RS65294B1 - Derivati alfa-d-galaktopiranozida - Google Patents

Description

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) koje su inhibitori galektina-3 i njihovu upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja koje su u vezi sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande. Pronalazak se takođe tiče srodnih aspekata koji uključuju postupke dobijanja jedinjenja, farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedan ili više jedinjenja formule (I), i njihovu medicinsku upotrebu kao inhibitora galektina-3. Jedinjenja formule (I)) mogu posebno biti korišćena kao pojedinačna sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava.

[0002] Galektini su definisani kao familija proteina zasnovana na konzerviranim vezujućim mestima β-galaktozida koja se nalaze unutar njihovih karakterističnih ∼130 aminokiselina (aa) domena za prepoznavanje ugljenih hidrata (CRDs) (Barondes SH et al., Cell 1994; 76, 597-598). Genomske sekvence čoveka, miša i pacova otkrivaju postojanje bar 16 konzerviranih galektina i proteina sličnih galektinu u genomu sisara (Leffler H. et al., Glycoconj. J.2002, 19, 433-440). Do sada, identifikovane su tri podklase galektina, prototipski galektini koji sadrže jedan domen za prepoznavanje ugljenih hidrata (CRD); himerni galektin koji se sastoji od neuobičajenih tandemskih ponovaka kratkih poteza bogatih prolinom i glicinom spojenih za CRD; i galektina tipa tandem‐ponovak, koji sadrži dva razičita CRD u tandemu povezanom linkerom (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol.2019; 46:197–203). S obzirom da se galektini mogu vezati ili bivalento ili multivalento, oni mogu npr. umrežiti glikokonjugate ćelijske površine da izazovu ćelijske signalne događaje. Preko ovog mehanizma, galektini moduliraju široki opseg bioloških procesa (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).

[0003] Galektin‐3 (Gal-3), jedini himerni tip u familiji galektina, ima molekulsku masu od 32–35 kDa i sastoji se od 250 aminokiselinskih ostataka kod ljudi, visoko konzerviranim CRD i atipičnim N‐ krajnjim domenom (ND). Galektin-3 je monomeran do visokih koncentracija (100 μM), ali može obrazovati agregate sa ligandima pri mnogo nižim koncentracijama , što je pospešeno sa njegovim N-krajnjim ne-CRD regionom preko mehanizma oligomerizacije koja se ne razume u potpunosti (Johannes, L. et al., Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).

[0004] Gal‐3 je široko rasprostranjem u telu, ali nivo ekspresije varira u različitim organima. U zavisnosti od njegove ekstracelularne ili intracelularne lokalizacije, on pokazuje široki spektar različitih bioloških funkcija, uključujući imunomodulaciju, interakcije domaćin-patogen, angiogenezu, ćelijsku migraciju, zarastanje rana i apoptozu (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265). Gal‐3 je visoko eksprimovan kod mnogo humanih tumora i ćelijskih tipova, kao što su mijeloidne ćelije, inflamatorne ćelije (macrofagi, mast ćelije, neutrofili, T ćelije, eozinofili, itd.), fibroblasti i kardiomiocite (Zhong X. et al., Clin Exp Pharmacol Physiol.2019; 46:197–203), ukazujući da Gal-3 je uključen u regulaciju inflamatornih i fibrotičkih procesa (Henderson NC. Et al., Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H. et al., J Immunol.2000; 165(4):2156-64). Povrh toga, nivoi ekspresije Gal-3 proteina su povećani pod izvesnim patološkim stanjima, kao što su neoplazme i inflamacije (Chiariotti L. et al., Glycoconjugate Journal 200419, 441–449; Farhad M. et al., OncoImmunology 2018, 7:6, e1434467).

[0005] Postoje višestruke linije dokaza koje podržavaju funkcionalnu uključenost Gal-3 u razvoj inflamatornih / autoimunih bolesti, kao što su astma (Gao P. et al. Respir Res.2013, 14:136; Rao SP et al. Front Med (Lausanne) 2017; 4:68), reumatoidni artritis, multiple skleroza, dijabetes, psorijaza plaka (Lacina L. et al. Folia Biol (Praha) 2006; 52(1-2):10-5) atopijski dermatitis (Saegusa J. et al. Am J Pathol.2009, 174(3):922-31), endometrioza (Noel JC et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol.201119(3):253-7), ili virusni encefalitis (Liu FT et al., Ann N Y Acad Sci.2012; 1253:80-91; Henderson NC, et al., Immunol Rev.2009;230(1):160-71; Li P et al.,Cell 2016; 167:973-984). Nedavno Gal-3 se pojavio kao ključni igrač u razvoju hronične upale i fibrogeneze organa npr. jetre (Henderson NC et al., PNAS 2006; 103: 5060-5065; Hsu DK et al. Int J Cancer.1999, 81(4):519-26), bubrega (Henderson NC et al., Am. J. Pathol.

2008; 172:288-298; Dang Z. et al. Transplantation.2012, 93(5):477-84), pluća (Mackinnon AC et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012, 185: 537-546; Nishi Y. et al. Allergol Int.2007, 56(1):57-65), srca (Thandavarayan RA et al. Biochem Pharmacol.2008, 75(9):1797-806; Sharma U. et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2008; 294(3):H1226-32), kao i nervnog sistema (Burguillos MA et al. Cell Rep.2015, 10(9):1626-1638), i kod neorevaskularizacije rožnjače (Chen WS. Et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol.58, 9-20). Dodatno, Gal-3 je nađeno da je u vezi sa kožnim zadebljanjima keloidnog tkiva (Arciniegas E. et al., The American Journal of dermatopathology 2019; 41(3):193-204) i sistemskom sklerozom (SSc) naročito sa fibrzoom kože i proliferativnom vaskulopatijom primećenom u takvim stanjima (Taniguchi T. et al. J Rheumatol.2012, 39(3):539-44). Gal-3 je nađeno da je povećan kod pacijenata koji pate od hronične bolesti bubrega (CKD) u vezi sa otkazivanjem bubrega, i naročito kod onih koji boluju od dijabetisa. Interesantno, dobijeni podaci od ove populacije pacijenata pokazuju korelaciju između povećanja Gal-3 u glomeruli i primećenoj urinarnoj ekskreciji proteina (Kikuchi Y. et al. Nephrol Dial Transplant. 2004,19(3):602-7). Dodatno, nedavna potencijalna ispitivanja iz 2018 su pokazala da viši nivoi Gal-3 u plazmi su u vezi sa povećanim rizikom od razvoja slučajne CKD, naročito među populacijom koja pati od hipertenzije (Rebholz CM. et al. Kidney Int.2018 Jan; 93(1): 252–259). Gal-3 je visoko povećan kod kardiovaskularnih bolesti (Zhong X. et al. Clin Exp Pharmacol Physiol.

2019, 46(3):197-203), kao što je ateroskleroza (Nachtigal M. et al. Am J Pathol.1998; 152(5):1199-208), koronarna bolest arterija (Falcone C. et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2011, 24(4):905-13), otkazivanje srca i tromboza (Nachtigal M. et al., Am J Pathol.1998; 152(5):1199-208; Gehlken C. et al., Heart Fail Clin.2018,14(1):75-92; DeRoo EP. et al., Blood.2015, 125(11):1813-21). Koncentracija Gal-3 u krvi je povećana kod gojaznih pacijenata i pacijenata sa dijabetisom i u vezi sa sa visokim rizikom od mikro i makro vaskularnih komplikacija (kao što je otkazivanje srca, nefropatija/retinopatija, periferna arterijska bolest, cerebrovaskularni događaj, ili infarct miokarda) (Qi-hui-Jin et al. Chin Med J (Engl).2013,126(11):2109-15). Gal-3 utiče na onkogenezu, napredovanje kancera, i metastaze (Vuong L. et al., Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492), i pokazano je da ima ulogu kao pro-tumorski faktor delovanjem u mikrotumorskoj okolini da suzbije imunološki nadzor (Ruvolo PP. et al. Biochim Biophys Acta.2016 Mar,1863(3):427-437; Farhad M. et al. Oncoimmunology 2018 Feb 20;7(6):e1434467). Među kancerima koji ispoljavaju visok nivo Gal-3 su nađeni oni koji napadaju tiroidnu žlezdu, centralni nervni sistem, jezik, dojku, kancer želudca, skvamozne ćelije glave i vrata, pankreas, bešiku, bubreg, jetru, paratiroidnu, pljuvačne žlezde, ali takođe limfom, karciom, lancer nemalih ćelija pluća, melanom i neuroblastom (Sciacchitano S. et al. Int J Mol Sci 2018 Jan 26,19(2):379).

[0006] Takođe, inhibicija Gal-3 je predloženo kao korisna u lečenju COVID-19 (Caniglia JL et al.PeerJ 2020, 8:e9392) i gripa H5N1 (Chen YJ et al. Am. J. Pathol.2018, 188(4), 1031-1042) moguće usled antiinflamatornnih dejstava .

[0007] Nedavno, inhibitori Gal-3 je pokazano da imaju pozitivna dejstva kada se koriste u kombinovanoj imunoterapiji (Galektin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017) i idiopatskoj plućnoj fibrozi (Galecto Biotech. Press Release, March 10, 2017) i u NASH cirozi (December 05, 2017). WO20180209276, WO2018209255 i WO2019089080 opisuju jedinjenja koja ima afinitet vezivanja proteina galektina za lečenje poremećaja sistemske insulinske rezistencije. Prema tome, Inhibitori Gal-3 , sami ili u kombinaciji sa drugim terapijama, mogu biti korisni za prevenciji ili lečenje bolesti kao što su fibroza organa, kardiovaskularne bolesti i poremećaji, akutna oštećenja bubrega i hronična bolest bubrega, bolesti jetre i poremećaji, intersticijske bolesti i poremećaji pluća, očne bolesti i poremećaji, ćelijske proliferativne bolesti i kanceri, inflamatorne i autoimmune bolesti, bolesti i poremećaji gastrointestinalnog trakta, bolesti i poremećaji pankreasa, abnormalne bolesti i poremećaji u vezi sa angiogenezom, bolesti i poremećaji u vezi sa mozgom, neuropatski bol i periferna neuropatija, i / ili odbacivanje transplanta.

[0008] Nekoliko objava i patentnih prijava opisuje sintetične inhibitore Gal-3 koji su korišćeni kao antifibrotična sredstva (videti na primer WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2016120403, US20140099319, WO2019067702, WO2019075045, WO2014078655, WO2020078807 i WO2020078808). WO2002057284, WO2005113569, i WO2014078655 opisuju širok generički obim inhibitora beta konfigurisanih galektina. WO2016120403 i WO2020104335 opisuju široki generički obim alfa-D-galaktozidnih inhibitora galektina.

[0009] Prikazani pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja formule (I) koja su alfa-konfigurisani ihibitori galektina-3. Prikazana jedinjenja mogu, prema tome, biti korisna u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja gde modulacija vezivanja Gal-3 za njegove prirodne ugljenohidratne ligande je indikovana.

[0010] Obim pronalska je definisan patentnim zahtevima. Bilo koje pozivanje u opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, faramceutske kompozicije i lekove prikazanog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja tela čoveka (ili životinje) terapijom (ili za dijagnozu).

1) U prvom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formula (I),

Formula (I)

gde

Ar<1>predstavlja

● aril (naročito fenil) koji je nesupstituisan, ili mono-, di-, tri-, tetra-, ili penta-supstituisan (naročito mono-, di-, ili trisupstituisan), gde supstituenti su nezavisno izabrani između halogena, metil, cijano, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, i etinil;

[gde je pomenuti aril fenil koji je mono-, di-, ili tri-supstituisan gde bar jedan od pomenutih supstituentata je vezan u meta- ili u para-položaju pomenutog fenila; gde posebno, ukoliko je prisutan, takav supstituent u para-položaju je izabran između halogena, metila, cijano, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, i etinil (naročito izabranih između halogena, metil, cijano, i metoksi); i, ukoliko je prisutan, takav supstituent u meta-položaju je halogen]; ● 5- ili 6-člani heteroaril (naročito tiazolil piridinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan, gde supstituenti su nezavisno izabrani između halogena, metil, cijano, i metoksi; ili ● 9- ili 10-člani heteroaril (naročito benzotiazolil), gde pomenuti 9- ili 10-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa metil;

R<1>predstavlja

● hidroksi;

● C1-4-alkoksi (naročito metoksi);

● -O-CO-C1-3-alkil;

● O-CO-NH-R<N11>gde R<N11>predstavlja vodonik ili C1-3-alkil;

● -O-CH2-C1-fluoroalkil;

● -O-CH2-HET<1>gde HET<1>predstavlja 5-člani heteroaril (naročito oksazolil, tiazolil ili imidazolil) gde pomenuti 5-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa metil; ili

● -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja

� -hidroksi;

� C1-3-alkoksi (naročito metoksi);

� morfolin-4-il; ili

� -NR<N21>R<N22>gde R<N21>i R<N22>oba nezavisno predstavljaju vodonik ili metil; ili R<N21>i R<N22>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani heterocikloalkil izabran između azetidin-1-il, pirolidin-1-il, i piperidin-1-il, gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil je mono-supstituisan sa hidroksi;

A predstavlja 5-člani heterocikloalkilen ili 5-člani heteroarilen; gde pomenuti 5-člani heterocikloalkilen je izabran između 4,5-dihidroizoksazol-3,5-diil, imidazolidin-4-on-1,3-diil, oksazol-2-on-3,5-diil i oksazolidin-2-on-3,5-diil; i pomenuti 5-člani heteroarilen je izabran između 1,2,3-triazol-1,4-diil, izoksazol-3,5-diil, imidazol-1,4-diil, i izotiazol-3,5-diil ; i

R<2>predstavlja

● C1-6-alkil (naročito terc-butil);

● C1-6-alkil gde pomenuti C1-6-alkil je mono-supstituisan sa C1-3-alkoksi (naročito metoksi, etoksi), -CO-C1-4-alkoksi, -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi;

● C1-4-fluoroalkil;

● C3-6-cikloalkil gde pomenuti C3-6-cikloalkil nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su izabrani između okso, fluoro, -NH-CO-C1-4-alkoksi, C1-3-alkil (naročito metil), C1-3-alkoksi (naročito metoksi), C1-fluoroalkil, cijano, -CH2-CN, i -NH-CO-C1-4-alkil gde pomenuti C1-4-alkil je mono-supstituisan sa -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; ili pomenuti C3-6-cikloalkil zajedno sa 1,3-dioksolan-2,2-diil obrazuje spiro-biciklični deo; ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu i gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-4-alkil (naročito metil ili etil); ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom sumpora u prstenu (naročito tetrahidro-2H-tiopiranil) gde pomenuti atom sumpora je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa okso (=O); ili pomenuti atom sumpora je disupstituisan gde je jedan supstituent okso (=O) i drugi supstituent je izabran između okso (=O), imido (=NH), C1-3-alkilimido (=N-C1-3-alkil), 4,4-difluorocikloheksilimido i benzilimido (=N-benzil) (tako obrazujući sulfinil, sulfonil, sulfonimidoil, N-alkilsulfonimidoil N-(4,4-difluorocikloheksil)-sulfonimidoil ili N-benzilsulfonimidoil grupa);

● 4- do 7-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa

� C1-6-alkil;

� -CO-C1-6-alkil; -CO-C4-6-cikloalkil; -CO-C1-3-fluoroalkil; -CO-C1-4-alkoksi; -CO-NH-C1-4-alkil;

� -SO2-C1-4-alkil; -SO2-NH-C1-4-alkil;

� -CH2-C3-6-cikloalkil;

� -CO-C1-6-alkil gde C1-6-alkil je mono-supstituisan sa amino;

� -CH2-oksetanil;

� tiazol-2-il; oksazol-2-il; benzo[d]tiazol-2-il;

� -CO-benziloksi;

� -CO-NH2; -CO-NH-C3-6-cikloalkil;

� -CO-NR<N31>R<N32>gde R<N31>i R<N32>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil (naročito metil ili etil);

� -CO-NR<N41>R<N42>gde R<N41>i R<N42>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil (naročito prsten pirolidinila, piperidinila, ili piperazinila) gde pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-3-alkil (naročito metil);

� -SO-C1-6-alkil;

� -SO2-C1-3-fluoroalkil; -SO2-NH2;

� -SO2-NR<N51>R<N52>gde R<N51>i R<N52>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil (naročito metil);

� -SO2-NR<N61>R<N62>gde R<N61>i R<N62>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil (naročito prsten pirolidinila ili piperidinila, ili morfolinila), gde pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili di-supstituisan sa fluoro;

� -SO2-fenil gde pomenuti fenil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa metil;

� -SO(NH)-C1-6-alkil; ili -SO(N-C1-3-alkil)-C1-6-alkil;

i gde pomenuti 4- do 7-člani heterocikloalkil ne nosi drugi supstituent pored pomenutog supstituenta na atomu azota prstena, ili nosi još jedan supstituent koji je C1-4-alkil (naročito metil) (gde podrazumeva se da takav C1-4-alkil je vezan za ugljenikov atom prstena);

gde R<N71>predstavlja vodonik ili-CO-C1-4-alkoksi (naročito -CO-terc-butoksi); ciklopentenil;

L-OH, gde L predstavlja

� C1-6-alkilen;

� hloro-C2-6-alkilen;

� 1-fenil-etan-1,1-diil ili 1-(2-fluorofenil)-etan-1,1-diill;

� (ciklopropil)-(piridin-2-il)-metilen;

� C4-6-cikloalkilen gde pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su metil, fluoro, ili -CO-R<O2>gde R<O2>predstavlja hidroksi ili C1-4-alkoksi;

� ciklopropilen-(CH2)n-* gde n predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana za -OH grupu;

� 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ili � 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkil,ili -CO-C1-4-alkoksi;

5- ili 6-člani heteroaril (naročito pirazolil, tiazolil piridinil, pirimidinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan, gde supstituenti nezavisno su C1-4-alkil (naročito metil), C1-3-fluoroalkil, halogen (naročito bromo), C1-4-alkoksi (naročito metoksi), ili C1-4-fluoroalkoksi;

2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il, 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il, ili 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il;

gde m i p nezavisno predstavljaju ceo broj 1 ili 2; i R<N81>predstavlja vodonik ili C1-4-alkil (naročito

metil);

C0-3-alkilen-fenil (naročito fenil, -CH2-fenil ili -CH(CH3)-fenil); gde fenil nezavisno je nesupstituisan, mono-, di-, ili tri-supstituisan, gde supstituenti nezavisno su C1-4-alkil, C1-3-fluoroalkil, halogen (naročito fluoro ilihloro), hidroksi, C1-4-alkoksi (naročito metoksi), ili C1-4-fluoroalkoksi (naročito difluorometoksi);

9-člani heteroaril (naročito indazolil i 1H-benzo[d]imidazolil);

gde R<N91>predstavlja vodonik ili -CO-C1-4-alkoksi (naročito -CO-terc-butoksi);

ili R<2>predstavlja grupu strukture (R<2-B>):

(R<2-B>)

gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde pomenuti prsten (B) nezavisno je mono- ili di-supstituisan, gde jedan od pomenutih supstituenata je okso, i gde drugi supstituent, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil (naročito metil) [naročito takva grupa (R<2-B>) je 1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, ili 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il].

[0011] Jedinjenja formule (I) sadrže pet sterogenih ili asimetričnih centara, koji su smešteni na tetrahidropiranski deo i koji su u apsolutnoj konfiguraciji kao što je nacrtano u formuli (I). Dodatno, jedinjenja formule (I) mogu sadržati jedan i moguće više, drugih sterogenih ili asimetričnih centara, kao što su jedan ili više dodatnih asimetričnih ugljenikovih atoma. Jedinjenja formule (I) mogu prema tome biti prisutna kao smeše stereoizomernih ili poželjno čistih steroizomera. Smeše steroizimera mogu biti odvojene na način poznat stručnjaku iz ove oblasti tehnike.

[0012] U slučaju da linker A predstavlja 4,5-dihidroizoksazol-3,5-diil, ugljenikov atom u položaju 5 pomenutog prstena je poželjno u apsolutnoj (S)-konfiguraciji:

.

[0013] U slučaju da linker A predstavlja oksazolidin-2-on-3,5-diil, ugljenikov atom u položaju 5 pomenutog prstena je poželjno u apsolutnoj (R)-konfiguraciji:

.

[0014] U slučaju da je određeno jedinjenje (ili generička struktura) označeno kao odgovarajuća apsolutna konfiguracija, npr. kao (R)- ili (S)-enantiomer, takvo označavanje se podrazumeva da kada se odnosi na odgovarajuće jedinjenje (ili generičku strukturu) u obogaćenom, naročito suštinski čistom, enantiomernom obliku. Slično, u slučaju kada je specifični asimetrični centar u jedinjenju označen kao (R)- ili (S)-konfiguracija ili je izvesna relativna konfiguracija, takvo označavanje se podrazumeva da se odnosi na jedinjenja u obogaćenom, posebno suštinski čistom, u odnosu na odgovarajuću konfiguraciju pomenutog asimetričnog centra. U slučaju da je za izvesno jedinjenje bilo koji sterogenski ili asimetrični centar dato hemijsko ime označeno kao (RS)-konfiguracija, ovo označava da takav sterogenski ili asimetrični centar u takvom jedinjenju može biti prisutan u n (R)-konfiguraciji, u (S)-konfiguraciji, ili u bilo kojoj smeši epimera u odnosi na takav centar. U slučaju dva takva sterogena ili asimetrična centra u (RS)-konfiguraciji su prisutna u jednom molekulu, podrazumeva se da redosled apsolutne konfiguracije ne ukazuje bilo koju definisanu relativnu konfiguraciju u odnosu na dva centra. Na primer, jedinjenje (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-((5-((1RS,2RS)-2-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat obuhvata enantiomerno obogaćeni (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-((5-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat, (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-((5-((1R,2S)-2-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat, (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-((5-((1S,2R)-2-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat, i (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-((5-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat, ili bilo koja smeša epimera u odnosu na ((1RS,2RS)-2-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il) deo pomenutog jedinjenja.

[0015] U ovoj patentnoj prijavi, veza označena isprekidanom linijom, ili prekinutom talasastom linijom, pokazuje tačku vezivanja nacrtanog radikala. Na primer, radikali nacrtani ispod

opisuju 3,4,5-trifluorofenil grupu.

[0016] Izraz "obogaćen", kada je korišćen u kontekstu steroizomera, podrazumeva da se u kontekstu prikazanog pronalaska označava da je odgovarajući steroizomer prisutan u odnosu od bar 70:30, naročito bar 90:10 (tj., čistoće bar 70% po masi, naročito bar 90% po masi), u odnosu na odgovarajući drugi steroizomer / sve odgovarajuće druge steroizomere.

[0017] Izraz “suštinski čist”, kada je korišćen u kontekstu steroizomera, podrazumeva da se kontekstu prikazani pronalaska označava u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer / sve odgovarajuće druge steroizomere.

[0018] Prikazani pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena, naročito<2>H (deuterijumski) obeležena jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 23), gde su jedinjenja identična jedinjenjima formule (I) osim što jedan ili više atoma je zamenjeno sa atomom koji ima isti atomski broj ali atomsku masu različitu od atomske mase koja je uobičajeno nalazi u prirodi. Izotopski obeleženi, naročito<2>H (deuterijumom) obeležena jedinjenja formule (I), (II) i (III) i njihove soli su u okviru prikazanog pronalaska. Zamena vodonika sa težim izotopom<2>H (deuterijumom) može voditi do veće metaboličke stabilnosti, dajući npr.. povećani in-vivo poluživot ili smanjene potrebe za doziranjem, ili može voditi do smanjene inhibicije enzima citohroma P450, dovodeći do npr. poboljšanog sigurnosnog profila. U jednom izvođenju prema pronalasku, jedinjenja formule (I) nisu izotopski obeležena, ili su obeležena samo sa jednim ili više deuterijumovih atoma. U podizvođenju, jedinjenja formule (I) nisu uopšte izotopski obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena analogno dole opisanim postupcima, ali pomoću odgovarajućih izotopskih varijacija pogodnih reagenasa ili polaznog materijala.

[0019] Gde je oblik množine korišćen za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije i bolesti i slično, namera je da obuhvati i pojedinačno jedinjenje, so ili slično.

[0020] Bilo koje pozivanje na jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 23) podrazumeva se da se odnosi takođe na soli (i naročito farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja, kada je prikladno i svrsishodno.

[0021] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalna neželjena toksikološka dejstva. Takve soli uključuju neorganski ili organske kiselinske i/ili bazne adicione soli u zavisnosti od prisustva baznih i/ili kiselih grupa u predmetnom jedinjenju. Za referencu videti na primer“Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; i “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.

[0022] Ovde obezbeđene definicije imaju nameru da se jednoobrazno primene na jedinjenja formule (I), kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 21), i, mutatis mutandis, kroz opis i patentne zahteve osim ako drugačije izričito navedeno u definiciji obezbeđuje širu ili užu definiciju. Podrazumeva se da definicija ili poželjna definicija izraza definiše i može zamenti odgovarajući izraz nezavisno od (i u kombinaciji sa) bilo kojom definicijom ili poželjnom definicijom bilo kog ili svih izraza ovde definisanih.

[0023] U ovoj patentnoj prijavi, jedinjenja su imenovana pomoću IUPAC nomenklature, ali takođe mogu biti imenovana pomoću nomenklature ugljenih hidrata. Prema tome, deo:

[0024] može se nazvati (2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il ili, alternativno, 1,3-di-deoksi-3-[4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il]-α-D-galaktopiranozid-1-il, gde apsolutna konfiguracija ugljenikovog atoma koji nosi tačku vezivanja za ostali molekul je (2R)- , odnosno, alfa. Na primer, jedinjenje 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N-etilpiperidin-1-karboksamid podrazumeva da se odnosi takođe na: 1-(1,3-di-deoksi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-α-D-galakto-piranoza)-1-(5-((1-etilaminokarbonil)piperidin-4-il)-1H-izoksazol-3-il)-metan.

[0025] Gde god je supstituent označen kao opcioni, podrazumeva se da takav supstituent može biti odsutan (tj. odgovarajući ostatak je nesupstituisan u odnosu na takav opcioni supstituent), u kom slučaju svi položaji koji imaju slobodnu valencu (za koje opcioni supstituent bi mogao biti vezan; kao što je na primer u aromatičnom prstenu ugljenikovi atomi prstena i / ili atomi azota u prstenu koji imaju slobodnu valencu) su supstituisan sa vodonikom kada je to pogodno. Slično, u slučaju da izraz “opciono” je korišćen u kontekstu heteroatoma (prstena), izraz označava da odgovarajući opcioni heteroatomi, ili slično, su odsutni (tj. izvesni deo ne sadrži heteroatome / je karbocikl / ili slično), ili odgovarajući opcioni heteroatomi, ili slično, su prisutni kako je eksplicitno definisano. Ukoliko nije drugačije eksplicitno definisano u odnosu na izvođenje ili zahtev, grupe ovde definisane su nesupstituisane.

[0026] U nekim slučajevima, jedinjenja formule (I) mogu sadržati tautomerne oblike. Takvi tautomerni oblici su obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska. U slučaju da postoje tautomerni oblici izvesnog ostataka, i samo jedan oblik takvog ostatka je opisan ili definisan, drugi tautomerni oblici se podrazumeva da su obuhvaćeni takvim opisanom ostatkom. Na primer, grupa 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il takođe se podrazumeva da takođe obuhvata njen tautomerni oblik 2-hidroksi-1H-benzo[d]imidazol-5-il. Slično, grupa 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il podrazumeva se da takođe obuhvata njegov tautomerni oblik 2-hidroksibenzo[d]oksazol-6-il; i grupa 2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il (ili alternativno nazvan: piridin-2(1H)-on-4-il) se podrazumeva da takođe obuhvata njegov tautomerni oblik 2-hidroksipiridin-4-il.

[0027] Izraz “halogen” označava fluor, hlor, ili brom, poželno fluor.

[0028] Izraz “alkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na grupu zasićenog ugljovodonika pravog ili razgranatog lanca koja sadrži jedan do šest ugljenikovih atoma. Izraz (x i y su svaki ceo broj), odnosi se na alkil grupu kako je ranije definisano, koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C1-6-alkil grupa sadrži od jedan do šest ugljenikovih atoma. Reprezentativni primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc.-butil, pentiil,3-metilbutil, 2,2-dimetil-propil i 3,3-dimetil-butil. Da bi se izbegla svaka sumnja, u slučaju da se grupa odnosi na npr. propil ili butil, misli se da je n-propil, odnosno n-butil. U slučaju R<2>predstavlja “C1-6-alkil” izraz naročito odnosi se na metil, etil, izopropil, ili terc-butil; posebno na terc-butil. U podizvođenju R<2>predstavlja “C1-6-alkil” izraz se odnosi na C1-

3-alkil. U drugom podizvođenju R<2>predstavlja izraz se odnosi na C4-6-alkil, posebno na terc-butil.

[0029] Izraz “-Cx-y-alkilen-”, korišćen sam ili u konmbinaciji, odnosi se na bivalentnu vezanu alkil grupu kako je definisano ranije koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Izraz “-C0-y-alkilen-“ odnosi se na direktnu vezu, ili na -(C1-y)alkilen- kako je ranije definisano. Poželjno, tačke vezivanja -C1-y-alkilen grupe su u 1,1-diil, ili u 1,2-diil, ili u 1,3-diil rasporedu. U slučaju da jeC0 y-alkilen grupa korišćena u kombinaciji sa drugim supstituentom, izraz označava da ili pomenuti supstituent je povezan preko C1 y-alkilen grupe za ostatak molekula, ili je direktno vezan za ostatak molekula (tj. C0-alkilen grupa predstavlja direktno vezivanje vezom pomenutog supstituenta za ostatak molekula). Alkilen grupa -C2H4- odnosi se na -CH2-CH2- osim ako eksplicitno nije navedeno drugačije. Primeri L koji predstavljaju su metilen, etilen, propan-2,2-diil, i 2-metil-propan-1,2-diil; i, dodatno, 2-metil-propan-2,3-diil, i pentan-3,3-diil.

[0030] Izraz “hloro-C2-6-alkilen” odnosi se na C2-6-alkilen grupu kako je definisano ranje u kojoj je jedan atom vodonika zamenjen sa hloro. U slučaju da R<2>predstavlja L-OH, gde L predstavlja “hloro-C2-6-alkilen”, izraz naročito se odnosi na 1-hloro-3-hidroksi-2-metil-propan-2-il.

[0031] Izraz "alkenil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na prav ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži dva do pet ugljenikovih atoma i jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Izraz "Cx-y-alkenil" (x i y svaki je ceo broj), odnosi se na alkenil grupu kako je definisano ranije koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C2-5-alkenil grupa sadrži od dva do pet ugljenikovih atoma. Primer alkenil grupe je naročito prop-1-en-2-il.

[0032] Izraz "fluoroalkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži jedan do četiri ugljenikova toma u kojima jedan ili više (a moguće svi) vodonikovi atomi su zamenjeni sa fluorom. Izraz (x i y vaki je ceo broj) odnosi se na fluoroalkil grupu kako je ranije definisana koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C1-3-fluoroalkil grupa sadrži od jedan do tri ugljenikova atoma u kome jedan do sedam vodonikovih atoma je zamenjeno sa fluorom. Odgovarajući primeri fluoroalkil grupa uključuju trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil i 1,1-difluoro-2-metil-propan-2-il, posebno trifluorometil. U slučaju da R<2>predstavlja izraz naročito se odnosi na 1,1-difluoro-2-metil-propan-2-il. Izraz “C1-fluoroalkil” naročito odnosi se na difluorometil.

[0033] Izraz "fluoroalkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkoksi grupu kako je ranije definisano koja sadrži jedan do tri ugljenikovih atoma u kojima jedan ili više (i moguće svi) vodonikovi atomi su zamenjeni sa fluorom. Izraz (x i y od kojih je svaki celi broj) odnosi se na fluoroalkoksi grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C1-3-fluoroalkoksi grupa sadrži od jednog do tri ugljenikovih atoma u kojima jedan do sedam vodonikovih atoma je zamenjeno sa fluorom. Reprezentativni primeri fluoroalkoksi grupe uključuju trifluorometoksi, difluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi. Poželjne su C1-fluoroalkoksi grupe kao što su trifluorometoksi i difluorometoksi, kao i 2,2,2-trifluoroetoksi.

[0034] Izraz "cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se naročito na zasićeni monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži tri do sedam ugljenikovih atoma. Izraz "Cx-y-cikloalkil" (x i y svaki je ceo broj), odnosi se na cikloalkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C3-6-cikloalkil grupa sadrži od tri do šest ugljenikovih atoma. Reprezentativni primeri cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil. Poželjni su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Pomenute cikloalkil grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano. U slučaju da R<2>predstavlja koji zajedno sa 1,3-dioksolan-2,2-diil obrazuje spiro-biciklični deo”, izraz naročito odnosi se na 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il.

[0035] Izraz “-Cx-y-cikloalkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalentno vezanu cikloalkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Poželjno, mesta vezivanja bilo koje bivalento vezane cikloalkil grupe su u 1,1-diil, ili u 1,4-diil rasporedu; ili, dodatno, u 1,2-diil rasporedu. Primeri C4-6-cikloalkilen grupa su ciklopentan-1,1-diil, cikloheksan-1,1-diil, i cikloheksan-1,4-diil; i, dodatno, ciklopropan-1,1-diil, ciklopropan-1,2-diil, ciklobutan-1,1-diyil, ciklobutan-1,2-diil, i ciklopentan-1,2-diil.

[0036] U slučaju da R<2>predstavlja L-OH, gde L predstavlja “ciklopropilen-(CH2)n-*”, izraz naročito odnosi se na 2-hidroksi-ciklopropan-1-il, 1-hidroksi-ciklopropan-1-il, ili 1-hidroksimetil-ciklopropan-1-il.

[0037] Izraz “alkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil-O- grupu gde alkil grupa je ranije definisana. Izraz (x i y su svaki celi broj) odnosi se na alkoksi grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Poželjni su etoksi i naročito metoksi. Primeri R<1>koji predstavljaju “C1-4-alkoksi” su metoksi, etoksi, n-propoksi, i n-butoksi (naročito metoksi); i, dodatno, izopropoksi; najpoželjnije je metoksi.

[0038] Izraz "heterocikloalkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, i ako nije eksplicitno definisao u širem ili užem smislu, odnosi se na zasićeni ili nezasičeni nearomatičnimonociklični ugljovodonični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana između azota, sumpora, i kiseonika (naročito jednog atoma kiseonika, jednog atoma sumpora, jednog atoma azota, dva atom azota, dva atoma kiseonika ili jednog atoma azota i jednog atoma kiseonika). Izraz “x- do y-člani heterocikloalkil” odnosi se na takav heterocikl koji sadrži ukupno x do y atoma u prstenu. Da bi se izbegla sumnja, u slučaju izvesnog 4- do 7- ili 4-do 6-članog heterocikloalkila definisano je da sadrži jedan atom heteroatoma u prstenu (kao što je jedan atom sumpora u prstenu, jedam atom kiseonika u prstenu, ili jedan atom azota u prstenu) podrazumeva se da takav 4- do 7-člani heterocikloalkil sadrži tačno pomenuti jedan heteroatom u prstenu i bez daljih heteroatoma u prstenu. Heterocikloalkil grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano. Primeri 4- do 6-članih heterocikloalkil grupa gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu su oksetan-3-il, i tetrahidro-2H-piran-4-il. Primeri 4- do 7-članih heterocikloalkil grupa gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu su azetidin-3-il, pirolidin-3-il i piperidin-4-il. Primer 4- do 7-članih heterocikloalkil grupa gde pomenuti heterocikloalkil sadrži dva atoma azota je piperazin-1-il, gde poželjno bilo koji supstituent takvog piperazin-1-il je vezan za atom azota pomenutog piperazin-1-ila. Primeri 4- do 7-članih heterocikloalkil grupa gde pomenuti heterocikloalkil sadrži dva kiseonikova atoma su 1,3-dioksolil ili 1,4-dioksinil. Primeri 4- do 7-članih heterocikloalkil grupa gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika je morfolin-4-il gde poželjno takva morfolin-4-il grupa je nesupstituisana.

[0039] U slučaju da R<2>predstavlja “4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil nezavisno je mono-supstituisan sa C1-4-alkil”, izraz naročito odnosi se na 3-metiloksetan-3-il, 3-etiloksetan-3-il ili 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il; naročito na 3-metiloksetan-3-il.

[0040] U slučaju da R<2>predstavlja “4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom sumpora u prstenu i gde pomenuti atom sumpora je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa okso; ili pomenuti atom sumpora je disupstituisan gde jedan supstituent je okso (=O) i drugi supstituent je izabran između okso, imido, C1-3-alkilimido, 4,4-difluorocikloheksilimido i benzilimido”, izraz naročito odnosi se na sledeće grupe:

.

[0041] U slučaju da R<2>predstavlja “4- do 7-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, i gde pomenuti atom azota je mono-supstituisan sa -SO(NH)-C1-6-alkil ili -SO(N-C1-3-alkil)-C1-6-alkil”, izraz naročito odnosi se na sledeće grupe:

.

[0042] Izraz “heterocikloalkilen” korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalento vezanu heterocikloalkil grupu kao je ranije definisano. Poželjno, mesto vezivanja linkera A koji predstavlja 5-člani heterocikloalkilen je u 1,3-diil rasporedu (gde se podrazumeva da 1,3-diil raspored se odnosi na “meta” raspored koji obuhvata odgovarajući 1,4- ili 3,5-diil raspored u slučaju numeracije koja je prilagođena nomenklaturi izvesnog heterocikloalkilenskog prstena). Prmer A koji predstavlja “5-člani heterocikloalkilen” je 4,5-dihidroizoksazol-3,5-diil; i dodato, imidazolidin-4-on-1,3-diil, oksazol-2-on-3,5-diil i oksazolidin-2-on-3,5-diil; posebno 4,5-dihidroizoksazol-3,5-diil. Izraz “x- do y-člani heterocikloalkilen”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalento vezanu heterocikloalkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži ukupno x do y atoma u prstenu. Primeri 4- do 7-članih heterocikloalkilen grupa gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu su oksetan-3,3-diil i tetrahidro-2H-piran-4,4-diil. Primeri 4- do 7-članih heterocikloalkilen grupa gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu su piperidin-4,4diil i azepan-4,4-diil. Pomenute heterocikloalkilen grupe su nesupstituisane ili supstituisane kao je eksplicitno definisano.

[0043] Izraz "aril", korišćen sam ili u kombinaciji, označava fenil ili naftil, poželjno fenil, gde pomenuta aril grupa je nesupstituisana ili supstituisana kako je eksplicitno defnisano.

[0044] Izraz "heteroaril", korišćen sam ili u kombinaciji, i ukoliko nije eksplicitno definisano u širem ili užem smislu, označava da 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži jedan do maksimalno četiri heteroatoma, od kojih je svaki nezavisno izabran između kiseonika, azota i sumpora. Reprezentativni primeri takvih heteroaril grupa su 5-člane heteroaril grupe kao što su furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiofenil, tiazolil izotiazolil tiadiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil; 6-člani heteroaril grupe kao što su piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil; i 8- do 10-člani biciklične heteroaril grupe kao što su indolil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil benzoizotiazolil benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, tienopiridinil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalaziniil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirolopirazinil, imidazopiridinil, imidazopiridazinil, i imidazotiazolil. Gore pomenute heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano. Gore pomenute heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplictno definisano. Za supstituent R<2>koji predstavlja "5- ili 6-člani heteroaril", izraz naročito označava pirazolil, tiazolil piridinil, ili pirimidinil; posebno 1H-pirazol-4-il, tiazol-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-5-il; ili dodatno, tiazol-2-il. Za supstituent R<2>koji predstavlja "9-člani heteroaril", izraz naročito označava indazolil i 1H-benzo[d]imidazolil; posebno 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, i 1H-benzo[d]imidazol-5-il.

[0045] Izraz “heteroarilen” korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalentno vezanu heteroaril grupu kako je prethodno definisano. Poželjno, tačka vezivanja linkera A koji predstavlja 5-člani heteroarilen je u 1,3-diil rasporedu (gde se podrazumeva da pomenuti 1,3-diil raspored se odnosi na “meta” raspored koji obuhvata odgovarajući 1,4- ili 3,5-diil raspored u slučaju numeracije koja je prilagođena nomenklaturi izvesnog heteroarilenskog prstena). Primeri A koji predstavljaju 5-člani heteroarilen su 1,2,3-triazol-1,4-diil i izoksazol-3,5-diil; i, dodatno, imidazol-1,4-diil, i izotiazol-3,5-diil; posebno izoksazol-3,5-diil, i 1,2,3-triazol-1,4-diil.

[0046] Da bi se izbegla bilo koja sumnja, u slučaju kad linker A predstavlja bivalentno vezani heteroaril ili heterocikloalkil grupu, podrazumeva se da tačka vezivanja supstituenta R<2>može biti u oba moguća položaja pomenutog heteroarilen ili heterocikloalkilen biradikala. Na primer, u slučaju da A predstavlja izoksazol-3,5-diil, supstituent R<2>može biti vezan u položaju 3 ili upoložaju 5 pomenutog izoksazola; prema tome, odnosi se se na sledeće moguće strukture:

.

[0047] U slučaju da R<2>predstavlja strukturu

, naročito se odnosi na sledeće strukture:

.

[0048] Primeri “grupa strukture (R<2-B>):

(R<2-B>)

gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde pomenuti prsten (B) nezavisno je mono- ili di-supstituisan, gde jedan od pomenutih supstituenata je okso, i drugi supstituent, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil” su naročito grupe 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-6-il, 2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-5-il, i 2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il gde pomenute grupe su nezavisno mono- ili di-supstituisane na fragmentu koji odgovara prstenu (B) kako je prethodno definisano. Konkretni primeri su 1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, ili 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il].

[0049] Izraz "cijano" odnosi se na grupu -CN.

[0050] Izraz "okso" odnosi se na grupu =O koja je poželjno vezana za ugljenikov ili sumporov atom lanca ili prstena kao na primer u karbonil grupi -(CO)- (ili sulfonil grupi -(SO2)-).

[0051] Gde god je izraz “između” korišćen da opiše numerički opseg, podrazumeva se da krajnje tačke navedenog opsega su eksplicitno uključene u opseg . Na primer: ukoliko temperaturni opseg je opisan da je između 40 ºC i 80 ºC, ovo znači da krajnje tačke 40 ºC i 80 ºC su uključene u opseg; ili ukoliko je promenjiva definisana kao ceo broj između 1 i 4, ovo znači da promenjiva je ceo broj 1, 2, 3, ili 4.

[0052] Osim kada se ne koristi u vezi sa temperaturom, izraz “oko” smešten pre numeričke vrednosti “X” odnosi se u sadašnjoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% X do X plus 10% od X, i poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% X do X plus 5% X. U posebnom slučaju temperatura, izraz “oko” smešten ispred temeprature “Y” odnosi se u sadašnjoj prijavi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10ºC do Y plus 10ºC, i poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5ºC do Y plus 5ºC. Pored toga, izraz “sobna temperatura” kako se ovde koristi odnosi se na temperature od oko 25°C.

[0053] Dalja izvođenja pronalaska su dole prikazana :

2) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenaj prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili trisupstituisan, gde supstituenti su nezavisno izabrani između halogena, metil, cijano, metoksi, trifluorometil, i etinil (naročito od halogena, metil, cijano, i metoksi);

gde bar jedan od pomenutih supstituenata je vezan u meta- i/ili u para-položaju pomenutog fenila,

� gde, ukoliko je prisutan, supstituent u para-položaju je poželjno izabran između halogena, metil, cijano, metoksi, trifluorometil, i etinil (najpoželjnije od halogena, metil, cijano, i metoksi); i

� gde, ukoliko je prisutan, supstituent u meta-položaju je poželjno halogen.

3) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili trisupstituisan, gde

� jedan od pomenutih supstituenata je vezan u meta-položaju pomenutog fenila, gde pomenuti supstituent je halogen; i preostali supstituenti, ukoliko su prisutni, su halogen (naročito fluoro); ili

� jedan od pomenutih supstituenata je vezan u para-položaju pomenutog fenila, gde pomenuti supstituent je nezavisno izabran između metil, cijano, i metoksi; i

preostali susptituenti, ukoliko su prisutnin, su halogen (naročito fluoro).

4) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil grupu strukture

(Ar-I)

gde

� R<m2>predstavlja vodonik ili fluoro; i

R<p>predstavlja nezavisno halogen (naročito fluoro ili hloro), metil, cijano, ili metoksi (naročito R<p>predstavlja fluoro, hloro, ili metil); ili

� R<m2>predstavlja vodonik ili fluoro; i

R<p>predstavlja vodonik.

5) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil grupu strukture

(Ar-I)

gde

� R<m2>predstavlja halogen (naročito fluoro); i

� R<p>predstavlja vodonik, halogen (naročito fluoro ili hloro), metil, cijano, ili metoksi (naročito R<p>predstavlja fluoro, hloro, ili metil).

6) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja

, , , , ,

U podizvođenju izvođenja 6), Ar<1>predstavlja 3,4,5-trifluorofenil.

7) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 6), gde R<1>predstavlja

● hidroksi;

● metoksi;

● -O-CO-C1-3-alkil (naročito -O-CO-metil);

● -O-CH2-HET<1>gde HET<1>predstavlja 5-člani heteroaril (naročito oksazolil, tiazolil ili imidazolil) gde pomenuti 5-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa metil; ili

● -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja

� -hidroksi;

� metoksi;

� morfolin-4-il; ili

� .

8) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 6), gde R<1>predstavlja hidroksi.

9) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 6), gde R<1>predstavlja metoksi.

10) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 9), gde A predstavlja 1,2,3-triazol-1,4-diil ili izoksazol-3,5-diil (naročito izoksazol-3,5-diil, posebno izoksazol-3,5-diil gde R<2>je vezan u položaju 3, ili izoksazol-3,5-diil gde R<2>je vezan u položaju 5).

11) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 9), gde A predstavlja izoksazol-3,5-diil (posebno izoksazol-3,5-dil gde R<2>je vezan u položaju 3, ili izoksazol-3,5-diil gde R<2>je vezan u položaju 5).

12) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 9), gde A predstavlja 4,5-dihidroizoksazol-3,5-diil.

) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde R<2>predstavlja

C1-6-alkil (naročito terc-butil);

C1-6-alkil gde pomenuti C1-6-alkil je mono-supstituisan sa C1-3-alkoksi (naročito metoksi, etoksi), -CO-C1-4-alkoksi, -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi;

C1-4-fluoroalkil;

C3-6-cikloalkil gde pomenuti C3-6-cikloalkil nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su izabrani između okso, fluoro, -NH-CO-C1-4-alkoksi, C1-3-alkil (naročito metil), C1-3-alkoksi (naročito metoksi), C1-fluoroalkil, cijano, -CH2-CN, i -NH-CO-C1-4-alkil gde pomenuti C1-4-alkil je mono-supstituisan sa -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi;

4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu i gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-4-alkil (naročito metil ili etil); 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom sumpora u prstenu (naročito tetrahidro-2H-tiopiranil) gde pomenuti atom sumpora je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa okso (=O); ili pomenuti atom sumpora je disupstituisan gde jedan supstituent je okso (=O) i drugi supstituent je izabran između okso (=O), imido (=NH), C1-3-alkilimido (=N-C1-3-alkil), 4,4-difluorocikloheksilimido i benzilimido (=N-benzil) (tako obrazujući sulfinil, sulfonil, sulfonimidoil, N-alkilsulfonimidoil N-(4,4-difluorocikloheksil)-sulfonimidoil ili N-benzilsulfonimidoil grupu);

4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa

� C1-6-alkil;

� -CO-C1-6-alkil; -CO-C4-6-cikloalkil; -CO-C1-3-fluoroalkil; -CO-C1-4-alkoksi; -CO-NH-C1-4-alkil;

� -SO2-C1-4-alkil;

� -CH2-C3-6-cikloalkil;

� -CO-C1-6-alkil gde C1-6-alkil je mono-supstituisan sa amino;

� -CH2-oksetanil;

� tiazol-2-il; oksazol-2-il; benzo[d]tiazol-2-il;

� -CO-benziloksi;

� -CO-NH-C3-6-cikloalkil;

� -CO-NR<N31>R<N32>gde R<N31>i R<N32>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil (naročito metil ili etil);

� -CO-NR<N41>R<N42>gde R<N41>i R<N42>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil (naročito pirolidinil, piperidinil, ili piperazinil prsten) gde pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-3-alkil (naročito metil);

� -SO-C1-6-alkil;

� -SO2-C1-3-fluoroalkil;

� -SO2-NR<N51>R<N52>gde R<N51>i R<N52>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil (naročito metil), � -SO2-NR<N61>R<N62>gde R<N61>i R<N62>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil (naročito pirolidinil ili piperidinil, ili morfolinilski prsten), gde pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili di-supstituisan sa fluoro;

� -SO2-fenil gde pomenuti fenil je mono-supstituisan sa metil;

� -SO(NH)-C1-6-alkil; ili -SO(N-C1-3-alkil)-C1-6-alkil;

i gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil ne nosi još supstituenata pored pomenutog supstituenata na atomu azota prstena, ili nosi još jedan supstituent koji je C1-4-alkil (naročito metil) (gde podrazumeva se da takav C1-4-alkil je vezan za ugljenikov atom prstena);

L-OH, gde L predstavlja

� C1-6-alkilen;

� hloro-C2-6-alkilen;

� 1-fenil-etan-1,1-diil ili 1-(2-fluorofenil)-etan-1,1-diil;

� (ciklopropil)-(piridin-2-il)-metilen;

� C4-6-cikloalkilen gde pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno je nesupstituisan, ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su metil, ili fluoro;

� ciklopropilen-(CH2)n-* gde n predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana za -OH grupa;

� 4- do 6-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ili � 4- do 6-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkil, ili -CO-C1-4-alkoksi;

5- ili 6-člani heteroaril (naročito pirazolil, tiazolil piridinil, pirimidinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan, gde supstituenti nezavisno su C1-4-alkil (naročito metil), C1-3-fluoroalkil, halogen (naročito bromo), ili C1-4-alkoksi (naročito metoksi);

2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il, 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il, ili 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il;

gde m i p nezavisno predstavljaju ceo broj 1 ili 2; i R<N81>predstavlja vodonik ili C1-4-alkil (naročito

metil);

C0-3-alkilen-fenil (naročito fenil, ili -CH(CH3)-fenil); gde fenil nezavisno je nesupstituisan, mono-, di-, ili trisupstituisan, gde supstituenti nezavisno su C1-4-alkil, C1-3-fluoroalkil, halogen (naročito fluoro ili hloro), hidroksi, C1-

4-alkoksi (naročito metoksi), ili C1-4-fluoroalkoksi (naročito difluorometoksi);

gde R<N91>predstavlja vodonik ili -CO-C1-4-alkoksi (naročito -CO-terc-butoksi);

ili R<2>predstavlja grupu strukture (R<2-B>):

(R<2-B>)

gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde pomenuti prsten (B) nezavisno je mono- ili di-supstituisan, gde jedan od pomenutih supstituenata je okso, i drugi supstituent, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil (naročito metil) [naročito takva grupa (R<2-B>) je 1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, ili 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il].

) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde R<2>predstavlja

C1-6-alkil (naročito terc-butil);

C1-6-alkil gde pomenuti C1-6-alkil je mono-supstituisan sa C1-3-alkoksi (naročito metoksi, etoksi), -CO-C1-4-alkoksi, -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi;

C1-4-fluoroalkil;

C3-6-cikloalkil gde pomenuti C3-6-cikloalkil nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su izabran između okso, fluoro, -NH-CO-C1-4-alkoksi, C1-3-alkil (naročito metil), C1-3-alkoksi (naročito metoksi), C1-fluoroalkil, cijano, -CH2-CN, i -NH-CO-C1-4-alkil gde pomenuti C1-4-alkil je mono-supstituisan sa -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi;

4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu i gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-4-alkil (naročito metil ili etil); 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom sumpora u prstenu (naročito tetrahidro-2H-tiopiranil) gde pomenuti atom sumpora je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa okso (=O); ili pomenuti atom sumpora je disupstituisan gde jedan supstituent je okso (=O) i drugi supstituent je izabran između okso (=O), imido (=NH), C1-3-alkilimido (=N-C1-3-alkil), 4,4-difluorocikloheksilimido i benzilimido (=N-benzil) (tako obrazujući sulfinil, sulfonil, sulfonimidoil, N-alkilsulfonimidoil N-(4,4-difluorocikloheksil)-sulfonimidoil ili N-benzilsulfonimidoil grupu);

4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa

� C1-6-alkil;

� -CO-C1-6-alkil; -CO-C4-6-cikloalkil; -CO-C1-3-fluoroalkil; -CO-C1-4-alkoksi; -CO-NH-C1-4-alkil;

� -SO2-C1-4-alkil;

� -CH2-C3-6-cikloalkil;

� tiazol-2-il; oksazol-2-il; benzo[d]tiazol-2-il;

� -CO-benziloksi;

� -CO-NH-C3-6-cikloalkil;

� -CO-NR<N31>R<N32>gde R<N31>i R<N32>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil (naročito metil ili etil);

� -CO-NR<N41>R<N42>gde R<N41>i R<N42>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil (naročito pirolidinil, piperidinil, ili piperazinil prsten) gde pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-3-alkil (naročito metil);

� -SO-C1-6-alkil;

� -SO2-C1-3-fluoroalkil;

� -SO2-NR<N51>R<N52>gde R<N51>i R<N52>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil (naročito metil),

� -SO2-NR<N61>R<N62>gde R<N61>i R<N62>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil (naročito pirolidinil ili piperidinil, ili morfolinil prsten), gde pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili di-supstituisan sa fluoro;

� -SO2-fenil gde pomenuti fenil je mono-supstituisan sa metil;

� -SO(NH)-C1-6-alkil; ili -SO(N-C1-3-alkil)-C1-6-alkil;

i gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil ne nosi drugi supstituent pored pomenutog supstituenta na atomu azota prstena, ili nosi jedan drugi supstituent koji je C1-4-alkil (naročito metil) (gde podrazumeva se da takav C1-4-alkil je vezan za ugljenikov atom prstena);

L-OH, gde L predstavlja

� C1-6-alkilen;

� hloro-C2-6-alkilen;

� 1-fenil-etan-1,1-diil ili 1-(2-fluorofenil)-etan-1,1-diil;

� C4-6-cikloalkilen gde pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno je nesupstituisan, ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su metil, ili fluoro;

� ciklopropilen-(CH2)n-* gde n predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana za -OH grupu;

� 4- do 6-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ili � 4- do 6-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkil, ili -CO-C1-4-alkoksi;

2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il, 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il, ili 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il;

gde m i p nezavisno predstavljaju ceo broj 1 ili 2; i R<N81>predstavlja vodonik ili C1-4-alkil (naročito

metil);

-CH(CH3)-fenil);

gde R<N91>predstavlja vodonik ili -CO-C1-4-alkoksi (naročito -CO-terc-butoksi);

ili R<2>predstavlja grupu strukture (R<2-B>):

(R<2-B>)

gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen za fenil grupu, gde psten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde pomenuti prsten (B) nezavisno je mono- ili di-supstituisan, gde jedan od pomenutih supstituenata je okso, i drugi supstituent, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil (naročito metil) [naročito takva grupa (R<2-B>) je 1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, ili 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il].

) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde R<2>predstavlja

C1-6-alkil (naročito terc-butil);

C1-6-alkil gde pomenuti C1-6-alkil je mono-supstituisan sah C1-3-alkoksi (naročito metoksi, etoksi), -CO-C1-4-alkoksi, -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi;

C1-4-fluoroalkil;

C3-6-cikloalkil gde pomenuti C3-6-cikloalkil nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su izabrani između okso, fluoro, -NH-CO-C1-4-alkoksi, C1-3-alkil (naročito metil), C1-3-alkoksi (naročito metoksi), C1-fluoroalkil, cijano, i -CH2-CN;

4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu i gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-4-alkil (naročito metil ili etil);

L-OH, gde L predstavlja

� C1-6-alkilen;

� C4-6-cikloalkilen gde pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno je nesupstituisan, ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su metil, ili fluoro; ili

� ciklopropilen-(CH2)n-* gde n predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana za -OH grupu; ili

-CH(CH3)-fenil).

) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde R<2>predstavlja

C1-6-alkil (naročito terc-butil);

C1-6-alkil gde pomenuti C1-6-alkil je mono-supstituisan sa C1-3-alkoksi (naročito metoksi, etoksi);

C1-4-fluoroalkil; ili

L-OH, gde L predstavlja

� C1-6-alkilen;

� C4-6-cikloalkilen gde pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno je nesupstituisan; ili

� ciklopropilen-(CH2)n-* gde n predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana za -OH grupu.

) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde R<2>predstavlja

C1-6-alkil (naročito terc-butil);

ciklobutil, ili ciklopentil;

cikloheksil koji je mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su okso, fluoro, ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu;

4- do 7-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-6-alkil, -CO-C1-6-alkil, -CO-C4-6-cikloalkil, -CO-C1-3-fluoroalkil, -CO-C1-4-alkoksi, -CO-NH-C1-4-alkil, -SO2-C1-4-alkil, -SO2-NH-C1-4-alkil, -CH2-C3-6-cikloalkil, -CO-C1-6-alkil gde C1-6-alkil je mono-supstituisan sa amino,-CH2-oksetanil, tiazol-2-il, oksazol-2-il, ili benzo[d]tiazol-2-il;

L-OH, gde L predstavlja

� C4-6-cikloalkilen gde pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno je nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su metil, ili fluoro;

� 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ili � 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkil, ili -CO-C1-4-alkoksi; ● ili R<2>predstavlja grupu strukture (R<2-B>):

(R<2-B>)

gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde pomenuti prsten (B) nezavisno je mono- ili di-supstituisan, gde jedan od pomenutih supstituenata je okso, i drugi supstituent, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil (naročito metil) [naročito takva grupa (R<2-B>) je 1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, ili 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il].

18) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde R<2>predstavlja

● terc-butil;

● ciklobutil, ili ciklopentil;

● cikloheksil koji je mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su okso, fluoro, ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu;

● 4- do 7-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-6-alkil, -CO-C1-6-alkil, -CO-C4-6-cikloalkil, -CO-C1-3-fluoroalkil, -CO-C1-4-alkoksi, -CO-NH-C1-4-alkil, -SO2-C1-4-alkil, -CH2-C3-6-cikloalkil, tiazol-2-il, oksazol-2-il, ili benzo[d]tiazol-2-il;

● L-OH, gde L predstavlja

� C4-6-cikloalkilen gde pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno je nesupstituisan; ili

� 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkoksi; ili

● 2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il.

19) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde R<2>predstavlja C1-6-alkil (naročito terc-butil).

20) Pronalazak, prema tome, odnosi se na jedinjenja Formule (I) kako je definisano u izvođenju 1), ili na takva jedinjenja dalje ograničena karakteristikama prema bilo kom od izvođenja 2) do 19), uzimajući u obzir njihove odgovarajuće zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatljive soli; i na upotrebu takvih jedinjenja kao je dalje dole opisano. Da bi se izbegla bilo koja sumnja, naročito sledeća izvođenja koja se odnose na jedinjenja formule (I) su prema tome moguća i namenjena i pri tome su posebno otkrivena u individualizovanom obliku:

, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+5+1, 7+6+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+6+1, 1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+5+1, 9+6+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1, 10+6+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 0+7+3+1, 10+7+4+1, 10+7+5+1, 10+7+6+1, 10+8+1, 10+8+2+1, 10+8+3+1, 10+8+4+1, 10+8+5+1, 10+8+6+1, 0+9+1, 10+9+2+1, 10+9+3+1, 10+9+4+1, 10+9+5+1, 10+9+6+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+5+1, 11+6+1, 1+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+7+4+1, 11+7+5+1, 11+7+6+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3+1, 11+8+4+1, 1+8+5+1, 11+8+6+1, 11+9+1, 11+9+2+1, 11+9+3+1, 11+9+4+1, 11+9+5+1, 11+9+6+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 2+4+1, 12+5+1, 12+6+1, 12+7+1, 12+7+2+1, 12+7+3+1, 12+7+4+1, 12+7+5+1, 12+7+6+1, 12+8+1, 12+8+2+1, 2+8+3+1, 12+8+4+1, 12+8+5+1, 12+8+6+1, 12+9+1, 12+9+2+1, 12+9+3+1, 12+9+4+1, 12+9+5+1, 12+9+6+1, 13+1, 3+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+6+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3+1, 13+7+4+1, 13+7+5+1, 13+7+6+1, 13+8+1, 3+8+2+1, 13+8+3+1, 13+8+4+1, 13+8+5+1, 13+8+6+1, 13+9+1, 13+9+2+1, 13+9+3+1, 13+9+4+1, 13+9+5+1, 3+9+6+1, 13+10+1, 13+10+2+1, 13+10+3+1, 13+10+4+1, 13+10+5+1, 13+10+6+1, 13+10+7+1, 13+10+7+2+1, 3+10+7+3+1, 13+10+7+4+1, 13+10+7+5+1, 13+10+7+6+1, 13+10+8+1, 13+10+8+2+1, 13+10+8+3+1, 3+10+8+4+1, 13+10+8+5+1, 13+10+8+6+1, 13+10+9+1, 13+10+9+2+1, 13+10+9+3+1, 13+10+9+4+1, 3+10+9+5+1, 13+10+9+6+1, 13+11+1, 13+11+2+1, 13+11+3+1, 13+11+4+1, 13+11+5+1, 13+11+6+1, 13+11+7+1, 3+11+7+2+1, 13+11+7+3+1, 13+11+7+4+1, 13+11+7+5+1, 13+11+7+6+1, 13+11+8+1, 13+11+8+2+1, 3+11+8+3+1, 13+11+8+4+1, 13+11+8+5+1, 13+11+8+6+1, 13+11+9+1, 13+11+9+2+1, 13+11+9+3+1, 3+11+9+4+1, 13+11+9+5+1, 13+11+9+6+1, 13+12+1, 13+12+2+1, 13+12+3+1, 13+12+4+1, 13+12+5+1, 3+12+6+1, 13+12+7+1, 13+12+7+2+1, 13+12+7+3+1, 13+12+7+4+1, 13+12+7+5+1, 13+12+7+6+1, 13+12+8+1, 3+12+8+2+1, 13+12+8+3+1, 13+12+8+4+1, 13+12+8+5+1, 13+12+8+6+1, 13+12+9+1, 13+12+9+2+1, 3+12+9+3+1, 13+12+9+4+1, 13+12+9+5+1, 13+12+9+6+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+5+1, 14+6+1, 4+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3+1, 14+7+4+1, 14+7+5+1, 14+7+6+1, 14+8+1, 14+8+2+1, 14+8+3+1, 14+8+4+1, 4+8+5+1, 14+8+6+1, 14+9+1, 14+9+2+1, 14+9+3+1, 14+9+4+1, 14+9+5+1, 14+9+6+1, 14+10+1, 14+10+2+1, 4+10+3+1, 14+10+4+1, 14+10+5+1, 14+10+6+1, 14+10+7+1, 14+10+7+2+1, 14+10+7+3+1, 14+10+7+4+1, 4+10+7+5+1, 14+10+7+6+1, 14+10+8+1, 14+10+8+2+1, 14+10+8+3+1, 14+10+8+4+1, 14+10+8+5+1, 4+10+8+6+1, 14+10+9+1, 14+10+9+2+1, 14+10+9+3+1, 14+10+9+4+1, 14+10+9+5+1, 14+10+9+6+1, 14+11+1, 4+11+2+1, 14+11+3+1, 14+11+4+1, 14+11+5+1, 14+11+6+1, 14+11+7+1, 14+11+7+2+1, 14+11+7+3+1, 4+11+7+4+1, 14+11+7+5+1, 14+11+7+6+1, 14+11+8+1, 14+11+8+2+1, 14+11+8+3+1, 14+11+8+4+1, 4+11+8+5+1, 14+11+8+6+1, 14+11+9+1, 14+11+9+2+1, 14+11+9+3+1, 14+11+9+4+1, 14+11+9+5+1, 4+11+9+6+1, 14+12+1, 14+12+2+1, 14+12+3+1, 14+12+4+1, 14+12+5+1, 14+12+6+1, 14+12+7+1, 14+12+7+2+1, 4+12+7+3+1, 14+12+7+4+1, 14+12+7+5+1, 14+12+7+6+1, 14+12+8+1, 14+12+8+2+1, 14+12+8+3+1, 4+12+8+4+1, 14+12+8+5+1, 14+12+8+6+1, 14+12+9+1, 14+12+9+2+1, 14+12+9+3+1, 14+12+9+4+1, 4+12+9+5+1, 14+12+9+6+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+6+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+3+1, 5+7+4+1, 15+7+5+1, 15+7+6+1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+8+3+1, 15+8+4+1, 15+8+5+1, 15+8+6+1, 15+9+1, 5+9+2+1, 15+9+3+1, 15+9+4+1, 15+9+5+1, 15+9+6+1, 15+10+1, 15+10+2+1, 15+10+3+1, 15+10+4+1, 15+10+5+1, +10+6+1, 15+10+7+1, 15+10+7+2+1, 15+10+7+3+1, 15+10+7+4+1, 15+10+7+5+1, 15+10+7+6+1, 15+10+8+1, 10+8+2+1, 15+10+8+3+1, 15+10+8+4+1, 15+10+8+5+1, 15+10+8+6+1, 15+10+9+1, 15+10+9+2+1, 10+9+3+1, 15+10+9+4+1, 15+10+9+5+1, 15+10+9+6+1, 15+11+1, 15+11+2+1, 15+11+3+1, 15+11+4+1, 11+5+1, 15+11+6+1, 15+11+7+1, 15+11+7+2+1, 15+11+7+3+1, 15+11+7+4+1, 15+11+7+5+1, 15+11+7+6+1, 11+8+1, 15+11+8+2+1, 15+11+8+3+1, 15+11+8+4+1, 15+11+8+5+1, 15+11+8+6+1, 15+11+9+1, 15+11+9+2+1, 11+9+3+1, 15+11+9+4+1, 15+11+9+5+1, 15+11+9+6+1, 15+12+1, 15+12+2+1, 15+12+3+1, 15+12+4+1, 12+5+1, 15+12+6+1, 15+12+7+1, 15+12+7+2+1, 15+12+7+3+1, 15+12+7+4+1, 15+12+7+5+1, 15+12+7+6+1, 12+8+1, 15+12+8+2+1, 15+12+8+3+1, 15+12+8+4+1, 15+12+8+5+1, 15+12+8+6+1, 15+12+9+1, 15+12+9+2+1, 12+9+3+1, 15+12+9+4+1, 15+12+9+5+1, 15+12+9+6+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+4+1, 16+5+1, 16+6+1, 7+1, 16+7+2+1, 16+7+3+1, 16+7+4+1, 16+7+5+1, 16+7+6+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+8+3+1, 16+8+4+1, 8+5+1, 16+8+6+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+9+3+1, 16+9+4+1, 16+9+5+1, 16+9+6+1, 16+10+1, 16+10+2+1, 10+3+1, 16+10+4+1, 16+10+5+1, 16+10+6+1, 16+10+7+1, 16+10+7+2+1, 16+10+7+3+1, 16+10+7+4+1, 10+7+5+1, 16+10+7+6+1, 16+10+8+1, 16+10+8+2+1, 16+10+8+3+1, 16+10+8+4+1, 16+10+8+5+1, 10+8+6+1, 16+10+9+1, 16+10+9+2+1, 16+10+9+3+1, 16+10+9+4+1, 16+10+9+5+1, 16+10+9+6+1, 16+11+1, 11+2+1, 16+11+3+1, 16+11+4+1, 16+11+5+1, 16+11+6+1, 16+11+7+1, 16+11+7+2+1, 16+11+7+3+1, 11+7+4+1, 16+11+7+5+1, 16+11+7+6+1, 16+11+8+1, 16+11+8+2+1, 16+11+8+3+1, 16+11+8+4+1, 11+8+5+1, 16+11+8+6+1, 16+11+9+1, 16+11+9+2+1, 16+11+9+3+1, 16+11+9+4+1, 16+11+9+5+1, 11+9+6+1, 16+12+1, 16+12+2+1, 16+12+3+1, 16+12+4+1, 16+12+5+1, 16+12+6+1, 16+12+7+1, 16+12+7+2+1, 12+7+3+1, 16+12+7+4+1, 16+12+7+5+1, 16+12+7+6+1, 16+12+8+1, 16+12+8+2+1, 16+12+8+3+1, 12+8+4+1, 16+12+8+5+1, 16+12+8+6+1, 16+12+9+1, 16+12+9+2+1, 16+12+9+3+1, 16+12+9+4+1, 12+9+5+1, 16+12+9+6+1, 17+1, 17+2+1, 17+3+1, 17+4+1, 17+5+1, 17+6+1, 17+7+1, 17+7+2+1, 17+7+3+1, 7+4+1, 17+7+5+1, 17+7+6+1, 17+8+1, 17+8+2+1, 17+8+3+1, 17+8+4+1, 17+8+5+1, 17+8+6+1, 17+9+1, 9+2+1, 17+9+3+1, 17+9+4+1, 17+9+5+1, 17+9+6+1, 17+10+1, 17+10+2+1, 17+10+3+1, 17+10+4+1, 17+10+5+1, 10+6+1, 17+10+7+1, 17+10+7+2+1, 17+10+7+3+1, 17+10+7+4+1, 17+10+7+5+1, 17+10+7+6+1, 17+10+8+1, 10+8+2+1, 17+10+8+3+1, 17+10+8+4+1, 17+10+8+5+1, 17+10+8+6+1, 17+10+9+1, 17+10+9+2+1, 10+9+3+1, 17+10+9+4+1, 17+10+9+5+1, 17+10+9+6+1, 17+11+1, 17+11+2+1, 17+11+3+1, 17+11+4+1, 11+5+1, 17+11+6+1, 17+11+7+1, 17+11+7+2+1, 17+11+7+3+1, 17+11+7+4+1, 17+11+7+5+1, 17+11+7+6+1, 11+8+1, 17+11+8+2+1, 17+11+8+3+1, 17+11+8+4+1, 17+11+8+5+1, 17+11+8+6+1, 17+11+9+1, 17+11+9+2+1, 11+9+3+1, 17+11+9+4+1, 17+11+9+5+1, 17+11+9+6+1, 17+12+1, 17+12+2+1, 17+12+3+1, 17+12+4+1, 12+5+1, 17+12+6+1, 17+12+7+1, 17+12+7+2+1, 17+12+7+3+1, 17+12+7+4+1, 17+12+7+5+1, 17+12+7+6+1, 12+8+1, 17+12+8+2+1, 17+12+8+3+1, 17+12+8+4+1, 17+12+8+5+1, 17+12+8+6+1, 17+12+9+1, 17+12+9+2+1, 12+9+3+1, 17+12+9+4+1, 17+12+9+5+1, 17+12+9+6+1, 18+1, 18+2+1, 18+3+1, 18+4+1, 18+5+1, 18+6+1, 7+1, 18+7+2+1, 18+7+3+1, 18+7+4+1, 18+7+5+1, 18+7+6+1, 18+8+1, 18+8+2+1, 18+8+3+1, 18+8+4+1, 8+5+1, 18+8+6+1, 18+9+1, 18+9+2+1, 18+9+3+1, 18+9+4+1, 18+9+5+1, 18+9+6+1, 18+10+1, 18+10+2+1, 18+10+3+1, 18+10+4+1, 18+10+5+1, 18+10+6+1, 18+10+7+1, 18+10+7+2+1, 18+10+7+3+1, 18+10+7+4+1, 18+10+7+5+1, 18+10+7+6+1, 18+10+8+1, 18+10+8+2+1, 18+10+8+3+1, 18+10+8+4+1, 18+10+8+5+1, 18+10+8+6+1, 18+10+9+1, 18+10+9+2+1, 18+10+9+3+1, 18+10+9+4+1, 18+10+9+5+1, 18+10+9+6+1, 18+11+1, 18+11+2+1, 18+11+3+1, 18+11+4+1, 18+11+5+1, 18+11+6+1, 18+11+7+1, 18+11+7+2+1, 18+11+7+3+1, 18+11+7+4+1, 18+11+7+5+1, 18+11+7+6+1, 18+11+8+1, 18+11+8+2+1, 18+11+8+3+1, 18+11+8+4+1, 18+11+8+5+1, 18+11+8+6+1, 18+11+9+1, 18+11+9+2+1, 18+11+9+3+1, 18+11+9+4+1, 18+11+9+5+1, 18+11+9+6+1, 18+12+1, 18+12+2+1, 18+12+3+1, 18+12+4+1, 18+12+5+1, 18+12+6+1, 18+12+7+1, 18+12+7+2+1, 18+12+7+3+1, 18+12+7+4+1, 18+12+7+5+1, 18+12+7+6+1, 18+12+8+1, 18+12+8+2+1, 18+12+8+3+1, 18+12+8+4+1, 18+12+8+5+1, 18+12+8+6+1, 18+12+9+1, 18+12+9+2+1, 18+12+9+3+1, 18+12+9+4+1, 18+12+9+5+1, 18+12+9+6+1, 19+1, 19+2+1, 19+3+1, 19+4+1, 19+5+1, 19+6+1, 19+7+1, 19+7+2+1, 19+7+3+1, 19+7+4+1, 19+7+5+1, 19+7+6+1, 19+8+1, 19+8+2+1, 19+8+3+1, 19+8+4+1, 19+8+5+1, 19+8+6+1, 19+9+1, 19+9+2+1, 19+9+3+1, 19+9+4+1, 19+9+5+1, 19+9+6+1, 19+10+1, 19+10+2+1, 19+10+3+1, 19+10+4+1, 19+10+5+1, 19+10+6+1, 19+10+7+1, 19+10+7+2+1, 19+10+7+3+1, 19+10+7+4+1, 19+10+7+5+1, 19+10+7+6+1, 19+10+8+1, 19+10+8+2+1, 19+10+8+3+1, 19+10+8+4+1, 19+10+8+5+1, 19+10+8+6+1, 19+10+9+1, 19+10+9+2+1, 19+10+9+3+1, 19+10+9+4+1, 19+10+9+5+1, 19+10+9+6+1, 19+11+1, 19+11+2+1, 19+11+3+1, 19+11+4+1, 19+11+5+1, 19+11+6+1, 19+11+7+1, 19+11+7+2+1, 19+11+7+3+1, 19+11+7+4+1, 19+11+7+5+1, 19+11+7+6+1, 19+11+8+1, 19+11+8+2+1, 19+11+8+3+1, 19+11+8+4+1, 19+11+8+5+1, 19+11+8+6+1, 19+11+9+1, 19+11+9+2+1, 19+11+9+3+1, 19+11+9+4+1, 19+11+9+5+1, 19+11+9+6+1, 19+12+1, 19+12+2+1, 19+12+3+1, 19+12+4+1, 19+12+5+1, 19+12+6+1, 19+12+7+1, 19+12+7+2+1, 19+12+7+3+1, 19+12+7+4+1, 19+12+7+5+1, 19+12+7+6+1, 19+12+8+1, 19+12+8+2+1, 19+12+8+3+1, 19+12+8+4+1, 19+12+8+5+1, 19+12+8+6+1, 19+12+9+1, 19+12+9+2+1, 19+12+9+3+1, 19+12+9+4+1, 19+12+9+5+1, 19+12+9+6+1.

U listi gore navedeni brojevi se odnose na izvođenja prema njihovoj gore obezbeđenoj numeraciji gde “+” ukazuje na zavisnost od drugih izvođenja. Različita individualizovana izvođenja su odvojena zarezima. Drugim rečima, “14+10+6+1” na primer odnosi se na izvođenje 14) koje zavisi od izvođenja 10), zavisi od izvođenja 6), zavisi od izvođenja 1), tj. izvođenje “14+10+6+1” odgovara jedinjenju formule (I) prema izvođenju 1) dalje ograničenom sa svim karakteristikama izvođenja 6), 10), i 14).

21) Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) prema izvođenju 1) koja su takođe jedinjenja Formule (IP)

Formula (IP)

gde

Ar<1>predstavlja aril koji je mono-, di-, tri-, ili tetra-supstituisan, gde supstituenti su nezavisno izabrani između halogena, metil, cijano, i metoksi;

[gde posebno bar jedan od pomenutih supstituenta je vezan u meta- ili u para-položaju pomenutog fenila; gde, ukoliko je prisutan, takav supstituent u para-položaju je poželjno izabran između halogena, metil, cijano, i metoksi; i, ukoliko je prisutan, takav supstituent u meta-položaju je poželjno halogen];

R<1>predstavlja hidroksi, C1-4-alkoksi, -O-CO-C1-3-alkil, ili -O-CH2-COOH;

A predstavlja 5-člani heterocikloalkilen ili 5-člani heteroarilen, gde pomenuti heterocikloalkilen ili heteroarilen je 1H-1,2,3-triazol-1,4-diil, izoksazol-3,5-diil, ili 4,5-dihidroizoksazol-3,5-diil; i

R<2>predstavlja

● C1-6-alkil (naročito terc-butil);

● C3-6-cikloalkil gde pomenuti C3-6-cikloalkil nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su okso, fluoro, ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; ili pomenuti C3-6-cikloalkil zajedno sa 1,3-dioksolan-2,2-diil obrazuje spiro-jedinjenje;

● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu;

● 4- do 7-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-6-alkil, -CO-C1-6-alkil, -CO-C4-6-cikloalkil, -CO-C1-3-fluoroalkil, -CO-C1-4-alkoksi, -CO-NH-C1-4-alkil, -SO2-C1-4-alkil, -SO2-NH-C1-4-alkil, -CH2-C3-6-cikloalkil, -CO-C1-6-alkil gde e C1-

6-alkil je mono-supstituisan sa amino,-CH2-oksetanil, tiazol-2-il, oksazol-2-il, ili benzo[d]tiazol-2-il;

● L-OH, gde L predstavlja

� C1-6-alkilen;

� C4-6-cikloalkilen gde pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde supstituenti nezavisno su metil, fluoro, ili -CO-R<O2>gde R<O2>predstavlja hidroksi ili C1-4-alkoksi;

� 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; � 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkil, ili -CO-C1-4-alkoksi;

● 5- ili 6-člani heteroaril (naročito 1H-pirazolil, tiazolil piridinil, pirimidinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan, gde supstituenti nezavisno su C1-4-alkil (naročito metil), C1-3-fluoroalkil, halogen, C1-4-alkoksi (naročito metoksi), ili C1-4-fluoroalkoksi;

● 2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il;

● fenil koji je mono- ili di-supstituisan, gde supstituenti nezavisno su C1-4-alkil, C1-3-fluoroalkil, halogen, hidroksi, C1-

4-alkoksi (naročito metoksi), ili C1-4-fluoroalkoksi;

● benzil;

● 9-člani heteroaril (naročito indazolil i 1H-benzo[d]imidazolil);

● ili R<2>predstavlja grupu strukture (R<2-B>):

(R<2-B>)

gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde pomenuti prsten (B) nezavisno je mono- ili di-supstituisan, gde jedan od pomenutih supstituenata je okso, i drugim supstituentom, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil (naročito metil) [naročito takva grupa (R<2-B>) je 1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, ili 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il];

gde opisane karakteristike u izvođenjima 2) do 20) je namera da se odnose mutatis mutandis takođe na jedinjenja formule (IP) prema izvođenju 21).

22) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja Formule (I) prema izvođenju 1), koja su izabrana između sledećih jedinjenja:

6-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;

6-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;

6-((S)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-acetoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-acetoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

terc-butil (RS)-3-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklopentilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklobutilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(4,4-difluorocikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil ((1R,4R)-4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)cikloheksil)karbamat;

terc-butil ((1S,4S)-4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)cikloheksil)karbamat;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(oksazol-2-il)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

5-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on;

4-((S)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on;

4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on;

4-((S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on;

4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)cikloheksan-1-on;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(4-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(propinoiloksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il propionat;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-etoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il propionat ;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-propoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(izobutiriloksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-(((RS)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

1-(4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-(((S)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

1-(4-((S)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-((S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

1-(4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-((RS)-3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-((S)-3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(1-acetilpiperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(((RS)-5-(1-acetilpiperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-5-(1-acetilpiperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;

etil 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N-etilpiperidin-1-karboksamid;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-metilpiperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

1-(4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

metil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-on;

N-etil-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksamid;

4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N-izopropilpiperidin-1-karboksamid;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilpiperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-izobutilpiperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-(3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-(ciklopropilmetil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(propilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-on;

ciklopentil(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)metanon;

ciklobutil(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)metanon;

3,3,3-trifluoro-1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-on;

N-(terc-butil)-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksamid;

(RS)-1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilbutan-1-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

1-(4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

terc-butil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat;

1-(4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

N-(terc-butil)-4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksamid;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(propilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; i

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol.

23) Dodatno jedinjenjima navedenim u izvođenju 22), dalje jedinjenja prema izvođenju 1) su izabrana između sledećih jedinjenja:

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(RS)-5-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-2-on;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-cikloheksilizoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(4-bromotiazol-2-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((S)-5-cikloheksil-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil (4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil 4-hidroksi-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-4-ol;

terc-butil ((1R,4r)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)karbamat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-((S)-1-(N-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-((R)-1-(N-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-(((RS)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-(((RS)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-(((RS)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(1R,4r)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-1-(izopropilimino)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid;

(1S,4s)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-1-(izopropilimino)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-cikloheksilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-cikloheksilizoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(N-izopropilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

etil 3-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-3-metilbutanoat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metoksiciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metoksicikloheksil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(3-etiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-fluorociklopropil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-(difluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(2-aminopropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on;

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-ciklopentilizoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklobutilizoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklobutilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-ciklobutilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklopentilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklopentilizoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-ciklopentilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hloro-3-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hloro-3-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hloro-3-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((RS)-3-(terc-butil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((RS)-3-(terc-butil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilciklopentil)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilciklopentil)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)ciklopentan-1-karbonitril;

1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)ciklopentan-1-karbonitril;

1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)ciklopentan-1-karbonitril;

1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)ciklopentan-1-karbonitril;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(((RS)-3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopentil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopentil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopentan-1-karbonitril;

1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopentan-1-karbonitril;

1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopentan-1-karbonitril;

1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopentan-1-karbonitril;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((3-izopropilizoksazol-5-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

2-(1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopropil)acetonitril;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil (2-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-2-metilpropil)karbamat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-amino-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((RS)-1-hidroksi-1-feniletil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklopropil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

etil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-4-metilpiperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(2-etoksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

terc-butil (2-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-2-metilpropil)karbamat;

2-(1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopropil)acetonitril;

(2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-amino-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(RS)-5-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)azepan-2-on;

4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((R)-1-hidroksi-1-feniletil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

5-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-3-((RS)-1-feniletil)izoksazol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1RS,2RS)-2-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-((5-((1RS,2RS)-2-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;

(RS)-5-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-1-metilazepan-2-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1S,2S)-2-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(RS)-5-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)azepan-2-on;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1S,2R)-2-hidroksiciklopropil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1R,2R)-2-hidroksiciklopropil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(RS)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-1-metilpiperidin-2-on;

(RS)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-2-on;

(RS)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-2-on;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-izopropoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-(2,2-difluoroetoksi)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-(2,2-difluoroetoksi)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-morfolinoetan-1-on;

terc-butil ((S)-1-(((1R,4S)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat; (S)-2-amino-N-((1R,4S)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)-3-metilbutanamid;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-etoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-(((RS)-3-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(2-(metilamino)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(2-morfolino-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-N-metilacetamid;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-on;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-(3-hidroksiazetidin-1-il)etan-1-on;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-(4-hidroksipiperidin-1-il)etan-1-on;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-((S)-3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-on;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il karbamat;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-2-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-etinil-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il etilkarbamat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(tiazol-2-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(tiazol-4-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(oksazol-5-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-((S)-terc-butilsulfinil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(N-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid;

N-ciklopropil-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksamid;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-(((S)-3-(1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(morfolinosulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(piperidin-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(pirolidin-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-((4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-1-il)metanon;

(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)(pirolidin-1-il)metanon;

N-etil-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N-metilpiperidin-1-karboksamid;

4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid;

(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanon;

benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopiran 1-oksid;

4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid;

4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-iminoheksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid;

4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-(metilimino)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-((S)-terc-butilsulfinil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

benzil 4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-tozilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

1-(etilimino)-4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-(N-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid;

N-(terc-butil)-4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-karboksamid;

1-(benzilimino)-4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-cikloheksil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-(izopropilimino)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid;

N-ciklopropil-4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-karboksamid;

1-((4,4-difluorocikloheksil)imino)-4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat;

benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat;

benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat;

benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

etil 4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;

(RS)-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on;

(RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on;

(S)-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on;

(S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on;

(R)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on;

terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-izobutirillpiperidin-4-il)oksazolidin-2-on;

4-((RS)_5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid;

(S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-izobutirillpiperidin-4-il)oksazolidin-2-on;

terc-butil 4-((R)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)piperidin-1-karboksilat;

(RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)oksazolidin-2-on;

(RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-(izobutilsulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on;

(RS)-3-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on;

(RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-((trifluorometil)sulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on;

(RS)-3-(1-(terc-butilsulfonil)piperidin-4-il)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on;

(RS)-3-cikloheksil-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on;

terc-butil 4-((RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-5-il)piperidin-1-karboksilat;

terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izotiazol-5-il)piperidin-1-karboksilat;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(piperidin-4-il)izotiazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;

5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-feniloksazol-2(3H)-on;

3-cikloheksil-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on;

1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on;

3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on;

3-cikloheksil-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on;

1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazolidin-4-on; i

etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-5-oksoimidazolidin-1-il)piperidin-1-karboksilat.

[0054] Jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) od 23) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćene kao lekovi, npr. u obliku farmaceutskih kompozicija za unutrašnje (posebno oralno npr. u obliku tablete ili kapsule) ili parenteralno davanje (uključujući lokalnu primernu ili inhalaciju).

[0055] Proizvodnja farmaceutske kompozicije može da se izvede na način koji će biti poznat bilo kom stručnjaku iz ove oblasti (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Deo 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutski prihvatljivim supstancama, u oblik za galensko davanje zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim materijalima nosača, ukoliko je pogodno, uobičajenim farmaceutskim adjuvantima.

[0056] Prikazani pronalazak takođe se odnosi na prevenciju / profilaksu ili lečenje bolesti ili poremećaja ovde pomenutih koje obuhvata davanje subjektu farmaceutski prihvatljive količine jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 23). U podizvođenjima, davana količina se nalaizi između 1 mg i 1000 mg po danu.

[0057] Da bi se izbegla svaka sumnja, ukoliko su jedinjenja opisana kao korisna za prevenciju /profilaksu ili lečenje izvesnih bolesti, takva jedinjenja su isto tako korisna za upotrebu u pripremanju lekova za prevenciju /profilaksu ili lečenje pomenutih bolesti. Slično, takva jedinjenja su takođe pogodna u postupku prevencije / profilakse ili lečenja takvih boelsti, koji obuhvata davanje subjektu (sisaru, naročito čoveku) kome je to potrebno, efikasne količine takvog jedinjenja.

[0058] 24) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) kako je definisano prema bilo kom od izvođenja 1) do 23) koja su korisna u prevenciji /profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja koji su u vezi sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande.

[0059] Takve bolesti i poremećaji koji su u vezi sa vezivanjem Gal-3 za prirodne ligande su naročito bolesti i poremećaji u kojima je inhibicija fiziološke aktivnosti Gal-3 korisna, kao što su bolesti u kojima učestvuje Gal-3 receptor, je uključena u etiologiju i patologiju bolesti, ili je na drugi način u vezi sa bar jednim simptomom bolesti.

[0060] Bolesti ili poremećaji koji su u vezi sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande mogu posebno biti definisani da uključuju:

● fibrozu organa koju čine:

� svi oblici plućne / pulmonarne fibroze uključujući sve oblike fibroznih intersticijskih bolesti pluća, naročito idiopatske plućne fibroze (alternativno nazvane kriptogeni fibrozni alveolitis); sekundarne plućne fibroze kod sistemskih inflamatornih bolesti kao što je reumatoidni artritis, skleroderma (sistemska skleroza, SSc), lupus (sistemski eritemski lupus, SLE), polimiozitis, ili mešovite bolesti vezivnog tkiva (MCTD); sekundarne plućne fibroze kod sarkoidoze; jatrogena plućna fibroza uključujući fibrozu izazvanu zračenjem; plućnu fibrozu izazvanu silikozoma; plućnu fibrozu izazvanu azbestom; i pleuralnu fibrozu;

� renalna / bubrežna fibroza, uključujući renalnu fibrozu izazvanu / u vezi sa hroničnom bolesti bubrega (CKD), (akutno ili hronično) otkazivanje bubrega, tubulointersticijski nefritis, i/ili hronična nefropatija kao što je (primarni) glomerulonefritis i sekundarni glomerulonefritis kod sistemskih inflamatornih bolesti kao što su SLE ili SSc, dijabetes, fokalna segmentna glomerularna skleroza, IgA nefopatija, hipertenzija, bubrežni alograft, i Alportov sindrom;

� svi oblici jetrene / hepatične fibroze (u vezi sa ili ne sa portalnom hipertenzijom) uključujući cirozu, fibrozu jetre izazvanu alkoholom, nealkoholni steatohepatitis, oštećenje žučnog kanala, primarna bilijarna ciroza (takođe poznata kao primarni bilijarni holagitis), infekcijom- ili virusom -izazvana fibroza jetre (npr. hronična HCV infekcija), i autoimuni hepatitis;

� svi oblici srčane / kardijalne fizbroze u vezi sa kardiovaskularnim bolestima, otkazivanjem srca, Fabrijevom bolešću, CKD; dijabetes, hipertenzija, ili hiperholesterolemija;

� fibroza creva, uključujući sekundarnu fibrozu creva kod SSc, u fibrozu creva izazvanu zračenjem;

� kožna fibroza, uključujući SSc i ožiljke na koži;

� fibroza glave i vrata, uključujući fibrozu glave i vrata izazvanu zračenjem;

� fibroza oka / rožnjače, uključujući stvaranje ožiljka (npr. posledice laserski potpomognute in situ keratomileuze ili trabekulektomije);uključujući vatrom izazvane ili hiruške hipertrofične ožiljke i keloide;

� posledice fibroze transplantacije organa (uključujući transplantaciju rožnjače);

� i druge fibrotičke bolesti uključujući endometriozu, fibrozu kičmene moždine, mijelofibrozu, perivaskularnu i arterijsku fibrozu; kao i obrazovanje ožiljnog tkiva, Perjonijevu bolest, abdominalne ili crevne adhezije, fibrozu bešike, fibrozu nazalnih prolaza, i fibrozu posredovanu fibrobalastima;

(akutne i hronične) bolesti jetre i poremećaje koji uključuju akutni i hronični virusni hepatitis; cirozu izazvanu / u vezi sa artritisom i vaskulitisom; metaboličke bolesti jetre izazvane sa / u vezi sa artritisom, miokarditisom, dijabetesom, ili neurološkim simptomima; holestatske bolesti izazvane sa / u vezi sa hiperlipidemijom, inflamatornom bolešću creva (IBD), ili ulceroznim kolitiskom; tumore jetre; autoimuni hepatitis i cirozu izazvana sa / u vezi sa celijakijom, autoimunu haemolitičku anemiju, IBD, autoimuni tiroiditis, ulcerozni kolitis, dijabetes, glomerulonefritis, perikarditis, autoimuni tiroiditis, hipertiroidizam, polimiozitis, Sjörgenov sindrom, panikulitis, alveolitis ili alkoholnu steatozu; cirozu u vezi sa demencijom; cirozu u vezi sa perifernom neuropatijom; cirozu izazvanu sa / u vezi sa oralnim ili oezofagealnim kancerom; bolest nealkoholne masne jetre (naročito nealkoholni steatohepatitis) izazvana sa / u vezi sa gojaznošću, metaboličkim sindromom ili dijabetesom tipa 2; poremećaji krvnih sudova jetre (uključujući Budd-Chiari-jev sindrom, trombozu vene porte, sindrom sinusoidne opstrukcije); akutno i hronično otkazivanje jetre (u vezi ili ne sa portalnom hipertenzijom); hipofunkcija jetre;

akutno oštećenje bubrega i hroničnu bolest bubrega (CKD) [naročito CKD stadijuma 1 do 5 kako je definisano u Smernicama za poboljšanje globalnog ishoda bolesti bubrega (KDIGO) ], posebno CKD (naročito ovih stadijuma) izazvane sa / u vezi sa srčanim bolestima (koje se takođe nazivaju kardio-renalni sindrom tipa 1 i tipa 2), ili izazvane sa / u vezi sa hipertenzijom, ili izazvane sa / u vezi sa dijabetesom (koji se takođe naziva diabetesna bolest bubrega (DKD), uključujući DKD u vezi sa hipertenzijom), gde takav dijabetes naročito je tipa 1 ili tipa 2 dijabetes), ili izazvane sa / u vezi sa inflmatornim poremećajima i bolestima (kao što je glomerulonefritis i sekundarni glomerulonefritis kod sistemskih inflamatornih bolesti kao što su SLE ili SSc, tubulo-intersticijski nefritis, vaskulitis, sepsa, infekcija urinarnog trakta), ili izazvane sa / u vezi sa policističnom bolesti bubrega, ili izazvane sa / u vezi sa obstruktivnom nefropatijom (uključujući kamen, benignu hiperplaziju prostate, kancer prostate, retroperitonealni tumor karlice), ili izazvane sa / u vezi sa simptomima u vezi sa neuropatskom bolešću bešike ); kao i akutnim i horničnim otkazivanjem bubrega ;

kardiovaskularne bolesti i poremećaje (uključujući aterosklerozu izazvanu sa / u vezi sa hipertenzijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, inflamacijom, gojaznošću, starošću/godinama; periferne arterijske bolesti izazvane sa / u vezi sa hipertenzijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, starošću/godinama; duboka venska tromboza; plućni embolizam izazvan sa / u vezi sa gojaznošću ili kancerom; aneurizma i disekcija aorte izazvane sa / u vezi sa starošću/godinama, hipertenzijom, Marfanovim sindromom, urođenim srčanim bolestima, inflamatornim ili infektivnim bolestima; cerebrovaskularne bolesti izazvane sa / u vezi sa hipertenzijom, arterijskom fibrilacijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, starošću/godinama; koronarna srčana bolest izazvana sa / u vezi sa hipertenzijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, starošću/godinama, ili CKD (naročito CKD stadijumi 1 do 5 kao što je definisano u Smernicama za poboljšanje globalnog ishoda bolesti bubrega (KDIGO)); reumatska bolest srca izazvana sa / u vezi sa bakterijskom infekcijom; srčani i vaskularni tumori; kardiomiopatije i aritmije; valvularna bolest srca (uključujući valvularne kalcifikacije i degenerativne stenoze aorte); inflamatorna bolest srca izazvana sa / u vezi sa infekcijom, karditisom, glomerulonefitis, kancerom; otkazivanje srca (HF) definisano da uključuje naročito kongestivni HF, uključuje posebno sistolni HF / HF sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF), i diastolnim HF / HF sa sačuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF);

intersticijske plućne bolesti i poremećaji (uključujući intersticijske plućne bolesti u vezi sa pušenjem; intersticijske plućne bolesti u vezi sa / izazvane hroničnom opstruktivnom pućnom bolesti; intersticijskom pneumonijom u vezi sa kolagenom vaskularnom bolešću (uključujući uobičajenu intersticijsku pneumoniju), ili pneumoniju); ćelijske proliferativne bolesti i kancere (uključujući čvrste tumore, metastaze čvrstih tumora, karcinoma, sarkom, mijelom (i multiple mijelom), leukemiju, limfom, kancere mešovitog tipa, vaskularni fibrom, Kapošijev sarkom, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), tumore kičmene moždine i invazivne metastaze ćelija kancera); inflamatorne i autoimune bolesti i poremećaji koji uključuju hronične i akutne inflamatorne i autoimune bolesti i poremećaje (posebno uključuju sepsu, Q-groznicu, astmu, reumatoidni artritis, multiple sklerozu, SLE, SSc, polimiozitis, psorijazu plaka (uključujući psorijazu izazvanu sa / u vezi sa NASH), atopijski dermatitis, inflamatorne renalne/ bubrežne bolesti kao što je nefropatija (uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, tubulointersticijsku nefropatiju), inflamatorne kardiolološke / srčane bolesti, inflamatorne plućne bolesti /bolesti u vezi sa plućima; inflamatorne bolesti jetre / bolesti u vezi sa jetrom; dijabetes (tipa 1 ili tipa 2) i bolesti u vezi sa dijabetesom kao što su dijabetička vaskulopatija, dijabetička nefropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička periferna neuropatija ili stanja u vezi sa kožom ; virusni encefalitis; i COVID-19 i njegove posledice);

● bolesti i poremećaji gastrointestinalnoh trakta (uključujući sindrom nervoznih creva (IBS), inflamatornu bolest creva(IBD), gastritis, i abnormalno lučenje pankreasa );

● bolesti i poremećaji pankreasa (uključujući pankreatitis, npr. u vezi sa cističnom fibrozom);

● bolesti i poremećaji u vezi sa abnormalnom angiogenezom (uključujući arteriijsku opstrukciju);

● bolesti i poremećaji u vezi sa mozgom (uključujući moždani udar i cerebralno krvarenje);

● neuropatski bol i perifernu neuropatiju;

● bolesti i poremećaji oka (uključujući bolest suvog oka (sindrom suvog oka), makularnu degeneraciju (AMD) u vezi sa godinama, bolest u vezi sa dijabetesom (diabetičarsku retinopatiju), proliferativna vitreoretinopatija (PVR), cikatricijalni pemfigoid, i glaukom (uključujući glaukom u vezi sa povećanim intraokularnim pritiskom, i obrazovanjem ožiljka na oku posle operacije filtracije glaukoma), i angiogeneza rožnjače/neovaskularizacija); i ● odbacivanje transpanta koje obuhvata odbacivanje transplantovanih organa kao što su bubreg, jetra, srce, pluća, pankreas, rožnjača, i koža; bolesti kalem-naspram-domaćina izazvane transplantacijom hematopoietskih matičnih ćelija; hronično odbacivanje alografta i vaskulopatija hroničnog alografta; i posledice takvog odbacivanja organa.

25) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju fibroze organa uključujući jetrenu / hepatčku fibrozu, renalnu bubrežnu fibrozu, plućnu / pulmonarnu fibrozu, srčanu / kardijačnu fibrozu, fibrozu oka / rožnjače, i fibrozu kože; kao i fibrozu creva, fbrozu glave i vrata, hipertrofično obrazovanje ožiljaka i keloida; i posledičnu fibroza usled transplantacije organa.

26) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju kardiovaskularnih bolesti i poremećaja.

27) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju akutnog oštećenja bubrega i hronične bolesti bubrega (CKD).

28) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju (akutnih ili hroničnih) bolesti i poremećaja jetre.

29) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju intersticijske plućne bolesti i poremećaja.

30) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju očnih bolesti i poremećaja.

31) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju ćelijskih proliferativnih bolesti i kancera.

32) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju hroničnih ili akutnih inflamatornih i autoimunih bolesti i poremećaja.

33) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja gastrointestinalnog trakta.

34) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja pankreasa.

35) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja u vezi sa abnormalnom angiogenezom.

36) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja u vezi sa mozgom.

37) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuti jedinjenja su za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju neuropatskog bola i periferne neuropatije.

38) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 24) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u lečenje odbacivanja posle transplantacije.

Dobijanje jedinjenja Formule (I):

[0061] Jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena dobro poznatim postupcima iz literature, dole datim postupcima, postupcima datim dole u eksperimentalnom delu postupcima dole datim ili analognim postupcima. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati sa odgovarajućim korišćenim reaktantima ili rastvaračima, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz te oblasti tehnike rutinskim postupcima optimizacije. U nekim slučajevima, redosled izvođenja sledećih reakcionih šema, i/ili reakcionih koraka, može se menjati radi olakšavanja reakcije ili da se izbegnu neželejni reakcioni proizvodi. U opštoj sekvenci dole navedenih reakcija, generične grupe R<1>, R<2>, A, i Ar<1>su kako je dedinisano za Formulu (I). Druge skraćenice ovde korišćene su eksplicitno definisane, ili su kako je definisano u eksperimentalnom delu. U nekim slučajevima, generičke grupe R<1>, R<2>, A, i Ar<1>mogu biti nekompatibilne sa sklopom ilustrovanim u donjim šemama i tako će zahtevati upotrebu zaštitnih grupa (Pg). Upotreba zaštitnih grupa je dobro poznata u stanju tehnike (videti na primer “Protective Grupas in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Za svrhe ove diskusije, predpostaviće se da takve zaštitne grupe kada je neophodno su na mestu. U nekim slučajevima, krajnji proizvod može dalje biti modifikovan, na primer, manipulacijom supstituenti da bi se dobio novi krajnji položaj. Ove manipulacije mogu uključiti, ali nisu ograničeni na, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, acilaciju, hidrolizu i reakcije umrežavanja katalizovane prelaznim metalom koje su uglavnom poznate stručnjacima iz ove oblasti tehnike. Dobijena jedinejnja mogu takođe biti pretvorena u soli, naročito farmaceutski prihvatljive soli, na način poznat per se.

[0062] Jedinjenja Formule (I) prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena prema dole navedenom opštoj sekvenci reakcija. Samo nekoliko sintetičkih mogućnosti koje vode do jedinjenja Formule (I) su opisane.

Struktura 1

[0063] Jedinjenja Formula (I) su dobijena skidanjem zaštite sa jedinjenjenja strukture 1 u kojoj R predstavlja, vodonik, pogodnu zaštitnu grupu kao što je acetil, trimetilsilil, TBDMS ili R<1>, kako je definisano u Formuli (I).

[0064] Jedinjenja strukture 1 u kojoj A predstavlja 3,5-disupstituisan izoksazol ili 4,5-dihidroizoksazol (Struktura 1a ili Struktura 1b) su sintetizovane kako je dole prikazano 1,3-dipolarnoj cikloadiciji nitril oksida sa dipolarofilima kao što su alkini i alkeni strukture 2a, 2b, 5 ili 6. Kao prekursori nitril oksida služe oksimi kao što su strukture 3a ili 4 koje su oksidovane in situ sa N-hlorosukcinimidom a zatim sledi eliminacija sa tercijarnom bazom kao što je NEt3ili DIPEA u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili DMF na temperaturama u opsegu između st i 50°C. Alternativno, nitril oksidi mogu biti dobijeni dehidratacijom alifatičnih nitro jedinjenja strukture 3b korišćenjem aril izocijanata i katalitičke količine baze (Mukaiyama conditions, T. Mukaiyama and T. Hoshino, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 5339–5342).

A=izoksazol, izoksazolin

Structura 1b (A=izoksazol, izoksazolin) Struktura 4 Struktura 5 Struktura 6

[0065] Jedinjenja strukture 1 u kojoj A predstavlja 1,4-disupstituisan 1,2,3-triazol (Struktura 9a ili Struktura 9b) može biti pripremljena pomoću bakarom katalizovanih 1,3-dipolarnih cikloadicija alkina struktura 2b ili 6 sa azidima struktura 7 ili 8 (Click Chemistry in Glycoscience: New Development and Strategies, 1st Edition, 2013, John Wiley& Sons) pomoću šaržnog postupka, alternativno reakcija može se izvoditi u komercijalnom reaktoru sa kontinualnim protokom (Vapourtec) pomoću kalema bakra u rastvaraču kao što je THF i kako je dole prikazano.

Struktura 9a (A=triazol) Struktura 2b Struktura 8

Struktura 9b (A=triazol) Struktura 7 Struktura 6

[0066] Jedinjenja strukture 1 u kojoj A predstavlja 3,5-disupstituisan oksazolidin-2-on (Strukture 10a ili 10b) može biti dobijen pomoću ciklizacije odgovarajućih amino alkohola 11a ili 11b sa derivatom ugljene kiseline kao što je CDI ili fosgen. Potrebni aminoalkoholi se zauzvrat dobijaju reakcijom pogodnog epoksidnog intermedijera (12a ili12b) sa primarnim aminom (13a ili H2NR<2>) kao što je pokazano dole na slici. Rezultujuće diasteroizomerne smeše mogu biti odvojene hiralnom preparativnom HPLC. Alternativno, hiralni epoksidi mogu biti korišćeni u sintezi koji se zauzvrat dobijaju od prekursora alkena prema postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti.

Struktura 10a (A=oksazolidinon) Struktura 11a Struktura 12a

Struktura 10b (A=oksazolidinon) Struktura 11b Struktura 13 Struktura 12b

[0067] Jeidnjenja strukture 1 u kojima A predstavlja 1,3-disupstituisan imidazolidin-4-on (Strukture 14a ili 14b) mogu biti dobijene ciklizacijom odgovarajućih amida aminokiselina 15a ili 15b sa formaldehidom. Potrebni amid aminokiseline 15a je dobijen alkilacijom sa odgovarajučim hloro acetamidima strukture 16 ili pomoću reduktivne aminacije sa derivatom glioksalamida strukture 17. Amidi aminokiselina strukture 15b su dobijeni reakcijom hloroacetamidnog derivata strukture 18 (dobijenog acilacijom amina strukture 13 sa hloroacetil chloridom) sa primarnim aminom kako je prikazano dole na slici.

Struktura 14a (A=imidazolidinon) Struktura 15a Struktura 16 Struktura 17

Struktura 14b (A=imidazolidinon) Struktura 15b Struktura 18 Eksperimentalni deo

[0068] Sledeći primeri prikazuju pronalazak ali ga ni na koji način ne ograničavaju.

[0069] Sve temperature su navedene u °C. Komercijalno dostupni polazni materijali su korišćeni kako su dobijeni bez daljeg prečišćavanja. Osim ako nije drugačije navedeno, sve reakcije su izvedene u atmosferi azota ili argona. Jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu (Biotage), preparativnom TLC (TLC-ploče od Merck-a, Silikagel 60 F254) ili preparativnom HPLC. Opisana jedinjenja u pronalasku su karakterisana pomoću<1>H-NMR (400 MHz ili 500 MHz Bruker; hemijski pomaci su dati u ppm relativno prema korišćenom rastvaraču; multipliciteti: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvadriplet, quint = kvintiplet, hex = hekset, hept = heptet, m = multiplet, br = širok, konstante kuplovanja su date u Hz) i/ili pomoću LCMS (retenciono vreme tRje dato u min; dobijena molekulska masa je dobijena za maseni spektar je data u g/mol) korišćenjem dole datih uslova.

Korišćeni postupci karakterizacije:

[0070] LC-MS retenciona vremena su dobijena korišćenjem sledećih uslova za eluiranje:

A) LC-MS (A):

Kolona Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8µm, 2.1x50 mm termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A= voda 0.04% TFA; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je bila 0.8 mL/min i karakterisike srazmere eluacione smeše u funkciji vremena t od početka eluiranja su ukratko data dole u tabeli (linearni gradijent je korišćen između dve uzastopne vremenske tačke):

Detekcija: UV na 210 nm.

B) LC-MS (B):

Kolona Waters BEH C18, 1.8µm, 1.2*50 mm termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A= voda 13mM NH4OH; rastvarač B = acetonitril. Protok eluenta je bio 0.8 mL/min i karakteristike srazmere eluacione smeše u funkciji vremena t od početka eluiranja su ukratko dati dole u tabeli (linearni gradijent je bio korišćen između dve uzastopne vremenske tačke):

Detekcija: UV na 210 nm.

[0071] Prečišćavanje preparativnom LC-MS je izvedeno korišćenjem dole opisanih uslova.

C) Preparativna LC-MS (I):

[0072] Kolona Waters (Waters XBridge C18, 10 µm OBD, 30x75 mm) je korišćena. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = voda 0.5% rastvarača 25% NH4OH u vodi; rastvarač B = acetonitrila. Brzina protoka eluenata je bila 75 mL/min i karakteristike srazmere eluirajuće smeše u funkciji vremena t od početka elucije su ukratko data dole u tabelama (korišćen je linearni gradijenт između dve uzastopne vremenske tačke):

[0073] Detekcija 210 nm.

D) Preparativana LC-MS (II):

[0074] Kolona Waters (Waters XBridge C18, 10µm OBD, 30x75 mm) je korišćena. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = voda HCOOH 0.5%; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je bila 75 mL/min i karakteristike srazmere eluacione smeše u funkciji vremena t od početka eluiranja su ukratko date u donjim tabelama (linearni gradijent je korišćen između dve uzastopne vremenske tačke):

[0075] Detekcija 210 nm.

E) Preparativna LC-MS (III):

[0076] Kolona Waters (Zorbax SB-AQ 30x75 mm 5 μm) je korišćena. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = voda HCOOH 0.5%; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka rastvarača je bila 75 mL/min i karakteristike srazmere eluacione smeše u funkciji vremena t od početka eluacije su ukratko date dole u tabelama (linearni gradijent je korišćen između dve uzastopne vremenske tačke):

[0077] Detekcija 210 nm.

Korišćeni postupci hiralne preparativne HPLC:

[0078] Razdvajanje epimera je izvedeno preparativnom hiralnom hromatografijom na koloni pomoću dole opisanih uslova. Odvajanje je obavljeno ili u krajnjem stadijumu ili sa još uvek prisutnim zaštitim grupama.

Hiralna preparativna HPLC (I):

ChiralPack IC, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = DCM/MeOH/DEA 50:50:0.1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 60% rastvarača A i 40% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 1.03/1.04 (zaštićeni)).

Hiralna preparativna HPLC (II):

ChiralPack IC, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = DCM/MeOH 1:1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 65% rastvarača A i 35% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 1.06/1.07 (acetatom zaštićen)).

Hiralna preparativna HPLC (III):

ChiralPack IC, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = EtOH. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 65% rastvarača A i 35% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH. (primeri 2.04/2.05)

Hiralna preparativna HPLC (IV):

ChiralPack IH, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = EtOH. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 65% rastvarača A i 35% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH. (primeri 1.09/1.10 (zaštićeni))

Hiralna preparativna HPLC (V):

ChiralPack AD-H, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = MeCN/EtOH 1:1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 65% rastvarača A i 35% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH. (primeri 1.128/1.129 (zaštićeni))

Hiralna preparativna HPLC (VI):

ChiralPack AD-H, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = MeCN/EtOH/DEA 50:50:0.1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 65% rastvarača A i 35% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH. (primeri 1.138/1.139)

Hiralna preparativna HPLC (VII):

ChiralPack IE, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = ACN/EtOH/DEA 50:50:0.1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 55% rastvarača A i 45% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 1.147/1.148)

Hiralna preparativna HPLC (VIII):

ChiralCel OD-H, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = EtOH/. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 65% rastvarača A i 35% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 1.339/1.340)

Hiralna preparativna HPLC (IX):

ChiralPack AD-H, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = EtOH. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 65% rastvarača A i 35% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH. (primeri 1.47/1.48)

Hiralna preparativna HPLC (X):

ChiralPack IC, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = MeCN/EtOH/DEA 50:50:0.1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 60% rastvarača A i 40% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 3.06/3.07 (zaštićeni); 3.10/3.11 (zaštićeni); 3.12/3.13 (zaštićeni))

Hiralna preparativna HPLC (XI):

ChiralPack IB, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = EtOH. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 65% rastvarača A i 35% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH. (primeri 3.19/3.20 (zaštićeni)) Hiralna preparativna HPLC (XII):

ChiralPack IE, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = EtOH. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 55% rastvarača A i 45% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 3.24/3.25,

Hiralna preparativna HPLC (XIII):

ChiralPack IB, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = MeCN/EtOH 1:1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 75% rastvarača A i 25% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH. (primeri 3.60/3.61 (zaštićeni); 5.14/5.15)

Hiralna preparativna HPLC (XIV):

ChiralPack IE, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = ACN/MeOH 50:50. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 55% rastvarača A i 45% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 5.05/5.06)

Hiralna preparativna HPLC (XV):

ChiralCel OJ-H, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = ACN/MeOH 50:50. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 55% rastvarača A i 45% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 5.07/5.08)

Hiralna preparativna HPLC (XVI):

ChiralPack ID, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = ACN/EtOH/DEA 50:50:0.1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 55% rastvarača A i 45% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH (Primeri 512/513 (prekursor))

Hiralna preparativna HPLC (XVII):

ChiralPack IH, 5µm, 30 x 250mm je korišćena, kolona je termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su bila kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = MeCN/EtOH/DEA 50:50:0.1. Brzina protoka eluenta je bila 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno pomoću 55% rastvarača A i 45% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH. (primeri 2.07a/2.07b (zaštićeni))

NMR:

[0079] 1H-NMR spektri su zabeleženi na Bruker Avance II, 400 MHz Ultra ShieldTM ili Brooker Avance III HD, Ascend 500 MHz ; hemijski pomaci du dati u ppm u odnosu na korišćeni rastvarač; multipliciteti: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvadriplet, quint = kvintiplet, hex = hekstet, hept = heptet, m = multiplet, br = širok, konstante kuplovanja su date u Hz).

Skraćenice (kako su ovde korišćene):

[0080]

Ac2O anhidrid sirćetne kiseline

AcOH sirćetna kiselina

aq. vodeni

BB gradivni blok

BF3OEt2bor trifluorid dietileterat

Boc terc-butoksikarbonil

BOP benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat

Bu butil (kao što je u nBuLi = n-butil litijum)

CC hromatografijna na koloni silikagela

konc. koncentrovan

CSA (+)-kamfor-10-sulfonska kiselina

DCM dihlorometan

raz. razblažiti

DIPEA N-etil diizopropil amin

DMAP 4-dimetilamino piridin

DMF dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

EA etil acetat

EDC HCl N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilkarbodiimid hidrohlorid

ekv (molarni) ekvivalenti

Et etil

EtOH etanol

Et2O dietil etar

FC fleš hromatografija

h sati

HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfat Hept heptan

HOBt 1-hidroksibenzotriazol hidrat

HPLC visokoefikasna tečna hromatografija

M molarnost [mol L<-1>]

mCPBA 3-hloro perbenzoeva kiselina

Me metil

MeCN acetonitril

MeOH metanol

Ms metan sulfonil

MS masena spektroskopija

min. minuti

N normalitet

NaOAc natrijum acetat

NaOMe natrijum metoksid

NaOtBu natrijum terc (tercijarni) butoksid

NBS N-bromosukcinimid

NCS N-hlorosukcinimid

NEt3trietilamin

p/n preko noći

org. organski

Pg zaštitna grupa

Ph fenil

PTSA p-Toluensulfonska kiselina

st sobna temperatura

zas. zasićen

TBME terc-butilmetiletar

TBTU O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat tBu terc-butil = tercijarni butil

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TMEDA tetrametiletilendiamin

TMSCl trimetilsilil hlorid

T3P propilfosfonski anhidrid

tRretenciono vreme

A- Dobijanje prekursora i intermedijera

[0081]

Intermedijer 1 Intermedijer 2 Intermedijer 3 Intermedijer 1: (3R,4S,5R,6R)-6-(Acetoksimetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triil triacetat

[0082] (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoksimetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triil triacetat je sintetizovan iz (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-6-ola prateći literaturne postupke iz Ref: Karbohydrate Research 1994, 251, 33-67 i u njemu citirane reference.

Intermedijer 2: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-allil-4-azidotetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat [0083] Rastvor Intermedijera 1 (10 g, 26.8 mmol, 1 ekv) u MeCN (100 mL) je ohlađen na 0°C i aliltrimetilsilan 98% (13 mL, 80.4 mmol, 3 ekv) i u kapima trimetilsilil trifluorometansulfonat 99% (2.45 mL, 13.4 mmol, 0.5 ekv) su dodati (nije egzotermno). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na st u toku 72 h. Smeša je sipana na zas. NaHCO3rastvor i ekstrahovana sa TBME. Org. faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Sirova supstanca je prelišćena ceđenjem preko SiO2(DCM/TBME 9:1) da bi se dobio naslovni intermedijer (kao 9:1 smeša alfa/beta izomera) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Glavni izomer:<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 5.70-5.78 (m, 2 H), 5.31 (dd, J<1>= 1.6 Hz, J<2>= 3.4 Hz, 1 H), 5.06-5.14 (m, 2 H), 4.98-5.04 (m, 1 H), 4.39 (dd, J<1>= 3.4 Hz, J<2>= 10.6 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.91-4.09 (m, 4 H), 2.56-2.65 (m, 1 H), 2.22-2.28 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H)

Intermedijer 3a: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-allil-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0084] U rastvor Intermedijera 2 (15 g, 42.5 mmol, 1 ekv) u DMF (160 mL) dodati su 5-etinil-1,2,3-trifluorobenzen (9950 mg, 63.7 mmol, 1.5 ekv), bakar(I) jodid (809 mg, 4.25 mmol, 0.1 ekv) i NEt3(17.8 mL, 127 mmol, 3 ekv) i mešani su na st p/n. Smeša je razblažena sa EA i raz. HCl. Org. faza je isprana sa vodom i rastvorom soli, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Sirova supstanca je kristalisana iz EA (20 mL) i TBME (200 mL) da bi se dobio željeni čisti alfa izomer kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 1.02 min; [M+H]<+>= 512.15

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (s, 1 H), 7.83-7.88 (m, 2 H), 5.75-5.84 (m, 1 H), 5.70-5.74 (m, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.18-5.21 (m, 1 H), 5.10-5.14 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.00-4.04 (m, 1 H), 3.94 (dd, J<1>= 7.1 Hz, J<2>= 11.3 Hz, 1 H), 2.84-2.91 (m, 1 H), 2.30-2.35 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H)

Intermedijer 3b (referentni primer): (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(acetoksimetil)-6-allil-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0085] Ovaj intermedijer je izolovan kao sporedni proizvod u sintezi Intermedijera 3a (iz matičnog rastvora) LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 512.15

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76-8.79 (m, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 5.86 (m, 1 H), 5.57 (dd, J<1>= 3.2 Hz, J<2>= 11.0 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.39-5.41 (m, 1 H), 5.08-5.15 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 4.03 (m, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 2.35-2.40 (m, 1 H), 2.21-2.27 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H)

Intermedijer 3 Intermedijer 4 Intermedijer 5 Intermedijer 6 Intermedijer 4a: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-allil-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol

[0086] U rastvor Intermedijera 3a (12 g, 23.5 mmol, 1 ekv) u metanolu (240 mL) dodat je K2CO3(324 mg, 2.35 mmol, 0.1 ekv). Reakciona smeša je jedinjenja je prečišćena pomoću FC (DCM/MeOH 9:1) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca.

LCMS (A): tR= 0.7 min; [M+H]<+>= 385.76

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1 H), 7.82-7.87 (m, 2 H), 5.88 (m, 1 H), 5.26 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.14-5.19 (m, 2 H), 5.05-5.07 (m, 1 H), 4.90 (dd, J<1>= 2.9 Hz, J<2>= 11.4 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.93 (dd, J<1>= 2.6 Hz, J<2>= 6.4 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.68-2.75 (m, 1 H), 2.33-2.38 (m, 1 H)

Intermedijer 5a: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-allil-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-ol

[0087] Rastvor Intermedijera 4a (15 g, 38.9 mmol, 1 ekv) u THF-u (180 mL) je tretiran sa 2,2-dimetoksipropanom (19.1 mL, 156 mmol, 4 ekv) i PTSA monohidratom (0.378 g, 1.95 mmol, 0.05 ekv) i svetlo žuti rastvor je mešan na st p/n. Smeša je razblažena sa EA i org. sloj je ispan sa zas. rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli, osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio naslovni intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca.

LCMS (A): tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 426.13

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 0 H), 8.58-8.64 (m, 1 H), 7.80-7.94 (m, 2 H), 5.81-5.90 (m, 1 H), 5.33-5.38 (m, 1 H), 5.11-5.20 (m, 1 H), 5.00-5.11 (m, 2 H), 4.41-4.52 (m, 1 H), 4.26-4.31 (m, 1 H), 4.12 (ddd, J<1>= 11.5 Hz, J<2>= 5.7 Hz, J<3>= 3.2 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J<1>= 12.7 Hz, J<2>= 2.0 Hz, 1 H), 3.66-3.71 (m, 1 H), 3.57-3.65 (m, 1 H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 2.34-2.41 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H)

Intermedijer 6a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-allil-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol

[0088] U rastvor Intermedijera 5a (7.3 g, 17.2 mmol, 1 ekv) u suvom THF-u (50 mL) ohlađen na 0°C dodat je dimetil sulfat (2 mL, 20.6 mmol, 1.2 ekv) praćeno sa NaH [55% disperzija u parafinu] (824 mg, 20.6 mmol, 1.2 ekv) u porcijama. Smeša je mešana na 0°C u toku 3 h. Smeša je ohađena sa zas. NH4Cl i ekstrahovana dva puta sa TBME. Spojeni org. slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila bezbojna čvrsta supsanca. LCMS (A): tR= 1.03 min; [M+H]<+>= 440.22

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1 H), 7.68-7.98 (m, 2 H), 5.70-5.97 (m, 1 H), 5.14-5.21 (m, 2 H), 5.09 (m, 1 H), 4.48 (ddd, J<1>= 3.5 Hz, J<2>= 5.5 Hz, J<3>= 11.4 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J<1>= 5.7 Hz, J<2>= 11.5 Hz, 1 H), 3.93-4.10 (m, 1 H), 3.56-3.74 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.70-2.78 (m, 1 H), 2.20-2.31 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H)

Intermedijer 6b: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-6-allil-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il acetat

[0089] Intermedijer 5a (725 mg, 1.7 mmol, 1 ekv) je rastvoren u DCM (10 mL) i Ac2O (0.193 mL, 2.05 mmol, 1.2 ekv), DIPEA (0.438 mL, 2.56 mmol, 1.5 ekv) i DMAP (10.4 mg, 0.0852 mmol, 0.05 ekv) su dodati. Smeša je mešana na st u toku 1 h. Smeša je razdeljena između EA i NaHCO3rastvora Org. faza je isprana sa zas NH4Cl i rastvorom soli, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Prečišćena pomoću FC (hept/EA 2:1, 1:1, 1:2) dalo je naslovni intermedijer kao bezbojnu penu. LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]+ = 467.98

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.63 (s, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 5.81 (m, 1 H), 5.59 (dd, J<1>= 5.7 Hz, J<2>= 11.4 Hz, 1 H), 5.47 (dd, J<1>= 3.2 Hz, J<2>= 11.4 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J<1>= 1.9 Hz, J<2>= 17.2 Hz, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.36-4.41 (m, 2 H), 4.03-4.06 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J<1>= 1.7 Hz, J<2>= 12.8 Hz, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.28-2.33 (m, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)

Intermedijer 6c: ((2R,3R,4R,5R,6R)-3-acetoksi-6-allil-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil acetat

Korak 1: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-allil-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0090] U smešu Intermedijera 6a (3050 mg, 6.94 mmol, 1 ekv) u vodi (15 mL) je dodata sirćetna kiselina (30 mL) i suspenzija je mešana na 55°C u toku 3h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je osušen pod hv p/n. Sirova supstanca (svetlo žuta čvrsta supstanca) je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Korak 2:

[0091] U rastvor Intermedijera iz koraka 1 (3340 mg, 8.36 mmol, 1 ekv) i Et3N (6.99 mL, 50.2 mmol, 6 ekv) u DCM (40 mL) na 0°C pod N2dodat je Ac2O (2.42 mL, 25.1 mmol, 3 ekv) i rastvor je mešan na st u toku p/n. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM. Org. sloj je osušen preko MgSO4i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio naslovni intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca.

LCMS (A): tR= 1.03 min; [M+H]+ = 484.20

Intermedijer 9

Intermedijer 7a: 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)acetaldehid

[0092] Intermedijer 6a (4270 mg, 9.72 mmol, 1 ekv) je suspendovan u 1,4-dioksanu (50 mL) i vodi (15 mL).2,6-lutidin (1.24 mL, 10.6 mmol, 3 ekv) i natrijum perjodat (6235 mg, 29.2 mmol, 3 ekv) su dodati, praćeni dodavanjem kalijum osmat dihidrata (15 mg, 0.0408 mmol, 0.0042 ekv). Suspenzija je intenzivno mešana na st p/n. Smeša je razblažena sa vodom i EA i pažljivo podešena na pH 2-3 sa HCl (1N). Dva sloja su odvojena i org. sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena pomoću FC korišćenjem CombiFlash (40 g SiO2kolona; gradijent: 0-100% EA u hept) da bi se dobio željeni aldehid kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 442.12

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.72 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.87 (dd, J<1>= 9.0 Hz, J<2>= 6.8 Hz, 2 H), 5.11-5.18 (m, 2 H), 4.24-4.30 (m, 2 H), 4.01-4.04 (m, 1 H), 3.57-3.69 (m, 2 H), 3.32 (s), 3.20 (s, 3 H), 2.98 (ddd, J<1>= 16.2 Hz, J<2>= 9.2 Hz, J<3>= 3.0 Hz, 1 H), 2.83 (ddd, J<1>= 16.2 Hz, J<2>= 5.0 Hz, J<3>= 1.4 Hz, 1 H), 1.18-1.33 (m, 6 H)

Intermedijer 7b: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-2,2-dimetil-6-(2-oksoetil)-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il acetat

[0093] Dobijanje analogno intermedijeru 7a, polazeći od Intermedijera 6b. LCMS (A): tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 469.96 Intermedijer 7c: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-(2-oksoetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0094] Dobijanje analogno intermedijeru 7a, polazeći od Intermedijera 3a. LCMS (A): tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 514.10 Intermedijer 8a: 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)acetaldehid oksim

[0095] Intermedijer 7a (1390 mg, 3.15 mmol, 1 ekv), hidroksilamin HCl (328 mg, 4.72 mmol, 1.5 ekv) i NaOAc (775 mg, 9.45 mmol, 3 ekv) su napunjeni u balon i suspendovani u EtOH (5 mL) i H2O (5 mL). THF (5 mL) dodat je i smeša je mešana na st u toku 1.5 h. Smeša je razdeljena između EA i vode. Org. sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je staložena u TBME i hept 3/1 (20 mL), tretirana sa ultrazvukom i beličasti kristali su proceđeni i osušeni na hv.

[0096] Željeni oksim (E/Z smeša) je izolovana kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.88 min; [M+H]<+>= 457.16

Intermedijer 8b: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-6-(2-(hidroksiimino)etil)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il acetat

[0097] Dobijanje analogno intermedijeru 8a, polazeći od Intermedijera 7b. LCMS (A): tR= 0.90 min; [M+H]<+>= 485.18 Intermedijer 8c: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-(2-(hidroksiimino)etil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0098] Dobijanje analogno intermedijeru 8a, polazeći od Intermedijera 7c. LCMS (A): tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 529.05 Intermedijer 9a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol

[0099] Intermedijer 7a (750 mg, 1.7 mmol, 1 ekv) je suspendovan u MeOH (15 mL) i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (10% rastvor u MeCN) (4.61 mL, 2.04 mmol, 1.2 ekv) je dodat, praćeno K2CO3(470 mg, 3.4 mmol, 2 ekv). Smeša je mešana na st u toku 3 h. Smeša je razdeljena između DCM i zas. NH4Cl rastvora. Vod. Faza je ekstrahovana još jednom sa DCM. Sojene org. faze su osušene preko MgSO4i koncentrovane. Proizvod sirove supstance je prečišćen pomoću FC (CombiFlash 24 g kartridž, 30-100% EA u hept) da bi se dobio željeni intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.99 min; [M+H]<+>= 437.91

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1 H), 7.86 (dd, J<1>= 6.8 Hz, J<2>= 9.0 Hz, 2 H), 5.19-5.21 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.27 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J<1>= 5.7 Hz, J<2>= 11.4 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.67-3.70 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.95 (ddd, J<1>= 2.5 Hz, J<2>= 10.8 Hz, J<3>= 17.6 Hz, 1 H), 2.84 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H)

Intermedijer 9b (referentni primer): 1-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol

[0100] Naslovni intermedijer je izolovan u manjim količinama u sintezi Intermedijera 9a. LCMS (A): tR= 1.00 min;

[M+H]<+>= 437.91

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (s, 1 H), 7.92 (dd, J<1>= 9.0 Hz, J<2>= 6.8 Hz, 2 H), 5.11 (dd, J<1>= 10.6 Hz, J<2>= 3.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J<1>= 12.7 Hz, J<2>= 1.7 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.75 (dd, J<1>= 12.8 Hz, J<2>= 1.4 Hz, 1 H), 3.61-3.65 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.91 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 1.31 (d, J = 69.7 Hz, 7 H)

Intermedijer 21: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-4-azido-6-(propa-1,2-dien-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0101] Intermedijer 1 (3733 mg, 10 mmol, 1 ekv) je rastvoren u MeCN (20 mL) i ohlađen na 3°C. Trimetil(propargil)silan (3.73 mL, 25 mmol, 2.5 ekv) dodat je a zatim BF3OEt2(3.7 mL, 30 mmol, 3 ekv) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (3.66 mL, 20 mmol, 2 ekv) u kapima. Smeša je mešana na 0°C u toku 1.5 h i na st u toku 1 h. Smeša je razdeljena između TBME i zas NaHCO3. Org. faza je isprana sa rastvorom soli, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Proizvod sirove supstance je prečišćen pomoću FC (hept/EA 2:1) da bi se dobio željeni alenski intermedijer kao žućkasto ulje.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 5.56 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.98-5.05 (m, 3 H), 4.74 (m, 1 H), 4.35 (dd, J<1>= 3.3 Hz, J<2>= 11.2 Hz, 1 H), 4.20-4.23 (m, 1 H), 4.00-4.03 (m, 1 H), 3.90 (dd, J<1>= 7.0 Hz, J<2>= 11.4 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.00-2.02 (m, 4 H)

Intermedijer 22a: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-(propa-1,2-dien-1-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0102] Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno Intermedijeru 3a, polazeći od Intermedijera 21. LCMS (A): tR= 1.02 min; [M+H]<+>= 510.24

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 2 H), 5.80 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.65-5.72 (m, 2 H), 5.40 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J<1>= 6.6 Hz, J<2>= 2.3 Hz, 2 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.01 (m, 2 H), 2.00-2.04 (m, 6 H), 1.87 (s, 3 H)

Intermedijer 23a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-(propa-1,2-dien-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol

[0103] Naslovni intermedijer je dobijen polazeći od Intermedijera 22a i pomoću postupaka Intermedijera 4a, 5a i 6a. LCMS (A): tR= 1.02 min; [M+H]<+>= 438.21

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1 H), 7.87 (dd, J<1>= 6.8 Hz, J<2>= 9.0 Hz, 2 H), 5.75 (m, 1 H), 5.13 (dd, J<1>= 3.3 Hz, J<2>= 11.4 Hz, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 4.98 (m, 2 H), 4.34-4.34 (m, 1 H), 4.26 (dd, J<1>= 5.6 Hz, J<2>= 11.5 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J<1>= 2.0 Hz, J<2>= 12.9 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J<1>= 1.5 Hz, J<2>= 12.9 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H)

Intermedijer 24a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metanol

[0104] Intermedijer 23a (1000 mg, 2.29 mmol, 1 ekv) je rastvoren u DCM/MeOH 4:1 (60 mL) i ohlađen na -70°C. Ozon je uvođen u mehurićima kroz rastvor dok rastvor KI u prečišćivač nije postao baron (~60 min). Višak O3je prečišćen uvođenjem mehurića N2u toku 10 min. NaBH4(86.5 mg, 2.29 mmol, 1 ekv) dodat je na -78°C, suvo ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je omogućeno da se zagreje do st u toku 1h. Smeša je zatim pažljivo ohlađena sa vodom (25 mL), slojevi su odvojeni, org. sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom.

[0105] Sirova čvrsta supstanca je prečišćena pomoću FC korišćenjem CombiFlash (24g SiO2kolone; gradijent od hept/EA 2/1 do 100% EA tokom 20 min) da bi se dobio naslovni intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.84 min; [M+H]<+>= 430.29

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 5.29 (dd, J<1>= 11.4 Hz, J<2>= 3.4 Hz, 1 H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 4.24 (dd, J<1>= 11.4 Hz, J<2>= 6.1 Hz, 1 H), 3.96-4.07 (m, 2 H), 3.91 (s, 1 H), 3.71 (dd, J<1>= 12.7 Hz, J<2>= 1.4 Hz, 1 H), 3.63 (ddd, J<1>= 12.3 Hz, J<2>= 5.8 Hz, J<3>= 2.9 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H) Intermedijer 25a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil metansulfonat

[0106] Intermedijer 24a (400 mg, 0.932 mmol, 1 ekv) je rastvoren u DCM (8 mL) i ohlađen na 0°C. Na ovoj temperaturi MsCl (0.0736 mL, 0.932 mmol, 1 ekv) i DIPEA (0.191 mL, 1.12 mmol, 1.2 ekv) su dodati i smeša je mešana na 0°C u toku 30 min. Još MsCl (0.0144 mL, 0.186 mmol, 0.2 ekv) je dodato i smeša je mešana na 0°C u toku još 30 min. Smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Org. sloj je osušen preko separatora faza i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Pena sirove supstance je prečišćena pomoću FC korišćenjem CombiFlash (12 g SiO2kolona; gradijent od hept do hept/EA 1/2 u 16 min) da bi se dobio željen intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.96 min; [M+H]<+>= 508.14

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72-8.74 (m, 1 H), 7.83-7.90 (m, 2 H), 5.18-5.27 (m, 1 H), 4.89-4.98 (m, 1 H), 4.75-4.84 (m, 1 H), 4.27-4.37 (m, 3 H), 4.06-4.09 (m, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.73 (dd, J<1>= 12.9 Hz, J<2>= 1.5 Hz, 1 H), 3.26 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.34 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H)

Intermedijer 26a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(azidometil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol

[0107] U rastvor Intermedijera 25a (409 mg, 0.806 mmol, 1 ekv) u suvom DMF (10 mL) pod N2dodat je natrijum azid (62.9 mg, 0.967 mmol, 1.2 ekv). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u toku 5 h. Temperatura je povećana na 80°C i smeša je mešana na ovoj temperaturi do završetka reakcije. Smeša je dozvoljeno da se ohladi na st, razblaži sa EA i vodom i slojevi su odvojeni. Vod. sloj je ekstrahovan još jednom sa EA. Spojeni org. slojevi su isprani dva puta sa vodom, rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca bezbojne čvrste supstance je prečišćena pomoću FC korišćenjem CombiFlash (12 g SiO2kolona; gradijent: hept do hept/EA 1/1 u 17 min) da bi se dobio željeni intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca.

LCMS (A): tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 455.19

<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.68-8.74 (m, 1 H), 7.82-7.91 (m, 2 H), 5.13-5.23 (m, 1 H), 4.67-4.74 (m, 1 H), 4.27-4.33 (m, 2 H), 4.17-4.25 (m, 1 H), 4.05-4.12 (m, 1 H), 3.78-3.86 (m, 1 H), 3.66-3.74 (m, 1 H), 3.23-3.26 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H)

Intermedijer 27a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metanamin

[0108] U rastvor Intermedijera 26a (500 mg, 1.1 mmol, 1 ekv) u THF -u (7.5 mL) dodat je PPh3(583 mg, 2.2 mmol, 2 ekv) i vodi (1.5 mL). Dobijena smeša je zatim zagrejana pod N2na 60°C u toku 3h. Smeša je razblažena sa EA i zatim ekstrahovana sa 10% limunskom kiselinom (3 puta) dok sav amin nije uklonjen iz org faze. Spojeni vod. slojevi su još jednom ektrahovani sa EA i zatim su zabaženi sa vod. zas. NaHCO3.Bazni vod. sloj je ekstrahovan dva puta sa EA. Spojeni org. slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Korišćni kao takvi. LCMS (A): tR= 0.72 min; [M+H]<+>= 429.09

<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.42-8.90 (m, 1 H), 7.77-7.89 (m, 2 H), 5.09 (dd, J<1>= 11.4 Hz, J<2>= 3.4 Hz, 1 H), 4.27-4.31 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 3.99-4.03 (m, 1 H), 3.74 (dd, J<1>= 1.5 Hz, J<2>= 12.8 Hz, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.11 (dd, J<1>= 13.8 Hz, J<2>= 10.5 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J<1>= 13.8 Hz, J<2>= 3.4 Hz, 1 H), 1.32 (s, 3 H)

[0109] Svi drugi analozu Intermedijera 3-27 sa različitim Ar<1>-supstituentima su pripremljeni analogno gornjim postupcima polazeći od poznatih ili komercijalno dostupnih supstituisanih aril acetilena.

[0110] Sledeći najvažniji analozi Intermedijera 6, 8, 9, 26 i 27 su naime pripremljeni i korišćeni u sintezi finalnih primera:

Dobijanje drugih nekomercijalnih intermedijera:

T[0111] Sledeći intermedijeri su dobijeni prema postupku za Intermedijer 8a:

Intermedijer 33: 2-(4-etinilpiperidin-1-il)oksazol

[0112] 4-Etinilpiperidin hidrohlorid (118 mg, 0.81 mmol, 1 ekv) i 2-bromo-1,3-oksazol (126 mg, 0.81 mmol, 1 ekv) su rastvoreni u DMF-u (2 mL) i dodat je Cs2CO3(660 mg, 2.03 mmol, 2.5 ekv) na st. Smeša je mešana na st u toku 2 h i na 100°C u toku 1 h. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana dva puta sa EA. Org. slojevi su isprani sa rastvorom soli, pre nego što su spojeni, osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni. Proizvod je prečišćen FC (CombiFlash, 4g redisep kolona, 0-100% EA u hept) da bi se dobio željeni intermedijer kao ružičasto ulje.

LCMS (A): tR= 0.47 min; [M+H]<+>= 177.33

Intermedijer 34: 2-(4-etinilpiperidin-1-il)benzo[d]triazol

[0113] Ovaj intermedijer je pripremljen analogno Intermedijeru 33. LCMS (A): tR= 0.78 min; [M+H]<+>= 243.12 Intermedijer 35: 2-(4-etinilpiperidin-1-il)triazol

[0114] Ovaj intermedijer je pripremljen analogno Intermedijeru 33. LCMS (A): tR= 0.50 min; [M+H]<+>= 193.25 Intermedijer 36: benzil 4-azidopiperidin-1-karboksilat

[0115] Ovaj intermedijer je pripremljen analogno literaturnim postupcima (WO 2017007689). LCMS (A): tR= 0.96 min; [M+H]<+>= 261.15

Intermedijer 38: 1-(izopropilimino)heksahidro-1l6-tiopiran-4-karbaldehid 1-oksid oksim

[0116] Rastvor tetrahidrotiopiran-4-karbaldehida (1 ekv) u EtOH (1mL/mmol) i CSA (vrh špatule) je mešan u zatopljenom balon do završetka reakcije.

[0117] Etilacetalni intermedijer je oksidovan prema opštem postupku N.

[0118] Sulfoksidni intermedijer je oksidovan prema opštem postupku M.

[0119] Sulfoksimindki intermedijer je alkilovan prema opštem postupku J.

[0120] Sa acetala skinuta zaštita prema opštem postupku C.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 9.33-9.72 (m, 1 H), 3.44-3.62 (m, 2 H), 3.18-3.23 (m, 2 H), 3.02-3.08 (m, 1 H), 2.62-2.67 (m, 1 H), 2.16-2.20 (m, 2 H), 1.73-1.81 (m, 2 H), 1.05-1.07 (m, 6 H)

[0121] Aldehid je transformisan u naslovni oksim analogno Intermedijeru 8a i korišćen je bez prečišćavanja Intermedijer 39: etil 4-etinilpiperidin-1-karboksilat

[0122] Ovaj intermedijer je dobijen iz 4-etinilpiperidin hidrohlorida prema Opštem postupku G. LCMS (A): tR= 0.80;

[M+H]<+>= 182.32.

Intermedijer 40: 4-etinil-1-(N-izopropilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin

[0123] U rastvor diizopropil disulfida (1 ekv) u sirćetnoj kiselini (2 ekv) ohlađen na -40°C dodat je polako sulfuril hlorid (3 ekv). Reakciona smeša je mešana na st do završetka reakcije, koncentrovana i korišćena kao takva u sledećem koraku .

[0124] Sulfinamid je pripremljen prema opštem postupku H.

[0125] Sulfonimidamid je pripremljen prema opštem postupku M.

[0126] Sulfonimidamid je alkilovan prema opštem postupku J. LCMS (A): tR= 0.67; [M+H]<+>= 257.24.

Intermedijer 41: trimetil(propa-1,2-dien-1-il)silan

[0127] Željeni intermedijer je pripremljen sledeći literaturne postupke (OL 2009, 11, 5458)

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.13 (s, 11 H), 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.90 (t, J = 7.1 Hz, 1 H)

Intermedijer 42: 1-etinilciklopentan-1-karbonitril

[0128] U rastvor 1-formilciklopentan-1-karbonitrila (1 ekv) u MeOH (5mL/mmol) dodati su K2CO3(2 ekv) i 1-diazo-1-dimetoksiphosforil-propan-2-on (1.1 ekv). Suspenzija je mešana na st u toku 2h. Posle vod. obrade (NaHCO3zas./pentan), proizvod sirove supstance je osušen i korišćen bez daljeg prečišćavanja.

1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 1.70-1.88 (m, 4 H), 2.03-2.12 (m, 2 H), 2.17-2.32 (m, 2 H), 3.58-3.64 (m, 1 H) Intermedijer 43: N-cikloheksil-2,2-dihidroksiacetamid

Korak 1: (2R,3R)-N1,N4-dicikloheksil-2,3-dihidroksisuccinamid

[0129] (+)-Dimetil L-tartrat (1 ekv) i cikloheksilamin (2.5 ekv) su mešani u zatopljenom balonu na 80°C u toku 1h. TBME dodat je i suspenzija je proceđena. Čvrsta supstanca je osušena. LCMS (A): tR= 0.71; [M+H]<+>= 313.28.

Korak 2: N-cikloheksil-2,2-dihidroksiacetamid

[0130] Intermedijer iz koraka 1 (1 ekv) je rastvoren u dioksanu/H2O 5:1 (5mL/mmol) i dodat je natrijum (meta)perjodat (1.2 ekv). Reakciona smeša je mešana na st p/n. Suspenzija je proceđena, čvrsta supstanca je isprana sa EA i osušena. Korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. LCMS (A): tR= 0.45; [M+H]<+>= 174.25

Intermedijer 44: N-(1-acetilpiperidin-4-il)-2,2-dihidroksiacetamid

[0131] Analogno Intermedijeru 43, ali korišćenjem 4-amino N-acetil piperidina umesto cikloheksilamina.

Intermedijer 45: 2,2-dihidroksi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamid

[0132] Analogno Intermedijeru 43, ali korišćenjem 4-aminotetrahidropirana umesto cikloheksilamina.

Intermedijer 46: etil 4-(2,2-dihidroksiacetamido)piperidin-1-karboksilat

[0133] Analogno Intermedijeru 43, ali korišćenjem etil 4-aminopiperidin-1-karboksilata umesto cikloheksilamina. LCMS (A): tR= 0.45; [M+H]<+>= 247.26

Intermedijer 47: trimetil(1-(nitrometil)ciklobutoksi)silan

Korak 1: 1-(nitrometil)ciklobutan-1-ol

[0134] Nitrometan (2.75 mL, 50 mmol, 1 ekv) je tretiran sa 1,1,3,3-tetrametilgvanidinom (0.35 mL, 2.76 mmol, 0.05 ekv)), a zatim dodavanjem u kapima ciklobutanona (3613 mg, 50 mmol, 1 ekv) u toku 1h. Smeša je mešana na st p/n, razblažena sa EA i isprana sa vodom (2 puta) i rastvorom soli, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Proizvod sirove supstance je korišćen kao takav u sledećem koraku

Korak 2: trimetil(1-(nitrometil)ciklobutoksi)silane

[0135] Imidazol (1744 mg, 25.6 mmol, 1.2 ekv) je rastvoren u DMF (5 mL) i dodat je hlorotrimetilsilan (2.98 mL, 23.5 mmol, 1.1 ekv). Intermedijer koraka 1 (2800 mg, 21.4 mmol, 1 ekv) je dodat u kapima u toku 15min. Smeša je mešana na st na st u toku 3h i razdeljena između TBME i vode. org. faza je isprana sa vodom i rastvorom soli, osušena preko MgSO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom (100mbar, 40°C) da bi se dobio željen intermedijer kao tečna supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 4.71 (s, 2 H), 3.08 (s), 2.30 (m, 2 H), 2.16-2.23 (m, 2 H), 1.58-1.77 (m, 2 H), 1.11 (s), 0.11 (m, 9 H)

Intermedijer 48: 1-ciklopropil-1-(piridin-2-il)prop-2-in-1-ol

[0136] Rastvor trimetilsilil acetilena (0.252ml, 1.73mmol) u THF-u (5ml) je ohlađen na 0°C i rastvor nBuLi (2.5M u heksanima) (0.676mL, 1.18 ekv) je dodat u kapima pod Ar atmosferom. Bistar rastvor je mešan na 0°C u toku 1h, pre dodavanja u kapima rastvora ciklopropil(2-piridil)metanona (250mg, 1.65mmol) u THF-u (1.5ml). Smeša je mešana na 0°C u toku 1h. Smeša je razdeljena između vode i i DCM. Organska faza je osušena preko MgSO4i koncentrovana. Intermedijerna sirova supstanca je rastvorena u MeOH (5 mL) i dodat je K2CO3(342mg, 1.94 mmol) na st i mešan do završetka reakcije. Proizvod je izolovan prep HPLC (I) (žućkasta pena)

<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 8.53 (ddd, J<1>= 0.9 Hz, J<2>= 1.7 Hz, J<3>= 4.9 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J<1>= 1.2 Hz, J<2>= 4.9 Hz, J<3>= 7.4 Hz, 1 H), 2.98 (s, 1 H), 1.42 (tt, J<1>= 5.1 Hz, J<2>= 8.2 Hz, 1 H), 0.68-0.78 (m, 2 H), 0.48-0.53 (m, 2 H). LCMS (A): tR= 0.42; [M+H]<+>= 174.13.

Intermedijer 49: 3-bromo-5-((3-etiniloksetan-3-il)oksi)piridin

[0137] Ovaj intermedijer je pripremljen analogno J. Med. Chem.2011, 54, 8471−8489 (dobijanje jedinjenja 22) polazeći od 3-etiniloksetan-3-ola i 3-bromo-5-hidroksipiridina.

<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J<1>= 1.9 Hz, J<2>= 2.5 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J<1>= 0.9 Hz, J<2>= 7.2 Hz, 2 H), 4.89-4.93 (m, 5 H), 3.58 (s, 1 H). LCMS (A): tR= 0.79; [M+H]<+>= 254.04

B- Dobijanje primera

Opšti postupak A: Cikloadicija oksida nitrila sa alkenima ili alkinima:

[0138] Rastvor intermedijera oksima (1 ekv) i NCS (1.5 ekv) u DMF-u (5 mL/mmol) je mešan na st do potpune konverzije u hidroksimoil hloridu. Alken ili alkin (1-3 ekv) i DIPEA ili 2,6-lutidin (3-4 ekv) su dodati i smeša je mešana na st ili 50°C do potpune konverzije intermedijera. Proizvodi su izolovani posle obrade vodom (raz. HCl/EA) i prečišćeni kako je opisano u opštim postupcima. Reakcije sa alkenima vode do obrazovanja diastereomera koji mogu biti odvojeni hiralnom preparativnom HPLC kako je opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak A’: cikloadicije u jednom sudu iz aldehida i alkina ili alkena

[0139] K2CO3(3ekv) dodat je u rastvor aldehida (4 ekv) i hidroksil amina HCl (4 ekv) u DMF (5 ml/mmol) na st. Smeša je mešana na st p/n. NCS (5 ekv) dodat je i smeša je dalje mešana na st u toku 2h. Alkin ili alkeni (1 ekv) i 2,6-lutidin (4 ekv) su dodati i smeša je mešana na 55°C do završteka reakcije. Proizvodi su izolovani posle vodene obrade (raz. HCl/EA) i prečišćeni kako je opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak B: Bakarom katalizovane cikloadicije azida sa alkinima (klik hemija)

[0140] Smeša azida (1 ekv), alkina (1 ekv), CuI (0.1 ekv) i DIPEA (3 ekv) u DMF ili THF (5 mL/mmol) je zagrevana na 50°C do završetka reakcije. Proizvodi su izolovani posle obrade vodom (raz. HCl/EA) i prečišćeni kako je opisanu u opštim postupcima.

Opšti postupak C: Skidanje zaštite sa vod. AcOH

[0141] Zaštićeni intermedijer (acetal i/ili silil Pg) (1 ekv) je zagrevan uz refluks u AcOH/H2O 1:1 ili AcOH/H2O/THF ili dioksan 1:1:1 (5 ml/mmol) do završetka reakcije. Proizvodi su prečišćeni kako je opisano u opštim postupcima. Opšti postupak D: Skidanje acetatne zaštite sa K2CO3u MeOH

[0142] K2CO3(0.1 ekv) dodat je u acetatno zaštićeni intermedijer (1 ekv) u MeOH (5 mL/mmol) i mešan na st do završetka reakcije. Proizvodi su prečišćeni kako je opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak E: Skidanje Boc zaštite sa TFA

[0143] TFA (10-20 ekv) dodat je u rastvor Boc-zaštićeni intermedijer (1 ekv) u DCM (5 mL/mmol). Smeša je mešana na st do potpune konverzije. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM i raz. rastvorom NH4OH. Org. faza je osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakumu. Ukoliko je neophodno, proizvod je dalje prečišćen kako je opisano u opštim postupcima

Opšti postupak F: Skidanje Boc zaštite sa HCl

[0144] Rastvor Boc-zaštićenog amina (1 ekv) u dioksanu (5 mL/mmol) je tretiran sa rastvorom HCl u dioksanu (4 M, 10-20 ekv) i dobijena smeša je mešana na st do završetka reakcije. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i proizvod sirove supstance izolovan je taloženjem sa TBME.

Opšti postupak G: Schotten Baumann-ova acilacija

[0145] Acil hlorid ili anhidrid (1.2 ekv) dodat je na 0°C u bifaznu smešu amina (1 ekv) u DCM (5 mL/mmol) i zas. rastvora NaHCO3(5 mL/mmol) uz intenzivno mešanje. Smeša je dalje mešana na st do potpune konverzije. Faze su odvojene i org. faza je osušena preko MgSO4i koncentrovana. Proizvod je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak H: derivatizacija sa sulfonil hloridima, hloroformijatima, izocijanatima, sulfinil hloridom, sulfamoil hloridom ili karbamoil hloridom

[0146] Elektrofil (sulfonil hlorid, hloroformijat, izocijanat, sulfinil hlorid, sulfamoil hlorid ili karbamoil hlorid 1.1 ekv) dodat je u smešu polaznog amina (1 ekv, ili slobodna baza ili kao TFA ili HCl so) u DCM (5 mL/mmol), sa ili bez DMF (1 mL/mmol) i baza (NEt3ili DIPEA, 5 ekv) na 0°C ili st. Smeša je mešana na st do završetka reakcije. Proizvod je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak I: standardno povezivanje amida

[0147] U rastvor kiseline BB (1.1 ekv) i intermedijera amina (1 ekv) u DMF (5 mL/mmol) dodat je DIPEA (3-5 ekv) i reagens za povezivanje (HATU, DCC, EDC HCl, BOP/HOBt ili T3P (50% rastvor u EA)) (1.5 ekv) i smeša je mešana na st do potpune konverzije. Posle obrade vodom (EA/raz. HCl) proizvodi su prečišćeni kako je opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak J: reduktivna aminacija.

[0148] Smeša intermedijera amina (1 ekv) i aldehida BB ili ketona (1-2 ekv) u DCM je tretirana sa NaBH(OAc)3(3 ekv) i smeša je mešana na st do potpune konverzije. Posle obrade vodom (DCM/raz. NH4OH) željeni proizvodi su izolovani u opštim postupcima.

Opšti postupak K: zaštita acetalom

[0149] Smeša diol, 2,2-dimetoksipropan (3 ekv) i pTsOH ili CSA (0.05 ekv) u THF je mešana na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/zas. NaHCO3), proizvod sirove supstance je korišćen kao takav u sledećem koraku Opšti postupak L: O/N-alkilacija

[0150] U rastvor intermedijera hidroksi ili amina (1 ekv) i alkilacionog sredstva (hlorid, bromid ili mezilat) (1.2 ekv) u DMF-u ohlađeni na 0°C dodat je natrijum hidrid (1.2 ekv). Smeša je mešana na 0°C u toku 20 minuta i na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/zas NH4Cl), proizvod je prečišćen kako je opisano uopštim postupcima.

Opšti postupak M: obrazovanje sulfonimidamida ili sulfoksimina

[0151] Smeša diacetoksijodobenzena (3 ekv), amonijum karbamata (4 ekv) i derivata sumpora (1 ekv) u MeOH je mešana na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/zas. NaHCO3), proizvod sirove supstance je korišćen kao takav u sledećem koraku .

Opšti postupak N: Oksidacija (obrazovanje sulfoksida )

[0152] Derivat sumpora (1 ekv) u MeOH i dioksan je ohlađen na 0°C. Rastvor natrijum perjodata (1.1 ekv) u H2O dodat je u kapima i reakciona smeša je mešana na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/H2O), proizvod je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima .

Opšti postupak O: Oksidacija (obrazovanje sulfona)

[0153] Smeša mCPBA (2.5 ekv) i derivata sumpora (1 ekv) u DCM je mešana na st do završetka reakcije. Smeša je korišćena kao takva u sledećem koraku.

Opšti postupak P: Skidanje zaštite Cbz

[0154] Cbz zaštićeni intermedijer (1 ekv) u MeOH (5mL/mmol) je mešan sa Pd/C 10% (0.1 ekv) u atmosferi vodonika (1bar) do završetka reakcije. Posle ceđenja, tečnost je koncentraovana pod sniženim pritiskom i proizvod sirove supstance je korišćen kao takav u sledećem koraku.

Opšti postupak Q: Saponifikacija

[0155] Estar (1 ekv) u THF/H2O 1:1 ili THF/MeOH/H2O 3:2:1 (1mL/mmol) i LiOH<.>H2O (1.5 – 3 ekv) su mešani na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/H2O), proizvod je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima. Opšti postupak R: Epoksidacija

[0156] mCPBA (1.5 ekv) u DCM (5mL/mmol) je osušena preko MgSO4i proceđena. Alken (1 ekv) u DCM (5mL/mmol) je ohlađen na 0°C i dodat je rastvor mCPBA. Reakciona smeša je mešana na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (DCM/H2O ili 10%. Na2S2O3), proizvod sirove supstance je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak S: Otvaranje epoksida

[0157] Amin (5 ekv) dodat je u epoksid (1 ekv) u MeOH (5mL/mmol). Smeša je mešana na 70°C do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/zas. NH4Cl), proizvod je prečišćen kakoj e opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak S’:Otvaranje epoksida

[0158] Amin (1 ekv) dodat je u epoksid (1 ekv) u DMF (5mL/mmol).1M Rastvor litijum terc-butoksida u THF-u (1.5-2 ekv) dodat je i smeša je mešana na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/H2O), proizvod je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima .

Opšti postupak T: Ciklizacija sa trifozgenom ili difozgenom

[0159] DIPEA ili NEt3(4-10 ekv) i trifosgen (0.4-0.8 ekv) ili 1M rastvor bis(trihlorometil)karbonata (1 ekv) su dodati u kapima u 1,2-aminoalkohol (1 ekv) u DCM (5-10 mL/mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (DCM/zas. NaHCO3), proizvod je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima.

Opšti postupak U: Obrazovanje Nitril oksida dehidratacijom nitro derivata (Mukaiyama uslovi) i cikloadicija sa alkinima (J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 20, 5339–5342)

[0160] U rastvor alkin derivata (1 ekv) i alkil nitro derivata (3 ekv) u toluenu (10ml/mmol) dodat je fenil izocijanat (2.5 ekv) a zatim 2,6-lutidin (3 ekv) i NEt3(0.2 ekv). Smeša je mešana na 50-55°C do završetka reakcije. Posle obrade vodom (voda/EA), proizvod je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima .

[0161] Jedinjenja iz Primera 1.01 – 1.352 data dole u tabeli 1 su dobijena primernom Opšteg postupka A ili A’ u odgovarajuće Intermedijere prethodnog odeljka ili komercijalno dostupne gradivne blokove, praćene pomoću skidanja zaštite prema Opštem postupku C ili D da bi se dobili izoksazoli ili izoksazolini.

Tabela 1:

Primer 2.01: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(4-metoksifenil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol

[0162] Korak 1: U smešu (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-(((RS)-3-(4-metoksifenil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetata (intermedijer u sintezi iz primera 1.02, 270 mg, 0.409 mmol, 1 ekv) u suvom toluenu (8 mL) dodat je mangan(IV) oksid (632 mg, 6.54 mmol, 16 ekv) i dobijena smeša je zagrejana do 100°C i mešana na ovoj temperaturi p/n. Još mangan(IV) oksida (355 mg, 4.09 mmol, 10 ekv) je dodato i crna suspenzije je mešana na 100°C u toku još 24 h. Crna suspenzija je proceđena, čvrsta supstanca je isprana sa EA i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena pomoću prep. HPLC (LCMS III) da bi se dobilo acetatom zaštićeno naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 1.09 min; [M+H]<+>= 659.20

Korak 2: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka D daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR = 0.87 min; [M+H]+ = 533.24

Primer 2.02 5-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on

[0163] Korak 1: U rastvor (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-(((RS)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetata (Intermedijer u sintezi iz primera 1.23, 49 mg, 0.0741 mmol, 1 ekv) u acetonitrilu suvom (1 mL) pod N2dodat je hlorotrimetilsilan (0.047 mL, 0.37 mmol, 5 ekv) i natrijum jodid (55.5 mg, 0.37 mmol, 5 ekv) i dobijena žuta suspenzija je mešana na 80°C u toku 2 h. Suspenzija je razblažena sa EA i isprana dva puta sa 10% vod. Na2S2O3rastvorom, jednom sa vodom i jednom sa rastvorom soli. Org. sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. LCMS (A): tR= 0.90 min; [M+H]<+>= 648.11

Korak 2: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka D daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 522.15

Primer 2.03: 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on

[0164] Korak 1: 4-((RS)-5-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-hidroksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on

Ovaj intermedijer je pripremljen analogno Primeru 2.02, korak 1 polazeći od intermedijera iz primera 1.24. LCMS (A): tR= 0.83 min; [M+H]<+>= 561.91

Korak 2: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka C daje naslovno jedinjenje.

[0165] LCMS (A): tR= 0.65 min; [M+H]<+>= 522.15

Primer 2.04. i 2.05:

[0166] Diastereomeri jedinjenja iz Primera 2.03 su odvojeni na hiralnoj HPLC (hiralna prep HPLC (III)). Prvo eluciono jedinjenje: S-izomer. Drugo eluciono jedinjenje: R-izomer.

[0167] Sa oba jedinjenja je skinuta zaštita sledeći Opšti postupak C da bi se dobilo

Primer 2.04 4-((R)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on

[0168] LCMS (A): tR= 0.65 min; [M+H]<+>= 522.15

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.54-11.71 (m, 1 H), 8.56-8.85 (m, 1 H), 7.83-7.87 (m, 2 H), 7.34-7.44 (m, 1 H), 6.37-6.61 (m, 2 H), 5.10-5.35 (m, 2 H), 4.83-5.04 (m, 2 H), 4.49-4.65 (m, 2 H), 4.05-4.26 (m, 1 H), 3.82-3.92 (m, 2 H), 3.41-3.48 (m, 3 H), 3.16-3.21 (m, 1 H), 2.39-2.43 (m, 1 H), 1.74-2.02 (m, 1 H)

Primer 2.05. 4-((S)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on

[0169] LCMS (A): tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 522.14

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.58-11.68 (m, 1 H), 8.72-8.76 (m, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.28-6.67 (m, 2 H), 5.28 (m, 2 H), 4.85-4.93 (m, 2 H), 4.71 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.23 (ddd, J1= 11.7 Hz, J2= 6.1 Hz, J3= 2.4 Hz, 1 H), 3.81-3.90 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 3 H), 3.12 (dd, J1= 17.3 Hz, J2= 7.9 Hz, 1 H), 2.25-2.31 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H)

Primer 2.06: 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on

[0170] Naslovni primer je pripremljen analogno primeru 2.03. LCMS (A): tR= 0.75 min; [M+H]<+>= 536.14 Primer 2.07a: 4-((S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on

[0171] Naslovni primer je dobijen hiralnim odvajanjem iz Primera 2.06.

LCMS (A): tR= 0.75 min; [M+H]<+>= 536.17

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.57-11.70 (m, 1 H), 8.72-8.90 (m, 1 H), 7.73-7.94 (m, 2 H), 7.35-7.41 (m, 1 H), 6.46-6.53 (m, 2 H), 5.24-5.36 (m, 1 H), 4.84-5.04 (m, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 4.45-4.61 (m, 1 H), 4.25-4.31 (m, 1 H), 3.74-3.96 (m, 2 H), 3.45-3.56 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.14 (dd, J<1>= 17.3 Hz, J<2>= 8.2 Hz, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 1.75-1.81 (m, 1 H)

Primer 2.07b: 4-((R)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on

[0172] Naslovni primer je dobijen hiralnim odvajanjem iz Primera 2.06.

[0173] LCMS (A): tR= 0.75 min; [M+H]<+>= 536.15

Primer 2.08: (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-((RS)-pirolidin-3-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0174] Skinuta je zaštita sa intermedijera iz Primera 1.70 pomoću Opšteg postupka E. LCMS (A): tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 510.14

Primer 2.09: 1-((RS)-3-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)pirolidin-1-il)etan-1-on

[0175] Primer 2.08 je acilovan sa anhidridom sirćetne kiseline pomoću Opšteg postupka G. LCMS (A): tR= 0.79 min;

[M+H]<+>= 552.08

Primer 2.10: 1-((RS)-4-hidroksi-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)azepan-1-il)etan-1-on [0176] Naslovni primer je dobijen polazeći od intermedijera iz Primera 1.76 i praćenjem Opštih postupaka E i G. LCMS (A): tR= 0.76 min; [M+H]<+>= 596.11

Primer 2.11: (1S,4s)-4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-4-hidroksicikloheksane-1-karboksilna kiselina [0177] Primer 1.78 je saponifikovan pomoću Opšteg postupka Q.

LCMS (A): tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 569.01

Primer 2.12: 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)cikloheksan-1-on

[0178] Skinuta je zaštita jedinjenju iz primera 1.77 pomoću Opšteg postupka C. LCMS (A): tR= 0.76 min; [M+H]<+>= 523.04

Primer 2.13: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(4-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol (cis/trans mixture 1:1)

[0179] Rastvor Primer 2.12 (25 mg, 0.0478 mmol, 1 ekv) u MeOH (1.5 mL) je tretiran sa natrijum borohidridom (1.83 mg, 0.0478 mmol, 1 ekv) i smeša je mešana na st u toku 20 min. Proizovod je regenerisan posle obrade vodom kao smeša izomera.

LCMS (A): tR= 0.72/0.73 min; [M+H]<+>= 525.05

Primer 2.14: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol

[0180] Primer 2.13 je dalje prečišćen pomoću prep HPLC (Prep LC-MS III) da bi se dobio čisto trans-konfigurisano jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.72min; [M+H]<+>= 525.05

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76 (s, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 6.34 (d, 1 H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J<1>= 11.4 Hz, J<2>= 2.9 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.17 (ddd, J<1>= 11.9 Hz, J<2>= 6.0 Hz, J<3>= 2.6 Hz, 1 H), 3.93-3.98 (m, 2 H), 3.39-3.51 (m, 3 H), 3.27 (dd, J<1>= 15.2 Hz, J<2>= 12.0 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J<1>= 15.2 Hz, J<2>= 2.6 Hz, 1 H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 1.98-2.01 (m, 2 H), 1.90 (dd, J<1>= 12.9 Hz, J<2>= 3.3 Hz, 2 H), 1.37-1.45 (m, 2 H), 1.28 (m, 3 H)

Primer 2.15: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(propinoiloksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat Korak 1: terc-butil 4-(3-(((4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-acetoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0181] Intermedijer 8b i 1-Boc-4-etinilpiperidin su povezani prema Opštem postupku A. LCMS (A): tR= 1.12 min; [M+H]<+>= 692.20

Korak 2: terc-butil 4-(3-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-hidroksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0182] Acetatna grupa Intermedijera iz Koraka 1 je uklonjena pomoću Opšteg postupka D.

LCMS (A): tR= 1.05 min; [M+H]<+>= 650.19

Korak 3: terc-butil 4-(3-(((4aR,6R,7R,8S,8aR)-2,2-dimetil-7-(propinoiloksi)-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0183] Piridin (0.17 mL, 0.215 mmol, 4 ekv), DMAP (3.32 mg, 0.5 ekv) i propinoil hlorid (0.0057 mL, 1.2 ekv) su dodati u rastvor Intermedijera iz koraka 2 (35 mg, 0.0539 mmol, 1 ekv) u DCM (1 mL) i smeša je mešana na st u toku 2 dana. Smeša je razdeljena između DCM i vode i vod. faza je ekstrahovana još dva puta sa DCM. Spojene org faze su isprane sa rastvorom soli, osušene preko MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom.

LCMS (A): tR= 1.14 min; [M+H]<+>= 706.21

Korak 4: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(propinoiloksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0184] Skinuta je zaštita Intermedijera iz koraka 3 pomoću Opšteg postupka C. LCMS (A): tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 666.17

Primer 2.16: (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il propionat

[0185] Naslovno jedinjenje je dobijeno u manjoj količini u toku sinteze Primera 2.15, korak 4

LCMS (A): tR= 0.71 min; [M+H]<+>= 566.16

Primer 2.17: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-etoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

Korak 1: terc-butil 4-(3-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-etoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0186] Intermedijer iz Primear 2.15 korak 2 je alkilovan pomoću Opšteg postupka L. LCMS (A): tR= 1.14 min; [M+H]<+>= 678.23

Korak 2: Skinuta je zaštita sa intermedijer iz koraka 1 prema Opštem postupku C. LCMS (A): tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 638.17

Primer 2.18: (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il propionat

[0187] Naslovno jedinjenje je dobijeno u manjim količinama u toku sinteze iz Primera 2.17, korak 2

LCMS (A): tR= 0.71 min; [M+H]<+>= 538.18

Primer 2.19: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-propoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0188] Ovaj primer je dobijen analono Primeru 2.17 pomoću 1-jodopropana umesto jodoetana.

LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 652.20

Primer 2.20: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-butoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0189] Ovaj primer je pripremljen analogno primeru 2.17 pomoću 1-jodobutana umesto jodoetana. LCMS (A): tR= 1.06 min; [M+H]<+>= 666.23

Primer 2.21: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina [0190] Ovaj primer je dobijen analogno Primeru 2.17 pomoću jodosirćetne kiseline umesto jodoetana. LCMS (A): tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 668.13

Primer 2.22: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(izobutiriloksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat [0191] Ovaj primer je dobijen analogno Primeru 2.15, koraks 3-4, pomoću izobutirill hlorida umesto propinoil hlorida. LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 680.19

Primer 2.23: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-izopropoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat Korak 1: terc-butil 4-(3-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-hidroksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0192] Primer 1.40 je zaštićeni prema Opštem postupku K. LCMS (A): tR= 1.05 min; [M+H]<+>= 650.18

Korak 2: terc-butil 4-(3-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-izopropoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0193] Intermedijer iz koraka 1 je alkilovan prema Opštem postupku L pomoću 2-jodopropana. LCMS (A): tR= 1.16 min; [M+H]<+>= 692.30

Korak 3: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka C daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 1.03 min; [M+H]<+>= 652.17

Primer 2.24: (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-izopropoksi-6-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0194] Naslovno jedinjenje je dobijeno u manjoj količini u toku sinteze iz Primera 2.23, korak 3. LCMS (A): tR= 0.73 min; [M+H]<+>= 552.16.

Primer 2.25: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-(2,2-difluoroetoksi)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)issoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat [0195] Ovaj primer je dobijen analogno Primeru 2.23 pomoću 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonska kiselina .

LCMS (A): tR= 1.00 min; [M+H]<+>= 673.94

Primer 2.26: (2R,3R,4S,5R,6R)-5-(2,2-difluoroetoksi)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0196] Naslovno jedinjenje je dobijeno u manjim količinama u toku sinteze iz Primera 2.25, korak 3. LCMS (A): tR= 0.72 min; [M+H]<+>= 574.15.

Primer 2.27: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina

Korak 1: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-ol

[0197] Hidroliza acetatne zaštitne grupe zaštićenog acetala primera 1.204 je izvedena pomoću Opšteg postupka D. LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 519.29

Korak 2: metil 2-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il)oksi)acetat

[0198] Alkilacija intermedijera koraka 1 sa metil hloroacetatom je izvedena pomoću Opšteg postupka L. LCMS (A): tR= 1.11 min; [M+H]<+>= 591.25

Korak 3: 2-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il)oksi)sirćetna kiselina

[0199] Hidroliza estra je izvedena pomoću Opšteg postupka Q. LCMS (A): tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 577.22 Korak 4: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka C daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.84 min; [M+H]<+>= 537.22

Primer 2.28: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-morfolinoetan-1-on

[0200] Ovaj primer je dobijen analogno Primeru 2.27, koraci 2, i 4, pomoću 4-(hloroacetil)morfolina umesto metil hloroacetata . LCMS (A): tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 610.247

Primer 2.29: terc-butil ((S)-1-(((1R,4S)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat

Korak 1: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-((1r,4R)-4-aminocikloheksil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0201] Skinuta je zaštita sa primera 1.134 pomoću opšteg postupka E. LCMS (A): tR= 0.69 min; [M+H]<+>= 538.22 Korak 2: terc-butil ((S)-1-(((1R,4S)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat

[0202] Intermedijer koraka 2 je povezan za Boc-Val-OH sa HATU pomoću Opšteg postupka I. LCMS (A): tR= 0.98 min;

[M+H]<+>= 737.38

Primer 2.30: (S)-2-amino-N-((1R,4S)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)-3-metilbutanamid [0203] Skinuta je zaštita sa Boc grupa iz Primera 2.29 pomoću Opšteg postupka E. LCMS (A): tR= 0.74 min; [M+H]<+>= 637.30

Primer 2.31: terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-etoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

Korak 1: terc-butil 4-((RS)-5-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-hidroksi-2,2 -dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

[0204] Intermedijeri 5a i intermedijer 37 su povezani pomoću Opšteg postupka A. LCMS (A): tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 652.27

Korak 2: terc-butil 4-((RS)-5-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-etoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

[0205] Intermedijer iz koraka 1 je alkilovan sa etil jodidom prema Opštem postupku L. LCMS (A): tR= 1.12 min; [M+H]<+>= 680.30

Korak 3: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka C daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.98 min; [M+H]<+>= 640.30

Primer 2.32: terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-(2,2-difluoroetoksi)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

[0206] Ovaj primer je dobijen analogno Primeru 2.31 pomoću 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonata umesto etil jodida. LCMS (A): tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 676.20

Primer 2.33: terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

[0207] Ovaj primer je dobijen analogno Primeru 2.31 pomoću metil bromoacetata umesto etil jodida. LCMS (A): tR= 0.95 min; [M+H]<+>= 684.30

Primer 2.34: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-(((RS)-3-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina

Korak 1: terc-butil 4-((RS)-5-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

[0208] Ovaj intermedijer je pripremljen analogno Primeru 2.31, koraci 1 i 2. LCMS (A): tR= 1.09 min; [M+H]<+>= 724.26 Korak 2: 2-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(((RS)-3-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il)oksi)sirćetna kiselina [0209] Intermedijer iz koraka 1 je saponifikovan pomoću Opšteg postupka Q. LCMS (A): tR= 1.02 min; [M+H]<+>= 710.33 Korak 3: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka C daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 670.29

Primer 2.35: terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(2-(metilamino)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

[0210] Ovaj primer je dobijen analogno Primeru 2.31 pomoću 2-bromo-N-metilacetamina umesto etil jodida. LCMS (A): tR= 0.87 min; [M+H]<+>= 683.32

Primer 2.36: terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(2-morfolino-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

[0211] Ovaj primer je dobijen analogno Primeru 2.31 pomoću 4-(hloroacetil)-morfolina umesto etil jodida. LCMS (A): tR= 0.88 min; [M+H]<+>= 739.35

Primer 2.37: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina

[0212] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 2.34, koraci 1, 2 i 3 polazeći od Intermedijera 9g i pivalaldehid oksima. LCMS (A): tR= 0.83 min; [M+H]<+>= 541.19

Primer 2.38: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-N-metilacetamid

[0213] Ovaj proizvod je doobijen polazeći od Intermedijera 8b analogno Primeru 2.27, pomoću 2-bromo-N-metilacetamida. LCMS (A): tR= 0.85 min; [M+H]+ = 554.23

Primer 2.39: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-on Korak 1: 2-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il)oksi)sirćetna kiselina

[0214] Ovaj intermedijer je pripremljen polazeći od Intermedijera 8b analogno Primeru 2.27. LCMS (A): tR= 1.00 min;

[M+H]+ = 581.16.

Korak 2: 2-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il)oksi)-1-((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-on

[0215] Intermedijer koraka 1 je povezan sa (R)-3-pirolidinolom prema Opštem postupku I. LCMS (A): tR= 0.98 min;

[M+H]+ = 650.30

Korak 3: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka C daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.80 min; [M+H]<+>= 610.24

Primer 2.40: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-(3-hidroksiazetidin-1-il)etan-1-on

[0216] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 2.39 pomoću azetidin-3-ola. LCMS (A): tR= 0.79 min; [M+H]+ = 596.24.

Primer 2.41: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-(4-hidroksipiperidin-1-il)etan-1-on [0217] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 2.39 pomoću hidroksipiperidina. LCMS (A): tR= 0.81 min; [M+H]+ = 624.25.

Primer 2.42: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-((S)-3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-on [0218] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 2.39 pomoću (S)-3-pirolidinola. LCMS (A): tR= 0.80 min; [M+H]+ = 610.26.

Primer 2.43: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina

[0219] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Intermedijera 9h prateći Opšti postupak A’ pomoću trimetilacetaldehida, praćeno alkilacijom sa etil bromoacetatom (Opšti postupak L), saponifikacijom (Opšti postupak Q) i skidanjem zaštite (Opšti postupak C). LCMS (A): tR= 0.82 min; [M+H]+ = 541.23.

Primer 2.44: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina

[0220] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 2.43 polazeći od Intermedijera 9h i 1-metilciklopropan-1-karbaldehida. LCMS (A): tR= 0.80 min; [M+H]+ = 539.14.

Primer 2.45: (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il karbamat

Korak 1: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-ol

[0221] Intermedijer 9i i trimetilacetaldehid su povezani pomoću Opšteg postupka A’. LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 519.30.

Korak 2: Intermedijer koraka 1 i trihloroacetil izocijanat su povezani i skinuta je zaštita pomoću Opšteg postupka H, D i C. LCMS (A): tR= 0.83 min; [M+H]<+>= 522.19.

Primer 2.46: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-2-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina [0222] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 2.43 polazeći od Intermedijera 9h i 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanala. LCMS (A): tR= 0.70 min; [M+H]+ = 557.14.

Primer 2.47: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-etinil-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol

[0223]

Korak 1: U smešu Primera 1.191 (1 ekv), CuI (0.1 ekv) i Bis(trifenilfosfin)paladijuma (0.1 ekv) u 1,4-dioksanu (5 mL/mmol) dodat je NEt3(5 ekv) i trimetilsililacetilen (5 ekv). Dobijena smeša je zagrevana na 80°C i mešana na ovoj temeraturi u toku 3h. Dalje trimetilsililacetilen (5 ekv), CuI (0.1 ekv) i bis(trifenilfosfin)paladijum (0.1 ekv) su dodati i smeša je mešana na 80°C p/n. Dodat je EA i suspenzija je proceđena, filtrat je ispran sa vodom. Org. sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (A): tR= 1.13 min; [M+H]<+>= 575.25

Korak 2: Skidanje zaštite (TMS grupa) pomoću Opšteg postupka D daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.97 min;

[M+H]+ = 503.25.

Primer 2.48: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol

Korak 1: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-4-azido-6-(prop-2-in-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0224] Intermedijer 1 (1 ekv) je rastvoren u MeOH i ohlađen na 0°C. Dodat je intermedijer 41 (2 ekv) a zatim BF3OEt2(3 ekv) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (2 ekv). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1h i na st u toku 2h. Posle obrade vodom (NaHCO3zas./EA), proizvod sirove supstance je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima .

<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 1.99-2.01 (m, 3 H), 2.09-2.11 (m, 6 H), 2.58 (m, 1 H), 2.73 (ddd, J1= 17.4 Hz, J2= 9.4 Hz, J3= 2.6 Hz, 1 H), 2.90 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 3.99-4.07 (m, 4 H), 4.23 (m, 1 H), 4.40 (dd, J1= 10.5 Hz, J2= 3.4 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J1= 10.5 Hz, J2= 5.6 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J1= 3.4 Hz, J2= 1.6 Hz, 1 H)

Korak 2: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-4-azido-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0225] Intermedijer iz koraka 1 je povezan sa trimetilacetaldehidom pomoću Opšteg postupka A’. LCMS (A): tR= 1.00 min; [M+H]+ = 453.22.

Korak 3: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat

[0226] Intermedijer iz koraka 2 je povezan sa 3,4,5-trifluorofenilacetilenom pomoću Opšteg postupka B. LCMS (A): tR= 1.10 min; [M+H]+ = 609.02.

Korak 4: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka D daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.84 min; [M+H]+ = 483.18.

Primer 2.49: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol

[0227] Ovaj proizvod je dobijen analogno primeru 2.48 pomoću 2,3,4-trifluorofenilacetilena. LCMS (A): tR= 0.83 min;

[M+H]+ = 483.19.

Primer 2.50: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol

[0228] Ovaj proizvod je dobijen analogno primeru 2.48 pomoću 1-etinil-2,3-difluoro-4-metil-benzena. LCMS (A): tR= 0.85 min; [M+H]+ = 479.21.

Primer 2.51: (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il etilkarbamat

[0229] Ovaj proizvod je dobijen analogno iz Primera 2.45 pomoću etil izocijanata u koraku 2. LCMS (A): tR= 0.90 min;

[M+H]+ = 550.15.

Primer 2.52: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0230] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Primera 2.45, korak 1 i 2-(hlorometil)-1-metil-1H-imidazola pomoću Opšteg postupka L (alkilation), prećano skidanjem zaštite (Opšti postupak C). tR= 0.69 min; [M+H]+ = 573.22.

Primer 2.53: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(tiazol-2-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0231] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Primer 2.45, korak 1 i 2-(bromometil)triazola pomoću Opšteg postupka L (alkilation), praćenog skidanjem zaštite (Opšti postupak C). tR= 0.94 min; [M+H]+ = 576.18.

Primer 2.54: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(tiazol-4-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0232] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Primera 2.45, korak 1 i 4-(hlorometil)triazola praćenjem Opšteg postupka L (alkilation), a zatim skidanjem zaštite (Opšti postupak C). tR= 0.94 min; [M+H]+ = 576.18.

Primer 2.55: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(oksazol-5-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0233] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Primera 2.45, korak 1 i 5-(bromometil)oksazola pomoću Opšteg postupka L (alkilation), a zatim skidanjem zaštite (Opšti postupak C). tR= 0.92 min; [M+H]+ = 560.23.

Primer 2.56: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0234] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Intermedijera 9a i 47 i praćenjem Opšteg postupka U. Skidanje zaštite je izvedeno pomoću Opšteg postupka C. tR= 0.83 min; [M+H]+ = 511.20.

Primer 2.57: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol [1-(1,3-di-deoksi-2-O-metil-3-[4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galakto-piranoza)-1-(3-(1-hidroksiciklobutil)1H-izoksazol-5-il)-metan]

[0235] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Intermedijera 9h i 47 i pomoću Opšteg postupka U. Skidanje zaštite je izvedeno pomoću Opšteg postupka C. tR= 0.81 min; [M+H]+ = 511.19.

Primer 2.58: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol

[0236] Ovaj proizvod je dobijen od intermedijera 9l i 47 i pomoću Opšteg postupka U. Skidanje zaštite je izvedeno pomoću Opšteg postupka C. tR= 0.83 min; [M+H]+ = 507.22

Primer 2.59: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol

[0237] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Intermedijera 9k i 47 i pomoću Opšteg postupka U. Skidanje zaštite je izvedeno pomoću Opšteg postupka C. tR= 0.85 min; [M+H]+ = 527.13

Primer 2.60: (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0238] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od trimetil((2-metil-1-nitropropan-2-il)oksi)silana i pomoću Opšteg postupka U. Skidanje zaštite je izvedeno pomoću Opšteg postupka C. tR= 0.80 min; [M+H]+ = 499.20

Primer 2.61: (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0239] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Intermedijera 9h i trimetil((2-metil-1-nitropropan-2-il)oksi)silana i pomoću Opšteg postupka U. Skidanje zaštite je izvedeno pomoću Opšteg postupka C. tR= 0.78 min; [M+H]+ = 499.21

Primer 2.62: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol

[0240] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od Intermedijera 9l i trimetil((2-metil-1-nitropropan-2-il)oksi)silana i pomoću Opšteg postupka U. Skidanje zaštite je izvedeno pomoću Opšteg postupka C. tR= 0.80 min; [M+H]+ = 495.22

Primer 2.63: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol

[0241] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od intermedijera 9k i trimetil((2-metil-1-nitropropan-2-il)oksi)silana i pomoću Opšteg postupka U. Skidanje zaštite je izvedeno pomoću Opšteg postupka C. tR= 0.82 min; [M+H]+ = 515.17.

[0242] Jedinjenja Primera 3.01- 3.70 navedena dole u Tabeli 2 su dobijena primenom ili jedne ili gore pomenutih postupaka E ili F za Boc zaštićene intermedijere iz primera iz Table 1, praćene derivatizacijom sa elektrofilima pomoću postupka G, H, I, J i/ili M

Tabela 2:

[0243] Jedinjenja Primera 4.01 -4.55 navedena dole u Tabeli 3 su pripremljena primernom Opšteg postupka B (klik hemija) na odgovarajući azid i građevinske blokove alkina (ili komercijalno dostupnog ili opisanog kao intermedijer). Dalje, skinuta je zaštita sa Triazolia (Opšti postupci C, D, E, F ili P) i/ili ili derivatizovani pomoću Opštih postupaka G, H, I, J, M, N i/ili O.

Tabela 3:

[0244] Jedinjenja iz Primera 5.01-5.26 dole navedena u Tabeli 4 su pripremljna primernom Opšteg postupka R na intermedijer 6. Epoksidi su zatim dalje otvoreni sa odgovarajućim aminima (ili komercijalno dostupni ili opisani kao intermedijer) pomoću Opštih postupaka S ili S’ i ciklizovani pomoću T. Zatim je skinuta zaštita sa Heterocikla (Opšti postupci C, F) i/ili derivatizovani pomoću Opštih postupaka G, H ili O.

Tabela 4:

Primer 5.24: terc-butil 4-((RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-5-il)piperidin-1-karboksilat [0245] Ovaj proizvod je dobijen polazeći od intermedijera 27a pomoću Opštih postupaka S, T i C. LCMS (A): tR= 0.93 min; [M+H]+ = 642.26.

Primer 6.01: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(4,4-difluorocikloheksil)izotiazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

Korak 1: 4-(4,4-difluorocikloheksil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)but-3-in-2-ol

[0246] 4-etinil-1,1-difluorocikloheksan (1.1 ekv) u THF-u (5mL/mmol) je ohlađen na -78°C. nBuLi 1.6M u heksanim (1.1 ekv) dodat je u kapima u atmosferi azota. Posle mešanja na -78°C u toku 1h, intermedijer 7a (1 ekv) u THF-u (5mL/mmol) dodat je i reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 2h. Posle obrade vodom (EA/NH4Cl zas.), proizvod sirove supstance je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]+ = 586.15.

Korak 2: 4-(4,4-difluorocikloheksil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)but-3-in-2-on

[0247] U rastvor Intermedijera iz koraka 1 (1 ekv) u acetonu (5mL/mmol) dodat je 8 puta MnO2(5 ekv). Reakciona smeša je mešana na st do završetka reakcije. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod sirove supstance je prečišćen pomoću FC (Heptan/EA 7:3) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 1.10 min; [M+H]+ = 584.10.

Korak 3: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(4,4-difluorocikloheksil)izotiazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0248] U rastvor Intermedijera iz koraka 2 (1 ekv) u H2O (5mL/mmol) ohlađen na 0°C dodat je hidroksilamin-O-sulfonska kiselina (1 ekv). Smeša je mešana na st pn. NaHCO3(1 ekv) i natrijum vodonik sulfid (1.1 ekv) su dodati dva puta i smeša je mešana do završetka reakcije. Posle obrade vodom (TBME/H2O), proizvod je prečišćen kako je opisano u opštim posupcima. LCMS (A): tR= 0.98 min; [M+H]+ = 574.86.

Primer 6.02: terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izotiazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

[0249] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 6.01 pomoću terc-butil 4-etinilpiperidin-1-karboksilata umesto 4-etinil-1,1-difluorocikloheksana. LCMS (A): tR= 1.01 min; [M+H]+ = 639.92.

Primer 6.03: (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(piperidin-4-il)izotiazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0250] Skinuta je zaštita Boc grupe Primera 6.02 u toku koraka 3. LCMS (A): tR= 0.68 min; [M+H]<+>= 539.83.

Primer 6.04: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol

[0251] U rastvor Intermedijera 27a u toluenu (5mL/mmol) su dodati 1-bromopinakolon (1 ekv), paraformaldehid (1 ekv) i amonium acetat (1.5 ekv). Reakciona smeša je mešana na 110°C do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/H2O), proizvod sirove supstance je prečišćen kako je opisano u opštim postupcima. LCMS (A): tR= 0.73 min;

[M+H]<+>= 496.30.

Primer 6.05: 5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-feniloksazol-2(3H)-on

Korak 1 : 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(3-bromoprop-2-in-1-il)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol

[0252] U rastvor Intermedijera 9a (1 ekv) u acetonu (5mL/mmol) su dodati NBS (1.3 ekv) i srebronitrat (0.05 ekv). Reakciona smeša je mešana na st do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA, H2O), proizvod sirove supstance je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (A): tR= 1.06 min; [M+H]<+>= 517.67.

Korak 2: terc-butil (3-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)prop-1-in-1-il)(fenil)karbamat

[0253] U rastvor Intermedijera koraka 1 (1.2 ekv) i terc-butil fenilkarbamata (1 ekv) u toluenu (5mL/mmol) su dodati CuSO4(0.3 ekv), kalijum fosfat (2.6 ekv) i 1,10-fenantrolin monohidrat (0.66 ekv). Reakciona smeša je mešana na 85°C do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/H2O), proizvod sirove supstance je prečišćen kao što je opisano u opštim postupcima . LCMS (A): tR= 1.18 min; [M+H]<+>= 629.09.

Korak 3: 5-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-3-feniloksazol-2(3H)-on

[0254] U rastvor Intermedijera koraka 2 (1 ekv) u DCM-u (5mL/mmol) su dodati Hloro(trifenilfosfin)zlato(I) (0.08 ekv) i srebro heksafluoroantimonat(V) (0.08 ekv). Reakciona smeša je mešana na 40°C p/n. Posle obrade vodom (DCM/H2O), proizvod sirove supstance je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (A): tR= 1.06 min; [M+H]<+>= 573.13. Korak 4: 5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-feniloksazol-2(3H)-on

[0255] Intermedijer iz koraka 3 (1 ekv) u THF/H2O 1:2 (5mL/mmol) je mešan sa TFA p/n. Smeša sirove supstance je prečišćena kao što je opisano u opštim postupcima. LCMS (A): tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 533.13.

Primer 6.06: 3-cikloheksil-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on

Korak 1: N-cikloheksil-2-((((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)amino)acetamid

[0256] U rastvor Intermedijera 27b (1 ekv) i Intermedijer 43 (1.5 ekv) u AcOH (2 ekv) i DCM/MeOH 4:1 (5mL/mmol) dodat je natrijum cijanoborohidrid (1.5 ekv). Smeša je mešana na st u toku 1.5h. Posle obrade vodom (DCM/NH4OH zas.), proizvod sirove supstance je prečišćen pomoću FC (DCM/MeOH 19:1). LCMS (A): tR= 0.82 min; [M+H]<+>= 564.29.

Korak 2: 3-cikloheksil-1-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)imidazolidin-4-on

[0257] U rastvor Intermedijera iz koraka 1 (1 ekv) u EtOH (5mL/mmol) dodat je rastvor formaldehida (37% u vodi, 10 ekv). Smeša je mešana na 80°C do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/H2O), proizvod sirove supstance je prečišćen pomoću FC (DCM/MeOH 9:1). LCMS (A): tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 576.23.

Korak 3: Skidanje zaštite pomoću opšteg postupka C daje naslovno jedinjenje. LCMS (A): tR= 0.77 min; [M+H]<+>= 536.27.

Primer 6.07: 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on

Korak 1: 2-hloro-N-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)acetamid

[0258] Ovaj intermedijer je dobijen polazeći od Intermedijera 27a, pomoću opšteg postupka G. LCMS (A): tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 505.13.

Korak 2: 2-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)acetamid

[0259] Intermedijer koraka 1 (1 ekv) je rastvoren u DMF-u (5mL/mmol).1-Acetilpiperidin-4-amin (1.1 ekv) i DIPEA (5 ekv) su dodati i reakciona smeša je mešana na 50°C do završetka reakcije. Posle obrade vodom (EA/H2O), proizvod sirove supstance je prečišćen pomoću FC (DCM/MeOH 9:1). LCMS (A): tR= 0.73 min; [M+H]<+>= 611.11.

Korak 3: Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću koraka 2 i 3 iz Primera 6.06. LCMS (A): tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 583.18.

Primer 6.08: 3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on

[0260] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 6.06 polazeći od Intermedijera 27a i Intermedijera 44. LCMS (A): tR= 0.67 min; [M+H]<+>= 583.21.

Primer 6.09: 3-cikloheksil-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on

[0261] Ovaj proizvod je dobijen analogno sa Primerom 6.06, polazeći od Intermedijera 27a i Intermedijera 43. LCMS (A): tR= 0.78 min; [M+H]<+>= 540.21.

Primer 6.10: 1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazolidin-4-on

[0262] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 6.06, polazeći od Intermedijera 27a i Intermedijera 45. LCMS (A): tR= 0.68 min; [M+H]<+>= 542.21.

Primer 6.11: etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-5-oksoimidazolidin-1-il)piperidin-1-karboksilat

[0263] Ovaj proizvod je dobijen analogno Primeru 6.06 polazeći od Intermedijera 27a i Intermedijera 46. LCMS (A): tR= 0.76 min; [M+H]<+>= 613.11.

II. Biološki testovi

Procena inhibitorne aktivnosti jedinjenja (IC50)

[0264] Inhibitrorna aktivnost jedinjenja je određena u kompetitivnim testovima vezivanja. Ovi spektrofotometrijski testovi mere vezivanje biotinilatovanih humanih Gal-3 (hGal-3) ili humanih Gal-1 (hGal-1), tim redom, za glikoprotein adsorbovan na mikroploče, asialofetuin (ASF) (Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Mar 26;110(13):5052-7.). Alternativno, i poželjno, može biti korišćena humana Gal-1 verzija u kojoj je svih šest cisteina supstiutisano pomoću serina.

[0265] Ukratko, jedinjenja su serijski razblažena u DMSO-u (radna razblaženja). Ploče obložene sa ASF sa 384 bunarčića su obogaćene sa 22.8 µL/bunarčiću biotinilovanih hGal-3 ili hGal-1 u puferu za testiranje (tj.300-1000 ng/mL biotinilatovani hGal-3 ili hGal-1) u koje je dodato i pomešano 1.2 μL radnih razblažanja jedinjenja.

[0266] Ploče su inkubirane u toku 3 sata na 4<o>C, zatim isprane sa hladnim puferom za testiranje (3x50uL), inkubirane u toku 1 sata sa 25 µL/bunarčiću rastvora streptavidin-peroksidaze (razblaženog u puferu za testiranje 80 ng/mL) na 4<o>C, praćeno daljim koracima ispiranja sa puferom za testiranje (3x50uL). Na kraju, dodato je2m5 μL/bunarčiću ABTS supstrata . OD (410nm) je zabeležen posle 30 do 45min i izračunate su vrednosti IC50.

[0267] Izračunate vrednosti IC50mogu fluktuirati u zavisnosti od dnevnog izvođenja testa . Fluktuacije ove vrste su poznate stručnjacima iz oblasti tehnike. IC50vrednosti nekoliko merenja su davane kao srednje vrednosti.

Aktivnost na hGal-3 (IC50u µM)

[0268]

Tabela 5

Aktivnosti na hGal-1 IC50 (µM)

[0269]

Tabela 6

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)

   Formula (I) gde Ar<1>predstavlja ● aril koji je nesupstituisan, ili mono-, di-, tri-, tetra-, ili penta-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između halogena, metil, cijano, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, i etinil; ● 5- ili 6-člani heteroaril, gde je pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između halogena, metil, cijano, i metoksi; ili ● 9- ili 10-člani heteroaril, gde je pomenuti 9- ili 10-člani heteroaril nezavisno nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa metil; R<1>predstavlja ● hidroksi; ● C1-4-alkoksi; ● -O-CO-C1-3-alkil; ● O-CO-NH-R<N11>gde R<N11>predstavlja vodonik ili C1-3-alkil; ● -O-CH2-C1-fluoroalkil; ● -O-CH2-HET<1>gde HET<1>predstavlja 5-člani heteroaril gde je pomenuti 5-člani heteroaril nezavisno nesupstituisan ili mono-supstituisan sa metil; ili ● -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja � -hidroksi; � C1-3-alkoksi; � morfolin-4-il; ili � -NR<N21>R<N22>gde R<N21>i R<N22>oba nezavisno predstavljaju vodonik ili metil; ili R<N21>i R<N22>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani heterocikloalkil izabran između azetidin-1-il, pirolidin-1-il, i piperidin-1-il, gde je pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil mono-supstituisan sa hidroksi; A predstavlja 5-člani heterocikloalkilen ili 5-člani heteroarilen; gde je pomenuti 5-člani heterocikloalkilen izabran između 4,5-dihidroizoksazol-3,5-diil, imidazolidin-4-on-1,3-diil, oksazol-2-on-3,5-diil i oksazolidin-2-on-3,5-diil; i pomenuti 5-člani heteroarilen je izabran između 1,2,3-triazol-1,4-diil, izoksazol-3,5-diil, imidazola-1,4-diil, i izotriazol-3,5-diil ; i R<2>predstavlja ● C1-6-alkil; ● C1-6-alkil gde pomenuti C1-6-alkil je mono-supstituisan sa C1-3-alkoksi, -CO-C1-4-alkoksi, -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; ● C1-4-fluoroalkil; ● C3-6-cikloalkil gde je pomenuti C3-6-cikloalkil nezavisno nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso, fluoro, -NH-CO-C1-4-alkoksi, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-fluoroalkil, cijano, -CH2-CN, i -NH-CO-C1-4-alkil gde je pomenuti C1-4-alkil mono-supstituisan sa -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; ili pomenuti C3-6-cikloalkil zajedno sa 1,3-dioksolan-2,2-diil obrazuje spiro-biciklični deo; ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu i gde je pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil nezavisno nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-4-alkil; ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom sumpora u prstenu gde je pomenuti atom sumpora nesupstituisan ili mono-supstituisan sa okso (=O); ili pomenuti atom sumpora je disupstituisan gde jedan supstituent je okso (=O) i drugi supstituent je izabran između okso (=O), imido (=NH), C1-3-alkilimido (=N-C1-3-alkil), 4,4-difluorocikloheksilimido i benzilimido (=N-benzil); ● 4- do 7-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde je pomenuti atom azota nesupstituisan ili mono-supstituisan sa � C1-6-alkil; � -CO-C1-6-alkil; -CO-C4-6-cikloalkil; -CO-C1-3-fluoroalkil; -CO-C1-4-alkoksi; -CO-NH-C1-4-alkil; � -SO2-C1-4-alkil; -SO2-NH-C1-4-alkil; � -CH2-C3-6-cikloalkil; � -CO-C1-6-alkil gde C1-6-alkil je mono-supstituisan sa amino; � -CH2-oksetanil; � tiazol-2-il; oksazol-2-il; benzo[d]tiazol-2-il; � -CO-benziloksi; � -CO-NH2; -CO-NH-C3-6-cikloalkil; � -CO-NR<N31>R<N32>gde R<N31>i R<N32>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil; � -CO-NR<N41>R<N42>gde R<N41>i R<N42>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-3-alkil; � -SO-C1-6-alkil; � -SO2-C1-3-fluoroalkil; -SO2-NH2; � -SO2-NR<N51>R<N52>gde R<N51>i R<N52>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil; � -SO2-NR<N61>R<N62>gde R<N61>i R<N62>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil, gde je pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno nesupstituisan ili di-supstituisan sa fluoro; � -SO2-fenil gde je pomenuti fenil nesupstituisan ili mono-supstituisan sa metil; � -SO(NH)-C1-6-alkil; ili-SO(N-C1-3-alkil)-C1-6-alkil; i gde pomenuti 4- do 7-člani heterocikloalkil nema druge supstituente pored pomenutog supstituenta na atomu azota prstena, ili ima još jedan supstituent koji je C1-4-alkil (gde se podrazumeva da je takav C1-4-alkil vezan za ugljenikov atom prstena); gde R<N71>predstavlja vodonik ili -CO-C1-4-alkoksi; ciklopentenil; L-OH, gde L predstavlja � C1-6-alkilen; � hloro-C2-6-alkilen; � 1-fenil-etan-1,1-diil ili 1-(2-fluorofenil)-etan-1,1-diil; � (ciklopropil)-(piridin-2-il)-metilen; � C4-6-cikloalkilen gde je pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno metil, fluoro, ili -CO-R<O2>gde R<O2>predstavlja hidroksi ili C1-4-alkoksi; � ciklopropilen-(CH2)n-* gde n predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana za -OH grupu; � 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ili � 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkil, ili -CO-C1-4-alkoksi; 5- ili 6-člani heteroaril, gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno C1-4-alkil, C1-3-fluoroalkil, halogen, C1-4-alkoksi, ili C1-4-fluoroalkoksi; 2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il, 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il, ili 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il; ● gde m i p nezavisno predstavljaju ceo broj 1 ili 2; i R<N81>predstavlja vodonik ili C1-4-alkil; ● C0-3-alkilen-fenil; gde je fenil nezavisno nesupstituisan, mono-, di-, ili tri-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno C1-4-alkil, C1-3-fluoroalkil, halogen, hidroksi, C1-4-alkoksi, ili C1-4-fluoroalkoksi; ● 9-člani heteroaril; de R<N91>predstavlja vodonik ili -CO-C1-4-alkoksi; ● ili R<2>predstavlja grupu strukture (R<2-B>):

   (R<2-B>) gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-član prsteni spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde je pomenuti prsten (B) nezavisno mono- ili di-supstituisan, gde je jedan od pomenutih supstituenata okso, i drugi supstituent, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Ar<1>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između halogena, metil, cijano, metoksi, trifluorometil, i etinil; gde bar jedan od pomenutih supstituenta je vezan u meta- i/ili u para-položaju pomenutog fenila, � gde, ukoliko je prisutan, supstituent u para-položaju je poželjno izabran između halogena, metil, cijano, metoksi, trifluorometil, i etinil; i � gde, ukoliko je prisutan, supstituent u meta-položaju je poželjno halogen; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Ar<1>predstavlja fenil grupu strukture

   (Ar-I) gde � R<m2>predstavlja halogen; i � R<p>predstavlja vodonik, halogen, metil, cijano, ili metoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Ar<1>predstavlja

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<1>predstavlja metoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde A predstavlja 1,2,3-triazol-1,4-diil ili izoksazol-3,5-diil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde R<2>predstavlja ● C1-6-alkil; ● C1-6-alkil gde pomenuti C1-6-alkil je mono-supstituisan sa C1-3-alkoksi, -CO-C1-4-alkoksi, -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; ● C1-4-fluoroalkil; ● C3-6-cikloalkil gde je pomenuti C3-6-cikloalkil nezavisno nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso, fluoro, -NH-CO-C1-4-alkoksi, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-fluoroalkil, cijano, -CH2-CN, i -NH-CO-C1-4-alkil gde je pomenuti C1-4-alkil mono-supstituisan sa -NH2ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu i gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil je nezavisno nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-4-alkil; ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom sumpora u prstenu gde pomenuti atom sumpora je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa okso (=O); ili pomenuti atom sumpora je disupstituisan gde jedan supstituent je okso (=O) i drugi supstituent je izabran između okso (=O), imido (=NH), C1-3-alkilimido (=N-C1-3-alkil), 4,4-difluorocikloheksilimido i benzilimido (=N-benzil); ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa � C1-6-alkil; � -CO-C1-6-alkil; -CO-C4-6-cikloalkil; -CO-C1-3-fluoroalkil; -CO-C1-4-alkoksi; -CO-NH-C1-4-alkil; � -SO2-C1-4-alkil; � -CH2-C3-6-cikloalkil; � tiazol-2-il; oksazol-2-il; benzo[d]tiazol-2-il; � -CO-benziloksi; � -CO-NH-C3-6-cikloalkil; � -CO-NR<N31>R<N32>gde R<N31>i R<N32>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil; � -CO-NR<N41>R<N42>gde R<N41>i R<N42>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil gde je pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-3-alkil; � -SO-C1-6-alkil; � -SO2-C1-3-fluoroalkil; � -SO2-NR<N51>R<N52>gde R<N51>i R<N52>oba nezavisno predstavljaju C1-3-alkil; � -SO2-NR<N61>R<N62>gde R<N61>i R<N62>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani heterocikloalkil, gde je pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil nezavisno nesupstituisan ili di-supstituisan sa fluoro; � -SO2-fenil gde pomenuti fenil je mono-supstituisan sa metil; � -SO(NH)-C1-6-alkil; ili -SO(N-C1-3-alkil)-C1-6-alkil; i gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil nema drugi supstituent pored pomenutog supstituenta na atomu azota prstena, ili ima još jedan supstituent koji je C1-4-alkil (gde se podrazumeva da takav je C1-4-alkil vezan za ugljenikov atom prstena); L-OH, gde L predstavlja � C1-6-alkilen; � hloro-C2-6-alkilen; � 1-fenil-etan-1,1-diil ili 1-(2-fluorofenil)-etan-1,1-diil; � C4-6-cikloalkilen gde je pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno nesupstituisan, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno metil, ili fluoro; � ciklopropilen-(CH2)n-* gde n predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana za -OH grupu; � 4- do 6-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ili � 4- do 6-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde je pomenuti atom azota nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkil, ili -CO-C1-4-alkoksi; 2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il, 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il, ili1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il; ● gde m i p nezavisno predstavljaju ceo broj 1 ili 2; i R<N81>predstavlja vodonik ili C1-4-alkil; ● -CH(CH3)-fenil); ● gde R<N91>predstavlja vodonik ili -CO-C1-4-alkoksi; ● ili R<2>predstavlja grupu strukture (R<2-B>):

   (R<2-B>) gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde je pomenuti prsten (B) nezavisno mono- ili di-supstituisan, gde je jedan od pomenutih supstituenata okso, i gde drugi supstituent, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6; gde R<2>predstavlja ● C1-6-alkil; ● C1-6-alkil gde je pomenuti C1-6-alkil mono-supstituisan sa C1-3-alkoksi; ● C1-4-fluoroalkil; ili ● L-OH, gde L predstavlja � C1-6-alkilen; � C4-6-cikloalkilen gde je pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno nesupstituisan; ili � ciklopropilen-(CH2)n-* gde n predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana za -OH grupu; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde R<2>predstavlja ● C1-6-alkil; ● ciklobutil, ili ciklopentil; ● cikloheksil koji je mono- ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno okso, fluoro, ili -NH-CO-C1-4-alkoksi; ● 4- do 6-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ● 4- do 7-člani heterocikloalkil gde pomenuti heterocikloalkil sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa C1-6-alkil, -CO-C1-6-alkil, -CO-C4-6-cikloalkil, -CO-C1-3-fluoroalkil, -CO-C1-4-alkoksi, -CO-NH-C1-4-alkil, -SO2-C1-4-alkil, -SO2-NH-C1-4-alkil, -CH2-C3-6-cikloalkil, -CO-C1-6-alkil gde C1-6-alkil je mono-supstituisan sa amino,-CH2-oksetanil, tiazol-2-il, oksazol-2-il, ili benzo[d]tiazol-2-il; ● L-OH, gde L predstavlja � C4-6-cikloalkilen gde je pomenuti C4-6-cikloalkilen nezavisno nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno metil, ili fluoro; � 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ili � 4- do 7-člani heterocikloalkilen gde pomenuti heterocikloalkilen sadrži jedan atom azota u prstenu, gde pomenuti atom azota je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa -CO-C1-4-alkil, ili -CO-C1-4-alkoksi; ● ili R<2>predstavlja grupu strukture (R<2-B>):

   (R<2-B>) ● gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika; gde je pomenuti prsten (B) nezavisno mono- ili disupstituisan, gde je jedan od pomenutih supstituenata okso, i drugi supstituent, ukoliko je prisutan, je C1-3-alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje : 6-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; 6-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; 6-((S)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-acetoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-acetoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; terc-butil (RS)-3-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklopentilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklobutilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(4,4-difluorocikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil ((1R,4R)-4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)cikloheksil)karbamat; terc-butil ((1S,4S)-4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)cikloheksil)karbamat; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(oksazol-2-il)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; 5-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on; 4-((S)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on; 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on; 4-((S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piridin-2(1H)-on; 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)cikloheksan-1-on; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(4-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(propinoiloksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il propionat; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-etoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il propionat ; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-propoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(izobutiriloksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-(((RS)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; 1-(4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-(((S)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; 1-(4-((S)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-((S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 1-(4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-((RS)-3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-((S)-3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(1-acetilpiperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(((RS)-5-(1-acetilpiperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-5-(1-acetilpiperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; etil 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; 4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N-etilpiperidin-1-karboksamid; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-metilpiperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; 1-(4-(3-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; metil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-on; N-etil-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N-izopropilpiperidin-1-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilpiperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-izobutilpiperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-(3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-(ciklopropilmetil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(propilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-on; ciklopentil(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)metanon; ciklobutil(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)metanon; 3,3,3-trifluoro-1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-on; N-(terc-butil)-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksamid; (RS)-1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilbutan-1-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 1-(4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-il)etan-1-on; terc-butil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat; 1-(4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il)etan-1-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; N-(terc-butil)-4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(propilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; (RS)-5-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-2-on; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-cikloheksilizoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(4-bromotiazol-2-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((S)-5-cikloheksil-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil (4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-hidroksi-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-4-ol; terc-butil ((1R,4r)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)karbamat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-((S)-1-(N-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-((R)-1-(N-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-(((RS)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-(((RS)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-(((RS)-3-(piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (1R,4r)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-1-(izopropilimino)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; (1S,4s)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-1-(izopropilimino)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-cikloheksilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-cikloheksilizoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(N-izopropilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; etil 3-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-3-metilbutanoat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metoksiciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metoksicikloheksil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(3-etiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-fluorociklopropil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-(difluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(2-aminopropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 1-(4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-on; etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-ciklopentilizoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklobutilizoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklobutilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-ciklobutilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklopentilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-ciklopentilizoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksicikloheksil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-ciklopentilizoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hloro-3-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hloro-3-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hloro-3-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((RS)-3-(terc-butil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((RS)-3-(terc-butil)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; 4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilciklopentil)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-metilciklopentil)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)ciklopentan-1-karbonitril; 1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)ciklopentan-1-karbonitril; 1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)ciklopentan-1-karbonitril; 1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)ciklopentan-1-karbonitril; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(((RS)-3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopentil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metilciklopentil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopentan-1-karbonitril; 1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopentan-1-karbonitril; 1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopentan-1-karbonitril; 1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopentan-1-karbonitril; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((3-izopropilizoksazol-5-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 2-(1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopropil)acetonitril; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil (2-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-2-metilpropil)karbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-amino-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((RS)-1-hidroksi-1-feniletil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-(1-hidroksiciklopropil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-3-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)izoksazol-3-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; etil 4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-4-metilpiperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(2-etoksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil (2-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-2-metilpropil)karbamat; 2-(1-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)ciklopropil)acetonitril; (2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(1-amino-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (RS)-5-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)azepan-2-on; 4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((R)-1-hidroksi-1-feniletil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; 5-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-3-((RS)-1-feniletil)izoksazol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1RS,2RS)-2-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-((5-((1RS,2RS)-2-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-il)metil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (RS)-5-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-1-metilazepan-2-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1S,2S)-2-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (RS)-5-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)azepan-2-on; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1S,2R)-2-hidroksiciklopropil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((5-((1R,2R)-2-hidroksiciklopropil)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (RS)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)-1-metilpiperidin-2-on; (RS)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)piperidin-2-on; (RS)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-2-on; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-izopropoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-(2,2-difluoroetoksi)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-(2,2-difluoroetoksi)-2-(hidroksimetil)-6-((5-(piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-morfolinoetan-1-on; terc-butil ((S)-1-(((1R,4S)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat; (S)-2-amino-N-((1R,4S)-4-(5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-3-il)cikloheksil)-3-metilbutanamid; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3-etoksi-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-(((RS)-3-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(2-(metilamino)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-(2-morfolino-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-N-metilacetamid; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-on; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-(3-hidroksiazetidin-1-il)etan-1-on; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-(4-hidroksipiperidin-1-il)etan-1-on; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)-1-((S)-3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-on; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-((3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il karbamat; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-2-((3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(terc-butil)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(4-etinil-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il etilkarbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(tiazol-2-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(tiazol-4-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((3-(terc-butil)izoksazol-5-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-(oksazol-5-ilmetoksi)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((3-(1-hidroksiciklobutil)izoksazol-5-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((3-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-5-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-((S)-terc-butilsulfinil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(N-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid; N-ciklopropil-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-(((S)-3-(1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)-4,5-dihidroizoksazol-5-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(morfolinosulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(piperidin-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(1-(pirolidin-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-(1-((4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil)piperidin-4-il)izoksazol-3-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-1-il)metanon; (4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)(pirolidin-1-il)metanon; N-etil-4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N-metilpiperidin-1-karboksamid; 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid; (4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izoksazol-5-il)piperidin-1-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanon; benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopiran 1-oksid; 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid; 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-iminoheksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-(metilimino)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-((S)-terc-butilsulfinil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; benzil 4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-tozilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 1-(etilimino)-4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-(N-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid; N-(terc-butil)-4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-karboksamid; 1-(benzilimino)-4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-cikloheksil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-(izopropilimino)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; N-ciklopropil-4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-karboksamid; 1-((4,4-difluorocikloheksil)imino)-4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidro-1l6-tiopiran 1-oksid; benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat; benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat; benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat; benzil 4-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; etil 4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (RS)-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on; (RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on; (S)-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on; (S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on; (R)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on; terc-butil 4-((RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)piperidin-1-karboksilat; (RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-izobutirillpiperidin-4-il)oksazolidin-2-on; 4-((RS)_5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid; (S)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-izobutirillpiperidin-4-il)oksazolidin-2-on; terc-butil 4-((R)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)piperidin-1-karboksilat; (RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)oksazolidin-2-on; (RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-(izobutilsulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on; (RS)-3-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on; (RS)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(1-((trifluorometil)sulfonil)piperidin-4-il)oksazolidin-2-on; (RS)-3-(1-(terc-butilsulfonil)piperidin-4-il)-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on; (RS)-3-cikloheksil-5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)oksazolidin-2-on; terc-butil 4-((RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oksooksazolidin-5-il)piperidin-1-karboksilat; terc-butil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)izotiazol-5-il)piperidin-1-karboksilat; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((5-(piperidin-4-il)izotiazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 5-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-feniloksazol-2(3H)-on; 3-cikloheksil-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on; 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on; 3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on; 3-cikloheksil-1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-4-on; 1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazolidin-4-on; ili etil 4-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-5-oksoimidazolidin-1-il)piperidin-1-karboksilat; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač .
13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek .
14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji ili lečenju fibroze organa; bolesti i poremećaja jetre; kardiovaskularnih bolesti i poremećaja; ćelijskih proliferativnih bolesti i kancera; inflamatornih i autoimunih bolesti i poremeća; bolesti i poremećaja gastrointestinalnog trakta; bolesti i poremećaja pankreasa; bolesti i poremećaja u vezi sa abnormalnom angiogenezom; bolesti i poremećaja u vezi sa mozgom; neuropatskog bola i periferne neuropatije; očnih bolesti i poremećaja; akutnog oštećenja bubrega i hronične bolesti bubrega ; intersticijske plućne bolesti i poremećaja; ili odbacivanja transplanta.
15. 15. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dobijanju leka za prevenciju ili lečenje fibroze organa; bolesti i poremećaja jetre; kardiovaskularnih bolesti i poremećaja; ćelijskih proliferativnih bolesti i poremećaja; inflamatornih i autoimunh bolesti i poremećaja; bolesti i poremećaja gastrointestinalnog trakta; bolesti i poremećaj pankreasa; bolesti i poremećaja u vezi sa abnormalnom angiogenezom; bolesti i poremećaja u vezi sa mozgom; neuropatskog bola i periferne neuropatije; očnih bolesti i poremećaja; akutnog oštećenja bubrega i hronične bolesti bubrega; intersticijske plućne bolesti i poremećaja; ili odbacivanje transplanta. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5