RS65245B1

RS65245B1 - Dodatno supstituisani derivati triazolo kvinoksalina

Info

Publication number: RS65245B1
Application number: RS20240251A
Authority: RS
Inventors: Florian Jakob; Jo Alen; Simon Lucas; Tobias Craan; Ingo Konetzki; Achim Kless; Stefan Schunk; Paul Ratcliffe; Sebastian Wachten; Simon Cruwys
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2018-07-20
Filing date: 2019-07-22
Publication date: 2024-03-29
Also published as: DK3823970T3; WO2020016452A1; FI3823970T3; BR112021000857A2; EP3823970A1; TWI811400B; JP2021532100A; US20210163491A1; IL280211A; AR117951A1; EA202190272A1; CL2021000126A1; ZA202100672B; TW202007687A; JP7336505B2; KR20210034632A; CA3106778A1; PL3823970T3; AU2019304085A1; AU2019304085B2

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa opštim formulama (II) ili (III), koja deluju kao modulatori glukokortikoidnog receptora i mogu se upotrebljavati u lečenju i/ili profilaksi poremećaja koji su barem delimično posredovani glukokortikoidnim receptorom.

[0002] Glukokortikoidi (GC) ispoljavaju jake antiinflamatorne, imunosupresivne i bolestmodifikujuće terapijske efekte posredovane glukokortikoidnim receptorom (GR). Oni se široko upotrebljavaju za lečenje inflamatornih i imunskih bolesti već decenijama i još uvek predstavljaju najefikasniju terapiju u tim stanjima. Međutim, hronično lečenje inflamatornih bolesti sa GC ometaju neželjeni efekti koji su povezani sa GC. Ovi nepoželjni sporedni efekti uključuju insulinsku rezistenciju, dijabetes, hipertenziju, glaukom, depresiju, osteoporozu, supresiju nadbubrežne žlezde i gubitak mišića, pri čemu su osteoporoza i dijabetes najteži sa tačke gledišta lekara (Hapgood JP. et al., Pharmacol Ther. 2016 Sep; 165: 93-113; Buttgereit F. el al, Clin Exp Rheumatol. 2015 Jul-Aug;33(4 Suppl 92):S29-33; Hartmann K. et al, Physiol Rev. 2016 Apr;96(2):409-47).

[0003] Jedan primer oralnog glukokortikoida je prednizon koji se često propisuje za lečenje nekoliko inflamatornih poremećaja (De Bosscher K. et al., Trends Pharmacol Sci. 2016 Jan;37(1):4-16; Buttgereit F. et al., JAMA. 2016;315(22):2442-2458). Pošto GC uzrokuju supresiju nadbubrežne žlezde, simptomi obustave prednizolona mogu biti ozbiljni ukoliko se naglo prestane sa uzimanjem leka kada su svi znaci bolesti nestali. Stoga je postepeno smanjenje GC do fizioloških doza često deo protokola lečenja kako bi se smanjio rizik od relapsa i drugih simptoma obustave leka (Liu D. et al., Allergy Asthma Clin Immunol. 2013 Aug 15; 9(1):30). Prema tome, postoji velika medicinska potreba za novim potentnim antiinflamatornim lekovima sa manje neželjenih efekata.

[0004] Nedavna istraživanja su se fokusirala na razvoj parcijalnih agonista ili selektivnih modulatora glukokortikoidnog receptora koji aktiviraju puteve za inhibiciju inflamacije ali izbegavaju ciljno delovanje na puteve koji dovode do neželjenih efekata koji su povezani sa GC. Demonstrirano je da je većina ovih efekata posredovana različitim GR-zavisnim genomskim mehanizmima koji se nazivaju transaktivacija i transrepresija. Antiinflamatorna dejstva GC se uglavnom mogu pripisati transrepresiji inflamatornih gena, dok su određeni sporedni efekti pretežno posredovani putem transaktivacije nekoliko gena. U skladu sa prirodom liganda GR se može selektivno modulirati u specifičnoj konformaciji koja favorizuje transrepresiju u odnosu na transaktivaciju, što rezultuje poboljšanom terapijskom korišću (De Bosscher K. et al., Trends Pharmacol Sci. 2016 Jan;37(1):4-16). Koncept takvih disocirajućih liganada je već definisan pre oko dve decenije i nekoliko jedinjenja je identifikovano i procenjeno u pretkliničkim i kliničkim testiranjima ali nijedno od njih još uvek nije odobreno za kliničku upotrebu.

[0005] Jedinjenja koja su aktivna kao modulatori glukokortikoidnog receptora su takođe poznata iz WO 2009/035067 i WO 2017/034006.

[0006] Cilj predmetnog pronalaska je bio da obezbedi nova jedinjenja koja su modulatori glukokortikoidnog receptora i koja poželjno imaju prednosti u odnosu na jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike. Nova jedinjenja bi posebno trebalo da budu pogodna za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi poremećaja ili bolesti koje su barem delimično posredovane glukokortikoidnim receptorom.

[0007] Ovaj cilj je postignut temom patentnih zahteva.

[0008] Iznenađujuće je pronađeno da su jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom veoma potentni modulatori glukokortikoidnog receptora.

[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje u skladu sa opštim formulama (II) ili (III):

pri čemu

R<1>predstavlja H; C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil; 3- do 7-člani heterocikloalkil; aril; ili 5- ili 6-člani heteroaril; pri čemu C3-10-cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, aril i 5- ili 6-člani heteroaril mogu opciono biti premošćeni putem C1-6-alkilena;

R<2>predstavlja H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil; O-C1-10-alkil; N(H)(C1-10-alkil); N(C1-10-alkil)2; C(O)-C1-10-alkil; C(O)-O-C1-10-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-alkil); C(O)-N(C1-10-alkil)2; O-C3-10-cikloalkil; N(H)(C3-10-cikloalkil); N(C1-10-alkil)(C3-10cikloalkil); C(O)-C3-10-cikloalkil; C(O)-O-C3-10-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-10-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); pri čemu C3-10-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-6-alkilena;

R<3>predstavlja H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil; O-C1-10-alkil; N(H)(C1-10-alkil); N(C1-10-alkil)2; C(O)-C1-10-alkil; C(O)-O-C1-10-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-alkil); C(O)-N(C1-10-alkil)2; O-C3-10-cikloalkil; N(H)(C3-10-cikloalkil); N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); C(O)-C3-10-cikloalkil; C(O)-O-C3-10-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-10-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); pri čemu C3-10-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-6-alkilena;

R<4>predstavlja F ili Cl;

R<5>i R<6>predstavljaju nezavisno jedan od drugog H ili nesupstituisani C1-4-alkil;

X predstavlja N ili NR<7>;

Z predstavlja N, NR<7>ili CR<9>; pod uslovom da kada X predstavlja NR<7>, Z predstavlja N ili CR<9>; kada X predstavlja N, Z predstavlja NR<7>;

R<7>predstavlja H ili L-R<8>; pri čemu

L predstavlja vezu; S(O); S(O)2; C1-6-alkilen; C(O); C1-6-alkilen-C(O); C(O)-O; C1-6-alkilen-C(O)-O; C1-6-alkilen-N(H)-C(O); C1-6-alkilen-N(C1-10-alkil)-C(O); C1-6-alkilen-N(H)-C(O)-O; C1-6-alkilen-N(C1-10-alkil)-C(O)-O; O; NH ili N(C1-10-alkil);

R<8>predstavlja C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; pri čemu C3-10-cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-6-alkilena;

R<9>i R<10>predstavljaju nezavisno jedan od drugog H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil; 3- do 7-člani heterocikloalkil; S(O)-(C1-10-alkil); S(O)-(C3-10-cikloalkil); S(O)-(3-do 7-člani heterocikloalkil); S(O)2-(C1-10-alkil); S(O)2-(C3-10-cikloalkil); S(O)2-(3- do 7-člani heterocikloalkil); P(O)-(C1-10-alkil)2; P(O)(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); P(O)(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); P(O)-(O-C1-10-alkil)2; P(O)(O-C1-10-alkil)(O-C3-10-cikloalkil); P(O)(O-C1-10-alkil)(O-(3- do 7-člani heterocikloalkil)); O-C1-10-alkil; S-C1-10-alkil; N(H)(C1-

10-alkil), N(C1-10-alkil)2; C(O)-C1-10-alkil; C(O)-O-C1-10-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10alkil); C(O)-N(C1-10-alkil)2; O-C3-10-cikloalkil; N(H)(C3-10-cikloalkil); N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); C(O)-C3-10-cikloalkil; C(O)-O-C3-10-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-10-cikloalkil); C(O)-N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); O-3- do 7-člani heterocikloalkil; N(H)(3- do 7-člani heterocikloalkil); N(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); C(O)-3- do 7-člani heterocikloalkil; C(O)-O-(3- do 7-člani heterocikloalkil); C(O)-N(H)(3- do 7-člani heterocikloalkil) ili C(O)-N(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); pri čemu C3-10-cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-6-alkilena;

R<11>predstavlja F; Cl; Br; I; CN; C1-10-alkil; O-C1-10-alkil; NO2; OH; NH2; C3-10-cikloalkil; 3- do 7-člani heterocikloalkil; S(O)-(C1-10-alkil); S(O)-(C3-10-cikloalkil); S(O)-(3- do 7-člani heterocikloalkil); S(O)2-(C1-10-alkil); S(O)2-(C3-10-cikloalkil); S(O)2-(3- do 7-člani heterocikloalkil); P(O)-(C1-10-alkil)2; P(O)(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); P(O)(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); P(O)-(O-C1-10-alkil)2; P(O)(O-C1-10-alkil)(O-C3-10-cikloalkil); P(O)(O-C1-10-alkil)(O-(3- do 7-člani heterocikloalkil)); O-C1-10-alkil; N(H)(C1-10-alkil); N(C1-

10-alkil)2; C(O)-C1-10-alkil; C(O)-O-C1-10-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-alkil); C(O)-N(C1-10-alkil)2; O-C3-10-cikloalkil; N(H)(C3-10-cikloalkil); N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); C(O)-C3-10-cikloalkil; C(O)-O-C3-10-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-10-cikloalkil); C(O)-N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); O-3- do 7-člani heterocikloalkil; N(H)(3- do 7-člani heterocikloalkil); N(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); C(O)-3- do 7-člani heterocikloalkil; C(O)-O-(3-do 7-člani heterocikloalkil); C(O)-N(H)(3- do 7-člani heterocikloalkil) ili C(O)-N(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); pri čemu C3-10-cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-6-alkilena;

n predstavlja 0, 1, 2 ili 3;

pri čemu su C1-10-alkil, C1-4-alkil i C1-6-alkilen u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog linearni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni;

pri čemu su C1-10-alkil, C1-4-alkil, C1-6-alkilen, C3-10-cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(O)-C1-6-alkila; C(O)-OH; C(O)-O-C1-6-alkila; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; =O; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-alkila; O-C(O)-C1-6-alkila; O-C(O)-O-C1-6-alkila; O-(CO)-N(H)(C1-6-alkil); O-C(O)N(C1-6-alkil)2; O-S(O)2-NH2; O-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); O-S(O)2-N(C1-6-alkil)2; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; N(H)-C(O)-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-O-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-C(O)-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-O-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-NH2; N(C1-6-alkil)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(H)-S(O)2OH; N(H)-S(O)2-C1-6-alkila; N(H)-S(O)2-O-C1-6-alkila; N(H)-S(O)2-NH2; N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-S(O)2N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-S(O)2-OH; N(C1-6-alkil)-S(O)2-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-S(O)2-O-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-S(O)2-NH2; N(C1-6-alkil)-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-S(O)2-N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; S(O)2-OH; S(O)2-O-C1-6-alkila; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); S(O)2-N(C1-6-alkil)2; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila; 5- ili 6-članog heteroarila; O-C3-6-cikloalkila; O-(3-do 6-člani heterocikloalkil); O-fenila; O-(5- ili 6-člani heteroaril); C(O)-C3-6-cikloalkila; C(O)-(3- do 6-člani heterocikloalkil); C(O)-fenila; C(O)-(5- ili 6-člani heteroaril); S(O)2-(C3-6-cikloalkil); S(O)2-(3- do 6-člani heterocikloalkil); S(O)2-fenila ili S(O)2-(5- ili 6-člani heteroaril);

pri čemu su aril i 5- ili 6-člani heteroaril u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-4-alkilen-CF3; C1-4-alkilen-CF2H; C1-4-alkilen-CFH2; C(O)-C1-6-alkila; C(O)-OH; C(O)-O-C1-6-alkila; C(O)-N(H)(OH); C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-alkila; O-C3-6-cikloalkila; O-(3- do 6-člani heterocikloalkil); NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; N(H)-C(O)-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(H)-S(O)2-C1-6-alkila; SCF3; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); S(O)2-N(C1-6-alkil)2; C3-6-cikloalkila; C1-4-alkilen-C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; C1-4-alkilen-(3- do 6-člani heterocikloalkil); fenila ili 5- ili 6-članog heteroarila;

[0010] u obliku slobodnog jedinjenja ili njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0011] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom prisutno je u obliku slobodnog jedinjenja. Za potrebe specifikacije, „slobodno jedinjenje“ poželjno znači da jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom nije prisutno u obliku soli.

Osobama sa iskustvom su poznati postupci za određivanje da li je hemijska supstanca prisutna kao slobodno jedinjenje ili kao so kao što su<14>N ili<15>N NMR u čvrstom stanju, difrakcija rendgenskih zraka, difrakcija rendgenskih zraka na prahu, IR, Raman, XPS.<1>H-NMR zabeležena u rastvoru se takođe može upotrebljavati za razmatranje prisustva protonacije.

[0012] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom prisutno je u obliku fiziološki prihvatljive soli. Za potrebe ove specifikacije, termin „fiziološki prihvatljiva so“ poželjno označava so koja je dobijena od jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom i fiziološki prihvatljive kiseline ili baze.

[0013] U skladu sa predmetnim pronalaskom, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom može biti prisutno u bilo kom mogućem obliku uključujući solvate, kokristale i polimorfe. Za potrebe ove specifikacije, termin „solvat“ poželjno označava adukt (i) jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli sa (ii) različitim molekulskim ekvivalentima jednog ili više rastvarača.

[0014] Dodatno, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom može biti prisutno u obliku racemata, enantiomera, dijastereomera, tautomera ili bilo koje njihove smeše.

[0015] Predmetni pronalazak takođe uključuje izotopske izomere jedinjenja iz pronalaska, pri čemu je najmanje jedan atom jedinjenja zamenjen izotopom odgovarajućeg atoma koji se razlikuje od prirodno pretežno prisutnih izotopa, kao i bilo koje smeše izotopskih izomera takvog jedinjenja. Poželjno izotopi su<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C i<14>C. Izotopski izomeri jedinjenja iz pronalaska mogu se generalno pripremiti pomoću konvencionalnih procedura koje su poznate osobi sa iskustvom u struci.

[0016] U skladu sa predmetnim pronalaskom, termini „C1-10-alkil“, „C1-8-alkil“, „C1-6-alkil“ i poželjno znače aciklične zasićene ili nezasićene alifatične (tj. nearomatične) ugljovodonične ostatke, koji mogu biti linearni (tj. nerazgranati) ili razgranati i koji mogu biti nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani (npr. di- ili trisupstituisani), i koji sadrže 1 do 10 (tj. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10), 1 do 8 (tj.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8), 1 do 6 (tj.1, 2, 3, 4, 5 ili 6) i 1 do 4 (tj. 1, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika, respektivno. U poželjnom primeru izvođenja, C1-10-alkil, C1-8-alkil, C1-6-alkil i C1-4-alkil su zasićeni. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, C1-10-alkil, C1-8-alkil, C1-6-alkil i C1-4-alkil su nezasićeni. U skladu sa ovim primerom izvođenja, C1-10-alkil, C1-8-alkil, C1-6-alkil i C1-4-alkil sadrže najmanje jednu C-C dvostruku vezu (C=C-vezu) ili najmanje jednu C-C trostruku vezu (C≡C-veza). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, C1-10-alkil, C1-8-alkil, C1-6-alkil i C1-4-alkil su (i) zasićeni ili (ii) nezasićeni, pri čemu C1-10-alkil, C1-8-alkil, C1-6-alkil i C1-4-alkil sadrže najmanje jednu, poželjno jednu, C-C trostruku vezu (C≡C-veza). Poželjno C1-10-alkil grupe odabrane su od metil, etil, etenil (vinil), n-propil, 2-propil, 1-propinil, 2-propinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butil, 1-butinil, 2-butinil, 1-butenil, 2-butenil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1-pentenil, 2-pentenil, 1-pentinil, 2-pentinil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 3-metilbut-1-inil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metilpentil, 4-metilpentil, 4-metilpent-2-il, 2-metilpent-2-il, 3,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbut-2-il, 3-metilpentil, 3-metilpent-2-il i 3-metilpent-3-il; poželjnije metil, etil, n-propil, 2-propil, 1-propinil, 2-propinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butil, 1-butinil, 2-butinil, 1-butenil, 2-butenil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1-pentenil, 2-pentenil, 1-pentinil, 2-pentinil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 3-metilbut-1-inil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, nheptil, n-oktil, n-nonil i n-decil. Poželjno C1-8-alkil grupe odabrane su od metil, etil, etenil (vinil), n-propil, 2-propil, 1-propinil, 2-propinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butil, 1-butinil, 2-butinil, 1-butenil, 2-butenil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1-pentenil, 2-pentenil, 1-pentinil, 2-pentinil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 3-metilbut-1-inil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metilpentil, 4-metilpentil, 4-metilpent-2-il, 2-metilpent-2-il, 3,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbut-2-il, 3-metilpentil, 3-metilpent-2-il i 3-metilpent-3-il; poželjnije metil, etil, n-propil, 2-propil, 1-propinil, 2-propinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butil, 1-butinil, 2-butinil, 1-butenil, 2-butenil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1-pentenil, 2-pentenil, 1-pentinil, 2-pentinil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 3-metilbut-1-inil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, nheptil i n-oktil. Poželjno C1-6-alkil grupe odabrane su od metil, etil, etenil (vinil), n-propil, 2-propil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metilpentil, 4-metilpentil, 4-metilpent-2-il, 2-metilpent-2-il, 3,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbut-2-il, 3-metilpentil, 3-metilpent-2-il i 3-metilpent-3-il; poželjnije metil, etil, n-propil, 2-propil, 1-propinil, 2-propinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butil, 1-butinil, 2-butinil, 1-butenil, 2-butenil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1-pentenil, 2-pentenil, 1-pentinil, 2-pentinil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 3-metilbut-1-inil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil. Posebno poželjno C1-6-alkil grupe odabrane su od C1-4-alkil grupa. Poželjno C1-4-alkil grupe odabrane su od metil, etil, etenil (vinil), n-propil, 2-propil, 1-propinil, 2-propinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butil, 1-butinil, 2-butinil, 1-butenil, 2-butenil, izobutil, sek-butil, terc-butil i 3-metilbut-1-inil.

[0017] Dodatno, u skladu sa predmetnim pronalaskom, termini „C1-6-alkilen“, „C1-4-alkilen“ i odnose se na linearne ili razgranate, poželjno linearne, i poželjno zasićene alifatične ostatke koji su poželjno odabrani iz grupe koja se sastoji od metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2- ili -C(CH3)2-), butilen (-CH2CH2CH2CH2-), pentilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) i heksilen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-); poželjnije metilen (-CH2-) i etilen (-CH2CH2-) i najpoželjnije metilen (-CH2-). Poželjno, C1-6-alkilen je odabran od C1-4-alkilena, poželjnije od C1-2-alkilena.

[0018] Još dodatno u skladu sa predmetnim pronalaskom, termini i „C3-6-cikloalkil“ poželjno znače ciklične alifatične ugljovodonike koji sadrže 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika i 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, respektivno, pri čemu ugljovodonici u svakom slučaju mogu biti zasićeni ili nezasićeni (ali ne aromatični), nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani. Poželjno, C3-10-cikloalkil i C3-6-cikloalkil su zasićeni. C3-10-cikloalkil i C3-6-cikloalkil mogu biti vezani za odgovarajuću nadređenu opštu strukturu putem bilo kog željenog i mogućeg člana prstena cikloalkil grupe. C3-10-cikloalkil i C3-6-cikloalkil grupe takođe mogu biti kondenzovane sa dodatnim zasićenim, (delimično) nezasićenim, (hetero)cikličnim, aromatičnim ili heteroaromatičnim sistemima prstena, tj. sa cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril ostacima, koji u svakom slučaju mogu zauzvrat biti nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani. Dodatno, C3-10-cikloalkil i C3-6-cikloalkil mogu biti pojedinačno ili višestruko premošćeni, kao što je, na primer, u slučaju adamantila, biciklo[2.2.1]heptila ili biciklo[2.2.2]oktila. Međutim, poželjno, C3-10-cikloalkil i C3-6-cikloalkil nisu ni kondenzovani sa dodatnim sistemima prstena niti su premošćeni. Poželjnije, C3-10-cikloalkil i C3-6-cikloalkil nisu ni kondenzovani sa dodatnim sistemima prstena niti su premošćeni i zasićeni su. Poželjno C3-10-cikloalkil grupe odabrane su iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, adamantil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, biciklo[2.2.1]heptil i biciklo[2.2.2]oktil. Posebno poželjno C3-10-cikloalkil grupe odabrane su od C3-6-cikloalkil grupa. Poželjno C3-6-cikloalkil grupe odabrane su iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentenil i cikloheksenil. Posebno poželjno C3-6-cikloalkil grupe odabrane su iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, najpoželjnije ciklopropil.

[0019] U skladu sa predmetnim pronalaskom, termini „3- do 7-člani heterocikloalkil“ i „3- do 6-člani heterocikloalkil“ poželjno znače heterocikloalifatične zasićene ili nezasićene (ali ne aromatične) ostatke koji imaju 3 do 7, tj.3, 4, 5, 6 ili 7 članova prstena i 3 do 6, tj.3, 4, 5 ili 6 članova prstena, respektivno, pri čemu su u svakom slučaju najmanje jedan, ukoliko je prikladno takođe dva ili tri atoma ugljenika zamenjena heteroatomom ili heteroatomskom grupom koji je svaki odabran nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH i N(C1-4-alkil) kao što je N(CH3), pri čemu atomi ugljenika iz prstena mogu biti nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani. Poželjno, 3- do 7-člani heterocikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil su zasićeni. 3- do 7-člane heterocikloalkil i 3-do 6-člane heterocikloalkil grupe takođe se mogu kondenzovati sa dodatnim zasićenim ili (delimično) nezasićenim cikloalkilom ili heterociklilom, aromatičnim ili heteroaromatičnim sistemima prstena. Međutim, poželjnije, 3- do 7-člani heterocikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil nisu kondenzovani sa dodatnim sistemima prstena. Još poželjnije, 3- do 7-člani heterocikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil nisu kondenzovani sa dodatnim sistemima prstena i zasićeni su. 3- do 7-člana heterocikloalkil i 3- do 6-člana heterocikloalkil grupa mogu biti vezane za nadređenu opštu strukturu putem bilo kog željenog i mogućeg člana prstena heterocikloalifatičnog ostatka ukoliko nije drugačije naznačeno. U poželjnom primeru izvođenja, 3- do 7-člani heterocikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil su vezani za nadređenu opštu strukturu putem atoma ugljenika.

[0020] Poželjno 3- do 7-člane heterocikloalkil grupe odabrane su iz grupe koja se sastoji od azepanil, dioksepanil, oksazepanil, diazepanil, tiazolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiridinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, oksetanil, oksiranil, tetrahidrofuranil, morfolinil, pirolidinil, 4-metilpiperazinil, morfolinonil, azetidinil, aziridinil, ditiolanil, dihidropirolil, dioksanil, dioksolanil, dihidropiridinil, dihidrofuranil, dihidroizoksazolil, dihidrooksazolil, imidazolidinil, izoksazolidinil, oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, pirazolidinil, piranil, tetrahidropirolil, dihidrokvinolinil, dihidroizokvinolinil, dihidroindolinil, dihidroizoindolil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil i tetrahidroindolinil. Posebno poželjno 3- do 7-člane heterocikloalkil grupe odabrane su od 3- do 6-članih heterocikloalkil grupa. Poželjno 3- do 6-člane heterocikloalkil grupe odabrane su iz grupe koja se sastoji od tetrahidropiranil, oksetanil, oksiranil, tetrahidrofuranil, tiazolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiridinil, tiomorfolinil, morfolinil, pirolidinil, 4-metilpiperazinil, morfolinonil, azetidinil, aziridinil, ditiolanil, dihidropirolil, dioksanil, dioksolanil, dihidropiridinil, dihidrofuranil, dihidroizoksazolil, dihidrooksazolil, imidazolidinil, izoksazolidinil, oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, pirazolidinil, piranil, tetrahidropirolil, dihidroindolinil, dihidroizoindolil i tetrahidroindolinil. Posebno poželjno 3- do 6-člane heterocikloalkil grupe odabrane su iz grupe koja se sastoji od tetrahidropiranil, oksetanil, oksiranil, i tetrahidrofuranil.

[0021] U skladu sa predmetnim pronalaskom, termin „aril“ poželjno znači aromatične ugljovodonike koji imaju 6 do 14, tj.6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 članova prstena, poželjno koji imaju 6 do 10, tj. 6, 7, 8, 9 ili 10 članova prstena, uključujući fenile i naftile. Svaki aril ostatak može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan. Aril može biti vezan za nadređenu opštu strukturu putem bilo kog željenog i mogućeg člana prstena aril ostatka. Aril ostaci se takođe mogu kondenzovati sa dodatnim zasićenim ili (delimično) nezasićenim cikloalkilom ili heterocikloalkilom, aromatičnim ili heteroaromatičnim sistemima prstena, koji zauzvrat mogu biti nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani. U poželjnom primeru izvođenja, aril je kondenzovan sa dodatnim sistemom prstena. Primeri kondenzovanih aril ostataka su 2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-onil, 1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidro-1H-indenil, tetrahidronaftalenil, izohroman, 1,3-dihidroizobenzofuranil, benzodioksolanil i benzodioksanil. Poželjno, aril je odabran iz grupe koja se sastoji od fenila, 1H-benzo[d]imidazolila, 2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-onila, 2,3-dihidro-1H-indenila, tetrahidronaftalenila, izohromana, 1,3-dihidroizobenzofuranila, 1-naftila, 2-naftila, fluorenila i antracenila, od kojih svaki može biti respektivno nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, aril nije kondenzovan ni sa jednim dodatnim sistemom prstena. Posebno poželjan aril je fenil, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.

[0022] U skladu sa predmetnim pronalaskom, termin „5- do 6-člani heteroaril“ poželjno znači 5- ili 6-člani ciklični aromatični ostatak koji sadrži najmanje 1, ukoliko je prikladno takođe 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom odabran nezavisno jedan od drugog iz grupe S, N i O i heteroaril ostatak može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, ukoliko nije drugačije naznačeno. U slučaju supstitucije na heteroarilu, supstituenti mogu biti isti ili različiti i biti na bilo kojoj željenoj i mogućoj poziciji heteroarila. Vezivanje za nadređenu opštu strukturu može da se izvede putem bilo kog željenog i mogućeg člana prstena heteroaril ostatka ukoliko nije drugačije naznačeno. Poželjno, 5- do 6-člani heteroaril je vezan za nadređenu opštu strukturu putem atoma ugljenika heterocikla. Heteroaril takođe može biti deo bi- ili policikličnog sistema koji ima do 14 članova prstena, pri čemu se sistem prstena može formirati sa dodatnim zasićenim ili (delimično) nezasićenim cikloalkilom ili heterocikloalkilom, aromatičnim ili heteroaromatičnim sistemima prstena, koji zauzvrat mogu biti nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, ukoliko nije drugačije naznačeno. U poželjnom primeru izvođenja, 5- do 6-člani heteroaril je deo bi- ili policikličnog, poželjno bicikličnog, sistema. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, 5- do 6-člani heteroaril nije deo bi- ili policikličnog sistema. Poželjno, 5- do 6-člani heteroaril je odabran iz grupe koja se sastoji od piridila (tj. 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinila, piridazinila, pirazinila, pirolila, imidazolila, pirazolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, furanila, tienila (tiofenil), triazolila, tiadiazolila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolila, 2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazolila, benzofuronila, benzoimidazolila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzooksazolila, benzooksadiazolila, kvinazolinila, kvinoksalinila, karbazolila, kvinolinila, dibenzofuranila, dibenzotienila, imidazotiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, izokvinolinila, naftiridinila, oksazolila, oksadiazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, purinila, fenazinila, tetrazolila i triazinila. Posebno poželjno 5- do 6-člani heteroaril je odabran iz grupe koja se sastoji od piridila (tj.2-piridil, 3-piridil, 4-piridil).

[0023] Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom definisana su supstituentima, na primer sa R<1>, R<2>i R<3>(supstituenti 1. generacije) koji mogu opciono da budu i sami supstituisani (supstituenti 2. generacije). U zavisnosti od definicije, ovi supstituenti supstituenata mogu opciono biti resupstituisani (supstituenti 3. generacije). Ukoliko je, na primer, R<1>= C1-10-alkil (supstituent 1. generacije), onda C1-10-alkil sa svoje strane može biti supstituisan, na primer sa N(H)(C1-6-alkil) (supstituent 2. generacije). Ovo proizvodi funkcionalnu grupu R<1>= (C1-10-alkil-NH-C1-6-alkil). NH-C1-6-alkil se tada može resupstituisati, na primer sa Cl (supstituent 3. generacije). Sveukupno, ovo proizvodi funkcionalnu grupu R<1>= C1-10-alkil-NH-C1-6-alkil, pri čemu je C1-6-alkil NH-C1-6-alkila supstituisan sa Cl. Međutim, u poželjnom primeru izvođenja, supstituenti 3. generacije ne mogu biti resupstituisani, tj. tada nema supstituenata 4. generacije. Još poželjnije, supstituenti 2. generacije ne mogu biti resupstituisani, tj. nema supstituenata 3. generacije.

[0024] Ukoliko se ostatak javlja više puta unutar molekula, onda ovaj ostatak može imati respektivno različita značenja za različite supstituente: ukoliko, na primer, i R<2>i R<3>označavaju C1-6-alkil, onda C1-6-alkil može npr. predstavljati etil za R<2>i može predstavljati metil za R<3>.

[0025] U vezi sa terminima „C1-10-alkil“, „C1-6-alkil“, „C1-4-alkil“, „C3-10-cikloalkil“, „C3-6-cikloalkil“, „3- do 7-člani heterocikloalkil“, „3- do 6-člani heterocikloalkil“, „C1-6-alkilen“, „C1-4-alkilen“ i „C1-2-alkilen“, termin „supstituisan“ označava u smislu predmetnog pronalaska, u odnosu na odgovarajuće ostatke ili grupe, pojedinačnu supstituciju (monosupstituciju) ili višestruku supstituciju (polisupstituciju), npr. disupstituciju ili trisupstituciju; poželjnije monosupstituciju ili disupstituciju; jednog ili više atoma vodonika svakog nezavisno jednog od drugog sa najmanje jednim supstituentom. U slučaju višestruke supstitucije, tj. u slučaju polisupstituisanih ostataka, kao što su di- ili trisupstituisani ostaci, ovi ostaci mogu biti polisupstituisani bilo na različitim ili na istim atomima, na primer trisupstituisani na istom atomu ugljenika, kao u slučaju CF3, CH2CF3ili disupstituisani kao u slučaju 1,1-difluorocikloheksila, ili na različitim tačkama, kao u slučaju CH(OH)-CH=CH-CHCl2ili 1-hloro-3-fluorocikloheksila. Višestruka supstitucija se može izvršiti upotrebom istih ili upotrebom različitih supstituenata.

[0026] U odnosu na termine „aril“, „fenil“, „heteroaril“ i „5- do 6-člani heteroaril“, termin „supstituisan“ označava u smislu ovog pronalaska pojedinačnu supstituciju (monosupstituciju) ili višestruku supstituciju (polisupstituciju), npr. disupstituciju ili trisupstituciju, jednog ili više atoma vodonika svakog nezavisno jednog od drugog sa najmanje jednim supstituentom. Višestruka supstitucija se može izvršiti upotrebom istih ili upotrebom različitih supstituenata.

[0027] U skladu sa predmetnim pronalaskom, poželjno su C1-10-alkil, C1-6-alkil, C1-4-alkil, C3-

10-cikloalkil, C3-6-cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, C1-6-alkilen, C1-4-alkilen i C1-2-alkilen u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(O)-C1-6-alkila; C(O)-OH; C(O)-O-C1-6-alkila; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; =O; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-alkila; O-C(O)-C1-6-alkila; O-C(O)-O-C1-6-alkila; O-(CO)-N(H)(C1-6-alkil); O-C(O)-N(C1-6-alkil)2; O-S(O)2-NH2; O-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); O-S(O)2-N(C1-6-alkil)2; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; N(H)-C(O)-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-O-C1-

6-alkila; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-C(O)-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-O-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-NH2; N(C1-6-alkil)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(H)-S(O)2OH; N(H)-S(O)2-C1-6-alkila; N(H)-S(O)2-O-C1-6-alkila; N(H)-S(O)2-NH2; N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-S(O)2N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-S(O)2-OH; N(C1-6-alkil)-S(O)2-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-S(O)2-O-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-S(O)2-NH2; N(C1-6-alkil)-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-S(O)2-N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; S(O)2-OH; S(O)2-O-C1-6-alkila; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); S(O)2-N(C1-6-alkil)2; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila; 5- ili 6-članog heteroarila; O-C3-6-cikloalkila; O-(3- do 6-člani heterocikloalkil); O-fenila; O-(5- ili 6-člani heteroaril); C(O)-C3-6-cikloalkil; C(O)-(3- do 6-člani heterocikloalkil); C(O)-fenila; C(O)-(5- ili 6-člani heteroaril); S(O)2-(C3-6-cikloalkil); S(O)2-(3- do 6-člani heterocikloalkil); S(O)2-fenila i S(O)2-(5- ili 6-člani heteroaril).

[0028] Poželjno supstituenti C1-10-alkila, C1-6-alkila, C1-4-alkila, C3-10-cikloalkila, C3-6-cikloalkila, 3- do 7-članog heterocikloalkila, 3- do 6-članog heterocikloalkila, C1-6-alkilena i C1-4-alkilena odabrani su iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila i 5- ili 6-članog heteroarila; i posebno poželjno F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, ciklopropila i oksetanila. U skladu sa ovim primerom izvođenja, C1-10-alkil, C1-6-alkil, C1-4-alkil, C3-10-cikloalkil, C3-6-cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil su poželjno svaki nezavisno jedan od drugog nesupstituisani, mono-, di- ili trisupstituisani, poželjnije nesupstituisani ili monosupstituisani ili disupstituisani sa supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila i 5- ili 6-članog heteroarila. Poželjno, C1-6-alkilen grupe i C1-4-alkilen grupe su nesupstituisane.

[0029] U skladu sa predmetnim pronalaskom, poželjno aril, fenil i 5- ili 6-člani heteroaril su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-4-alkilen-CF3; C1-4-alkilen-CF2H; C1-4-alkilen-CFH2; C(O)-C1-6-alkila; C(O)-OH; C(O)-O-C1-6-alkila; C(O)-N(H)(OH); C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-alkila; O-C3-6-cikloalkila; O-(3- do 6-člani heterocikloalkil); NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; N(H)-C(O)-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(H)-S(O)2-C1-6-alkila; SCF3; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); S(O)2-N(C1-6-alkil)2; C3-6-cikloalkila; C1-4-alkilen-C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; C1-4-alkilen-(3- do 6-člani heterocikloalkil); fenila ili 5- ili 6-članog heteroarila.

[0030] Poželjno supstituenti arila, fenila i 5- ili 6-članog heteroarila odabrani su iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C1-4-alkilen-CF3; C1-4-alkilen-CF2H; C1-4-alkilen-CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; O-C3-6-cikloalkila i C3-

6-cikloalkila; i posebno poželjno od F; Cl; Br; CN; CH3; CH2CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2-CF3; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-CH3; O-ciklopropila i ciklopropila. U skladu sa ovim primerom izvođenja, aril, fenil i 5- ili 6-člani heteroaril su poželjno svaki nezavisno jedan od drugog nesupstituisani, mono-, di- ili trisupstituisani, poželjnije nesupstituisani ili monosupstituisani ili disupstituisani sa supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C1-4-alkilen-CF3; C1-4-alkilen-CF2H; C1-4-alkilen-CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; O-C3-6-cikloalkila i C3-6-cikloalkila.

[0031] U poželjnom primeru izvođenja, X predstavlja NR<7>i Z predstavlja N ili CR<9>. Poželjnije, X predstavlja NR<7>i Z predstavlja CR<9>. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, X predstavlja N i Z predstavlja NR<7>.

[0032] Poželjnije, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom je u skladu sa opštom formulom (II) ili (III), pri čemu X predstavlja NR<7>i Z predstavlja N ili CR<9>, poželjnije CR<9>.

[0033] U poželjnom primeru izvođenja, R<1>predstavlja H; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil; fenil; ili 5- ili 6-člani heteroaril; pri čemu C3-6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu opciono biti premošćeni putem C1-4-alkilena. U skladu sa ovim primerom izvođenja, poželjno C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; C1-4-alkilen i 3- do 6-člani heterocikloalkil su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono-, di- ili trisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; O-C(O)-C1-

6-alkila; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; N(H)-C(O)-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-O-C1-6-alkila; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; S(O)2-O-C1-6-alkila; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); S(O)2-N(C1-6-alkil)2; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila; 5- ili 6-članog heteroarila; O-C3-6-cikloalkila; O-(3- do 6-člani heterocikloalkil); O-fenila; O-(5- ili 6-člani heteroaril); C(O)-C3-6-cikloalkila; C(O)-(3-do 6-člani heterocikloalkil); C(O)-fenila; C(O)-(5- ili 6-člani heteroaril); S(O)2-(C3-6-cikloalkil); S(O)2-(3- do 6-člani heterocikloalkil); S(O)2-fenila ili S(O)2-(5- ili 6-člani heteroaril); poželjnije F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila i 5- ili 6-članog heteroarila; i posebno poželjno F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, ciklopropila i oksetanila;

i poželjno fenil i 5- ili 6-člani heteroaril su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono-, di- ili trisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C1-4-alkilen-CF3; C1-4-alkilen-CF2H; C1-4-alkilen-CFH2; C(O)-C1-6-alkila; C(O)-O-C1-6-alkila; C(O)-; C(O)-NH2; C(O)N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; O-C3-6-cikloalkila; O-(3- do 6-člani heterocikloalkil); NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; SCF3; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; C3-6-cikloalkila; C1-4-alkilen-C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; C1-4-alkilen-(3- do 6-člani heterocikloalkil); fenila ili 5- ili 6-članog heteroarila; poželjnije F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C1-4-alkilen-CF3; C1-4-alkilen-CF2H; C1-4-alkilen-CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; O-C3-

6-cikloalkila i C3-6-cikloalkila; i posebno poželjno F; Cl; Br; CN; CH3; CH2CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2-CF3; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-CH3; O-ciklopropila i ciklopropila.

[0034] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<1>predstavlja H; C1-4-alkil; C3-6-cikloalkil, opciono premošćen putem C1-2-alkilena; 3- do 6-člani heterocikloalkil, opciono premošćen putem C1-2-alkilena; fenil, opciono premošćen putem C1-2-alkilena; ili 5- ili 6-člani heteroaril, opciono premošćen putem C1-2-alkilena;

poželjno pri čemu

C1-4-alkil, C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani, mono-, di- ili trisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, ciklopropila i oksetanila; i

C1-2-alkilen je nesupstituisan; i

fenil i 5- ili 6-člani heteroaril su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani, mono-, di- ili trisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; CN; CH3; CH2CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2-CF3; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-CH3; O-ciklopropila i ciklopropila.

[0035] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<1>predstavlja H; CH3, CF3, CF2H; CFH2; etil, n-propil, 2-propil, 1-propinil, 2-propinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butil, 1-butinil, 2-butinil, 1-butenil, 2-butenil, izobutil, sek-butil; terc-butil; (CH2)1-2OCH3; (CH2)1-2OH; (CH2)0-2C(H)(OH)-(CH2)0-2CH3; (CH2)1-2SCH3; (CH2)1-

2N(CH3)2; (CH2)1-2S(O)CH3; (CH2)1-2S(O)2CH3; (CH2)1-2CN; (CH2)0-2C(H)(CN)-(CH2)0-2CH3; (CH2)0-2-ciklopropil, (CH2)0-2-ciklobutil, (CH2)0-2-ciklopentil i (CH2)0-2-cikloheksil; (CH2)0-2-tetrahidropiranil, (CH2)0-2-oksetanil, (CH2)0-2-oksiranil, (CH2)0-2-tetrahidrofuranil; (CH2)0-2-fenil; (CH2)0-2-piridil, (CH2)0-2-pirimidinil, (CH2)0-2-piridazinil, (CH2)0-2-tienil, (CH2)0-2-oksazolil ili (CH2)0-2-tiazolil.

[0036] Poželjno, R<2>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; O-C1-6-alkil; N(H)(C1-6-alkil), N(C1-6-alkil)2; C(O)-C1-6-alkil; C(O)-O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-

6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; O-C3-6-cikloalkil; N(H)(C3-6-cikloalkil), N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); C(O)-C3-6-cikloalkil; C(O)-O-C3-6-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); pri čemu C3-6-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-

4-alkilena.

[0037] U poželjnom primeru izvođenja, R<2>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); pri čemu

C3-6-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-4-alkilena;

poželjno pri čemu

C1-6-alkil i C3-6-cikloalkil su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani, mono-, di- ili trisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, ciklopropila i oksetanila; i

C1-4-alkilen je nesupstituisan.

[0038] U posebno poželjnom primeru izvođenja, R<2>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; metil; etil; etenil (vinil); n-propil; 2-propil; 1-propinil; 2-propinil; propenil (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3); n-butil; izobutil; sek-butil; terc-butil; CF3; CH2CF3; CHF2; CH2CHF2; CH2F; CH2CH2F; OCH3; OCH2CH3; OC(H)(CH3)2; OCH2CH2CH3; O-C(CH3)3; OCF3; OCH2CF3; OCHF2; OCH2CHF2; OCH2F; OCH2CH2F; CH2OH; CH2CH2OH; CH2C(H)(OH)CH3; CH2CH2CH2OH; CH2CH2CH2CH2OH; C(CH3)2CH2OH; C(O)-CH3; C(O)-CH2CH3; C(O)-C(H)(CH3)2C(O)-CH2CH2CH3; C(O)-C(CH3)3; ciklopropil; ciklobutil; ciklopentil; cikloheksil; CH2-ciklopropil; CH2-ciklobutil; CH2-ciklopentil; CH2-cikloheksil; O-ciklopropil; O-ciklobutil; O-ciklopentil; O-cikloheksil; C(O)-ciklopropil; C(O)-ciklobutil; C(O)-ciklopentil; C(O)-cikloheksil ili C(O)-NH2.

[0039] Poželjno, R<3>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; O-C1-6-alkil; N(H)(C1-6-alkil), N(C1-6-alkil)2; C(O)-C1-6-alkil; C(O)-O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-

6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; O-C3-6-cikloalkil; N(H)(C3-6-cikloalkil), N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); C(O)-C3-6-cikloalkil; C(O)-O-C3-6-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); pri čemu C3-6-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-4-alkilena.

[0040] U poželjnom primeru izvođenja, R<3>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); pri čemu C3-6-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-4-alkilena;

poželjno pri čemu

C1-4-alkilen je nesupstituisan.

[0041] U posebno poželjnom primeru izvođenja, R<3>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; metil; etil; etenil (vinil); n-propil; 2-propil; 1-propinil; 2-propinil; propenil (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3); n-butil; izobutil; sek-butil; terc-butil; CF3; CH2CF3; CHF2; CH2CHF2; CH2F; CH2CH2F; OCH3; OCH2CH3; OC(H)(CH3)2; OCH2CH2CH3; O-C(CH3)3; OCF3; OCH2CF3; OCHF2; OCH2CHF2; OCH2F; OCH2CH2F; CH2OH; CH2CH2OH; CH2C(H)(OH)CH3; CH2CH2CH2OH; CH2CH2CH2CH2OH; C(CH3)2CH2OH; C(O)-CH3; C(O)-CH2CH3; C(O)-C(H)(CH3)2; C(O)-CH2CH2CH3; C(O)-C(CH3)3; ciklopropil; ciklobutil; ciklopentil; cikloheksil; CH2-ciklopropil; CH2-ciklobutil; CH2-ciklopentil; CH2-cikloheksil; O-ciklopropil; O-ciklobutil; O-ciklopentil; O-cikloheksil; C(O)-ciklopropil; C(O)-ciklobutil; C(O)-ciklopentil; C(O)-cikloheksil; C(O)-NH2.

[0042] U poželjnom primeru izvođenja,

R<2>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); pri čemu C3-6-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-4-alkilena; i/ili R<3>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); pri čemu C3-6-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-4-alkilena.

[0043] U skladu sa predmetnim pronalaskom, R<4>predstavlja F ili Cl.

[0044] U skladu sa predmetnim pronalaskom, R<5>i R<6>predstavljaju nezavisno jedan od drugog H ili nesupstituisani C1-4-alkil. Poželjno, R<5>i R<6>predstavljaju nezavisno jedan od drugog H, CH3, CH2CH3; CH2CH2CH3, CH(CH3)2ili CH2CH2CH2CH3, poželjnije H, CH3, CH2CH3ili CH2CH2CH3; dalje još poželjnije H, CH3ili CH2CH3; najpoželjnije H ili CH3. U posebno poželjnom primeru izvođenja, R<5>i R<6>oba predstavljaju CH3.

[0045] U posebno poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom je u skladu sa opštom formulom (II) ili (III), pri čemu X predstavlja NR<7>i Z predstavlja N ili CR<9>, poželjnije CR<9>, i pri čemu R<5>i R<6>oba predstavljaju CH3.

[0046] U poželjnom primeru izvođenja, najmanje jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<5>i R<6>nije H. Poželjnije, ni R<5>ni R<6>nisu H i najmanje jedan od R<1>, R<2>, i R<3>nije H. U poželjnom primeru izvođenja, ni R<5>ni R<6>nisu H i jedan od R<1>, R<2>i R<3>nije H. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, ni R<5>ni R<6>nisu H i dva od R<1>, R<2>i R<3>nisu H. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<1>, R<2>, R<3>, R<5>i R<6>nisu H.

[0047] U posebno poželjnom primeru izvođenja,

- jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom je u skladu sa opštom formulom (II) ili (III); i/ili

- X predstavlja NR<7>i Z predstavlja N ili CR<9>; i/ili

- R<5>i R<6>oba predstavljaju metil; i/ili

- najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>nije H.

[0048] U skladu sa predmetnim pronalaskom, R<7>predstavlja H ili L-R<8>.

[0049] U poželjnom primeru izvođenja, R<7>predstavlja H. U skladu sa ovim primerom izvođenja, poželjno X predstavlja NH i Z predstavlja N ili CR<9>; ili X predstavlja N, a Z predstavlja NH. Poželjnije, X predstavlja NH, a Z predstavlja CR<9>.

[0050] Dodatno u skladu sa ovim primerom izvođenja, poželjno jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom je u skladu sa opštom formulom (II) ili (III), pri čemu X predstavlja NH, a Z predstavlja N ili CR<9>, poželjnije CR<9>.

[0051] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<7>nije H. U skladu sa ovim poželjnim primerom izvođenja, R<7>predstavlja L-R<8>.

[0052] U poželjnom primeru izvođenja, L predstavlja vezu; S(O); S(O)2; C1-4-alkilen; C(O); C1-4-alkilen-C(O); C(O)-O; C1-4-alkilen-C(O)-O; C1-4-alkilen-N(H)-C(O); C1-4-alkilen-N(C1-6-alkil)-C(O); C1-4-alkilen-N(H)-C(O)-O ili C1-4-alkilen-N(C1-6-alkil)-C(O)-O. U skladu sa ovim primerom izvođenja, C1-4-alkilen i C1-6-alkil su poželjno nesupstituisani.

[0053] Poželjnije, L predstavlja vezu; S(O); S(O)2; C1-4-alkilen; C(O); C1-4-alkilen-C(O); C(O)-O; C1-4-alkilen-C(O)-O; C1-4-alkilen-N(H)-C(O) ili C1-4-alkilen-N(H)-C(O)-O; još poželjnije vezu; S(O); S(O)2; CH2; CH2CH2; C(CH3)2; CH2CH2CH2; C(O); CH2-C(O); CH2CH2-C(O); CH2CH2CH2-C(O); C(CH3)2-C(O); C(O)-O; CH2-C(O)-O; CH2CH2-C(O)-O; CH2CH2CH2-C(O)-O; C(CH3)2-C(O)-O; CH2-N(H)-C(O); CH2CH2-N(H)-C(O); C(CH3)2-N(H)-C(O); CH2CH2CH2-N(H)-C(O); CH2-N(H)-C(O)-O; CH2CH2-N(H)-C(O)-O; C(CH3)2-N(H)-C(O)-O ili CH2CH2CH2-N(H)-C(O)-O; najpoželjnije vezu; S(O)2; CH2; C(O); C(O)-O; CH2-C(O)-O; CH2CH2-C(O)-O; CH2CH2-N(H)-C(O) ili CH2CH2-N(H)-C(O)-O.

[0054] U poželjnom primeru izvođenja, R<8>predstavlja C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil;

pri čemu C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-4-alkilena; i poželjno pri čemu su C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila i 5- ili 6-članog heteroarila.

[0055] Poželjnije R<8>predstavlja

C1-6-alkil, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, n-butila, izobutila, sek-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 2,2-dimetilpropila, n-heksila, 2-heksila, 3-heksila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4-metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3-metilpentila, 3-metilpent-2-ila i 3-metilpent-3-il; poželjno metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2-butenila, izobutila, sek-butila i terc-butila;

C3-6-cikloalkil, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopentenila i cikloheksenila; poželjno ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila i cikloheksila;

ili

3- do 6-člani heterocikloalkil, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od tetrahidropiranila, oksetanila, oksiranila, tetrahidrofuranila, tiazolidinila, tetrahidrotiofenila, tetrahidropiridinila, tiomorfolinila, morfolinila, pirolidinila, 4-metilpiperazinila, morfolinonila, azetidinila, aziridinila, ditiolanila, dihidropirolila, dioksanila, dioksolanila, dihidropiridinila, dihidrofuranila, dihidroizoksazolila, dihidrooksazolila, imidazolidinila, izoksazolidinila, oksazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila, tetrahidropirolila, dihidroindolinila, dihidroizoindolila i tetrahidroindolinila; poželjno tetrahidropiranila, oksetanila, oksiranila i tetrahidrofuranila;

pri čemu C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-4-alkilena; i

pri čemu su C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, ciklopropila i oksetanila.

[0056] Najpoželjnije R<8>predstavlja metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CHFCH3, CHFCH2F, CHFCHF2, CHFCF3, CF2CH3, CF2CH2F, CF2CHF2, CF2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2F, CH2CHFCH3, CH2CHFCH2F, CH2CHFCHF2, CH2CHFCF3, CH2CF2CH3, CH2CF2CH2F, CH2CF2CHF2, CH2CF2CF3, CH2OH, CH2CH2OH, C(H)(OH)CH3, CH2CH2CH2OH, C(CH3)2OH, C(H)(OH)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2OH, CH2C(H)(OH)-CH3, CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(H)(OH)CH3, CH2C(H)(OH)CH2CH3, C(H)(OH)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-OH, C(CH3)2CH2OH, C(H)(OH)CH2CF3, C(H)(OH)CH2CHF2, C(H)(OH)CH2CH2F, CH2C(H)(OH)-CF3, CH2C(H)(OH)-CHF2, CH2C(H)(OH)-CH2F, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C(H)(CH3)-OCH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2OCH3, C(H)(OCH3)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2OCH3, CH2C(H)(OCH3)-CH3, CH2CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2C(H)(OCH3)CH3, CH2C(H)(OCH3)CH2CH3, C(H)(OCH3)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-OCH3, C(CH3)2CH2OCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, C(CH3)2NH2, C(H)(NH2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2NH2, CH2C(H)(NH2)-CH3, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(H)(NH2)CH3, CH2C(H)(NH2)CH2CH3, C(H)(NH2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-NH2, C(CH3)2CH2NH2, CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, C(CH3)2N(CH3)2, C(H)(N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2N(CH3)2, CH2C(H)(N(CH3)2)-CH3, CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(H)(N(CH3)2)CH3, CH2C(H)(N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(N(CH3)2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-N(CH3)2, C(CH3)2CH2N(CH3)2, CH2-C(O)N(CH3)2, CH2CH2-C(O)N(CH3)2, CH2CH2CH2-C(O)N(CH3)2, C(CH3)2-C(O)N(CH3)2, C(H)(C(O)N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2-C(O)N(CH3)2, CH2C(H)(C(O)N(CH3)2)-CH3, CH2CH2CH2CH2-C(O)N(CH3)2, CH2CH2C(H)(C(O)N(CH3)2)CH3, CH2C(H)(C(O)N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(C(O)N(CH3)2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-C(O)N(CH3)2, C(CH3)2CH2-C(O)N(CH3)2, (CH2)0-2-ciklopropil, (CH2)0-2-ciklobutil, (CH2)0-2-ciklopentil, (CH2)0-2-cikloheksil, (CH2)0-2-tetrahidropiranil, (CH2)0-2-oksetanil, (CH2)0-2-oksiranil ili (CH2)0-2-tetrahidrofuranil.

[0057] Poželjni primeri izvođenja (E1 do E45) obuhvataju one u kojima L i R<8>imaju značenje kao što je dato u tabeli u nastavku:

[0058] Poželjno,

L predstavlja vezu; S(O); S(O)2; C1-4-alkilen; C(O); C1-4-alkilen-C(O); C(O)-O; C1-4-alkilen-C(O)-O; C1-4-alkilen-N(H)-C(O); C1-4-alkilen-N(C1-6-alkil)-C(O); C1-4-alkilen-N(H)-C(O)-O ili C1-4-alkilen-N(C1-6-alkil)-C(O)-O; i

R<8>predstavlja C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil; pri čemu C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-4-alkilena.

[0059] U posebno poželjnom primeru izvođenja,

L predstavlja vezu; S(O); S(O)2; C1-4-alkilen; C(O); C1-4-alkilen-C(O); C(O)-O; C1-4-alkilen-C(O)-O; C1-4-alkilen-N(H)-C(O) ili C1-4-alkilen-N(H)-C(O)-O;

[0060] Poželjnije,

L predstavlja vezu; S(O); S(O)2; C1-4-alkilen; C(O); C1-4-alkilen-C(O); C(O)-O; C1-4-alkilen-C(O)-O; C1-4-alkilen-N(H)-C(O) ili C1-4-alkilen-N(H)-C(O)-O; još poželjnije vezu; S(O); S(O)2; CH2; CH2CH2; C(CH3)2; CH2CH2CH2; C(O); CH2-C(O); CH2CH2-C(O); CH2CH2CH2-C(O); C(CH3)2-C(O); C(O)-O; CH2-C(O)-O; CH2CH2-C(O)-O; CH2CH2CH2-C(O)-O; C(CH3)2-C(O)-O; CH2-N(H)-C(O); CH2CH2-N(H)-C(O); C(CH3)2-N(H)-C(O); CH2CH2CH2-N(H)-C(O); CH2-N(H)-C(O)-O; CH2CH2-N(H)-C(O)-O; C(CH3)2-N(H)-C(O)-O ili CH2CH2CH2-N(H)-C(O)-O; najpoželjnije vezu; S(O)2; CH2; C(O); C(O)-O; CH2-C(O)-O; CH2CH2-C(O)-O; CH2CH2-N(H)-C(O) ili CH2CH2-N(H)-C(O)-O; i

R<8>predstavlja C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil; pri čemu C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-4-alkilena; i poželjno pri čemu su C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila i 5- ili 6-članog heteroarila.

[0061] Poželjno, R<9>predstavlja H; F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil; S(O)-(C1-6-alkil); S(O)-(C3-6-cikloalkil); S(O)-(3- do 6-člani heterocikloalkil); S(O)2-(C1-6-alkil); S(O)2-(C3-6-cikloalkil); S(O)2-(3- do 6-člani heterocikloalkil); P(O)-(C1-6-alkil)2; P(O)(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); P(O)(C1-6-alkil)(3- do 6-člani heterocikloalkil); P(O)-(O-C1-6-alkil)2; P(O)(O-C1-6-alkil)(O-C3-6-cikloalkil); P(O)(O-C1-

6-alkil)(O-(3- do 6-člani heterocikloalkil)); O-C1-6-alkil; S-C1-6-alkil; N(H)(C1-6-alkil), N(C1-6-alkil)2; C(O)-C1-6-alkil; C(O)-O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; O-C3-6-cikloalkil; N(H)(C3-6-cikloalkil), N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); C(O)-C3-6-cikloalkil; C(O)-O-C3-6-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil); C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); O-(3- do 6-člani heterocikloalkil); N(H)(3- do 6-člani heterocikloalkil); N(C1-6-alkil)(3- do 6-člani heterocikloalkil); C(O)-3- do 6-člani heterocikloalkil; C(O)-O-(3- do 6-člani heterocikloalkil); C(O)-N(H)(3- do 6-člani heterocikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(3- do 6-člani heterocikloalkil);

pri čemu C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-4-alkilena; poželjno pri čemu su C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil u svakom slučaju nesupstituisani.

[0062] Poželjnije, R<9>predstavlja H; F; Cl; Br; I; CN; metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, ciklopropil, ciklobutil, tetrahidropiranil, oksetanil, oksiranil, tetrahidrofuranil, S(O)-(CH3); S(O)-(CH2CH3); S(O)-((CH2)0-2-ciklopropil); S(O)-((CH2)0-2-ciklobutil); S(O)-((CH2)0-2-ciklopentil); S(O)-((CH2)0-2-cikloheksil); S(O)-((CH2)0-2-tetrahidropiranil), S(O)-((CH2)0-2-oksetanil), S(O)-((CH2)0-2-oksiranil), S(O)-((CH2)0-2-tetrahidrofuranil), S(O)2-(CH3); S(O)2-(CH2CH3); S(O)2-((CH2)0-2-ciklopropil); S(O)2-((CH2)0-2-ciklobutil); S(O)2-((CH2)0-2-ciklopentil); S(O)2-((CH2)0-2-cikloheksil); S(O)2-((CH2)0-2-tetrahidropiranil), S(O)2-((CH2)0-2-oksetanil), S(O)2-((CH2)0-2-oksiranil), S(O)2-((CH2)0-2-tetrahidrofuranil), O-CH3, O-CH2CH3, O-CH2CH2CH3, O-C(H)(CH3)2, N(H)(CH3), N(H)(CH2CH3), N(CH3)2ili N(CH3)(CH2CH3).

[0063] U posebno poželjnom primeru izvođenja, R<9>predstavlja H; F; CN; metil; etil; n-propil; 2-propil; CF3; CH2CF3; CHF2; CH2CHF2; CH2F; CH2CH2F; S(O)-CH3; S(O)-CH2CH3; S(O)-CH2CH2CH3; S(O)-CH(CH3)2; S(O)2-CH3; S(O)2-CH2CH3; S(O)2-CH2CH2CH3ili S(O)2-CH(CH3)2.

[0064] Poželjno, R<10>predstavlja H; F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil; S(O)-(C1-6-alkil); S(O)-(C3-6-cikloalkil); S(O)-(3- do 6-člani heterocikloalkil); S(O)2-(C1-6-alkil); S(O)2-(C3-6-cikloalkil); S(O)2-(3- do 6-člani heterocikloalkil); P(O)-(C1-6-alkil)2; P(O)(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); P(O)(C1-6-alkil)(3- do 6-člani heterocikloalkil); P(O)-(O-C1-6-alkil)2; P(O)(O-C1-6-alkil)(O-C3-6-cikloalkil); P(O)(O-C1-

poželjno pri čemu su C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-alkila; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila i 5- ili 6-članog heteroarila.

[0065] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<10>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil; P(O)-(C1-6-alkil)2; P(O)(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); P(O)(C1-6-alkil)(3- do 6-člani heterocikloalkil); P(O)-(O-C1-6-alkil)2; P(O)(O-C1-6-alkil)(O-C3-6-cikloalkil); P(O)(O-C1-6-alkil)(O-(3- do 6-člani heterocikloalkil));

poželjno pri čemu su C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F; Cl; Br; I; CN; C1-4-alkila; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-4-alkila; NH2; N(H)(C1-4-alkil); N(C1-4-alkil)2; S-C1-4-alkila; S(O)-C1-4-alkila i S(O)2-C1-4-alkila; poželjnije F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH i NH2.

[0066] Poželjnije, R<10>predstavlja H; F; Cl; Br; I; CN; metil, etil, n-propil, 2-propil, 1-propinil, 2-propinil, propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butil, 1-butinil, 2-butinil, 1-butenil, 2-butenil, 3-metil-1-butinil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHFCH3, CH2CHFCH2F, CH2CHFCHF2, CH2CHFCF3, CH2CF2CH3, CH2CF2CH2F, CH2CF2CHF2, CH2CF2CF3, CH2OH, CH2CH2OH, C(H)(OH)CH3, CH2CH2CH2OH, C(CH3)2OH, C(H)(OH)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2OH, CH2C(H)(OH)-CH3, CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(H)(OH)CH3, CH2C(H)(OH)CH2CH3, C(H)(OH)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-OH, C(CH3)2CH2OH, C=C-C(H)(OH)CH3, C(H)(OH)-C=C-CH3, C=C-C(CH3)(OH)CH3, C(CH3)(OH)-C=C-CH3, C(H)(OH)CH2CF3, C(H)(OH)CH2CHF2, C(H)(OH)CH2CH2F, CH2C(H)(OH)-CF3, CH2C(H)(OH)-CHF2, CH2C(H)(OH)-CH2F, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C(H)(CH3)-OCH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2OCH3, C(H)(OCH3)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2OCH3, CH2C(H)(OCH3)-CH3, CH2CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2C(H)(OCH3)CH3, CH2C(H)(OCH3)CH2CH3, C(H)(OCH3)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-OCH3, C(CH3)2CH2OCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, C(CH3)2NH2, C(H)(NH2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2NH2, CH2C(H)(NH2)-CH3, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(H)(NH2)CH3, CH2C(H)(NH2)CH2CH3, C(H)(NH2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-NH2, C(CH3)2CH2NH2, C=C-C(H)(NH2)CH3, C(H)(NH2)-C=C-CH3, C≡C-C(CH3)(NH2)CH3, C(CH3)(NH2)-C≡C-CH3, CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, C(CH3)2N(CH3)2, C(H)(N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2N(CH3)2, CH2C(H)(N(CH3)2)-CH3, CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(H)(N(CH3)2)CH3, CH2C(H)(N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(N(CH3)2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-N(CH3)2, C(CH3)2CH2N(CH3)2, S(O)-CH3, S(O)-CH2CH3, S(O)-((CH2)0-2-ciklopropil), S(O)-((CH2)0-2-ciklobutil), S(O)-((CH2)0-2-ciklopentil), S(O)-((CH2)0-2-cikloheksil), S(O)2-CH3, S(O)2-CH2CH3, S(O)2-((CH2)0-2-ciklopropil), S(O)2-((CH2)0-2-ciklobutil), S(O)2-((CH2)0-2-ciklopentil), S(O)2-((CH2)0-2-cikloheksil), P(O)-(CH3)2, P(O)-(CH3)(CH2CH3), P(O)-(CH3)((CH2)0-2-ciklopropil), P(O)-(CH3)((CH2)0-2-ciklobutil), P(O)-(CH3)((CH2)0-2-ciklopentil), P(O)-(CH3)((CH2)0-2-cikloheksil), (CH2)0-2-ciklopropil, (CH2)0-2-ciklobutil, (CH2)0-2-tetrahidropiranil, (CH2)0-2-oksetanil, (CH2)0-2-oksiranil, (CH2)0-2-tetrahidrofuranil, O-CH3, O-CH2CH3, O-CH2CH2CH3, O-C(H)(CH3)2, N(H)(CH3), N(H)(CH2CH3), N(CH3)2ili N(CH3)(CH2CH3).

[0067] U poželjnom primeru izvođenja, najmanje jedan od R<9>i R<10>je H.

[0068] U skladu sa predmetnim pronalaskom, n predstavlja 0, 1, 2 ili 3. U poželjnom primeru izvođenja, n predstavlja 0. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, n predstavlja 1. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, n predstavlja 2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, n predstavlja 3. Poželjnije, n predstavlja 1 ili 2, najpoželjnije 1.

[0069] Poželjno, R<11>predstavlja F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkil; O-C1-6-alkil; NO2; OH, NH2; C3-

6-cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil; S(O)-(C1-6-alkil); S(O)2-(C1-6-alkil); P(O)-(C1-6-alkil)2; O-C1-6-alkil; N(H)(C1-6-alkil), N(C1-6-alkil)2;

[0070] U posebno poželjnom primeru izvođenja, R<11>predstavlja F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkil ili O-C1-6-alkil;

poželjno pri čemu je C1-6-alkil u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od F i CF3.

[0071] Poželjnije, R<11>predstavlja F; Cl; Br; I; CN; CH3, CH2CH3, O-CH3ili O-CH2CH3.

[0072] U posebno poželjnom primeru izvođenja, R<11>predstavlja F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkil ili O-C1-6-alkil; i/ili n predstavlja 0, 1 ili 2.

[0073] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom odabrano je iz grupe koja se sastoji od

38 8-(3-ciklopropil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

48 9-etil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

49 9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

53 9-etil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

54 6-fluoro-8-[6-fluoro-1-(2-metoksi-etil)-1H-indol-4-il]-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H

[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

55 2-[6-fluoro-4-(6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-1-il]-EtOH

56 6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

57 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

58 8-[1-(2,2-difluoro-etil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

59 1-ciklopropil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-metoksi-4,4-dimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

60 1-ciklopropil-6-fluoro-9-metoksi-4,4-dimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

61 2-[4-(1-ciklopropil-6-fluoro-9-metoksi-4,4-dimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH

62 1-ciklopropil-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-9-metoksi-4,4-dimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

63 1-ciklopropil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

64 1-ciklopropil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

65 2-[4-(1-ciklopropil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH

66 1-ciklopropil-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

300 6-fluoro-8-[1-(2-metoksi-etil)-1H-indol-4-il]-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

301 2-[4-(6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-1-il]-EtOH

304 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

305 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

308 1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3a]kvinoksalin

316 1-etil-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

322 1-etil-6-fluoro-8-[1-(2-metoksi-etil)-1H-indol-4-il]-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

323 1-etil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

326 8-[1-(2,2-difluoro-etil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

340 6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

349 6-fluoro-8-[1-(fluoro-metilsulfonil)-1H-indol-4-il]-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

350 8-[1-(etilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

352 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(3-metil-1H-indazol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

355 1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-8-(3-metil-1H-indol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

366 6-fluoro-8-[1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-4-il]-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

374 1-etil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

375 [2-[4-(6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-1-il]-etil]-dimetil-amin

378 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

389 1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

391 8-[1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

446 8-[1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

447 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H

[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

448 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

449 2-[4-(6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH

450 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitril

451 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

452 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

453 [6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-MeOH

454 6-hloro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

455 9-(difluoro-metil)-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

456 6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

457 6-hloro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

458 6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

459 9-(difluoro-metil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

460 9-(difluoro-metil)-8-[1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

461 9-(difluoro-metil)-8-[1-(etilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

462 9-(difluoro-metil)-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

463 2-[4-(6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH

464 2-[4-(9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro1H-indol-1-il]-EtOH

465 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

466 9-(difluoro-metil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(3-metil-1H-indazol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

467 9-ciklopropil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

468 6-fluoro-8-(1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 469 6-fluoro-8-(1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

470 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

471 9-ciklopropil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

472 9-ciklopropil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(3-metil-1H-indol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

473 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-[6-(trifluorometil)-1H-indol-4-il]-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

474 9-ciklopropil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

475 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(6-metil-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

476 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(6-metil-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

477 4-(6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-6-karbonitril

478 8-(3-ciklopropil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

479 [8-[1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-metil-amin

480 2-[6-fluoro-4-(6-fluoro-1,4,4-trimetil-9-metilamino-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-1-il]-EtOH

481 [8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-metil-amin

482 6-hloro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

483 6-hloro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

484 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

485 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(1-metil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

486 [6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-metil-amin

487 [6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-metil-amin

488 6-hloro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

489 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

490 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

491 8-[1-(ciklopropil-metilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

492 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-[1-metilsulfonil-6-(trifluorometil)-1H-indol-4-il]-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

493 6-hloro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

494 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

495 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indazol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

496 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

497 8-[1-(ciklopropil-metilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

498 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

499 6,7-difluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

500 6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-(trifluorometil)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

501 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

502 6-hloro-7-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

503 6-hloro-7-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

504 6-fluoro-8-(1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 505 8-[1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

506 8-(6-hloro-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

507 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-[6-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il]-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

508 6-hloro-7-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

509 6-hloro-7-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

510 6-hloro-7-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

511 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

512 6,7-difluoro-8-(1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 513 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(3-metil-1H-indol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

514 6,7-difluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

515 6-fluoro-8-(5-fluoro-1H-indol-7-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

516 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

517 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

518 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

519 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

520 4-(6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-7-karbonitril

521 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

522 6,7-difluoro-8-(6-metoksi-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

523 6-fluoro-8-(6-metoksi-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

524 6-fluoro-9-metoksi-8-(6-metoksi-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

525 7-hloro-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

526 7-hloro-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

527 7-hloro-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0074] u obliku slobodnog jedinjenja ili njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0075] Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se sintetisati pomoću standardnih reakcija u oblasti organske hemije koji su poznati osobi sa iskustvom u struci ili na način kao što je ovde opisano (videti Reakcionu šemu 1 u nastavku) ili analogno. Reakcioni uslovi u putevima sinteze koji su ovde opisani poznati su osobi sa iskustvom i za neke slučajeve su takođe pokazani kao primer u Primerima koji su ovde opisani.

[0076] Supstituisana funkcionalna grupa indola/indazola u jedinjenjima formule (VII) može se introdukovati podvrgavanjem jedinjenja formule (IV) metalom katalizovanoj reakciji C-C kuplovanja. Metalom katalizovane reakcije C-C kuplovanja poznate su u struci (up. Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, 3 Volume Set Wiley, 2014; Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062 - 5085). Povoljne reakcije C-C kuplovanja su paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog kuplovanja (up. Angew. Chem., 2005, 117, 4516 - 4563). Triazol ciklizacija jedinjenja (II) daje pristup jedinjenjima opšte formule (III). Formiranje triazola na kvinoksalinima poznato je u struci (up. Heterocycles, 1992, 34, 771 - 780; Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2005, 28, 1216 - 1220). Elektrofilno aromatično bromovanje jedinjenja (III) daje jedinjenje (IV). Reakcije bromovanja aromatičnih jedinjenja su opšte poznate (up. Science of Synthesis, Compounds with One Saturated Carbon-Heteroatom Bond, Volume 35, Houben-Weyl, 2007). Ukoliko se želi, jedinjenje formule (II) može biti bromovano u jedinjenje (V) koje se može podvrgnuti metalom katalizovanoj reakciji unakrsnog kuplovanja kako bi se dobilo jedinjenje (VI). Formiranje triazola dovodi do alternativnog puta za jedinjenja opšte formule (VII). Bakrom posredovana kvinoksalin ciklizacija jedinjenja (I) u jedinjenje (II) poznata je u struci (up. Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 2531 - 2537). Jedinjenja formule (I) su komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti u skladu sa postupcima koji su poznati u struci.

[0077] Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se proizvesti na način koji je ovde opisan ili na analogan način.

[0078] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su modulatori glukokortikoidnog receptora. U smislu predmetnog pronalaska, termin „selektivni modulator glukokortikoidnog receptora (modulator glukokortikoidnog receptora)“ poželjno znači da odgovarajuće jedinjenje pokazuje u testu angažovanja ćelijskog cilja za agonističku ili antagonističku potentnost na glukokortikoidni receptor EC50 ili IC50 vrednost za glukokortikoidni receptor od najviše 15 μM (10·10<-6>mol/l) ili najviše 10 μM; poželjnije najviše 1 μM; ipak poželjnije najviše 500 nM (10<-9>mol/l); još poželjnije najviše 300 nM; čak poželjnije najviše 100 nM; najpoželjnije najviše 10 nM; i posebno najviše 1 nM.

[0079] Osoba sa iskustvom u struci zna kako da testira jedinjenja za modulaciju (agonističku ili antagonističku) aktivnosti glukokortikoidnog receptora. Poželjni testovi angažovanja cilja za testiranje jedinjenja na njihovu agonističku ili antagonističku potentnost (EC50, IC50) na glukokortikoidni receptor opisani su ovde u nastavku:

Ćelijski-zasnovani testovi glukokortikoidnog receptora

[0080] Potencijalni selektivni modulatori glukokortikoidnog receptora iz ove intervencije mogu se testirati za modulaciju aktivnosti glukokortikoidnog receptora upotrebom ćelijskizasnovanih testova. Ovi testovi uključuju ćelijsku liniju jajnika kineskog hrčka (CHO) koja sadrži fragmente glukokortikoidnog receptora kao i fuzione proteine. Upotrebljeni fragmenti glukokortikoidnog receptora sposobni su da vežu ligand (npr. beklometazon) kako bi se identifikovali molekuli koji su u kompeticiji za vezivanje sa ligandima glukokortikoidnog receptora. Detaljnije, ligand vezujući domen glukokortikoidnog receptora je fuzionisan za DNK vezujući domen (DBD) transkripcionog faktora GAL4 (GAL4 DBD-GR) i stabilno je integrisan u CHO ćelijsku liniju koja sadrži GAL4-UAS-luciferaza reporterski konstrukt. Kako bi se identifikovali selektivni modulatori glukokortikoidnog receptora, reporterska ćelijska linija je inkubirana sa molekulima upotrebom polu-log krive razblaženja jedinjenja u 8 tačaka tokom nekoliko sati. Nakon lize ćelija detektuje se luminescencija koju proizvodi luciferaza posle dodavanja supstrata i mogu se izračunati EC50 ili IC50 vrednosti. Angažovanje molekula koji indukuju ekspresiju gena putem vezivanja glukokortikoidnog receptora za DNK dovodi do ekspresije gena luciferaze pod kontrolom fuzionog proteina GAL4 DBD-GR i prema tome do dozno-zavisnog povećanja signala luminescencije. Vezivanje molekula koji potiskuju beklometazonom indukovanu ekspresiju gena luciferaze pod kontrolom fuzionog proteina GAL4 DBD-GR dovodi do dozno-zavisne redukcije signala luminescencije.

[0081] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom pokazuje u testu angažovanja ćelijskog cilja za agonističku ili antagonističku potentnost na glukokortikoidni receptor EC50 ili IC50 vrednost za glukokortikoidni receptor od najviše 1 μM (10<-6>mol/l); ipak poželjnije najviše 500 nM (10<-9>mol/l); još poželjnije najviše 300 nM; čak poželjnije najviše 100 nM; najpoželjnije najviše 50 nM; i posebno najviše 10 nM ili najviše 1 nM.

[0082] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom pokazuje u testu angažovanja ćelijskog cilja za agonističku ili antagonističku potentnost na glukokortikoidni receptor EC50 ili IC50 vrednost za glukokortikoidni receptor u opsegu od 0,1 nM (10<-9>mol/l) do 1000 nM; ipak poželjnije 1 nM do 800 nM; još poželjnije 1 nM do 500 nM; čak poželjnije 1 nM do 300 nM; najpoželjnije 1 nM do 100 nM; i posebno 1 nM do 80 nM.

[0083] Poželjno, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom korisna su kao selektivni modulatori glukokortikoidnog receptora.

[0084] Prema tome, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom poželjno su korisna za in vivo lečenje ili prevenciju bolesti u kojima je implicirano učešće glukokortikoidnog receptora.

[0085] Predmetni pronalazak se prema tome dodatno odnosi na jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom za upotrebu u modulaciji aktivnosti glukokortikoidnog receptora.

[0086] Prema tome, sledeći aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi poremećaja koji je posredovan barem delimično glukokortikoidnim receptorom. Još jedan aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na postupak lečenja poremećaja koji je posredovan barem delimično glukokortikoidnim receptorom koji sadrži primenu terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom subjektu kome je to potrebno, poželjno čoveku.

[0087] Dodatni aspekt pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom kao medikamenta.

[0088] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutski dozni oblik koji sadrži jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom. Poželjno, farmaceutski dozni oblik sadrži jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa kao što su fiziološki prihvatljivi nosači, aditivi i/ili pomoćne supstance; i opciono jedan ili više dodatnih farmakološki aktivnih sastojaka. Primeri pogodnih fiziološki prihvatljivih nosača, aditiva i/ili pomoćnih supstanci su fileri, rastvarači, razblaživači, boje i/ili bajnderi. Ove supstance su poznate osobi sa iskustvom u struci (videti H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).

[0089] Farmaceutski dozni oblik u skladu sa predmetnim pronalaskom poželjno je za sistemsku, topikalnu ili lokalnu primenu, poželjno za oralnu primenu. Prema tome, farmaceutski dozni oblik može biti u obliku tečnosti, polučvrste ili čvrste supstance, npr. u obliku rastvora za injekcije, kapi, sokova, sirupa, sprejeva, suspenzija, tableta, flastera sa jastučetom, filmova, kapsula, flastera, supozitorija, masti, krema, losiona, gelova, emulzija, aerosola ili u multičestičnom obliku, na primer u obliku peleta ili granula, ukoliko je prikladno presovanih u tablete, dekantiranih u kapsule ili suspendovanih u tečnosti, i takođe se mogu primenjivati kao takve.

[0090] Farmaceutski dozni oblik u skladu sa predmetnim pronalaskom poželjno se priprema uz pomoć konvencionalnih sredstava, uređaja, postupaka i procesa koji su poznati u struci. Količina jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom koja se primenjuje pacijentu može da varira i zavisi npr. od težine ili starosti pacijenta, kao i od tipa primene, indikacije i težine poremećaja. Poželjno, primenjuje se 0,001 do 100 mg/kg, poželjnije 0,05 do 75 mg/kg, najpoželjnije 0,05 do 50 mg jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom po kg telesne težine pacijenta.

[0091] Veruje se da glukokortikoidni receptor ima potencijal da modifikuje različite bolesti ili poremećaje kod sisara kao što su ljudi. To posebno uključuje inflamatorne bolesti.

[0092] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi bola i/ili inflamacije; poželjnije inflamatornog bola.

[0093] Dodatni aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na postupak lečenja bola i/ili inflamacije; poželjnije inflamatornog bola.

Primeri

[0094] U opisima eksperimenata upotrebljavane se sledeće skraćenice:

AcOH = sirćetna kiselina; Ac = acetil grupa; Attaphos = bis(di-terc-butil(4 dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II); Ar = argon; BISPIN (ili Bis-Pin) = bis(pinakolato)diboran; dba = dibenzilidenaceton; DAST = (dietilamino)sumpor trifluorid; DCM = DCM; DIPEA = N,N-diizopropiletilamin; DIBAL-H = diizobutilaluminijum hidrid; DMA = dimetilacetamid; DMADMF = N,N-dimetilformamid dimetilacetal; DMAP = 4-(dimetilamino)-piridin; DMF = N,N-dimetilformamid; DMSO = dimetilsulfoksid; dppf = 1,1ꞌbis(difenilfosfanil)ferocen; EtOAc = EtOAc; EtOH = EtOH; h = sat; LAH = litijum aluminijum hidrid; LDA = litijumdiizopropilamid; LiHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid; mc= multiplet centrirano; MeOH = MeOH; min = minut; MTBE = metil terc-butil etar; n-BuLi = n-butillitijum; RT = sobna temperatura; Rt = vreme zadržavanja; terc = tercijarni; TEA = trietilamin; THF = tetrahidrofuran; p-TSA = paratoluen sulfonska kiselina; TMSCl = trimetilsilil hlorid; X-Phos = 2-dicikloheksilfosfino-2 ',4ꞌ,6ꞌ-t'riizopropilbifenil; XANTphos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten.

Sinteza 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-1)

[0095]

[0096] Korak 1: U mešani rastvor 2-bromo-4-fluoro-6-nitrotoluena (4,69 g, 20 mmol, 1 ekv.) u 1,4-dioksanu (25 ml) polako su dodati N,N-dimetilformamid dimetilacetal (13,3 ml, 100 mmol, 5 ekv.) i pirolidin (1,47 ml, 20 mmol, 1 ekv.). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 18 h na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana do tamnog ostatka. Ovom ostatku su dodati AcOH (30 ml) i gvožđe u prahu (11 g, 200 mmol, 10 ekv.), i zatim je reakciona smeša refluksovana tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je neutralisan sa 50% rastvorom natrijum hidroksida i zatim ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 4-bromo-6-fluoro-1H-indol (1,3 g, 30%) kao smeđa tečnost.

[0097] Korak 2: Mešana suspenzija 4-bromo-6-fluoro-1H-indola (1,1 g, 5,1 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (2,6 g, 10,2 mmol, 2 ekv.) i kalijum acetata (2,0 g, 20,4 mmol, 4 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min. Pd2(dba)3(0,07 g, 0,07 mmol, 0,015 ekv.) i tricikloheksilfosfin (0,102 g, 0,36 mmol, 0,07 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 14 h na 110 °C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (1,1 g, 82%) kao svetložuta čvrsta supstanca.

Sinteza 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-2)

[0098]

[0099] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indola (0,18 g, 0,841 mmol, 1 ekv.) u DMF (5 ml) dodat je u obrocima natrijum hidrid (60%, 0,07 g, 1,68 mmol, 2 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 min na RT. Metansulfonilhlorid (0,114 ml, 1,26 mmol, 1,5 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 x 10 ml), rastvorom soli (10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 4-bromo-6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol (0,1 g, 41%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0100] Korak 2: Mešana suspenzija 4-bromo-6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indola (1,2 g, 3,53 mmol, 1 ekv.), bispinakolatodiborana (1,79 g, 7,06 mmol, 2 ekv.) i kalijum acetata (1,39 g, 10,62 mmol, 4 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min. Pd2(dba)3(0,048 g, 0,052 mmol, 0,015 ekv.) i tricikloheksilfosfin (0,071 g, 0,25 mmol, 0,07 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 14 h na 110 °C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (1,0 g, 80%) kao svetložuta čvrsta supstanca.

Sinteza 1-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-8)

[0101]

[0102] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indola (1,0 g, 4,67 mmol, 1 ekv.) u DMF (24 ml) dodat je u obrocima natrijum hidrid (60%, 0,224 g, 9,34 mmol, 2 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 min na RT. Etansulfonilhlorid (0,604 ml, 7 mmol, 1,5 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 x 30 ml), rastvorom soli (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 4-bromo-1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol (0,513 g, 36%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0103] Korak 2: Mešana suspenzija 4-bromo-1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indola (0,51 g, 1,6 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (0,843 g, 3,2 mmol, 2 ekv.) i kalijum acetata (0,653 g, 6,4 mmol, 4 ekv.) u 1,4-dioksanu (15 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min.

Pd2(dba)3(0,023 g, 0,025 mmol, 0,015 ekv.) i tricikloheksilfosfin (0,036 g, 0,12 mmol, 0,072 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 14 h na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 1-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (0,212 g, 38%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-1-il)etanona (intermedijer A-10)

[0104]

[0105] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-1H-indola (0,5 g, 2,55 mmol, 1 ekv.) u THF (25 ml) dodat je natrijum hidrid (60%) (0,122 g, 3,06 mmol, 1,2 ekv.) na 0 °C i nastavljeno je sa mešanjem na RT tokom 30 min. Acetil hlorid (0,02 ml, 3,06 mmol, 1,2 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu i ponovo je mešana tokom sledećih 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 1-(4-bromo-1H-indol)-1-il)etanon (0,55 g, 91%) kao smeđa tečnost. Korak 2: Mešani rastvor 1-(4-bromo-1H-indol-1-il)etanona (0,55 g, 2,31 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (0,707 g, 4,62 mmol, 2 ekv.) i kalijum acetata (0,680 g, 6,93 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 ml) deoksigenisan je pomoću Ar tokom 10 min. Pd2(dba)3(0,106 g, 0,1155 mmol, 0,08 ekv.) i Cy3P (0,052 g, 0,1848 mmol, 0,08 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu i refluksovana je na 90 °C tokom sledećih 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do RT i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H- indol-1-il)etanon (0,600 g, 92%) kao smeđa tečnost.

Sinteza 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indola (intermedijer A-11)

[0106]

[0107] Korak 1: U rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indola (2,0 g, 9,345 mmol, 1 ekv.) u DMF (25 ml) dodat je Cs2CO3(15,18 g, 46,72 mmol, 5 ekv.) i 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (5,8 g, 28,037 mmol, 3,0 ekv.) u zaptivenoj tubi. Reakciona smeša je refluksovana na 50 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana putem sinterovanja i filtrat je razblažen sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran hladnom vodom (3 x 50 ml), rastvorom soli (25 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni kako bi se dobila smeša koja je dodatno prečišćena pomoću prep. HPLC kako bi se dobio 4-bromo-6-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (0,400 g, 14%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0108] Korak 2: Mešani rastvor 4-bromo-6-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indola (0,450 g, 1,52 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (0,461 g, 1,824 mmol, 1,2 ekv.) i kalijum acetata (0,446 g, 4,56 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 ml) deoksigenisan je pomoću Ar tokom 10 min. PdCl2(dppo·DCM (0,124 g, 0,152 mmol, 0,1 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu i mešana je na 90 °C tokom sledećih 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Sinteza 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-12)

[0109]

[0110] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-1H-indola (1,0 g, 5,1 mmol, 1 ekv.) u DMF (20 ml) dodat je u obrocima natrijum hidrid (60%, 0,245 g, 10,2 mmol, 2 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 min na RT. Metansulfonilhlorid (0,584 ml, 7,6 mmol, 1,5 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 x 20 ml), rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol (0,532 g, 38%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0111] Korak 2: Mešana suspenzija 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (0,36 g, 1,31 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (0,66 g, 2,62 mmol, 2 ekv.) i kalijum acetata (0,57 g, 5,25 mmol, 4 ekv.) u 1,4-dioksanu (10 Ll) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min. Pd2(dba)3(0,018 g, 0,019 mmol, 0,015 ekv.) i tricikloheksilfosfin (0,027 g, 0,094 mmol, 0,072 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisano pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 14 h na 110 °C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (0,31 g, 73%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 5-fluoro-3-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-15)

[0113] Korak 1: U rastvor 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzena (0,5 g, 2,27 mmol, 1 ekv.) u THF (20 ml) dodat je (E)-prop-1-en-1-ilmagnezijum bromid (0,5 M u THF) (13,6 ml, 6,818 mmol, 3 ekv.) na -60 °C pod atmosferom azota. Zatim je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi tokom 4 h. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida na -60 °C. Zatim je rezultujuća smeša ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml), isprana rastvorom soli i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni kako bi se dobio 7-bromo-5-fluoro-3-metil-1H-indol (0,3 g, 58%) kao gusta žuta tečnost. Korak 2: U rastvor 7-bromo-5-fluoro-3-metil-1H-indola (0,8 g, 3,669 mmol, 1 ekv.) u 1,4-dioksanu (15,0 ml) dodati su KOAC (1,43 g, 14,67 mmol, 4 ekv.) i bispinkolatdiboran (1,12 g, 7,33 mmol, 2 ekv.). Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Pd2(dba)3 (0,16 g, 0,183 mmol, 0,05 ekv.) i Cy3P (0,082 g, 0,293 mmol, 0,08 ekv.). Reakciona smeša je refluksovana tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 5-fluoro-3-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (0,7 g, 70%), kao smeđa čvrsta supstanca.

Sinteza 3-ciklopropil-5-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-16)

[0114]

[0115] Korak 1: U mešani rastvor 7-bromo-5-fluoroindola (7,0 g, 32,7 mmol, 1 ekv.) u DMF (175 ml) dodat je kalijum hidroksid u prahu (4,56 g, 81,77 mmol, 2,5 ekv.). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 min na RT. Jod (12,46 g, 49,06 mmol, 1,5 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu i na kraju je mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (1000 ml) i isprana vodom (5 x 100 ml), i zatim rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 7-bromo-5-fluoro-3-jodo-1H-indol (6,2, 56%) kao smeđa čvrsta supstanca. Korak 2: U mešani rastvor 7-bromo-5-fluoro-3-jodo-1H-indola (6,2 g, 18,23 mmol, 1 ekv.) u THF (109 ml) dodat je kap po kap LiHMDS (1M) (91,15 ml, 91,15 mmol, 5 ekv.) na -78 °C pod inertnom atmosferom. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min u istim uslovima. MOMCl (5,83 g, 72,94 mmol, 4 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu na -78 °C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i zatim je mešana tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (100 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 7-bromo-5-fluoro-3-jodo-1-(metoksimetil)-1H-indol (5,4 g, 57%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0116] Korak 3: Mešana suspenzija 7-bromo-5-fluoro-3-jodo-1-(metoksimetil)-1H-indola (2,7 g, 7,03 mmol, 1 ekv.), ciklopropilboronske kiseline (1,84 g, 2,03 mmol, 3 ekv.) i K3PO4(4,5 g, 21,05 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (45 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min.

Pd(OAc)2(0,08 g, 0,3525 mmol, 0,05 ekv.) i xantphos (0,407 g, 0,713 mmol, 0,1 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana tokom 10 min. Na kraju reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 7-bromo-3-ciklopropil-5-fluoro-1-(metoksimetil)-1H-indol (0,65 g, 31%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0117] Korak 4: U mešani rastvor 7-bromo-3-ciklopropil-5-fluoro-1-(metoksimetil)-1H-indola (1,25 g, 4,19 mmol, 1 ekv.) u smeši MeOH i vode (3:1) (66 ml) dodata je oksalna kiselina (1,13 g, 12,58 mmol, 3 ekv.). Reakciona smeša je zatim mešana na 90 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do RT i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak. Ostatak je razblažen sa EtOAc (100 ml) i ispran vodom (2 x 40 ml) i rastvorom soli (40 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 7-bromo-3-ciklopropil-5-fluoro-1H-indol (0,57 g, 54%) kao bezbojna tečnost.

[0118] Korak 5: Mešana suspenzija 7-bromo-3-ciklopropil-5-fluoro-1H-indola (0,57 g, 2,24 mmol, 1 ekv.), bispinakolatodiborana (1,7 g, 6,73 mmol, 3 ekv.) i kalijum acetata (0,66 g, 6,73 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min. Pd2(dba)3(0,031 g, 0,033 mmol, 0,015 ekv.) i tricikloheksilfosfin (0,047 g, 0,168 mmol, 0,075 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 14 h na 110 °C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 3-ciklopropil-5-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (0,35 g, 52%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 2-(6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ola (intermedijer A-20)

[0119]

[0120] Korak 1: U rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indola (0,5 g, 2,34 mmol, 1 ekv.) u DMF (5 ml) dodat je natrijum hidrid (0,130 g, 2,80 mmol, 1,2 ekv.) na 0 °C. Rastvor je mešan na RT tokom 30 min nakon čega je sledilo dodavanje (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilana (1,17 g, 4,67 mmol, 2,0 ekv.) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i organski sloj je ispran hladnom vodom (5 x 10 ml), rastvorom soli (10 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 4-bromo-1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-6-fluoro-1H-indol (0,85 g, 98%) kao smeđa tečnost koja ima (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan kao nečistoću.

[0121] Korak 2: U mešani rastvor 4-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-6-fluoro-1H-indola (1,3 g, 3,49 mmol, 1 ekv.) u THF (15 ml) dodat je TBAF (3,49 ml) (1M) na RT i smeša je mešana tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS i TLC), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i organski sloj je ispran hladnom vodom (5 x 10 ml), rastvorom soli (10 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 2-(4-bromo-6-fluoro-1H-indol-1-il)etan-1-ol (0,55 g, 61%) kao smeđa tečnost.

[0122] Korak 3: Mešani rastvor 2-(4-bromo-6-fluoro-1H-indol-1-il)etan-1-ola (0,55 g, 2,13 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (0,647 g, 2,55 mmol, 1,2 ekv.) i kalijum acetata (0,626 g, 6,393 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 ml) deoksigenisan je pomoću Ar tokom 10 min. PdCl2(dppf)·DCM (0,173 g, 0,213 mmol, 0,1 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi 2-(6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ol koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Sinteza 2-(6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)etan-1-ola (intermedijer A-21)

[0123]

[0124] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indazola (0,2 g, 0,93 mmol, 1 ekv.) u DMF (5 ml) dodat je K2CO3(0,38 g, 2,79 mmol, 3,0 ekv.) na RT i smeša je mešana tokom 20 min. Bromoetan-1-ol (0,07 ml, 0,93 mmol, 1 ekv.) je zatim dodat i smeša je mešana tokom 16 h na 50 °C. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona masa je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml), isprana sa H2O (3 x 20 ml), rastvorom soli (25 ml), osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 2-(4-bromo-6-fluoro-1H-indazol-1-il)etan-1-ol (0,12 g, 50%) kao bela čvrsta supstanca.

[0125] Korak 2: U rastvor 2-(4-bromo-6-fluoro-1H-indazol-1-il)etan-1-ola (0,9 g, 3,473 mmol, 1 ekv.) u 1,4-dioksanu (60,0 ml) dodati su KOAc (1,02 g, 10,419 mmol, 3 ekv.) i bispinkolatdiboran (1,76 g, 6,947 mmol, 2,0 ekv.). Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Pd2(dba)3(0,17 g, 0,173 mmol, 0,05 ekv.) i Cy3P (0,077 g, 0,277 mmol, 0,08 ekv.). Reakciona smeša je refluksovana tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 2-(6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)etan-1-ol (0,95 g, 89%) kao smeđa čvrsta supstanca.

Sinteza 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola (intermedijer A-22)

[0126]

[0127] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-1H-indazola (1,0 g, 5,07 mmol, 1 ekv.) u DMF (25 ml) dodat je u obrocima natrijum hidrid (60%, 0,406 g, 10,152 mmol, 2 ekv.) na 0° C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na RT. Metansulfonilhlorid (0,59 ml, 7,6 mmol, 1,5 ekv.) je dodat u reakcionu smešu na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 x 30 ml), rastvorom soli (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,5) kako bi se dobio 4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indazol (0,95 g, 69%) kao svetložuta čvrsta supstanca.

[0128] Korak 2: Mešana suspenzija 4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indazola (0,95, 3,45 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (1,75 g, 6,91 mmol, 2 ekv.) i kalijum acetata (1,01 g, 10,36 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (35 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min. Pd(dppf)Cl2·DCM (0,141 g, 0,1727 mmol, 0,05 ekv.) je dodat u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana tokom 14 h na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,45) kako bi se dobio 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (0,9 g, 85,4%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola (intermedijer A-23)

[0129]

[0130] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indazola (1,2 g, 5,58 mmol, 1 ekv.) u DMF (30 ml) dodat je u obrocima natrijum hidrid (60%, 0,446 g, 11,16 mmol, 2 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 min na RT. Metansulfonilhlorid (0,65 ml, 8,37 mmol, 1,5 ekv.) je dodat u reakcionu smešu na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 x 30 ml), rastvorom soli (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,5) kako bi se dobio 4-bromo-6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indazol (1,3 g, 80%) kao svetložuta čvrsta supstanca.

[0131] Korak 2: Mešana suspenzija 4-bromo-6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indazola (1,3, 4,43 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (2,25 g, 8,87 mmol, 2 ekv.) i kalijum acetata (1,3 g, 13,3 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (45 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min. Pd(dppf)Cl2·DCM (0,18 g, 0,22 mmol, 0,05 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana tokom 14 h na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,45) kako bi se dobio 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (1,1 g, 73%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 6-fluoro-1-(2-metoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-24)

[0132]

[0133] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indola (0,5 g, 2,34 mmol, 1 ekv.) u DMF (5 ml) dodat je u obrocima natrijum hidrid (0,112 g, 2,8 mmol, 1,2 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 min na RT. 1-bromo-2-metoksietan (0,812 ml, 5,84 mmol, 2,5 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 x 10 ml), rastvorom soli (10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 4-bromo-6-fluoro-1-(2-metoksietil)-1H-indol (0,63 g, 99%) kao smeđa guma. Korak 2: Mešana suspenziju 4-bromo-6-fluoro-1-(2-metoksietil)-1H-indola (0,8 g, 2,94 mmol, 1 ekv.), bis-pinakolatodiborana (1,2 g, 4,4 mmol, 1,5 ekv.) i kalijum acetata (0,865 g, 8,823 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min. PdCl2(dppf)·DCM (0,239 g, 0,29 mmol, 0,01 ekv.) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana tokom 14 h na 90 °C. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, 5% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 6-fluoro-1-(2-metoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (0,93 g, 99%) kao svetlosmeđa gumasta čvrsta supstanca.

Sinteza 1-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-25)

[0134]

[0135] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indola (0,1 g, 0,469 mmol, 1 ekv.) u DMF (25 ml) dodat je Cs2CO3(0,457 g, 1,407 mmol, 3 ekv.) nakon čega je sledio LiBr (86,84 g, 0,469 mmol, 1 ekv.) i smeša je mešana na RT tokom 10 minuta. Zatim je 2,2-difluoroetil 4-metilbenzensulfonat (0,133 g, 0,563 mmol, 1,2 ekv.) dodat u reakcionu smešu i zagrevana je na 80 °C tokom 3 h (TLC). Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i EtOAc (15 ml). Organski sloj je ispran hladnom vodom (3x10 ml), rastvorom soli (10 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; TLC sistem: EtOAc/heksan (3:7); Rf-vrednost-0,5) kako bi se dobio 4-bromo-1-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1H-indol (0,75 g, 58%).

[0136] Korak 2: Suspenzija 4-bromo-1-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1H-indola (0,2 g, 0,722 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborona (0,275 g, 1,083 mmol, 1,5 ekv.) i kalijum acetata (0,212 g, 2,166 mmol, 3 ekv.) u 1,4-dioksanu (10 ml) je dobro deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. 1,1ꞌ-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II)dihlorid DCM kompleks (0,03 g, 0,0361 mmol, 0,05 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16 h (LCMS). Reakciona smeša je zatim ohlađena do RT, filtrirana kroz jastuče celita i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi 1-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos ~ 49% u LCMS).

Sinteza 1-ciklopropil-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-27)

[0137]

[0138] Korak 1: U mešani rastvor 4-bromo-6-fluoro-1H-indola (5,4 g, 25,23 mmol, 1 ekv.) u toluenu (45 ml) dodati su ciklopropilboronska kiselina (4,33 g, 50,46 mmol, 2 ekv.), Cu(OAc)2(0,46 g, 2,52 mmol, 0,1 ekv.), 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenol (0,41 g, 2,52 mmol, 0,1 ekv.) i piridin (6,0 g, 75,7 mmol, 3 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 24 h na 65 °C. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i dva puta azeotropovana sa MeOH. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 4-bromo-1-ciklopropil-6-fluoro-1H-indol (0,85 g, 13%) kao smeđa tečnost.

[0139] Korak 2: Mešana suspenzija 4-bromo-1-ciklopropil-6-fluoro-1H-indola (0,85 g, 3,35 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (1,7 g, 6,7 mmol, 2 ekv.) i kalijuma acetata (1,31 g, 13,38 mmol, 4 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 10 min. Pd2(dba)3(0,046 g, 0,05 mmol, 0,015 ekv.) i omtricikloheksilfosfin (0,067 g, 0,24 mmol, 0,072 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana tokom 14 h na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 1-ciklopropil-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (0,61 g, 61%) kao svetložuta čvrsta supstanca.

[0140] 1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6, 20 °C): δ 7,45 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,41 (m, 1H), 1,32 (12H), 1,03-1,08 (2H), 0,82-0,92 (2H).

Sinteza 5-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-71)

[0141]

[0142] Smeša 7-bromo-5-fluoro-1H-indola (1 g, 4,7 mmol, 1 ekv.), bis(pinakolato)diborana (2,02 g, 7,9 mmol, 1,7 ekv.), kalijum acetata (917 mg, 9,4 mmol, 2 ekv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (382 mg, 0,467 mmol, 0,1 ekv.) u 1,4-dioksanu (13 ml) oslobođena je gasa sa azotom, i reakciona smeša je mešana na 60 °C. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), zas. rastvor natrijumbikarbonata je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel; EtOAc/ciklo-heksan kao eluent) kako bi se dobio 5-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (940 mg, 77%).

[0143] Intermedijeri u Tabeli 1 sintetisani su analogno sa intermedijerom A-1 do intermedijera A-27.

[0144] Intermedijeri u Tabeli 2 su komercijalno dostupni:

Sinteza 8-bromo-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-7):

[0145]

[0146] Korak 1: U mešani rastvor 5-fluoro-2-metil-fenilamina (100 g, 0,8 mol) u DCM (1500 ml) dodat je piridin (129 ml, 1,6 mol) nakon čega je sledio DMAP (1 g, 0,008 mol) na RT. Ovoj reakcionoj smeši je dodat kap po kap pivolil hlorid (109 ml, 0,88 mol) na 0 °C. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal potrošen reakciona smeša je sipana u ledeno hladan 1(N) rastvor HCl (1500 ml) i mešana tokom 30 min. Dva sloja su razdvojena i organski sloj je ispran sa 1(N) rastvorom HCl (1000 ml) nakon čega je sledio zasićeni rastvor NaHCO3(1000 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (1000 ml), i zatim je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je triturisan upotrebom heksana kako bi se dobio N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamid (158 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca.

[0147] Korak 2: U mešani rastvor N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamida (90 g, 0,43 mol) u toluenu (2000 ml) dodati su monohidrat para-toluen sulfonske kiseline (82,0 g, 0,43 mol), Pd(OAC)2(9,66 g, 0,043 mol) nakon čega je sledio N-bromo sukcinimid (84,5 g, 0,473 mol) na RT. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na RT tokom 48 h. Praćenje reakcije pomoću TLC u 20% EA-Hex, pokazalo je formiranje željenog proizvoda (Rf=0,4) zajedno sa -60% neizreagovanog SM (Rf=0,5). Reakciona smeša je zatim koncentrovana, dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom (dva puta). Ukupni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod. Dve kombinovane serije sirovog proizvoda (dobijene od 90 g i 100 g reakcije N-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetil-propanamida) prečišćene su pomoću fleš hromatografije kako bi se dobio N-(2-bromo-3-fluoro-6-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamid (60 g, 23%) kao bela čvrsta supstanca i rekuperisani neizreagovani N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamid (125 g).

[0148] Korak 3: U prethodno ohlađeni rastvor 70% H2SO4u vodi (430 ml) dodat je u obrocima N-(2-bromo-3-fluoro-6-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamid (60 g, 0,208 mol) na 0 °C. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na RT tokom 10 min, i zatim zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću TLC u 10% EA-Hex, Rf = 0,8) reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i pH je podešena na ~10 sa 10% rastvorom NaOH. Rezultujući bazni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 500 ml). Ukupni organski slojevi su isprani vodom nakon čega je sledio rastvor soli, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 2-bromo-3-fluoro-6-metil-fenilamin (36 g, 85%) kao bledožuta tečnost.

[0149] Korak 4: U mešanu suspenziju 2-bromo-3-fluoro-6-metil-fenilamina (36 g, 0,1764 mol) u suvom DMSO (540 ml) dodata je 2-amino-2-metil-propanska kiselina (16,9 g, 0,164 mol) nakon čega je sledio K3PO4(75 g, 0,353 mol) na RT. Rezultujuća reakciona smeša je oslobođena gasa sa azotom tokom 30 min, zatim je dodat CuCl (1,75 g, 0,0176 mol) i reakciona smeša je zagrevana na 140 °C tokom 5 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću TLC, 20% EA-heksan, Rf 0,4) reakciona smeša je ohlađena do RT i filtrirana kroz celit. Sloj celita je ispran sa EtOAc (500 ml). Rezultujući filtrat je sipan u ledeno hladnu vodu (2500 ml). Rezultujući vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 750 ml). Ukupni organski deo je ispran vodom (2 x 750 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (500 ml), osušen je preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod triturisan je sa heksanom, filtriran i osušen kako bi se dobio 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-on (19 g, 52%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0150] Korak 5: U rastvor 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-ona (19 g, 91,2 mmol) u toluenu (380 ml) dodat je Lovesonov (Lawesson’s) reagens (55,5 g, 137 mmol) na RT i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 1 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću TLC u 20% EA-heksanu, Rf 0,7), reakciona masa je ohlađena do RT i ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(250 ml) i rezultujući vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (250 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (250 ml), osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tion (19 g, 93%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0151] Korak 6: U mešani rastvor 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tiona (20,5 g, 91,5 mmol) u THF (512 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (13,5 ml, 274,5 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 h. TEA (64 ml, 457,5 mmol) i acetil hlorid (21,5 ml, 274,5 mmol) dodati su kap po kap u reakcionu smešu na 0 °C i mešani tokom 2 h na RT. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću LCMS) reakciona smeša je razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana sa 10% MeOH-DCM (5 x 500 ml). Ukupni organski deo je ispran rastvorom soli (250 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila sirćetna kiselina (5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-iliden)-hidrazid (21 g, 87%, sirovi materijal) kao bledožuta čvrsta supstanca.

[0152] Korak 7: Sirćetna kiselina (5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-iliden)-hidrazid (10,5 g, 0,04 mol) je stavljen u flask sa oblim dnom (100 ml) i zatim ohlađen na -10 °C. Zatim je dodat kap po kap fosfor oksalilhlorid (18,5 ml, 0,2 mol) nakon čega je sledilo dodavanje kap po kap TEA (5,6 ml, 0,04 mol). Posle toga reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 10 min, zatim 10 min na RT i na kraju pri uslovima refluksa tokom 1 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću LCMS) reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i ugašena sa vodom sa usitnjenim ledom (100 ml). Vodeni deo je zatim zalužen upotrebom hladnog vodenog rastvora amonijaka (100 ml) kap po kap. Rezultujući bazni vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 x 150 ml). Ukupni organski deo je ispran rastvorom soli (150 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. Usledila je kodestilacija sirovog proizvoda sa MTBE dva puta, zatim trituracija sa heksanom i sušenje kako bi se dobio 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (6 g, 61%) kao bledožuta čvrsta supstanca.

[0153] Korak 8: U rastvor 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (12 g, 0,048 mol) u DMF (360 ml) dodat je NBS (9,39 g, 0,0528 mol) u obrocima na -10 °C. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (750 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (400 ml), osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni nakon čega je sledila trituracija upotrebom MTBE kako bi se dobio 8-bromo-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (9,1 g, 57%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-9):

[0154]

[0155] Korak 1: Mešana suspenzija Pd(dppf)Cl2·DCM (1,03 g, 1,27 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3 (16,5 g, 50,63 mmol, 4 ekv.) u DMF (78 ml) deoksigenisana je pomoću Ar tokom 5 minuta. 5-fluoro-2-jodoanilin (3,0 g, 12,65 mmol, 1 ekv.) i trietilboran (1M) (16,45 ml, 16,45 mmol, 1,5 ekv.) su dodati u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Na kraju reakciona smeša je mešana tokom 16 h na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim razblažena sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran vodom (5 x 20 ml) i rastvorom soli (20 ml), osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,5) kako bi se dobio 2-etil-5-fluoroanilin (1,20 g, 68%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0156] Korak 2: U mešani rastvor 2-etil-5-fluoroanilina (2,0 g, 14,38 mmol, 1 ekv.), piridina (2,31 ml, 28,77 mmol, 2 ekv.) i DMAP (0,018 g, 0,144 mmol, 0,01 ekv.) u DCM (50 ml) dodat je kap po kap pivolil hlorid (1,91 g, 15,82 mmol, 1,1 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom sledećih 1 h na 0 °C i zatim sipana u ledeno hladan (1M) rastvor HCl (20 ml). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O (2 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 20 ml) i rastvorom soli (20 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,5) kako bi se dobio N-(2-etil-5-fluorofenil)pivalamid (2,3 g, 72%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0157] Korak 3: U mešani rastvor N-(2-etil-5-fluorofenil)pivalamida (25,0 g, 112,1 mmol, 1 ekv.), u toluenu (500 ml) dodati su p-TSA (19,3 g, 112,1 mmol, 1 ekv.), Pd(OAc)2(2,52 g, 11,21 mmol, 0,1 ekv.) i NBS (21,5 g, 123,3 mmol, 1,1 ekv.) respektivno na RT. Reakciona smeša je mešana tokom 48 h na RT pod vazduhom. Rastvarač je evaporisan, i ostatak je rastvoren u EtOAc (1000 ml) i ispran vodom (2 x 200 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (200 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,45) kako bi se dobio N-(2-bromo-6-etil-3-fluorofenil)pivalamid (5,0 g, 15%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0158] Korak 4: 70% H2SO4(70 ml) je dodata u N-(2-bromo-6-etil-3-fluorofenil)pivalamid (9,2 g, 30,46 mmol, 1 ekv.) u flasku sa oblim dnom na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 20 min na 0 °C i tokom 2 h na 110 °C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0 °C i zalužena sa 20% rastvorom NaOH do pH-14. Vodeni deo je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 100 ml) i rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,5) kako bi se dobio 2-bromo-6-etil-3-fluoroanilin (5,9 g, 89%) kao smeđa tečnost.

[0159] Korak 5: Suspenzija 2-bromo-6-etil-3-fluoroanilina (4,9 g, 22,47 mmol, 1 ekv.), 2-amino-2-metilpropanske kiseline (4,63 g, 44,94 mmol, 2 ekv.), K3PO4(9,54 g, 44,94 mmol, 2 ekv.) i bakar hlorida (0,22 g, 2,247 mmol, 0,1 ekv.) u suvom DMSO (75 ml) u zaptivenoj tubi deoksigenisana je sa Ar tokom 20 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 140 °C tokom 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ohlađena do RT i filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAC (100 ml). Filtrat je razblažen sa EtOAc (500 ml) i ispran vodom (3 x 150 ml), rastvorom soli (200 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 8-etil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (2,83 g, 57%) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca.

[0160] Korak 6: U rastvor 8-etil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (3,4 g, 15,3 mmol, 1 ekv.) u toluenu (110 ml) dodat je Lovesonov reagens (8,03 g, 19,89 mmol, 1,3 ekv.) na RT i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 40 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(80 ml) nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2 x 70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (80 ml), rastvorom soli (80 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 8-etil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (3,0 g, 82%) kao žuta čvrsta supstanca. Korak 7: U mešani rastvor 8-etil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (3,0 g, 12,58 mmol, 1 ekv.) u THF (50 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (3,03 ml, 62,93 mmol, 5 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na RT. TEA (8,56 ml, 62,93 mmol, 5 ekv.) je dodat u reakcionu smešu i mešana je tokom sledećih 10 min. Acetil hlorid (2,7 ml, 37,74 mmol, 3 ekv.) je dodat u reakcionu smešu veoma polako na 0 °C i zatim je mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen ispiranjem sa dietil etrom kako bi se dobio N'-(8-etil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)acetohidrazid (3,4 g, 97%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0161] Korak 8: N'-(8-etil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)acetohidrazid (3,4 g, 12,23 mmol, 1 ekv.) je stavljen u flask sa oblim dnom (100 ml) i ohlađen na -10 °C. Fosfor oksihlorid (11,7 ml, 122,3 mmol, 10 ekv.) je zatim dodat jedinjenju kap po kap nakon čega je sledilo dodavanje kap po kap TEA (1,66 ml, 12,23 mmol, 1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 10 min i zatim tokom 10 min na RT i na kraju zagrevana do refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i zatim dodata kap po kap u usitnjeni led uz stalno mešanje. U ovaj vodeni deo je polako dodat hladan rastvor amonijaka do pH~12. Vodeni deo je ekstrahovan sa DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (1,4 g, 44%) kao svetložuta čvrsta supstanca.

[0162] Korak 9: Mešani rastvor 9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (1,4 g, 5,38 mmol, 1 ekv.) u DMF (30 ml) na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (1,01 g, 5,65 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5 x 50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 8-bromo-9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (1,45 g, 80%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0163] 1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6, 20 °C): δ 7,54-7,56 (1H), 6,69 (s, 1H), 2,82-2,85 (2H), 2,38 (s, 3H), 1,46 (bs, 3H), 0,94-0,97 (3H).

Sinteza 8-bromo-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-10):

[0164]

[0165] Korak 1: U ledeno hladan rastvor 3-bromo-4-fluorofenola (100 g, 523,56 mmol, 1 ekv.) i amonijum nikl(II) sulfat heksahidrata (103,4 g, 261,77 mmol, 0,5 ekv.) u DCM (1000 ml) dodata je kap po kap pušljiva azotna kiselina i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 h (TLC). Reakciona smeša je sipana u usitnjeni led i razblažena sa DCM. Ekstrahovani organski sloj je ispran rastvorom soli; organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,2) kako bi se dobio 3-bromo-4-fluoro-2-nitrofenol (35 g, 28%).

[0166] Korak 2: U mešani rastvor 3-bromo-4-fluoro-2-nitrofenola (35 g, 148,30 mmol, 1 ekv.) u ACN (40 ml) dodati su kalijum karbonat (61,48 g, 444,91 mmol, 3 ekv.) i jodo metan (63,15 g, 444,91 mmol, 3 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 4 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Ekstrahovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,6) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-metoksi-3-nitrobenzen (35 g, 94%).

[0167] Korak 3: U mešani rastvor 2-bromo-1-fluoro-4-metoksi-3-nitrobenzena (35 g, 140 mmol, 1 ekv.) u EtOH i vodi (300 ml, 1:1), dodati su gvožđe u prahu (78,17 g, 1400 mmol, 10 ekv.) i amonijum hlorid (74,886 g, 1400 mmol, 10 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 12 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,6) kako bi se dobio 2-bromo-3-fluoro-6-metoksianilin (30 g, 97%).

[0168] Korak 4: Suspenzija 2-bromo-3-fluoro-6-metoksianilina (30 g, 136,36 mmol, 1 ekv.), 2-aminoizobuterne kiseline (44,65 g, 340,83 mmol, 2,5 ekv.), DBU (49,70 g, 272,21 mmol, 2 ekv.) i bakar jodida (2,59 g, 13,59 mmol, 0,1 ekv.) u suvom DMA (300 ml) u flasku sa oblim dnom deoksigenisana je sa Ar tokom 20 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 120 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), filtrirana je kroz jastuče celita i isprana sa EtOAc (500 ml), isprana vodom (3x500 ml), rastvorom soli (500 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,3) kako bi se dobio 5-fluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (14 g, 46%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0169] Korak 5: U rastvor 5-fluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (14 g, 62,22 mmol, 1 ekv.) u toluenu (150 ml) dodat je Lovesonov reagens (37,75 g, 93,33 mmol, 1,5 ekv.) na RT i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 1 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(200 ml) nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2x200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (300 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom silika gela veličine čestica 230-400 mesh i 10% EtOAc u heksanu kao rastvarača za eluiranje kako bi se dobio 5-fluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (10 g, 67%) kao žuta čvrsta supstanca. TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,4).

[0170] Korak 6: U rastvor 5-fluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (10 g, 41,61 mmol, 1 ekv.) u n-BuOH (100 ml) dodat je hidrazid sirćetne kiseline (10,80 g, 145,93 mmol, 3,5 ekv.) nakon čega je sledilo dodavanje sirćetne kiseline (10 ml) i zatim je reakciona smeša mešana na 140 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 5% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (3,5 g, 32%) kao prljavobela čvrsta supstanca (TLC sistem, 5% MeOH u DCM, Rf-0,2).

[0171] Korak 7: Mešani rastvor 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (3,5 g, 13,34 mmol, 1 ekv.) u DMF (30 ml) na 0 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinamidom (2,48 g, 13,93 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 30 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i organski slojevi su isprani vodom (3x100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 1,5% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 8-bromo-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (1,9 g, 42%) kao prljavobela čvrsta supstanca (TLC sistem, 5% MeOH u DCM, Rf-0,4).

[0172] 1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6, 20 °C): δ 7,58 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).

Sinteza 8-bromo-1-ciklopropil-6-fluoro-9-metoksi-4,4-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-11):

[0173]

[0174] Korak 1: U rastvor 5-fluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (10 g, 41,61 mmol, 1 ekv.) u n-BuOH (100 ml) dodat je ciklopropankarbohidrazid (14,58 g, 145,62 mmol, 3,5 ekv.) nakon čega je sledilo dodavanje sirćetne kiseline (10 ml), i zatim je reakciona smeša mešana na 140 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 5% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 1-ciklopropil-6-fluoro-9-metoksi-4,4-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (2,6 g, 32%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0175] Korak 2: Mešani rastvor 1-ciklopropil-6-fluoro-9-metoksi-4,4-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (2,6 g, 9,02 mmol, 1 ekv.) u DMF (30 ml) na 0 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinamidom (1,68 g, 9,43 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 30 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i organski slojevi su isprani vodom (3x100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 1,5% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 8-bromo-1-ciklopropil-6-fluoro-9-metoksi-4,4-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (1,8 g, 55%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-1-ciklopropil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-12):

[0176]

[0177] Korak 1: U mešani rastvor 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (1,7 g, 7,58 mmol, 1 ekv.) u THF (40 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (1,72 ml, 37,94 mmol, 5 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na RT. TEA (5,13 ml, 37,94 mmol, 5 ekv.) je dodat u reakcionu smešu i mešana je tokom sledećih 10 min. Ciklopropankarbonil hlorid (2,39 g, 22,76 mmol, 3 ekv.) je dodat u reakcionu smešu veoma polako na 0 °C i zatim je mešano tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (3x100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen ispiranjem sa dietil etrom kako bi se dobio N'-(5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)ciklopropankarbohidrazid (2,1 g, 95%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0178] Korak 2: N'-(5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)ciklopropankarbohidrazid (1,44 g, 4,96 mmol, 1 ekv.) je stavljen u flask sa oblim dnom (50 ml) i zatim ohlađen na -10 °C. Fosfor oksihlorid (4,7 ml, 49,65 mmol, 10 ekv.) je zatim dodat jedinjenju kap po kap, nakon čega je sledilo dodavanje kap po kap TEA (10,67 ml, 4,96 mmol, 1 ekv.). Posle toga reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 10 min, zatim 10 min na RT i na kraju pri uslovima refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, i zatim je dodata kap po kap u usitnjeni led uz stalno mešanje. U ovaj vodeni deo polako je dodat hladan rastvor amonijaka do pH-12. Vodeni deo je ekstrahovan sa DCM (3x50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 1-ciklopropil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,24 g, 18%) kao svetložuta čvrsta supstanca.

[0179] Korak 3: Mešani rastvor 1-ciklopropil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (0,55 g, 2,02 mmol, 1 ekv.) u DMF (15 ml) na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (0,36 g, 2,02 mmol, 1 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (80 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x20 ml), rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 8-bromo-1-ciklopropil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-4,5-dihidro

[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,55 g, 78%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0180] 1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6, 20 °C): δ 7,58 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,71-1,77 (1H), 1,44 (bs, 6H), 1,02-1,27 (4H).

Sinteza 8-bromo-1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-30):

[0181]

[0182] Korak 1: U mešani rastvor 5-fluoro-2-metil-fenilamina (100 g, 0,8 mol, 1 ekv.) u DCM (1,5 l) dodat je piridin (129 ml, 1,6 mol, 2 ekv.) nakon čega je sledio DMAP (1 g, 0,008 mol, 0,01 ekv.) na sobnoj temperaturi. U ovu reakcionu smešu dodat je kap po kap pivolil hlorid (109 ml, 0,88 mol, 1,1 ekv.) na 0 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC u 10% EtOAc-Hex, Rf 0,7), reakciona smeša je sipana u ledeno hladan 1N rastvor HCl (1,5 l) i mešana tokom 30 min. Dva sloja su razdvojena i organski sloj je ispran sa 1N rastvorom HCl (1 l) nakon čega je sledio zasićeni rastvor NaHCO3(1 l) i rastvor soli (1 l), osušen je preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ovaj sirovi ostatak je triturisan upotrebom heksana kako bi se dobio N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamid (158 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca.

[0183] Korak 2: U mešani rastvor N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamida (90 g, 0,43 mol, 1 ekv.) u toluenu (2 l) dodati su para-toluen sulfonska kiselina monohidrat (82,0 g, 0,43 mol, 1 ekv.) i Pd(OAc)2(9,66 g, 0,043 mol, 0,1 ekv) nakon čega je sledio N-bromo sukcinimid (84,5 g, 0,473 mol, 1,1 ekv) na sobnoj temperaturi i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Praćenje reakcije pomoću TLC (20% EtOAc u heksanu) pokazalo je formiranje željenog proizvoda (Rf 0,4) zajedno sa -60% neizreagovanog početnog materijala (Rf 0,5). Druga serija je zatim pokrenuta počevši od 100 g N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamida, prateći istu proceduru kao što je prethodno opisano.

[0184] Kombinovane reakcione smeše dve serije (ukupno 190 g početnog materijala) zatim su koncentrovane i dobijeni ostatak je razblažen u EtOAc i ispran vodom (dva puta). Kombinovani organski slojevi su zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 1-5% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio N-(2-bromo-3-fluoro-6-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamid (60 g, 22,9%) kao bela čvrsta supstanca zajedno sa rekuperisanim neizreagovanim početnim materijalom (125 g).

[0185] Korak 3: U prethodno ohlađeni rastvor 70% H2SO4u vodi (430 ml) dodat je N-(2-bromo-3-fluoro-6-metil-fenil)-2,2-dimetil-propanamid (60 g, 0,208 mol, 1 ekv.) u obrocima na 0 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min i zatim zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC u 10% EtOAc-heksanu, Rf 0,8), reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i pH je podešena na ~10 sa 10% rastvorom NaOH. Rezultujuća bazna vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 500 ml), kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zatim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi ostatak. On je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika veličine čestica 100-200 mesh; 1-3% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio 2-bromo-3-fluoro-6-metil-fenilamin (36 g, 85%) kao bledožuta tečnost.

[0186] Korak 4: U mešanu suspenziju 2-bromo-3-fluoro-6-metil-fenilamina (36 g, 0,1764 mol, 1 ekv.) u suvom DMSO (540 ml) dodata je 2-amino-2-metil-propanska kiselina (16,9 g, 0,1636 mol, 0,93 ekv.) nakon čega je sledio K3PO4(75 g, 0,3528 mol, 2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je oslobođena gasa sa azotom tokom 30 minuta, zatim je dodat CuCl (1,75 g, 0,0176 mol, 0,1 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 140 °C tokom 5 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAc-heksan, Rf 0,4), reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko sloja celita. Posle ispiranja sa EtOAc (500 ml), rezultujući filtrat je sipan u ledeno hladnu vodu (2,5 l) i rezultujuća vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 750 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 750 ml) i rastvorom soli (500 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi ostatak. On je triturisan sa heksanom, filtriran i osušen kako bi se dobio 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-on (19 g, 52%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0187] Korak 5: U rastvor 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-ona (19 g, 91,2 mmol, 1 ekv.) u toluenu (380 ml) dodat je Lovesonov reagens (55,5 g, 137 mmol, 1,5 ekv.) na RT i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 1 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC u 20% EtOAc-heksanu, Rf 0,7), reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(250 ml) i rezultujuća vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (250 ml) i rastvorom soli (250 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika veličine čestica 100-200 mesh; 3-5% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tion (19 g, 93%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0188] Korak 6: U mešani rastvor 5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tiona (9 g, 0,0401 mol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (225 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (6,02 g, 0,1203 mol, 3 ekv.) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Trietil amin (27,8 ml, 0,2006 mol, 5 ekv.) i propanil hlorid (10,5 ml, 0,1203 mol, 3 ekv.) su dodati u reakcionu smešu kap po kap na 0 °C i ovo je mešano tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom (250 ml) i ekstrahovana sa 10% MeOH-DCM (5 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (250 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila propanska kiselina (5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-iliden)-hidrazid (12,5 g sirovog materijala) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0189] Korak 7: Sirova propanska kiselina (5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-iliden)-hidrazid (12,5 g, 0,0449 mol, 1 ekv.) je stavljen u flask sa oblim dnom, koji je zatim ohlađen na -10 °C. Fosfor oksalilhlorid (20,9 ml, 0,2243 mol, 5 ekv.) je zatim dodat jedinjenju kap po kap, nakon čega je sledilo dodavanje kap po kap trietil amina (6,25 ml, 0,0449 mol, 1 ekv.). Posle toga, reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 10 min, nakon čega je sledilo mešanje na sobnoj temperaturi tokom 10 min i na kraju pri uslovima refluksa tokom 4 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i ugašena sa usitnjenim ledom u vodi (250 ml). Vodeni deo je zatim zalužen dodavanjem kap po kap hladnog rastvora amonijaka (250 ml). Rezultujuća bazna vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 500 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (250 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen trituracijom upotrebom MTBE kako bi se dobio 1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (6,5 g, 56%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0190] Korak 8: U rastvor 1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (10 g, 0,0384 mol, 1 ekv.) u DMF (250 ml) dodat je NBS (7,52 g, 0,0422 mol, 1,1 ekv.) u obrocima na -10 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (500 ml) i rastvorom soli (400 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobio 8-bromo-1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (7,5 g, 58%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-38):

[0191]

[0192] Korak 1: U suspenziju 4,5-difluoro-2-metilanilina (0,5 g, 3,49 mmol, 1 ekv.) u DCM (30 ml), dodat je Br2(0,55 g, 0,17 ml, 3,49 mmol, 1 ekv.) u DCM (20 ml) na 0 °C. Zatim je reakcija mešana na RT tokom 2 h. Pošto je početni materijal potrošen, reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3(50 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (150 ml), nakon čega je sledio rastvor soli (150 ml), osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 2-bromo-3,4-difluoro-6-metilanilin (0,4 g, 52%).

[0193] Korak 2: Suspenzija 2-bromo-3,4-difluoro-6-metilanilina (0,25 g, 1,13 mmol, 1 ekv.), 2-aminobuterne kiseline (0,23 g, 2,26 mmol, 2 ekv.) u DMA (10 ml) u zaptivenoj tubi deoksigenisana je sa Ar tokom 20 min. DBU (0,35 ml, 2,26 mmol, 2 ekv.) i CuI (0,02 g, 0,113 mmol, 0,1 ekv.) su dodati i reakciona smeša je mešana na 140 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije, profiltrirana je kroz sloj celita i isprana sa EtOAc (100 ml). Filtrat je razblažen sa EtOAc (100 ml) i ispran vodom (3x150 ml), rastvorom soli (200 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 30% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 5,6-difluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (0,2 g, 75%).

[0194] Korak 3: U rastvor 5,6-difluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (3,66 g, 17,6 mmol, 1 ekv.) u toluenu (75 ml) dodat je Lovesonov reagens (10,67 g, 26,2 mmol, 1,5 ekv.) na RT i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 40 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(100 ml), nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2x100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 5,6-difluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (2,8 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0195] Korak 4: U mešani rastvor 5,6-difluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (5,50 g, 24,55 mmol, 1 ekv.) u THF (30 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (5,17 ml, 122,76 mmol, 5 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 16 h na RT. TEA (16,7 ml, 122,76 mmol, 5 ekv.) je dodat u reakcionu smešu i mešana je tokom sledećih 10 min. Acetil hlorid (5,78 g, 73,65 mmol, 3 ekv.) je dodat veoma polako na 0 °C i zatim je smeša mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (5x100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod redukovani pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen ispiranjem sa dietil etrom kako bi se dobio N'-(5,6-difluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)acetohidrazid (5,5 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca.

[0196] Korak 5: N'-(5,6-difluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)acetohidrazid (5,5 g, 20,8 mmol, 1 ekv.) je stavljen u flask sa oblim dnom (50 ml) i zatim ohlađen na -10 °C. Fosfor oksihlorid (18,4 ml, 197,6 mmol, 9,5 ekv.) je zatim dodat jedinjenju kap po kap, nakon čega je sledilo dodavanje kap po kap TEA (2,9 ml, 20,8 mmol, 1 ekv.). Posle toga reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 10 min, zatim 10 min na RT i na kraju pri uslovima refluksa tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i zatim dodata kap po kap u usitnjeni led uz stalno mešanje. U ovaj vodeni deo polako je dodat hladni rastvor amonijaka (100 ml). Vodeni deo je ekstrahovan sa DCM (2x100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (3,0 g, 59%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0197] Korak 6: Mešani rastvor 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (4,0 g, 16,2 mmol, 1 ekv.) u DMF (40 ml) na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (3,1 g, 17,1 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,3) kako bi se dobio 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (3,3 g, 63%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitrila (intermedijer B-39):

[0198]

[0199] Mešani rastvor 6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitrila (za sintezu videti intermedijer B-41) (2,0 g, 7,78 mmol, 1 ekv.) u DMF (20 ml) na 0 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (1,38 g, 7,78 mmol, 1 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,3) kako bi se dobio 8-bromo-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitril (1,5 g, 58%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza (8-bromo-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il)MeOH (intermedijer B-41):

[0200]

[0201] Korak 1: Rastvor 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (za sintezu videti intermedijer B-10) (12 g, 45,80 mmol, 1 ekv.) u vodenom rastvoru HBr (350 ml) zagrejan je do 80 °C i zatim je dodata sirćetna kiselina (100 ml) i zagrevanje je nastavljeno na 120 °C tokom 48 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena sa ledeno hladnom vodom (1000 ml) i zalužena natrijum bikarbonatom (pH>8). Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (1000 ml), rastvorom soli (1000 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 3% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-ol (8 g, 70%) kao prljavobela čvrsta supstanca (TLC sistem, 5% MeOH u DCM, Rf-0,2).

[0202] Korak 2: U ledeno hladan rastvor 6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-ola (8 g, 32,25 mmol, 1 ekv.) u DCM, dodati su TEA (4,89 g, 48,32 mmol, 1,5 ekv.) i DMAP (5,91 g, 48,37 mmol, 1,5 ekv.) i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je dodat kap po kap anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (10,92 g, 38,70 mmol, 1,2 ekv.) i smeša je mešana tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena sa ledeno hladnom vodom (1000 ml) i reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (1000 ml), rastvorom soli (1000 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 2% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 6-fluoro-1,4-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il trifluorometansulfonat (4 g, 33%) kao tečnost (TLC sistem, 5% MeOH u DCM, Rf-0,5).

[0203] Korak 3: U argonom pročišćeni rastvor 6-fluoro-1,4-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il trifluorometansulfonata (4 g, 10,52 mmol, 1 ekv.) u 1,4-dioksanu, dodati su N,N'-dimetiletilendiamin (0,611 g, 37,67 mmol, 0,5 ekv.) i cink cijanid (0,962 g, 10,52 mmol, 1 ekv.) i smeša je mešana tokom 10 min. Zatim su dodati Pd2(dba)3(1,089 g, 1,052 mmol, 0,1 ekv.) i Xantphos (0,611 g, 1,05 mmol, 0,1 ekv.) i reakciona smeša je pročišćena tokom sledećih 5 min i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 12 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 4% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitril (3 g, 37%) kao tečnost (TLC sistem, 5% MeOH u DCM, Rf-0,4).

[0204] Korak 4: U rastvor 6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitrila (0,1 g, 0,389 mmol, 1 ekv.) u toluenu (5 ml), dodat je DIBAL-H (0,2 ml, 0,389 mmol, 1 ekv.) na 0 °C. Reakcija je mešana na istoj temperaturi tokom 3 h.

Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena sa NHaCl i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 6-fluoro-1,4,4-trimetil-4, 5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbaldehid (0,04 g, 34%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0205] Korak 5: U rastvor 6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbaldehida (0,04 g, 0,15 mmol, 1 ekv.) u THF (5 ml), dodat je LAH (0,005 g, 0,15 mmol, 1 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom Na2SO4i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio (6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il)MeOH (0,01 g, 25%) kao smeđa guma.

[0206] Korak 6: Mešani rastvor (6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il)MeOH (0,18 g 0,692 mmol, 1 ekv.) u DMF (15 ml) na 0 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (0,123 g, 0,692 mmol, 1 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,3) da bi se dobio (8-bromo-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il)MeOH (0,12 g, 50%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-42):

[0207]

[0208] Korak 1: Mešani rastvor 5-hloro-2-metilanilina (25,0 g, 176,55 mmol, 1 ekv.) u DMF (530 ml) na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (69,13 g, 388,4 mmol, 2,2 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (3000 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x500 ml), rastvorom soli (500 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (10% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 2,4-dibromo-3-hloro-6-metilanilin (35 g, 66%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0209] Korak 2: Rastvor 2,4-dibromo-3-hloro-6-metilanilina (7,5 g, 25,08 mmol, 1 ekv.), 2-amino-2-metilpropanske kiseline (5,16 g, 50,16 mmol, 2 ekv.) i DBU (9,54 g, 44,94 mmol, 2 ekv.) u suvom DMA (112 ml) u zaptivenoj tubi deoksigenisan je pomoću Ar tokom 10 min. Bakar jodid (0,479 g, 2,5 mmol, 0,1 ekv.) je dodat u reakcionu smešu i ponovo je deoksigenisana pomoću Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 140 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ohlađena do RT i razblažena sa EtOAc (1000 ml) i isprana vodom (4 x 150 ml), rastvorom soli (200 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 6-bromo-5-hloro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (2,2 g, 29%) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca.

[0210] Korak 3: U mešani rastvor 6-bromo-5-hloro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (3,9 g, 12,87 mmol, 1 ekv.) u smeši 1,4-dioksana i vode (1:1) (100 ml), dodati su amonijum hlorid (10,32 g, 193,06 mmol, 15 ekv.) i cink prašina (12,26 g, 193,06 mmol, 15 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h pri uslovima refluksa. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sinterovani levak. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je rastvoren u EtOAc (100 ml) i ispran vodom (2x30 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (30 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 5-hloro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (2,3 g, 80%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0211] Korak 4: U rastvor 5-hloro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (2,3 g, 10,23 mmol, 1 ekv.) u toluenu (75 ml) dodat je Lovesonov reagens (5,37 g, 13,3 mmol, 1,3 ekv.) na RT i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 40 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(80 ml) nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2x70 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (80 ml), rastvorom soli (80 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 5-hloro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (2,0 g, 81%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0212] Korak 5: U mešani rastvor 5-hloro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (2,0 g, 8,33 mmol, 1 ekv.) u THF (50 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (2,08 ml, 41,64 mmol, 5 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na RT. TEA (5,8 ml, 41,65 mmol, 5 ekv.) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom sledećih 10 min. Acetil hlorid (1,78 ml, 24,99 mmol, 3 ekv.) je dodat u reakcionu smešu veoma polako na 0 °C i zatim je mešana tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (3x100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen ispiranjem sa dietil etrom kako bi se dobio N'-(5-hloro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)acetohidrazid (2,2 g, 94%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0213] Korak 6: N'-(5-hloro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)acetohidrazid (5,2 g, 18,57 mmol, 1 ekv.) je stavljen u flask sa oblim dnom (100 ml) i zatim ohlađen na -10 °C. Fosfor oksihlorid (17,8 ml, 185,7 mmol, 10 ekv.) je zatim dodat jedinjenju kap po kap, nakon čega je sledilo dodavanje kap po kap TEA (2,52 ml, 18,57 mmol, 1 ekv.). Posle toga, reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 10 min i zatim 10 min na RT i na kraju pri uslovima refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodata kap po kap u usitnjeni led uz stalno mešanje. U ovaj vodeni deo polako je dodat hladan rastvor amonijaka do pH~12. Vodeni deo je ekstrahovan sa DCM (3x100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% MEOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (3,25 g, 67%) kao svetložuta čvrsta supstanca.

[0214] Korak 7: Mešani rastvor 6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (3,25 g, 12,4 mmol, 1 ekv.) u DMF (60 ml) na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (2,32 g, 13,02 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (500 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 8-bromo-6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (3,0 g, 71%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-43):

[0215]

[0216] Korak 1: U mešani rastvor 4-fluoro-2-nitrobenzaldehida (20 g, 118,27 mmol, 1 ekv.) u DCM (600 ml) dodat je DAST (23,26 ml, 177,51 mmol, 1,5 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Pošto je početni materijal potrošen reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (2x500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (500 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (500 ml), osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 2-3% EtOAC/heksana kako bi se dobio 1-(difluorometil)-4-fluoro-2-nitrobenzen (22 g, 88%) kao žuta tečnost.

[0217] Korak 2: U mešani rastvor 1-(difluorometil)-4-fluoro-2-nitrobenzena (10 g, 52,16 mmol, 1 ekv.) u EtOH (372 ml) dodat je SnCl2·2H2O (47 g, 209,46 mmol, 4 ekv.) nakon čega je sledila konc. HCl (35 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Pošto je početni materijal potrošen reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je zalužen sa 5N rastvorom NaOH i ekstrahovan sa MTBE (2 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (500 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (500 ml), osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 2-3% EtOAc/heksana kako bi se dobio 2-(difluorometil)-5-fluoroanilin (7,0 g, 83%) kao žuta gumasta tečnost.

[0218] Korak 3: U rastvor 2-(difluorometil)-5-fluoroanilina (4 g, 24 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (40 ml) dodat je NBS (13 g, 74 mmol, 3,0 ekv.) u obrocima na -10 °C. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 100 ml) i rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani kako bi se dobio sirovi 2,4-dibromo-6-(difluorometil)-3-fluoroanilin (7 g, 85%) koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

[0219] Korak 4: U suspenziju sirovog 2,4-dibromo-6-(difluorometil)-3-fluoroanilina (8 g, 25,2 mmol, 1 ekv.) u DMSO (80 ml), dodata je 2-aminobuterna kiselina (5,2 g, 50 mmol, 2 ekv.) na RT. Reakciona smeša je zatim deoksigenisana sa Ar tokom 20 min. K3PO4(10,6 g, 50 mmol, 2 ekv.) i CuCl (0,024 g, 2,5 mmol, 0,1 ekv.) su dodati i reakciona smeša je zatim mešana na 140 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije, profiltrirana je kroz sloj celita i isprana sa EtOAc (100 ml). Filtrat je razblažen sa EtOAc (100 ml) i ispran vodom (3x150 ml), rastvorom soli (200 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 30% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 6-bromo-8-(difluorometil)-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (1,5 g, 20%).

[0220] Korak 5: U mešani rastvor 6-bromo-8-(difluorometil)-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (3,0 g, 9,3 mmol, 1 ekv.) u smeši 1,4-dioksana i vode (1:1) (100 ml), dodati su NH4Cl (7,47 g, 139,0 mmol, 15 ekv.) i cink prašina (9,08 g, 139,0 mmol, 15 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h pri refluksu. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zatim filtrirana kroz sinterovani levak. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio proizvod, koji je rastvoren u EtOAc (100 ml) i ispran vodom (2x30 ml) nakon čega je sledio rastvor soli (30 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 8-(difluorometil)-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (2,0 g, 90%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0221] Korak 6: U rastvor 8-(difluorometil)-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (1 g, 4,09 mmol, 1 ekv.) u toluenu (10 ml) dodat je Lovesonov reagens (2,48 g, 6,14 mmol, 1,5 ekv.) na RT i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 40 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(100 ml) nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 8-(difluorometil)-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (0,6 g, 65%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0222] Korak 7: U mešani rastvor 8-(difluorometil)-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (2,5 g, 9,6 mmol, 1 ekv.) u THF (30 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (2,4 ml, 48 mmol, 5 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 16 h na RT. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal. Zatim je u reakcionu smešu dodat trietil orto acetat (20 ml). Reakciona smeša je mešana na 140 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (5x100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (2,0 g, 74%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0223] Korak 8: Mešani rastvor 9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (2,0 g, 7,08 mmol, 1 ekv.) u DMF (30 ml) na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (1,3 g, 7,79 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarači su evaporisani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,3) kako bi se dobio 8-bromo-9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (1,5 g, 75%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-9-ciklopropil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-45):

[0224]

[0225] Korak 1: 2-bromo-5-fluoro-fenilamin (50 g, 0,262 mol, 1 ekv.) je rastvoren u anhidridu sirćetne kiseline (25 ml) na 10 °C i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 10% EtOAc/heksan), gusta reakciona masa je razblažena sa n-heksanom i filtrirana. Čvrsti materijal je ispran sa n-heksanom i osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio N-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-acetamid (55 g, 90%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0226] Korak 2: U mešani rastvor N-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-acetamida (50 g, 0,259 mol, 1 ekv.) u smeši toluen:voda (1:1, 1 l) dodat je tricikloheksil fosfin (7,26 g, 0,0259 mol, 0,1 ekv.) nakon čega je sledio K3PO4(192 g, 0,906 mol, 3,5 ekv.) na sobnoj temperaturi i smeša je oslobođena gasa sa argonom tokom 30 minuta. Dodati su ciklopropil boronska kiselina (28,98 g, 0,336 mol, 1,3 ekv.) i zatim Pd(OAc)2(2,9 g, 0,0129, 0,05 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAc-heksan, Rf 0,4), reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (1 l), isprana vodom (2 x 500 ml) i rastvorom soli (500 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak prečišćen je pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 15-20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio N-(2-ciklopropil-4-fluoro-fenil)-acetamid (36 g, 86%) kao smeđkasta čvrsta supstanca.

[0227] Korak 3: Mešana suspenzija N-(2-ciklopropil-4-fluoro-fenil)-acetamida (54 g, 0,279 mol, 1 ekv.) u vodenom rastvoru HCl (2,1 l, 2M) zagrevana je na 90 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAc-heksan, Rf 0,6), reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zalužena do pH~13-14 rastvorom NaOH (2M). Ova smeša je ekstrahovana sa EtOAc (1 l), isprana vodom (2 x 500 ml) i rastvorom soli (500 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 2-ciklopropil-5-fluoro-fenilamin (48 g, sirovi materijal) kao tamnosmeđa tečnost.

[0228] Korak 4: U mešani rastvor 2-ciklopropil-5-fluoro-fenilamina (27 g, 0,18 mol, 1 ekv.) u DMF (480 ml) dodat je NBS (79,5 g, 0,447 mol, 2,5 ekv.) u obrocima na -10 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAc/heksan), reakciona smeša je razblažena vodom (1 l) i ekstrahovana sa MTBE (2 x 750 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani hladnim rastvorom soli (3 x 500 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 5-10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio 2,4-dibromo-6-ciklopropil-3-fluoro-fenilamin (22 g, 45% preko dva koraka) kao smeđkasta tečnost.

[0229] Korak 5: U mešanu suspenziju 2,4-dibromo-6-ciklopropil-3-fluoro-fenilamina (20 g, 0,065 mol, 1 ekv.) u suvom DMA (300 ml) dodata je 2-amino-2-metil-propanska kiselina (13,35 g, 0,129 mol, 2 ekv.) nakon čega je sledio DBU (19,2 ml, 0,129 mol, 2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je oslobođena gasa sa argonom tokom 30 minuta, dodat je CuI (1,2 g, 0,006 mol. 0,1 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 140 °C tokom 16 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC, 30% EtOAcheksan, Rf 0,4), reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko sloja celita, koji je zatim ispran sa EtOAc (500 ml). Organska frakcija je isprana vodom (2 x 750 ml) i rastvorom soli (500 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (15-16% EtOAc-heksan) kako bi se dobio 6-bromo-8-ciklopropil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-on (13 g, 64%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0230] Korak 6: U suspenziju 6-bromo-8-ciklopropil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-ona (10 g, 0,031 mol, 1 ekv.) u smeši dioksan:voda (2:1, 200 ml) dodat je Znprah (12,52 g, 0,191 mol, 6 ekv.) nakon čega je sledio amonijum hlorid (10,25 g, 0,191 mol, 6 ekv.) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana na 100 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 30% EtOAc-heksan, Rf 0,4), reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz sloj celita, koji je zatim ispran sa EtOAc (500 ml). Organska frakcija je isprana vodom (2 x 750 ml) i rastvorom soli (500 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 15-20% EtOAc-heksana kako bi se dobio 8-ciklopropil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-on (4,3 g, 59%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0231] Korak 7: U rastvor 8-ciklopropil-6-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-ona (4,3 g, 18,376 mmol, 1 ekv.) u toluenu (86 ml) dodat je Lovesonov reagens (11,16 g, 27,564 mmol, 1,5 ekv.) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 1 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC u 20% EtOAc-heksanu, Rf 0,6), reakcija je ohlađena do sobne temperature i ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3. Rezultujuća vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 ml) i rastvorom soli (200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 5-10% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 8-ciklopropil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tion (4,2 g, 92%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0232] Korak 8: U mešani rastvor 8-ciklopropil-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tiona (4 g, 16 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (80 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (2,35 ml, 48 mmol, 3 ekv.) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvarač je zatim evaporisan, i ostatak je prenet u trietil ortoacetat i zagrevan na 140 °C tokom 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 2% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobio 9-ciklopropil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (2,7 g, 59%) kao bela čvrsta supstanca. Korak 9: U mešani rastvor 9-ciklopropil-6-fluoro-4,4-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (2,27 g, 8,345 mmol, 1 ekv.) u DMF (40 ml) dodat je u obrocima NBS (1,33 g, 7,511 mmol, 0,9 ekv.) na -10 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 50 ml) i rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovi ostatak je kombinovan sa drugom serijom (koja je započeta sa 800 mg 9-ciklopropil-6-fluoro-4,4-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina i pratila je istu proceduru kao što je prethodno opisano) i ukupna količina sirovog materijala je zatim prečišćena pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 5% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobio 8-bromo-9-ciklopropil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (2,2 g, 56%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-6-fluoro-N,1,4,4-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-amina (intermedijer B-46)

[0233]

[0234] Korak 1: U mešani rastvor 1,4-difluoro-2-nitrobenzena (120 g, 754,7 mmol, 1,0 ekv.) u DMF dodat je natrijum bikarbonat (82,41 g, 981,07 mmol, 1,3 ekv.) i smeša je mešana tokom 10 min. Zatim je dodat N-metil benzil amin (109,58 g, 905,6 mmol, 1,2 ekv.) i smeša je mešana na RT tokom 16 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Ekstrahovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,3) kako bi se dobio N-benzil-4-fluoro-N-metil-2-nitroanilin (110 g, 56%).

[0235] Korak 2: U ledeno hladan rastvor N-benzil-4-fluoro-N-metil-2-nitroanilina (110 g, 423,07 mmol, 1,0 ekv.) u EtOH (800 ml) dodat je kalaj (II) hlorid (381,8 g, 1692,3 mmol, 4,0 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na RT. Koncentrovana HCl (250 ml) je dodata kap po kap na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u hladnoj vodi i zalužen sa peletima NaOH do (pH~12), i vodeni deo je razblažen sa EtOAc. Ekstrahovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh), (TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,4) kako bi se dobio N<1>-benzil-4-fluoro-N1-metilbenzen-1,2-diamin (100 g, 100%).

[0236] Korak 3: Mešani rastvor N<1>-benzil-4-fluoro-N1-metilbenzen-1,2-diamina (100 g, 434,7 mmol, 1 ekv.) u DMF na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (81,26 g, 456,51 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,3) kako bi se dobio N'-benzil-5-bromo-4-fluoro-N<1>-metilbenzen- 1,2-diamin (60 g, 45%) kao bezbojna tečnost.

[0237] Korak 4: Mešani rastvor N'-benzil-5-bromo-4-fluoro-N'-metilbenzen-1,2-diamina (60 g, 194,17 mmol, 1 ekv.) u DMF na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (34,56 g, 194,17 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,3) kako bi se dobio N<1>-benzil-3,5-dibromo-4-fluoro-N<1>-metilbenzen-1,2-diamin (30 g, 40%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0238] Korak 5: Suspenzija N'-benzil-3,5-dibromo-4-fluoro-N'-metilbenzen-1,2-diamina (30 g, 77,31 mmol, 1 ekv.), 2-aminoizobuterne kiseline (15,94 g, 154,63 mmol, 2 ekv.), DBU (29,42 g, 193,29 mmol, 2,5 ekv.) i bakar jodida (1,47 g, 7,73 mmol, 0,1 ekv.) u DMA (300 ml) u flasku sa oblim dnom deoksigenisana je sa Ar tokom 20 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 130 °C tokom 16 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (500 ml) i vodom (5 x 100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,2) kako bi se dobio 8-(benzil(metil)amino)-6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (8,0 g, 26%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0239] Korak 6: U rastvor 8-(benzil(metil)amino)-6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (8 g, 20,40 mmol, 1 ekv.) u EtOH dodat je 10% Pd/C (2 g). Reakcija je izvedena u par autoklavu pod atmosferom vodonika (200 psi) tokom 8 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: EtOAc/heksan (4:6); Rf= 0,3) kako bi se dobio 5-fluoro-3,3-dimetil-8-(metilamino)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (2,0 g, 22%) kao bela čvrsta supstanca.

[0240] Korak 7: U rastvor 5-fluoro-3,3-dimetil-8-(metilamino)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (2 g, 8,95 mmol, 1 ekv.) u toluenu (30 ml) dodat je Lovesonov reagens (5,43 g, 13,43 mmol, 1,5 ekv.) na RT i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 40 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(100 ml) nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (300 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: EtOAc/heksan (4:6); Rf= 0,3) kako bi se dobio 5-fluoro-3,3-dimetil-8-(metilamino)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (1,85 g, 86%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0241] Korak 8: U mešani rastvor 5-fluoro-3,3-dimetil-8-(metilamino)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (1,85 g, 7,73 mmol, 1 ekv.) i hidrazida sirćetne kiseline (2 g, 27,05 mmol, 1 ekv.) u n-butanolu (20 ml) dodata je katalitička količina sirćetne kiseline i smeša je zagrevana do refluksa tokom 16 h. Posle završetka reakcije, rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: MeOH / DCM (1:9); Rf= 0,2) kako bi se dobio 6-fluoro-N,1,4,4-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-amin (1,0 g, 50%) kao tečnost.

[0242] Korak 9: Mešani rastvor 6-fluoro-N,1,4,4-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3a]kvinoksalin-9-amina (1,0 g, 3,82 mmol, 1 ekv.) u DMF (20 ml) na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (0,681 g, 3,82 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: MeoH/DCM (1:9); Rf= 0,4) kako bi se dobio 8-bromo-6-fluoro-N,1,4,4-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-amin (1,0 g, 77%) kao tečnost.

Sinteza 8-bromo-6-hloro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-47)

[0243]

[0244] Korak 1: U ledeno hladan rastvor 5-hloro-2-metoksianilina (25 g, 158,62 mmol, 1,0 ekv.) u DMF dodat je u obrocima rastvor N-bromosukcinimida (56,47 g, 317,25 mmol, 1,0 ekv.) i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Ekstrahovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, TLC sistem: EtOAc/heksan (1:9); Rf= 0,5) kako bi se dobio 2,4-dibromo-3-hloro-6-metoksianilin (30 g, 60%).

[0245] Korak 2: Suspenzija 2,4-dibromo-3-hloro-6-metoksianilina (30 g, 95,12 mmol, 1 ekv.), 2-aminoizobuterne kiseline (24,92 g, 190,24 mmol, 2 ekv.), DBU (43,44 g, 285,36 mmol, 3 ekv.) i CuI (1,81 g, 9,51 mmol, 0,1 ekv.) u DMA (300 ml) u flasku sa oblim dnom deoksigenisana je sa Ar tokom 20 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 130 °C tokom 16 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (500 ml) i vodom (5 x 100 ml), rastvorom soli (400 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,2) kako bi se dobio 6-bromo-5-hloro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (3,0 g, 10%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0246] Korak 3: U mešani rastvor 6-bromo-5-hloro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (3 g, 9,38 mmol, 1 ekv.) u smeši vode i 1,4-dioksana (1:1) dodati su cink (8,94 g, 140,78 mmol, 15 ekv.) i amonijum hlorid (7,53 g, 140,74 mmol, 15 ekv.) i smeša je zagrevana do refluksa tokom 16 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita. Filtrat je razblažen sa EtOAc (500 ml) i vodom (5 x 100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,4) kako bi se dobio 5-hloro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (2 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca.

[0247] Korak 4: U rastvor 5-hloro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (2,5 g, 10,38 mmol, 1 ekv.) u toluenu (30 ml) dodat je Lovesonov reagens (6,30 g, 15,58 mmol, 1,5 ekv.) na RT i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 40 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(100 ml) nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (300 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: EtOAc/heksan (3:7); Rf= 0,3) kako bi se dobio 5-hloro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (2,1 g, 79%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0248] Korak 5: Mešani rastvor 5-hloro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (2,1 g, 8,17 mmol, 1 ekv.) i hidrazida sirćetne kiseline (2,13 g, 28,75 mmol, 3,5 ekv.) stavljen je u n-butanol (20 ml) i dodata je katalitička količina sirćetne kiseline i smeša je zagrevana do refluksa tokom 16 h. Posle završetka reakcije, rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: MeoH / DCM (1:9); Rf= 0,2) kako bi se dobio 6-hloro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (1,2 g, 53%) kao tečnost.

[0249] Korak 6: Mešani rastvor 6-hloro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (1,2 g, 4,30 mmol, 1 ekv.) u DMF (20 ml) na -10 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinimidom (0,804 g, 4,52 mmol, 1,05 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml) i organski slojevi su isprani vodom (5x50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; TLC sistem: MeOH/DCM (1:9); Rf= 0,4)) kako bi se dobio 8-bromo-6-hloro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,9 g, 59%) kao bela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-6,7-difluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-49)

[0250]

[0251] Korak 1: U mešani rastvor 4,5-difluoro-2-nitrofenola (20 g, 114,226 mmol, 1 ekv.) u DMF (100 ml), dodati su kalijum karbonat (47,2 g, 342,68 mmol, 3 ekv.) i jodometan (21,34 ml, 342,68 mmol, 3 ekv.) u reakcionu smešu na RT tokom 4 h. Posle završetka (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Ekstrahovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh, TLC sistem: EtOAc/heksan (2:8); Rf= 0,6) kako bi se dobio 1,2-difluoro-4-metoksi-5-nitrobenzen (20 g, 93%).

[0252] Korak 2: U mešani rastvor 1,2-difluoro-4-metoksi-5-nitrobenzena (20,0 g, 105,75 mmol, 1 ekv.) u MeOH (200 ml), dodat je Pd/C (10,0 g, 10% vlage) i reakciona smeša je mešana sa balonom vodonika tokom 2 h na RT. Posle završetka (praćeno pomoću TLC, TLC sistem 20% EtOAc u heksanu, Rf-0,4), reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana 2-3 puta sa MeOH. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio željeni 4,5-difluoro-2-metoksianilin (16,0 g, 95%).

[0253] Korak 3: U mešani rastvor 4,5-difluoro-2-metoksianilina (8,0 g, 50,273 mmol, 1 ekv.) u MeOH:DCM (50 ml:100 ml) dodat je benziltrimetilamonijum tribromid (8,82 g, 60,328 mmol, 1,2 ekv.) u obrocima na RT. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na RT tokom 12 h. Pošto je početni materijal potrošen reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 15% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 2-bromo-3,4-difluoro-6-metoksianilin (0,5 g, 4%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0254] Korak 4: U mešani rastvor 2-bromo-3,4-difluoro-6-metoksianilina (0,413 g, 1,735 mmol, 1 ekv.) u suvom DMSO (10 ml) dodata je 2-amino-2-metil-propanska kiselina (0,536 g, 5,205 mmol, 3,0 ekv.) nakon čega je sledio K3PO4(0,919 g, 4,337 mmol, 2,5 ekv.) na RT. Rezultujuća reakciona smeša je oslobođena gasa sa Ar tokom 10 min, zatim je dodat CuI (0,033 g, 0,1735 mmol, 0,1 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 140 °C tokom 12 h. Pošto je početni materijal potrošen reakciona smeša je ohlađena na RT i filtrirana kroz celit. Sloj celita je ispran sa EtOAc (500 ml). Rezultujući filtrat je ispran vodom (2 x 50 ml), nakon čega je sledio rastvor soli (50 ml), osušen je preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,2) kako bi se dobio 5,6-difluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (0,3 g, 71%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0255] Korak 5: U rastvor 5,6-difluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (0,3 g, 1,238 mmol, 1 ekv.) u toluenu (50 ml) dodat je Lovesonov reagens (0,65 g, 1,61 mmol, 1,5 ekv.) na RT i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 1 h. Pošto je početni materijal potrošen, reakciona masa je ohlađena na RT i ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3(50 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 ml).

Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml), nakon čega je sledio rastvor soli (50 ml), osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,6) kako bi se dobio 5,6-difluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (0,3 g, 94%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0256] Korak 6: U rastvor 5,6-difluoro-8-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (0,1 g, 0,3871 mmol, 1 ekv.) u n-BuOH (10 ml) dodat je hidrazid sirćetne kiseline (0,094 g, 1,277 mmol, 3,3 ekv.) nakon čega je sledilo dodavanje sirćetne kiseline (1 ml) i zatim je reakciona smeša mešana na 140 °C tokom 12 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x20 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (20 ml), rastvorom soli (20 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 5% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 6,7-difluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,05 g, 46%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0257] Korak 7: Mešani rastvor 6,7-difluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (0,8 g, 2,854 mmol, 1 ekv.) u DMF (20 ml) na 0 °C tretiran je u obrocima tokom 10 min sa čvrstim N-bromosukcinamidom (0,6 g, 3,425 mmol, 1,2 ekv.). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do RT i mešana je tokom 30 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i organski slojevi su isprani vodom (3x50 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarači su evaporisani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 1,5% MeOH u DCM kao rastvarača za eluiranje i 230-400 silika gela kako bi se dobio 8-bromo-6,7-difluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,25 g, 42%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-50)

[0258]

[0259] Korak 1: Rastvor 1-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenzena (1,0 g, 4,2 mmol, 1 ekv.) u DMF (15 ml) oslobođen je gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje CuBr (0,06 g, 0,42 mmol, 0,1 ekv.) i metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetata (0,88 ml, 6,93 mmol, 1,65 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom i isprana ledeno hladnom vodom (2-3 puta). Kombinovani organski sloj je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 100-200 silika gela i heksana kao rastvarača za eluiranje kako bi se dobio 1,2-difluoro-4-nitro-5-(trifluorometil)benzen (0,6 g, 45%) kao svetložuta tečnost.

[0260] Korak 2: Rastvor 1,2-difluoro-4-nitro-5-(trifluorometil)benzena (0,25 g, 1,1 mmol, 1 ekv.) u EtOH (10 ml) ohlađen je na 0 °C. SnCl2·2H2O je dodat u obrocima (0,994 g, 4,4 mmol, 4,0 ekv.) nakon čega je sledilo dodavanje kap po kap konc. HCl (2,5 ml). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je zalužena sa 6N rastvorom NaOH i razblažena sa DCM. Organski sloj je ispran vodom (2-3 puta). Kombinovani organski sloj je evaporisan kako bi se dobio željeni 4,5-difluoro-2-(trifluorometil)anilin (0,21 g, 93%) kao svetložuto tečno jedinjenje.

[0261] Korak 3: Rastvor 4,5-difluoro-2-(trifluorometil)anilina (0,20 g, 1,01 mmol, 1 ekv.) u DMF (10 ml) ohlađen je na 0 °C. NBS je dodat u obrocima (0,217 g, 1,21 mmol, 1,2 ekv.). Reakcionoj smeši je postepeno omogućeno da postigne RT tokom 5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je razblažena sa dietiletrom. Organski sloj je ispran ledeno hladnom vodom (2-3 puta). Kombinovani organski sloj je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom 100-200 silika gela i heksana kao rastvarača za eluiranje kako bi se dobio 2-bromo-3,4-difluoro-6-(trifluorometil)anilin (0,19 g, 63%) kao svetložuto tečno jedinjenje.

[0262] Korak 4: Rastvor 2-bromo-3,4-difluoro-6-(trifluorometil)anilina (5,0 g, 18,11 mmol, 1 ekv.), 2-aminoizobuterne kiseline (3,76 g, 36,23 mmol, 2 ekv.), K3PO4(9,6 g, 45,28 mmol, 2,5 ekv.) u suvom DMSO (86 ml) stavljen je u zaptivenu tubu i deoksigenisan je sa Ar. CuI (0,34 g, 1,8 mmol, 0,1 ekv.) je dodat i ponovo je deoksigenisan tokom 5 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 120 °C tokom 6 h. Posle završetka reakcije, (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAc u heksanu, Rf-0,2), filtriran je kroz sloj celita i ispran sa EtOAc (100 ml), ispran vodom (3x100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 20% EtOAc/heksan; Rf-vrednost-0,2) kako bi se dobio 5,6-difluoro-3,3-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (0,7 g, 14%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0263] Korak 5: U rastvor 5,6-difluoro-3,3-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (0,7 g, 2,5 mmol, 1 ekv.) u toluenu (15 ml) dodat je Lovesonov reagens (1,5 g, 3,75 mmol, 1,5 ekv.) na RT i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 1,5 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAc u heksanu, Rf-0,5), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(100 ml) nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom silika gela veličine čestica 230-400 i 10% EtOAc u heksanu kao rastvarača za eluiranje kako bi se dobio 5,6-difluoro-3,3-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tion (0,7 g, 94%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0264] Korak 6: U rastvor 5,6-difluoro-3,3-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-tiona (0,7 g, 2,36 mmol, 1 ekv.) u THF (30 ml) dodat je hidrazin hidrat (0,59 g, 11,82 mmol, 5,0 ekv.) na RT i reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 5% MeOH-DCM, Rf-0,5), reakciona smeša je koncentrovana. Reakciona smeša je rastvorena u THF i ohlađena na 0 °C. TEA (1,6 ml, 11,82 mmol, 5,0 ekv.) i acetil hlorid (0,5 ml, 7,09 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i mešana je na RT tokom 1 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 5% MeOH-DCM, Rf-0,5), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi N'-(5,6-difluoro-3,3-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)acetohidrazid koji je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

[0265] Korak 7: Rastvor N'-(5,6-difluoro-3,3-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-iliden)acetohidrazida (2,36 mmol, 1 ekv.) u POCl3(15 ml) ohlađen je na 0 °C. TEA (0,33 ml, 2,36 mmol, 1,0 ekv.) je dodat i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min, i zatim pri refluksu tokom 6 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 50% aceton-heksan, Rf-0,5), reakciona smeša je koncentrovana. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i zalužena upotrebom vodenog rastvora amonijaka i razblažena sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom silika gela veličine čestica 230-400 i 50% acetona u heksanu kao rastvarača za eluiranje kako bi se dobio 6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,5 g, 66%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0266] Korak 8: Rastvor 6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (0,5 g 1,57 mmol, 1 ekv.) u DMF (15 ml) ohlađen je na 0 °C. NBS (0,559 g, 6,28 mmol, 2,0 ekv.) je dodat i smeša je mešana na RT tokom 10 min, i zatim pri refluksu tokom 2 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 50% acetonheksan, Rf-0,5), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani ledeno hladnom vodom, rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom silika gela veličine čestica 230-400 i 50% acetona u heksanu kao rastvarača za eluiranje kako bi se dobio 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,45 g, 72%) kao smeđa čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-6-hloro-7-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-51)

[0267]

[0268] Korak 1: U mešani rastvor NiCl2·6H2O (12,54 g, 0,0527 mol, 1 ekv.) u MeOH (526 ml) dodat je NaBH4(5,97 g, 0,158 mol, 3 ekv.) u obrocima na 0 °C i rezultujuća suspenzija je mešana na 0 °C tokom 1 h. Zatim je dodat 1-hloro-2-fluoro-4-metil-5-nitro-benzen (20 g, 0,1055 mol, 2 ekv.), nakon čega je sledilo dodatno dodavanje NaBH4(13,95 g, 0,369 mol, 7 ekv.) u obrocima i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je razblažen sa 1N HCl (150 ml) nakon čega je sledio vodeni rastvor amonijaka (150 ml) i EtOAc (200 ml). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min, filtrirana preko sloja celita, i dobijeni vodeni filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 250 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom (350 ml) i rastvorom soli (250 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane kako bi se dobio 5-hloro-4-fluoro-2-metilfenilamin (14 g, 83%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0269] Korak 2: U rastvor 5-hloro-4-fluoro-2-metil-fenilamina (14 g, 0,087 mol, 1 ekv.) u DCM (280 ml) dodat je kap po kap rastvor Br2(4,97 ml, 0,098 mol, 1,1 ekv.) u DCM (70 ml) na 0 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC u 10% EtOAc-heksanu), reakciona smeša je razblažena vodom (300 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 250 ml), zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata (2 x 250 ml) i rastvorom soli (250 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 5% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio 2-bromo-3-hloro-4-fluoro-6-metil-fenilamin (11,2 g, 53%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0270] Korak 3: U mešanu suspenziju 2-bromo-3-hloro-4-fluoro-6-metil-fenilamina (18 g, 0,075 mol, 1 ekv.) u suvom DMAc (270 ml) dodata je 2-amino-2-metil-propanska kiselina (15,56 g, 0,15 mol, 2 ekv.), nakon čega je sledio DBU (22,57 ml, 0,15 mol, 2 ekv.) na sobnoj temperaturi i rezultujuća reakciona smeša je oslobođena gasa sa azotom tokom 30 minuta. Zatim je dodat CuI (1,43 g, 0,0075 mol, 0,1 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 140 °C tokom 16 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAc-heksan, Rf 0,4), reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledeno hladnu vodu (1 l). Rezultujuća vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 400 ml) i kombinovane organske frakcije su isprane vodom (2 x 500 ml) i rastvorom soli (400 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisane pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je triturisan sa heksanom kako bi se dobio 5-hloro-6-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4dihidro-1H-kvinoksalin-2-on (8 g, 44%) kao smeđa tečnost.

[0271] Korak 4: U rastvor 5-hloro-6-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-ona (12 g, 0,049 mol, 1 ekv.) u toluenu (150 ml) dodat je Lovesonov reagens (29,97 g, 0,074 mol, 1,5 ekv.) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC u 20% EtOAc-heksanu, Rf 0,6), reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3(200 ml) i rezultujuća vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 350 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 ml) i rastvorom soli (200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio 5-hloro-6-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tion (128 g, 93%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0272] Korak 5: U mešani rastvor 5-hloro-6-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tiona (11 g, 0,042 mol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (275 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (6,38 g, 0,127 mol, 3 ekv.) na 0 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Posle formiranja imin intermedijera, reakciona smeša je koncentrovana i dva puta azeotropovana sa toluenom. Dobijeni ostatak je rastvoren u trietilortoacetatu (120 ml) i zagrevan do refluksa tokom 24 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobio 6-hloro-7-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (8,5 g, 71%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0273] Korak 6: U rastvor 6-hloro-7-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (8 g, 0,028 mol, 1 ekv.) u DMF (160 ml) dodat je NBS (5,07 g, 0,028 mol, 1 ekv.) u obrocima na 0 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 250 ml) i rastvorom soli (250 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 230-400 mesh; 5% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobio 8-bromo-6-hloro-7-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (6,2 g, 60%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

Sinteza 8-bromo-7-hloro-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-53)

[0274]

[0275] Korak 1: U mešani rastvor 1-hloro-2-fluoro-5-metil-4-nitro-benzena (10,0 g, 52,91 mmol, 1 ekv.) u smeši EtOH-voda (1:1, 120 ml) dodat je konc. vodeni rastvor HCl (6 ml), nakon čega je sledilo dodavanje gvožđa u prahu (10,3 g, 185,18 mmol, 3,5 ekv.) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 16 h na 110 °C. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAc/heksan, Rf 0,3), reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc (200 ml x 3). Kombinovane organske frakcije su koncentrovane pod redukovanim pritiskom, razblažene sa EtOAc (500 ml), isprane vodom (100 ml x 2) i rastvorom soli (200 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio 4-hloro-5-fluoro-2-metil-fenilamin (7,5 g, 89%) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca.

[0276] Korak 2: U mešani rastvor 4-hloro-5-fluoro-2-metil-fenilamina (5,5 g, 34,81 mmol, 1 ekv.) u DCM (150 ml) dodat je kap po kap rastvor Br2(1,79 ml, 34,81 mmol, 1 ekv.) u DCM (60 ml) na 0 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC u 20% EtOAc-heksanu, Rf 0,6), reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3(400 ml) i organski sloj je odvojen. Vodena frakcija je ekstrahovana i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 300 ml) i rastvorom soli (200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio 2-bromo-4-hloro-3-fluoro-6-metilanilin (4,5 g, 54%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0277] Korak 3: U mešani rastvor 2-bromo-4-hloro-3-fluoro-6-metilanilina (5 g, 21,008 mmol, 1 ekv.) u suvom DMAc (100 ml) dodati su 2-amino-2-metil-propanska kiselina (4,4 g, 42,016 mmol, 2 ekv.) i DBU (5,46 ml, 42,016 mmol, 2 ekv.) na sobnoj temperaturi i rezultujuća reakciona smeša je oslobođena gasa sa azotom tokom 30 minuta. CuI (400 mg, 2,1006 mmol, 0,1 ekv.) je dodat u ovu reakcionu smešu, koja je zagrevana na 140 °C tokom 16 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC, 20% EtOAcheksan, Rf 0,3), reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko sloja celita, koji je zatim ispran sa EtOAc (2 x 300 ml). Rezultujući filtrat je sipan u ledeno hladnu vodu (200 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 400 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane hladnom vodom (3 x 100 ml) i rastvorom soli (100 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisane pod redukovanim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio 6-hloro-5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-on (28 g, 69%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0278] Korak 4: U mešani rastvor 6-hloro-5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidrokvinoksalin-2(1H)-ona (12 g, 49,58 mmol, 1 ekv.) u toluenu (240 ml) dodat je Lovesonov reagens (30,08 g, 74,38 mmol, 1,5 ekv.) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je refluksovana na 120 °C tokom 2 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću TLC u 20% EtOAc-heksanu, Rf 0,6), reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni čvrsti ostatak je ugašen zas. rastvorom NaHCO3(500 ml) i rezultujuća vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 ml), posle čega su kombinovani organski slojevi isprani vodom (400 ml) i rastvorom soli (200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobio 6-hloro-5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tion (11,5 g, 90%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0279] Korak 5: U mešani rastvor 6-hloro-5-fluoro-3,3,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kvinoksalin-2-tiona (8 g, 31,007 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (200 ml) dodat je kap po kap hidrazin hidrat (6,209 g, 124 mmol, 4 ekv.) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Pošto je početni materijal u potpunosti potrošen (praćeno pomoću TLC u 5% MeOH-DCM, Rf 0,4), reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobio sirovi 7-hloro-8-fluoro-3-hidraziniliden-2,2,5-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokvinoksalin (8 g), koji je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja.

[0280] Korak 6: U sirovi 7-hloro-8-fluoro-3-hidraziniliden-2,2,5-trimetil-1,2,3,4tetrahidrokvinoksalin (8 g, 34,06 mmol, 1 ekv.) dodat je trietil ortoacetat (240 ml) na sobnoj temperaturi, i rastvor je mešan na 140 °C tokom 48 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 2% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobio 7-hloro-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (6 g, 69% u dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.

[0281] Korak 7: U mešani rastvor 7-hloro-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (3 g, 10,686 mmol, 1 ekv.) u DMF (90 ml) dodat je NBS (1,99 g, 11,22 mmol, 1,05 ekv.) u obrocima na 0 °C i rezultujuća reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Pošto je početni materijal potrošen (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom (60 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 60 ml) i rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Tri serije (3 x 3 g) su urađene paralelno i kombinovani sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel veličine čestica 100-200 mesh; 5% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobio 8-bromo-7-hloro-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (7,6 g, 66%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0282] Bilo koji od intermedijera-A može biti kuplovan za bilo koji od intermedijera-B u standardnim hemijskim reakcijama koje su poznate osobi sa iskustvom u struci, npr. u onim koje su opisane u nastavku.

Primer 38: 8-(3-ciklopropil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0283]

[0284] U rastvor intermedijera B-7 (0,30 g, 0,923 mmol, 1 ekv.) u toluenu:EtOH (2:1) (9 ml) dodati su 10% rastvor Na2CO3(1,0 ml) i 3-ciklopropil-5-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan-2-il)-1H-indol (intermedijer A-16) (0,361 g, 1,2 mmol, 1,3 ekv.) u zaptivenoj tubi. Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Pd(PPh3)4(0,053 g, 0,0461 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je refluksovana na 110 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je evaporisana do suvog i ostatak je razblažen sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je ispran vodom (2 x 30 ml), rastvorom soli (30 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarači su evaporisani kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 8-(3-ciklopropil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,140 g, 36%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0285]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,93-1,9 (m, 1H), 1,53-1,48 (m, 6H), 0,85 (d, 2H), 0,60 (d, 2H).

Primer 49: 9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-4,5-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0286]

[0287] U rastvor intermedijera B-9 (0,25 g, 0,737 mmol, 1 ekv.) u 1,4-dioksanu i vodi (15 ml i 1,5 ml) dodati su CsF (0,336 g, 2,21 mmol, 3 ekv.) i intermedijer A-2 (0,344 g, 1,1 mmol, 1,5 ekv.) u zaptivenoj tubi. Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Pd(PPh3)4(0,043 g, 0,0368 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), rastvarači su evaporisani do suvog i ostatak je razblažen sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je ispran vodom (2 x 20 ml), rastvorom soli (20 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (230-400) (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3a]kvinoksalin (0,08 g, 24%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

[0288]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, na 100 °C): 7,92 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,68-2,66 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 0,51 (t).

Primer 58: 8-(1-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0289]

[0290] U rastvor intermedijera B-10 (0,1 g, 0,294 mmol, 1 ekv.) i intermedijera A-25 (0,115 g, 0,353 mmol, 1,2 ekv.) u smeši t-amil alkohola (3 ml) / dioksana (3 ml) / vode (0,3 ml) dodat je K2CO3(0,122 g, 0,882 mmol, 3 ekv.). Rastvor je zatim oslobođen gasa (N2) tokom 10 min nakon čega je sledilo dodavanje Attaphos katalizatora (0,011 g, 0,0147 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Posle završetka (LCMS), reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC kako bi se dobio 8-(1-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,071 g, 50%).

[0291] 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7,51 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54-6,27 (m, 2H), 4,71 (td, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,55 (d, 3H), 1,55 (s, 3H).

Primer 446: 8-(1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il)-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0292]

[0293] U rastvor 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-38) (0,6 g, 1,75 mmol, 1,0 ekv.) u t-amil alkohol:1,4-dioksan:H2O (3:2:1) (100 ml), dodat je K2CO3(0,725 g, 5,25 mmol, 3 ekv.) na RT. Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje 1-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-8) (0,930 g, 2,63 mmol, 1,2 ekv.) i Attaphos (0,062 g, 0,0875 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je zatim stavljena u prethodno zagrejano uljno kupatilo na 90 °C tokom 2 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC i LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x250 ml). Organski sloj je ispran rastvorom soli (75 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je inicijalno prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom MeOH-DCM kao eluenta. Posle toga je ponovo prečišćen u kombifleš hromatografiji na koloni upotrebom aceton-heksana kao eluenta. Proizvod je zatim ispran sa etrom kako bi se dobio čist 8-(1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il)-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,32 g, 38%) kao bela čvrsta supstanca.

[0294]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).

Primer 448: 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0295]

[0296] U rastvor 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-38) (0,05 g, 0,146 mmol, 1 ekv.) u 1,4-dioksanu (9 ml) dodati su CsF (0,067 g, 0,438 mmol, 3 ekv.) i 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (intermedijer A-12) (0,07 g, 0,219 mmol, 1,5 ekv.) u zaptivenoj tubi. Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Pd(PPh3)4(0,013 g, 0,0073 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je refluksovana na 110 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je evaporisana do suvog i ostatak je razblažen sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je ispran vodom (2x20 ml), rastvorom soli (20 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC (5% MeOH/DCM; Rf-vrednost-0,4) kako bi se dobio 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,04 g, 61%) kao bela čvrsta supstanca.

[0297]<1>H NMR (DMSO-d6) δ= 7,94 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Primer 450: 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitril

[0298]

[0299] U rastvor 8-bromo-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitrila (intermedijer B-39) (0,130 g, 0,388 mmol, 1,00 ekv.) u dioksan:voda (10:1, 10 ml) dodati su CsF (0,176 g, 1,164 mmol, 3,00 ekv.) i 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (intermedijer A-44) (0,219 g, 0,776 mmol, 2,00 ekv.). Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Pd(PPh3)4(0,022 g, 0,019 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC) reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita i jastuče celita je isprano sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su evaporisani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje, koje je prečišćeno pomoću prep. HPLC kako bi se dobio 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitril (0,045 g, 28,3%) kao bela čvrsta supstanca.

[0300]<1>H NMR (DMSO-d6) δ= δ 7,71 (d, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,42-6,41 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,11-1,08 (m, 2H), 1,02-1,00 (m, 2H).

Primer 455: 9-(difluorometil)-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0301]

[0302] U rastvor 8-bromo-9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-43) (0,470 g, 1,388 mmol, 1,50 ekv.) u tamil alkohol:dioksan:voda (3:2:1, 30 ml) dodat je K2CO3(0,287 g, 2,082 mmol, 3,00 ekv.) na temperaturi okoline. Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 minuta nakon čega je sledilo dodavanje 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (intermedijer A-2) (0,250 g, 0,694 mmol, 1,00 ekv.) i Attaphos (0,025 g, 0,035 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 90 °C tokom 2 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC i LCMS) reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. Ovaj sirovi materijal je zatim prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom MeOH-DCM kao eluenta i ponovo prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom aceton-heksana kao eluenta. Rezultujući materijal je zatim ispran sa etrom kako bi se dobio 9-(difluorometil)-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,150 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca.

[0303]<1>H NMR (DMSO-d6) δ= 7,68-7,65 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,18-6,92 (m, 2H), 6,56-6,55 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,54 (bs, 6H); (CH3- izostavljen pomoću DMSO).

Primer 465: 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0304]

[0305] U bočici za mikrotalasnu izvagani su 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (intermedijer A-1) (144,5 mg, 0,554 mmol, 2,0 ekv.), 8-bromo-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (intermedijer B-7) (90,0 mg, 0,277 mmol, 1,0 ekv.) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (14,2 mg, 0,028 mmol, 0,1 ekv.). Dodata je šipka za mešanje, bočica je zaptivena i bočica je pročišćena sa azotom tokom 5 minuta uz mešanje. Zatim su dodati THF (1,8 ml) i 2 M rastvor Na2CO3(0,6 ml) i smeša je zagrevana na 60 °C tokom 16 sati. Smeša je zatim ohlađena na temperaturu okoline, nakon čega je sledilo dodavanje DCM i vode. Smeša je filtrirana kroz hidrofobnu fritu, i organski sloj je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi ostaci su zatim prečišćeni upotrebom hromatografije na koloni silika gela kako bi se dobilo 84,0 mg (80%) 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (primer 465) kao bele čvrste supstance.

[0306]<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 11,30 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,19 (t, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).

Primer 466: 9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(3-metil-1H-indazol-7-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0307]

[0308] Korak 1: U rastvor 8-bromo-9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-43) (0,05 g, 0,138 mmol, 1 ekv.) u dioksanu (10,0 ml) dodati su KOAc (0,041 g, 0,414 mmol, 3 ekv.) i bispinkolatdiboran (0,42 g, 0,166 mmol, 1,2 ekv.). Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje PdCl2(dppf)·DCM (0,011 g, 0,0138 mmol, 0,01 ekv.). Reakciona smeša je refluksovana tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni kako bi se dobio 9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,05 g, 89%), kao smeđa čvrsta supstanca.

[0309] Korak 2: U rastvor 7-bromo-3-metil-1H-indazola (0,10 g, 0,473 mmol, 1,0 ekv.) u tamil alkohol:dioksan:H2O (3:2:1) (30 ml), dodat je K2CO3(0,196 g, 1,419 mmol, 3 ekv.) na RT. Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje 9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (0,231 g, 0,568 mmol, 1,2 ekv.) i Attaphos (0,017 g, 0,023 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je zatim stavljena u prethodno zagrejano uljno kupatilo na 90 °C tokom 2 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC i LCMS), reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je inicijalno prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom MeOH-DCM kao eluenta. Posle toga je ponovo prečišćen u kombifleš hromatografiji na koloni upotrebom aceton-heksana kao eluenta. Proizvod je zatim ispran sa etrom kako bi se dobio čist 9-(difluorometil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(3-metil-1H-indazol-7-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,08 g, 40%) kao bela čvrsta supstanca.

[0310] 1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 12,55 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,11-6,82 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,54-1,51 (m, 6H).

Primer 481: 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-N,1,4,4-tetrametil-4,5-dihidro

[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-amin

[0311]

[0312] U rastvor 8-bromo-6-fluoro-N,1,4,4-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-amina (intermedijer B-46) (0,15 g, 0,44 mmol, 1 ekv.) u t-amil alkohol:dioksan (2:1) (5,0-2,5 ml) dodati su 2 M rastvor K2CO3(1,0 ml) i 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (intermedijer A-44) (0,15 g, 0,53 mmol, 1,2 ekv.). Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Attaphos (0,016 g, 0,02 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita i isprana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (Rf-vrednost-0,3: 5% MeOH/DCM) kako bi se dobio 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-N,1,4,4-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-amin (0,09 g, 49%) kao bela čvrsta supstanca.

[0313] 1HNMR (400 MHz, dmso-d6): δ 7,63-7,61 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,16-2,14 (m, 3H), 1,58-1,49 (m, 6H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,99-0,98 (m, 2H).

Primer 483: 6-hloro-8-(6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0314]

[0315] U rastvor 8-bromo-6-hloro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-47) (0,150 g, 0,42 mmol, 1 ekv.) u t-amil alkohol:dioksan:H2O (3:2:1) (10 ml) dodati su K2CO3(0,174 g, 1,26 mmol, 3 ekv.) i 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (intermedijer A-2) (0,171 g, 0,50 mmol, 1,2 ekv.). Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Attaphos (0,015 g, 0,021 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 30 min. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita i jastuče celita je isprano sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (Rf-vrednost-0,3: 50% aceton/heksan) kako bi se dobio 6-hloro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,05 g, 24%) kao bela čvrsta supstanca.

[0316] 1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 7,68-7,65 (m, 1H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).

Primer 490: 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0317]

[0318] U bočici za mikrotalasnu izvagani su 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (128,5 mg, 0,492 mmol, 2,0 ekv.), 8-bromo-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (intermedijer B-7) (80,0 mg, 0,246 mmol, 1,0 ekv.) i Pd(PPh3)4. Dodata je šipka za mešanje, bočica je zaptivena i bočica je pročišćena sa azotom uz mešanje tokom 5 minuta. Zatim su sukcesivno dodati toluen (2,1 ml), EtOH (0,6 ml) i 2M rastvor Na2CO3(0,5 ml). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 90 °C tokom 16 sati. Smeši je omogućeno da se ohladi do temperature okoline, razblažena je vodom i sa DCM i filtrirana kroz hidrofobnu fritu. Organski sloj je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal, koji je zatim prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela i HPLC kako bi se dobio 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (primer 490) u prinosu od 71% (66,0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

[0319]<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 11,76 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).

Primer 500: 6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0320]

[0321] U rastvor 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-50) (0,07 g, 0,17 mmol, 1 ekv.) u t-amil alkohol:dioksan:H2O (3:2:1) (3,0 ml:2,0 ml:1 ml) dodati su K2CO3(0,073 g, 0,53 mmol, 3 ekv.) i 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (intermedijer A-12) (0,085 g, 0,26 mmol, 1,5 ekv.). Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje Attaphos (0,006 g, 0,008 mmol, 0,05 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita i isprana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (Rf-vrednost-0,3: 50% aceton/heksan) kako bi se dobio 6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]kvinoksalin (0,037 g, 39%) kao bela čvrsta supstanca.

[0322] 1HNMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8,00-7,98 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).

Primer 518: 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin

[0324] U rastvor 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalina (intermedijer B-50) (0,07 g, 0,17 mmol, 1 ekv.) u t-amil alkohol:dioksan (1:1) (2,5 ml-2,5 ml) dodati su K2CO3(0,073 g, 0,53 mmol, 3 ekv.) i 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (intermedijer A-2) (0,09 g, 0,26 mmol, 1,5 ekv.). Rastvor je oslobođen gasa sa Ar tokom 20 min nakon čega je sledilo dodavanje X-phos (0,017 g, 0,035 mmol, 0,2 ekv.) i Pd2(dba)3(0,016 g, 0,017 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je refluksovana na 90 °C tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče celita i isprana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je evaporisan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (Rf-vrednost-0,3: 50% aceton/heksan) kako bi se dobio 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (0,037 g, 37%) kao bela čvrsta supstanca.

[0325]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,77 (d, 1H), 7,63 (d,1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,38 (S, 3H).

Primer 520: 4-(6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-7-karbonitril

[0326]

[0327] U bočici za mikrotalasnu izvagani su 8-bromo-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H

[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin (intermedijer B-38) (60,0 mg, 0,175 mmol, 1,0 ekv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karbonitril (intermedijer A-75) (93,8 mg, 0,350 mmol, 2,0 ekv.), Pd2dba3(16,0 mg, 0,018 mmol, 0,1 ekv.) i X-Phos (16,9 mg, 0,036 mmol, 0,2 ekv.). Zatim je dodata šipka za mešanje i bočica je zaptivena. Bočica je zatim evakuisana i napunjena azotom tri puta, nakon čega je sledilo dodavanje 1,4-dioksana (1,3 ml), terc-amil alkohola (1,3 ml) i 2M K2CO3(0,4 ml). Reakciona smeša je zatim naprskana sa azotom pod ultra sonikacijom, nakon čega je sledilo zagrevanje na 60 °C tokom četiri sata. Smeši je omogućeno da se ohladi do temperature okoline, razblažena je vodom i sa DCM i filtrirana kroz hidrofobnu fritu. Organski sloj je evaporisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal, koji je zatim prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela i HPLC kako bi se dobio 4-(6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-7-karbonitril (primer 520) u prinosu od 76% (54,0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

[0328]<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 12,20 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

[0329] U sledećim Tabelama 3, 4 i 5 sažeto je kako su dobijeni ostali primeri.

Tabela 3:

Tabela 4:

Tabela 5:

[0330] Primer u Tabeli 6 (u nastavku) sintetisan je u standardnim hemijskim reakcijama koje su poznate osobi sa iskustvom u struci:

[0331] Molekulske strukture i hemijski nazivi Primera koji su sažeti u Tabelama 3, 4, 5 i 6 dati su u Tabeli 7 u nastavku:

Biološki testovi

Agonistički način delovanja na glukokortikoidni receptor

[0332] Reporterska ćelijska linija CHO-Gal4/GR sastojala se od ćelijske linije jajnika kineskog hrčka (CHO) (Lajbnic institut DSMZ - Nemačka kolekcija mikroorganizama i ćelijskih kultura GmbH (Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH): ACC-110) koja sadrži gen luciferaze svica pod kontrolom ligand vezujućeg domena GR koji je fuzionisan sa DNK vezujućim domenom (DBD) GAL4 (GAL4 DBD-GR) stabilno integrisanim u CHO ćelije. Ova ćelijska linija je uspostavljena stabilnom transfekcijom CHO ćelija sa GAL4-UAS-Luciferaza reporter konstruktom. U sledećem koraku transfektovan je ligand vezujući domen GR kloniran u pIRES2-EGFP-GAL4 koji sadrži DNK vezujući domen GAL4 iz pFA-AT2. Ovaj fuzioni konstrukt je aktivirao ekspresiju luciferaze svica pod kontrolom multimerizovane GAL4 uzvodne aktivacione sekvence (UAS). Signal emitovane luminescencije je zabeležen pomoću FLIPR<TETRA>. Ovo je omogućilo specifičnu detekciju ligandom indukovane aktivacije GR i prema tome identifikaciju jedinjenja sa agonističkim svojstvima. GAL4/LTAS reporter je prethodno pomešan sa vektorom koji je konstitutivno eksprimirao Renilla luciferazu, koja je služila kao interna pozitivna kontrola za efikasnost transfekcije.

[0333] Kompletan medijum za kulturu za test bio je:

• DMEM F-12 (1:1) SMEŠA (LONZA kat. br. BE04-687F/U1) 500ml

• 5 ml 100 mM natrijum piruvata (LONZA kat. br. BE12-115E)

• 25 ml 7,5% natrijum bikarbonata (LONZA kat. br. BE17-613E)

• 6,5 ml 1 M Hepes (LONZA kat. br. BE17-737E)

• 5 ml 100X penicilina/streptomicina (LONZA kat. br. DE17-602E)

• 50 ml fetalnog goveđeg seruma (Euroclone kat. br. ECS 0180L)

• 0,25 ml puromicina od 10 mg/ml (InvivoGen kat. ant-pr-1)

• 0,5 ml zeocina od 100 mg/ml (InvivoGen kat. ant-zn-1)

[0334] Krio-sačuvane CHO-Gal4/GR ćelije su suspendovane u kompletnom medijumu i 5000 ćelija/25 μl/bunariću je zasejano u bunariće polistirenskih test ploča sa 384 bunarića (Thermo Scientific, kat. # 4332) i kultivisano na 37 °C, 5 % CO2i 95% vlažnosti. Posle 24 sata medijum za rast je pažljivo uklonjen i zamenjen sa 30 μl Opti-MEM (GIBCO, kat. # 31985062) kao test puferom. Kako bi se testirala jedinjenja, generisana je polu-log kriva razblaženja jedinjenja u 8 tačaka u 100% DMSO počevši od 2 mM stoka i jedinjenja su zatim razblažena 1:50 u Opti-MEM. 10 μl jedinjenja je zatim dodato u bunariće koji su sadržali 30 μl Opti-MEM, što je rezultovalo krajnjim opsegom koncentracije testa od 10 μM do 0,003 μM u 0,5% DMSO. Jedinjenja su testirana na 8 koncentracija u četvorostrukim tačkama podataka.

Ćelije su inkubirane tokom 6 sati sa jedinjenjima i beklometazonom (Sigma, kat. # Y0000351) kao kontrolnim jedinjenjem na 37 °C, 5% CO2i 95% vlažnosti u ukupnoj zapremini od 40 μl. Na kraju, ćelije su lizirane sa 20 μl Triton/Luciferin rastvora i signal emitovane luminescencije je zabeležen na FLIPR<TETRA>tokom 2 minuta.

[0335] Relativna efikasnost jedinjenja (% efekta) izračunata je na osnovu punog efekta agonista beklometazona:

% efekta = ((jedinjenje – min)/(max – min)) x 100

[min=samo Opti-MEM, max=beklometazon]

[0336] Kako bi se izračunala EC50, max, min i faktor nagiba za svako jedinjenje, fitovana je kriva koncentracionog odgovora predstavljanjem u grafičkom formatu % efekta nasuprot koncentraciji jedinjenja upotrebom logističke jednačine sa 4 parametra:

y = A (B-A)/(1+((10C)/x)D)

[A=min y, B=max y, C=logEC50, D=nagib]

Antagonistički način delovanja na glukokortikoidni receptor

[0337] Reporterska ćelijska linija CHO-Gal4/GR sastojala se od ćelijske linije jajnika kineskog hrčka (CHO) (Lajbnic institut DSMZ - Nemačka kolekcija mikroorganizama i ćelijskih kultura GmbH: ACC-110) koja sadrži gen luciferaze svica pod kontrolom ligand vezujućeg domena GR koji je fuzionisan sa DNK vezujućim domenom (DBD) GAL4 (GAL4 DBD-GR) stabilno integrisanim u CHO ćelije. Ova ćelijska linija je uspostavljena stabilnom transfekcijom CHO ćelija sa GAL4-UAS-Luciferaza reporter konstruktom. U sledećem koraku transfektovan je ligand vezujući domen GR kloniran u pIRES2-EGFP-GAL4 koji sadrži DNK vezujući domen GAL4 iz pFA-AT2. Ovaj fuzioni konstrukt je aktivirao ekspresiju luciferaze svica pod kontrolom multimerizovane GAL4 uzvodne aktivacione sekvence (UAS). Signal emitovane luminescencije je zabeležen pomoću FLIPR<TETRA>. Ovo je omogućilo specifičnu detekciju antagonističkih svojstava jedinjenja merenjem ligandom indukovane inhibicije beklometazonom aktiviranog GR. GAL4/LTAS reporter je prethodno pomešan sa vektorom koji je konstitutivno eksprimirao Renilla luciferazu, koja je služila kao interna pozitivna kontrola za efikasnost transfekcije.

[0338] Kompletan medijum za kulturu za test bio je:

• DMEM F-12 (1:1) SMEŠA (LONZA kat. br. BE04-687F/U1) 500ml

• 5 ml 100 mM natrijum piruvata (LONZA kat. br. BE12-115E)

• 25 ml 7,5% natrijum bikarbonata (LONZA kat. br. BE17-613E)

• 6,5 ml 1 M Hepes (LONZA kat. br. BE17-737E)

• 5 ml 100X penicilina/streptomicina (LONZA kat. br. DE17-602E)

• 50 ml fetalnog goveđeg seruma (Euroclone kat. br. ECS 0180L)

• 0,25 ml puromicina od 10 mg/ml (InvivoGen kat. ant-pr-1)

• 0,5 ml zeocina od 100 mg/ml (InvivoGen kat. ant-zn-1)

[0339] Krio-sačuvane CHO-Gal4/GR ćelije su suspendovane u kompletnom medijumu i 5000 ćelija/25 μl/bunariću je zasejano u bunariće polistirenskih test ploča sa 384 bunarića (Thermo Scientific, kat. # 4332) i kultivisano na 37 °C, 5 % CO2i 95% vlažnosti. Posle 24 sata medijum za rast je pažljivo uklonjen i zamenjen sa 20 μl Opti-MEM (GIBCO, kat. # 31985062) kao test puferom. Kako bi se testirala jedinjenja, generisana je polu-log kriva razblaženja jedinjenja u 8 tačaka u 100% DMSO počevši od 2 mM stoka i jedinjenja su zatim razblažena 1:50 u Opti-MEM. Kako bi se testirala jedinjenja u antagonističkom režimu 10 μl jedinjenja je zatim dodato u bunariće koji su sadržali 20 μl Opti-MEM i inkubirano je tokom 10 min. Posle ove preinkubacije, dodato je 10 μl referentnog agonista beklometazona (Sigma, kat. # Y0000351) pri EC50 od 2,5 nM, što je rezultovalo krajnjim opsegom koncentracije testa od 10 μM do 0,003 μM u 0,5% DMSO u ukupnoj zapremini od 40 μl. Jedinjenja su testirana na 8 koncentracija u četvorostrukim tačkama podataka. Ćelije su inkubirane tokom 6 sati sa jedinjenjima i mifepristonom kao kontrolnim jedinjenjem (Sigma, kat. # M8046) na 37 °C, 5% CO2i 95% vlažnosti. Na kraju, ćelije su lizirane sa 20 μl Triton/Luciferin rastvora i signal emitovane luminescencije je zabeležen na FLIPR<TETRA>tokom 2 minuta.

[0340] Relativna efikasnost jedinjenja (% efekta) izračunata je na osnovu punog efekta antagonista mifepristona:

% efekta = ((jedinjenje – min)/(max – min)) x 100

[min=samo Opti-MEM, max=mifepriston]

[0341] Kako bi se izračunala IC50, max, min i faktor nagiba za svako jedinjenje, fitovana je kriva koncentracionog odgovora predstavljanjem u grafičkom formatu % efekta nasuprot koncentraciji jedinjenja upotrebom logističke jednačine sa 4 parametra:

y = A (B-A)/(1+((10C)/x)D)

[A=min y, B=max y, C=logIC50, D=nagib]

[0342] U Tabeli 7 u nastavku, sažeti su IC50 ili EC50 opsezi Primera koji su uočeni u agonističkom testu ili antagonističkom testu koji su prethodno opisani.

Tabela 7 (A < 100 nM; B = 100 nM-1 μM; C = 1 μM-15 μM; n.d. = nije određeno):

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje u skladu sa opštom formulom (II) ili (III)

naznačeno time što R<1>predstavlja H; C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil; 3- do 7-člani heterocikloalkil; aril; ili 5- ili 6-člani heteroaril; pri čemu C3-10-cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, aril i 5- ili 6-člani heteroaril mogu opciono biti premošćeni putem C1-6-alkilena; R<2>predstavlja H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil; O-C1-10-alkil; N(H)(C1-10-alkil); N(C1-10-alkil)2; C(O)-C1-10-alkil; C(O)-O-C1-10-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-alkil); C(O)-N(C1-10-alkil)2; O-C3-10-cikloalkil; N(H)(C3-10-cikloalkil); N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); C(O)-C3-10-cikloalkil; C(O)-O-C3-10-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-10-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); pri čemu C3-10-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-6-alkilena; R<3>predstavlja H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil; O-C1-10-alkil; N(H)(C1-10-alkil); N(C1-10-alkil)2; C(O)-C1-10-alkil; C(O)-O-C1-10-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-alkil); C(O)-N(C1-10-alkil)2; O-C3-10-cikloalkil; N(H)(C3-10-cikloalkil); N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); C(O)-C3-10-cikloalkil; C(O)-O-C3-10-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-10-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); pri čemu C3-10-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-6-alkilena; R<4>predstavlja F ili Cl; R<5>i R<6>predstavljaju nezavisno jedan od drugog H ili nesupstituisani C1-4-alkil; X predstavlja N ili NR<7>; Z predstavlja N, NR<7>ili CR<9>; pod uslovom da kada X predstavlja NR<7>, Z predstavlja N ili CR<9>; kada X predstavlja N, Z predstavlja NR<7>; R<7>predstavlja H ili L-R<8>; pri čemu L predstavlja vezu; S(O); S(O)2; C1-6-alkilen; C(O); C1-6-alkilen-C(O); C(O)-O; C1-6-alkilen-C(O)-O; C1-6-alkilen-N(H)-C(O); C1-6-alkilen-N(C1-10-alkil)-C(O); C1-6-alkilen-N(H)-C(O)-O; C1-6-alkilen-N(C1-10-alkil)-C(O)-O; O; NH ili N(C1-10-alkil); R<8>predstavlja C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; pri čemu C3-10-cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-6-alkilena; R<9>i R<10>predstavljaju nezavisno jedan od drugog H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-alkil; C3-10-cikloalkil; 3- do 7-člani heterocikloalkil; S(O)-(C1-10-alkil); S(O)-(C3-10-cikloalkil); S(O)-(3-do 7-člani heterocikloalkil); S(O)2-(C1-10-alkil); S(O)2-(C3-10-cikloalkil); S(O)2-(3- do 7-člani heterocikloalkil); P(O)-(C1-10-alkil)2; P(O)(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); P(O)(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); P(O)-(O-C1-10-alkil)2; P(O)(O-C1-10-alkil)(O-C3-10-cikloalkil); P(O)(O-C1-10-alkil)(O-(3- do 7-člani heterocikloalkil)); O-C1-10-alkil; S-C1-10-alkil; N(H)(C1- 10-alkil), N(C1-10-alkil)2; C(O)-C1-10-alkil; C(O)-O-C1-10-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-alkil); C(O)-N(C1-10-alkil)2; O-C3-10-cikloalkil; N(H)(C3-10-cikloalkil); N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); C(O)-C3-10-cikloalkil; C(O)-O-C3-10-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-10-cikloalkil); C(O)-N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); O-3- do 7-člani heterocikloalkil; N(H)(3- do 7-člani heterocikloalkil); N(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); C(O)-3- do 7-člani heterocikloalkil; C(O)-O-(3- do 7-člani heterocikloalkil); C(O)-N(H)(3- do 7-člani heterocikloalkil) ili C(O)-N(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); pri čemu C3-10-cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-6-alkilena; R<11>predstavlja F; Cl; Br; I; CN; C1-10-alkil; O-C1-10-alkil; NO2; OH; NH2; C3-10-cikloalkil; 3-do 7-člani heterocikloalkil; S(O)-(C1-10-alkil); S(O)-(C3-10-cikloalkil); S(O)-(3- do 7-člani heterocikloalkil); S(O)2-(C1-10-alkil); S(O)2-(C3-10-cikloalkil); S(O)2-(3- do 7-člani heterocikloalkil); P(O)-(C1-10-alkil)2; P(O)(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); P(O)(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); P(O)-(O-C1-10-alkil)2; P(O)(O-C1-10-alkil)(O-C3-10-cikloalkil); P(O)(O-C1-10-alkil)(O-(3- do 7-člani heterocikloalkil)); O-C1-10-alkil; N(H)(C1-10-alkil); N(C1- 10-alkil)2; C(O)-C1-10-alkil; C(O)-O-C1-10-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-alkil); C(O)N(C1-10-alkil)2; O-C3-10-cikloalkil; N(H)(C3-10-cikloalkil); N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); C(O)-C3-10-cikloalkil; C(O)-O-C3-10-cikloalkil; C(O)-N(H)(C3-10-cikloalkil); C(O)-N(C1-10-alkil)(C3-10-cikloalkil); O-3- do 7-člani heterocikloalkil; N(H)(3- do 7-člani heterocikloalkil); N(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); C(O)-3- do 7-člani heterocikloalkil; C(O)-O-(3-do 7-člani heterocikloalkil); C(O)-N(H)(3- do 7-člani heterocikloalkil) ili C(O)-N(C1-10-alkil)(3- do 7-člani heterocikloalkil); pri čemu C3-10-cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-6-alkilena; n predstavlja 0, 1, 2 ili 3; pri čemu su C1-10-alkil, C1-4-alkil i C1-6-alkilen u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog linearni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni; pri čemu su C1-10-alkil, C1-4-alkil, C1-6-alkilen, C3-10-cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(O)-C1-6-alkila; C(O)-OH; C(O)-OC1-6-alkila; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; =O; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-alkila; O-C(O)-C1-6-alkila; O-C(O)-O-C1-6-alkila; O-(CO)-N(H)(C1-6-alkil); O-C(O)-N(C1-6-alkil)2; O-S(O)2-NH2; O-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); O-S(O)2-N(C1-6-alkil)2; NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; N(H)-C(O)-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-O-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-C(O)-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-O-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-NH2; N(C1-6-alkil)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(H)-S(O)2OH; N(H)-S(O)2-C1-6-alkila; N(H)-S(O)2-O-C1-6-alkila; N(H)-S(O)2-NH2; N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-S(O)2N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-S(O)2-OH; N(C1-6-alkil)-S(O)2-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-S(O)2-O-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-S(O)2-NH2; N(C1-6-alkil)-S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-S(O)2-N(C1-6-alkil)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; S(O)2-OH; S(O)2-O-C1-6-alkila; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); S(O)2-N(C1-6-alkil)2; C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; fenila; 5- ili 6-članog heteroarila; O-C3-6-cikloalkila; O-(3-do 6-člani heterocikloalkil); O-fenila; O-(5- ili 6-člani heteroaril); C(O)-C3-6-cikloalkila; C(O)-(3- do 6-člani heterocikloalkil); C(O)-fenila; C(O)-(5- ili 6-člani heteroaril); S(O)2-(C3-6-cikloalkil); S(O)2-(3- do 6-člani heterocikloalkil); S(O)2-fenila ili S(O)2-(5- ili 6-člani heteroaril); pri čemu su aril i 5- ili 6-člani heteroaril u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkila; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-4-alkilen-CF3; C1-4-alkilen-CF2H; C1-4-alkilen-CFH2; C(O)-C1-6-alkila; C(O)-OH; C(O)-OC1-6-alkila; C(O)-N(H)(OH); C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-alkila; O-C3-6-cikloalkila; O-(3- do 6-člani heterocikloalkil); NH2; N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)2; N(H)-C(O)-C1-6-alkila; N(C1-6-alkil)-C(O)-C1-6-alkila; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(H)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(C1-6-alkil)-C(O)-N(H)(C1-6-alkil); N(C1-6-alkil)-C(O)-N(C1-6-alkil)2; N(H)-S(O)2-C1-6-alkila; SCF3; S-C1-6-alkila; S(O)-C1-6-alkila; S(O)2-C1-6-alkila; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-alkil); S(O)2-N(C1-6-alkil)2; C3-6-cikloalkila; C1-4-alkilen-C3-6-cikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; C1-4-alkilen-(3- do 6-člani heterocikloalkil); fenila ili 5- ili 6-članog heteroarila; u obliku slobodnog jedinjenja ili njegove fiziološki prihvatljive soli.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što R<5>i R<6>oba predstavljaju CH3.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što X predstavlja NR<7>i Z predstavlja N ili CR<9>.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<1>predstavlja H; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil; fenil; ili 5- ili 6-člani heteroaril; pri čemu C3-6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu opciono biti premošćeni putem C1-4-alkilena.
5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<2>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); pri čemu C3-6-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-4-alkilena; i/ili R<3>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; O-C1-6-alkil; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-alkil); C(O)-N(C1-6-alkil)2; C(O)-N(H)(C3-6-cikloalkil) ili C(O)-N(C1-6-alkil)(C3-6cikloalkil); pri čemu C3-6-cikloalkil može opciono biti premošćen putem C1-4-alkilena.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<7>predstavlja H.
7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što R<7>predstavlja L-R<8>; pri čemu L predstavlja vezu; S(O); S(O)2; C1-4-alkilen; C(O); C1-4-alkilen-C(O); C(O)-O; C1-4-alkilen-C(O)-O; C1-4-alkilen-N(H)-C(O) ili C1-4-alkilen-N(H)-C(O)-O; R<8>predstavlja C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil; pri čemu C3-6-cikloalkil i 3- do 6-člani heterocikloalkil mogu opciono biti premošćeni putem C1-4-alkilena.
8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<9>predstavlja H; F; CN; metil; etil; n-propil; 2-propil; CF3; CH2CF3; CHF2; CH2CHF2; CH2F; CH2CH2F; S(O)-CH3; S(O)-CH2CH3; S(O)-CH2CH2CH3; S(O)-CH(CH3)2; S(O)2-CH3; S(O)2-CH2CH3; S(O)2-CH2CH2CH3ili S(O)2-CH(CH3)2.
9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<10>predstavlja H; F; Cl; Br; CN; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil; P(O)-(C1-6-alkil)2; P(O)(C1-6-alkil)(C3-6-cikloalkil); P(O)(C1-6-alkil)(3- do 6-člani heterocikloalkil); P(O)-(O-C1-6-alkil)2; P(O)(O-C1-6-alkil)(O-C3-6-cikloalkil); P(O)(O-C1-6-alkil)(O-(3 do 6-člani heterocikloalkil)).
10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<11>predstavlja F; Cl; Br; I; CN; C1-6-alkil ili O-C1-6-alkil; i/ili n predstavlja 0, 1 ili 2.
11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što je odabrano iz grupe koja se sastoji od 38 8-(3-ciklopropil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 48 9-etil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 49 9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 53 9-etil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 54 6-fluoro-8-[6-fluoro-1-(2-metoksi-etil)-1H-indol-4-il]-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 55 2-[6-fluoro-4-(6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-1-il]-EtOH 56 6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 57 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 58 8-[1-(2,2-difluoro-etil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 59 1-ciklopropil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-metoksi-4,4-dimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 60 1-ciklopropil-6-fluoro-9-metoksi-4,4-dimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 61 2-[4-(1-ciklopropil-6-fluoro-9-metoksi-4,4-dimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH 62 1-ciklopropil-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-9-metoksi-4,4-dimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 63 1-ciklopropil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 64 1-ciklopropil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 65 2-[4-(1-ciklopropil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH 66 1-ciklopropil-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 300 6-fluoro-8-[1-(2-metoksi-etil)-1H-indol-4-il]-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 301 2-[4-(6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-1-il]-EtOH 304 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 305 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 308 1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 316 1-etil-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 322 1-etil-6-fluoro-8-[1-(2-metoksi-etil)-1H-indol-4-il]-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 323 1-etil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 326 8-[1-(2,2-difluoro-etil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 340 6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 349 6-fluoro-8-[1-(fluoro-metilsulfonil)-1H-indol-4-il]-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 350 8-[1-(etilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 352 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(3-metil-1H-indazol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 355 1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-8-(3-metil-1H-indol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 366 6-fluoro-8-[1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-4-il]-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 374 1-etil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-4,4,9-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 375 [2-[4-(6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-1-il]-etil]-dimetil-amin 378 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 389 1-etil-6-fluoro-4,4,9-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 391 8-[1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 446 8-[1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 447 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 448 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 449 2-[4-(6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH 450 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-karbonitril 451 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 452 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 453 [6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-MeOH 454 6-hloro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 455 9-(difluoro-metil)-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 456 6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 457 6-hloro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 458 6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 459 9-(difluoro-metil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 460 9-(difluoro-metil)-8-[1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 461 9-(difluoro-metil)-8-[1-(etilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 462 9-(difluoro-metil)-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 463 2-[4-(6-hloro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH 464 2-[4-(9-etil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il]-EtOH 465 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 466 9-(difluoro-metil)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(3-metil-1H-indazol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 467 9-ciklopropil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 468 6-fluoro-8-(1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 469 6-fluoro-8-(1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 470 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 471 9-ciklopropil-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 472 9-ciklopropil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(3-metil-1H-indol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 473 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-[6-(trifluorometil)-1H-indol-4-il]-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 474 9-ciklopropil-6-fluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 475 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(6-metil-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 476 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(6-metil-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 477 4-(6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-6karbonitril 478 8-(3-ciklopropil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 479 [8-[1-(etilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-metil-amin 480 2-[6-fluoro-4-(6-fluoro-1,4,4-trimetil-9-metilamino-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-1-il]-EtOH 481 [8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-metil-amin 482 6-hloro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 483 6-hloro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 484 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 485 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(1-metil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 486 [6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-metil-amin 487 [6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-9-il]-metil-amin 488 6-hloro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 489 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 490 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 491 8-[1-(ciklopropil-metilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 492 6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-[1-metilsulfonil-6-(trifluorometil)-1H-indol-4-il]-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 493 6-hloro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 494 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3a]kvinoksalin 495 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indazol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 496 6-fluoro-8-(6-fluoro-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 497 8-[1-(ciklopropil-metilsulfonil)-6-fluoro-1H-indol-4-il]-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 498 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 499 6,7-difluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 500 6,7-difluoro-1,4,4-trimetil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-9-(trifluorometil)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 501 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 502 6-hloro-7-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 503 6-hloro-7-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 504 6-fluoro-8-(1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 505 8-[1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-4-il]-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 506 8-(6-hloro-1H-indol-4-il)-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 507 6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-[6-(trifluorometil)-1H-indazol-4-il]-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 508 6-hloro-7-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 509 6-hloro-7-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 510 6-hloro-7-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 511 8-(1-ciklopropil-1H-indol-4-il)-6-fluoro-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 512 6,7-difluoro-8-(1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 513 6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(3-metil-1H-indol-7-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 514 6,7-difluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 515 6-fluoro-8-(5-fluoro-1H-indol-7-il)-9-metoksi-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 516 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 517 6-fluoro-8-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 518 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 519 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4-trimetil-9-(trifluorometil)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 520 4-(6,7-difluoro-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin-8-il)-1H-indol-7-karbonitril 521 6,7-difluoro-8-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 522 6,7-difluoro-8-(6-metoksi-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 523 6-fluoro-8-(6-metoksi-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 524 6-fluoro-9-metoksi-8-(6-metoksi-1-metilsulfonil-1H-indol-4-il)-1,4,4-trimetil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 525 7-hloro-6-fluoro-8-(6-fluoro-1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 526 7-hloro-6-fluoro-8-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il)-1,4,4,9-tetrametil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin 527 7-hloro-6-fluoro-1,4,4,9-tetrametil-8-(1-metilsulfonil-1H-indazol-4-il)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kvinoksalin u obliku slobodnog jedinjenja ili njegove fiziološki prihvatljive soli.
12. Farmaceutski dozni oblik naznačen time što sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11.
13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11 za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi bola i/ili inflamacije.
14. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je upotreba u lečenju i/ili profilaksi inflamatornog bola. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 173