Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65257B1 - Nova farmaceutska formulacija koja sadrži dvojne antagoniste receptora nk-1/nk-3 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65257B1 - Nova farmaceutska formulacija koja sadrži dvojne antagoniste receptora nk-1/nk-3 - Google Patents

Nova farmaceutska formulacija koja sadrži dvojne antagoniste receptora nk-1/nk-3

Info

Publication number
RS65257B1
RS65257B1 RS20240167A RSP20240167A RS65257B1 RS 65257 B1 RS65257 B1 RS 65257B1 RS 20240167 A RS20240167 A RS 20240167A RS P20240167 A RSP20240167 A RS P20240167A RS 65257 B1 RS65257 B1 RS 65257B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
weight
compound
soft gelatin
called
gelatin capsule
Prior art date
Application number
RS20240167A
Other languages
English (en)
Inventor
Mike Trower
Mary Kerr
David Elder
Monica Lazaro
Derek Bush
Original Assignee
Kandy Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65817992&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65257(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kandy Therapeutics Ltd filed Critical Kandy Therapeutics Ltd
Publication of RS65257B1 publication Critical patent/RS65257B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA
[0001] Ovaj predmetni pronalazak se odnosi na nove farmaceutske formulacije koje sadrže dvojne antagoniste receptora NK-1/NK-3, posebno uključujući 2-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]-N-14-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroksimetil)heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamid, metode njihove pripreme i njihovu upotrebu u medicinskoj terapiji.
POZADINA PREDMETNOG PRONALASKA
[0002] Tahikinini pripadaju porodici kratkih peptida koji su široko rasprostranjeni u centralnom i perifernom nervnom sistemu sisara (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (1996)). Oni dele zajedničku C-terminalnu sekvencu Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Tri glavna tahikinina su supstanca P (SP), neurokinin A (NKA) i neurokinin B (NKB) sa preferencijalnim afinitetom za respektivno tri različita podtipa receptora, nazvana neurokinin (NK)-1, NK-2 i NK-3.
[0003] Jedinjenja koja pokazuju selektivni afinitet istovremeno i za NK-1 i za NK-3 receptore nazivaju se dvojnim antagonistima NK-1/NK-3 receptora. Na primer, 2-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S ,9aS)-7-(hidroksimetil) heksahidropirazino [2,1-c][1,4] oksazin-8 (1H)-il]-3-piridinil}-N ,2-dimetilpropanamid (Jedinjenje A), sledeće strukture:
(Jedinjenje A)
utvrđeno je da je efikasan kao dvostruki antagonist receptora NK-1/NK-3.
[0004] Jedinjenje A je takođe poznato u bezvodnom kristalnom obliku. Tako je jedinjenje A u bezvodnom kristalnom obliku opisano u WO2011023733, npr., ima 2 ugla theta koji se javljaju na 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1,10,7±0,1,10,8±0,1,13,3±0,1,14,0±0,1, 15,1±0,1 stepena, što odgovara d-razmaku na 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 i 5,9 angstroma (A) (u daljem tekstu: „oblik 1“).
[0005] Poznato je da je jedinjenje A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući njegov kristalni oblik 1, između ostalog korisno u lečenju bolesti polnih hormona, uključujući navale vrućine (WO 2016/184829).
[0006] Od suštinskog je značaja da, kada se primenjuje kod ispitanika kome je to potrebno, jedinjenje A dostigne mesto delovanja u količini i trajanju, kako je definisano farmakokinetičkom (PK) izloženošću, što je dovoljno da dođe do terapeutskog efekta, dok nivo izloženosti jedinjenja A nije previsok da bi mogao dovesti do neželjenih reakcija izazvanih lečenjem. Stoga postoje dva ključna parametra koja se odnose na farmakokinetiku jedinjenja A kako bi se osiguralo da doza ovog leka koja se daje pacijentu dosledno dostiže nivoe izloženosti tako da proizvodi željeni terapeutski efekat uz minimiziranje potencijala za neželjena dejstva. Prvo je varijabilnost farmakokinetike koja je mera varijacije izloženosti postignute istom dozom leka. Varijabilnost farmakokinetike koja se obično meri kao koeficijent varijacije u procentima (CV%) treba da bude niska, tako da kada se primenjuje bilo koja doza leka, nivoi u plazmi (maksimalna koncentracija u plazmi koju lek postiže [Cmax] i izloženost [površina ispod krive [AUC]] kod ispitanika su slični. Svakako CV% postignut za ove mere sa bilo kojom datom dozom određenog leka treba da bude tipično <50%. Drugo je bioraspoloživost jedinjenja A, koje definiše udeo leka iz primenjenog doznog oblika koji dostiže sistemsku cirkulaciju i stoga diktira nivo izloženosti leku.
Bioraspoloživost postignuta sa dozom određenog leka kada se daje ispitaniku mora biti u stanju da dostigne željene terapeutske nivoe izloženosti.
[0007] Poznato je da formulacija leka (dozni oblik), odnosno proces kojim se aktivni lek kombinuje sa drugim različitim neaktivnim hemijskim supstancama (ekscipijensima), za proizvodnju konačnog lekovitog proizvoda, može uticati na ova dva kritična farmakokinetička parametra. Međutim, takve formulacije takođe treba da održe stabilnost aktivnog leka, idealno u ambijentalnim uslovima za dugoročno skladištenje. Održavanje stabilnosti aktivnog leka je stoga treći ključni parametar potreban za razvoj nove formulacije leka.
[0008] Ranije je jedinjenje A kao oblik 1 formulisano za oralnu primenu kao čvrsti dozni oblici leka i oni su primenjeni na ljudskim ispitanicima u kliničkim ispitivanjima faze 1 i faze 1b/2.
[0009] Farmakokinetički podaci iz formulacije čvrste doze tablete primenjene kao pojedinačne oralne doze od bilo 100 mg ili 200 mg jedinjenja A(oblik 1) kod 16 zdravih muških i ženskih dobrovoljaca u ispitivanju faze 1 sažeti su u tabeli 1. Rezultati su otkrili neprihvatljiv nivo farmakokinetičke varijabilnosti merene CV%-om koji se kretao u rasponu od 69,9% do 120%, i visoke odnose minimalnih i maksimalnih farmakokinetičkih parametara u rasponu od 9,8 do 20,1.
Tabela 1. Farmakokinetički podaci iz kliničkog ispitivanja faze 1 sa jednom dozom jedinjenja A(oblik1) korišćenjem leka u čvrstoj dozi
[0010] Sprovedeno je drugo kliničko ispitivanje faze 1b/2 koja je uključivala ponovljeno doziranje dodatne čvrste doze formulacije tvrde želatinske kapsule jedinjenja A(oblik 1) kod žena u postmenopauzi koje imaju umerene do teške vazomotorne simptome. Ispitivane doze su bile 50, 100, 150 i 300 mg, primenjene oralno jednom dnevno tokom 14 dana. Bilo je 13 ili 15 ispitanika po doznoj grupi. Sve doze su date korišćenjem formulacije kapsule od 50 mg. Da bi se postigle jedinične doze veće od 50 mg, pacijentima su istovremeno davani odgovarajući sadržaoci kapsule u svakoj od doznih grupa. Rezultati farmakokinetike u stanju dinamičke ravnoteže nakon 14 dana doziranja prikazani su u tabeli 2. Još jednom je uočen neprihvatljivo visok nivo farmakokinetičke varijabilnosti u ovom ispitivanju ponovljenih doza sa proizvodom čvrste doze tvrdih kapsula mereno CV%-om koji se kretao u rasponu od 64,7% do 131,2%, i visoki odnosi minimalnih i maksimalnih farmakokinetičkih parametara u rasponu od 6,1 do 36,5.
Tabela 2. Farmakokinetički podaci u stanju dinamičke ravnoteže iz kliničkog ispitivanja faze ponovljene doze 1b/2 sa jedinjenjem A(oblik1) korišćenjem čvrste doze tvrdog želatinskog leka
[0011] Procene efikasnosti pokazale su da je „maksimalna efikasnost“ u ovom ispitivanju faze 1b/2 postignuta sa jednom dnevnom dozom tvrdog želatinskog leka od 150 mg jedinjenja A (za šta su potrebne tri tvrde želatinske kapsule od 50 mg). Ponovljeno doziranje od 150 mg jedinjenja A jednom dnevno dalo je srednju geometrijsku vrednost AUC0-245164 ng.hr/mL leka na 14. dan.
Tabela 3. Sastav čvrste doze formulacije tvrde želatinske kapsule koja sadrži 50 mg jedinjenja A oblik 1] primenjene u fazi 1b/2 ispitivanja.
[0012] Uprkos tome što su postignuti nivoi izloženosti leku koji su bili efikasni u kliničkom ispitivanju faze 1b/2, nijedna od ovih formulacija čvrstih doza jedinjenja A nije pogodna za dalji klinički razvoj zbog veoma visoke farmakokinetičke varijabilnosti uočene kod ovih ljudskih ispitanika.
[0013] Stoga postoji potreba za novom farmaceutskom formulacijom jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja obezbeđuje smanjenu farmakokinetičku varijabilnost kod ljudi, čime se smanjuje verovatnoća postizanja veoma visokih izloženosti leku kod pojedinačnih pacijenata i obezbeđuje mnogo bezbedniji lek; kao i izbegavanje preniskih izloženosti koje bi značile da pacijenti ne primaju terapeutski korisnu dozu jedinjenja A. Takve formulacije takođe moraju imati dovoljnu bioraspoloživost da bi mogle da postignu terapeutske nivoe izloženosti jedinjenja A u plazmi. Pored toga, takve formulacije moraju da obezbede dobru stabilnost jedinjenja A tokom proizvodnje i naknadne distribucije i dugoročnog skladištenja leka.
[0014] Formulacija meke želatinske kapsule mogla bi da pruži pristup rešavanju ovih potreba. Međutim, onima u struci je poznato da formulisanje lekova u rastvor za inkapsulaciju u meku želatinsku kapsulu može biti izazovno i može predstavljati mnoge probleme (Gullapalli, 2010). Ovi izazovi uključuju migraciju sastojaka mekog želatina između formulacije, omotača i spoljašnjeg okruženja; i ne smeju postojati fizičke i hemijske nekompatibilnosti između komponenti. Pored toga, može biti teško identifikovati tečne matrice u kojima je aktivni sastojak dovoljno rastvorljiv da rastvori željenu ciljnu dozu u prikladno maloj zapremini koja se inkapsulira za oralnu primenu; koja se ne taloži tokom procesa proizvodnje, nakon skladištenja tokom potrebnog roka trajanja, pri kontaktu sa vodenom sredinom (rastvaranje) niti jednom data in vivo. Takođe, može biti problematično identifikovati formulacije u kojima su supstance leka stabilne za dugotrajno skladištenje inkapsulirane u mekim želatinskim kapsulama jer su podložne i hidrolitičkoj i oksidativnoj nestabilnosti.
[0015] Ovi tehnički izazovi su neočekivano prevaziđeni i formulacije prema ovom pronalasku odnose se na sva tri gore opisana ključna parametra.
[0016] Konkretno, ovo obelodanjivanje se zasniva, između ostalog, na našem neočekivanom otkriću novih formulacija jedinjenja A koje pružaju značajno smanjenu farmakokinetičku varijabilnost jedinjenja A i koje mogu postići terapeutske nivoe izloženosti u plazmi. Štaviše, otkriveno je da takve formulacije efikasno rastvaraju jedinjenje A u zapremini pogodnoj za oralnu primenu i pokazuju dugoročnu stabilnost skladištenja u ambijentalnim uslovima bez rekristalizacije, taloženja ili odvajanja faza.
REZIME PREDMETNOG PRONALASKA
[0017] Predmetni pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.
[0018] Svaka referenca u opisu na metode lečenja i upotrebe za proizvodnju leka odnosi se na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove ovog predmetnog pronalaska za upotrebu u metodi za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0019] Ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, formulaciju meke želatinske kapsule koja se sastoji od:
(a) 2-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S ,9aS)-7-(hidroksimetil) heksahidropirazino [2,1-c] [1,4] oksazin-8 (1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida (jedinjenje A):
(Jedinjenje A)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.;
(b) najmanje jednog solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida, glicerol monokaprilokaprata, polioksil 35 ricinusovog ulja, polisorbata 80 ili njihovih smeša.
[0020] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje formulaciju meke želatinske kapsule, koja se sastoji od:
(a) jedinjenja A; i
(b) najmanje jednog solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida, glicerol monokaprilokaprata, polioksil 35 ricinusovog ulja, polisorbata 80 ili njihovih smeša.
[0021] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A je u kristalnom obliku. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A je u bezvodnom kristalnom obliku 1. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija dalje sadrži antioksidant. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija dalje sadrži emulgator.
U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija dalje sadrži jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0022] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski komplet, koji se sastoji od prvog pakovanja koje se sastoji od farmaceutske formulacije bilo kog od prethodnih patentnih zahteva, i drugog pakovanja koje se sastoji od jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0023] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža metod lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno, koji se sastoji od primene farmaceutski efikasne količine jedinjenja A na ispitaniku kome je to potrebno.
[0024] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju koja je ovde obelodanjena za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0025] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju koja je ovde obelodanjena za upotrebu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0026] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža kombinaciju farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0027] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0028] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0029] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu kombinacije farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0030] U nekim otelotvorenjima, bolest je bolest zavisna od polnih hormona. U nekim otelotvorenjima, bolest su navale vrućine. U nekim otelotvorenjima, bolest je bolest povezana sa težinom. U nekim otelotvorenjima, bolest je bolest povezana sa leptinom. U nekim otelotvorenjima, bolest je poremećaj trudnoće. U nekim otelotvorenjima, stanje je jedan ili više simptoma perimenopauze, menopauze ili postmenopauze. U nekim otelotvorenjima, stanje je patološko povećanje viška telesne masti i/ili viška telesne težine, dijabetes, navale vrućine, noćno znojenje, noćno buđenje. U nekim otelotvorenjima, stanje je jedan ili više simptoma andropauze.
[0031] U daljem aspektu, predmetni pronalazak pruža metodu za pripremu formulacija prema predmetnom pronalasku mešanjem aktivnog sastojka sa najmanje jednom pomoćnom supstancom.
[0032] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je obezbeđivanje metode za proizvodnju meke želatinske kapsule koja se sastoji od koraka obezbeđivanja omotača meke želatinske kapsule, mešanja formulacije koja se sastoji od jedinjenja A ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i najmanje jedne pomoćne supstance i inkapsulacije tečne formulacije u omotač meke želatinske kapsule.
[0033] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što obično podrazumevaju stručnjaci u ovoj oblasti kojoj ovaj predmetni pronalazak pripada. U specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, gramatički oblici u jednini takođe uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Iako se metode i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim u ovom dokumentu mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog obelodanjivanja, u nastavku se opisuju ilustrativne metode i materijali. Ovde navedene reference se ne priznaju kao prethodna saznanja u struci za pronalazak za koji je podnet patentni zahtev. U slučaju neslaganja, ova specifikacija, uključujući definicije, će prevladati. Pored toga, materijali, metode i primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni da budu ograničavajući. U slučaju neslaganja između hemijskih struktura i naziva jedinjenja koja su ovde obelodanjena, hemijske strukture će prevladati.
[0034] Ostale karakteristike i prednosti obelodanjivanja biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.
KRATAK OPIS SLIKA.
[0035]
SLIKA 1 prikazuje farmakokinetičke odnose za pojedinačne životinje i srednje vrednosti za formulaciju čvrste doze tvrdog želatina jedinjenja A.
SLIKA 2 prikazuje farmakokinetičke odnose za pojedinačne životinje i srednje vrednosti za formulaciju meke želatinske tečnosti jedinjenja A.
DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA DEFINICIJE
[0036] Sve brojeve koji izražavaju količine, procente ili proporcije i druge numeričke vrednosti koje se koriste u specifikaciji i patentnim zahtevima treba shvatiti kao da su u svim slučajevima modifikovani terminom „oko“.
[0037] Termin „jedan“ koji se ovde koristi odnosi se na „jednu ili više“ nabrojanih komponenti. Stručnjaku će biti jasno da upotreba jednine uključuje množinu osim ako nije drugačije navedeno.
[0038] Termin „bolest zavisna od polnih hormona“ koja se ovde koristi odnosi se na bolest koja je pogoršana ili uzrokovana prekomernom, neprikladnom, uključujući nedovoljnom, neuravnoteženom ili neregulisanom proizvodnjom polnih hormona. Primeri takve bolesti kod muškaraca uključuju, ali nisu ograničeni na, benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastatski karcinom prostate, rak testisa, rak dojke, akne izazvane androgenima, seboreju, hipertrihozu, mušku ćelavost i kod dečaka preuranjeni pubertet. Primeri takvih bolesti kod žena uključuju, ali nisu ograničeni na, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, tumor fibrioda materice, obilno menstrualno krvarenje, disfunkcionalno krvarenje iz materice, karcinome zavisne od hormona (dojke, endometrijuma, jajnika, materice), hiperandrogenizam, hirzutizam, hipertrihozu, žensku androgenu alopeciju, akne izazvane androgenima, seboreju, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), predmenstrualnu disforičnu bolest (PMDD), sindrom HAIR-AN (hiperandrogenemija, insulinska rezistencija i akantoza nigrikans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteinizovanih ćelija teke u stromi jajnika), druge manifestacije visokih intraovarijskih koncentracija androgena (npr. zastoj sazrevanja folikula, atrezija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcialno krvarenje iz materice, neplodnost) i tumor koji proizvodi androgen (virilizirajući tumor jajnika ili nadbubrežne žlezde) i osteoporozu. Kod muškaraca i žena drugi primeri su hidradenitis suppurativa i navale vrućine.
[0039] Termin „bolest povezana sa težinom“ kako se ovde koristi odnosi se na bolest u kojoj pacijent pati od patološkog viška telesne masti i/ili viška telesne težine. Primeri takve bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, genetsku podložnost prekomernoj telesnoj težini, gojaznost povezanu sa metaboličkim poremećajima ili stanje za koje bi smanjena telesna težina bila od terapeutske koristi.
[0040] Termin „bolest povezana sa leptinom“ koja se ovde koristi odnosi se na bolest kod koje su nivoi leptina neprikladni, uključujući nedostatak leptina, nizak nivo, neuravnoteženost ili neregulisanost. Primeri takvih bolesti su metabolički poremećaji kao što su dijabetes, kardiovaskularne bolesti, gojaznost, prejedanje, hipertenzija, metabolički sindrom i inflamatorni poremećaji.
[0041] Termin „poremećaj trudnoće “ koji se ovde koristi označava poremećaj koji doživljava trudnica. Primeri takvog poremećaja su eklampsija, preeklampsija, gestacioni dijabetes, visok krvni pritisak, jutarnja mučnina, hiperemeza gravidarum, pobačaj, bol u karličnom pojasu i prevremeno rođenje.
[0042] Termin „simptom menopauze“ koji se ovde koristi označava simptom povezan sa menopauzom koji može imati prirodne, hirurške (kao što je bilateralna ooforektomija), radiološke (tj. radioterapija) ili hemijske uzroke. Primeri takvih simptoma uključuju, ali nisu ograničeni na, patološko dobijanje viška telesne masti i/ili viška telesne težine, dijabetes, umor, razdražljivost, kognitivni pad, gubitak kose, suvu kožu, nesanicu, poremećaje spavanja i noćna buđenja, anksioznost i depresiju, smanjenje seksualne želje, vaginalnu suvoću i bol, gubitak vezivnog tkiva i smanjenje mišićne mase, gubitak kostiju, urinarne simptome hitne potrebe za mokrenjem i dizurije, navale vrućine i noćno znojenje. U nekim otelotvorenjima, simptom menopauze kod žena može biti uzrokovan određenim vrstama hemoterapije, npr. inhibitorima aromataze kao što su anastrozol, eksemestan, letrozol i testolakton; agonistima receptora hormona koji oslobađaju gonadotropin, kao što su leuprolid, buserelin, histrelin, goserelin, deslorelin, nafarelin i triptorelin; antagonistima receptora hormona koji oslobađaju gonadotropin, kao što su ASP1701, elagoliks, relugoliks i linzagoliks (OBE2109); selektivnim modulatorima estrogenskih receptora (SERM) kao što su bazedoksifen, klomifen, ciklofenil, tamoksifen, ormeloksifen, toremifen, raloksifen, lasofoksifen i ospemifen; selektivnim degraderima estrogenskih receptora (SERD) kao što su fulvestrant, briestrant i elastrant; CYPA171 inhibiraju takve inhibitore kao što su toremifen, abetazol i sezon i sezon i blokatori CYPA171 receptora.
[0043] Termin „simptom perimenopauze“ koji se ovde koristi označava simptom povezan sa perimenopauzom koji može imati prirodne, hirurške (kao što je bilateralna ooforektomija), radiološke (tj. radioterapija) ili hemijske uzroke.
[0044] Termin „simptom postmenopauze“ koji se ovde koristi označava simptom povezan sa postmenopauzom koji može imati prirodne, hirurške (kao što je bilateralna ooforektomija), radiološke (tj. radioterapija) ili hemijske uzroke.
[0045] Termin „simptom andropauze“ koji se ovde koristi odnosi se na simptom povezan sa andropauzom koji nastaje usled postepenog pada nivoa testosterona tokom godina; a može se javiti i usled orhidektomije ili lečenja raka prostate koji se naziva terapija deprivacije androgena. Primeri takvih simptoma uključuju, ali nisu ograničeni na, patološko dobijanje viška telesne masti i/ili viška telesne težine, dijabetes, umor, razdražljivost, kognitivni pad, gubitak kose, suvu kožu, nesanicu, poremećaje spavanja i noćna buđenja, anksioznost i depresiju, smanjenje seksualne želje, vaginalnu suvoću i bol, gubitak vezivnog tkiva i smanjenje mišićne mase, gubitak kostiju, urinarne simptome hitne potrebe za mokrenjem i dizurije, navale vrućine i noćno znojenje. Primeri terapije deprivacije androgena koji uzrokuju simptom andropauze kod muškaraca su agonisti receptora hormona koji oslobađaju gonadotropin kao što su leuprolid, buserelin, histrelin, goserelin, deslorelin, nafarelin i triptorelin; antagonisti receptora koji oslobađaju gonadotropin kao što su ASP1701, elagoliks, relugoliks i linzagoliks (OBE2109); antiandrogeni (blokatori androgenih receptora) kao što su ciproteron acetat, apalutamid, bikalutamid, darolutamid, enzalutamid, flutamid, nilutamid; inhibitori CYP17A1 kao što su abirateron, ketokonazol i seviteronel; i kombinovani blokatori androgenih receptora i inhibitori CYP17A1 kao što je galeteron.
[0046] Termini „bolest“, „poremećaj“, „stanje“ i „simptom“, kako se ovde koriste, mogu biti međusobno zamenljivi i trebalo bi da imaju isto značenje.
[0047] Termin „navala vrućine“ i „navale vrućine“ i „vazomotorni simptomi“ koji se ovde koriste mogu biti međusobno zamenljivi i trebalo bi da imaju isto značenje.
[0048] Termini „tretman“, „lečenje“, „prevencija“ i „sprečavanje“, kako se ovde koriste, odnose se na postizanje željenog farmakološkog, fiziološkog, dermatološkog ili kozmetičkog efekta kod ispitanika kome je to potrebno. Efekat može biti profilaktički u smislu potpunog ili delimičnog sprečavanja stanja ili bolesti ili poremećaja ili njihovog simptoma i/ili može biti terapeutski u smislu delimičnog ili potpunog izlečenja stanja ili bolesti ili poremećaja i/ili neželjenog simptoma ili efekta koji se može pripisati stanju ili bolesti ili poremećaju. Na primer, ovi termini se mogu odnositi na bilo koje lečenje ili prevenciju stanja ili bolesti kod ispitanika kome je to potrebno (npr. sisar, kao što je čovek), i uključuju: (a) sprečavanje da se stanje ili bolest, poremećaj ili njegov simptom pojave kod ispitanika koji može biti predisponiran za stanje ili bolest ili poremećaj, ali za koji još nije dijagnostikovano da ga ima; (b) inhibiranje stanja ili bolesti, poremećaja ili njegovog simptoma, kao što je zaustavljanje njegovog razvoja; i (c) olakšanje, ublažavanje ili poboljšanje stanja ili bolesti ili poremećaja ili njegovog simptoma, kao što je, na primer, izazivanje regresije stanja ili bolesti ili poremećaja ili njegovog simptoma.
[0049] Termin „efektivna količina“ koji se ovde koristi znači količinu leka ili terapeutskog sredstva ili farmaceutskog sredstva koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji traži, na primer, istraživač, kliničar ili veterinar.
[0050] Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ kako se ovde koristi označava soli pogodne za medicinske primene koje imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon.
[0051] Termini „efektivna količina“ ili „dovoljna količina“, kako se ovde koriste, odnose se na aktivno sredstvo, odnose se na količinu neophodnu za izazivanje željenog biološkog odgovora. Kao što se ovde koristi, „farmaceutski efikasna količina“ ili „farmaceutski efikasna doza“ odnosi se na iznos ili količinu sredstva, jedinjenja, materijala ili sastava koji sadrži jedinjenje koje je najmanje dovoljno da proizvede detektabilan terapeutski efekat. Efekat se može otkriti bilo kojom metodom analize poznatom u struci. Precizna efektivna količina za ispitanika zavisiće od telesne težine, veličine i zdravlja ispitanika; prirode i obima stanja; i terapije izabrane za primenu.
[0052] Termin „ispitanik“ koji se ovde koristi uključuje sisara. Sisar može biti npr. bilo koji sisar, npr. čovek, primat, ptica, miš, pacov, ptica, pas, mačka, krava, konj, koza, kamila, ovca ili svinja. U nekim otelotvorenjima, sisar je čovek.
[0053] Termin „vremenska blizina“ koji se ovde koristi odnosi se na to da se primena jednog terapeutskog sredstva (npr. jedinjenja A ili farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena) javlja u vremenskom periodu pre ili posle primene drugog terapeutskog sredstva (npr. jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava), tako da se terapeutski efekat jednog terapeutskog sredstva preklapa sa terapeutskim efektom drugog terapeutskog sredstva. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efekat jednog terapeutskog sredstva se potpuno preklapa sa terapeutskim efektom drugog terapeutskog sredstva. U nekim otelotvorenjima, „vremenska blizina“ znači da se primena jednog terapeutskog sredstva javlja u vremenskom periodu pre ili nakon primene drugog terapeutskog sredstva, tako da postoji sinergijski efekat između jednog terapeutskog sredstva i drugog terapeutskog sredstva. „Vremenska blizina“ može varirati u zavisnosti od različitih faktora, uključujući, ali ne ograničavajući se na, starost, pol, težinu, genetsku pozadinu, medicinsko stanje, istoriju bolesti i istoriju lečenja ispitanika na kome se terapeutska sredstva primenjuju; bolest ili stanje koje treba lečiti ili ublažiti; terapeutskii ishod koji treba postići; doziranje, učestalost doziranja i trajanje doziranja terapeutskih sredstava; farmakokinetiku i farmakodinamiku terapeutskih sredstava; i put kojim se terapeutska sredstva primenjuju. U nekim otelotvorenjima, „vremenska blizina“ znači u roku od 15 minuta, u roku od 30 minuta, u roku od jednog sata, u roku od dva sata, u roku od četiri sata, u roku od šest sati, u roku od osam sati, u roku od 12 sati, u roku od 18 sati, u roku od 24 sata, u roku od 36 sati, u roku od 2 dana, u roku od 3 dana, u roku od 4 dana, u roku od 5 dana, u roku od 6 dana, u roku od nedelju dana, u roku od 2 nedelje, u roku od 3 nedelje, u roku od 4 nedelje, sa 6 nedelja, ili u roku od 8 nedelja. U nekim otelotvorenjima, višestruka primena jednog terapeutskog sredstva može se javiti u vremenskoj blizini jedne primene drugog terapeutskog sredstva. U nekim otelotvorenjima, vremenska blizina se može promeniti tokom ciklusa lečenja ili u okviru režima doziranja.
[0054] Termin „komplet“ koji se ovde koristi odnosi se na kombinaciju komponenti, kao što je kombinacija sastava u ovom dokumentu i druge stavke u svrhu koja uključuje, ali nije ograničena na, rekonstituciju, aktivaciju i instrumente/uređaje za isporuku, primenu, dijagnozu i procenu biološke aktivnosti ili svojstva. Kompleti opciono uključuju uputstva za upotrebu.
[0055] Termin „pomoćna supstanca“ koji se ovde koristi odnosi se na solubizator, antioksidant ili emulgator.
Farmaceutske formulacije
[0056] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija ovog obelodanjivanja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0057] U nekim otelotvorenjima, težina farmaceutske formulacije se kreće od oko 10 mg do oko 10 g, od oko 20 mg do oko 5 g, od oko 50 mg do oko 2 g, od oko 100 mg do oko 1 g, od oko 200 mg do oko 800 mg, od oko 300 mg do oko 700 mg, od oko 350 mg do oko 650 mg, od oko 400 mg do oko 600 mg, od oko 450 mg do oko 550 mg, od oko 460 mg do oko 540 mg, od oko 470 mg do oko 530 mg, od oko 480 mg do oko 520 mg, ili od oko 490 mg do oko 510 mg. U nekim otelotvorenjima, težina farmaceutske formulacije je oko 500 mg.
[0058] Prema nekim otelotvorenjima, težina farmaceutskog sastava se kreće od 500 mg do 1600 mg; posebno od 800 mg do 1200 mg.
[0059] U nekim otelotvorenjima, koncentracija jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj formulaciji kreće se od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc. Posebno, od 5% tež.proc. do 10% tež.proc.
[0060] U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj formulaciji kreće se od oko 1 mg do oko 500 mg, od oko 1 mg do oko 250 mg, od oko 1 mg do oko 100 mg, od oko 2 mg do oko 50 mg, od oko 3 mg do oko 40 mg, od oko 4 mg do oko 30 mg, ili od oko 5 mg do oko 29 mg.
[0061] U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj formulaciji je oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, ili oko 29 mg.
[0062] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija ovog obelodanjivanja obuhvata jedinjenje A.
[0063] U nekim otelotvorenjima, koncentracija jedinjenja A u farmaceutskoj formulaciji kreće se od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.
[0064] U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja A u farmaceutskoj formulaciji kreće se od oko 1 mg do oko 500 mg, od oko 1 mg do oko 250 mg, od oko 1 mg do oko 100 mg, od oko 2 mg do oko 50 mg, od oko 3 mg do oko 40 mg, od oko 4 mg do oko 30 mg, ili od oko 5 mg do oko 29 mg.
[0065] U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja A u farmaceutskoj formulaciji je oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, ili oko 29 mg.
[0066] U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja A u farmaceutskoj formulaciji se kreće od 10 mg do 80 mg. Posebno 10 mg, 25 mg, 40 mg ili 60 mg.
[0067] U nekim otelotvorenjima dnevna doza jedinjenja A u farmaceutskoj formulaciji kreće se od 25 mg do 160 mg/dan. Posebno 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg i 160 mg/dan.
[0068] Primeri jedinjenja A i njegovih farmaceutskih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u WO/2007/028654, američkom patentu br.8,093,242, i WO/2011/023733.
[0069] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A je u kristalnom obliku. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A je u kristalnom obliku kao što je opisano u WO2011023733, npr. ima 2 ugla theta koji se javljaju na 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 15,1±0,1 stepena što odgovara d-razmaku na 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 i 5,9 angstroma (Å) ( „oblik 1“).
[0070] Metode za pripremu jedinjenja A i njegovih farmaceutskih soli uključuju, ali nisu ograničene na, one opisane u WO/2007/028654, američkom patentu br.8,093,242, i WO/2011/023733.
Solubilizatori
[0071] , Farmaceutska formulacija ovog obelodanjivanja sadrži solubilizator izabran između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF), glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polioksil 35 ricinusovog ulja (Kolliphor EL), polisorbata 80 (Tween 80) ili njihovih smeša.
[0072] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 70% tež.proc. do oko 99,9% tež.proc., od oko 75% tež.proc. do oko 99,7% tež.proc., od oko 80% tež.proc. do oko 99,5% tež.proc., od oko 85% tež.proc. do oko 99,2% tež.proc., ili od oko 90% tež.proc. do oko 99% tež.proc.
[0073] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 50% tež.proc. do oko 99% tež.proc., od oko 55% tež.proc. do oko 95% tež.proc., od oko 60% tež.proc. do oko 90% tež.proc., od oko 65% tež.proc. do oko 85% tež.proc., od oko 67% tež.proc. do oko 82% tež.proc., ili od oko 69% tež.proc. do oko 79% tež.proc.
[0074] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 35% tež.proc. do oko 95% tež.proc., od oko 40% tež.proc. do oko 90% tež.proc., od oko 45% tež.proc. do oko 85% tež.proc., od oko 55% tež.proc. do oko 80% tež.proc., od oko 60% tež.proc. do oko 75% tež.proc., ili od oko 62% tež.proc. do oko 72% tež.proc.
[0075] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 15% tež.proc. do oko 70% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 35% tež.proc. do oko 50% tež.proc., ili od oko 37% tež.proc. do oko 47% tež.proc.
[0076] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 32% tež.proc. do oko 42% tež.proc.
[0077] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 10% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 15% tež.proc. do oko 45% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 22% tež.proc. do oko 37% tež.proc., ili od oko 24% tež.proc. do oko 34% tež.proc.
[0078] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 5% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 8% tež.proc. do oko 35% tež.proc., od oko 10% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 12% tež.proc. do oko 27% tež.proc., ili od oko 14% tež.proc. do oko 24% tež.proc.
[0079] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.
[0080] Pogodni solubizatori,koji su ovde opisani, uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koji ili mešavinu [sa CAS brojevima prikazanim u zagradama]: Anjonski emulgatorski vosak [8014-38-8] koji se takođe naziva Collone HV, Crodex A, Cyclonette Wax, Kerawax, Lanette SX, Lanette W. Benzalkonijum hlorid (alkildimetil(fenilmetil) amonijum hlorid [8001-54-5]) koji se takođe naziva Hyamine 3500, Pentonium, Zephiran. Benzetonijum hlorid (N,N-dimetil-N-[2-[2-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksi]etoksi]etil]-benzen-metanaminijum hlorid [121-54-0], p-diizobutilfenoksietoksietildimetil benzil amonijum hlorid monohidrat [5929-09-9]). Benzil alkohol (benzenmetanol [100-51-6]). Benzil benzoat (fenilmetil ester benzojeve kiseline [120-51-4]). Betadeks sulfobutil etar natrijum (β-ciklodekstrin sulfobutiletar, natrijumova so [182410-00-0]) koji se takođe naziva ADVASEP-7, Capitsol. Cetilpiridinijum hlorid (1-heksadecilpiridinijum hlorid [123-05-5], 1-heksadecilpiridinijum hlorid monohidrat [6004-24-6]) koji se takođe naziva Cepacol, Cepacol Chloride, Cetamiun, Dobendan, Medilave, Pristacin, Pyrisept. Holestiraminska smola (holestiramin [11041-12-6]) koja se takođe naziva DUOLITE AP143, Purolite A430MR. Ciklodekstrini (α-ciklodekstrin [10016-20-3], β-ciklodekstrin [7585-39-9], γ-ciklodekstrin [17465-86-0]) koji se takođe nazivaju Cavitron, Encapsin, Cavamax W6 Pharma, Cavamax W7 Pharma, Cavamax W8 Pharma, E459, Kleptose). Dietilen glikol monoetil etar (2-(2-etoksietoksi)etanol [111-90-0]) koji se takođe naziva Carbitol, Transcutol HP, Transcutol P. Dimetil-β-ciklodekstrin (di-O-metil-β-ciklodekstrin [51166-71-3]). Fumarna kiselina ((E)-2-butendioična kiselina [110-17-8]). Gliceril monokaprilat (1,3-dihidroksi-2-propanil oktanoat [26402-26-6]) koji se takođe naziva Imwitor 308. Gliceril laurat (2,3-dihiroksipropil dodekanoat [142-18-7]) koji se takođe naziva Aldo MLD KFG, Cithrol GML, Colonial Monolaurin, Imwitor 312, Lauricidin, Lumulse GML K, Ultrapure GML. Gliceril dilaurat (2-dodekanoiloksi-3-hidroksipropil) dodekanoat [17598-94-6; 27638-00-2]) koji se takođe naziva Capmul GDL. Gliceril linoleat (2,3-dihidroksipropil (9Z,12Z)-oktadeka-9,12-dienoat [2277-28-3; 26545-74-4]) koji se takođe naziva Maisine. Gliceril monostearat (oktadekanoična kiselina, monoestar sa 1,2,3-propantriolom [31566-31-1]) koji se takođe naziva Capmul GMO-50K, Cutina GMS V, Dermowax GMS, DUBCARE GMS, Emalex GMS, Imwitor 191, Imwitor 491, Imwitor 900, Imwitor 900k, Kessco GMS, Lonzest GMS, Myvaplex 600P, Myvatex, Protachem GMS-450, Rheodol MS-165V, Starfol GMS, Stepan GMS, Tegin 90, Tegin 503, Tegin 515, Tegin 4100, Tegin M, Ultimate GMS. Mono- i di-gliceridi masnih kiselina (uglavnom kaprilnih i kaprinskih) (mono- i di-gliceridi, glicerol monokaprilokaprat tipa I, gliceril monokaprlokaprat tipa 1) koji se takođe nazivaju Capmul MCM, Imwitor 988. Mono-, di i tri-gliceridi masnih kiselina [73398-61-5] koji se takođe nazivaju Imwitor 742.
Hidroksipropil betadeks (β-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil etar [94035-02-6; 128446-35-5]) koji se takođe naziva Cavasol W7 HP Pharma, Kleptose HPB. Hidroksietil-β-ciklodekstrin (β-ciklodekstrin, 2-hidroksietil etar [98513-20-3; 128446-32-2]). Hipromeloza (celuloza, 2-hidroksipropil metil etar [9004-65-3]) koja se takođe naziva Anycoat C, Benecel Hypromellose, BonuCel, Headcel Cellulose, Mecellose, Methocel, Metolose, Pharmacoat, Rutocel, Vivapharm HPMC. Alkoholi lanolina [8027-33-6] koji se takođe nazivaju Argowax, Lanis AL, Lantrol 1780, Ritawax, Super Hartolan. Lecitin [8002-43-5; 8030-76-01; 93685-90-6] koji se takođe naziva Coatsome NC, E322, Epikuron, Lecigran, Lipoid, Phosal 53 MCT, Fosfolipon 100 H, ProKote LSC, Sternfine, Sternpur, Topcitin, Yelkin. Linolna kiselina ((Z,Z) -9,12-oktadekadienoična kiselina [60-33-3]) koja se takođe naziva Emersol 310, Emersol 315, Pamolin, Polilin No.515. Meglumin (1-deoksi-1-(metilamino)-D-gluitol [6284-40-8]). Metilpirolidon (1-metilpirolidin-2-on [872-50-4]) koji se takođe naziva M-Pirol, Pharmasolve. Niacinamid (3-piridinkarboksamid [98-92-0]) koji se takođe naziva vitamin B3. Neionski emulgirajući vosak [97069-99-0] koji se takođe naziva Collone NI, Crodex N, Emulgade 1000NI, Kerawax, Lipowax P, Masurf Emulisfying Wax, Permulgin D, Polawax, Ritachol 2000, T-Wax. Oleinska kiselina ((Z)-9-oktadecenoična kiselina [112-80-1]) koja se takođe naziva Crodolene, Crossential 094, Emersol, Glycon, Groco, Hy-Phi, Industrene, Metaupon, Neo-Fat, Priolene. Oleil alkohol ((Z) -9-oktadecen-1-ol[143-28-2]) koji se takođe naziva HD-Eutanol V PH, Novol, Ocenol. Fosfolipidi koji se takođe nazivaju i Coatasome, Lipoid, PhosphoLipid sa specifičnim primerima; dilauroil fosfatidilholin [18194-25-7] koji se takođe naziva i Coatasome MC-2020, PhosphoLipid-DPAPC; dimiristoil fosfatidilholin [18194-24-6] koji se takođe naziva i Coatasome MC-4040, Lipoid PC 14:0/14:0 (DMPC), PhospoLipid-DMPC; dipalmitoil fosfatidilholin [63-89-8] koji se takođe naziva i Coatasome MC-6060, Lipoid PC 16:0/16:0 (DPPC), PhospoLipid-DPPC; distearoil fosfatidilholin [816-94-4] koji se takođe naziva i Coatasome MC-8080, Lipoid PC 18:0/18:0 (DSPC), PhospoLipid-DSPC; dioleoil fosfatidilholin [4235-95-4] koji se takođe naziva i Coatasome MC-8181, Lipoid PC 18:1/18:1 (DOPC), PhospoLipid-DOPC; dierukoil fosfatidilholin [51779-95-4] koji se takođe naziva i PhospoLipid-DERPC; palmitoiloleoil fosfatidilholin [26853-31-6] koji se takođe naziva i Coatasome MC-6081, PhospoLipid-POPC; dimiristoil fosfatidilglicerol, natrijumova so [67232-80-8] koji se takođe naziva i Coatasome MG-4040LS, Lipoid PG 14:0/14:0 (DMPG), PhospoLipid-DMPG; dipalmitoil fosfatidilglicerol, natrijumova so [67232-81-9] koji se takođe naziva Coatasome MG-6060LS, Lipoid PG 16:0/16:0 (DPPG), PhospoLipid-DPPG; distearoil fosfatidilglicerol, natrijumova so [67232-82-0] koji se takođe naziva i Coatasome MG-8080LS, Lipoid PG 18:0/18:0 (DSPG), PhospoLipid-DSPG; dioleoil fosfatidilglicerol, natrijumova so [62700-69-0] koji se takođe naziva i Lipoid PG 18:1/18:1 (DOPG), PhospoLipid-DOPG; palmitoiloleoil fosfatidilglicerol, natrijumova so [81490-05-3] koji se takođe naziva i Lipoid PG 16:0/18:1 (POPG), PhospoLipid-POPG; dimiristoil fosfatidiletanolamin [998-07-02] koji se takođe naziva i Coatasome ME-4040, Lipoid PE 14:0/14:0 (DMPE); dipalmitoil fosfatidiletanolamin [923-61-5] koji se takođe naziv i Coatasome ME-6060, Lipoid PE 16:0/16:0 (DPPE); distearoil fosfatidiletanolamin [1069-79-0] koji se takođe naziva i Coatasome ME-8080, Lipoid PE 18:0/18:0 (DSPE); dioleoil fosfatidiletanolamin [4004-05-1] koji se takođe naziva i Coatasome ME-8181, Lipoid PE 18:1/18:1 (DOPE); dimiristoil fosfatidna kiselina, natrijumova so [80724-31-8] koja se takođe naziva i Coatasome MA-4040LS; dipalmitoil fosfatidna kiselina, natrijumova so [74427-52-4] koja se takođe naziva i Coatasome MA-6060LS, Lipoid PA 16:0/16:0 (DPPA); distearoil fosfatidna kiselina, natrijumova so [108321-18-2] koja se takođe naziva i Coatasome MA-8080LS, Lipoid PA 18:0/18:0 (DSPA); dioleoil fosfatidilserin, natrijumova so [70614-14-1] koji se takođe naziva i Coatasome MS-8181LS. Polacrilex smola [kopolimer metakrilne kiseline i divinilbenzena [50602-21-6; 80892-32-6] koja se takođe naziva i Amberlite IRP-64. Poloksameri (α-hidroω-hidroksipoli(oksietilen)poli(oksipropilen)poli(oksietilen) blok kopolimer [9003-11-6]) koji se takođe nazivaju i Lutrol, Monolan, Pluracare, Pluronic, Supronic, Surfonic, Synperonic. Polimetakrilati koji se takođe nazivaju i Acryl-EZE, Drugcoat, Eastacryl, Eudragit, Kollicoat MAE sa specifičnim primerima; poli(butil metakrilat, (2-dimetilaminoetil) metakrilat, metil metakrilat) 1:2:1 [24938-16-7] koji se takođe naziva i Eudragit E 100, Eudragit E 12.5, Eudragit E PO; poli(etil akrilat, metil metakrilat) 2:1 [9010-88-2] koji se takođe naziva i Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D, Eudragit NM 30 D; poli(metakrilna kiselina, metil metakrilat) 1:1[25806-15-1] koja se takođe naziva i Eudragit L 100, Eudragit L 12.5; poli(metakrilna kiselina, etil akrilat) 1:1 [25212-88-8] koja se takođe naziva i Acryl-EZE 93A, Acryl-EZE MP, Eudragit L 30 D-55, Eudragit L 100-55, Eastacryl 30D, Kollicoat DP MAE 30 , Kollicoat MAE 100 P; Poli(metakrilna kiselina, metil metakrilat) 1:2 [25086-15-1] takođe se naziva Eudragit S 100, Eudragit S 12.5, Eudragit FS 30D; poli(etil akrilat, metil metakrilat, metakril) 7:3:1 [33434-24-1] koji se takođe naziva i EudragitRL 100, Eudragit RL PO, Eudragit RL 30 D, Eudragit RL 12.5, Eudragit RS 100, Eudragit RS PO, Eudragit RS 30 D, Eudragit RS 12.5. Polioksietilen alkil etri (polietilen glikol monocetil etar [9004-95-9], polietilen glikol monolauril etar [9002-92-01], polietilen glikol monoolej [9004-98-2] etar, polietilen glikol monocetil etar, polietilen glikol monolauril etar, polietilen glikol monoolej [9005-00-9]) koji se takođe naziva Brij, Cremophor A, Ciclogol 1000, Emalex, Emulgen, Ethosperse, Genapol, Hetoxol, Hostacerin, Jeecol, Lipocol, Lumulse, Nikkol, Procol, Ritholeth, Ritox sa specifičnim primerima; Cetomacrogol 1000 koji se takođe naziva Cresmer 1000; polioksil 6 cetostearil etar koji se takođe naziva Ceteareth 6, Cremephor A6; polioksil 20 cetostearil etar koji se takođe naziva i Brij CS-20, Ceteareth 20, Cremephor A20 polyether, Genapol T200, Hetoxol CS-20, Jeecol CS-20, Lipocol SC-20, Lumulse CS-20, Ritacet 20; polioksil 25 cetostearil etar koji se takođe naziva i Brij CS25, Ceteareth 25, Cremephor A25, Hetoxol CS-25; polioksil 2 cetil etar koji se takođe naziva i Brij C2, Hetoxol CA-2, Jeecol CA-10, Lipocol C-2, Nikkol BC-2, Procol CA-2; polioksil 10 cetil etar koji se takođe naziva i Brij C10, Jeecol CA-10, Lipocol C-10, Nikkol BC-10TX, Procol CA-10; polioksil 20 cetil etar koji se takođe naziva i Brij C20, Hetoxol CA-20, Jeecol CA-20, Lipocol C-20, Nikkol BC-20TKS; polioksil 26 gliceril etar koji se takođe naziva i Ethosperse G-26, Genapol G-260, Gliceret-26, Hetoxid G-26, Jeechem GL-26; polioksil 4 lauril etar koji se takođe naziva i Brij L4, Ethosperse LA-4, Genapol LA 040, Hetoxol LA-4, Jeecol LA-4, Lipocol L-4, Lumulse L-4, Nikkol BL-4.2, Procol LA-4; polioksil 9 lauril etar koji se takođe naziva i Brij L9, Hetoxol LA-9, Jeecol LA-9, Nikkol BL-9EKS; polioksil 12 lauril etar koji se takođe naziva Hetoxol LA-12, Jeecol LA-12, Lipocol L-12, Lumulse L-12, Procol LA-12; polioksil 23 lauril etar koji se takođe naziva i Brij L23, Ethosperse LA-23, Genapol LA 230, Hetoxol LA-23, Jeecol LA-23, Lipocol L-23, Lumulse L-23, Procol LA-23, Ritox 35; polioksil 2 oleil etar koji se takođe naziva i Brij O2, Genapol O 020, Jeecol OA-2, Lipocol 0-2, Nikkol BO-2V, Procol OA-2, Ritoleth 2; polioksil 10 oleil etar koji se takođe naziva i Brij O10, Genapol O 100, Hetoxol OA-10, Jeecol OA-10, Lipocol O-10, Nikkol BO-10V, Procol OA-10, Ritoleth 10; polioksil 20 oleil etar koji se takođe naziva i Brij O20, Genapol O 200, Jeecol OA-20, Lipocol O-20, Nikkol BO-20V, Procol OA-20, Ritoleth 20; polioksil 2 stearil etar koji se takođe naziva i Brij S2, Genapol HS 020, Hetoxol STA-2, Jeecol SA-2, Lipocol S-2, Nikkol BS-2, Procol SA-2; polioksil 10 stearil etar koji se takođe naziva i Brij S10, Hetoxol STA-10, Jeecol SA-10, Lipocol S-10, Procol SA-10; polioksil 20 stearil etar koji se takođe naziva i Brij S20, Jeecol SA-20, Lipocol S-20; polioksil 21 stearil etar koji se takođe naziva i Brij S721, Jeecol SA-21, Lipocol S-21, Ritox 721; polioksil 100 stearil etar se takođe naziva i Brij S100, Hetoxol STA-100, Jeecol SA-100. Derivati polioksietilen ricinusovog ulja (polietoksilirano ricinusovo ulje [61791-12-6]) koji se takođe nazivaju i Acconon, Etocas, Eumulgin, Jeechem, Kolliphor, Lipocol, Lumulse, Nikkol, Protachem, Simulsol sa specifičnim primerima; polioksil 5 ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Etocas 5, Hetoxide C-5, Jeechem CA-5, Lumulse C0-5; polioksil 9 ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Jeechem CA-9, Protachem CA-9; polioksil 15 ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Etocas 15, Jeechem CA-15, Protochem CA-15; polioksil 35 ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Etocas 35, Super refined Etocas 35, Emulgin RO 35 PH, Kolliphor EL, Kolliphor ELP; polioksil 40 ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Acconon CA-40, Croduret 40, Etocas 40, Eumulgin RO 40, Hetoxide C40, Jeechem CA-40, Lumulse CO-40, Marlowet R40, Nikkol CO 40TX, Protochem CA-40; polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Croduret 40, Eumulgin HRE 40PH, Hetoxide HC40, Jeechem CAH-40, Kolliphor RH 40, Lipocol HCO-40, Lipocol LAV HCO-40, Lumulse HCO 40, Nikkol HCO 40 Pharma, Protachem CAH-40; polioksil 60 ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Jeechem CA-60, Nikkol CO 60TX; polioksil 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Croduret 60, Eumulgin HRE 60, Hetoxide HC60, Jeechem CAH-60, Kolliphor RH 60, Lipocol HCO-60, Nikkol HCO 60, Protachem CAH-60; polioksil 100 ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Jeechem CA-100; polioksil 100 hidrogenizovano ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Jeechem CA-100, Nikkol HCO 100; polioksil 200 ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Hetoxide C200, Jeechem CA200; polioksil 200 hidrogenizovano ricinusovo ulje koje se takođe naziva i Jeechem CAH-200. Estri polioksietilen sorbitan masnih kiselina sa specifičnim primerima; polisorbat 20 (polioksietilen 20 sorbitan monolaurat [9005-64-5]), koji se takođe naziva i AlkestTW20, Armotan PML20, Atmer 110, Cremophor PS 20, Crillet 1, Crillet 1 HP, Crillet 1 HPW, Drewmulse, Durfax 20, E432, Eumilgin SML 20, Glyosperse L-20, Hetsorb L-20E, Hodag PSML-20, Kaopan TW L120, Lamsorb SML-20, Liposorb L-20, Liposorb L-20K, Montanox 20, Nissan Nonion LT-221, Norfox Sorbo T20, POE-SML, Protasorb L-20-K, Ritabate 20, Sorbax PML-20, Sorgen TW-20, T-Maz 20, T-Maz 20K, Protasorb L-20, Tego SML-20, Tween 20, Tween 20HP, Tween 20L; polisorbat 21 (polioksietilen (4) sorbitan monolaurat [9005-64-5]) koji se takođe naziva i Crillet 11, Hodag PSML-4, Protasorb L-5, Tween 21; polisorbat 40 (polioksietilen 20 sorbitan monpalmitat [9005-66-7]) koji se takođe naziva i Atmer 112, Crillet 2, E434, Eumulgin SMP, Glyosperse S-20, Hodag-PSMP-20, Lamesorb SMP-20, Liposorb P-20, Lonzest SMP-20, Montanax 40, Protosorb P-20, Ritabate 40, Sorbax PMP-20, Tween 40; polisorbat 60 (polioksietilen 20 sorbitan monostearat [9005-67-8]) koji se takođe naziva i Alkest TW 60, Atlas 70K, Atlas Armotan PMS 20, Cremophor PS-60, Crillet 3, Crillet 3HP, Crillet 3 Super, Drewpone 60K, Durfax 60, Durfax 60K, E435, Emrite 6125, Eumulgin SMS, Glyosperse S-20 KFG, Hetsorb S-20E, Hodag PSMS-20, Hodag SVS-18, Kaopan TWS120, Lamsorb SMS-20, Liposorb S-20, Liposorb S-20K, Lonzest SMS-20, Montanox 60, Nikkol TS-10, Norfox Sorbo T-60, Polycon T60K, Protsorb S-20, Ritabate 60, Sorbax PMS-20, T-Maz 60, T-max 60KHS, Tego SMS60, Tween 60, Tween 60K, Tween 60 Veg, Tween 60 VS; polisorbat 61 (polioksietilen (4) sorbitan monostearat [9005-67-8]) koji se takođe naziva i Crillet 31 L02, Hetsorb S-4, Hodag PSMS-4, Liposorb S-4, Protasorb S-4, Tween 61, Tween 61 N, Tween 61 V, Tween 61 Veg; polisorbat 65 (polioksietilen 20 sorbitan tristearat [9005-71-4]) koji se takođe naziva i Alkamuls PSTS-20, Crillet 35, E436, Glyosperse TS-20 KFG, Hodag-PSTS-20, Lamsorb STS-20, Lanzet STS-20, Liposorb TS-20, Montonax 65, Protasorb STS-20, Sorbax PTS-20, T-Maz 65K, Tween 65, Tween 65K, Tween 65 V; polisorbat 80 (polioksietilen 20 sorbitan monooleat [9005-65-6]) koji se takođe naziva i Alkest TW 80, Atlas E, Atmer 116, Armotan PMO 20, Cremophor PS 80, Crillet 4, Crillet 4 HP, Crillet 4 Super, Crillet 50, Drewmulse POE-SMO, Drewpone 80K, Durfax 80, Durfax 80K, E433, Emrite 6120, Eumulgin SMO, Glyosperse O-20, Hetsorb O-20E, Hodag PSMO-20, Liposorb O-20, Liposorb O-20K, Montanox 80, Olethytan 20, Polysorbat 80, Protasorb O-20, Ritabate 80, Sepitrap 80, Tego SMO-80, Tego SMO-80V, Tween 80, Tween 80 HP, Tween 80K, Tween 80 LM, Tween 80 SP, Tween 80 V, Tween 80 Veg; Polisorbat 81 (polioksietilen (5) sorbitan monooleat [9005-65-6]) koji se takođe naziva i Crillet 41, Hetsorb-O5E, Hodag PSMO-5, Protsorb O-5, Sorbax PMO-5, T-Maz 81, Tego SMO 81, Tween 81, Tween 81N; polisorbat 85 (polioksietilen 20 sorbitan trioleat [9005-70-3]) koji se takođe naziva i Alkamuls PSTO-20, Atmer 118, Crillet 45, Crillet 45LD, Glyosperse TO-20, Hetsorb TO-20E, Hodag PSTO-20, Liposorb TO-20, Lonzest STO-20, Montanox 85, Protasorb TO-20, Sorbax PTO-20, Tego STO 85, Tween 85, Tween 85LM, Tween 85N, Tween 85V; polisorbat 120 (polioksietilen 20 sorbitan monoizostearat [66794-58-9]) koji se takođe naziva i Crillet 6. Polioksil 15 hidroksistearat (2-hidroksietil-12-hidroksioktadekanoat [70142-34-6]) koji se takođe naziva i Solutol HS 15. Polioksilgliceridi sa specifičnim primerima; kaprilokaproil polioksilgliceridi [73398-61-5; 223129-75-7] koji se takođe nazivaju i kaprilokaproil polioksil-8 gliceridi, DUBCARE GPE 810, Labrasol ALF; lauroil polioksilgliceridi [57107-95-6] koji se takođe nazivaju i lauroil polioksil-6 gliceridi Gelucire 44/14, Labrafil M2130CS; linoleoil polioksilgliceridi [61789-25-1] koji se takođe nazivaju i linoleoil polioksil-6 gliceridi, Labrafil M2125CS; oleoil polioksigliceridi [68424-61-3; 9004-96-0] koji se takođe nazivaju i oleoil polioksil-6 gliceridi, DUBCARE OLGA SF, Labrafil M1944CS; stearoil polioksigliceridi [1323-83-7; 9005-08-07] koji se takođe nazivaju i stearoil polioksil-32 gliceridi, Gelucire 50/13, Simulsol L165 PHA. Polivinil acetat ftalat [34481-48-6]. Povidon (1-etenil-2-pirolidinon homopolimer [9003-39-8]) koji se takođe naziva i E1201, Kollidon, Plasdone, Povipharm. Propilen glikol dilaurat (2-dodekanoiloksipropil dodekanoat [22788-19-9]) koji se takođe naziva i Capmul PG-2L, E477, Emalex PG di-L. Propilen glikol monolaurat (1,2-propandiol monolaurat [27194-74-7; 142-55-2]) koji se takođe naziva i Capmul PG-12, Cithrol PGML, E-477, Emalex PGML, Imwitor 412, Lauroglycol 90, Lauroglycol FCC, Schercemol PGML, STELLIESTERS LPG. Pirolidon (2-pirolidinon [616-45-5]) koji se takođe naziva i Kolisolv PYR, Soluphor P. Natrijum bikarbonat (mononatrijumova so ugljene kiseline [144-55-8]) koji se takođe naziva i E500, Effer-Soda. Natrijum lauril sulfat (monododecil estar natrijumove soli sumporne kiseline (1:1) [151-21-3]) koji se takođe naziva i Elfan 240, Texapon K12P. Natrijum polistiren sulfonat (kopolimer divinilbenzena sa stirenom, sulfoniran, natrijumova so [63182-08-1]) koji se takođe naziva i AMBERLITE IRP69, Kayexalate, Kionex, Resonium A, Solystat. Sorbitan estri sa specifičnim primerima; sorbitan diizostearat (sorbitan diizooktadekanoat [68238-87-9]); sorbitan dioleat ((Z,Z)-sorbitan di-9-oktadekanoat [29116-98-1]); sorbitan monoizostearat (sorbitan monoizooktadekanoat [71902-01-7]) koji se takođe naziva i Arlacel 987, Crill 6, Montane 70; sorbitan monolaurat (sorbitan monododekanoat [1338-39-2]) koji se takođe naziva i Alkamuls SML, Arlacel 20, Armotan ML, Crill 1, Dehimuls SML, E493, Emsorb 2515, Glycomul L, Hodag SML, Liposorb L-80, Montane 20, Protachem SML, Sorbester P12, Sorbirol L, Span 20, Tego SML; Sorbitan monooleat ((Z)-sorbitan mono-9-oktadecenoat [1338-43-8]) koji se takođe naziva i Ablunol S-80, Alkamuls SMO, Arlacel 80, Armotan MO, Capmul O, Crill 4, Crill 50, Dehymuls SMO, Drewmulse SMO, Drewsorb 80K, E494, Glycomul O, Emsorb 2500, Glycomul O, Hodag SMO, Lamesorb SMO, Liposorb O, Montane 80, Nikkol SO-10, Nissan nonion OP-80R, Norfox Sorbo S-80, Polycon S80 K, Protosorb SMO, Protachem SMO, S-Maz 80K, Sorbester P17, Sorbirol O, Sorgen 40, Sorgen S-40-H, Span 80, Tego SMO; sorbitan monopalmitat (sorbitan monoheksadekanoat [26266-57-9]) koji se takođe naziva i Ablunol S-40, Arlacel 40, Armotan MP, Crill 2, Dehymuls SMP, E495, Glycomul P, Hodag SMP, Lamesorb SMP, Liposorb P, Montane 40, Nikkol SP-10, Nissan nonion PP-40R, Protachem SMP, Protosorb SMP, Sorbester P16, Sorbirol P, Span 40; sorbitan monostearat (sorbitan monooktadekanoat [1338-41-6]) koji se takođe naziva i Ablunol S-60, Alkamuls SMS, Arlacel 60, Armotan MS, Atlas 110K, Capmul S, Crill 3, Dehymuls SMS, Drewmulse SMS, Drewsorb 60K, Durtan 60, Durtan 60K, E491, Famodan MS Kosher, Glycomul S FG, Glycomul S KFG, Hodag SMS, Lamesorb SMS, Liposorb S, Liposorb SC, Liposorb S-K, Montane 60, Nikkol SP-60R, Norfox Sorbo S-60FG, Polycon S60K, Protachem SMS, Protesorb SMS, S-Maz 60K, S-Maz 60KHS, Sorbester P18, Sorbirol S, Sorgen 50, Span 60, Span 60K, Span 60 VS, Tego SMS; sorbitan seskviizostearat (sorbitan seskviizooktadekanoat [71812-38-9]) koji se takođe naziva i Protachem SQI; sorbitan seskvioleat ((Z)-sorbitan seskvi-9-oktadekanoat [8007-43-0]) koji se takođe naziva i Arlacel C, Arlacel 83, Crill 43, Glycomul SOC, Hodag SSO, Liposorb SQO, Montane 83, Nikkol SO-15, Nissan nonion OP83RAT, Protachem SOC, Sorgen 30, Sorgen 30, Sorgen S-30-H; sorbitan seskvistearat (sorbitan seskvioktadekanoat [51938-44-4]); sorbitan triizostearat (sorbitan triizooktadekanoat [54392-27-7]); sorbitan trilaurat (sorbitan tridodekanoat [71217-21-5]) koji se takođe naziva i Span 25; sorbitan trioleat ((Z,Z,Z)-sorbitan tri-9-oktadecenoat [26366-58-0]) koji se takođe naziva i Ablunol S-85, Arlacel 85, Crill 45, Glycomul TO, Hodag STO, Liposorb TO, Montane 85, Nissan nonion OP-85R, Protachem STO, Prote-sorb STO, S-Maz 85K, Sorbester P37, Span 85, Tego STO; sorbitan tristearat (sorbitan tri-oktadekanoat [26658-19-5]) koji se takođe naziva i Alkamuls STS, Crill 35, Crill 41, Drewsorb 65K, E492, Famodan TS Kosher, Glycomul TS KFG, Hodag STS, Lamesorb STS, Liposorb TS, Liposorb TS-K, Montane 65, Protachem STS, Prote-sorb STS, Sorbester P38, Span 65, Span 65K. Stearinska kiselina (oktadekanoinska kiselina [57-11-4]) koja se takođe naziva i Crodacid E570, Cristal G, Cristal S, Dermofat 4919, Dervacid, DUBCARE Stea, E570, Edenor, Emersol, Extra AS, Extra P, Extra S, Extra ST, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pearl Steric, Pristerene, Speziol L2SM GF, Stellipress Micro, Tegostearic, TriStar. Saharoza palmitat ([6-[3,4-dihidroksi-2,5-bis(hidroksimetil) okslan-2-il] oksi-3,4,5-trihidroksioksan-2-il]metil heksadekanoat [26446-38-8])) koji se takođe naziva i E473, Ryoto, Sisterna PS750-C, STELLIESTERS SE 15P, Surfhope SE Cosme, Surfhope SE Pharma. Saharoza stearat (saharoza monostearat [25168-73-4]; saharoza distearat [27195-16-0]; saharoza tristearat [27923-63-3])) koji se takođe naziva Crodesta F, E473, Sisterna SP, STELLIESTERS SE 5S, Surfhope SE, Tegosoft TE. Trikaprilin (1,3-di(oktanoiloksi)propan-2-il oktanoat [538-23-8]) koji se takođe naziva i Captex 8000, Hest TC, Miglyol 808, Rofetan GTC, Trivent OC-G. Trimetil-β-ciklodekstrin (tri-O-metil-β-ciklodekstrin [55216-11-0]). Triolein (2,3-bis[[(Z)-oktadec-9-enoil]oksi]propil (Z) -oktadec-9-enoat [122-32-7] koji se takođe naziva Captex GTO. Vitamin E polietilen glikol sukcinat (4-O-(2-hidroksietil-1-O-[2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-3,4-dihidrohromen-6-il)butandioat [9002-96-4; 30999-06-5]) koji se takođe naziva i Speziol TPGS Pharma, VEGS.
[0081] U nekim otelotvorenjima, solubilizator su kaprilokaproil polioksil-8 gliceridi (Labrasol ALF).
[0082] U nekim otelotvorenjima, koncentracija kaprilocaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) se kreće od oko 70% tež.proc. do oko 99,9% tež.proc., od oko 75% tež.proc. do oko 99,7% tež.proc., od oko 80% tež.proc. do oko 99,5% tež.proc., od oko 85% tež.proc. do oko 99,2% tež.proc., ili od oko 90% tež.proc. do oko 99% tež.proc.
[0083] U nekim otelotvorenjima, solubilizator je smeša glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) i ricinusovog ulja polioksil 35 (Kolliphor EL).
[0084] U nekim otelotvorenjima, koncentracija glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) kreće se od oko 50% tež.proc. do oko 99% tež.proc., od oko 55% tež.proc. do oko 95% tež.proc., od oko 60% tež.proc. do oko 90% tež.proc., od oko 65% tež.proc. do oko 85% tež.proc., od oko 67% tež.proc. do oko 82% tež.proc., ili od oko 69% tež.proc. do oko 79% tež.proc. U nekim otelotvorenjima, koncentracija ricinusovog ulja polioksil 35 (Kolliphor EL) kreće se od oko 5% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 8% tež.proc. do oko 35% tež.proc., od oko 10% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 12% tež.proc. do oko 27% tež.proc., ili od oko 14% tež.proc. do oko 24% tež.proc.
[0085] U nekim otelotvorenjima, solubizstor je smeša glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) i ricinusovog ulja polioksil 35 (Kolliphor EL), pri čemu se koncentracija monokaprilokaprata (Capmul MCM) kreće od 67% tež.proc. do 82%, a koncentracija ricinusovog ulja polioksil 35 (Kolliphor EL) se kreće od oko 5% tež.proc. do oko 30% tež.proc.
[0086] U nekim otelotvorenjima, solubizator je smeša glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) i kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF).
[0087] U nekim otelotvorenjima, koncentracija glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) kreće se od oko 35% tež.proc. do oko 95% tež.proc., od oko 40% tež.proc. do oko 90% tež.proc., od oko 45% tež.proc. do oko 85% tež.proc., od oko 55% tež.proc. do oko 80% tež.proc., od oko 60% tež.proc. do oko 75% tež.proc., ili od oko 62% tež.proc. do oko 72% tež.proc. U nekim otelotvorenjima, koncentracija kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) kreće se od oko 10% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 15% tež.proc. do oko 45% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 22% tež.proc. do oko 37% tež.proc., ili od oko 24% tež.proc. do oko 34% tež.proc.
[0088] U nekim otelotvorenjima, solubilizator je smeša glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) i kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF), pri čemu je koncentracija glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) u rasponu od oko 40% tež.proc. do oko 75% tež.proc., a koncentracija kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) u rasponu od 15% tež.proc. do oko 40% tež.proc.
[0089] °U nekim otelotvorenjima, solubizator je smeša glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) i polisorbata 80 (Tween 80).
[0090] U nekim otelotvorenjima, koncentracija glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) kreće se od oko 15% tež.proc. do oko 70% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 35% tež.proc. do oko 50% tež.proc., ili od oko 37% tež.proc. do oko 47% tež.proc. U nekim otelotvorenjima koncentracija polisorbata 80 (Tween 80) se kreće od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.
[0091] U nekim otelotvorenjima, solubizator je smeša glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) i polisorbata 80 (Tween 80), pri čemu se koncentracija monokaprilokaprata (Capmul MCM) kreće od 30% tež.proc. do 42% tež.proc., a koncentracija polisorbata 80 (Tween 80) se kreće od 9% tež.proc. do 10% tež.proc.
[0092] U nekim otelotvorenjima, solubizator je smeša glicerola monokaprilokaprata (Capmul MCM), kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) i polisorbata 80 (Tween 80).
[0093] U nekim otelotvorenjima, koncentracija glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) kreće se od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 32% tež.proc. do oko 42% tež.proc. U nekim otelotvorenjima, koncentracija kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) kreće se od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc. U nekim otelotvorenjima, koncentracija polisorbata 80 (Tween 80) se kreće od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.
[0094] U nekim otelotvorenjima, solubilizator je smeša glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) i polisorbata 80 (Tween 80), pri čemu se koncentracija glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) kreće od 30 tež.proc. do 40% tež.proc., koncentracija kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) se kreće od 9% tež.proc. do 10% tež.proc., koncentracija polisorbata 80 (Tween 80) se kreće od 9% tež.proc. do 10% tež.proc.
[0095] Solubizatori prema pronalasku su komercijalno dostupni. Tako je, na primer, monokaprilokaprat (Capmul MCM) dostupan u Abitec Corporation, Janesville, WI, SAD; kaprilokaproil polioksil-8 gliceridi (Labrasol ALF) dostupni su u Gattefossé, Saint Priest, Francuska; polisorbat 80 (Tween 80) dostupan je u Croda Inc, Mill Hall, PA, SAD; a ricinusovo ulje polioksil 35 (Kolliphor EL) dostupno je u BASF SE, Ludwigshafen, Nemačka.
Emulgatori
[0096] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija ovog obelodanjivanja sadrži emulgator.
[0097] U nekim otelotvorenjima, koncentracija solubilizatora se kreće od oko 15% tež.proc. do oko 70% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 35% tež.proc. do oko 50% tež.proc., ili od oko 38% tež.proc. do oko 48% tež.proc.
[0098] U nekim otelotvorenjima, koncentracija emulgatora se kreće od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 33% tež.proc. do oko 43% tež.proc.
[0099] Pogodni emulgatori uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koju mešavinu [sa CAS brojevima prikazanim u zagradama]: Akacija [9000-01-5]. Agar [9002-18-0]. Amonijum alginat [9005-34-9]. Amonijum glikrizat (α-D-glukopiranozidurična kiselina, (3β,20β) -20-karboksi-11-okso-30-norlean-12-en-3-il-2-O- β-D-glukopiranuronozil-monoamonijumska so; bezvodna [53956-04-0]; (α-D-glukopiranozidurična kiselina, (3β ,20β) -20-karbooksi-11-okso-30-norlean-12-en-3-il-2-O- β-D-glukopiranuronozil-, monoamonijumska so; pentahidrat
[1407-03-0]) koji se takođe naziva i Magnasweet. Kalcijum alginat [9005-35-0] koji se takođe naziva i Calginate, Kaltostat; kalcijum stearat (kalcijumova so oktadekanoične kiseline [1592-23-0]) koji se takođe naziva i Ceasit PC, Kemistab EC-F, Synpro. Kaprična kiselina [334-48-5]. Karbomer ([9003-01-4] alternativni nazivi (karbomer 934 [9007-16-3]; karbomer homopolimer tipa C [9007-17-4]; karbomer 941 [9062-04-08]; karbomer karboksipolimetilen [9007-20-9])) koji se takođe naziva i Acrypol, Acritamer, Carbopol, Pemulen, Tego Carbomer. Ceratonia (žvakaća guma od rogača [9000-40-2]) takođe se naziva Meyprofleur. Cetostearil alkohol [67762-27-0; 8005-44-5] koji se takođe naziva i Crodacol CS90, DUB SC 20D, Kolliwax CSA, Lanette O, Speziol C16-18 Pharma, Tego Alkanol 1618, Tego Alkanol 6855. Cetil alkohol (heksadekan-1-ol [36653-82-4]) koji se takođe naziva i Avol, Cachalot, Cetanol, Crodacol C70, Crodacol C90, Crodacol C95, HallStar CO-1695, Hyfatol 16-95, Kessco CA, Lanette 16, Lipocol C, Nacol 16-95, Rita CA, Speziol C16 Pharma, Tego Alkanol 16, Vegarol 1695, Vegarol 1698. Cetil palmitat (heksadcil heksadekanoat [540-10-3]) koji se takođe naziva i Crodamol CP, DUBCARE PC, Dynacerin CP, Estol 3694, Hallstar 653, Kessco CP, Palmil C, Pelemol CP, Sabowax CP, Stepan 653. Holesterol (holest-5-en-3β-ol [57-88-5]). Kolofonija ((2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-[E]-3-fenilprop-2-enoksi]oksan-3,4,5-triol [8050-09-7; 8050-10-0]). Dijetanolamin (2,2'-iminobisetanol [111-42-2]). Gliceril monooleat (9-oktadecenoična kiselina (Z), monoester sa 1,2,3-propan-triolom [25496-72-4]) koji se takođe naziva i Aldo MO, Capmul GMO, Drewmulse GMO, DUB OG, DUBCARE OG, Hallstar GMO, Inwitor 948, Kessco GMO, Ligalub, Monomuls 90-018, Peceol. Hidrogenizovano palmino ulje [68514-74-9; 8033-29-2] koje se takođe naziva i Cegesoft, Dynasan P60, Softisan 154. Hidroksipropil celuloza (celuloza, 2-hidroksipropil etar [9004-62-2]) koja se takođe naziva i Aero Whip, Coatcel, Klucel, Nisso HPC. Hidroksipropilni skrob [113894-92-1]). Lanolin (bezvodni lanolin [8006-54-0]) koji se takođe naziva i Coronet, E913, Lanis, Lantrol 1650, Pharmalan, Protalan Anhydrous. Lanolin, hidrous [8020-86-4]. Laurinska kiselina (dodekanojska kiselina [143-07-7]) koja se takođe se naziva i C-1297, Hydrofol Acid 1255, Hystrene 9512, Kortacid 1299, Lunac L70, Neo-fat 12, Neo-fat 12-43, Ninol AA62 Extra, Prifac 2920, Univol U314, Wecoline 1295. Magnezijum oksid [1309-48-4] koji se takođe naziva i Descote, E530, Magcal, Magchem 100, Magnyox, Marmag, Oxymag. Trigliceridi srednjeg lanca [438544-49-1] koji se takođe nazivaju i Bergabest, Captex 300, Captex 355, Coconad, Crodamol GTCC, Delios, Kollisolv MCT, Labrafac CC, Labrafac Lipo, Labrafac WL1349, Miglyol 810, Miglyol 812, Myritol, Neobee M5, Nesatol, ProKote 2855, Stelliesters MCT, Waglinol 3/9280. Metilceluloza (celulozni metil ester [9004-67-5] koji se takođe naziva i Benecel, BonuCel, Cellacol, Culminal MC, E461, Mapolose, Methocel, Metolose, Rutocel A 55 RT, Tylose, Viscol. Mineralno ulje [8012-95-1] i lanolinski alkoholi [8027-33-6] koji se takođe se nazivaju i Amerchol L-101, Protalan M-16, Protalan M-26, Vilvanolin. Modifikovani skrob (uključuje acetilirani diškrobni adipat [65996-63-6]; voštani kukuruzni skrob tretiran kiselinom [68909-37-5]; diškrobni fosfat, voštana osnova kukuruza [55963-33-2]; oksidovani voštani kukuruzni skrob [65996-62-5]; skrob natrijum oktenil sukcinata [66829-29-6]) koji se takođe naziva i Amprac, C*Pharm, Capsul, Clearam, Cleargum, E1401-1452, Hi-Cap, Instant Pure-Cote, Lycoat, Pure-Cote, Pure-Gel, Purity, Purity Gum, Uni-Pure. Monoetanolamin (2-aminoetanol [141-43-5]). Miristinska kiselina (tetradekanoična kiselina [544-63-8] koja se takođe naziva i Edenor C1498-100. Miristil alkohol (tetradekan-1-ol 112-72-1]) koji se takođe naziva i Dytol R-52, Lanette Wax KS, Lorol C14-95, Loxanol V, Nacol 14-95, Nacol 14-98, Unihydag WAX-14. Oktildodekanol [5333-42-6] koji se takođe naziva i Euthanol G PH, Jarcol 1-20, Jeecol ODD, STELLIESTERS ODOL. OSA modifikovana guma akacije [455885-22-0]. Palmitinska kiselina (heksadekanska kiselina [57-10-13]) koja se takođe naziva i Edenor C1698-100, Emersol 140, Emersol 143, Hidrofol, Histren 9016, Industrene 4516, Lunac P-95. Pektin [9000-69-5]) takođe nazvan E440, Genu, Unipektin U. Polikarbofil [9003-97-8] koji se takođe naziva i Noveon AA-1. Polioksietilen stearati (polioksietilen stearat [9004-99-3]; polioksietilen distearat [9005-08-7]) takođe se naziva i Marlosol sa specifičnim primerima; polioksil 2 stearat koji se takođe naziva i Hodag DGS, Lipo DGS, Lipopeg 2-DEGS; polioksil 4 stearat koji se takođe naziva i Acconon 200-MS, Hodag 20-S, Lipopeg 2-DEGS, Protamate 200-DPS; polioksil 6 stearat koji se takođe naziva i Cerasynt 616, DUB SPEG, Kessco PEG 300 Monostearate, Lipal 300S, Lipopeg 3-S, Polystate C, Protamate 300-DPS; polioksil 8 stearat koji se takođe naziva i Acconon 400-MS, Cerasynt 660, Cithrol 4MS, Crodet S8, Emerest 2640, Grocor 400, Hodag 40-S, Kessco PEG-400 Monostearate, Lipopeg 4-S, Myrj 45, Pegosperse 400 MS, Protomate 400-DPS, Ritapeg 400 MS; polioksil 12 stearat koji se takođe naziva i Hodag 60-S, Kessco PEG-600 Monostearate, Lipopeg 6-S, Pegosperse 600 MS, Protomate 600-DPS; polioksil 20 stearat koji se takođe naziva i Cerasynt 840, Hodag 100-S, Kessco PEG-1000 Monostearate, Lipopeg 10-S, Myrj 49, Pegosperse 1000MS, Protomate 1000-DPS; polioksil 30 stearat koji se takođe naziva i Myrj 51; polioksil 40 stearat koji se takođe naziva i Crodet S40, E431, Emerest 2672, Hodag POE (40) MS, Lipal 395, Lipopeg 39-S, Myrj 52, Protamate 2000-DPS, Ritox 52, Simusol M52; polioksil 50 stearat koji se takođe naziva i Atlas G-2153, Crodet S50, Lipal 505, Myrj 53; polioksil 100 stearat koji se takođe naziva i Lipopeg 100-S, Myrj 59, Protomate 4400-DPS, Ritox 53; polioksil 150 stearat koji se takođe naziva i Hodag 600-S, Ritox 59; Polyoxyl 4 distearate also called Hodag 22-S; polioksil 8 distearat koji se takođe naziva i Hodag 42-S, Kessco PEG 400 DS, Protamate 400-DS; polioksil 12 distearat koji se takođe naziva i Hodag 62-S, Kessco PEG 600 Distearate, Protamate 600-DS; polioksil 32 distearat koji se takođe naziva i Hodag 154-S, Kessco PEG 1540 Distearate; polioksil 150 distearat koji se takođe naziva i Hodag 602-S, Kessco PEG 6000 DS, Lipopeg 6000DS, Protamate 6000-DS. Kalijum alginat [9005-36-1] koji se takođe naziva i Improved Kelmar, Protanal. Propilen glikol alginat [9005-37-2] koji se takođe naziva i E405, Kelcoloid, Kimiloid, Manucol Ester, PGA, Profoam, TIC Pretested. Gliceridi šafranike [79982-97-1]. Saponit [1319-41-1] koji se takođe naziva i Afrodit, Imvite 1016, Ionite P, Laponite, SapCa-1, Smectiton SA, SMI 200H, Stevensonite, Sumecton 5A, SY 5, Veegum S6198. Natrijum borat (dinatrijum tetraborat dekahidrat [1303-96-4]) koji se takođe naziva i E285. Natrijum citrat dihidrat (trinatrijum 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarboksilat dihidrat [6132-0403]). Natrijum laktat [72-17-3] koji se takođe naziva i E325, Lacolin, Patlac, Purasal, Ritalac NAL. Natrijum stearat (natrijum oktadecenoat [822-16-2]) koji se takođe naziva i Kemilub ES, Prodhygine, STELLIESTERS SE 5S. Stearil alkohol (1-oktadekanol [112-92-5]) koji se takođe se naziva i Alfol 18, Cachalot, Crodacol S95, Hyfatol 18-95, Hyfatol 18-98, Kolliwax SA, Lanette 18, Lipocol S, Nacol 18-94, Nacol 18-98, Nacol 18-99, Rita SA, Speziol C18 Pharma, Stearol, Stenol, Tego Alkanol 18, Vegarol 1895, Vegarol 1898. Tragakant (tragakant guma [9000-65-1]) koji se takođe naziva i E413. Trietanolamin (2,2',2"-nitrilotrietanol [102-71-6]) koji se takođe naziva i Tealan. Ksantanska guma [11138-66-2] koja se takođe naziva i Grindsted, Keldent, Keltrol, Rhodicare S, Rhodigel, Rhodopol, Satiaxane U, Vanzan NF, Xantural.
[0100] U nekim otelotvorenjima, emulgator je gliceril monooleat (Peceol).
[0101] U nekim otelotvorenjima, koncentracija gliceril monooleata (Peceol) se kreće od oko 15% tež.proc. do oko 70% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 35% tež.proc. do oko 50% tež.proc., ili od oko 38% tež.proc. do oko 48% tež.proc.
[0102] U nekim otelotvorenjima, koncentracija gliceril monooleata (Peceol) se kreće od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 33% tež.proc. do oko 43% tež.proc.
[0103] Emulgatori prema predmetnom pronalasku su komercijalno dostupni. Tako je, na primer, gliceril monooleat (Peceol) komercijalno dostupan u Gattefossé, Saint Priest, Francuska.
Antioksidanti
[0104] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija ovog obelodanjivanja sadrži antioksidant.
[0105] U nekim otelotvorenjima, koncentracija antioksidanta se kreće od oko 0,02% tež.proc. do oko 5% tež.proc., od oko 0,05% tež.proc. do oko 4% tež.proc., od oko 0,1% tež.proc. do oko 3% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 1,8% tež.proc., ili od oko 0,5% tež.proc. do oko 1,5% tež.proc.
[0106] U nekim otelotvorenjima, koncentracija antioksidanta se kreće od oko 0,005% tež.proc. do oko 3% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,02% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,05% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,08% tež.proc. do oko 0,4% tež.proc., ili od oko 0,1% tež.proc. do oko 0,3% tež.proc.
[0107] U nekim otelotvorenjima, koncentracija antioksidanta se kreće od oko 0,002% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,3% tež.proc., od oko 0,03% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., ili od oko 0,05% tež.proc. do oko 0,15% tež.proc.
[0108] U nekim otelotvorenjima, koncentracija antioksidanta se kreće od oko 0,0005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,001% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,002% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 0,1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,05% tež.proc., ili od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,04% tež.proc.
[0109] Pogodni antioksidanti uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koji od [cas brojeva prikazanih u zagradama]: Aceton natrijum bisulfit (2-hidroksi-2-propanesulfonska kiselina, natrijumova so [540-92-1]). Alfa tokoferol (racemična smeša (±)-(2RS,4'RS,8'RS)-2,5,7,8-tetrametil-2- (4',8',12'-trimetiltridecil)-6-hromanol [10191-41-0]) - koji se takođe naziva i DL-alfa tokoferol, i prirodni oblik D-alfa tokoferol (2R,4'R,8'R)-alfa-tokoferol)) koji se takođe naziva i Copherol F1300, E307, vitamin E. Askorbinska kiselina (L-(+) -askorbinska kiselina [50-81-7]) koja se takođe naziva i C-97, E300. Askorbil palmitat (L-askorbinska kiselina 6-heksdekanoat [137-66-6]) koji se takođe nazva i E304). Butilirani hidroksianizol (BHA) (2-terc-butil-4-metoksifenol [25013-16-5]) koji se takođe naziva i E320, Nipanox BHA, Nipantiox 1-F, Tenox BHA. Butilirani hidroksitoluen (BHT) (2,6-di-terc-butil-4-metilfenol [128-37-0]) koji se takođe naziva i Agidol, Dalpac, E321, Embanox BHT, Impruvol, Ionol CP, Nipanox BHT, OHS28890, Sustan, Tenox BHT, Topanol, Vianol.
Ugljen-dioksid [124-38-9] koji se takođe naziva i E290. Monohidrat limunske kiseline (2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilna kiselina monohidrat [5949-29-1] koji se takođe naziva i E330. Dodecil galat (dodecil 3,4,5-trihidroksibenzoat [1166-52-5]) koji se takođe naziva i E312, Nipagallin LA, Progallin LA. Eritorbinska kiselina (D-izoaskorbinska kiselina [89-65-6]) koja se takođe naziva i E315. Etil oleat ((Z)-9-oktadecenoična kiselina, etil ester [111-62-6]) koji se takođe naziva i Crodamol EO, DUBCARE OE, Kessco EO. Histidin ((S)-2-amino-3-(imidazol-4-il) propanoičnakiselina [71-00-1]) koji se takođe naziva i Ajipure. Jabučna kiselina (hidroksibutandiojska kiselina [6915-15-7; (RS)-(±) -hidroksibutandiojska kiselina [617-48-1]) koja se takođe naziva i E296. D-manoza ((3S,4S,5S,6R)-6-(hidroksimetil) oksan-2,3,4,5-tetrol[3458-28-4] koja se takođe naziva i MannoTab. Monotioglicerol (3-merkapto-1,2-propandiol [96-27-5]). Niacinamid (3-piridinkarboksamid [98-92-0]). Oktil galat (oktil 3,4,5-trihidroksibenzoat [1034-01-1]) koji se takođe naziva i E311. Fosforna kiselina (ortofosforna kiselina [7664-38-2]) koja se takođe naziva i E338. Kalijum metabisulfit (dikalijum pirosulfit [16731-55-8]) koji se takođe naziva i E224. Propionska kiselina [79-09-4] koja se takođe naziva i E280. Propil galat (propil ester 3,4,5-trihidroksibenzojeve kiseline [121-79-9] koji se takođe naziva i E310, Progallin P, Tenox PG. Natrijum askorbat (mononatrijum L-(+) -askorbat[134-03-2] koji se takođe naziva i E301, SA-99. Natrijum formaldehid sulfoksilat ([149-44-0]; natrijum formaldehid sulfoksilat dihidrat [6035-47-8]) koji se takođe naziva i Rongalit. Natrijum metabisulfit (natrijum pirosulfit [7681-57-4]) koji se takođe naziva i E221. Natrijum sulfit [7757-83-7] koji se takođe naziva i E221. Natrijum tiosulfat (bezvodni natrijum tiosulfat [7772-98-7]; natrijum tiosulfat pentahidat [10102-17-7]) koji se takođe naziva i Ametox, Sodothiol, Sulfothiorine. Sumpor-dioksid [7446-09-05] koji se takođe naziva i E220. Timol ([89-83-8]; m-timol [3228-0303]) koji se takođe naziva i Flavinol, Intrasol, Medofil.
[0110] U nekim otelotvorenjima, antioksidant se bira između DL-alfa tokoferola (vitamin E), butiliranog hidroksitoluena (BHT) i butiliranog hidroksianizola (BHA) i njihovih smeša.
[0111] U nekim otelotvorenjima, antioksidant je butilirani hidroksitoluen (BHT).
[0112] U nekim otelotvorenjima, koncentracija butiliranog hidroksitoluena (BHT) kreće se od oko 0,0005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,001% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,002% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 0,1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,05% tež.proc., ili od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,04% tež.proc.
[0113] U nekim otelotvorenjima, antioksidant je butilirani hidroksianizol (BHA).
[0114] U nekim otelotvorenjima, koncentracija butiliranog hidroksianizola (BHA) kreće se od oko 0,0005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,001% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,002% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 0,1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,05% tež.proc., ili od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,04% tež.proc.
[0115] U nekim otelotvorenjima, antioksidant je DL-alfa tokoferol (vitamin E).
[0116] U nekim otelotvorenjima, koncentracija DL-Alfa tokoferola (vitamin E) kreće se od oko 0,02% tež.proc. do oko 5% tež.proc., od oko 0,05% tež.proc. do oko 4% tež.proc., od oko 0,1% tež.proc. do oko 3% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 1,8% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 1,5% tež.proc., ili od 0,05% tež.proc. do 1,5% tež.proc.
[0117] U nekim otelotvorenjima, koncentracija DL-Alfa tokoferola (vitamin E) kreće se od oko 0,005% tež.proc. do oko 3% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,02% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,05% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,08% tež.proc. do oko 0,4% tež.proc., ili od oko 0,1% tež.proc. do oko 0,3% tež.proc.
[0118] U nekim otelotvorenjima, koncentracija DL-Alfa tokoferola (vitamin E) kreće se od oko 0,002% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,3% tež.proc., od oko 0,03% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., ili od oko 0,05% tež.proc. do oko 0,15% tež.proc.
[0119] Antioksidanti prema pronalasku su komercijalno dostupni. Tako, na primer, DL-alfatokoferol (vitamin E) je dostupan u kompaniji BASF SE, Ludwigshafen, Nemačka; butilirani hidroksianizol (BHA) je dostupan u kompaniji Sigma Aldrich, St. Louis, MO, sad; i butilirani hidroksitoluen (BHT) je dostupan u kompaniji Merck KGaA, Darmstadt, Nemačka.
[0120] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF), glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polioksil 35 ricinusovog ulja (Kolliphor EL), polisorbata 80 (Tween 80) i njihovih smeša.
[0121] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenja A; i
(b) solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF), glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polioksil 35 ricinusovog ulja (Kolliphor EL), polisorbata 80 (Tween 80) i njihovih smeša.
[0122] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(b) solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF), glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polioksil 35 ricinusovog ulja (Kolliphor EL), polisorbata 80 (Tween 80) i njihovih smeša; i
(c) antioksidanta izabranog između butiliranog hidroksitoluena (BHT), butiliranog hidroksianizola (BHA), DL-alfa tokoferola (vitamin E) i njihovih smeša.
[0123] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjena A;
(b) solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF), glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polioksil 35 ricinusovog ulja (Kolliphor EL), polisorbata 80 (Tween 80) i njihovih smeša; i
(c) antioksidanta izabranog između butiliranog hidroksitoluena (BHT), butiliranog hidroksianizola (BHA), DL-alfa tokoferola (vitamin E) i njihovih smeša.
[0124] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(b) solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF), glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polioksil 35 ricinusovog ulja (Kolliphor EL), polisorbata 80 (Tween 80) i njihovih smeša;
(c) emulgatora koji je gliceril monooleat (Peceol); i
(d) antioksidanta izabranog između butiliranog hidroksitoluena (BHT), butiliranog hidroksianizola (BHA), DL-alfa tokoferola (vitamin E) i njihovih smeša.
[0125] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjena A;
(b) solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF), glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polioksil 35 ricinusovog ulja (Kolliphor EL), polisorbata 80 (Tween 80) i njihovih smeša;
(c) emulgatora koji je gliceril monooleat (Peceol); i
(d) antioksidanta izabranog između butiliranog hidroksitoluena (BHT), butiliranog hidroksianizola (BHA), DL-alfa tokoferola (vitamin E) i njihovih smeša.
[0126] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od jedinjenja A, kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (LABRASOL ALF) i butiliranog hidroksitoluena (BHT).
[0127] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenja A predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.;
(b) kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) predstavljenih u koncentraciji u rasponu od oko 70% tež.proc. do oko 99,9% tež.proc., od oko 75% tež.proc. do oko 99,7% tež.proc., od oko 80% tež.proc. do oko 99,5% tež.proc., od oko 85% tež.proc. do oko 99,2% tež.proc., ili od oko 90% tež.proc. do oko 99% tež.proc.; i
(c) butiliranog hidroksitoluena (BHT) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,0005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,001% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,002% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 0,1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,05% tež.proc., ili od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,04% tež.proc.
[0128] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od jedinjenja A, glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) polioksil 35 ricinusovog ulja (Kolliphor EL) i butiliranog hidroksitoluena (BHT).
[0129] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenja A predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.;
(b1) glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 50% tež.proc. do oko 99% tež.proc., od oko 55% tež.proc. do oko 95% tež.proc., od oko 60% tež.proc. do oko 90% tež.proc., od oko 65% tež.proc. do oko 85% tež.proc., od oko 67% tež.proc. do oko 82% tež.proc., ili od oko 69% tež.proc. do oko 79% tež.proc.;
(b2) ricinusovog ulja polioksil 35 (kolifor EL) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 5% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 8% tež.proc. do oko 35% tež.proc., od oko 10% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 12% tež.proc. do oko 27% tež.proc., ili od oko 14% tež.proc. do oko 24% tež.proc.; i
(c) butiliranog hidroksitoluena (BHT) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,0005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,001% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,002% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 0,1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,05% tež.proc., ili od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,04% tež.proc.
[0130] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od jedinjenja A, glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (LABRASOL ALF) i butiliranog hidroksianizola (BHA).
[0131] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenja A predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.;
(b1) glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 35% tež.proc. do oko 95% tež.proc., od oko 40% tež.proc. do oko 90% tež.proc., od oko 45% tež.proc. do oko 85% tež.proc., od oko 55% tež.proc. do oko 80% tež.proc., od oko 60% tež.proc. do oko 75% tež.proc., ili od oko 62% tež.proc. do oko 72% tež.proc.;
(b2) kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) predstavljenih u koncentraciji u rasponu od oko 10% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 15% tež.proc. do oko 45% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 22% tež.proc. do oko 37% tež.proc., ili od oko 24% tež.proc. do oko 34% tež.proc.; i
(c) butiliranog hidroksitoluena (BHT) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,0005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,001% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,002% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 0,1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,05% tež.proc., ili od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,04% tež.proc.
[0132] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od jedinjenja A, glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polisorbata 80 (Tween 80), gliceril monooleata (Peceol) i DL-alfa tokoferola (Vitamin E).
[0133] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenja A predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.;
(b1) glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 15% tež.proc. do oko 70% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 35% tež.proc. do oko 50% tež.proc., ili od oko 37% tež.proc. do oko 47% tež.proc.;
(b2) polisorbata 80 (Tween 80) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(c) gliceril monooleata (Peceol) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 15% tež.proc. do oko 70% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 35% tež.proc. do oko 50% tež.proc., ili od oko 38% tež.proc. do oko 48% tež.proc.; i
(d) DL-alfa tokoferola (vitamin E) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,02% tež.proc. do oko 5% tež.proc., od oko 0,05% tež.proc. do oko 4% tež.proc., od oko 0,1% tež.proc. do oko 3% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 1,8% tež.proc., ili od oko 0,5% tež.proc. do oko 1,5% tež.proc.
[0134] IU nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od jedinjenja A, glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM), polisorbata 80 (Tween 80), gliceril monooleata (Peceol) i DL-alfa tokoferola (Vitamin E).
[0135] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenje A predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.;
(b1) glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 32% tež.proc. do oko 42% tež.proc.;
(b2) polisorbata 80 (Tween 80) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(b3) polisorbata 80 (Tween 80) predstavljenog u koncentraciji od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(c) gliceril monooleata (Peceol) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 33% tež.proc. do oko 43% tež.proc.; i
(d) DL-alfa tokoferola (vitamin E) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,02% tež.proc. do oko 5% tež.proc., od oko 0,05% tež.proc. do oko 4% tež.proc., od oko 0,1% tež.proc. do oko 3% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 1,8% tež.proc., ili od oko 0,5% tež.proc. do oko 1,5% tež.proc.
[0136] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenje A predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.;
(b1) glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM)predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 32% tež.proc. do oko 42% tež.proc.;
(b2) polisorbata 80 (Tween 80) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(b3) polisorbata 80 (Tween 80) predstavljenog u koncentraciji od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(c) gliceril monooleata (Peceol) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 33% tež.proc. do oko 43% tež.proc.; i
(d) DL-alfa tokoferola (vitamin E) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,005% tež.proc. do oko 3% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,02% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,05% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,08% tež.proc. do oko 0,4% tež.proc., ili od oko 0,1% tež.proc. do oko 0,3% tež.proc.
[0137] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenje A predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,1% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 0,2% tež.proc. do oko 40% tež.proc., od oko 0,3% tež.proc. do oko 30% tež.proc., od oko 0,5% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 0,8% tež.proc. do oko 15% tež.proc., ili od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.; (b1) glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 32% tež.proc. do oko 42% tež.proc.;
(b2) polisorbata 80 (Tween 80) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(b3) polisorbata 80 (Tween 80) predstavljenog u koncentraciji od oko 3% tež.proc. do oko 25% tež.proc., od oko 4% tež.proc. do oko 20% tež.proc., od oko 5% tež.proc. do oko 17% tež.proc., od oko 6% tež.proc. do oko 14% tež.proc., ili od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(c) gliceril monooleata (Peceol) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 15% tež.proc. do oko 60% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 65% tež.proc., od oko 20% tež.proc. do oko 55% tež.proc., od oko 25% tež.proc. do oko 50% tež.proc., od oko 30% tež.proc. do oko 45% tež.proc., ili od oko 33% tež.proc. do oko 43% tež.proc.; i
(d) DL-alfa tokoferola (vitamin E) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,002% tež.proc. do oko 2% tež.proc., od oko 0,005% tež.proc. do oko 1% tež.proc., od oko 0,01% tež.proc. do oko 0,5% tež.proc., od oko 0,02% tež.proc. do oko 0,3% tež.proc., od oko 0,03% tež.proc. do oko 0,2% tež.proc., ili od oko 0,05% tež.proc. do oko 0,15% tež.proc.
[0138] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se sastoji od:
(a) jedinjenje A od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc. ili od oko 5% tež.proc. do oko 10% tež.proc.;
(b1) glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) prisutnog u koncentraciji u rasponu od oko 30% tež.proc. do oko 40% tež.proc.;
(b2) kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) predstavljenih u koncentraciji u rasponu od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(b3) polisorbata 80 (Tween 80) predstavljenog u koncentraciji od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(c) gliceril monooleata (Peceol) prisutnog u koncentraciji u rasponu od oko 33% tež.proc. do oko 43% tež.proc.; i
(d) DL-alfa tokoferola (vitamin E) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 0,05% tež.proc. do oko 1,5% tež.proc. ili u rasponu od 0,5% tež.proc. do 1,0% tež.proc.
Dodatna terapeutska sredstva
[0139] Podrazumeva se da se jedinjenje A ili farmaceutski prihvatljiva so koristi u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja otkrivenih u ovom dokumentu.
[0140] Dakle, u nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija ovog obelodanjivanja obuhvata jedinjenje A ili farmaceutski prihvatljivu so i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Alternativno, jedinjenje A ili farmaceutski prihvatljiva so i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava mogu se formulisati u odvojenim farmaceutskim formulacijama. U nekim otelotvorenjima, odvojene farmaceutske formulacije mogu biti uključene u farmaceutski komplet.
[0141] Primeri odgovarajućih dodatnih terapeutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, α2-adrenergičke receptore i agoniste imidazolinskih receptora kao što je klonidin; antidepresive uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) kao što su citalopram, dapoksetin, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin, i selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRI) kao što su desvenlafaksin, duloksetin, levomilnacipran, milnacipran i venlafaksin, i modulatore i stimulatore serotonina (SMS) kao što su vortioksetin i vilazodon, takođe inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina-dopamina kao što je tesofenzin; lekove protiv gojaznosti/za gubitak težine uključujući inverzne agoniste za kanabinoidni receptor CB1 kao što su rimonabant, i agoniste receptora MC4 kao što su bremelanotid, modimelanotid, PF-00446687, PL-6983, PL-8905, setmelanotid,i lekove koji poboljšavaju kontrolu glikemije kao što su insulin i dugodelujući oblici ovog hormona kao što su aspart, detemir, glargin, izofan i lispro, i inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) kao što su anagliptin, aloglitin, dutogliptin, linagliptin, omarigliptin, saksagliptin, sitagliptin, teneligliptin, trelagliptin i vildagliptin, i agonisti receptora GLP-1 kao što su albiglutid, dulaglutid, eksenatid, liraglutid, liksisenatid i semaglutid, inhibitori transporta natrijum-glukoze podtipa 2 (SGLT-2) kao što su kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin i ipraglikozid, i inhibitori glikozidne hidrolaze kao što su akarboza i miglitol, i meglitinidi kao što su repaglinid i nateglinid, i sulfoniluree kao što su glibenklamid (gliburid), glibornurid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glikvidon, glizoksepid i gliklopiramid, i tiazolidindioni kao što su pioglitazon i rosiglitazon, takođe postizanjem kontrole glikemije smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri, smanjenjem apsorpcije glukoze i povećanjem apsorpcije glukoze posredovane insulinom kao što je metformin, i psihostimulansi/antikonvulansi kao što je fentermin/topiramat, i inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrin-dopamina (NDRI), antagonist nikotinskih receptora/antagonisti opijata kao što je bupropion/naltrekson, i selektivni agonisti serotoninskih 2c receptora kao što je lorkazerin, i inhibitori fosfodiesteraze tipa 4 kao što je amilast, cilomilast, ibudilast, piklamilast i roflumilast; agonisti kapa opioida kao što su analozi dinorfina, nalfurafin i pentazocin; inhibitori aromataze kao što su anastrozol, eksemestan, letrozol i testolakton; agonisti receptora hormona koji oslobađaju gonadotropin kao što su leuprolid, buserelin, histrelin, goserelin, deslorelin, nafarelin i triptorelin; antagonisti receptora hormona koji oslobađaju gonadotropin kao što su ASP1707, elagoliks, relugoliks i linzagoliks (OBE2109); i antiandrogeni (blokatori androgenih receptora) kao što su ciproteron acetat, apalutamid, bikalutamid, darolutamid, enzalutamid, flutamid, nilutamid; inhibitori CYPA171 kao što su abiron, ketokonazol i severon; i kombinovani blokatori i inhibitori CYPA171 kao galeteron i terapije zamene hormona kao što su lekovi koji sadrže samo estrogen uključujući konjugovane estrogene, estradiol, esterifikovani estrogen, estropipat i sintetički konjugovani estrogeni; lekovi koji sadrže samo progestin uključujući mikronizovani progesteron i medroksiprogesteron acetat; kombinacija lekova koji sadrže estrogen i progestin uključujući estradiol/ noretindron acetat, estradiol/drospirenon, estradiol/levonorgestrel, etinil estradiol/noretindron acetat, estradiol/norgestimat, konjugovani estrogen/ medroksiprogesteron; kombinacija estrogena i SERM uključujući konjugovani estrogen/ bazedoksifen; selektivni modulatori receptora estrogena (SERM) kao što su bazedoksifen, klomifen, ciklofenil, tamoksifen ili meloksifen, toremifen, raloksifen, laksofen i osemifenski selektivni estri; degraderi estri (SERD) kao što su elastrant i elastrant.
[0142] U nekim otelotvorenjima, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se bira između inhibitora aromataze kao što su anastrozol, eksemestan, letrozol i testolakton; selektivnih modulatora estrogenskih receptora (SERM) kao što su bazedoksifen, klomifen, ciklofenil, tamoksifen, ormeloksifen, ospemifen, toremifen, raloksifen i lasofoksifen; selektivnih razgrađivača estrogenskih receptora (SERD) kao što su fulvestrant, brilanestrant i elacestrant.
[0143] U nekim otelotvorenjima, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se bira između lekova koji poboljšavaju kontrolu glikemije, kao što su insulin i dugodelujući oblici ovog hormona, kao što su aspart, detemir, glargin, izofan i lispro, i inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), kao što su anagliptin, aloglitin, dutogliptin, linagliptin, omarigliptin, saksagliptin, sitagliptin, teneligliptin, trelagliptin i vildagliptin, i agonisti GLP-1 receptora, kao što su albiglutid, dulaglutid, eksenatid, liraglutid, liksisenatid i semaglutid, inhibitori transporta natrijum-glukoze podtip 2 (SGLT-2) kao što su kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin i ipragliflozin, i inhibitori glikozidne hidrolaze kao što su akarboza i miglitol, i meglitinidi kao što su repaglinid i nateglinid, i sulfonilureje kao što su glibenklamid (gliburid), glibornurid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glikvidon, glisoksepid i gliklopiramid, i tiazolidindioni kao što su pioglitazon i rosiglitazon, tako što se takođe postiže kontrola glikemije smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri, smanjenjem apsorpcije glukoze i povećanjem unosa glukoze posredovano insulinom, kao što je metformin.
[0144] U nekim otelotvorenjima, jedno ili više dodatnih terapeutskih asredstava se bira između lekova koji poboljšavaju kontrolu glikemije kao što su insulin i dugodelujući oblici ovog hormona kao što su aspart, detemir, glargin, izofan i lispro, i dipeptidil peptidaze-4 (DPP- 4), inhibitori kao što su anagliptin, aloglitin, dutogliptin, linagliptin, omarigliptin, saksagliptin, sitagliptin, teneligliptin, trelagliptin i vildagliptin, i agonisti GLP-1 receptora kao što su albiglutid, dulaglutid, liraglutid, liraglutid i seliraglutid; i inhibitori transporta natrijum-glukoze podtipa 2 (SGLT-2) kao što su kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin i ipragliflozin; i sulfonilureje kao što su glibenklamid (gliburid), glibornurid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glikvidon, glisoksepid i gliklopiramid, i povećanje unosa glukoze posredovano insulinom, kao što je metformin.
Ostali aspekti formulacije
[0145] Farmaceutska formulacija ovog obelodanjivanja formulisana je za oralnu primenu (tj.., oralna farmaceutska formulacija).
[0146] Farmaceutski sastavi za oralnu primenu prema ovom predmetnom pronalasku su napunjene meke kapsule, npr. želatinske kapsule.
[0147] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija ovog predmetnog pronalaska može se napraviti korišćenjem metoda i tehnika koje se obično koriste u pripremi takvih preparata u farmaceutskoj industriji.
[0148] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija ovog predmetnog pronalaska može se pripremiti na konvencionalan način, na primer, odgovarajućim mešanjem sastojaka u jednoj ili više posuda, pri čemu se sastojci rastvaraju korišćenjem utvrđenih farmaceutskih tehnika.
[0149] U tipičnoj proceduri za pripremu farmaceutske formulacije prema ovom predmetnom pronalasku, aktivni sastojak se rastvara u smeši pomoćnih supstanci održavajući temperaturu na 30°C-40°C pod inertnom atmosferom, npr. zaštitni sloj azotnog gasa, i pod žutom svetlošću ili zaštićen od svetlosti, sve dok se aktivni sastojak potpuno ne rastvori i zatim skladišti u zapečaćenim posudama do dalje upotrebe.
[0150] Aktivni sastojak se bira između jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili jedinjenja A u bezvodnom kristalnom obliku (oblik 1), ili je aktivni sastojak jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili jedinjenje A u bezvodnom kristalnom obliku (oblik 1) sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0151] Dakle, ovaj pronalazak takođe pruža metodu za pripremu farmaceutskih formulacija prema ovom pronalasku rastvaranjem aktivnog sastojka u najmanje jednu pomoćnu supstancu.
[0152] U nekim otelotvorenjima, aktivni sastojak je jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, aktivni sastojak je jedinjenje A.
[0153] U nekim otelotvorenjima, aktivni sastojak je jedinjenje A u bezvodnom kristalnom obliku (oblik 1).
[0154] U nekim otelotvorenjima, aktivni sastojak je jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili jedinjenje A u bezvodnom kristalnom obliku (oblik 1) sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0155] Podrazumeva se da omotač kapsule mekih želatinskih kapsula ovog predmetnog pronalaska može biti prikladno napravljen od želatina kao što su želatin, NF, EP i može uključivati plastifikatore kao što su anidrisorb, glicerin ili sorbitol, vodu, konzervanse, bojila i sredstva za zamućivanje kao što je titanijum dioksid.
[0156] Kapsula može biti bilo kog oblika, prikladno je da kapsule budu izdužene kao što su elipsoidne, duguljaste, ovalne ili cilindrične sa zaobljenim krajevima. U nekim otelotvorenjima, kapsula sadrži od oko 1 mg do oko 500 mg, od oko 1 mg do oko 250 mg, od oko 1 mg do oko 100 mg, od oko 2 mg do oko 50 mg, od oko 3 mg do oko 40 mg, od oko 4 mg do oko 30 mg, ili od oko 5 mg do oko 29 mg jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, kapsula sadrži oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, ili oko 29 mg jedinjenja A.
[0157] Podrazumeva se da će potrebna količina jedinjenja A u farmaceutskoj formulaciji ovog obelodanjivanja zavisiti od niza faktora, uključujući težinu stanja koje treba lečiti i starost i stanje primaoca i na kraju će biti po nahođenju ordinirajućeg lekara.
[0158] Meka želatinska kapsula može sadržati različite proporcije želatina, glicerina, rastvora sorbitol sorbitana i vode.
[0159] Podrazumeva se da se meka želatinska kapsula može pripremiti metodama i tehnikama koje su poznate stručnjaku. Na primer, meka želatinska kapsula se može pripremiti rotacionim procesom inkapsulacije.
[0160] Proces rotacionog kalupa uključuje kontinuirano formiranje toplotnog zaptivača između dve trake želatina, istovremeno sa doziranjem tečnosti za punjenje u svaku kapsulu.(J.P.Stanley, the Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rdEd.,1986, p398-412).
[0161] Konkretno, tokom procesa inkapsulacije, prijemnik želatina je stacioniran iznad mašine za inkapsulaciju. Pretvorena želatinska masa se gravitaciono dovodi kroz dva zagrejana želatinska creva u zagrejane želatinske kutije za rasipanje. Na kraju svakog želatinskog creva nalazi se modulatorski ventil. Modulatorski ventil je opremljen dijafragmom koja je povezana sa komprimovanim vazduhom. Filterska kesa sa mrežicom od 100 mikrona je pričvršćena na kraju vrednosti modulatora filtrirajući sve čestice iz mase gela. Nivo želatina unutar kutije rasipača aktivira blizinski prekidač koji omogućava komprimovanom vazduhu da zatvori dijafragmu unutar ventila modulatora, čime se zaustavlja protok želatinske mase. Kada se nivo želatina u kutiji smanji, komprimovani vazduh se deaktivira, što omogućava da želatin teče kroz ventil modulatora. Kutije rasipača su montirane iznad bubnja za livenje sa svake strane mašine za kapsuliranje i pričvršćene su montažnim nosačima. Kutija rasipača ravnomerno raspoređuje masu želatina na bubanj za livenje pri željenoj debljini.
[0162] Mašina za inkapsulaciju baca tanku traku rastopljenog želatina na kružni bubanj za livenje hlađen vodom koji se okreće brzinom koja je direktno proporcionalna brzini mašine/kalupa. Želatinska traka se hladi na bubnju za livenje, zatim se skida i provlači kroz niz cevi za podmazivanje, koje podmazuju unutrašnjost i spoljašnjost želatinske trake.
Odmah nakon podmazivanja želatinske trake, ona prolazi kroz jedinicu za linijsku štampu, koja na traku nanosi logotip štampe. Zatim se želatinska traka provlači kroz mašinu za inkapsulaciju između klina i rotacionih matrica. Klin je postavljen na vrh želatinske trake i rotacionih matrica. Klin se koristi za zagrevanje želatinske trake pre nego što rotacione matrice preseku meke polovine želatinske školjke. Toplota iz klina se koristi kako bi se olakšalo zaptivanje dve meke želatinske polovine omotača. Dodatno, klin se koristi u punjenju mekih želatinskih kapsula, preko pumpe za lek za pozitivno istiskivanje, koja dozira materijal za punjenje kroz klin u formirajuće meke želatinske kapsule.
[0163] Pre početka inkapsulacije, vrši se nekoliko provera pokretanja u procesu. Kada su svi parametri u prihvatljivom opsegu prema zapisu glavne serije, pokreće se proces inkapsulacije. Provere tokom procesa se vrše u redovnim intervalima tokom inkapsulacije kako bi se ispitali odgovori procesa i rezultati se dokumentuju. Elektronski sistem podataka automatski beleži vreme prikupljanja uzorka, u rezultatima procesa i sva odstupanja ili proizvodne događaje tokom inkapsulacije. Provere u procesu uključuju: težinu punjenja, težinu omotača i debljinu zaptivača (vodeći i prateći zaptivači). Vizuelne provere se vrše na mašini, uključujući oblik mekog želatina i kvalitet štampe tokom procesa inkapsulacije.
Težine mekog želatinskog omotača se mere i beleže u isto vreme kada se mere težine punjenja. Težine punjenja i omotača se beleže u redovnim intervalima sa proverama debljine zaptivača (vodeći i prateći zaptivači). Nakon inkapsulacije, meke želatinske kapsule se prevrću dok se ne mogu raširiti na plitke tacne kako bi se kapsule ohladile i izgubile vodu.
Plitke tacne sa mekim želatinskim kapsulama se zatim suše u tunelu za sušenje na kontrolisanoj vlažnosti i temperaturi kako bi se smanjio sadržaj vlage u omotaču i sprečio rast buđi i bakterija, sprečilo lepljenje kapsula i obezbedila krutost kapsule i dosledan oblik.
Krajnja tačka sušenja se obično određuje ispitivanjem tvrdoće. Kada dostignu ciljnu nominalnu tvrdoću, meke želatinske kapsule se zatim prenose iz plitkih tacni u duboke tacne nakon sušenja za pakovanje u rasutom stanju.
[0164] Komercijalna proizvodnja prati isti proces, ali u mnogo većem obimu. Vremenski rokovi za proizvodnju jedne serije od -1.000.000 mekih želatinskih kapsula mogu se kretati od 4-5 dana do 14+ dana, u zavisnosti pre svega od vremenske faze sušenja kapsule.
[0165] Dakle, ovaj predmetni pronalazak pruža metodu za proizvodnju meke želatinske kapsule koja se sastoji od koraka obezbeđivanja omotača kapsule, mešanja formulacije koja se sastoji od jedinjenja A ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i najmanje jedne pomoćne supstance i uključivanja formulacije u omotač kapsule.
U nekim otelotvorenjima, formulacija se sastoji od jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, formulacija je tečna formulacija. U nekom otelotvorenju, formulacija je tečna i sadrži jedinjenje A.
Načini korišćenja
[0166] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža metod lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja, koji obuhvata primenu farmaceutski efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ispitaniku kome je to potrebno.
[0167] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža metod lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja, koji obuhvata primenu farmaceutski efikasne količine farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena ispitaniku kome je to potrebno.
[0168] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A ili farmaceutska formulacija koja je ovde obelodanjena primenjuje se jednom dnevno.
[0169] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A ili farmaceutska formulacija koja je ovde obelodanjena primenjuje se dva ili više puta dnevno (npr. dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset ili više puta dnevno).
[0170] U nekim otelotvorenjima, bolest je bolest zavisna od polnih hormona.
[0171] U nekim otelotvorenjima, bolesti zavisne od polnih hormona se biraju između endometrioze, fibroze materice, obilnog menstrualnog krvarenja, sindroma policističnih jajnika (PCOS) i navale vrućine.
[0172] U nekim otelotvorenjima, bolest su navale vrućine. U nekim otelotvorenjima, bolest je bolest povezana sa težinom.
[0173] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža metod lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja, koji obuhvata primenu farmaceutski efikasne količine farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena ispitaniku kome je to potrebno.
[0174] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža metod lečenja ili sprečavanja bolesti zavisne od polnih hormona, izabranih između endometrioze, fibroze materice, obilnog menstrualnog krvarenja, sindroma policističnih jajnika (PCOS) ili navale vrućine, koji obuhvata primenu farmaceutski efikasne količine farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena na ispitaniku kome je to potrebno.
[0175] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža metod lečenja ili sprečavanja navale vrućine, koji se sastoji od primene farmaceutski efikasne količine farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena ispitaniku kome je to potrebno.
[0176] U nekim otelotvorenjima, bolest je bolest povezana sa leptinom.
[0177] U nekim otelotvorenjima, bolest je poremećaj trudnoće.
[0178] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža metod lečenja ili sprečavanja bolesti povezane sa leptinom, koji se sastoji od primene farmaceutski efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ispitaniku kome je to potrebno.
[0179] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža metod lečenja ili sprečavanja poremećaja trudnoće, koji obuhvata primenu farmaceutski efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ispitaniku kome je to potrebno.
[0180] U nekim otelotvorenjima, simptomi perimenopauze, menopauze ili postmenopauze biraju se iz patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja i noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije.
[0181] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža metod lečenja ili sprečavanja simptoma perimenopauze, menopauze ili postmenopauze izabranih iz patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja i noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije, koji se sastoje od primene farmaceutski efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ispitaniku kome je to potrebno.
[0182] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža metod lečenja ili sprečavanja simptoma povezanih sa andropauzom koji se biraju između patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja, noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije, koji se sastoje od primene farmaceutski efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ispitaniku kome je to potrebno.
[0183] U nekim otelovljenjima, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje u dnevnoj dozi u rasponu od oko 1 mg do oko 500 mg, od oko 1 mg do oko 250 mg, od oko 1 mg do oko 100 mg, od oko 2 mg do oko 50 mg, od oko 3 mg do oko 40 mg, od oko 4 mg do oko 30 mg, ili od oko 5 mg do oko 29 mg.
[0184] U nekim otelovljenjima, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje u dnevnoj dozi od oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, ili oko 29 mg.
[0185] U nekim otelotvorenjima dnevna doza jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kreće se od 25 mg do 160 mg/dan. Posebno 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg i 160 mg/dan.
[0186] U nekim otelotvorenjima, metoda se dalje sastoji od primene jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava ispitaniku kome je to potrebno.
[0187] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava primenjuju se istovremeno.
[0188] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava primenjuju se u jednoj farmaceutskoj formulaciji.
[0189] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se primenjuju u odvojenim farmaceutskim formulacijama.
[0190] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se primenjuju u vremenskoj blizini.
[0191] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se primenjuju sekvencijalno, bilo redosledom ili naizmenično.
[0192] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje pre primene jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0193] U nekim otelotvorenjima, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se primenjuje pre primene jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0194] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava primenjuju se istovremeno.
[0195] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se primenjuju u vremenskoj blizini.
[0196] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se primenjuju sekvencijalno, bilo redosledom ili naizmenično.
[0197] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se primenjuje pre primene jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0198] U nekim otelotvorenjima, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava se primenjuje pre primene farmaceutske formulacije.
[0199] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža farmaceutsku formulaciju koja je ovde obelodanjena za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0200] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju koja je ovde obelodanjena, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti zavisne od polnih hormona.
[0201] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju koja je ovde obelodanjena, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti zavisne od polnih hormona, izabranih iz endometrioze, fibroze materice, obilnog menstrualnog krvarenja, sindroma policističnih jajnika (PCOS) i navale vrućine.
[0202] U nekim aspektima, ovaj pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju koja je ovde obelodanjena, za upotrebu u lečenju ili prevenciji navale vrućine.
[0203] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža farmaceutsku formulaciju koja je ovde obelodanjena za upotrebu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0204] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje pruža kombinaciju farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0205] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje predviđa upotrebu farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0206] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti zavisne od polnih hormona. U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti zavisne od polnih hormona izabrane između endometrioze, fibroze materice, obilnog menstrualnog krvarenja, sindroma policističnih jajnika (PCOS) i navale vrućine.
[0207] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje navale vrućine.
[0208] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0209] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu kombinacije farmaceutske formulacije koja je ovde obelodanjena i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0210] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0211] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti povezanih sa leptinom.
[0212] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje poremećaja trudnoće.
[0213] U nekim aspektima, ovo obelodanjivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje simptoma perimenopauze, menopauze ili postmenopauze izabranih iz patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja i noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije.
[0214] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje simptoma povezanih sa andropauzom izabranih iz patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja, noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije.
[0215] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0216] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0217] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti povezanih sa leptinom.
[0218] U nekim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja trudnoće.
[0219] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju ili prevenciji simptoma perimenopauze, menopauze ili postmenopauze izabranih iz patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja i noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije.
[0220] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju ili prevenciji simptoma povezanih sa andropauzom izabranih iz patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja, noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije.
[0221] U nekim aspektima, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je ovde obelodanjeno.
[0222] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što obično podrazumevaju stručnjaci u ovoj oblasti kojoj ovaj predmetni pronalazak pripada. U specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, gramatički oblici u jednini takođe uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Iako se metode i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim u ovom dokumentu mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog predmetnog pronalaska, u nastavku se opisuju ilustrativne metode i materijali. U slučaju neslaganja, ova specifikacija, uključujući definicije, će prevladati. Pored toga, materijali, metode i primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
[0223] Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i patentnog zahteva.
PRIMERI
[0224] Spisak korišćenih skraćenica:
NF=nacionalna formula; EP=evropska farmakopeja; JP=japanska farmakopeja; USP -farmakopeja Sjedinjenih Američkih Država
Primer 1
1.1 Sastav
1.2 Način pripreme
[0226] 118,75 grama Labrasol ALF (farmakopejski stepen), 118,75 grama Tween 80 (polisorbat 80) (farmakopejski stepen) i 475,00 grama Peceol (gliceril monooleat, NF, EP) ponderisani su u odvojenim posudama od nerđajućeg čelika. Peceol je stavljen u rernu na 55 C (opseg 50-60 C) dok nije bio spreman za upotrebu. U inertnoj atmosferi koja se održava pročišćavanjem azota, 62,5 grama jedinjenja A (slobodni bazični kristalni oblik 1) je izmereno unutar izolatora direktno u zasebnu posudu od nerđajućeg čelika zaštićenu od svetlosti pomoću žutog osvetljenja, a zatim prekriveno folijom ili poklopcem i ostavljeno u izolatoru. Tween 80, EP, NF, JP i Peceol NF, EP su prebačeni u Becomix 2,5 L pod stalnim protokom azota. Pod stalnim čišćenjem azotom, 463,125 grama Capmul MCM,EP i 11,875 grama DL-alfa tokoferola (vitamin E), USP je izmeren unutar izolatora direktno u zasebne posude od nerđajućeg čelika pod žutom svetlošću, a zatim prekriven folijom ili poklopcem i ostavljen u izolatoru. Oba materijala su kombinovana i ručno pomešana špatulom. Posuda sa vitaminom E, USP je tri puta ispran sa Capmul MCM, EP kako bi se osigurao potpuni prenos ovog antioksidanta. Unutar izolatora (pod čišćenjem azotom), jedinjenje A, kao bezvodni kristalni oblik (oblik 1), dodato je smeši Capmul MCM, EP i vitamina E, USP polako tokom mešanja. Kada je celokupno dispenzirano jedinjenje A prebačeno, mešano je preko nadzemne laboratorijske mešalice sa testerastim sečivom u trajanju od najmanje 15 minuta od završetka prenosa i dok se adekvatno ne rasprši i navlaži. Smeša koja sadrži jedinjenje A je zatim prebačena u Becomix 2,5 L pod stalnim protokom azota. Labrasol ALF (NF, EP) je korišćen za ispiranje posude koja se koristi za smešu jedinjenja A (najmanje 3 puta) kako bi se osigurao potpuni prenos. Zatim je isključen protok azota i na smešu je primenjen vakuum. Smeša je mešana najmanje 60 minuta dok se svo jedinjenje A vizuelno ne rastvori, održavajući temperaturu na 30°C - 40°C. Konačni proizvod je odzračen pod vakuumom najmanje 30 minuta, a zatim skladišten u zapečaćenoj posudi (zaštićenoj od svetlosti) pod inertnim azotnim zaštitnim slojem do dalje upotrebe.
[0227] Slično primeru 1, pripremljeni su sledeći sastavi (primeri 1.a-d i 2-7).
Primer 1a
[0228]
Primer 1b
[0229]
Primer 1c [0230]
Primer 1d
[0231]
Primer 2
[0232]
Primer 3
[0233]
Primer 4
[0234]
Primer 5
[0235]
Primer 6
[0236]
Primer 7
[0237]
Primer 7a
[0238] Formulacije iz primera 1, do 7 su inkapsulirane korišćenjem komercijalno dostupnog rotacionog procesa za proizvodnju mekih želatinskih kapsula. Korišćene su komercijalno dostupne želatinske kapsule.
Primer 8 Uporedno oralno farmakokinetičko ispitivanje ženki cinomoglus majmuna.
[0239] Procenjena je uporedna farmakokinetika jedinjenja A nakon oralne primene na ženkama cinomoglus majmuna trenutnih tvrdih želatinskih kapsula (50 mg/kapsula) i mekih želatinskih kapsula koje sadrže sastav opisan u primeru 1 (25 mg/kapsula).
[0240] Sastav tvrdih želatinskih kapsula (50 mg/kapsula) dat je u tabeli 3 ove specifikacije.
Protokol ispitivanja
[0241] Šest ženki cinomoglus majmuna stavljeno je u dve grupe po tri životinje po grupi. Pre doziranja bilo je potrebno postiti preko noći (ciljano između 8-10 sati), a hrana je bila ciljana da se vrati četiri sata nakon doziranja. Voda je obezbeđena ad libitum.
[0242] Prvog dana, za grupu 1, željena količina jedinjenja A u tvrdoj želatinskoj kapsuli data je u nivou doze od 50 mg/životinja (kapsula/životinja) za oralnu primenu.
[0243] Za Grupu 2, željena količina primera 1 u mekoj želatinskoj kapsuli data je u nivou doze od 25 mg/životinja (kapsula/životinja) za oralnu primenu.
[0244] 8. dana, za grupu 1, željena količina primera 1 u mekoj želatinskoj kapsuli data je u nivou doze od 25 mg/životinja (kapsula/životinja) za oralnu primenu.
[0245] Za grupu 2, željena količina jedinjenja A u tvrdoj želatinskoj kapsuli data je u nivou doze od 50 mg/životinja (kapsula/životinja) za oralnu primenu.
[0246] Uzorci krvi su uzeti 1. i 8. dana pre početka lečenja, a zatim 0,5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24 i 48 sati nakon lečenja.
Rezultati
[0247] Farmakokinetički profili jedinjenja A kod šest ženki cinomoglus majmuna za tvrde želatinske kapsule i meke želatinske kapsule prikazani su na slikama 1 i 2. Kao što se može videti iz slika, apsorpcija jedinjenja A je bila brza sa tmax od 2h za formulaciju meke želatinske kapsule i nešto sporija i varijabilnija za formulaciju tvrde želatinske kapsule (tmax = 3,7 ± 2,4h). Odnosi izloženosti Cmax i AUC0-xkoristeći podatke o tvrdim želatinskim kapsulama kao referencu prikazani su u Tabeli 4. Zapaženo je iznenađujuće smanjenje varijabilnosti farmakokinetike povezane sa primenom mekih želatinskih kapsula, što je pokazano značajnim poboljšanjem koeficijenta varijacije % (CV%)s za AUC i Cmax parametre za meke želatinske kapsule u poređenju sa tvrdim želatinskim kapsulama u ispitivanju. CV% za meke želatinske kapsule iznosio je 37,8% za AUC i 49,2% za Cmax, u poređenju sa CV većim od 210% za oba ova parametra sa formulacijom tvrdog želatina. Smanjena varijabilnost jedinjenja A formulisanog u mekoj želatinskoj kapsuli je takođe veoma očigledna kada se uporede slike 1 i 2.
Tabela 4. Doza je normalizovala vrednosti Cmax i AUC nakon jedne doze od 25 mg kod majmuna za formulaciju kapsule jedinjenja A nove meke želatinske kapsule u skladu sa predmetnim pronalaskom u poređenju sa trenutnom formulacijom kapsule tvrde želatinske kapsule jedinjenja A od 50 mg.
Primer 9 Uporedno ispitivanje oralne farmakokinetike kod zdravih žena u postmenopauzi
[0248] Uporedna farmakokinetika jedinjenja A nakon oralne primene kod zdravih žena u postmenopauzi trenutnih tvrdih želatinskih kapsula (50 mg jedinjenje A/ kapsula) i novih formulacija mekih želatinskih kapsula koje sadrže sastav opisan u primeru 1 (25 mg/kapsula) procenjena je u otvorenom, randomizovanom, unakrsnom ispitivanju faze 1. j Sastav tvrdih želatinskih kapsula (50 mg/kapsula) dat je u tabeli 3 ove specifikacije.
Protokol ispitivanja
[0249] Trideset šest zdravih žena dobrovoljaca u postmenopauzi dobilo je formulacije jedinjenja A kao jednu dozu u periodima lečenja 1 i 2. Redosled perioda 1 i 2 je
randomizovan.
● Period 1: 100 mg jedinjenja A tvrde želatinske kapsule (kao 2 x 50 mg kapsule) ili 25 mg meke želatinske kapsule primenjene nakon noćnog posta
● Period 2: 100 mg jedinjenja A tvrde želatinske kapsule (kao 2 x 50 mg kapsule) ili 25 mg meke želatinske kapsule primenjene nakon noćnog posta (šta god nisu primili u periodu 1)
Pojedinačne doze jedinjenja A primenjene su na ispitanicima ujutru 1. dana (period 1) i 8. dana (period 2). Tokom oba perioda, krv je uzorkovana za analizu jedinjenja A pre doziranja i do 72 sata nakon doze.
Rezultati
[0250] I za meke želatinske kapsule od 25 mg i za tvrde želatinske kapsule od 100 mg, srednje koncentracije jedinjenja A u plazmi brzo su porasle, sa srednjom vrednošću tmax 1 sat nakon doze za formulaciju meke želatinske kapsule i 1,5 sat nakon doze za tvrdu želatinsku kapsulu. Podaci o farmakokineticiizloženosti Cmax and AUC0-24za obe formulacije prikazani su u Tabeli 5.
Tabela 5. Vrednosti Cmax i AUC za novu formulaciju meke želatinske kapsule jedinjenja A prema predmetnom pronalasku u poređenju sa jedinjenjem A od 100 mg u trenutnoj formulaciji tvrde želatinske kapsule.
[0251] Podaci pokazuju da je značajno poboljšanje farmakokinetičke varijabilnosti, prikazano vrednostima CV% za AUC i Cmax parametre za meke želatinske kapsule u poređenju sa tvrdim želatinskim kapsulama u ispitivanju, i dalje bilo evidentno. CV% za meke želatinske kapsule je smanjen na zadovoljavajuće nivoe od 42,1% i 43,1% za AUC i Cmax, respektivno, od neprihvatljivih CV% vrednosti od 64,7% i 69,3% respektivno za formulaciju tvrde želatinske kapsule.
Primer 10 Farmakokinetičko ispitivanje sa formulacijom meke želatinske kapsule jedinjenja A kod zdravih žena u postmenopauzi u različitim nivoima doza
[0252] Farmakokinetika jedinjenja A nakon oralne primene kod zdravih žena u postmenopauzi procenjena je u otvorenom, randomizovanom, ukrštenom ispitivanju faze 1 sa četiri različita nivoa doze koristeći novu formulaciju mekog želatina. Za ovo ispitivanje, međutim, jedinjenje A je formulisano kao kapsula od 40 mg u skladu sa primerom 1a.
Protokol ispitivanja
[0253] Zdrave žene u postmenopauzi uključene su u ispitivanje koje se sastojalo od 11-13 ispitanika u svakoj od četiri kohorte koje su dodeljene jednom od četiri nivoa doze jedinjenja A formulisanog kao meka želatinska kapsula na sledeći način: Kohorta 1, 40 mg (1 meka želatinska kapsula); Kohorta 2, 80 mg (2 x 40 mg kapsule); Kohorta 3, 120 mg (3 x 40 mg kapsule); Kohorta 4, 160 mg (4 x 40 mg kapsule). Ispitanicima je data kapsula u njihovim odgovarajućim kohortama kao pojedinačna doza ujutru 1. dana nakon noćnog posta.
Ispitanici su zatim primili pojedinačnu dozu u dodeljenim nivoima narednih 7 dana (7. dan) da bi se postiglo stabilno stanje. Krv je uzorkovana za analizu jedinjenja A pre doziranja i nakon doze i 1. i 7. dana.
Rezultati
[0254] Kao što je prethodno primećeno, srednje koncentracije jedinjenja A u plazmi brzo su porasle, sa srednjom vrednošću tmax od 1,0 do 1,5 sata nakon doze za sve četiri meke želatinske kohorte nakon jednokratnog i ponovljenog dnevnog doziranja. Farmakokinetički podaci o izloženosti Cmax i AUC za sve grupe doza prikazani su nakon jedne doze (podaci za 1. dan) u tabeli 6 i ponovljenog dnevnog doziranja (7. dan) u tabeli 7.
Tabela 6. Vrednosti Cmax i AUC nakon jednokratne oralne primene 1. dana za novu formulaciju meke želatinske kapsule jedinjenja A prema predmetnom pronalasku, u četiri različita nivoa doze.
Tabela 7. Vrednosti Cmax i AUC nakon ponovljene dnevne oralne primene 7. dana za novu formulaciju meke želatinske kapsule jedinjenja A prema predmetnom pronalasku, u četiri različita nivoa doze.
[0255] Skromno nadproporcionalno povećanje izloženosti primećeno je sa povećanjem nivoa doze nakon jednokratnog i ponovljenog dnevnog doziranja. Takođe postoji skromna akumulacija tokom 7-dnevnog perioda doziranja. Ono što je međutim izuzetno, je kontinuirano izvanredno smanjenje farmakokinetičke varijabilnosti (vrednosti CV%) i za AUC i za Cmax parametre nakon jedne doze za meke želatinske kapsule (tabela 6); to se posebno održava pri ponovljenom dnevnom doziranju (tabela 7). Smanjene vrednosti CV% postignute u stabilnom stanju nakon 7 dana ponovljenog doziranja formulacije mekog želatina jednom dnevno su još značajnije jer su dobijene uprkos višestrukim dozama kapsule mekog želatina od 40 mg koje se svakodnevno daju ispitanicima za doze od 80, 120 i 160 mg. Za dozu od 160 mg, na primer, bilo je potrebno 4 kapsule od 40 mg. Poboljšani nivoi ključnog parametra farmakokinetičke varijabilnosti postignutog formulacijom meke želatinske kapsule u poređenju sa onim za čvrstu dozu tvrde želatinske kapsule je potpuno očigledan kao što je prikazano u primeru 11.
[0256] Poboljšanje drugog ključnog farmakokinetičkog parametra bioraspoloživosti takođe je primećeno kod mekih želatinskih kapsula u poređenju sa tvrdim želatinskim kapsulama. Izloženost postignuta sa jednom dnevno 80 mg jedinjenja A u mekim želatinskim kapsulama u stabilnom stanju bila je slična onoj postignutoj sa 'maksimalnom efikasnošću' 150 mg doze jedinjenja A u tvrdoj želatinskoj kapsuli u kliničkom ispitivanju faze 1b/2 kod žena u postmenopauzi koje pate od umerenih do teških vazomotornih simptoma opisanih (tabela 8), pokazujući da se željeni nivo terapijske izloženosti može postići sa otkrivenom formulacijom meke želatinske kapsule. Ovi podaci takođe još jednom pokazuju poboljšanu farmakokinetičku varijabilnost sa formulacijom meke želatinske kapsule u odnosu na tvrdu želatinsku kapsulu, što dokazuje smanjena CV% vrednost od 38,7% u odnosu na neprihvatljivih 97,8%.
Tabela 8. Poređenje doza koje su dale slična izlaganja od ponovljene dnevne oralne primene nove formulacije meke želatinske kapsule jedinjenja A prema predmetnom pronalasku u odnosu na tvrdu želatinsku kapsulu iz tabele 2.
[0257] Poboljšanje bioraspoloživosti uočeno sa mekom želatinskom kapsulom ukazuje na to da se očekuje da će količina jedinjenja A koja je potrebna za efikasnost biti smanjena za skoro 50% u poređenju sa formulacijom tvrdog želatina, što daje dodatnu prednost nižim troškovima robe za proizvodnju ove supstance leka.
Primer 11 Demonstracija smanjene varijabilnosti u ispitivanjima ponovljenih doza sa formulacijom meke želatinske kapsule u odnosu na formulaciju tvrde želatinske kapsule u čvrstoj dozi
[0258] Minimalne i maksimalne farmakokinetičke vrednosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax i AUC0-24) i njihovi međusobni odnosi, iz kliničkog ispitivanja faze 1b/2 kod žena u postmenopauzi koja uključuje ponovljeno doziranje formulacije tvrde želatinske kapsule jedinjenja A bezvodnog kristalnog oblika (oblik 1) (videti tabelu 3 za formulaciju), i ispitivanja faze 1 opisane u primeru 10 koja uključuje ponovljeno doziranje u 4 različita nivoa doze meke želatinske kapsule u istoj populaciji ispitanika, navedene su u tabeli 9, zajedno sa geometrijskim srednjim vrednostima i vrednostima CV%.
Tabela 9. Farmakokinetički podaci u stanju dinamičke ravnoteže iz ispitivanja ponovljenih doza sa mekim želatinskim i tvrdim želatinastim kapsulama kod žena u postmenopauzi koji pokazuju minimalne i maksimalne vrednosti i njihov međusobni odnos i CV% vrednosti
[0259] Podaci o farmakokinetičkim parametrima minimalnog i maksimalnog odnosa prikazani u tabeli 9 potvrđuju značajno i iznenađujuće smanjenje varijabilnosti formulacije mekog želatina jedinjenja A prema predmetnom pronalasku u poređenju sa formulacijom čvrste doze tvrdog želatina. Ova superiornost je vidljiva iz nižih odnosa za farmakokinetičke parametre za meke želatinske kapsule koji se kreću od samo 2,9 do 5,1, dok se za tvrde želatinske kapsule vrednosti kreću od 6,1 do 36,5; isto tako niže vrednosti CV% za meke želatinske kapsule koje se kreću od prihvatljivog nivoa od 26,9% do 45,7% u poređenju sa 64,7% do 131,2% za tvrde želatinske kapsule.
[0260] Ovi podaci zajedno sa demonstracijom da se terapijska izloženost jedinjenja A može postići, potvrđuju da je formulacija mekog želatina jedinjenja A prema predmetnom pronalasku u potpunosti pogodna za dalji razvoj iz perspektive farmakokinetičkih parametra.
Primer 12 Ispitivanja koja pokazuju dobru stabilnost formulacija mekog želatina [0261] Treći ključni test koji je trebalo ispuniti bio je da se pokaže dobra dugoročna stabilnost otkrivene formulacije meke želatinske kapsule. Meke želatinske kapsule koje su proizvedene korišćenjem sastava opisanih u primerima 1.1 i 1a, procenjene su u komori za stabilnost pod ubrzanim uslovima stabilnosti i to na 40°C/75% relativne vlažnosti. Meke želatinske kapsule iz primera 1.1 su procenjene na stabilnost u bocama od polietilena visoke gustine (HDPE). One u primeru 1a su upakovane u alu:alu blistere. Obe formulacije mekih želatinskih kapsula pokazale su dobru stabilnost, što pokazuje ograničena količina ukupnih nečistoća u primeru 1.1 do 6 meseci i za primer 1a do 3 meseca u kojima se nisu mogle otkriti nečistoće, pod ovim uslovima ubrzane stabilnosti.
Tabela 10. Rezultati testa za jedinjenje A formulisano kao meke želatinske kapsule u uslovima ubrzane stabilnosti
[0262] Ispitivanje mekih želatinskih kapsula iz ovih ispitivanja takođe nije pokazalo dokaze rekristalizacije, precipitacije niti odvajanja faza.
[0263] Stoga je jedinjenje A formulisano kao meke želatinske kapsule pokazalo izuzetno dobru stabilnost u ovom ubrzanom okruženju stabilnosti, što ukazuje na pogodnost ovih sastava za proizvodnju, distribuciju i dugoročno skladištenje u ambijentalnim uslovima.
[0264] Ovi izvanredni podaci o farmakokinetici i stabilnosti potvrđuju da su neočekivano otkrivene nove formulacije jedinjenja A prema predmetnom pronalasku u potpunosti pogodne za dalji klinički razvoj.
[0265] Gornji opis u potpunosti obelodanjuje predmetni pronalazak, uključujući njegova poželjna otelotvorenja.
[0266] Bez dalje razrade, veruje se da stručnjak može, koristeći prethodni opis, da iskoristi ovaj predmetni pronalazak u najvećoj mogućoj meri. Stoga, ovde navedene primere treba tumačiti samo kao ilustrativne, a ne kao ograničenje obima ovog predmetnog pronalaska na bilo koji način. Otelotvorenja predmetnog pronalaska u kojima se potražuje isključivo vlasništvo ili privilegija definisana su na sledeći način.

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Formulacija meke želatinske kapsule, koja se sastoji od:
(a) 2-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S ,9aS)-7-(hidroksimetil) heksahidropirazino [2,1-c] [1,4] oksazin-8 (1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida (jedinjenje A):
(Jedinjenje A)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) najmanje jednog solubizatora izabranog između kaprilokaproil polioksil-8 glicerida, glicerol monokaprilokaprata, polioksil 35 ricinusovog ulja, polisorbata 80 ili njihovih smeša.
2. Formulacija meke želatinske kapsule iz patentnog zahteva 1, koja dalje sadrži antioksidant.
3. Formulacija meke želatinske kapsule iz patentnog zahteva 1 ili 2, koja dalje sadrži emulgator.
4. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 1-3, koja dalje sadrži jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
5. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 1-4, pri čemu se količina jedinjenja A u farmaceutskoj formulaciji kreće od 10 mg do 80 mg.
6. Meka želatinska formulacija kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 1-5 , pri čemu je solubilizator mešavina glicerol monokaprilokaprata kaprilokaproil polioksil-8 glicerida i polisorbata 80 pri čemu je koncentracija glicerol monokaprilokaprateranga od 30% tež.proc. do 40% tež.proc., koncentracija kaprilokaproil polioksil-8 glicerida se kreće od 9% tež.proc. do 10% tež.proc., koncentracija polisorbata 80 se kreće od 9% tež.proc. do 10% tež.proc.
7. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 3-6, pri čemu je emulgator gliceril monooleat.
8. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 2-7, pri čemu se antioksidant bira između DL-Alfa tokoferola (vitamin E), butiliranog hidroksitoluena (BHT) i butiliranog hidroksianizola (BHA), ili njihovih smeša.
9. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 2-8, pri čemu je antioksidans DL-alfa tokoferol (vitamin E) u koncentraciji u rasponu od 0,05% tež.proc. do 1,5% tež.proc.
10. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 1-9, koja se sastoji od jedinjenja A, glicerol monokaprilokaprata, polisorbata 80, gliceril monooleata i DL-alfa tokoferola (vitamin E).
11. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 1-10, koja se sastoji od jedinjenja A, glicerol monokaprilokaprata, kapilokaproil polioksil-8 glicerida, polisorbata 80, gliceril monooleata i DL-alfa tokoferola (vitamin E).
12. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 1-11, koja se sastoji od:
(a) jedinjenje A od oko 1% tež.proc. do oko 10% tež.proc.;
(b1) glicerol monokaprilokaprata (Capmul MCM) prisutnog u koncentraciji u rasponu od oko 30% tež.proc. do oko 40% tež.proc.;
(b2) kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (Labrasol ALF) predstavljenog u koncentraciji u rasponu od oko 7% tež.proc. do oko 13% tež.proc.;
(b3) polisorbata 80 predstavljenog u koncentraciji od 7% tež.proc. do 13% tež.proc.; (c) gliceril monooleata (Peceol) prisutnog u koncentraciji u rasponu od oko 33% tež.proc. do oko 43% tež.proc.; i
(d) DL-alfa tokoferola (vitamin E) prisutnog u koncentraciji u rasponu od 0,05% tež.proc. do 1,5% tež.proc.
13. Formulacija meke želatinske kapsule iz bilo kog od patentnih zahteva 1-12, koja se sastoji od:
(a) jedinjenja A prisutnog u koncentraciji od 5% tež.proc.;
(b1) glicerol monokaprilokaprata predstavljenog u koncentraciji od 37,05% tež.proc.; (b2) kaprilokaproil polioksil-8 glicerida predstavljenih u koncentraciji od 9,5% tež.proc.;
(b3) polisorbata 80 prisutnog u koncentraciji od 9,5% tež.proc.;
(c) gliceril monooleata prisutnog u koncentraciji od 38% tež.proc.; i
(d) DL-alfa tokoferola (vitamin E) prisutnog u koncentraciji od 0,95% tež.proc.
14. Formulacija meke želatinske kapsule u skladu sa patentnim zahtevima 1-13, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti zavisne od polnih hormona, ili u lečenju ili prevenciji stanja, pri čemu je stanje simptom povezan sa perimenopauzom, menopauzom ili postmenopauzom izabran iz patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja i noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije; ili pri čemu je stanje simptom povezan sa andropauzom izabran iz patološkog povećanja viška telesne masti i/ili viška telesne težine, nesanice, poremećaja spavanja i noćnih buđenja, anksioznosti i depresije, urinarnih simptoma hitne potrebe za mokrenjem i dizurije.
15. Formulacija meke želatinske kapsule za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu se bolest zavisna od polnih hormona bira između endometrioze, fibroidnog tumora materice, obilnog menstrualnog krvarenja, sindroma policističnih jajnika (PCOS) i vasomotornih simptoma.
16. Formulacija meke želatinske kapsule za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je bolest zavisna od polnih hormona vazomotorni simptomi.
17. Metoda za proizvodnju meke želatinske kapsule, koja se sastoji od koraka obezbeđivanja meke želatinske kapsule, mešanja formulacije meke želatinske kapsule koja se sastoji od jedinjenja A ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i najmanje jedne pomoćne supstance i uključivanja formulacije meke želatinske kapsule u omotač želatinske kapsule.
18. Metoda iz patentnog zahteva 17 pri čemu je jedinjenje A u bezvodnom kristalnom obliku 1.
RS20240167A 2018-03-14 2019-03-13 Nova farmaceutska formulacija koja sadrži dvojne antagoniste receptora nk-1/nk-3 RS65257B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862642622P 2018-03-14 2018-03-14
PCT/EP2019/056303 WO2019175253A1 (en) 2018-03-14 2019-03-13 Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
EP19711866.4A EP3765024B1 (en) 2018-03-14 2019-03-13 Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65257B1 true RS65257B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=65817992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240167A RS65257B1 (sr) 2018-03-14 2019-03-13 Nova farmaceutska formulacija koja sadrži dvojne antagoniste receptora nk-1/nk-3

Country Status (35)

Country Link
US (6) US10774091B2 (sr)
EP (1) EP3765024B1 (sr)
JP (1) JP7433252B2 (sr)
KR (1) KR102833016B1 (sr)
CN (2) CN119950513A (sr)
AU (1) AU2019233606B2 (sr)
CA (1) CA3092238A1 (sr)
CL (1) CL2020002350A1 (sr)
CO (1) CO2020011262A2 (sr)
CR (1) CR20200385A (sr)
DK (1) DK3765024T3 (sr)
EA (1) EA202092131A1 (sr)
EC (1) ECSP20057488A (sr)
ES (1) ES2974300T3 (sr)
FI (1) FI3765024T3 (sr)
GE (2) GEAP202215464A (sr)
HR (1) HRP20240120T1 (sr)
HU (1) HUE065300T2 (sr)
IL (1) IL276959B2 (sr)
JO (1) JOP20200227B1 (sr)
LT (1) LT3765024T (sr)
MA (1) MA51999B1 (sr)
MX (2) MX392190B (sr)
MY (1) MY201590A (sr)
NZ (1) NZ767340A (sr)
PE (1) PE20210395A1 (sr)
PH (1) PH12020551457A1 (sr)
PL (1) PL3765024T3 (sr)
PT (1) PT3765024T (sr)
RS (1) RS65257B1 (sr)
SA (1) SA520420126B1 (sr)
SG (1) SG11202008226YA (sr)
SI (1) SI3765024T1 (sr)
UA (1) UA128159C2 (sr)
WO (1) WO2019175253A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT201900719T1 (it) * 2015-05-18 2020-01-14 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista del recettore nk-1/nk-3 per il trattamento delle vampate di calore
EP3512839A4 (en) 2016-09-18 2020-03-25 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. AGAINST INTERACTION OF YAP1 WITH YCT1 INHIBITORS
AU2019233606B2 (en) 2018-03-14 2024-10-03 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual NK-1/NK-3 receptor antagonists
BR112020018642A2 (pt) 2018-03-14 2020-12-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Composto da fórmula i, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer em um sujeito em necessidade, método de eliminação de uma célula tumoral em um sujeito
PE20221167A1 (es) 2019-11-15 2022-07-25 Kandy Therapeutics Ltd Nuevo proceso quimico para la elaboracion de 6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-amina, un intermediario clave de nt-814
WO2021166987A1 (ja) * 2020-02-19 2021-08-26 大日本住友製薬株式会社 経皮吸収製剤
KR102484687B1 (ko) * 2022-03-04 2023-01-05 (주)씨앤엘디 페노피브레이트를 포함하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2025242584A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag A stable soft gelatin capsule formulation for elinzanetant
WO2025242585A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag Crystalline forms of salts of elinzanetant and compositions containing salts of elinzanetant
WO2025242583A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag Novel formulation comprising elinzanetant in a solid dispersion
US12533358B1 (en) 2025-05-14 2026-01-27 Bayer Consumer Care Ag Methods of treatment with elinzanetant

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3097618A (en) 1960-12-01 1963-07-16 Raymond Bag Corp Manufacture of multi-wall bag having heat-sealed liner
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
EE03515B1 (et) 1994-07-22 2001-10-15 The Medical College Of Hampton Roads GnRH antagonist kasutamiseks gonadaalsteroid-sõltuva seisundi ravis
WO2000043008A1 (en) 1999-01-25 2000-07-27 Smithkline Beecham Corporation Anti-androgens and methods for treating disease
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
CA2412355A1 (en) 2000-06-12 2001-12-20 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes, using tachykinin receptor antagonist
EP1192952A3 (en) 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
EA200301139A1 (ru) 2001-06-21 2004-12-30 Пфайзер Продактс Инк. Самоэмульгирующиеся препараты ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина
EP1578744B1 (en) 2002-12-23 2008-07-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
US7525659B2 (en) 2003-01-15 2009-04-28 Negevtech Ltd. System for detection of water defects
RU2347777C2 (ru) 2003-07-03 2009-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
CA2565953A1 (en) 2004-05-12 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Piperidine derivatives as nk1 and nk3 antagonists
DE102004033902A1 (de) 2004-07-14 2006-02-16 Zentaris Gmbh Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's)
WO2006013205A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
EA013909B1 (ru) * 2005-09-09 2010-08-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Пиридиновые производные и их применение для лечения психотических расстройств
US20100209496A1 (en) 2006-09-06 2010-08-19 Eleni Dokou Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide
AU2008240804B2 (en) 2007-04-20 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual NK1/NK3 receptor antagonists
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
PL2470545T3 (pl) * 2009-08-27 2014-03-31 Nerre Therapeutics Ltd Bezwodne postaci pochodnej pirydyny
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
GB2488788B (en) * 2011-03-07 2013-07-10 Natco Pharma Ltd Oral formulation of phenylaminopyrymidine compound with enhanced bioavailability and pharmacological response
CA2857694A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Peptide deformylase inhibitors
KR101739820B1 (ko) 2012-03-28 2017-05-25 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물
US20130302414A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
WO2014089019A1 (en) 2012-12-03 2014-06-12 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Methods and compositions for treating vasomotor symptoms
SG11201508005XA (en) 2013-03-29 2015-10-29 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
GB201315846D0 (en) 2013-09-05 2013-10-23 Imp Innovations Ltd Method for treating or preventing hot flushes
SMT201900719T1 (it) 2015-05-18 2020-01-14 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista del recettore nk-1/nk-3 per il trattamento delle vampate di calore
AU2019233606B2 (en) 2018-03-14 2024-10-03 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual NK-1/NK-3 receptor antagonists
PE20221167A1 (es) 2019-11-15 2022-07-25 Kandy Therapeutics Ltd Nuevo proceso quimico para la elaboracion de 6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-amina, un intermediario clave de nt-814

Also Published As

Publication number Publication date
MX392190B (es) 2025-03-21
NZ767340A (en) 2025-11-28
US20190284205A1 (en) 2019-09-19
US12264164B2 (en) 2025-04-01
ECSP20057488A (es) 2020-12-31
US20200361957A1 (en) 2020-11-19
US20250154167A1 (en) 2025-05-15
GEAP202215464A (en) 2022-11-25
EA202092131A1 (ru) 2020-11-27
SG11202008226YA (en) 2020-09-29
MA51999B1 (fr) 2024-02-29
MX2022005706A (es) 2022-06-08
ES2974300T3 (es) 2024-06-26
IL276959B1 (en) 2024-03-01
CR20200385A (es) 2021-05-21
JP2021517590A (ja) 2021-07-26
FI3765024T3 (fi) 2024-02-14
CA3092238A1 (en) 2019-09-19
EP3765024B1 (en) 2023-11-22
MA51999A (fr) 2021-01-20
HUE065300T2 (hu) 2024-05-28
UA128159C2 (uk) 2024-04-24
US11787820B2 (en) 2023-10-17
KR102833016B1 (ko) 2025-07-14
IL276959A (en) 2020-10-29
PT3765024T (pt) 2024-02-19
JOP20200227B1 (ar) 2024-04-18
JP7433252B2 (ja) 2024-02-19
MY201590A (en) 2024-03-04
SA520420126B1 (ar) 2024-02-01
CO2020011262A2 (es) 2020-12-10
MX2020009438A (es) 2022-05-11
CN112292132A (zh) 2021-01-29
AU2019233606A1 (en) 2020-09-17
AU2019233606B2 (en) 2024-10-03
DK3765024T3 (da) 2024-02-12
LT3765024T (lt) 2024-02-26
KR20200139138A (ko) 2020-12-11
SI3765024T1 (sl) 2024-05-31
IL276959B2 (en) 2024-07-01
BR112020017388A2 (pt) 2020-12-15
EP3765024A1 (en) 2021-01-20
US20230174552A1 (en) 2023-06-08
PL3765024T3 (pl) 2024-08-05
PH12020551457A1 (en) 2021-11-22
HRP20240120T1 (hr) 2024-04-12
US11767328B2 (en) 2023-09-26
US20200361956A1 (en) 2020-11-19
WO2019175253A1 (en) 2019-09-19
JOP20200227A1 (ar) 2020-09-13
GEP20237503B (en) 2023-04-25
US11591346B2 (en) 2023-02-28
CN119950513A (zh) 2025-05-09
PE20210395A1 (es) 2021-03-02
US10774091B2 (en) 2020-09-15
US20230382922A1 (en) 2023-11-30
CL2020002350A1 (es) 2021-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11767328B2 (en) Method of treatment of symptoms of menopause
JP4354667B2 (ja) 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ
RU2157203C2 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
EP3310345B1 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
HUP0501186A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising active vitamin d compounds
JPS6245845B2 (sr)
CZ204995A3 (en) Pharmaceutical preparation and method of its use for achieving laxative effect
RU2482853C2 (ru) Фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего
HK40120902A (zh) 含有双重nk-1/nk-3受体拮抗剂的新颖的药物制剂
EA042709B1 (ru) Новый фармацевтический препарат, содержащий двойные антагонисты рецептора nk-1/nk-3
HK40037077A (en) Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
BR122024026592A2 (pt) Formulação farmacêutica de cápsula de gelatina mole compreendendo antagonistas duplos dos receptores nk-1/nk-3, seu uso e seu método de preparação
BR112020017388B1 (pt) Formulação de cápsula de gelatina macia compreendendo antagonistas duplos dos receptores nk-1/nk-3, e método para produção de uma cápsula de gelatina macia
WO2025242584A1 (en) A stable soft gelatin capsule formulation for elinzanetant
JP2000159688A (ja) 子宮内膜症の処置又は予防剤