RS65196B1 - Kontraceptivno sredstvo na bazi drospirenona za pacijentkinje sa viškom težine - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetna objava odnosi se na oblast kontraceptivnih kompozicija i postupke, posebno za pacijentkinje sa viškom težine, koje obuhvataju pacijentkinje sa prekomernom težinom ili gojaznošću.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Višak težine među odraslima, tj. prekomerna težina i gojaznost, s vremenom je u snažnom porastu u opštoj populaciji.

[0003] Svetska zdravstvena organizacija (World Health Organization, WHO) uspostavila je standardne kategorije statusa težine bazirane na indeksu telesne mase (body mass index, BMI), čiji su rasponi za odrasle sledeći:

- status pothranjenosti odlikuje se BMI ispod 18.5 kg/m<2>;

- status normalne težine odlikuje se BMI u rasponu od 18.5 kg/m<2>do 24.9 kg/m<2>;

- status prekomerne težine odlikuje se BMI u rasponu od 25.0 kg/m<2>do 29.9 kg/m<2>; i - status gojaznosti odlikuje se BMI od 30.0 kg/m<2>ili višim.

[0004] Na osnovu najnovijeg Zdravstvenog statističkog izveštaja OECD, u zemljama EU većina odraslih osoba (53%) ima prekomernu težinu ili je gojazna, pri čemu gojazne odrasle osobe predstavljaju oko 17% populacije odraslih (OECD/Evropska unija (2014), "Overweight and obesity among adults", u Health at a Glance: Europe 2014, OECD Publishing.). U Sjedinjenim Američkim Državama 64% žena ima prekomernu težinu ili gojaznost, među njima je 36% gojaznih (Flegal et al., Journal of the American Medical Association.2012; 307(5):491-97). Gojaznost je poznati faktor rizika za brojne zdravstvene probleme, uključujući hipertenziju, povišeni holesterol, dijabetes, kardiovaskularne bolesti i neke oblike kancera.

[0005] Prevalencija neželjene trudnoće uporediva je sa prekomernom težinom ili gojaznošću. Oko 40% svih trudnoća u svetu bilo je neplanirano, 43% u Evropi i 51% u Severnoj Americi (Sedgh G. et al. Studies in Family Planning 2014; 45 (3):301-314). Kod gojaznih žena, a posebno onih sa komorbiditetima, postoji veći rizik za komplikacije povezane sa trudnoćom.

Zbog toga je za ove žene izbegavanje neželjene trudnoće od posebne važnosti (Cedergren MI. Obstet. Gynecol.2004;103:219-24).

[0006] Najbolji način prevencije neželjene trudnoće je obezbeđivanje odgovarajuće kontracepcije koja je bezbedna i dobro se toleriše.

[0007] Hormonska kontraceptivna sredstva su među najšire primenjivanim kontraceptivnim postupcima u svetu i među svim postupcima imaju najširu geografsku distribuciju. Hormonska kontracepcija je i najpopularnija forma reverzibilne kontracepcije za žene u razvijenom svetu (United Nations. Department of Economic and Social Affairs – Population Division. World Contraceptive Patterns 2013.). Među hormonskim kontraceptivnim sredstvima, mogu se navesti kombinovani kontraceptivi (pilule, vaginalni prstenovi ili transdermalni flasteri) ili kontraceptivi koji sadrže samo progestin (pilule, injekcije, implanti koji sadrže samo progestin) WO2012000981 objavljuje kontraceptivni kit koji sadrži ambalažne jedinice sa 21-28 doznih jedinica sa dnevnom aktivnošću. Svaka dozna jedinica sa dnevnom aktivnošću sadrži ≥ 2 mg drospirenona, bez estrogena.

[0008] Kombinovana hormonska kontraceptivna sredstva sadrže kombinaciju progestina i estrogenske komponente.

[0009] Brojni farmakološki efekti doprinose kontraceptivnim efektima progestina. Oni uključuju inhibiranje ovulacije supresijom funkcije ose hipotalamus-hipofiza-jajnici; modifikovanje posledičnog porasta luteinizirajućeg hormona i folikulostimulirajućeg hormona hipofize. Ovo uključuje i usporavanje transporta jajne ćelije kroz jajovode, što ograničava vreme tokom kojeg je dostupna za oplođenje; zgušnjavanje cervikalnog mukusa što ometa prolaz spermatozoida; i inhibiranje aktivacije enzima spermatozoida, potrebnih za prodiranje do jajne ćelije. Primarni zadatak estrogena je da obezbedi odgovarajuću kontrolu ciklusa (krvarenja); on takođe inhibira oslobađanje folikulostimulirajućeg hormona i posledično sprečava razvoj folikula.

[0010] Jedan od neželjenih efekata kombinovanih oralnih kontraceptivnih sredstava je povišeni rizik od venske tromboembolije (venous thromboembolism, VTE) u vidu dve kliničke forme: duboka venska tromboza ili plućna embolija. Svake godine 10000 žena u reproduktivnom periodu boluje od venskog tromboembolijskog oboljenja i ova incidenca je tri do pet puta viša kod žena koje koriste kombinovana hormonska kontraceptivna sredstva. Kod žena u fertilnom periodu, kombinovana hormonska kontracepcija i dalje je najvažniji faktor za razvoj VTE, a u najvećem broju slučajeva je jedini faktor koji pokreće bolest (Blanco-Molina MA et al., Progestin-only contraception and venous thromboembolism. Thrombosis Research.2012; 129:e257-e262).

[0011] Gojaznost je nezavisni faktor rizika za razvoj venske tromboembolije (VTE). (Abdollahi M. et al. Thromb. Haemost. 2003;89 (3):493-498). Upotreba kombinovanog oralnog kontraceptivnog sredstva udružena je sa povišenim rizikom za VTE kod gojaznih pacijentkinja. Ovaj povišeni rizik otkriven je u populacionoj analitičkoj studiji slučaja izvedenoj u Holandiji. Među ženama koje nisu koristile oralne kontraceptive, rizik je bio povišen 2.5 puta kod žena sa prekomernom težinom i 3.0 puta kod gojaznih žena, u poređenju sa ženama normalne težine koje nisu koristile oralne kontraceptive. U odnosu na žene koje nisu korisnice sa normalnim BMI, korisnice oralnih kontraceptiva sa prekomernom težinom imaju 11.6 puta viši rizik za VTE, a one koje su gojazne imaju 23.8 puta viši rizik za VTE. (Murthy AS. Semin Reprod Med.

2010 Mar;28(2):156-63 ; Pomp ER et al. Br J Haematol 2007;139:289-296.).

[0012] Smatra se da je estrogenska komponenta kontraceptivnih formulacija pretežno odgovorna za protrombotski efekat kombinovane hormonske kontracepcije.

[0013] Prema uputstvima Svetske zdravstvene organizacije i Centra za kontrolu i prevenciju bolesti SAD (US Centers for Disease Control and Prevention) (Guidelines on "Medical eligibility criteria for contraceptive use."), upotreba kombinovanih oralnih kontraceptiva ne preporučuje se ženama starim 35 i više godina, koje su gojazne, hipertonične, puše ili imaju dijabetes. Preporučuju se svi načini kontracepcije koja sadrži samo progestin, čak i za žene sa povišenim rizikom za VTE, na primer one sa naslednom trombofilijom, istorijom venske tromboze indukovane estrogenom, ili istorijom recidiva venske tromboembolije (Centers for Disease Control and Prevention. US medical eligibility criteria for contraceptive use. MMWR Early Release 2010;59:1-86. Department of Reproductive Health WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4. izdanje, WHO Press, 2009).

[0014] Podsećanja radi, kontracepcija koja sadrži samo progestin (progestin-only contraception, POC) počiva na održavanju visokog nivoa progesterona u telu žene, čime se inhibira sekrecija folikulostimulirajućeg hormona i luteinizirajućeg hormona. Tretman upotrebom POC za rezultat ima izostanak razvoja novih jajnih folikula.

[0015] U POC kontraceptivnim formulacijama, mogu se navesti brojni molekuli progestogena, kao što su noretindron, etinodiol diacetat, levonorgestrel, desogestrel, linestrenol, drospirenon ili depo medroksiprogesteron acetat (depot medroxyprogesterone acetate, DMPA) koji su dokazano efikasni kao aktivni sastojci kontraceptivnih sredstava.

[0016] U vezi sa kontracepcijom koja sadrži samo progestin, sistemskim pregledom i metaanalizom, koje je sproveo Mantha, koji evaluiraju rizik za VTE kod korisnica kontraceptivnih sredstava koja sadrže samo progestin nije identifikovan značajan rizik za vensku tromboemboliju, udružen sa korišćenjem kontracepcije koja sadrži samo progestin. (Mantha S et al. BMJ 2012;345:e4944). U nedavnoj studiji Lidegaard-a u kojoj je analizirano više od 29000 žena u vezi sa pilulom treće generacije, koja sadrži samo progestin (desogestrel), nije pokazano nikakvo povišenje rizika za VTE udruženo sa njenim korišćenjem (prilagođena stopa pojave tromboembolije 0.64 (95% interval poverenja 0.29 do 1.42)) (Lidegaard O. et al., 2001-9. BMJ 2011;343:d6423).

[0017] Posledično, kontraceptivna sredstva koja sadrže samo progestin bila bi najbolja opcija za žene sa rizikom za VTE i, prema tome, trebalo bi da budu bezbedna opcija za žene sa prekomernom težinom ili gojazne žene.

[0018] Međutim, najveći poznati nedostatak kontraceptivnih sredstava koja sadrže samo progestin je promena profila krvarenja, što za rezultat ima probojno krvarenje ili tačkasto krvarenje tokom hormonskog tretmana.

[0019] Poznato je da su nepravilna krvarenja jedan od istaknutih razloga za prekid kontracepcije, čime se povećava rizik za neželjenu trudnoću. Žene koje prekidaju korišćenje oralnih kontraceptivnih sredstava često ne uspevaju da nađu zamenu u vidu drugog kontraceptivnog sredstva ili prihvataju manje efikasan postupak. Zaista, studija je pokazala da je među 6% korisnica koje su prekinule korišćenje oralnih kontraceptivnih sredstava zbog neredovnog krvarenja, bilo 23% onih kod kojih je došlo do neželjene trudnoće (Rosenberg MJ et al.. J Reprod. Med.1995;40(5);355-360).

[0020] Prevalencija probojnog krvarenja kod žena sa prekomernom težinom ili gojaznih žena koje koriste hormonsku kontracepciju nije poznata. U retrospektivnoj analizi podataka iz studije u kojoj su evaluirane 2893 žene (613 ih je bilo sa prekomernom težinom ili gojazno), koje su koristile dve različite formulacije niske doze oralnog kontraceptivnog sredstva, utvrđeno je da se stope probojnog krvarenja nisu razlikovale među kategorijama (Hampton RM et al., Contraception 2008;77(6):415-419). U drugoj studiji pokazano je da tokom upotrebe kontraceptivnog vaginalnog prstena Nuvaring (etonogestrel/etinil estradiol), u celini nisu saopštene razlike u ukupnom broju dana sa krvarenjem ili tačkastim krvarenjem između grupe žena sa normalnim BMI i gojaznih žena (normalan BMI: 8.7 ± SD 7.3 dana, gojaznost: 7.7 ± SD 6.0 dana p= 0.64) (Dragoman M. et al., Contraception.2013 Apr; 87(4): 432-436).

[0021] Nepravilnosti u količini i učestalosti menstrualnog krvarenja i porastu težine dobro su dokumentovani sporedni efekti POC terapije, na primer terapije uz korišćenje DMPA, dugodelujućeg reverzibilnog kontraceptivnog leka za kontrolu rađanja, koji sadrži samo progestin, koji se injektira svaka 3 meseca (Harel Z et al. Adolescents’ reasons for and experience after discontinuation of the long-acting contraceptives Depo-Provera and Norplant. J Adolesc Health 1996;19(2):118-23; Kaunitz AM. Injectable depot medroxyprogesterone acetate contraception: an update for U.S. clinicians. Int J Fertil Womens Med 1998;43(2):73-83; Keder LM et al. Compliance with depot medroxyprogesterone acetate: a randomized, controlled trial of intensive reminders. Am J Obstet Gynecol 1998;179(3 Pt 1):583-5; Fraser IS et al.. Depo-Provera use in an Australian metropolitan practice. Med J Australia 1994;160(9):553-6; Nutley T et al. Treatment of bleeding problems associated with progestinonly contraceptives: survey results. Adv Contracept 1997;13(4):419-28; Hill DA. Gynecology case challenge: vaginal bleeding in a woman taking an injectable contraceptive. Medscape Womens Health 1998;3(1):4).

[0022] Samo po jedna eksperimentalna studija u vezi sa POC kontracepcijom na bazi DMPA koja je izgleda pokazala niži rizik za povišeno krvarenje kod žena sa prekomernom težinom (Connor et al.; J. Am. Borad Fam. Pract.; 2002, vol. 15(1): 7-10) ili gojaznih žena (Belsey et al.; Contraception.1988 Aug;38(2):243-57). Connor et al. (2002) pokazale su da žene sa viškom težine ili gojazne žene, kada su pod POC tretmanom sa DMPA, pokazuju niži rizik za pojačano ili povišeno krvarenje u poređenju sa parnjacima odgovarajućim po visini-težini. Studija Connor et al. (2002) bavila se fiziološkim efektima koji su obuhvatali povišeni protok, povišeno krvarenje, kontinuirano krvarenje i kontinuirani protok (u tom tekstu globalno označeno kao "povišeno krvarenje") zajedno sa efektima koji su obuhvatali pojačano tačkasto krvarenje, pojačani protok, pojačane menstruacije i produženo trajanje menstruacije (u tom tekstu globalno označeno kao "pojačano krvarenje"). Uporedni rezultati koje su objavili Connor et al. (2002) odnose se isključivo na krvarenje kao jedinstven i globalni parametar koji obuhvata i "povišeno krvarenje" i "pojačano krvarenje".

[0023] Međutim, Connor et al. nisu razmatrali mogući efekat DMPA na trajanje krvarenja, i naročito na broj dana tokom kojih se pojavljivalo krvarenje ili tačkasto krvarenje.

[0024] Bez obzira na to, iz studije Connor et al. proizlazi da žene sa viškom težine ili gojaznošću i dalje pokazuju neželjeno tačkasto krvarenje i krvarenje.

[0025] Pored toga, može se pomenuti studija koju su objavili Casey et al. (2013, Contraception, Vol.87 : 370-374) koja se odnosi na POC kontraceptivno sredstvo na bazi etonogestrela u formi subdermalnog implantata (etonogestrel subdermal implant, ESI). Casey et al. (2013) pokazali su da je manja verovatnoća da će kod gojaznih žena doći do uklanjanja ESI implanta zbog nepravilnog krvarenja nego kod žena koje nisu gojazne.

[0026] Iz onoga što je poznato u stanju tehnike, o čemu je gore bilo reči, proističe da se svaki poznati progestogenski kandidatski molekul namenjen formulisanju POC kontraceptivnih formulacija prilagođenih specifičnom režimu primene može ponašati drugačije, uključujući učinak na pojavu različitih vrsta krvarenja.

[0027] Konačno, u stanju tehnike uopšteno je poznato da je POC tretman često u korelaciji sa povećanjem težine, što može predstavljati problem za žene sa viškom težine, posebno za žene sa prekomernom težinom, i naročito za gojazne žene, kod kojih efekat porasta težine može povećati pojavu bolesti povezanih sa prekomernom težinom i/ili gojaznošću, kao što su npr., bolesti koronarnih arterija, visok krvni pritisak, moždani udar, dijabetes tipa 2, abnormalni nivo masti u krvi, metabolički sindrom, kancer, osteoartritis, apnea tokom sna, sindrom hipoventilacije i gojaznosti, infertilitet, kamen u žuči, giht.

[0028] Specifično, sistematski pregledni rad Curtis-a, u kojem se razmatra upotreba kontraceptivnih sredstava koja sadrže samo progestin kod gojaznih žena, sugeriše da će adolescentne korisnice DMPA koje su gojazne ili imaju prekomernu težinu dobiti više na težini nego korisnice normalne težine (Curtis KM. et al. Progestogen-only contraceptive use in obese women. Contraception 2009;80(4):346-354). Žene često okrivljuju kontracepciju za porast težine. Mnoge žene će prekinuti svoju kontracepciju zbog ovog percipiranog sporednog efekta. Zaista, u studijama sa korisnicama oralnih kontraceptiva utvrđeno je da je percipirani porast težine jedan od vodećih razloga za diskontinuaciju kod žena u SAD (Rosenberg M. Weight change with oral contraceptive use and during the menstrual cycle: results of daily measurements. Contraception 1998;58:345-9)

[0029] Prema tome, zbog gore pomenutih nedostataka, pojave neželjenog krvarenja ili tačkastog krvarenja, povećanja težine, kod žena sa viškom težine, posebno žena sa prekomernom težinom, i naročito gojaznih žena, verovatnije je da će doći do prekida POC tretmana, čime se povećavaju šanse za neželjenu trudnoću.

[0030] Prema tome, postoji potreba da se ženama sa viškom težine, koje obuhvataju žene sa prekomernom težinom i gojazne žene, obezbede bezbedne i efikasne kontraceptivne formulacije, naročito kontraceptivne formulacije koje se bolje tolerišu, pri čijem korišćenju pacijentkinje pokazuju bolju saradnju.

SAŽETAK PRONALASKA

[0031] Ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu drospirenona (drospirenone, DRSP) kao jedinog kontraceptivnog sastojka sadržanog u doznoj jedinici sa dnevnom aktivnošću, u količini od najmanje 3 mg, kao kontraceptivnog sredstva, za pacijentkinje sa gojaznošću okarakterisanom BMI od 30 kg/m<2>ili višim.

[0032] Pronalazak je kao što je definisano u patentnim zahtevima. Upućivanje na postupke tretmana u sažetku i detaljnom opisu pronalaska ovog opisa, treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana čovekovog tela terapijom.

[0033] Ova objava odnosi se i na upotrebu drospirenona u izradi kontraceptivne formulacije koja dovodi do smanjenja broja dana sa pojavama krvarenja kod pacijentkinja sa viškom težine, koje obuhvataju pacijentkinje sa prekomernom težinom i gojazne pacijentkinje. Opšte i suštinsko smanjenje broja dana sa pojavama krvarenja, u poređenju sa pacijentkinjama koje nemaju višak težine, objavljeno je u predmetnoj specifikaciji. Pomenuta kontraceptivna formulacija koja sadrži drospirenon kao jedini kontraceptivni sastojak, opisana je u ovoj specifikaciji detaljno i u svojim različitim primerima izvođenja.

[0034] Objava se odnosi i na postupak koji uključuje primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži drospirenon u količini od najmanje 3 mg, kod pacijentkinje sa viškom težine, što obuhvata pacijentkinju sa prekomernom težinom kao i pacijentkinju sa gojaznošću.

[0035] Ova objava se odnosi i na postupak koji uključuje primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži drospirenon u količini od najmanje 3 mg, kod pacijentkinje sa viškom težine, što obuhvata pacijentkinju sa prekomernom težinom kao i pacijentkinju sa gojaznošću, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija omogućava režim doziranja jednom dnevno tokom 28 dana i pri čemu je posle početne primene pomenutog drospirenona kod pacijentkinje uspostavljen njegov kontraceptivni efekat, pomenuta pacijentkinja može preskočiti do 4 doze u okviru režima doziranja jednom dnevno tokom 28 dana.

[0036] Objava se odnosi i na upotrebu drospirenona u izradi kontraceptivne formulacije koja dovodi do opšteg značajnog smanjenja broja dana sa pojavama krvarenja kod pacijentkinja, i posebno kod pacijentkinja sa viškom težine, koje obuhvataju pacijentkinje sa gojaznošću. Opšte i suštinsko smanjenje broja dana sa pojavama krvarenja, u poređenju sa pacijentkinjama koje nemaju višak težine, objavljeno je u predmetnoj specifikaciji. Pomenuta kontraceptivna formulacija koja sadrži drospirenon kao jedini kontraceptivni sastojak, opisana je u ovoj specifikaciji detaljno i u svojim različitim primerima izvođenja.

[0037] Objava se odnosi i na upotrebu drospirenona za izradu kontraceptivnog kita koji dovodi do opšteg suštinskog smanjenja broja dana sa pojavama krvarenja kod pacijentkinja, pri čemu pomenuti kontraceptivni kit sadrži jednu ili više ambalažnih jedinica, pri čemu svaka ambalažna jedinica sadrži 21 do 28 dnevnih aktivnih doznih jedinica i pri čemu:

a) svaka dnevna aktivna dozna jedinica sadrži drospirenon u količini od najmanje 3 mg, bez estrogena, i

b) jedna dnevna aktivna dozna jedinica, kada se primeni oralno na prazan stomak, prilagođena je da obezbedi farmakokinetički profil drospirenona, koji ima:

(i) srednje tmaxu rasponu od 2.2h do 6h i

(ii) srednju Cmaxkoja je niža od oko 30 ng/ml, i

(iii) opciono srednju AUC0h-tlast od najmanje oko 300 ng*h/ml.

[0038] Vrednosti Cmaxi tmaxodnose se na maksimalnu koncentraciju DRSP u plazmi, odnosno vreme potrebno da se ona dostigne posle oralne primene jedne dnevne dozne jedinice kompozicije od interesa, koja sadrži DRSP. Drugim rečima, Cmaxi tmaxodnose se na karakteristike najviše koncentracije drospirenona u plazmi zapažene posle oralnog unosa jedne dnevne dozne jedinice kompozicije od interesa.

[0039] AUC0h-tlastodgovara oblasti dobijenoj integracijom koncentracije drospirenona u plazmi u odnosu na vreme tokom intervala [0h-tlast], tačka "0h" označava oralni unos jedne dnevne dozne jedinice kompozicije od interesa i tačka "tlast" označava poslednje vreme u kojem može da se kvantifikuje koncentracija DRSP u plazmi.

[0040] Koncentracija DRSP u plazmi može se odrediti dobro poznatim postupcima. Na primer, odgovarajući postupak kvantifikacije uključuje ekstrakciju DRSP iz humane plazme i zatim njegovo kvantifikovanje korišćenjem tečne hromatografije spregnute sa tandem-masenom spektrometrijom.

[0041] U jednom primeru izvođenja, stručnjak u oblasti može prilagoditi analitički postupak koji su opisali Kirk et al. (Rapid Communication in Mass Spectrometry, 2006; 20:1247-1252). Taj postupak uključuje korak derivatizacije drospirenona rastvorom Girard P hidrazina u cilju povišenja odgovora DRSP tokom MS analize koja sledi. Ovaj postupak je obično pogodan za kvantifikovanje DRSP u humanoj EDTA plazmi, u rasponu koncentracija od oko 0.25 do oko 100 ng/ml.

[0042] Kako se koristi u ovom tekstu, srednja AUC0h-tlast, srednja Cmaxi srednje tmaxodnose se na aritmetičke srednje vrednosti određene iz pojedinačnih farmakokinetičkih podataka dobijenih za grupu zdravih žena-dobrovoljaca u reproduktivnom periodu, koje su podvrgnute jednoj oralnoj primeni jedne dnevne dozne jedinice kompozicije koja sadrži drospirenon. Grupa zdravih žena-dobrovoljaca može uključivati dovoljno žena da bi se obezbedili statistički pouzdani farmakokinetički rezultati. Poželjno, pomenuta grupa sadrži najmanje deset zdravih žena u reproduktivnom periodu.

[0043] Kako se koristi u ovom tekstu, zdrava žena u reproduktivnom periodu označava ženu kavkazoidne rase, pre menopauze, starosti između 18 i 40 godina, sa normalnom telesnom težinom i bez zdravstvenih problema, posebno bez metaboličkih poremećaja, poremećaja bubrega, jetre ili ginekoloških poremećaja.

[0044] Objava se takođe odnosi na upotrebu drospirenona u izradi kontraceptivnog kita koji dovodi do smanjenja broja dana sa pojavama krvarenja kod pacijentkinja, pri čemu pomenuti kontraceptivni kit sadrži jednu ili više ambalažnih jedinica, pri čemu svaka ambalažna jedinica sadrži 21 do 28 dnevnih aktivnih doznih jedinica i pri čemu:

(a) količina drospirenona u svakoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici iznosi najmanje 3 mg bez estrogena, i

(b) svaka dnevna aktivna dozna jedinica sadrži drospirenon u formi takvoj da se:

(i) ne više od 50% drospirenona inicijalno prisutnog u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici rastvori u roku od 30 minuta i

(ii) najmanje 50% pomenutog drospirenona rastvori se u vremenskom rasponu od 3 sata do 4 sata, kada se dnevna aktivna doza podvrgne in vitro testu rastvorljivosti prema USP XXIII postupku sa lopaticama, procenti drospirenona odnose se na količinu drospirenona koji je inicijalno prisutan u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici.

LEGENDA SLIKA

[0045]

Slika 1: dijagram koji ilustruje korelaciju između indeksa telesne mase (BMI) žena koje su izložene kontraceptivnom tretmanu na bazi DRSP i promene težine (kg). Promena težine meri se oduzimanjem težine pri poseti 6 (dan 24±2, 13. ciklusa) od težine prilikom skrininga. Svaki negativan rezultat ukazuje na gubitak težine. Žene sa BMI nižim od 30 kg/m<2>(levo) ne pokazuju nikakvu promenu prosečne težine, dok žene sa BMI od 30 kg/m<2>ili više (desno) pokazuju blagu, ali značajnu promenu težine tokom trajanja kontraceptivnog tretmana.

Slika 2: dijagram koji ilustruje korelaciju između indeksa telesne mase (BMI) žena koje su izložene kontraceptivnom tretmanu na bazi DRSP i promene u stopi srčanog rada. Promena stope srčanog rada meri se oduzimanjem stope srčanog rada pri poseti 6 (dan 24±2, 13. ciklusa) od stope srčanog rada prilikom skrininga. Svaki pozitivan rezultat ukazuje na višu stopu srčanog rada tokom trajanja kontraceptivnog tretmana. Žene sa BMI nižim od 30 kg/m<2>(levo) pokazuju blago, ali značajno povišenje stope rada srca

1

tokom trajanja kontraceptivnog tretmana, dok žene sa BMI od 30 kg/m<2>ili više (desno) ne pokazuju nikakvu promenu stope rada srca tokom trajanja kontraceptivnog tretmana.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0046] Izumitelji su nedavno razvili novi kontraceptivni kit i novu kontraceptivnu farmaceutsku kompoziciju na bazi drospirenona (DRSP) u kristalizovanoj i nemikronizovanoj formi (WO 2012/000981). DRSP je četvrta generacija progestogena, izveden je iz spironolaktona i ima farmakološki profil koji imitira prirodni progesteron.

[0047] DRSP nema androgenu, glukokortikoidnu i antiglukokortikoidnu aktivnost, ali poseduje potentna antimineralokortikoidna i antiandrogena svojstva. Pokazano je da oralne dnevne doze od najmanje 3 mg DRSP mogu da inhibiraju ovulaciju tokom jednog ciklusa tretmana od 21 dana. Kombinacija 3 mg DRSP/30 µg etinilestradiola obezbeđuje razumnu bezbednosnu marginu kontracepcije inhibicijom ovulacije, uz nisku frekvenciju sazrevanja folikula (Rosenbaum et al., 2000, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 5,16-24).

[0048] Nasuprot drugim kontraceptivnim formulacijama na bazi DRSP, koje su dostupne na tržištu, kontraceptivna formulacija na bazi DRSP prema WO 2012/000981 počiva na sporoj stopi rastvaranja DRSP in vitro.

[0049] Pored toga, kontraceptivna formulacija na bazi DRSP prema WO 2012/000981 pokazuje jedinstven farmakokinetički profil. Posebno, jedna dnevna aktivna dozna jedinica koja sadrži DRSP u količini od najmanje 3 mg, kada se oralno primeni na prazan stomak, prilagođena je da obezbedi farmakokinetički profil za DRSP koji ima:

- srednje tmaxu rasponu od 2.2 h do 6h i

- srednju Cmaxnižu od oko 30 ng/ml.

[0050] Kontraceptivna farmaceutska kompozicija na bazi drospirenona (DRSP) u kristalizovanoj i nemikronizovanoj formi objavljena u WO 2012/000981 sugerisana je kao pogodna za primenu kod pacijentkinja sa BMI nižim od 30 kg/m<2>.

[0051] Unutar obima, sledeća terminologija koristi se za standardizovani opis krvarenja i/ili tačkastog krvarenja kod pacijentkinja koje su na tretmanu kontraceptivnim sredstvom (Mishell et al., 2007, Contraception, 75(1):11).

[0052] Pojam "krvarenje" ili izraz "pojava krvarenja" namenjen je označavanju gubitka krvi, koji zahteva upotrebu tampona, uloška ili dnevnog uloška.

[0053] Pojam "tačkasto krvarenje" ili izraz "pojava tačkastog krvarenja" namenjen je označavanju minimalnog gubitka krvi koji ne zahteva upotrebu nikakvog tipa zaštite.

[0054] Izraz "epizoda krvarenja i/ili tačkastog krvarenja" namenjen je označavanju dana sa krvarenjem i/ili tačkastim krvarenjem pre i posle kojeg su dva dana bez krvarenja ili tačkastog krvarenja.

[0055] U nekim primerima izvođenja, pojam "krvarenje" može obuhvatiti i "tačkasto krvarenje".

[0056] Kako je prikazano u primerima u ovom tekstu, broj dana sa pojavom krvarenja po ciklusu tretmana kod žena sa viškom težine, tj. žena koje imaju BMI od 25 kg/m<2>ili više, koje su tretirane ovde opisanom POC formulacijom na bazi DRSP (i) smanjen je za oko 22.5% u poređenju sa ženama koje nemaju prekomernu težinu, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 24.9 kg/m<2>ili manji, tokom ciklusa tretmana 2 do 4, (ii) smanjen je za oko 27.7% u poređenju sa ženama koje nemaju prekomernu težinu, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 24.9 kg/m<2>ili manji, tokom ciklusa tretmana 2 do 6, (iii) smanjen je za oko 30.8% u poređenju sa ženama koje nemaju prekomernu težinu, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 24.9 kg/m<2>ili manji, tokom ciklusa tretmana 2 do 9, (iv) smanjen je za oko 23.1% u poređenju sa ženama koje nemaju prekomernu težinu koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 24.9 kg/m<2>ili manji, tokom ciklusa tretmana 5 do 7 i (v) smanjen je za oko 22.5% u poređenju sa ženama koje nemaju prekomernu težinu, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 24.9 kg/m<2>ili manji, tokom ciklusa tretmana 7 do 9. Korišćenjem Wilcoxon-ovog testa zbira rangova konstatovano je da je zapažena razlika statistički značajna (p<0.01).

[0057] Kao što je dalje prikazano u primerima u ovom tekstu, prosečan broj dana sa pojavom krvarenja kod žena sa viškom težine, tj. kod žena koje imaju BMI od 25 kg/m<2>ili viši, (i) ne prelazi 13% po ciklusu tretmana, tokom ciklusa tretmana 2 do 4; (ii) ne prelazi 11% po ciklusu tretmana, tokom ciklusa tretmana 2 do 6; (iii) ne prelazi 10% po ciklusu tretmana, tokom ciklusa tretmana od 2 do 9, tokom ciklusa tretmana od 5 do 7 ili tokom ciklusa tretmana od 7 do 9.

[0058] Kako se koristi u ovom tekstu, "ciklus tretmana" obuhvata period od 28 dana tretmana, pri čemu pomenuti tretman uključuje primenu od 21 do 28 uzastopnih dnevnih doza tableta aktivnog testnog proizvoda i može uključivati primenu najviše 7 dnevnih doza tableta placeba.

[0059] U poželjnom primeru izvođenja, ciklus tretmana uključuje primenu 24 uzastopne dnevne doze tableta aktivnog testnog proizvoda i zatim 4 uzastopna dana primene tableta placeba.

[0060] Kako se koristi u ovom tekstu, "broj dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana" obuhvata broj dana sa jednom ili više epizoda krvarenja tokom ciklusa tretmana, bez obzira na vremenski period ciklusa, tj. upotrebu aktivnog testnog proizvoda ili placeba.

[0061] Kako je prikazano u primerima u ovom tekstu, broj dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana kod žena sa viškom težine, tj. žena koje imaju BMI od 25 kg/m<2>ili viši, koje se tretiraju ovde opisanom POC formulacijom na bazi DRSP, uvek je smanjen za najmanje 5.0% u poređenju sa ženama koje nemaju višak težine, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 24.9 kg/m<2>ili niži, tokom bilo kojeg ciklusa od proučavanih ciklusa tretmana.

[0062] Kako se koristi u ovom tekstu, smanjenje broja dana sa pojavom krvarenja po ciklusu tretmana za "najmanje 5%" obuhvata smanjenje za najmanje 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% i 30%.

[0063] Na primer, može se proceniti srednji procenat smanjenja broja dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana kod žena sa viškom težine tretiranih POC formulacijom na bazi DRSP, u poređenju sa ženama koje nemaju višak težine, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu. za 3 uzastopna ciklusa tretmana, i on može biti u rasponu od 15% do 30%, poželjno od 20% do 25%, poželjnije od 22% do 24%.

[0064] Podrazumeva se da procenat smanjenja broja dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana kod žena sa viškom težine može biti podložan varijacijama, zavisno od parametara kao što su npr. početna težina, starost, vreme proteklo od početka tretmana.

[0065] Kako je još prikazano u primerima datim u ovom tekstu, broj dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana kod gojaznih žena, tj. žena koje imaju BMI od 30 kg/m<2>ili viši, koje se tretiraju ovde opisanom POC formulacijom na bazi DRSP (i) smanjuje se za oko 60.1% u poređenju sa ženama koje nisu gojazne, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 29.9 kg/m<2>ili niži, tokom ciklusa tretmana 2 do 4, (ii) smanjuje se za oko 67.9% u poređenju sa ženama koje nisu gojazne, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 29.9 kg/m<2>ili niži, tokom ciklusa tretmana 2 do 6, (iii) smanjuje se za oko 69.7% u poređenju sa ženama koje nisu gojazne, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 29.9 kg/m<2>ili niži, tokom ciklusa tretmana 2 do 9, (iv) smanjuje se za oko 48.1% u poređenju sa ženama koje nisu gojazne, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 29.9 kg/m<2>ili niži, tokom ciklusa tretmana 5 do 7 i (v) smanjuje se za oko 62.0% u poređenju

1

sa ženama koje nisu gojazne, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 29.9 kg/m<2>ili niži, tokom ciklusa tretmana od 7 do 9.

[0066] Korišćenjem Wilcoxon-ovog testa zbira rangova, utvrđeno je da je zapažena razlika statistički značajna (p<0.05).

[0067] Kao što je još prikazano u primerima u ovom tekstu, prosečan broj dana sa pojavama krvarenja kod gojaznih žena, tj. kod žena koje imaju BMI od 30 kg/m<2>ili viši, (i) ne prelazi oko 7% tokom ciklusa tretmana 2 do 4, tokom ciklusa tretmana 5 do 7; (ii) ne prelazi oko 5% tokom ciklusa tretmana 2 do 6, tokom ciklusa tretmana 2 do 9, tokom ciklusa tretmana 7 do 9.

[0068] Pored toga, kao što je još prikazano u primerima u ovom tekstu, u poređenju sa drugom kontraceptivnom kompozicijom na bazi POC, kompozicija na bazi drospirenona može biti od koristi gojaznim ženama, s obzirom na to da je tokom ciklusa zapaženo značajno smanjenje broja pojava krvarenja ili tačkastih krvarenja.

[0069] Prema tome, kako je prikazano u primerima u ovom tekstu, broj dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana kod gojaznih žena, tj. žena koje imaju BMI od 30 kg/m<2>ili viši, koje su tretirane POC formulacijom na bazi DRSP opisanom u ovom tekstu, uvek je smanjen za oko 10.0% ili više u poređenju sa ženama koje nisu gojazne, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, tj. ženama koje imaju BMI od 29.9 kg/m<2>ili niži, tokom bilo kojeg od proučavanih ciklusa tretmana.

[0070] Kako se koristi u ovom tekstu, smanjenje broja dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana za "najmanje 10%" obuhvata smanjenje za najmanje 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% i 50%.

[0071] Srednji procenat smanjenja broja dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana kod gojaznih žena tretiranih POC formulacijom na bazi DRSP u poređenju sa ženama koje nisu gojazne. koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu, može se dodatno evaluirati u 3 uzastopna ciklusa tretmana i može biti u rasponu od 30% do 75%, poželjno od 40% do 75%, poželjnije od 45% do 65%.

[0072] Smanjenje broja dana sa krvarenjem ili tačkastim krvarenjem, koje su pokazali izumitelji, može koristiti ženama sa viškom težine, koje obuhvataju žene sa prekomernom težinom i gojazne žene, i značajno im poboljšati komfor života, uz obezbeđivanje saradnje pri kontraceptivnom tretmanu, a time i povećane efikasnosti kontraceptivnog tretmana.

[0073] Pored smanjenja broja dana sa krvarenjem ili tačkastim krvarenjem, oralna primena POC tretmana na bazi DRSP prema WO 2012/000981 kod žena sa viškom težine, posebno žena sa prekomernom težinom, i naročito gojaznih žena, može biti od koristi u pogledu promene težine, zajedno sa korisnošću u vezi sa promenom stope srčanog rada u mirovanju, kao što je prikazano u primerima u ovom tekstu.

[0074] Ova iznenađujuća zapažanja nisu mogla biti očekivana posle ranije kliničke evaluacije objavljene u WO 2012/000981.

[0075] Zaista, takva kontraceptivna kompozicija na bazi DRSP, kada se daje ženama sa viškom težine, posebno ženama sa prekomernom težinom, naročito gojaznim ženama, rezultuje značajnim prosečnim gubitkom težine, bez promene u stopi rada srca u mirovanju, u poređenju sa ženama iz opšte populacije, kod kojih tokom ovog tretmana nije primećen efekat na promenu težine, a primećeno je blago značajno povišenje stope srčanog rada u mirovanju.

[0076] Prema tome, kontraceptivni tretman na bazi DRSP opisan u ovom tekstu dopušta ženama sa viškom težine, uključujući gojazne žene, koje obuhvataju žene koje imaju indeks telesne mase (BMI) od 30 kg/m<2>ili viši, da bolje prihvate prepisani kontraceptivni tretman, čime se smanjuje rizik od prekida pomenutog kontraceptivnog tretmana koji bi doveo do povećanja rizika za neželjenu trudnoću.

[0077] Prema tome, u nekim primerima izvođenja, predmetna objava odnosi se na drospirenon kao jedini aktivni sastojak sadržan u dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici u količini od 3 mg ili više, i posebno u količini u rasponu od 3 do 6 mg, za upotrebu u vidu kontraceptivnog sredstva za smanjenje broja dana sa pojavama krvarenja kod žena sa prekomernom težinom, za 5% ili više, i poželjno za 10% ili više, u poređenju sa ženama bez prekomerne težine, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu.

[0078] Pored toga, eksperimentalni podaci objavljeni u ovom tekstu pokazuju da efekat smanjenja broja dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana ima tendenciju porasta sa trajanjem kontraceptivnog tretmana formulacijom DRSP-POC, do postizanja smanjenja od 15% ili više. Kako je objavljeno u primerima u ovom tekstu, smanjenje od više od 30% dana sa pojavama krvarenja po ciklusu tretmana dešava se kod žena sa prekomernom težinom tokom vremenskog perioda ciklusa tretmana 2 do 9.

[0079] Pored toga, predmetni pronalazak odnosi se na upotrebu drospirenona kao jedinog aktivnog sastojka sadržanog u dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici, u količini od 3 mg ili više, i posebno u količini u rasponu od 3 do 6 mg, kao kontraceptivnog sredstva za smanjenje broja dana sa pojavama krvarenja kod gojaznih žena koje se odlikuju BMI od 30 kg/m<2>ili višim, za 10% ili više u poređenju sa ženama koje nisu gojazne, koje su podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu. Kako je objavljeno u primerima u ovom tekstu, smanjenje od više

1

od 45% dana sa pojavama krvarenja dešava se kod gojaznih žena tokom vremenskog perioda ciklusa tretmana 2 do 9.

[0080] Kako je dodatno prikazano u primerima u ovom tekstu, broj dana sa pojavama krvarenja kod pacijentkinja sa prekomernom težinom ili gojaznih pacijentkinja ne prelazi oko 20%, 15%, 10%, 8%, ili 5% ni u jednom ciklusu tretmana posle početnog ciklusa tretmana.

1- Dnevna aktivna doza drospirenona

[0081] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu DRSP kao jedinog kontraceptivnog sastojka sadržanog u dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici u količini od najmanje 3 mg, kao kontraceptivnog sredstva za pacijentkinju sa gojaznošću, koja se karakteriše BMI od 30 kg/m<2>ili višim.

[0082] Kako se koristi u ovom tekstu, pod "kontraceptivni sastojak" misli se na sastojak koji može sprečiti trudnoću kada se primenjuje kod pacijentkinje svakodnevno, u efikasnoj količini, tokom perioda od 21 do 28 uzastopnih dana. Kontraceptivni sastojak može sprečiti nastanak trudnoće različitim biološkim efektima. Na primer, trudnoća se može sprečiti inhibicijom ovulacije, zgušnjavanjem cervikalnog mukusa (što smanjuje vijabilnost i penetraciju spermatozoida) i/ili sprečavanjem implantacije embriona.

[0083] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "jedini kontraceptivni sastojak" treba da označi da je DRSP jedini sastojak koji obezbeđuje kontracepciju. Drugim rečima, kontraceptivni sastojak ne uključuje estrogen.

[0084] Drospirenon ili DRSP, tačnije 6β, 7β,15β, 16β-dimetilen-3-okso-17a-pregn4-en-21,17-karbo-lakton, dodatno identifikovan CAS registarskim brojem 67392-87-4, sintetski je progestogen sa farmakološkim profilom veoma bliskim onome prirodnog progesterona.

[0085] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "drospirenon" označava sam drospirenon, ili solvat drospirenona.

[0086] DRSP može da se pripremi dobro poznatim postupcima opisanim u stanju tehnike, na primer, opisanim u US 4129564, WO9806738, EP11746101 ili WO2006061309. Postupak opisan u WO2006061309 može biti posebno koristan za pripremanje DRSP.

[0087] Podrazumeva se da se postupak za pripremanje DRSP može izvesti tako da zadovolji zahteve dobre proizvođačke prakse (good manufacturing practice, GMP).

[0088] Da bi se obezbedila dobra bioraspoloživost DRSP, značajna količina DRSP inicijalno sadržanog u kontraceptivnoj kompoziciji mora da se oslobodi u razumnom vremenskom rasponu.

1

[0089] Dobra bioraspoloživost DRSP može se postići u slučaju kompozicija koje sadrže DRSP sa in vitro stopom rastvaranja DRSP takvom da se najmanje 50% DRSP inicijalno prisutnog u pomenutim kompozicijama rastvori u vremenskom rasponu od 3 sata do 4 sata.

[0090] Kako se koristi u ovom tekstu, "aktivna dnevna dozna jedinica" označava doznu jedinicu koja može da spreči trudnoću kada se kod pacijentkinje primenjuje svakodnevno. U poželjnim primerima izvođenja, aktivna dnevna dozna jedinica može da inhibira ovulaciju.

[0091] Kako se koristi u ovom tekstu, "pacijentkinja" označava žensku osobu u reproduktivnom periodu tj. od puberteta do menopauze. Ženska osoba u reproduktivnom periodu uključuje i žene u perimenopauzi.

[0092] Indeks telesne mase (BMI) je jednostavan indeks težine u odnosu na visinu, koji se uobičajeno koristi za klasifikovanje prekomerne težine i gojaznosti kod odraslih. Definiše se kao težina osobe u kilogramima podeljena sa kvadratom njene visine u metrima (kg/m<2>).

[0093] WHO (Svetska zdravstvena organizacija) prihvatila je standardne kategorije statusa težine udružene sa BMI, čiji je raspon za odrasle sledeći:

- BMI ispod 18.5 kg/m<2>ukazuje na status pothranjenosti;

- BMI u rasponu od 18.5 kg/m<2>do 24.9 kg/m<2>ukazuje na normalan status težine;

- BMI u rasponu od 25.0 kg/m<2>do 29.9 kg/m<2>ukazuje na status prekomerne težine; i - BMI od 30.0 kg/m<2>ili viši ukazuje na status gojaznosti.

[0094] Kako se koristi u ovom tekstu, pacijentkinja sa viškom težine obuhvata pacijentkinju sa BMI od 25.0 kg/m<2>ili višim, što uključuje pacijentkinju sa prekomernom težinom i gojaznu pacijentkinju.

[0095] Kako se koristi u ovom tekstu, pacijentkinja sa prekomernom težinom uključuje pacijentkinju sa BMI u rasponu od 25.0 kg/m<2>do 29.9 kg/m<2>.

[0096] Kako se koristi u ovom tekstu, gojazna pacijentkinja, ili pacijentkinja sa gojaznošću, obuhvata pacijentkinju sa BMI od 30.0 kg/m<2>ili višim.

[0097] U određenim primerima izvođenja, pacijentkinja ima BMI od 25.0 kg/m<2>ili viši.

[0098] U određenim poželjnim primerima izvođenja, pacijentkinja ima BMI od 30.0 kg/m<2>ili viši.

[0099] U određenim primerima izvođenja, pomenuta dnevna aktivna dozna jedinica sadržana je u kontraceptivnom kitu koji sadrži jednu ili više ambalažnih jedinica, pri čemu svaka ambalažna jedinica sadrži 21 do 28 dnevnih aktivnih doznih jedinica i pri čemu:

1

(a) količina DRSP u svakoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici iznosi najmanje 3 mg, bez estrogena, i

(b) svaka dnevna aktivna dozna jedinica sadrži DRSP u formi takvoj da se:

(i) ne više od 50% DRSP inicijalno prisutnog u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici rastvori u roku od 30 minuta i

(ii) najmanje 50% pomenutog DRSP rastvori u vremenskom rasponu od 3 sata do 4 sata,

kada se dnevna aktivna dozna jedinica podvrgne in vitro testu rastvorljivosti prema USP XXIII postupku sa lopaticama, procenti DRSP odnose se na količinu DRSP inicijalno prisutnog u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici.

[0100] Dnevna aktivna dozna jedinica koja sadrži DRSP karakteriše se sporom stopom rastvaranja DRSP in vitro.

[0101] Kako se koristi u ovom tekstu, pod "sporom stopom rastvaranja DRSP in vitro" misli se da je oslobađanje DRSP takvo da se ne više od 50% DRSP inicijalno prisutnog u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici rastvori u roku od 30 minuta kada se pomenuta dnevna aktivna dozna jedinica podvrgne testu rastvorljivosti.

[0102] Kako je predviđeno u ovom tekstu, ne više od 50% DRSP obuhvata ne više od 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% DRSP inicijalno prisutnog u dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici.

[0103] U nekim primerima izvođenja, ne više od 40% DRSP inicijalno prisutnog u dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici rastvori se u roku od 30 min.

[0104] Kako se koristi u ovom tekstu, procenat DRSP odnosi se na količinu DRSP inicijalno prisutnog u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici.

[0105] Stopa rastvorljivosti DRSP in vitro može se proceniti bilo kojim od dobro poznatih postupaka opisanih u stanju tehnike.

[0106] Stopa rastvorljivosti DRSP in vitro se poželjno procenjuje USP XXIII postupkom sa lopaticama. Ukratko, tableta koja se sastoji od kontraceptivne kompozicije koja sadrži DRSP, koja će se testirati, stavi se u 900 mL vode na 37°C (± 0.5°C). Test rastvorljivosti izvodi se korišćenjem USP aparata 2 za test rastvorljivosti, pri stopi mešanja od 50 o/min.

[0107] U poželjnom primeru izvođenja, količina DRSP u svakoj dnevnoj aktivnoj jediničnoj dozi iznosi najmanje 3 mg DRSP. Najmanje 3 mg DRSP obuhvata najmanje 3.5 mg, najmanje 4 mg DRSP, najmanje 4.5 mg DRSP, najmanje 5 mg ili najmanje 5.5 mg DRSP.

1

[0108] U nekim primerima izvođenja, aktivna dnevna dozna jedinica koja se sastoji od kontraceptivne kompozicije kako je opisano ranije u ovom tekstu, može sadržati količinu DRSP u rasponu od oko 3 mg do oko 6 mg. Dnevna doza u rasponu od oko 3 mg do oko 6 mg obuhvata dnevne doze od 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg i 6 mg.

[0109] U određenim primerima izvođenja, količina DRSP u svakoj dnevnoj aktivnoj jediničnoj dozi u rasponu je od oko 3.5 mg do 4.5 mg.

[0110] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "oko" pre "specifične vrednosti" definiše raspon od "specifična vrednost minus 10% specifične vrednosti" do "specifična vrednost plus 10% specifične vrednosti". Na primer, "oko 50" definiše raspon od 45 do 55.

[0111] U određenim primerima izvođenja, jedna ili više ambalažnih jedinica uključuje još i od 1 do 7 dnevnih doznih jedinica farmaceutski prihvatljivog placeba.

[0112] Unutar obima sadašnje objave, izraz "placebo" treba da označi farmakološki inertnu ili neškodljivu supstancu.

[0113] U određenim primerima izvođenja, svaka ambalažna jedinica sadrži 24 dnevne aktivne dozne jedinice.

[0114] U određenim primerima izvođenja, svaka ambalažna jedinica sadrži 4 dnevne dozne jedinice placeba.

[0115] U određenim primerima izvođenja, DRSP je u kristalnoj formi.

[0116] U određenim primerima izvođenja, DRSP je u nemikronizovanoj formi.

[0117] Kako je već pomenuto, DRSP u kristalnoj i nemikronizovanoj formi omogućava sporu stopu rastvaranja DRSP in vitro.

[0118] Jedan način za dobijanje kompozicije koja sadrži DRSP, opisane u ovom tekstu je korišćenje DRSP u formi čestica, na primer nemikronizovane čestične forme, sa odgovarajućom specifičnom površinom. Pokazano je takođe da DRSP u obliku čestica sa specifičnom površinom od oko 2000 cm<2>/g do oko 8500 cm<2>/g može biti pogodan za dobijanje ovde opisanih kontraceptivnih kompozicija. Specifična površina može se eksperimentalno odrediti korišćenjem BET postupka (postupak gasne adsorpcije).

[0119] U određenim primerima izvođenja, DRSP u čestičnoj formi ima specifičnu površinu od oko 2000 cm<2>/g do oko 8500 cm<2>/g.

[0120] Takav specifičan raspon površine uključuje vrednosti od oko 2000 cm<2>/g, 2500 cm<2>/g, 3000 cm<2>/g, 3500 cm<2>/g, 4000 cm<2>/g, 4500 cm<2>/g, 5000 cm<2>/g, 5500 cm<2>/g, 6000 cm<2>/g, 6100 cm<2>/g, 6200 cm<2>/g, 6300 cm<2>/g, 6400 cm<2>/g, 6500 cm<2>/g, 6600 cm<2>/g, 6700 cm<2>/g, 6800 cm<2/>g, 6900 cm<2>/g, 7000 cm<2>/g, 7500 cm<2>/g, 8000 cm<2>/g i 8500 cm<2>/g.

1

[0121] Što se tiče raspodele veličine čestica, treba izbegavati čestice DRSP sa dijametrom većim od 200 µm, kako se ne bi drastično smanjila brzina rastvaranja in vitro, a time i in vivo bioraspoloživost, jer su takve čestice slabo rastvorljive.

[0122] U određenim primerima izvođenja, DRSP ima d50manji od 70 µm.

[0123] U određenim poželjnim primerima izvođenja, d50DRSP čestica u rasponu je od 10 µm do 60 µm. Raspon d50od oko 10 µm do oko 60 µm obuhvata d50od 10 µm, od 15 µm, od 20 µm, od 25 µm, od 30 µm, od 35 µm, od 40 µm, od 45 µm, od 50 µm, od 55 µm i od 60 µm.

[0124] U nekim primerima izvođenja, distribucija veličine čestica DRSP prisutnih u kompoziciji karakteriše se:

(i) d90veličinom čestica manjom od oko 100 µm, i/ili

(ii) d50veličinom čestica u rasponu od oko 10 µm do oko 60 µm i/ili

(iii) d10veličinom čestica većom od oko 3 µm.

[0125] U nekim drugim primerima izvođenja, d50DRSP čestica u rasponu je od oko 10 µm do oko 30 µm. U takvim primerima izvođenja, distribucija veličine čestica DRSP prisutnih u kompoziciji karakteriše se najmanje jednom od sledećih karakteristika:

(i) d90veličinom čestica manjom od oko 100 µm,

(ii) d50veličinom čestica u rasponu od oko 10 µm do oko 30 µm i

(iii) d10veličinom čestica većom od oko 3 µm.

[0126] Kako se koristi u ovom tekstu, pod "d90veličina čestica" misli se na to da je distribucija veličine čestica takva da najmanje 90% čestica ima veličinu dijametra čestice manju od navedene vrednosti.

[0127] Kako se koristi u ovom tekstu, pod "d50veličina čestica" misli se na to da je distribucija veličine čestica takva da najmanje 50% čestica ima veličinu dijametra čestice manju od navedene vrednosti.

[0128] Kako se koristi u ovom tekstu, pod "d10veličina čestica" misli se na to da je distribucija veličine čestica takva da najmanje 10% čestica ima veličinu dijametra čestice manju od navedene vrednosti.

[0129] d90 veličina čestice manja od oko 100 µm uključuje d90veličinu čestica manju od oko 90 µm, 80 µm, 70 µm, 60 µm, 55 µm, 50 µm, 45 µm, 40 µm, 38 µm, 36 µm, 34 µm, 32 µm, 30 µm, 28 µm, 26 µm, 24 µm, 22 µm, 20 µm.

2

[0130] Vrednosti d50veličine čestica u rasponu od oko 10 µm do oko 30 µm uključuje vrednosti od oko 10 µm, 11 µm, 12 µm, 13 µm, 14 µm, 15 µm, 16 µm, 18 µm, 19 µm, 20 µm, 21 µm, 22 µm, 23 µm, 24 µm, 25 µm, 26 µm, 27 µm, 28 µm, 29 µm, 30 µm.

[0131] Vrednosti d10veličine čestica veće od oko 3 µm uključuju vrednosti d10 veličine čestica veće od oko 3 µm, 3.5 µm 4.5 µm, 5 µm, 6 µm, 7 µm, 8 µm, 9 µm, 10 µm, 11 µm, 12 µm.

[0132] Podrazumeva se da je vrednost d10veličine čestica manja od d50vrednosti veličine čestica koja je manja od d90vrednosti čestica.

[0133] Distribucija veličine čestica DRSP, posebno vrednosti d90, d10i d50, mogu se odrediti dobro poznatim postupcima stanja tehnike kao što su analiza sitom, postupci laserske difrakcije, foto-analiza ili postupci optičkog brojanja. Postupci laserske difrakcije su posebno poželjni. Distribucija veličine čestica može se odrediti laserskom difrakcijom u vlažnoj disperziji. Dispergujuće sredstvo je poželjno voda.

[0134] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži DRSP u čestičnoj formi sa distribucijom veličine čestica koja ima kombinaciju dve karakteristike koje se biraju od:

(i) d90veličina čestica manja od oko 100 µm,

(ii) d50veličina čestica u rasponu od oko 10 µm do oko 30 µm i

(iii) d10veličina čestica veća od oko 3 µm.

[0135] Drugim rečima, distribucija veličine čestica DRSP pokazuje kombinaciju karakteristika odabranih od karakteristike (i) i karakteristike (ii), karakteristike (i) i karakteristike (iii), i, karakteristike (ii) i karakteristike (iii).

[0136] U nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži DRSP u nemikronizovanoj formi sa distribucijom veličine čestica koja se karakteriše time da je:

(i) d90veličina čestica manja od oko 100 µm,

(ii) d50veličina čestica u rasponu od oko 10 µm do oko 30 µm i

(iii) d10veličina čestica veća od oko 3 µm.

[0137] U poželjnom primeru izvođenja, distribucija čestica DRSP dodatno se karakteriše time što je vrednost veličine čestica d90manja od 50 µm i time da nema čestica sa veličinom većom od 80 µm.

[0138] U nekim primerima izvođenja, kontraceptivna kompozicija sadrži DRSP u formi čestica sa d90veličinom čestica u rasponu od oko 20 µm do oko 40 µm, d50veličinom čestica koja je u rasponu od oko 10 µm do oko 30 µm i d10 koja je u rasponu od oko 3 µm do oko 9 µm i pri čemu nijedna čestica nema veličinu veću od 80 µm, poželjnije nijedna čestica nema veličinu veću od 60 µm.

[0139] U nekim drugim primerima izvođenja, kontraceptivna kompozicija sadrži drospirenon u čestičnoj formi sa

(i) d90veličinom čestica koja je u rasponu od oko 30 µm do oko 40 µm,

(ii) d50veličinom čestica koja je u rasponu od oko 15 µm do oko 25 µm i

(iii) d10koja je u rasponu od oko 5 µm do oko 9 µm i pri čemu nijedna čestica nema veličinu veću od 80 µm, poželjnije nijedna čestica nema veličinu veću od 60 µm.

[0140] U nekim drugim primerima izvođenja, kontraceptivni sastojak je predstavljen DRSP u formi čestica sa specifičnom površinom od oko 2000 cm<2>/g do oko 8000 cm<2>/g i sa d50veličinom čestica u rasponu od 10 µm do 60 µm.

[0141] Za dobijanje DRSP u čestičnoj formi sa specifičnom površinom i/ili distribucijom veličine čestica kako je opisano gore, stručnjak u oblasti može upotrebiti dobro poznate postupke stanja tehnike kao što je postupak mlevenja, opciono u kombinaciji sa postupkom prosejavanja.

[0142] Na primer, DRSP dobijen bilo kojim od postupaka sinteze opisanih u stanju tehnike, može se podvrgnuti koraku mlevenja sa kuglicama ili drobljenja u mlinu-čekićaru što je praćeno koracima vibrirajućeg sita. U koracima vibrirajućeg sita koji slede, mogu se ukloniti najsitnije i najkrupnije čestice DRSP koje bi ometale farmakokinetički profil i in vitro profil rastvaranja DRSP.

[0143] Korišćenjem rutinskih eksperimenata, stručnjak u oblasti može prilagoditi parametre koraka mlevenja i prosejavanja, kako bi se dobila odgovarajuća forma čestica DRSP. Odgovarajući mlinovi koji se mogu koristiti uključuju fluidno-energetski mlin, mlin sa kuglicama ili štapni mlin, mlin-čekićar, mlin za sečenje i oscilirajući granulator.

[0144] Pogodna forma DRSP čestica može se pripremiti i postupkom kristalizacije ili precipitacije, opciono u kombinaciji sa korakom sita, kako bi se u potpunosti kontrolisala veličina DRSP čestica. Postupak precipitacije može uključivati korake (i) rastvaranja DRSP u rastvaraču koji se meša sa vodom i zatim (ii) dispergovanja dobijenog rastvora u hladnoj vodi uz mešanje tako da se indukuje precipitacija DRSP. DRSP čestice se zatim mogu preuzeti postupkom filtracije.

[0145] Rastvarač koji se meša sa vodom može biti rastvarač koji se uobičajeno koristi u postupku kristalizacije ili precipitacije, na primer metanol, etanol, izopropanol, dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetil sulfoksid, dimetilacetamid ili aceton.

[0146] Takav postupak omogućava dobijanje DRSP suštinski u kristalizovanoj formi.

[0147] Rutinskim eksperimentima, stručnjak u oblasti može odrediti parametre postupka precipitacije koji će se koristiti da bi se dobila odgovarajuća forma DRSP.

[0148] Rutinskim eksperimentima, stručnjak u oblasti može prilagoditi parametre pomenutog postupka precipitacije (kao što su količina rastvarača, vode i opciono surfaktanta koji će se koristiti).

2- Kontraceptivni postupak

[0149] Objava se odnosi i na postupak koji uključuje primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži DRSP u količini od najmanje 3 mg, kod pacijentkinje sa viškom težine, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija omogućava dnevni režim doziranja tokom 28 dana, i pri čemu se posle početne primene pomenutog DRSP uspostavlja njegov kontraceptivni efekat kod pacijentkinje, pomenuta pacijentkinja može propustiti do 4 doze u toku dnevnog režima doziranja u trajanju od 28 dana.

[0150] U nekim primerima izvođenja, objava se odnosi i na postupak koji uključuje primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži DRSP u količini od najmanje 3 mg, kod pacijentkinje sa gojaznošću, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija omogućava dnevni režim doziranja tokom 28 dana, i pri čemu se posle početne primene pomenutog DRSP uspostavlja njegov kontraceptivni efekat kod pacijentkinje, pomenuta pacijentkinja može propustiti do 4 doze u toku dnevnog režima doziranja u trajanju od 28 dana.

[0151] U nekim drugim primerima izvođenja, objava se odnosi i na postupak koji uključuje primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži DRSP u količini od najmanje 3 mg, kod pacijentkinje sa BMI od 30 kg/m<2>ili višim, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija omogućava dnevni režim doziranja tokom 28 dana, i pri čemu se posle početne primene pomenutog DRSP uspostavlja njegov kontraceptivni efekat kod pacijentkinje, pomenuta pacijentkinja može propustiti do 4 doze u toku dnevnog režima doziranja u trajanju od 28 dana.

[0152] U nekim primerima izvođenja gornjeg postupka, pomenuta pacijentkinja ima BMI od 25 kg/m<2>ili viši.

[0153] U nekim primerima izvođenja gornjeg postupka, pomenuta pacijentkinja je gojazna.

[0154] U određenim primerima izvođenja, pacijentkinja ima BMI od 30 kg/m<2>ili viši.

[0155] Kako se koristi u ovom tekstu, "dnevni režim doziranja" znači da kontraceptivni postupak za pacijentkinju sa gojaznošću uključuje korak primene aktivnih dnevnih doznih jedinica koje se sastoje od farmaceutske kompozicije, kako je detaljno opisano u ovom tekstu,

2

kod pomenute pacijentkinje, u periodu od nekoliko uzastopnih dana tokom perioda od 28 dana, tj. perioda koji odgovara prosečnoj dužini menstrualnog ciklusa.

[0156] Kako se koristi u ovom tekstu, "aktivna dnevna dozna jedinica" označava doznu jedinicu koja može da spreči trudnoću kada se dnevno primenjuje kod pacijentkinje tokom perioda od 28 uzastopnih dana.

[0157] Kada DRSP uspostavi svoj kontraceptivni efekat, postupak može uključiti drugu fazu koja predstavlja period bez kontraceptivnog sredstva, tj. fazu tokom koje se kod pacijentkinje ne primenjuju kontraceptivni sastojci. Tokom pomenute druge faze, kod pacijentkinje se mogu primenjivati dnevne dozne jedinice placeba. U nekim drugim slučajevima, kod pacijentkinje se pilule ne primenjuju.

[0158] Pod "dnevna dozna jedinica placeba" podrazumeva se da je sastojak sadržan u pomenutoj doznoj jedinici farmaceutski inertan ili neškodljiv. Drugim rečima, dnevna dozna jedinica placeba ne sadrži nijedan kontraceptivni sastojak, kako je definisano u ovom tekstu.

[0159] Takva druga faza može omogućiti pojavu redovnih menstrualnih krvarenja i tako omogućiti imitiranje prirodnog menstrualnog ciklusa.

[0160] Pored toga, veruje se da pomenuta druga faza omogućava sekreciju endogenog estradiola koji bi mogao biti koristan za metabolizam koštanog tkiva pacijentkinje.

[0161] U određenim primerima izvođenja, pomenuta farmaceutska kompozicija dodatno omogućava da pomenuta pacijentkinja tokom pomenutog dnevnog režima doziranja u trajanju od 28 dana, najviše dva neuzastopna dana propusti uzimanje pomenutog DRSP, pod uslovom da pomenuta propuštena doza DRSP bude uzeta u roku od oko 24 sata posle pomenuta do dva neuzastopna dana kada je došlo do propuštanja.

[0162] U određenim primerima izvođenja, pomenute do 4 propuštene doze propuštene su neuzastopnim danima.

[0163] U određenim primerima izvođenja, pomenute do 4 propuštene doze propuštene su uzastopnim danima.

[0164] U opštem aspektu, nemikronizovana i kristalizovana forma DRSP se poželjno koristi za pripremanje farmaceutske kompozicije.

[0165] Dnevni režim doziranja DRSP koji će se primeniti kod pacijentkinje sa gojaznošću može se prilagoditi i u zavisnosti od individualnih faktora kao što su starost, telesna težina, opšte zdravstveno stanje i način ishrane pacijentkinje. Pomenuti dnevni režim doziranja može varirati i u zavisnosti od interakcije lekova do koje može doći. Pomenuti dnevni režim doziranja može varirati i u zavisnosti od dodatnog biološkog efekta/efekata, različitih od sprečavanja trudnoće, koji se mogu pojaviti sa primenom DRSP.

[0166] Dnevni režim doziranja DRSP koji će se jednom dnevno primenjivati kod pacijentkinje može biti niži ili viši od prethodno pomenutih doza. Na primer, pacijentkinja u perimenopauzi može zahtevati višu ili nižu dnevnu dozu DRSP, u cilju poboljšanja svog opšteg stanja i, na primer, poboljšanja regularnosti svojih menstrualnih ciklusa.

[0167] Prilagođavanje dnevnog režima doziranja mogu rutinski odrediti praktičari.

[0168] U poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži još i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

[0169] Farmaceutska kompozicija može se formulisati u skladu sa standardnim postupcima kao što su oni opisani u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; dvadeset prvo izdanje, 2005)

[0170] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti koji se mogu koristiti za formulisanje kontraceptivne kompozicije posebno su opisani u Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6, revidirano izdanje, 2009).

[0171] Primeri odgovarajućih ekscipijenata uključuju, ali se ne ograničavaju na potporne supstance, nosače, razblaživače, povezivače, sredstva protiv zgrudnjavanja, plastifikatore, dezintegrišuća sredstva, lubrikanse, arome, sredstva za puferisanje, stabilizere, sredstva za bojenje, boje, antioksidanse, antiadherente, omekšivače, prezervanse i glidanse.

[0172] U nekim primerima izvođenja, kontraceptivna kompozicija sadrži jedan ili više ekscipijenata odabranih iz grupe povezivača, potpornih supstanci, glidansa i lubrikansa.

[0173] Primeri potpornih supstanci uključuju, bez ograničavanja, anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, skrob, preželatinizirani skrob, modifikovani skrob, dibazni kalcijum fosfat dihidrat, kalcijum sulfat trihidrat, kalcijum sulfat dihidrat, kalcijum karbonat, laktozu, dekstrozu, saharozu, manitol i sorbitol i njihove kombinacije.

[0174] Primeri lubrikansa uključuju, bez ograničavanja, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, talk, propilen glikol, PEG, stearinsku kiselinu, biljno ulje, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, mineralno ulje polioksietilen monostearat i njihove kombinacije.

[0175] Primeri povezivača uključuju, bez ograničavanja, skrobove, npr. krompirov skrob, pšenični skrob, kukuruzni skrob; gume, kao što je tragantova guma, akacijina guma i želatin; mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksietil celulozu i hidroksipropilmetil celulozu; polivinil pirolidon i njihove kombinacije.

[0176] Primeri glidansa uključuju silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, praškastu celulozu, skrob, talk i tribazni kalcijum fosfat.

2

[0177] U poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija ne sadrži značajnu količinu surfaktantskog sredstva. Značajna količina surfaktantskog sredstva može da ometa profil rastvorljivosti DRSP in vitro, povećavajući njegovu inicijalnu stopu rastvaranja. Surfaktantska sredstva uključuju nejonske surfaktante kao što su estri polioksietilen sorbitana i masnih kiselina i jonske surfaktante kao što je natrijum lauril sulfat.

[0178] Podrazumeva se da DRSP koji se koristi može biti u formi čestica koje imaju specifičnu površinu i/ili d90, d10i d50veličinu čestica, koje su u potpunosti opisane u ovoj specifikaciji.

[0179] Pomenuta kontraceptivna kompozicija može opciono sadržati dodatne ekscipijente koji mogu činiti oko 0.1% do 10% po težini.

[0180] Kontraceptivna kompozicija može se formulisati u galenskoj formi pogodnoj za oralnu primenu. Takve forme uključuju, bez ograničavanja, tablete, kaplete, granule, pilule, kapsule, praškove i suspenzije.

[0181] U poželjnim primerima izvođenja, kontraceptivna kompozicija je formulisana u čvrstoj formi za oralnu primenu u vidu tableta, kapsula, granula, kapleta i pilula.

[0182] Takve čvrste forme su posebno pogodne da se koriste kao dnevne aktivne dozne jedinice u kontraceptivnom kitu opisanom u ovom tekstu.

[0183] Kada je farmaceutska kompozicija formulisana u čvrstim formama kao što su tablete ili pilule, pomenute čvrste forme mogu se pogodno obložiti odgovarajućim sredstvom koje formira film, na primer hidroksipropilmetil celulozom, hidroksipropil celulozom ili etil celulozom, kojem se opciono može dodati odgovarajući ekscipijent, npr. omekšivač kao glicerol, propilen glikol, dietiftalat ili glicerol triacetat, potporna supstanca kao saharoza, sorbitol, ksilitol, glukoza ili laktoza, ili sredstvo za bojenje kao titanijum hidroksid, itd.

[0184] Farmaceutska kompozicija u formi tableta, pilula ili granula može se pripremiti konvencionalnim postupcima kao što su direktna kompresija, suvo granulisanje i vlažno granulisanje.

[0185] U nekim primerima izvođenja, čvrste forme se dobijaju direktnom kompresijom.

[0186] Još jedan cilj objave je obezbediti postupak za pripremanje kontraceptivne kompozicije kako je opisano u ovom tekstu, koji uključuje korake koji se sastoje od:

(i) obezbeđivanja DRSP u formi čestica kako je u potpunosti opisano ranije u ovoj specifikaciji

(ii) obezbeđivanje jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i

(iii) mešanje DRSP obezbeđenog u koraku (i) sa jednim ili više ekscipijenata obezbeđenih u koraku (ii).

2

[0187] Kao što je u potpunosti opisano ranije u ovom tekstu, podnosilac je obezbedio tehničko uputstvo za dobijanje kompozicije koja sadrži DRSP u formi takvoj da se:

(i) ne više od 50% DRSP inicijalno prisutnog u pomenutoj kompoziciji rastvori u roku od 30 minuta i

(ii) najmanje 50% pomenutog DRSP rastvori u vremenskom rasponu od 3 sata do 4 sata,

kada se kompozicija izloži testu rastvorljivosti in vitro, procenti DRSP odnose se na količinu DRSP koja je inicijalno prisutna u pomenutoj kompoziciji.

[0188] Kompozicija koja sadrži DRSP sa takvim profilom rastvorljivosti in vitro ili farmakokinetičkim profilom in vivo, potpuno opisana ranije u ovom tekstu, može se dobiti različitim drugim načinima.

[0189] Rutinskim eksperimentima i s obzirom na svoje opšte znanje, stručnjak u oblasti može modifikovati (i) distribuciju veličine čestica DRSP i (ii) količinu i prirodu ekscipijenata kako bi se dobile druge alternativne kompozicije koje pokazuju profil rastvorljivosti in vitro i farmakokinetički profil in vivo opisan u predmetnoj prijavi.

[0190] Na primer, stručnjak u oblasti može osmisliti kompoziciju koja sadrži (i) mikronizovani DRSP zajedno sa (ii) sredstvom za sporo oslobađanje kako bi se smanjila brzina rastvaranja pomenutog DRSP.

[0191] Stručnjak u oblasti može takođe razmotriti da kombinuje (i) velike čestice DRSP zajedno sa (ii) surfaktantom i/ili sredstvom za vlaženje kako bi osigurao rastvaranje pomenutog DRSP.

[0192] U određenim primerima izvođenja, pomenuta farmaceutska kompozicija podrazumeva kontraceptivni kit koji sadrži jednu ili više ambalažnih jedinica, pri čemu svaka ambalažna jedinica sadrži 21 do 28 dnevnih aktivnih doznih jedinica i pri čemu:

(a) količina drospirenona u svakoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici iznosi najmanje 3 mg, bez estrogena, i

(b) svaka dnevna aktivna dozna jedinica sadrži drospirenon u formi takvoj da se:

(i) ne više od 50% drospirenona inicijalno prisutnog u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici rastvori u roku od 30 minuta i

(ii) najmanje 50% pomenutog drospirenona rastvori u vremenskom rasponu od 3 sata do 4 sata,

2

kada se dnevna aktivna dozna jedinica podvrgne testu rastvorljivosti in vitro prema USP XXIII postupku sa lopaticama, procenti drospirenona odnose se na količinu drospirenona koja je inicijalno prisutna u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici.

[0193] Pomenuti kontraceptivni kit sadrži jednu ili više ambalažnih jedinica.

[0194] Jedna ili više ambalažnih jedinica uključuju, bez ograničavanja 1 ambalažnu jedinicu, 2 ambalažne jedinice, 3 ambalažne jedinice, 4 ambalažne jedinice, 5 ambalažnih jedinica i 6 ambalažnih jedinica.

[0195] Svaka ambalažna jedinica sadrži od 21 do 28 dnevnih aktivnih doznih jedinica. Kako je u potpunosti opisano ranije u ovom tekstu, svaka dnevna aktivna dozna jedinica sastoji se od kontraceptivne kompozicije.

[0196] Kao što je potpunosti opisano ranije u ovom tekstu, dnevne aktivne dozne jedinice poželjno ne sadrže nikakav estrogen ili derivat estrogena kao što su etinil estradiol, mestranol ili 8-prenilnaringenin. Drugim rečima, DRSP je poželjno prisutan u dnevnim aktivnim doznim jedinicama bez estrogena.

[0197] U poželjnijim primerima izvođenja, DRSP je jedini kontraceptivni sastojak sadržan u dnevnim aktivnim doznim jedinicama.

[0198] Svaka ambalažna jedinica opciono sadrži od 1 do 7 dnevnih doznih jedinica farmaceutski prihvatljivog placeba.

[0199] U nekim primerima izvođenja, kontraceptivni kit se karakteriše time da svaka ambalažna jedinica sadrži 28 dnevnih doznih jedinica i nijednu dnevnu doznu jedinicu farmaceutski prihvatljivog placeba. Takav kontraceptivni kit posebno je pogodan za izvođenje ovde opisanog kontraceptivnog postupka koja se sastoji od "kontinuirane" primene DRSP bez perioda u kojem se ne primenjuje kontracepcija.

[0200] U drugim primerima izvođenja svaka ambalažna jedinica sadrži:

- 21 do 27 aktivnih dnevnih doznih jedinica koje se sastoje od kontraceptivne kompozicije kako je u potpunosti opisano u predmetnoj patentnoj prijavi i

- opciono, 1 do 7 dnevnih doznih jedinica farmaceutski prihvatljivog placeba.

[0201] Takav kontraceptivni kit posebno je pogodan za izvođenje ovde opisanog postupka kontracepcije, koji uključuje:

- prvu fazu u kojoj se aktivne dnevne dozne jedinice opisane u ovom tekstu, koje ne sadrže estrogen, primenjuju kod pacijentkinje sa gojaznošću tokom perioda od 21 do 27 uzastopnih dana, posle čega sledi;

2

- druga faza u kojoj se kontraceptivna kompozicija ne primenjuje kod pacijentkinje tokom perioda od 1 do 7 uzastopnih dana.

[0202] U nekim drugim primerima izvođenja, svaka ambalažna jedinica kita sadrži 24 dnevne dozne jedinice koje sadrže efikasnu količinu kontraceptivne kompozicije kako je opisano u ovom tekstu i, opciono, 4 dnevne dozne jedinice farmaceutski prihvatljivog placeba.

[0203] Ambalažna jedinica, kako je opisano gore, može imati jednu od konvencionalnih formi koje se obično koriste za oralna kontraceptivna sredstva.

[0204] Na primer, ambalažna jedinica može biti konvencionalno blister pakovanje koje sadrži odgovarajući broj doznih jedinica u hermetički zatvorenom blister pakovanju sa podlogom od talasastog kartona, kartona, folije ili plastike, i obavijeno odgovarajućim omotačem. Svaki blister-kontejner može biti pogodno numerisan ili označen kako bi se pacijentima olakšala upotreba.

[0205] Ambalažna jedinica može sadržati dnevne dozne jedinice redosledom kojim se uzimaju, tj. počevši od prve od najmanje 21 dozne jedinice koje sadrže kompoziciju DRSP, opciono praćene sa 7 ili manje praznih blistera ili 7 ili manje doznih jedinica koje sadrže farmaceutski prihvatljivi placebo.

[0206] Kit opisan u ovom tekstu može sadržati druge odgovarajuće komponente kao što je uputstvo za upotrebu.

[0207] Sledeći primeri su ilustrativni i nemaju za cilj da ograniče obim pronalaska prema patentnim zahtevima.

PRIMERI

Primer 1 - LF111 (DRSP) tretman smanjuje broj dana sa krvarenjem i/ili tačkastim krvarenjem

1/ Ciljevi

[0208] Studija CF111/302 u nastavku ovog teksta predstavlja vodeće, multicentrično, dvostruko slepo, sa dvostrukim placebom, randomizovano ispitivanje efikasnosti, tolerabilnosti i bezbednosti kontracepcije korišćenjem LF111 (DRSP) tokom 9 ciklusa tretmana u trajanju od 28 dana (24 tablete aktivnog testnog proizvoda, posle čega slede 4 dana tableta placeba).

[0209] Prvi cilj je pokazati kontraceptivnu efikasnost LF111 i drugi cilj je pokazati bezbednost i tolerabilnost LF111, posebno u pogledu obrasca krvarenja.

2

2/ Materijali i metode

a) Doze i način primene testnog proizvoda

[0210] Filmom obložene tablete LF111 (testni proizvod; 24 tablete koje sadrže 4 mg DRSP, posle čega slede 4 tablete placeba; León Farma) oralno se primenjuju tokom ovog ispitivanja. LF111 tablete imaju sledeću formulu:

b) Dizajn ispitivanja

[0211] Ova prospektivna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa dva placeba studija izvedena je na 857 žena trenutno bez nekontrolisanih oboljenja, sa rizikom za trudnoću, starosti 18-45 godina, sistolni krvni pritisak < 140 mmHg, dijastolni krvni pritisak < 90 mmHg, koje su praćene u približno 73 centra u Austriji, Češkoj Republici, Nemačkoj, Mađarskoj, Poljskoj, Rumuniji, Slovačkoj i Španiji.

[0212] Posle obezbeđivanja informisanog pristanka pri poseti 1a (skrining; V 1a) i dobijanja medikacije studije pri poseti 1b, subjekti će prisustvovati posetama 2 do 4 na dan 24±2, 1, 3. i 6. ciklusa, i poseti 5 (V5) na dan 29+2, 9. ciklusa. Kontrolna poseta (poseta 6; V6) obaviće se 7-10 dana posle poslednjeg unosa LF11 1.

[0213] Planirano ukupno trajanje ispitivanja iznosi 16 meseci, od čega najviše 6 meseci za proces uključivanja, najviše 9 meseci za sam kontraceptivni tretman i 10 dana za korak kontrole po završetku ispitivanja. Trajanje kontraceptivnog tretmana za svaku pojedinačnu ženu je 9 x 28 dana.

c) Kriterijumi isključivanja

[0214] Trudan subjekt; subjekt koji doji; subjekt za kojeg se zna ili se veruje da ne može da se pridržava protokola studije i upotrebe IMP (Investigational Medicinal Products, medicinski proizvodi koji se ispituju); nenormalni nalaz prilikom ultrazvučnog pregleda karlice, dojke ili prilikom intravaginalnog ultrazvučnog pregleda, koji je isključujući za učešće u ispitivanju; neobjašnjiva amenoreja, poznato postojanje sindroma policističnih ovarijuma; subjekt koji ima ASC-US ili lošiji nalaz na Pap-razmazu; poznata kontraindikacija ili hiperosetljivost na aktivni sastojak (drospirenon) ili ekscipijente IMP (celuloza, laktoza, silicijum dioksid, magnezijum stearat, kukuruzni skrob, polietilen glikol, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, aquarius BT16035 cottage green, talk, titanijum dioksid; koloidni anhidrovani silicijum dioksid, all-racα-tokoferol, laktoza monohidrat, kukuruzni skrob, povidon, stearinska kiselina, hipromeloza, makrogol 400); značajno kardiovaskularno, hepatično ili bubrežno oboljenje, dijabetes sa uključenošću krvnih sudova, nekontrolisani poremećaj tiroidne žlezde ili trenutna venska tromboza ili embolija; nedijagnostikovano vaginalno krvarenje; poznati maligniteti osetljivi na polne steroide ili sumnja na njihovo postojanje; prisustvo ili istorija ozbiljnog oboljenja jetre dok se vrednosti funkcije jetre ne vrate na normalu; dokaz ili istorija zloupotrebe alkohola, lekova ili droga (u poslednjih 12 meseci); poznat poremećaj krvarenja ili istorija neobjašnjenog krvarenja ili stvaranja modrica u poslednjih 12 meseci pre V1a; zabranjena prethodna medikacija/kontraceptivna sredstva (injektabilni hormonski postupci kontracepcije u poslednjih 6 meseci pre V1a, IUD (intra uterine device, intrauterini uređaj) koji oslobađa progestin ili kontraceptivni implant u poslednja 2 meseca pre V1a, anti-retrovirusna terapija u poslednjih 6 meseci pre V1a, lekovi koji indukuju mikrozomalne enzime u poslednjih 28 dana pre početka unosa IMP); zavisnost od nedozvoljene komedikacije (estrogeni, progestogeni, aktivni ugalj, lekovi koji indukuju mikrozomalne enzime, antikonvulzanti [npr. hidantoini, fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat, felbarnat, primidon], barbiturati, antibiotici [kao što su rifabutin ili rifampicin], ritonavir, nelfinavir, atorvastatin, bosentan, grizeofulvin, fenilbutazon, St. John-ov slad [hypericum perforatum], medikacija koja može povisiti kalijum u serumu [ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-H receptora, diuretici koji čuvaju kalijum, suplementacija kalijuma, heparin, antagonisti aldosterona i NSAID]); planirana operacija tokom vremena predviđenog za učešće u ispitivanju, koja zahteva prekid uzimanja oralnog kontraceptiva; redovna istovremena upotreba barijernih kontraceptivnih postupaka, spermicida, IUD ili drugih mera kontracepcije (izuzimajući povremenu upotrebu zbog rizika od infekcije); podaci ili istorija neurotične ličnosti, psihijatrijskog oboljenja ili suicida; učešće u drugom ispitivanju lekova ili uređaja paralelno ili manje od 90 dana pre ulaska u ovo ispitivanje, ili prethodno učešće u ovom ispitivanju; zaposlenost kod istraživača ili u centru za ispitivanje, ili

1

član porodice zaposlenih ili istraživača; bilo koje stanje koje, po mišljenju istraživača može ugroziti tok ispitivanja u skladu sa protokolom.

d) Kriterijumi evaluacije

d.1) Efikasnost

[0215]

- primarni: Ukupni Pearl-ov indeks (ukupni PI);

- sekundarni: PI za neuspeh postupka; PI posle korekcije za pomoćnu kontracepciju; udeo trudnoće.

d.2) Bezbednost/tolerabilnost

[0216] Proporcija subjekata sa neplaniranim krvarenjem/tačkastim krvarenjem u ciklusima 2 do 6; proporcija subjekata sa neplaniranim krvarenjem/tačkastim krvarenjem u svakom ciklusu od ciklusa 2 do 9 i kumulativno u ciklusima 2 do 6 i ciklusima 2 do 9; broj dana krvarenja/tačkastog krvarenja tokom ciklusa 2 do 4; broj dana krvarenja/tačkastog krvarenja tokom ciklusa 7 do 9; broj dana krvarenja/tačkastog krvarenja tokom ciklusa 2 do 9; broj epizoda krvarenja/tačkastog krvarenja tokom ciklusa 2 do 4; broj epizoda krvarenja/tačkastog krvarenja tokom ciklusa 7 do 9; broj epizoda krvarenja/tačkastog krvarenja tokom ciklusa 2 do 9; proporcija subjekata sa amenorejom; promena telesne težine u odnosu na početnu vrednost (V1a); promena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u odnosu na početnu vrednost (V1a); neželjeni događaji (adverse events, AE); puls; elektrokardiogram (electrocardiogram, ECG) za podgrupu subjekata; klinički laboratorijski parametri; specijalni klinički laboratorijski parametri (hemostatske varijable, metabolizam ugljenih hidrata i metabolizam koštanog tkiva) za podgrupu subjekata.

d.3) Statističke metode

d.3.1) Parametri efikasnosti:

[0217] Analiza primarnih varijabli efikasnosti definisanih kao ukupan PI izvešće se za kompletan set podataka (full analysis set, FAS) i za podatke po setu protokola (per protocol set, PPS). Primarna procena efikasnosti biće bazirana na FAS. Dvostrani 95% interval poverenja (confidence interval, CI) za ukupan PI izračunavaće se uz pretpostavku da pojava trudnoće ima

2

Poisson-ovu raspodelu. Sekundarna analiza efikasnosti zasnivaće se na FAS. Dvostrani 95% CI izračunavaće se za PI neuspeha postupka. Clopper-Pearson-ov 95% interval poverenja izračunavaće se za udeo trudnoće. Kumulativna stopa trudnoće izračunaće se korišćenjem Kaplan Meier-ovog estimatora. Dvostrani 95% CI izračunavaće se za PI posle korekcije za pomoćnu kontracepciju.

d.3.2) Parametri bezbednosti i tolerabilnosti

[0218] Analiza parametara krvnog pritiska, telesne težine, i obrasca krvarenja biće bazirana na FAS. Analiza završnih tačaka bezbednosti sprovešće se korišćenjem samo sigurnosnog seta. Svi neželjeni događaji (AE) i neželjeni događaji nastali tokom tretmana (treatment-emergent adverse events, TEAE) biće sumirani izračunavanjem broja i procenta subjekata sa AE po poželjnom izrazu i klasi sistema organa. TEAE će biti sumirani i po jačini i povezanosti sa tretmanom. Biće dati i broj i procenat TEAE koji dovode do prekida studije. Laboratorijski parametri, puls i abnormalni rezultati ECG (npr. produženje QT) sumiraće se izračunavanjem zbirne statistike apsolutnih vrednosti i promena u odnosu na V1a (specijalni laboratorijski parametri i ECG: V1b) do V3, V4 i V5. Biće date tabele pomeranja da bi se ilustrovale promene u odnosu na laboratorijske normalne raspone, između V1a i V5 (ili EDV). Sumiraće se broj i procenat subjekata sa vrednostima izvan limita kliničke značajnosti.

2/ Rezultati

[0219] Kao što je prikazano u Tabeli 1 u nastavku, postoji značajno smanjenje broja dana sa krvarenjem i/ili tačkastim krvarenjem kod žena sa viškom težine (BMI od 25 kg/m<2>ili viši) tretiranih DRSP, u poređenju sa ženama koje nemaju prekomernu težinu, koje su bile podvrgnute istom kontraceptivnom tretmanu.

Tabela 1: Broj dana sa tačkastim krvarenjem i/ili krvarenjem po periodu ciklusa tretmana za kohortu žena sa viškom težine, u poređenju sa kohortom žena koje nemaju višak težine, tretiranih DRSP.

4

[0220] Kako je prikazano u Tabeli 2 u nastavku, postoji značajno smanjenje broja dana sa krvarenjem i/ili tačkastim krvarenjem pri DRSP tretmanu kod gojaznih žena u poređenju sa ženama koje nisu gojazne, izloženim istom kontraceptivnom tretmanu.

Tabela 2: Broj dana sa tačkastim krvarenjem i/ili krvarenjem po periodu ciklusa tretmana za kohortu gojaznih žena, u poređenju sa kohortom negojaznih žena, pod tretmanom DRSP.

Primer 2 – Korelacija između BMI i tretmana na bazi DRSP sa jedne strane i promene težine i promene stope srčanog rada sa druge

1/ Metode

[0221] U primeru 2, korišćena je LF111 formulacija opisana u Primeru 1.

[0222] Protokol kliničkog ispitivanja CF111/301 uključio je 713 zdravih, seksualno aktivnih žena voljnih da koriste oralne kontraceptive, regrutovanih u približno 41 centru u 5 zemalja (Mađarska, Poljska, Češka Republika, Nemačka i Rumunija).

[0223] Posle potpisivanja informisanog pristanka pri poseti 1a (skrining) i dobijanja medikacije studije pri poseti 1b, podobni subjekti će prisustvovati posetama 2 do 6 na dan 24±2, 1, 3, 6, 9. i 13. ciklusa. Kontrolna poseta (poseta 7) obaviće se 10 do 28 dana posle posete 6. Najmanje 515 subjekata završilo je studiju, svaki sa po 13 ciklusa.

[0224] Set podataka sadržao je informacije o demografskim i kliničkim parametrima, podatke o ginekološkoj i medicinskoj istoriji, laboratorijskim procenama i procenama vitalnih znakova, podatke o prethodnoj/tekućoj medikaciji/kontraceptivnim sredstvima.

[0225] Statističke p vrednosti izračunavane su korišćenjem Fisher-ovog egzaktnog testa, i značajnost p vrednosti postavljena je na pragu od p≤0.05.

2/ Rezultati

[0226] Kod gojaznih žena (BMI ≥30 kg/m<2>) zapažen je trend smanjenja težine i stope srčanog rada, od posete 1 (mereno na početku ispitivanja) do posete 6 (mereno na kraju studije).

[0227] Distribucija promene težine i stope srčanog rada, od posete 1 do 6 za žene prema grupi BMI (BMI < 30 i BMI ≥ 30 kg/m<2>) prikazan je na Slici 1, odnosno 2.

[0228] Analiza po linearnom modelu pokazala je da je efekat grupe BMI bio statistički značajan u promeni težine (F-statistika: 14.49 na 1 i 668 DF, p-vrednost: 0.0001541) i stopi srčanog rada (F-statistika: 4.947 na 1 i 666 DF, p-vrednost: 0.02647), od posete 1 do 6.

Primer 3 – Smanjeni neželjeni efekti tretmana na bazi DRSP kod gojaznih žena

1/ Metode

[0229] Protokol kliničkog ispitivanja CF111/1SS uključio je 1571 (1500 71) zdravih, seksualno aktivnih žena voljnih da koriste oralne kontraceptive, regrutovanih u približno 114 centara lociranih u Austriji, Češkoj Republici, Nemačkoj, Mađarskoj, Poljskoj, Rumuniji, Slovačkoj i Španiji. Grupa negojaznih žena (BMI< 30 kg/m<2>) i grupa gojaznih žena (BMI≥ 30 kg/m<2>) ispitivane su zasebno.

2/ Rezultati

[0230] Tabela 3 prikazuje rezultate kvantifikacije TEAE (neželjeni događaji nastali tokom tretmana) u kohorti ženskih subjekata tokom kontracepcije kompozicijom koja sadrži drospirenon ("LF111"). Ispitivane su žene koje nisu gojazne (BMI< 30 kg/ m<2>), odnosno gojazne žene (BMI≥ 30 kg/m<2>).

[0231] Rezultati objavljeni u Tabeli 3 prikazuju da je procenat TEAE bio sličan kod žena izloženih DRSP-POC formulaciji, bez obzira na to da li su te žene gojazne ili nisu.

[0232] Prema tome, rezultati pokazuju da će gojazne žene dobro prihvatiti formulaciju koja sadrži drospirenon.

Tabela 3: Incidenca TEAE po podgrupama BMI osoba tretiranih sa LF111

[0233] Brzina otkucaja srca podrazumeva broj otkucaja srca osobe u minutu, u mirovanju (npr. bez vežbanja). Poželjno je da se brzina otkucaja srca meri pošto je pacijent ležao najmanje 5 minuta, poželjno najmanje 10 minuta, i najpoželjnije najmanje 15 minuta. Alternativno, broj otkucaja srca može se meriti ujutru posle buđenja i pre ustajanja iz kreveta. Brzina otkucaja srca je važan pokazatelj zdravlja.

[0234] Dok normalan broj otkucaja srca za odrasle može biti u rasponu od oko 60 do oko 100 otkucaja u minuti, niži broj otkucaja srca je pokazatelj efikasnijeg rada srca i kardiovaskularne sposobnosti. Dok se uopšteno primećuje da žene sa prekomernom težinom i gojazne žene imaju veći broj otkucaja srca od žena sa normalnom težinom, otkriveno je i da je brži rad srca znak upozorenja za povećanje kardiovaskularnih problema, a takođe i prediktor gojaznosti kasnije u životu. Utvrđeno je da su žene sa višom stopom srčanog rada predisponirane za gojaznost i dijabetes melitus. Shigetoh, et al., Am. J. Hypertension, vol.22, broj 2, str.151-155, Feb.2009. Veruje se da su više stope srčanih otkucaja udružene sa metaboličkim sindromom, dijabetesom, formiranjem krvnih ugrušaka koji mogu prouzrokovati moždani ili srčani udar, srčanom slabošću, nesvesticama, pa čak i iznenadnom smrću.

[0235] Prema tome, sniženje broja otkucaja srca izuzetno je poželjno, posebno za žene sa prekomernom težinom ili gojazne žene, jer sniženje broja otkucaja srca može dovesti do smanjenja rizika za razvoj raznih štetnih zdravstvenih stanja. Veruje se da će sniženje broja otkucaja srca od najmanje 5 otkucaja u minutu, od najmanje 10 otkucaja u minutu i najmanje 15 otkucaja u minutu omogućiti značajno smanjenje takvih faktora rizika.

Primer 4 – Upoređivanje pojava krvarenja ili tačkastog krvarenja zapaženih kod gojaznih žena, pri tretmanu na bazi DRSP i tretmanu na bazi desogestrela

1/ Ciljevi

[0236] Studija CF111/302 u nastavku ovog teksta predstavlja vodeće, multicentrično, dvostruko slepo, sa dva placeba, randomizovano ispitivanje kontraceptivne efikasnosti, tolerabilnosti i bezbednosti LF111 (DRSP) tokom 9 ciklusa, u poređenju sa desogestrelom 0.075 mg (Cerazette).

[0237] Prvi cilj je pokazati kontraceptivnu efikasnost LF111 i drugi cilj je pokazati bezbednost i tolerabilnost LF111 u poređenju sa desogestrelom 0.075 mg, posebno u pogledu obrasca krvarenja.

2/ Materijali i metode

a) Testni i referentni proizvodi, doze i način primene

[0238] Tokom ovog ispitivanja, dve vrste tableta primenjivane su oralno:

- Tablete LF111 obložene filmom (testni proizvod; 24 tablete koje sadrže 4 mg DRSP, posle kojih slede 4 tablete placeba; León Farma), primenjene su oralno tokom ovog ispitivanja.

Formula LF111 tableta objavljena je u primeru 1 (vidi odeljak 2, pododeljak a)).

- Tablete desogestrela 0.075 mg obložene filmom (referentni proizvod; 28 aktivnih tableta; NV Organon).

b) Dizajn ispitivanja

[0239] Ova prospektivna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa dva placeba studija izvedena je na 1200 žena trenutno bez nekontrolisanih oboljenja, sa rizikom za trudnoću, starosti 18-45 godina, sistolni krvni pritisak < 140 mmHg, dijastolni krvni pritisak < 90 mmHg (857 za LF111 i 343 za desogestrel 0.075 mg; stopa randomizacije 5:2) regrutovanih u približno 88 centara u Austriji, Češkoj Republici, Nemačkoj, Mađarskoj, Poljskoj, Rumuniji, Slovačkoj i Španiji.

[0240] Posle obezbeđivanja informisanog pristanka pri poseti 1a (skrining; V 1a) i dobijanja medikacije studije pri poseti 1b, subjekti će prisustvovati posetama 2 do 4 na dan 24±2, 1, 3. i 6. ciklusa, i poseti 5 (V5) na dan 29+2, 9. ciklusa. Kontrolna poseta (poseta 6; V6) obaviće se 7-10 dana posle poslednjeg unosa LF11 1.

[0241] Planirano ukupno trajanje ispitivanja iznosi 16 meseci, od čega najviše 6 meseci za proces uključivanja, najviše 9 meseci za sam kontraceptivni tretman i 10 dana za korak kontrole po završetku ispitivanja. Trajanje kontraceptivnog tretmana za svaku pojedinačnu ženu je 9 x 28 dana.

c) Kriterijumi isključivanja

[0242] Videti odgovarajući odeljak primera 1 ranije u ovom tekstu.

d) Kriterijumi evaluacije

[0243] Videti odgovarajući odeljak primera 1 ranije u ovom tekstu.

3/ Rezultati

[0244] Tabele 4 i 5 prikazuju upoređivanje pojava krvarenja ili tačkastog krvarenja zapaženih kod gojaznih žena, pri tretmanu na bazi DRSP (LF111) i tretmanu na bazi desogestrela (komercijalno dostupan kao Cerazette<®>pilule).

Tabela 4: Pojave krvarenja ili tačkastog krvarenja zapažene kod gojaznih ženskih osoba (BMI ≥ 30 kg/m<2>), u odnosu na tretman kojem su izložene

Tabela 5: Pojave krvarenja ili tačkastog krvarenja zapažene kod ženskih osoba sa normalnom ili prekomernom težinom (BMI < 30 kg/m<2>), u odnosu na tretman kojem su izložene

[0245] Zapaženo je da gojazne ženske osobe kod kojih se primenjuje kontraceptivni tretman na bazi drospirenona, kako je objavljeno u ovom tekstu, imaju znatno manje pojava krvarenja ili tačkastog krvarenja tokom svih analiziranih mesečnih ciklusa, u poređenju sa gojaznim ženskim osobama koje su izložene tretmanu na bazi kontraceptivne kompozicije koja sadrži desogestrel.

4

[0246] Nasuprot tome, ženske osobe koje imaju BMI niži od 30 kg/m<2>, koje uključuju osobe sa normalnom težinom ili osobe sa viškom težine, imaju identične ili ekvivalentne pojave krvarenja ili tačkastog krvarenja, bez obzira na preduzeti kontraceptivni tretman.

Claims (11)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Drospirenon kao jedini kontraceptivni sastojak sadržan u dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici u količini od najmanje 3 mg za upotrebu u terapiji kao kontraceptivno sredstvo, kod pacijentkinje sa gojaznošću koja se karakteriše BMI od 30 kg/m<2>ili višim.

2. Drospirenon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuta upotreba u terapiji smanjenje broja dana sa pojavama krvarenja.

3. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen time, što je pomenuta dnevna aktivna dozna jedinica sadržana u kontraceptivnom kitu koji sadrži jednu ili više ambalažnih jedinica, pri čemu svaka ambalažna jedinica sadrži 21 do 28 dnevnih aktivnih doznih jedinica i pri čemu:

a. količina drospirenona u svakoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici iznosi najmanje 3 mg, bez estrogena, i

b. svaka dnevna aktivna dozna jedinica sadrži drospirenon u formi takvoj da se:

i. ne više od 50% drospirenona koji je inicijalno prisutan u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici rastvori u roku od 30 minuta i ii. najmanje 50% pomenutog drospirenona rastvori u vremenskom rasponu od 3 sata do 4 sata,

kada se dnevna aktivna dozna jedinica podvrgne testu rastvorljivosti in vitro prema USP XXIII postupku sa lopaticama, procenti drospirenona odnose se na količinu drospirenona koja je inicijalno prisutna u pomenutoj dnevnoj aktivnoj doznoj jedinici.

4. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što je količina drospirenona u svakoj dnevnoj aktivnoj jediničnoj dozi u rasponu od oko 3.5 mg do 4.5 mg.

5. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 2 ili 3, naznačen time, što jedna ili više ambalažnih jedinica sadrže još i od 1 do 7 dnevnih doznih jedinica farmaceutski prihvatljivog placeba.

6. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 3 do 5, naznačen time, što svaka ambalažna jedinica sadrži 24 dnevne aktivne dozne jedinice.

7. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 3 do 6, naznačen time, što svaka ambalažna jedinica sadrži 4 dnevne dozne jedinice placeba.

8. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time, što je pomenuti aktivni sastojak u kristalnoj formi.

9. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time, što je pomenuti aktivni sastojak u nemikronizovanoj formi.

10. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time, što pomenuti aktivni sastojak ima d50manji od 70 µm.

11. Drospirenon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što pomenuti aktivni sastojak u formi čestica ima specifičnu površinu od oko 2000 cm<2>/g do oko 8500 cm<2>/g.

4