RS65188B1 - Sredstva sa visokim afinitetom za ciljano dejstvo na membranski antigen specifičan za prostatu za endoradioterapiju kancera prostate - Google Patents

Description

Opis

UNAKRSNA POVEZANOST SA SRODNIM PRIJAVAMA

[0001] Ova prijava zahteva prioritet na osnovu SAD privremene prijave br.62/311,697, podnete 22. marta 2016. godine.

ISTRAŽIVANJE ILI RAZVOJ POD POKROVITELJSTVOM SAVEZNE DRŽAVE

[0002] Ovaj pronalazak je ostvaren uz podršku vlade prema odlukama K25CA148901-01A1 i U54CA1346751 koje su usvojili Nacionalni instituti za zdravlje (NIH). Vlada ima određena prava na ovaj pronalazak.

OSNOVA PRONALAKA

[0003] Kancer prostate je vodeći tip kancera u populaciji SAD i drugi vodeći uzrok smrti od kancera kod muškaraca. Terapija lokalno uznapredovale bolesti ostaje kontroverzna, sa sve većim brojem različitih opcija lečenja. Razvijena su nova, visokoafinitetna, radioterapijska sredstva protiv kancera prostate korišćenjem membranskog antigena specifičnog za prostatu (PSMA) kao ciljnog molekula. PSMA je marker za androgen-nezavisno oboljenje koji se takođe eksprimira u neovaskulaturi solidnih (neprostatičkih) tumora. US 2013/0034494 Al opisuje inhibitore aktivnosti PSMA. Martina Benesova et al., Journal of Medicinal Chemistry, tom 59, br. 5, 10. mart 2016, strane 1761-1775, opisuje strategije modifikacije linkera za kontrolu PSMA-ciljanih i farmakokinetičkih svojstava inhibitora PSMA konjugovanih sa DOTA. EP2862857 A1 opisuje označene inhibitore PSMA i njihovu upotrebu kao sredstva za snimanje za lečenje kancera prostate. Matthias Eder et al., Bioconjugate Chemistry, tom 23, br.4, 18. april 2012, strane 688-697, opisuje lipofilnost<68>Ga-kompleksa i svojstvo ciljnog delovanja inhibitora PSMA na bazi uree za PET snimanje. Tykvart et al otkriva „Rational design of urea-based glutamate carboxypeptidase II (GCPII) inhibitors as versatile tools for specific drug targeting and delivery“ u BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, tom 22, br. 15, 2014, strane 4099-4108.

SAŽETAK PRONALAKA

[0004] U jednom aspektu predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I):

pri čemu: Z je tetrazol ili CO2Q; Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr); m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; R je -CH2-R<1>; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina; L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena i arilena; W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; gde u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti; R<2>je H ili C1-C4alkil; n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3; Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu navedeno helirajuće sredstvo sadrži metal ili radiometal; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0005] U određenim aspektima jedinjenja formule (I), R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu je X nezavisno Br ili I.

[0006] U drugom aspektu predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA), gde jedinjenje formule (I) sadrži:

pri čemu: Z je tetrazol ili CO2Q; Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr); m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; R je -CH2-R<1>; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina; L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena i arilena; W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; gde u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti; R<2>je H ili C1-C4alkil; n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3; Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu navedeno helirajuće sredstvo sadrži metal ili radiometal pogodan za radioterapiju; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0007] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska je postupak za lečenje jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA) in vitro ili ex vivo, pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA in vitro ili ex vivo sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I), gde jedinjenje formule (I) sadrži:

pri čemu:

Z je tetrazol ili CO2Q;

Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr);

m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5;

R je -CH2-R<1>;

R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina;

L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena i arilena;

W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; gde u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti;

R<2>je H ili C1-C4alkil;

n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3;

Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu navedeno helirajuće sredstvo sadrži radiometal pogodan za radioterapiju;

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0008] Određeni aspekti trenutno otkrivenog predmeta navedeni u tekstu iznad su u celini ili delimično obrađeni ovde otkrivenim predmetom, ostali aspekti će postati očigledni u nastavku opisa, uzimajući u obzir priložene primere i slike, kako je najbolje opisano ovde ispod.

KRATAK OPIS SLIKA

[0009] Pošto je opštim terminima opisan predmet koji je ovde otkriven, ovde će se pozivati na prateće slike, koje nisu nužno nacrtane u srazmeri, i gde:

SLIKA 1 prikazuje hemijske strukture reprezentativnih radioterapijskih sredstava;

SLIKA 2 prikazuje uporednu studiju klonogene efikasnosti<177>Lu-1 i poznatih sredstava SR6, PSMA-617 i PSMA-I&T;

SLIKA 3 prikazuje odnose PSMA+ tumor-bubreg za<177>Lu-1,<177>Lu-2,<177>Lu-SR6,<177>Lu-PSMA-617 i<177>Lu-PSMA-I&T;

SLIKA 4 prikazuje SPECT-CT snimanje<177>Lu-1 tokom studija lečenja korišćenjem pojedinačne doze od 3 mCi;

SLIKA 5 prikazuje relativnu telesnu težinu miševa tokom studija lečenja; i

SLIKA 6A i SLIKA 6B prikazuju relativnu zapreminu tumora miševa (SLIKA 6A) tokom studija lečenja i Kaplan-Meier-ovu krivu preživljavanja (SLIKA 6B) do 60 dana nakon lečenja.

DETALJAN OPIS

[0010] Ovde otkriveni predmet će biti detaljnije opisan u daljem tekstu uz pozivanje na priložene slike, na kojima su prikazani neki, ali ne i svi primeri izvođenja ovde otkrivenog predmeta. Slični brojevi se svuda odnose na slične elemente. Ovde otkriveni predmet može da bude izveden u mnogo različitih oblika i ne treba ga tumačiti kao ograničen na primere izvođenja koji su ovde navedeni; umesto toga, ovi primeri izvođenja su dati tako da ovi navodi zadovoljavaju postojeće zakonske zahteve. Zaista, stručnjak u oblasti tehnike na koju se ovde otkriveni predmet odnosi će, korišćenjem prednosti navoda iznetih u prethodnim opisima i na povezanim slikama, smisliti mnoge modifikacije i druge primere izvođenja trenutno otkrivenog predmeta koji je ovde izložen. Zbog toga treba razumeti da predmet koji je ovde otkriven ne treba da se ograničava na specifične opisane primere izvođenja. Obim patentnih zahteva je definisan u priloženim patentnim zahtevima.

I. SREDSTVA SA VISOKIM AFINITETOM ZA CILJANO DEJSTVO NA MEMBRASKI ANTIGEN SPECIFIČAN ZA PROSTATU ZA ENDORADIOTERAPIJU KANCERA PROSTATE

A. Jedinjenja formule (I)

[0011] Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, predmet ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule (I):

pri čemu: Z je tetrazol ili CO2Q; Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr); m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; R je -CH2-R<1>; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina; L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena i arilena; W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; gde u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti; R<2>je H ili C1-C4alkil; n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3; Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu navedeno helirajuće sredstvo sadrži metal ili radiometal; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0012] Izraz „gde u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti“ znači da kada je promenljiva „n“ 2 ili 3, jedna „L“ grupa može da bude C1-C6alkilen, dok druga „L“ grupa ili grupe mogu da budu C3-C6cikloalkilen ili arilen, ili, u drugim primerima izvođenja, svaka „L“ grupa može da bude, na primer, C1-C6alkilen. Slično, na primer, kada je „n“ 2 ili 3, jedna „W“ grupa može da bude -(C=O)-NR<2>-, a druga „W“ grupa ili grupe mogu da budu -(C=S)-NR<2>-, ili, u drugim primerima izvođenja, svaki „W“ može da bude, na primer, -(C=O)-NR<2>-.

[0013] U određenim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od:

gde je X nezavisno Br ili I.

[0014] U još konkretnijim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), helirajuće sredstvo sadrži metal odabran iz grupe koja se sastoji od: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho i Sc. U još konkretnijim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), metal je radiometal i odabran je iz grupe koja se sastoji od:<68>Ga,<64>Cu,<86>Y,<90>Y,<89>Zr,<111>In,<99>mTc,<177>Lu,<153>Sm,<186>Re,<188>Re,<67>Cu,<212>Pb,<225>Ac,<213>Bi,<212>Bi,<212>Pb,<67>Ga,<203>Pb,<47>Sc i<166>Ho.

[0015] U posebnim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je odabrano iz grupe koja se sastoji od:

�

�

�

�

�

i

1

B. Jedinjenja formule (I) za upotrebu u lečenju jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA

[0016] U nekim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA, gde jedinjenje formule (I) sadrži:

pri čemu: Z je tetrazol ili CO2Q; Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr); m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; R je -CH2-R<1>; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina; L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena i arilena; W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; gde u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti; R<2>je H ili C1-C4alkil; n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3; Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

1

pri čemu navedeno helirajuće sredstvo sadrži radiometal pogodan za radioterapiju; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0017] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, ovde je obezbeđen postupak za lečenje jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA) in vitro ili ex vivo, pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA in vitro ili ex vivo sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I), gde jedinjenje formule (I) sadrži:

pri čemu:

Z je tetrazol ili CO2Q;

Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP),

2

tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr);

m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5;

R je -CH2-R<1>;

R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina;

L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena i arilena;

W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; gde u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti;

R<2>je H ili C1-C4alkil;

n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3;

Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu navedeno helirajuće sredstvo sadrži radiometal pogodan za radioterapiju;

i njegove farmaceutski prihvatljive soli

[0018] „Dovođenje u kontakt“ se odnosi na bilo koju radnju koja rezultuje time da najmanje jedno jedinjenje koje sadrži terapijsko sredstvo ovde otkrivenog predmeta fizički dolazi u kontakt sa najmanje jednim tumorom ili ćelijom koja eksprimira PSMA. Dovođenje u kontakt može da uključuje izlaganje jedne ili više ćelija ili tumora jedinjenju u količini dovoljnoj da dovede do kontakta najmanje jednog jedinjenja sa najmanje jednom ćelijom ili tumorom. Postupak može da se primeni in vitro ili ex vivo uvođenjem i poželjno mešanjem jedinjenja i jedne ili više ćelija ili tumora u kontrolisanom okruženju, kao što je posuda ili epruveta za kulturu.

[0019] Kako je ovde opisano kao referenca, postupak može da se primeni in vivo, u tom slučaju dovođenje u kontakt označava izlaganje najmanje jedne ćelije ili tumora kod subjekta najmanje jednom jedinjenju ovde otkrivenog predmeta, kao što je primena jedinjenja kod subjekta bilo kojim pogodnim putem.

[0020] Kako je upotrebljen ovde, termin „lečenje“ može da uključuje reverziju, ublažavanje, inhibiranje progresije, sprečavanje ili smanjenje verovatnoće pojave bolesti, poremećaja ili stanja na koje se taj termin primenjuje, ili jednog ili više simptoma ili manifestacija takve bolesti, poremećaja ili stanja. Prevencija podrazumeva sprečavanje da dođe do pojave bolesti, poremećaja, stanja ili simptoma ili manifestacija takvog stanja ili pogoršanja njihove ozbiljnosti. Shodno tome, trenutno otkrivena jedinjenja mogu se primenjivati profilaktički da bi se sprečila ili smanjila učestalost ili ponavljanje bolesti, poremećaja ili stanja.

[0021] Generalno, „efikasna količina“ aktivnog sredstva odnosi se na količinu potrebnu za izazivanje željenog biološkog odgovora. Kao što će stručnjaci u tehnici znati, efikasna količina sredstva ili medicinskog sredstva može da varira u zavisnosti od faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, sredstvo koje se isporučuje, sastav farmaceutske kompozicije, ciljano tkivo i slično.

[0022] Termin „kombinacija“ se upotrebljava u najširem smislu i znači da se subjektu daju najmanje dva sredstva, tačnije jedinjenje formule (I) i najmanje još jedno aktivno sredstvo. Preciznije, termin „u kombinaciji“ se odnosi na istovremenu primenu dva (ili više) aktivnih sredstava za lečenje, na primer, pojedinačnog stanja bolesti. Kako su upotrebljena ovde, aktivna sredstva se mogu kombinovati i primenjivati u jednom doznom obliku, mogu se davati kao zasebni dozni oblici u isto vreme, ili se mogu primenjivati kao zasebni dozni oblici koji se primenjuju naizmenično ili uzastopno u istim ili odvojenim danima. U jednom primeru izvođenja ovde otkrivenog predmeta, aktivna sredstva se kombinuju i primenjuju u jednom doznom obliku. U drugom primeru izvođenja, aktivna sredstva se primenjuju u odvojenim doznim oblicima (npr.

pri čemu je poželjno da se varira količina jednog, ali ne i drugog). Pojedinačni dozni oblik može da uključuje dodatna aktivna sredstva za lečenje stanja bolesti.

[0023] U određenim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od:

gde je X nezavisno Br ili I.

[0024] U još konkretnijim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), radiometal pogodan za radioterapiju je odabran je iz grupe koja se sastoji od:<90>Y,<177>Lu,<211>At,<111>In,<153>Sm,<186>Re,<188>Re,<67>Cu,<212>Pb,<225>Ac,<213>Bi,<212>Bi,<212>Pb i<67>Ga.

[0025] U još konkretnijim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) može da bude odabrano iz grupe koja se sastoji od:

2

�

�

�

�

�

�

[0026] U drugim primerima izvođenja, jedan ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA odabrano je iz grupe koja se sastoji od: tumora ili ćelije prostate, metastaziranog tumora ili ćelije prostate, tumora ili ćelije pluća, tumora ili ćelije bubrega, glioblastoma, tumora ili ćelije pankreasa, tumora ili ćelije bešike, sarkoma, melanoma, tumora ili ćelije dojke, tumora ili ćelije debelog creva, germinativne ćelije, feohromocitoma, tumora ili ćelije jednjaka, tumora ili ćelije

2

želuca, i njihovih kombinacija. U nekim drugim primerima izvođenja, jedan ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA su tumor ili ćelija prostate.

[0027] U drugim primerima izvođenja, jedan ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA su in vitro, in vivo ili ex-vivo. U sledećim primerima izvođenja, jedan ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA je prisutno kod subjekta.

[0028] Subjekt koji se leči trenutno otkrivenim postupkom u mnogim njegovim primerima izvođenjima je poželjno humani subjekt, mada se mora razumeti da su ovde opisani postupci efikasni u odnosu na sve vrste kičmenjaka, koje se nameravaju uključiti u termin „subjekt“. Shodno tome, „subjekt“ može uključivati humanog subjekta za medicinske svrhe, kao što je za lečenje postojećeg stanja ili bolesti ili profilaktički tretman za sprečavanje pojave stanja ili bolesti, ili životinjski (ne-humani) subjekat za medicinske, veterinarske ili razvojne svrhe. Pogodni životinjski subjekti uključuju sisare uključujući, ali se ne ograničavajući na, primate, na primer, ljude, majmune, bezrepe majmune i slično; goveda, na primer, krave, volove i slično; životinje slične ovcama, na primer, ovce i slično; životinje slične kozama, na primer, koze i slično; životinje slične svinjama, na primer, svinje, veprovi i slično; kopitari, na primer, konji, magarci, zebre i slično; mačke, uključujući divlje i domaće mačke; psi, uključujući pse; lagomorfi, uključujući zečeve, krupne zečeve sa dugačkim ušima i slično; i glodare, uključujući miševe, pacove i slično. Životinja može da bude transgena životinja. U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek uključujući, ali se ne ograničavajući na, fetalne, neonatalne, infantilne, maloletne i odrasle subjekte. Dalje, „subjekt“ može da uključuje pacijenta koji ima, ili se sumnja da ima, neko stanje ili bolest. Dakle, termini „subjekt“ i „pacijent“ se upotrebljava ovde naizmenično.

[0029] U još nekim drugim primerima izvođenja, postupak dovodi do inhibicije rasta tumora.

C. Postupci za korišćenje jedinjenja formule (I) za snimanje jednog ili više od jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA

[0030] U drugim primerima izvođenja koji su ovde dati kao referenca, otkriven je postupak za snimanje jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA), pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt jednog ili više tumora ili ćelija sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I) i stvaranje slike, gde jedinjenje formule (I) sadrži:

pri čemu: Z je tetrazol ili CO2Q; Q je H ili protektivna grupa, m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; R je nezavisno H ili -CH2-R<1>; R<1>je supstituisani aril, supstituisani piridin i nesupstituisani izohinolin; L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena i arilena; W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; pri čemu u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti; R<2>je H ili C1-C4alkil; n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3; Ch je helirajuće sredstvo koje sadrži radiometal pogodan za slikanje; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

D. Kompleti

[0031] U sledećim primerima izvođenja, ovde otkriveni predmet obezbeđuje komplet koji sadrži jedinjenje formule (I).

[0032] U određenim primerima izvođenja, komplet obezbeđuje upakovane farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema pronalasku. U određenim primerima izvođenja, upakovana farmaceutska kompozicija će sadržati prekursore reakcija potrebnih za stvaranje jedinjenja prema pronalasku nakon kombinacije sa radioaktivno obeleženim prekursorom. Ostale upakovane farmaceutske kompozicije obezbeđene predmetnim pronalaskom dalje sadrže naznake koje sadrže najmanje jedno od: uputstva za pripremu jedinjenja prema pronalasku od isporučenih prekursora, uputstva za upotrebu kompozicije za snimanje ćelija ili tkiva koje eksprimiraju PSMA, ili uputstva za upotrebu kompozicije za snimanje glutamatergične neurotransmisije kod pacijenata koji pate od poremećaja povezanih sa stresom, ili uputstva za upotrebu kompozicije za snimanje kancera prostate.

E. Farmaceutske kompozicije i primena

[0033] U još jednom aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) samo, ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Stručnjak u tehnici će prepoznati

4

da farmaceutske kompozicije uključuju farmaceutski prihvatljive soli prethodno opisanih jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli su generalno dobro poznate stručnjacima u tehnici, i uključuju soli aktivnih jedinjenja koje su pripremljene sa relativno netoksičnim kiselinama ili bazama, u zavisnosti od posebnih supstituentnih grupa koji se nalaze na ovde opisanim jedinjenjima. Kada jedinjenja prema ovom otkriću obuhvataju relativno kisele funkcionalne grupe, bazne adicione soli mogu se dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čistom ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču ili jonskom izmenom, pri čemu se jedan bazni protivjon (baza) u jonskom kompleksu zamenjuje drugim. Primeri farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli uključuju natrijumovu, kalijumovu, kalcijumovu, amonijumovu, organsku amino ili magnezijumovu so, ili sličnu so.

[0034] Kada jedinjenja prema ovom otkriću obuhvataju relativno bazne funkcionalne grupe, kisele adicione soli mogu se dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču ili jonskom izmenom, pri čemu se jedan kiseli protivjon (kiselina) u jonskom kompleksu zamenjuje drugim. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju soli dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, ugljena, monohidrogenkarbonatna, fosforna, monohidrogenfosfatna, dihidrogenfosfatna, sumporna, monohidrogensulfatna, jodovodonična ili fosforasta kiselina i slično, kao i soli dobijene od relativno netoksičnih organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, izobuterna, maleinska, malonska, benzojeva, sukcinska, suberinska, fumarna, mlečna, mandelična, ftalna, benzensulfonska, p-toluensulfonska, limunska, vinska, metansulfonska i slično. Takođe su uključene soli aminokiselina kao što su arginat i slično, i soli organskih kiselina kao što su glukuronska ili galakturonska kiselina i slično (videti, na primer, Berge et al, „Pharmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Određena specifična jedinjenja prema ovom otkriću obuhvataju i bazne i kisele funkcionalne grupe koje omogućavaju da se jedinjenja pretvore u bazne ili kisele adicione soli.

[0035] Shodno tome, farmaceutski prihvatljive soli pogodne za upotrebu sa ovde otkrivenim predmetom uključuju, na primer, ali bez ograničenja, acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalcijum edetat, karnsilat, karbonat, citrat, edetat, edizilat, estolat, ezilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mezilat, mukat, napsilat, nitrat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartrat ili teoklat. Druge farmaceutski prihvatljive soli mogu se naći u, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).

[0036] U terapijskim i/ili dijagnostičkim primenama, jedinjenja prema ovom otkriću mogu da budu formulisana za različite načine davanja, uključujući sistemsku i topikalnu ili lokalnu primenu. Tehnike i formulacije se generalno mogu naći u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).

[0037] U zavisnosti od specifičnih stanja koja se leče, takva sredstva mogu da se formulišu u tečnim ili čvrstim doznim oblicima i da se primene sistemski ili lokalno. Sredstva mogu da se isporuče, na primer, u obliku sa odloženim ili usporenim oslobađanjem koji je poznat stručnjacima u tehnici. Tehnike za formulaciju i primenu mogu da se nađu u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Pogodni načini mogu da uključuju oralnu, bukalnu, inhalacijskim sprejom, sublingvalnu, rektalnu, transdermalnu, vaginalnu, transmukoznu, nazalnu ili crevnu primenu; parenteralnu isporuku, uključujući intramuskularne, potkožne, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenske, intra-artikularne, intra-sternalne, intra-sinovijalne, intrahepatične, intralezione, intrakranijalne, intraperitonealne, intranazalne ili intraokularne injekcije ili druge načine isporuke.

[0038] Za injekcije, sredstva prema ovom otkriću mogu da budu formulisana i razblažena u vodenim rastvorima, na primer, u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hank-ov rastvor, Ringer-ov rastvor ili puferisani fiziološku rastvor. Za takvu transmukoznu primenu, u formulaciji se upotrebljavaju penetranti koji odgovaraju barijeri kroz koju treba da prođu. Takvi penetranti su opšte poznati u tehnici.

[0039] U okviru ovog otkrića je upotreba farmaceutski prihvatljivih inertnih nosača da bi se formulisala jedinjenja koja su ovde otkrivena za praktičnu primenu prema otkriću u dozama pogodnim za sistemsku primenu. Sa pravilnim izborom nosača i odgovarajućom praksom proizvodnje, kompozicije prema ovom otkriću, posebno one formulisane kao rastvori, mogu se primenjivati parenteralno, na primer intravenskom injekcijom. Jedinjenja se mogu lako formulisati upotrebom farmaceutski prihvatljivih nosača dobro poznatih u tehnici u dozama pogodnim za oralnu primenu. Takvi nosači omogućavaju da se jedinjenja prema ovom otkriću formulišu kao tablete, pilule, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, kaše, suspenzije i slično, za oralno unošenje od strane subjekta (npr. pacijenta) koji se leči.

[0040] Za nazalnu ili inhalacionu isporuku, sredstva prema ovom otkriću takođe mogu da se formulišu postupcima poznatim stručnjacima u tehnici, i mogu da uključuju, na primer, ali bez ograničenja, primere supstanci koje omogućavaju rastvaranje, razblaživanje ili dispergovanje, kao što je fiziološki rastvor; konzervanse, kao što je benzil alkohol; promotore apsorpcije; i fluorougljenike.

[0041] Farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu u ovom otkriću uključuju kompozicije u kojima su aktivni sastojci sadržani u efikasnoj količini za postizanje predviđene svrhe. Određivanje efikasnih količina je obuhvaćeno znanjima stručnjaka u tehnici, posebno u svetlu detaljnog otkrića koje je ovde dato. Uopšteno, jedinjenja prema otkriću su efikasna u širokom opsegu doza. Na primer, u lečenju odraslih ljudi, doze od 0.01 do 1000 mg, od 0.5 do 100 mg, od 1 do 50 mg dnevno i od 5 do 40 mg dnevno su primeri doza koje se mogu upotrebiti. Neograničavajuća doza je 10 do 30 mg dnevno. Precizna doza će zavisiti načina primene, oblika u kome se jedinjenje primenjuje, subjekta koji se leči, telesne težine subjekta koji se leči, bioraspoloživosti jednog ili više jedinjenja, adsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja (ADME), toksičnosti jednog ili više jedinjenja, i sklonosti i iskustva nadležnog lekara.

[0042] Pored aktivnih sastojaka, ove farmaceutske kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive nosače koji sadrže ekscipijense i pomoćne supstance koje olakšavaju obradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu farmaceutski upotrebiti. Preparati formulisani za oralnu primenu mogu da budu u obliku tableta, dražeja, kapsula ili rastvora.

[0043] Farmaceutski preparati za oralnu primenu mogu da se dobiju kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa čvrstim ekscipijensima, izborno mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih supstanci, po želji, za dobijanje tableta ili jezgara dražeja. Pogodni ekscipijensi su, konkretno, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparati celuloze, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant guma, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetil-celuloza (CMC) i/ili polivinilpirolidon (PVP: povidon). Po želji, mogu da se dodaju dezintegraciona sredstva, kao što je umreženi polivinilpirolidon, agar ili algininska kiselina ili njihova so, kao što je natrijum alginat.

[0044] Jezgra dražeja su obezbeđena sa odgovarajućim oblogama. U tu svrhu se mogu upotrebiti koncentrovani rastvori šećera, koji po izboru mogu da obuhvataju arapsku gumu, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilen glikol (PEG) i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i odgovarajuće organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti se mogu dodati u tablete ili obloge dražeja da bi se identifikovale ili okarakterisale različite kombinacije doza aktivnih jedinjenja.

[0045] Farmaceutski preparati koji mogu da se upotrebe oralno uključuju tvrde kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zatopljene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Tvrde kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocem kao što je laktoza, vezivnim sredstvima kao što su skrobovi i/ili lubrikansima kao što su talk ili magnezijum stearat i, po izboru, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu da se rastvore ili suspenduju u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli (PEG). Osim toga, mogu da se dodaju stabilizatori.

II. OPŠTE DEFINICIJE

[0046] Iako su ovde upotrebljeni specifični termini, oni se upotrebljavaju samo u opštem i opisnom smislu, a ne u svrhu ograničenja. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini upotrebljeni ovde imaju isto značenje koje uobičajeno podrazumeva stručnjak u oblasti tehnike kojoj pripada ovaj trenutno opisani predmet.

[0047] Iako se smatra da su sledeći termini u vezi sa jedinjenjima formule (I) dobro razumljivi stručnjaku u tehnici, da bi se olakšalo objašnjenje ovde otkrivenog predmeta, date su sledeće definicije. Ove definicije imaju za cilj da dopune i ilustruju, a ne da isključe, definicije koje bi stručnjaku u tehnici bile očigledne nakon pregleda ovog otkrića.

[0048] Termini supstituisano, bilo da im prethodi termin „izborno“ ili ne, i supstituent, kako su upotrebljeni ovde, odnose se na mogućnost, prema proceni stručnjaka u tehnici, zamene jedne funkcionalne grupe drugom funkcionalnom grupom na molekulu, pod uslovom da je valencija svih atoma očuvana. Kada se više od jedne pozicije u bilo kojoj datoj strukturi može supstituisati sa više od jednog supstituenta odabranog iz navedene grupe, supstituent može da bude isti ili različit na svakoj poziciji. Supstituenti takođe mogu da budu dodatno supstituisani (na primer, supstituent aril grupe može da ima drugi supstituent, kao što je druga aril grupa, koja je dalje supstituisana na jednoj ili više pozicija).

[0049] Kada su supstituentske grupe ili povezujuće grupe navedene pomoću njihovih konvencionalnih hemijskih formula, ispisanim sleva nadesno, one podjednako obuhvataju hemijski identične supstituente koji bi nastali pisanjem strukture s desna na levo, npr. -CH2O- je ekvivalentno -OCH2-; -C(=O)O- je ekvivalentno -OC(=O)-; -OC(=O)NR- je ekvivalentno -NRC(=O)O- i slično.

[0050] Kada se upotrebljava termin „nezavisno odabran“, supstituenti na koje se poziva (npr. R grupe, kao što su grupe R1, R2i slično, ili promenljive, kao što su „m“ i „n“), mogu da budu identični ili različiti. Na primer, i R1i R2mogu da budu supstituisani alkili, ili R1može da bude vodonik, a R2može da bude supstituisani alkil i slično.

[0051] Termini u jednini, kada se upotrebljavaju u odnosu na grupu supstituenata ovde, znače najmanje jedan. Na primer, kada je jedinjenje supstituisano alkilom ili arilom, jedinjenje je izborno supstituisano najmanje jednim alkilom i/ili najmanje jednim arilom. Štaviše, kada je fragment supstituisan supstituentom R, grupa može da se označi kao „R-supstituisana“. Kada je je fragment R-supstituisan, fragment je supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R i svaki supstituent R je izborno različit.

[0052] Imenovani „R“ ili grupa će generalno imati strukturu koja je u tehnici prepoznata kao odgovarajuća grupa sa tim imenom, osim ako nije drugačije naznačeno ovde. U cilju ilustracije, u nastavku su definisane određene reprezentativne „R“ grupe kako su prethodno navedene.

[0053] Opisi jedinjenja prema ovom otkriću ograničeni su principima hemijskog vezivanja koji su poznati stručnjacima u tehnici. Shodno tome, tamo gde grupa može da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata, takve supstitucije se biraju tako da budu u skladu sa principima hemijskog vezivanja i da daju jedinjenja koja nisu inherentno nestabilna i/ili bi bila poznata stručnjaku u tehnici kao verovatno nestabilna u uslovima okoline, kao što su vodeni, neutralni i nekoliko poznatih fizioloških uslova. Na primer, heterocikloalkil ili heteroaril je vezan za ostatak molekula preko heteroatoma u prstenu u skladu sa principima hemijskog vezivanja koji su poznati stručnjacima u tehnici, čime se izbegavaju inherentno nestabilna jedinjenja.

[0054] Osim ako nije drugačije eksplicitno definisano, „supstituentska grupa“, kako je upotrebljena ovde, uključuje funkcionalnu grupu izabranu od jedne ili više od sledećih fragmenata, koji su ovde definisani:

Termin ugljovodonik, kako je upotrebljen ovde, odnosi se na bilo koju hemijsku grupu koja sadrži vodonik i ugljenik. Ugljovodonik može da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kao što bi bilo poznato stručnjaku u tehnici, sve valencije moraju da budu zadovoljene prilikom bilo kakve supstitucije. Ugljovodonik može da bude nezasićen, zasićen, razgranat, nerazgranat, cikličan, policikličan ili heterocikličan. Ilustrativni ugljovodonici su dalje ovde definisani u nastavku i uključuju, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, alil, vinil, n-butil, terc-butil, etinil, cikloheksil i slično.

[0055] Termin „alkil“, sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, znači, osim ako nije drugačije naznačeno, acikličnu ugljovodoničnu grupu ravnog (tj. nerazgranatog) ili razgranatog lanca, ili njihovu kombinaciju, koja je potpuno zasićena i ima naznačeni broj atoma ugljenika (tj. C1-C10označava jedan do deset ugljenika, uključujući 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 ugljenika). U posebnim primerima izvođenja, termin „alkil“ se odnosi na C1-20, inkluzivno, sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 i 20 ugljenika, linearne (tj. „ravnog lanaca“), razgranate ili zasićene ugljovodonične radikale izvedene iz ugljovodoničnog fragmenta koji obuhvata između jednog i dvadeset atoma ugljenika uklanjanjem jednog atoma vodonika.

[0056] Reprezentativne zasićene ugljovodonične grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, sek-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, sek-heksil, n-heptil, n-oktil, n-decil, n-undecil, dodecil, cikloheksil, (cikloheksil)metil, ciklopropilmetil i njihove homologe i izomere.

[0057] „Razgranati“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je niža alkil grupa, kao što je metil, etil ili propil, vezana za linearni alkil lanac. „Niži alkil“ se odnosi na alkil grupu koja ima 1 do oko 8 atoma ugljenika (tj. C1-8alkil), na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika. „Viši alkil“ se odnosi na alkil grupu koja ima oko 10 do oko 20 atoma ugljenika, na primer, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, „alkil“ se odnosi naročito na C1-8alkile ravnog lanca. U drugim primerima izvođenja, „alkil“ se posebno odnosi na C1-8alkile razgranatog lanca.

[0058] Alkil grupe mogu izborno da budu supstituisane („supstituisani alkil“) sa jednim ili više supstituenata alkilnih grupa, koji mogu da budu isti ili različiti. Termin „supstituent alkilne grupe“ uključuje, ali se ne ograničava na alkil, supstituisani alkil, halo, arilamino, acil, hidroksil, ariloksil, alkoksil, alkiltio, ariltio, aralkiloksil, aralkiltio, karboksil, alkoksikarbonil, okso i cikloalkil. Izborno, duž alkilnog lanca može da bude ubačen jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili supstituisanih ili nesupstituisanih azota, pri čemu je azotni supstituent vodonik, niži alkil (ovde takođe označen kao „alkilaminoalkil“) ili aril.

[0059] Tako, kako je upotrebljen ovde, termin „supstituisani alkil“ uključuje alkilne grupe, kako je definisano ovde, u kojima su jedan ili više atoma ili funkcionalnih grupa alkilne grupe zamenjeni drugim atomom ili funkcionalnom grupom, uključujući, na primer, alkil, supstituisani alkil, halogen, aril, supstituisani aril, alkoksil, hidroksil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, sulfat i merkapto.

[0060] Termin „heteroalkil“, sam po sebi ili u kombinaciji sa drugim terminom, znači, osim ako nije drugačije naznačeno, stabilan ravni ili razgranati lanac, ili cikličnu ugljovodoničnu grupu, ili njihove kombinacije, koji se sastoji od najmanje jednog atoma ugljenika i najmanje jednog heteroatoma odabranog iz grupe koja se sastoji od O, N, P, Si i S, i pri čemu atomi azota, fosfora i sumpora mogu izborno da se oksidišu, a heteroatom azota može izborno da se kvaternizuje. Heteroatom(i) O, N, P i S i Si mogu da budu postavljeni na bilo koju unutrašnju poziciju heteroalkilne grupe ili na poziciju na kojoj je alkil grupa vezana za ostatak molekula. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH25-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CHO-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3i -CN. Do dva ili tri

4

heteroatoma mogu da budu uzastopna, kao što je, na primer, -CH2-NH-OCH3i -CH2-O-Si(CH3)3.

[0061] Kao što je prethodno opisano, heteroalkil grupe, kako je ovde upotrebljeno, uključuju one grupe koje su vezane za ostatak molekula putem heteroatoma, kao što su -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR, -S(O)R, i/ili -S(O2)R'. Kada je naveden „heteroalkil“, nakon čega sledi navođenje specifičnih heteroalkil grupa, kao što je -NR'R ili slično, podrazumeva se da termini heteroalkil i -NR'R" nisu suvišni ili međusobno isključivi. Umesto toga, specifične heteroalkil grupe se navode zbog veće jasnoće. Tako, termin „heteroalkil“ ne treba ovde tumačiti kao isključivanje specifičnih heteroalkil grupa, kao što je -NR'R" ili slično.

[0062] „Ciklični“ i „cikloalkil“ se odnose na nearomatični mono- ili multiciklični prstenasti sistem sa oko 3 do oko 10 atoma ugljenika, na primer, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika. Cikloalkil grupa može izborno da bude delimično nezasićena. Cikloalkil grupa takođe može da bude izborno supstituisana supstituentom alkil grupe kako je definisano ovde, okso i/ili alkilenom. Izborno, duž cikličnog alkilnog lanca može da bude umetnut jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili supstituisanih ili nesupstituisanih azota, pri čemu je azotni supstituent vodonik, nesupstituisani alkil, supstituisani alkil, aril ili supstituisani aril, čime se obezbeđuje heterociklična grupa. Reprezentativni monociklični cikloalkilni prstenovi uključuju ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Višeciklični cikloalkilni prstenovi uključuju adamantil, oktahidronaftil, dekalin, kamfor, kamfan i noradamantil i spojene sisteme prstenova, kao što su dihidro- i tetrahidronaftalen i slično.

[0063] Termin „cikloalkilalkil“, kako je upotrebljen ovde, odnosi se na cikloalkil grupu kako je prethodno definisano, koja je vezana za osnovni molekulski fragment preko alkil grupe, takođe kako je prethodno definisano. Primeri cikloalkilalkil grupa uključuju ciklopropilmetil i ciklopentiletil.

[0064] Termini „cikloheteroalkil“ ili „heterocikloalkil“ odnose se na nearomatični prstenasti sistem, nezasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem, kao što je 3- do 10-člani supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilni prstenasti sistem, koji uključuje jedan ili više heteroatoma, koji mogu da budu isti ili različiti, i odabrani su iz grupe koja se sastoji od azota (N), kiseonika (O), sumpora (S), fosfora (P) i silicijuma (Si), i izborno mogu da uključuju jednu ili više dvostrukih veza.

[0065] Cikloheteroalkilni prsten može da bude izborno spojen sa ili na drugi način vezan za druge cikloheteroalkilne prstenove i/ili nearomatične ugljovodonične prstenove. Heterociklični prstenovi uključuju one koji imaju od jednog do tri heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, u kojima heteroatomi azota i sumpora mogu izborno da budu oksidovani, a heteroatom azota može izborno da bude kvaternizovan. U određenim primerima izvođenja, termin heterociklični se odnosi na nearomatični 5-, 6- ili 7-člani prsten ili policikličnu grupu pri čemu je najmanje jedan atom prstena heteroatom odabran od O, S i N (pri čemu heteroatomi azota i sumpora mogu da budu izborno oksidovani), uključujući, ali se ne ograničavajući na dvo- ili tri-cikličnu grupu, koja sadrži spojene šestočlane prstenove koji imaju između jednog i tri heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu (i) svaki 5- članski prsten ima 0 do 2 dvostruke veze, svaki 6-člani prsten ima 0 do 2 dvostruke veze, a svaki 7-člani prsten ima 0 do 3 dvostruke veze, (ii) heteroatomi azota i sumpora mogu da budu izborno oksidovani, (iii) heteroatom azota može izborno da bude kvaternizovan, i (iv) bilo koji od prethodno navedenih heterocikličnih prstenova može da bude spojen sa arilnim ili heteroarilnim prstenom. Reprezentativni cikloheteroalkilni prstenasti sistemi uključuju, ali se ne ograničavajući na, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidil, piperazinil, indolinil, hinuklidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiadiazinanil, tetrahidrofuranil i slično.

[0066] Termini „cikloalkil“ i „heterocikloalkil“, sami po sebi ili u kombinaciji sa drugim terminima, predstavljaju, osim ako nije drugačije navedeno, ciklične verzije „alkila“, odnosno „heteroalkila“. Dodatno, za heterocikloalkil, heteroatom može da zauzima poziciju na kojoj je heterocikl vezan za ostatak molekula. Primeri cikloalkila uključuju, ali se ne ograničavaju na, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. Primeri heterocikloalkila uključuju, ali se ne ograničavaju na, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3-morfolinil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, 1-piperazinil, 2-piperazinil i slično. Termini „cikloalkilen“ i „heterocikloalkilen“ odnose se na dvovalentne derivate cikloalkila, odnosno heterocikloalkila.

[0067] Nezasićena alkil grupa je ona koja ima jednu ili više dvostrukih veza ili trostrukih veza. Primeri nezasićenih alkil grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, vinil, 2-propenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil i više homologe i izomere. Alkil grupe koje su ograničene na ugljovodonične grupe nazivaju se „homoalkil“.

[0068] Preciznije, termin „alkenil“ kako je upotrebljen ovde odnosi se na monovalentnu grupu izvedenu iz C1-20, inkluzivno, ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog fragmenta koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik uklanjanjem jednog molekula vodonika. Alkenil grupe uključuju, na primer, etenil (tj. vinil), propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, pentenil, heksenil, oktenil, alenil i butadienil.

[0069] Termin „cikloalkenil“, kako je upotrebljen ovde, odnosi se na ciklični ugljovodonik koji obuhvata najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri cikloalkenil grupa uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadien, cikloheptenil, cikloheptatrienil i ciklooktenil.

[0070] Termin „alkinil“, kako je upotrebljen ovde, odnosi se na monovalentnu grupu izvedenu iz ravnog ili razgranatog C1-20ugljovodonika sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri „alkinil“ uključuju etinil, 2-propinil (propargil), 1-propinil, pentinil, heksinil i heptinil grupe i slično.

[0071] Termin „alkilen“ sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta odnosi se na ravnu ili razgranatu dvovalentnu alifatičnu ugljovodoničnu grupu izvedenu iz alkil grupe koja ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, npr. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 atoma ugljenika. Alkilenska grupa može da bude ravna ili razgranata. Ilustrativne alkilenske grupe uključuju metilen (-CH2-); etilen (-CH2-CH2-); propilen (-(CH2)3-); -CH2CH2CH2CH2-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-, Alkilenska grupa može da ima oko 2 do oko 3 atoma ugljenika i dalje može da ima 6-20 ugljenika. Tipično, alkil (ili alkilen) grupa će imati od 1 do 24 atoma ugljenika, pri čemu su one grupe koje imaju 10 ili manje atoma ugljenika neki primeri izvođenja prema ovom otkriću. „Niži alkil“ ili „niži alkilen“ je alkil ili alkilenska grupa kraćeg lanca, koja generalno ima osam ili manje atoma ugljenika.

[0072] Termin „heteroalkilen“ sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava dvovalentnu grupu izvedenu iz heteroalkila, kao primer, ali ne ograničavajući se na -CH2-CH2-S-CH2-CH2- i -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Za heteroalkilenske grupe, heteroatomi takođe mogu da zauzimaju jedan ili oba kraja lanca (na primer, alkilenokso, alkilendiokso, alkilenamino, alkilendiamino i slično). Nadalje, za alkilen i heteroalkilen povezujuće grupe, nijedna orijentacija povezujuće grupe nije implicirana smerom u kojem je ispisana formula povezujuće grupe. Na primer, formula -C(O)OR’- predstavlja i -C(O)OR’- i -R’OC(O)-.

[0073] Termin „aril“ označava, osim ako nije drugačije naznačeno, aromatični ugljovodonični supstituent koji može da bude jedan prsten ili više prstenova (kao što je od 1 do 3 prstena), koji su spojeni zajedno ili povezani kovalentno. Termin „heteroaril“ se odnosi na aril grupe (ili prstenove) koji sadrže od jednog do četiri heteroatoma (u svakom odvojenom prstenu u slučaju više prstenova) odabranih od N, O i S, pri čemu su atomi azota i sumpora izborno oksidovani, i atom(i) azota su izborno kvaternizovani. Heteroarilna grupa može da bude vezana za ostatak molekula preko ugljenika ili heteroatoma. Neograničavajući primeri arilnih i heteroarilnih grupa uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 2-fenil-4-oksazolil, 5-oksazolil, 3-izoksazolil, 4-

4

izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1-izohinolil, 5-izohinolil, 2-hinoksalinil, 5-hinoksalinil, 3-hinolil i 6-hinolil. Supstituenti za svaki od prethodno navedenih arilnih i heteroarilnih prstenastih sistema odabrani su iz grupe prihvatljivih supstituenata opisanih u nastavku. Termini „arilen“ i „heteroarilen“ odnose se na dvovalentne oblike arila, odnosno heteroarila.

[0074] U cilju kraćeg objašnjenja, termin „aril“ kada se upotrebljava u kombinaciji sa drugim terminima (npr. ariloksi, ariltioksi, arilalkil) uključuje i arilne i heteroarilne prstenove kako je prethodno definisano. Prema tome, termini „arilalkil“ i „heteroarilalkil“ obuhvataju one grupe u kojima je aril ili heteroaril grupa vezana za alkil grupu (npr. benzil, fenetil, piridilmetil, furilmetil i slično) uključujući one alkil grupe u kojima je atom ugljenika (npr. metilenska grupa) zamenjen, na primer, atomom kiseonika (npr. fenoksimetil, 2-piridiloksimetil, 3-(1-naftiloksi)propil, i slično). Međutim, termin „haloaril“, kako je upotrebljen ovde, odnosi se samo na arile supstituisane jednim ili većim brojem halogena.

[0075] Kada heteroalkil, heterocikloalkil ili heteroaril uključuje određeni broj članova (npr. „3 do 7 članova“), termin „član“ se odnosi na ugljenik ili heteroatom.

[0076] Dalje, struktura predstavljena generalno formulom:

kako je upotrebljena ovde, odnosi se na prstenastu strukturu, na primer, ali ne ograničavajući se na 3-ugljenik, 4-ugljenik, 5-ugljenik, 6-ugljenik, 7-ugljenik i slično, alifatično i/ili aromatično ciklično jedinjenje, uključujući zasićenu prstenastu strukturu, delimično zasićenu prstenastu strukturu i nezasićenu prstenastu strukturu, koja sadrži supstituentnu R grupu, pri čemu R grupa može da bude prisutna ili odsutna, a kada je prisutna, jedna ili više R grupa mogu da budu supstituisane na jednom ili više dostupnih atoma ugljenika prstenaste strukture. Prisustvo ili odsustvo R grupe i broj R grupa određeno je vrednošću promenljive „n“, koja je ceo broj koji generalno ima vrednost u rasponu od 0 do broja atoma ugljenika u prstenu koji je dostupan za supstituciju. Svaka R grupa, ako ih ima više, supstituisana je na raspoloživom ugljeniku prstenaste strukture, a ne na drugoj R grupi. Na primer, prethodna struktura gde je n od 0 do 2 sadržala bi grupe jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na:

i slično.

[0077] Isprekidana linija koja predstavlja vezu u cikličnoj prstenastoj strukturi ukazuje da veza može da bude prisutna ili odsutna u prstenu. To jest, isprekidana linija koja predstavlja vezu u cikličnoj prstenastoj strukturi označava da je prstenasta struktura odabrana iz grupe koja se sastoji od zasićene prstenaste strukture, delimično zasićene prstenaste strukture i nezasićene prstenaste strukture.

[0078] Simbol

označava tačku vezivanja fragmenta za ostatak molekula.

[0079] Kada se imenovani atom aromatičnog prstena ili heterocikličnog aromatičnog prstena definiše kao „odsutan“, imenovani atom se zamenjuje direktnom vezom.

[0080] Svaki od prethodno navedenih termina (npr. „alkil“, „heteroalkil“, „cikloalkil“ i „heterocikloalkil“, „aril“, „heteroaril“, „fosfonat“ i „sulfonat“, kao i njihovi dvovalentni derivati) uključuje i supstituisane i nesupstituisane oblike navedene grupe. Izborni supstituenti za svaku vrstu grupe su obezbeđeni u nastavku.

[0081] Supstituenti za alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil monovalentne i dvovalentne grupe derivata (uključujući one grupe koje se često označavaju kao alkilen, alkenil, heteroalkilen, heteroalkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil i heterocikloalkenil) mogu da budu jedna ili više različitih grupa odabranih od, ali bez ograničenja: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halogen, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN i -NO2u broju u rasponu od nule do (2m'+1), gde je m' ukupan broj atoma ugljenika u takvim grupama. R ', R ", R'" i R'''' svaki može nezavisno da se odnosi na vodonik, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril (npr. aril supstituisan sa 1-3 halogena), supstituisanu ili nesupstituisanu alkil, alkoksi ili tioalkoksi grupu ili arilalkil grupe. Kako je ovde upotrebljeno, „alkoksi“ grupa je alkil vezan za ostatak molekula preko dvovalentnog kiseonika. Kada jedinjenje prema ovom otkriću uključuje više od jedne R grupe, na primer, svaka od R grupa je

4

nezavisno odabrana kao što su i svaka R', R'', R''' i R'''' grupa kada je više od jedne od ovih grupa prisutno. Kada su R' i R'' vezani za isti atom azota, oni se mogu kombinovati sa atomom azota da bi formirali 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Na primer, -NR'R" treba da uključi, ali nije ograničen na 1-pirolidinil i 4-morfolinil. Iz prethodne diskusije o supstituentima, stručnjak u tehnici će razumeti da se podrazumeva da termin „alkil“ uključuje grupe koje sadrže atome ugljenika vezane za grupe koje nisu vodonične grupe, kao što su haloalkil (npr. -CF3i -CH2CF3) i acil (npr. -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3i slično).

[0082] Slično kao supstituenti opisani za prethodne alkil grupe, ilustrativni supstituenti za aril i heteroaril grupe (kao i njihovi dvovalentni derivati) variraju i odabrani su od, na primer: halogena, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)OR', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''' -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN i -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C1-C4)alkokso i fluoro(C1-C4)alkil, u broj u rasponu od nule do ukupnog broja otvorenih valencija u aromatičnom prstenastom sistemu; i gde R', R'', R''' i R'''' mogu da budu nezavisno odabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila. Kada jedinjenje prema ovom otkriću uključuje više od jedne R grupe, na primer, svaka od R grupa je nezavisno odabrana kao što su i svaka R', R'', R''' i R'''' grupa kada je više od jedne od ovih grupa prisutno.

[0083] Dva od supstituenata na susednim atomima arilnog ili heteroarilnog prstena mogu izborno da formiraju prsten formule -T-C(O)-(CRR')q-U-, pri čemu su T i U nezavisno -NR-, -O-, -CRR'- ili jednostruka veza, a q je ceo broj od 0 do 3. Alternativno, dva od supstituenata na susednim atomima arilnog ili heteroarilnog prstena mogu se izborno zameniti supstituentom formule -A-(CH2)r-B-, pri čemu su A i B nezavisno -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ili jednostruka veza, a r je ceo broj od 1 do 4.

[0084] Jedna od jednostrukih veza tako formiranog novog prstena može se izborno zameniti dvostrukom vezom. Alternativno, dva od supstituenata na susednim atomima arilnog ili heteroarilnog prstena mogu se izborno zameniti supstituentom formule -(CRR')s-X'- (C''R''')d-, gde su s i d nezavisno celi brojevi od 0 do 3, a X 'je -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ili -S(O)2NR'-. Supstituenti R, R', R'' i R'" mogu da budu nezavisno odabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila.

4

[0085] Kako je upotrebljen ovde, termin „acil“ se odnosi na grupu organske kiseline pri čemu je -OH karboksilna grupa zamenjena drugim supstituentom i ima opštu formulu RC(=O)-, pri čemu je R alkil, alkenil, alkinil, aril, karbociklična, heterociklična ili aromatična heterociklična grupa kako je definisano ovde). Kao takav, termin „acil“ posebno uključuje aril acil grupe, kao što je 2-(furan-2-il)acetil)-i 2-fenilacetil grupa. Specifični primeri acil grupa uključuju acetil i benzoil. Acil grupe takođe uključuju amide, -RC(=O)NR', estre, -RC(=O)OR', ketone, -RC(=O)R' i aldehide, -RC(=O)H.

[0086] Termini „alkoksil“ ili „alkoksi“ se ovde naizmenično upotrebljavaju i odnose se na zasićene (tj. alkil-O-) ili nezasićene (tj. alkenil-O- i alkinil-O-) grupe vezane za osnovni molekulski fragment preko atoma kiseonika, pri čemu su termini „alkil“, „alkenil“ i „alkinil“ kao što je prethodno opisano i mogu da uključuju C1-20, inkluzivno, linearne, razgranate ili ciklične, zasićene ili nezasićene okso-ugljovodonične lance, uključujući, na primer, metoksil, etoksil, propoksil, izopropoksil, n-butoksil, sek-butoksil, terc-butoksil i n-pentoksil, neopentoksil, nheksoksil i slično.

[0087] Termin „alkoksialkil“ kako je upotrebljen ovde odnosi se na alkil-O-alkil etar, na primer, metoksietil ili etoksimetil grupu.

[0088] „Ariloksil“ se odnosi na aril-O- grupu pri čemu je aril grupa kao što je prethodno opisano, uključujući supstituisani aril. Termin „ariloksil“, kako je upotrebljen ovde, može se odnositi na feniloksil ili heksiloksil i alkil, supstituisani alkil, halo ili alkoksil supstituisan feniloksil ili heksiloksil.

[0089] „Aralkil“ se odnosi na aril-alkil-grupu pri čemu su aril i alkil kao što je prethodno opisano, uključujući supstituisani aril i supstituisani alkil. Primeri aralkilnih grupa uključuju benzil, feniletil i naftilmetil.

[0090] „Aralkiloksil“ se odnosi na aralkil-O- grupu pri čemu je aralkil grupa kao što je prethodno opisano. Ilustrativna aralkiloksil grupa je benziloksil, tj. C6H5-CH2-O-. Aralkiloksil grupa može izborno da bude supstituisana.

[0091] „Alkoksikarbonil“ se odnosi na alkil-O-C(=O)-grupu. Ilustrativne alkoksikarbonil grupe uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, butiloksikarbonil i terc-butiloksikarbonil.

[0092] „Ariloksikarbonil“ se odnosi na aril-O-C(=O)-grupu. Ilustrativne ariloksikarbonil grupe uključuju fenoksi- i naftoksi-karbonil.

[0093] „Aralkoksikarbonil“ se odnosi na aralkil-O-C(=O)-grupu. Ilustrativna aralkoksikarbonil grupa je benziloksikarbonil.

[0094] „Karbamoil“ se odnosi na amidnu grupu formule -C(=O)NH2. „Alkilkarbamoil“ se odnosi na R'RN-C(=O)- grupu pri čemu je jedan od R i R' vodonik, a drugi od R i R' je alkil i/ili

4

supstituisani alkil kao što je prethodno opisano. „Dialkilkarbamoil“ se odnosi na R'RN-C(=O)-grupu pri čemu je svaki od R i R' nezavisno alkil i/ili supstituisani alkil kao što je prethodno opisano.

[0095] Termin karbonildioksil, kako je upotrebljen ovde, odnosi se na karbonatnu grupu formule -O-C(=O)-OR.

[0096] „Aciloksil“ se odnosi na acil-O- grupu pri čemu je acil kako je prethodno opisano.

[0097] Termin „amino“ se odnosi na -NH2grupu i takođe se odnosi na grupu koja sadrži azot, kao što je poznato u tehnici izvedenu iz amonijaka zamenom jednog ili više vodoničnih radikala organskim radikalima. Na primer, termini „acilamino“ i „alkilamino“ se odnose na specifične N-supstituisane organske radikale sa acil, odnosno alkil supstituentskim grupama.

[0098] „Aminoalkil“ kako je upotrebljen ovde odnosi se na amino grupu kovalentno vezanu za alkilenski linker. Preciznije, termini alkilamino, dialkilamino i trialkilamino kako su upotrebljeni ovde odnose se na jednu, dve, ili tri alkilne grupe, respektivno, kako je prethodno definisano, vezane za osnovni molekularni deo preko atoma azota. Termin alkilamino se odnosi na grupu koja ima strukturu -NHR' pri čemu je R' alkil grupa, kako je prethodno definisano; dok se termin dialkilamino odnosi na grupu koja ima strukturu -NR'R", pri čemu su svaki R' i R'' nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od alkilnih grupa. Termin trialkilamino se odnosi na grupu koja ima strukturu -NR'R"R"', pri čemu su R', R'' i R''' svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od alkilnih grupa. Dodatno, R', R" i/ili R'" zajedno mogu izborno biti - (CH2)k- gde je k ceo broj od 2 do 6. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminokarbonil, metiletilamino, izopropilamino, piperidino, trimetilamino i propilamino.

[0099] Amino grupa je -NR'R", pri čemu su R' i R'' tipično odabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila.

[0100] Termini alkiltioetar i tioalkoksil odnose se na zasićene (tj. alkil-S-) ili nezasićene (tj. alkenil-S- i alkinil-S-) grupe vezane za osnovni molekularni deo preko atoma sumpora. Primeri tioalkoksilnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, n-butiltio i slično.

[0101] „Acilamino“ se odnosi na acil-NH- grupu pri čemu je acil kao što je prethodno opisano. „Aroilamino“ se odnosi na aroil-NH- grupu pri čemu je aroil kao što je prethodno opisano.

[0102] Termin „karbonil“ se odnosi na -C(=O)-grupu, i može uključivati aldehidnu grupu predstavljenu opštom formulom R-C(=O)H.

4

[0103] Termin „karboksil“ se odnosi na -COOH grupu. Takve grupe se takođe ovde označavaju kao deo „karboksilne kiseline“.

[0104] Termini „halo“, „halogenid“ ili „halogen“ kako su upotrebljeni ovde odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo grupe. Dodatno, termini kao što je „haloalkil“ uključuju monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, termin „halo (C1-C4) alkil“ uključuje, ali se ne ograničava na, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil i slično.

[0105] Termin „hidroksil“ se odnosi na -OH grupu.

[0106] Termin „hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa -OH grupom.

[0107] Termin „merkapto“ se odnosi na -SH grupu.

[0108] Termin „okso“ kako je upotrebljen ovde označava atom kiseonika koji je dvostrukom vezom povezan sa atomom ugljenika ili sa drugim elementom.

[0109] Termin „nitro“ odnosi se na -NO2grupu.

[0110] Termin „tio“ odnosi se na jedinjenje koje je ovde prethodno opisano pri čemu je atom ugljenika ili kiseonika zamenjen atomom sumpora.

[0111] Termin „sulfat“ odnosi se na -SO4grupu.

[0112] Termin tiohidroksil ili tiol, kako je upotrebljen ovde, odnosi se na grupu formule -SH.

[0113] Preciznije, termin „sulfid“ odnosi se na jedinjenje koje ima grupu formule -SR.

[0114] Termin „sulfon“ odnosi se na jedinjenje koje ima sulfonil grupu -S(O2)R.

[0115] Termin „sulfoksid“ odnosi se na jedinjenje koje ima sulfinil grupu -S(O)R.

[0116] Termin ureido odnosi se na urea grupu formule -NH-CO-NH2.

[0117] Termin „protektivna grupa“ u odnosu na jedinjenja formule (I) odnosi se na hemijski supstituent koji se može selektivno ukloniti lako dostupnim reagensima koji ne napadaju regenerisanu funkcionalnu grupu ili druge funkcionalne grupe u molekulu. Pogodne protektivne grupe su poznate u tehnici i nastavljaju da se razvijaju. Pogodne protektivne grupe mogu se naći, na primer u Wutz et al. („Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition,“ Wiley-Interscience, 2007). Opisane su protektivne grupe za zaštitu karboksilne grupe, kako su opisali Wutz et al. (strane 533-643). U nekim primerima izvođenja, protektivna grupa se može ukloniti tretmanom sa kiselinom. Protektivna grupa je odabrana od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), t-butildimetilsilil (TBDMS) i trifenilmetil (tritil, Tr). Stručnjaci u tehnici će prepoznati odgovarajuće situacije u kojima su potrebne protektivne grupe i moći će da odaberu odgovarajuću protektivnu grupu za upotrebu u određenim okolnostima.

4

[0118] U svim specifikacijama i patentnim zahtevima, data hemijska formula ili naziv će obuhvatiti sve tautomere, kongenere i optičke- i stereoizomere, kao i racemske smeše gde takvi izomeri i smeše postoje.

[0119] Određena jedinjenja prema ovom otkriću mogu imati asimetrične atome ugljenika (optički ili hiralni centri) ili dvostruke veze; enantiomeri, racemati, dijastereomeri, tautomeri, geometrijski izomeri, stereoizometrijski oblici koji se, u smislu apsolutne stereohemije, mogu definisati kao (R)- ili (S)- ili, kao D- ili L- za aminokiseline, i pojedinačni izomeri su obuhvaćeni unutar obima ovog otkrića. Jedinjenja prema ovom otkriću ne uključuju ona za koja je poznato u tehnici da su previše nestabilna za sintezu i/ili izolaciju. Smatra se da ovo otkriće uključuje jedinjenja u racemskim, ne-racemskim i optički čistim oblicima. Optički aktivni (R)- i (S)-, ili D-i L- izomeri mogu se pripremiti korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razgraditi konvencionalnim tehnikama. Kada ovde opisana jedinjenja obuhvataju olefinske veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i ako nije drugačije naznačeno, namerava se da jedinjenja sadrže i E i Z geometrijske izomere.

[0120] Osim ako nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde takođe podrazumevaju uključivanje svih stereohemijskih oblika strukture; tj. R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri, kao i enantiomerne i dijastereomerne smeše ovih jedinjenja su u obimu otkrića.

[0121] Stručnjaku u tehnici biće očigledno da određena jedinjenja prema ovom otkriću mogu postojati u tautomernim oblicima, pri čemu su svi takvi tautomerni oblici jedinjenja unutar obima otkrića. Termin „tautomer“, kako je upotrebljen ovde, odnosi se na jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i koji se lako pretvaraju iz jednog izomernog oblika u drugi.

[0122] Osim ako nije drugačije naznačeno, ovde prikazane strukture takođe podrazumevaju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju ove strukture sa zamenom vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenom ugljenika sa<13>C- ili<14>C- obogaćenim ugljenikom su unutar obima ovog otkrića.

[0123] Jedinjenja prema ovom otkriću mogu takođe obuhvatati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu da budu radioaktivno obeležena sa radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve izotopske varijacije jedinjenja prema ovom otkriću, bile one radioaktivne ili ne, obuhvaćene su unutar obima ovog otkrića.

[0124] Jedinjenja prema ovom otkriću mogu postojati kao soli. Ovo otkriće uključuje takve soli. Primeri primenljivih oblika soli uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartarate (npr. (+)-tartarate, (-)-tartarate ili njihove smeše, uključujući racemske smeše, sukcinate, benzoate i soli sa aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina. Ove soli se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u tehnici. Takođe su uključene i bazne adicione soli kao što su soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijuma, organska amino ili magnezijumova so, ili slična so. Kada jedinjenja prema ovom otkriću obuhvataju relativno bazne funkcionalne grupe, kisele adicione soli mogu se dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču, ili jonskom izmenom. Primeri prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju one dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, ugljena, monohidrogenkarbonatna, fosforna, monohidrogenfosforna, dihidrogenfosforna, sumporna, monohidrogensumporna, jodovodonična ili fosforasta kiselina i slično, kao i soli dobijene iz organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, izobuterna, maleinska, malonska, benzojeva, sukcinska, suberinska, fumarna, mlečna, mandelinska, ftalna, benzensulfonska, p-tolilsulfonska, limunska, vinska, metansulfonska i slično. Takođe su uključene soli aminokiselina kao što su arginat i slično, i soli organskih kiselina kao što su glukuronska ili galakturonska kiselina i slično. Određena specifična jedinjenja prema ovom otkriću obuhvataju i bazne i kisele funkcionalne grupe koje omogućavaju da se jedinjenja pretvore u bazne ili kisele adicione soli.

[0125] Neutralni oblici jedinjenja mogu se regenerisati dovođenjem u kontakt soli sa bazom ili kiselinom i izolovanjem matičnog jedinjenja na uobičajen način. Osnovni oblik jedinjenja razlikuje se od različitih oblika soli po određenim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima.

[0126] Određena jedinjenja prema ovom otkriću mogu postojati u nesolvatizovanim oblicima kao i u solvatizovanim oblicima, uključujući hidratisane oblike. Uopšteno, solvatizovani oblici su ekvivalentni nesolvatizovanim oblicima i obuhvaćeni su unutar obima ovog otkrića. Određena jedinjenja prema ovom otkriću mogu postojati u više kristalnih ili amorfnih oblika. Uopšteno, svi fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe predviđene ovim otkrićem i nameravaju da budu unutar obima ovog otkrića.

[0127] Pored oblika soli, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja koja su u obliku proleka. Prolekovi ovde opisanih jedinjenja su ona jedinjenja koja lako prolaze kroz hemijske promene u fiziološkim uslovima da bi se obezbedila jedinjenja prema ovom otkriću. Dodatno, prolekovi se mogu pretvoriti u jedinjenja prema ovom otkriću hemijskim ili biohemijskim postupcima u ex vivo okruženju. Na primer, prolekovi se mogu polako pretvoriti u jedinjenja prema ovom otkriću

1

kada se stave u transdermalni flaster tipa rezervoara sa odgovarajućim enzimom ili hemijskim reagensom.

[0128] Prema dugogodišnjoj konvenciji o patentnom pravu, izrazi u jednini odnose se na „jedan ili više“ kada se koriste u ovoj prijavi, uključujući i patentne zahteve. Tako, na primer, pozivanje na „subjekt“ uključuje više subjekata, osim ako je kontekst očigledno suprotan (na primer, više subjekata) itd.

[0129] U ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, termini „sadrže“, „sadrži“ i „koji sadrži“ koriste se u neisključivom smislu, osim ako kontekst zahteva drugačije. Slično, termin „uključuje“ i njegove gramatičke varijante su neograničavajući, tako da navođenje stavki na listi ne isključuje druge slične stavke koje se mogu zameniti ili dodati navedenim stavkama.

[0130] Za potrebe ove specifikacije i priložene patentne zahteve, osim ako nije drugačije naznačeno, svi brojevi koji izražavaju količine, veličine, mere, proporcije, oblike, formulacije, parametre, procente, kvantitete, karakteristike i druge numeričke vrednosti koji se koriste u specifikaciji i patentnim zahtevima se shvataju kao izmenjene u svim slučajevima terminom „oko“, iako se termin „oko“ možda ne pojavljuje izričito sa vrednošću, količinom ili opsegom. Shodno tome, osim ako nije drugačije naznačeno, numerički parametri navedeni u sledećoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima nisu i ne moraju biti tačni, ali mogu da budu približni i/ili veći ili manji po želji, odražavajući tolerancije, faktore konverzije, zaokruživanje, grešku merenja i slično, i drugi faktori poznati stručnjacima u tehnici, u zavisnosti od željenih svojstava koja se žele dobiti pomoću ovog otkrivenog predmeta. Na primer, termin „oko“, kada se odnosi na vrednost, može se podrazumevati da obuhvata varijacije, u nekim primerima izvođenja, ± 100% u nekim primerima izvođenja ± 50%, u nekim primerima izvođenja ± 20%, u nekim primerima izvođenja ± 10%, u nekim primerima izvođenja ± 5%, u nekim primerima izvođenja ±1%, u nekim primerima izvođenja ± 0.5%, a u nekim primerima izvođenja ± 0.1% od navedene količine, jer su takve varijacije prikladne za izvođenje otkrivenih postupaka ili upotrebu otkrivenih kompozicija.

[0131] Dalje, termin „oko“ kada se koristi u vezi sa jednim ili više brojeva ili numeričkim opsezima, treba shvatiti da se odnosi na sve takve brojeve, uključujući sve brojeve u opsegu i menja taj opseg proširivanjem granica iznad i ispod prikazanih numeričkih vrednosti. Navođenje numeričkih opsega pomoću krajnjih tačaka uključuje sve brojeve, npr. cele brojeve, uključujući njihove delove, pobrojene unutar tog opsega (na primer, navođenje 1 do 5 uključuje 1, 2, 3, 4 i 5, kao i njihove delove, npr.1.5, 2.25, 3.75, 4.1 i slično) i bilo koji opseg unutar tog opsega.

2

PRIMERI

[0132] Sledeći primeri su uključeni da obezbede smernice običnom stručnjaku u tehnici za praktične reprezentativne primere izvođenja ovde otkrivenog predmeta. U svetlu ovog otkrića i opšteg nivoa stručnjaka u tehnici, stručnjaci mogu da cene da su sledeći primeri namenjeni samo za ogledne i da se brojne izmene, modifikacije i alteracije mogu primeniti bez odstupanja od obima ovog otkrivenog predmeta. Sintetički opisi i posebni primeri koji slede namenjeni su samo za ilustraciju i ne treba ih tumačiti kao da na bilo koji način ograničavaju stvaranje jedinjenja prema otkriću drugim postupcima.

PRIMER 1

Pregled

[0133] Upotreba uree za vezivanje PSMA konjugovanih sa helirajućim radiometalima putem različitih grupa za povezivanje za snimanje i moguću radioterapiju tumora koji eksprimiraju PSMA ranije je prijavljena u nekoliko patentnih prijava i publikacija (Tykvart et al. (2015) Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63; Banerjee et al. (2015) Journal of nuclear medicine 56, 628-34; Benesova et al. (2015) Journal of nuclear medicine 56, 914-20; Weineisen et al. (2014) EJNAMI Res 4, 1-15; WO 2009002529 A2; WO 2009070302 A1). Nova klasa sredstva za povezivanje visokog afiniteta pripremljena je modifikovanjem linkera uree na poziciji epsilon amina sa p-Br-benzil grupom. Strukture ovih otkrivenih jedinjenja prikazane su na slici 1.

[0134] Bez želje da budu vezani za bilo koju određenu teoriju, veruje se da teranostička sredstva na bazi helirajućeg Glu-Lizina uree sa radiometalom ciljano deluju na membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA), kada su modifikovani sa p-Br-benzil grupom na epsilon amino grupi lizina dela Lys-Glu-urea, pokazuju visok afinitet vezivanja za PSMA i visoku apsorpciju u tumorima koji eksprimiraju PSMA i nisku apsorpciju bubrega u standardnom modelu kancera prostate kod miševa. Jedan primer izvođenja,<177>Lu-1, pokazao je značajnu radioterapijsku efikasnost, oko 50 % remisije miševa koji nose tumor PSMA+ PC3.

PRIMER 2

Materijal i postupci

[0135] Hemijska sinteza 1. Sinteza jedinjenja 1 opisana je na Shemi 1. Bromobenzaldehid (121.0 mg, 0.654 mmol) je polako dodat u mešani rastvor Boc- zaštićene uree, 4, (300.0 mg, 0.615 mmol) u 5 ml metanola na ledenom hladnom kupatilu i ostavljeno da se zagreje do sobne temperature. Posle jednog sata, dodat je natrijum cijanoborhidrid (158.0 mg, 2.5 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša preko noći. Sirova reakciona smeša je uparena, ponovo rastvorena u dihlormetanu, prečišćena hromatografijom na silica gelu normalne faze (95:5, metilen hlorid: metanol) i osušena u vakuumu da bi se obezbedio 5 sa dobrim prinosom. Prinos: 80 %. ESI-MS: 656.56 [M+H]<+>, nađeno: 656.5. TSTU (32.6 mg, 108 µmol), Boc-5-aminovalerinska kiselina (23.5 mg, 108 µmol) i DIPEA (37.7 µL, 216 µmol) su rastvoreni u 300 µL DMF i mešani na sobnoj temperaturi. Posle jednog sata, dodato je jedinjenje 5 (71.0 mg, 108 µmol) sa tri ispiranja DMF (svako po 50 µL). Reakciona smeša je mešana četiri sata i čuvana na 4 °C preko noći. Sirova reakciona smeša je prečišćena polu-preparativnom HPLC na C18koloni (40% vode (0.1 TFA)/60% ACN (0.1 TFA)/5 minuta, 60-90% tokom 20 minuta. Rt21 minut. Prečišćene frakcije su kombinovane, uparene i sušene 10 minuta pod visokim vakuumom. ESI-MS: 572.44 [M+H]<+>, nađeno: 572.4. Jedinjenje 6 je rastvoreno u dihlorometanu (1.5 mL) i ohlađeno u ledenom kupatilu. Nakon uravnoteženja, dodat je TFA (1.5 mL) i smeša je mešana 3 sata ostavljajući da se zagreje do sobne temperature u toku postupka. Smeša je osušena pod mlazom azota, rastvorena u vodi i liofilizovana da bi se dobilo 31.8 mg jedinjenja 7. Prinos: 54 µmol, 54%. p-SCN-bn-DOTA (12.2 mg, 17.7 µmol) je dodat u mešani rastvor 6 (12.2 mg TFA soli) i DIPEA (15.2 µL, 87.0 µmol) u DMSO (130 µL) uravnoteženo do 40 °C. Reakciona smeša je mešana na 40 °C četiri sata i čuvana na 4 °C tokom noći. Reakciona smeša je prečišćena HPLC reverznom fazom (održavano 20% ACN 5 minuta, a zatim 20-40% tokom 19 minuta). Rtje otprilike 12 minuta. Prečišćene frakcije se kombinuju, rotouparavaju da se smanji zapremina, a zatim liofilizuju. ESI-MS: 1138.37 [M+H]<+>, nađeno: 1138.5. Jedinjenje 1 je dalje prečišćeno pomoću HPLC postupkom gradijenta. HPLC postupak je postupak gradijenta koji obuhvata mobilnu fazu 88% vode (koja obuhvata 0.1% TFA) i 22% CH3CN (0.1% TFA) tokom 1-5 minuta, a zatim sledi 0-5 min. vode 88% vode (koja obuhvata 0.1% TFA) i 12% CH3CN (0.1% TFA), i od 5-25 min. 88% vode do 44% vode i 12% acetonitrila do 56% acetonitrila sa protokom 8 mL/min.

[0136] Hemijska sinteza 2. Ovo jedinjenje je sintetizovano korišćenjem istog intermedijera 7 i kuplovano sa komercijalno dostupnim DOTA-NHS estrom. ESI-MS: 974.86. [M+H]<+>, nađeno: 974.5.

[0137] Hemijska sinteza 3. Ovo jedinjenje je sintetizovano korišćenjem intermedijera 4 i kuplovano sa komercijalno dostupnom Boc-5-aminovalerinskom kiselinom i DOTA-NHS estrom. ESI-MS: 970.05 [M+H]<+>, nađeno: 970.1.

4

[0138] Radiooznačavanje<177>Lu-1. 1.0 µl<177>LuCl3(1 mCi) u 0.1 N HCl dodato je 70 µl NH4OAc pufera (0.2 M, pH 4) i do 5 µl 2 mM u 0.2 M NH4OAc. pH smeše je bio oko 4.0. Smeša je držana sat vremena na 80 °C i prečišćena pomoću HPLC. HPLC postupak je postupak gradijenta koji obuhvata pokretnu fazu 77% vode (koja obuhvata 0.1% TFA) i 23% CH3CN (0.1% TFA) tokom 1-5 minuta, a zatim sledi 5-25 minuta vode, 77% do 57% i acetonitril, 23% do 43%; 25.01-30 min. vode 5% do 5% i acetonitrila, 95% do 95%, 30.01 do 37 min., vode 77% do 77% i acetonitrila, 23% do 23%. Brzina protoka: 1.0 ml/min; λ: 200 nm i Cs kolona (25×4.6 mm), Varian microsob-MV 100-5. Radioaktivno obeležen<177>Lu-1 je eluiran 17.1-20 min., dok je neobeleženo helirajuće sredstvo eluirano 21-22 min.

[0139] HPLC postupak je korišćen za pripremu<177>Lu-2 i<177>Lu-3: HPLC postupak je postupak gradijenta koji obuhvata mobilnu fazu 88% vode (koja obuhvata 0.1% TFA) i 22% CH3CN (0.1% TFA) tokom 1-5 minuta, nakon čega sledi 5-27 min. vode, 88% do 75% i acetonitrila, 12% do 25%; 27.01-32 min. vode 5% do 5% i acetonitrila, 95% do 95%, 32.01 do 37 min., vode 88% do 18% i acetonitrila, 12% do 22%. Brzina protoka: 1.0 ml/min; λ: 200 nm i Cs kolona (25×4.6 mm), Varian microsob-MV 100-5. Radioaktivno obeležen<177>Lu-2 je eluiran 13.1-15.0 min., dok je neobeleženo helirajuće sredstvo eluirano 16-17 min. Radioaktivno obeležen<177>Lu-3 je eluiran 13.1-15.0 min., dok je neobeleženo helirajuće sredstvo eluirano 10-12 min a18-20 min., a neobeleženo sredstvo je došlo 14-16 min.

Shema 1. Sinteza jedinjenja 1

a. 4-Bromobenzaldehid, NaBH3CN, MeOH, 1% sirćetne kiseline;

b. BocNH(CH2)4CO2H, HATU, DIEA, DMF; c. TFA/CH2Cl2;

d. DOTA-Bn-SCN, DMSO, DIEA

PRIMER 3

Rezultati i diskusija

[0140] Hemijske i radiohemijske sinteze i karakterizacija. p-bromobenzil grupa modifikovana od Glu-Lys uree (2) pripremljena je reduktivnom alkilacijom 2 sa pbromobenzaldehidom u prisustvu natrijum cijanoborohidrida u metanolu sa dobrim prinosom da bi se obezbedio 4 prema literaturnoj proceduri (Tykvart et al. (2015) Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63). Mali alifatični linker, Boc-5-aminovalerinska kiselina je kuplovan na istom aminu ε-Lys 4, nakon čega je usledilo uklanjanje BOC grupe i konjugacija sa komercijalno dostupnim DOTA-Bn-SCN sa 6 da bi se obezbedio 1 sa umerenim prinosom. Jedinjenje 2 je sintetizovano korišćenjem DOTA-NHS estra kao helirajućeg sredstva i kuplovano sa istim intermedijerom 6. Jedinjenje 3 je sintetizovano kao kontrolno sredstvo, bez ikakve pbromobenzil grupe. Sva tri sredstva su radioaktivno obeležena sa<177>Lu u dobrom prinosu i čistoći na pH 4 u puferu amonijum acetata na 80 °C. Afiniteti vezivanja novih jedinjenja navedeni su u Tabeli 1. I 1 i 2 modifikovani sa p-bromo-benzil grupom pokazali su veći afinitet za vezivanje u odnosu na 3.

[0141] Svojstva vezivanja za ćelije. Sredstva<177>Lu su dalje procenjivana u ćelijama i životinjama korišćenjem standardnih izogenih ćelijskih linija PSMA+ PC3 PIP i PSMA-negativnih PC3 ćelija gripa. I<177>Lu-1 i<177>Lu-2 pokazali su veću apsorpciju u ćelijama PSMA+ PC3 u poređenju sa<177>Lu-3. Dalje studije internalizacije otkrile su da<177>Lu-1 ima skoro 2 puta veću internalizovanu aktivnost u poređenju sa<177>Lu-3. Sva tri sredstva su pokazala značajno nisku apsorpciju u PSMA-negativnim PC3 ćelijama gripa.<177>Lu-1 je dalje procenjivan na efikasnost lečenja u klonogenoj analizi i upoređen je sa prethodnim jedinjenjem olova SR6 (Banerjee et al. (2015) Journal of nuclear medicine 56, 628-34) i sredstvima u kliničkim ispitivanjima, uključujući<177>Lu-PSMA- 617 (Benesova et al. (2015) Journal of nuclear medicine 56, 914-20) i<177>Lu PSMA-I&T (Weineisen et al. (2014) EJNMMI Res 4, 1-15).<177>Lu-1 je mogao da proizvede oko 100% efikasnosti ubijanja ćelija primenom doze od 10 µCi u PSMA+ PC3 PIP ćelijama, dok nije primećena značajna toksičnost za PSMA-PC3 ćelije gripa.

[0142] Biodistribucija. In vivo studije biodistribucije u tkivima rađene su za<177>Lu-1 i<177>Lu-2 i navedene su u Tabelama 3 i 4.<177>Lu-1 je pokazao veću apsorpciju i zadržavanje u unosu kod PSMA+ PC3 PIP tumora od<177>Lu-2. Značajno<177>Lu-2 sredstvo je pokazalo 5 puta manji unos u bubrezima od<177>Lu-1 i kao što je prikazano na slici 3 tumor/bubreg ovih otkrivenih jedinjenja upoređeni su sa prethodnim olovom<177>Lu-SR6,<177>Lu-PSMA-617 i<177>Lu-PSMA-I&T. Odnos PSMA+ PC3 PIP tumor-bubreg za<177>Lu-2 bio je veći od<177>Lu-1. Zbog većeg unosa i zadržavanja kod tumora,<177>Lu-1 je dalje procenjivan na teranostičku efikasnost (snimanje i terapijski efekat) u pilot studiji na maloj grupi životinja.

Mast 0.35 ± 0.10 0.08 ± 0.15 0.01 ± 0.01 0.06 ± 0.07 Bubreg 87.10 ± 25.99 1.65 ± 0.30 1.02 ± 0.58 0.62 ± 0.04 Mišić 0.68 ± 0.98 0.01 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.02 ± 0.02 Tanko crevo 0.51 ± 0.32 0.03 ± 0.01 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.01 Pljuvač. žlezda 1.09 ± 0.08 0.09 ± 0.02 0.05 ± 0.03 0.05 ± 0.02 Bešika 3.39 ± 2.78 0.31 ± 0.13 0.12 ± 0.07 0.06 ± 0.03

PC-3 PIP 55.04 ± 7.23 40.61 ± 7.00 27.00 ± 7.03 24.90 ± 2.27

PC-3 Flu 0.39 ± 0.03 0.10 ± 0.02 0.05 ± 0.01 0.06 ± 0.01

[0143] SPECT snimanje malih životinja i terapijski efekat. Slika 4 prikazuje SPECT snimanje<177>Lu-1 tokom studija lečenja 1-8 dana nakon ubrizgavanja. Pojedinačna doza od 3 mCi je ubrizgana injekcijom u repnu venu miševa (n = 10) koji su nosili PSMA+ PC3 PIP tumor (veličina 3-5 mm). Fiziološki rastvor je ubrizgan drugoj grupi miševa (n = 10) radi kontrolne studije. Miševi su dva puta nedeljno praćeni radi merenja veličine tumora telesne težine. Kontrolna grupa miševa eutanazirana je nakon 4-8 nedelja jer je veličina tumora bila veća od > 12 mm. Za grupu koja se lečila, 50% miševa pokazalo je potpuno iskorenjivanje tumora. Ovi miševi su u početku prošli kroz početnu telesnu težinu koja se vratila nakon 2 nedelje. Rezultati su prikazani na slici 5. Na slici 6A i slici 6B je pokazana terapijska efikasnost (smanjenje zapremine tumora) od<177>Lu-1 u poređenju sa kontrolnom grupom koja je koristila fiziološki rastvor. Pet miševa je pokazalo potpunu remisiju bolesti i preživelo je više od pet meseci.

[0144] Ukratko, teranostička sredstva na bazi helirajućeg Glu-lizina uree sa radiometalom koja ciljano deluju na membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA) kada su modifikovani sa p-Br-benzil grupom na epsilon amino grupi lizina dela Lys-Glu-urea pokazali su visok afinitet vezivanja za PSMA i visoku apsorpciju u tumorima koji eksprimiraju PSMA i nisku apsorpciju bubrega u standardnom modelu kancera prostate kod miševa. Jedno reprezentativno jedinjenje,<177>Lu-1, pokazalo je značajnu radioterapijsku efikasnost, oko 50 % remisije kod miševa koji nose tumor PSMA+ PC3.

REFERENCE

[0145] Sve publikacije, prijave patenata, patenti i druge reference navedene u specifikaciji indikativne su na nivou stručnjaka u ovoj tehnici na koju se odnosi ovde otkriven predmet. Ovde se upotrebljavaju standardna značenja termina prihvaćena u tehnici, osim ako nije drugačije naznačeno. Ovde se upotrebljavaju standardne skraćenice za različite termine.

International PCT Patent Application Publication No. PCT/US2008/007947 to Pomper, M.G., Ray, S., Mease, R.C., Foss, C. for Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation, and use as imaging agents, published 2008/12/31 (WO 2009/002529 A2);

International PCT Patent Application Publication No. PCT/US2008/013158 to Chandran S.S., Ray S., Denmeade S.R., Pomper M.G., Mease R.C. for Prostate specific membrane antigen targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer, published 2009/06/04 (WO 2009070302 A1);

International PCT Patent Application Publication No. PCT/US2010/028020 to Pomper M.G., Mease R.C.; Ray S., Chen Y. for PSMA-targeting compounds and uses thereof, published 2010/09/23 (WO 2010108125 A2);

Banerjee, S. R., Foss, C. A., Pullambhatla, M., Wang, Y., Srinivasan, S., Hobbs, R. F., Baidoo, K. E., Brechbiel, M. W., Nimmagadda, S., Mease, R. C., Sgouros, G., and Pomper, M. G. (2015) Preclinical evaluation of 86Y-labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen for dosimetry estimates. Journal of nuclear medicine 56, 628-34;

Benesova, M., Schafer, M., Bauder-Wust, U., Afshar-Oromieh, A., Kratochwil, C., Mier, W., Haberkorn, U., Kopka, K., and Eder, M. (2015) Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. Journal of nuclear medicine 56, 914-20;

Tykvart, J., Schimer, J., Jancarik, A., Barinkova, J., Navratil, V., Starkova, J., Sramkova, K., Konvalinka, J., Majer, P., and Sacha, P. (2015) Design of Highly Potent Urea-Based, Exosite-Binding Inhibitors Selective for Glutamate Carboxypeptidase II. Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63; Weineisen, M., Simecek, J., Schottelius, M., Schwaiger, M., and Wester, H.-J. (2014) Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. EJNMMI Res 4, 1-15.

[0146] Iako je prethodni predmet opisan u nekim detaljima putem ilustracije i primera radi jasnoće razumevanja, stručnjacima će biti jasno da se određene promene i modifikacije mogu primeniti u okviru obima priloženih patentnih zahteva.

Claims (10)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

   naznačeno time, što: Z je tetrazol ili CO2Q; Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr); m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; R je -CH2-R<1>; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina; L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena, i arilena; W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; pri čemu u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti; R<2>je H ili C1-C4alkil; n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3; Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

   gde navedeno helirajuće sredstvo sadrži metal ili radiometal; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<1>odabrano iz grupe koja se sastoji od:

   gde je X nezavisno Br ili I.
3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time, što helirajuće sredstvo sadrži metal odabran iz grupe koja se sastoji od: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho i Sc, gde je poželjno metal radiometal odabran iz grupe koja se sastoji od<68>Ga,<64>Cu,<86>Y,<90>Y,<89>Zr,<111>In,<99m>Tc,<177>Lu,<153>Sm,<186>Re,<188>Re,<67>Cu,<225>Ac,<213>Bi,<212>Bi,<212>Pb,<67>Ga,<203>Pb,<47>Sc i<166>Ho.
4. 4. Jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA), naznačeno time, što jedinjenje formule (I) sadrži:

   pri čemu: Z je tetrazol ili CO2Q; Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr); m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; R je -CH2-R<1>; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina; L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena, i arilena; W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; pri čemu u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti; R<2>je H ili C1-C4alkil; n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3; Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

   gde navedeno helirajuće sredstvo sadrži radiometal pogodan za radioterapiju; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. 5. Postupak za lečenje jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA) in vitro ili ex vivo, naznačen time, što postupak sadrži dovođenje u kontakt jednog ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA in vitro ili ex vivo sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I), pri čemu jedinjenje formule (I) sadrži:

   gde: Z je tetrazol ili CO2Q; Q je H ili protektivna grupa, pri čemu je protektivna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, p-metoksibenzila (PMB), tercijarnog butila (t-Bu), metoksimetila (MOM), metoksietoksimetila (MEM), metiltiometila (MTM), tetrahidropiranila (THP), tetrahidrofuranila (THF), benziloksimetila (BOM), trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilila (TBDMS) i trifenilmetila (tritil, Tr); m je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; R je -CH2-R<1>; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog arila, supstituisanog piridina i nesupstituisanog izohinolina; L je linker odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkilena i C3-C6cikloalkilena, i arilena; W je odabran iz grupe koja se sastoji od -NR<2>-(C=O)-, -NR<2>-(C=S)-, -(C=O)-NR<2>- i -(C=S)-NR<2>-; pri čemu u svakom pojavljivanju L i W mogu da budu isti ili različiti; R<2>je H ili C1-C4alkil; n je ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2 i 3; Ch je helirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:

   gde navedeno helirajuće sredstvo sadrži radiometal pogodan za radioterapiju; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time, što je R<1>odabrano iz grupe koja se sastoji od:

   gde je X nezavisno Br ili I.
7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6 ili postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 5-6, naznačeno time, što helirajuće sredstvo sadrži radiometal odabran iz grupe koja se sastoji od<68>Ga,<64>Cu,<86>Y,<90>Y,<89>Zr,<111>In,<99m>Tc,<177>Lu,<153>Sm,<186>Re,<188>Re,<67>Cu,<212>Pb,<225>Ac,<213>Bi,<212>Bi,<67>Ga,<203>Pb,<47>Sc i<166>Ho.
8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-7 ili postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 5-7, naznačeno time, što je jedan ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA odabrano iz grupe koja se sastoji od tumora ili ćelije prostate, metastaziranog tumora ili ćelije prostate, tumora ili ćelije pluća, tumora ili ćelije bubrega, glioblastoma, tumora ili ćelije pankreasa, tumora ili ćelije bešike, sarkoma, melanoma, tumora ili ćelije dojke, tumora ili ćelije debelog creva, germinativne ćelije, feohromocitoma, tumora ili ćelije jednjaka, tumora ili ćelije želuca, i njihovih kombinacija.
9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-8 ili postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 5-8, naznačeno time, što su jedan ili više tumora ili ćelija koje eksprimiraju PSMA tumor ili ćelija prostate.
10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-9 ili postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 5-9, naznačeno time, što lečenje dovodi do inhibicije rasta tumora.