Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65328B1 - Oblici osmotskog doziranja koji sadrže deutetrabenazin i postupci za njihovo korišćenje - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65328B1 - Oblici osmotskog doziranja koji sadrže deutetrabenazin i postupci za njihovo korišćenje - Google Patents

Oblici osmotskog doziranja koji sadrže deutetrabenazin i postupci za njihovo korišćenje

Info

Publication number
RS65328B1
RS65328B1 RS20240332A RSP20240332A RS65328B1 RS 65328 B1 RS65328 B1 RS 65328B1 RS 20240332 A RS20240332 A RS 20240332A RS P20240332 A RSP20240332 A RS P20240332A RS 65328 B1 RS65328 B1 RS 65328B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
deutetrabenazine
weight
microparticles
layer
Prior art date
Application number
RS20240332A
Other languages
English (en)
Inventor
Parag Shah
Mayank Joshi
Soumen Pattanayek
Divyang Patel
Sandeep Pandita
Original Assignee
Auspex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Auspex Pharmaceuticals Inc filed Critical Auspex Pharmaceuticals Inc
Publication of RS65328B1 publication Critical patent/RS65328B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na osmotske oblike doziranja i postupci upotrebe tih‚ oblika doziranja za lečenje poremećaja hiperkinetičkih pokreta koji potiču od stanja kao što su Hantingtonova bolest, tardivna diskinezija, Turetiv sindrom, diskinezija izazvana levodopom i diskinezija kod cerebralne paralize.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Deutetrabenazin ((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-9,10-di(metoksi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a] hinolizin-2-on) je vezikularni monoaminski transporter tipa 2 (VMAT2). Biološki aktivni metaboliti formirani od deutetrabenazina (alfadihidrodeutetrabenazin [α-deuHTBZ] i beta-dihidrodeutetrabenazin [β-deuHTBZ]), zajedno identifikovani kao „deuHTBZ“, su moćni inhibitori vezivanja VMAT2. Deutetrabenazin pokazuje produženo poluvreme eliminacije njegovih aktivnih metabolita, u odnosu na tetrabenazin (npr. U.S. patent br.8,524,733).
[0003] Deutetrabenazin je odobren od strane Uprave za hranu i lekove SAD pod trgovačkim imenom AUSTEDO<®>za lečenje horeje (nehotični pokreti mišića) povezanih sa Hantingtonovom bolešću (HD) i za lečenje tardivne diskinezije (TD) kod odraslih. Oblici doziranja leka AUSTEDO<®>daju se oralno dva puta dnevno (bid), za ukupne dnevne doze od 12 mg ili više deutetrabenazina.
[0004] Jedan faktor koji utiče na gastrointestinalnu apsorpciju lekova koji se uzimaju oralno je brzina kojom se lek oslobađa iz oblika doziranja. Brzine oslobađanja leka za oralne oblike doziranja se obično mere kao brzina rastvaranja in vitro, tj., količina leka koja se oslobađa iz oblika doziranja po jedinici vremena, na primer, u sistemu koji je odobrila FDA. Takvi sistemi uključuju, na primer, aparate za rastvaranje I i II Farmakopeje Sjedinjenih Država (USP).
[0005] Terapijski raspon leka je vremenski period kada je koncentracija leka u plazmi unutar terapijski efektivnog opsega koncentracije leka u plazmi. Međutim, pošto koncentracija leka u plazmi opada tokom vremena, višestruke doze oblika doziranja leka se moraju davati u odgovarajućim intervalima kako bi se osiguralo da koncentracija leka u plazmi ostane unutar, ili opet poraste do, terapijskog prozora. Međutim, istovremeno postoji potreba da se izbegnu ili minimiziraju koncentracije leka u plazmi koje rezultiraju neželjenim sporednim efektima.
[0006] Nekoliko doznih oblika koji sadrže deutetrabenazin je otkriveno u U.S. patentu br. 9,296,739. Oblik doziranja koji može da isporuči deutetrabenazin na kontrolisan način tokom dužeg vremenskog perioda bi omogućio povoljniji režim doziranja, na primer, onaj koji dozvoljava davanje jednom dnevno (qd) uz održavanje efekata lečenja koje trenutno ostvaruje AUSTEDO<®>. Postoji potreba za takvim alternativnim oblicima doziranja.
SAŽETAK
[0007] Ovde su otkriveni osmotski oblici doziranja za davanje deutetrabenazina jednom dnevno subjektu kome je to potrebno, a koji sadrže:
a. jezgro tablete koje se sastoji od aktivnog sloja i bubrećeg sloja, pri čemu aktivni sloj sadrži količinu mikročestica deutetrabenazina i agensa za kontrolu oslobađanja aktivnog sloja, i pri čemu bubreći sloj sadrži osmotski agens i agens za kontrolisano oslobađanje bubrećeg sloja, i opciona zaštitna obloga tablete na spoljnoj površini jezgra tablete;
b. polupropusni sloj koji okružuje jezgro tablete;
c. otvor koji se proteže kroz polupropusni sloj u jezgro tablete; i
d. opciona obloga sa trenutnim oslobađanjem spolja u odnosu na polupropusni sloj koji sadrži drugu količinu mikročestica deutetrabenazina.
[0008] Ovde su dalje otkriveni osmotski oblici doziranja kako su ovde opisani za upotrebu u lečenju hiperkinetičkog poremećaja kretanja.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0009]
SL. 1. daje ilustraciju preseka osmotskog oblika doziranja.
SL. 2a i SL.2b daju dijagrame toka opštih proizvodnih procesa za osmotske oblike doziranja u skladu sa predmetnim otkrićem.
SL. 3a i SL.3b su grafikoni koji pokazuju koncentraciju (pg/ml) deutetrabenazina u odnosu na vreme (sati, „h“) kod subjekata kojima je davano 12 mg AUSTEDO<®>tableta bid („R“) ili osmotski oblik doziranja koji sadrži 24 mg deutetrabenazina qd („T2A“ ). SL.3a prikazuje direktnu skalu za srednju koncentraciju, a SL.3b prikazuje logaritamsku skalu za srednju koncentraciju.
SL. 4a i SL.4B su grafikoni koji pokazuju koncentraciju (pg/ml) a- i b-deuHTBZ (ukupni deuHTBZ) u odnosu na vreme (sati, „h“) kod subjekata kojima je davano 12 mg AUSTEDO<®>tableta bid („R“) ili osmotski oblik doziranja koji sadrži 24 mg deutetrabenazina qd ("T2A"). SL. 4a prikazuje direktnu skalu za srednju koncentraciju, a SL.4b prikazuje logaritamsku skalu za srednju koncentraciju.
DETALJAN OPIS
[0010] Ovaj predmet se može lakše razumeti pozivanjem na sledeći detaljan opis, koji čini deo predmetnog otkrića. Podrazumeva se da predmetni pronalazak nije ograničen na specifične metode, uslove ili parametre koji su ovde opisani i/ili prikazani, i da je ovde korišćena terminologija u svrhu opisivanja određenih otelotvorenja samo kao primer i nije namenjena da predstavlja ograničavajuća za pronalazak koji je predmet patentne prijave.
[0011] Ukoliko nije drugačije definisano ovde, naučni i tehnički termini koji se koriste u vezi sa ovom prijavom imaće značenja koja obično razumeju stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti. Osim toga, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, izrazi u jednini će uključivati množinu, a izrazi u množini će uključivati jedninu.
[0012] Na način kako su korišćeni iznad i u celom otkriću, sledeći termini i skraćenice, osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumevaju sledeća značenja.
[0013] U predmetnom otkriću oblici jednine uključuju referencu za množinu, a referenca na određenu numeričku vrednost uključuje najmanje tu konkretnu vrednost, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Tako, na primer, pozivanje na „jedinjenje“ se poziva na jedno ili više takvih jedinjenja i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima, i tako dalje. Termin „množina“, kako se ovde koristi, znači više od jednog. Kada je izražen raspon vrednosti, drugo otelotvorenje uključuje od jedne određene i/ili do druge određene vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti izražene kao aproksimacije, korišćenjem izraza „oko“ ispred vrednosti podrazumeva se da određena vrednost čini drugo otelotvorenje. Svi opsezi su inkluzivni i mogu se kombinovati.
[0014] Kako se ovde koriste, termini „jedinjenje“, „lek“, „farmakološki aktivna supstanca“, „aktivna supstanca“ ili „medikament“ se ovde koriste naizmenično da ukažu na jedinjenje ili jedinjenja ili kompoziciju materije koja, kada se da subjektu (čoveku ili životinji) izaziva željeni farmakološki i/ili fiziološki efekat lokalnim i/ili sistemskim delovanjem. Aktivna supstanca je poželjno deutetrabenazin, kao što je ovde otkriveno.
[0015] Kako se ovde koristi, „oblik doziranja“ se odnosi na oblik leka koji ima osmotska svojstva i može da oslobađa aktivno sredstvo tokom dužeg perioda, na primer, oblik doziranja ne oslobađa više od 60% tež. aktivnog sastojka u obliku doziranja 8 sati nakon primene. Aktivna supstanca je poželjno deutetrabenazin, kao što je ovde otkriveno.
[0016] Kako se ovde koristi, termin „formulacija leka“ se odnosi na rastvor ili suspenziju leka, opciono sa ekscipijentima, formiran in situ u vodenim uslovima oblika doziranja.
Aktivna supstanca je poželjno deutetrabenazin, kao što je ovde otkriveno.
[0017] Izrazi „priključak“ ili „izlazni otvor“, koji se naizmenično koriste, odnose se na sredstva i postupke pogodne za izlazak leka ili formulacije leka iz jezgra oblika doziranja, na primer, bilo koji otvor, prolaz, kanal ili sličan otvor kroz koji lek ili formulacija leka u jezgru oblika doziranja mogu da izađu. Drugi izrazi takvog pojma uključuju, na primer, izlazna sredstva, otvor ili rupu.
[0018] Kako se ovde koristi, termini „lečenje“ ili „terapija“ (kao i različiti njihovi oblici) obuhvataju preventivno (npr. profilaktičko), kurativno ili palijativno lečenje. Kako se ovde koristi, termin „lečenje“ uključuje ublažavanje ili smanjenje najmanje jednog štetnog ili negativnog dejstva ili simptoma nekog stanja, bolesti ili poremećaja. Ovo stanje, bolest ili poremećaj može se odnositi na poremećaj hiperkinetičkog kretanja, kao što je, bez ograničenja, Hantingtonova bolest, tardivna diskinezija, Turetov sindrom, distonija, diskinezija kod cerebralne paralize i diskinezija izazvana levodopom za lečenje Parkinsonove bolesti.
[0019] Izraz „davanje“ označava pružanje pacijentu farmaceutske kompozicije ili oblika doziranja (koji se ovde naizmenično koriste) koji je ovde otkriven.
[0020] Izrazi „subjekat“, „pojedinac“ i „pacijent“ se ovde koriste naizmenično i odnose se na čoveka kome je obezbeđeno lečenje, uključujući profilaktički tretman, sa oblikom doziranja koji je ovde otkriven.
[0021] „Farmaceutski prihvatljivo“ se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili ekscipijente koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za kontakt sa tkivima ljudskih bića bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili druge komplikacije problema srazmerne razumnom odnosu koristi i rizika.
[0022] Sada otkriveni oblici doziranja mogu uključivati „derivate“ određenih materijala ili sastojaka oblika doziranja, kao što su derivati celuloze ili skroba. Kako se ovde koristi, „derivat“ materijala može se odnositi na sintetički ili polusintetički proizvod tog materijala. Na primer, u slučaju celuloze, derivat se može odnositi na polusintetičke proizvode celuloze kao što su celofan, rajon i acetat celuloze, estri celuloze i etri celuloze.
[0023] „Mikročestice“ se odnosi na čestice, na primer čestice deutetrabenazina, čija je veličina (tj. prečnik) manja od 1 mm. U jednom otelotvorenju, srednji prečnik (D50) mikročestica je od 0,05 do 100 µm. U drugom otelotvorenju, D50mikročestica je od 0,05 do 50 µm. U drugom otelotvorenju, D50mikročestica je od 1 µm do 30 µm, ili 1 µm do 25 µm, ili 5 µm do 30 µm, ili 1 µm do 20 µm, ili 5 µm do 25 µm, ili od 10 µm do 20 µm. U jednom otelotvorenju, mikročestice deutetrabenazina imaju distribuciju veličine čestica od 1 µm do 30 µm u prečniku. U drugom otelotvorenju, mikročestice deutetrabenazina imaju D90od 15 µm (tj.90% čestica ima prečnik manji ili jednak 15 um). U drugom otelotvorenju, mikročestice deutetrabenazina imaju D5010 µm (tj.50% čestica ima prečnik veći od 10 um, a 50% čestica ima prečnik manji ili jednak 10 um). U još jednom otelotvorenju, mikročestice deutetrabenazina imaju D10od 3 µm (tj., 10% čestica ima prečnik manji od 3 um).
[0024] Izrazi D90, D50ili D10su dobro poznati u predmetnoj oblasti. Raspodelu veličine čestica mikročestica (tj. prečnika) može da odredi neko ko je stručan u predmetnoj oblasti koristeći konvencionalne metode, na primer, dinamičko ili statičko rasejanje svetlosti vodene disperzije kompozicije mikročestica. Vrednosti D90i D10, poput vrednosti D50, mogu se izračunati iz raspodele veličine mikročestica.
[0025] Osmotski oblici za doziranje, generalno, koriste osmotski pritisak da bi stvorili pokretačku silu za upijanje tečnosti, na primer, iz gastrointestinalnog (GI) trakta, u odeljak formiran, bar delimično, od polupropusnog zida, sloja ili membrana koja dozvoljava slobodnu difuziju tečnosti, ali ne i leka ili osmotskog agensa, ako je prisutan. Konstantna brzina oslobađanja leka može se postići projektovanjem sistema da obezbedi relativno konstantan osmotski pritisak i posedovanjem odgovarajućih izlaznih sredstava za oslobađanje formulacije leka brzinom koja odgovara brzini upijene tečnosti kao rezultat relativno konstantnog osmotski pritisak. Bez ograničavanja na teoriju, osmotski sistemi mogu da funkcionišu nezavisno od pH i stoga se rad nastavlja osmotski određenom brzinom tokom dužeg vremenskog perioda čak i kada oblik doziranja prolazi kroz GI trakt i nailazi na različita mikrookruženja koja imaju značajno različite pH vrednosti.
[0026] Primer jednog tipa osmotskog sredstva sastoji se od dva sloja komponenti unutar odeljka (koji se ovde naziva i koristi se naizmenično sa jezgrom) formiranog od polupropusnog zida. Jedan sloj komponente (ovde se naziva aktivni sloj) sadrži lek (tj. deutetrabenazin) u mešavini sa ekscipijensom(ima), a drugi sloj komponente (ovde se naziva bubreći sloj) sadrži osmotski aktivni(e) agens(e), opciono u smeši sa ekscipijentima, ali ne sadrži lek. Ovo jezgro je dalje obloženo polupropusnim zidom, koji omogućava ulazak vodene tečnosti, tj. iz GI sistema, u jezgro. Bez želje da budemo ograničeni na teoriju, pošto se tečnost upija u oblik doziranja, aktivni sloj formira formulaciju leka, a osmotski agens(i) u bubrećem sloju nabubri i pritiska formulaciju leka kako bi se na taj način olakšalo oslobađanje formulacije leka suštinski konstantnom brzinom. Videti, npr. U.S. Pat. br.
4,327,725; 4,612,008; 4,783,337; i 5,082,668.
[0027] Iako su se oblici doziranja sa stalnim oslobađanjem pokazali efikasnim za mnoge različite terapije lekovima, postoje kliničke situacije u kojima one nisu bile sasvim zadovoljavajuće. Primećeno je da se kod nekih pacijenata terapeutska efikasnost leka spušta ispod terapeutski efektivnog praga pre kraja željenog perioda terapije uprkos održavanju suštinski konstantnog oslobađanja leka za koje se očekuje da obezbedi kontinuiranu efikasnost.
[0028] Iznenađujuće je otkriveno da se mogu postići oralni oblici doziranja koji sadrže deutetrabenazin koji ispoljavaju poželjnu brzinu oslobađanja i stoga poželjan farmakokinetički profil tokom dužeg vremena. U nekim otelotvorenjima, trenutno otkriveni osmotski oblici doziranja obezbeđuju farmakokinetički profil kada se daju subjektu oralno jednom dnevno (q.d.) koji je uporediv, npr., bioekvivalentan, sa AUSTEDO<®>oblicima doziranja koji se daju b.i.d. Osmotski oblici doziranja mogu da obezbede in vivo profil plazme za ukupni deuHTBZ u stabilnom stanju koji uključuje srednju vrednost AUC0-24od 410.000 do 800.000 h*pg/ml i srednju Cmaxmanju od 40.000 pg/ml.
[0029] Osmotski oblici doziranja predmetnog otkrića uključuju jezgro tablete koje sadrži najmanje bubreći sloj i aktivni sloj, pri čemu aktivni sloj uključuje deutetrabenazin i jedan ili više ekscipijenata za formiranje formulacije leka kada je hidratizovan, i pri čemu bubreći sloj uključuje najmanje jedan osmotski agens i jedan ili više ekscipijenata. I bubreći sloj i aktivni sloj nalaze se unutar jezgra tablete, bar delimično okruženog polupropusnim slojem koji ima otvor koji funkcioniše kao izlazno sredstvo za oslobađanje formulacije leka iz jezgra tablete. U nekim otelotvorenjima, dva sloja su komprimovana u dvoslojno jezgro tablete koje je okruženo polupropusnom membranom i dalje ima odgovarajući otvor za oslobađanje leka kroz njega.
[0030] Otelotvorenje oralnog osmotskog oblika doziranja koji je ovde otkriven ilustrovan je u poprečnom preseku na Sl.1. Komponente nisu nacrtane u razmeri. Oblik doziranja (2) sadrži dvoslojno jezgro tablete. Jezgro sadrži aktivni sloj (4), koji sadrži lek, npr. deutetrabenazin, i jedan ili više ekscipijenata aktivnog sloja, i bubreći sloj (6), koji sadrži najmanje jedan osmotski agens zajedno sa jednim ili više ekscipijenata bubrećeg sloja. Najmanje deo aktivnog sloja formira formulaciju leka nakon izlaganja vodenom okruženju. Pogodni ekscipijenti aktivnog sloja i bubrećeg sloja su poznati u tehnici i uključuju razblaživače, nosače, veziva, punila, sredstva za kontrolu oslobađanja i pomoćna sredstva za obradu.
Polupropusna membrana (8) okružuje dvoslojno jezgro tablete, a otvor (10) odgovarajuće veličine koji se proteže od polupropusne membrane u aktivni sloj (4) prisutan je da bi omogućio oslobađanje formulacije leka iz jezgra tablete. Kao što je ilustrovano, oblik doziranja može biti uzdužno komprimovan, a otvor (10) prisutan na strani oblika doziranja koja sadrži aktivni sloj. U drugim otelotvorenjima, oblik doziranja je komprimovan duž bočne ose oblika doziranja, a otvor je prisutan na jednom kraju oblika doziranja. U svim otelotvorenjima može biti prisutno više od jednog otvora. Kroz saradnju komponenti osmotskog oblika doziranja i u prisustvu vodenog miljea, formulacija leka se oslobađa iz aktivnog sloja kroz otvor željenom brzinom oslobađanja tokom dužeg vremena. Iako nije prikazano na Sl.1, opcioni sloj sa trenutnim oslobađanjem (obloga sa trenutnim oslobađanjem), spoljašnji u odnosu na polupropusni sloj, uključujući dalji lek (tj. mikročestice deutetrabenazina) može se dalje obezbediti po želji, kao što je ovde opisano.
[0031] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje osmotski oblik doziranja za davanje jednom dnevno subjektu kome je to potrebno, koji obuhvata:
a. jezgro tablete koje se sastoji od aktivnog sloja i bubrećeg sloja, pri čemu aktivni sloj sadrži količinu mikročestica deutetrabenazina i agensa za kontrolu oslobađanja aktivnog sloja, i pri čemu bubreći sloj sadrži osmotski agens i agens za kontrolisano oslobađanje bubrećeg sloja, i opciona zaštitna obloga tablete na spoljnoj površini jezgra tablete;
b. polupropusni sloj koji okružuje jezgro tablete;
c. otvor koji se proteže kroz polupropusni sloj u jezgro tablete; i
d. opciona obloga sa trenutnim oslobađanjem spolja u odnosu na polupropusni sloj koji sadrži drugu količinu mikročestica deutetrabenazina.
[0032] Aktivni sloj sadržan u jezgru tablete uključuje deutetrabenazin i farmaceutski prihvatljive ekscipijente aktivnog sloja. Deutetrabenazin je obezbeđen kao mikročestice deutetrabenazina. Mikročestice deutetrabenazina mogu biti prisutne u aktivnom sloju u količini od 2% do 20% (tj., oko 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%), po težini (tež. %) na osnovu ukupne težine aktivnog sloja.
[0033] Ekscipijent aktivnog sloja sadrži sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja. U jednom otelotvorenju pronalaska, sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja ima viskozitet od 50-150 mPa s. U jednom specifičnom otelotvorenju, sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja ima viskozitet od 55-90 mPa s. U poželjnom otelotvorenju, sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja sadrži polioksietilen polimer, jonski hidrogel, hidrofilni polimer, hidrofobni polimer ili bilo koju njihovu smešu. U drugom otelotvorenju, sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja sadrži polioksietilen polimer, koji je polietilen oksid. U još jednom otelotvorenju, polietilen oksid unutar aktivnog sloja ima prosečnu molekulsku težinu od 100.000 daltona do 500.000 daltona. U nekim otelotvorenjima, polietilen oksid unutar aktivnog sloja ima prosečnu molekulsku težinu od oko 200.000 daltona.
[0034] U drugom otelotvorenju, agens za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja je prisutan u aktivnom sloju u količini od 60% do 98% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja. U jednom specifičnom otelotvorenju, agens za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja je prisutan u aktivnom sloju u količini od 70% do 85% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja. U jednom specifičnom otelotvorenju, agens za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja je prisutan u aktivnom sloju u količini od 80% do 90% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja. U jednom specifičnom otelotvorenju, agens za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja je prisutan u aktivnom sloju u količini od 85% do 95% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja.
[0035] U jednom otelotvorenju, težinski odnos količine mikročestica deutetrabenazina i količine agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja u aktivnom sloju je 2:3 - 1:50. U jednom specifičnom otelotvorenju, težinski odnos količine mikročestica deutetrabenazina i količine agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja u aktivnom sloju je 2:5 - 1:5. U jednom specifičnom otelotvorenju, težinski odnos količine mikročestica deutetrabenazina i količine agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja u aktivnom sloju je 1:4 - 1:9. U jednom specifičnom otelotvorenju, težinski odnos količine mikročestica deutetrabenazina i količine agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja u aktivnom sloju je 1:5 - 1:19. U jednom specifičnom otelotvorenju, težinski odnos količine mikročestica deutetrabenazina i količine agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja u aktivnom sloju je 1:5 - 1:10. U jednom specifičnom otelotvorenju, težinski odnos količine mikročestica deutetrabenazina i količine agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja u aktivnom sloju je 1:5 - 1:7. U jednom specifičnom otelotvorenju, težinski odnos količine mikročestica deutetrabenazina i količine agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja u aktivnom sloju je 1:12 - 1:15. U jednom specifičnom otelotvorenju, težinski odnos količine mikročestica deutetrabenazina i količine agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja u aktivnom sloju je 1:20 - 1:30.
[0036] Opcioni ekscipijenti unutar aktivnog sloja uključuju antioksidante, veziva, maziva, boje i slično. Takvi ekscipijenti su dobro poznati stručnjacima iz predmetne oblasti. U nekim otelotvorenjima aktivni sloj sadrži mikročestice deutetrabenazina, ekscipijent aktivnog sloja i opciono jedan ili više: antioksidans, vezivo, mazivo, boju ili bilo koju njihovu kombinaciju.
1
[0037] U jednom otelotvorenju, aktivni sloj dalje sadrži najmanje jedan aktivni sloj antioksidansa. Poželjno, aktivni sloj antioksidansa sadrži: tercijarni butil-4-metoksifenol (mešavina 2 i 3-izomera), 2,6-ditercijarni butil-p-krezol, propil galat, 6-etoksi-1,2-digidro-2,2,4-trimetilhinolin (etoksihin), nordihidrogvajaretinska kiselina (NDGA), butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen ili bilo koja njihova smeša. U jednom specifičnom otelotvorenju, aktivni sloj sadrži smešu butilovanog hidroksianizola i butilovanog hidroksitoluena. U jednom otelotvorenju, antioksidans aktivnog sloja može biti prisutan u aktivnom sloju u količini od 0,001% do 1% težinski, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja.
[0038] U jednom specifičnom otelotvorenju, aktivni sloj dalje sadrži vezivo aktivnog sloja. U jednom otelotvorenju, vezivo aktivnog sloja sadrži hipromelozu (hidroksipropil metilcelulozu), skrob, želatin, agar, prirodne i sintetičke gume i bilo koju njihovu smešu. U sledećem otelotvorenju, vezivo aktivnog sloja sadrži hipromelozu. U jednom otelotvorenju, vezivo aktivnog sloja može biti prisutno u aktivnom sloju u količini od 2% do 20% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja.
[0039] U jednom otelotvorenju, aktivni sloj dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih maziva. Pogodna maziva uključuju, bez ograničenja, talk, skrob, cink stearat, aluminijum stearat, magnezijum stearat, kalcijum stearat, bornu kiselinu, natrijum hlorid, parafin, stearinsku kiselinu, voskove niske tačke topljenja, hidrogenizovana biljna ulja i estre zasićenih masnih kiselina. U specifičnom otelotvorenju, jedan ili više maziva mogu biti prisutni u aktivnom sloju u količini od 0,001% do 0,2% težinski, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja.
[0040] U jednom otelotvorenju, aktivni sloj sadrži mikročestice deutetrabenazina i sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja koji ima viskozitet od 55-90 mPa s. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja sadrži polietilen oksid. U još jednom otelotvorenju, aktivni sloj sadrži mikročestice deutetrabenazina, polietilen oksid i dalje sadrži butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipromelozu i magnezijum stearat.
[0041] Bubreći sloj koji se nalazi u jezgru tablete sadrži osmotski agens koji, bez toga da bude vezan za teoriju, deluje kao agens za privlačenje tečnosti koji nabubri kada je izložen vodenom okruženju i pritiska aktivni sloj omogućavajući protok formulacije leka iz oblika doziranja u spoljašnju sredinu. Osmotski agens se definiše kao, na primer, neisparljiva vrsta koja je generalno rastvorljiva u vodi i stvara osmotski gradijent čime omogućava osmotski priliv vode. Vrste koje spadaju u kategoriju osmotskih agenasa uključuju neorganske soli ili ugljene hidrate. Neograničavajući primeri osmotskih agenasa su dobro poznati u predmetnoj oblasti i uključuju magnezijum sulfat, magnezijum hlorid, kalijum sulfat, natrijum hlorid, natrijum sulfat, litijum sulfat, natrijum fosfat, kalijum fosfat, d-manitol, sorbitol, inozitol, ureu, magnezijum sukcinat, vinsku kiselinu, rafinozu i različite monosaharide, oligosaharidie i polisaharide kao što su saharoza, glukoza, laktoza, fruktoza i dekstran, kao i mešavine bilo koje od ovih različitih vrsta.
[0042] U jednom otelotvorenju, osmotski agens je prisutan u bubrećem sloju u količini od 5% do 50% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U jednom otelotvorenju, osmotski agens je prisutan u bubrećem sloju u količini od 5% do 20% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U drugom otelotvorenju, osmotski agens je prisutan u bubrećem sloju u količini od 8% do 10% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja.
[0043] U jednom otelotvorenju, osmotski agens je prisutan u bubrećem sloju u količini od 20% do 40% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja. U jednom otelotvorenju, osmotski agens je oko 30% težinskih, na osnovu ukupne težine bubrećeg sloja.
[0044] Bubreći sloj dalje sadrži jedan ili više ekscipijenata, kao što je sredstvo za oslobađanje kontrole. U jednom otelotvorenju, bubreći sloj sadrži osmotski agens i sredstvo za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja. Sredstva za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja uključuju polimere koji obezbeđuju matricu koja bubri u kontaktu sa vodom. U jednom aspektu, sredstvo za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja ima viskozitet od 5500-7500 mPa s.
[0045] Primeri sredstva za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja obuhvataju polioksietilenske polimere, jonske hidrogelove, hidrofilne polimere, hidrofobne polimere i bilo koju njihovu smešu. U jednom otelotvorenju, agens za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja sadrži polioksietilen polimer, koji je polietilen oksid. U drugom otelotvorenju, polietilen oksid unutar bubrećeg sloja ima prosečnu molekulsku težinu od 1.000.000 daltona do 7.000.000 daltona. U još jednom otelotvorenju, polietilen oksid unutar bubrećeg sloja ima prosečnu molekulsku težinu od 5.000.000 daltona.
[0046] U jednom otelotvorenju, agens za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja je prisutan u aktivnom sloju u količini od 50% do 80% težinskih, na osnovu ukupne težine bubrećeg sloja. U drugom otelotvorenju, agens za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja je prisutan u bubrećem sloju u količini od 60% do 70% težinskih, na osnovu ukupne težine bubrećeg sloja.
[0047] U jednom otelotvorenju, težinski odnos osmotskog agensa i agensa za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja u bubrećem sloju je 1:2 - 1:3,5 ili 1:2 - 1:2,5.
[0048] Bubreći sloj opciono sadrži i druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente, npr. za stabilizaciju sloja, obezbeđivanje boje za orijentaciju tablete i slično. Primeri ekscipijenata uključuju veziva, boje i maziva, a pogodni primeri ovih tipova ekscipijenata su dobro poznati stručnjacima iz predmetne oblasti.
[0049] U jednom otelotvorenju, bubreći sloj dalje sadrži vezivo za bubreći sloj. Vezivo za bubreći sloj može se izabrati između hipromeloze (hidroksipropil metilceluloze), skroba, želatina, agara, prirodnih i sintetičkih guma i bilo koje njihove smeše. Poželjno, vezivo bubrećeg sloja je hipromeloza. U jednom otelotvorenju, vezivo bubrećeg sloja je prisutno u bubrećem sloju u količini od 2% do 10% težinskih, na osnovu ukupne težine bubrećeg sloja. U drugom otelotvorenju, vezivo bubrećeg sloja je prisutno u bubrećem sloju u količini od 3% do 6% težinskih, na osnovu ukupne težine bubrećeg sloja.
[0050] Maziva unutar bubrećeg sloja mogu uključivati bilo koji od primernih materijala opisanih gore u vezi sa aktivnim slojem. Bubreći sloj može takođe da sadrži dezintegrant kao što je umreženi polivinilpirolidon, kukuruzni skrob, krompirov skrob, smektitna glina (npr. magnezijum aluminijum silikat kao što je Veegum<®>), bentonit i pulpa citrusa. Takođe može biti poželjno da se uključe stabilizatori za lek. Ovo uključuje, bez ograničenja, natrijum bisulfit i histidin HCl.
[0051] U jednom specifičnom otelotvorenju, bubreći sloj sadrži natrijum hlorid, polietilen oksid, hidroksipropil metilcelulozu, boju i magnezijum stearat.
1
[0052] Prisutni osmotski oblici doziranja uključuju polupropusni sloj koji okružuje jezgro tablete, čime se omogućava priliv tečnosti iz spoljašnje tečne sredine (npr. gastrointestinalnog trakta subjekta) u jezgro tablete, dok istovremeno sprečava izliv leka iz jezgra. Polupropusni sloj je poželjno formiran od materijala koji ne utiče negativno na pacijenta, i propustljiv je za spoljnu tečnost kao što su voda i biološke tečnosti. Selektivno propusni materijali koji formiraju polupropusni sloj su nerastvorljivi u telesnim tečnostima i nisu erodibilni ili su bioerodibilni nakon unapred određenog perioda sa bioerozijom koja odgovara kraju perioda oslobađanja formulacije leka. Kako se ovde koristi, „polupropusni sloj“, „polupropusni zid“ i „polupropusna membrana“ su međusobno zamenljivi.
[0053] Generalno, polupropusni materijali korisni za formiranje polupropusnog sloja mogu imati propustljivost fluida od 10<-5>do 10<-1>(cc mil/cm<2>hr atm) izraženu po atmosferi razlike hidrostatičkog ili osmotskog pritiska preko zida na temperaturi koja se koristi. Odgovarajući materijali poznati su u predmetnoj oblasti, videti, npr., U.S. Pat. br.3,845,770 i 3,916,899.
[0054] Tipični materijali korisni za formiranje polupropusnog sloja obuhvataju materijale poznate u predmetnoj oblasti uključujući celulozni acetat, celulozni triacetat, agar acetat, amilozu triacetat, beta glukan acetat, celulozni diacetat, acetaldehid dimetil acetat, acetaldehid dimetil acetat, celulozni acetat etil karbamat poliamide, poliuretane, sulfonirane polistirene, celulozni acetat ftalat, celulozni acetat metil karbamat, celulozni acetat sukcinat, celulozni acetat dimetilaminoacetat, celulozni acetat etil karbamat, celulozni acetat hloracetat, celulozni dipalmitat, celulozni dioktanoat, celulozni dikaprilat, celulozni dipentalnat, celulozni acetat valerat, celulozni acetat sukcinat, celulozni propionat sukcinat, metil celulozu, celulozni acetat p-toluen sulfonat, celulozni acetat butirat, selektivno propusne polimere nastale koprecipitacijom polikatjona i polianjona kao što je otkriveno u U.S. Pat. br.
3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; i 3,546,142.
[0055] U jednom otelotvorenju, polupropusni sloj sadrži polimere rastvorljive u vodi ili polimere nerastvorljive u vodi uključujući celulozni acetat, celulozni diacetat, celulozni triacetat, celulozni propionat, celulozni acetat butirat; etre celuloze uključujući kopolimere etil celuloze, agar acetata, amiloza triacetata, betaglukan acetata, poli(vinil metil) etra, poli(ortoestre), poli acetale i selektivno permeabilne poli(glikolnu kiselinu), poli(mlečnu kiselinu) derivate i bilo koju mešavinu njihovih derivata. Celuloza acetat uključuje polimere acetata celuloze (npr. Eudragit<®>). U jednom otelotvorenju, polupropusni sloj sadrži polimer nerastvorljiv u vodi, koji je prisutan u količini od 80% do 99,9% težinskih, na osnovu težine polupropusnog sloja. U drugom otelotvorenju, polimer nerastvorljiv u vodi iznosi 85% do 95% težinskih, na osnovu težine polupropusnog sloja. Poželjno, polupropusni sloj sadrži polimer nerastvorljiv u vodi koji je acetat celuloze, koji sadrži 32% - 40% sadržaja acetila.
[0056] Polupropusni sloj može dalje da sadrži agens za formiranje pora ili „formirač pora“. Agensi za formiranje pora uključuju biokompatibilne materijale koji se u kontaktu sa telesnim tečnostima rastvaraju, raspršuju ili razgrađuju da bi stvorili pore ili kanale u materijalu polupropusnog sloja. Tipično, organski i neorganski materijali rastvorljivi u vodi kao što su šećeri (npr. saharoza, dekstroza), soli rastvorljive u vodi (npr. natrijum hlorid, natrijum fosfat, kalijum hlorid i natrijum karbonat), rastvarači rastvorljivi u vodi kao što je N-metil- 2-pirolidon i polietilen glikol i polimeri rastvorljivi u vodi (npr. karboksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično) mogu se prikladno koristiti kao formirači pora. U jednom otelotvorenju, polupropusni sloj sadrži, pored polimera rastvorljivog u vodi ili polimera nerastvorljivog u vodi, agensa za formiranje pora, koji se bira između šećera rastvorljivih u vodi, soli rastvorljivih u vodi, rastvarača rastvorljivih u vodi i polimera rastvorljivih u vodi ili bilo koje njihove smeše. U specifičnom otelotvorenju, agens za formiranje pora je rastvarač rastvorljiv u vodi, a to je polietilen glikol. U jednom otelotvorenju, agens za formiranje pora sadrži 0,1% do 20% težinskih polupropusnog sloja. Poželjno, agens za formiranje pora sadrži 8% do 15% težinskih polupropusnog sloja. U jednom aspektu, težinski odnos polupropusnog sloja i jezgra tablete je 1:8-1:10.
[0057] U jednom specifičnom otelotvorenju, polupropusni sloj sadrži acetat celuloze i polietilen glikol.
[0058] Predmetni oblici doziranja uključuju otvor(e), nezavisno od ili kao dodatak agensu za formiranje pora. Otvor je prisutan unutar polupropusnog sloja i proteže se od spoljašnjeg do polupropusnog sloja u jezgro tablete obezbeđujući izlaz za formulaciju leka iz aktivnog sloja unutar jezgra tablete u spoljašnju sredinu u odnosu na oblik doziranja. Izlazni otvor(i) se formira(ju) na bilo koji način poznat u predmetnoj oblasti, uključujući mehaničko bušenje, lasersko bušenje, erodiranje erodirajućeg elementa, ekstrakciju, rastvaranje, pucanje ili ispiranje. Na primer, otvor(i) mogu da se formiraju naknadnim oblaganjem mehaničkim ili termičkim sredstvima ili snopom svetlosti (npr. laserom), snopom čestica ili drugim izvorom visoke energije, ili mogu da se formiraju in situ pucanjem malog dela obloge. Takvo pucanje
1
se može kontrolisati namernim ugrađivanjem relativno malog slabog dela u oblogu. Izlazni otvor(i) se takođe mogu formirati in situ erozijom čepa od materijala rastvorljivog u vodi ili pucanjem tanjeg dela obloge preko udubljenja u jezgru. Izlazni otvor(i) se mogu formirati oblaganjem jezgra tako da jedan ili više malih regiona ostane neobložen. Pored toga, izlazni otvor(i) mogu biti veliki broj rupa ili pora koje se mogu formirati tokom oblaganja. Izlazni otvor(i) mogu biti pora formirana ispiranjem sorbitola, laktoze ili sličnog sa zida ili sloja kao što je otkriveno u U.S. Pat. br.4,200,098. Ovaj patent otkriva pore za poroznost kontrolisane veličine formirane rastvaranjem, ekstrakcijom ili ispiranjem materijala sa zida, kao što je sorbitol iz celuloznog acetata. Poželjan oblik laserskog bušenja je upotreba impulsnog lasera koji postepeno uklanja materijal iz polupropusnog sloja do željene dubine da bi se formirao izlazni otvor. U određenim otelotvorenjima, otvor, ili veći broj otvora, može se formirati, na primer, ispiranjem člana izabranog iz grupe koju čine sorbitol, laktoza, fruktoza, glukoza, manoza, galaktoza, taloza, natrijum hlorid, kalijum hlorid, natrijum citrat i manitol kako bi se obezbedio izlazni otvor dimenzionisan tako da daje ujednačeno oslobađanje. Izlazno sredstvo može imati bilo koji oblik, kao što je okrugli, trouglasti, kvadratni, eliptični i slično za jednoliko oslobađanje odmerene doze formulacije leka iz oblika doziranja. Osmotski oblik doziranja može biti konstruisan sa jednim ili više izlaznih otvora u razmaku ili na jednoj ili više površina osmotskog oblika doziranja. Takvi izlazi i oprema za formiranje takvih izlaza su otkriveni, na primer, u U.S. Pat. br.3,916,899 i 4,088,864.
[0059] U jednom otelotvorenju, otvor ima prečnik od 0,1 mm do 1 mm. U drugom otelotvorenju, otvor ima prečnik od 0,4 mm do 0,8 mm.
[0060] U nekim otelotvorenjima, oblik doziranja dalje uključuje jednu ili više zaštitnih obloga, na primer, da bi se obezbedio integritet jednog ili više poddelova ovih oblika doziranja. U jednom otelotvorenju, jezgro tablete sadrži zaštitnu oblogu neposredno izvan jezgra tablete. Na primer, zaštitna obloga za jezgro tablete može se naneti na spoljnu površinu komprimovanog, slojevitog jezgra tablete pre nanošenja polupropusnog sloja. U određenim otelotvorenjima, jezgro tablete se sastoji od polupropusnog sloja koji je neposredno izvan jezgra tablete i zaštitne obloge neposredno izvan polupropusnog sloja. Na primer, zaštitna obloga polupropusnog sloja može se naneti na spoljašnju površinu oblika doziranja nakon nanošenja polupropusne membrane na jezgro tablete. Materijali za zaštitnu oblogu mogu uključivati veziva, čiji su brojni tipovi opisani iznad. U realizacijama koje sadrže zaštitnu
1
oblogu između jezgra i neposredne spoljašnosti u odnosu na polupropusnu membranu, otvor će se protezati od spoljašnjeg dela do zaštitne obloge kroz sve slojeve i u jezgro.
[0061] U jednom otelotvorenju, zaštitna obloga za jezgro tablete se nanosi na spoljnu površinu jezgra tablete.
[0062] U jednom otelotvorenju, zaštitna obloga polupropusnog sloja nanosi se na spoljašnju površinu polupropusnog sloja.
[0063] U jednom otelotvorenju, zaštitna obloga jezgra tablete i/ili zaštitna obloga polupropusnog sloja sadrži vezivo koje se može izabrati između: hipromeloze (hidroksipropil metilceluloze), skroba, želatina, agara, prirodnih i sintetičkih guma i bilo koje njihove mešavine. U drugom otelotvorenju, vezivo za zaštitnu oblogu jezgra tablete i/ili vezivo za zaštitnu oblogu polupropusnog sloja je hipromeloza.
[0064] U jednom otelotvorenju, ukupna količina veziva unutar oblika doziranja je od 0 do 20% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U drugom otelotvorenju, ukupna količina veziva unutar oblika doziranja je 5% do 20% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U još jednom otelotvorenju, ukupna količina veziva unutar oblika doziranja je 8% do 10% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja ili 10% do 20% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja.
[0065] Apsolutna količina deutetrabenazina u aktivnom sloju prisutnih osmotskih oblika doziranja zavisiće od jačine doze određenog otelotvorenja. Kao što je detaljnije opisano u nastavku, oblici doziranja mogu dalje da obuhvataju količinu mikročestica deutetrabenazina za trenutno oslobađanje koja je spoljašnja u odnosu na aktivni sloj, poželjno spoljašnja u odnosu na sloj polupropusne membrane.
[0066] U jednom otelotvorenju, oblici doziranja koji su ovde otkriveni dalje obuhvataju oblogu sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži drugu količinu mikročestica deutetrabenazina, sa spoljašnje strane polupropusne membrane ili sa spoljašnje strane polupropusnog sloja nanete zaštitne obloge.
1
[0067] U jednom otelotvorenju, obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 0,1% do 25% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U drugom otelotvorenju, obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 0,2% do 5% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U drugom otelotvorenju, obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 0,3% do 2% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U drugom otelotvorenju, pri čemu oblik doziranja sadrži ukupno 24 mg mikročestica deutetrabenazina, obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 1% do 2% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U drugom otelotvorenju, pri čemu oblik doziranja sadrži ukupno 12 mg mikročestica deutetrabenazina, obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 0,5% do 1% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U drugom otelotvorenju, pri čemu oblik doziranja sadrži ukupno 6 mg mikročestica deutetrabenazina, obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 0,1% do 0,5% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja.
[0068] U jednom otelotvorenju, najmanje 70% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je prisutno unutar aktivnog sloja. U drugom otelotvorenju, 70% do 100% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je prisutno unutar aktivnog sloja. U još jednom izvođenju, 70% do 80% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina u prisutnim oblicima doze je prisutno unutar aktivnog sloja. U nekim otelotvorenjima osmotskih doznih oblika, deutetrabenazin je prisutan samo u aktivnom sloju.
[0069] U otelotvorenjima u kojima osmotski oblici doziranja sadrže oblogu sa trenutnim oslobađanjem, sadrži do 30% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja. U jednom otelotvorenju, 8% do 30% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je prisutno unutar obloge sa trenutnim oslobađanjem. U jednom otelotvorenju pronalaska, 70% do 80% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina u prisutnim oblicima doziranja je prisutno unutar aktivnog sloja i 20% do 30% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je prisutno unutar obloge sa trenutnim oslobađanjem.
[0070] Oblik doziranja bilo kog otelotvorenja pronalaska obuhvata ukupnu količinu mikročestica deutetrabenazina od 6 mg do 48 mg. U jednom otelotvorenju, ukupna količina
1
mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je oko 6 mg. U jednom otelotvorenju, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je oko 12 mg. U drugom otelotvorenju, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je oko 24 mg. U još jednom otelotvorenju, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je oko 36 mg. U još jednom otelotvorenju, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina u obliku doziranja je oko 48 mg.
[0071] U jednom otelotvorenju, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina prisutnih u obliku doziranja je 0,5% do 15% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U drugom otelotvorenju, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina prisutnih u obliku doziranja je 1% do 10% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U još jednom otelotvorenju, gde oblik doziranja sadrži ukupno 6 mg mikročestica deutetrabenazina, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina prisutnih u obliku doziranja je 0,5% do 3% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U još jednom otelotvorenju, gde oblik doziranja sadrži ukupno 12 mg mikročestica deutetrabenazina, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina prisutnih u obliku doziranja je 1% do 5% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja. U još jednom otelotvorenju, gde oblik doziranja sadrži ukupno 24 mg mikročestica deutetrabenazina, ukupna količina mikročestica deutetrabenazina prisutnih u obliku doziranja je 5% do 10% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja.
[0072] Pored količine mikročestica deutetrabenazina, obloga za trenutno oslobađanje može dalje da sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su antioksidans, vezivo i surfaktant ili bilo koju njihovu kombinaciju. Antioksidansi, veziva i surfaktanti mogu biti izabrani iz širokog spektra izbora poznatih među stručnjacima u predmetnoj oblasti. Primeri antioksidansa i veziva su otkriveni iznad u vezi sa drugim komponentama ovih oblika doziranja. Surfaktanti mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, estre polihidričnih alkohola kao što je glicerol monolaurat, etoksilovano ricinusovo ulje, polisorbate, estre ili etre zasićenih alkohola kao što je miristil laktat (npr. Ceraphyl<®>50), i kopolimeri polioksietilen/polioksilipropil bloka, kao Pluronic<®>.
[0073] U jednom otelotvorenju, obloga sa trenutnim oslobađanjem dalje sadrži antioksidans koji se može izabrati između: tercijarnog butil-4-metoksifenola (mešavina 2 i 3-izomera), 2,6-ditercijarnog butil-p-krezola, propil galata, 6-etoksi-1,2-digidro-2,2,4-trimetilhinolina (etoksihina), nordihidrogvajaretinske kiseline (NDGA), butilovanog hidroksianizola,
1
butilovanog hidroksitoluena i bilo koje njihove smeša. U drugom otelotvorenju, obloga za trenutno oslobađanje sadrži mešavinu butilovanog hidroksianizola i butilovanog hidroksitoluena. U drugom otelotvorenju, obloga za trenutno oslobađanje sadrži mikročestice deutetrabenazina, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipromelozu i polisorbat 80.
[0074] U jednom aspektu, obezbeđen je osmotski oblik doziranja za davanje deutetrabenazina jednom dnevno subjektu kome je to potrebno, koji sadrži:
a. jezgro tablete koje sadrži:
i. aktivni sloj koji sadrži količinu mikročestica deutetrabenazina i sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja koje sadrži polimer koji ima viskozitet 55-90 mPa s, antioksidans aktivnog sloja, vezivo aktivnog sloja;
ii. bubreći sloj koji sadrži osmotski agens i agens za kontrolisanje bubrećeg sloja koji sadrži polimer koji ima viskozitet 5500-7500 mPa s i vezivo bubrećeg sloja;
b. zaštitnu oblogu za jezgro tablete koja sadrži vezivo na spoljnoj površini jezgra tablete; c. polupropusni sloj koji sadrži polimer nerastvorljiv u vodi i agens za formiranje pora koji okružuje zaštitnu oblogu jezgra tablete;
d. zaštitnu oblogu polupropusnog sloja koja sadrži vezivo na spoljnoj površini polupropusnog sloja;
e. oblogu sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži drugu količinu mikročestica deutetrabenazina i antioksidans za oblaganje sa trenutnim oslobađanjem na spoljnoj površini zaštitne obloge polupropusnog sloja; i
f. otvor u zaštitnog oblozi polupropusnog sloja koji stiže do jezgra tablete.
[0075] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je osmotski oblik doziranja prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska, pri čemu se ne više od 15% formulacije leka oslobađa u roku od 2 sata i/ili pri čemu ne više od 60% formulacije leka oslobađa u roku od 8 sati, kada se dozni oblik testira u 500 ml kiselog fosfatnog pufera na pH 3.0 korišćenjem USP II aparata za rastvaranje.
[0076] Ovde je dalje dat osmotski oblik doziranja u skladu sa bilo kojom od realizacija pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu osmotskog doziranja jednom dnevno. Dalje je obezbeđen osmotski
2
oblik doziranja prema bilo kom od ovde otkrivenih otelotvorenja za oralnu upotrebu jednom dnevno u lečenju hiperkinetičkog poremećaja kretanja kod subjekta.
[0077] U nekim otelotvorenjima, poremećaj kretanja se bira između horeje, akatizije, diskinezije, tremora ili tikova. U nekim otelotvorenjima, poremećaj kretanja se bira između horeje povezane sa Hantingtonovom bolešću, tardivne diskinezije, tikova povezanih sa Touretovim sindromom, diskinezije izazvane levodopom za lečenje Parkinsonove bolesti ili diskinezije kod cerebralne paralize.
[0078] U određenim realizacijama, osmotski oblik doziranja u skladu sa bilo kojim od ovde otkrivenih otelotvorenja, daje se hranom.
[0079] U određenim otelotvorenjima, osmotski oblik doziranja u skladu sa bilo kojim od ovde otkrivenih otelotvorenja, primenjuje se na prazan stomak.
[0080] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 6 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 91.250 do 142.750 h*pg/ml.
[0081] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu doznog oblika, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 6 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxmanju od 4.600 pg/ml.
[0082] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 12 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 182.500 do 285.500 h*pg/ml.
[0083] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu doznog oblika, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 12 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxmanju od 9.200 pg/ml.
[0084] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 24 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 365.000 do 571.000 h*pg/ml.
[0085] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu doznog oblika, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 24 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxmanju od 18.400 pg/ml.
[0086] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 36 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 547.500 do 856.500 h*pg/ml.
[0087] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu doznog oblika, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 36 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxmanju od 27.600 pg/ml.
[0088] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 48 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 730.000 do 1.142.000 h*pg/ml.
[0089] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu doznog oblika, pri čemu davanje jedne doze osmotskog oblika doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 48 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin koji uključuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxmanju od 36.800 pg/ml.
[0090] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 6 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost AUC0-24od 102.500 do 200.000 h*pg/ml.
[0091] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 6 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost Cmaxmanju od 10.000 pg/ml.
[0092] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje
2
obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 12 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost AUC0-24od 205.000 do 400.000 h*pg/ml.
[0093] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja
pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje
obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 12 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost Cmaxmanju od 20.000 pg/ml.
[0094] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja
pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje
obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 24 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost AUC0-24od 410.000 do 800.000 h*pg/ml.
[0095] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja
pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje
obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 24 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost Cmaxmanju od 40.000 pg/ml.
[0096] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja
pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje
obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 36 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost AUC0-24od 615.000 do 1.200.000 h*pg/ml.
[0097] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 36 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost Cmaxmanju od 60.000 pg/ml.
[0098] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 48 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost AUC0-24od 820.000 do 1.600.000 h*pg/ml.
[0099] Osmotski oblik doziranja jednom dnevno prema bilo kojem od otelotvorenja pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata oralnu primenu oblika doziranja, pri čemu osmotski oblik doziranja, koji sadrži ukupnu količinu od 48 mg mikročestica deutetrabenazina, može da obezbedi in vivo profil plazme za ukupan α- i β-dihidrodeutetrabenazin kao stabilno stanje koji uključuje srednju vrednost Cmaxmanju od 80.000 pg/ml.
[0100] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje osmotski oblik doziranja u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja pronalaska, za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata davanje oblika doziranja, pri čemu se ne više od 15% formulacije leka oslobađa posle 2 sata kada se testira u 500 ml kiselog fosfatnog pufera na pH 3,0 korišćenjem USP II aparata za rastvaranje.
[0101] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje osmotski oblik doziranja jednom dnevno u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja pronalaska, za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog pokreta, pri čemu lečenje obuhvata davanje oblika doziranja, pri čemu se ne više od 60% formulacije leka oslobađa u roku od 8 sati kada se testira u 500 ml kiselog fosfatnog pufera na pH 3,0 korišćenjem USP II aparata za rastvaranje.
2
[0102] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje osmotski oblik doziranja u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja pronalaska, za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja, pri čemu lečenje obuhvata davanje oblika doziranja, pri čemu se ne više od 15 % formulacije leka oslobađa nakon 2 sata i pri čemu se ne više od 60% formulacije leka oslobađa u roku od 8 sati kada se testira u 500 ml kiselog fosfatnog pufera na pH 3.0 korišćenjem USP II aparata za rastvaranje.
PRIMERI
[0103] Sledeći primeri su dati kao dopuna prethodnog otkrića i da bi se obezbedilo bolje razumevanje predmeta opisanog ovde. Ovi primeri ne bi trebalo da se smatraju ograničavanjem opisanog predmeta. Podrazumeva se da su ovde opisani primeri i otelotvorenja dati samo u ilustrativne svrhe i da će različite modifikacije ili promene u tom smislu biti očigledne osobama sa iskustvom u predmetnoj oblasti i da će biti uključene u, i mogu se napraviti bez odstupanja od istinskog obima otkrića.
Primer 1 - Proces proizvodnje za osmotske tablete, 24 mg deutetrabenazina
[0104] SL.2a i SL.2b daju dijagrame toka opštih proizvodnih procesa za osmotske oblike doziranja u skladu sa predmetnim otkrićem. Tabele 1-13 ispod daju neograničavajuće primere materijala i njihovih relativnih količina korišćenih za proizvodnju oblika doziranja opisanih ovde. Postupak pripreme je bio sledeći:
A: Obrada materijala aktivnog sloja: deutetrabenazin (mikronizovan) i sredstvo za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja su propušteni kroz sito od 30 meša i kombinovani sa vezivom (prethodno propušteno kroz sito od 20 meša). Smeša je uvedena u granulator sa visokim smicanjem i mešana je na suvo oko 5 minuta. Tokom mešanja, prahovima za mešanje je dodat antioksidans (prethodno rastvoren u alkoholu) da bi se materijal granulisao. Dodatno mešanje je nastavljeno sve dok se ne postigne željena krajnja tačka granulacije. Dobijena granulacija se mokro prosejava da bi se razbili svi preveliki aglomerati. Materijal je stavljen u difuzni mikser (V-blender) gde je mešan oko 15 minuta. Mazivo koje je prošlo kroz sito od 30 meša dodato je izmešanom materijalu u V-blenderu. Sadržaj je podmazan oko 5 minuta.
B: Kompresija jezgra tablete: materijali aktivnog sloja su ispušteni u dvoslojnu rotirajuću presu za tablete. Materijali bubrećeg sloja (osmotski agens, sredstvo za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja i opciono vezivo, boja i lubrikant) su kombinovani i dalje ubačeni u dvoslojnu rotirajuću presu za tablete. Jezgro tablete je komprimovano.
2
C: Opciona zaštitna obloga jezgra tablete: Zaštitna obloga za jezgro tablete koja sadrži rastvor veziva nanosi se na jezgro tablete.
D: Polupropusni sloj: Polupropusni sloj koji se sastoji od rastvora celuloznog acetata i opcionog agensa za formiranje pora koji se nanosi na jezgro tablete, ili jezgro tablete obloženo zaštitom, korišćenjem uređaja za oblaganje.
E: Opcioni polupropusni sloj zaštitne obloge: Polupropusni sloj zaštitne obloge koji se sastoji od rastvora veziva nanet je na tabletu koja ugrožava polupropusni zid.
F: Stvaranje izlaza znači: pora je laserski izbušena kroz slojeve u aktivni sloj.
[0105] Završna obloga sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži deutetrabenazin se opciono primenjuje, koristeći slične materijale i prateći korake obrade kao što je gore opisano za aktivni sloj.
Tabela 1
2
Tabela 2
Tabela 3
2
Tabela 4
2
Tabela 5
Tabela 6
Tabela 7
1
Tabela 8
2
Tabela 9
Tabela 10
4 Tabela 11
Tabela 12
Tabela 13
Primer 2 - Procena biološke dostupnosti pojedinačne doze
[0106] Osmotski oblici doziranja koji sadrže 24 mg deutetrabenazina su proizvedeni kako je otkriveno u Primeru 1 i proučavani u farmakokinetičkoj studiji jedne doze.
[0107] Primarni cilj je bio da se proceni uporedna bioraspoloživost (eng. bioavailability -BA) deutetrabenazina i deuterovanih α- i β-dihidrotetrabenazina (deuHTBZ) metabolita nakon jednokratne primene 24 mg, jednom dnevno (qd) osmotske formulacije (Test) u poređenju sa pojedinačnom tabletom AUSTEDO<®>od 12 mg koja se daje dva puta, u razmaku od 12 sati (b.i.d.), na prazan stomak.
[0108] Populacija studije i broj ispitanika: Studija je uključivala zdrave muškarce i žene nepušače, starosti od 18 do 45 godina. Ukupno 8 zdravih ispitanika (4 po sekvenci) je bilo uključeno u ovu studiju.
[0109] Trajanje učešća ispitanika: Studija je uključivala period skrininga od 4 nedelje (period 1), otvoreni period lečenja ispitivanom formulacijom (Test2A) i referentnom formulacijom (R) (period 2), i posetu u cilju praćenja najmanje 1 dan kasnije (period 3).
Lečenja:
[0110]
Sekvenca lečenja A:
Dan 1 - davanje formulacije Test2A
Dani 2-3 - najmanje 6 sati ispiranje formulacije Test2A, nakon čega sledi davanje formulacije R.
Sekvenca lečenja B:
Dan 1 - davanje formulacije R
Dani 2-3 - najmanje 6 sati ispiranje formulacije R, nakon čega sledi davanje formulacije Test2A.
Primarni cilj je adresiran korišćenjem sledećih parametara:
● maksimalna posmatrana oblast koncentracije (Cmax)
● za koncentraciju plazme u jedinici vremena (AUC) od vremena 0 do vremena poslednje merljive koncentracije u plazmi (AUC0-t)
● AUC ekstrapolirano na beskonačnost (AUC0-∞)
● AUC od vremena 0 do 24 sata nakon doze (AUC0-24h)
Analiza
[0111] AUC0-t, AUC0-∞, i AUC0-24h su izračunati korišćenjem trapezoidnog pravila.
Podaci Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, i AUC0-24h su prirodni logaritamski transformisani pre statističke analize. Poređenja Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ i AUC0-24h između tretmana (T2A vs R) su obavljena korišćenjem modela odvojene parametarske analize varijanse (ANOVA) sa terminima fiksnog efekta za sekvencu, period, grupu tretmana, i nasumični efekat ispitanika unutar sekvence. Razlika između referentne formulacije (R) i ispitivane formulacije (Test2A) je procenjena konstruisanjem 90% intervala poverenja za odnos test/referenca, na osnovu srednje vrednosti najmanjeg kvadrata iz ANOVA za logaritamski transformisani Cmax, AUC0- t, AUC0-∞ i AUC0-24h. Razlika u lečenju i povezani interval poverenja od 90% procenjen iz ANOVA na logaritamskoj skali su ponovo transformisani da bi se dobio procenjeni odnos geometrijskih sredina između lečenih grupa i intervala poverenja od 90% za ovaj odnos.
[0112] SL.3a i SL.3b prikazuju direktnu skalu i logaritamsku skalu rezultata lečenja formulacijom R u poređenju sa lečenjem formulacijom Test2A (srednja koncentracija deutetrabenazina u odnosu na vreme), respektivno. Tabela 14, u nastavku, daje navedene parametre pK posmatrane za deutetrabenazin u odnosu na Test2A u poređenju sa R.
Tabela 14
[0113] SL.4a i SL.4b prikazuju podatke o metabolitu za lečenje formulacijom R u poređenju sa lečenjem formulacijom Test2A (srednja koncentracija ukupnog deuHTBZ u odnosu na vreme), respektivno.
Tabela 15, u nastavku, daje navedene parametre pK posmatrane za ukupni deuHTBZ za Test2A u poređenju sa R.
Tabela 15
Kao što je prikazano u tabelama 14 i 15, doza Test2A jednom dnevno dala je prihvatljive koncentracije deuHTBZ u plazmi posmatrane za referencu. Osmotski oblici doziranja koji su ovde otkriveni daju se jednom dnevno i obezbeđuju prihvatljive efekte lečenja u odnosu na AUSTEDO<®>i takođe nema opasnosti po pitanju bezbednosti.
4
Primer 3 - Procena bioraspoloživosti višestrukih doza
[0114] Osmotski oblik doziranja koji sadrži 24 mg deutetrabenazina je proizveden kako je otkriveno u Primeru 1 i proučavan u otvorenoj, randomizovanoj, višestrukoj, dvosmernoj unakrsnoj studiji na zdravim dobrovoljcima.
[0115] Primarni cilj je bio da se proceni bioekvivalentnost (BE) primene formulacije Test2A, jednom dnevno (qd) u poređenju sa primenom formulacije R bid, pod na prazan stomak ili posle jela.
[0116] Lečenje je uključivao 7 dana ponovljene doze formulacije Test2A jednom dnevno u odnosu na 7 dana ponovljene doze R, bid.
[0117] Kvalifikovani modeli su korišćeni za predviđanje stabilnog stanja, AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cavza koncentracije deutetrabenazina i deuHTBZ.
[0118] Tabela 16, ispod, daje rezultate simulacije parametara pK u stabilnom stanju za deutetrabenazin u odnosu na Test2A u poređenju sa R, kao i pK parametre za ukupni deuHTBZ za Test2A u poređenju sa R.
Tabela 16
[0119] Višestruko doziranje formulacije Test2A ima uporedive parametre pK sa parametrima formulacije R, u stabilnom stanju. Stoga se očekuje sličan odgovor efikasnosti pri primeni jednom dnevno, bez zabrinutosti za bezbednost.
Primer 4: Studija uticaja hrane
[0120] Osmotski oblici doziranja koji sadrže 24 mg deutetrabenazina proizvedeni su kao što je otkriveno u Primeru 1 i proučavani u otvorenoj, randomizovanoj, dvosmernoj unakrsnoj studiji za procenu uporedne biodoraspoloživosti deutetrabenazina i deuHTBZ u stanju posle jela, u poređenju sa stanjem na prazan stomak, nakon jednokratnog davanja 24 osmotske formulacije mg, jednom dnevno (qd).
[0121] Lečenje uključuje:
A - 24 mg, osmotska formulacija jednom dnevno (qd) koja se daje kao pojedinačna oralna doza sa vodom nakon gladovanja preko noći od najmanje 10 sati.
B - 24 mg, osmotska formulacija jednom dnevno (qd) koja se daje kao jedna oralna doza sa vodom, 30 minuta nakon početka standardizovanog visokokalorijskog doručka sa visokim sadržajem masti, koji se daje nakon gladovanja preko noći od najmanje 10 sati.
[0122] Ispitanik će dobiti lečenje A/B sa periodom ispiranja od najmanje 6 dana.
[0123] AUCt, Cmax, tmak, Cmin, Cav za deutetrabenazin i deuHTBZ će biti analizirani.
Rezultati
[0124] Slične koncentracije deutetrabenazina i deuHTBZ u plazmi, nakon jednokratne primene sa hranom ili bez nje, pokazuju da se osmotski oblik doziranja može primeniti bez obzira na hranu.

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Osmotski oblik doziranja za davanje deutetrabenazina jednom dnevno subjektu kome je to potrebno, a koji sadrže:
a. jezgro tablete koje se sastoji od aktivnog sloja i bubrećeg sloja, naznačeno time što aktivni sloj sadrži količinu mikročestica deutetrabenazina i agensa za kontrolu oslobađanja aktivnog sloja, i naznačeno time što bubreći sloj sadrži osmotski agens i agens za kontrolisano oslobađanje bubrećeg sloja, i opcionu zaštitnu oblogu tablete na spoljnoj površini jezgra tablete;
b. polupropusni sloj koji okružuje jezgro tablete;
c. otvor koji se proteže kroz polupropusni sloj u jezgro tablete; i
d. opcionu oblogu sa trenutnim oslobađanjem spolja u odnosu na polupropusni sloj koji sadrži drugu količinu mikročestica deutetrabenazina.
2. Oblik doziranja prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što agens za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja sadrži polimer koji ima viskozitet 50-150 mPa s ili 55-90 mPa s; opciono naznačen time što polimer agensa za oslobađanje za kontrolu aktivnog sloja sadrži polietilen oksid koji ima prosečnu molekulsku masu od 100.000 daltona do 500.000 daltona u količini od 60% do 98% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja.
3. Oblik doziranja iz bilo kojeg od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što aktivni sloj dalje sadrži najmanje jedno od sledećeg:
a. antioksidans aktivnog sloja prisutan u količini od 0,001% do 1% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja, i
b. vezivo aktivnog sloja prisutno u količini od 2% do 20% težinskih, na osnovu ukupne težine aktivnog sloja.
4. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što osmotski agens sadrži neorgansku so, ugljeni hidrat ili bilo koju njihovu smešu; opciono pri čemu osmotski agens sadrži neorgansku so izabranu između magnezijum sulfata, magnezijum hlorida, kalijum sulfata, natrijum hlorida, natrijum sulfata, litijum sulfata, natrijum fosfata, kalijum fosfata ili bilo koje njihove smeše i prisutan je u količini od 5% do 50% težinskih, na osnovu ukupne težine doznog oblika.
4
5. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što agens za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja sadrži polimer koji ima viskozitet 5.500-7.500 mPa s i prisutan je u količini od 50% do 80% težinskih, na osnovu ukupne težine bubrećeg sloja.
6. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je težinski odnos osmotskog agensa i agensa za oslobađanje za kontrolu bubrećeg sloja u bubrećem sloju 1:2 - 1:3,5 ili 1:2 - 1:2,5
7. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što bubreći sloj dalje sadrži najmanje jedno od sledećeg:
a. vezivo bubrećeg sloja; i
b. farmaceutski prihvatljiv ekscipijent
8. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što polupropusni sloj sadrži polimer rastvorljiv u vodi, polimer nerastvorljiv u vodi ili bilo koju njihovu smešu; opciono naznačeno time što polupropusni sloj sadrži polimer nerastvorljiv u vodi odabran od celuloznog acetata, celuloznog diacetata, celuloznog triacetata, celuloznog propionata, celuloznog acetat butirata, celuloznih etera kao što je etil celuloza, agar acetat, amiloza triacetat, betaglukan acetat, poli(vinil metil) eter kopolimeri, poli(ortoestri), poli acetali i selektivno propusni poli(glikolna kiselina), derivati poli(mlečne kiseline), polimer celuloznog acetata ili bilo koja njihova smeša u količini od 80% do 99,9% težinskih, na osnovu težine polupropusnog sloja.
9. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što polupropusni sloj sadrži agens za formiranje pora; opciono pri čemu agens za formiranje pora sadrži šećer rastvorljiv u vodi, so rastvorljivu u vodi, rastvarač rastvorljiv u vodi, polimer rastvorljiv u vodi ili bilo koju njihovu smešu i prisutan je u polupropusnom sloju u količini od 0,1% do 20% težinskih polupropusnog sloja.
10. Oblik doziranja iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je težinski odnos polupropusnog sloja i jezgra tablete 1:8-1:10.
11. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što otvor ima prečnik od 0,1 mm do 1 mm.
12. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji dalje sadrži zaštitnu oblogu polupropusnog sloja na spoljnoj površini polupropusnog sloja.
13. Oblik doziranja prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što i zaštitna obloga jezgra tablete i zaštitna obloga polupropusnog sloja nezavisno sadrži vezivo u količini do 20% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja.
14. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji sadrži oblogu za trenutno oslobađanje sa spoljašnje strane polupropusne membrane, pri čemu obloga za trenutno oslobađanje sadrži 0,1% do 30% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja ili 0,2% do 5% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja ili 0,3% do 2% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja.
15. Oblik doziranja prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što oblik doziranja sadrži: a. ukupnu količinu od 6 mg mikročestica deutetrabenazina naznačenu time što obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 0,1% do 0,5% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja, ili
b. ukupnu količinu od 12 mg mikročestica deutetrabenazina naznačenu time što obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 0,5% do 1% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja, ili
c. ukupnu količinu od 24 mg mikročestica deutetrabenazina naznačenu time što obloga sa trenutnim oslobađanjem sadrži 1% do 2% težinskih mikročestica deutetrabenazina, na osnovu ukupne težine oblika doziranja.
16. Oblik doziranja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, naznačen time što doza sadrži od 6 mg do 48 mg deutetrabenazina u obliku mikročestica deutetrabenazina i gde je prisutno 70% -80% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina prisutnih u obliku doziranja unutar aktivnog sloja i pri čemu je 20% -30% ukupne količine mikročestica deutetrabenazina prisutnih u doznom obliku, prisutno unutar obloge sa trenutnim oslobađanjem; opciono naznačeno time što oblik doziranja sadrži:
4
a. ukupnu količinu od 6 mg mikročestica deutetrabenazina naznačenu time što je ukupna količina mikročestica deutetrabenazina 0,5% do 3% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja, ili
b. ukupnu količinu od 12 mg mikročestica deutetrabenazina naznačenu time što je ukupna količina mikročestica deutetrabenazina 1% do 5% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja, ili
c. ukupnu količinu od 24 mg mikročestica deutetrabenazina naznačenu time što je ukupna količina mikročestica deutetrabenazina 5% do 10% težinskih, na osnovu ukupne težine oblika doziranja.
17. Oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što mikročestice deutetrabenazina imaju veličinu čestica od 1 µm do 30 µm u prečniku, poželjno sa D90od 15 µm, D50od 10 µm i/ili D10od 3 µm mereno dinamičkim ili statičkim rasejanjem svetlosti vodene disperzije kompozicije mikročestica.
18. Osmotski oblik doziranja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju poremećaja hiperkinetičkog kretanja; opciono naznačen time što je hiperkinetički poremećaj pokreta horeja, akatizija, diskinezija, tremor, tik, horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću, tardivna diskinezija, tik povezan sa Turetovim sindromom, diskinezija izazvana levodopom za lečenje Parkinsonove bolesti ili diskinezija kod cerebralne paralize.
19. Osmotski oblik doziranja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17 za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, gde lečenje obuhvata davanje oblika doziranja, naznačen time što: ne više od 15% formulacije leka se oslobađa posle 2 sata kada se testira u 500 ml kiselog fosfatnog pufera na pH 3,0 korišćenjem USP II aparata za rastvaranje; ili ne više od 60% formulacije leka se oslobađa posle 8 sati kada se testira u 500 ml kiselog fosfatnog pufera na pH 3,0 korišćenjem USP II aparata za rastvaranje.
RS20240332A 2020-06-10 2021-06-10 Oblici osmotskog doziranja koji sadrže deutetrabenazin i postupci za njihovo korišćenje RS65328B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063037369P 2020-06-10 2020-06-10
US202063037953P 2020-06-11 2020-06-11
US202063044451P 2020-06-26 2020-06-26
PCT/US2021/036778 WO2021252741A1 (en) 2020-06-10 2021-06-10 Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
EP21737870.2A EP4153136B1 (en) 2020-06-10 2021-06-10 Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65328B1 true RS65328B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=78826343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240332A RS65328B1 (sr) 2020-06-10 2021-06-10 Oblici osmotskog doziranja koji sadrže deutetrabenazin i postupci za njihovo korišćenje

Country Status (27)

Country Link
US (3) US11311488B2 (sr)
EP (2) EP4153136B1 (sr)
JP (2) JP7419571B2 (sr)
KR (2) KR102638424B1 (sr)
CN (1) CN115916154A (sr)
AU (3) AU2021288087B2 (sr)
BR (1) BR112022025185B1 (sr)
CA (1) CA3186425A1 (sr)
CL (1) CL2022003512A1 (sr)
DK (1) DK4153136T3 (sr)
ES (1) ES2975960T3 (sr)
FI (1) FI4153136T3 (sr)
HR (1) HRP20240303T1 (sr)
HU (1) HUE065723T2 (sr)
IL (1) IL298629B1 (sr)
LT (1) LT4153136T (sr)
MX (1) MX2022015742A (sr)
NZ (1) NZ795471A (sr)
PE (1) PE20230852A1 (sr)
PL (1) PL4153136T3 (sr)
PT (1) PT4153136T (sr)
RS (1) RS65328B1 (sr)
SI (1) SI4153136T1 (sr)
SM (1) SMT202400118T1 (sr)
TW (1) TWI912326B (sr)
WO (1) WO2021252741A1 (sr)
ZA (1) ZA202213478B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11311488B2 (en) 2020-06-10 2022-04-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
US12599598B2 (en) 2020-06-10 2026-04-14 Auspex Pharmaceuticals Llc Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
WO2023240186A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3546142A (en) 1967-01-19 1970-12-08 Amicon Corp Polyelectrolyte structures
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US20030161882A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
JP2009507774A (ja) * 2005-08-04 2009-02-26 アルザ・コーポレーシヨン 改良された性質を提供するポリマー混合物による半透過性膜を含んでなる浸透性用量形態物
US20120208773A1 (en) * 2008-08-12 2012-08-16 Valeant International (Barbados) Srl Pharmaceutical compositions with tetrabenazine
WO2011019956A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
CA2972242A1 (en) 2008-09-18 2010-04-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EP2675435A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Lupin Limited Sustained release composition of memantine
EP4345100A3 (en) * 2012-09-18 2024-04-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
AU2016229949B2 (en) * 2015-03-06 2021-04-08 Auspex Pharmaceuticals Llc Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
WO2017182916A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Lupin Limited Novel process for preparation of tetrabenazine and deutetrabenazine
US20170312226A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Ascent Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical dosage forms
PE20191819A1 (es) * 2017-03-15 2019-12-27 Auspex Pharmaceuticals Inc Analogos de deutetrabenazina, su preparacion y uso
US20190099377A1 (en) * 2017-10-02 2019-04-04 Powder Pharma Coating Inc. Method for dry powder coating osmotic drug delivery system
JP7195345B2 (ja) * 2018-03-05 2022-12-23 アムニール コンプレックス プロダクツ リサーチ エルエルシー 薬物の時間放出のためのプログラム可能な医薬組成物
MA53239A (fr) * 2018-08-15 2022-05-04 Neurocrine Biosciences Inc Procédés d'administration de certains inhibiteurs de vmat2
US11311488B2 (en) 2020-06-10 2022-04-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL298629B1 (en) 2026-04-01
CA3186425A1 (en) 2021-12-16
SI4153136T1 (sl) 2024-05-31
NZ795471A (en) 2025-12-19
US11311488B2 (en) 2022-04-26
ES2975960T3 (es) 2024-07-18
AU2021288087B2 (en) 2023-03-30
ZA202213478B (en) 2025-03-26
IL298629A (en) 2023-01-01
PT4153136T (pt) 2024-03-22
EP4364738A3 (en) 2024-06-19
PL4153136T3 (pl) 2024-06-24
BR112022025185A2 (pt) 2022-12-27
KR102638424B1 (ko) 2024-02-19
KR20240025706A (ko) 2024-02-27
US12589075B2 (en) 2026-03-31
CL2022003512A1 (es) 2023-07-28
PE20230852A1 (es) 2023-05-29
JP2023523092A (ja) 2023-06-01
CN115916154A (zh) 2023-04-04
MX2022015742A (es) 2023-01-19
HUE065723T2 (hu) 2024-06-28
JP7419571B2 (ja) 2024-01-22
FI4153136T3 (fi) 2024-03-19
JP2024058686A (ja) 2024-04-26
EP4364738A2 (en) 2024-05-08
US20230022862A1 (en) 2023-01-26
AU2021288087A1 (en) 2023-01-19
EP4153136A1 (en) 2023-03-29
AU2023204103A1 (en) 2023-07-13
JP7769731B2 (ja) 2025-11-13
SMT202400118T1 (it) 2024-05-14
AU2023204103B2 (en) 2025-08-14
DK4153136T3 (da) 2024-03-25
WO2021252741A1 (en) 2021-12-16
HRP20240303T1 (hr) 2024-05-10
TW202214246A (zh) 2022-04-16
US20210386673A1 (en) 2021-12-16
LT4153136T (lt) 2024-03-25
BR112022025185B1 (pt) 2023-10-24
TWI912326B (zh) 2026-01-21
US20240307313A1 (en) 2024-09-19
AU2025205457A1 (en) 2025-07-31
EP4153136B1 (en) 2024-01-10
KR20230016703A (ko) 2023-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69524214T3 (de) Azithromycin enthaltende arzneiverabreichungsformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe
DE60316454T2 (de) Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
DE69805001T2 (de) Osmotische darreichungsform mit zwei mantelschichten
US12589075B2 (en) Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
AU2003224358A1 (en) Monocompartment osmotic controlled drug delivery system
US12599598B2 (en) Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
HK40109452A (en) Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
KR20250019144A (ko) 듀테트라베나진을 포함하는 삼투성 제형 및 이의 사용 방법
HK40087427B (en) Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
HK40087427A (en) Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
EA047365B1 (ru) Осмотические дозированные лекарственные формы, включающие деутетрабеназин, и способы их применения
HK40120984A (zh) 包含氘代丁苯那嗪的渗透剂型及其使用方法
HK1106451A1 (en) Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms
HK1106451B (en) Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms