RS65398B1 - Derivat pirazolopiridina koji ima dejstvo agonista glp-1 receptora - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je agonist GLP-1 receptora koji ima isti efekat kao GLP-1, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na preventivni agens ili terapeutski agens za dijabetes melitus koji nije zavisan od insulina (dijabetes tipa 2) ili gojaznost koji sadrži takvo jedinjenje, so ili solvat kao aktivni sastojak.

STANJE TEHNIKE

[0002] Glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) je inkretin koji se izlučuje iz L ćelija u tankom crevu kada hranljive materije prolaze kroz digestivni trakt i poznato je da GLP-1 pokazuje širok spektar efekata preko GLP-1 receptora, kao što je stimulacija lučenja insulina zavisnog od glukoze, inhibicija izlučivanja glukagona, odlaganje pražnjenja želuca, supresija hranjenja. Iako je analog GLP-1 već komercijalizovan kao terapeutsko sredstvo za dijabetes i smatra se jednim od najefikasnijih terapeutskih agenasa za dijabetes zbog njegovog snažnog efekta na smanjenje HbA1c i gubitak težine, svi oni zahtevaju invazivnu potkožnu primenu. Kao takav, čeka se razvoj agonista GLP-1 receptora koji se može primeniti neinvazivno. Učinjeni su pokušaji, na primer, da se poboljša bioraspoloživost u vreme oralne primene analoga GLP-1: semaglutida korišćenjem apsorpcionog sredstva (natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat: SNAC) (Patentni dokument 1) i da se razvije niskomolekularni agonist GLP-1 receptora (Patentni dokumenti 2 i 3), ali je potrebno dalje poboljšanje medicinskih svojstava uključujući aktivnost, metaboličku stabilnost i bioraspoloživost.

[0003] Sledeća dva jedinjenja za hemijsku biblioteku su poznata kao 2-[(2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)karbonil]-1H-indol.

[0004] Dalje, Patentni dokument 4 opisuje sledeći derivat pirazolopiridina kao jedinjenje koje je korisno u prevenciji/terapiji bolesti spavanja, lajšmanioze ili sličnog izazvanog eukariotima: kao što je blastokritidija (npr. Trypanosomatidae) koja parazitira na pacijentu.

SPISAK REFERENCI

PATENTNA LITERATURA

[0005]

Patentni dokument 1: WO 2012/080471

Patentni dokument 2: WO 2009/111700

Patentni dokument 3: WO 2010/114824

Patentni dokument 4: WO 2016/038045

REZIME PRONALASKA

TEHNIČKI PROBLEM

[0006] Problem koji treba rešiti ovim pronalaskom je da obezbedi jedinjenje koje je agonist GLP-1 receptora sa istim dejstvom kao GLP-1 peptid koji se može primeniti neinvazivno i ima poboljšanu aktivnost, metaboličku stabilnost i biodostupnost, a njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, kao i da se obezbedi preventivno sredstvo ili terapeutsko sredstvo za dijabetes melitus nezavisan od insulina (dijabetes tipa 2) ili gojaznost koji sadrži takvo jedinjenje, so ili solvat kao aktivni sastojak.

REŠENjE PROBLEMA

[0007] Pronalazači predmetnog pronalaska su opsežno proučavali da bi rešili ovaj problem i otkrili da jedinjenje predstavljeno Formulom (I), u kojoj su indolni prsten i struktura pirazolopiridina vezani jedan za drugog preko supstituenta, ima isti efekat kao GLP-1 peptid kao agonist GLP-1 receptora, i time je završen ovaj pronalazak.

[0008] Drugim rečima, sledeći pronalazak je obezbeđen kao jedan aspekt ovog pronalaska.

[1] Jedinjenje predstavljeno Formulom (I):

pri čemu X je -N= ili -CR<a>=; R<a>je izabran od atoma vodonika, atoma halogena i C1-6alkila; Y je izabran od -C(=O)-, -CHR- i -S(=O)2-; R je atom vodonika ili C1-6alkil;

Q<1>je C6-10aril ili 5 do 10-člani heteroaril, gde C6-10aril i 5 do 10-člani heteroaril su izborno supstituisani sa jednim do pet supstituenata nezavisno odabranih od atoma halogena, C1-6alkila (gde je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena), i C1-6alkoksi;

Q<2>je 3 do 12 -člani heterociklil ili 5 do 10 -člani heteroaril, pri čemu su 3 do 12 -člani heterociklil i 5 do 10 -člani heteroaril izborno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od atoma halogena, C1-6alkila (gde je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena), C1-6alkoksi i -NR<Qa>R<Qb>, i dalje, dve C1-6alkil grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane mogu formirati C3-8karbociklični prsten; i R<Qa>i R<Qb>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-6alkil)karbonila;

R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od atoma vodonika i C1-6alkila (gde, C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, C1-6alkoksi i hidroksi);

R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, atoma halogena i C1-6alkila;

R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-8cikloalkan prsten, gde je C3-8cikloalkil tako formiran je izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više hidroksi;

n1 je ceo broj od 0 do 3; n2 je ceo broj od 0 do 5;

R<9>je izabran iz grupe predstavljene Formulom (IIa), (IIb), (IIc), (IId):

-CO2R<9f>i -C(=O)-NR<9g>R<9h>; i R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>i R<9g>su svaki nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila (gde je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena i C1-6alkoksi) i (C1-6alkil)karbonila, R<9e>je atom vodonika, ili C1-6alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, R<9f>je atom vodonika ili C1-6alkil, R<9h>je atom vodonika, C1-6alkil, (C1-6alkil)karbonil, cijano ili -S(=O)n3-R<9i>; n3 je ceo broj od 0 do 2, R<9i>je C1-6alkil;

Z<1>je iza

pri čemu je R<za>izabran od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-6alkil)karbonila, R<zb>i R<zc>su nezavisno atom vodonika ili C1-6alkil, n4 je ceo broj od 1 do 3, n5 i n6 su nezavisno ceo broj od 0 do 10 (* predstavlja poziciju vezivanja sa strukturom pirazolopiridina, ** predstavlja poziciju vezivanja sa Z<2>);

Z<2>je izabran od sledećih: i) C3-15cikloalkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više -NR<zd>R<ze>, ii) C6-10aril koji je izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz Grupe C, i iii) 5 do 10 -člani heteroaril koji je izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz Grupe D:

Grupa C:

a) atom halogena,

b) -NR<zd2>R<ze2>; pri čemu je R<zd2>i R<ze2>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-

6alkil)karbonila, gde C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkoksi, c) -S(=O)n7-R<zh1>; pri čemu je n7 ceo broj od 0 do 2, R<zh1>je C1-6alkil,

g) C1-6alkil;

d) C1-6alkoksi; pri čemu C1-6alkoksi je izborno supstituisan sa jednim ili više hidroksi, f) 5 do 10-člani heteroaril; pri čemu je 5 do 10-člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od -NR<Zk1>R<Zl1>, pri čemu je R<zk1>i R<zl1>su nezavisno izabrani od atoma vodonika i C1-6alkil.

Grupa D:

a) okso,

b) atom halogena,

c) C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, hidroksi, C1-6alkoksi i 3 do 12 -članog heterociklila, pri čemu je 3 do 12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkil, i

d) 3 do 12-člani heterociklil;

njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja.

[2] Jedinjenje prema [1], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, gde je Q<1>je fenil ili piridil i fenil ili piridil su supstituisani sa jednim do četiri supstituenta nezavisno odabrana od atoma halogena i C1-6alkila.

[3] Jedinjenje prema [1] ili [2], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, gde je Y jednako -C(=O)-.

[4] Jedinjenje prema bilo kom od [1] do [3], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, gde R<1>je atom vodonika.

[5] Jedinjenje prema bilo kom [1] do [4], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, gde su n1 i n2 oba 0.

[6] Jedinjenje prema bilo kom od [1] do [5], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, pri čemu R<9>je predstavljen Formulom (IIb):

[7] Jedinjenje prema bilo kom od [1] do [6], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, gde je X jednako -N=, -CH= ili -CF=.

[8] Jedinjenje prema bilo kom od [1] do [7], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, gde Z<1>je predstavljen Formulom (IIIa):

(* predstavlja poziciju vezivanja sa strukturom pirazolopiridina, ** predstavlja poziciju vezivanja sa Z<2>).

[9] Jedinjenje prema [1], njegova so ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, što je:

[10] Jedinjenje prema [9], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja predstavljenog formulom:

[11] Hidrat hemikalcijumove soli jedinjenja prema [10].

[12] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od [1] do [11], njegovu so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja kao aktivnog sastojka.

[13] Jedinjenje prema bilo kom od [1] do [11], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, za upotrebu u prevenciji ili lečenju dijabetes melitusa koji nije nezavisan od insulina (dijabetes tipa 2), hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, dijabetes melitusa zavisnog od insulina (dijabetes tipa 1), dijabetičke komplikacije, gojaznosti, hipertenzije, hiperlipidemije, arterioskleroze, koronarne bolesti srca, infarkta mozga, nealkoholnog steatohepatitisa, Parkinsonove bolesti ili demencije.

[14] Jedinjenje prema bilo kom od [1] do [11], njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, za upotrebu u prevenciji ili lečenju dijabetes melitusa koji nije zavisan od insulina (dijabetes tipa 2) ili gojaznosti.

[0009] Ovde je otkriven preventivni agens ili terapeutski agens za dijabetes melitus nezavisan od insulina (dijabetes tipa 2), hiperglikemiju, poremećenu toleranciju glukoze, insulin zavisni dijabetes melitus (dijabetes tipa 1), dijabetičku komplikaciju, gojaznost, hipertenziju, hiperlipidemiju, arteriosklerozu, koronarnu bolest srca, infarkt mozga, nealkoholni steatohepatitis, Parkinsonovu bolest ili demenciju, pri čemu preventivni agens ili terapeutski agens sadrži jedinjenje prema bilo kom od [1] do [11], njegovu so ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja kao aktivnog sastojka. Primer demencije je Alchajmerova bolest.

[0010] Ovde je otkriveno preventivno ili terapeutsko sredstvo za dijabetes melitus koji nije nezavisan od insulina (dijabetes tipa 2) ili gojaznost koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od [1] do [11], njegovu so ili solvat bilo koje jedinjenje ili so jedinjenja kao aktivni sastojak.

[0011] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupku za prevenciju ili lečenje insulinzavisnog dijabetes melitusa (dijabetes tipa 2), hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, insulin-zavisnog dijabetes melitusa (dijabetes tipa 1), komplikacije dijabetesa, gojaznosti, hipertenzije, hiperlipidemije, arterioskleroze, koronarne bolesti srca, infarkta mozga, nealkoholnog steatohepatitisa, Parkinsonove bolesti ili demencije, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od [1] do [11], njegove soli ili solvata bilo jedinjenja ili soli jedinjenja na subjekta. Primer demencije je Alchajmerova bolest.

[0012] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupku za prevenciju ili lečenje dijabetes melitusa koji je nezavisan od insulina (dijabetes tipa 2) ili gojaznosti, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od [1] do [11], njegove soli, ili solvata bilo jedinjenja ili soli jedinjenja na subjekta.

KORISNI EFEKTI PRONALASKA

[0013] Jedinjenje, njegova so ili solvat jedinjenja ili soli jedinjenja iz ovog pronalaska ima efekat sličan GLP-1 peptidu kao agonistu GLP-1 receptora i obezbeđuje nepeptidno sredstvo za prevenciju ili lečenje dijabetes melitusa koji je nezavisan od insulina (dijabetes tipa 2) ili gojaznosti za koju se očekuje da obezbedi dovoljnu bioraspoloživost kroz oralnu primenu.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0014]

Slika 1 prikazuje rezultat merenja rendgenskom difraktometrijom praha kristala hidrata natrijumove soli jedinjenja 1 dobijenog u Primeru 163 (Uzorak 160a). Vertikalna osa pokazuje intenzitet difrakcije, a horizontalna osa pokazuje ugao difrakcije 2θ (°).

Slika 2 prikazuje rezultat merenja rendgenskom difraktometrijom praha kristala hidrata natrijumove soli jedinjenja 1 dobijenog u Primeru 163 (Uzorak 160b). Vertikalna osa pokazuje intenzitet difrakcije, a horizontalna osa pokazuje ugao difrakcije 2θ (°).

Slika 3 prikazuje rezultat merenja rendgenskom difraktometrijom praha kristala Jedinjenja Primera 66 dobijenog u Primeru 163 (Uzorak 161a). Vertikalna osa pokazuje intenzitet difrakcije, a horizontalna osa pokazuje ugao difrakcije 2θ (°).

Slika 4 prikazuje rezultat merenja rendgenskom difraktometrijom praha kristala Jedinjenja Primera 66 dobijenog u Primeru 163 (Uzorak 161b). Vertikalna osa pokazuje intenzitet difrakcije, a horizontalna osa pokazuje ugao difrakcije 2θ (°).

Slika 5 prikazuje rezultat merenja rendgenskom difraktometrijom praha kristala hidrata kalcijumove soli Jedinjenja Primera 67 dobijenog u Primeru 163 (Uzorak 162a). Vertikalna osa pokazuje intenzitet difrakcije, a horizontalna osa pokazuje ugao difrakcije 2θ (°).

Slika 6 prikazuje rezultat merenja rendgenskom difraktometrijom praha kristala hidrata kalcijumove soli jedinjenja Primera 67 dobijenog u primeru 163 (uzorak 162b). Vertikalna osa pokazuje intenzitet difrakcije, a horizontalna osa pokazuje ugao difrakcije 2θ (°).

Slika 7 prikazuje rezultat termogravimetrije/diferencijalne termičke analize kristala hidrata natrijumove soli jedinjenja 1 dobijenog u Primeru 164. Horizontalna osa prikazuje temperaturu (°C), a desna vertikalna osa prikazuje promenu težine (%) uzorka u termogravimetriji. Leva vertikalna osa prikazuje toplotni tok uočen u diferencijalnoj termičkoj analizi.

Slika 8 prikazuje rezultat termogravimetrije/diferencijalne termičke analize kristala hidrata kalcijumove soli Jedinjenja Primera 67 dobijenog u Primeru 164. Horizontalna osa prikazuje temperaturu (°C), a desna vertikalna osa prikazuje promenu težine (%) uzorka u termogravimetriji. Leva vertikalna osa prikazuje toplotni tok uočen u diferencijalnoj termičkoj analizi.

Slika 9 prikazuje uticaj Jedinjenja Primera 67 i eksenatida na izlučivanje insulina posle intravenske primene glukoze kod mužjaka makaki majmuna. Površina ispod krive insulina je prikazana srednjom vrednošću ± standardna greška (n=6). Svaki farmaceutski agens je primenjen u „crossover“ dizajnu. * ukazuje da vrednost grupe pokazuje statistički značajnu razliku u odnosu na vrednost grupe vehikuluma na P<0.025, a ** ukazuje da vrednost grupe pokazuje statistički značajnu razliku u odnosu na vrednost grupe vehikuluma na P<0.005 (Williams-ov test). Koncentracija svakog leka je srednja vrednost izmerene koncentracije leka u plazmi.

Slika 10 prikazuje uticaj Jedinjenja Primera 67 i eksenatida na nivoe glukoze u plazmi posle intravenske primene glukoze kod mužjaka makaki majmuna. Površina ispod krive glukoze u plazmi je prikazana srednjom vrednošću ± standardna greška (n=6). Svaki farmaceutski agens je primenjen u „crossover“ dizajnu. * ukazuje da vrednost grupe pokazuje statistički značajnu razliku u odnosu na grupu vehikuluma na P<0.025, a ** ukazuje da vrednost grupe pokazuje statistički značajnu razliku u odnosu na vrednost grupe vehikuluma na P<0.005 (Williams-ov test). Koncentracija svakog leka je srednja vrednost izmerene koncentracije leka u plazmi. Slika 11 pokazuje uticaj Jedinjenja Primera 67 i eksenatida na unos hrane mužjaka makaki majmuna. Unos hrane je prikazan srednjom vrednošću ± standardna devijacija (n=6). Svaki farmaceutski agens je primenjen u „crossover“ dizajnu. * ukazuje da vrednost grupe pokazuje statistički značajnu razliku u odnosu na grupu vehikuluma na P<0.025, a ** ukazuje da vrednost grupe pokazuje statistički značajnu razliku u odnosu na vrednost grupe vehikuluma na P<0.005 (Williams-ov test).

Slika 12 prikazuje vremenski profil koncentracija leka u plazmi posle oralne primene ove supstance na mužjake makaki majmuna. Koncentracije u plazmi su predstavljene srednjim vrednostima od n=2 za svaku dozu.

OPIS PRIMERA IZVOĐENJA

[0015] Ovaj pronalazak je dalje opisan u nastavku.

Definicija

[0016] Termin "atom halogena" u ovom pronalasku označava atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda i slično. Atom halogena koji je poželjan kao supstituent arila u ovom pronalasku (npr. R<a>kada je X u formuli (I) jednak -CR<a>=) je atom fluora i atom hlora. Atom halogena koji je poželjan kao supstituent alkila u ovom pronalasku (npr. supstituent C1-6alkila kada je C6-10aril ili 5 do 10-člani heteroaril od Q<1>je zamenjen sa C1-6alkil) je atom fluora i atom hlora. Konkretni primeri C1-6alkila koji ima atom halogena kao supstituent uključuje fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, pentafluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloretil, heptafluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, 2,3-dihloropropil, 1-fluoro-3-bromopropil, 4-bromobutil, 3,3,3,4,4-pentafluorobutil, 4,4-dihlorobutil, 5-jodopentil, 5,5-difluoropentil, 6-hloroheksil i 6,6,6-trifluoroheksil.

[0017] Termin „C1-6alkil" u ovom pronalasku je alkil grupa ravnog ili razgranatog lanca sa 1 do 6 ugljenika. Primeri uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil, t-butil, 1-metilpropil, n-pentil, izopentil, 2-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1-etilpropil, n-heksil, 4-metilpentil i 2-etilbutil.

[0018] Termin alkoksi" u ovom pronalasku označava grupu: C1-6alkil-O- grupu, od koje C1-6alkil je već definisan. Primeri uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, sek-butoksi, t-butoksi, 1-metilpropoksi, n-pentiloksi, izopentiloksi, 2-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1-etilpropoksi, n-heksiloksi, 4-metilpentiloksi i 2-etilbutoksi.

[0019] Termin "(C1-6alkil)karbonil" u ovom pronalasku označava grupu: (C1-6alkil)-C(O)-grupu, od koje C1-6alkil je već definisan. Primeri uključuju metilkarbonil (acetil), etilkarbonil (propionil), n-propilkarbonil, i-propilkarbonil, n-butilkarbonil, i-butilkarbonil, sekbutilkarbonil, t-butilkarbonil, 1-metilpropilkarbonil, n-metilpropilkarbonil, n-propilkarbonil, etil-butilkarbonil, pentil-butilkarbonil, etil-butilkarbonil. 1,1-dimetilpropilkarbonil, 1-etilpropilkarbonil, n-heksilkarbonil, 4-metilpentilkarbonil i 2-etilbutilkarbonil.

[0020] Termin „C6-10aril" u ovom pronalasku označava aromatičnu karbocikličnu grupu, i može sadržati nearomatični deo pored aromatičnog dela. Prsten može biti monocikličan, ili može biti biciklični aril koji je kondenzovan sa benzenovim prstenom ili monociklični aril prsten. Primeri uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, azulenil, izohromanil, 2,4-dihidro-1H-izohinolin-3-onil i 1,3-dihidrobenzimidazol-2-onil. Poželjan primer je fenil.

[0021] Termin "heteroaril" u ovom pronalasku označava aromatičnu 5 do 10-članu cikličnu grupu koja sadrži, među atomima koji čine prsten, jedan ili više heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, i može da sadrži nearomatični deo pored aromatičnog dela. Prsten može biti monocikličan, ili može biti biciklični heteroaril koji je kondenzovan sa benzenovim prstenom ili monocikličnim heteroaril prstenom. Primeri uključuju furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, benzofuranil, benzotienil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzooksazolil, benzooksadiazolil, benzoimidazolil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, benzodioksolil, indolizinil, imidazopiridil, benzoizoksazolil i benzoizotiazolil.

[0022] Termin "heterociklil" u ovom pronalasku označava nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži jedan ili više hetero atoma izabranih od atoma azota, kiseonika i sumpora, i može biti potpuno zasićena ili delimično nezasićena. Prsten može biti monociklični prsten, biciklični prsten ili spiro prsten od 3 do 12 članova, poželjno 3 do 10 članova. Primeri uključuju oksetanil, azetidinil, 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonanil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptil, 2-azaspiro[3.3]heptil, 2,6-diazaspiro[3.3]heptil, 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, tianil, oksanil, tioksanil, indolinil, izoindolinil, tetrahidroindolinil, hinuklidinil, azepinil i tropanil.

[0023] Termin „C3-15cikloalkil" ovog pronalaska označava monovalentnu grupu koja se dobija uklanjanjem bilo kog pojedinačnog atoma vodonika iz cikličnog zasićenog alifatičnog ugljovodonika koji ima 3 do 15 ugljenika. Takođe, termin "C3-8cikloalkil" označava cikloalkil od tri do osam ugljenika. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Takođe, termin "C3-6cikloalkil" označava cikloalkil od 3 do 6 ugljenika. Kada dve grupe zajedno formiraju C3-15cikloalkan prsten, rezultujuća grupa je dvovalentna. Primeri uključuju ciklopropan-1,1-diil, ciklobutan-1,1-diil, ciklopentan-1,1-diil, cikloheksan-1,1-diil, cikloheptan-1,1-diil i ciklooktan-1,1-diil.

[0024] Kada se dve grupe na dva atoma ugljenika spoje da formiraju C3-8karbociklični prsten, dobijeni prsten formira kondenzovani prsten. Primeri uključuju strukture prstena takve da su dva atoma ugljenika povezana sa -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- i -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-.

[0025] Pored toga, cikloalkan prsten, karbociklični prsten, ciklični ugljovodonik u cikloalkilu mogu biti unakrno vezani prsten. Primeri unakrsno vezanih prstenova u C3-15cikloalkilu obuhvataju biciklo[1.1.0]butan, biciklo[3.2.1]oktan, biciklo[5.2.0]nonan, biciklo[4.3.2]undekan, triciklo[2.2.1.0<2,6>]heptan, triciklo[4.3.1.1<2,5>]undekan, triciklo[3.3.1.1<3,7>]dekan (adamantan), triciklo[3.3.1.1<3,7>]dekan-2-iliden (2-adamantiliden), pentaciklo[4.2.0.0<2,5>.0<3,8>.0<4,7>]oktan (kuban), i primeri C3-15cikloalkila obuhvataju biciklo[1.1.0]butil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[5.2.0]nonil, biciklo[4.3.2]undecil, triciklo[2.2.1.0<2,6>]heptil, triciklo[4.3.1.1<2,5>]undecil, adamantil, 2-adamantilidenil i kubanil.

[0026] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno Formulom (I), njegovu so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja.

X je -N= ili -CR<a>=; R<a>je izabran od atoma vodonika, atoma halogena i C1-6alkila. X je poželjno -N=, -CH=, ili -CF=, poželjnije -CH=.

Y je izabran od -C(=O)-, -CHR- i -S(=O)2-; R je atom vodonika ili C1-6alkil.

Q<1>je C6-10aril ili 5 do 10-člani heteroaril, pri čemu C6-10aril i 5 do 10-člani heteroaril su izborno supstituisani sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, C1-6alkila (pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena), i C1-6alkoksi. Q<1>je poželjno fenil ili piridil, pri čemu je fenil ili piridil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabrana od atoma halogena i C1-6alkila. Poželjnije Q<1>je fenil supstituisan sa dva do tri supstituenta nezavisno izabrana od atoma halogena i C1-6alkila.

[0027] Q<2>je 3 do 12 člani heterociklil ili 5 do 10 člani heteroaril, pri čemu su 3 do 12 člani heterociklil i 5 do 10 člani heteroaril izborno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od atoma halogena, C1-6alkila (pri čemu je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena), C1-6alkoksi i -NR<Qa>R<Qb>, i dve C1-6alkil grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane mogu formirati C3-8karbociklični prsten; i R<Qa>i R<Qb>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-6alkil)karbonila. Poželjno, Q<2>je i) 6člani heterociklil, pri čemu je 6-člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkila i dve C1-6alkil grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane mogu formirati C3-

8karbociklični prsten, ili ii) 5 do 6 -člani heteroaril, pri čemu je 5 do 6 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od atoma halogena, C1-6alkila, C1-

6alkoksi i -NR<Qc>R<Qd>, i R<Qc>i R<Qd>su nezavisno izabrani od atoma vodonika i C1-6alkila. Poželjno, Q<2>je 5 do 6 -člani heterociklil ili heteroaril, pri čemu su 5 do 6 -člani heterociklil i 5 do 6 člani heteroaril izborno supstituisani sa jednim do tri C1-6alkila.

[0028] R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od atoma vodonika i C1-6alkila (pri čemu, C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, C1-6alkoksi i hidroksi). Poželjno, kombinacija R<1>, R<2>i R<3>je izabrana od: svih atoma vodonika; R<1>je atom vodonika, R<2>je atom vodonika, a R<3>je C1-6alkil; i R<1>je atom vodonika, R<2>je C1-6alkil, i R<3>je C1-6alkil.

[0029] R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, atoma halogena i C1-6alkil. Poželjno je da su R<4>, R<5>i R<6>nezavisno atom vodonika ili atom fluora. Poželjnije, kombinacija R<4>, R<5>, i R<6>su: svi atomi vodonika; ili R<4>je atom vodonika, R<5>je atom vodonika i R<6>je atom fluora.

[0030] R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-8cikloalkan prsten, pri čemu je tako formiran C3-8cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkila, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više hidroksi. C3-8cikloalkil je poželjno C3-

6cikloalkil. Poželjno C3-6cikloalkil je, na primer, ciklopentil.

[0031] n1 je ceo broj od 0 do 3; n2 je ceo broj od 0 do 5. n1 i n2 su poželjno svaki od 0 do 2, poželjnije 0 do 1, a još poželjnije 0. Takođe, kombinacija n1 i n2 je poželjno 0 i 0, 0 i 1, 0 i 2, 1 i 0, 1 i 1, 2 i 0, poželjnije 0 i 0, 0 i 1, 1 i 0, 2 i 0, a još poželjnije 0 i 0.

[0032] R<9>je izabr

-CO2R<9f>i -C(=O)-NR<9g>R<9h>; i R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>, i R<9g>su svaki nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila (pri čemu je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena i C1-6alkoksi) i (C1-6alkil)karbonila, R<9e>je atom vodonika, ili C1-6alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, R<9f>je atom vodonika ili C1-6alkil, R<9h>je atom vodonika, C1-6alkil, (C1-6alkil)karbonil, cijano ili -S(=O)n3-R<9i>; n3 je ceo broj od 0 do 2, a R<9i>je C1-6alkil.

[0033] Z<1>je izabran iz grupe koju predstavljaju formula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) i (IIIe):

pri čemu je R<za>izabran od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-6alkil)karbonila, R<zb>i R<zc>su nezavisno atom vodonika ili C1-6alkil, n4 je ceo broj od 1 do 3, n5 i n6 su nezavisno ceo broj od 0 do 10.

* predstavlja poziciju vezivanja sa strukturom pirazolopiridina, ** predstavlja poziciju vezivanja sa Z<2>.

Z<2>je izabran od i) C3-15cikloalkila koji je izborno supstituisan sa jednim ili više -NR<zd>R<ze>, ii) C6-10arila koji je izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz Grupe C, i iii) 5 do 10 -člani heteroaril koji je izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz Grupe D.

[0034] Poželjnije, Z<2>je izabran od i) C6-10arila koji je izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz Grupe C, i ii) 5 do 10 -članog heteroarila koji je izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz Grupe D.

[0035] Grupa C:

a) atom halogena,

b) -NR<zd2>R<ze2>; pri čemu R<zd2>i R<ze2>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-6alkil)karbonila, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkoksi, c) -S(=O)n7-R<zh1>; pri čemu je n7 ceo broj od 0 do 2, R<zh1>je C1-6alkil,

g) C1-6alkil;

d) C1-6alkoksi; pri čemu C1-6alkoksi je izborno supstituisan sa jednim ili više hidroksi, f) 5 do 10-člani heteroaril; pri čemu je 5 do 10-člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od -NR<zk1>R<zl1>, pri čemu su R<zk1>i R<zl1>nezavisno izabrani od atoma vodonika i C1-6alkil.

[0036] Grupa D:

a) okso,

b) atom halogena,

c) C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, hidroksi, C1-6alkoksi i 3 do 12 člani heterociklil, pri čemu je 3 do 12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkila, i

d) 3 do 12-člani heterociklil.

[0037] Jedinjenje predstavljeno Formulom (I) ovog pronalaska je poželjno takvo da Z<1>je grupa predstavljena Formulom (IIIa), Y je -C(=O)-, R<9>je grupa predstavljena Formulom (IIb), R<9b>je atom vodonika, R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-15cikloalkan prsten koji je supstituisan sa jednim do tri C1-6alkila, i jedan do tri C1-6alkila je nesupstituisan.

[0038] Sledeće, primeri postupka proizvodnje jedinjenja predstavljenog Formulom (I), njegove soli, ili solvata bilo jedinjenja ili soli jedinjenja su objašnjeni sledećim šemama.

[0039] Jedinjenje predstavljeno Formulom (I), njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja se dobijaju izvođenjem i) opšteg proizvodnog postupka A1 ili opšteg proizvodnog postupka A2, ii) opšteg proizvodnog postupka B, i iii) opšteg proizvodnog postupka C. Ovaj proizvodni postupak je jedan primer poželjnog postupka proizvodnje jedinjenja formule (I), u kome Z<1>je grupa predstavljena Formulom (IIIa), Y je predstavljen sa -C(=O)-, R<9>je grupa predstavljena Formulom (IIb), a R<9b>je atom vodonika, to jest, jedinjenje predstavljeno Formulom (Ia). To je takođe primer poželjnog proizvodnog postupka za jedinjenje u kome R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-15cikloalkan prsten supstituisan sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, pri čemu alkil grupe nisu supstituisane. Treba uzeti u obzir da u slučaju u kojem početni materijal ili ciljni proizvod datog koraka prolazi kroz neželjenu hemijsku transformaciju pod reakcionim uslovima tog koraka, moguće je dobiti ciljni proizvod tog koraka tako što će se zaštititi ili ukloniti zaštita funkcionalne grupe. T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley&Sons, Inc., New York (2007) može služiti kao referenca da bi se izabrala zaštitna grupa i postupak zaštite i uklanjanja zaštite. Neki primeri zaštite i uklanjanja zaštite funkcionalne grupe prikazani su na šemi ispod.

<Opšti proizvodni postupak A1>

[0040] Jedinjenje f se može sintetisati opštim proizvodnim postupkom A1 ilustrovanim sledećom šemom.

pri čemu, P<2>je atom vodonika ili C1-6alkil, P<1a>je zaštitna grupa amino, P<3a>i P<3b>su nezavisno C1-6alkil, ili P<3a>i P<3b>zajedno sa atomima kiseonika za koje su vezani i atomom ugljenika za koji su atomi kiseonika vezani mogu formirati 5 do 7 -člani 1,3-dioksacikloalkan prsten, Y<1>je cijano ili -CO-OP<2>, Y<2>je =O ili =NH, i X<1>je odlazeća grupa.

[0041] Zaštitna grupa amino uključuje na primer formil, (C1-6alkil)karbonil (acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, itd.), karbamoil, C1-6alkoksikarbonil (metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, sek-butoksikarbonil, tbutoksikarbonil, itd.), supstituisani silil (trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, tbutildimetilsilil, t-butildifenilsilil, itd.), aralkiloksikarbonil (benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil, itd.), alil i aralkil. Odlazeća grupa uključuje, na primer, atom halogena, acetiloksi, trifluoroacetiloksi, metansulfoniloksi, paratoluensulfoniloksi.

Korak A1-1a:

[0042] Jedinjenje a1 se može dobiti reakcijom jedinjenja a sa bazom.

[0043] Primeri baze uključuju metalne hidride kao što su natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum hidrid; i metalne alkokside kao što su kalijum t-butoksid, natrijum t-butoksid, litijum t-butoksid, kalijum t-pentoksid, natrijum t-pentoksid i litijum t-pentoksid. Poželjan je metalni alkoksid kao što je kalijum t-butoksid.

[0044] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra kao što su tetrahidrofuran (THF), dietil etar i dioksan, a THF je poželjan.

[0045] Temperatura reakcije je normalno -30°C do 30°C, poželjno -10°C do 10°C. Vreme reakcije je obično 15 minuta do 5 h, poželjno 30 min do 3h.

[0046] Jedinjenje a1 može biti izolovano, ili može biti podvrgnuto koraku A1-1b bez izolovanja.

[0047] Jedinjenje a se može dobiti kao komercijalni proizvod iz Aldlab Chemicals, LLC ili Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Takođe se može sintetisati pozivanjem na Bioorganic Medicinal Chemistry, 1999, 7, 795-809, ili CN 103086955.

[0048] Treba uzeti u obzir da se jedinjenje a1 može dobiti kao so alkalnog metala kao što je kalijumova so dovođenjem u kontakt sa bazom koja se koristi u reakciji, i takva so može biti podvrgnuta sledećem koraku.

Korak A1-1b:

[0049] Jedinjenje a1 može da reaguje sa jedinjenjem a2 da bi se dobilo jedinjenje b. Ova reakcija se poželjno može izvesti u prisustvu kiseline.

[0050] Primeri kiseline uključuju, na primer, kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i soli slabe baze i jake kiseline kao što je so piridin-hlorovodonične kiseline.

[0051] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi ugljovodonika (heksan, heptan, benzen, toluen, ksilen, itd.) i rastvarače na bazi alkohola (metanol, etanol, itd.).

[0052] Dalje, voda može postojati u reakcionoj smeši.

[0053] Temperatura reakcije je normalno 40°C do 200°C, poželjno 60°C do 150°C.

[0054] Vreme reakcije je obično 6 min do 30 h, poželjno 30 min do 3 h.

[0055] Jedinjenje a2 može se komercijalno dobiti kao so sa dodatkom hlorovodonika od Alfa Aesar, itd. Upotrebom reference Sinlett, 2011, 17, 2555-2558, Jedinjenje a2 čiji je deo hidrazina zaštićen t-butoksikarbonilom može se staviti u upotrebu nakon što je uklonjena zaštita sa kiselinom kao što je metansulfonska kiselina. Takođe, pozivajući se na Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 1546-1553, Jedinjenje a2 se može sintetisati korišćenjem jedinjenja: Q<1>-NH2kao početnog jedinjenje.

Korak A1-2:

[0056] Jedinjenje b može da reaguje sa jedinjenjem b1 ili jedinjenjem b2 u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje c.

[0057] Primeri baze uključuju tercijarne amine (trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, DBU, DABCO, itd.), aromatična jedinjenja koja sadrže azot (piridin, dimetilaminopiridin, pikolin, (2,6-)lutidin, pirazin, piridazin, itd.), metalne hidride kao što su natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum hidrid; i metalne alkokside kao što su kalijum t-butoksid, natrijum t-butoksid, litijum t-butoksid, kalijum t-pentoksid, natrijum t-pentoksid i litijum tpentoksid. Kada se koristi jedinjenje b2, poželjan je metalni alkoksid kao što je kalijum tbutoksid.

[0058] Primeri rastvarača koji se mogu koristiti uključuju rastvarače na bazi alkohola kao što su metanol i etanol; rastvarače na bazi etra kao što su THF i dietil etar; rastvarače na bazi estra kao što su etil acetat i metil acetat; rastvarače na bazi nitrila kao što su acetonitril, benzonitril i benzil cijanid; rastvarače na bazi amida kao što su N,N-dimetil acetamid (DMA), N,N-dimetilimidazolidinon (DMI) i DMF. Poželjan je rastvarač na bazi amida kao što je DMA.

[0059] Temperatura reakcije je normalno -50°C do 70°C, poželjno -30°C do 50°C.

[0060] Vreme reakcije je obično 15 min do 72 h, poželjno 1 h do 30 h.

[0061] Jedinjenje b1 može se komercijalno dobiti od Enamine LTD., itd. Pozivanjem na WO 2006/048727, Jedinjenje b1 se može sintetisati reagovanjem jedinjenja: H2NCH2CH(OP<3a>)(OP<3b>) i fozgena ili trifozgena. Jedinjenje b2 se može komercijalno nabaviti od UkrOrgSyntez Ltd., itd. WO 99/50262, Jedinjenje b2 se može sintetisati reagovanjem jedinjenja: H2NCH2CH(OP<3a>)(OP<3b>) i diizocijanata kao što je CDI

Korak A1-3:

[0062] Jedinjenje c može da reaguje sa kiselinom da bi se dobilo jedinjenje d.

[0063] Primeri kiseline uključuju neorgansku kiselinu (hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, itd.), sulfonsku kiselinu (metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, itd.) i karboksilnu kiselinu (mravlja kiselina ( FA), sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina, malonska kiselina, glukonska kiselina, bademova kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, fluorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina (TFA), vinska kiselina, propionska kiselina, glutarna kiselina, itd.).

[0064] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra (etar, tetrahidrofuran (THF), dioksan, dimetoksietan, ciklopentilmetil etar, itd.), rastvarače na bazi aromatičnih ugljovodonika (benzen, toluen, ksilen, hinolin, hlorobenzen, itd.), rastvarače na bazi alifatičnog ugljovodonika (pentan, heksan, heptan, oktan, cikloheksan, itd.), rastvarače na bazi amida (N,N-dimetil formamid, N,N-dimetil acetamid, N-metilpirolidon), rastvarače na bazi alkohola (metanol, etanol, 2,2,2-trifluoroetanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, sek-butanol, pentanol, heksanol, ciklopropanol, ciklobutanol, ciklopentanol, cikloheksanol, etilen glikol, 1,3-propandiol, 1,5-pentandiol, itd.), rastvarače na bazi acetat estra (metil acetat, etil acetat, izopropil acetat), acetonitril i njihove mešane rastvarače. Poželjan je rastvarač na bazi etra kao što je tetrahidrofuran.

[0065] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 100°C, poželjno 10°C do 80°C.

[0066] Vreme reakcije je obično 10 min do 20h, poželjno 30 min do 5 h.

Korak A1-4:

[0067]

a) Kada je Z<2>jednako C1-6alkil, C3-15cikloalkil i 3 do 12-člani heterociklil, jedinjenje d može da reaguje sa jedinjenjem d1 u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje e.

[0068] Primeri baze uključuju metalne hidride kao što su natrijum hidrid, kalijum hidrid i litijum hidrid; metalne alkokside kao što su kalijum t-butoksid, natrijum t-butoksid, litijum tbutoksid, kalijum t-pentoksid, natrijum t-pentoksid i litijum t-pentoksid; i alkile metala kao što su butil litijum i etil litijum.

[0069] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra (etar, tetrahidrofuran (THF), dioksan, dimetoksietan, ciklopentilmetil etar, itd.), rastvarače na bazi aromatičnih ugljovodonika (benzen, toluen, ksilen, hinolin, hlorobenzen, itd.), rastvarače na bazi alifatičnih ugljovodonika (pentan, heksan, heptan, oktan, cikloheksan, itd.), i rastvarače na bazi amida (N,N-dimetil formamid, N,N-dimetil acetamid, N-metilpirolidon, itd.). Poželjan je rastvarač na bazi amida kao što je N,N-dimetil acetamid.

[0070] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 150°C, poželjno 20°C do 120°C.

[0071] Vreme reakcije je obično 15 min do 24h, poželjno 30 min do 5 h.

[0072] b) Kada je Z<2>jednako C6-10aril i 5 do 10-člani heteroaril, jedinjenje d može da reaguje sa jedinjenjem d1 u prisustvu baze, bakarnog katalizatora i liganda, da bi se dobilo jedinjenje e.

[0073] Primeri baze uključuju slabu baznu neorgansku so (natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, cezijum karbonat, itd.) i organsku bazu (trietilamin, piridin, tetrabutilamonijum fluorid, itd.). Poželjna je slaba bazna neorganska so, kao što je kalijum karbonat.

[0074] Primeri bakarnog katalizatora uključuju bakar jodid (I), bakar bromid (I), bakar hlorid (I), bakar acetat (I), bakar oksid (II) i bakar trifluorometansulfonat (I), a bakar jodid (I) je poželjan.

[0075] Primeri liganda uključuju fenantrolin, kinolin-8-ol, 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-dion i diamine kao što su N,N'-dimetiletan-1,2-diamin, trans-cikloheksan-1,2-diamin i trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin, i poželjan je trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin.

[0076] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra (etar, tetrahidrofuran (THF), dioksan, dimetoksietan, ciklopentilmetil etar, itd.), rastvarače na bazi aromatičnih ugljovodonika (benzen, toluen, ksilen, hinolin, hlorobenzen, itd.), rastvarači na bazi alifatičnih ugljovodonika (pentan, heksan, heptan, oktan, cikloheksan, itd.), rastvarače na bazi amida (N,N-dimetil formamid, N,N-dimetil acetamid, N-metilpirolidon, itd.), rastvarače na bazi alkohola (metanol, etanol, 2,2,2-trifluoroetanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, sekbutanol, pentanol, heksanol, ciklopropanol, ciklobutanol, ciklopentanol, cikloheksanol, etilen glikol, 1,3-propandiol, 1,4-butandiol, 1,5-pentandiol, itd.), rastvarače na bazi acetatnog estra (metil acetat, etil acetat, izopropil acetat, itd.), i acetonitril, a poželjan je rastvarač na bazi amida kao što je N-metilpirolidon.

[0077] Temperatura reakcije je normalno 30°C do 200°C, poželjno 60°C do 160°C.

[0078] Vreme reakcije je obično 1 h do 15 h, poželjno 3 h do 9 h.

Korak A1-5:

[0079] Za jedinjenje e može se ukloniti zaštita da bi se dobilo jedinjenje f.

[0080] Kada je zaštitna grupa P<1a>je C1-6alkoksikarbonil kao što je t-butoksikarbonil, poželjno je koristiti kiselinu za uklanjanje zaštite.

[0081] Primeri kiseline uključuju neorgansku kiselinu (hlorovodonik, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, itd.), sulfonsku kiselinu (metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, toluen sulfonska kiselina, itd.) i karboksilnu kiselinu (mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina, malonska kiselina, glukonska kiselina, bademova kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, fluorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, vinska kiselina, propionska kiselina, glutarna kiselina kiselina itd.).

[0082] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra (tetrahidrofuran, metiltetrahidrofuran, dietil etar, t-butilmetil etar, diizopropil etar, ciklopentilmetil etar, 1,2-dimetoksietan, itd.), rastvarače na bazi ugljovodonika (heksan, heptan, benzen, toluen, itd.), rastvarače na bazi amida (N,N-dimetil formamid, N,N-dimetil acetamid, N-metilpirolidon, itd.), i rastvarače na bazi halogena (dihlorometan, hloroform, ugljen-tetrahlorid, itd.), i poželjan je rastvarač na bazi amida kao što je N-metilpirolidon.

[0083] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 200°C, poželjno 10°C do 120°C.

[0084] Vreme reakcije je obično 30 min do 10 h, poželjno 1 h do 6 h.

[0085] Treba uzeti u obzir da se jedinjenje f može dobiti kao so sa kiselinom koja se koristi u reakciji, i takva so može biti podvrgnuta sledećem koraku.

<Opšti proizvodni postupak A2>

[0086] Kada je Z<2>obimna grupa kao što je C3-15cikloalkil koji je supstituisan sa -NR<zd>R<ze>, moguće je sintetisati jedinjenje p koje odgovara jedinjenju f opštim proizvodnim postupkom A2 kao što je ilustrovan sledećom šemom.

[0087] U formulama, Z<2a>je nesupstituisan C3-15cikloalkil ili 3 do 12-člani heterociklil.

[0088] P<1a>i P<2a>su zaštitne grupe amino,

X<2>, X<3>, X<4>i X<5>su svaki nezavisno odlazeća grupa,

R<10a>i R<10b>su nezavisno C1-6alkil, ili R<10a>i R<10b>zajedno sa atomima kiseonika za koje su vezani i atomom ugljenika za koji su atomi kiseonika vezani mogu da formiraju 5 do 7 -člani 1,3-dioksacikloalkan prsten.

[0089] Primeri zaštitne grupe amino uključuju formil, (C1-6alkil)karbonil (acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, itd.), karbamoil, C1-6alkoksikarbonil (metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, sek-butoksikarbonil, tbutoksikarbonil, itd.), supstituisani silil (trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, tbutildimetilsilil, t-butildifenilsilil, itd.), aralkoksikarbonil (benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil, itd.), alil, aralkil.

[0090] Primeri odlazeće grupe uključuju atom halogena, acetiloksi, trifluoroacetiloksi, metansulfoniloksi i paratoluensulfoniloksi.

Korak A2-1:

[0091] Jedinjenje g može da reaguje sa azidom u prisustvu baze, da bi se dobilo jedinjenje h.

[0092] Primeri baze uključuju tercijarne amine (trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, DBU, DABCO, itd.).

[0093] Primeri azida uključuju metalne azide kao što su natrijum-azid, trimetilsilil-azid i difenilfosforil-azid, a poželjan je difenilfosforil-azid.

[0094] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra (tetrahidrofuran, metiltetrahidrofuran, dietil etar, t-butilmetil etar, diizopropil etar, ciklopentilmetil etar, 1,2-dimetoksietan, itd.), rastvarače na bazi ugljovodonika (heksan, heptan, benzen, toluen, itd.), i rastvarače na bazi amida (N,N-dimetil formamid, N,N-dimetil acetamid, N-metilpirolidon), a poželjan je rastvarač na bazi ugljovodonika kao što je toluen.

[0095] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 150°C, poželjno 10°C do 100°C.

[0096] Vreme reakcije je obično 1 h do 10 h, poželjno 2 h do 6 h.

[0097] Jedinjenje g je opisano u npr. Journal of the American Chemical Society, 2016, 138, 1698-1708 i WO 2009/152133. Takođe se može komercijalno nabaviti od Enamine Ltd.

Korak A2-2:

[0098] Jedinjenje b dobijeno u koraku A1-1b može da reaguje sa jedinjenjem h u prisustvu baze, da bi se dobilo jedinjenje i.

[0099] Primeri baze uključuju tercijarne amine (trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, DBU, DABCO, itd.) i aromatična jedinjenja koja sadrže azot (piridin, dimetilaminopiridin, pikolin, (2,6-)lutidin, pirazin, piridazin).

[0100] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra kao što su tetrahidrofuran (THF), dietil etar, dioksan; i rastvarače na bazi ugljovodonika kao što su heksan, heptan, benzen, toluen, itd. Baza kao što je piridin se takođe može koristiti kao rastvarač.

[0101] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 60°C, poželjno 5°C do 45°C.

[0102] Vreme reakcije je obično 30 min do 50 h, poželjno 2 h do 10 h.

Korak A2-3:

[0103] Jedinjenje i može da reaguje sa jedinjenjem i1 ili jedinjenjem i2 u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje j.

[0104] Baza uključuje slabu baznu neorgansku so (natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, itd.) i metalne hidride (natrijum hidrid, kalijum hidrid, itd.), a poželjna je slaba bazna neorganska so kao što je cezijum karbonat.

[0105] Primeri jedinjenja i1 uključuju 1,2-dihloro-1-metoksietan, 1,2-dihloro-1-etoksietan i 1,2-dihloro-1-i-propoksietan i 1,2-dihloro-1-t-butoksietan i poželjan je 1,2-dihloro-1-etoksietan. Jedinjenje i1 se može komercijalno nabaviti od Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. ili FCH Group.

[0106] Primeri jedinjenja i2 uključuju 2-hloro-1,1-dimetoksietan, 2-hloro-1,1-dietoksietan, 2-bromo-1,1-dimetoksietan i 2-bromo-1,1-etoksietan. Jedinjenje i2 se može komercijalno nabaviti od Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.

[0107] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi alkohola kao što su metanol, etanol; rastvarače na bazi etra kao što su THF, dietil etar; rastvarače na bazi estra kao što su etil acetat, metil acetat; rastvarače na bazi nitrila kao što su acetonitril, benzonitril, benzil cijanid; i rastvarače na bazi amida kao što su N,N-dimetil acetamid (DMA), N,N-dimetil imidazolidinon (DMI), DMF. Poželjan je rastvarač na bazi amida kao što je DMA.

[0108] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 60°C, poželjno 20°C do 45°C.

[0109] Vreme reakcije je obično 1 h do 72 h, poželjno 12 min do 35 h.

Korak A2-4:

[0110] Jedinjenje j može da reaguje sa kiselinom da bi se dobilo jedinjenje k.

[0111] Primeri kiseline uključuju neorgansku kiselinu (hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, itd.), sulfonsku kiselinu (metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, itd.) i karboksilnu kiselinu (mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina, malonska kiselina, glukonska kiselina, bademova kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, fluorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, vinska kiselina, propionska kiselina, glutarna kiselina, itd.), a poželjna je sulfonska kiselina kao što je metansulfonska kiselina.

[0112] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra kao što su tetrahidrofuran (THF), dietil etar i dioksan, a THF je poželjan.

[0113] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 100°C, poželjno 20°C do 80°C.

[0114] Vreme reakcije je obično 15 min do 6 h, poželjno 30 min do 3 h.

Korak A2-5:

[0115] Jedinjenje k može da reaguje sa jedinjenjem k1 u prisustvu baze, da bi se dobilo jedinjenje 1.

[0116] Primeri jedinjenja k1 uključuju C1-6alkil halogenidi kao što je metil jodid i (C1-6alkil)karbonil halogenidi kao što je acetil hlorid. Kada je R<zd>je (C1-6alkil)karbonil, poželjno je koristiti anhidrid kiseline koji je predstavljen kao ((C1-6alkil)karbonil)2O, na primer, anhidrid sirćetne kiseline umesto jedinjenja k1.

[0117] Primeri baze uključuju metalne hidride kao što su natrijum hidrid, kalijum hidrid i litijum hidrid; i alkoksidi metala kao što su kalijum t-butoksid, natrijum t-butoksid, litijum tbutoksid, kalijum t-pentoksid, natrijum t-pentoksid i litijum t-pentoksid. Poželjan je metalni alkoksid kao što je kalijum pentoksid.

[0118] Primeri rastvarača obuhvataju rastvarače na bazi etra kao što su tetrahidrofuran (THF), dietil etar, dioksan; i rastvarači na bazi ugljovodonika kao što su heksan, heptan, benzen, toluen. THF je poželjan.

[0119] Temperatura reakcije je normalno -50°C do 50°C, poželjno -40°C do 40°C.

[0120] Vreme reakcije je obično 1 min do 2 h, poželjno 3 min do 30 min.

Korak A2-6:

[0121] Zaštita jedinjenja 1 može biti uklonjena da bi se dobilo jedinjenje m.

[0122] Odgovarajući reagens ili reakcioni uslovi mogu biti izabrani prema tipu zaštitne grupe u deprotekciji. Kada je zaštitna grupa t-butoksikarbonil, poželjna je reakcija sa kiselinom.

[0123] Primeri kiseline uključuju neorgansku kiselinu (hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, itd.), sulfonsku kiselinu (metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, itd.) i karboksilnu kiselinu (mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina, malonska kiselina, glukonska kiselina, bademova kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, fluorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, vinska kiselina, propionska kiselina, glutarna kiselina itd.), a poželjna je karboksilna kiselina kao što je trifluorosirćetna kiselina.

[0124] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra kao što su dietil etar, THF, dimetoksietan, itd.; rastvarače na bazi halogena kao što je dihlorometan (CH2Cl2), hloroform, ugljen-tetrahlorid; N,N-dimetilformamid; i acetonitril. Rastvarač na bazi halogena kao što je CH2Cl2je poželjan.

[0125] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C.

[0126] Vreme reakcije je normalno 30 min do 10 h, poželjno 1 h do 5 h.

[0127] Treba uzeti u obzir da se jedinjenje m može dobiti kao so sa kiselinom koja se koristi u reakciji, i takva so može biti podvrgnuta koraku A2-7.

Korak A2-7:

[0128] Amino u jedinjenju m može biti zaštićeno da bi se dobilo jedinjenje n.

[0129] Odgovarajući reagens ili reakcioni uslovi mogu biti izabrani prema tipu zaštitne grupe u zaštiti. Kada je zaštitna grupa C1-6alkoksikarbonil, poželjna je reakcija sa bazom.

[0130] Primeri jedinjenja koja se koriste za zaštitu uključuju metoksikarbonil hlorid, etoksikarbonil hlorid, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil hlorid, benzoil hlorid (Z-Cl), 9-fluorenilmetiloksikarbonil hlorid (Fmoc-Cl) i di-t-butil i dikarbonat poželjan je di-t-butil dikarbonat.

[0131] Primeri baze uključuju tercijarne amine (trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, DBU, DABCO, itd.) i aromatična jedinjenja koja sadrže azot (piridin, dimetilaminopiridin, pikolin, (2,6-)lutidin, pirazin, itd.), a poželjan je tercijarni amin kao što je trietilamin.

[0132] Primeri rastvarača obuhvataju rastvarače na bazi etra kao što su dietil etar, THF, dimetoksietan, itd.; rastvarače na bazi halogena kao što je dihlorometan (CH2Cl2), hloroform, ugljen-tetrahlorid; N,N-dimetilformamid; i acetonitril. Rastvarač na bazi halogena kao što je CH2Cl2je poželjan.

[0133] Temperatura reakcije je normalno 0°C do 60°C, poželjno 15°C do 40°C.

[0134] Vreme reakcije je obično 30 min do 20 h., poželjno 1 h do 5 h.

Korak A2-8:

[0135] Jedinjenje n može reagovati sa jedinjenjem n1 u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje o.

[0136] Primeri jedinjenja n1 uključuju C1-6alkil halogenide kao što je metil jodid i (C1-6alkil)karbonil halogenid kao što je acetil hlorid. Kada je R<ze>jednak C1-6alkil, poželjno je da C1-

6alkil ili nije supstituisan ili je supstituisan sa C1-6alkoksi.

[0137] Ovaj korak se izvodi slično koraku A2-5, a baza i rastvarač koji se koriste u reakciji, i reakciona temperatura, vreme reakcije su slični koraku A2-5.

Korak A2-9:

[0138] Za jedinjenje o može se ukloniti zaštita da bi se dobilo jedinjenje p.

[0139] Odgovarajući reagens ili reakcioni uslovi mogu biti izabrani prema tipu zaštitne grupe u deprotekciji. Kada je zaštitna grupa P<1a>je C1-6alkoksikarbonil kao što je t-butoksikarbonil, poželjna je deprotekcija upotrebom kiseline.

[0140] Ovaj korak se izvodi slično koraku A1-5, a kiselina i rastvarač koji se koriste u reakciji, i reakciona temperatura, vreme reakcije su slični koraku A1-5.

<Opšti proizvodni postupak B>

[0141] Moguće je sintetisati jedinjenje bf opštim proizvodnim postupkom B kao što je ilustrovano sledećom šemom.

[0142] U formulama, P<21>je hidroksi, C1-6alkoksi, ili -NR<21a>R<21b,>i R<21a>i R<21b>su nezavisno atom vodonika, C1-6alkil ili C6-10aril,

X<21>je atom vodonika, atom halogena ili -Zn-X<21a>,

X<21a>je atom broma ili atom joda, i

X<22>je odlazeća grupa.

[0143] Odlazeća grupa uključuje, na primer, atom halogena, acetiloksi, trifluoroacetiloksi, metansulfoniloksi, paratoluensulfoniloksi.

Korak B-1:

[0144] Jedinjenje ba može da reaguje sa jedinjenjem ba1 u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se dobilo jedinjenje bb.

[0145] Kompleks formiran u reakcionoj smeši odvojenim dodavanjem jedinjenja paladijuma i liganda može se koristiti kao paladijumski katalizator. Kompleks koji je posebno pripremljen može se koristiti. Primeri liganda uključuju 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, trimetilenbis(difenilfosfin), 2-(di-t-butilfosfino)bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-(di-t-butilfosfino)-2',4',6'-triizopropil-3,6-dimetoksi-1,1'-bifenil i 2-di-tbutilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil. Primeri jedinjenja paladijuma koji se mogu kombinovati sa ligandom uključuju, na primer, di-µ-hlorobis[(η-alil)paladijum(II)], tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0).

[0146] Primeri paladijumskog katalizatora koji se mogu koristiti u ovom koraku uključuju tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 5,10,15,20-tetrafenil-21H,23H-porfin kobalt(II), paladijum(II) acetat, bis (di-t-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II), [1,1'bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukt, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), paladijum hidroksid, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i di-µ-hlorobis[(η-alil)paladijum(II)]. Poželjno je da se koristi kompleks formiran od paladijumskog jedinjenja di-µ-hlorobis[(η-alil)paladijuma(II)] i liganda 2-(di-t-butilfosfino)-2',4',6 '-triizopropil-1,1'-bifenil kao katalizator u koraku 11.

[0147] Treba uzeti u obzir da se korak može izvesti u prisustvu baze.

[0148] Primeri baze uključuju slabu baznu neorgansku so (natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum acetat, kalijum acetat, kalcijum acetat, itd.), metalne hidride (natrijum hidrid, kalijum hidrid, itd.) i alkokside metala (kalijum t-butoksid, natrijum tbutoksid, litijum t-butoksid, kalijum t-pentoksid, natrijum t-pentoksid, litijum t-pentoksid, itd.).

[0149] Primeri reakcionog rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra kao što su tetrahidrofuran (THF), dietil etar, dioksan, itd.; rastvarače na bazi amida kao što su N,N-dimetil acetamid (DMA), N,N-dimetilimidazolidinon (DMI), DMF. Rastvarač može biti smeša sa vodom.

[0150] Reakciona temperatura je normalno 10°C do 200°C, poželjno 40°C do 130°C.

[0151] Vreme reakcije je obično 1 min do 20 h, poželjno 10 min do 10 h.

[0152] Jedinjenje ba može se komercijalno nabaviti od Aurora Fine Chemicals. Takođe se može sintetisati pozivanjem na Synthetic Communications, 39(14), 2506-2515, 2009. Takođe se može dobiti esterifikovanjem ili amidacijom jedinjenja ba u kome -COP<21>je -COOH. Jedinjenje ba1 čiji je X<21>jednak -Zn-X<21a>može se komercijalno nabaviti od Focus Synthesis LLC. Može se sintetisati pozivanjem na WO 2014/201206.

Korak B-2:

[0153] Jedinjenje bb može reagovati sa jedinjenjem bb1 u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje be.

[0154] Primeri baze uključuju metalne hidride kao što su natrijum hidrid, kalijum hidrid, itd., i hidrokside alkalnih metala kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i cezijum hidroksid, a poželjan je kalijum hidroksid.

[0155] Primeri reakcionog rastvarača uključuju rastvarače na bazi amida kao što su N,N-dimetil acetamid (DMA), N,N-dimetilimidazolidinon (DMI) i DMF, a DMI je poželjan. Rastvarač može biti smeša sa vodom.

[0156] Temperatura reakcije je normalno -10°C do 100°C, poželjno 0°C do 45°C.

[0157] Vreme reakcije je normalno 30 min do 10 h, poželjno 1 h do 5 h.

[0158] Jedinjenje bb može se komercijalno nabaviti od Aquila Pharmatech LLC. Može se sintetisati pozivanjem na WO 2013/010904, Organic Letters, 7(18), 3965-3968, 2005, ili US 5998438.

Korak B-3:

[0159] Jedinjenje može da reaguje sa hidroksiaminom (H2NOH) da bi se dobilo jedinjenje bd.

[0160] Primeri reakcionog rastvarača uključuju aprotične polarne rastvarače kao što su dimetilsulfoksid (DMSO), dimetilformamid, dimetilacetamid i 1-metil-2-pirolidinon, i rastvarače na bazi alkohola kao što su metanol i etanol, a poželjan je DMSO. Rastvarač može biti smeša sa vodom.

[0161] Temperatura reakcije je normalno -10°C do 100°C, poželjno 20°C do 45°C.

[0162] Vreme reakcije je normalno 2 h do 72 h, poželjno 3 h do 36 h.

[0163] Jedinjenje bd može biti podvrgnuto koraku B-4 bez izolovanja ili prečišćavanja.

Korak B-4:

[0164] Jedinjenje bd može da reaguje sa trifozgenom, estrom hloro-karbonske kiseline (metil hlorokarbonat, etil hlorokarbonat, izopropil hlorokarbonat, itd.), karbonil diimidazolom, itd., poželjno karbonil diimidazolom u prisustvu baze, da bi se dobilo jedinjenje be.

[0165] Primeri baze uključuju tercijarne amine (trietil amin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklundek-7-en (DBU), DABCO, itd.) i hidrokside metala (natrijum hidroksid, kalijum hidroksid) i tercijarni amin kao što je DBU je poželjniji.

[0166] Primeri rastvarača uključuju aprotične polarne rastvarače kao što su dimetilsulfoksid (DMSO), dimetilformamid, dimetilacetamid i 1-metil-2-pirolidinon, rastvarače na bazi alkohola kao što su metanol i etanol, i rastvarače na bazi etra kao što je tetrahidrofuran (THF), dietil etar i dioksan, a poželjan je DMSO.

[0167] Temperatura reakcije je normalno -10°C do 100°C, poželjno 20°C do 45°C.

[0168] Vreme reakcije je obično 10 min do 10 h, poželjno 15 min do 2 h.

Korak B-5:

[0169] Jedinjenje koje je zaštićeno sa P<21>može biti uklonjena zaštita korišćenjem baze da bi se dobilo jedinjenje bf.

[0170] Primeri baze uključuju hidrokside alkalnih metala kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i cezijum hidroksid; i metalne alkokside kao što su kalijum tbutoksid, natrijum t-butoksid, litijum t-butoksid, kalijum t-pentoksid, natrijum t-pentoksid i litijum t-pentoksid.

[0171] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi alkohola kao što su metanol, etanol, metoksi etanol, t-butilalkohol; rastvarače na bazi etra kao što su THF, dietil etar; i rastvarače na bazi amida kao što su N,N-dimetil acetamid (DMA), N,N-dimetilimidazolidinon (DMI) i DMF. Rastvarač takođe može biti smeša sa vodom.

[0172] Temperatura reakcije je normalno -20°C do 120°C, poželjno 20°C do 100°C.

[0173] Vreme reakcije je obično 20 min do 10 h, poželjno 30 min do 5 h.

[0174] Treba uzeti u obzir da se redosled koraka B-1, B-2, B-3, B-4 i B-5 može promeniti. Na primer, jedinjenje ba može se uzastopno podvrgnuti koraku B-2 i koraku B-1 da bi se dobilo jedinjenje be. Jedinjenje ba može se uzastopno podvrgnuti koraku B-2, koraku B-3, koraku B-4, koraku B-5 i koraku B-1 da bi se dobilo jedinjenje bf. Jedinjenje ba može se uzastopno podvrgnuti koraku B-2, koraku B-3, koraku B-4, koraku B-1 i koraku B-5 da bi se dobilo jedinjenje bf.

Korak B-Aa i korak B-Ab:

[0175] Dalje kada je H<21>je atom halogena, jedinjenje ba može biti podvrgnuto sledećem koraku B-Aa i koraku B-Ab da bi se dobilo jedinjenje bb, a jedinjenje bb može takođe biti podvrgnuto koraku B-2.

[0176] U formulama, R<Qc>i R<Qd>su nezavisno atom vodonika ili C1-6alkil, ili R<Qc>i R<Qd>zajedno sa atomima kiseonika za koje su vezani i atomom ugljenika za koji su atomi kiseonika vezani mogu formirati 1,3,2-dioksaborolanil ili 1,3,2-dioksaborinanil.

Korak B-Aa:

[0177] Jedinjenje ba može da reaguje sa jedinjenjem ba2 ili jedinjenjem Ba3 u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se dobilo organsko jedinjenje bora baa. Ovaj korak se može izvesti u prisustvu baze.

[0178] Ovaj korak se izvodi slično koraku B-1, a paladijumski katalizator, baza, rastvarač koji se koristi u reakciji, ili reakciona temperatura, vreme reakcije su slični koraku B-1.

[0179] Primeri jedinjenja ba2 uključuju pinakol boran, 4,6,6-trimetil-1,3,2-dioksaborinan. Jedinjenje ba3 uključuje, na primer, dibornu kiselinu, pinakol diboran(4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan)), bis(neopentil glikolato)dibor i bis(heksilen glikolato)dibor. Ova jedinjenja se mogu dobiti kao komercijalni proizvod iz Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Pozivajući se na Journal of the American Chemical Society, 131(45), 16346-16347, 2009 ili Organic Synthesis, 77, 176-185, 2000, ona se takođe mogu sintetisati korišćenjem i) pinakola i ii) diborana, kompleksa BH3• THF ili kompleksa BH3• dimetil sulfida.

[0180] Organsko jedinjenje bora baa može biti podvrgnuto koraku B-Ab bez izolovanja.

Korak B-Ab:

[0181] Organsko jedinjenje bora baa može da reaguje sa jedinjenjem ba1 u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje bb.

[0182] Primeri baze uključuju slabu bazičnu neorgansku so (natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum kiseli karbonat, kalijum kiseli karbonat, itd.), a poželjan je natrijum karbonat.

[0183] Rastvarač koji se koristi u reakciji ili reakciona temperatura, vreme reakcije je isto kao u koraku B-1.

[0184] Treba uzeti u obzir da transformacija jedinjenja ba1 u organsko jedinjenje bora slična transformaciji jedinjenja ba u jedinjenje baa, praćena njegovom reakcijom sa jedinjenjem ba, takođe daje jedinjenje bb.

Korak B-B:

[0185] Dalje, kada je jedinjenje bb1 predstavljeno sa X<21>-(CH2)n1-CH2-CN, Jedinjenje bca koje odgovara jedinjenju koje se dobija u koraku B-2 može se podvrgnuti koraku B-B, odnosno reagovati sa jedinjenjem bc1 u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje bcb koje odgovara jedinjenju bc, u kome R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-15cikloalkan prsten i C3-15cikloalkan prsten formiran kombinovanjem R<7>i R<8>može biti zamenjen sa jednim do tri C1-6alkila, a dobijeno jedinjenje može biti podvrgnuto koraku B-3.

[0186] U formulama, R<7c>, R<7e>i R<7d>koji postoje u broju od n8 su svaki nezavisno atom vodonika ili C1-6alkil, a n8 je ceo broj od 0 do 3.

[0187] Baza uključuje, na primer, metalne hidride kao što su natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum bis(trimetilsilil)amid (LiHMDS) i natrijum bis(trimetilsilil)amid (NaHMDS), kalijum bis(trimetilsilil)amid (KHMDS), litijum diizopropilamida (LDA), i litijum 2,2,6,6-tetrametilpirolidid, a KHMDS je poželjan.

[0188] Rastvarač uključuje, na primer, rastvarače na bazi etra kao što su THF, dietil etar i dioksan, rastvarače na bazi amida kao što su N,N-dimetil acetamid (DMA), N,N-dimetilimidazolidinon (DMI), DMF, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) i rastvarač na bazi amida kao što je DMPU je poželjan.

[0189] Reakciona temperatura je, na primer, -20°C do 40°C, poželjno -10°C do 10°C.

[0190] Vreme reakcije je, na primer, 30 min do 8 h, poželjno 1 h do 4 h.

[0191] Jedinjenje bc1 se može dobiti kao komercijalni proizvod od CGeneTech. Inc. Takođe se može sintetisati pozivanjem na Organic Letters, 12(17), 3938-3941, 2010.

<Opšti proizvodni postupak C>

Korak C-1:

[0192]

[0193] Jedinjenje f (ili Jedinjenje p) i Jedinjenje bf mogu se kondenzovati korišćenjem sredstva za kondenzaciju u prisustvu baze, i može se dobiti jedinjenje (Ia).

[0194] Primeri agensa za kondenzaciju uključuju kondenzacione agense na bazi BOP kao što su benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), benzotriazol-1-iloksi-tris(pirolizino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP(registrovani žig)), PyAOP, BroP, PyCloP, PyBroP(registrovani žig), DEPBT; 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid n-hidrat (DMT-MM), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), [dimetilamino(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metiliden]-dimetilazanijum heksafluorofosfat (HATU) i etil (hidroksiimino)cijanoacetat (Oxyma). HATU je poželjan.

[0195] Primeri baze uključuju tercijarne amine (trietil amin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin, DBU, DABCO, itd.) i aromatična jedinjenja koja sadrže azot (piridin, dimetilaminopiridin, pikolin, (2,6-)lutidin, pirazin, piridazin, itd.), a poželjan je tercijarni amin kao što je diizopropiletilamin.

[0196] Primeri rastvarača uključuju rastvarače na bazi etra kao što su THF, dietil etar i dioksan, aprotične polarne rastvarače kao što su dimetilsulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid i 1-metil-2-pirolidinon, i aprotični polarni rastvarač kao što je DMF poželjan.

[0197] Reakciona temperatura je, na primer, 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C.

[0198] Vreme reakcije je, na primer, 1 min do 10 h, poželjno 30 min do 5 h.

[0199] Treba uzeti u obzir da se jedinjenje (Ia) može dobiti promenom redosleda koraka, na primer, uzastopnim podvrgavanjem jedinjenja d koraku A1-5, koraku C-1, koraku A1-4, uzastopnim podvrgavanjem jedinjenja ba koraku B-2, Koraku B-3, Koraku B-4, Koraku B-5, Koraku C-1 i Koraku B-1.

[0200] Dalje, jedinjenje predstavljeno Formulom (I) može se dovesti u kontakt ili reagovati sa kiselinom ili bazom koja se može koristiti u proizvodnji farmaceutskih preparata da bi se dobila njegova so. So može biti bilo koja farmaceutski prihvatljiva so, a primeri takvih soli uključuju soli neorganske kiseline (so hlorovodonične kiseline, so bromovodonične kiseline, so jodovodonične kiseline, so sumporne kiseline, so fosforne kiseline, itd.), soli sulfonske kiseline (so metansulfonske kiseline, so etansulfonske kiseline, so benzensulfonske kiseline, so toluen sulfonske kiseline, itd.), soli karboksilne kiseline (so mravlje kiseline, so sirćetne kiseline, so oksalne kiseline, so maleinske kiseline, so fumarne kiseline, so limunske kiseline, so jabučne kiseline, so ćilibarne kiseline, so malonske kiseline, so glukonske kiseline, so bademove kiseline, so benzojeve kiseline, so salicilne kiseline, so fluorosirćetne kiseline, so trifluorosirćetne kiseline, so vinske kiseline, so propionske kiseline, so glutarne kiseline, so adipinske kiseline, so nikotinske kiseline, itd.), soli alkalnih metala (litijumova so, natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so, rubidijumova so, itd.), soli zemnoalkalnih metala (magnezijumova so, kalcijumova so, itd.), soli amonijuma (amonijumova so, alkilamonijum so, dialkilamonijum so, trialkilamonijum so, tetraalkilamonijum so, itd.), i soli baznih aminokiselina (so lizina so, so arginina, itd.), i soli alkalnih metala i soli zemnoalkalnih metala su poželjnije, a natrijumove soli i soli kalcijuma su još poželjnije. Na primer, slobodni oblik jedinjenja predstavljenog Formulom (I) može biti suspendovan ili rastvoren u alkoholu, kao što je metanol i etanol, ili acetonitril, aceton, dimetilsulfoksid, itd. i bazni vodeni rastvor koji sadrži natrijum jon iz natrijum hidroksida itd., dodaje se rastvor metanola koji sadrži natrijum metoksid, ili rastvor etanola koji sadrži natrijum etoksid, da bi se dobila natrijumova so jedinjenja predstavljenog Formulom (I). Reakciona temperatura je, na primer, 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C.

[0201] Jedinjenje predstavljeno Formulom (1) ili njegova so može biti solvat ili ne-solvat. Rastvarač sadržan u solvatu može biti ili voda ili organski rastvarač. Alkoholi (npr. metanol, etanol, n-propanol), dimetilformamid, acetonitril, aceton, dimetilsulfoksid mogu se koristiti kao organski rastvarač. Jedinjenje predstavljeno Formulom (I) i njegova so mogu se poželjno koristiti u obliku hidrata, a takođe se poželjno koristi u obliku ne-solvata. Udeo molekula rastvarača (poželjno molekula vode) prema jednom molekulu jedinjenja predstavljenog Formulom (I) ili njegove soli je, na primer, 0.1 do 10, a 0.5 do 6 je poželjnije. Dalje, proporcija može varirati u zavisnosti od vlažnosti, načina proizvodnje i sezone proizvodnje.

[0202] Solvat jedinjenja predstavljenog Formulom (I) ili njegova so se mogu dobiti uobičajenim postupkom, kao što je taloženje jedinjenja predstavljenog Formulom (1) ili njegove soli iz rastvarača. Dalje, hidrat se može dobiti taloženjem jedinjenja predstavljenog Formulom (I) ili njegove soli iz organskog rastvarača koji sadrži vodu.

[0203] Solvat jedinjenja predstavljenog Formulom (I) ili njegova so može se transformisati u jedinjenje predstavljeno Formulom (I) ili njegovu so uobičajenim postupkom kao što je zagrevanje pod sniženim pritiskom.

[0204] Jedinjenje koje se koristi kao farmaceutski agens je poželjno jedinjenje predstavljeno Formulom (I) per se (slobodni oblik), hidrat slobodnog oblika, so slobodnog oblika i hidrat soli, poželjnije, slobodni oblik, hidrat slobodnog oblika, natrijumova so slobodnog oblika, hidrat natrijumove soli, kalcijumova so slobodnog oblika i hidrat soli kalcijuma.

[0205] Jedinjenje predstavljeno Formulom (I) ili njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli ovog jedinjenja, ovog pronalaska može se koristiti u obliku kristala, ili u amorfnom stanju.

[0206] Ovaj pronalazak obuhvata sve stereoizomere jedinjenja predstavljenog Formulom (I) (npr. enantiomer, dijastereomer (uključujući cis- i transgeometrijski izomer)), racemski oblik izomera i druge smeše. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može imati jedan ili više asimetričnih centara, a ovaj pronalazak uključuje racemsku smešu, smešu dijastereomera i enantiomere takvog jedinjenja.

[0207] Predmetni pronalazak uključuje oličenje u kome atom koji gradi molekul jedinjenja ovog pronalaska predstavljen formulom (I) je izotop, i uključuje primer izvođenja u kome je najmanje jedan atom supstituisan atomom koji ima isti atomski broj (broj protona) i različit maseni broj (zbir protona i neutrona). Primeri izotopa uključenih u jedinjenje iz ovog pronalaska uključuju atom vodonika, atom ugljenika, atom azota, atom kiseonika, atom fosfora, atom sumpora, atom fluora, atom hlora, koji respektivno uključuju<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl. Konkretno, radioizotopi koji emituju zračenje dok se raspadaju, kao npr.<3>H ili<14>C, korisni su u farmaceutskim preparatima ili in vivo topografskim testovima jedinjenja. Stabilni izotop se niti raspada niti menja u svojoj količini, niti ima radioaktivnost, tako da se može bezbedno koristiti. Kada je atom koji čini molekul jedinjenja iz ovog pronalaska izotop, on se može transformisati u skladu sa uobičajenim postupkom zamenom reagensa koji se koristi u sintezi sa reagensom koji sadrži odgovarajući izotop.

[0208] Jedinjenje ovog pronalaska, njegova so ili rastvarač ovih ima efekat agonista GLP1 receptora i efekat smanjenja nivoa glukoze u krvi, i može se koristiti za prevenciju ili lečenje dijabetes melitusa koji nije zavisan od insulina (dijabetes tipa 2), hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, insulin-zavisnog dijabetes melitusa (dijabetes tipa 1), dijabetičke komplikacije, gojaznosti, hipertenzije, hiperlipidemije, arterioskleroze, infarkta miokarda, koronarne bolesti srca, infarkta mozga, nealkoholne Parkinsonove bolesti, steatohepatitisa, ili demencije, primenom na pacijente u obliku farmaceutske kompozicije u farmakološki efikasnoj količini odgovarajućim postupkom primene.

[0209] "Dijabetes" u ovom pronalasku je stanje ili bolest u kojoj metabolizam za stvaranje i korišćenje glukoze postaje deficitaran zbog neuspeha u održavanju odgovarajućeg nivoa glukoze u krvi u telu, i obuhvata dijabetes melitus zavisan od insulina (dijabetes tipa 1) i dijabetes melitus nezavisan od insulina (dijabetes tipa 2). „Hiperglikemija“ se odnosi na stanje u kojem je nivo glukoze u plazmi tokom gladovanja ili nakon primene glukoze viši od normalne vrednosti (npr.80 do 110 mg/dL kod ljudi tokom gladovanja), i to je tipičan simptom dijabetesa.

[0210] „Poremećena tolerancija na glukozu“ uključuje oštećenu toleranciju glukoze otpornu na insulin i hiposekreciju insulina.

[0211] „Dijabetička komplikacija“ je komplikacija uzrokovana dijabetesom ili hiperglikemijom, a može biti akutni kompleks ili hronični kompleks. Termin "akutni kompleks" uključuje ketoacidozu i infektivne bolesti (npr. infekcija kože, infekcija mekog tkiva, infekcija žučnog sistema, infekcija respiratornog sistema, infekcija urinarnog trakta), a "hronični kompleks" uključuje, na primer, mikroangiopatiju (npr. nefropatiju, retinopatija), neuropatiju (npr. poremećaj senzornog nerva, poremećaj motornog nerva, poremećaj autonomnih nerava) i gangrena. Glavni kompleksi dijabetesa uključuju dijabetičku retinopatiju, dijabetičku nefropatiju i dijabetičku neuropatiju. „Koronarna bolest srca“ uključuje infarkt miokarda i anginu pektoris. "Demencija" uključuje, na primer, Alchajmerovu bolest, vaskularnu demenciju i dijabetičku demenciju.

[0212] Postupak primene može biti sistemska primena uključujući oralnu primenu, rektalnu primenu, intravensku primenu, intramuskularnu primenu, subkutanu primenu, intravaginalnu primenu, intraperitonealnu primenu, intravezikalnu primenu i aspiraciju, kao i lokalnu primenu mastima, gelovima i kremama.

[0213] Kada se koristi jedinjenje iz ovog pronalaska, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja u obliku farmaceutske kompozicije, ono se normalno formuliše u određenu farmaceutsku formulaciju (dozni oblik). Primeri takvih farmaceutskih formulacija uključuju tablete, kapsule, granule, praškove, fine granule, pilule, vodeni ili nevodeni rastvor ili suspenziju. Dalje, jedinjenje iz ovog pronalaska, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja se takođe mogu koristiti u obliku različitih preparata sa kontrolisanim oslobađanjem. Primeri takvih preparata sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju, na primer, one koji se ugrađuju u telo, one koji se primenjuju na oralnu ili nazalnu sluzokožu. Rastvor ili suspenzija se može puniti u kontejnere koji su pogodni za podelu u odgovarajuće količine za primenu koje se čuvaju.

[0214] Različite farmaceutske formulacije se mogu proizvesti dobro poznatim postupkom mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska, njegove soli ili solvata bilo jedinjenja ili soli jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog aditiva. Primeri takvih aditiva obuhvataju, na primer, ekscipijens, lubrikant (sredstvo za oblaganje), vezujuće sredstvo, sredstvo za raspadanje, stabilizator, korektivne supstance, bazu, disperzant, razblaživač, surfaktant ili emulgator.

[0215] Primeri ekscipijensa uključuju skrob (skob, krompirov skrob, kukuruzni skrob, itd.), laktozu, kristalnu celulozu i dikalcijum fosfat.

[0216] Primeri lubrikanta (sredstva za oblaganje) uključuju etil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, šelak, talk, karnauba vosak i parafin. Primeri vezujućeg sredstva uključuju polivinil pirolidon, makrogol i jedinjenja koja su ista kao gornji ekscipijens.

[0217] Primeri sredstava za raspadanje obuhvataju hemijski modifikovan skrob i celulozu, kao što je natrijum kroskarmeloza, natrijum karboksimetil skrob, unakrsno vezani polivinil pirolidon i jedinjenja koja su ista kao gornji ekscipijens.

[0218] Primeri stabilizatora uključuju para-oksibenzoate kao što su metil paraben i propil paraben; benzalkonijum hlorid; fenole kao što su fenol i krezol; timerosal; dehidrosirćetna kiselina; i sorbinska kiselina.

[0219] Primeri korektivnih sredstava uključuju zaslađivač, sredstvo za zakiseljavanje i aromu, koji se obično koriste.

[0220] Primeri baze uključuju masti kao što je mast; biljno ulje kao što je maslinovo ulje i susamovo ulje; više alkohole kao što su stearil alkohol i cetanol; životinjsko ulje; lanolinsku kiselinu; vazelin; parafin; bentonit; glicerin; i glikolno ulje.

[0221] Primeri disperzanta uključuju derivat celuloze (arapski kaučuk, tragakant, metil celuloza, itd.), poliestre stearinske kiseline, sorbitan seskvioleat, aluminijum monostearat, natrijum alginat, polisorbat i estar sorbitana i masne kiseline.

[0222] Primeri rastvarača ili razblaživača u tečnoj formulaciji uključuju fenol, hlorokrezol, prečišćenu vodu, destilovanu vodu itd.

[0223] Primeri surfaktanta ili emulgatora uključuju polisorbat 80, polioksil 40 stearat, lauromakrogol.

[0224] Sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska, njegove soli ili solvata jedinjenja ili soli jedinjenja u farmaceutskoj formulaciji razlikuje se u zavisnosti od doznog oblika, ali je generalno 0.01 do 100 tež.%.

[0225] Farmaceutska formulacija može da sadrži jedan tip ili dva ili više tipova jedinjenja iz ovog pronalaska, njegovu so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja.

[0226] Kada se koristi jedinjenje iz ovog pronalaska, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja kao preventivno sredstvo ili terapeutsko sredstvo za dijabetes melitus nezavisan od insulina (dijabetes tipa 2) ili gojaznost, količina koja se primenjuje može se na odgovarajući način odrediti prema težini simptoma, starosti, telesnoj težini, relativnom zdravstvenom stanju, da li se drugi lekovi kombinuju i načinu primene. Na primer, kada je predmet primene homeoterma, posebno čoveka, dnevna doza je 0.01 do 10000 mg, poželjno 0.1 do 1000 mg, za oralnu primenu, i 0.001 do 3000 mg, poželjno 0.01 do 300 mg za neoralnu primenu. Treba uzeti u obzir da se gornja doza može primenjivati jednom dnevno do nekoliko nedelja, ili se može podeliti na dva ili više puta dnevno.

[0227] Efektivna količina jedinjenja iz ovog pronalaska, njegove soli ili solvata bilo jedinjenja ili soli jedinjenja označava terapeutski efektivnu količinu ili preventivno efektivnu količinu, i može se na odgovarajući način odrediti u skladu sa ozbiljnošću simptoma, starošću, telesnom težinom, relativnim zdravstvenim stanjem, od toga da li se drugi lekovi kombinuju i načinom primene.

PRIMERI

[0228] Sadržaj ovog pronalaska je detaljnije objašnjen sledećim primerima i referentnim primerima. Svi početni materijali i reagensi su dobijeni od komercijalnih dobavljača ili sintetisani opštepoznatim postupcima. Sobna temperatura (rt) je temperatura od 5 do 35°C. Korišćeni su silika gelovi SHOKO Scientific Purif-Pack (registrovani žig) SI 60 µm (Shoko Scientific Co., Ltd.), Biotage (registrovani žig) SNAP Ultra Silica Cartridge (Biotage) ili SNAP KP-Sil Cartridge (Biotage), reverzno fazni silika gel bio je Wakosil (registrovani žig) 25C18 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), ili Biotage (registrovani žig) SNAP Ultra C18 Cartridge (Biotage). HPLC prečišćavanje jedinjenja je izvedeno korišćenjem HPLC/MS sistema za autoprečišćavanje (Waters) ili preprativnog HPLC sistema sa funkcijom injektiranja/frakcionisanja (Gilson).<1>H-NMR spektar je meren korišćenjem ili nekorišćenjem Me4Si kao unutrašnji referentni materijal i korišćenjem ECP-400 (JEOL), Agilent 400-MR (Agilent Technologies Japan, Ltd), AVANCE3 300MHz (Bruker) ili AVANCE3 600MHz Cryo-TCI (Bruker) (s=singlet, brs=široka singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, dd=dupli dublet, ddd=dupli dupli dublet, m=multiplet). Hemijsko pomeranje NMR podataka koristi Me4Si ili deuterovani rastvarač kao referencu, i predstavljen je korišćenjem ppm (delovi na milion, δ), a konstanta kuplovanja (J) je prikazana korišćenjem Hz (Herca). LC/MS je izveden merenjem vremena zadržavanja i izvođenjem masene spektrometrije korišćenjem uređaja i uslova analize iz Tabele 1. Mikrotalasi su zračeni korišćenjem InitiatorTM (Biotage). Masena spektrometrija u LC/MS je izvedena korišćenjem sledećih masenih spektrometara: SQD (Waters), SQD2 (Waters), 2020 (Shimadzu) ili 2010EV (Shimadzu).

[Tabela 1]

[0229]

Tabela 1. Uređaj i uslovi analize koji se koriste za LC/MS

Uslovi Uređaj Kolona Mobilna faza, gradijent i stopa protoka

Uslovi Uređaj Kolona Mobilna faza, gradijent i stopa protoka

Uslovi Uređaj Kolona Mobilna faza, gradijent i stopa protoka

<Primer 1> Sinteza 3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]- 2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 1)

[0230]

<Korak 1-1>

Kalijum [(5-cijano-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)amid] Jedinjenje 1b)

[0231] U rastvor 3-(2-cijanoetilamino)propan nitrila (Jedinjenje 1a, 22.0 g, 179 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (179 mL) dodat je rastvor 1M kalijum terc-butoksida u THF (179 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je filtrirana ispiranjem sa THF (50 mL), a zatim je filtrat osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 1b (23.8 g, prinos 83%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.

[0232] LC/MS masena spektrometrija: m/z 124 ([M+H]<+>).

[0233] LC/MS vreme zadržavanja: 0.14 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0234]<1>H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ:3.33 (2H, t, J=1.3 Hz), 2.90 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.21 (2H, tt, J=5.9, 1.3 Hz).

<Korak 1-2>

terc-butil 3-amino-2-(3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolol4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 1d)

[0235] U rastvor 3,5-dimetilfenilhidrazin hidrohlorida (Jedinjenje 1c, 5.00 g, 29.0 mmol) i Jedinjenja 1b dobijenog u Koraku 1-1 (4.67 g, 29.0 mmol) u etanolu (57.9 mL) dodata je 2N hlorovodonična kiselina (23.2mm 46.3 mmol), i smeša je mešana na 50°C tokom 1 h. Nakon što je reakciona smeša ohlađena na 0°C, dodati su 5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (9.27 mL, 46.3 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (6.64 g, 30.4 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. U reakcionu smešu je dodata voda i izvedena je ekstrakcija korišćenjem etil acetata, zatim je organski sloj ispran fiziološkim rastvorom i osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan=0:1 do 1:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 1d (7.82 g, prinos 79%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

[0236] LC/MS masena spektrometrija: m/z 343 ([M+H]<+>)∘

[0237] LC/MS vreme zadržavanja: 0.99 min. (Uslov analize: SMD-FA05-3).

<Korak 1-3>

terc-butil 3-(2,2-dimetoksietilkarbamoilamino)-2-(3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 1f)

[0238] U rastvor jedinjenja 1d (2.53 g, 7.39 mmol) dobijenog u koraku u 1-2 piridinu (7.39 mL) dodat je 2-izocijanato-1,1-dimetoksietan (Jedinjenje 1e, 1.94 g, 14.8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata i 15 minuta, dodat je dietilamin (1.08 g, 14.8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta, zatim je dodata voda (50.6 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Reakciona smeša koja je postala suspenzija je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom (12.7 mL), a zatim osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 1f (3.20 g, prinos 91%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

[0239] LC/MS masena spektrometrija: m/z 474 ([M+H]<+>).

[0240] LC/MS vreme zadržavanja: 0.78 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 1-4>

3-[2-(3,5-dimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-i]-1H-imidazol-2-on (Jedinjenje 1g)

[0241] U jedinjenje 1f (158 mg, 0.334 mmol) dobijeno u koraku 1-3 dodata je mravlja kiselina (3.84 mL, 100 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 21 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodat je toluen i rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat dihlorometan (1 mL) da bi se ostatak rastvorio, a zatim je dodat hlorovodonik (4M rastvor dioksana, 0.835 mL, 3.34 mol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodan je toluen i rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (176 mg) naslovljenog jedinjenja 1g.

[0242] LC/MS masena spektrometrija: m/z 310 ([M+H]<+>).

[0243] LC/MS vreme zadržavanja: 0.39 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-3).

<Korak 1-5>

4-bromo-2-etil-3-metilpiridin (jedinjenje 1i)

[0244] Rastvor 4-bromo-2,3-dimetilpiridina (Jedinjenje 1h, 7.05 g, 37.9 mmol) u THF (75.0 mL) je ohlađen do -78°C i zatim je lagano dodavan 1.11 M rastvor litijum diizopropilamida nheksana-THF (35.8mL, 39.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C 5 min., a zatim je dodat jodometan (2.84 mL, 45.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C 5 min., i polako zagrevana do sobne temperature. Zatim je reakciona smeša mešana 30 min. a rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/etil acetat), i naslovljeno jedinjenje 1i (6.98 g, prinos 92%) je dobijeno kao materijal sličan narandžastom ulju.

[0245] LC/MS masena spektrometrija: m/z 200 ([M+H]<+>).

[0246] LC/MS vreme zadržavanja: 0.38 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-3).

<Korak 1-6>

Etil 5-bromo-1-[(1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil]indol-2-karboksilat (Jedinjenje 11)

[0247] Rastvor etil 5-bromo-1-(cijanometil)indol-2-karboksilata (Jedinjenje 1j, 3.60 g, 11.7 mmol) i (4R)-4-metil-1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (Jedinjenje 1k, 4.86 g, 35.2 mmol) u N,N'-dimetilpropilenurei (117 mL) je deaerisan pod sniženim pritiskom, zatim je u sud uveden azot i smeša je ohlađena na 0°C. U atmosferi azota, je lagano dodat THF rastvor (46.9 mL, 46.9 mmol) 1.0 M kalijum bis(trimetilsilil)amida. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2.5 h, zatim je dodata mravlja kiselina (5.30 mL, 141 mmol) i izvedena je ekstrakcija primenom smeše heksana/etil acetata (1:3). Organski sloj je ispran tri puta sa vodom, dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i jednom fiziološkim rastvorom, a zatim osušen sa natrijum sulfatom. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan = 1:19 do 1:4) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 11 (1.70 g, prinos 42%) kao bela čvrsta supstanca.

[0248] LC/MS masena spektrometrija: m/z 347 ([M+H]<+>).

[0249] LC/MS vreme zadržavanja: 0.69 min. (Uslovi analize: SKD-AA50-1).

<Korak 1-7>

Etil 1-1(1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil1-5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)indol-2-karboksilat (Jedinjenje 1m)

[0250] Suspenzija jedinjenja 11 (2.70 g, 7.78 mmol) dobijenog u koraku 1-6 u dioksanu (44 mL), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2' -bi(1,3,2-dioksaborolan) (2.17 g, 8.55 mmol) i kalijum acetat (1.15 g, 11.7 mmol) su deaerisani pod sniženim pritiskom, a zatim je u sud uveden azot. U atmosferi azota, dodat je 1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen-paladijum (II) dihloriddihlorometan kompleks (1.29 g, 1.56 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 3 h. Nakon što je rastvor ohlađen do sobne temperature, u rastvor se dodaju 4-bromo-2-etil-3-metilpiridin (Jedinjenje 1i, 2.33 g, 11.7 mmol), natrijum karbonat (2.47 g, 23.3 mmol) i voda (7.4 mL), a zatim je rastvor podvrgnut deaeraciji pod sniženim pritiskom.

[0251] Azot je uveden u posudu i rastvor je mešan na 100°C tokom 2 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je dodata voda (5.4 mL) i N-acetil cistein (0.635 g, 3.89 mmol). Smeša je mešana 0.5 h. Reakciona smeša je podvrgnuta ekstrakciji sa etil acetatom, a organski sloj je jednom ispran fiziološkim rastvorom, a zatim osušen korišćenjem natrijum sulfata. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan = 1:19 do 2:3) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 1m (2,92 g, prinos 97%) kao bledo žuti proizvod sličan gumi.

[0252] LC/MS masena spektrometrija: m/z 388 ([M+H]<+>).

[0253] LC/MS vreme zadržavanja: 1.06 min. (Uslovi analize: SKD-AA05-2).

<Korak 1-8>

Etil 5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il))ciklopropil]indol-2-karboksilat (jedinjenje 1n)

[0254] U rastvor dimetilsulfoksida (DMSO) (2.9 mL) i jedinjenja 1m (0.225 g, 0.581 mmol) dobijenog u koraku 1-7 dodat je 50% vodeni rastvor hidroksiamina (0.356 mL, 5.81 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 17 h. Dodat je etil acetat (50 mL), smeša je isprana vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), a zatim osušena magnezijum sulfatom. Nakon što je smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je rastvoren u DMSO (1.9 mL). Zatim su dodati karbonil diimidazol (188 mg, 1.16 mmol) i 1,8-diazabiciklundek-7-en (0.219 mL, 1.45 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. U smešu je dodata mravlja kiselina, koja je zatim prečišćena hromatografijom reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 1n (169 mg, prinos 65%) kao beli prah.

[0255] LC/MS masena spektrometrija: m/z 447 ([M+H]<+>).

[0256] LC/MS vreme zadržavanja: 0.80 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 1-9>

5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)-1-1(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il) ciklopropilindol-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1o)

[0257] U rastvor DMSO (40 mL) i jedinjenja 1n (3.61 g, 8.08 mmol) dobijenog u koraku 1-8 dodat je 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (10.1 mL, 20.2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Mravlja kiselina je dodata u smešu, koja je zatim prečišćena hromatografijom reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 1o (3.38 g, prinos 100%) kao beli prah.

[0258] LC/MS masena spektrometrija: m/z 419 ([M+H]<+>).

[0259] LC/MS vreme zadržavanja: 0.83 min. (Uslovi analize: SKD-AA05-2).

<Korak 1-10>

3-1(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol -5-jedan (Jedinjenje 1p)

[0260] U rastvor N,N'-dimetilformamida (DMF) (24.1 mL) i jedinjenja 1g (1.25 g, 3.61 mmol) dobijenog u koraku 1-4, jedinjenja 1o (1.59 g, 3.80 mmol) dobijenog u koraku 1-9, i [dimetilamino(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metiliden]-dimetilazanijum heksafluorofosfata (1.51 g, 3.98 mmol) je dodat diizopropiletilamin (3.15 mL, 18.1 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je direktno prečišćena hromatografijom na koloni sa reverznom fazom (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) i naslovljeno jedinjenje 1p (2.44 g, prinos 95%) je dobijeno kao svetlo braon pena.

[0261] LC/MS masena spektrometrija: m/z 710 ([M+H]<+>).

[0262] LC/MS vreme zadržavanja: 0.85 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 1-11>

3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 1)

[0263] U suspenziju N-metilpirolidona (0.188 mL) i jedinjenja 1p (20 mg, 0.028 mmol) dobijenog u koraku 1-10, 5-bromo-1-metilindazola (Jedinjenje 1q, 11.9 mg, 0.056 mmol), (1S,2S)-1-N,2-N-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (1.6 mg, 0.011 mmol) i kalijum karbonata (11.7 mg, 0.085 mmol) dodat je bakar (I) jodid (1.1 mg, 0.0056 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u atmosferi azota na 130°C tokom 3 h. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina), i naslovljeno jedinjenje 1 (17.2 mg, prinos 73%) je dobijeno kao svetlo braon pena.

[0264] LC/MS masena spektrometrija: m/z 840 ([M+H]<+>).

[0265] LC/MS vreme zadržavanja: 1.12 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-3).

<Primeri 2 do 50>

[0266] Operacija slična koraku 1-11 Primera 1 izvedena je korišćenjem kombinacije jedinjenja 2-oksoimidazola prikazanog u Tabeli 2-2 i jedinjenja halogena prikazanog u Tabeli 2-3 ispod, kao i odgovarajućeg reagensa i jedinjenja primera 2 do 50 prikazana u tabeli 2-1 su dobijena sledećom reakcijom.

[Tabela 2-1]

Tabela 2-1. Dobijena jedinjenja primera 2 do 50

[0267] Jedinjenja u Tabeli 2-1 imaju rotacione izomere, i na primer,<1>H-NMR jedinjenja Primera 2 je prikazan ispod.

Rotacioni izomer A

[0268]<1>H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 11.29 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 7.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.04 (2H, d, JHF=5.9 Hz), 6.82 (1H, s), 6.59 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.08 (1H, d, J=3.0 Hz), 4.96 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.92 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.69 (1H, ddd, J=13.1, 4.4, 4.4 Hz), 4.06 (3H, s), 3.75 (1H, ddd, J=13.1, 9.5, 5.0 Hz), 3.07 (2H, m), 2.97 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.26 (3H, s), 2.25 (6H, s), 1.88 (1H, s), 1.51 (2H, m), 1.37 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.17 (3H, d, J=5.6 Hz).

Rotacioni izomer B

[0269]<1>H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 11.29 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.04 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=9.0, 1.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (2H, d, JHF=6.0 Hz), 6.81 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.22 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.24 (1H, d, J=16.3 Hz), 4.64 (1H, d, J=16.3 Hz), 4.45 (1H, ddd, J=13.5, 4.6, 4.0 Hz), 4.12 (3H, s), 3.87 (1H, ddd, J=13.5, 10.2, 3.8 Hz), 3.17 (1H, ddd, J=15.5, 10.2, 4.6 Hz), 3.02 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.28 (6H, s), 1.96 (1H, dd, J=6.0 Hz), 1.64 (1H, m), 1.58 (1H, dd, J=9.4, 6.0 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.19 (3H, d, J=6.1 Hz).

[Tabela 2-2]

Tabela 2-2. Jedinjenje 2-oksoimidazola koje je korišćeno

[Tabela 2-3]

Tabela 2-3. Halogeno jedinjenje koje je korišćeno

[0270] Jedinjenje 2-oksoimidazola (3-[(1S,2S)-1-[5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 2g) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 2 do 5 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 2-1>

4-fluoro-3,5-dimetilanilin hidrohlorid (jedinjenje 2b)

[0271] 4-Fluoro-3,5-dimetilanilin (Jedinjenje 2a, 3.97 g, 28.5 mmol) je dodato na sobnoj temperaturi dok su koncentrovana hlorovodonična kiselina (20 mL) i voda (20 mL) mešani. Reakciona smeša je mešana 1 h na toj temperaturi, zatim je čvrsta supstanca u reakcionoj smeši sakupljena filtracijom i osušena. U dobijenu čvrstu supstancu je dodat metoksiciklopentan (20 mL) i smeša je mešana na 50°C tokom 1 h, zatim na sobnoj temperaturi 1.5 h. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana metoksiciklopentanom (12 mL). Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2b (4.88 g, prinos 97%) u vidu prljavo bele čvrste supstance.

[0272] Jedinjenje je direktno stavljeno u upotrebu u sledećem koraku, <Korak 2-2>.

<Korak 2-2>

(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)hidrazin hidrohlorid (jedinjenje 2c)

[0273] Jedinjenju 2b (1.00 g, 5.69 mmol) dobijenom u koraku 2-1 dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (10 mL) i vodeni rastvor (2.4 mL vode) natrijum nitrita (511 mg, 7.40 mmol) je dodat tokom perioda od 1 min dok je smeša snažno mešana na 0°C, zatim je smeša mešana na 0°C tokom 30 min. Zatim je dodat vodeni rastvor (2.4 mL vode) kalaj(II) hlorida (2.27 g, 12.0 mmol) tokom perioda od 2 min. Dalje, dodata je voda (7 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Čvrsta supstanca u reakcionoj smeši je sakupljena filtracijom i isprana vodom (2 mL). Zatim je osušeno da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 2c (1.75 g, prinos 77%, sadržaj 48%) kao siva čvrsta supstanca.

[0274] LC/MS masena spektrometrija: m/z 155 ([M+H]<+>).

[0275] LC/MS vreme zadržavanja: 0.54 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 2-3>

terc-butil 3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-clpiridin-5-karboksilat jedinjenje 2d)

[0276] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno iz jedinjenja 1b dobijenog u koraku 1-1 i jedinjenja 2c dobijenog u koraku 2-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-2 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0277] LC/MS masena spektrometrija: m/z 361 ([M+H]<+>).

[0278] LC/MS vreme zadržavanja: 1.04 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 2-4>

terc-butil 3-(2,2-dimetoksietilkarbamoilamino)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolol4,3-c1piridin-5-karboksilat Jedinjenje 2e)

[0279] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 2d dobijenog u koraku 2-3 izvođenjem operacije slične Koraku 1-3 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0280] LC/MS masena spektrometrija: m/z 492 ([M+H]<+>).

[0281] LC/MS vreme zadržavanja: 1.07 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 2-5>

3-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]pilidin-3-il]-1H-imidazol-2-on hidrohlorid (jedinjenje 2f)

[0282] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 2e dobijenog u koraku 2-4 izvođenjem operacije slične Koraku 1-4 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0283] LC/MS masena spektrometrija: m/z 328 ([M+H]<+>).

[0284] LC/MS vreme zadržavanja: 0.61 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 2-6>

3-[(1S,2S)-1-[5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (jedinjenje 2g)

[0285] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 2f dobijenog u koraku 2-5 i jedinjenja 1o dobijenog u koraku 1-9 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0286] Jedinjenje 2-oksoimidazola (3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-metoksi-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, Jedinjenje 6i) korišćenog u sintezi Jedinjenja Primera 6 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 6-1>

5-bromo-1-(cijanometil)-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 6c)

[0287] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 5-bromo-1-(cijanometil)indol-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 6a) i N-metilanilina (Jedinjenje 6b) izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa .

[0288] LC/MS masena spektrometrija: m/z 368 ([M+H]<+>).

[0289] LC/MS vreme zadržavanja: 1.25 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 6-2>

5-bromo-1-[(1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil]-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 6d)

[0290] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 6c dobijenog u koraku 6-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-6 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0291] LC/MS vreme zadržavanja: 1.37 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0292]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.69 (1H, s), 7.65-7.25 (7H, m), 6.02 (1H, brs), 3.44 (3H, s), 3.31 (3H, d, J=9.5 Hz), 2.04-1.74 (3H, m).

<Korak 6-3>

5-bromo-N-metil-1-[(1S,2S)-2-metil-1-5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]-N-fenilindol-2-karboksamid (jedinjenje 6e)

[0293] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 6d dobijenog u koraku 6-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-8 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0294] LC/MS masena spektrometrija: m/z 467 ([M+H]<+>).

[0295] LC/MS vreme zadržavanja: 1,33 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-01).

<Korak 6-4>

5-bromo-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]indol-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 6f)

[0296] Smeša jedinjenja 6e (9.70 g, 20.8 mmol) dobijenog u koraku 6-3, kalijum hidroksida (11.7 g, 208 mmol) i metoksietanola (41.5 mL) je mešana na 100°C tokom 4 h. 6N hlorovodonična kiselina (51.9 mL) je dodata u ledeno hladnom stanju i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom (29.1 mL), zatim osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 6f (7.42 g, prinos 95%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.

[0297] LC/MS masena spektrometrija: m/z 376 ([M-H]-).

[0298] LC/MS vreme zadržavanja: 1.10 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-2).

<Korak 6-5>

5-(2-metoksi-3-metilpiridin-4-il)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il) ciklopropil]indol-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 6h)

[0299] DMSO (34.7 mL) suspenzija jedinjenja 6f (3.00 g, 7.93 mmol) dobijenog u koraku 6-4, paladijum(II) acetata (0.178 g, 0,793 mmol), dicikloheksil (2',4',6'-triizopropil- [1,1'-bifenil]-2-il)fosfana (0.756 g, 1.587 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi (1,3,2-dioksaborolana) (3.02 g, 11.9 mmol), kalijum fosfata (10.1 g, 47.6 mmol) je deaerisana na sobnoj temperaturi pod sniženim pritiskom, zatim je u sud uveden azot. U atmosferi azota, suspenzija je mešana na 100°C tokom 0.5 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. U rastvor su dodati 4-jodo-2-metoksi-3-metilpiridin (jedinjenje 6g, 1.98 g, 7.93 mmol), voda (4.96 mL) i rastvor je podvrgnut deaeraciji pod sniženim pritiskom. Azot je uveden u posudu i rastvor je mešan na 100°C 0.5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, u rastvor su dodati voda (12.4 mL) i mravlja kiselina (6 mL). Posle filtracije, filtrat je direktno prečišćen hromatografijom reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 6h (1.83 g, prinos 55%).

[0300] LC/MS masena spektrometrija: m/z 421 ([M+H]<+>).

[0301] LC/MS vreme zadržavanja: 1.10 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 6-6>

3-1(1S,2S)-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-metoksi-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 6i)

[0302] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 2f dobijenog u koraku 2-5 i jedinjenja 6h dobijenog u koraku 6-5 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0303] Halogeno jedinjenje (1-(5-bromoindazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, jedinjenje 6l) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 6 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 6-7>

1-(5-bromoindazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 6k)

[0304]

[0305] 5-broindazol (jedinjenje 6j, 150 mg, 0.761 mmol) i 2,2-dimetiloksiran (jedinjenje 6k, 274 mg, 3.81 mmol) rastvoreni su u 1-metilpirolidin-2-onu (NMP) (1.52 mmol) dodat je karbonat (526 mg, 3.81 mmol). Rastvor je mešan u mikrotalasnoj pećnici na 180°C 30 min. Voda je dodata u reakcionu smešu, i ekstrakcija je izvedena korišćenjem etil acetata. Organski sloj je ispran vodom, a rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan=1:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 6l (115 mg, prinos 56%).

[0306] LC/MS masena spektrometrija: m/z 269 ([M+H]<+>).

[0307] LC/MS vreme zadržavanja: 1.00 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-2).

[0308] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H -1,2,4-oksadiazol-5-on, Jedinjenje 7c) korišćen u sintezi Jedinjenja Primera 7 je sintetisan sledećim postupkom.

<Korak 7-1>

5-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]indol -2-karboksilna kiselina (jedinjenje 7b)

[0309] NMP (44 mL) suspenzija 2,2-dimetilmorfolina (jedinjenje 7a, 1.98 g, 17.2 mmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma(0) (0,121 g, 0,132 mmol), 2-dicikloheksil-2',6', di-ipropoksi-1,1'-bifenila (0.123 g, 0.264 mmol), natrijum terc-butoksida (5.08 g, 529 mmol) je deaerisana na sobnoj temperaturi pod sniženim pritiskom, zatim je u sud uveden azot. U atmosferi azota, u suspenziju je dodato jedinjenje 6f (5.0 g, 13.2 mmol) dobijeno u koraku 6-4, i smeša je mešana na 100°C tokom 0.5 h, zatim ohlađen na sobnu temperaturu. U smešu je dodata mravlja kiselina, a dobijeni proizvod je direktno prečišćen hromatografijom reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 7b (5.26 g, prinos 96%).

[0310] LC/MS masena spektrometrija: m/z 413 ([M+H]<+>).

[0311] LC/MS vreme zadržavanja: 1.00 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 7-2>

3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 7c)

[0312] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 7b dobijenog u koraku 7-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa. 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il) -6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 8c) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 8 do 10 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 8-1>

1-1(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]-5-(oksan-4-il)indol-2-karboksilna kiselina (jedinjenje 8b)

[0313] Suspenzija N,N-dimetilacetamida (DMA) (2.64 mL) jedinjenja 6f (0.30 g, 0.793 mmol) dobijenog u koraku 6-4, paladijum(II) acetata (35.6 mg, 0.159 mmol), 2-dicikloheksilfosfino2',6'-diizopropoksibifenila (0.148 g, 0.317 mmol) je deaerisana pod sniženim pritiskom, zatim je u sud uveden azot i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. U atmosferi azota, dodat je rastvor DMA (7.9 mL, 7.93 mmol) i 1M (tetrahidro-2H-piran-4-il)cink (II) jodida (Jedinjenje 8a), i smeša je mešana na 80°C tokom 15 min., a zatim je smeša ohlađena do sobne temperature. U smešu je dodata mravlja kiselina, a dobijeni proizvod je direktno prečišćen hromatografijom reverzne faze (metanol/voda) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 8b (0.19 g, prinos 61%).

[0314] LC/MS masena spektrometrija: m/z 382 ([M-H]-).

[0315] LC/MS vreme zadržavanja: 1.00 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-2).

<Korak 8-2>

3-1(1S,2S)-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro -4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 8c)

[0316] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 8b dobijenog u koraku 8-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0317] Halogeno jedinjenje (5-bromo-1-[(3R)-oksolan-3-il]indazol, Jedinjenje 8f) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 8 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 8-3>

4-metilbenzensulfonska kiselina [(3S)-oksolan-3-il] (Jedinjenje 8e)

[0318] U rastvor dihlormetana (3.78 mL) i (3S)-oksolan-3-ola (Jedinjenje 8d, 500 mg, 5.68 mmol) dodat je piridin (1.28 mL, 15.9 mmol) i 4-metilbenzensulfonil hlorid (1.51 g, 7.95 mmol) na 0°C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, zatim 15 h kasnije su dodata voda i 1N hlorovodonična kiselina da se odvoji organski sloj. Organski sloj je ispran uzastopno zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 8e (1.36 g, prinos 99%).

[0319] LC/MS vreme zadržavanja: 0.96 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0320]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (2H, d, J=8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 5.12 (1H, m), 3.93-3.76 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.13-2.05 (2H, m).

<Korak 8-4>

5-bromo-1-[(3R)-oksolan-3-il]indazol (Jedinjenje 8f)

[0321] U DMF (3.8 mL) rastvor 5-bromo-1H-indazola (Jedinjenje 6j, 300 mg, 1.52 mmol) dodat je cezijum karbonat (992 mg, 3.05 mmol) i Jedinjenja 8e (369 mg, 1.52 mmol) dobijenog u koraku 8-3, i smeša je mešana na 100°C tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, u reakcioni rastvor je dodata voda i izvedena je ekstrakcija korišćenjem etil acetata. Organski sloj je ispran vodom, a rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan=1:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 8f (198 mg, prinos 49%) kao bezbojni proizvod sličan ulju.

[0322] LC/MS masena spektrometrija: m/z 267 ([M+H]<+>).

[0323] LC/MS vreme zadržavanja: 1.07 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0324] Halogeno jedinjenje (N-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(3-metoksipropil) acetamid, jedinjenje 9c) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 9 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 9-1>

[0325]

[0326] U DMF (0.8 mL) rastvora N-(4-bromo-2-metoksifenil)acetamida (Jedinjenje 9a, 80 mg, 0,33 mmol) je uzastopno dodat natrijum hidrid (50 tež.% uljane disperzije) (18.9 mg, 0.39 mmol) i 1-bromo-3-metoksipropan (75 mg, 0.49 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Mravlja kiselina je dodata u reakcioni rastvor i dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 9c (103 mg, prinos 99%) kao bezbojna guma - sličan proizvod.

[0327] LC/MS masena spektrometrija: m/z 316 ([M+H]<+>).

[0328] LC/MS vreme zadržavanja: 1.02 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0329] Halogeno jedinjenje (5-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indazol, Jedinjenje 10b) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 10 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 10-1>

[0330]

[0331] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (Jedinjenje 10a) i 5-bromo-1H-indazola (Jedinjenje 6j) izvođenjem operacije slične Koraku 8-4 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0332] LC/MS masena spektrometrija: m/z 279 ([M+H]<+>).

[0333] LC/MS vreme zadržavanja: 1.17 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0334] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-)1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-metoksi-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 11m) korišćeno u sintezi jedinjenja iz primera 11 do 13 sintetisano je sledećim postupkom.

<Korak 11-1>

terc-butil N-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-N-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino] karbamat (Jedinjenje 11b)

[0335] 5-Bromo-2-fluoro-1,3-dimetilbenzen (Jedinjenje 11a, 4.66 g, 22.6 mmol) rastvoren je u THF (47.6 mL) i ohlađen na spoljnoj temperaturi od -70°C. 1.55M n-butil litijum (13.1 mL, 20.4 mmol) je dodat u kapima na temperaturi od -70°C ili niže i mešan je 1 h. Rastvor toluena (25.0 g, 21.7 mmol) od 20 tež% di-terc-butil azodikarboksilata je dodat u kapima na unutrašnjoj temperaturi od -40°C ili niže, i smeša je mešana 30 min. Zatim je smeša zagrejana do sobne temperature tokom perioda od 1 h, pa su dodati heptan (23.8 mL) i 20% rastvor amonijum hlorida (47.6 mL) da bi se izvršila ekstrakcija. Organski sloj je koncentrovan i heptan (7.14 mL) je dodat u koncentrovani organski sloj, a smeša je zagrejana do spoljne temperature od 70°C da bi se indukovalo rastvaranje. Zatim je rastvor ohlađen tokom perioda od 1 h da izazove taloženje kristala. Kristali su sakupljeni filtracijom i isprani heptanom (2.38 mL). Kristali su osušeni da bi se dobio sirovi proizvod (3.53 g, prinos 44%) jedinjenja 11b iz naslova.

[0336]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 9.64-9.51 (0.8H, m), 9.24-9.07 (0.2H, m), 7.09-6.91 (2H, m), 2.29-2.09 (6H, m), 1.53-1.32 (18H, m).

[0337] LC/MS vreme zadržavanja: 1.40 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Koraci 11-2, 3 i 4>

terc-butil (2S)-3-cijano-2-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 11g)

[0338] (3S)-3-Aminobutan nitril hidrohlorid (Jedinjenje 11c, 10.0 g, 82.9 mmol) je rastvoren u etanolu (50.0 mL), i trietil aminu (13.9 mL, 99.5 mmol) i, u smešu je dodat etil akrilat (10.8 mL, 99.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na spoljnoj temperaturi od 70°C tokom 3 h, zatim ohlađen na sobnu temperaturu da bi se dobila smeša koja sadrži etil 3-[[(2S)-1-cijanopropan-2-il]amino]propanoat (Jedinjenje 11e). U reakcioni rastvor je dodat di-terc-butil dikarbonat (21.7 mL, 99.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 14 h, zatim je dodat N-metilpiperazin (2.76 mL, 24.9 mmol) i smeša je mešana 4 h. Zatim je dodata 1N hlorovodonična kiselina (50 mL) i izvedena je ekstrakcija korišćenjem toluena (50 mL). Organski sloj je ispran sa 15% vodenim rastvorom natrijum hlorida (50.0 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša koja sadrži etil 3-[[(2S)-1-cijanopropan-2-il]-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]propanoat (Jedinjenje 11f).

[0339] U smešu je dodat THF (50.0 mL), zatim je dodat kalijum terc-butoksid (10.2 g, 91.2 mmol) na unutrašnjoj temperaturi od 30°C ili niže. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Na unutrašnjoj temperaturi od 15°C, dodata je 2N hlorovodonična kiselina (82.9 mL, 99.5 mmol) i ekstrakcija je izvedena korišćenjem etil acetata. Organski sloj je koncentrovan nakon što je dva puta ispran sa 15% vodenim rastvorom natrijum hlorida (50.0 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 11g (15.8 g, prinos 80%).

[0340] LC/MS masena spektrometrija: m/z 237 ([M-H]-).

[0341] LC/MS vreme zadržavanja: 0.92 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 11-5>

terc-butil (4S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat Jedinjenje 11h)

[0342] Jedinjenje 11b (2.13 g, 6.01 mmol) dobijeno u koraku 11-1 je rastvoreno u NMP (6.39 mL), u koji je dodata metansulfonska kiselina (1.30 g, 13.2 mmol) i smeša je mešana na spoljnoj temperaturi od 80°C tokom 7 h. Nakon što je reakcioni rastvor ohlađen do sobne temperature, dodati su mu toluen (12.8 mL), kalijum karbonat (0.914 g) i voda (12.8 g), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 min. Nakon uklanjanja vodenog sloja, dodaju se rastvor toluena (6.3 mL) i jedinjenja 11g (1.43 g, 6.01 mmol) dobijenog u koraku 11-4, piridin hidrohlorid (71.0 mg, 0.60 mmol) i toluen (4.2 mL) i reakcioni rastvor je mešan na spoljnoj temperaturi od 90°C 1 h. Reakcioni rastvor je ohlađen, zatim ispran sa 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (12.6 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se sintetisalo naslovljeno jedinjenje 11h (1.68 g, prinos 75%).

[0343] LC/MS masena spektrometrija: m/z 375 ([M+H]<+>).

[0344] LC/MS vreme zadržavanja: 1.08 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 11-6>

terc-butil (4S)-3-(2,2-dimetoksietilkarbamoilamino)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 11j)

[0345] U DMA (0.53 mL) rastvor jedinjenja 11h (106 mg, 0.283 mmol) dobijenog u koraku 11-5 dodat je N-(2,2-dimetoksietil)imidazol-1-karboksamid (Jedinjenje 11i, 62.0 mg, 0.311 mol), zatim je dodat kalijum terc-butoksid (95.0 mg, 0.849 mol) u atmosferi azota, i smeša je mešana na spoljnoj temperaturi od 25°C tokom 4 h. Voda je dodata u reakcioni rastvor i ekstrakcija je izvedena korišćenjem etil acetata. Organski sloj je ispran vodom, a rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan=3:2) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 11j (105 mg, prinos 73%).

[0346] LC/MS masena spektrometrija: m/z 506 ([M+H]<+>).

[0347] LC/MS vreme zadržavanja: 1.09 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 11-7>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat jedinjenje 11k)

[0348] Jedinjenje 11j (4.45 g, 8.79 mmol) dobijeno u koraku 11-6 je suspendovano dodavanjem THF (44.5 mL), zatim je dodata metilsulfonska kiselina (0.676 g, 7.03 mmol) i dobijena smeša je mešana na spoljnoj temperaturi od 60°C° tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je rastvor trikalijum fosfata (1.87 g, 8.79 mmol) u vodi (17.8 mL), dodat je di-terc-butil dikarbonat (0.768 g, 3.52 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Voda je dodata u reakcioni rastvor i ekstrakcija je izvedena korišćenjem etil acetata. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim osušen korišćenjem magnezijum sulfata. Posle filtracije, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan=3:7) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 11k (3.43 g, prinos 88%).

[0349] LC/MS masena spektrometrija: m/z 442 ([M+H]<+>).

[0350] LC/MS vreme zadržavanja: 1.09 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 11-8>

3-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-1H-imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 11l)

[0351] U dihlorometanski (8.38 ml) rastvor jedinjenja 11k (1.85 g, 4.19 mmol) dobijenog u koraku 11-7 dodat je 4M rastvor hlorovodonika i dioksana (10.5 mL, 41.9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (1.63 g) koji sadrži naslovljeno jedinjenje 11l kao braon čvrstu supstancu.

[0352] LC/MS masena spektrometrija: m/z 342 ([M+H]<+>).

[0353] LC/MS vreme zadržavanja: 0.63 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 11-9>

3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-metoksi-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 11m)

[0354] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 11l dobijenog u koraku 11-8 i jedinjenja 6h dobijenog u koraku 6-5 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0355] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-)1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, Jedinjenje 14d) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 14 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 14-1>

5-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il) ciklopropilindol-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 14b)

[0356] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 6f dobijenog u koraku 6-4 i 2-hloro-3-fluoro-4-jodopiridina (jedinjenje 14a) izvođenjem operacije slične Koraku 6-5 Primera 6 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0357] LC/MS masena spektrometrija: m/z 429 ([M+H]<+>).

[0358] LC/MS vreme zadržavanja: 1.14 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-3).

<Korak 14-2>

5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il) ciklopropil]indol-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 14c)

[0359] U mešanu suspenziju DMSO/vode u odnosu 7:1 (13.2 mL) koja sadrži jedinjenje 14b (810 mg, 1.32 mmol) dobijeno u koraku 14-1, 1,1'-bis (difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid (48 mg, 0.066 mmol), kalijum karbonat (2.74 g, 19.8 mmol), metilborna kiselina (792 mg, 13.2 mmol) je deaerisana pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi, a zatim je uveden azot u posudu. U atmosferi azota, smeša je mešana na 100°C tokom 0.5 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Mravlja kiselina je dodata u smešu, koja je direktno prečišćena hromatografijom reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 14c (124 mg, prinos 23%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

[0360] LC/MS masena spektrometrija: m/z 409 ([M+H]<+>).

[0361] LC/MS vreme zadržavanja: 0.85 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 14-3>

3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 14d)

[0362] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 11l dobijenog u koraku 11-8 i jedinjenja 14c dobijenog u koraku 14-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0363] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(dimetilamino)-3-metilpiridin-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 15d) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 15 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 15-1>

4- Jodo-N,N,3-trimetilpiridin-2-amin (Jedinjenje 15b)

[0364] Rastvor DMF (7.9 mL) i 2-hloro-4-jodo-3-metilpiridina (Jedinjenje 15a, 500 mg, 1.97 mmol), N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (0.515 mL, 2.96 mmol), i rastvor THF (2.96 mL, 5.92 mmol) i 2M dimetilamina je mešan na 130°C tokom 17 h, zatim je rastvor ohlađen do sobne temperature i dodata je mravlja kiselina (0.4 mL). Rastvor je prečišćen hromatografijom reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 15b (258 mg, prinos 50%) kao svetlobraon rastvor.

[0365] LC/MS masena spektrometrija: m/z 263 ([M+H]<+>).

[0366] LC/MS vreme zadržavanja: 0.52 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 15-2>

5-[2-(dimetilamino)-3-metilpiridin-4-il]-1-[(1S,2S)-2-metil-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]indol -2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 15c)

[0367] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno iz jedinjenja 6f dobijenog u koraku 6-4 i jedinjenja 15b dobijenog u koraku 15-1 izvođenjem operacije slične Koraku 6-5 Primera 6 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0368] LC/MS masena spektrometrija: m/z 432 ([M-H]-).

[0369] LC/MS vreme zadržavanja: 0.51 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 15-3>

3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(dimetilamino)-3-metilpiridin-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil) -4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 15d)

[0370] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 15c dobijenog u koraku 15-2 i jedinjenja 11l dobijenog u koraku 11-8 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0371] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2- metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 16a) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 16 do 30 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 16-1>

3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-2-okso-1H-imidazol-3-il )-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1, 2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 16a)

[0372] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno iz jedinjenja 111 dobijenog u koraku 11-8 i jedinjenja 8b dobijenog u koraku 8-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0373] Halogeno jedinjenje (5-bromo-1-[(3-metiloksetan-3-il)metil]indazol, jedinjenje 17b) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 17 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 17-1>

[0375] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 3-metil-3-[(4-metilfenil)sulfonilmetil]oksetana (Jedinjenje 17a) i 5-bromo-1H-indazola (Jedinjenje 6j) izvođenjem operacije slične Koraku 9-1 Primera 9 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0376] LC/MS masena spektrometrija: m/z 281 ([M+H]<+>).

[0377] LC/MS vreme zadržavanja: 1.10 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-2).

[0378] Halogeno jedinjenje (2-(4-bromo-2-metoksifenoksi)-2-metilpropan-1-ol, jedinjenje 20b) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 20 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 20-1>

2-(4-bromo-2-metoksifenoksi)-2-metilpropan-1-ol (Jedinjenje 20b)

[0379]

[0380] U atmosferi azota, THF rastvor (0.95M, 4.37 mL, 4.15 mmol) borana je dodat u kapima na 0°C u rastvor THF (1.38 mL) i 2-(4-bromo-2-metoksifenoksi)-2- metilpropan karboksilne kiseline (Jedinjenje 20a, 400 mg, 1.38 mmol) i dobijena smeša je mešana 24 h. Nakon što je u smešu dodat 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida i smeša je mešana, dodata je 1N hlorovodonična kiselina za neutralizaciju. Zatim je dodat etil acetat da bi se izvršila ekstrakcija. Organski sloj je ispran vodom i rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 20b (339 mg, prinos 89%).

[0381] LC/MS vreme zadržavanja: 1.04 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

[0382]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04-7.01 (2H, m), 6.90-6.86 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.44 (2H, m), 3.34 (1H, m), 1.28 (6H, s).

[0383] Halogeno jedinjenje (5-bromo-1-[(3S)-oksolan-3-il]indazol, Jedinjenje 22c) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 22 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 22-1>

(3R)-oksolan-3-il 4-metilbenzensulfonat (Jedinjenje 22b)

[0384] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano izvođenjem operacije slične Koraku 8-3 Primera 8 korišćenjem (3R)-oksolan-3-ola i odgovarajućeg reagensa.

[0385] LC/MS vreme zadržavanja: 0.95 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 22-2>

5-bromo-1-[(3S)-oksolan-3-il]indazol (Jedinjenje 22c)

[0386] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 22b dobijenog u koraku 22-1 i 5-bromo-lH-indazola izvođenjem operacije slične Koraku 8-4 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0387] LC/MS masena spektrometrija: m/z 267 ([M+H]<+>).

[0388] LC/MS vreme zadržavanja: 1.06 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

[0389] Halogeno jedinjenje (6-bromo-1,1-dimetil-3,4-dihidroizohromen, jedinjenje 24d) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 24 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 24-1>

(1,1-dimetil-3,4-dihidroizohromen-6-il) trifluorometansulfonat (jedinjenje 24b)

[0390] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 1,1-dimetil-3,4-dihidroizohromen-6-ola (Jedinjenje 24a) i trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonata (triflat anhidrid) izvođenjem operacije slične Koraku 8-3 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0391] LC/MS vreme zadržavanja: 0.96 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-01).

<Korak 24-2>

2-(1,1-Dimetil-3,4-dihidroizohromen-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (Jedinjenje 24c)

[0392] Pošto je rastvor 1,4-dioksana (2.58 mL) i jedinjenja 24b (120 mg, 0.387 mmol) dobijenog u koraku 24-1, 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (147 mg, 0.580 mmol), trietilamina (0.162 mL, 1.16 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijuma(II) (14.2 mg, 0.019 mmol) deaerisan pod sniženim pritiskom, azot je uveden u posudu i rastvor je mešan na 100°C tokom 14 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, zatim je dodata mravlja kiselina i dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobila smeša (134 mg) koja sadrži naslovljeno jedinjenje 24c kao svetlobraon tečnost.

[0393] LC/MS masena spektrometrija: m/z 289 ([M+H]<+>).

[0394] LC/MS vreme zadržavanja: 1.03 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 24-3>

6-bromo-1,1-dimetil-3,4-dihidroizohromen (jedinjenje 24d)

[0395] U rastvor metanola (1.9 mL) i jedinjenja 24c (111 mg, 0.385 mmol) dobijenog u koraku 24-2, dodat je vodeni rastvor (1.9 mL) bakar(II) bromida (258 mg, 1.16 mmol) i smeša je mešana na 60°C tokom 6 h. Nakon što je smeša ohlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida, zatim je dva puta izvedena ekstrakcija dihlorometanom, a zatim je organski sloj osušen magnezijum sulfatom. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan=1:4) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 24d (47.7 mg, prinos 51%) kao bezbojna tečnost.

[0396]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.24-7.22 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.92 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.80 (2H, t, J=5.6 Hz), 1.50 (6H, s).

[0397] LC/MS vreme zadržavanja: 0.96 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

[0398] Halogeno jedinjenje (6-(4-bromo-2-metilfenil)-N,N-dimetilpirimidin-4-amin, jedinjenje 25b) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 25 sintetisano je sledećim postupkom.

<Korak 25-1>

6-(4-bromo-2-metilfenil)-N,N-dimetilpirimidin-4-amin (Jedinjenje 25b)

[0399] U rastvor metanola (0.2 mL) i 4-(4-bromo-2-metilfenil)-6-hloropirimidina (Jedinjenje 25a, 12.9 mg, 0.045 mmol) dodat je 2M rastvor dimetilamina THF (0.227 mL, 0.455 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela sa reverznom fazom (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se sintetisalo naslovljeno jedinjenje 25b (9.2 mg, prinos 69%) kao sivo-bela čvrsta supstanca.

[0400] LC/MS masena spektrometrija: m/z 292 ([M+H]<+>).

[0401] LC/MS vreme zadržavanja: 0.67 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

[0402] Halogeno jedinjenje (5-bromo-4-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)indazol, jedinjenje 28b) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 28 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 28-1>

5-bromo-4-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)indazol (jedinjenje 28b)

[0403] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (Jedinjenje 10a) i 5-bromo-4-fluoro-1H-indazola (Jedinjenje 28a) izvođenjem operacije slične Koraku 8-4 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0404] LC/MS masena spektrometrija: m/z 297 ([M+H]<+>).

[0405] LC/MS vreme zadržavanja: 1.20 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0406] Halogeno jedinjenje (5-bromo-4-fluoro-1-[(3-metiloksetan-3-il)metil]indazol, jedinjenje 29a) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 29 sintetisano je sledećim postupkom.

<Korak 29-1>

5-bromo-4-fluoro-1-[(3-metiloksetan-3-il)metil]indazol (Jedinjenje 29a)

[0407] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 3-metil-3-[(4-metilfenil)sulfonilmetil]oksetana (Jedinjenje 17a) i 5-bromo-4-fluoro-1H-indazola (Jedinjenje 28a) izvođenjem operacije slične Koraku 8- 4 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0408] LC/MS masena spektrometrija: m/z 299 ([M+H]<+>).

[0409] LC/MS vreme zadržavanja: 1.11 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0410] Halogeno jedinjenje (1-(5-bromo-4-fluoroindazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, jedinjenje 30a) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 30 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 30-1>

1-(5-bromo-4-fluoroindazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 30a)

[0411] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 5-bromo-4-fluoro-1H-indazola (Jedinjenje 28a) i 2,2-dimetiloksirana (Jedinjenje 6k) izvođenjem operacije slične Koraku 6-7 Primera 6 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0412] LC/MS masena spektrometrija: m/z 287 ([M+H]<+>).

[0413] LC/MS vreme zadržavanja: 1.01 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0414] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 311) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 31 do 40 sintetisano je sledećim postupkom.

<Korak 31-1>

Etil 5-(2,2-dimetiloksan-4-il)-1 H-indol-2-karboksilat (Jedinjenje 31c)

[0415] Cink u prahu (1.95 g, 29.8 mmol) je suspendovan u DMF (6 mL), a suspenzija je podvrgnuta supstituciji azota. Dodati su hlorotrimetilsilan (0.417 mL, 3.28 mmol) i 1,2-dibromoetan (0.284 mL, 3.28 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min. Rastvor DMF (9 mL) i 4-jodo-2,2-dimetiltetrahidropirana (5.37 g, 22.4 mmol) je dodat u kapima u smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Ovom rastvoru su dodati paladijum(II) acetat (0.084 g, 0.373 mmol) i 4-(N,N-dimetilamino)fenil]di-terc-butilfosfin (0.198 g, 0.746 mol), etil 5-bromoindol-2- karboksilat (2.0 g, 7.46 mmol), a u posudu je uveden azot. Smeša je mešana na spoljnoj temperaturi od 50°C tokom 1 h, zatim je spoljna temperatura ohlađena na 0°C i dodata je 5N hlorovodonična kiselina (6 mL) za neutralizaciju. Dodati su 30% vodeni rastvor natrijum hlorida (50 mL) i etil acetat (100 mL), a nerastvorene materije su uklonjene ceritom. Filtrat je podvrgnut ekstrakciji korišćenjem etil acetata i organski sloj je ispran sa 30% vodenim rastvorom natrijum hlorida. Zatim je osušena sa magnezijum sulfatom i propuštena kroz filter, a rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se sintetisalo naslovljeno jedinjenje 31c (1.86 g, prinos 83%) kao bledo ružičasta čvrsta supstanca.

[0416] LC/MS masena spektrometrija: m/z 302 ([M+H]<+>).

[0417] LC/MS vreme zadržavanja: 0.90 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-4).

<Korak 31-2>

Etil 5-[(4S)-22-dimetiloksan-4-il]-1H-indol-2-karboksilat (Jedinjenje 31d)

[0418] Stereoizomeri uključeni u Jedinjenje 31c (900 mg) dobijeni u Koraku 31-1 su razdvojeni superkritičnom-fluidnom hromatografijom da bi se dobilo naslovljeno Jedinjenje 31d (423 mg, prinos 47%).

Uslovi odvajanja

[0419]

Uređaj: SFC15 (Waters)

Kolona: CHIRALPAK-IE/SFC, 10×250 mm, 5 µm (Daicel)

Temperatura kolone: 40°C

Rastvarač: Super-kritični ugljen-dioksid/metanol: etil acetat (1:1)=60/40

(Homogen sistem)

[0420]

Brzina protoka: 15 mL/min., 140 bara

Uslovi analize

Uređaj: Nexera (Shimadzu)

Kolona: CHIRALPAK-IE, 4.6×250 mm, 5 µm (Daicel)

Temperatura kolone: 25°C

Rastvarač: heksan/etanol=30/70 (homogen sistem)

Stopa protoka: 1 mL/min., sobna temperatura

Vreme zadržavanja naslovljenog jedinjenja: 9.98 min., vreme zadržavanja izomera: 6.86 min.

[0421] Treba uzeti u obzir da je jedinjenje iz naslova određeno kao S-izomer rendgenskom kristalografijom Jedinjenja 31j.

<Korak 31-3>

5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (jedinjenje 31e)

[0422] Jedinjenje 31d (993 mg, 3.29 mmol) dobijeno u koraku 31-2 rastvoreno je u metanolu (14.9 mL), a 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3.62 mL, 7.25 mmol) je dodat u kapima u smešu i smeša je mešana na spoljnoj temperaturi od 65°C tokom 1 h. Reakcioni rastvor je ohlađen na spoljnoj temperaturi od 15°C, i 5N hlorovodonična kiselina (1.52 mL, 7.58 mmol) je dodata u kapima u reakcioni rastvor. Voda (7.45 mL) je dodavana ukapavanjem, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom (5.0 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 31e (827 mg, prinos 96%).

[0423] LC/MS masena spektrometrija: m/z 274 ([M+H]<+>).

[0424] LC/MS vreme zadržavanja: 0.65 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-4).

<Korak 31-4>

5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-N-metil-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 31f)

[0425] Jedinjenje 31e (805 mg, 2.95 mmol) dobijeno u koraku 31-3 je rastvoreno u DMA (8.0 mL), a tionil hlorid (0.256 mL, 3.53 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor na unutrašnjoj temperaturi od 10°C ili niže. Nakon što je rastvor mešan tokom jednog sata, dodaju se N-metilanilin (0.384 mL, 3.53 mmol) i trietilamin (0.985 mL, 7.07 mmol) ukapavanjem na 10°C ili niže i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Voda (4.0 mL) je dodata ukapavanjem u rastvor, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom (8.0 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 31f (995 mg, prinos 93%).

[0426] LC/MS masena spektrometrija: m/z 363 ([M+H]<+>).

[0427] LC/MS vreme zadržavanja: 1.20 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 31-5>

1-(cijanometil)-5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 31h)

[0428] Jedinjenje 31f (101 mg, 0.276 mmol) dobijeno u koraku 31-4 je rastvoreno u 1,3-dimetil-2-imidazolidinonu (DMI) (1.0 mL) na sobnoj temperaturi i 8M vodenom rastvoru kalijum hidroksida (0.103 mL, 0.828 mmol) i rastvoru se dodaje voda (0.10 mL). U dobijeni rastvor je dodat 2-hloroacetonitril (0.026 mL, 0.414 mmol) na spoljnoj temperaturi od 10°C i rastvor je mešan 2.5 h. 5N hlorovodonična kiselina (0.193 mL), voda (0.10 mL) i ciklopentilmetil etar (1.0 mL) su dodati u reakcioni rastvor da bi se izvršila ekstrakcija, a vodeni sloj je podvrgnut drugoj ekstrakciji korišćenjem ciklopentilmetil etra (1.0 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa 15% rastvorom natrijum hlorida (1.0 mL), zatim je naslovljeno jedinjenje 31h dobijeno kao svetlobraon proizvod sličan ulju koncentrovanjem pod sniženim pritiskom na spoljnoj temperaturi od 40°C i stavljeno da se koristi u narednom koraku 31-6 bez prečišćavanja.

[0429] LC/MS masena spektrometrija: m/z 402 ([M+H]<+>).

[0430] LC/MS vreme zadržavanja: 0.93 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 31-6>

1-[(1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil]-5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 31i )

[0431] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 31h dobijenog u koraku 31-5 izvođenjem operacije slične Koraku 1-6 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0432] LC/MS masena spektrometrija: m/z 442 ([M+H]<+>).

[0433] LC/MS vreme zadržavanja: 0.95 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 31-7>

5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-N-metil-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 31j)

[0434] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 31i dobijenog u koraku 31-6 izvođenjem operacije slične Koraku 1-6 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0435] LC/MS masena spektrometrija: m/z 501 ([M+H]<+>).

[0436] LC/MS vreme zadržavanja: 0.99 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 31-8>

5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]indol-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 31k)

[0437] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 31j dobijenog u koraku 31-7 izvođenjem operacije slične Koraku 6-4 Primera 6 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0438] LC/MS masena spektrometrija: m/z 401 ([M-H]-).

[0439] LC/MS vreme zadržavanja: 1.05 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 31-9>

3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 311)

[0440] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 111 dobijenog u koraku 11-8 i jedinjenja 31k dobijenog u koraku 31-8 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0441] Halogeno jedinjenje 5-bromo-1-(2-metoksietil)-3-metilbenzoimidazol-2-on (Jedinjenje 33b) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 33 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 33-1>

[0442]

[0443] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 5-bromo-3-metil-lH-benzoimidazol-2-ona (Jedinjenje 33a) izvođenjem operacije slične Koraku 8-4 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0444] LC/MS masena spektrometrija: m/z 285 ([M+H]<+>).

[0445] LC/MS vreme zadržavanja: 0.95 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0446] Halogeno jedinjenje (5-bromo-4-fluoro-1-(2-metoksietil)indazol, Jedinjenje 36a) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 36 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 36-1>

[0447]

[0448] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 5-bromo-4-fluoro-lH-indazola (Jedinjenje 28a) izvođenjem operacije slične Koraku 8-4 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0449] LC/MS masena spektrometrija: m/z 273 ([M+H]<+>).

[0450] LC/MS vreme zadržavanja: 1.10 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0451] Halogeno jedinjenje (5-bromo-4-fluoro-1-[(3S)-oksolan-3-il]indazol, jedinjenje 40a) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 40 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 40-1>

[0452]

[0453] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 5-bromo-4-fluoro-lH-indazola (Jedinjenje 28a) i (3R)-oksolan-3-il 4-metilbenzensulfonata (Jedinjenje 22b) izvođenjem operacije slične Koraku 8-4 Primera 8 koristeći odgovarajući reagens.

[0454] LC/MS masena spektrometrija: m/z 285 ([M+H]<+>).

[0455] LC/MS vreme zadržavanja: 1.10 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0456] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-[(2S,4S)-2-metiloksan-4-il]indol -1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 41f) korišćeno u sintezi Jedinjenja Primera 41 je sintetisano sledećim postupkom.

<Koraci 41-1 i 2>

1-[(1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil]-N-metil-5-[(2S,4S)-2-metiloksan-4-il]-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 41c)

[0457] Nakon što je DMA (0.12 mL) suspenzija cinka (29 mg, 0.44 mmol) deaerisana na sobnoj temperaturi na sobnoj temperaturi, azot je uveden u posudu. U atmosferi azota, dodat je 7:5 mešani rastvor hlorotrimetilsilana/1,2-dibromoetana (0.0083 mL, 0.039 mmol hlorotrimetilsilana), i smeša je mešana 15 minuta, zatim je ukapavanjem dodat (2S)-4-jodo- 2-metiltetrahidro-2H-piran (80 mg, 0.35 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 30 min. da bi se dobila smeša koja sadrži jodo-[(2S)-2-metiloksan-4-il]cink (Jedinjenje 41b). Dodati su paladijum(II) acetat (6.4 mg, 0.028 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksibifenil (26 mg, 0.057 mmol), 5-bromo-1-[(1S,2S)-1-cijano-2 -metilciklopropil]-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (58 mg, 0.14 mmol) i DMA (0.123 mL) i smeša je deaerirana pod sniženim pritiskom, a zatim je uveden azot u posudu i smeša je mešana jedan sat na 80°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, u koju su dodati etil acetat i 1N hlorovodonična kiselina, i smeša je filtrirana. Zatim je filtrat podvrgnut ekstrakciji korišćenjem etil acetata. Organski sloj je jednom ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan=1:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 41c (31 mg, prinos 51%).

[0458] LC/MS masena spektrometrija: m/z 428 ([M+H]<+>).

[0459] LC/MS vreme zadržavanja: 1.01 min. (Uslovi analize: SKD-AA05-1).

<Korak 41-3>

N-metil-5-[(2S,4S)-2-metiloksan-4-il]-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 41d)

[0460] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 41c dobijenog u koraku 41-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-8 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0461] LC/MS masena spektrometrija: m/z 487 ([M+H]<+>).

[0462] LC/MS vreme zadržavanja: 1.30 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 41-4>

5-[(2S,4S)-2-metiloksan-4-il]-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]indol-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 41e)

[0463] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 41d dobijenog u koraku 41-3 izvođenjem operacije slične Koraku 6-4 Primera 6 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0464] LC/MS masena spektrometrija: m/z 396 ([M-H]-).

[0465] LC/MS vreme zadržavanja: 1.02 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 41-5>

3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3- il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-[(2S,4S)-2-metiloksan-4-il]indol-1-il]- 2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 41f)

[0466] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 41e dobijenog u koraku 41-4 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa. 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]indol -1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 42g) korišćen u sintezi Jedinjenja Primera 42 i 43 sintetisan je sledećim postupkom.

<Koraci 42-1, 2>

terc-butil (4S)-3-amino-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat Jedinjenje 42c)

[0467] Nakon što je (4-hloro-3,5-dimetilfenil)hidrazin hidrohlorid (Jedinjenje 42b) dobijen iz 4-hloro-3,5-dimetilanilina (Jedinjenje 42a) izvođenjem operacije slične Koraku 2-2 Primera 2 korišćenjem odgovarajućeg reagens, jedinjenje 11g dobijeno u koraku 11-4 i odgovarajući reagens su korišćeni za sintezu jedinjenja 42c operacijom sličnom koraku 1-2 Primera 1.

[0468] LC/MS masena spektrometrija: m/z 391 ([M+H]<+>).

[0469] LC/MS vreme zadržavanja: 1.22 min. (Uslovi analize: SMD-FA10-4).

<Korak 42-3>

terc-butil (4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-3-(2,2-dimetoksietilkarbamoilamino)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c ]piridin-5-karboksilat jedinjenje 42d)

[0470] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 42c dobijenog u koraku 42-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-3 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0471] LC/MS masena spektrometrija: m/z 522 ([M+H]<+>).

[0472] LC/MS vreme zadržavanja: 1.55 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-5).

<Korak 42-4>

terc-butil (4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-karboksilat jedinjenje 42e)

[0473] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 42d dobijenog u koraku 42-3 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0474] LC/MS masena spektrometrija: m/z 458 ([M+H]<+>).

[0475] LC/MS vreme zadržavanja: 1.16 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 42-5>

3-[(4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-1H- imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 42f)

[0476] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 42e dobijenog u koraku 42-4 izvođenjem operacije slične Koraku 111-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0477] LC/MS masena spektrometrija: m/z 358 ([M+H]<+>).

[0478] LC/MS vreme zadržavanja: 0.69 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 42-6>

3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3- il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]indol-1-il]- 2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 42g)

[0479] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 42f dobijenog u koraku 42-5 i jedinjenja 31k dobijenog u koraku 31-8 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0480] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2- metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, Jedinjenje 44a) korišćen u sintezi Jedinjenja Primera 44 i 45 je sintetin sledećim postupkom.

<Korak 44-1>

3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3- il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1 ,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 44a)

[0481] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 42f dobijenog u koraku 42-5 i jedinjenja 8b dobijenog u koraku 8-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0482] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil] -4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, jedinjenje 46f) korišćen u sintezi Jedinjenja Primera 46 i 47 je sintetisan sledećim postupkom.

<Korak 46-1>

terc-butil (4S)-3-amino-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat Jedinjenje 46b)

[0483] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz (4-fluoro-3-metilfenil)hidrazin hidrohlorida (Jedinjenje 46a) i Jedinjenja 11g dobijenog u Koraku 11-4 izvođenjem operacije slične Koraku 1-2 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0484] LC/MS masena spektrometrija: m/z 361 ([M+H]<+>).

[0485] LC/MS vreme zadržavanja: 1.02 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 46-2>

terc-butil (4S)-3-(2,2-dimetoksietilkarbamoilamino)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin -5-karboksilat (Jedinjenje 46c)

[0486] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 46b dobijenog u koraku 46-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-3 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0487] LC/MS masena spektrometrija: m/z 492 ([M+H]<+>).

[0488] LC/MS vreme zadržavanja: 1.03 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 46-3>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat jedinjenje 46d)

[0489] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 46c dobijenog u koraku 46-2 izvođenjem operacije slične Koraku 11-7 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0490] LC/MS masena spektrometrija: m/z 428 ([M+H]<+>).

[0491] LC/MS vreme zadržavanja: 2.11 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-long).

<Korak 46-4>

3-[(4S)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-1H-imidazol- 2-on hidrohlorid (Jedinjenje 46e)

[0492] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 46d dobijenog u koraku 46-3 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0493] LC/MS masena spektrometrija: m/z 328 ([M+H]<+>).

[0494] LC/MS vreme zadržavanja: 0.59 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 46-5>

3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolor4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4 -oksadiazol-5-on (Jedinjenje 46f)

[0495] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 46e dobijenog u koraku 46-4 i jedinjenja 8b dobijenog u koraku 8-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0496] 2-oksoimidazol reagens (3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1 -il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on, Jedinjenje 48a) korišćen u sintezi Jedinjenja Primera 48 do 50 je sintetisan sledećim postupkom.

<Korak 48-1>

3-1(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4 -metil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 48a)

[0497] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 46e dobijenog u koraku 46-5 i jedinjenja 31k dobijenog u koraku 31-8 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

<Primeri 51 do 53>

[0498] Operacija slična koraku 7-1 Primera 7 izvedena je korišćenjem 3-[(1S,2S)-1-[5-bromo-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]- 2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-ona (Jedinjenje 51d), supstituisanog morfolina i odgovarajućeg reagensa da bi se dobila jedinjenja iz Primera 51 do 53 prikazana u Tabeli 2-4 sledećom reakcijom.

[Tabela 2-4]

Tabela 2-4. Dobijena jedinjenja Primera 51 do 53

[0499] Jedinjenje 51d je sintetisano na sledeći način.

[Hemijska formula 49]

<Korak 51-1>

terc-butil 2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin -5-karboksilat jedinjenje 51a)

[0500] [0426] U dihlorometansku (16.8 mL) suspenziju jedinjenja 2f (0.611 g, 1.68 mmol) dobijenu u koraku 2-5 dodat je trietilamin (0.936 mL, 6.72 mmol), di-terc-butil dikarbonat (0.425 mL, 5 mmol), i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Voda (20.0 mL) i 5% vodeni rastvor kalijum hidrogen sulfata (20.0 mL) su dodati u reakcioni rastvor, zatim je izvedena ekstrakcija korišćenjem dihlorometana, a dobijeni proizvod je osušen korišćenjem magnezijum sulfata. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan=0:1 do 1:0) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 51a (0.360 g, prinos 50%).

[0501] LC/MS masena spektrometrija: m/z 428 ([M+H]<+>).

[0502] LC/MS vreme zadržavanja: 1.06 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 51-2>

terc-butil 2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 51b)

[0503] [0427] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 51a dobijenog u koraku 51-1 i 5-bromo-1-metilindazola izvođenjem operacije slične Koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0504] LC/MS masena spektrometrija: m/z 558 ([M+H]<+>).

[0505] LC/MS vreme zadržavanja: 1.25 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 51-3>

1-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-(1-metilindazol-5-il )imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 51c)

[0506] [0428] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 51b dobijenog u koraku 51-2 izvođenjem operacije slične Koraku 11-9 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0507] LC/MS masena spektrometrija: m/z 458 ([M+H]<+>).

[0508] LC/MS vreme zadržavanja: 0.78 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 51-4>

3-[(1S,2S)-1-[5-bromo-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol -5-on (Jedinjenje 51d)

[0509] [0429] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 51c dobijenog u koraku 51-3 i jedinjenja 6f dobijenog u koraku 6-4 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0510] LC/MS masena spektrometrija: m/z 817 ([M+H]<+>).

[0511] LC/MS vreme zadržavanja: 1.41 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Primeri 54 do 73>

[0512] [0430] Operacija slična Koraku 1-10 Primera 1 je izvedena korišćenjem derivata amina i derivata karboksilne kiseline da bi se dobila jedinjenja iz Primera 54 do 72 prikazana u Tabeli 2-5 i jedinjenje Primera 73 sledećom reakcijom.

[0431] [Hemijska formula 50]

[0513] Treba uzeti u obzir da jedinjenja u Tabeli 2-5 imaju rotacione izomere, i kao primer,<1>H-NMR jedinjenja Primera 66 i 67 su prikazani ispod.

<Jedinjenje Primera 66>

Glavni rotacioni izomer

[0514]<1>H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 11.32 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=0.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.61 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.50 (H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (1H, m), 7.15 (2H, d, JHF=6.0 Hz), 6.74 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.70 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.79 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J=13.6, 5.0 Hz), 4.12 (3H, s), 3.89-3.81 (2H, m), 3.60 (1H, ddd, J=13.6, 13.1, 3.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J=16.0, 13.1, 5.0 Hz), 3.09-2.98 (2H, m), 2.27 (6H, d, JHF=1.4 Hz), 1.91 (1H, dd, J=6.0 Hz), 1.82-1.60 (4H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.55 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.19 (3H, d, J=5.9 Hz).

Sekundarni rotacioni izomer

[0515]<1>H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 11.26 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (1H, m), 7.34 (2H, s), 7.25 (1H, m), 7.05 (2H, d, JHF=6.0 Hz), 6.69 (1H, s), 6.59 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.09 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.26 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.87 (1H, dd, J=12.8, 5.1 Hz), 4.07 (3H, s), 3.90-3.78 (2H, m), 3.40 (1H, ddd, J=12.8, 12.6, 4.5 Hz), 3.10-2.98 (3H, m), 2.23 (6H, s), 1.82-1.37 (10H, m), 1.33 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.06 (3H, d, J=6.2 Hz).

<Jedinjenje Primera 67>

Glavni rotacioni izomer

[0516]<1>H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 11.32 (1H, s), 8.13 (1H, d, JHF=0.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J=8.9 Hz, JHF=6.9 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 7.16 (2H, d, JHF=6.1 Hz), 6.70 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J=3.0 Hz, JHF=1.1 Hz), 6.31 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.79 (1H, q, J=6.7 Hz), 4.47 (1H, dd, J=13.5, 5.2 Hz), 4.12 (3H, s), 3.88 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.60 (1H, ddd, J=13.5, 12.9, 3.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J=15.8, 12.9, 5.2 Hz), 3.04 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.29 (6H, d, JHF=1.1 Hz), 1.91 (1H, dd, J=6.1, 5.8 Hz), 1.79-1.76 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.57 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.60-1.55 (1H, m), 1.52 (1H, dd, J=9.5, 5.8 Hz), 1.34 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.20 (3H, d, J=6.0 Hz). Sekundarni rotacioni izomer

[0517]<1>H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 11.27 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.25-7.22 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (2H, d, JHF=6.0 Hz), 6.71 (1H, s), 6.47 (1H, m), 6.08 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.26 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.87 (1H, dd, J=13.1, 4.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.90-3.80 (2H, m), 3.39 (1H, ddd, J=13.1, 12.2, 4.6 Hz), 3.08-2.97 (3H, m), 2.25 (6H, s), 1.79-1.73 (3H, m), 1.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (1H, m), 1.45-1.37 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.06 (3H, d, J=6.0 Hz).

[0518] Jedinjenje 55e korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 55 je sintetisano na sledeći način.

<Korak 55-1>

terc-butil 3-amino-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-clpiridin-5-karboksilat (Jedinjenje 55a)

[0519] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 42a dobijenog u koraku 42-1 i jedinjenja 1b dobijenog u koraku 1-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-2 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0520] LC/MS masena spektrometrija: m/z 377 ([M+H]<+>).

[0521] LC/MS vreme zadržavanja: 0.87 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 55-2>

terc-butil 2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-3-(2,2-dimetoksietilkarbamoilamino)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (jedinjenje 55b)

[0522] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 55a dobijenog u koraku 55-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-3 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0523] LC/MS masena spektrometrija: m/z 508 ([M+H]<+>).

[0524] LC/MS vreme zadržavanja: 0.83 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 55-3>

terc-butil 2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin -5-karboksilat (Jedinjenje 55c)

[0525] DMF (7.11 mL) suspenzija jedinjenja 55b (903 mg, 1.78 mmol) dobijenog u koraku 55-2 i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (338 mg, 1.78 mmol) je mešana na 80°C tokom 1 h. Nakon što je suspenzija ohlađena na sobnu temperaturu, dodaju se kalijum fosfat (377 mg, 1.78 mmol), voda (3.5 mL) i di-terc-butil dikarbonat (388 mg, 1.78 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. za 1 h. U reakcionu smešu je dodata voda i izvedena je ekstrakcija korišćenjem etil acetata, zatim je organski sloj ispran fiziološkim rastvorom i dobijeni proizvod je osušen anhidridom magnezijum sulfata. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan=1:4 do 1:0) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 55c (799 mg, prinos 100%) kao bledo žuta pena.

[0526] LC/MS masena spektrometrija: m/z 444 ([M+H]<+>).

[0527] LC/MS vreme zadržavanja: 0.82 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 55-4>

terc-butil 2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 55d)

[0528] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 55c dobijenog u koraku 55-3 i 5-bromo-1-metilindazola (jedinjenje 1q) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0529] LC/MS masena spektrometrija: m/z 574 ([M+H]<+>).

[0530] LC/MS vreme zadržavanja: 1.34 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 55-5>

1-[2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-(1-metilindazol-5-il )imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 55e)

[0531] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 55d dobijenog u koraku 55-4 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0532] LC/MS masena spektrometrija: m/z 474 ([M+H]<+>).

[0533] LC/MS vreme zadržavanja: 0.81 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0534] Jedinjenje 56c korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 56 je sintetisano na sledeći način.

<Korak 56-1>

terc-butil 2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-[1-(2-metoksietil)indazol-5-il]-2-oksoimidazol-1-il]-6,7- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 56b)

[0535] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 51a dobijenog u koraku 51-1 i 5-bromo-1-(2-metoksietil)indazola (jedinjenje 56a) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0536] LC/MS masena spektrometrija: m/z 602 ([M+H]<+>).

[0537] LC/MS vreme zadržavanja: 1.30 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-2).

<Korak 56-2>

1-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-[1-(2-metoksietil) indazol-5-il]imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 56c)

[0538] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 56b dobijenog u koraku 56-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0539] LC/MS masena spektrometrija: m/z 502 ([M+H]<+>).

[0540] LC/MS vreme zadržavanja: 0.54 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

[0541] Derivat amina (Jedinjenje 57j) korišćen u sintezi Jedinjenja Primera 57 je sintetisan na sledeći način.

<Korak 57-1>

terc-butil N-(4-izocijanatokuban-1-il) karbamat (Jedinjenje 57b)

[0542] U toluenski (2.1 mL) rastvor 4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino]kuban-1-karboksilne kiseline (Jedinjenje 57a, 111 mg, 0.423 mmol) dodat je na sobnoj temperaturi trietilamin (0.0676 mL, 0.487 mmol) i difenilfosforil azid (0.10 mL, 0.465 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 100 min, zatim na 85°C tokom 3.5 h. Rastvarač u reakcionoj smeši je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom i naslovljeno jedinjenje 57b je dobijeno kao sirov proizvod.

[0543]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.3 (1H, brs), 3.95 (6H, brs), 1.45 (9H, s).

<Korak 57-2>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino]kuban-1-il]karbamoilamino]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[43-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 57c)

[0544] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 57b dobijenog u koraku 57-1 i jedinjenja 11h dobijenog u koraku 11-5 izvođenjem operacije slične Koraku 1-3 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0545] LC/MS masena spektrometrija: m/z 636 ([M+H]<+>).

[0546] LC/MS vreme zadržavanja: 0.93 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 57-3>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[5-hidroksi3-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino]kuban-1-il]-2-oksoimidazolidin-1-il]-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 57d)

[0547] U DMA (0.25 mL) suspenziju jedinjenja 57c (31.6 mg, 0.050 mmol) dobijenog u koraku 57-2 i cezijum karbonata (82,8 mg, 0.254 mmol) dodaju se na sobnoj temperaturi 1,2-dihloro-1-etoksietan (0.0155 mL, 0.127 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 170 min. U reakcionu smešu na sobnoj temperaturi je dodat cezijum karbonat (104 mg, 0.32 mmol), a zatim 1,2-dihloro-1-etoksietan (0.0184 mL, 0.162 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i vodom, zatim je dodata 1N hlorovodonična kiselina (0.54 mL) da se pH podesi na 7, a zatim je izvedena ekstrakcija korišćenjem etil acetata. Organski sloj je osušen korišćenjem magnezijum sulfata, zatim je rastvarač uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom, a zatim je dodat toluen i rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 57d kao sirovi proizvod.

[0548] LC/MS masena spektrometrija: m/z 678 ([M+H]<+>).

[0549] LC/MS vreme zadržavanja: 0.98 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 57-4>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-[3-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino]kuban-1-il]-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-clpiridin-5-karboksilat (Jedinjenje 57e)

[0550] U rastvor THF (1.1 mL) i jedinjenja 57d (115 mg, 0.17 mmol) dobijenog u koraku 57-3 dodata je na sobnoj temperaturi metilsulfonska kiselina (0.011 mL, 0.17 mmol), zatim je smeša mešana na 60°C tokom 90°C min. U reakcionu smešu su dodati kalijum fosfat (36.5 mg, 0.172 mmol), voda (0.45 mL) i (2-metilpropan-2-il)oksikarbonil terc-butil karbonat (0.012 mL, 0.052 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 1 h. Zatim, nakon što je reakciona smeša razblažena dihlorometanom, isprana je vodom. Organski sloj je osušen korišćenjem magnezijum sulfata, a rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan=1:2 do 1:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 57e (48.5 mg, prinos 43%).

[0551] LC/MS masena spektrometrija: m/z 660 ([M+H]<+>).

[0552] LC/MS vreme zadržavanja: 1.04 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 57-5>

terc-butil (4S)-3-[3-[4-[acetil-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]kuban-1-il]-2-oksoimidazol-1-il]-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 57f)

[0553] U rastvor THF (0.22 mL) i jedinjenja 57e (16.1 mg, 0.024 mmol) dobijenog u koraku 57-4 dodat je na -26°C, 1.7 M rastvor kalijum pentoksida u toluenu (0.024 mL, 0.041 mmol) i smeša je mešana na -30°C 3 min. Anhidrid sirćetne kiseline (8 µL, 0.085 mmol) je dodat u reakcionu smešu na -30°C, i smeša je mešana na temperaturi od -30°C do -25°C tokom 5 min i na temperaturi od -25°C do sobne temperature 3 min. Nakon što je u reakcionu smešu dodata voda (0.5 mL), smeša je razblažena korišćenjem etil acetata, i dodato je još vode i izvedena je ekstrakcija korišćenjem etil acetata. Organski sloj je osušen korišćenjem magnezijum sulfata, a rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a zatim je dobijeni proizvod prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan=1:3 do 2:3) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 57f (9.2 mg, prinos 54%).

[0554] LC/MS masena spektrometrija: m/z 701 ([M+H]<+>).

[0555] LC/MS vreme zadržavanja: 1.12 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 57-6>

N-14-13-r(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-2-oksoimidazol-1-il]kuban-1-il]acetamid 2,2,2-trifluoroacetat (Jedinjenje 57g)

[0556] U dihlorometanski (0.097 mL) rastvor jedinjenja 57f (8.5 mg, 0.012 mmol) dobijenog u Koraku 57-5 dodata je TFA (0.019 mL) na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Nakon što je rastvarač u reakcionoj smeši uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom, dodat je toluen i rastvarač je uklonjen isparavanjem, pa je dodat heksandihlorometan i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 57g (9.4 mg) kao sirov proizvod.

[0557] LC/MS masena spektrometrija: m/z 501 ([M+H]<+>).

[0558] LC/MS vreme zadržavanja: 0.49 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 57-7>

terc-butil (4S)-3-r3-(4-acetamidkuban-1-il)-2-oksoimidazol-1-il]-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 57h)

[0559] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 57g dobijenog u koraku 57-6 izvođenjem operacije slične Koraku 51-1 Primera 51 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0560] LC/MS masena spektrometrija: m/z 602 ([M+H]<+>).

[0561] LC/MS vreme zadržavanja: 0.85 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 57-8>

terc-butil (4S)-3-[3-[4-[acetil(2-metoksietil)amino]kuban-1-il]-2-oksoimidazol-1-il]-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 57i)

[0562] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 57h dobijenog u koraku 57-7 izvođenjem operacije slične Koraku 57-5 Primera 57 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0563] LC/MS masena spektrometrija: m/z 660 ([M+H]<+>).

[0564] LC/MS vreme zadržavanja: 0.93 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 57-9>

N-14-13-r(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolor[4,3-c]piridin-3-il]-2-oksoimidazol-1-il]kuban-1-il]-N-(2-metoksietil)acetamid, hidrohlorid (Jedinjenje 57j)

[0565] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 57i dobijenog u koraku 57-8 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0566] LC/MS masena spektrometrija: m/z 560 ([M+H]<+>).

[0567] LC/MS vreme zadržavanja: 0.53 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

[0568] Jedinjenje 58e korišćeno u sintezi jedinjenja Primera 58 je sintetisano na sledeći način.

<Korak 58-1>

terc-butil 3-amino-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 58a)

[0569] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 1b dobijenog u koraku 1-1 i jedinjenja 46a dobijenog u koraku 46-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-2 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0570] LC/MS masena spektrometrija: m/z 347 ([M+H]<+>).

[0571] LC/MS vreme zadržavanja: 0.98 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 58-2>

terc-butil 3-(2,2-dimetoksietilkarbamoilamino)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 58b)

[0572] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 58a dobijenog u koraku 58-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-3 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0573] LC/MS masena spektrometrija: m/z 478 ([M+H]<+>).

[0574] LC/MS vreme zadržavanja: 1.03 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 58-3>

terc-butil 2-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 58c)

[0575] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 58b dobijenog u koraku 58-2 izvođenjem operacije slične Koraku 11-7 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0576] LC/MS masena spektrometrija: m/z 414 ([M+H]<+>).

[0577] LC/MS vreme zadržavanja: 0.72 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 58-4>

terc-butil 2-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-[3-[1-(2-metoksietil)indazol-5-il]-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolol4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 58d)

[0578] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 58c dobijenog u koraku 58-3 i 5-bromo-1-(2-metoksietil)indazola (jedinjenje 56a) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0579] LC/MS masena spektrometrija: m/z 588 ([M+H]<+>).

[0580] LC/MS vreme zadržavanja: 0.88 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 58-5>

1-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-[1-(2-metoksietil)indazol-5-il]imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 58e)

[0581] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 58d dobijenog u koraku 58-4 izvođenjem operacije slične Koraku 11-9 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0582] LC/MS masena spektrometrija: m/z 488 ([M+H]<+>).

[0583] LC/MS vreme zadržavanja: 0.50 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

[0584] Jedinjenje 60c korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 60 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 60-1>

terc-butil 2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 60a)

[0585] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 1g dobijenog u koraku 1-4 izvođenjem operacije slične Koraku 51-1 Primera 51 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0586] LC/MS masena spektrometrija: m/z 410 ([M+H]<+>).

[0587] LC/MS vreme zadržavanja: 0.77 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 60-2>

terc-butil 2-(3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 60b)

[0588] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 60a dobijenog u koraku 60-1 i 5-bromo-1-metilindazola (jedinjenje 1q) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0589] LC/MS masena spektrometrija: m/z 540 ([M+H]<+>).

[0590] LC/MS vreme zadržavanja: 1.24 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Korak 60-3>

1-[2-(3,5-dimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-on hidrohlorid (jedinjenje 60c)

[0591] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 60b dobijenog u koraku 60-2 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0592] LC/MS masena spektrometrija: m/z 440 ([M+H]<+>).

[0593] LC/MS vreme zadržavanja: 0.74 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-2).

[0594] Jedinjenje 61b korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 61 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 61-1>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6, 7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 61a)

[0595] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 11k dobijenog u koraku 11-7 i 5-bromo-1-metilindazola (jedinjenje 1q) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0596] LC/MS masena spektrometrija: m/z 572 ([M+H]<+>).

[0597] LC/MS vreme zadržavanja: 1.30 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 61-2>

1-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3- (1-metilindazol-5-il)imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 61b)

[0598] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 61a dobijenog u koraku 61-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0599] LC/MS masena spektrometrija: m/z 472 ([M+H]<+>).

[0600] LC/MS vreme zadržavanja: 0.79 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0601] Jedinjenje 62b korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 62 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 62-1>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-[1-(2-metoksietil)indazol-5-il]-2-oksoimidazol-1-il]-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 62a)

[0602] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz Jedinjenja 11k dobijenog u Koraku 11-7 i 5-bromo-1-(2-metoksietil)indazola (Jedinjenje 56a) izvođenjem operacije slične Koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0603] LC/MS masena spektrometrija: m/z 616 ([M+H]<+>).

[0604] LC/MS vreme zadržavanja: 1.29 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 62-2>

1-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3- [1-(2-metoksietil)indazol-5-il]imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 62b)

[0605] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 62a dobijenog u koraku 62-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0606] LC/MS masena spektrometrija: m/z 516 ([M+H]<+>).

[0607] LC/MS vreme zadržavanja: 0.76 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0608] Jedinjenje 63g korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 63 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 63-1>

5-bromo-7-fluoro-N-metil-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 63b)

[0609] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 5-bromo-7-fluoro-lH-indol-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 63a) izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

<Korak 63-2>

5-bromo-1-(cijanometil)-7-fluoro-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 63c)

[0610] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 63b dobijenog u koraku 63-1 izvođenjem operacije slične Koraku 9-1 Primera 9 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0611] LC/MS masena spektrometrija: m/z 386 ([M+H]<+>).

[0612] LC/MS vreme zadržavanja: 3.17 min. (Uslovi analize: SMD-FA10-long).

<Korak 63-3>

5-bromo-1-[(1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil]-7-fluoro-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 63d)

[0613] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 63c dobijenog u koraku 63-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-6 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0614] LC/MS masena spektrometrija: m/z 426 ([M+H]<+>).

[0615] LC/MS vreme zadržavanja: 1.36 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0616]<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (1H, s), 7.43-7.30 (6H, m), 6.08 (1H, brs), 3.44 (3H, s), 2.11-1.69 (3H, m), 1.40-1.35 (3H, m).

<Korak 63-4>

1-1(1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil]-7-fluoro-N-metil-5-(oksan-4-il)-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 63e)

[0617] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 63d dobijenog u koraku 63-3 i (tetrahidro-2H-piran-4-il)cink (II) jodida (jedinjenje 8a) izvođenjem operacije slične Koraku 8-1 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0618] LC/MS masena spektrometrija: m/z 432 ([M+H]<+>).

[0619] LC/MS vreme zadržavanja: 1.22 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 63-5>

7-Fluoro-N-metil-1-r(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]-5-(oksan- 4-il)-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 63f)

[0620] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 63e dobijenog u koraku 63-4 izvođenjem operacije slične Koraku 1-8 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0621] LC/MS masena spektrometrija: m/z 491 ([M+H]<+>).

[0622] LC/MS vreme zadržavanja: 1.21 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-01).

<Korak 63-6>

7-Fluoro-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]-5-(oksan-4-il) indol-2-karboksilna kiselina (jedinjenje 63g)

[0623] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 63f dobijenog u koraku 63-5 izvođenjem operacije slične Koraku 6-4 Primera 6 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0624] LC/MS masena spektrometrija: m/z 402 ([M+H]<+>).

[0625] LC/MS vreme zadržavanja: 0.97 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1). Jedinjenje 64b korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 64 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 64-1>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-[2-okso-3-[1-[(3R)-oksolan-3-il]indazol-5-il]imidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 64a)

[0626] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 11k dobijenog u koraku 11-7 i jedinjenja 8f dobijenog u koraku 8-4 izvođenjem operacije slične Koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0627] LC/MS masena spektrometrija: m/z 628 ([M+H]<+>).

[0628] LC/MS vreme zadržavanja: 1.32 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 64-2>

1-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3- [1-[(3R)-oksolan-3-il]indazol-5-il]imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 64b)

[0629] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 64a dobijenog u koraku 64-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0630] LC/MS masena spektrometrija: m/z 528 ([M+H]<+>).

[0631] LC/MS vreme zadržavanja: 0.78 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1). Jedinjenje 65c korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 65 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 65-1>

terc-butil (4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(4-fluoro-1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 65b)

[0632] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 42e dobijenog u koraku 42-4 i 5-bromo-4-fluoro-1-metilindazola (jedinjenje 65a) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0633] LC/MS masena spektrometrija: m/z 606 ([M+H]<+>).

[0634] LC/MS vreme zadržavanja: 1.38 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 65-2>

1-[(4S)-2-(4-hloro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3- (4-fluoro-1-metilindazol-5-il)imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 65c)

[0635] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 65b dobijenog u koraku 65-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0636] LC/MS masena spektrometrija: m/z 506 ([M+H]<+>).

[0637] LC/MS vreme zadržavanja: 0.86 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0638] Jedinjenje 67b korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 67 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 67-1>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(4-fluoro-l-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 67a)

[0639] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 11k dobijenog u koraku 11-7 i 5-bromo-4-fluoro-1-metilindazola (jedinjenje 65a) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0640] LC/MS masena spektrometrija: m/z 590 ([M+H]<+>).

[0641] LC/MS vreme zadržavanja: 1.31 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 67-2>

1-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3- (4-fluoro-l-metilindazol-5-il)imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 67b)

[0642] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 67a dobijenog u koraku 67-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0643] LC/MS masena spektrometrija: m/z 490 ([M+H]<+>).

[0644] LC/MS vreme zadržavanja: 0.80 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

[0645] Jedinjenje 68c korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 68 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 68-1>

terc-butil (4S)-3-[3-(4-hloro-l-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 68b)

[0646] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 11k dobijenog u koraku 11-7 i 5-bromo-4-hloro-1-metilindazola (jedinjenje 68a) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0647] LC/MS masena spektrometrija: m/z 606 ([M+H]<+>).

[0648] LC/MS vreme zadržavanja: 1.34 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 68-2>

1-(4-hloro-1-metilindazol-5-il)-3-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [4,3-c]piridin-3-il]imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 68c)

[0649] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 68b dobijenog u koraku 68-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0650] LC/MS masena spektrometrija: m/z 506 ([M+H]<+>).

[0651] LC/MS vreme zadržavanja: 0.83 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0652] Jedinjenje 69b korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 69 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 69-1>

terc-butil (4S)-3-[3-(4-fluoro-1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 69a)

[0653] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 46d dobijenog u koraku 46-3 i 5-bromo-4-fluoro-1-metilindazola (jedinjenje 65a) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0654] LC/MS masena spektrometrija: m/z 576 ([M+H]<+>).

[0655] LC/MS vreme zadržavanja: 1.25 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 69-2>

1-(4-fluoro-1-metilindazol-5-il)-3-[(4S)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4 ,3-c]piridin-3-il]imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 69b)

[0656] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 69a dobijenog u koraku 69-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0657] LC/MS masena spektrometrija: m/z 476 ([M+H]<+>).

[0658] LC/MS vreme zadržavanja: 0.77 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0659] Jedinjenje 70c korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 70 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 70-1>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(6-fluoro-1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 70b)

[0660] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 11k dobijenog u koraku 11-7 i 5-bromo-6-fluoro-1-metilindazola (jedinjenje 70a) izvođenjem operacije slične koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0661] LC/MS masena spektrometrija: m/z 590 ([M+H]<+>).

[0662] LC/MS vreme zadržavanja: 1.28 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 70-2>

1-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3- (6-fluoro-1-metilindazol-5-il)imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 70c)

[0663] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 70b dobijenog u koraku 70-1 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0664] LC/MS masena spektrometrija: m/z 490 ([M+H]<+>).

[0665] LC/MS vreme zadržavanja: 0.81 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

[0666] Jedinjenje 71b korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 71 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 71-1>

5-bromo-6-fluoro-1-(2-metoksietil)indazol (Jedinjenje 71b)

[0667] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 5-bromo-6-fluoro-lH-indazola (Jedinjenje 71a) izvođenjem operacije slične Koraku 8-4 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0668] LC/MS masena spektrometrija: m/z 273 ([M+H]<+>).

[0669] LC/MS vreme zadržavanja: 1.06 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 71-2>

terc-butil (4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-[6-fluoro-1-(2-metoksietil)indazol-5-il]-2-oksoimidazol-1-il]-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (Jedinjenje 71c)

[0670] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 11k dobijenog u koraku 11-7 i jedinjenja 71b dobijenog u koraku 71-1 izvođenjem operacije slične Koraku 1-11 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0671] LC/MS masena spektrometrija: m/z 634 ([M+H]<+>).

[0672] LC/MS vreme zadržavanja: 1.30 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 71-3>

1-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3- [6-fluoro-1-(2-metoksietil)indazol-5-il]imidazol-2-on hidrohlorid (Jedinjenje 71d)

[0673] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 71c dobijenog u koraku 71-2 izvođenjem operacije slične Koraku 11-8 Primera 11 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0674] LC/MS masena spektrometrija: m/z 534 ([M+H]<+>).

[0675] LC/MS vreme zadržavanja: 0.83 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Primer 73> Sinteza 3-[(1S,2S)-1-[5-(2-etil-3-metilpiridin-4-il)-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3, 5-dimetilfenil)-4-metil-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]piridin -5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-ona (Jedinjenje 73)

<Korak 73-1>

[0676]

[0677] U DMF (1.5 mL) rastvor racemskog oblika (Jedinjenje 73a, 29.6 mg, 0.058 mmol) sintetisan postupkom sličnom jedinjenju dobijenom u Koraku 61-2 i Jedinjenja 1o (26.8 mg, 0.064 mmol) dobijenog u Koraku 1-9 su dodati HATU (26.6 mg, 0.070 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (18.1 mg, 0.14 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom i ispran destilovanom vodom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je smeša stereoizomera. Stereoizomeri su razdvojeni pomoću HPLC reverzne faze da bi se dobio entitet A (14.5 mg, prinos 29%) i entitet B (15.5 mg, prinos 31%), koji je belo, čvrsto, naslovljeno jedinjenje 73.

Uslovi razdvajanja

[0678]

Kolona: YMC Actus ODS-A, 20×100 mm, 5 µm

Rastvarač: 0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline/0.1% rastvor acetonitrila u mravljoj kiselini = 60/40 (homogen sistem)

Brzina protoka: 20 mL/min., sobna temperatura

Entitet A

LC/MS masena spektrometrija: m/z 872 ([M+H]<+>).

LC/MS vreme zadržavanja: 0.99 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

Entitet B (Jedinjenje 73)

LC/MS masena spektrometrija: m/z 872 ([M+H]<+>).

LC/MS vreme zadržavanja: 1.01 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-3).

<Primer 74> Sinteza 3-[(1S,2S)-1-[6-Fluoro-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-metoksi-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-ona (Jedinjenje 74)

[0679]

<Korak 74-1>

5-bromo-6-fluoro-N-metil-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 74b)

[0680] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 5-bromo-6-fluoro-lH-indol-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 74a) izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0681] LC/MS masena spektrometrija: m/z 347 ([M+H]<+>).

[0682] LC/MS vreme zadržavanja: 1.06 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-4).

<Korak 74-2>

5-bromo-1-(cijanometil)-6-fluoro-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 74c)

[0683] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 74b dobijenog u koraku 74-1 izvođenjem operacije slične Koraku 9-1 Primera 9 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0684] LC/MS masena spektrometrija: m/z 386 ([M+H]<+>).

[0685] LC/MS vreme zadržavanja: 1.06 min. (Uslovi analize: SMD-TFA50-4).

<Korak 74-3>

5-bromo-1-[(1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil]-6-fluoro-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 74d)

[0686] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 74c dobijenog u koraku 74-2 i (4R)-4-metil-1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (Jedinjenje 1k) izvođenjem operacije slične Koraku 1-6 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0687] LC/MS masena spektrometrija: m/z 426 ([M+H]<+>).

[0688] LC/MS vreme zadržavanja: 1.04 min. (Uslovi analize: SMD-FA10-5).

<Korak 74-4>

5-bromo-6-fluoro-N-metil-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]-N -fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 74e)

[0689] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 74d dobijenog u koraku 74-3 izvođenjem operacije slične Koraku 1-8 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0690] LC/MS masena spektrometrija: m/z 485 ([M+H]<+>).

[0691] LC/MS vreme zadržavanja: 1.33 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 74-5>

5-bromo-6-fluoro-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]indol-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 74f)

[0692] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 74e dobijenog u koraku 74-4 izvođenjem operacije slične Koraku 6-4 Primera 6 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0693] LC/MS masena spektrometrija: m/z 396 ([M+H]<+>).

[0694] LC/MS vreme zadržavanja: 0.80 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-1).

<Korak 74-6>

3-[(1S,2S)-1-[5-bromo-6-fluoro-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2- metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 74g)

[0695] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 74f dobijenog u koraku 74-5 i jedinjenja 61b dobijenog u koraku 61-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0696] LC/MS masena spektrometrija: m/z 849 ([M+H]<+>).

[0697] LC/MS vreme zadržavanja: 1.42 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 74-7>

3-[(1S,2S)-1-[6-Fluoro-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-[3-(1-metilindazol -5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(2-metoksi-3-metilpiridin-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 74)

[0698] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano izvođenjem operacije slične Koraku 6-5 Primera 6 korišćenjem Jedinjenja 74g dobijenog u Koraku 74-6 i 4-jod-2-metoksi3-metilpiridina (Jedinjenje 6g), i odgovarajućeg reagensa.

[0699] LC/MS masena spektrometrija: m/z 892 ([M+H]<+>).

[0700] LC/MS vreme zadržavanja: 1.48 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-1).

<Primeri 75-77>

[0701] Operacija slična koraku 8-1 Primera 8 izvedena je korišćenjem jedinjenja indol bromida i jodo (oksan-4-il) derivata cinka, i odgovarajućeg reagensa za dobijanje jedinjenja iz primera 75 do 77 prikazanih u tabeli 2-6 sledećom reakcijom.

[Tabela 2-6]

Tabela 2-6. Dobijena jedinjenja Primera 75 do 77

[0702] Jedinjenje 75b korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 75 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 75-1>

Jodo(6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il) cink (Jedinjenje 75b)

[0703]

[0704] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz 9-jodo-6-oksaspiro[4.5]dekana (Jedinjenje 75a) izvođenjem operacije slične Koraku 41-1 Primera 41 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0705] Jedinjenje je direktno stavljeno u upotrebu u sledećem koraku.

[0706] Jedinjenje 76a korišćeno u sintezi Primera Jedinjenje 76 je sintetisano sledećim postupkom.

<Korak 76-1>

3-[(1S,2S)-1-[5-bromo-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-[1-(2-metoksietil)indazol-5-il]-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1, 2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 76a)

[0707] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 56b dobijenog u koraku 56-1 i jedinjenja 6f dobijenog u koraku 6-4 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0708] LC/MS masena spektrometrija: m/z 861 ([M+H]<+>).

[0709] LC/MS vreme zadržavanja: 1.45 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-2).

<Primer 77>

[0710]

<Korak 77-1>

2-etil-4-jodooksan (jedinjenje 77b)

[0711] U rastvor sirćetne kiseline (2.48 mL) i but-3-en-1-ola (0.588 mL, 6.93 mmol) su uzastopno dodavani propionaldehid (0.650 mL, 9.01 mmol) i litijum jodid (2.78 g, 20.8 mmol), i smeša je mešana na 60°C 1 h. U reakcionu smešu je dodata voda i ekstrakcija je izvedena korišćenjem dihlorometana. Organski sloj je ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-kiselog karbonata, zatim osušen magnezijum sulfatom. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom (donja granica je 150 hpa) i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan=0:1 do 1:9) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 77b kao bledo žuta smeša dijastereomera nalik na ulje (1.12 g, prinos 67%, sin:anti=1.00:0.45).

[0712]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3):

sin δ: 4.31-4.23 (1H, m), 3.90-3.82 (1H, m), 3.44-3.37 (1H, m), 3.21-3.15 (1H, m), 2.37-1.38 (6H, m), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz).

anti δ: 4.87-4.84 (1H, m), 3.90-3.82 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 2.37-1.38 (6H, m), 0.94 (3H, t, J=7.6 Hz).

<Korak 77-2>

(2-etiloksan-4-il)-jodocink (jedinjenje 77c)

[0713] U DMA (0.25 mL) rastvor cinka (102 mg, 1.56 mmol) polako je dodavana u kapima smeša hloro(trimetil)silana (0.017 mL, 0.137 mmol) i 1,2-dibromoetana (0.012 mL, 0.137 mmol) pod atmosferom azota uz održavanje temperature od 65°C ili niže, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Zatim je rastvor DMA (0.625 mL) i jedinjenja 77b (300 mg, 1.25 mmol) dobijenog u koraku 77-1 polako dodat u smešu uz održavanje temperature od 65°C ili niže, a smeša je mešana pod atmosfere azota na sobnoj temperaturi 30 min. da bi se dobio DMA rastvor (0.86 M) smeše dijastereomera naslovljenog jedinjenja 77c.

<Korak 77-3>

3-[(1S,2S)-1-[5-(2-etiloksan-4-il)-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol -5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H -1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 77)

[0714] U DMA (0.163 mL) rastvor jedinjenja 51d (40.0 mg, 0.049 mmol) dobijenog u koraku 51-4 dodat je paladijum(II) acetat (2.20 mg, 0.00978 mmol) i 2-(2-dicikloheksilfosfanilfenil)— 1-N,1-N,3-N,3-N-tetrametilbenzen-1,3-diamin (8.54 mg, 0.020 mmol) i smeša je deaerirana pod sniženim pritiskom, zatim je u sud uveden azot i smeša je mešan na sobnoj temperaturi 5 min. Zatim je dodat DMA (0.86 M, 0.398 mL, 0.342 mmol) rastvor jedinjenja 77c dobijenog u koraku 77-2 i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Mravlja kiselina je dodata u reakcionu smešu i reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobila smeša dijastereomera sin-tipa. Smeša dijastereomera sin-tipa je odvojena na stereoizomere pomoću HPLC reverzne faze da bi se dobio beli, amorfni entitet A (17.4 mg, prinos 41%) i beli, amorfni entitet B (14.9 mg, prinos 37%), koji je pod nazivom Jedinjenje 77.

Uslovi razdvajanja

[0715]

Kolona: CHIRALCEL OD-RH 5 µm, 4,6 mm×150 mm (Daicel)

Rastvarač: 0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline/0.1% rastvor acetonitrila i mravlje kiseline = 20/80 (homogen sistem)

Brzina protoka: 1.0 mL/min., sobna temperatura

Entitet A

LC/MS masena spektrometrija: m/z 851 ([M+H]<+>).

HPLC vreme zadržavanja: 4.99 min. (Uslov razdvajanja).

LC/MS vreme zadržavanja: 1.46 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

Entitet B (Jedinjenje 77)

LC/MS masena spektrometrija: m/z 851 ([M+H]<+>).

HPLC vreme zadržavanja: 6.64 min. (Uslov razdvajanja).

LC/MS vreme zadržavanja: 1.46 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Primer 78> Sinteza 3-[(1S,2S)-2-etil-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]ciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-ona (Jedinjenje 78)

[0716]

<Korak 78-1>

2-[5-bromo-2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]acetonitril (Jedinjenje 78a)

[0717] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 51c dobijenog u koraku 51-3 i 5-bromo-1-(cijanometil)indol-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 6a) izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0718] LC/MS masena spektrometrija: m/z 718 ([M+H]<+>).

[0719] LC/MS vreme zadržavanja: 1.30 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 78-2>

2-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]acetonitril (Jedinjenje 78b)

[0720] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz Jedinjenja 78a dobijenog u Koraku 78-1 i (tetrahidro-2H-piran-4-il)cink (II) jodida (Jedinjenje 8a) izvođenjem operacije slične Koraku 8-1 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0721] LC/MS masena spektrometrija: m/z 724 ([M+H]<+>).

[0722] LC/MS vreme zadržavanja: 1.21 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 78-3>

(1S,2S)-2-etil-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1 -il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]ciklopropan-1-karbonitril (Jedinjenje 78d)

[0723] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 78b dobijenog u koraku 78-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-6 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0724] LC/MS masena spektrometrija: m/z 778 ([M+H]<+>).

[0725] LC/MS vreme zadržavanja: 1.27 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-RP).

<Korak 78-4>

3-[(1S,2S)-2-etil-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]ciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 78)

[0726] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 78d dobijenog u koraku 78-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-8 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0727] LC/MS masena spektrometrija: m/z 837 ([M+H]<+>).

[0728] LC/MS vreme zadržavanja: 1.39 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-2).

<Primer 79> Sinteza 3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2- (hidroksimetil)ciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-ona (Jedinjenje 79)

[0729]

<Korak 79-1>

5-bromo-1-[(1S,2S)-1-cijano-2-(fenilmetoksimetil)ciklopropil]-N-metil-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 79b)

[0730] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 6c dobijenog u koraku 6-1 i (4R)-4-(fenilmetoksimetil)-1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (jedinjenje 79a) izvođenjem operacije slične koraku 1- 6 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0731] LC/MS masena spektrometrija: m/z 514 ([M+H]<+>).

[0732] LC/MS vreme zadržavanja: 1.48 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 79-2>

1-[(1S,2S)-1-cijano-2-(fenilmetoksimetil)ciklopropil]-N-metil-5-(oksan-4-il)-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 79c)

[0733] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz Jedinjenja 79b dobijenog u Koraku 79-1 i (tetrahidro-2H-piran-4-il)cink (II) jodida (Jedinjenje 8a) izvođenjem operacije slične Koraku 8-1 Primera 8 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0734] LC/MS masena spektrometrija: m/z 520 ([M+H]<+>).

[0735] LC/MS vreme zadržavanja: 1.37 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 79-3>

N-metil-5-(oksan-4-il)-1-[(1S,2S)-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(fenilmetoksimetil) ciklopropil]-N-fenilindol-2-karboksamid (Jedinjenje 79d)

[0736] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 79c dobijenog u koraku 79-2 izvođenjem operacije slične Koraku 1-8 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0737] LC/MS masena spektrometrija: m/z 579 ([M+H]<+>).

[0738] LC/MS vreme zadržavanja: 1.37 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 79-4>

5-(oksan-4-il)-1-[(1S,2S)-1-(5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(fenilmetoksimetil)ciklopropil]indol- 2-karboksilna kiselina (jedinjenje 79e)

[0739] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 79d dobijenog u koraku 79-3 izvođenjem operacije slične Koraku 6-4 Primera 6 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0740] LC/MS masena spektrometrija: m/z 490 ([M+H]<+>).

[0741] LC/MS vreme zadržavanja: 1.12 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 79-5>

3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-(fenilmetoksimetil)ciklopropil]- 4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 79f)

[0742] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 79e dobijenog u koraku 79-4 i jedinjenja 51c dobijenog u koraku 51-3 izvođenjem operacije slične Koraku 1-10 Primera 1 korišćenjem odgovarajućeg reagensa.

[0743] LC/MS masena spektrometrija: m/z 929 ([M+H]<+>).

[0744] LC/MS vreme zadržavanja: 1.41 min. (Uslovi analize: SMD-FA05-1).

<Korak 79-6>

3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-(hidroksimetil)ciklopropil]- 4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 79)

[0745] Rastvor jedinjenja 79f (35.4 mg, 0.0381 mmol) u dihlorometanu (0.762 mL) dobijen u koraku 79-5 je ohlađen na 0°C i polako je dodat rastvor heksana (0.191 mL, 0,191 mmol) 1M bor trihlorida. Reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan 105 min., a zatim je zasićeni rastvor natrijum-kiselog karbonata dodat u reakcioni rastvor i vodeni sloj je podvrgnut ekstrakciji korišćenjem dihlorometana. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen natrijum sulfatom. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.5 mg, prinos 50%).

[0746] LC/MS masena spektrometrija: m/z 839 ([M+H]<+>).

[0747] LC/MS vreme zadržavanja: 1.20 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-1).

<Primer 80> Sinteza 3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,6-dimetil-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]l-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 80)

[0748]

<Korak 80-1>

Etil (E)-3-[[(2S)-1-cijanopropan-2-il]amino]but-2-enoat (Jedinjenje 80c)

[0749] U acetonitrilni (50 mL) rastvor (3S)-3-aminobutannitrila (Jedinjenje 80b, 7.0 g, 83.2 mmol) i joda (2.12 g, 8.35 mmol) dodat je etil 3-oksobutanoat (Jedinjenje 80a, 13 g, 99.9 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i rastvarač je uklonjen isparavanjem, a zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat=1:0 do 3:2) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 80c (9.5 g, prinos 58%) kao žuti materijal sličan ulju.

[0750] LC/MS masena spektrometrija: m/z 197 ([M+H]<+>).

[0751] LC/MS vreme zadržavanja: 0.86 min. (Uslovi analize: SMD-FA10-1).

<Korak 80-2>

Etil 3-[[(2S)-1-cijanopropan-2-il]amino]butanoat (Jedinjenje 80d)

[0752] U dihlorometanski (200 mL) rastvor jedinjenja 80c (10 g, 51.0 mmol) dobijenog u koraku 80-1 i natrijum triacetoksiborohidrida (43.3 g, 204 mmol) dodata je sirćetna kiselina (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 16 h. Voda i sirćetna kiselina su dodate u reakcioni rastvor i pH je podešen na 5, a zatim je vodeni sloj podvrgnut ekstrakciji korišćenjem etil acetata. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen korišćenjem natrijum sulfata. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petroleter/etil acetat=1:0 do 1:4) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 80d (5.5 g, prinos 54%) kao žuti materijal sličan ulju.

[0753] LC/MS vreme zadržavanja: 0.83 min. (Uslovi analize: SMD-FA10-4).

<Korak 80-3>

(6S)-1-formil-4-hidroksi-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-5-karbonitril (Jedinjenje 80e)

[0754] Toluenski (5 mL) rastvor jedinjenja 80d (1.0 g, 5.04 mmol) dobijenog u koraku 80-2 je dodat u kapima polako na 80°C u toluenski (10 mL) rastvor kalijum terc-butoksida (680 mg, 6.06 mmol). Nakon što je rastvor mešan na 80°C tokom 1 sata, rastvor je ohlađen do sobne temperature da bi se dobio rastvor toluena i (6S)-4-hidroksi-2,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin- 5-karbonitrila.

[0755] Toluenski (5 mL) rastvor anhidrida sirćetne kiseline (12.1 g, 118 mmol) je polako dodat u mravlju kiselinu (7.26 g) na 0°C i mešan na 0°C tokom 30 minuta, a zatim je polako ukapavanjem dodavan rastvor toluena i (6S)-4-hidroksi-2,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-karbonitrila koji je pripremljen. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na 110°C tokom 16 h, ohlađen je do sobne temperature i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se rastvarač uklonio isparavanjem, a smeša (1.3 g) koja sadrži naslovljeno jedinjenje 80e je dobijena kao materijal sličan ulju.

<Korak 80-4>

(4S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbaldehid ( Jedinjenje 80f)

[0756] Etanolski (30 mL) rastvor jedinjenja 80e (1.30 g, 7.21 mmol) dobijenog u koraku 80-3 i (4-fluoro-3,5-dimetilfenil)hidrazin hidrohlorida (Jedinjenje 2c, 690 mg, 3.62 mmol) je zagrejan do 75°C i mešan je 16 h. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/metanol=1:0 do 9:1), a naslovljeno jedinjenje 80f (2 koraka od koraka 80-3, 800 mg, prinos 35%) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. .

[0757] LC/MS masena spektrometrija: m/z 317 ([M+H]<+>).

[0758] LC/MS vreme zadržavanja: 0.79 min. (Uslovi analize: SMD-FA10-3).

<Korak 80-5>

1-(2,2-dimetoksietil)-3-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-5-formil-4,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4 ,3-c]piridin-3-il1urea (Jedinjenje 80g)

[0759] 2,2-dimetoksietan-1-amin (1.14 g, 10.8 mmol) je dodat na 0°C u DMA (50 mL) rastvor N,N'-karbodiimidazola (1.63 g, 10.1 mmol) i smeša je mešana za 30 min. U rastvor su dodavani uzastopno kalijum terc-butoksid (5.62 g, 50.1 mmol) i jedinjenje 80f (2.64 g, 8.34 mmol) dobijeno u koraku 80-4. Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h, dodata je voda, a vodeni sloj je podvrgnut ekstrakciji korišćenjem etil acetata. Nakon što je organski sloj ispran fiziološkim rastvorom, osušen je natrijum sulfatom. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 80g (2.80 g, prinos 75%) kao braon materijal sličan ulju.

[0760] LC/MS masena spektrometrija: m/z 448 ([M+H]<+>).

[0761] LC/MS vreme zadržavanja: 0.84 min. (Uslovi analize: SMD-FA10-2).

<Korak 80-6>

(4S,6R)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,6-dimetil-3-(2-okso-1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbaldehid (Jedinjenje 80h)

[0762] DMF (30 mL) rastvor jedinjenja 80g (2.50 g, 5.59 mmol) dobijenog u koraku 80-5 i 4-metilbenzensulfonske kiseline (1.06 g, 6.16 mmol) je zagrevan do 80°C i mešan 2 h. Nakon što je rastvor ohlađen do sobne temperature, dodata je voda i vodeni sloj je podvrgnut ekstrakciji korišćenjem etil acetata. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen natrijum sulfatom. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/etil acetat=1:0 do 3:1), da bi se dobila smeša dijastereomera (480 mg) koja sadrži naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 80h) kao belu čvrstu supstancu.

[0763] LC/MS masena spektrometrija: m/z 384 ([M+H]<+>).

[0764] LC/MS vreme zadržavanja: 1.64 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-6).

[0765] Smeša dijastereomera (480 mg, 5.59 mmol) koja sadrži naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 80h: (4S,6R)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,6-dimetil-3-(2-okso -1H-imidazol-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbaldehid) je odvojen u stereoizomere pomoću SFC da bi se dobio entitet A (155 mg, prinos 7.0%) što je naslovljeno jedinjenje 80h i entitet B (270 mg, prinos 12%).

Uslovi SFC odvajanja

[0766]

Kolona: CHIRALPAK AD-H, 50×500 mm, 3 µm (Daicel)

Rastvarač: superkritični ugljen dioksid/etanol=70:30 (homogen sistem)

Brzina protoka: 150 mL/min., 35°C

Detektovana talasna dužina: 254 nm

Entitet A (Jedinjenje 80h)

SFC vreme zadržavanja: 4.07 min.

LC/MS masena spektrometrija: m/z 384 ([M+H]<+>).

LC/MS vreme zadržavanja: 2.15 min. (Uslovi analize: SMD-FA1060-1).

[0767]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 10.35 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.60-6.58 (2H, m), 5.21-5.14 (1H, m), 4.46-4.21 (1H, m), 2.96-2.89 (1H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.20 (6H, s), 1.27-1.13 (6H, m).

[0768] Treba uzeti u obzir da je jedinjenje 80h utvrđeno kao R-izomer iz rezultata dobijenog pomoću 2D-NOESY da je njegova sterična konfiguracija cis konfiguracija.

Entitet B

[0769] SFC vreme zadržavanja: 5.60 min.

[0770] LC/MS masena spektrometrija: m/z 384 ([M+H]<+>).

[0771] LC/MS vreme zadržavanja: 2.16 min. (Uslovi analize: SMD-FA1060-1).

[0772]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 10.35 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.08 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.61-6.54 (2H, m), 5.39 (1H, q, J=6.9 Hz), 3.89-3.84 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J=3.3, 15.6 Hz), 2.59-2.51 (1H, m), 2.20 (6H, d, J=2.1 Hz), 1.55 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.18 (3H, d, J=6.6 Hz).

<Korak 80-7>

3-[(4S,6R)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il ]-1H-imidazol-2-on (Jedinjenje 80i)

[0773] 5M rastvor natrijum hidroksida (0.261 mL) je dodat u etanolski (1.0 mL) rastvor jedinjenja 80h (100 mg, 0.261 mmol) dobijenog u koraku 80-6, i smeša je mešana na 80°C tokom 10 h. Nakon što je smeša ohlađena do sobne temperature i mešana 60 h, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je podvrgnuta ekstrakciji korišćenjem etil acetata da bi se sintetisalo naslovljeno jedinjenje 80i (79%, 73 mg) kao bela čvrsta supstanca.

[0774] LC/MS masena spektrometrija: m/z 356 ([M+H]<+>).

[0775] LC/MS vreme zadržavanja: 0.44 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-2).

<Korak 80-8>

1-1(4S,6R)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-il ]-3-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-on (Jedinjenje 80j)

[0776] Bakar jodid (I) (4.02 mg, 0.021 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u suspenziju N-metilpiperazina (0.188 mL) i jedinjenja 80i (15 mg, 0.042 mmol) dobijenog u koraku 80-7, 5-bromo-1-metilindazola (jedinjenje 1q, 10.7 mg, 0.051 mmol), (1S,2S)-1-N,2-N-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (6.00 mg, 0.042 mmol) i kalijum karbonata (17.5 mg, 0.127) mmol), i smeša je mešana u atmosferi azota na 130°C tokom 90 min. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu reverzne faze (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum-kiselinskog karbonata i izvedena je ekstrakcija korišćenjem etil acetata, a zatim je organski sloj koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 80j (17.4 mg, prinos 85%).

[0777] LC/MS masena spektrometrija: m/z 486 ([M+H]<+>).

[0778] LC/MS vreme zadržavanja: 0.51 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-2).

<Korak 80-9>

2-trimetilsililetoksimetil 5-(oksan-4-il)-1-[(1S,2S)-2-[5-okso-4-(2-trimetilsililetoksimetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]- 2-metilciklopropil]indol-2-karboksilat (Jedinjenje 80k)

[0779] U DMF (2.6 mL) rastvor jedinjenja 8b (100 mg, 0.261 mmol) dobijenog u koraku 8-1 dodato je 55 tež% natrijum-hidrida (34.1 mg, 0.782 mmol) i 2-(trimetilsilil)etoksimetilhlorid (0,116 mL, 0.652 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida i izvedena je ekstrakcija korišćenjem etil acetata. Zatim, ostatak dobijen posle koncentrovanja je prečišćen hromatografijom na koloni normalne faze (etil acetat/heksan) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 80k (147 mg, prinos 88%) kao žuti materijal nalik gumi.

[0780] LC/MS vreme zadržavanja: 1.21 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-2).

<Korak 80-10>

5-(oksan-4-il)-1-r(1S,2S)-1-r5-okso-4-(2-trimetilsililetoksimetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilciklopropil] indol-2-karboksilna kiselina (801)

[0781] U dihlorometanski (2.3 mL) rastvor jedinjenja 80k (147 mg, 0.228 mmol) dobijenog u koraku 80-9 dodat je kompleks magnezijum bromida/dietil etra (295 mg, 1.14 mmol), i smeša je mešana na 0°C tokom 6.5 h. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 min, a zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Zatim je izvedena ekstrakcija korišćenjem etil acetata, a dobijeni proizvod je koncentrovan, a zatim je ostatak razblažen sa DMSO i vodom i prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se sintetisalo naslovljeno jedinjenje 801 (60 mg, prinos 51%).

[0782] LC/MS masena spektrometrija: m/z 512 ([M-H]-).

[0783] LC/MS vreme zadržavanja: 1.03 min. (Uslovi analize: SQD-FA05-2).

<Korak 80-11>

5-(oksan-4-il)-1-[(1S,2S)-2-[5-okso-4-(2-trimetilsililetoksimetil)-L2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilciklopropil]indol -2-karbonilhlorid (Jedinjenje 80m)

[0784] U acetonitrilni (0.36 mL) rastvor jedinjenja 801 (18 mg, 0.036 mmol) dobijenog u koraku 80-10 dodat je 1-hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (0.0057 mg, 0.043 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod naslovljenog jedinjenja 80m. Ovo jedinjenje je direktno stavljeno u upotrebu u sledećem koraku.

<Korak 80-12>

3-[(1S2S)-2-[2-[(4S,6R)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,6-dimetil-3-[3-(1-metilindazol-5 -il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4-(2-tnmetilsililetoksimetil)-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 80n)

[0785] Jedinjenje 80m dobijeno u koraku 80-11 je rastvoreno u THF (0.717 mL), a jedinjenje 80j (19.1 mg, 0.036 mmol) dobijeno u koraku 80-8 i N,N-diizopropiletilamin (0.0188 mL, 0.108 mmol) su dodati u rastvor, zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 22 h, a zatim su dodati metanol i mravlja kiselina. Smeša je koncentrovana, a ostatak je razblažen sa DMSO i vodom i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se sintetisalo naslovljeno jedinjenje 80n (32 mg, prinos 91%).

[0786] LC/MS masena spektrometrija: m/z 982 ([M+H]<+>).

[0787] LC/MS vreme zadržavanja: 1.12 min. (Uslovi analize: SQD-FA50-1).

<Korak 80-13>

3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4,6-dimetil-3-[3-(1-metilindazol -5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]-5-(oksan-4-il)indol-1 -il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 80)

[0788] U THF (0.326 mL) rastvor jedinjenja 80n (32 mg, 0.033 mmol) dobijenog u Koraku 80-12 dodata je sirćetna kiselina (0.0019 mL, 0.033 mmol) i THF rastvor (0.065 mL, 0.065 mmol) 1M tetrabutilamonijum fluorida i smeša je mešana na 80°C tokom 66 h. Dodati su sirćetna kiselina (0.0019 mL, 0,033 mmol) i rastvor THF (0.065 mL, 0.065 mmol) 1M tetrabutilamonijum fluorida, i smeša je mešana 23.5 h. Dalje, dodat je THF rastvor (0.065 mL, 0.065 mmol) 1M tetrabutilamonijum fluorida, zatim je smeša mešana 7 h, a zatim je dodata mravlja kiselina. Posle koncentrovanja, smeša je razblažena sa DMSO i vodom i prečišćena reverzno faznom hromatografijom na koloni (acetonitril/voda, 0.1% mravlja kiselina) da bi se sintetisalo naslovljeno jedinjenje 80 (18 mg, prinos 65%).

[0789] LC/MS masena spektrometrija: m/z 851 ([M+H]<+>).

[0790] LC/MS vreme zadržavanja: 1.42 min. (Uslovi analize: SMD-TFA05-1).

[0791] Primeri jedinjenja 101 do 159 prikazanih u Tabeli 2-7 ispod su dobijeni slično Primerima 1 do 80.

<Primer 160> Priprema kristala hidrata mononatrijumove soli jedinjenja 1

[0792] Acetonitril (3.02 mL) je dodat u 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(4-fluoro-1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (Jedinjenje 1, 1005.5 mg) dobijen u Primeru 1 da bi se rastvorilo jedinjenje na sobnoj temperaturi. U rastvor su dodati 5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.495 mL) i kristali natrijum soli hidrata jedinjenja 1, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Takođe je dodat terc-butilmetil etar (3.02 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je dodat terc-butilmetil etar (9.05 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h da bi se dobili kristali hidrata natrijumove soli naslovnog jedinjenja (1007.0 mg) kao kristali praha (uzorak 160a). Treba uzeti u obzir da su semenski kristali dobijeni sledećim postupkom.

[0793] DMSO (0.244 mL) i 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.032 mL) su dodati jedinjenju 1 (26.9 mg). Ovaj rastvor (0.030 mL) je sušen zamrzavanjem na -20°C tokom 2 dana. U dobijeni, zamrzavanjem osušeni proizvod je dodat acetonitril (0.015 mL) i smeša je mešana mućkanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 dana, a zatim je dodat terc-butilmetil etar (0.015 mL) i smeša je mešana mućkanjem na sobnoj temperaturi tokom 12 dana da bi se dobili kristali hidrata natrijumove soli jedinjenja 1 kao kristali praha (uzorak 160b).

<Primer 161> Priprema kristala jedinjenja primera 66

[0794] 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil) -4-metil-3-[3-(1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (jedinjenje Primera 66, 400.3 mg) je suspendovan u etanolu (8.00 mL), u koji su dodati kristali jedinjenja Primera.66, i smeša je mešana na 70°C 5 min. Nakon što je suspenzija mešana na 50°C tokom 1 h, mešana je na sobnoj temperaturi 17 h da bi se dobili kristali (381.1 mg) jedinjenja Primera 66 kao kristali praha (Uzorak 161a). Treba uzeti u obzir da su semenski kristali dobijeni sledećim postupkom.

[0795] Jedinjenje Primera 66 (31.8 mg) je suspendovano u etanolu (0.636 mL) i mešano na 80°C. Nakon što je suspenzija mešana na 40°C tokom 1 h, mešana je na sobnoj temperaturi 22 h da bi se dobili kristali (24.2 mg) jedinjenja Primera 66 kao kristali praha (Uzorak 161b).

<Primer 162> Priprema kristala hidrata hemikalcijum soli jedinjenja primera 67

[0796] Etanol (5.60 mL) i 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.75 mL) su dodati u 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-dimetiloksan-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(4-fluoro-1-metilindazol-5-il)-2-oksoimidazol-1-il]-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil]indol-1-il]-2-metilciklopropil]-4H-1,2,4-oksadiazol-5-on (jedinjenje Primera 67, 1120 mg) i jedinjenje je rastvoreno na sobnoj temperaturi. U rastvor su dodati 1.26 M vodeni rastvor kalcijum acetata (0.68 mL), semenski kristali hidrata kalcijumove soli jedinjenja Primera 67 i voda (0.68 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dalje, dodata je voda (1.2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je dodata voda (2.3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h da bi se dobili kristali hidrata kalcijumove soli (973.0 mg) jedinjenja iz Primera 67 kao kristali praha (uzorak 162a). Treba uzeti u obzir da su semenski kristali dobijeni sledećim postupkom.

[0797] Jedinjenje Primera 67 (69.0 mg) je rastvoreno u DMSO (0.229 mL) i dodat je 1.06 M kalcijum metoksietoksid (0.147 mL). Ovaj rastvor (0.015 mL) je sušen zamrzavanjem na -20°C tokom 2 dana. Smeša vode i acetonitrila (3:1, 0.015 mL) je dodata u dobijeni, zamrzavanjem osušeni proizvod, i smeša je mešana mućkanjem na sobnoj temperaturi tokom 7 dana da bi se dobili kristali hidrata kalcijumove soli jedinjenja Primera 67 kao kristali praha (Uzorak 162b).

<Primer 163> Rendgenska difraktometrija praha

[0798] Kristali hidrata natrijumove soli (uzorci 160a i 160b) jedinjenja 1 dobijeni u Primeru 160, kristali (Uzorci 161a i 161b) jedinjenja Primera 66 dobijeni u Primeru 161, kristali hidrata kalcijumove soli (Uzorci 162a) jedinjenja Primera 16 dobijeni u Primeru 162 su svaki podvrgnuti rendgenskoj difraktometriji praha sledećim postupkom merenja. Rezultati su prikazani na slikama 1 do 6.

Merni uređaj: D8 Discover sa GADDS CS difraktometrom (Bruker AXS)

Anoda: Cu

Napon: 40 kV

Struja: 40 mA

Opseg skeniranja: 5-25.3°

Širina koraka: 0.02°

<Primer 164> Termogravimetrija/Diferencijalna termalna analiza

[0799] Kristal hidrata natrijumove soli jedinjenja 1 (uzorak 160a) i kristal hidrata soli kalcijuma iz jedinjenja Primera 67 (uzorak 162a) su svaki podvrgnuti termogravimetriji/diferencijalnoj termalnoj analizi sledećim postupkom merenja. Rezultati su prikazani na slikama 7 i 8. Treba uzeti u obzir da je uzorak 160a dehidriran za približno 110°C i nije pokazao jasnu tačku topljenja. Takođe, uzorak 162a je dehidriran za približno 240°C i nije pokazao jasnu tačku topljenja.

[0800] Merni uređaj: EXSTAR TG/DTA6200R (Seiko Instruments Inc. (Trenutno ime kompanije: Hitachi High-Tech Science Corporation))

Opseg merenja: 30-350°C

Stopa zagrevanja: 10°C/min.

Atmosfera: Azot

<Primer 165> Karl Fischer merenje vode

[0801] Stopa sadržaja vode u kristalu hidrata natrijumove soli jedinjenja 1 (uzorak 160a) i kristalu hidrata soli kalcijuma (uzorak 162a) jedinjenja Primera 67 merena je korišćenjem kulometrijskog merača vlage Karl Fischer-a (Metrohm, 756 KF kulometar). Rezultat je bio 7.4% za uzorak 160a i 6.2% za uzorak 162a.

[0802] Iz rezultata Primera 164 i Primera 165, potvrđeno je da je voda sadržana u kristalu hidrata natrijumove soli jedinjenja 1 i kristalu hidrata soli kalcijuma iz Jedinjenja Primera 67 bila uglavnom kristalna voda.

<Primer ispitivanja 1> Merenje in vitro aktivacije cAMP signala jedinjenja u

humanim GLP1R

<Peptid>

[0803] Humani GLP-1 (7-37) je dobijen od PEPTIDE INSTITUTE, INC., i rastvoren je u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom do 200 µM, zatim čuvan u zamrzivaču na -80°C.

<Kultura ćelije>

[0804] U eksperimentu je korišćena humana ćelijska linija sa stabilnom ekspresijom GLP1R (hGLP1R-HEK293). Ćelije su kultivisane u Dulbecco-ovom modifikovanom Eagle-ovom medijumu (DMEM) koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (Sigma-Aldrich), 100 jedinica/mL penicilina G i 100 µg/mL streptomicin sulfata (Gibco) i 500 µg/mL Geneticina (Gibco), u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% CO2, na 37°C.

<cAMP test>

[0805] hGLP1R-HEK293 je zasejan u ploče sa 96 bunarčića pri 2.0 × 10<4>ćelija po bunarčiću i kultivisane preko noći. Medijum za kultivisanje ćelija je promenjen u 50 µL medijuma A (DMEM, 20 mM HEPES, 0.05% BSA, 0.5 mM 3-izobutil-1-metilksantina) sledećeg dana, a ćelije su inkubirane na 37°C tokom 30 min. Zatim je dodato 50 µL medijuma B (DMEM, 20 mM HEPES, 0.05% BSA, 0.5 mM 3-izobutil-1-metilksantina) koji sadrži GLP-1 ili jedinjenje i ćelije su inkubirane na 37°C dodatnih 30 min. Zatim je dodato 100 µL pufera za analizu (Applied Bioscience) i ćelije su inkubirane na 37°C tokom 30 minuta. Koncentracija cAMP je kvantitativno određena korišćenjem cAMP HiRange kompleta (Cisbio Bioassays).

<Izračunavanje EC50>

[0806] Podešavanjem koncentracije cAMP-a kada je humani GLP-1 (7-37) stavljen u akciju u koncentraciji od 1 nM do 100%, koncentracija cAMP u svakom bunarčiću je pretvorena u stopu reakcije (%). Korišćenjem 4 parametarske logističke regresione analize pomoću XLfit (verzija 5.4.0.8), kreirane su krive doza-odgovor svakog primera jedinjenja, a polovina maksimalne (50%) efektivne koncentracije (EC50) su izračunate. Rezultati su prikazani u tabeli 3.

[Tabela 3]

Tabela 3. EC50jedinjenja svakog Primera

<Primer testa 2>: Efekti koji podstiču lučenje insulina i snižavaju nivo glukoze u krvi

[0807] Rastvor jedinjenja primera 67 (kompozicija rastvarača: PEG400 (10 vol%): propilen glikol (10 vol%): 100 mM glicin-NaOH pufer, pH 9.0 (80 vol%)) je intravenski primenjen na mužjaka makaki majmuna pod anestezijom, tokom 40 min kontinuirano, a postignuta je stabilna koncentracija leka u plazmi od 0.94, 1.6 ili 4.8 nmol/L. Isto tako, rastvor eksenatida (rastvarač: Tween 0.05%/PBS(-)), koji je kontrolni lek, primenjen je na isti način i postignuta je stabilna koncentracija leka u plazmi od 9.2 ili 23.9 pmol/L. Kontrolnoj grupi vehikuluma dat je rastvarač jedinjenja Primera 67. Zatim je intravenski primenjen 50% rastvor glukoze (težina primene glukoze na majmuna: 0.5 g/kg) i uzorak krvi je sakupljen svakih 5 minuta ili 10 minuta da bi se izmerile koncentracije insulina i glukoze u plazmi. Površina ispod krive je izračunata iz vremenskog toka svakog parametra nakon primene leka da bi se procenio efekat stimulisanja lučenja insulina i efekat snižavanja glukoze u krvi.

[0808] U grupi koja je primenjivala jedinjenje primera 67, povećanje površine ispod krive insulina (slika 9) i smanjenje površine ispod krive glukoze u plazmi (slika 10) na način zavisan od doze, primećeno je na stabilnoj koncentraciji u plazmi od 0.94 do 4.8 nmol/L. Slično povećanje površine ispod krive insulina (slika 9) i smanjenje površine ispod krive glukoze u plazmi (slika 10) primećeno je u grupi koja je primala eksenatid (kontrolni lek) pri stabilnoj koncentraciji u plazmi od 9.2 do 23.9 pmol/L kontinuiranim intravenskim primenama [0809] Treba uzeti u obzir da je eksenatid od 9.2 pmol/L (38.5 pg/mL) bio blizu donje granice raspona terapijskih koncentracija (50-350 pg/mL) eksenatida kod pacijenata sa dijabetesom kod ljudi (obrazac intervjua za lek, Byetta hipodermna injekcija 5 µg Pen 300, Byetta hipodermična injekcija 10 µg Pen 300, septembar 2016. (revidirana verzija 9)). Ovaj rezultat ukazuje da jedinjenje Primera 67 pokazuje efekat podsticanja lučenja insulina i efekat snižavanja glukoze u krvi koji su ekvivalentni eksenatidu, pri koncentraciji u plazmi od 1.6 nmol/L ili više.

<Primer testa 3>: Anoreksigeni efekti

[0810] Primer: Jedinjenje 67 oralno je primenjivano na mužjake makaki majmuna, tokom 5 uzastopnih dana, a njegovi efekti na unos hrane tokom 90 min od 3 h nakon primene su procenjivani svaki dan. Isto tako, eksenatid, koji je kontrolni lek, primenjivan je supkutano 5 uzastopnih dana i procenjivan je njegov efekat na unos hrane 90 min od 30 min nakon primene. Na kontrolnu grupu nosača, primenjena su oba, rastvarač za oralnu primenu jedinjenja Primera 67 (DMSO (10 vol%): Cremophor EL (10 vol%): PEG 400 (15 vol%): 100 mM glicin-NaOH pufer, pH 10 (65 vol%), 1 mL/kg) i rastvarač za subkutanu primenu eksenatida (0.05 tež./v% Tween/PBS(-), 0.1 mL/kg). Istovremeno, rastvarač za subkutanu primenu je dodatno primenjivan na grupu na koju je primenjivano jedinjenje primera 67 (koncentracija primenjenog leka, 0.05 ili 0.1 mg/mL) i rastvarač za oralnu primenu je dodatno primenjen na grupu na koju je primenjivan eksenatid (koncentracija primenjenog leka, 3 ili 6 µg/mL).

[0811] Jedinjenje Primera 67 suprimira unos hrane na način koji zavisi od doze (Slika 11A). Stepen supresije bio je skoro jednak kontrolnom leku eksenatidu (slika 11B). Koncentracija leka u plazmi (srednja vrednost ± standardna greška) odmah nakon merenja unosa hrane u svakoj grupi bila je 8.0±1.0 nM (0.05 mg/kg grupi) i 16.3±2.3 nM (0.1 mg/kg grupi) za grupu na koju je primenjeno jedinjenje Primera 67 i 91±8.5 pM (0.3 µg/kg grupi) i 199±13.1 pM (0.6 µg/kg grupi) za grupu koja je primala eksenatid.

<Primer ispitivanja 4> Farmakokinetika jedinjenja

[0812] Posle oralne primene (primena gavažom pomoću želudačnog katetera) suspenzije kristala hidrata kalcijumove soli (uzorak 162a) (doza: 0.05, 0.15, 0.45 i 1.35 mg/kg) pripremljene od jedinjenja Primeraa 67 dobijenog u Primeru 162, na mužjaka makaki majmuna (n=2 za svaku dozu), krv je sekvencijalno sakupljena iz vene da bi se dobila plazma. Koncentracije leka u plazmi su određene tečnom hromatografijom tandem-masenom spektrometrijom. Donja granica kvantitativnog određivanja bila je 0.3 ng/mL. Vremenski profil koncentracija leka u plazmi je prikazan na slici 12 i vreme do dostizanja maksimalne koncentracije leka u plazmi (Tmax), maksimalna koncentracija leka u plazmi (Cmax) i površina ispod krive koncentracije u plazmi - vreme leka do 24 h nakon primene (AUC0-24h) prikazani su u tabeli 4.

[0813] U svim dozama, koncentracije leka u plazmi su dostigle Cmax2 h nakon oralne primene, a zatim su se smanjile na sličan način vremenskog profila. Povećanje izloženosti leku u plazmi pri dozama od 0.05, 0.15, 0.45 i 1.35 mg/kg (odnos doze: 1:3:9:27) bilo je skoro proporcionalno povećanju doze (odnos Cmax: 1.0:4.3:6.7:31, odnos AUC0-24h: 1.0:5.7:8.8:44). Pokazalo se da se ova supstanca proporcionalno dozi apsorbuje u crevnom traktu i eliminiše.

[Tabela 4]

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno Formulom (I):

   naznačeno time da, X je -N= ili -CR<a>=; R<a>je izabran od atoma vodonika, atoma halogena i C1- 6alkil; Y je izabran od -C(=O)-, -CHR- i -S(=O)2-; R je atom vodonika ili C1-6alkila; Q<1>je C6-10aril ili 5 do 10-člani heteroaril, pri čemu C6-10aril i 5 do 10-člani heteroaril su izborno supstituisani sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, C1-6alkila (pri čemu je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena), i C1-6alkoksi; Q<2>je 3 do 12 -člani heterociklil ili 5 do 10 -člani heteroaril, pri čemu su 3 do 12 -člani heterociklil i 5 do 10 -člani heteroaril izborno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od atoma halogena, C1-6alkila (pri čemu je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena), C1-6alkoksi i -NR<Qa>R<Qb>, i dve C1-6alkil grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane mogu formirati C3-8karbociklični prsten; i R<Qa>i R<Qb>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-6alkil)karbonila; R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od atoma vodonika i C1-6alkila (pri čemu, C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, C1- 6alkoksi i hidroksi); R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, atoma halogena i C1-6alkila; R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-8cikloalkan prsten, pri čemu tako formirani C3-8cikloalkil je izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkila, pri čemu C1- 6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više hidroksi; n1 je ceo broj od 0 do 3; n2 je ceo broj od 0 do 5; R<9>je izabran iz grupe predstavljene Formulom (IIa), (IIb), (IIc), (IId):

   -CO2R<9f>i -C(=O)-NR<9g>R<9h>; i R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>i R<9g>su svaki nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila (pri čemu je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena i C1-6alkoksi) i (C1-6alkil)karbonila; R<9e>je atom vodonika, ili C1-6alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; R<9f>je atom vodonika ili C1-6alkil; R<9h>je atom vodonika, C1-6alkil, (C1-6alkil)karbonil, cijano ili -S(=O)n3-R<9i>; n3 je ceo broj od 0 do 2; i R<9i>je C1-6alkil; Z<1>je izabran iz grupe koju predstavlja formulA (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) i (IIIe):

   pri čemu je R<za>izabran od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-6alkil)karbonila; R<zb>i R<zc>su nezavisno atom vodonika ili C1-6alkil; n4 je ceo broj od 1 do 3; n5 i n6 su nezavisno ceo broj od 0 do 10 (* predstavlja poziciju vezivanja sa strukturom pirazolopiridina i ** predstavlja poziciju vezivanja sa Z<2>); Z<2>je izabran od i) C3-15cikloalkila koji je izborno supstituisan sa jednim ili više -NR<zd>R<ze>, ii) C6-10arila koji je izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz Grupe C, i iii) 5 do 10 -članog heteroarila koji je izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz Grupe D: Grupa C: a) atom halogena, b) -NR<zd2>R<ze2>; pri čemu R<zd2>i R<ze2>su nezavisno izabrani od atoma vodonika, C1-6alkila i (C1-6alkil)karbonila, pri čemu je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkoksi, c) -S(=O)n7-R<zh1>; pri čemu je n7 ceo broj od 0 do 2, R<zh1>je C1-6alkil, g) C1-6alkil; d) C1-6alkoksi; pri čemu C1-6alkoksi je izborno supstituisan sa jednim ili više hidroksi, f) 5 do 10-člani heteroaril; pri čemu je 5 do 10-člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -NR<zk1>R<zl1>, pri čemu R<zk1>i R<zl1>su nezavisno izabrani od atoma vodonika i C1-6alkila; Grupa D: a) okso, b) atom halogena, c) C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena, hidroksi, C1-6alkoksi i 3 do 12 -članog heterociklila, pri čemu je 3 do 12 člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkila, i d) 3 do 12-člani heterociklil; njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, njegova so ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, naznačeno time da Q<1>je fenil ili piridil, a fenil ili piridil je supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabrana od atoma halogena i C1-6alkila.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, naznačeno time da Y je -C(=O)-.
4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, njegova so ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, naznačeno time da R<1>je atom vodonika.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, njegova so ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, naznačeno time da n1 i n2 su oba 0.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, njegova so ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, naznačeno time da R<9>je predstavljen Formulom (IIb):
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, naznačeno time da X je -N=, -CH= ili -CF=.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, njegova so ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, naznačeno time da Z<1>je predstavljen Formulom (IIIa):

   pri čemu * predstavlja poziciju vezivanja sa pirazolopiridinskom strukturom, a ** predstavlja poziciju vezivanja sa Z<2>.
9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, njegova so ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja predstavljenog formulom:
10. 10. Hidrat hemikalcijumove soli jedinjenja prema patentnom zahtevu 9.
11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, njegovu so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja kao aktivni sastojak.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, za upotrebu u terapiji.
13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, za upotrebu u prevenciji ili lečenju dijabetes melitusa koji nije zavisan od insulina (dijabetes tipa 2), hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, dijabetes melitusa zavisnog od insulina (dijabetes tipa 1), dijabetičke komplikacije, gojaznosti, hipertenzije, hiperlipidemije, arteroskleroze, koronarne bolesti srca, infarkta mozga, nealkoholnog steatohepatitisa, Parkinsonove bolesti ili demencije.
14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, njegova so, ili solvat bilo jedinjenja ili soli jedinjenja, za upotrebu u prevenciji ili lečenju dijabetes melitusa koji nije zavisan od insulina (dijabetes tipa 2) ili gojaznosti.