Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65386B1 - Benzoazepinski analozi kao sredstva za inhibiciju brutonove tirozin kinaze - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65386B1 - Benzoazepinski analozi kao sredstva za inhibiciju brutonove tirozin kinaze - Google Patents

Benzoazepinski analozi kao sredstva za inhibiciju brutonove tirozin kinaze

Info

Publication number
RS65386B1
RS65386B1 RS20240419A RSP20240419A RS65386B1 RS 65386 B1 RS65386 B1 RS 65386B1 RS 20240419 A RS20240419 A RS 20240419A RS P20240419 A RSP20240419 A RS P20240419A RS 65386 B1 RS65386 B1 RS 65386B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tert
butyl
tetrahydro
benzo
pyrazol
Prior art date
Application number
RS20240419A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian T Hopkins
Bin Ma
Robin Prince
Isaac Marx
Joseph P Lyssikatos
Fengmei Zheng
Matthew Peterson
Daniel B Patience
Original Assignee
Biogen Ma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Ma Inc filed Critical Biogen Ma Inc
Publication of RS65386B1 publication Critical patent/RS65386B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PATENTNE PRIJAVE
[0001] Ova patentna prijava zahteva pravo prvenstva datuma podnošenja, na osnovu američkog kodeksa federalnih propisa, naslov 35. glava 119, privremene SAD patentne prijave br.62/485,745, podnete 14. aprila 2017.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Obezbeđena su određena sredstva koja inhibiraju Brutonovu tirozin kinazu (Btk) i postupci za pravljenje i korišćenja ovih sredstava.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Protein kinaze su velika multigenska porodica koja se sastoji od više od 500 proteina koji igraju ključnu ulogu u razvoju i lečenju brojnih ljudskih bolesti u onkologiji, neurologiji i imunologiji. Tec kinaze su nereceptorske tirozin kinaze koje se sastoje od pet članova (Tec (tirozin kinaza eksprimirana u hepatocelularnom karcinomu), Btk (Brutonova tirozin kinaza), Itk (interleukin-2 (IL-2)-inducibilna T-ćelijska kinaza; poznata i kao Emt ili Tsk), Rlk (kinaza mirujućih limfocita; takođe poznata kao Txk) i Bmx (gen tirozin kinaze koštane srži na hromozomu X; takođe poznat kao Etk) i prvenstveno se eksprimiraju u hematopoetskim ćelijama, iako je ekspresija Bmx i Tec je detektovana i u ćelijama endotela i jetre. Tec kinaze (Itk, Rlk i Tec) su esprimirane u T ćelijama i sve se aktiviraju nizvodno od T-ćelijskog receptora (TCR). Btk je nizvodni posrednik signalizacije B ćelijskih receptora (BCR) koji je uključen u regulisanje aktivacije, proliferacije i diferencijacije B ćelija. Preciznije, Btk sadrži PH domen koji vezuje fosfatidilinozitol (3,4,5)-trifosfat (PIP3). Vezivanje PIP3 indukuje Btk da fosforiliše fosfolipazu C (PLCy), koji zatim hidrolizuje PIP2 kako bi bila proizvedena dva sekundarna glasnika, inozitol trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG), koji aktiviraju protein kinaza PKC, koji zatim indukuje dodatnu signalizaciju B-ćelija. Mutacije koje onemogućavaju Btk enzimsku aktivnost dovode do sindroma XLA (X-vezana agamaglobulinemija), primarne imunodeficijencije. S obzirom na kritične uloge koje Tec kinaze igraju u signalizaciji B-ćelija, kao i T-ćelija, Tec kinaze su ciljevi od interesa za autoimune poremećaje.
[0004] Shodno tome, postoji velika potreba u stanju tehnike za efikasnim inhibitorima Btk.
[0005] SAD 2016/311802 i SAD 2016/096834 otkrivaju jedinjenja i njihove kompozicije, koje su korisne kao inhibitori Brutonove tirozin kinaze.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0006] U prvom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0007] Prvi primer izvođenja u opisu je jedinjenje formule (I):
ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
Prsten A je monociklični heteroaril sa 5 članova koji sadrži 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, pri čemu je navedeni monociklični heteroaril sa 5 članova opciono supstituisan sa jednim ili više R<1>;
svaki Q<1>, Q<2>i Q<3>je nezavisno izabran od O, N(R<2>) i CH-R<3>, pri čemu, najmanje dva od Q<1>, Q<2>, i Q<3>su C-R<3>;
W je izabran od CH i N;
Y je izabran od CH i N;
R<1>svaki put kada se pojavi je nezavisno izabran od C1-6alkila i karbociklila sa 3 do 5 članova, pri čemu, navedeni C1-6alkil i karbociklilil sa 3 do 5 članova su opciono supstituisani sa jednim ili više R<10>;
R<10>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od halo, -CN, C1-6alkila i karbociklila sa 3 do 5 članova;
R<2>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, monocikličnog karbociklila sa 4 do 6 članova, monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, -CN, -C(O)R<2a>, C(O)2R<2a>, - C(O)N(R<2a>)2, -S(O)2R<2a>i -S(O)2N(R<2a>)2, pri čemu, navedeni C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, monociklični karbociklil sa 4 do 6 članova i monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova je opciono supstituisan sa R<20>;
R<2a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-
6alkinila, monocikličnog karbociklila sa 4 do 6 članova i monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, pri čemu, navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, monociklični karbociklilil sa 4 do 6 članova, i monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova, svaki put kada se pojave, opciono i nezavisno su supstituisani sa jednim ili više R<20>;
R<20>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-
6alkinila, monocikličnog karbociklila sa 4 do 6 članova i monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, halo, -CN, - C(O)R<20a>, -C(O)2R<20a>, -C(O)N(R<20a>)2, -N(R<20a>)2, -N(R<20a>)C(O)R<20a>, -N(R<20a>)C(O)2R<20a>, - N(R<20a>)C(O)N(R<20a>)2, -N(R<20a>)S(O)2R<20a>, -OR<20a>, -OC(O)R<20a>, -OC(O)N(R<20a>)2, -SR<20a>, - S(O)R<20a>, -S(O)2R<20a>, -S(O)N(R<20a>)2i -S(O)2N(R<20a>)2;
R<20a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-
6alkinila, monocikličnog karbociklila sa 4 do 6 članova i monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova;
R<3>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, monocikličnog karbociklila sa 4 do 6 članova i monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, halo, -CN, -C(O)R<3a>, -C(O)2R<3a>, - C(O)N(R<3a>)2, -N(R<3a>)2, -N(R<3a>)C(O)R<3a>, -N(R<3a>)C(O)2R<3a>, -N(R<3a>)C(O)N(R<3a>)2, -N(R<3a>)S(O)2R<3a>, -OR<3a>, -OC(O)R<3a>, -OC(O)N(R<3a>)2, -SR<3a>, -S(O)R<3a>, -S(O)2R<3a>, -S(O)N(R<3a>)2i -S(O)2N(R<3a>)2, pri čemu, navedeni C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, monociklični karbociklil sa 4 do 6 članova i monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova su opciono supstituisani sa jedim ili više R<30>;
R<3a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-
6alkinila, monocikličnog karbociklila sa 4 do 6 članova i monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, monociklični karbociklil sa 4 do 6 članova i monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova, svaki put kada se pojave, su opciono i nezavisno supstituisani sa jedim ili više R<30>;
R<30>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-
6alkinila, monocikličnog karbociklila sa 4 do 6 članova i monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, halo, -CN, - C(O)R<30a>, -C(O)2R<30a>, -C(O)N(R<30a>)2, -N(R<30a>)2, -N(R<30a>)C(O)R<30a>, -N(R<30a>)C(O)2R<30a>, - N(R<30a>)C(O)N(R<30a>)2, -N(R<30a>)S(O)2R<30a>, OR<30a>, -OC(O)R<30a>, -OC(O)N(R<30a>)2, -SR<30a>, - S(O)R<30a>, -S(O)2R<30a>, -S(O)N(R<30a>)2i -S(O)2N(R<30a>)2;
R<30a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-
6alkinila, monocikličnog karbociklila sa 4 do 6 članova i monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova;
R<4>je izabran od H i C1-6alkila, pri čemu, navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<5>je izabran od H i C1-6alkila, pri čemu, navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<6>je izabran od H i C1-6alkila, pri čemu, navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, N i S, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<50>; i
R<50>je C1-6alkil.
[0008] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, kako je definisano predmetnim patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0009] Predmetni pronalazak takođe uključuje upotrebu najmanje jednog jedinjenja kao što je definisano predmetnim patentnim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja koji reaguje na inhibiciju Btk. U jednom primeru izvođenja je obezbeđeno jedinjenje koje je definisano predmetnim patentnim zahtevima ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja koji reaguje na inhibiciju Btk.
[0010] Ostale karakteristike i prednosti će biti vidljive iz sledećeg detaljnog opisa za nekoliko primera izvođenja, a takođe i iz priloženih patentnih zahteva.
KRATAK OPIS CRTEŽA
SL. 1 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha (PXRD) kristalnog oblika A (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il) -1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.
SL. 2 prikazuje profile diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i termičke gravimetrijske analize (TGA) kristalnog oblika A (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.
SL. 3A prikazuje<13>C NMR spektar u rastvoru kristalnog oblika A (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.SL. 3B prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog oblika A.
SL. 4 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha (PXRD) kristalnog oblika G (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il) -1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.
SL. 5 prikazuje profile diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i termičke gravimetrijske analize (TGA) kristalnog oblika G (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3 -il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.
SL. 6A prikazuje<13>C NMR spektar u rastvoru kristalnog oblika G (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.SL. 6B prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog oblika G.
DETALJAN OPIS
[0012] Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, mogu da imaju aktivnost kao Btk modulatori. Konkretno, jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, mogu da budu Btk inhibitori.
[0013] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje je predstavljeno formulom (I) ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, svaki Q<1>, Q<2>i Q<3>je nezavisno CH-R<3>, i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom primeru izvođenja.
[0014] U trećem primeru izvođenja, jedinjenje je predstavljeno formulom (I) ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, svaki Q<2>je N(R<2>), svaki Q<1>i Q<3>je nezavisno CH-R<3>, i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom primeru izvođenja.
[0015] U četvrtom primeru izvođenja, koje nije deo predmetnog pronalaska, jedinjenje je predstavljeno formulom (I) ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, svaki Q<3>je N(R<2>), i svaki Q<1>i Q<2>je nezavisno CH-R<3>, i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom primeru izvođenja.
[0016] U petom primeru izvođenja, koje nije deo predmetnog pronalaska, jedinjenje je predstavljeno formulom (I) ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, svaki Q<1>je O, svaki Q<2>i Q<3>je nezavisno CH-R<3>; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom primeru izvođenja.
[0017] U šestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, W je CH; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom ili petom primeru izvođenja.
[0018] U sedmom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, Y je N; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom ili šestom primeru izvođenja.
[0019] U osmom primeru izvođenja jedinjenje prema predmetnom pronalasku je predstavljeno bilo kojom od sledećih formula:
ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju; i definicije za promenljive su kao što je definisano u prvom primeru izvođenja.
[0020] U devetom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, prsten A izabran od 1,2,3-oksadiazola, 1,3,4-oksadiazola, 1,2,4-oksadiazola, 1,2,3-tiadiazola, 1,3,4-tiadiazola, 1,2,4-tiadiazola, 1,2,3-triazola i 1,2,4-triazola, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva R<1>; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom ili osmom primeru izvođenja.
[0021] U desetom primeru izvođenja jedinjenja su predstavljena formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, prsten A je predstavljen jednom od sledećih formula:
a definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom ili osmom primeru izvođenja.
[0022] U jedanaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:
R<1>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno C1-6alkil ili C3-5cikloalkil; pri čemu, navedeni C1-6alkil i C3-5cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim do tri R<10>;
R<10>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od halo, -CN i C1-6alkila; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom ili desetom primeru izvođenja.
[0023] U dvanaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:
R<1>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno C1-4alkil, ciklopropil ili ciklobutil; pri čemu, navedeni C1-4alkil, ciklopropil i ciklobutil su opciono supstituisani sa jednim do tri R<10>;
R<10>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od halo, -CN i C1-3alkila; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom ili desetom primeru izvođenja.
[0024] U trinaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:
R<1>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CHF2, -C(CH3)2CF3, -C(CH3)2CH2F, -C(CH3)2CN, 1-metilciklopropila, ciklobutila i 3,3-difluorociklobutila; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom ili desetom primeru izvođenja.
[0025] U četrnaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<1>is -C(CH3)3; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom ili desetom primeru izvođenja.
[0026] U petnaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:
R<2>je izabran od H, C1-6alkila, C4-6cikloalkila, zasićenog monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, -C(O)R<2a>, -C(O)2R<2a>i -S(O)2R<2a>, pri čemu, navedeni C1-6alkil, C4-
6cikloalkil i zasićeni monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova su opciono supstituisani sa jednim do tri R<20>;
R<2a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C4-6alkila, i zasićenog monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, pri čemu, navedeni C1-6alkil, monociklični karbociklilil sa 4 do 6 članova, i zasićeni monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova, svaki put kada se pojave, opciono i nezavisno su supstituisani sa jednim ili više R<20>;
R<20>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od C1-6alkila, C4-6cikloalkila, zasićenog monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, halo, -CN, -N(R<20a>)2i -OR<20a>;
R<20a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno H ili C1-6alkil;
i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom ili četrnaestom primeru izvođenja.
[0027] U šesnaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:
R<2>je izabran od H, C1-6alkila, C4-6cikoalkila izabranog od ciklobutila, ciklopentila i cikloheksila, zasićenog monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, izabranog od azetidinila, oksetanila, pirolidinila, tetrahidrofuranila, tiolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, oksazolidinila, izoksazolidinila, tiazolidinila, izotiazolidinila, dioksolanila, ditiolanila, oksatiolanila, piperidinila, tetrahidropiranila, tianila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinil i dioksanilal, -C(O)R<2a>, - C(O)2R<2a>i -S(O)2R<2a>, pri čemu, navedeni C1-6alkil, C4-6cikoalkil i zasićeni monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova su opciono supstituisani sa jednim do tri R<20>;
R<2a>je C1-6alkil, opciono i nezavisno supstituisan sa jednim do tri R<20>;
R<20>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od C1-3alkila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, halo, N(R<20a>)2i -OR<20a>;
R<20a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno H ili C1-3alkil; i
definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom ili petnaestom primeru izvođenja.
[0028] U sedamnaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:
R<2>je izabran od H, C1-6alkila, ciklobutila, ciklopentila i cikloheksila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, -C(O)R<2a>, -C(O)2R<2a>i -S(O)2R<2a>, pri čemu, navedeni C1-6alkil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil su opciono supstituisani sa jednim do tri R<20>;
R<2a>C1-6alkil je opciono supstituisan jednim R<20>;
R<20>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od C1-3alkila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, halo, N(R<20a>)2i -OR<20a>;
R<20a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno H ili metil;
definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom ili petnaestom primeru izvođenja.
[0029] U osamnaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<2>je izabran od -H, -SO2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)OH, - CH2C(CH3)2OH, -
definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom ili petnaestom primeru izvođenja.
[0030] U devetnaestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<2>je izabran od -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, - CH2CH2OCH3,
[0031] U dvadesetom primeru izvođenja, jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:
R<3>je izabran od H, C1-6alkila, C4-6cikloalkila, zasićenog monocikličnog heterociklila sa 4 do 6 članova, halo, -OR<3a>, -OC(O)R<3a>, -OC(O)N(R<3a>)2i -SR<3a>, pri čemu, navedeni C1-6alkil, C4-6cikloalkil i zasićeni monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova su opciono supstituisani sa jednim do tri R<30>;
R<3a>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno H ili C1-6alkil, pri čemu, navedeni C1-6alkil, svaki put kada se pojavi, je opciono i nezavisno supstituisan sa jednim R<30>;
R<30>, svaki put kada se pojavi, je nezavisno izabran od C1-6alkila;
i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom ili devetneastom primeru izvođenja.
[0032] U dvadeset i prvom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<3>je izabran od H, halo i -OR<3a>; R<3a>je nezavisno H ili C1-3alkil; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom ili devetneastom primeru izvođenja.
[0033] U dvadeset i drugom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<3>je izabran od H, -F i -OH; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom ili devetneastom primeru izvođenja.
[0034] U dvadeset i trećem primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<4>je H ili C1-3alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri fluoro; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom, devetneastom, dvadesetom, dvadeset prvom ili dvadeset i drugom primeru izvođenja.
[0035] U dvadeset i četvrtom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, R<4>je H ili metil; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom, devetneastom, dvadesetom, dvadeset prvom ili dvadeset drugom primeru izvođenja.
[0036] U dvadeset i petom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<5>je H ili C1-3alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri fluoro; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom, devetneastom, dvadesetom, dvadeset prvom, dvadeset drugom, dvadeset trećem ili dvadeset i četvrtom primeru izvođenja.
[0037] U dvadeset šestom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, R<5>je H, metil, etil ili izopropil; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom, devetneastom, dvadesetom, dvadeset prvom, dvadeset drugom, dvadeset trećem ili dvadeset i četvrtom primeru izvođenja.
[0038] U dvadeset sedmom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, R<6>je H ili C1-3alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri fluoro; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom, devetneastom, dvadesetom, dvadeset prvom, dvadeset drugom, dvadeset trećem, dvadeset četvrtom, dvadeset petom ili dvadeset šestom primeru izvođenja.
[0039] U dvadeset i osmom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<6>je H, metil ili trifluorometil; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom, devetneastom, dvadesetom, dvadeset prvom, dvadeset drugom, dvadeset trećem, dvadeset četvrtom, dvadeset petom ili dvadeset šestom primeru izvođenja.
[0040] U dvadeset devetom primeru izvođenja, koji nije deo ovog pronalaska, jedinjenje je predstavljeno formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') ili (V'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemupri čemu, R<5>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju zasićeni heterociklični prsten sa 5 do 6 članova koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, pri čemu, prsten je opciono supstituisan jednim R<50>; R<50>je C1-3alkil; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, sedamnaestom, osamnaestom, devetneastom, dvadesetom, dvadeset prvom, dvadeset drugom, dvadeset trećem ili dvadeset i četvrtom primeru izvođenja.U specifičnijem primeru izvođenja, zasićeni heterociklični prsten sa 5 do 6 članova je pirolindin, piperazin ili N-metilpiperazin.
[0041] U tridesetom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno sledećom formulom:
ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:
prsten A je predstavljen jednom od sledećih formula:
R<1>je C1-6alkil;
R<2>je C1-6alkil, oksetanil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil, pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri R<20>;
R<20>, svaki put kada se javi je nezavisno halo ili -OR<20a>;
R<20a>je H ili C1-3alkil;
R<3>je H; i
R<5>je H ili C1-3alkil.
[0042] U trideset prvom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (IIA), (IVA), (VA) (IIA'), (IVA') ili (VA') ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, R<1>je tercbutil; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u tridesetom primeru izvođenja.
[0043] U trideset drugom primeru izvođenja, jedinjenje je predstavljeno formulom (IIA) ili (IIA'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, R<2>je
-CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3ili -CH2C(CH3)OH; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u tridesetom ili trideset i prvom primeru izvođenja.
[0044] U trideset trećem primeru izvođenja, koje nije deo ovog pronalaska, jedinjenje je predstavljeno formulom (IVA) do (IVA'), ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu, R<3>je H; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u tridesetom ili trideset prvom primeru izvođenja.
[0045] U trideset četvrtom primeru izvođenja jedinjenje je predstavljeno formulom (IIA), (IVA), (VA), (IIA'), (IVA') ili (VA') ili svojom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu R<5>je metil ili izopropil; i definicije za druge promenljive su kao što je definisano u tridesetom, trideset prvom, trideset drugom ili trideset trećem primeru izvođenja.
[0046] U trideset petom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je izabrano od:
1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida, i (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0047] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kristalne oblike (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (jedinjenje 27):
[0048] Kako se ovde koristi, termin "kristalni" se odnosi na čvrsti oblik koji ima kristalnu strukturu u kome individualnii molekuli imaju veoma homogenu pravilnu zaključanu hemijsku konfiguraciju.
Oblik A
[0049]U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik A (R) -1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.
[0050] U jednom aspektu, kristalni oblik A je okarakterisan sa najmanje tri, najmanje četiri, ili najmanje pet maksimuma rendgenske difrakcije praha (PXRD) pri 2θ uglovima izabranim od 5.7 °, 7.9 °, 9.7 °, 18.2 °, 19.0 ° i 22.4 °. U jednom primeru izvođenja, kristalni oblik A je okarakterisan sa maksimumima rendgenske difrakcije praha pri 2θ uglovima izabranim od 5.7 °, 7.9 °, 9.7 °, 18.2 °, 19.0 ° i 22.4 °. U nekim primerima izvođenja, maksimumi, prethodno opisani za kristalni oblik A imaju relativni intenzitet od najmanje 5%, najmanje 10%, ili najmanje 15%. U drugom primeru izvođenja, kristalni oblik A okarakterisan je sa najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest, najmanje petnaest, najmanje šesnaest, najmanje sedamnaest, ili najmanje devetnaest PXRD maksimuma pri 2θ uglovima izabranim od 4.3°, 5.7°, 7.9°, 8.7°, 9.7°, 11.9°, 13.1°, 14.8°, 15.2°, 16.1°, 17.0°, 17.8°, 18.2°, 19.0°, 20.5°, 21.2°, 22.4°, 22.8°, 23.8° i 25.6°.
[0051] Kako se ovde koristi, termin "relativni intenzitet" se odnosi na odnos intenziteta maksimuma za maksimum od interesa u odnosu na intenzitet maksimuma za najveći maksimum.
[0052] U drugom aspektu, kristalni oblik A ima PXRD obrazac koji je suštinski isti kao PXRD obrazac prikazan na SL.1.
[0053] U jednom aspektu, kristalni oblik A ima profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji je suštinski isti kao profil DSC prikazan na SL. 2. Konkretno, kristalni oblik A karakteriše se sa temperaturom javljanje na 175.6 °C ± 2 °C u DSC profilu. U jednom primeru izvođenja, kristalni oblik A ima temperaturu topljenja od 186 °C ± 2°C.
[0054] U jednom aspektu, kristalni oblik A ima TGA profil koji je suštinski isti kao TGA profil prikazan na SL.2. Konkretno, TGA profil ukazuje na to da je kristalni oblik A hidrat.
[0055] Kako se ovde koristi, "hidrat" se odnosi na kristalni čvrsti adukt koji sadrži (R)-1-(tercbutil)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid i bilo stehiometrijske ili nestehiometrijske količine vode inkorporirane unutar kristalne strukture. Tehnike poznate u oblasti, za određivanje količine prisutne vode uključuju, na primer, TGA i Karl Fišerovu (KF) analizu.
[0056] U drugom aspektu, kristalni oblik A ima<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji je suštinski isti kao i spektar prikazan na SL.3B.U jednom primeru izvođenja, kristalni oblik A karakteriše se hemijskim pomacima pri 143,7 ppm i/ili 134,4 ppm u<13>C NMR spektru čvrstog stanja.Spektar oblika A prikazuje šire signale bez prikazivanja jasnih dupliciranih signala.Spektar oblika A spektra takođe sugeriše da mogu da postoje dva nezavisna molekula različite geometrije.U drugim primerima izvođenja, kristalni oblik A se karakteriše hemijskim pomacima u<13>C NMR spektru čvrstog stanja, kao što je prikazano u tabeli 3.
[0057] U nekim primerima izvođenja, kristalni oblik A karakteriše se, na primer, sa PXRD, DSC, TGA ili<13>NMR, koji su prethodno opisani ili bilo kojom njihovom kombinacijom.U jednom primeru izvođenja, kristalni oblik A karakteriše se samo sa PXRD ili sa PXRD u kombinaciji sa jednim ili više od DSC, TGA i<13>NMR koji su prethodno opisani.
[0058] U nekim oblicima, kristalni oblik A je najmanje 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ili 99,9% čist. Čistoća oblika A se određuje deljenjem težine kristalnog oblika A u kompoziciji koja obuhvata jedinjenje (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida sa ukupnom težinom jedinjenja u kompoziciji. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje (R)-1-(tercbutil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid, pri čemu, najmanje 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ili 99,9% težine jedinjenja u kompoziciji je kristalni oblik A jedinjenja.
[0059] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje kristalnog oblika A (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.Ovaj postupak obuhvata, npr., formiranje kristalnog oblika A iz suspenzije koja sadrži (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2- (oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid i etanol (EtOH).U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata mešanje suspenzije koja sadrži (R)-1- (terc-butil)-N-(8-(2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-4-il)-2- (oksetan-3-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid i EtOH na sobnoj temperaturi od 1 sata do 1 nedelje, npr., 1 sat, 2 sata, 3 sata, 4 sata, 5 sati, 10 sati, 15 sati, 24 sata ili 48 sati.
Oblik G
[0060]U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik G (R)-1(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.
[0061] U jednom aspektu, kristalni oblik G karakteriše se sa najmanje tri, najmanje četiri ili najmanje pet PXRD maksimuma pri 2θ uglovima izabranim od 3.6°, 8.9°, 10.9°, 12.6°, 20.2° i 21.8°.U jednom primeru izvođenja, kristalni oblik G karakteriše se PXRD maksimumima pri 2θ uglovima izabranim od 3.6°, 8.9°, 10.9°, 12.6°, 20.2° i 21.8°.U nekim primerima izvođenja, maksimumi, prethodno opisani za kristalni oblik G imaju relativni intenzitet od najmanje 5%, najmanje 10%, ili najmanje 15%.U drugom primeru izvođenja, kristalni oblik G se odlikuje sa najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, ili najmanje trinaest PXRD maksimuma pri 2θ uglovima izabranim od 3.6°, 8.9°, 11.0°, 12.6°, 14.5°, 15.4°, 16.3°, 18.4°, 20.2°, 21.8°, 23.4°, 25.4°, 26.8° i 34.2°.U drugom primeru izvođenja, kristalni oblik A karakteriše se PXRD maksimumima pri 2θ uglovima izabranim od 3.6°, 8.9°, 11.0°, 12.6°, 14.5°, 15.4°, 16.3°, 18.4°, 20.2°, 21.8°, 23.4°, 25.4°, 26.8° i 34.2°.
[0062] U drugom aspektu, kristalni oblik A ima PXRD obrazac koji je suštinski isti kao PXRD obrazac prikazan na SL.4.
[0063] U jednom aspektu, kristalni oblik G ima DSC profil koji je suštinski isti kao DSC profil prikazan na SL.5. Konkretno, kristalni oblik G karakteriše se temperaturom javljanja na 215.4 °C ± 2 °C u DSC profilu. U drugom primeru izvođenja, kristalni oblik G ima temperaturu topljenja od 217 °C ± 2 °C.
[0064] U jednom aspektu, kristalni oblik G ima TGA profil koji je suštinski isti kao TGA profil prikazan na SL.5. Konkretno, TGA profil ukazuje na to da je kristalni oblik G anhidrat.
[0065] "Anhidrat", kako se ovde koristi, znači da kristalni oblik suštinski uopšte ne sadrži vodu u kristalnoj rešetki npr., manje od 1% težine određena, na primer, TGA analizom ili drugom kvantitativnom analizom.
[0066] U drugom aspektu, kristalni oblik G ima<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji je suštinski isti kao i spektar prikazan na SL.6B.U jednom primeru izvođenja, kristalni oblik G karakteriše se hemijskim pomacima pri 147.0 ppm, 146.0 ppm i/ili 140.6 ppm u<13>C NMR spektru čvrstog stanja.Spektar oblika G pokazuje razdvajanje maksimuma (duplicirane signale) u aromatičnim regionima u poređenju sa<13>C NMR spektrima u rastvoru, sugerišući postoje dva nezavisna molekula u asimetričnoj jedinici.U drugim primerima izvođenja, kristalni oblik G se karakteriše hemijskim pomacima u<13>C NMR spektru čvrstog stanja, kao što je prikazano u tabeli 3.
[0067] U nekim primerima izvođenja, kristalni oblik G je najmanje 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ili 99,9% čist. Čistoća oblika G se određuje deljenjem težine kristalnog oblika G u kompoziciji koja sadrži jedinjenje (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid, sa ukupnom težinom jedinjenja u kompoziciji. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid, pri čemu, najmanje 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ili 99,9% težine jedinjenja u kompoziciji je kristalni oblik G jedinjenja.
[0068] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje kristalnog oblika G (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida.Ovaj postupak obuhvata, npr., formiranje kristalnog oblikaG iz suspenzije koja sadrži (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid i izopropil acetat (IPAc).U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata mešanje suspenzije koja sadrži (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid i izopropil acetat (IPAc) na povišenoj temperaturi (npr., između 30 °C i 70 °C, između 40 °C i 60 °C, između 45 °C i 55 °C, ili na 50 °C), 1 sat do 1 nedelje, npr., 1 sat, 2 sata, 3 sata, 4 sata, 5 sati, 10 sati, 15 sati, 24 sata ili 48 sati.
[0069] Alternativno, kristalni oblik G se može pripremiti postupkom koji obuhvata korake (i) uklanjanja najmanje jednog dela dihlorometana destilacijom iz smeše koja sadrži (R)-1-(tercbutil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid i dihlorometan; (ii) dodavanja izopropil acetata (IPAc) u smešu; (iii) zagrevanja smeše koja sadrži IPAc na povišenoj temperaturi (npr. između 50 °C i 70 °C, između 55 °C i 65 °C ili na 60 °C), praćeno hlađenjem do blizu sobne temperature (npr. 20 °C) tako da se formira suspenzija koja sadrži jedinjenje i IP AC; i (iv) izolovanja kristalnog oblika G iz suspenzije.U jednom primeru izvođenja, koraci (i) i (ii) mogu se ponoviti jedan ili više puta (npr. dva, tri, četiri ili pet puta).U jednom primeru izvođenja, koraci (i) i (ii) se ponavljaju sve dok se ne ukloni suštinski sav (npr. najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 95% zapremine) dihlorometan.U jednom primeru izvođenja, zagrevanje i hlađenje u koraku (iii) može da se ponovi jednom ili više puta (npr. dva, tri, četiri, pet, deset, petnaest, dvadeset, ili više puta).
[0070] Potrebno je uzeti u obzir da 2θ vrednosti PXRD obrasca za kristalni oblik A ili kristalni oblik G mogu neznatno da se razlikuju od jednog instrumenta do drugog i mogu da zavise od varijacija u pripremi uzorka. Zbog toga pozicije PXRD maksimuma za kristalni oblik A ili kristalni oblik G ne treba da se posmatraju kao apsolutne i mogu da variraju ± 0.2°.
[0071] Kao što je ovde predviđeno, "u suštini isti PXRD obrazac kao što je prikazan na SL. 1", "u suštini isti PXRD obrazac kao što je prikazan na SL.4", "u suštini isti kao onaj prikazan na SL. 3B" ili "u suštini isti kao onaj prikazan na SL.6B" znači da je, u svrhu poređenja, prisutno najmanje 80%, najmanje 90%, ili najmanje 95% maksimuma prikazanih na SL. 1, SL. 4, SL.
3B i SL. 6B. Treba dalje razumeti da je u svrhu poređenja izvesna varijabilnost pozicije maksimuma u odnosu na pozicije prikazane na SL. 1 i SL. 4 je dozvoljena, recimo ± 0.2°. Slično tome, u svrhu poređenja, izvesna varijabilnost pozicije maksimuma u odnosu na pozicije prikazane na SL.3B i SL.6B je dozvoljena, recimo ± 0.5 ppm.
[0072] Kako se ovde koristi, termin "alkil" odnosi se na potpuno zasićenu razgranatu ili nerazgranatu ugljovodoničnu komponentu.Poželjno, alkil sadrži 1 do 6 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika.U nekim primerima izvođenja, alkil sadrži od 6 do 20 atoma ugljenika.Reprezentativni primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil ili n-heksil.
[0073] "Alkenil" se odnosi na nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja može da bude linearna ili razgranata i ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Alkenil grupe sa 2-6 atoma ugljenika mogu da budu poželjne. Alkenil grupa može da sadrži 1, 2 ili 3 ugljenikugljenik dvostruke veze, ili više. Primeri alkenil grupa uključuju etenil, n-propenil, izopropenil, n-but-2-enil, n-heks-3-enil i slično.
[0074] "Alkinil" se odnosi na nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja može da bude linearna ili razgranata i ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Alkinil grupe sa 2-6 atoma ugljenika mogu da budu poželjne. Alkinil grupa može da sadrži 1, 2 ili 3 ugljenik-ugljenik dvostruke veze, ili više. Primeri alkinil grupa uključuju etinil, n-propinil, n-but-2-inil, n-heks-3-inil i slično.
[0075] Broj atoma ugljenika u grupi je ovde dat prefiksom "Cx-xx", gde su x i x celi brojevi.Na primer, "C1-4alkil" je alkil grupa koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0076] "Halogen" ili "halo" može da bude fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0077] Kako se ovde koristi, termin "heterocikl" se odnosi na zasićeni ili nezasićeni, monociklični ili biciklični (npr. fuzionisani, premošćeni ili spiro sistemi prstenova) sistem prstenova koji ima od 3 do 10 članova prstena, ili naročito od 3 do 8 članova prstenova, 3 do 7 članova prstena, 3 do 6 članova prstena ili 5 do 7 članova prstena ili 4 do 7 članova prstena, od kojih je bar jedan heteroatom, i od kojih najviše 4 (npr., 1, 2, 3 ili 4) mogu da budu heteroatomi, pri čemu su heteroatomi nezavisno izabrani od O, S i N, i pri čemu C može da bude oksidovan (npr. C(O)), N može da bude oksidovan (npr. N(O)) ili kvaternizovan, i S može da bude opciono oksidovan do sulfoksida i sulfona.Nezasićeni heterociklični prstenovi uključuju heteroaril prstenove.Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" se odnosi na aromatični monociklični sistem prstena sa 5 ili 6 članova, koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabrana od O, S i N, i pri čemu N može da se oksiduje (npr. N(O)) ili kvaternizovati, a S može opciono da se oksiduje do sulfoksida i sulfona.U jednom primeru izvođenja, heterociklil je zasićeni monociklični prsten sa 3 do 7 članova ili zasićeni monociklični prsten sa 3 do 6 članova ili zasićeni monociklični prsten sa 5 do 7 članova ili zasićeni monociklični prsten sa 4 do 6 članova.U jednom primeru izvođenja, heterociklil je monociklični prsten sa 3 do 7 članova ili monociklični prsten sa 3 do 6 članova ili monociklični prsten sa 5 do 7 članova ili monociklični prsten sa 4 do 6 članova.U drugom primeru izvođenja, heterociklil je biciklični prsten sa 6 ili 7 članova.U još jednom primeru izvođenja, heterociklil je monociklični nearomatični prsten sa 4 do 7 članova.U drugom primeru izvođenja, heterociklil je spiro ili premošćeni biciklični prsten sa 6 do 8 članova.Heterociklil grupa može da bude vezana za heteroatom ili atom ugljenika.Primeri heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, oksiranil, tiranil, oksaziridinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioksolanil, ditiolanil, oksatiolanil, piperidinil, tetrahidroiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioksanil, ditianil, trioksanil, tritianil, azepanil, oksepanil, tiepanil, dihidrofuranil, imidazolinil, dihidropiranil, i heteroaril prstenove uključujući azetil, tietil, pirolil, furanil, tiofenil (ili tienil), imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, furazanil, oksadiazolil, tiadiazolil, ditiazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piranil, tiopiranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazinil, tiazinil, dioksinil, ditiinil, oksatianil, triazinil, tetrazinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, diazepinil i tiazepinil, i slično.
[0078] Termin "fuzionisani sistem prstenova", kako se ovde koristi, je sistem prstenova koji ima dva prstena od kojih je svaki nezavisno izabran od karbociklila ili heterociklila, gde dve strukture prstena dele dva susedna atoma prstena. Fuzionisani sistem prstenova može da ima od 9 do 12 članova prstena.
[0079] Termin "premošćeni sistem prstenova", kako se ovde koristi, je sistem prstenova koji ima karbociklil ili heterociklil prsten u kome su dva nesusedna atoma prstena povezana (premošćena) sa jednim ili više (poželjno od jednog do tri) atoma izabranih od C, N, O ili S. Premošćeni sistem prstenova može da ima od 6 do 8 članova prstena.
[0080] Termin "spiro prsten", kao što se ovde koristi, je sistem prstenova koji ima dva prstena od kojih je svaki nezavisno izabran od karbociklila ili heterociklila, pri čemu dve strukture prstena imaju jedan zajednički atom. Spiro sistemi prstenova imaju od 5 do 8 članova prstena.
[0081] U jednom primeru izvođenja, heterociklil je monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova. Primeri monocikličnih heterocikličnih sistema prstenova sa 4 do 6 članova uključuju, ali nisu ograničeni na azetidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioksolanil, ditiolanil, oksatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioksanil, ditianil, dihidrofuranil, imidazolinil, dihidropiranil, pirolil, furanil, tiofenil (ili tienil), imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotijazolil, furazanil, oksadiazolil, tiadiazolil, ditiazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piranil, tiopiranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazinil, tiazinil, dioksinil, ditiinil, oksatianil, triazinil i tetrazinil.
[0082] U drugom primeru izvođenja, heterociklil je zasićeni monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova. Primeri zasićenih heterocikličnih sistema prstenova sa 4 do 6 članova uključuju, ali nisu ograničeni na azetidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioksolanil, ditiolanil, oksatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioksanil i ditiinil. U jednom primeru izvođenja, zasićeni monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova je azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioksolanil, ditiolanil, oksatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil ili dioksinil. U drugom primeru izvođenja, zasićeni monociklični heterociklil sa 4 do 6 članova je oksetanil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil.
[0083] Kako se ovde koristi, termin "karbociklil" se odnosi na zasićene ili nezasićene monociklične ili biciklične ugljovodonične grupe sa 3-7 atoma ugljenika, 3-5, 3-6, 4-6 ili 5-7 atoma ugljenika.Termin "karbociklilil" obuhvata cikloalkil grupe i aromatične grupe.Termin "cikloalkil" odnosi se na potpuno zasićene monociklične ili ciklične ili spiro grupe ugljovodonika od 3-7 atoma ugljenika, 3-6 atoma ugljenika ili 5-7 atoma ugljenika.Primeri monociklične karbociklil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopenentil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklobutadienil, ciklopentadienil, cikloheksadienil, cikloheptadienil, fenil i cikloheptatrienil.Primeri bicikličnih karbociklil grupa obuhvataju biciklo [2.1.1] heksil, biciklo[2.2.1] heptil, biciklo[2.2.1] heptenil, triciklo[2.2.1.0<2,6>] heptanil, 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptil, ili 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1] heptil, spiro[2.2]pentanil, i spiro[3.3]heptanil.U jednom primeru izvođenja, karbociklil je monociklični karbociklil sa 4 do 6 članova.U drugom primeru izvođenja, karbociklil je karbociklil sa 3 do 5 članova.U jednom primeru izvođenja, karbociklil je C4-6≠cikloalkil.U još jednom primeru izvođenja, karbociklil je ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0084] U slučajevima kada je ovde obezbeđeno jedinjenje dovoljno bazno ili kiselo da formira stabilne netoksične kisele ili bazne soli, priprema i primena jedinjenja u vidu farmaceutski prihvatljivih soli može da bude pogodna. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su organske kisele adicione soli formirane sa kiselinama koje formiraju fiziološki prihvatljiv anjon, na primer, tosilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorbat, αketoglutarat ili α-glicerofosfat. Mogu se formirati i neorganske soli, uključujući hidrohlorid, sulfat, nitrat, bikarbonat i karbonatne soli.
[0085] Farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti korišćenjem standardnih procedura, dobro poznatih u stanju tehnike, na primer reagovanjem dovoljno baznog jedinjenja kao što je amin sa odgovarajućim kiselinama, dajući fiziološki prihvatljiv anjon. Takođe mogu da se pripremaju soli karboksilnih kiselina alkalnih metala (na primer, natrijum, kalijum ili litijum) ili zemnoalkalnih metala (na primer kalcijum).
[0086] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu pripremati iz neorganskih i organskih baza.Soli iz neorganskih baza mogu uključivati, ali nisu ograničene na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum ili magnezijum soli.Soli dobijene iz organskih baza mogu uključivati, ali nisu ograničene na soli primarnih, sekundarnih ili tercijarnih amina, kao što su alkil amini, dialkil amini, trialkil amini, supstituisani alkil amini, di(supstituisani alkil) amini, tri(supstituisani alkil) amini, alkenil amini, dialkenil amini, trialkenil amini, supstituisani alkenil amini, di(supstituisani alkenil) amini, tri(supstituisani alkenil) amini, cikloalkil amini, di(cikloalkil) amini, tri(cikloalkil) amini, supstituisani cikloalkil amini, disupstituisani cikloalkil amin, trisupstituisani cikloalkil amini, cikloalkenil amini, di(cikloalkenil) amini, tri(cikloalkenil) amini, supstituisani cikloalkenil amini, disupstituisani cikloalkenil amin, trisupstituisani cikloalkenil amini, aril amini, diaril amini, triaril amini, heteroaril amini, diheteroaril amini, triheteroaril amini, heterocikloalkil amini, diheterocikloalkil amini, triheterocikloalkil amini, ili mešani di- i tri-amini pri čemu najmanje dva supstituenta na amnu mogu da budu različiti I mogu da budu alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil, i slično.Takođe su uključeni i amini u kojima dva ili tri supstituenta, zajedno sa amino azotom, formiraju heterocikličnu ili heteroaril grupu.Neograničavajući primeri amina mogu uključivati izopropilamin, trimetil amin, dietil amin, tri (izo-propil) amin, tri(n-propil) amin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, trimetamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, N-alkilglukamine, teobromin, purine, piperazin, piperidin, morfolin ili N-etilpiperidin, i slično.Ostali derivati karboksilne kiseline mogu biti korisni, na primer, amidi karboksilne kiseline, uključujući karboksamide, niže alkil karboksamide ili dialkil karboksamide, i slično.
[0087] Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara u molekulu. U skladu sa predmetnim otkrivanjem, svaka struktura koja ne prikazuje stereohemiju treba da se shvati kao prihvatanje svih različitih stereoizomera (npr., diastereoizomera i enantiomera) u čistom ili suštinski čistom obliku, kao i njihovih smeša (kao što je racemska smeša ili enantiomerno obogaćena smeša). U stanju tehnike je dobro poznato kako se pripremaju ovakvi optički aktivni oblici (na primer, razdvajanjem racemskog oblika tehnikama rekristalizacije, sintezom počevši od optički aktivnih polaznih materijala, hiralnom sintezom ili hromatografskim razdvajanjem pomoću hiralne stacionarne faze).
[0088] Kada se određeni stereoizomer jedinjenja prikaže imenom ili strukturom, stereohemijska čistoća jedinjenja je najmanje 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ili 99,9%. "Stereohemijska čistoća" označava težinski procenat željenog stereoizomera u odnosu na kombinovanu težinu svih stereoizomera.
[0089] Kada se određeni enantiomer jedinjenja prikaže imenom ili strukturom, stereohemijska čistoća jedinjenja je najmanje 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ili 99,9%. "Stereohemijska čistoća" označava težinski procenat željenog enantiomera u odnosu na kombinovanu težinu svih stereoizomera.
[0090] Kada se stereohemija otkrivenog jedinjenja nazove ili prikaže strukturom, a imenovana ili prikazana struktura obuhvata više od jednog stereoizomera (npr. u dijastereoizomernom paru), treba razumeti da je time uključen jedan od obuhvaćenih stereoizomera ili bilo koja smeša obuhvaćenih stereoizomera. Dalje treba shvatiti da je stereoizomerna čistoća imenovanih ili prikazanih stereoizomera najmanje 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ili 99,9%. Stereoizomerna čistoća je težinski procenat željenih stereoizomera obuhvaćenih imenom ili strukturom u odnosu na kombinovanu težinu svih stereoizomera.
[0091] Kada je otkriveno jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez ukazivanja na stereohemiju, i jedinjenje ima jedan hiralni centar, treba shvatiti da ime ili struktura obuhvataju jedan enantiomer jedinjenja u čistom ili suštinski čistom obliku, kao i njihove smeše (kao što je racemska smeša jedinjenja i smeše obogaćene jednim enantiomerom u odnosu na njegov odgovarajući optički izomer).
[0092]Kada je otkriveno jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez ukazivanja na stereohemiju, i, npr., jedinjenje ima najmanje dva hiralna centra, treba shvatiti da ime ili struktura obuhvataju jedan stereoizomer u čistom ili suštinski čistom obliku, kao i njihove smeše (kao što su smeše stereoizomera i smeše stereoizomera koje su obogaćene jednim, ili sa više stereoizomera u odnosu na drugi stereoizomer(e).
[0093] Otkrivena jedinjenja mogu da postoje u tautomernim oblicima i obuhvaćene su i smeše i odvojeni individualni tautomeri. Pored toga, neka jedinjenja mogu da prikazuju polimorfizam.
[0094] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli uključuju deuterijum.
[0095] Drugi primer izvođenja je farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje definisano predmetnim patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0096] Ovde opisana jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste da smanje aktivnost Btk, ili da na drugi način utiču na svojstva i/ili ponašanje Btk, npr., na stabilnost, fosforilaciju, kinaznu aktivnost, interakcije sa drugim proteinima, itd.
[0097] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za smanjenje Btk enzimske aktivnosti. U nekim primerima izvođenja, ovi postupci uključuju dovođenje u kontakt Btk sa efikasnom količinom Btk inhibitora. Stoga, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupke za inhibiciju Btk enzimske aktivnosti putem dovođenja u kontakt Btk sa Btk inhibitorom prema predmetnom pronalasku.
[0098] Jedan primer izvođenja prema pronalasku uključuje najmanje jedno jedinjenje kao što je definisano predmetnim patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju poremećaja koji reaguje na inhibiciju Btk kod subjekta.
[0099] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje kao što je definisano predmetnim patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju autoimunih poremećaja, inflamatornih poremećaja i kancera kod subjekta kome je to potrebno.
[0100] Termin "autoimuni poremećaji" uključuje bolesti ili poremećaje koji uključuju neodgovarajući imuni odgovor protiv izvornih antigena, kao što su akutni diseminirani encefalomijelitis (ADEM), Adisonova bolest, alopecija areata, sindrom antifosfolipidnog antitela (APS), autoimuna hemolitička anemija, autoimuni hepatitis, bulozni pemfigoid (BP), celijakija, dermatomiozitis, dijabetes melitus tipa 1, Gudpejščerov sindrom, Grejvsova bolest, Gijen-Barov sindrom (GBS), Hašimotova bolest, idiopatska trombocitopenična purpura, lupus eritematozus, bolest mešovitog vezivnog tkiva, multipla skleroza, mijastenija gravis, pemfigus vulgaris, perniciozna anemija, polimiozitis, primarna bilijarna ciroza, Sjegrenov sindrom, temporalni arteritis i Vegenerova granulomatoza. Termin "inflamatorni poremećaji" uključuje bolesti ili poremećaje koji uključuju akutnu ili hroničnu inflamaciju, kao što su alergije, astma, prostatitis, glomerulonefritis, inflamatorna bolest karlice (PID), inflamatorna bolest creva (IBD, npr. Kronova bolest, ulcerozni kolitis), reperfuziona povreda, reumatoidni artritis, odbacivanje transplanta i vaskulitis. U nekim primerima izvođenja, autoimuni poremećaj je reumatoidni artritis ili lupus. U nekim primerima izvođenja, autoimuni poremećaj je multipla skleroza.
[0101] Termin "kancer" uključuje bolesti ili poremećaje koji uključuju abnormalni rast i/ili proliferaciju ćelija, kao što su gliom, karcinom štitne žlezde, karcinom dojke, kancer pluća (npr. sitnoćelijski karcinom pluća, ne-sitnoćelijski karcinom pluća), karcinom želuca, gastrointestinalne stromalne tumore, karcinom pankreasa, karcinom žučnih puteva, karcinom jajnika, karcinom endometrijuma, karcinom prostate, karcinom bubrežnih ćelija, limfom (npr., anaplastični limfom velikih ćelija), leukemiju (npr. akutna mijeloidna leukemija, T-ćelijska leukemija, hronična limfocitna leukemija), multipli mijelom, maligni mezoteliom, maligni melanom i kancer debelog creva (npr. kolorektalni kancer sa velikom mikrosatelitskom nestabilnošću). U nekim primerima izvođenja, rak je leukemija ili limfom.
[0102] Kako se ovde koristi, termin "subjekat" i "pacijent" mogu se naizmenično koristiti i označavaju sisara kome je potrebno lečenje, npr., kućne ljubimce (npr. psi, mačke i slično), domaće životinje (npr.,krave, svinje, konji, ovce, koze i slično) i laboratorijske životinje (npr., pacovi, miševi, zamorci i slično).Tipično, subjekat je čovek kome je potrebno lečenje.
[0103] Kako se ovde koristi, termin "tretman" ili "lečenje" odnosi se na dobijanje željenog farmakološkog i/ili fiziološkog efekta. Efekat može da bude terapeutski, što uključuje postizanje, delimično ili znatno više sledećih rezultata: delimično ili potpuno smanjenje obima bolesti, poremećaja ili sindroma; poboljšanje ili poboljšanje kliničkog simptoma ili indikatora povezanog sa poremećajem; ili odlaganje, inhibiranje ili smanjenje verovatnoće progresije bolesti, poremećaja ili sindroma.
[0104] Efikasna doza jedinjenja koja se ovde daje, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koja se daje subjektu može da bude 10 µg -500 mg.
[0105] Primena jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljivsoli kod sisara obuhvata bilo koji odgovarajući metod isporuke.Primena jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sisaru uključuje davanje jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, lokalno, enteralno, parenteralno, transdermalno, transmukozno, putem inhalacije, intracisternalno, epiduralno, intravenozno, intramuskularno, intramuskularno, subkutano, intradermalno ili intravitrealno sisaru. Primena jedinjenja opisanog ovde, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, sisaru takođe uključuje administriranje topikalno, enteralno, parenteralno, transdermalno, transmukozno, putem inhalacije, intracisternalno, epiduralno, intravenozno, intramuskularno, subkutano, intradermalno ili intravenski na jedinjenje sisara koje metabolizira unutar ili na površini tela sisara u jedinjenje koje je ovde opisano ili u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0106] Dakle, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je ovde opisano, može sistemski da se primenjuje, npr. oralno, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim vehikulumom kao što je inertni razblaživač ili jestivi nosač koji može da se asimilira. Oni mogu da budu zatvoreni u želatinskim kapsulama sa tvrdim ili mekim omotačem, mogu da se komprimuju u tablete, ili mogu biti inkorporirani direktno sa hranom u ishranu pacijenta. Za oralnu terapeutsku primenu, jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog kao što je ovde opisano može se kombinovati sa jednim ili više ekscipijenata i koristiti u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, trošea, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa ili voda i slično. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže najmanje 0.1% aktivnog jedinjenja. Procenat kompozicija i preparata može, naravno, biti raznovrstan i može da bude pogodno između 2 do oko 60% težine datog jediničnog oblika doziranja. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama može da bude takva da će se dobiti efikasan nivo doze.
[0107] Tablete, trošeje, pilule, kapsule i slično mogu da sadrže sledeće: veziva kao što su tragakant guma, akacija, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijensi kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezintegraciju kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina i slično; lubrikant kao što je magnezijum stearat; ili sredstvo za zaslađivanje kao što je saharoza, fruktoza, laktoza ili aspartam ili sredstvo za aromu.
[0108] Aktivno jedinjenje se takođe može primenjivati intravenski ili intraperitonealno infuzijom ili injekcijom. Rastvori aktivnog jedinjenja ili njenih soli mogu se pripremiti u vodi, opciono pomešani sa netoksičnim površinski aktivnim sredstvom.
[0109] Uzorni farmaceutski dozni oblici za injekcije ili infuziju mogu uključivati sterilne vodene rastvore ili disperzije ili sterilne prah koji se sastoji od aktivnog sastojka koji su prilagođeni za istovremenu pripremu sterilnih injekcionih ili infuzionih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, krajnji oblik doziranja treba da bude sterilan, fluidan i stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja.
[0110] Sterilni injekcionih rešenja mogu se pripremiti inkorporiranjem aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajućem rastvaraču sa različitim drugih sastojaka nabrojanih gore, po potrebi, zatim filterom za sterilizaciju.U slučaju sterilnih prašaka za pripremu sterilnih injekcionih rastvora, poželjne metode pripreme mogu biti vakuumsko sušenje i tehnike zamrzavanja sušenja, što može dati prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak prisutan u prethodno sterilnim filtriranim rastvorima.
[0111]Tipični čvrsti nosači mogu uključivati fino podeljene čvrste materije kao što su talk, glina, mikrokristalna celuloza, silicijum, aluminijum oksid i slično. Korisni tečni nosači uključuju vodu, alkohole ili glikole ili smeše vode i alkohola/glikola, u kojima se jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, mogu rastvoriti ili raspršiti na efikasnim nivoima, opciono uz pomoć netoksičnih surfaktanata.
[0112] Korisne doze jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, može se odrediti upoređivanjem njihove in vitro aktivnosti i in vivo aktivnosti u životinjskim modelima.Metode za ekstrapolaciju efikasnih doza kod miševa i drugih životinja, ljudi, poznati su u stanju tehnike, na primer, videti SAD pat. br.4,938,949.
[0113] Količina jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, potrebna za upotrebu u lečenju može da varira ne samo u zavisnosti od konkretne odabrane soli, već i u zavisnosti od puta primene, prirode stanja koje se leči i starosti i stanja pacijenta, i može da bude, u krajnjoj liniji, po nahođenju lekara ili kliničkog doktora. U principu, međutim, doza može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno.
[0114] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je ovde opisano, može se pogodno primeniti u obliku jedinične doze; na primer, tako da sadrži 0.01 do 10 mg, ili 0.05 do 1 mg, aktivnog sastojka po obliku jedinične doze. U nekim primerima izvođenja, doza od 5 mg/kg ili manje može da bude pogodna.
[0115] Željena doza može da bude prikladno predstavljena u jednoj dozi ili kao podeljene doze koje se daju u odgovarajućim intervalima.
[0116] Otkriveni postupak može da sadrži komplet koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde opisano, i materijal sa uputstvima, koji može da opisuje primenu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde opisano, u ćeliji ili kod subjekta. Ovo bi trebalo tumačiti tako da uključuje i druge primere izvođenja kompleta koji su poznati stručnjacima u oblasti, kao što je komplet koji sadrži (recimo, sterilni) rastvarač za rastvaranje ili suspendovanje jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, ili kompozicije, pre primene jedinjenje ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde opisano, ili kompozicije, na ćeliju ili kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, subjekt može da bude čovek.
PRIMERI
[0117] LCMS postupci: Uzorci su analizirani na mašini Acquity UPLC BEH C181.7uM 2.1 x 50mm, broj partije 186002350 kompanije Waters, MS mod: MS:ESI+ opseg skeniranja 100-1000 daltona.PDA detekcija 210-400 nm.Upotrebljeni metod je bio 95% vode/5% MeCN (početni uslovi) linearni gradijent do 5% H20/95% MeCN na 1min, ZADRŽAVANJE 5% H20/95% MeCN na 1.3minpri 0.7ml/min u 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini (0.1% zap./zap.) i zapremina ubrizgavanja je bila 0.5 uL.
[0118] SFC razdvajanja: Svako razdvajanje se odvijalo u uslovima kao što je navedeno u primerima koji slede, uključujući ime kolone/serijski broj, metod razdvajanja, podešavanje regulatora pritiska na SFC sistemu, brzina protoka, talasna dužina detekcije, zapremina ubrizgavanja, koncentracija uzorka, i razblaživač za uzorak.
Referentno jedinjenje 1: 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid
[0119]
1. Sinteza N-(3-bromofenetil)-4-metilbenzensulfonamida
[0120]
[0121] U smešu 2-(3-bromofenil)etanamina (2 g, 10 mmol) u CH2Cl2(10 mL), dodati su trietilamin (2.02 g, 20 mmol) i TsCl (2.18 g, 11.5 mmol) na 0 °C.Smeša je mešana na rt tokom 2 h, razblažena sa NaOH (1N, 100 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(100 mL).Organski sloj je opran vodom (100 mL), rastvorom soli (100 mL), osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakuumu kako bi dao N-(3-bromofenetil)-4-metilbenzensulfonamid (3,5 g, prinos: 100%) kao žuto ulje.ESI-MS (M+H)<+>: 354.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
2. Sinteza etil 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido) acetata
[0122]
[0123] U smešu N-(3-bromofenetil)-4-metilbenzensulfonamida (7.2 g, 20 mmol) u (CH3]2CO (80 mL), dodati su K2CO3(19.3 g, 140 mmol) i etil 2-bromoacetat (3.67 g, 22 mmol).Smeša je mešana na 60 °C tokom 12 h, ohlađena do rt i so je otfiltrirana.Dobijeni filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao etil 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetat (8.78 g, prinos: 100%) kao žuto ulje.ESI-MS (M+H)<+>: 440.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3. Sinteza 2- (N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)sirćetne kiseline
[0124]
[0125] U rastvor etil 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetata (8.78 mg, 20 mmol) u EtOH (40 mL) i H2O (40 mL) je dodat NaOH (1.6 g, 40 mmol).Reakcija je mešana na rt tokom 12 h.Zatim je rastvarač redukovan i ostatak je podešen na pH = 3 pomoću HCl (1 N).Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3).Organski slojevi su osušeni preko (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu kako bi dali 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido) sirćetnu kiselinu kao žutu čvrstu supstancu (8.2 g, prinos: 100%).ESI-MS (M+H)<+>: 412.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
4. Sinteza 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona
[0126]
[0127] U rastvor 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)sirćetne kiseline (8.2 g, 20 mmol) u CH2Cl2(100 mL) je dodat SOCl2(11.9 g, 100 mmol) i DMF (kat.).Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 1 h.Zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom i osušen u vakuumu 2 h.Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(100 mL) i ohlađen u ledenom kupatilu.AlCl3(10.56 g, 80 mmol) je dodat i smeša je mešana na 0 °C-rt tokom 12 h.Smeša je sipana u konc.HCl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2).Organski slojevi su oprani vodom (100 mL), rastvorom soli (100 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu, da bi dali ostatak koji je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (naftni etar : EtOAc = 4 : 1) kako bi dao 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-on u vidu žute čvrste supstance (1.88 g, prinos: 24%).ESI-MS (M+H)<+>: 394.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
5. Sinteza 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona
[0128]
[0129] Sinteza 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepin-1-amin je sličan primeru 2. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (CH2Cl2: MeOH = 20 : 1) da bi 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepin-1-amin u vidu žute čvrste supstance (154 mg, prinos: 64%).ESI-MS (M+H)<+>: 395.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.4), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
6. Sinteza 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina
[0130]
[0131] Smeša 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (1.2 g, 3.04 mmol) u HBr/HOAc (33%, 20 mL) je mešana na 70 °C tokom 12 h.Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa EtOAc (60 mL) i dobijeni precipitat je filtriran i osušen pod vakuumom da bi dao 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amin (870 mg, prinos: 71%) u vidu bele čvrste supstance.ESI-MS (M+H)<+>: 241.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.63 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H).
7. Sinteza terc-butil 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata [0132]
[0133] U smešu 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (680 mg, 1.7 mmol) i trietilamina (515 mg, 5.1 mmol) u CH2Cl2(10 mL), dodat je Boc2O (333 mg, 1.0 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 2 h.Nakon razblaživanja sa CH2Cl2(100 mL), organski sloj je opran vodom (30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi dao terc-butil 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilat (450 mg, prinos: 77%) kao žuto ulje.ESI-MS (M+H)<+>: 341.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.37-3.14 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
8. Sinteza terc-butil 7-bromo-1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata
[0134]
[0135] U smešu kalijum 5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (358 mg, 1.5 mmol) u CH2Cl2(10 mL), dodati su (COCl)2(567 mg, 4.5 mmol) i DMF (kat.) na 0 °C.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat.Smeša je koncentrovana.Ostatak je osušen in vacuo, zatim rastvoren u CH2Cl2(10 mL), dodati su terc-butil 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilat (408 mg, 1.5 mmol) i trietilamin (454 mg, 4.5 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 12 h i razblažena sa CH2Cl2(100 mL).Organska faza je isprana vodom (50 mL) i rastvorom soli (50 mL) i koncentrovana.Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE (naftni etar): EtOAc (etil acetat) = 4:1) kako bi dao tercbutil 7-bromo-1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilat (290 mg, prinos: 38%) u vidu bele čvrste supstance.ESI-MS (M+H-56)<+>: 437.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
9. Sinteza 2-hloro-4-metoksipirimidina
[0136]
[0137] U rastvor 2,4-dihloropirimidina (7,5 g, 50 mmol), u MeOH (80 mL) dodato je kap po kap u rastvoru NaOMe (2,84 g, 52,5 mmol) u MeOH (20 mL) na 0 °C.Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h.Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi dala sirov proizvod.Sirovi proizvod je sipan u 150 mL vode.Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL).Organski sloj osušen sa Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi dao 2-hloro-4-metoksipirimidin (5.9 g, prinos: 82%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.ESI-MS (M+H)<+>: 145.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
10.Sinteza 4-metoksi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina
[0138]
[0139] U rastvor 2-hloro-4-metoksipirimidina (120 g, 0.83 mol) u dioksanu (2 L) dodat je 1-metil-1H-pirazol-4-amin hidrohlorid (111 g 0.83 mol), Cs2CO3(0.83 kg, 2,5 mol), S-Phos (13,3 g 0.03 mol) i Pd2(dba)3(16,7 g, 0.02 mol).Reakciona smeša je mešana na 120 °C pod N2tokom 4 h.Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodata je voda (4 L).Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x2 L).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (3L), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (PE : EtOAc = 5 : 1 do 1 : 1) da bi se dobio 4-metoksi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (73 g, prinos: 43%) kao čvrsta supstanca boje pudera.ESI-MS (M+H)<+>: 205.8.
11.Sinteza 4-hloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
[0140]
[0141] U 4-metoksi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (1.4 kg, 6.8 mol) je dodat HBr (11.2L, 38% vodeni).Reakcija je zagrejana na 100 °C i mešana na toj temperaturi tokom 2 h.Reakciona smeša je koncentrovana i zatim je dodat POCl3(11.2 L).Reakciona smeša je zagrejana do 100 °C i mešana na toj temperaturi tokom 16 h.Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana.U ostatak je dodata voda (10 L) i pH rastvora je podešen na pH = 14 sa vodenim NaOH (4 M).Bazna vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (3x10 L).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (9L), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (PE : EtOAc = 5 : 1 do 2 : 1) da bi se dobilo 4-hloro-N (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-amin u vidu bele čvrste supstance (770 g, prinos: 54%).ESI-MS (M+H)<+>: 210.0.
12.Sinteza terc-butil 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata [0142]
[0143] U smešu terc-butil 7-bromo-1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata (510 mg, 1.03 mmol) i PinB-BPin (263 mg, 1.0 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (10 mL), KOAc (303 mg, 3.09 mmol) i Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(81 mg, 0.1 mmol) su brzo dodati pod N2.Smeša je mešana na 100 °C tokom 12 h pod N2.Nakon hlađenja, dodati su 4-hloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (237 mg, 1.13 mmol), K2CO3(213 mg, 1.54 mmol) i H2O (2,5 mL).Smeša je mešana na 100 °C tokom 12 h pod N2.Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana i prečišćena kolonom silika gela (CH2Cl2: PE : EtOAc = 1 : 1 : 1) kako bi dala terc-butil 1-(5- (terc-butil) -1,2,4-oksadizol-3-karboksamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilat (250 mg, prinos: 41%) u vidu žute čvrste supstance.ESI-MS (M+H)<+>: 588.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
13.Sinteza 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[djazepin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0145] U rastvor TFA (1 mL) u CH2Cl2(2 mL) je dodat terc-butil 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilat (230 mg, 0.39 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 1 h, zatim koncentrovana i prečišćena pomoću prep-HPLC (CH3CN/voda NH4HCO30.05% kao mobilna faza) kako bi dala 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4 adiazol-3-karboksamid (120 mg, prinos: 58%).ESI-MS (M+H)<+>: 488.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 2. (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (jedinjenje 2)
[0146]
Postupak 1:
1. Priprema etil estra 3-(3-bromo-benzilamino)-propionske kiseline
[0148] U rastvor etil 3-aminopropanoata (46,0 g, 0.3 mol) i 3-bromobenzaldehida (55,5 g, 0.3 mol) u MeOH (1.2 L) dodati su trietilamin (60.7 g, 0.6 mol) i NaCNBH3(56,5 g, 0.9 mol), u porcijama.Dobijena smeša je mešana na rt tokom 4 h.Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je razblažen vodom (600 mL).Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 500 mL).Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 mL), osušen preko bezvodnog Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi dao etil estar 3-(3-bromo-benzilamino)-propionske kiseline (46,5 g, prinos: 54%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
2. Priprema etil estra 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionske kiseline [0149]
[0150] U rastvor etil estra 3-(3-bromo-benzilamino)-propionske kiseline (45.6 g, 0.16 mol) u piridinu (500 mL) dodat je TosCl (61.0 g, 0.32 mol) na rt.Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 16 h.Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao sirov proizvod.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (naftni etar: EtOAc = 10:1 do 5:1) kako bi dao etil estar 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionske kiseline (61 g, prinos: 88%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
3. Priprema etil estra 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionske kiseline [0151]
[0152] U rastvor etil estra 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionske kiseline (60.0 g, 0.14 mol) u mešovitom rastvaraču EtOH (600 mL) i H2O (60 mL) dodat je NaOH (11.2 g, 0.28 mol) u porcijama, reakcioni rastvor je mešan na 60 °C tokom 4 h.Reakcija je ohlađena na 0 °C i zakišeljena do pH = 5 sa koncentrovanom HCl.Rastvarač je koncentrovan u vakuumu kako bi dao ostatak koji je ekstrahovan sa EtOAc (3 x150 mL).Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi dao 3-[(3-bromobenzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionsku kiselinu (45.2 g, prinos: 78.6%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.28 (br, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
4. Priprema 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionil hlorida
[0153]
[0154] U rastvor 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionske kiseline (45.2 g, 0.11 mol) u CH2Cl2(1000 mL) su dodati, u kapima, DMF (1 mL) i oksalil hlorid (27.9 g, 0.22 mol) u porcijama.Reakcija je mešana na 55 °C tokom 2 h.Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi dala sirovi 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionil hlorid (47,2 g, prinos: 99%) kao crno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
5. Priprema 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-ona [0155]
[0156] U rastvor 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionil hlorida (47.0 g, 0.11 mol) u anhidrovanom CH2Cl2(1200 mL) je dodat AlCl3(29.3 g, 0.22 mol) u porcijama, na rt.Reakciona smeša je mešana na 55 °C tokom 2 h.Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (1.2 L) i ekstrahovana sa (500 mL).Organski sloj je koncentrovan u vakuumu kako bi dao sirov proizvod.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (naftni etar: EtOAc = 5:1 do 2:1) kako bi dao 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-on (35 g, prinos: 81%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.42 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
6. Priprema terc-butil estra [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]karbonske kiseline
[0158] U rastvor 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-ona (32.0 g, 0.08 mol) u EtOH (600 mL) su dodati NH4OAc (18.5 g, 0.24 mol) i NaCNBH3(14.9 g, 0.24 mol) u porcijama, na rt.Reakciona smeša je mešana na 95 °C tokom 16 h.Smeša je sipana u ledenu vodu (500 mL), a zatim EtOH je uklonjen u vakuumu.Ostatak je ekstrahovan sa CH2Cl2(3 x 500 mL).Kombinovani rastvarač je koncentrovan.Ostatak je ponovo rastvoren u CH2Cl2(300 mL) i dodati su trietilamin (12,2 g, 0.12 mol) i (Boc)2O (34,6 g 0.12 mol) na rt.Smeša je mešana na rt 4 h, a zatim je koncentrovana u vakuumu da bi dala sirov proizvod.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na kolini sa silika gelom (naftni etar: EtOAc = 8:1 do 2:1) kako bi dao [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]-karbonska kiselina terc-butil estar (16,7 g, prinos: 42%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO d6, 300 MHz): δ 7.62-7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
7. Priprema 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamina [0159]
[0160] Rastvor terc-butil estra [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]-karbaminske kiseline (14,8 g, 0.03 mol) u HCl/EtOAc (150 mL) mešan je na 25 °C tokom 4 h.Dobijeni čvrsti materijal je filtriran i opran sa MeOH i Et2O kako bi dao proizvod 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamin (10.5 g, prinos: 89%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.79 (br, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H).LC-MS: m/z 395.0/397.0 [M+H]<+>.
8. Sinteza 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-amina
[0162] Rastvor 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamina (2.00 g, 5.06 mmol) u HBr (33% rastvor u sirćetnoj kiselini, 20 mL) je zagrevan na 50 °C tokom 12 h.Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL).Bela čvrsta materija je prikupljena filtriranjem i osušena u vakuumu kako bi dala sirov proizvod 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-amin (1.66 g, prinos: 82%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku.ESI-MS (M+H)<+>241.1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H).
9. Sinteza terc-butil 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata [0163]
[0164] U rastvor 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-amina (640 mg, 1.60 mmol) i trietilamina (490 mg, 4.8 mmol) u CH2Cl2(20 mL) je dodat (Boc)2O (314 mg, 1.44 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 1 h.Nakon razblaživanja sa CH2Cl2(100 mL), smeša je isprana rastvorom soli (20 mL x 2).Organska faza je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH3.H2O kao mobilnom fazom) kako bi dala terc-butil 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat kao bezbojno ulje (364 mg, prinos: 67%).ESI-MS (M+H)<+>: 341.1.
10.Priprema terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c] azepin-2(3H)-karboksilata
[0165]
[0166] Sinteza terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2 (3H)-karboksilata je bila slična sintezi terc-butil 7-bromo-1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H) -karboksilata u referentnom jedinjenju 1, korak 8. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobilnom fazom) kako bi dao terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat u vidu žute čvrste supstance (4,5 g, prinos: 70%).ESI-MS (M+H)<+>: 493.3.
11.Priprema terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata [0167]
[0168] Sinteza terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat je bila slična sintezi terc-butil 1-(5-(terc-butil) -1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata u referentnom jedinjenju 1, korak 12.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (EtOAc/MeOH = 15:1) kako bi dao terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat u vidu žute čvrste supstance (1.2 g prinos: 28%).ESI-MS (M+H)<+>: 588.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43-8.38 (m, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 7.67-7.48 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 9H), 1.22 (s, 9H).
12.Priprema 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0169]
[0170] U rastvor terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata (600 mg, 1.0 mmol) u CH2Cl2(5 mL) je dodat TFA (5 ml), smeša je mešana 1 h na rt.Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod (440 mg, prinos: 85%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 488.3.
13.Priprema 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida [0171]
[0172] U rastvor 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (180 mg, 0.36 mmol) i dihidrofuran-3 (2H)-ona (132 mg, 1.8 mmol) u MeOH (20 mL) su dodati NaBH3CN (66 mg, 1.08 mmol) i ZnCl2(246 mg, 1.8 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 16 h.Nakon koncentrovanja i razblaživanja vodom (30 mL), smeša je ekstrahovana EtOAc (80 mL x 2).Kombinovani organski sloj je ispran sa H2O (60 mL) i koncentrovan.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobilnom fazom) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (114 mg, prinos: 49%).ESI-MS (M+H)<+>: 544.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 4H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
14.Priprema (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida [0173]
[0174] 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid je podvrgnut SFC razdvajanju (OD-H (2 x 25 cm), 30% metanol/CO2, 100 bara, 60 mL/min, 220 nm, inj zap.: 1.5 mL, 9 mg/mL, metanol) i dao je 34.8 mg maksimuma-1 (hemijska čistoća 99%, ee >99%) i 37,1 mg maksimuma-2 (hemijska čistoća 99%, ee >99%).
[0175] Maksimum 2 je dodeljen kao {(R)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oksetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amid 5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilne kiseline: LCMS: Rt 0.88 min, m/z 544.00. 1HNMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.40 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.87 - 8.09 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.55 - 4.77 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.75 -3.85 (m, 3H), 2.75 - 3.10 (m, 2H), 1.89 - 2.42 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
Postupak 2
1. Hiralno razdvajanje terc-butil 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2 (3H)-karboksilata kako bi dao jedinjenje terc-butil (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat sa (11bS)-4-hidroksidinafto[2,1-d:1',2'-f]
[1,3,2]dioksafosfepin 4-oksid (1:1)
[0176]
[0177] U terc-butil 5-amino-8-bromo-4,5-dihidrobenzo-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat (800 g, 2.34 mol) dodat je MeOH (4.8 L) i (S)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil hidrogenfosfat (816,6 g, 2.34 mol).Smeša je mešana na 25 °C tokom 30 min i formirana je žuta suspenzija.Suspenzija je mešana pri refluksuu (70 °C) da bi se dobio žuti rastvor.Smeša se koncentrovana do suva i dodata je IPAc (3,44 L).Smeša je zagrejana na 70 °C i mešana na toj temperaturi tokom 3 h.Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je dodatni deo IPAc (3,44 L).Nastavljeno je sa mešanjem reakcione smeše na sobnoj temperaturi tokom 16 h.Suspenzija je filtrirana na centrifugi i kolač je opran tri puta, svaki put sa 7 zap. IPAc.Mokri kolač je nakratko osušen kako bi dao jedinjenje terc-butil (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c] azepin-2-karboksilata sa (11bS) -4-hidroksidinafto[2,1-d:1',2'-f] [1,3,2]dioksafosfepin 4-oksidom (1:1) (515 g. prinos: 64% ([pod pretpostavkom maksimalnog izdvajanja od 50%], 91.3% ee) u vidu bele čvrste supstance.Proces rekristalizacije može da se ponovi kako bi se povećao ee na 97,2%.
2. Priprema terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0178]
[0179] U rastvor kalijum 5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (800 mg, 4,0 mmol) i oksalil hlorida (2,0 g, 16 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je DMF (kat.).Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a zatim je koncentrovana sa CH2Cl2dva puta.Ostatak je razblažen sa CH2Cl2(20 mL) i dodati su jedinjenje terc-butil (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata sa (11bR)-4-hidroksidinafto[2,1-d:1',2'-fl [1,3,2]dioksafosfepin 4-oksidomm (1:1) (2.0g, 3.0 mmol) i trietilamin (900 mg, 9,0 mmol).Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (PE : EtOAc = 2 : 1) kako bi dao terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil) -1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (1.2 g, prinos: 80%).ESI-MS (M+Na)<+>: 515.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.36 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.61-5.50 (m, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40-1.37 (m, 9H).
3. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat [0180]
[0181] Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2karboksilat je slična sintezi terc-butil 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata u referentnom jedinjenju 1, korak 12.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : MeOH = 15 : 1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (1.5 g, prinos: 43%).ESI-MS (M+H)<+>: 588.3.
4. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0182]
[0183]U rastvor terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (1.4 g, 2,3 mmol) u CH2Cl2(10 mL) je dodat TFA (10 mL).Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.Reakcija je koncentrovana i sirovi proizvod (1.0 g, prinos: 81%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 488.3.
5. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (I-RP33)
[0184]
[0185] Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida, koja je prethodno opisana u postupku 1, koraku 13.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : MeOH = 20 : 1) kako bi dao (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (746 mg, I: 67%).ESI-MS (M+H)<+>: 544.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 4H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 3. 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 3)
[0186]
[0187] U rastvor 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (200 mg, 0.41 mmol) u CH3CN (20 mL) su dodati 2-jodoetanol (141 mg, 0.82 mmol) i K2CO3(170 mg, 1.23 mmol).Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h.Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), oprana vodom (60 mL) i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobilnom faza) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (90 mg, prinos: 32%).ESI-MS (M+H)<+>: 532.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 4. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 4)
[0188]
[0189] Sinteza 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida u referentnom jedinjenju 15.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobinom fazom) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (98 mg, prinos: 60%).ESI-MS (M+H)<+>: 566.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.72 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.39-2.21 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 5. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 5)
[0190]
[0191] U rastvor 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (180 mg, 0.36 mmol) i dihidrofuran-3 (2H)-ona (132 mg, 1.8 mmol) u MeOH (20 mL) su dodati NaBH3CN (66 mg, 1.08 mmol) i ZnCl2(246 mg, 1.8 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 16 h.Nakon koncentrovanja i razblaživanja vodom (30 mL), smeša je ekstrahovana EtOAc (80 mL x 2).Kombinovani organski sloj je ispran sa H2O (60 mL) i koncentrovan.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobilnom fazom) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (114 mg, prinos: 49%).ESI-MS (M+H)<+>: 544.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 4H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 6. 5-(terc-butil)-N-(2-(3-hidroksiciklobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 6)
[0193] Sinteza 5-(terc-butil)-N-(2-(3-hidroksiciklobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida u referentnom jedinjenju 5. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : MeOH = 10 : 1) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(2-(3-hidroksiciklobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (102 mg, prinos: 53%).ESI-MS (M+H)<+>: 557.7.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 7. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 7)
[0194]
1. Sinteza 4-metoksi-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
[0195]
[0196] Sinteza 4-metoksi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin je bila slična sintezi 4-metoksi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin u referentnom jedinjenju 1, korak 10.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (PE : EtOAc = 1 : 1) kako bi dao 4-metoksi-N (1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (420 mg, prinos: 43%) u vidu bež čvrste supstance. ESI-MS (M+H)<+>: 220.1.
2. Sinteza 4-hloro-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
[0197]
[0198] U 4-metoksi-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (420 mg, 1.9 mmol) je dodat HBr (5 mL, 48% vodeni).Reakcija je zagrejana na 100 °C i mešana na toj temperaturi tokom 2 h.Reakciona smeša je koncentrovana i zatim je dodat POCl3(5 mL).Reakciona smeša je zagrejana do 100 °C i mešana na toj temperaturi tokom 16 h.Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu.pH vrednost rastvora je podešena na pH = 8 sa vodenim NaOH (5 M).Bazna vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x30 mL).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (PE : EtOAc = 1 : 1) kako bi dao 4-hloro-N (1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin u vidu bele čvrste supstance (220 mg, prinos: 51%).ESI-MS (M+H)<+>: 224.1.
3. Sinteza terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata [0199]
[0200] U smešu terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (560 mg, 1.13 mmol) i PinB-BPin (288 mg, 1.10 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (11 mL), KOAc (332 mg, 3.39 mmol) i Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(89 mg, 0.11 mmol), dodati su brzo, pod N2.Smeša je mešana na 100 °C tokom 12 h pod N2.Nakon hlađenja, 4-hloro-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (301 mg, 1.35 mmol), K2CO3(312 mg, 2.26 mmol), Pd (dppf)Cl2•CH2Cl2(89 mg, 0.11 mmol) i H2O (2,5 mL) su dodati.Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h, pod N2.Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana i prečišćen silika gel kolonom (PE: EtOAc = 3 : 1) kako bi dala terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat (200 mg, prinos: 29%) u vidu žute čvrste supstance.ESI-MS (M+H)<+>: 602.2.
4. Priprema 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0202] U rastvor terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (200 mg, 0.33 mmol) u CH2Cl2(5 mL) je dodat TFA (5 mL), i smeša je mešana 1 h na rt.Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod (166 mg, prinos: 100%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 502.7.
5. Sinteza 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (I-RP1)
[0203]
[0204] U rastvor 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (166 mg, 0.33 mmol) i dihidrofuran-3(2H)-ona (119 mg, 1.65 mmol) u MeOH (18 mL) su dodati NaBH3CN (21 mg, 0.33 mmol) i ZnCl2(90 mg, 0.66 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 3 h.Nakon koncentrovanja i razblaživanja vodom (30 mL), smeša je ekstrahovana EtOAc (80 mL x 2).Kombinovani organski sloj je ispran sa H2O (60 mL) i koncentrovan.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (CH2Cl2: MeOH = 20 : 1) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (60 mg, prinos: 32%).ESI-MS (M+H)<+>: 557.7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82-4.66 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.72 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.51(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 8. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 8)
[0205]
[0206] Sinteza 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida u referentnom jedinjenju 12, korak 4. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobinom fazom) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (20 mg, prinos: 14%).ESI-MS (M+H)<+>: 572.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.19-3.88 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 9. (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroksietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 9)
[0207]
1. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0208]
[0209] Smeša terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (1.2 g, 2.43 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (650 mg, 2.56 mmol), KOAc (477 mg, 4.86 mmol) i Pd(dppf)Cl2.DCM (196 mg, 0.24 mmol) u 30 mL 1,4-dioksana je mešana na 90 °C tokom 2 h pod azotom.Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana vodom (50 mLx2), osušena sa Na2SO4i koncentrovana kako bi dala terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat, koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 541.3.
2. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-hloropirinudin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0210]
[0211] Smeša terc-butil (R) -5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c] azepin-2-karboksilat (1,31 g, 2,43 mmol), 2,4-dihloropimidin (344 mg, 2.31 mmol), Pd(dppf)Cl2(196 mg, 0.24 mmol) i K2CO3(672 mg, 4.86 mmol) u 20 mL dioksana /H2O (4:1) je mešan na 90 °C tokom 12 h pod N 2atmosfera.Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (CH2Cl2: MeOH = 20 : 1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-hloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (900 mg, prinos: 70% za dva koraka).ESI-MS (M+H)<+>: 527.2.
3. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0212]
[0213] Smeša terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-hloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (900 mg, 1.71 mmol), 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (228 mg, 2.05 mmol), Cs2CO3(1.11 g, 3,42 mmol), Pd2(dba)3(157 mg, 0.17 mmol) i S-Phos (140 mg, 0.34 mmol) u 15 mL 1,4-dioksana je mešan na 100 °C tokom 2 h pod azotom.Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana vodom (60 mLx2).Organska faza je osušena sa Na2SO4i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (DCM/MeOH = 20:1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (110 mg, prinos: 11%).ESI-MS (M+H)<+>: 602.3.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39-8.38 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.34-1.30 (m, 9H).
4. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0214]
[0215] Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol -4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida u referentnom jedinjenju 2. Sirovi materijal je prenesen dalje bez dodatnog prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 502.2.
5. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroksietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0216]
[0217] Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroksietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida u referentnom jedinjenju 3. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (CH2Cl2kako bi dao (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroksietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (43 mg, prinos: 42%).ESI-MS (M+H)<+>: 546.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.58-5.56 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 10. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 10)
[0218]
[0219] Sinteza 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi opisanoj u referentnom jedinjenju 7, korak 3. Sirovi materijal je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN / H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobinom fazom) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (97 mg, prinos: 57%).ESI-MS (M+H)<+>: 558.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 3H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10-3.91 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.36-3.10 (m, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 11.(R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 11)
1. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0221]
[0222] Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat je bila slična sintezi terc-butil 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata u referentnom jedinjenju 1, korak 12.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : MeOH = 15 : 1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (1.5 g, prinos: 43%).ESI-MS (M+H)<+>: 588.3.
2. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0223]
[0224]U rastvor terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (1.4 g, 2,3 mmol) u CH2Cl2(10 mL) je dodat TFA (10 mL).Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.Reakcija je koncentrovana i sirovi proizvod (1.0 g, prinos: 81%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 488.3.
3. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0225]
[0226] U rastvor (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (75 mg, 0.15 mmol) u CH3CN (5 mL) su dodati 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (60 mg, 0.3 mmol) i DIPEA (34 mg, 0.3 mmol).Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h, u mikrotalasnoj.Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) kako bi dala (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (45 mg, prinos: 58%).ESI-MS (M+H)<+>: 570.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.48-5.50 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 12. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 12)
[0227]
1. Priprema terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata
[0228]
[0229] U rastvor kalijum 5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat (1.4 g, 6.7 mmol) i HATU (3.2 g, 8.4 mmol) u DMF (20 mL), dodati su trietilamin (1.69 g, 16.8 mmol) i tercbutil 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat (1.9 g, 5,6 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 4 h.Nakon razblaživanja vodom (80 mL), smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2).Kombinovani organski slojevi su oprani rastvorom soli (80 mL), osušeni i koncentrovani.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (PE/EtOAc = 2: 1) kako bi dao terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil) -1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat u vidu žute čvrste supstance (1.8 g, prinos: 62%).ESI-MS (M+H-56)<+>: 437.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.51-7.43 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.65-3.43 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.43-1.42 (m, 9H).
2. Priprema terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata
[0230]
[0231] Smeša terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata (1.6 g, 3.2 mmol), PinB-BPin (802 mg, 3.84 mmol), KOAc (640 mg, 6.4 mmol) i Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(130 mg, 0.16 mmol) u 20 mL suvog 1,4-dioksana je mešana na 80 °C tokom 16 h pod azotom.Nakon što je smeša ohlađena do rt, dodati su 4-hloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (802 mg, 3.84 mmol), Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(130 mg, 0.16 mmol), K2CO3(1.3 g, 9,6 mmol) i H2O (5 mL) i dobijena smeša je mešana na 80 °C još 16 h.Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), oprana vodom (80 mLx2), osušena sa Na2SO4i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (EtOAc/MeOH = 20:1) kako bi dao terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat u vidu žute čvrste supstance (1.4 g prinos: 86%).ESI-MS (M+H)<+>: 588.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42-8.38 (m, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.64-5.62 (m, 1H), 4.85-4.47 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43-1.34 (m, 9H)
3. Priprema 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0232]
[0233] U rastvor terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata (600 mg, 1.02 mmol) u CH2Cl2(5 mL) je dodat TFA (5 ml).Smeša je mešana 1 h na rt.Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je osušen in vacuo kako bi dao sirovi proizvod iz naslova (460 mg, prinos: 80%), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 488.3.
4. Sinteza 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0234]
[0235] U rastvor 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (170 mg, 0.35 mmol) i dihidro-piran-4-ona (175 mg, 1.75 mmol) u MeOH (30 mL), dodati su NaBH3CN (112 mg, 1.75 mmol) i CH3COOH (kat).Smeša je mešana na 50 °C tokom 4 h.Nakon hlađenja na rt, smeša je podešena na pH = 8 sa conc.NH4OH. Posle koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobinom fazom) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (24 mg, prinos: 9%).ESI-MS (M+H)<+>: 572.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.08-3.86 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 3H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 13. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 13)
[0236]
[0237] Sinteza 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida u referentnom jedinjenju 8. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobinom fazom) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (59 mg, prinos: 33%).ESI-MS (M+H)<+>: 544.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65-5.55 (m, 4H), 3.83-3.67 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 14.(R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 14a) i (S)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2- (oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 14b)
Postupak 1
[0238]
[0239] 5-terc-butil-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilna kiselina {8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oksetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amid (264 mg) je podvrgnut SFC razdvajanju (OD-H (2 x 25 cm), 30% metanol (0.1% DEA)/CO2, 100 bara, 65 mL/min, 220 nm, inj zap.: 0.5 mL, 4 mg/mL, metanol) i dao je 93 mg maksimuma-1 (hemijska čistoća >99%, ee >99%) i 97 mg maksimuma-2 (hemijska čistoća >99%, ee >99%).
[0240] Maksimum 1 je dodeljen kao 5-terc-butil-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilna kiselina {(R)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oksetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amid: LCMS: Rt 0.84 min, m/z 544.2.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.41 (br. s., 1H), 7.84 - 8.14 (m, 3H), 7.63 (br. s., 1H), 7.47 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.61 - 4.80 (m, 4H), 3.66 - 4.07 (m, 6H), 3.05 (br. s., 1H), 2.88 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 1H), 1.50 (d, J = 2.89 Hz, 9H).
[0241] Maksimum 2 je dodeljen kao 5-terc-butil-1,3,4-oksadiazol-2- karboksilna kiselina {(S)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oksetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amid: LCMS: Rt 0.84 min, m/z 544.2.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.42 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.86 - 8.14 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 9.73 Hz, 1H), 4.59 - 4.81 (m, 4H), 3.73 - 4.05 (m, 6H), 3.05 (br. s., 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.06 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H). Postupak 2
1. Sinteza terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0242]
[0243] U rastvor terc-butil (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (3,1 g, 4,5 mmol) i trietilamina (910 mg, 9.0 mmol) u DCM (100 mL) su dodati HATU (2.6 g, 6.8 mmol) i kalijum 5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat (1.12 g, 5,4 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 2 h.Zatim je dodata voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL).Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (naftni etar/EtOAc = 4:1) kako bi dao terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat u vidu bele čvrste supstance (1.8 g, prinos: 82%).ESI-MS (M+H)<+>: 493.1.
2. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0244]
[0245] Smeša terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (1.8 g, 3.65 mmol), bis(pinokolato)diborona (975 mg, 3.84 mmol), KOAc (715 mg 7,30 mmol) i Pd (dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0.36 mmol) u 30 mL 1,4-dioksana je mešano na 90 °C tokom 2 h pod azotom.Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana vodom (2 x 50 mL), osušena sa Na2SO4i koncentrovana.Sirovi proizvod terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 541.3.
3. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0246]
[0247] Smeša terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (4,85 g, 8,98 mmol), 4-hloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (1.88 g, 8.98 mmol), Pd(dppf)Cl2(734 mg, 0.9 mmol) i K2CO3(2.48 g, 18 mmol) u dioksan/H2O (4:1, 20 mL) je degazirana i mešana na 100 °C tokom 2 h pod atmosferom N2.Nakon koncentrovanja reakcione smeše, ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : PE = 2 : 1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (3.4 g, prinos: 51%).ESI-MS (M+H)<+>: 588.3.
4. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0248]
[0249] U rastvor terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (3.4 g, 5.79 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (4 mL).Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata.Nakon koncentrovanja reakcione smeše, ostatak je rastvoren u MeOH (10 mL) i podešen na pH = 8 sa vodenim amonijakom.Zatim je dodata voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM/MeOH rastvorima (20:1, 30 mLx3).Organska faza je osušena i koncentrovana kako bi dala sirovi (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (2,47 g, prinos: 88%), koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 488.2.
5. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (I-RP38)
[0250]
[0251] U rastvor (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadizol-2-karboksamida (1.5 g, 3,08 mmol) i oksetan-3-ona (1.1 g, 15.4 mmol) u MeOH (30 mL) dodati su NaBH3CN (970 mg, 15.4 mmol) i ZnCl2(4.2 g, 30.8 mmol).Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h.Nakon razblaživanja sa H2O (20 mL), smeša je ekstrahovana sa DCM/MeOH rastvorima (20:1, 20 mL x3).Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (DCM : MeOH = 50 : 1 do 20:1) kako bi dao (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (1.1 g, prinos: 58 %).ESI-MS (M+H)<+>: 544.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.53-7.26 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 4H), 3.94-3.85 (m, 6H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 15. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 15)
[0252]
[0253] U rastvor 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (100 mg, 0.20 mmol) u CH2Cl2(20 mL) dodati su MsCl (34 mg, 0.3 mmol) i trietilamin (61 mg, 0.60 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 2 h.Smeša je razblažena sa CH2Cl2(100 mL), oprana rastvorom soli (60 mL) i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobinom fazom) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (130 mg, prinos: 87%).ESI-MS (M+H)<+>: 566.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 16.(R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 16)
1. Sinteza terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0255]
[0256] U rastvor terc-butil (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (3,1 g, 4,5 mmol) i trietilamina (910 mg, 9.0 mmol) u DCM (100 mL) su dodati HATU (2.6 g, 6.8 mmol) i kalijum 5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat (1.12 g, 5,4 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 2 h.Zatim je dodata voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL).Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (naftni etar/EtOAc = 4:1) kako bi dao terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat u vidu bele čvrste supstance (1.8 g, prinos: 82%).ESI-MS (M+H)<+>: 493.1.
2. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0258] Smeša terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (1.8 g, 3.65 mmol), bis(pinokolato)diborona (975 mg, 3.84 mmol), KOAc (715 mg, 7.30 mmol) i Pd(dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0.36 mmol) u 30 mL 1,4-dioksana je mešano na 90 °C tokom 2 h pod azotom.Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana vodom (2 x 50 mL), osušena sa Na2SO4i koncentrovana.Sirovi proizvod terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 541.3.
3. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-hloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0259]
[0260] Smeša terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat, 2,4-dihloropirimidina (648 mg, 4,38 mmol) K2CO3(1.0 g, 7.30 mmol) i Pd (dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0.36 mmol) u 30 mL 1,4-dioksana i 6 mL vode, mešana je na 90 °C tokom 12 h pod azotom.Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana vodom (2 x 60 mL).Organska faza je osušena sa Na2SO4i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (DCM/MeOH = 20: 1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-hloropirimidin-4-il) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat u vidu žute čvrste supstance (1.3 g, prinos: 67% za dva koraka).ESI-MS (M+H)<+>: 527.2.
4. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0261]
[0262] Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat je sličan terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil) 1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat (primer 9, korak 3).Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (EtOAc / naftni etar = 3:1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao čvrsta (280 mg, prinos: 78%).ESI-MS (M+H)<+>: 616.3.
5. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0263]
[0264] Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid je sličan onom (R)-5-(terc-butil)-N(8-(2-(1,5-dimetil 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (primer 9, korak 4).Sirovi (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (240 mg) je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 516.3.
6. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0265]
[0266] U rastvor (R) -5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (240 mg, 0.47 mmol) i 2-jodoetanol (2.00 mg, 117 mmol) u 10 mL CH3CN dodato je K2CO3(195 mg, 1.41 mmol).Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 24 h.Nakon razblaživanja sa H2O (20 mL), smeša je ekstrahovana sa DCM/MeOH rastvorima (20:1, 3 x 40 mL).Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani.Ostatak je prečišćen prep-TLC (DCM / MeOH = 10:1) da bi (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (10 mg, prinos: 42 %).ESI-MS (M+H)<+>: 560.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J 496 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.71 (t, 2 (d,
Referentno jedinjenje 17.(R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 16)
[0267]
[0268] Smeša (R) -5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadizol-2-karboksamid (220 mg, 0.43 mmol), oksetan-3-one (157 mg, 2.1 5 mmol), NaBH3CN(135 mg, 2.15 mmol) i ZnCl2(585 mg, 4.30 mmol) u 10 mL MeOH je mešan na rt tokom 16 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (150 mL) i isprana vodom (50 mLx2). Organska faza je osušena sa Na2SO4i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (DCM : MeOH = 15 : 1) kako bi dao (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (146 mg, prinos: 60 %).ESI-MS (M+H)<+>: 572.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 4.87-4.66 (m, 4H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 15H)
Referentno jedinjenje 18.(R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 18)
1. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0270]
[0271] Smeša terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (4.85 g, 8.98 mmol), 4-hloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (1.88 g, 8.98 mmol), Pd(dppf)Cl2(734 mg, 0.9 mmol) i K2CO3(2.48 g, 18 mmol) u dioksanu/H2O (4:1, 20 mL) je degazirana i mešana na 100 °C tokom 2 h pod atmosferom N2.Nakon koncentrovanja reakcione smeše, ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : PE = 2 : 1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (3,4 g, prinos: 51%).ESI-MS (M+H)<+>: 588.3.
2. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0273]U rastvor terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (3,4 g, 5,79 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (4 mL).Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata.Nakon koncentrovanja reakcione smeše, ostatak je rastvoren u MeOH (10 mL) i podešen na pH = 8 sa vodenim amonijakom.Zatim je dodata voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM/MeOH rastvorima (20:1, 30 mLx3).Organska faza je osušena i koncentrovana tako da sirova (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) -2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu čvrsti (2,47 g, prinos: 88%), koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 488.2.
3. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0274]
[0275] U rastvor (R) -5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (1.5 g, 3,1 mmol) i DIPEA (800 mg, 6,2 mmol) u CH3CN (30 mL) je dodat 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanesulfonat (1.1 g, 4,7 mmol).Smeša je mešana na 50 °C tokom 12 h.Nakon razblaživanja vodom (100 mL), smeša je ekstrahovana sa DCM (100 mLx3).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (1.2 g, prinos: 68 %).ESI-MS (M+H)<+>: 570.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J4 = 5.2 Hz, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 7-4,23 (m, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 19. 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 19)
[0276]
[0277] Sinteza 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida u referentnom jedinjenju 3. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobinom fazom) kako bi dao 5-(tercbutil)-N-(2-(2-hidroksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (165 mg, prinos: 84%).ESI-MS (M+H)<+>: 532.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 5.58 (d, J6 Hz, 1H), 421-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 20. 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 20)
1. Sinteza (S)-tetrahidrofuran-3-il trifluorometansulfonata
[0279]
[0280] U rastvor (S)-tetrahidrofuran-3-ola (500 mg, 5.7 mmol) i piridina (538 mg, 6.8 mmol) u DCM (15 mL) na -10 °C dodat je TfzO (1.8 g, 6.3 mmol).Smeša je mešana na -10 °C tokom 0.5 h.Smeša je ugašena sa 2N HCl rastvorom.Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4i filtriran.Za sledeći korak korišćen je dobijeni DCM rastvor (S)-tetrahidrofuran-3-il trifluorometansulfonata.ESI-MS (M+H)<+>: 221.0.
2. Sinteza 5-(terc-butil)-N-(R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0281]
[0282] U rastvor (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (1.7 g, 3,5 mmol) u THF (24 mL) i DMF (3 mL) je dodat KHMDS (5,2 mL, 5,2 mmol, 1M rastvor) kap po kap na -78 °C.Rastvor je mešan pod azotom na -78 °C tokom 0.5 h.Zatim, rastvor (S)-tetrahidrofuran-3-il trifluorometansulfonata (iz prethodnog koraka) je dodat kap po kap.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h.Nakon razblaživanja vodom (40 mL), smeša je ekstrahovana sa DCM (40 mLx3).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (60 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani.Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (1.1 g, prinos: 58 %).ESI-MS (M+H)<+>: 558.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.82-9.80 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.83-380 (m, 5H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 3H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 21. 5-(terc-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroksipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 21)
[0283]
[0284] U rastvor (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (101 mg, 0.21 mmol) u MeOH (7 mL) je dodat (S)-2-metiloksiran (29 µl, 0.42 mmol) i cezijum karbonat (135 mg, 0.42 mmol).Smeša je mešana na 60 °C tokom 16 h.Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana.Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroksipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (50 mg, prinos: 44%).ESI-MS (M+H)<+>: 546.0.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ: 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.62-5.53 (m, 1H), 4.33-4.10 (m, 2H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Referentno jedinjenje 22. 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 22)
[0285]
1. Sinteza (R)-tetrahidrofuran-3-il trifluorometansulfonata
[0286]
[0287] Sinteza (R)-tetrahidrofuran-3-il trifluorometansulfonata) je bila slična sintezi (S)-tetrahidrofuran-3-il trifluorometansulfonata) u referentnom jedinjenju 20, korak 1. Dobijeni DCM rastvor je korišćen za sledeći korak.ESI-MS (M+H)<+>: 221.0.
5-(terc-butil)-N-(R(R)-8-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(R*) -tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid
[0288]
[0289] Sinteza 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida u referentnom jedinjenju 20, korak 2.. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (50 mg, prinos: 38%).ESI-MS (M+H)<+>: 558.1.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d
4) δ: 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.56 (br d, J = 9.3 , 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 23. 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 23)
[0290]
1. Priprema terc-butil 8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat
[0291]
[0292] U rastvor terc-butil 8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat (556 mg, 3.06 mmol) u CH2Cl2(10 mL) su dodati HATU (1.16 g, 3.06 mmol) i DIPEA (592 mg, 4,6 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 1 h pre nego što je dodata 1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina (1.04 g, 3,06 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 12 h.Smeša je razblažena sa CH2Cl2(200 mL), oprana vodom (100 mL), rastvorom soli (100 mL), osušena i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen kolonom sa silika gelom (PE : EtOAc = 1 : 1) kako bi dao terc-butil 8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat (1.1 g, prinos: 73%) u vidu žute čvrste supstance.ESI-MS (M+H)<+>: 492.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.42 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2,80 (s, 9H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
2. Priprema terc-butil 5-(1-(terc-butil) -1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat
[0293]
[0294] Sinteza terc-butil 5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4, 5-tetrahidro-2H-benzo[c] azepin-2-karboksilat je sličan terc-butil 5-(5-(terc-butil) -1,2,4 adiazol-3-karboksamido)-8-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat u referentnom jedinjenju 7. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel kolone hromatografije (CH2Cl2: MeOH = 20 : 1) kako bi dao terc-butil 5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat u vidu žute čvrste supstance (170 mg, I: 35%).ESI-MS (M+H)<+>: 601.2.
4. Priprema 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0295]
[0296] Sinteza 1-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid je sličan onom od 5-(tercbutil)-N-(8-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-4)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadizol-3-karboksamid u referentnom jedinjenju 7. Sirovi proizvod (135 mg, prinos: 95%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 501.2.
4. Priprema 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida [0297]
[0298] Sinteza 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida u referentnom jedinjenju 7. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : MeOH = 10 : 1) kako bi dao 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3 -il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (67 mg, prinos: 45%).ESI-MS (M+H)<+>: 556.7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.61-1.47 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.88-3.65 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Referentno jedinjenje 24.Referentno jedinjenje 24. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 24a) i (S)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 24b)
[0300] 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (50 mg) je podvrgnut SFC razdvajanju (2.1 x 25.0 cm (S,S) Whelk0-1, 58% metanol sa 0.5% izopropilamin/CO2, 120 bara, 85 mL/min, 230 nm, metanol) i dao je 23 mg maksimuma-1 (hemijska čistoća 99%, ee >99%) i 24 mg maksimuma-2 (hemijska čistoća 99%, ee = 99%).
[0301] Maksimum 1 je dodeljen kao (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid: LCMS: Rt 4.0 min, m/z 557.20.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.05-7.92 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.57 (br d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 3H), 4.17 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 12.99 Hz, 9.60 Hz, 3.51 Hz, 1H), 2.36-2.14 (m, 1H), 2.11-1.87 (m, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.46 (t, J=7.28 Hz, 3H).
[0302] Maksimum 2 je dodeljen kao (S)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid: LCMS: Rt 5.3 min, m/z 557.00.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.06-7.92 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.57 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.89 (ddd, J = 12.8 Hz, 9.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.40-2.13 (m, 1H), 2.12-1.87 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.47 (t, J=7.28 Hz, 3H).
Referentno jedinjenje 25.Referentno jedinjenje 25. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 25)
[0303]
1. Sinteza terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0304]
[0305] Sinteza terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat je bila slična sintezi terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (primer 9, korak 3).Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : PE = 4 : 1) kako bi dao terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3triazol-4-karboksamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (520 mg, prinos: 56%).ESI-MS (M+H)<+>: 615.3.
2. Sinteza (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0306]
[0307] Sinteza (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida je bila slična sintezi (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida u referentnom jedinjenju 9, korak 4. Sirovi proizvod je izolovan kao žuta čvrsta supstanca i korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (420 mg, prinos: 96%).ESI-MS (M+H)<+>: 515.3.
3. Sinteza (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (I-RP35)
[0308]
[0309] Sinteza (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida je bila slična sintezi (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida u referentnom jedinjenju 17.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc : MeOH = 20 : 1) kako bi dao (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (116 mg, I: 51%).ESI-MS (M+H)<+>: 571.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 4H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
Referentno jedinjenje 26. 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 26a) i 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 26b)
1. Sinteza terc-butil (R)-8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0311]
[0312] Sinteza terc-butil (R)-8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata je slična kao za terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamido)-4,5-dihidro-1H -benzo[c]azepin-2(3H) -karboksilat u referentnom jedinjenju 12, korak 1. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa slika gelom (EtOAc/naftni etar = 1:2) kako bi dao terc-butil (R)-8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (2,3 g, prinos: 95%).ESI-MS (M+H)<+>: 492.2.
2. Sinteza terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0314] Sinteza terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata je slična sintezi terc-butil (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata koja je opisana u referentnom jedinjenju 9, korak 1. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 540.3.
3. Sinteza terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata [0315]
[0316] U rastvor terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (5,4 g, 10.0 mmol) u dioksan/H2O (100 mL), dodati su 4-hloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (2.1 g, 10.0 mmol), K2CO3(2.8 g, 20.0 mmol) i Pd (dppf)Cl2(0.4 g, 0.5 mmol).Smeša je mešana na 100 °C tokom 16 h pod azotom.Nakon hlađenja do rt, smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (naftni etar/EtOAc = 1:3) kako bi dala terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2 karboksilat u vidu žute čvrste supstance (3,2 g, prinos: 55%).ESI-MS (M+H)<+>: 586.7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.87 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.41-1.38 (m, 9H).
4. Sinteza (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0317]
[0318] U rastvor terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (3,2 g, 5,5 mmol) u DCM (30 mL) je dodat TFA (30 mL).Smeša je mešana na rt tokom 3 h.Rastvarač je uklonjen.Sirovi proizvod je rastvoren u MeOH (30 mL)/voda (20 ml).Smeša je bazifikovana sa NH4OH do pH = 8-9 i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi dali (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid u vidu sive čvrste supstance (2,6 g, prinos: 98%).ESI-MS (M+H)<+>: 486.7.
5. Sinteza 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida i 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0320] U rastvor (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (500 mg, 1.0 mmol) u MeOH (30 mL) su dodati dihidrofuran-3 (2H)-on (258 mg, 3,0 mmol), ZnCl2(682 mg, 5.0 mmol) i NaBH3CN (189 mg, 3.0 mmol).Smeša je mešana na 50 °C tokom 16 h.Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (DCM/MeOH = 20/1 do 15/1) kako bi dala racemski proizvod u vidu žute čvrste supstance (542 mg, prinos: 79%).
[0321] 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (154 mg) i 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamidi (167 mg) su razdvojeni hiralnim razdvajanjem.ESI-MS (M+H)<+>: 557.3.
Izomer 1:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.74 (s, 9H).
Izomer 2:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (br, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 9H).
Primer 27a.(R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (jedinjenje 27)
[0322]
[0323] U rastvor (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (500 mg, 1.0 mmol) u MeOH (30 mL) su dodati oksetan-3-on (216 mg, 3,0 mmol), ZnCh (682 mg, 5.0 mmol) i NaBH3CN (189 mg, 3.0 mmol).Smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h.Smeša je koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (CH2Cl2: MeOH u gradijentu od 20 : 1 do 15 : 1) kako bi dao (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (307 mg, prinos: 55%).ESI-MS (M+H)<+>: 542.7.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 6H), 3.09-3.05 (m, 1H), 3.94-2.88 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.75 (s, 9H).
Primer 27b. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-((metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid
1. 1. Sinteza 1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-amina
[0325] Smeša 4-nitro-1-pirazola (5.0 g, 44 mmol) i d6-dimetil sulfata (10.0 g, 75.7 mmol) u 1 M rastvoru NaOH u vodi (50.0 mL) zagrevana je na 35 °C preko noći.Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom, i osušena (Na2SO4) kako bi dala l-d3-metil-4-nitro-1-pirazol u vidu belog kristala (3,9 g, prinos: 68%).LCMS: RT 0.36 min.; MH+ 131.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
2. Sinteza 1-(metil-d3)-4-nitro-1H-pirazola
[0326]
[0327] Rastvor 1-d3-metil-4-nitro-1-pirazola (3.9 g, 30 mmol) u EtOH (50.0 mL) je degaziran azotom, zatim je dodato 10% paladijuma na ugljeniku (0.32 g 0.30 mmol).Smeša je stavljena pod atmosferu vodonika i mešana na rt tokom 2 h.Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi dao l-(d3-metil-1H-pirazol-4-amin kao ulje (2.9g, prinos: 96%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
3. Sinteza 4-metoksi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
[0328]
[0329] U rastvor 2-hloro-4-metoksipirimidina (9.4 g, 65.1 mmol) u 1,4-dioksanu (0.3 L) dodat je 1-metil-d3-1H-pirazol-4-amin (8.5 g, 85 mmol), Cs2CO3(63.6 g, 195 mmol), S-Phos (13.3 g, 0.03 mol) i Pd2(dba)3(16.7 g, 0.02 mol).Reakcija je mešana pri refluksu pod N2tokom 16 h.Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i smeša je filtrirana kroz sloj silika gela i oprana sa EtOAc (500 mL).Kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (heptan : EtOAc = 100 : 0 do 0 : 100) kako bi se dobio 4-metoksi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (9,2 g, prinos: 68%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.ESI-MS (M+H)<+>: 209.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
4. Sinteza 4-hloro-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
[0330]
[0331] U 4-metoksi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (9.1 g, 43.7 mmol) je dodat HBr (90 mL, 38% vodeni).Reakciona smeša je zagrejana do 100 °C i mešana na toj temperaturi tokom 3 h.Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana in vacuo, azeotropirana sa toluenom (3 x 100 mL) i sušena na 50 °C preko noći kako bi dala HBr so (16 g) u vidu žuto/smeđe čvrste supstance.So je zatim rastvorena u POCl3(250 mL) i zagrevana na 100 °C tokom 36 sati.Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo i azeotropirana sa toluenom (3 x 100 mL). dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (500 mL) i vodom (100 mL), i sloj je razdvojen.Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (200 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi dali ostatak koji je triturisan sa EtOAc/heptanima (1:1) i dobijen je 4-hloro-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin u vidu bele čvrste supstance (7.4 g, prinos:80%).ESI-MS (M+H)<+>: 213.0.
5. Sinteza terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-((1-(metild3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata
[0333] U rastvor terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (4.6 g, 8.5 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) i vodi (20 mL), dodati su 4-hloro-N (1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (1.8 g, 8.5 mmol), K2CO3(2.4 g, 17 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.7 g, 0.85 mmol).Smeša je mešana na 100 °C tokom 16 h pod azotom.Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa EtOAc (300 mL) i oprana zasićenim rastvorom soli (100 mL).Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani in vacuo kako bi dali ostatak.Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (gradijent heptani/EtOAc=100:0 - 0:100) kako bi se dobio terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilat u vidu žute čvrste supstance (3,2 g, prinos: 55%).ESI-MS (M+H)<+>: 590.4.
6. Sinteza (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0334]
[0335] U rastvor terc-butil (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamido)-8-(2-((1(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-karboksilata (3.2 g, 5.5 mmol) u CH2Cl2(40 mL) dodat je TFA (40 mL).Smeša je mešana na rt tokom 3 h.Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je ponovo rastvoren u MeOH (30 ml)/voda (20 mL).Smeša je bazifikovana sa NH4OH do pH = 8-9 i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 100 mL).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi dali (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metild3)-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid u vidu sive čvrste supstance (3,0 g, prinos: 86%).ESI-MS (M+H)<+>: 490.2.
7. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid.
[0336]
[0337] (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (2.6g, 15.9 mmol) je rastvoren u MeOH (160 mL) i tretiran sa oksetan-3-onom (1.15 g, 16.0 mmol), ZnCl2(3.6 g, 26.5 mmol) i NaBH3CN (1.0 mg, 15.9 mmol).Smeša je mešana na 50 °C tokom 16 h, koncentrovana in vacuo i sirov materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (gradijent CH2Cl2: MeOH 100 : 10) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca koja je dodatno oprana prečišćena rastvaranjem u MeOH (100 mL) i CH2Cl2(500 mL) i oprana vodom (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobio (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (2,32 g, 67% prinosa: 55%).ESI-MS (M+H)<+>: 546.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.66 (s, 9H).
Primer 27c.Priprema kristalnog oblika A i kristalnog oblika G jedinjenja 27
[0338] Jedinjenje (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (1200 g, 2.47 mol) je dodat u reaktor od 20L na sobnoj temperaturi (25 °C), što je praćeno dodavanjem 24 L 1,2-dihloretana na 25 °C.U rastvor je dodan oksetan-3-one (534 g, 24.7 mol), NaBH (OAc)3(523 g, 2.47 mol) i AcOH (24 mL, 0.17 ekv.).Dodatna količina NaBH (OAc)3(1046 g, 4.94 mol) je dodata u delu reaktoru na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h.Ledena voda (12 kg) polako je dodavana u reaktor na sobnoj temperaturi.Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je tri puta ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 12L).Kombinovani organski sloj je ispran slanom vodom (20 L), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (CH2Cl2: MeOH = 20 : 1) kako bi dao (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 27).
[0339] Prečišćeno jedinjenje 27 (950 g) i EtOH (5L) su energično mešani tokom 4 h, a suspenzija je filtrirana i oprana sa 1L EtOH. Dobijeni mokri kolač je sušen pod vakuumom na 45 °C tokom ~ 24 h dok nije dostigao konstantnu težinu tako da da kristalni oblik A (960 g, prinos 85.7%, čistoća 99%).
[0340] 300.2 mg kristalnog oblika A je odmereno u staklenu bočicu od 20 mL, a zatim je dodato 6 mL izopropil acetata (IPAc) za suspenziju. Uzorak jemešan pomoću magnetne mešalice na 50 °C brzinom od -1000 rpm, tokom tri dana. Čvrste materije su izolovane filtracijom nakon tri dana, a zatim sušene na sobnoj temperaturi pod vakuumom oko 5 h kako bi dale kristalni oblik G.
[0341] Alternativno, u 2.1 g kristalnog oblika A je dodato 15 zapremina dihlorometana (mL/g). Dobijena smeša je destilirana pod atmosferskim uslovima koristeći Dean-Stark hvatanje pod uslovima Tj- Tr= 20 K i Tjmax= 110 °C, pri čemu Tj= temperatura omotača, T
jmax= temperatura reakcje/ reaktora i Tmax. Uklonjeno je 5 mL ili 2 volumena dihlorometana, nakon čega je dodato 2 volumena izopropil acetata (IPAc).Nastavite da destilujete pod uslovima Tj- Tr= 40K i Tjmax= 110 °C do uklanjanja 10 mL ili 5 volumena rastvarača. 5 volumena IPAc je zatim dodato, sledi nastavak destilacije za uklanjanje još 10 mL ili 5 volumena rastvarača. Dodato je 5 volumena IPAc, a usledilo je još 30 mL IPAc. Dobijena smeša je mešana i temperatura je ciklično menjana tokom vikenda između 20 °C i 60 °C da bi se formirala suspenzija i iz suspenzije je izolovan oblik G.
Rendgenska difrakcija praha
[0342] Kristalnost jedinjenja je proučavana korišćenjem XRD-D8 rendgenskog difraktometra praha koji koristi Cu Ka zračenja (Bruker, Medison, WI). Instrument je opremljen sa dugačkom rendgenskom cevi sa preciznim fokusom. Napon cevi i amperaža su podešeni na 40 kV i 40 mA, redom. Prorezi za divergenciju i rasipanje su postavljeni na 1° i prijemni prorez je postavljen na 0.15 mm. Difraktovano zračenje je detektovano Lynxeye detektorom. Korišćen je θ-2θ kontinuirani sken od 1.6°/min od 3 do 42° 2θ. Uzorak je pripremljen za analizu tako što je postavljen na nultu pozadinsku ploču.
[0343] Obrazac rendgenske difrakcije praha (PXRD) kristalnog oblika A je prikazan na SL.1 i glavni maksimumi su navedeni u tabeli 1. PXRD obrazac kristalnog oblika G je prikazan na SL. 4 a glavni maksimumi su navedeni u tabeli 2.
Tabela 1. Lista PXRD maksimuma za kristalni oblik A
Tabela 2. Lista PXRD maksimuma za kristalni oblik G
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) i termogravimetrijska analiza (TGA)
[0344] Termička svojstva jedinjenja su ispitivana pomoću Discovery kalorimetra za diferencijalno skeniranje (DSC) (TA Instruments) i Discovery termogravimetrijskog analizatora (TGA) (TA Instruments). Uzorak je zatvoren u zatvorenom aluminijumskom DSC pladnju za DSC analizu i otvorenom aluminijumskom pladnju za TGA analizu. Termalna analiza je izvedena sa linearnim gradijentom od 25 °C do 300 °C na 10 °C u minuti za DSC i TGA studije.
[0345] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrijska (DSC) analiza za kristalni oblik A pokazuje da oblik A ima temperaturu javljanja na 175.6 °C i temperaturu topljenja na 186 °C (SL.2).
[0346] DSC analiza za kristalni oblik G pokazuje da oblik G ima temperaturu javljanja na 215.4 °C i temperaturu topljenja na 217.3 °C (SL.5).
[0347] TGA analiza za oblika A jedinjenja 27 pokazuje gubitak težine od 3.16%, što ukazuje da je oblik A hidrat (SL.3).
[0348] TGA analiza oblika G jedinjenja 27 ne pokazuje gubitak težine do topljenja, što ukazuje da je oblik G anhidrovan (SL.5).
NMR čvrstog stanja
[0349]<13>C CP/MAS (unakrsna polarizacija/rotacija oko magičnog ugla) spektri čvrstog stanja su dobijeni na Tecmag Redstone spektrometru na 363 MHz, kompanije Spectral Data Services iz Champaign, IL.Svaki uzorak je upakovan u 7mm (OD) cirkon rotora zatvoren sa kel-F end kapama da bi se potom dobili podaci.Sva tri uzorka su bila do polovine u rotoru.<13>C CP/MAS NMR spektri su snimani na Doty XC 7 mm CP/MAS sondi na frekvenciji posmatranja od 91 MHz (spin 7 kHz, 1H pulsna širina 5,0 µs, spektralna širina 29.8 kHz, vreme snimanja 0.0344 sec, CP pulsna širina 2 ms, odlaganje relaksacije 5,0 sek, broj skenova 1296).Spektri su navedeni u odnosu na hemijski pomak spoljašnjeg uzorka glicin karbonil ugljenika pri 176 ppm i obrađeni korišćenjem Nuts softvera (proširenje linije od 10 Hz).Lista maksimuma i preklapanje spektara su obrađeni pomoću MNOVA.
[0350]<13>C CP/MAS NMR čvrstog stanja za oblik A i oblik G su prikazani u SL.3B i SL.6B, respektivno. Dijagnostičke hemijske smene su navedeni u tabeli 3.
Sto 3. Dijagnostički<13>CP / MAS NMR hemijski pomaci za čvrste oblike jedinjenja 27
Referentno jedinjenje 28. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 28)
[0351]
[0352] U rastvor (R) -1-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (200 mg, 0.4 mmol) u CH3CN (5 mL) je dodato 2,2 2-trifluoroetil trifluorometanesulfonat (190 mg, 0.6 mmol).Smeša je mešana na 50 °C tokom 12 h.nakon koncentrovanja reakcione smeše, ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (PE : EtOAc = 1 : 1) dati (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (85 mg, prinos: 36%).ESI-MS (M+H)<+>: 569.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) 3.43-3.32 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 29. 1-(terc-butil)-N-((R)-2-((R)-2-hidroksipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 29)
[0353]
[0354] U rastvor (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (250 mg, 0.51 mmol) u EtOH (5 mL) je dodat (R)-2-metiloksiran (58 mg, 1.0 mmol).Smeša je mešana na 50 °C tokom 24 h.Nakon koncentrovanja, ostatak prečišćen silika gel kolonom (naftni etar/EtOAc = 1:2) kako bi dao 1- (terc-butil)-N-(R)-2-(R)-2-hidroksipropil)-8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-karboksazol amid u vidu bele čvrste supstance (110 mg, prinos: 40%).ESI-MS (M+H)<+>: 545.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.35(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) 3.21-3.12 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Referentno jedinjenje 21. 5-(terc-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroksipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 21)
[0355]
[0356] Sinteza 1-(terc-butil)-N-(R)-2-(S)-2-hidroksipropil)-8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid je sličan onom od 1-(terc-butil)-N-(R) -2-(R) -2-hidroksipropil)-8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (primer 29).Sirova je prečišćen prep-TLC (DCM / MeOH = 10:1) dati 1-(terc-butil)-N-(R)-2-(S)-2-hidroksipropil)-8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu 97 mg, prinos: 44%).ESI-MS (M+H)<+>: 545.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.12- 4.07 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Referentno jedinjenje 31.Referentno jedinjenje 31. (R)-1-(terc-butil)-N-(2-(2-metoksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 31)
[0357]
[0358] U rastvor (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (140 mg, 0.29 mmol) u MeOH (10 mL) dodati su 1-bromo-2-metoksietan (121 mg, 0.87 mmol) i K2CO3(120 mg, 0.87 mmol).Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h.Nakon razblaživanja vodom (20 mL), smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(30 mLx2).Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (20 mLx2), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani.Sirovi materijal je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM : MeOH = 20 : 1) kako bi dao (R)-1-(terc-butil)-N-(2-(2-metoksietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (66 mg, prinos: 42 %).ESI-MS (M+H)<+>: 545.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 32.(R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 11)
[0359]
[0360] U rastvor (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oksadizol-2-karboksamid (105 mg, 0.21 mmol) u CH3CN (8 mL) je dodato 1,1 difluoro-2-jodoetan (23 ml, 0.26 mmol) i kalijum karbonat (89 mg, 0.64 mmol).Smeša je mešana na 80 °C tokom 18 h.Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana.Filtrat je koncentrovana i Sirovi proizvod je prečišćen prep-HPLC (CH3CN / H2O sa 0.05% TFA kao mobilne faze) da daju (R)-5-(tercbutil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5) -1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (30 mg, prinos: 25%).ESI-MS (M+H)<+>: 552.0.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ: 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.40 (tt, J = 53.5 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.83 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.67 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.59 (dt, J = 15.0 Hz, 3.4 Hz, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) Referentno jedinjenje 33. 5-(terc-butil)-N-(2-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 33)
[0361]
1. Sinteza (E)-5-(3-bromofenil) pent-4-anske kiseline
[0362]
[0363] U rastvor (3-karboksipropil)trifenilfosfonijski bromid (12,87 g, 30 mmol, 1,0 ekv.) u suvom DMSO (50 mL) dodat je NaH (3 g, 75 mmol, 2,5 ekv.) porcijama na 0 °C.Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre 3-bromobenzaldehida (5,5 g, 30 mmol, 1.0 ekv.) je kap dodati.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 h, a zatim sipa u vodu (200 mL) i ekstrahuje sa EtOC (100 mL).Vodeni rastvor je zakišeljen koncentrovanim HCl-om i ekstrahovan EtOAc (200 mL k 3).Kombinovani organski sloj opran je slanom vodom (100 mL x 3).Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (naftni etar / EtOAc = 2 : 1) da bi (E)-5- (3-bromfenil) pent-4-enoična kiselina (4,4 g, prinos: 58%) kao žuto ulje.ESI-MS (M+1)<+>: 254.9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 4H).
2. Sinteza 5-(3-bromofenil) pentanske kiseline
[0364]
[0365] U rastvor (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-anske kiseline (2.4 g, 9.4 mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (20 mL) je dodat PtO2(200 mg, 10%).Smeša je mešana 1 sat pod vodoničnom atmosferom. Katalizator je filtriran i dobijeni filtrat je koncentrovana kako bi dao ciljno jedinjenje 5-(3-bromofenil) pentansku kiselinu (2.1 g, prinos: 87%), kao žutu čvrstu supstancu, koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+1)<+>: 256.9.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.24 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H).
3. Sinteza 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7]anulen-5-ona
[0366]
[0367] Smeša 5- (3-bromfenil) pentanske kiseline (2,1 g, 8,2 mmol, 1,0 ekv.) u PPA (5 ml) meša se na 130 °C tokom 1 h.Nakon hlađenja, smeša je bazifikovana na pH = 7-8 sa NaOH (1 N).Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni pomoću prep-HPLC (gradijent: 5% B povećanje na 95% B, A: 0.5% NH3u vodi, B: CH3CN) kako bi dali 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-on (1,1 g, prinos: 56%) kao bezbojno ulje. ESI-MS (M+H)<+>: 239.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H).
4. Sinteza 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ol
[0368]
[0369] U rastvor 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-one (600 mg, 2.5 mmol, 1.0 ekv.) u MeOH (10 mL) je dodat NaBH4(144 mg, 3.8 mmol, 1.5 ekv.) a zatim meša na sobnoj temperaturi 1 h.Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom kolonom (EtOAc / heksan = 1:5) da daju 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ol (600 mg, prinos: 99%) u vidu bele čvrste supstance.ESI-MS (M+H-17)<+>: 222.9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 2.88-8.82 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H).
5. Sinteza 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulena
[0370]
[0371] Rastvor 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ola (600 mg, 2.5 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (10 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu pod N2i tretiran sa DPPA (2.06 g, 7.5 mmol, 3.0 ekv.) u jednoj porciji, a nakon toga sa DBU (1.14 g, 7.5 mmol, 3.0 ekv.).Temperatura reakcije je održavana na 0 °C tokom 1 h, a zatim je zagrevana na sobnoj temperaturi tokom 12 h.Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa 2N HCl (2 x 50 mL), rastvorom soli i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i zatim koncentrovan.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (eluirano sa PE) kako bi dao 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7]anulen (350 mg, prinos: 45%) kao žuto ulje.ESI-MS (M+H-N3)<+>: 223.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 5H).
6. Sinteza 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amina
[0372]
[0373] U smešu 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulena (375 mg, 1,4 mmol, 1.0 ekv.) u THF (5 mL) i H2O (0.5 mL) dodat jr Ph3(741 mg, 2.8 mmol, 2.0 ekv.).Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h.Smeša je zakišeljena do pH = 1 sa HCl (1 N) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL).Razdvojeni vodeni sloj je bazifikovan do pH = 10 sa NaOH (1 N).Dobijeni precipitat je prikupljen i osušen kako bi dao 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amin (360 mg, prinos: 100%) u vidu bele čvrste supstance.ESI-MS (M+H-17)<+>: 222.9.
7. Sinteza terc-butil (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata
[0374]
[0375] U smešu terc-butil (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata (360 mg, 1.5 mmol, 1.0 ekv.) u CH2Cl2(5 mL) i trietilaminu (303 mg, 3.0 mmol, 2.0 ekv.) dodat je Boc2O (394 mg, 1.8 mmol, 1.2 ekv.).Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h.Nakon što je razblažena sa EtOAc (100 mL), smeša je oprana vodom (100 mL x 2).Organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE : EtOAc = 30 : 1) da bi se dobio terc-butil (2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il) karbamat (310 mg, prinos: 61%) u vidu bele čvrste supstance.ESI-MS (M-55): 284.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.82 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).
8. Sinteza terc-butil (2- (2-hloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamat
[0376]
[0377] Sinteza terc-butil (2- (2-hloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7]anulen-5-il)karbamata je bila slična sintezi terc-butil 4-(2-hloropirimidin-4-il)-2-metilbenzilkarbamata.Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću kolone sa silika gelom (PE : EtOAc = 4 : 1) da bi se dobio terc-butil (2-hloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata (200 mg, prinos: 66%) u vidu bele čvrste supstance.ESI-MS (M+H)<+>: 374.1.
9. Sinteza terc-butil (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata
[0379] Smeša terc-butil (2-(2-hloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata (500 mg, 1,34 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (195 mg, 2.01 mmol), Pd2(dba)3(120 mg, 0.13 mmol), S-fos (111mg, 0.27 mmol) i Cs2CO3(870 mg, 2,68 mmol) u 1,4-dioksanu (12 ml) je mešana na 100 °C tokom 6 h pod N2.Smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan.Ostatak je prečišćen silika gel kolonom (EtOAc) kako bi dao terc-butil (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamat u vidu bele čvrste supstance (480 mg, prinos: 83%).ESI-MS (M+H)<+>: 435.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.38-6.85 (m, 4H), 4.97-4.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
10.Sinteza 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
[0380]
[0381] Smeša terc-butil (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata (240 mg, 0.55 mmol) u TFA (4.0 mL) i CH2Cl2(4.0 mL) je mešana na rt tokom 2 h.Zatim je reakciona smeša koncentrovana kako bi dala jedinjenje 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (250 mg, sirovo) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 335.3.
11.Sinteza 5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0382]
[0383] Sinteza 5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi terc-butil 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata u referentnom jedinjenju 2. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH4HCO3kao mobilnom fazom) kako bi dao 5-(tercbutil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol amid u vidu žute čvrste supstance (120 mg, prinos: 42%).ESI-MS (M+H)<+>: 487.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.51-7.30 (m, 3H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.10-1.43 (m, 6H), 1.54 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 34.Referentno jedinjenje 34. (R)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 34)
1. Sinteza (R,Z)-5-((1-feniletil)imino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ola
[0385]
[0386] Suspenzija smeše 2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (Herdman C.A. et al., Structural interrogation of benzosuberen-based inhibitors of tubulin polymerization, Bioorganic & Medical Chemistry, 23(24), 7497-7520, 2015 ) (10 g 57 mmol), (R)-(+)-α-metilbenzilamina (9,0 g, 74 mmol) i p-toluensulfonske kiseline (0.48g, 2,84 mmol) u 150 mL toluena, zagrevana je pri refluksu pomoću Dean Stark aparata.Nakon 16 sati, Dean Stark aparat je uklonjen i refluks je nastavljen dok ~ 80mL toluena nije destilovano, za koje vreme je čvrsta supstanca iskristalisala.Smeša je ohlađena do 0 °C, držana na 0 °C tokom 2 h, a zatim filtrirana kako bi dala (R,Z)-5- (1-feniletil)imino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol u vidu čvrste supstance boje pudera (posle sušenja - 13,5 g, prinos: 85%).Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
2. Sinteza (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol acetata
[0388] Suspenzija (R,Z)-5-((1-feniletil)imino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (13.5 g, 48 mmol) u 10:1 EtOAc/MeOH (148 mL) je ohlađena na -5 °C.Čvrsti NaBH4(5,45 g, 144 mmol) je dodat u porcijama, uz održavanje temperature ispod 5 °C.Smeša je mešana na -5 °C tokom 40 min. Nakon 1 sata dodata je voda (135 mL), a zatim 5N HCl do pH -6.Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa 135 mL EtOAc.Kombinovani organski slojevi su oprani rastvorom soli (100 mL) i sušeni (Na2SO4) i filtrirani kako bi dali rastvor (R)-5-(((R)-1-feniletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ola koji je prenesen dalje.
[0389] U rastvor (R)-5-(((R)-1-feniletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ola (48 mmol) u EtOA (-185 mL) je dodata sirćetna kiselina (5.8 g, 96 mmol). Rastvor je zatim koncentrovan i prenesen dalje.
[0390] MeOH (200mL) je dodat, a zatim i 10% Pd/C (1.4g, 10% tež.%).Smeša je mešana u atmosferi H2(50 psi) na 55 °C tokom 16 h.Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan.Dodat je terc-butil etar (100 mL), a zatim i naftni etar (100 mL).Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h i filtrirana.Nakon sušenja na 50 °C, (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol acetat je izolovan (9,9 g, prinos: 87% za tri koraka.
3. Sinteza terc-butil (R)-(2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7] anulen-5-il) karbamata
[0392] U rastvor (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol acetata (9.9 g, 42 mmol) u dioksanu (50 mL) dodat je vodeni NaHCO3(1N, 100 mL, 100 mmol), a zatim i Boc2O (13.7 g, 63 mmol.Smeša je mešana na rt preko noći.EtOAc (150 mL) je dodat i slojevi su razdvojeni.Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (150 mL).Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani.MTBE (150 mL) je dodat, a zatim i naftni etar (150 mL).Nakon mešanja tokom 2 sata, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan kako bi dao ulje.Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom kako bi dao terc-butil (R)-(2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7] anulen-5-il) karbamat kao belu čvrstu supstancu (7,8 g, prinos: 67%, ee: 98,5%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.65 (br s, 2H), 1.99-1.64 (m, 4H), 1.48-1.25 (m, 11H).
4. Sinteza (R)-5-((terc-butoksikarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il trifluorometansulfonata
[0393]
[0394] U rastvor terc-butil (R)-(2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7] anulen-5-il) karbamat (1,0 g, 3,6 mmol) i piridin (570 mg, 7.2 mmol) u DCM (30 mL) dodato Tf2O (1,5 g, 5.4 mmol) na 0 °C.Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h.Nakon razblaživanja vodom (20 mL), smeša je ekstrahovana sa DCM 3 x 40 mL).Kombinovani organski slojevi su oprani vodenimNaHSO4 (0.5 N, 20 mL) da bi se vodeni sloj podesio na pH = 5-6, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani.Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 410.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
5. Sinteza terc-butil (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata
[0395]
[0396]Sinteza terc-butil (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamat je bila slična sintezi terc-butil 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata (primer 2, korak 11).Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (DCM/MeOH = 20:1) kako bi dao tercbutil (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (420 mg, prinos: 68%).ESI-MS (M+H)<+>: 435.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41-8.37 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.55-7.36 (m, 4H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 5H), 1.28-1.24 (m, 9H).
6. Sinteza (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
[0398] Sinteza (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1H -benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oksadizol-3-karboksamida, opisanoj u referentnom jedinjenju 2, korak 12.Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 335.2.
7. Sinteza etil (Z)-2-amino-2-(((1-metilciklopropan-1-karbonil)oksi)imino)acetata
[0399]
[0400] U rastvor 1-metilciklopropan-1-karboksilne kiseline (2 g, 20 mmol) u DCM (50 mL) dodat je (COCl)2(5 g, 40 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 16 h, a zatim koncentrovana kako bi dala intermedijerni acil hlorid.U rastvor etil (Z)-2-amino-2- (hidroksimino) acetata (2,6 g, 20 mmol) i trietilamina (6 g, 60 mmol) u DCM (20 mL) dodat je rastvor intermedijarnog acil hlorida u DCM (20 mL).Reakcija je mešana na rt tokom 2 h, oprana vodom, osušena pomoću Na2SO4, koncentrovana kako bi dala etil (Z)-2-amino-2-(((1-metilciklopropan-1-karbonil)oksi)imino acetat kao belu čvrstu supstancu (3.0 g, prinos: 63%).ESI-MS (M+H)<+>: 215.1.
8. Sinteza etil 5-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata
[0402] Rastvor etil (Z) -2-amino-2- (((1-metilciklopropan-1-karbonil)oksi)imino acetata (3.0 g, 14 mmol) u AcOH (20 mL) je mešan na 100 °C tokom 2 h, a zatim koncentrovan.Ostatak je razblažen sa DCM (20 mL), ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(3 x 10 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan.Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (naftni etar: EtOAc = 10:1) kako bi dao etil 5-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilat u vidu žute čvrste supstance (1,1 g, prinos: 52%).ESI-MS (M+H)<+>: 197.1.
9. Sinteza kalijum 5-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata
[0403]
[0404] Etil 5-(1-metilciklopropil) -1,2,4-oksadiazol-3-karboksilat (1,0 g, 5,0 mmol) i KOH (308 mg, 5.5 mmol) je rastvoren u EtOH/H2O (4: 1, 20 mL).Reakcija je mešana na rt tokom 12 h, a zatim koncentrovana kako bi dala kalijum 5-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (1,1 g, prinos: 95%).ESI-MS (M+H)<+>: 169.1.
10.10. Sinteza N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(I-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (I-IM_6)
[0405]
[0406] U rastvor kalijum 5-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (123 mg, 0.6 mmol), DIPEA (232 mg, 0.75 mmol) i HATU (342 mg, 0.9 mmol) u DCM (5 mL), dodat je (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benzo [7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (150 mg, 0.50 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 1 h.Nakon razblaživanja vodom (60 mL), smeša je ekstrahovana sa DCM (80 mLx2).Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi dao (R)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu bele čvrste supstance (60 mg, prinos: 30%).ESI-MS (M+H)<+>: 485.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.09-1.86 (m, 5H), 1.64 (s, 3H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.21-1.18 (m, 2H).
Referentno jedinjenje 35.(R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 35)
1. Sinteza terc-butil (R)-(2-(2-hloropiridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata
[0408]
[0409] Sinteza terc-butil (R)-(2-(2-hloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata je bila slična sintezi terc-butil 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata (primer 1, korak 12).Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (MeOH/EtOAc = 1/50) kako bi dao terc-butil (R)-(2-(2-hloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (350 mg, prinos: 44%).ESI-MS (M+H)<+>: 373.2.
2. Sinteza terc-butil (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata
[0410]
[0411] U rastvor terc-butil (R)-(2-(2-hloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata (400 mg, 1,1 mmol) u dioksanu (20 mL) su dodati 1-metil-1H-pirazol-4-amin (210 mg, 2.1 mmol), Pd2(dba)3(100 mg, 0.11 mmol), Sfos (45 mg, 0.11 mmol) i Cs2CO3(680 mg, 2.1 mmol).Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 h i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (MeOH/EtOAc = 1/50) kako bi dao tercbutil (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamat (330 mg, prinos: 71%) kao žutu čvrstu supstancu.ESI-MS (M+H)<+>: 434.2.
3. Sinteza (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
[0412]
[0413] Sinteza (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (primer 1, korak 13).Sirovi proizvod (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin je dobijen u vidu žute čvrste supstance (200 mg, prinos: 79%).ESI-MS (M+H)<+>: 334.2.
4. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (I-IM_65)
[0414]
[0415] Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida, opisanoj u referentnom jedinjenju 34, korak 10. Smeša je prečišćena pomoću prep-HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH3.H2O kao mobilnom fazom) kako bi se dobio (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (100 mg, prinos: 88%).ESI-MS (M+H)<+>: 486.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.16 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 36.(R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 36a)
[0416]
2. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (jedinjenje 36a) i (S)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (jedinjenje 36b)
[0417]
[0418] 3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilna kiselina {2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-il}-amid (76 mg ) je podvrgnut SFC razdvajanju (IA 2 x (2 x 15 cm), 30% etanol/CO2, 100 bar, 70 mL/min, 220 nm, inj zap.: 1 mL, 5 mg/mL, etanol) i dala je 43 mg maksimuma-1 (hemijska čistoća 99%, ee >99%) i 36 mg maksimuma-2 (hemijska čistoća 99%, ee >99%).
[0419] Maksimum 1 je dodeljen kao (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid: LCMS: Rt 1.23 min, m/z 487.00.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.41 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 11.80 Hz, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.96 - 3.24 (m, 2H), 1.74 - 2.25 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.28 - 1.43 (m, 1H).
[0420] Maksimum 2 je dodeljen kao (S)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid: LCMS: Rt 1.23 min, m/z 487.00.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 12.05 Hz, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.93 - 3.21 (m, 2H), 1.78 - 2.23 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.31 (s, 1H).
Referentno jedinjenje 37. 3-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid (jedinjenje 37)
[0421]
[0422] U rastvor 3-terc-butil-1,2,4-oksadizol-5-karboksilne kiseline (1,00 mg, 0.60 mmol) i N, N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfata (273 mg, 0.72 mmol) i 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 0.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu(2,3 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.42 mL, 2,4 mmol).Reakcija je mešana na rt preko noći i ugašena je sa MeOH. Nakon obrade, prep HPLC je dala 3-(terc-butil)-N-(2-2-((1-metil-1H-pirazol-4il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid kao čvrstu supstancu (186 mg; prinos: 64%).LCMS: Rt 1.38 min.; m/z 487.1;<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8.29 (br. s., 1H), 7.97 - 8.09 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.43 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.87 - 3.18 (m, 2H), 1.70 - 2.29 (m, 5H), 1.45 (s, 10H).
Referentno jedinjenje 38: 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 38)
[0423]
1. Sinteza metil 4-(3-bromofenoksi) butanoata
[0424]
[0425] U rastvor 3-bromofenola (3,44 g, 20.0 mmol) i metil 4-brombutanoata (4,32 g, 24,0 mmol) u DMF (20 mL) dodat je K2CO3(5,52 g, 40.0 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 0.5 h, a zatim zagrevana uz mešanje na 90 °C tokom 1 h.Nakon razblaživanja sa EtOAc (200 mL), smeša je oprana vodom (3 x 50 mL), osušena i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (petroleum/EtOAc = 10:1) kako bi dao metil 4-(3-bromofenoksi)butanoat kao belu tečnost (5,2 g, prinos: 96%).ESI-MS (M+H)<+>: 273.1.
2. Sinteza 4-(3-bromofenoksi)butanske kiseline
[0426]
[0427] U rastvor metil 4-(3-bromofenoksi)butanoata (4.9 g, 19 mmol) u MeOH (40 mL) i H2O (40 mL) je dodat NaOH (2.3 g, 57 mmol).Reakciona smeša je mešana na 65 °C tokom 1 h.Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom.Ostatak je podešen na pH = 3 pomoću HCl (1 N).Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL x 3).Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi dali 4-(3-bromofenoksi)butansku kiselinu (4,8 g, prinos: 98%).Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 259.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24-7.20 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H).
3. Sinteza 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oksepin-5(2H)-ona
[0428]
[0429] U rastvor 4-(3-bromofenoksi)butanske kiseline (1,82 g, 7,04 mmol) u DCM (35 mL) dodat je SOCl2(1.67 g, 14 mmol) i DMF (kat.).Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 1 h.Zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom i sušen in vacuo tokom 2 h.Ostatak je rastvoren u DCM (35 mL) i ohlađen u ledenom kupatilu.AlCl3(1.02 g, 80 mmol) je dodat i smeša je mešana na 0 °C - rt tokom 12 h.Smeša je sipana u konc.HCl (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL).Organski slojevi su oprani vodom (50 mL), rastvorom soli (50 mL) i osušeni preko natrijum sulfata.Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (naftni etar / EtOAc = 4:1) kako bi dao 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oksepin-5(2H)-on kao belu čvrstu supstancu (1,2 g, prinos: 71%).ESI-MS (M+H)<+>: 241.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H).
4. Sinteza 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-amina
[0430]
[0431] U smešu 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oksepin-5(2H)-ona (1,2 g, 5.0 mmol) u i-PrOH (50 mL), dodati su H4OAc (7.63 g, 100 mmol) i NaBH3CN (3.15 g 50 mol).Smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h.Nakon hlađenja, smeša je bazifikovana do pH > 12 sa NaOH (1 N).Smeša je ekstrahovana sa DCM (250 mL x 2).Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani.Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (DCM : MeOH = 20 : 1) da bi se dobio 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-amin u vidu bele čvrste supstance (900 mg, prinos: 75%).ESI-MS (M+H -NH3)<+>: 225.1.
5. Sinteza N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,3,4-oksadizol-2-karboksamida
[0432]
[0433] U rastvor 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-amina (500 mg, 2,23 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (20 mL), dodati su kalijum 5-terc-butil-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat (557 mg, 2,68 mmol, 1,2 ekv.), HATU (1,3 g, 3,35 mmol, 1.5 ekv.) i trietilamin (863 mg, 6.69 mmol, 3.0 ekv.).Smeša je mešana na rt tokom 2 h.Rastvor je razblažen sa EtOAc (150 mL) i opran vodom (50 mL), rastvorom soli (2 x 50 mL).Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pomoću rotacionog isparivača.Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (CH3CN/H2O sa 0.05% NH3.H2O kao mobilnom fazom) kako bi dao N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (210 mg, prinos: 30%) kao žućkastu čvrstu supstancu.ESI-MS (M+H)<+>: 394.1.
6. Priprema 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0434]
[0435] U smešu N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (393 mg, 1.00 mmol) i PinB-BPin (263 mg, 1.1 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (10 mL), KOAc (196 mg, 2.0 mmol l), Pd (dppf)Cl2.DCM (81 mg 0.1 mmol) je dodat pod N2.Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h pod N2.Nakon hlađenja, dodati su 4-hloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (209 mg, 1.0 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) i H2O (2.5 mL).Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h pod N2.Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana i prečišćeni hromatografom sa kolonom silika gela (DCM/MeOH = 20:1) kako bi dala 5-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (50 mg, prinos: 21%).ESI-MS (M+H)<+>: 489.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 39.Sinteza 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-2-karboksamida (jedinjenje 39)
[0436]
1. Sinteza N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0438] Sinteza N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi terc-butil (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2 -karboksilata u referentnom jedinjenju 2, postupak 2, korak 2. Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (PE : EtOAc = 3 : 1) kako bi dao N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-2-karboksamid (610 mg, prinos: 85%) u vidu žućkaste čvrste supstance.ESI-MS (M+H)<+>: 394.1.
2. Priprema 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-2-karboksamida
[0439]
[0440] U smešu N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (135 mg, 0.34 mmol) i PinB-BPin (96 mg, 0.38 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (3 mL), KOAc (68 mg, 0.69 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (24 mg 0.03 mmol) je dodat pod N2.Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h pod N2.Nakon hlađenja, dodati su 4-hloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (71 mg, 0.34 mmol), K2CO3(95 mg, 0.69 mmol) i H2O (0.8 mL).Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h pod N2.Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (DCM : MeOH = 20 : 1) kako bi dala 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oksepin-5-il)-1,2,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (77 mg, prinos: 46%).ESI-MS (M+H)<+>: 489.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
Referentno jedinjenje 40. 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 40)
[0441]
1. Sinteza 3-hlorociklohept-2-en-1-ona
[0442]
[0443] U rastvor cikloheptan-1,3-diona (20.0 g, 0.16 mol) i DMF (11.6 g, 0.16 mol) u DCM (500 mL), oksalil hlorid (24,4 g, 0.19 mol) je dodavan kap po kap na 0 °C.Posle mešanja na 0 °C tokom 30 min, reakciona smeša je isprana vodom (3 x 500 mL).Vodena faza je zatim ekstrahovana dietil etrom (4 x 300 mL).Kombinovane faze DCM i dietil etra su osušene preko MgSO4i koncentrovane su tako da daju 3-hlorociklohept-2-en-1-on (sirov 22,8 g, koristi se za sledeći korak) kao smeđe ulje.ESI-MS (M+H)<+>: 145.1.
2. Sinteza 2-cijano-2-(3-oksociklohept-1-en-1-il)acetamida
[0444]
[0445] U rastvor 2-cijanoacetamida (26,9 g, 0.32 mol) u DMF (300 mL) dodat je NaH (60 procenata u mineralnom ulju, 14,1 g, 0.35 mol) u jednoj porciji na 0 °C.Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, rastvor 3-hlorociklohept-2-en-1-ona (22.8 g, 0.16 mol) u DMF (100 mL) je dodat kap po kap.Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, a DMF je uklonjen pod sniženim pritiskom.Ostatak je rastvoren u vodi (350 mL).Rastvor je opran etil acetatom (4 x 150 mL), podešen sa 3,0 N vodenom HCl na pH 2-3 i ekstrahovan sa 10% MeOH/DCM (6 x 300 mL).Ovi drugi kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgSO4i koncentrovani.Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni sa silika gelom (EtOAc/naftni etar = 4: 1) da bi se dobio 2-cijano-2-(3-oksociklohept-1-en-1-il)acetamid kao žuto ulje (22,0 g, prinos: 73% za dva koraka).ESI-MS (M+H)<+>: 193.1.
3. Sinteza 3, 9-diokso-3, 5, 6, 7,8,9-heksahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-4-karbonitrila [0446]
[0447] U rastvor 2-cijano-2-(3-oksociklohept-1-en-1-il)acetamida (22.0 g, 0.11 mol) u DMF (150 mL) je dodat DMF-DMA (22.8 mL, 0.17 mol), kap po kap tokom 0.5 h.Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 4 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom.Dobijeno braon ulje je rastvoreno u vodenom NaOH (1,0 N, 200 mL), oprano hloroformom (5 x 150 mL) i zakišeljeno sa HCl (6,0 N), polako, na 0 °C, do pH 2-3.Smeđa čvrsta supstanca, 3,9-diokso-3,5,6,7,8,9-heksahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-4-karbonitril (17,0 g, prinos: 74%), sakupljena je filtracijom i osušenain vacuo. ESI-MS (M+H)<+>: 203.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H).
4. Sinteza 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-3,9-diona
[0448]
[0449] Rastvor 3,9-diokso-3,5,6,7,8,9-heksahidrato-2H-ciklohepta[c]piridin-4-karbonitrila (17,0 g, 0.084 mol) u 50 procenata conc. sumporna kiselina (100 mL) je mešana na 140 °C tokom 12 h.Reakciona smeša je neutralisana sa 50 procentnim natrijum hidroksidom, polako, na 0 °C, do pH 7-8.Voda je uklonjena pod sniženim pritiskom.Ostatak je rastvoren u toplom hloroformu i nerastvorljiva čvrsta materija je uklonjena filtracijom.Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (DCM/MeOH = 20:1) da bi se dobio 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-3,9-dion u vidu žute čvrste supstance (9,5 g, prinos: 63%).ESI-MS (M+H)<+>: 178.1.
5. Sinteza 9-amino-2, 5, 6, 7,8,9-heksahidro-3H-ciklohepta[c]piridin-3-ona
[0450]
[0451] Smeša 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-3,9-dion (7,0 g, 39,5 mmol), NH4OAc (60.8 g, 790.0 mmol), i NaBH3CN (7.4 g, 118.5 mmol) u i-PrOH (150 mL) je zagrejana 8 °C za 8 h i ohladi do rt.Rastvor je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 179.2.
6. Sinteza terc-butil (3-okso-3,5,6,7,8,9-heksahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata [0452]
[0453] U prethodni rastvor je dodat NaHCO3(aq, 50 mL), THF (50 mL) i Boc2O (17.2 g, 79.0 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 6 h.Nakon koncentrovanja i razblaživanja vodom (100 mL), smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 200 mL).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (200 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (DCM/MeOH = 20: 1) da bi se dobio tercbutil (3-okso-3,5,6,7,8,9-heksahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamat u vidu žute čvrste supstance (6,2 g, prinos: 56% za dva koraka).ESI-MS (M+H)<+>: 279.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.30 (brs, 1H), 2.65-2.63 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.35 (m, 2H).
7. Sinteza 9- ((terc-butoksikarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-3-il trifluorometansulfonat
[0454]
[0455] U rastvor terc-butil (3-okso-3,5,6,7,8,9-heksahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-9-il) karbamata (6,2 g, 22,3 mmol) i trietilamina (6,8 g, 66.9 mmol) u DCM (150 mL) na 0 °C dodat je Tf2O (9.4 g, 33.5 mmol), kap po kap.Smeša je mešana na rt tokom 1 h.Rastvor je razblažen vodom (150 mL), ekstrahovan sa DCM (2 x 200 mL).Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (naftni etar / EtOAc = 4: 1) da bi se dobilo 9-(terc-butoksikarbonil) amino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-3-il trifluorometanesulfonat kao žutu čvrstu supstancu čvrsti (5,7 g, I: 63%).ESI-MS (M+H)<+>: 411.1.
8. Sinteza terc-butil (3-(1-etoksivinil) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata
[0456]
[0457] Smeša 9-(terc-butoksikarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-3-il trifluorometansulfonata (2,4 g, 5.85 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (4.3 g, 11.7 mmol), trietilamina (1.8 g, 17.6 mmol), Pd(OAc)2(131 mg, 0.58 mmol) i dppp (903 mg, 2.34 mmol) u 50 mL DMF je mešana na 70 °C tokom 2 h pod azotom u hermetički zatvorenoj epruveti.Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana vodom (3 x 100 mL).Organska faza je osušena sa Na2SO4i koncentrovana.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (naftni etar/EtOAc = 4:1) kako bi dao terc-butil (3-(1-etoksivinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il) karbamat kao žutu čvrstu supstancu (1,0 g, prinos: 51%).ESI-MS (M+H)<+>: 333.2.
9. Sinteza 1-(9-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-3-il)etan-1-ona [0458]
[0459] U rastvor terc-butil (3-(1-etoksivinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il) karbamata (1.0 g, 3.0 mmol) u THF (30 mL) je dodata HCl (1 mL, 6.0 mmol), kap po kap.Smeša je mešana na rt tokom 1 h.Rastvor je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.ESI-MS (M+H)<+>: 205.1.
10.Sinteza terc-butil (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il) karbamata [0460]
[0461] Sinteza terc-butil (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata je bila slična sintezi terc-butil (3-okso-3,5,6,7,8,9-heksahidro-2H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata (primer 40, korak 6).Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (naftni etar/EtOAc = 4:1) da bi dao terc-butil (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il) karbamat kao žutu čvrstu supstancu (550 mg, prinos: 60% za dva koraka).ESI-MS (M+H)<+>: 305.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
11.Sinteza terc-butil (3-(3-(dimetilamino)akriloil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata
[0462]
[0463] Rastvor terc-butil (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il) karbamata (550 mg, 1,8 mmol) u DMF-DMA (10 mL) je mešan na 100 °C tokom 2 h.Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom HPLC (CH3CN/0.05% NH3.H2O u vodi) kako bi dao terc-butil (3-(3-(dimetilamino)akriloil) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il) karbamat (380 mg, prinos: 61%).ESI-MS (M+H)<+>: 360.2.
12.Sinteza 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidin hidrohlorida
[0464]
[0465] U rastvor od 1-metil-1H-pirazol-4-amina (500 mg, 5 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (10 mL) dodat je cijanamid (273 g, 6,5 mmol, 1,3 ekv.) i conc.HCl (1 mL).Reakcija je mešana na 100 °C tokom 12 h.Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.Ostatak je rekristalizovan iz ko-rastvarača MeOH i Et2O.1-(1-metil-1H-pirazol-4-il) guanidin hidrohlorid (600 mg, prinos: 55%) je dobijen u vidu žute čvrste supstance.ESI-MS (M+H)<+>: 140.1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.78 (s, 1Ht 7.48 (s, 1Ht 3.91 (s, 3Ht
13.Sinteza terc-butil (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata
[0466]
[0467] Smeša 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidin hidrohlorida (588 mg, 4.23 mmol), K2CO3(1.2 g, 8.46 mmol) i trietilamina (855 mg, 8.46 mmol) u EtOH (10 mL) je mešana na rt tokom 1 h, zatim je dodat terc-butil (3-(3-(dimetilamino)akriloil) -6,7,8,9-tetrahidro-5Hciklohepta[c]piridin-9-il)karbamat (380 mg, 1,06 mmol) i smeša je zagrevana na 90 °C tokom 12 h.Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom HPLC (CH3CN/0.05% NH3.H2O u vodi) kako bi dao terc-butil (3-(3-(dimetilamino)akriloil) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il) karbamat (380 mg, prinos: 61%).ESI-MS (M+H)<+>: 436.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.00 (br, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 5H), 1,51-1,46 (m, 10H).
14.Sinteza 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-amina
[0468]
[0469] U rastvor terc-butil (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata (240 mg, 0.55 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (5 mL).Smeša je mešana na rt tokom 1 h.Nakon koncentrovanja, ostatak je bazifikovan sa NaHCO3(aq) i ekstrahovan sa DCM (3 x 30 mL), osušen i koncentrovan kako bi dao 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-amin kao žutu čvrstu supstancu (170 mg, P: 92%, koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja).ESI-MS (M+H)<+>: 336.2.
15.Sinteza 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (I-IM_29)
[0470]
[0471] U rastvor 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-amina (80 mg, 0.24 mmol) i trietilamina (49 mg, 0.48 mmol) u DCM (5 mL) su dodati HATU (182 mg, 0.48 mmol) i kalijum 5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat (75 mg, 0.36 mmol).Smeša je mešana na rt tokom 3 h.Zatim je dodata voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL).Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa silika gel kolonom (DCM/MeOH = 10:1) kako bi dao 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il) -1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (60 mg, prinos: 51%).ESI-MS (M+H)<+>: 487.9.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 5H), 1.51-1.49 (m, 10H).
Referentno jedinjenje 41: (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (jedinjenje 41)
[0472]
[0473] 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (216 mg, 0.44 mmol) je podvrgnut hiralnom SFC razdvajanju (CHIRALPAK AS-H 30x250mm, 5um; Korastvarač: 20% metanol 0.1% DEA u CO2(protok: 100g/min); Povratni pritisak u sistemu: 120 bar)kako bi dao (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (93 mg, prinos: 43%) kao čvrstu belu supstancu.ESI-MS (M+H)<+>: 488.1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: ppm 8.52 (s, 1 H), 8.49 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 5.46 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07 (br t, J=4.4 Hz, 2 H), 2.12 (br d, J=8.8 Hz, 2 H), 1.91 - 2.05 (m, 3 H), 1.44 - 1.57 (m, 10 H).
Referentno jedinjenje 42: (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 42a) i (S)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (jedinjenje 42b)
[0474]
1. Sinteza 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida
[0475]
[0476] Sinteza 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (primer 40, korak 15).Filtrat je prečišćen hromatografom sa silika gel kolonom (DCM/MeOH = 10:1) kako bi dao 5-(tercbutil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (55 mg, prinos: 47%).ESI-MS (M+H)<+>: 487.9.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 5H), 1.52-1.50 (m, 10H).
2. Sinteza (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (I-IM_31) i (S)5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (jedinjenje 42)
[0477]
[0478] 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (40 mg, 0.08 mmol) je podvrgnut hiralnom SFC razdvajanju (CHIRALPAK AS-H 30x250mm, 5um; Korastvarač: 30% metanol 0.1% DEA u CO2 (protok: 100g/min); Povratni pritisak u sistemu: 120bara) kako bi dao (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (11 mg, prinos: 27%) i (S)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (10 mg, 26%) kao belu čvrstu supstancu.
(R): ESI-MS (M+H)<+>: 488.1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.51 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 5.48 (br d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 1.90 - 2.14 (m, 5 H), 1.50 - 1.53 (m, 9 H). (S): ESI-MS (M+H)<+>: 488.1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.50 - 8.51 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 5.47 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.02 - 3.13 (m, 2 H), 1.91 - 2.16 (m, 5 H), 1.50 - 1.52 (m, 10 H).
Referentno jedinjenje 43. 1-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (jedinjenje 43)
[0479]
1. Sinteza terc-butil (3-(2-hloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata
[0480]
[0481] Sinteza terc-butil (3-(2-hloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata je bila slična sintezi terc-butil 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-karboksilata (primer 1, korak 12).Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (naftni etar/EtOAc = 3:1) kako bi dao terc-butil (3- (2-hloropiridin-4-il) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (170 mg, prinos: 42%).ESI-MS (M+H)<+>: 374.2.
2. Sinteza terc-butil (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata
[0482]
[0483] Sinteza terc-butil (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamata je bila slična sintezi terc-butil (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)karbamata (primer 35, korak 2).Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa kolonom silika gela (naftni etar/EtOAc = 1:1) kako bi dao terc-butil (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (140 mg, P: 71%).ESI-MS (M+H)<+>: 435.2.
3. Sinteza 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-amina
[0484]
[0485]Sinteza 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciklohepta[c]piridin-9-amina je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (primer 1, korak 13).Sirovi proizvod 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-amin dobijen je u vidu žute čvrste supstance (100 mg, prinos: 94%).ESI-MS (M+H)<+>: 335.2.
4. Sinteza 1-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0486]
[0487] Sinteza 1-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida je bila slična sintezi 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamida u referentnom jedinjenju 40, korak 15.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografom sa silika gel kolonom (DCM/MeOH = 15:1) kako bi dao 1-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid u vidu žute čvrste supstance (46 mg, prinos: 32%).ESI-MS (M+H)<+>: 486.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.53-8.49 (m, 2H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.45-5.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 5H), 1.74 (s, 9H), 1.59-1.50 (m, 1H).
Primer 71 i referentna jedinjenja 44-70 i 72-154.
[0488] Sledeća jedinjenja su sintetisana prema procedurama koje su slične procedurama opisanim za referentna jedinjenja 1-26 i 28-43 i primeru 27.
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS br.
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS br.
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS br.
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS br.
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS br.
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS br.
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
Jedinjenje Hemijsko ime Struktura<1>H-NMR i MS
* označava da je stereohemija na hiralnom centru proizvoljno dodeljena.
** ukazuje da je relativna stereohemija na dva hiralna centra za racemsku smešu proizvoljno dodeljena, tj., trans- ili cis-konfiguracija na jednom hiralnom centru u odnosu na drugi hiralni centar se proizvoljno dodeljuje.
Primer 155. In vitro test za BTK kinazu: BTK-POLYGAT-LS TEST
[0489] Svrha BTK in vitro testa je da utvrdi potenciju jedinjenja protiv BTK merenjem IC50.Inhibicija jednjenjem se meri nakon praćenja količine fosforilacije poliGAT peptida obeleženog fluoresceinom (Invitrogen PV3611) u prisustvu aktivnog BTK enzima (Upstate 14-552), ATP i inhibitora.Reakcija BTK kinaze je izvedena u crnoj ploči sa 96 bunarčića (costar 3694).Za tipičan test, alikvot od 24 pL ATP/peptid master smeše (finalna koncentracija; ATP 10 dM, poliGAT 100 nM) u puferu za kinazu (10 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 200 µM Na3PO4, 5 mM DTT, 0.01% Triton X-100 i 0.2 mg/ml kazeina) je dodat u svaki bunarčić.Zatim se dodaje I pL četvorostrukog, 40X titrata jedinjenja 100% DMSO rastvaraču, nakon čega sledi dodavanje 15 uL BTK enzimske smeše u 1X puferu za kinazu (sa finalnom koncentracijom od 0.25 nM).Test je inkubiran 30 minuta pre nego što je zaustavljen sa 28 pL 50 mM EDTA rastvora.Alikvoti (5 uL) kinazne reakcije se prenose na belu ploču male zapremine, sa 384 bunarčića (Corning 3674) i dodaje se 5 pL 2X pufera za detekciju (Invitrogen PV3574, sa 4 nM Tb-PY20 antitelom, Invitrogen PV3552).Ploča se pokriva i inkubira 45 minuta na sobnoj temperaturi.Meri se vremenski razrešena fluorescencija (TRF) na instrumentu M5 kompanije Molecular Devices (332 nm ekscitacija; 488 nm emisija; 518 nm emisija fluoresceina).IC50vrednosti se izračunavaju pomoću četirvoroparametarskog fitovanja pri čemu je 100% enzimske aktivnosti određeno iz DMSO kontrole, a 0% aktivnosti iz EDTA kontrole.
[0490] Tabela 1 prikazuje aktivnost odabranih jedinjenja ovog pronalaska u in vitro testu Btk kinaze, pri čemu svaki broj jedinjenja odgovara numeraciji jedinjenja koja je izložena u ovom tekstu, u primerima 1-154. "†" predstavlja IC50jednaku ili manju od 1000 nM i veću od 10 nM; "††" predstavlja IC50jednaku ili manju od 10 nM i veću od 1 nM; i "†††" predstavlja IC50jednaku ili manju od 1 nM.
Tabela 1.
Primer 156.In vitro PD test u humanoj punoj krvi
[0491] Humana heparinizovana venska krv nabavljena je od Bioreclamation, Inc. ili SeraCare Life Sciences i transportovana preko noći. Puna krv je alikvotirana u ploču sa 96 bunarčića i u njih su ubačena serijska razblaženja test jedinjenja u DMSO ili sa DMSO bez leka.Finalna koncentracija DMSO u svim bunarčićima iznosila je 0.1%.Ploča je inkubirana na 37°C 30 min. Pufer za liziranje koji sadrži inhibitore proteaze i fosfataze dodat je uzorcima koji sadrže lek i jednom od uzoraka koji sadrži samo DMSO (+PPi, visoka kontrola), dok je pufer za liziranje koji sadrži inhibitore proteaze dodat drugim uzorcima koji sadrže samo DMSO (-PPi, niska kontrola).Svi lizirani uzorci pune krvi podvrgnuti su postupku hvatanja ukupne BTK i detekcije fosfotirozina, opisanom u US20160311802. ECL vrednosti su grafički prikazane u Prism programu i kriva najboljeg fitovanja sa ograničenjima za maksimum i minimum definisan kontrolama PPi visoka i -PPi niska korišćen je za procenu putem interpolacije, koncentracije testiranog jedinjenja koja dovodi do 50% inhibicije ECL signala.
[0492] Tabela 1 prikazuje aktivnost odabranih jedinjenja ovog pronalaska u in vitro testu Btk kinaze, pri čemu svaki broj jedinjenja odgovara numeraciji jedinjenja koja je izložena u ovom tekstu, u primerima 1-154. "†" predstavlja IC50jednaku ili manju od 10000 nM i veću od 500 nM; "††" predstavlja IC50jednaku ili manju od 500 nM i veću od 100 nM; i "†††" predstavlja IC50jednaku ili manju od 100 nM.
Tabela 2

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Kristalni oblik A (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida prema patentnom zahtevu 2, gde je kristalni oblik naznačen sa najmanje tri maksimuma rendgenske difrakcije praha (PXRD) pri 2θ uglovima odabranim od 5.7°, 7.9°, 9.7°, 18.2°, 19.0° i 22.4°.
  4. 4. Kristalni oblik A prema patentnom zahtevu 3, pri čemu: kristalni oblik je naznačen sa najmanje četiri PXRD maksimuma pri 2θ uglovima izabranim od 5.7°, 7.9°, 9.7°, 18.2°, 19.0° i 22.4°.
  5. 5. Kristalni oblik A prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je kristalni oblik naznačen sa PXRD maksimumima pri 2θ uglovima od 5.7°, 7.9°, 9.7°, 18.2°, 19.0° i 22.4°.
  6. 6. Kristalni oblik A prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je kristalni oblik naznačen sa PXRD maksimumima pri 2θ uglovima od 4.3°, 5.7°, 7.9°, 8.7°, 9.7°, 11.9°, 13.1°, 14.8°, 15.2°, 16.1°, 17.0°, 17.8°, 18.2°, 19.0°, 20.5°, 21.2°, 22.4°, 22.8° 23.8° i 25.6°.
  7. 7. Kristalni oblik A prema bilo kom od patentnih zahteva 3-6, gde je kristalni oblik A naznačen temperaturom topljenja od 186.0 °C ± 2 °C, određeno analizom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).
  8. 8. Kristalni oblik A prema bilo kom od patentnih zahteva 3-6, pri čemu kristalni oblik ima DSC profil koji je u suštini isti kao DSC profil prikazan na SL.2.
  9. 9. Kristalni oblik A prema bilo kom od patentnih zahteva 3-8, pri čemu je kristalni oblik A hidrat.
  10. 10. Kristalni oblik G (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oksetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida prema patentnom zahtevu 2, gde je kristalni oblik naznačen sa najmanje tri PXRD maksimuma pri 2θ uglovima odabranim od 3.6°, 8.9°, 10.9°, 12.6°, 20.2° i 21.8°.
  11. 11. Kristalni oblik G prema patentnom zahtevu 10, pri čemu: kristalni oblik je naznačen sa najmanje četiri PXRD maksimuma pri 2θ uglovima izabranim od 3.6°, 8.9°, 10.9°, 12.6°, 20.2° i 21.8°.
  12. 12. Kristalni oblik G prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je kristalni oblik naznačen sa PXRD maksimumima pri 2θ uglovima od 3.6°, 8.9°, 10.9°, 12.6°, 20.2° i 21.8°.
  13. 13. Kristalni oblik G prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je kristalni oblik naznačen sa PXRD maksimumima pri 2θ uglovima od 3.6°, 8.9°, 11.0°, 12.6°, 14.5°, 15.4°, 16.3°, 18.4°, 20.2°, 21.8°, 23.4°, 25.4°, 26.8° i 34.2°.
  14. 14. Kristalni oblik G prema bilo kom od patentnih zahteva 10-13, pri čemu kristalni oblik G ima temperaturu topljenja od 217.3 °C ± 2 °C, određeno analizom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).
  15. 15. Kristalni oblik G prema bilo kom od patentnih zahteva 10-13, gde kristalni oblik G ima DSC profil koji je u suštini isti kao DSC profil prikazan na SL.5.
  16. 16. Kristalni oblik G prema bilo kom od patentnih zahteva 10-15, gde je kristalni oblik G anhidrat.
  17. 17. Kristalni oblik A ili kristalni oblik G prema bilo kom od patentnih zahteva 3-16, pri čemu je kristalni oblik A ili kristalni oblik G najmanje 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ili 99,9% čist.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (ii) kristalni oblik A prema bilo kom od patentnih zahteva 3-9 i 17, ili (iii) kristalni oblika G prema bilo kom od patentnih zahteva 10-17, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kristalni oblik A prema bilo kom od patentnih zahteva 3-9 i 17, ili kristalni oblik G prema bilo kom od patentnih zahteva 10-17 za upotrebu u postupku lečenja poremećaja responsivnog na inhibiciju Brutonove tirozin kinaze u subjektu.
  20. 20. Jedinjenje, kristalni oblik A ili kristalni oblik G, za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, pri čemu je poremećaj autoimuni poremećaj.
  21. 21. Jedinjenje, kristalni oblik A ili kristalni oblik G za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, pri čemu je autoimuni poremećaj multipla skleroza.
RS20240419A 2017-04-14 2018-04-13 Benzoazepinski analozi kao sredstva za inhibiciju brutonove tirozin kinaze RS65386B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762485745P 2017-04-14 2017-04-14
EP18721632.0A EP3609886B1 (en) 2017-04-14 2018-04-13 Benzoazepine analogs as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
PCT/US2018/027415 WO2018191577A1 (en) 2017-04-14 2018-04-13 Benzoazepine analogs as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65386B1 true RS65386B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=62092333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240419A RS65386B1 (sr) 2017-04-14 2018-04-13 Benzoazepinski analozi kao sredstva za inhibiciju brutonove tirozin kinaze

Country Status (36)

Country Link
US (5) US10227341B2 (sr)
EP (2) EP3609886B1 (sr)
JP (3) JP7145874B2 (sr)
KR (3) KR20250140646A (sr)
CN (2) CN117567453A (sr)
AR (2) AR111594A1 (sr)
AU (3) AU2018253209B2 (sr)
CA (1) CA3058774A1 (sr)
CL (1) CL2019002900A1 (sr)
CO (1) CO2019012571A2 (sr)
CR (2) CR20190517A (sr)
DK (1) DK3609886T3 (sr)
EA (1) EA201992354A1 (sr)
ES (1) ES2975769T3 (sr)
FI (1) FI3609886T3 (sr)
HR (1) HRP20240361T1 (sr)
HU (1) HUE066253T2 (sr)
IL (3) IL269933B (sr)
JO (1) JOP20190233B1 (sr)
LT (1) LT3609886T (sr)
MA (1) MA50013B1 (sr)
MD (1) MD3609886T2 (sr)
MX (1) MX2023000812A (sr)
PE (2) PE20200740A1 (sr)
PH (1) PH12019502334A1 (sr)
PL (1) PL3609886T3 (sr)
PT (1) PT3609886T (sr)
RS (1) RS65386B1 (sr)
SA (1) SA519410292B1 (sr)
SG (1) SG11201909224QA (sr)
SI (1) SI3609886T1 (sr)
SM (1) SMT202400166T1 (sr)
TW (2) TWI846229B (sr)
UA (1) UA127347C2 (sr)
WO (1) WO2018191577A1 (sr)
ZA (1) ZA202306172B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014362231B2 (en) 2013-12-11 2019-04-04 Biogen Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
IL269933B (en) 2017-04-14 2022-07-01 Biogen Ma Inc Benzozapine analogues as inhibitors for proton tyrosine kinase
US11820760B2 (en) 2018-10-15 2023-11-21 Biogen Ma Inc. Crystalline polymorphs of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US12240838B2 (en) 2019-05-15 2025-03-04 Biogen Ma Inc. Inhibiting agents for Bruton's tyrosine kinase
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
CN118804915A (zh) 2021-11-10 2024-10-18 渤健马萨诸塞州股份有限公司 Btk抑制剂
KR20240128831A (ko) 2021-12-30 2024-08-27 베이진 스위찰랜드 게엠베하 브루톤 티로신 키나아제(btk) 억제제와 e3 리가아제 리간드의 접합에 의한 btk의 분해 및 사용 방법
JP7805983B2 (ja) 2022-03-22 2026-01-26 アッヴィ・インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼを分解するためのピリミジン
WO2024245578A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Netherlands Translational Research Center Holding B.V. Therapeutic combinations of an irreversible btk inhibitor and a macrocyclic reversible btk inhibitor
WO2024245577A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Netherlands Translational Research Center Holding B.V. Therapeutic combinations of an irreversible btk inhibitor and a reversible btk inhibitor

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
CN101730699A (zh) 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
EP2209786B1 (en) 2007-10-05 2013-02-27 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine derivatives
WO2009107391A1 (ja) 2008-02-27 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 ６員芳香環含有化合物
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
NZ598985A (en) * 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP3689878B1 (en) 2011-07-19 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
TWI637951B (zh) * 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
US20140357636A1 (en) 2013-02-21 2014-12-04 Wayne Rothbaum Treatment of Skeletal-Related Disorders
BR112016008632A8 (pt) 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
AU2014362231B2 (en) * 2013-12-11 2019-04-04 Biogen Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
US10253023B2 (en) * 2014-10-06 2019-04-09 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
IL269933B (en) 2017-04-14 2022-07-01 Biogen Ma Inc Benzozapine analogues as inhibitors for proton tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018191577A1 (en) 2018-10-18
JP2020516659A (ja) 2020-06-11
PL3609886T3 (pl) 2024-05-13
DK3609886T3 (da) 2024-03-18
JOP20190233A1 (ar) 2019-10-02
US20200239459A1 (en) 2020-07-30
PH12019502334A1 (en) 2020-09-21
HRP20240361T1 (hr) 2024-06-07
MA50013B1 (fr) 2024-05-31
IL269933B (en) 2022-07-01
CN110621670B (zh) 2023-09-15
EA201992354A1 (ru) 2020-03-10
CR20190517A (es) 2020-02-13
SG11201909224QA (en) 2019-11-28
ZA202306172B (en) 2024-11-27
CA3058774A1 (en) 2018-10-18
IL294175B1 (en) 2024-12-01
JP7145874B2 (ja) 2022-10-03
JOP20190233B1 (ar) 2024-04-18
IL269933A (sr) 2019-11-28
BR112019021399A2 (pt) 2020-04-28
AU2022218560B2 (en) 2024-04-04
US10227341B2 (en) 2019-03-12
SI3609886T1 (sl) 2024-05-31
SA519410292B1 (ar) 2023-03-12
AR129632A2 (es) 2024-09-11
US20180297992A1 (en) 2018-10-18
AU2018253209B2 (en) 2022-06-02
MX2023000812A (es) 2023-02-27
UA127347C2 (uk) 2023-07-26
JP2025020247A (ja) 2025-02-12
MD3609886T2 (ro) 2024-07-31
CR20230539A (es) 2024-04-08
PT3609886T (pt) 2024-04-11
JP7778206B2 (ja) 2025-12-01
US10189829B2 (en) 2019-01-29
CO2019012571A2 (es) 2020-01-17
EP4249071A3 (en) 2024-01-24
CL2019002900A1 (es) 2020-01-24
EP3609886B1 (en) 2024-02-07
KR20250140646A (ko) 2025-09-25
US20210340135A1 (en) 2021-11-04
IL294175A (en) 2022-08-01
JP7581294B2 (ja) 2024-11-12
US11427577B2 (en) 2022-08-30
KR20190139926A (ko) 2019-12-18
TWI846229B (zh) 2024-06-21
SMT202400166T1 (it) 2024-07-09
TW202315870A (zh) 2023-04-16
EP4249071A2 (en) 2023-09-27
MA50013A (fr) 2020-07-08
JP2022180498A (ja) 2022-12-06
FI3609886T3 (fi) 2024-03-26
LT3609886T (lt) 2024-04-10
PE20200740A1 (es) 2020-07-24
KR102862996B1 (ko) 2025-09-22
HUE066253T2 (hu) 2024-07-28
EP3609886A1 (en) 2020-02-19
ES2975769T3 (es) 2024-07-15
TWI790227B (zh) 2023-01-21
AU2018253209A1 (en) 2019-10-31
IL316713A (en) 2024-12-01
AU2022218560A1 (en) 2022-09-15
US11858926B2 (en) 2024-01-02
TW201841909A (zh) 2018-12-01
AR111594A1 (es) 2019-07-31
KR20230164247A (ko) 2023-12-01
US10961237B2 (en) 2021-03-30
KR102607900B1 (ko) 2023-11-29
IL294175B2 (en) 2025-04-01
CN117567453A (zh) 2024-02-20
US20180362522A1 (en) 2018-12-20
US20230147490A1 (en) 2023-05-11
NZ757929A (en) 2025-10-31
AU2024204241A1 (en) 2024-07-11
PE20240930A1 (es) 2024-04-30
CN110621670A (zh) 2019-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7778206B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤としてのベンゾアゼピン類似体
HK40100583A (en) Benzoazepine analogs as inhibiting agents for bruton’s tyrosine kinase
BR112019021399B1 (pt) Análogos de benzoazepina como agentes inibidores para tirosina quinase de bruton e seu uso, forma cristalina a e g e composição farmacêutica
HK40022870A (en) Benzoazepine analogs as inhibiting agents for bruton&#39;s tyrosine kinase
HK40022870B (en) Benzoazepine analogs as inhibiting agents for bruton&#39;s tyrosine kinase
EA040817B1 (ru) Аналоги бензоазепина в качестве ингибирующих агентов для тирозинкиназы брутона
EA047837B1 (ru) Аналоги бензоазепина в качестве ингибирующих агентов для тирозинкиназы брутона