da bi se dobilo Jedinjenje 18.
[0100] U nekim realizacijama, baza je natrijum terc-butoksid.
[0101] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 17, koji uključuje reagovanje Jedinjenja 16:
sa oksidantom za proizvodnju Jedinjenja 17.
[0102] U nekim realizacijama, oksidant je CrO3/piridin.
[0103] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 16, koji uključuje reagovanje Jedinjenja 15:
sa H2i katalizatorom prelaznog metala za proizvodnju Jedinjenja 16.
[0104] U nekim realizacijama, katalizator prelaznog metala je paladijum na ugljeniku.
[0105] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 15, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 14:
sa redukcionim agensom za proizvodnju Jedinjenja 15.
[0106] U nekim realizacijama, redukciono sredstvo je Zn.
[0107] Pronalazak dalje opisuje postupak za dobijanje Jedinjenja 14, koji obuhvata
a) reakciju Jedinjenja 13:
sa sulfonil hloridom i bazom, i
b) reagovanje proizvoda iz koraka a) sa izvorom jodida da bi se dobilo Jedinjenje 14.
[0108] U nekim realizacijama, sulfonil hlorid je metansulfonil hlorid.
[0109] U nekim realizacijama, izvor jodida je natrijum jodid.
[0110] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 13, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 12:
sa redukcionim agensom za proizvodnju Jedinjenja 13.
[0111] U nekim realizacijama, redukcioni agens je LiAlD4.
[0112] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 12, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 11:
sa dialkilmalonatom i bazom za proizvodnju Jedinjenja 12.
[0113] U nekim realizacijama, dialkilmalonat je diizopropil propandioat.
[0114] U nekim realizacijama, baza je natrijum hidrid.
[0115] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 11, koji obuhvata konverziju Jedinjenja 10:
u Jedinjenje 11.
[0116] U nekim realizacijama, konverzija Jedinjenja 10 u Jedinjenje 11 se izvodi sa CBr4i PPh3.
[0117] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja Ib, koji uključuje reagovanje Jedinjenja 22:
sa bazom i sredstvom za uparivanje da bi se dobilo Jedinjenje Ib.
[0118] U nekim realizacijama, baza je DIEA.
[0119] U nekim realizacijama, sredstvo za uparivanje je HATU.
[0120] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 22, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 19 sa Jedinjenjem 21:
i redukcionim agensom za proizvodnju Jedinjenja 22.
[0121] U nekim realizacijama, redukcioni agens je NaBD3CN.
[0122] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 21, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 2 sa bazom i izvorom deuterijuma za proizvodnju Jedinjenja 21.
[0123] U nekim realizacijama, baza je kalijum karbonat.
[0124] U nekim realizacijama, izvor deuterijuma je D2O.
[0125] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja Ic, koji uključuje reagovanje Jedinjenja 23:
sa bazom agensa za uparivanje za proizvodnju Jedinjenja Ic.
[0126] U nekim realizacijama, baza je DIEA.
[0127] U nekim realizacijama, agens za uparivanje je HATU.
[0128] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu 23, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 19 sa Jedinjenjem 2 i redukcioni agens za proizvodnju Jedinjenja 23.
[0129] U nekim realizacijama, redukcioni agens je NaBD3CN.
[0130] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja Id:
koji sadrži reakciju Jedinjenja 35:
sa bazom i agensom za uparivanje da bi se dobilo Jedinjenje Id.
[0131] U nekim realizacijama, baza je DIEA.
[0132] U nekim realizacijama, agens za uparivanje je COMU.
[0133] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 35, koji obuhvata reakciju Jedinjenja 34:
sa Jedinjenjem 3·HCl:
i bazu za proizvodnju Jedinjenja 35.
[0135] u nekim realizacijama, baza je natrijum terc-butoksid.
[0135] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 34, koji obuhvata reakciju Jedinjenja 33:
sa bazom za proizvodnju Jedinjenja 34.
[0136] U nekim realizacijama, baza je natrijum hidroksid.
[0137] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 33, koji obuhvata reakciju Jedinjenja 32:
sa metil 3-hlorosulfonilbenzoatom i bazom da se dobije Jedinjenje 33.
[0138] U nekim realizacijama, baza je litijum terc-amoksid.
[0139] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 32, koji uključuje reakciju Jedinjenja 31:
sa kiselinom za proizvodnju Jedinjenja 32.
[0140] U nekim realizacijama, kiselina je HCl.
[0141] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 31, koji uključuje reakciju Jedinjenja 5:
sa Jedinjenjem 30:
i katalizatorom prelaznog metala i bazom za proizvodnju Jedinjenja 31.
[0142] U nekim realizacijama, baza je cezijum karbonat.
[0143] U nekim realizacijama, katalizator prelaznog metala je Pd(dppf)Cl2.
[0144] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu 30, koji obuhvata
a) konverziju Jedinjenja 29:
u derivat aril magnezijum jodida,
b) reagovanje proizvoda iz koraka a) sa trialkil boratom, i
c) reagovanje proizvoda iz koraka b) sa kiselinom da bi se dobilo Jedinjenje 30.
[0145] U nekim realizacijama, korak a) se izvodi sa Mg i I2.
[0146] U nekim realizacijama, trialkil borat je trimetil borat.
[0147] U nekim realizacijama, kiselina je HCl.
[0148] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 29, koji obuhvata reakciju Jedinjenja 28:
sa redukcionim agensom za proizvodnju Jedinjenja 29.
[0149] U nekim realizacijama, redukciono sredstvo je LiAlD4.
[0150] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 28, koji obuhvata konverziju Jedinjenja 27:
u Jedinjenje 28.
[0151] U nekim realizacijama, konverzija Jedinjenja 27 u Jedinjenje 28 se izvodi sa CBr4i PPh3.
[0152] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 27, koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 26:
sa redukcionim agensom za proizvodnju Jedinjenja 27.
[0153] U nekim realizacijama, redukcioni agens je LiAlD4.
[0154] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 26, koji obuhvata reakciju Jedinjenja 25:
sa bazom i agensom za alkilovanje da bi se dobilo Jedinjenje 26.
[0155] U nekim realizacijama, baza je kalijum karbonat.
[0156] U nekim realizacijama, agens za alkilovanje je jodometan.
[0157] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 25, koji obuhvata reakciju Jedinjenja 24:
sa oksidansom za proizvodnju Jedinjenja 25.
[0158] U nekim realizacijama, oksidans je kalijum permanganat.
[0159] Pronalazak dalje opisuje postupak za pripremu Jedinjenja 3·HCl, koji obuhvata tretiranje Jedinjenja 3 sa HCl za proizvodnju Jedinjenja 3·HCl.
[0160] Primeri izvođenja pronalaska uključuju:
1. Jedinjenje odabrano od Jedinjenja I:
deuterisanih derivata Jedinjenja I, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje iz realizacije 1, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje I.
3. Jedinjenje iz realizacije 1, pri čemu je deuterovani derivat Jedinjenja I izabran od:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenje iz realizacije 1 ili 2, pri čemu je Jedinjenje kalijumova so.
5. Jedinjenje iz realizacije 1 ili 2, pri čemu je Jedinjenje natrijumova so.
6. Jedinjenje iz realizacije 1 ili 2, pri čemu je Jedinjenje kalcijumova so.
7. Postupak za lečenje poremeć aja posredovanog CFTR-om, koji obuhvata davanje efikasne količine Jedinjenja bilo kog od oblika od 1 do 6 pacijentu kome je to potrebno.
8. Metod iz realizacije 7, pri čemu je poremeć aj posredovan CFTR CF.
9. Metod iz realizacije 7, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Metod prema bilo kojoj od realizacija od 7 do 9, koji dalje obuhvata davanje jednog ili više Jedinjenja izabranih od:
i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja II, III, III-d i IV.
11. Metod iz realizacije 10, koji obuhvata primenu Jedinjenja I i Jedinjenja III ili Jedinjenja III-d.
12. Metod iz realizacije 10, koji obuhvata primenu Jedinjenja I, Jedinjenja II i Jedinjenja III ili Jedinjenja III-d.
13. Postupak za pripremu Jedinjenja I, koji obuhvata reakciju Jedinjenja 8:
sa Jedinjenjem 3:
za proizvodnju Jedinjenja I.
14. Postupak za pripremu Jedinjenja I, koji sadrži:
a) reakciju Jedinjenja 8 sa Jedinjenjem 3, i naknadni tretman sa HCl da bi se dobilo Jedinjenje 9:
i
b) konverziju Jedinjenja 9 u Jedinjenje I.
15. Postupak iz realizacije 13 ili 14, pri čemu je Jedinjenje 8 pripremljeno
a) reakcijom Jedinjenja 7:
sa metil 3-hlorosulfonilbenzoatom i prvom bazom,
b) tretmanom sa drugom bazom, i
c) tretiranjem reakcione smeše sa HCl da bi se dobilo Jedinjenje 8.
16. Postupak iz realizacije 15, pri čemu je Jedinjenje 7 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 7·HCl:
u jedinjenje 7.
17. Postupak realizacije 16, pri čemu je jedinjenje 7·HCl pripremljeno konverzijom Jedinjenja 6:
u Jedinjenje 7·HCl.
18. Postupak iz realizacije 17, pri čemu je Jedinjenje 6 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 5:
sa 2,6-dimetilfenilbornom kiselinom da bi se dobilo Jedinjenje 6.
19. Postupak iz realizacije 18, pri čemu je Jedinjenje 5 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 4:
u Jedinjenje 5.
20. Postupak iz realizacije 13 ili 14, pri čemu se Jedinjenje 3:
se dobija reakcijom Jedinjenja 1:
sa Jedinjenjem 2:
za proizvodnju Jedinjenja 3.
21. Postupak za pripremu Jedinjenja Ia, koji obuhvata konverziju Jedinjenja 20:
u Jedinjenje Ia.
22. Postupak iz realizacije 21, pri čemu je Jedinjenje 20 proizvedeno reakcijom Jedinjenja 19:
i jedinjenja 17:
za proizvodnju Jedinjenja 20.
23. Postupak iz realizacije 22, pri čemu je Jedinjenje 19 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 18:
u Jedinjenje 19.
24. Postupak iz realizacije 23, pri čemu je Jedinjenje 18 pripremljeno pomoć u
a) reakcije Jedinjenja 8 sa Jedinjenjem 1:
b) pretvaranjem proizvoda iz koraka a) u Jedinjenje 18.
25. Postupak iz realizacije 22, pri čemu je Jedinjenje 17 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 16:
u Jedinjenje 17.
26. Postupak iz realizacije 25, pri čemu je Jedinjenje 16 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 15:
u Jedinjenje 16.
27. Postupak iz realizacije 26, pri čemu je Jedinjenje 15 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 14:
u Jedinjenje 15.
28. Postupak iz realizacije 27, pri čemu je Jedinjenje 14 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 13:
u Jedinjenje 14.
29. Postupak iz realizacije 28, pri čemu je Jedinjenje 13 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 12:
u Jedinjenje 13.
30. Postupak iz realizacije 29, pri čemu je Jedinjenje 12 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 11:
sa diizopropil propandioatom da bi se formiralo Jedinjenje 12.
31. Postupak iz realizacije 30, pri čemu je Jedinjenje 11 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 10:
u Jedinjenje 11.
32. Postupak za pripremu Jedinjenja Ib, koji obuhvata konverziju Jedinjenja 22:
u Jedinjenje Ib.
33. Postupak iz realizacije 32, pri čemu je Jedinjenje 22 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 19 sa Jedinjenjem 21:
za proizvodnju Jedinjenja 22.
34. Postupak iz realizacije 33, pri čemu je Jedinjenje 21 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 2 u Jedinjenje 21.
35. Postupak za dobijanje Jedinjenja Ic, koji obuhvata konverziju Jedinjenja 23:
u Jedinjenje Ic.
36. Postupak iz realizacije 35, pri čemu je Jedinjenje 23 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 19 sa Jedinjenjem 2
za proizvodnju Jedinjenja 23.
37. Postupak iz za pripremu Jedinjenja Id:
koji obuhvata konverziju Jedinjenja 35:
u Jedinjenje Id.
38. Postupak iz realizacije 37, pri čemu je Jedinjenje 35 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 34:
sa jedinjenjem 3·HCl:
za proizvodnju Jedinjenja 35.
39. Postupak iz realizacije 38, pri čemu je Jedinjenje 34 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 33:
u Jedinjenje 34.
40. Postupak iz realizacije 39, pri čemu je Jedinjenje 33 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 32:
sa metil 3-hlorosulfonilbenzoatom da bi se dobilo Jedinjenje 33.
41. Postupak iz realizacije 40, pri čemu je Jedinjenje 32 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 31:
u Jedinjenje 32.
42. Postupak iz realizacije 41, pri čemu je Jedinjenje 31 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 5:
sa Jedinjenjem 30:
za proizvodnju Jedinjenja 31.
43. Postupak iz realizacije 42, pri čemu je Jedinjenje 30 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 29:
u Jedinjenje 30.
44. Postupak iz realizacije 43, pri čemu je Jedinjenje 29 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 28:
u Jedinjenje 29.
45. Postupak iz realizacije 44, pri čemu je Jedinjenje 28 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 27:
u Jedinjenje 28.
46. Postupak iz realizacije 45, pri čemu je Jedinjenje 27 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 26:
u Jedinjenje 27.
47. Postupak iz realizacije 46, pri čemu je Jedinjenje 26 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 25:
u Jedinjenje 26.
48. Postupak iz realizacije 47, pri čemu je Jedinjenje 25 pripremljeno konverzijom Jedinjenja 24:
u Jedinjenje 25.
49. Postupak iz realizacije 38, pri čemu se Jedinjenje 3·HCl priprema tretiranjem Jedinjenja 3 sa HCl da proizvede Jedinjenje 3·HCl.
Primeri
Skrać enice
[0161]
Boc anhidrid ((Boc)2O): di-terc-butil dikarbonat
DCM: dihlorometan
DIEA (DIPEA): N,N-diizopropiletilamin
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
HATU: 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
COMU: (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat
MeOH: metanol
THF: tetrahidrofuran
EtOAc: etil acetat
Pd(dppf)Cl2: [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)
MeTHF: 2-metiltetrahidrofuran
Opšte UPLC/HPLC analitičke metode
[0162] LC metod A: Analitička reverzna faza UPLC koristeć i Acquity UPLC BEH C18kolonu (50 X 2,1 mm, 1,7 µm čestica) koju je napravio Waters (pn: 186002350), i dvostruki gradijent od 1-99% mobilne faze B preko 3.0 min. Mobilna faza A = H2O (0,05 % CF3CO2H). Mobilna faza B = CH3CN (0,035 % CF3CO2H). Brzina protoka = 1,2 mL/min, zapremina ubrizgavanja = 1,5 µL i temperatura kolone = 60 °C.
[0163] LC metod B: Merck Millipore Chromolith SpeedROD Cis kolona (50 X 4,6 mm) i dvostruki gradijent od 5 - 100% mobilne faze B tokom 6 min. Mobilna faza A = voda (0,1 % CF3CO2H). Mobilna faza B = acetonitril (0,1 % CF3CO2H).
[0164] LC metod C: Merck Millipore Chromolith SpeedROD Cis kolona (50 X 4,6 mm) i dvostruki gradijent od 5 - 100% mobilne faze B tokom 12 min. Mobilna faza A = voda (0,1 % CF3CO2H). Mobilna faza B = acetonitril (0,1 % CF3CO2H). Primer 1: Sinteza (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-trion (Jedinjenje I) Sinteza (2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentan-1-ola(3)
[0165]
[0166] Smeša spiro [2.3]heksan-5-ona (100 g, 1.040 mol) i (2R)-2-amino-4-metil-pentan-1-ola (123.5 g, 1.054 mol) u dihloroetanu (DCE) (1.5 L) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. U smešu je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (228 g, 1.076 mol) u porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa HCl (1.1 L 2 M, 2.200 mol) dok pH nije bio ~1. Vodena faza je odvojena, a organska faza ekstrahovana sa HCl (600 mL 2 M, 1.200 mol). Organska faza je odvojena, a vodeni sloj je bazifikovan sa NaOH (550 g 50 % tež/tež, 6,875 mol) dajuć i rastvor na ~ pH 12. Smeša je ekstrahovana 2X sa EtOAc (1 L) i kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (150 mL), osušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo (2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentan-1-ol (160,7 g , 78%) kao bistro ulje. Koristi se bez daljeg prečišć avanja. ESI-MS m/z izrač. 197,17796, nađeno 198,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,54 minuta (LC metod A).
Sinteza terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-(4,6-dihloro-pirimidin-2-il)karbamata (5)
[0167]
[0168] U rastvor 4,6-dihloropirimidin-2-amina (300 g, 1.829 mol) u DCM (2.1 L) je dodat (Boc)2O (838 g, 3.840 mol), a zatim DMAP (5.6 g, 45.84). mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Dodato je DMAP (5,6 g, 45,84 mmol) i reakcija je nastavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Smeša je razblažena vodom (2.1 L) i organska faza je odvojena. Organska faza je isprana vodom (2,1 L), 2,1 L slanog rastvora, osušena preko MgS04, filtrirana preko celita i koncentrovana in vacuo dajuć i svetlo narandžasto ulje koje je imalo mulj u suspenziji. Smeša je razblažena sa ~500 mL heptana i filtrirana korišć enjem M filtera. Precipitat (početni materijal) je ispran sa 250 mL heptana. Filtrat je koncentrovan in vacuo dajuć i gusto narandžasto ulje koje je zasejano čvrstim materijalom iz prethodnog eksperimenta i kristalizovano stajanjem, da bi se dobio terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-(4,6-dihloropirimidin-2-il)karbamat (645 g, 97%) kao svetlo narandžasta tvrda čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 1,44 (s, 18 H). ESI-MS m/z izrač.363,07526, nađeno 364,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,12 minuta (LC metod A).
Sinteza terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-[4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]karbamata (6)
[0169]
[0170] Svi rastvarači su degazirani pre upotrebe. U suspenziju terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-(4,6-dihloropirimidin-2-il)karbamata (88 g, 241,6 mmol) i (2,6-dimetilfenil)borne kiseline (približno 36,24 g, 241. mmol) dodaju se Cs2CO3 (približno 196,8 g, 604,0 mmol) u DME (704 mL) i voda (176 mL). Dodat je Pd(dppf)Cl2 (približno 8,839 g, 12,08 mmol) i smeša je snažno mešana pod N2 na 80 °C (refluks) tokom 1 h (nije ostao početni materijal). Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (704 mL). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa EtOAc (704 mL). Organska faza je isprana sa 700 mL slanog rastvora, osušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografisan na koloni od 1500 g silika gela eluiranjem sa 0-30% EtOAc/heksanima. Frakcije proizvoda (eluirane sa 15% EtOAc) su kombinovane i koncentrovane in vacuo dajuć i terc-butil N-tercbutoksikarbonil-N-[4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]karbamat ( 81,3 g, 78%) kao bistro ulje, koje je kristalisalo stajanjem. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,38 ( s, 18H). ESI-MS m/z izrač.433,17682, nađeno 434,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,32 minuta (LC metod A).
Sinteza 4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (hidrohloridna so) (7·HCl)
[0171]
[0172] terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-[4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]karbamat (514,8 g, 915,9 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (4 L) . Dodat je hlorovodonik u p-dioksanu (1 L, 4 mol) i smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog je sakupljen vakuum filtracijom i osušen u vakuumu da bi se dobio 4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-amin hidrohlorid (213,5 g, 64%) kao bela čvrsta supstanca (213,5 g, 82%) ).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,45-6,91 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 2,08 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač. 233.072, nađeno 234.1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,1 minuta (LC metoda C).
Sinteza 4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (7)
[0173]
[0174] 4-Hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-amin (hidrohloridna so) (166 g, 614,5 mmol) i 4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2- amin (Hidrohloridna so) (30 g, 111.0 mmol) su suspendovani u DCM (2.5 L), tretirani sa NaOH (725 mL 1 M, 725.0 mmol) i mešani na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je prebačena u levak za odvajanje i ostavljena da stoji preko noć i. DCM faza je odvojena, a vodena faza sa nerastvorljivim materijalom je ekstrahovana još dva puta sa DCM (2 X 500 ml). Kombinovane smeđe DCM faze su mešane sa magnezijum sulfatom i ugljem 1 h, filtrirane i žuti rastvor je koncentrovan do zapremine od ~500 mL. Rastvor je bio razblažen heptanom (750 mL) i DCM je uklonjen pod sniženim pritiskom na 60 °C da bi se dobila kremasta suspenzija. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, filtrirana, isprana hladnim heptanom i osušena da se dobije 4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-amin (157 g, 91%) u obliku čvrste kreme.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 - 7,14 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,06 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač. 233,07198, nađeno 234,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,45 minuta (LC metod A).
Sinteza 3-[[4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (8)
[0175]
[0176] 4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-amin (235 g, 985,5 mmol) rastvoren je u MeTHF (2,3 L) i hlađen u ledenom kupatilu uz mešanje i azot. U hladni rastvor je dodat metil 3-hlorosulfonilbenzoat (347 g, 1,479 mol) u jednoj porciji (izgleda malo endotermno), a u hladni bledo žuti rastvor rastvor 2-metil-butan-2-ola (litijumova so) (875 mL 3,1 M, 2,712 mol) (u heptanu) je dodavan kap po kap tokom 1,25 h (egzotermno, unutrašnja temperatura od 0 °C do 10 °C). Ledeno kupatilo je uklonjeno i zelenkasti rastvor je mešan 4 h na sobnoj temperaturi. U zelenkasti rastvor je dodat hladan HCl (2 L od 1,5 M, 3,000 mol), faze su razdvojene i organska faza je jednom isprana vodom (1L) i jednom slanom vodom (500 mL). Vodene faze su ponovo ekstrahovane jednom sa MeTHF (350 mL) i organske faze su kombinovane. Ovaj žuti MeTHF rastvor metil 3-[[4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzoata (ESI-MS m/z kalc.431,07065, pronađeno 432,0 (M+1) ; vreme zadržavanja: 1,81 minuta) je tretiran sa NaOH (2,3 L 2 M, 4,600 mol) i mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Faze su razdvojene i NaOH faza je isprana dva puta sa MeTHF (2 X 500 mL), a kombinovane organske faze su jednom ekstrahovane sa 2M NaOH (1 X 250 mL).
[0177] Kombinovane NaOH faze su kombinovane, mešane u ledenom kupatilu i polako zakiseljene dodavanjem HCl (416 mL 36 % tež/tež, 4.929 mol) uz održavanje unutrašnje temperature između 10 i 20 °C. Na kraju dodavanja (pH ~5-6) konačni pH je podešen na 2-3 dodavanjem čvrste limunske kiseline. Formirana žuta lepljiva suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i da bi se dobila kremasta hrskava suspenzija. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa puno vode i usisana tokom 3 h. Čvrsta supstanca je sušena pod sniženim pritiskom uz curenje azota na 45-50 °C tokom 120 h. 3-[[4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzoeva kiselina (395 g, 96%) je izolovana kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (s, 1H), 12,46 (s, 1H), 8,48 - 8,39 (m, 1H), 8,25 - 8,15 (m, 1H), 8,15 - 8,1H (m ), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,31 (s, IH), 7,28 - 7,18 (m, IH), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,84 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač.417.055, nađeno 418.0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,56 minuta. (LC metod A).
Sinteza (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]-nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-trion (Jedinjenje I)
[0178]
[0179] (2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentan-1-ol (1,42 g, 7,197 mmol), 3-[[4-hloro-6-(2, 6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzoeva kiselina (3,077 g, 7,209 mmol) i natrijum terc-butoksid (2,731 g, 28,42 mmol) su kombinovani u THF (25 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 1 h (blaga egzotermna). Posle 1 h, reakciona smeša je dodata u kapima u mešani rastvor HATU (5,436 g, 14,30 mmol) u DMF (50 mL). Reakcija je mešana dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je uparena do ulja. Dobijeno ulje je podeljeno između etil acetata (100 mL) i 1M rastvora HCl (100 mL). Organski slojevi su odvojeni, isprani sa dodatnim 1M HCl (100 mL), zatim slanim rastvorom (100 mL). Organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata i upareni.
[0180] Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-80% etil acetata u heksanu da bi se dobio amorfni (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7 ,14(18), 15-heksan-2,2,13-trion (1,73 g, 42%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 1H) ), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 10,6, 4,2 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 4,23 (p , J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 2,23 - 1,83 (m, 8H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,30 (s, 1H), 2,23 - 1,83 (m, 8H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,30 (s, 1H), J = 8,5 Hz, 1H). ), 1,20 - 1,10 (m, IH), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,56 - 0,41 (m, 4H), 0,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.560,2457, nađeno 561,4 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,01 minuta (LC metod A).
Alternativna sinteza Jedinjenja I
Sinteza 3-[[4-(2,6-dimetilfenil)-6-[(2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino) pentoksi]pirimidin-2-il]sulfamoil] benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (9)
[0181]
[0182] U rastvor (2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentan-1-ola (52,26 g, 264,9 mmol) i 3-[[4-hloro-6 -(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzoeve kiseline (103 g, 242,8 mmol) u MeTHF (700 mL) je dodat natrijum tercbutoksid (93,4 g, 971,9 mmol) u porcijama održavajuć i reakciju na temperaturi <40°C. Dodavanje je egzotermno i reakciona temperatura je kontrolisana korišć enjem kupatila sa ledom i vodom i brzinom dodavanja baze. Reakcija je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem HCl (1,2 L 1 M, 1,200 mol) i mešana 5 min. Smeša je prebačena u levak za odvajanje korišć enjem MeTHF. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa 250 mL MeTHF. Kombinovane organske faze su isprane sa 500 mL slanog rastvora, osušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Svetlo žuta čvrsta supstanca je razmuć ena sa EtOAc (200 mL) i mešana 1 h. Čvrsta supstanca je sakupljena korišć enjem M i isprana 3X sa 10 mL EtOAc. Belobela čvrsta supstanca je osušena na vazduhu i sušena u vakuumu 20 h da bi se dobio 3-[[4-(2,6-dimetilfenil)-6-[(2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan- 5-ilamino)pentoksi]pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (120 g, 76%). ESI-MS m/z izrač.
578,2563, nađeno 579,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,02 minuta. (LC metod A).
Sinteza (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5, 12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-trion (Jedinjenje I)
[0183]
[0184] 3-[[4-(2,6-dimetilfenil)-6-[(2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentoksi]pirimidin-2-il]sulfamoil] benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (4.41 g, 7.169 mmol) i HATU (2.80 g, 7.364 mmol) su kombinovani u DMF (100 mL) i dodat je trietilamin (3.0 mL, 21.52 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Reakciona smeša je sipana u mešani rastvor vode (150 mL) i HCl (35 mL 1 M, 35,00 mmol). Smeša je mešana 20 min i rezultujuć a bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu (100 mL) i isprana sa 1M HCl (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), zatim osušena preko natrijum sulfata i uparena. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-70% etil acetata u heksanu da bi se dobio amorfni (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8] nonadeka-1(17),4(19),5,7, 14(18), 15-heksan-2,2,13-trion (2,94 g, 73%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (široki s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 10,7, 4,2 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 4,23 ( p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 - 3,65 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 2,21 -1,84 (m, 8H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,36 - 1,2 m, 1H), 1,21 - 1,10 (m, IH), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,55 - 0,41 (m, 4H), 0,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.560,2457, nađeno 561,5 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,02 minuta (LC metod A).
[0185] Soli Jedinjenja I su pripremljene prema sledeć im primerima.
Primer 2: Sinteza kalijumove soli Jedinjenja I
[0186]
[0187] (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-trion (2 g , 3,448 mmol) je rastvoreno u metanolu (20 mL) i polako tretirano sa KOH (6,896 mL od 0,5 M, 3,448 mmol) (u metanolu) uz mešanje. Bistri rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h, uparen da bi se dobilo staklo i sušen u kuć nom vakuumu uz curenje azota na 50-55 °C tokom 16 h da bi se dobio amorfni (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)- 11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heks-an-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]-nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-trion(kalijum jon) (2,033 g, 98%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 ( d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,09 (dd, J = 10,5, 4,3 Hz, 1H), 4,17 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,88 (dk, J = 11,1, 7,3, 5,5 Hz, 1H), 3,28 (dt, J = 14,5, 9,3 Hz, 2H), 2,07 (dt, J = 24,5, 9,2 Hz, 2H), (s, 6H), 1,58 (ddd, J = 14,0, 10,9, 2,8 Hz, 1H), 1,29 (ddt, J = 13,3, 6,9, 2,8 Hz, 1H), 1,17 (ddd, J = 13,7, 10,9 Hz, 10,6 Hz, 1H), 1,58 (ddd, J = 14,0, 10,9, 2,8 Hz, 1H), , 1H), 0,71 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,52 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 2H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Primer 3: Sinteza natrijumove soli Jedinjenja I
[0188]
[0189] (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18), 15-heksan-2,2,13-trion (2 g , 3,448 mmol) je suspendovan u vodi (25 mL) i polako tretiran sa NaOH (3,448 mL 1 M, 3,448 mmol) uz mešanje. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1,25 h da bi se dobio zamuć en rastvor. Zamu ć eni rastvor je pročiš ć en kroz špric filter (0,2 mm) i bistri bezbojni filtrat je liofilizovan dva dana da bi se dobio amorfni (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12 -{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-trion (natrijumova so) (2 g, 99%) kao bezbojna pahuljasta čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,78 (ddd, J = 5,6, 3,5, 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7). Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,09 (dd, J = 10,5, 4,3 Hz, 1H), 4,16 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,89 (dk, J = 11,3, 7,5, 5,6 Hz, 1H), 3,28 (dt, J = 14,5, 9,3 Hz, 2H), 2,07 (dt, J = 249,3 Hz, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,58 (td, J = 11,3, 10,8, 5,7 Hz, 1H), 1,28 (ddd, J = 9,6, 6,5, 3,0 Hz, 1H), 1,17 (ddd = 13,6, 10,5, 2,8 Hz, 1H), 0,71 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,52 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 2H), 0,50 - 0,41 (m, 2H), 0,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Primer 4: Sinteza kalcijumove soli Jedinjenja I
[0190]
[0191] (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18), 15-heksan-2,2,13-trion (natrijumova so) (500 mg, 0,8566 mmol) je mešano u vodi (5 mL) tokom 10 min da bi se dobio bistar rastvor. Dodat je rastvor CaCl2(46,8 mg, 0,4217 mmol) u vodi (0,5 mL), što je rezultiralo taloženjem želatinozne čvrste supstance da bi se dobila polučvrsta masa. Dodat je još jedan deo vode (5 mL) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 23 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa puno vode (~3 x 5-10 mL) i osušena pod vakuumom uz ispuštanje azota na 55-60 °C tokom 14 h da bi se dobio amorfni (11R)-6-(2, 6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo-[12.3. 1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-trion (kalcijumova so (0,5)) (423 mg, 85%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,78 (td, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,09 (dd, J = 10,5, 4,3 Hz, 1H), 4,17 (p, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,08 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,87 (dk, J = 11,1, 7,3, 5,4 Hz, 1H), 3,28 (dt, J = 14,2, 9,3 Hz, 2H), 2,07 (dt, J = 1H) , 9,1 Hz, 2H), 1,99 - 1,95 (m, 6H), 1,59 (ddd, J = 14,0, 10,8, 2,8 Hz, 1H), 1,28 (tt, J = 6,4, 3,0 Hz, 1H), 1,17 (ddd, 1,17). J = 13,6, 10,4, 2,8 Hz, IH), 0,71 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,55 - 0,40 (m, 4H), 0,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
ESI-MS m/z izrač.560,2457, nađeno 561,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,1 minuta (LC metod A).
Primer 5: Sinteza (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-[(1,1,2,2-tetradeutero)spiro[2.3]heksan-5 -il]-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksen-2,2,13-trion (Jedinjenje Ia)
Sinteza [2-bromo-1-(bromometil)etoksi]metilbenzena (11)
[0192]
[0193] Rastvoru 2-benziloksipropan-1,3-diola (24,3 g, 129,36 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(350 mL) u atmosferi argona na 0 °C dodat je Ph3P (72,177 g, 272,43 mmol) a zatim CBr4(91,258 g, 272,43 mmol) (dodavanje jedne porcije izazvalo je ogromnu proizvodnju gasa). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2,5 h. Reakcionoj smeši je dodata voda (150 mL) i dihlorometan (600 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Zatim je dodato 10 % etra u heksanu (500 mL), obrađeno ultrazvukom i filtrirano. Čvrsti kolač je ispran sa 10 % etrom u heksanu (300 mL). Čvrsta supstanca je odbačena i kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (napunjen u CH2Cl2) (330 g Si02, eluiranjem 0 do 4% etra u heksanu) da bi se dobio [2-bromo-1-(bromometil)etoksi]metilbenzen (23,39 g, 59%) kao bezbojna tečnost.
<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,49 - 7,30 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 3,83 (p, J = 5,2 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 5,2 Hz, 4H) . ESI-MS m/z izrač.305,92548, primeć en je NO MS. Vreme zadržavanja: 5,47 minuta (LC metod C).
Sinteza diizopropil 3-benziloksiciklobutan-1,1-dikarboksilata (12)
[0194]
[0195] NaH (6.42 g, 160.52 mmol, 60% uljna suspenzija) je suspendovano u suvom DMF (280 mL) pod argonom. Diizopropil propandioat (26,49 g, 26,731 mL, 139,33 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL) je dodat u kapima uz održavanje temperature oko 20 °C. Po prestanku razvijanja gasa, dodat je [2-bromo-1-(bromometil)etoksi]-metilbenzen (21,334 g, 69,264 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL). Reakciona smeša je mešana na 140 °C tokom 26 h pre nego što je ohlađena do sobne temperature i sipana u zasić eni vodeni rastvor NH4Cl (500 mL) da bi se sprečilo stvaranje emulzije. Rastvor je ekstrahovan heksanom (3 x 500 mL), ispran vodom (300 mL), slanim rastvorom (300 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se uklonio heksan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (punjen u heksanu) (330 g SiO2, eluiranjem 0 do 15% etra u heksanu) da bi se dobio diizopropil 3-benziloksiciklobutan-1,1-dikarboksilat (26,84 g, 90%) kao bezbojna tečnost . Napomena: Proizvod je sadržao 22 % diizopropil propandioata. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,58 - 7,14 (m, 5H), 5,22 -4,90 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,15 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,89 - 2,89 (2H). m, 2H), 2,63-2,40 (m, 2H), 1,43-0,99 (m, 12H). ESI-MS m/z izrač.334.178, nađeno 335.3 (M+l)+; Vreme zadržavanja: 5,94 minuta (LC metod C).
Sinteza [3-benziloksi-1-[dideuterio(hidroksi)metil]ciklobutil]-dideuterio-metanola (13)
[0196]
[0197] U rastvor diizopropil 3-benziloksiciklobutan-1,1-dikarboksilata (26,84 g, 62,604 mmol) u anhidrovanom THF (250 mL) na 0 °C dodat je litijum tetradeuterioalumanuid (6,11 g, 5 mm u por. por., 5 mmol) u porcijama. Nakon što je dodavanje završeno, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana pre nego što je ponovo hlađena na 0°C. U kapima je dodata voda (6,2 mL), a zatim 15 % vodeni rastvor natrijum hidroksida (6,2 mL) i voda (18,6 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 min pre nego što je filtriran kroz celit i ispran sa THF. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
[0198] Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (450 mL), ispran vodom (100 mL x 3) i slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan etrom (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova bela čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (napunjen u CH2Cl2) (330 g Si02, eluiranjem 0 do 50 % acetona u heksanu) da bi se dobio [3-benziloksi-1-[dideuterio(hidroksi)metil]ciklobutil]-dideuterio-metanol (9,95). g, 68%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,17 - 3,99 (m, 1H), 2,48 - m2. , 4H), 1,87-1,79 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač.226,1507, nađeno 227,4 (M+1)+, vreme zadržavanja 2,94 minuta (LC metod C).
Sinteza [3,3-bis[dideuterio(jodo)metil]ciklobutoksi]-metilbenzena (14)
[0199]
[0200] U rastvor [3-benziloksi-1-[dideuterio(hidroksi)metil]-ciklobutil]-dideuterio-metanola (9,95 g, 43,967 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(420 mL) je dodat Et3N g (17,246 mL, 176,50 mmol), zatim je ohlađen na 0 °C. U kapima je dodat metansulfonil hlorid (14,652 g, 9,9 mL, 127,91 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na ovoj temperaturi 2 h pre nego što je ugašen zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata (200 mL). Dodan je dihlorometan (400 mL); organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (150 mL), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen pod visok vakuum da bi se dobio bis-mezilat intermedijer kao bledo žuta tečnost. Bis-mezilat je rastvoren u anhidrovanom acetonu (300 mL) i dodat je Nal (49,08 g, 327,43 mmol). Reakcioni rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 5 dana. Reakcioni rastvor je filtriran i ispran acetonom.
[0201] Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodat etar (800 mL) i 10 % rastvor natrijum sulfita (250 mL x 2). Organski rastvor je odvojen, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (napunjen u CH2Cl2) (330 g Si02, eluiranjem 0 do 5% etra u heksanu) da bi se dobio [3,3-bis[dideuterio(jodo)metil]ciklobutoksi]metilbenzen (15,813 g, 81% ) kao bledožuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,42 - 7,28 (m, 5H), 4,42 (s, 2H), 3,93 (tt, J = 7,2, 6,1 Hz, 1H), 2,40-2,23 (m, 2H), 2,07-1,92 (m, 2H).
ESI-MS m/z izrač.445,9542, nađeno 464,3 (M+18)+; Vreme zadržavanja: 6,53 minuta (LC metod C).
Sinteza 5-benziloksi-1,1,2,2-tetradeuterio-spiro[2.3]heksana (15)
[0202]
[0203] U rastvor [3,3-bis[dideuterio(jodo)metil]ciklobutoksi]-metilbenzena (15,81 g, 35,441 mmol) u smeši etanola (70 mL) i vode (30 mL) dodat je Zn ( 9,96 g, 152,32 mmol). Dobijeni rastvor je refluksovan 2 h. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, a zatim razblažen dihlorometanom (400 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (napunjen u CH2Cl2) (220 g SiO2, eluiranjem 0 do 4% etra u heksanu) da bi se dobio 5-benziloksi-1,1,2,2-tetradeuterio-spiro[2.3]heksan (6,77 g , 94%) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,60 - 7,09 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,41 - 2,22 (m, 2H), 2,29 (1H), 2,92 - 1H m, 2H). ESI-MS m/z izrač.192.14522, nije primeć en MS. Vreme zadržavanja: 5,62 minuta (LC metod C).
Sinteza 1,1,2,2-Tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-ola (16)
[0204]
[0205] U rastvor 5-benziloksi-1,1,2,2-tetradeuterio-spiro[2.3]heksana (6,58 g, 34,219 mmol) u metil acetatu (35 mL) je dodat 5% Pd/C (1,01 g), 9,4907 mmol), i smeša je mešana u atmosferi vodonika 20 h. U reakcionu smešu je dodata još 5% Pd/C (0,51 g, 4,7923 mmol) količina i mešana je u atmosferi vodonika još 20 h. Katalizator je odfiltriran i ispran dietil etrom (30 ml). Rastvarač je polako oddestilovan na atmosferskom pritisku. Ostatak je destilovan pod vakuumom (Bp20= 72 °C) da bi se dobio 1,1,2,2-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-ol (3,18 g, 91%) kao bistra tečnost.<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4,53 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 4H), 1,72 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Sinteza 1,1,2,2-Tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-ona (17)
[0206]
[0207] Kompleks CrO3/piridin je dobijen dodavanjem CrOs (9,95 g, 99,506 mmol) u piridin (95 mL). Ovom rastvoru je u kapima dodat rastvor 1,1,2,2-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-ola (3,16 g, 30,929 mmol) u piridinu (35 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 21 h. Posle hlađenja, dodata je voda (50 mL), a zatim ekstrahovana dietil etrom (200 mL x 3). Organska faza je isprana sa 2N vodenim rastvorom HCl dok vodena faza nije dostigla pH=4, zatim isprana zasić enim vodenim rastvorom NaHCOs (200 mL) i vodom (200 mL). Posle sušenja preko natrijum sulfata, rastvarač je polako uklonjen destilacijom na atmosferskom pritisku. Ostatak je destilovan (Bp14= 40-43 °C) da bi se dobio 1,1,2,2-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-on (2,36 g, 71%).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 3,16 (s, 4H).
Sinteza 3-[[4-[(2R)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il] sulfamoil]benzojeve kiseline (18)
[0208]
[0209] U mešani rastvor (2R)-2-amino-4-metil-pentan-1-ola (12,419 g, 105,97 mmol) u anhidrovanom THF (200 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom je dodat natrijum terc-butoksid (15,276 g, 158,95 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 min i dodata je 3-[[4-hloro-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeva kiselina (22,14 g, 52,983 mmol). Reakciona smeša je stavljena u vodeno kupatilo zagrejano na 60 °C i mešana 20 min. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je di-terc-butil dikarbonat (69,381 g, 317,90 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 h. Reakcija je ugašena zasić enim vodenim rastvorom amonijum hlorida (150 mL). Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom i vodeni sloj je zakiseljen do pH ~3 sa 10 % vodenim rastvorom limunske kiseline. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (80 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani do preostale zapremine od ~250 mL. Proizvod je istaložen u višak heksana (750 mL) i sakupljeni vakuum filtracijom. Dobijena bela čvrsta supstanca je ponovo prečišć ena hromatografijom na silika gelu korišć enjem gradijenta 0-40% acetona (0,15% pufer sir ć etne kiseline) u heksanu (0,15% pufer sir ć etne kiseline) da bi se dobila 3-[[4-[(2R)-2-(tertc-butoksikarbonilamino)-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il] sulfamoil] benzojeva kiselina (20,73 g, 61%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.598,2461, nađeno 599,4 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 5,85 minuta (LC metod C).
Sinteza 3-[[4-[(2R)-2-amino-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (hidrohloridna so) (19)
[0210]
[0211] U mešani rastvor 3-[[4-[(2R)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il ] sulfamoil]benzojeva kiselina (20,73 g, 34,624 mmol) u DCM (200 mL) na sobnoj temperaturi je dodata HCl (87 mL 4 M rastvora u 1,4-dioksanu, 346,24 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom (150 mL). Nakon uklanjanja isparljivih materija, proizvod je osušen pod vakuumom da bi se dobila 3-[[4-[(2R)-2-amino-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il ]sulfa-moil]benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (19,68 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 - 8,27 (m, 4H), 8,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 1H), 7,17-7,02 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,42-4,23 (m, 1H), 4,23-4,06 (m, 1H), 3,5-3,4 (m, 1H, preklopljeno sa vodom), 2,01 (s, 6H), 1,82-1,31 (m, 3H), 1,02-0,78 (m, 6H). ESI-MS m/z izrač. 498.1937, nađeno 499.3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,63 minuta (LC metod B).
Sintiza 3-[[4-(2,6-dimetilfenil)-6-[(2R)-4-metil-2-[(1,1,2,2-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-il)amin]pentoksi] pirimidin-2-il]sulfamoil]-benzojeve kiseline (hidrohloridna so) (20)
[0212]
[0213] Bočica od 4 mL je napunjena sa 3-[[4-[(2R)-2-amino-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil ]benzoeve kiseline (hidrohloridna so) (100 mg, 0,1869 mmol), 1,1,2,2-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-on (53 mg, 0,5292 mmol), anhidrovanim DCM (0,30 mL) i natrijum-hidridom (acetoksibor)natrijumove soli) (133 mg, 0,6275 mmol). Bočica je nakratko pročišć ena azotom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h kada je LCMS pokazala konverziju od 87 %. Dodato je još borohidrida (90 mg) i smeša je mešana dodatnih 30 min. Dodato je malo metanola i smeša je koncentrovana i rastvorena u DMSO (ukupna konačna zapremina 3 mL). Smeša je prečišć ena preparativnom HPLC reverzne faze (C18) korišć enjem gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99 % tokom 15 min) i HCl kao modifikatora. Čiste frakcije su sakupljene, a rastvarači upareni da bi se dobio 3-[[4-(2,6-dimetilfenil)-6-[(2R)-4-metil-2-[(1,1,2,2-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-il)amino]pentoksi]pirimidin-2-il]sulfamoil] benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (93 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca. Proizvod (94,5 % čistoć e, sadrži 5,5 % M+3 = 585,51 nečistoć e) je upotrebljen za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. ESI-MS m/z izrač. 582,2814, nađeno 583,46 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,27 minuta (LC metod A).
Sinteza (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-[(1,1,2,2-tetradeutero)spiro[2.3]heksan-5-il]-9 -oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-triona (Jedinjenje Ia)
[0214]
[0215] Bočica od 20 mL je napunjena pod azotom sa HATU (157 mg, 0,4129 mmol), anhidrovanim DMF (6 mL) i DIEA (0,15 mL, 0,8612 mmol). Rastvor 3-[[4-(2,6-dimetilfenil)-6-[(2R)-4-metil-2-[(1,1,2,2-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-il)amino]pentoksi]pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (hidrohloridna so) (93 mg, 0.1502 mmol) u anhidrovanom DMF (4 mL) je dodavan kap po kap kroz špric tokom perioda od 4 min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 h. Smeša je koncentrovana i razblažena sa DMSO (2 mL). Rastvor je mikrofiltriran kroz Whatman 0,45 mM PTFE filter disk za špric i prečišć en preparativnom HPLC reverzne faze (C18) koriš ć enjem gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99 % tokom 15 min) i HCl kao modifikatora. Uparavanje je dalo ostatak koji je triturisan u DCM/heksanu. Uparavanjem rastvarača dobija se (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-[(1,1,2,2-tetradeutero)spiro[2.3]heksan-5-il ]-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-trion (48 mg, 54%) kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,60 (m, 2H), 7,26 (t , J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,13 (dd, J = 10,7, 4,2 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 11,1 Hz , 1H), 4,23 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 2,31 - 1,77 (m, 8H), 1,67 (t, J = 13,9, Hz, 1H), 1,32 - 1,24 (m, 1H), 1,16 (ddd, J = 13,7, 10,4, 2,7 Hz, 1H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.564,2708, nađeno 565,46 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,05 minuta (LC metod A).
[0216] Sadržaj deuterijuma je određen tečnom hromatografijom masenom spektrometrijom korišć enjem Sciex triple quad instrumenta. Oko 0,1 mg/mL uzorka je rastvoreno u MeOH. 10 mL uzorka je razblaženo u 1 µL MeOH. 1 mL uzorka je ubrizgan u instrument. Kolona: Phenomenex Sinergy Fusion RP 4 µm, 80A 50x2 mm. Brzina protoka: 0,5 mL/min. Gradijent: 40 % B do 95 % B za 3,5 min. Mobilna faza A: 0,1% mravlja kiselina u vodi. B: acetonitril. Korišć en je odabrani metod prać enja jona. Maseni spektrometar je radio u režimu pozitivne jonizacije sa ESI izvorom. Procenat svakog prać enog jona bio je slede ć i: D4: 98,52%, D3: 1,45%, D2:0,00%, D1:0,02%; D0:0,02%.
Primer 6: Sinteza kalijumove soli Jedinjenja Ia
[0217]
[0218] Jedinjenje Ia je rastvoreno u metanolu i polako tretirano sa KOH (0,5 M u metanolu) uz mešanje. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h, uparen i osušen u kuć nom vakuumu uz curenje azota na 50-55 °C tokom 16 h da bi se dobilo jedinjenje Ia (jon kalijuma).
Primer 7: Sinteza natrijumove soli Jedinjenja Ia
[0219]
[0220] Jedinjenje Ia je suspendovano u vodi i polako tretirano sa NaOH (1 M) uz mešanje. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1,25 h. Rastvor je pročiš ć en kroz špric filter (0,2 µm) i bistri filtrat je liofilizovan dva dana da bi se dobilo Jedinjenje Ia (natrijumova so).
Primer 8: Sinteza kalcijumove soli Jedinjenja Ia
[0221]
[0222] Jedinjenje la (natrijumova so) je mešano u vodi 10 min. Dodat je rastvor CaCl2u vodi. Dodat je još jedan deo vode i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 23 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa puno vode i osušena pod vakuumom uz ispuštanje azota na 55-60 °C tokom 14 h da bi se dobilo Jedinjenje Ia (kalcijumova so (0,5)).
Primer 9: Sinteza (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-izobutil-2,2-diokso-12-(4,4,5,6,6-pentadeuteriospiro[2.3]heksan-5-il)-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetrazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(18),4,6,8(19),14,16-heksaen - 13-one (Jedinjenje Ib)
Sinteza 4,4,6,6-Tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-ona (21)
[0223]
[0224] Mešavina spiro[2.3]heksan-5-ona (2.17 g, 22.574 mmol) i kalijum karbonata (8 g, 57.885 mmol) u triglimu (24 mL) i D2O (8 mL) je mešana na 70 °C za 24 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ekstrahovana etrom (5 x 16 mL). Kombinovani etarski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod atmosferskim pritiskom da bi se uklonio dietil etar, a zatim je destilovan pod sniženim pritiskom (50-60 mBar, 50 do 60 °C) da bi se dobio 4,4,6,6-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-ona (1,07 g, 13%) kao bistra tečnost.
[0225] Izvedena je druga reakcija. Smeša spiro[2.3]heksan-5-ona (2 g, 20.806 mmol) i kalijum karbonata (7.0 g, 50.649 mmol) u triglimu (21 mL) i D2O (7 mL) je mešana na 70 °C tokom 24 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor je ekstrahovan dietil etrom (5 x 14 mL). Kombinovani etarski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Etar je uklonjen pod atmosferskim pritiskom. Ostatak je destilovan pod vakuumom (50-60 mbar, 50-60 °C) da bi se dobio 4,4,6,6-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-on (1,222 g, 37%) kao bistra tečnost. Obe serije sirovog proizvoda su kombinovane i podvrgnute drugoj reakciji razmene deuterijuma.
[0226] U rastvor sirovog 4,4,6,6-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-ona (2,29 g, 8,4601 mmol) u triglimu (6 mL) dodat je rastvor kalijum karbonata (2,9231 g, 21,150). mmol) u D2O (3 mL). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 24 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ekstrahovana dietil etrom (3 x 10 mL). Kombinovani etarski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod atmosferskim pritiskom. Ostatku je dodat zasić eni rastvor natrijum bisulfita (20 mL) i mešan je 1 h. Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (3 x 20 mL). Organski sloj je odbačen. Vodeni sloj je bazifikovan sa 10 % NaOH (aq), a zatim je ekstrahovana dietil etrom (3 x 20 mL). Etar je uklonjen destilacijom pod pritiskom od 1 atm da bi se dobio 9,01 % rastvor 4,4,6,6-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-ona (2,55 g, 27%) u triglimu i dietil etru. Ovaj rastvor triglima je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja.
<1>H NMR (250 MHz, hloroform-d) δ 0,77 (d, J = 0,3 Hz, 4H).
Sinteza 3-[[4-(2,6-dimetilfenil)-6-[(2R)-4-metil-2-[(4,4,5,6,6-pentadeuteriospiro [2.3]heksan-5-il )amino] pentoksi] pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (hidrohloridna so) (22)
[0227]
[0228] Bočica od 4 mL je napunjena pod azotom sa 3-[[4-[(2R)-2-amino-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (43 mg, 0,08037 mmol), 4,4,6,6-tetradeuteriospiro[2.3]heksan-5-on (157 mg od 9 % tež/tež, 0,1411 mmol) (9 % čistog materijala u rastvoru triglima), i cijano(trideuterio)boranuid (natrijumova so) (19 mg, 0,2885 mmol). Bočica je pročišć ena azotom, zatvorena i dobijena suspenzija je snažno mešana na sobnoj temperaturi 1 h i 15 min. Reakcija je ugašena dodatkom deuterovanog metanola-d4(1 mL, 24,68 mmol). Rastvor je mikrofiltriran kroz Whatman 0,45 mM PTFE filter špric i prečišć en preparativnom HPLC sa reverznom fazom (C18) koriš ć enjem gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99 % tokom 15 minuta) i HCl kao modifikatora. Čiste frakcije su sakupljene i rastvarači su upareni da bi se dobio 3-[[4-(2,6-dimetil-fenil)-6-[(2R)-4-metil-2-[(4,4,5),6,6-pentadeuterio-spiro[2.3]heksan-5-il)amino]pentoksi]pirimidin-2il] sulfamoil]benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (24 mg, 48%). ESI-MS m/z izrač. 583,28766, nađeno 584,45 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,26 minuta. Takođe je vidljivo značajno prisustvo d4proizvoda (M+H = 583) (LC metoda A).
Sinteza (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-izobutil-2,2-diokso-12-(4,4,5,6,6-pentadeuteriospiro[2.3]heksan-5-il)- 9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetrazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(18),4,6,8(19),14,16-heksan-13-on ( Jedinjenje Ib)
[0229]
[0230] Balon od 100 mL je napunjen pod azotom sa 3-[[4-(2,6-dimetilfenil)-6-[(2R)-4-metil-2-[(4,4,5,6,6] -pentadeuteriospiro[2.3]heksan-5-il)amino]pentoksi]pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (hidrohloridna so) (24 mg, 0,03870 mmol), HATU (53 mg, 0,1394 mmol), anhidrovanim DMF (2,5 mL) i DIEA (40 mL, 0,2296 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 dana. Smeša je koncentrovana i razblažena sa DMSO (2 mL). Rastvor je mikrofiltriran kroz Whatman 0,45 mM PTFE filter disk za špric i prečišć en preparativnom reverznom fazom HPLC (C18) koristeć i gradijent acetonitrila u vodi (1 do 99% tokom 15 min) i HCl kao modifikator. Evaporacija je dala (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-izobutil-2,2-diokso-12-(4,4,5,6,6-pentadeuteriospiro[2.3]heksan-5-il)-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetrazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(18),4,6,8(19),14,16-heksan-13-ona (4,2 mg, 19%) kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 - 11,69 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 2H), m (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,72 (td, J = 11,4, 6,0 Hz, 1H), 2,25 - 1,85 (m, 6H), 1,66 (ddd, J = 14,0, 10,6, 2,8 Hz, 1H), 1,25 (m, 6H), 1,39 (ddd, J = 14,0, 10,6, 2,8 Hz, 1H), 1,39 , 1H), 1,15 (ddd, J = 13,8, 10,5, 2,8 Hz, 1H), 0,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,54 -0,36 (m, 4H), 0,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač. 565,2771, nađeno 566,43 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,04 minuta. (LC metod A).
[0231] Sadržaj deuterijuma je određen tečnom hromatografijom masenom spektrometrijom korišć enjem Sciex triple quad instrumenta. Oko 0,1 mg/mL uzorka je rastvoreno u MeOH. 10 mL uzorka je razblaženo u 1 mL MeOH. 1 mL uzorka je ubrizgano u instrument. Kolona: Phenomenex Sinergy Fusion RP 4 µm, 80A 50x2 mm. Brzina protoka: 0,5 mL/min. Gradijent: 40 % B do 95 % B za 3,5 min. Mobilna faza A: 0,1% mravlja kiselina u vodi. B: acetonitril. Korišć en je odabrani metod prać enja jona. Maseni spektrometar je radio u režimu pozitivne jonizacije sa ESI izvorom. Procenat svakog prać enog jona bio je slede ć i: D5: 58,66%, D4: 34,01%, D3: 6,81%, D2:0,47%, D1:0,03%; D0:0,02%.
Primer 10: Sinteza kalijumove soli Jedinjenja Ib
[0232]
[0233] Jedinjenje Ib je rastvoreno u metanolu i polako tretirano sa KOH (0,5 M u metanolu) uz mešanje. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h, uparen i osušen u kuć nom vakuumu uz curenje azota na 50-55 °C tokom 16 h da bi se dobilo Jedinjenje Ib (kalijum jon).
Primer 11: Sinteza natrijumove soli Jedinjenja Ib
[0234]
[0235] Jedinjenje Ib je suspendovano u vodi i polako tretirano sa NaOH (1 M) uz mešanje. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1,25 h. Rastvor je pročiš ć en kroz filter šprica (0,2 µm) i bistri filtrat je liofilizovan dva dana da bi se dobilo Jedinjenje Ib (natrijumova so).
Primer 12: Sinteza kalcijumove soli jedinjenja Ib
[0236]
[0237] Jedinjenje Ib (natrijumova so) je mešano u vodi 10 min. Dodat je rastvor CaCl2u vodi. Dodat je još jedan deo vode i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 23 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa puno vode i osušena pod vakuumom uz ispuštanje azota na 55-60 °C tokom 14 h da bi se dobilo Jedinjenje Ib (kalcijumova so (0,5)).
Primer 13: Sinteza (11R)-12-(5-deuteriospiro[2.3]heksan-5-il)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-izobutil-2,2-di-okso-9-oksa -2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetrazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(18),4,6,8(19),14,16-heksan-13-ona (Jedinjenje Ic) Sinteza 3-[[4-[(2R)-2-[(5-deuteriospiro[2.3]heksan-5-il)amino]-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (hidrohloridna so) (23)
[0239] Bočica od 4 mL je napunjena sa 3-[[4-[(2R)-2-amino-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidin-2-il]sulfamoil ]benzojevom kiselinom (hidrohloridna so) (99 mg, 0.1850 mmol), spiro[2.3]heksan-5-onom (50 mg, 0.5201 mmol), anhidrovanim DCM (0.30 mL) i natrijum cijanoborodeuteridom (36 mg, 0.56 mmol). Bočica je nakratko pročišć ena azotom i smeša (gusta suspenzija na početku) je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h kada je LCMS pokazao oko 50 % konverzije. Dodat je deuterisani metanol-d4(1 mL, 24,62 mmol) i smeša je koncentrovana i rastvorena u DMSO (ukupna konačna zapremina 3 mL). Smeša je prečišć ena preparativnom HPLC reverzne faze (C18) korišć enjem gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99 % tokom 15 min) i HCl kao modifikatora. Čiste frakcije su sakupljene i rastvarači su upareni da bi se dobio 3-[[4-[(2R)-2-[(5-deuteriospiro[2.3]heksan-5-il)amino]-4-metilpentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)-pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (28 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.579,2626, nađeno 580,42 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,42 minuta (LC metoda A).
Sinteza (11R)-12-(5-deuteriospiro[2.3]heksan-5-il)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-izobutil-2,2-diokso-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetrazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(18),4,6,8(19),14,16-heksan-13-ona (Jedinjenje Ic)
[0240]
[0241] Balon od 20 mL je napunjen pod azotom sa HATU (48 mg, 0,1262 mmol), anhidrovanim DMF (2 mL) i DIEA (45 mL, 0,2584 mmol). Rastvor 3-[[4-[(2R)-2-[(5-deuteriospiro[2.3]heksan-5-il)amino]-4-metil-pentoksi]-6-(2,6-dimetilfenil)pirimidina-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (hidrohloridna so) (28 mg, 0,04544 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) je dodat u kapima kroz špric i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 h. Smeša je koncentrovana i razblažena sa DMSO (2 mL). Rastvor je mikrofiltriran kroz Whatman 0,45 mM PTFE filter šprica i prečišć en preparativnom HPLC sa reverznom fazom (C18) korišć enjem gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99 % tokom 15 minuta) i HCl kao modifikatora. Uparavanje je dalo ostatak koji je triturisan u DCM/heksanu. Isparavanjem rastvarača dobija se (11R)-12-(5-deuteriospiro[2.3]heksan-5-il)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-izobutil-2,2-diokso-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetrazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(18),4,6,8(19),14,16-heksan-13-on (11 mg, 42% ) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,52 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,67 (br s, 2H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz , 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,37 (br s, 1H), 5,11 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,4 Hz, IH), 3,27 (dd, J = 10,1, 5,0 Hz, 2H), 2,24 - 1,81 (m, 8H), 1,66 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 1,38 - 1 (m, IH), 1,23 - 1,00 (m, IH), 0,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,59 - 0,37 (m, 4H), 0,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H).<1>H NMR pokazuje oko 95 % D1analoga i oko 5 % nedeuterovanog analoga. ESI-MS m/z izrač. 561.252, nađeno 562.48 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,07 minuta (LC metoda A).
Primer 14: Sinteza kalijumove soli Jedinjenja Ic
[0242]
[0243] Jedinjenje Ic je rastvoreno u metanolu i polako tretirano sa KOH (0,5 M u metanolu) uz mešanje. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h, uparen i osušen u kuć nom vakuumu uz curenje azota na 50-55 °C tokom 16 h da bi se dobilo Jedinjenje Ic (jon kalijuma).
Primer 15: Sinteza natrijumove soli Jedinjenja Ic
[0244]
[0245] Jedinjenje Ic je suspendovano u vodi i polako tretirano sa NaOH (1 M) uz mešanje. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1,25 h. Rastvor je pročiš ć en kroz filter šprica (0,2 µm) i bistri filtrat je liofilizovan dva dana da bi se dobilo jedinjenje Ic (natrijumova so).
Primer 16: Sinteza kalcijumove soli jedinjenja Ic
[0246]
[0247] Jedinjenje Ic (natrijumova so) je mešano u vodi 10 min. Dodat je rastvor CaCl2u vodi. Dodat je još jedan deo vode i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 23 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa puno vode i osušena pod vakuumom uz ispuštanje azota na 55-60 °C tokom 14 h da bi se dobilo Jedinjenje Ic (kalcijumova so (0,5)).
Primer 17: Sinteza (11R)-6-[2,6-di(trideutero)metilfenil]-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-triona (Jedinjenje Id)
Sinteza 2-bromobenzen-1,3-dikarboksilne kiseline (25)
[0248]
[0249] Do mešanja rastvora 2-bromo-1,3-dimetil-benzena (35,25 g, 190,48 mmol) u smeši terc-butanola (150 mL) i vode (150 mL) na temperaturi okoline je u porcijama dodat kalijum permanganat (61 g, 385,99 mmol). Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrevana na 85 °C tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je još jedan deo kalijum permanganata (62 g, 392,32 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 85 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana vruć a kroz jastuči ć od celita, a filtrirani proizvod je ispran vrelom mešavinom tercbutanola i vode (2 x 100 mL) u odnosu 1:1. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom do preostale zapremine od ~200 mL i zakiseljeni do pH ~1 sa koncentrovanom sumpornom kiselinom. Smeša je ohlađena na 0 °C i ostavljena da stoji 2 h. Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom, a vodeni filtrat je dalje ekstrahovan etil acetatom (2 x 80 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (40 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sve frakcije proizvoda su kombinovane, isprane heksanom (2 x 100 mL) i osušene pod vakuumom da bi se dobila 2-bromobenzen-1,3-dikarboksilna kiselina (24,86 g, 51%) kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je prenet u sledeć i korak bez daljeg prečiš ć avanja.
<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, IH). ESI-MS m/z izrač. 243,9371, nađeno 245,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,63 minuta (LC metod C).
Sinteza dimetil 2-bromobenzen-1,3-dikarboksilata (26)
[0250]
[0251] U mešani rastvor 2-bromobenzen-1,3-dikarboksilne kiseline (25,15 g, 102,64 mmol) u anhidrovanom DMF (250 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom dodat je anhidrovani K2CO3(31,5 g, 227,92 mmol), a zatim jodometanom (32,376 g, 14,2 mL, 228,10 mmol). Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša je sipana u slani rastvor (750 mL), i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 250 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (450 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio dimetil 2-bromobenzen-1,3-dikarboksilat (28,45 g, 94%) kao ulje boje ć ilibara. Proizvod je prenet u slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja.<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,74 (m, 2H), 7,70 - 7,52 (m, 1H), 3,88 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač.
271,9684, nađeno 273,4 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 4,23 minuta (LC metod C).
Sinteza [2-bromo-3-[dideuterio(hidroksi)metil]fenil]-dideuterio-metanola (27)
[0252]
[0253] U suspenziju litijum aluminijum deuterida (200 mg, 5,0044 mmol) u anhidrovanom THF (3 mL) na 0 °C pod azotom je u kapima dodat rastvor dimetil 2-bromobenzen-1,3-dikarboksilata (585 mg, 2,1422 mmol) u anhidrovanom THF (1 mL). Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa THF (10 mL) i ugašena korišć enjem standardnog Fieserovog protokola. Soli su filtrirane i isprane sa THF (2 x 10 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio [2-bromo-3-[dideuterio(hidroksi)metil]fenil]-dideuterio-metanol (416 mg, 79%) kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je prenet u slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja.<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 - 7,39 (m, 3H), 5,37 (s, 2H). ESI-MS m/z izrač. 220,0037, nađeno 203,3 (M+1-18)+; Vreme zadržavanja: 1,8 minuta (LC metod C).
Sinteza 2-bromo-1,3-bis[bromo(dideuterio)metil]benzena (28)
[0254]
[0255] U suspenziju [2-bromo-3-[dideuterio(hidroksi)metil]fenil]-dideuterio-metanola (12,56 g, 56,811 mmol) u anhidrovanom DCM (370 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom je dodat ugljenik uz mešanje, tetrabromid (45,3 g, 136,60 mmol), nakon čega sledi dodavanje trifenilfosfina u porcijama (35,8 g, 136,49 mmol) tokom perioda od 15 minuta. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je postala homogeni rastvor i mešana je na ovoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom do preostale zapremine od ~100 mL i sipana u dietil etar (600 mL). Beli talog je filtriran i ispran dietil etrom (2 x 50 mL). Kombinovani filtrati su sakupljeni i koncentrovani pod vakuumom do preostale zapremine od ~100 mL i izliveni u heksane (600 mL). Beli talog je filtriran i ispran heksanom (2 x 100 mL). Kombinovani filtrati su sakupljeni i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na silika gelu koriš ć enjem gradijenta 0-10% etil acetata u heksanu da bi se dobio 2-bromo-1,3-bis[bromo(dideuterio)metil]benzen (15,56 g, 71%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
Sinteza 2-bromo-1,3-bis(trideuteriometil)benzena (29)
[0256]
[0257] U suspenziju litijum-aluminijum deuterida (3,65 g, 91,330 mmol) u anhidrovanom THF (70 mL) na 0 °C pod azotom dodat je u kapima rastvor 2-bromo-1,3-bis[bromo(dideuterio) uz mešanje, metil]benzen (15,5 g, 40,216 mmol) u anhidrovanom THF (70 mL). Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa THF (100 mL) i ugašena korišć enjem standardnog Fieserovog protokola za obradu. Soli su filtrirane i isprane sa THF (2 x 50 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u heksanu (200 mL), filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-bromo-1,3-bis(trideuteriometil)benzen (5,58 g, 68%) kao bledo žuto ulje. Proizvod je prenet u sledeć i korak bez daljeg prečiš ć avanja.<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 - 7,11 (m, 3H).
Sinteza [2,6-bis(trideuteriometil)fenil]borne kiseline (30)
[0258]
[0259] U mešanu suspenziju magnezijumskih strugotina (1,8 g, 74,059 mmol) i joda (15 mg, 0,0030 mL, 0,0591 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na sobnoj temperaturi, pod azotom, polako je dodat rastvor 2-bromo-1,3-bis(trideuteriometil)benzen (9,89 g, 46,578 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL). Jednom započeta, reakcija je egzotermna i brzina dodavanja je podešena da se temperatura reakcije održi ispod tačke ključanja THF. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na 65 °C tokom 1 h. Pripremljeni rastvor Grignardovog reagensa je ohlađen do sobne temperature i dodat u kapima u rastvor trimetil borata (24,232 g, 26 mL, 233,20 mmol) u anhidrovanom THF (60 mL) ohlađen na -78 °C pod azotom. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 3 h, zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i polako je dodat vodeni rastvor HCl (95 mL 1 M, 95.000 mmol). Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 3 h. Dodata je voda (100 mL) i isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (80 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je triturisan sa heksanom (100 ml). Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom i osušen pod vakuumom da bi se dobila [2,6-bis(trideuteriometil)fenil]borna kiselina (4,667 g, 61%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 7,9, 7,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Sinteza terc-butil N-[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil-karbamata (31)
[0260]
[0261] Smeša rastvora [2,6-bis(trideuteriometil)fenil]borne kiseline (1,565 g, 10,031 mmol) i terc-butil N-tercbutoksikarbonil-N-(4,6-dihloropirimidin-2-il) karbamata (5,48 g, 15,046 mmol) u smeši 1,2-dimetoksietana (30 mL) i vode (10 mL) na sobnoj temperaturi je degazirana azotom tokom 30 min. Pod azotom su dodati cezijum karbonat (8,18 g, 25,106 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II) (735 mg, 1,0045 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom (120 mL), a proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na silika gelu koristeć i gradijent od 0-10 % dietil etra u heksanu da bi se dobio terc-butil N-[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil-karbamat (3,6919 g, 79%) kao bledo žuto ulje. ESI-MS m/z izrač.439,2145, nađeno 440,4 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 7,48 minuta (LC metod C).
Sinteza 4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-amina (32)
[0262]
[0263] U mešani rastvor terc-butil N-[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il]-N-terc-butoksi-karbonilkarbamata (3.66 g, 8.3188 mmol) u DCM (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je rastvor HCl (12 mL 4 M, 48.000 mmol) u 1,4-dioksanu. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 20 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, dobijena bela čvrsta supstanca je ponovo suspendovana u zasić enom vodenom rastvoru NaHC03(150 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-amin (1,842 g, 87 %) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 239,1096, nađeno 240,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 4,44 minuta (LC metod C).
Sinteza metil 3-[[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il]sulfamoil]benzoata (33)
[0264]
[0265] U mešani rastvor 4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-amina (1,8 g, 7,5083 mmol) i metil 3-hlorosulfonilbenzoata (2,64 g, 11,250 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) na 0 °C pod azotom je u kapima dodat rastvor litijum terc-amoksida (3.2120 g, 11 mL 40 % tež/tež, 13.656 mmol) u heptanima. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je ohlađena sa 1 M vodenim rastvorom HCl (120 mL), zatim zagrejana do sobne temperature i isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na silika gelu koristeć i gradijent 0-20 % etil acetata u heksanu da bi se dobio metil 3-[[4-[2,6-bis(trideuterio-metil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il]sulfamoil]benzoat (2,786 g, 80%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 437,1083, nađeno 438,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 5,95 minuta Konačna čistoć a je određena HPLC reverzne faze koriš ć enjem LC metoda C.
Sinteza 3-[[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (34)
[0266]
[0267] U mešani rastvor metil 3-[[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il]sulfamoil]benzoata (2,751 g, 6,2818 mmol) u THF (40 mL) na sobnoj temperaturi je dodat vodeni NaOH (26 mL 1 M, 26.000 mmol). Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 2 h. Dodata je voda (100 mL) i isparljive materije su uklonjene pod vakuumom. Preostali vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (1 x 100 mL), a organski sloj je odbačen. Vodeni sloj je zakiseljen sa 2 M vodenim rastvorom HCl do pH ~1, a proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 3-[[4-[2,6-bis(trideuterio-metil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il ]sulfamoil]benzojeva kiselina (1,719 g, 62%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 12,44 (s, 1H), 8,44 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 8,13 (ddd, J = 7,9, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H). ESI-MS m/z izrač.423,0927, nađeno 424,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,28 minuta (LC metod B).
Sinteza 3-[[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-[(2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentoksi]pirimidin- 2-il]sulfamoil]benzojeva kiselina (hloridna so) (35)
[0268]
[0269] Posuda od 20 mL, 3-[[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-hloro-pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeva kiselina (157 mg, 0,3704 mmol) i (2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentan-1-ol (hidrohloridna so) (90 mg, 0,3850 mmol) je napunjena pod azotom sa anhidrovanim THF (2 mL) (suspenzija). Dodat je natrijum terc-butoksid (156 mg, 1.623 mmol) (blaga egzotermna reakcija i rastvaranje čvrstih materija). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 5,5 h. Smeša je podeljena između etil acetata (30 mL) i vodenog rastvora 1M HCl (30 mL) i rastvora soli (20 mL). Posle razdvajanja, vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarači su upareni da bi se dobio sirov materijal. Materijal je rastvoren u DMSO (4 mL). Rastvor je mikrofiltriran kroz Whatman 0,45 mM PTFE filter šprica i prečišć en preparativnom HPLC sa reverznom fazom (C18) korišć enjem gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99 % tokom 15 minuta) i HCl kao modifikatora. Uparavanjem se dobija 3-[[4-[2,6-bis(trideuterio-metil)fenil]-6-[(2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentoksi]pirimidin-2-il] sulfamoil]benzojeva kiselina (hidrohloridna so) (135 mg, 59%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 584,29395, nađeno 585,73 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,22 minuta (LC metod A).
Sinteza (2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentan-1-ola (hidrohloridna so) (3·HCl)
[0270]
[0271] HCl (354 mL 4 M, 1,416 mol) (4 M u dioksanu) je dodat u mešani (mehanički) rastvor (2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino )pentan-1-ol (254 g, 1,287 mol) u dietil etru (2,286 L) u posudu led/voda tokom 20 minuta, održavajuć i unutrašnju temperaturu između 10 °C i 22 °C. Nakon što je dodavanje završeno, rastvor je mešan na temperaturi okoline 1,5 h. Proizvod je filtriran i ispran sa 2000 mL dietil etra. Potpuno isti proces je ponovljen ponovo na potpuno istoj skali (upotrebljeno je ukupno 508 g polaznog materijala amino alkohola). Proizvod je osušen pod vakuumom na 35 °C preko noć i i dobijeno je 562,3 g. (2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5-ilamino)pentan-1-ola (hidrohloridna so) (562,3 g, 93%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 - 8,84 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,99 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H) ), 1,43-1,30 (m, 1H), 0,93-0,83 (m, 6H), 0,55-0,45 (m, 2H), 0,45-0,36 (m, 2H).
Sinteza (11R)-6-[2,6-di(trideutero)metilfenil]-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2,13-triona (Jedinjenje Id)
[0272]
[0273] Balon od 20 mL je napunjen pod azotom sa COMU (244 mg, 0,5697 mmol), anhidrovanim DMF (8 mL) i DIEA (0,22 mL, 1,263 mmol). Rastvor 3-[[4-[2,6-bis(trideuteriometil)fenil]-6-[(2R)-4-metil-2-(spiro[2.3]heksan-5ilamino)pentoksi]pirimidin-2-il]sulfamoil]benzojeve kiseline (hidrohloridna so) (135 mg, 0.2173 mmol) u anhidrovanom DMF (4 mL) je dodavan kap po kap kroz špric tokom perioda od 3 min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 h. Smeša je koncentrovana i razblažena sa DMSO (2 mL). Rastvor je mikrofiltriran kroz Whatman 0,45 mM PTFE filter šprica i prečišć en preparativnom HPLC sa reverznom fazom (C18) koriš ć enjem gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99 % tokom 15 minuta) i HCl kao modifikatora. Uparavanje je dalo ostatak koji je triturisan u DCM/heksanu. Uparavanjem rastvarača dobija se (11R)-6-[2,6-di(trideutero)-metilfenil]-11-(2-metilpropil)-12-{spiro[2.3]heksan-5-il}-9-oksa-2λ<6>-tia-3,5,12,19-tetraazatriciklo-[12.3.1.14,8]nonadeka-1(17),4(19),5,7,14(18),15-heksan-2,2, 13-trion (73,4 mg, 60%) kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,47 - 11,72 (široko m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,99 - 7,81 (m, 1H), 7,82 - 7,52 (m, 6H), 7. J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,37 (br s, 1H), 5,12 (dd, J = 10,7, 4,2 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 11,1 Hz , 1H), 4,23 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H, preklopljeno sa vodom), 2,09 (dt, J = 19,0, 9,4 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 1,38 - 1,24 (br m, 1H), 1,15 (dd, J = 14,0, 10,4 Hz, 1H), 0,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,61-0,35 (m, 4H), 0,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač. 566,2834, nađeno 567,69 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,05 minuta (LC metod A).
[0274] Sadržaj deuterijuma je određen tečnom hromatografijom masenom spektrometrijom korišć enjem jednog četvorostrukog instrumenta. Oko 0,1 mg/mL uzorka je rastvoreno u MeOH.10 µL uzorka je razblaženo u 1 mL MeOH.1 µL uzorka je ubrizgan u instrument. Kolona: Agilent SB C18, 1,8 µm, 2,1 x 50 mm. Brzina protoka: 0,7 mL/min. Gradijent: 40 % B do 100 % B za 2,5 min. Mobilna faza A: 0,1 % trifluorosirć etne kiseline u vodi. B: acetonitril. Koriš ć en je odabrani metod prać enja jona. Maseni spektrometar je radio u režimu pozitivne jonizacije sa ESI izvorom. Procenat svakog prać enog jona bio je slede ć i: D 6: 88,49%, D5: 8,14%, D4: 0,93%, D3: 0,52%, D2:1,93%, D1:0,00%; D0:0,00%.
Primer 18: Sinteza kalijumove soli Jedinjenja Id
[0275]
[0276] Jedinjenje Id je rastvoreno u metanolu i polako tretirano sa KOH (0,5 M u metanolu) uz mešanje. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h, uparen i osušen u kuć nom vakuumu uz curenje azota na 50-55 °C tokom 16 h da bi se dobilo Jedinjenje Id (jon kalijuma).
Primer 19: Sinteza natrijumove soli Jedinjenja Id
[0277]
[0278] Jedinjenje Id je suspendovano u vodi i polako tretirano sa NaOH (1 M) uz mešanje. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1,25 h. Rastvor je pročiš ć en kroz filter šprica (0,2 µm) i bistri filtrat je liofilizovan dva dana da bi se dobilo Jedinjenje Id (natrijumova so).
Primer 20: Sinteza kalcijumove soli Jedinjenja Id
[0279]
[0280] Jedinjenje Id (natrijumova so) je mešano u vodi 10 min. Dodat je rastvor CaCl2u vodi. Dodat je još jedan deo vode i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 23 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa puno vode i osušena pod vakuumom uz ispuštanje azota na 55-60 °C tokom 14 h da bi se dobilo Jedinjenje Id (kalcijumova so (0,5)).
Bioaktivni testovi
Rešenja
[0281] Bazni medijum (ADF+++) se sastojao od naprednog DMEM/Hamovog F12, 2 mM Glutamax, 10 mM HEPES-a, 1 µg/ml penicilina/streptomicina.
[0282] Intestinalni enteroidni medijum za održavanje (IEMM) se sastojao od ADF+++, 1 x dodatka B27, 1 x suplementa N2, 1,25 mM N-acetil cisteina, 10 mM nikotinamida, 50 ng/mL hEGF, 10 nM gastrina, 1 µg/mL spondina-1, 100 ng/mL hNogin, TGF-b tipa 1 inhibitora A-83-01, 100 µg/mL Primocina, 10 µM P38 MAPK inhibitora SB202190.
[0283] Pufer za kupatilo 1 se sastojao od 1 mM MgCl2, 160 mM NaCl, 4,5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM glukoze, 2 mM CaCl2.
[0284] Pufer bez hlorida se sastojao od 1 mM magnezijum glukonata, 2 mM kalcijum glukonata, 4,5 mM kalijuma glukonata, 160 mM natrijum glukonata, 10 mM HEPES, 10 mM glukoze.
[0285] Kupka rastvora boje se sastojala od kupke 1 pufera, 0,04 % pluronika F127, 20 µM metil oksonola, 30 µM CaCCinh-A01, 30 µM Chicago Sky Blue.
[0286] Rastvor boje bez hlorida se sastojao od pufera bez hlorida, 0,04% pluronika F127, 20 µM metil oksonola, 30 µM CaCCinh-A01, 30 µM Chicago Sky Blue.
[0287] Rastvor za stimulaciju boje bez hlorida sastojao se od rastvora boje bez hlorida, 10 µM forskolina, 100 µM IBMX i 300 nM Jedinjenja III.
Ć elijska kultura
[0288] Ljudske crevne epitelne enteroidne ć elije su dobijene iz Hubreht instituta za razvojnu biologiju i istraživanje matičnih ć elija, Utreht, Holandija i proširene u T-bočice kao što je prethodno opisano (Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winter-de Groot KM, Brandsma AM, de Jong NWM, Bijvelds MJC, Scholte BJ, Nieuwenhuis EES, van den Brink S, Clevers H, van der Ent CK, Middendorp S i M Beekman JM. Funkcionalni CFTR test koji koristi primarna cistična fibroza intestinalnih organoida Nat Med., jul 2013, 19(7):939-45.
Sakupljanje i sejanje enteroidnih ć elija
[0289] Ć elije su dobijene u rastvoru za obnavljanje ć elija, sakupljene centrifugiranjem na 650 rpm tokom 5 minuta na 4 °C, resuspendovane u TryPLE i inkubirane 5 minuta na 37 °C.Ć elije su zatim sakupljene centrifugiranjem na 650 rpm tokom 5 minuta na 4 °C i resuspendovane u IEMM koji sadrži 10 µM inhibitora ROCK (RI). Suspenzija ć elija je propuštena kroz cediljku od 40 µm i resuspendovana na 1x106 ć elija/mL u IEMM koji sadrži 10 µM RI. Ć elije su zasejane na 5000 ć elija/bunari ć u ploče sa više jažica i inkubirane preko no ć i na 37 °C, 95 % vlažnosti i 5 % CO2pre analize.
Ispitivanje membranskog potencijala boje
[0290] Enteroidne ć elije su inkubirane sa test jedinjenjem u IEMM tokom 18-24 h na 37 °C, 95 % vlažnosti i 5 % CO2. Nakon inkubacije jedinjenja, korišć en je test bojenja membranskog potencijala koriš ć enjem FLIPR tetra za direktno merenje snage i efikasnosti test jedinjenja na CFTR-posredovani transport hlorida nakon akutnog dodavanja 10 µM forskolina i 300 nM N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Ukratko,ć elije su isprane 5 puta u puferu za kupatilo 1. Dodan je rastvor boje u kupatilu 1 ić elije su inkubirane 25 minuta na sobnoj temperaturi. Posle inkubacije boje, ć elije su isprane 3 puta u rastvoru boje bez hlorida. Transport hlorida je pokrenut dodavanjem rastvora za stimulaciju boje bez hlorida i fluorescentni signal je očitan na 15 min. CFTR-posredovani transport hlorida za svako stanje je određen iz AUC fluorescentnog odgovora na akutni forskolin i 300 nM N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohino-lin-3-karboksamid stimulacija. Transport hlorida je zatim izražen kao procenat transporta hlorida nakon tretmana sa 1 µM (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoksi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2λ<6>-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciklo[17.3.1.111,14.05,10]-tetrakoza 1(22),5,7,9,19 (23),20-heksan-2,2,4-trion, 3 µM ((R)-1-(2,2-difluoro-benzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-( 1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid i 300 µM akutni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid trostruka kombinacija pozitivna kontrola ( % aktivnosti).Tabela 3 daje CFTR modulirajuć u aktivnost za Jedinjenje I i primere deuterovanih derivata Jedinjenja I.
Tabela 3. CFTR modulirajuć a aktivnost za Jedinjenje I i primeri deuterovanih derivata Jedinjenja I
Ostala izvođenja
[0291] Prethodni opis otkriva i opisuje samo primere izvođenja ovog promanaska. Stručnjak u ovoj oblasti lako ć e prepoznati, iz takvog opisa i iz prateć ih navoda, da različite promene, modifikacije i varijacije mogu biti napravljene u njemu bez odstupanja od obima ovog pronalaska kako je definisano u sledeć im patentnim zahtevima.
61

Claims (32)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje odabrano od Jedinjenja I:
    deuterisani derivati Jedinjenja I, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje: (a) Jedinjenje I; i/ili (b) kalijumova so, natrijumova so ili kalcijumova so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je deuterovani derivat Jedinjenja I izabran od:
    i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, za upotrebu u postupku lečenja poremeć aja posredovanog CFTR, pri čemu je poreme ć aj posredovan CFTR CF.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, ili jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4 ili 6, koja dalje sadrži jedno ili više jedinjenja odabranih od:
    i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja II, III, III-d i IV.
  8. 8. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 ili 6, pri čemu metod dalje obuhvata davanje jednog ili više jedinjenja odabranih od:
    i farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja II, III, III-d i IV.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži: (a) Jedinjenje I i Jedinjenje III ili Jedinjenje III-d; ili (b) Jedinjenje I, Jedinjenje II i Jedinjenje III ili Jedinjenje III-d.
  10. 10. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu metod obuhvata davanje: (a) Jedinjenja I i Jedinjenja III ili Jedinjenja III-d; ili (b) Jedinjenja I, Jedinjenja II i Jedinjenja III ili Jedinjenja III-d.
  11. 11. Postupak za pripremu Jedinjenja I prema patentnom zahtevu 1, pri čemu sadrži: (i) reagovanje Jedinjenja 8:
    sa Jedinjenjem 3:
    za proizvodnju Jedinjenja I; ili (ii) a) reakcija Jedinjenja 8 sa Jedinjenjem 3, i naknadni tretman sa HCl da bi se dobilo Jedinjenje 9:
    i b) pretvaranje Jedinjenja 9 u Jedinjenje I.
  12. 12. Metod prema patentnom zahtevu 11, pri čemu: (i) se Jedinjenje 8 priprema pomoć u a) reakcije Jedinjenja 7:
    sa metil 3-hlorosulfonilbenzoatom i prvom bazom, b) tretman sa drugom bazom, i c) tretiranje reakcione smeše sa HCl da bi se dobilo Jedinjenje 8; i/ili (ii) Jedinjenje 3:
    se dobija reakcijom Jedinjenja 1:
    sa Jedinjenjem 2:
    za proizvodnju Jedinjenja 3.
  13. 13. Postupak za pripremu Jedinjenja Ia prema patentnom zahtevu 3, koji obuhvata pretvaranje Jedinjenja 20:
    u Jedinjenje Ia.
  14. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, pri čemu se Jedinjenje 20 proizvodi reakcijom Jedinjenja 19:
    i Jedinjenja 17:
    za proizvodnju Jedinjenja 20.
  15. 15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je Jedinjenje 19 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 18:
    u Jedinjenje 19, opciono pri čemu je Jedinjenje 18 pripremljeno a) reakcijom Jedinjenja 8 sa Jedinjenjem 1:
    b) pretvaranjem proizvoda iz koraka a) u Jedinjenje 18.
  16. 16. Postupak prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je Jedinjenje 17 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 16:
    u Jedinjenje 17.
  17. 17. Postupak prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je Jedinjenje 16 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 15:
    u Jedinjenje 16.
  18. 18. Postupak prema patentnom zahtevu 17, pri čemu je Jedinjenje 15 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 14:
    u Jedinjenje 15.
  19. 19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je Jedinjenje 14 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 13:
    u Jedinjenje 14.
  20. 20. Postupak prema patentnom zahtevu 19, pri čemu je Jedinjenje 13 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 12:
    u Jedinjenje 13.
  21. 21. Postupak prema patentnom zahtevu 20, pri čemu je Jedinjenje 12 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 11:
    sa diizopropil propandioatom da bi se formiralo Jedinjenje 12.
  22. 22. Postupak prema patentnom zahtevu 21, pri čemu je Jedinjenje 11 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 10:
    u Jedinjenje 11.
  23. 23. Postupak za dobijanje Jedinjenja Ib prema patentnom zahtevu 3, pri čemu obuhvata pretvaranje Jedinjenja 22:
    u Jedinjenje Ib.
  24. 24. Postupak prema patentnom zahtevu 23, pri čemu je Jedinjenje 22 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 19 sa Jedinjenjem 21:
    za proizvodnju Jedinjenja 22, opciono pri čemu je Jedinjenje 21 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 2 u Jedinjenje 21.
  25. 25. Postupak za dobijanje Jedinjenja Ic prema patentnom zahtevu 3, pri čemu obuhvata pretvaranje Jedinjenja 23:
    u Jedinjenje Ic, opciono pri čemu je Jedinjenje 23 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 19 sa Jedinjenjem 2 da bi se dobilo Jedinjenje 23.
  26. 26. Postupak za pripremu Jedinjenja Id prema patentnom zahtevu 3:
    koji obuhvata pretvaranje Jedinjenja 35:
    u Jedinjenje Id.
  27. 27. Postupak prema patentnom zahtevu 26, pri čemu je Jedinjenje 35 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 34:
    sa Jedinjenjem 3·HCl:
    za proizvodnju Jedinjenja 35.
  28. 28. Postupak prema patentnom zahtevu 27, pri čemu: (a) Jedinjenje 34 se dobija pretvaranjem Jedinjenja 33:
    u Jedinjenje 34; i/ili (b) Jedinjenje 3·HCl se dobija tretiranjem Jedinjenja 3 sa HCl da bi se dobilo Jedinjenje 3·HCl.
  29. 29. Postupak prema patentnom zahtevu 28, pri čemu je Jedinjenje 33 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 32:
    sa metil 3-hlorosulfonilbenzoatom da bi se dobilo Jedinjenje 33.
  30. 30. Postupak prema patentnom zahtevu 29, pri čemu je Jedinjenje 32 pripremljeno pretvaranjem Jedinjenja 31:
    u Jedinjenje 32.
  31. 31. Postupak prema patentnom zahtevu 30, pri čemu je Jedinjenje 31 pripremljeno reakcijom Jedinjenja 5:
    sa Jedinjenjem 30
    za proizvodnju Jedinjenja 31.
  32. 32. Jedinjenje odabrano od Jedinjenja 8:
    Jedinjenja 18:
    Jedinjenja 19:
    njihovih deuterisanih derivata i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od prethodno navedenih. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 75
RS20240085A 2019-04-03 2020-04-02 Sredstva za modulaciju transmembranskog regulatora cistične fibroze RS65132B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962828699P 2019-04-03 2019-04-03
EP20722087.2A EP3946595B1 (en) 2019-04-03 2020-04-02 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulating agents
PCT/US2020/026331 WO2020206080A1 (en) 2019-04-03 2020-04-02 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulating agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65132B1 true RS65132B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=70465456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240085A RS65132B1 (sr) 2019-04-03 2020-04-02 Sredstva za modulaciju transmembranskog regulatora cistične fibroze

Country Status (39)

Country Link
US (1) US12421251B2 (sr)
EP (2) EP4335498A1 (sr)
JP (1) JP7577069B2 (sr)
KR (1) KR102932938B1 (sr)
CN (1) CN113905785B (sr)
AR (1) AR118555A1 (sr)
AU (1) AU2020252367B2 (sr)
BR (1) BR112021019858A2 (sr)
CA (1) CA3135842A1 (sr)
CL (1) CL2021002550A1 (sr)
CO (1) CO2021014204A2 (sr)
CR (1) CR20210539A (sr)
DK (1) DK3946595T3 (sr)
DO (1) DOP2023000278A (sr)
EA (1) EA202192704A1 (sr)
EC (1) ECSP21077043A (sr)
ES (1) ES2968810T3 (sr)
FI (1) FI3946595T3 (sr)
GE (2) GEP20247708B (sr)
HR (1) HRP20231639T1 (sr)
HU (1) HUE064849T2 (sr)
IL (1) IL286768B2 (sr)
JO (1) JOP20210268B1 (sr)
LT (1) LT3946595T (sr)
MA (1) MA55533B1 (sr)
MD (1) MD3946595T2 (sr)
MX (1) MX2021011977A (sr)
PE (1) PE20220170A1 (sr)
PL (1) PL3946595T3 (sr)
PT (1) PT3946595T (sr)
RS (1) RS65132B1 (sr)
SG (1) SG11202110762QA (sr)
SI (1) SI3946595T1 (sr)
SM (1) SMT202300479T1 (sr)
TW (1) TWI848092B (sr)
UA (1) UA130056C2 (sr)
UY (1) UY38630A (sr)
WO (1) WO2020206080A1 (sr)
ZA (1) ZA202107711B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019222758B2 (en) 2018-02-15 2022-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
EP4058434A1 (en) 2019-11-12 2022-09-21 Genzyme Corporation 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
EP4225446A1 (en) * 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225762A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004074A (es) * 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
WO2022076626A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) * 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225765A2 (en) * 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225447A1 (en) * 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20230123522A (ko) * 2020-11-18 2023-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절제로서 사용하기 위한 1,3,4-옥사디아졸 고리를 함유하는 거대환
AU2021397294A1 (en) 2020-12-10 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
IL314449A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Vertex Pharma Methods of treatment for cystic fibrosis
JP2025505577A (ja) 2022-02-03 2025-02-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （６ａ，１２ａ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールの調製方法及び結晶形態
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL315715A (en) * 2022-04-06 2024-11-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulation
EP4525858A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3253977A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated SOLID FORMS OF MACROCYCLIC COMPOUNDS AS CFTR MODULATORS AND THEIR PREPARATION

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2677682A (en) 1951-08-24 1954-05-04 American Cyanamid Co Sulfonamido pteridines
ID18983A (id) 1996-12-04 1998-05-28 Lilly Co Eli Pirazola sebagai inhibitor sekresi fosfolipase a2 non-pankreas pada manusia
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
ES2234451T1 (es) 2001-11-14 2005-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formas cristalinas y amorfas de losartan potasio y procedimiento para su preparacion.
JP4869072B2 (ja) 2003-11-14 2012-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
MXPA06008606A (es) 2004-01-30 2007-04-13 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union a atp.
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
WO2007053641A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Mars, Incorporated A-type procyanidins and inflammation
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
NZ571803A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Vertex Pharma Amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2021797B1 (en) 2006-05-12 2011-11-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2668305C (en) 2006-11-03 2017-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as cftr modulators
MX2009013213A (es) 2007-06-08 2010-03-30 Abbott Lab Indazoles 5-sustituidos 5-heteroarilo como inhibidores de cinasa.
WO2009038683A2 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2639224B1 (en) 2007-12-07 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
HRP20180328T1 (hr) 2008-08-13 2018-04-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. FARMACEUTSKI PRIPRAVAK N-[2,4-bis(1,1-DIMETILETIL)-5-HIDROKSIFENIL]-1,4-DIHIDRO-4-OKSOKINOLIN-3-KARBOKSAMIDA I NJEGOVO DAVANJE
JP2012504143A (ja) 2008-09-29 2012-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の用量単位
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2365972B1 (en) 2008-11-06 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
WO2011029059A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
DK2547679T3 (en) 2010-03-19 2016-01-11 Pfizer 2,3 dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of ghrelin receptor
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US20110251253A1 (en) 2010-03-25 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
HRP20160682T1 (hr) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
CA2796642A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2017-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
CA2808501A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
JP6063455B2 (ja) 2011-05-18 2017-01-18 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたイバカフトルの誘導体
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
JP6014155B2 (ja) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
IN2014KN00885A (sr) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
AU2012377446A1 (en) 2012-04-20 2014-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
LT3470063T (lt) 2012-11-02 2025-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinės kompozicijos, skirtos cftr nulemtų ligų gydymui
MY183582A (en) 2012-11-19 2021-02-26 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterated cftr potentiators
CN109364075B (zh) 2012-11-21 2021-10-29 顶点制药（欧洲）有限公司 氘化cftr增效剂
US9663508B2 (en) 2013-10-01 2017-05-30 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
TWI735416B (zh) 2014-10-06 2021-08-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
HK1249893A1 (zh) 2015-03-31 2018-11-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代vx-661
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
UA124619C2 (uk) 2015-09-21 2021-10-20 Вертекс Фармасьютікалз (Юроп) Лімітед Введення дейтерованих підсилювачів cftr
HK1258473A1 (zh) 2015-09-25 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代cftr增效剂
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
BR112018070747B1 (pt) 2016-04-07 2024-01-09 Proteostasis Therapeutics, Inc Átomos de silicone contendo análogos de ivacaftor, composições farmacêuticas e usos terapêuticos
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU2017256172A1 (en) 2016-04-26 2018-09-06 AbbVie S.à.r.l. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
MA45397A (fr) 2016-06-21 2019-04-24 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
TW201811766A (zh) 2016-08-29 2018-04-01 瑞士商諾華公司 N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
WO2018081378A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
WO2018081381A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
CA3041675A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
WO2018080591A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Methods of treatment with deuterated cftr potentiators
AU2017362350B2 (en) 2016-11-18 2021-12-23 Cystic Fibrosis Foundation Pyrrolopyrimidines as CFTR potentiators
CN110267948B (zh) 2016-12-09 2023-12-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
US10131670B2 (en) 2016-12-16 2018-11-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as CFTR potentiators
EP3558982A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 AbbVie S.À.R.L. Deuterated cftr modulators and methods of use
EP3565815B1 (en) 2017-01-07 2024-03-13 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
EP3601259B1 (en) 2017-03-30 2022-02-23 F. Hoffmann-La Roche AG Isoquinolines as inhibitors of hpk1
MA49061A (fr) 2017-04-28 2021-04-21 Proteostasis Therapeutics Inc Dérivés 4-sulfonylaminocarbonylquinoline pour augmenter l'activité cftr
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3068609A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
AU2018300150A1 (en) 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US20200171015A1 (en) 2017-07-17 2020-06-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) * 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
US11427858B2 (en) 2017-07-31 2022-08-30 Technion Research & Development Foundation Limited Methods of detecting modified and unmodified DNA
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
AU2018346602B2 (en) 2017-10-06 2024-10-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for increasing CFTR activity
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
CA3082444A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019113089A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
AU2019222758B2 (en) 2018-02-15 2022-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
WO2019191620A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
PT3880197T (pt) 2018-11-14 2023-05-09 Vertex Pharma Métodos de tratamento para a fibrose quística
CA3119656A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Macrocyclic compounds and their use in the treatment of disease
JP2022519301A (ja) 2019-02-06 2022-03-22 ノバルティス アーゲー Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用
US20220160705A1 (en) 2019-03-20 2022-05-26 Cornell University Methods for controlling prostaglandin-mediated biological processes
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CN114585628B (zh) 2019-08-14 2024-03-26 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN115003659B (zh) 2019-11-12 2026-04-21 健赞公司 用于治疗由cftr活性缺乏介导的疾患的5元杂芳基氨基磺酰胺
EP4058434A1 (en) 2019-11-12 2022-09-21 Genzyme Corporation 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
EP4225765A2 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225447A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004074A (es) * 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3981407A1 (de) 2020-10-07 2022-04-13 WÖRWAG Pharma GmbH & Co.KG Biofaktoren zur behandlung und prophylaxe von demenz
EP4225446A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) * 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2021397294A1 (en) 2020-12-10 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Also Published As

Publication number Publication date
US12421251B2 (en) 2025-09-23
IL286768B2 (en) 2025-05-01
JOP20210268B1 (ar) 2024-12-22
CN113905785B (zh) 2024-07-19
BR112021019858A2 (pt) 2021-12-07
IL286768B1 (en) 2025-01-01
UY38630A (es) 2020-10-30
MA55533B1 (fr) 2023-11-30
WO2020206080A1 (en) 2020-10-08
CN113905785A (zh) 2022-01-07
SI3946595T1 (sl) 2024-02-29
UA130056C2 (uk) 2025-10-29
AU2020252367A1 (en) 2021-11-04
TWI848092B (zh) 2024-07-11
MA55533A (fr) 2022-02-09
ES2968810T3 (es) 2024-05-14
SMT202300479T1 (it) 2024-01-10
JOP20210268A1 (ar) 2023-01-30
SG11202110762QA (en) 2021-10-28
ZA202107711B (en) 2025-03-26
GEP20247708B (en) 2024-12-10
TW202102482A (zh) 2021-01-16
AU2020252367B2 (en) 2025-04-17
CL2021002550A1 (es) 2022-06-03
MX2021011977A (es) 2021-11-03
HRP20231639T1 (hr) 2024-03-15
HUE064849T2 (hu) 2024-04-28
ECSP21077043A (es) 2021-12-30
CO2021014204A2 (es) 2021-10-29
DK3946595T3 (da) 2024-01-22
KR20210149096A (ko) 2021-12-08
EP4335498A1 (en) 2024-03-13
EA202192704A1 (ru) 2021-12-23
EP3946595B1 (en) 2023-11-15
CR20210539A (es) 2022-01-31
EP3946595A1 (en) 2022-02-09
PT3946595T (pt) 2024-01-18
LT3946595T (lt) 2023-12-27
PE20220170A1 (es) 2022-01-28
CA3135842A1 (en) 2020-10-08
JP7577069B2 (ja) 2024-11-01
IL286768A (en) 2021-10-31
GEAP202415749A (en) 2024-06-25
JP2022527967A (ja) 2022-06-07
PL3946595T3 (pl) 2024-03-25
AR118555A1 (es) 2021-10-20
MD3946595T2 (ro) 2024-05-31
US20220372047A1 (en) 2022-11-24
FI3946595T3 (fi) 2024-01-18
DOP2023000278A (es) 2024-02-15
KR102932938B1 (ko) 2026-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65132B1 (sr) Sredstva za modulaciju transmembranskog regulatora cistične fibroze
US11414439B2 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP4218754B1 (en) Vanzacaftor for use in the treatment of cystic fibrosis
JP6916285B2 (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質、医薬組成物、治療方法、及び調節物質の作製プロセス
US20250171469A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202115092A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
EP4225763A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023249563A1 (en) Compounds and method for pkmyt1 inhibition
US20230373974A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HK40106364A (en) Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulating agents
HK40068607A (en) Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulating agents
HK40068607B (en) Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulating agents
EA046014B1 (ru) Средства, модулирующие регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе
HK40096538A (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
HK40060445B (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
HK40060445A (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
OA20884A (en) Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulating agents.