RS65530B1 - Derivati karbamoil cikloheksana za lečenje poremećaja iz spektra autizma - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu (kariprazin), njene soli, bliske analoge, derivate, farmaceutske kompozicije, metabolite i kombinacije za upotrebu u lečenju simptoma poremećaja iz spektra autizma.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Poremećaj iz spektra autizma (ASD) je kompleks, veoma izazovno i preovlađujuće neurorazvojno stanje sa učestalošću 1:34 -1:77 (srednje vrednosti 1:59) u US pedijatrijskoj populaciji u jedanaest država u toku 2014 (CDC Morbidity and Mortality Weekly Report Surveillance Summaries, April 27, 2018 / 67(6):1-23). Na osnovu brojnih epidemioloških studija, procena medijane prevalence ASD je bila 62/10,000 u 2012 (Elsabbagh et al., Autism Res. 2012, 5:160-179). Prema tome, ASD je prepoznat danas kao globalni, uobičajeni, doživotni neurorazvojni poremećaj koji pogađa približno 1% dece i odraslih (Brugha et al., Arch. Gen. Psychiatry.2011, 68:459-465; Murphy et al., Neuropsychiatr. Dis. Treat.2016, 12:1669-1686).

[0003] Poremećaj karakterišu dva osnovna simptoma društveno-komunikacionih disfunkcija, kao i ograničena (ponavljajući, stereotipni) ponašanja i razmišljanja (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, pp. 50-59). Društvena oštećenja obuhvataju abnormalan društveni pristup, neuspeh normalne međusobne komunikacije, neuspeh da se započne i uzvrati interakcija. Komunikacioni nedostaci mogu uključivati loše integrisanu verbalnu i neverbalnu komunikaciju, abnormalan kontakt očima i govorom tela, nedostatke u razumevanju gestova, nedostatak izraza lica. Generalno, mogu biti prisutni nedostaci u razvijanju, održavanju i razumevanju odnosa, prilagođavanju društvenim situacijama, deljenju maštovite igre i odsustvu interesovanja za vršnjake. Što se tiče drugog domena osnovnih simptoma, mogu se identifikovati stereotipni ili repetitivni motorički pokreti, insistiranje na istovetnosti i rutinama, visoko fiksirani interesi koji su abnormalni po intenzitetu ili fokusu i abnormalna senzorna reaktivnost.

[0004] Pored osnovnih simptoma, ASD takođe je često praćen udruženim ili komorbidnim simptomima uključujući intelektualnu nesposobnost, nedostatak pažnje, hiperaktivnost, poremećaje raspoloženja, napade, probleme sa spavanjem itd. Još jedan često povezani domen simptoma je razdražljivost koja uključuje napade besa, agresiju prema drugima, samopovređivanje i promene raspoloženja.

[0005] Nezadovoljena medicinska potreba kod ASD je ogromna, jer ne postoji trenutno dostupni farmakološki tretman za lečenje osnovnih simptoma ASD-a. Iako ne postoji odobreni lek za lečenje osnovnih simptoma, samo dva antipsihotika od mnogih dostupnih lekova iste klase - risperidon i aripiprazol - su odobrena u Upravi za hranu i lekove SAD za lečenje razdražljivosti povezane sa ASD-om kod dece, uzrasta 5-16 godina. Aripiprazol je takođe odobren za ovu svrhu u Japanu. Iako su u klinička istraživanja uloženi veliki napori, do sada nije identifikovan efikasan farmakološki tretman koji bi ublažio domene osnovnih simptoma ASD-a.

[0006] Risperidon i aripiprazol su atipični antipsihotici sa različitim in vitro receptorskim profilima. Dok je utvrđeno da se risperidon vezuje sa visokim afinitetom za serotoninske 5-HT2Areceptore i deluje kao antagonist receptora, aripiprazol pokazuje visok efekat za dopaminske D2, D3, 5-HT1Ai 5-HT2Breceptore, i ponaša se kao parcijalni agonist na dopaminskim D2, D3i serotoninskim 5-HT1Areceptorima. (Shahid et al., J. Psychopharmacol.2009, 23:65-73; Tadori et al. Eur. J. Pharmacol.2011, 668:355-365; Shapiro et al., Neuropsychopharmacol.2003, 28:1400-1411). Važno je primetiti da oba aripiprazol i risperidon zauzimaju dopaminske D2receptore u humanom mozgu (Muly et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 341:81-89; Gründer et al., Am. J. Psychiatry 2008, 165:988-995). Međutim, ni jedno od dva jedinjenjanja nije nađeno da pokazuje zauzimanje dopaminskog D3 receptora kod ljudi (Graff-Guerrero et al., Arch. Gen Psychiatry 2009, 66:606-615).

[0007] Iako se risperidon i aripiprazol koriste za lečenje razdražljivosti povezane sa ASD-om, ova antipsihotička jedinjenja nisu odobrena niti se koriste za lečenje domena osnovnih simptoma ASD-a. Rezultati kliničkih ispitivanja u vezi sa korisnošću risperidona i aripiprazola u lečenju osnovnih simptoma su kontradiktorni, pokazujući nedostatak efikasnosti za aripiprazol i mešovite rezultate za risperidon. Aripiprazol je ispitivan u otvorenim ispitivanjima i nije poboljšao podskalu letargije/društveno povlačenja na kontrolnoj listi aberantnog ponašanja (Ichikawa et al., Child Psychiary Hum. Dev. 2017, 48:796-806; LeClerc et al., Pharma. Ther. 2015, 40:389-397; Posey et al., Child Adolesc. Psychiatry Clin. N. Am. 2008, 17:787-798). Studije sa risperidonom sugerišu da može dovesti do skromnog poboljšanja osnovnih simptoma kod dece sa pervazivnim razvojnim poremećajima koji pokazuju visok nivo osnovne razdražljivosti, međutim, nije jasno da li je risperidon poboljšao ove simptome u odsustvu razdražljivosti (LeClerc et al., Pharma. Ther. 2015, 40:389-397; Posey et al., Child Adolesc. Psychiatry Clin. N. Am. 2008, 17:787-798). Dakle, za aripiprazol nema podrške studija na ljudima za njegovu korisnost u lečenju društveno komunikacione disfunkcije kod ASD. U slučaju risperidona, takođe nedostaju čvrsti dokazi za efikasnost društvenog ponašanja kod osoba sa ASD.

[0008] Farmakodinamički efekti risperidona i aripiprazola su takođe ispitivani na životinjskim modelima autizma i dali su različite rezultate. U brojnim pretkliničkim ASD modelima miša, uključujući prenatalni model valproata (Auclair et al., World Congress of The International College of Neuropsychopharmacology 2014, LP-03-011), Cntnap2 „nokaut miševi“ (Penagarikano et al., Cell 2011, 147:235-246), NMDA receptor NR1 podjedinice hipomorfnih miševa (Teng et al., Neuropharmacology 2016, 105:61-71) i BTBR mišijeg soja (Chadman, Pharm. Biochem. Behav. 2011, 97:586-594) ni aripiprazol niti risperidon ne može poboljšati nedostatak društvenog ponašanja. U drugoj studiji, koristeći prenatalni tretman valproatom kod miševa, i risperidon i aripiprazol su poboljšali osnovne nedostatke ponašanja nakon hronične primene, dok je akutni tretman bio bez efekta (Hara et al., Psychopharmacology 2017, 234:3217-3228). Hara et al. Diskutuju moguće mehanizme iza poboljšanja simptoma sličnih ASD-u usled hroničnog tretmana risperidonom i aripiprazolom i naglašavaju ulogu aktivacije dopamisnkih D1i D2receptora posle oslobađanja dopamina u prefrontalnom korteksu. Autori ne pominju bilo koju ulogu dopaminskih D3receptora i molekulskom mehanizmu dok risperidon ili aripiprazol mogu ublažiti efekte na ponašanje prenatalnog tretmana valproatom.

[0009] Patentna prijava WO2005/012266A1 opisuje derivate karbamoil cikloheksana koji su parcijalni agonisti dopaminskih D3/D2receptora. Naročito, WO 2005/012266A1 opisuje trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu (kariprazin) koja odgovara Formuli 1 i njenoj hidrohloridnoj soli. Kao što je kasnije ustanovljeno, kariprazin (US: Vraylar®, Europe: Reagila®) je parcijalni agonist dopaminskog D3-preferencijalnog D3/D2receptora i serotoninskog 5-HT1Areceptora (Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340) koji je odobren za lečenje šizofrenije (SAD i Evropa) i manične ili mešovite epizode povezane sa bipolarnim poremećajem I (US). Aktivni metaboliti kariprazina uključuju, ne ekskluzivno, desmetil kariprazin i didesmetil kariprazin (WO 2008/142461A1). Dodatne patentne prijave opisuju hidrohloridnu so kariprazina (WO 2008/139235A2) i deuterizovane derivate kaiprazina (WO 2011/060363A2). WO 2005/012266A1 takođe opisuje bliže analoge kariprazina koji su izlistani na strani 21-22 pomenute patentne prijave. Ovi bliski analozi takođe uključuju trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-morfolin-4 karboksamid (Jedinjenje 2).

Jedinjenje 2

[0010] Među bolestima koje se leče i/ili sprečavaju derivatima karbamoil cikloheksana, WO 2005/012266A1, WO2008/139235A2, WO2008/141135A1, WO2009/020897A1 i WO2010/009309A1 zahtevaju lečenje autizma kao takvog. Kako je ovde pomenuto, ASD je veoma kompleksan poremećaj s obzirom na njegovo ispoljavanje kod humanih pacijenata; njegovi osnovni simptomi uključuju društveno komunikaciona oštećenja i ograničeno/ponavljajuće ponašanje sa promenljivom ozbiljnošću, kao i veoma raznovrsne komorbidne simptome. Odabrani simptomi povezani sa ASD-om, definisani u nastavku, nisu ni specificirani ni podržani bilo kakvim naučnim dokazima u gore pomenutim patentnim prijavama. Ovi simptomi posebno uključuju društveno komunikaciona oštećenja, ograničena i ponavljajuća ponašanja, nedostatak pažnje i hiperaktivnost, kao i razdražljivost.

[0011] U poređenju sa risperidonom i aripiprazolom, kariprazin ima jedinstven profil receptora (Shahid et al., J. Psychopharmacol.2009, 23:65-73; Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap.2010, 333:328-340). pokazuje subnanomolarni afinitet za dopaminske D3, D2Li D2Sreceptore (Kivrednosti od 0.09, 0.5 i 0.7 nM, tim redom) sa približno 8-strukom preferencom za dopamiski D3naspram D2receptora. Funkcionalnost, jedinjenja je parcijalni agonist na dopaminskim D3i D2receptorima. Pored toga, kariprazin pokazuje nanomolarni afinitet za serotoninske 5-HT2Bi 5-HT1Areceptore (Ki0.6 i 2.6 nM, tim redom) gde reaguje kao potpuni antagonist i slab parcijalni agonist, tim redom. Bliski analog kariprazina (Jedinjenje 2) pokazuje veoma sličan molekulski farmakološki profil za kariprazin. Takođe ima subnanomolarni afinitet za dopaminske D3, D2Li D2Sreceptore (Ki0.17, 0.4 i 0.52 nM, tim redom). Funkcionalno, Jedinjenje 2 je parcijalni agonist na dopaminskim D3i D2receptorima. Dodatno, Jedinjenje 2 pokazuje nanomolarni afinitet za serotoninske 5-HT2Bi 5-HT1Areceptore (Ki1.11 i 5.73 nM, tim redom), gde deluje kao potpuni antagonist i slabi parcijalni agonist, tim redom. Kada se uzima u obzir ova kombinacija receptorskih afinitera i funkcionalnosti, kariprazin i njegov bliski analog (Jedinjenje 2) su posebni i jasno se razlikuju od drugih dostupnih antipsihotika.

[0012] Iako su rezultati studija genetske asocijacije dostupni u to vreme (Martineau et al., Dev. Med. Child Neurol. 1994, 36:688-697; Persico and Napolioni, Behav. Brain Res. 2013, 251:95-112) nisu implicirali na dopaminske D3receptore u patomehanizmu ASD-a, istraživači iz Pierre Fabre Medicament-a su ispitivali prvi antagoniste dopaminskih D3receptora i pronašli da su efikasni na životinjskom modelu ASD-q. Pierre Fabre Medicament su podneli patentnu prijavu (WO 2015/086836A1) u vezi sa derivatima hromona za njegovu upotrebu kao leka u lečenju ASD-a. Derivat hromona u WO 2015/086836A1 je potpuni antagonist dopaminskog D3receptora koji nema bilo kakvu intrinzičnu aktivnost otkrivenu testom aktivnosti MAP kinaze na humanim rekombinantnim dopaminskim D3receptorima. Derivat hromona iz tog pronalaska je pokazano da poboljšava narušeno društveno ponašanje pacova koji su bili izloženi natrijum valproatu tokom svog života unutar materice. Uprkos njegovom blagotvornom dejstvu u gore navedenom životinjskom modelu ASD-a, do sada nema dostupnih kliničkih dokaza da je jedinjenje hromona otkriveno u patentnoj prijavi WO 2015/086836A1 ili srodnja jedinjenja da su korisna u lečenje ovog poremećaja kod humanih pacijenata.

[0013] Dok je kariprazin parcijalni agonist na dopaminskim D2i D3receptorima (Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340; Tadori et al. Eur. J. Pharmacol. 2011, 668:355-365), a prema WO 2015/086836A1 derivati hromona prema patentu Pierre Fabre Medicament-a su definisani kao dopaminski D3antagonisti, prosečan stručnjak u ovoj oblastine bi smatrao da ova dva jedinjenja imaju slična dejstva.

[0014] Prvo, postoji jasna razlika između hemijskih struktura. Struktune razlike između dva bazna jedinjenja imaju posledice na razlike u fizičkohemijskim osobinama, molekulskoj farmakologiji, farmakodinamici i faramokinetičkim osobinama.

[0015] Drugo, dok jedinjenje Pierre Fabre-a ne proizvodi stimulatornu aktivnost na ćelijski sistem (ERK1/2 test fosforilacije) (Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm.2016, 26(S2):S490-S491), kariprazin stimuliše ERK1/2 fosforilaciju kod jajnih ćelija kineskih hrčaka koje eksprimuju D3receptor (neobjavljeni podaci, podaci u dosijeu kompanije). Ovo implicira da se ova dva jedinjenja potpuno različito ponašaju u in vitro funkcionalnim testovima.

[0016] Treće, dva jedinjenja imaju različite profile receptora (Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm.

2016, 26(S2):S490-S491; Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340). Derivat hromona Pierre Fabre ima subnanomolarne afinite za dopaminski D3receptor (Ki0.16 nM), nanomolarne afinitete za dopaminske D2Li D2Sreceptore (Ki12.6 i 6.3 nM, tim redom). Prema tome, postoji veća preferencaza dopaminske D3receptore naspram D2receptora u slučaju jedinjenja Pierre Fabre nego u slučaju kariprazina. Derivat hromona ima znatan afinitet prema serotoninskom 5-HT1Areceptoru (Ki0.13 nM), dok kariprazin pokazuje niži afinitet za ovaj receptor (Ki2.6 nM). Kariprazin, njegov blizak analog (Jedinjenje 2) i jedinjenje Pierre Fabre su svi parcijalni agonisti serotoninskog 5-HT1Areceptora međutim, dok derivat hromona Pierre Fabre ima suštinski intrinzičnu aktivnost (57-75%) (Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm. 2016, 26(S2):5490-5491), oba kariprazin i Jedinjenje 2 su samo slabi parcijalni antagonisti sa intrinzičnim aktivnostima od 38 i 30 %, tim redom (Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap.2010, 333:328-340, i neobjavljenim adat, podacima u fajlu kompanije).

[0017] Kako je gore pomenuto, kariprazin ima poseban receptorski profil koji čini parcijalni agonizam dopaminskog D3/D2receptora, slabi parcijalni agonizam serotoninskog 5-HT1Areceptora i potpuni antagonizam serotoninskog 5-HT2Breceptora. Lim et al. Su našli da tretiranje Fmr1 „nokout“ miševa sa selektivnim agonistom serotoninog 5-HT2Breceptora BW723C86 dovelo je do poboljšanih kognitivnih sposobnosti (Lim et al., Gene. Dev. 2014, 28:273-289). Druge studije beleže da da takođe postoji smanjena funkcija serotoninskih receptora 5-HT2tipa (nije precizirano) na preiferiji i mozgu pacijenata sa ASD-om (McBride et al., Arch. Gen. Psychiatry 1989, 46, 213-221). Uzimajući kao što je kariprazin će biti efikasan na životinjskom modelu ASD-a.

[0018] Pored toga, Oblak et al. (Autism Res. 2013, 6:571-583) su ustanovili zanačajno smanjeno vezivanje za serotoninski 5-HT1Areceptor u post mortem uzorcima korteksa subjekata sa autizmom u dva regiona limbičko-kortikalne mreže koja doprinosi društveno emocionalnom ponašanju. S obzirom na smanjenje nivoa serotoninskih 5-HT1Areceptora, malo je verovatno da bi slab delimični agonist kao što je kariprazin na ovim receptorima bio efikasan na modelu ASD-a.

[0019] Pored potrebe za lečenjem autizma uopšte, postoji i potreba za lečenjem jednog ili više simptoma autizma. Štaviše, postoji potreba za lečenjem stanja kao što su Aspergerov sindrom, atipičan autizam (inače poznat kao pervazivni razvojni poremećaj koji nije drugačije specifikovan; PDD-NOS), Retov sindrom, dezintegrativni poremećaj u detinjstvu, poremećaj hiperaktivnosti i nedostatak pažnje (ADHD) i disfunkcija senzorne integracije.

SUŠTINA PRONALASKA

[0020] Ova prijava se odnosi na trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil-N’,N’-dimetilureu (kariprazin), i/ili njen bliski analog trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il] etil] cikloheksil]-morfolin-4 karboksamid i/ili njene deuterizovane derivate i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli, kao i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, za upotrebu u lečenju osnovnih simptoma poremećaja iz spektra autizma, gde osnovni simptom poremećaja iz spektra autizma su društveno komunikacioni nedostaci ili ograničeno i ponavljajuće ponašanje; ili upotreba u iritabilnosti u vezi sa poremećajem iz spektra autizma; ili za upotrebu u lečenju nedostatka pažnje i hiperaktivnosti u vezi sa poremećajem iz spektra autizma.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0021] Prikazani pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Bilo koji predmet koji je van opsega patentnih zahteva je obezbeđen samo u informativne svrhe. Postupci lečenja ljudskog tela terapijom, na koji se poziva u ovom opisu, nisu deo prikazanog pronalaska kao takvog, ali su ovde opisani u vezi sa jedinjenjima i farmaceutskim kompozicijama za upotrebu u pomenutim postupcima za lečenje humanog tela terapijom, prema prikazanom pronalasku.

[0022] U jednom aspektu, prikazana prijava odnosi se na hidrohlorid trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il] etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) i hidrohlorid trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-morfolin-4 karboksamida (Jedinjenje 2) opisane u WO 2005/012266A1. Kariprazin prikazuje veće koristi na životinjskom modelu za simptome ASD-a. Ovi rezultati ukazuju da kariprazin, njegovi bliski analozi i njegovi derivati mogu biti za terapeutsku upotrebu protiv simptoma ASD-a kod humanih pacijenata.

[0023] U jednom aspektu, prijava se odnosi na kariprazin, njegove farmaceutski prihvatljive soli, bliski analog kako je gore definisano, deuterisane derivate, farmaceutske kompozicije, i kombinacije za upotrebu u lečenju simptoma poremećaja iz spektra autizma kako je dole definisano.

[0024] U dugom aspektu, poremećaj iz spektra autizma je izabran izmešu Aspergerovog simptoma, atipičnog autizma (drugačije poznatog kao pervazivni razvojni poremećaj koji nije drugačije specifikovan; PDD-NOS), i dezintegrativnog poremećaja u detinjstvu.

[0025] U poželjnom izvođenju, kariprazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je za upotrebu u lečenju perzistentnih nedostataka u društvenoj komunikaciji i društvenim interakcijama u vezi sa ASD-om; za lečenje ograničavajući ili repetativnih ponašanja u vezi sa ASD-om; za lečenje stereotipnih ili repetativnih pokreta u vezu sa ASD-om; i/ili kao što je lečenje nedostatka u društveno emotivnom reciprocitetu u vezi sa ASD-om.

[0026] U poželjnom izvođenju, kariprazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je za upotrebu u lečenju jednog ili više simptoma ASD-a izabranih između društvenih komunikacionih nedostataka, ograničenih interesa i ponašanja koja se ponavljaju. U nekim izvođenjima, kariprazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je za upotrebu u lečenju jednog ili više simptoma ASD-a izabranih između ograničenih, repetitivnih, i stereotipnih obrazaca ponašanja, interesa i aktivnosti .

[0027] Kariprazin i Jedinjenje 2 su ispitivani na prenatalnom modelu valproata ASD-a. Kako je opisano u primerima, kariprazin hidrohlorid i hidrohlorid Jedinjenja 2 su u stanju da preokrenu bihejvioralni nedostaci kod pacova koji su bili izloženi valproatu u toku njihovog života u materici. Rezultati pokazuju da gornja dva jedinjenja su pogodna za lečenje simtoma ASD-a.

[0028] U drugom poželjnom izvođenju, prikazana prijava se odnosi na trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu i/ili njen blizak analog kako je gore definisano i/ili njene deuterisane derivate i/ili njegne farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju društveno-komunikacionih nedostataka kao osnovnog simptoma poremeća iz spektra autizma.

[0029] U drugom poželjnom izvođenju, prikazana prijava se odnosi na trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu i/ili njen blizak analog kako je gore definisano i/ili njene deuterisane derivate i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju ograničenih i repetativnih ponašanja kao osnovnog simptoma poremećaja iz spektra autizma.

[0030] U drugom poželjnom izvođenju, prikazana prijava se odnosi na trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu i/ili njen blizak analog kako je gore definisano i/ili njene deuterisane derivate i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju razdražljivosti povezane sa poremećajem iz spektra autizma.

[0031] U drugom poželjnom izvođenju, prikazana prijava se odnosi na trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu i/ili njen blizak analog kako je gore definisano i/ili njene deuterisane derivate i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju nedostatka pažnje i hiperaktivnosti u vezi sa poremećajem iz spektra autizma.

[0032] U drugom poželjnom izvođenju prijava se odnosi na gore definisanu faramceutsku kompoziciju, pri čemu su osnovni simptomi poremećaja iz spektra autizma društveno komunikacioni nedostatci. U drugom poželjnom izvođenju prijava se odnosi na gore definisano faramceutsku kompoziciju, gde osnovni simptomi su osnovni simptomi poremećaja iz spektra autizma ograničeni i repetativni .

[0033] U drugom poželjnom izvođenju prijava se odnosi na gore opisanu farmaceutsku kompoziciju, gde stanje koje se leči je razdražljivost povezana sa poremećajem iz spektra autizma.

[0034] U drugom poželjnom izvođenju prijava se odnosi na gore definisanu farmaceutsku kompoziciju, gde je stanje koje se leči nedostatak pažnje i hiperaktivnost u vezi sa poremećajem iz spektra autizma.

[0035] Kompozicije prema prikazanoj prijavi mogu biti davane oralnim, transdermalnim, parenteralnim, intranazalnim i rektalnim putem. Kompozicije mogu biti naročito davane oralnim putem u odgovarajućoj formulaciji. Doze jedinjenje (trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree) ili njenih bliskih analoga kako je gore definisano, njene farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanih derivata u kompozicijama prijave mogu biti prilagođene da se dobije količina aktivne supstance koja dovodi do željenog terapeutskog odgovora. Prema tome, dozni nivo zavisi od željenog terapeutskog odgovora, načina davanja, predviđenog trajanja i drugih faktora kao što su godine, pol ili telesna masa pacijenta. Doze mogu biti od 0.01 do 12 mg dnevno i mogu biti titrirane do dejstva.

[0036] Kariprazin može biti korišćen u kombinaciji sa bar jednim aktivnim sastojkom koji je već bio u upotrebi za lečenje komorbidnih simptoma ASD-a (npr., psihostimulansi, antipsihotici, antidepresivi, anksiolitici, antihipertenzivi, antiepileptici, narkotici, spazmolitici ili druga sredstva).

[0037] Psihostimulansi uključuju, ali bez ograničenja samo na njih centralno delujuće simpatomimetike (amfetamine, metilfenidat, modafinil, atomoksetin), nootropike ili druge psihostimulanse (vinpocetin, donepezil, memantin).

[0038] Antipsihotici uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, tipične i atipične antipsihotike, kao što su haloperidol, pimozid, klozapin, olanzapin, kvetiapin, sertindol, ziprasidon, lurasidon, risperidon, aripiprazol, brekspiprazol, iloperidon, paliperidon, litijum.

[0039] Antidepresivi uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, neselektivne inhibitore preuzimanja monoamina (desipramin, imipramin, klomipramin, amitriptilin, nortriptilin), modulator i stimulator serotonina (vilazodon, vortioksetin), selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram), nehidrazidni inhibitor monoamin oksidaze (moklobemid) ili druga sredstva (mianserin, trazodon, nefazodon, mirtazapin, tianeptin, venlafaksin, milnacipran, reboksetin, duloksetin, agomelatin, bupropion, gepiron).

[0040] Anksiolitici uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, benzodiazepine (diazepam, hlorodiazepoksid, oksazepam, lorazepam, alprazolam), azaspirod-dione (buspiron).

[0041] Antihipertenzivi uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, antagoniste receptora imidazolina (klonidin, guanfacin) i kombinaciju ovih supstanci sa diuretikom.

[0042] Antiepileptici uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, barbiturate i njihove derivate (fenobarbital), derivate hidantoina (fenitoin), sukcinimidne derivate (etosuksimid), benzodiazepinski derivat klonazepam, karboksamidne derivate (karbamazepin, okskarbazepin), derivate masnih kiselina (valproinska kiselina, valpromid, vigabatrin, tiagabin) i drugi antiepileptici (lamotrigin, topiramat, gabapentin, levetiracetam, zonisamid, pregabalin).

[0043] Narkotici uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, barbiturate (pentobarbital), benzodiazepin (midazolam), ciklopirolonske benzodiazepinske derivative (zopiklon, zolpidem), agoniste melatoninskog receptora (melatonin, ramelteon).

[0044] Spazmolitiki ili antispazmodik, ali bez ograničenja samo na njih centralno delujuća sredstva (baklofen, arbaklofen, tolperizon) i papaverin.

[0045] Druga sredstva uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, lekovite proizvode (probiotike, pomoćna sredstva za varenje/digestive, biljne ekstrakte), vitamine (obe vodorastvorene i rastvorne u mastima, kao što su, ali bez ograničenja samo na njih, vitamin A, D3, E, K, B1, B5, B6, B12, C ili njihove derivate) i dodatke ishrani (koenzome npr. Q10, flavonoide npr., resveratrol, lecitin, nezasićene masne kiseline, uključujući masne kiseline ω3 i ω6).

[0046] Prema tome, prikazani pronalazal se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju poremećaja iz spektra autizma koja obuhvata

1) trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu i/ili njen bliski analog trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il] etil] cikloheksil]-morfolin-4 karboksamid i/ili njene deuterisane derivate i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli i

2) najmanje jedno pomoćno sredstvo, koje je izabrano iz grupe koju čine psihostimulansi/nootropici, antipsihotici, antidepresivi, anksiolitici, antihipertenzivi, antiepileptici, narkotici i spazmolitici i

3) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa.

[0047] U isto vreme, prikazana prijava se takođe odnosi na farmaceutski kombinaciju koja sadrži trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il] etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu i/ili njen blizak trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il] etil] cikloheksil]-morfoin-4 karboksamid i/ili njene deuterisane derivate i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli i bar jedno pomoćno terapeutsko sredstvo za upotrebu u lečenju poremećaja iz spektra autizma. U poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na gore definisano farmaceutsku kombinaciju, gde najmanje jedno pomoćno sredstvo je izabrano iz grupe koju čine psihostimulansi/nootropici, antipsihotici, antidepresivi, anksiolitici, antihipertenzivi, antiepileptici narkotici i spazmolitici.

[0048] U drugom poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na farmaceutsku gore definisanu kombinaciju, gde psihostimulansi/nootropici su izabrani iz liste koju čine amfetamin, metilfenidat, modafinil, atomoksetin, vinpocetin, donepezil i memantin.

[0049] U drugom poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na gore definisanu farmaceutsku kombinaciju, gde antipsihotici su izabrani iz liste koju čine haloperidol, pimozid, klozapin, olanzapin, kvetiapin, sertindol, ziprasidon, lurasidon, risperidon, aripiprazol, brekspiprazol, iloperidon, paliperidon i litijum.

[0050] U drugom poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na gore definisanu farmaceutsku kombinaciju, gde su antidepresivi izabrani iz liste koju čine desipramin, imipramin, klomipramin, amitriptilin, nortriptilin, vilazodon, vortioksetin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram moklobemid, mianserin, trazodon, nefazodon, mirtazapin, tianeptin, venlafaksin, milnacipran, reboksetin, duloksetin, agomelatine, bupropion i gepiron.

[0051] U drugom poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na gore definisanu farmaceutsku kombinaciju, gde su anksiolitici izabrani iz liste koju čine diazepam, hlorodiazepoksid, oksazepam, lorazepam, alprazolam i buspiron.

[0052] U drugom poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na gore definisanu farmaceutsku kombinaciju, gde je antihipertenziv izabran od klonidina i gvanfacina.

[0053] U drugom poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na gore definisanu farmaceutsku kombinaciju, gde su antiepileptici izabrani iz liste koja sadrži fenobarbital, fenitoin, etosuksimid, klonazepam, karbamazepin, okskarbazepin, valproinsku kiselinu, valpromid, vigabatrin, tiagabin, lamotrigin, topiramat, gabapentin, levetiracetam, zonisamid i pregabalin.

[0054] U drugom poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na gore definisanu farmaceutsku kombinaciju, gde su narkotici izabrani iz liste koju čine pentobarbital, midazolam, zopiklon, zolpidem, melatonin i ramelteon.

[0055] U drugom poželjnom izvođenju prikazana prijava se odnosi na gore definisanu farmaceutsku kombinaciju, spazmolitici su izabrani iz liste koju čine baklofen, arbaklofen, tolperizon i papaverin.

[0056] U jednom izvođenju, kariprazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je korišćen u lečenju pedijatrijskog pacijenta starosti izmeću oko 5 do 12; ili adolescentnog pacijenta starosti između oko 13 do 17; ili odraslog pacijenta starosti oko 18 ili preko.

Pripremanje farmaceutskih kompozicija

[0057] Sledeći primeri formulacija prikazuju reprezentativne farmaceutske kompozicije iz ove prijave. Prikazana prijava uključuje sledeće farmaceutske kompozicije.

A. Čvrste oralne dozne oblike

a. Tablete

b. Kapsule

c. Granule

1

B. Tečne oralne dozne oblike

a. Sirupe

C. Druge dozne oblike

a. Supozitorije

b. Transdermalne flastere

c. Nazalne sprejeve, aerosole

DEFINICIJE

[0058] Izraz "afinitet" označava privlačenje leka za biološku metu; to je hemijski izraz koji se koristi da kvantifikuje jačinu interakcije lek-meta.

[0059] Izraz "potpuni agonist" označava jedinjenje koje izaziva potpuni maksimalan odgovor na biološkom sistemu.

[0060] Izraz "parcijalni agonist" označava jedinjenje koje se vezuje za receptor i ima samo parcijalnu efikasnost na receptoru u odnosu na potpuni agonist.

[0061] Izraz "antagonist" označava jedinjenje koje se vezuje za receptor i ne proizvodi odgovor ili sprečava odgovor koji stvara agonist istog receptora.

[0062] Izraz "bliski analog" označava jedinjenja koja su srodna jedinjenju na osnovu njihove sličnosti hemijske strukture kao i njihovog in vitro farmakološkog profila.

[0063] Izraz "so" označava netoksičku baznu adicioni so jedinjenja prema pronalasku koje su generalno dobijene reagovanje kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom.

[0064] Izraz "aktivni metabolit" označava takve metabolite dobijene različitim putevima biotransformacije čija je biološka aktivnost slična onima osnovih jedinjenja.

[0065] Izraz "derivat" označava takva jedinjenja koja su proizvedena hemijskom modifilacijom kariprazina i njegovih bliskih analoga ne dovodeći isključivo do prolekova, deuterisanih jedinjenja, bioizostera, itd.

[0066] Izraz "aktivni sastojak" označava kariprazin, njegove bliske analoge, soli, aktivne metabolite i derivate

[0067] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" opisuje sastojak koji je koristan u dobijanju farmaceutske kompozicije i genralno je siguran, netoksičan i ni biološki ni drugačije neprihvatljiv, i obuhvata one prihvatljive za humanu farmaceutsku upotrebu.

[0068] Izraz "farmaceutska kompozicija" odnosi se na smešu jedinjenja prema pronalasku sa drugim hemijskim komponentama, kao što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi npr. razblaživači ili nosači. Farmaceutska kompozicija olakšava davanje jedinjenja subjektu.

[0069] Izraz "ekscipijens" definiše hemijsko jedinjenje koje olakšava inkorporaciju jedinjenja u ćeliju ili tkivo.

[0070] "Osnovni simptomi" uključuju društveno-komunikacione disfunkcije i kao i ograničena (repetitivna, stereotipna) ponašanja i razmišljanja kako je opisano u the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (2013).

[0071] Izraz "komorbidni simpomi" označavaju simptome koji mogu biti u vezi sa ASD-om, ali nisu osnovni simptomi prema the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (2013). Kako je ovde korišćeno, izraz "lečenje" označava efikasno lečenje za smanjenje, ublažavanje ili eliminisanje simptoma u vezi sa ASD.

[0072] Izraz "pacijent" odnosi se na čoveka koji ima ASD dijagnozu.

Prenatalni model valproata

[0073] Izlaganje prenatalnog valproata (valproinska kiselina, VPA) je poznato da povećava rizik od ASD-a kod ljudi (Christensen et al, JAMA 2013, 309). Izlaganje VPA u toku života u materici kod glodara je takođe poznato da vodi do fenotipa potomaka sličnog autizmu (Roullet et al, Neu¬rotox. Teratol.2013, 36, 45-56). VPA kod glodara je davan tipično oko 12. dana razvoja embriona kada dođe do zatvaranja neuralne cevi i uspostavljanja jezgra kranijalnih nerava i malog mozga. Inhibitorni efekat histonske deacetilaze VPA ometa gore pomenute razvojne korake i tako dovode do fenotipa sličnog autizmu kod potomaka. Fenotip sličan autizmu obuhvatane isključivo - poremećenu komunikaciju mladunaca pacova, oštećeno ponašanje u društvenoj igri kod adolescentnih pacova, hiperaktivnost, preterano stereotipno ponašanje i defektna društvenost u testu sa 3 komore kod odraslih pacova. Pošto se fiziološko poreklo i simptomi prenatalnog VPA modela dobro poklapaju sa ljudskim stanjem, ovo je široko prihvaćen model ASD kod glodara sa visokom translacionom vrednošću.

[0074] Kako je gore opisano, prenatalni VPA model ima odličnu konstrukciju logičku validnost (face validity), i prema tome široko prihvaćeni model bolesti ASD-a. U ovom postupku, oplođenim ženkama Wistar pacova davana je jedna doza VPA (300-600 mg/kg, i.p.) na 12.5 dan trudnoće. Potomci su smešteni prema standardnim labroatorijskim uslovima do vremena testiranja ponašanja. Životinje su smeštene u grupe od 4 u konvencionalne kaveze i održavane na 22-24°C pri standarnom ciklusu svetlo/mrak od 12 sati, sa pristupom hrani i vodi ad libitum. Nakon istražnog tretmana lekovima, ispituje se ponašanje potomaka u testovima relevantnim za procenu autističnog ponašanja. Ovi testovi uključuju ultrazvučnu vokalizaciju kod mladunaca pacova izazvanu lišavanjem majke, društvenu igru, društvene preference i otvoreno polje.

[0075] Ultrazvučna vokalizacija kod mladunaca pacova izazvana lišavanjem majke je očitavanje društveno komunikacione funkcije koja je oštećena kod potomstva nakon prenatalnog izlaganja VPA (Gandal et al., Biol. Psychiatry 2010, 68, 1100-1106). Da bi se izazvala ultrazvučno dozivanje, mladunci pacova prenatalno tretirani VPA-om su smešteni individualno u kaveze gde su dozivanja snimana sa ultrazvučnim mikrofonima. Dozivanja su digitalizovana sa audio filterom i ultrazvučna vokalizacija je snimana i kvantifikovana pomoću SonoTrack softvera (Metris bv. The Netherlands). Osnovna linija vokalizacije je merena poznatalnim danima 11-12 u toku 10 min. Životinje su podeljene u homogene grupe na osnovu osnovne linije vokalizacije. Postnatalnog dana 13, životinje su tretirane p.o. sa odgovarajućim lekovima i nosačem 60 min. pre merenja i zatim vraćene u njihova gnezda do snimanja. Broj ultrazvučnih dozivanja je sniman u toku 10 min. Izvedena je statistička analiza broja ultrazvučnih dozivanja pomoću neparametarskog Kruskal-Wallis testa i post hoc Dunetovog testa.

[0076] Društvena igra je društvena interakcija koja je veoma tipična za adolescentne sisara uključujući glodare kao i čoveka (Vanderschuren and Trezza, Curr. Topics Behav. Neurosci. 2014, 16:189-212). Društveno ponašanje je pokazatelj društvenog funkcionisanja u životu odraslih i nakon prenatalnog tretmana VPA kod potomstva je neispravno (Schneider and Przewlocki Neuropsychopharmacology 2005, 30:80-89). Posnatalnog dana 30, posle 8 dana lečenja sa testiranim jedinjenjem, prenatalno tretirani pacovi VPA-om su procenjeni na ponašanje pri igri maladunaca. Test je izveden u novoj areni za testiranje sa parom životinja iz iste tretiranje grupe u toku 15-min ispitivanja. Životinje su bodovane u vezi sa društvenom aktivnošću trajanjem ponašanja u društvenoj igri. Statistička analiza koristi jednsmerni ANOVA i post hok Dunetov test.

[0077] Društvena preferenca u uređaju sa 3 komore je još jedan pokazatelj intaktnog društvenog ponašanja pacova. Davanje prednosti pripadniku iste vrste u odnosu na neživi objekat, kao i sposobnost razlikovanja između poznatih i novih pripadnika iste vrste, neophodni su za normalno društveno funkcionisanje i nedostaju u prenatalnom VPA modelu kod pacova.(Bambini-Junior et al., Brain Res.2011, 1408:8-16). Društvena preferenca i memorija društvenog prepoznavanja su ispitivani u uređaju sa 3 komore. Postnatalnog dana 59, prenatalno VPA-tretirani pacovi su procenjivani na njihove društvene preference posle 8 dana lečenja per os sa testiranim jedinjenjem. Postnatalnog dana 60, isti pacovi su procenjivani na njihovu memoriju društvenog prepoznavanja posle 9 dana lečenja per os sa testim jedinjenjim. Statistička analiza je izvedena korišćenjem dvosmernog ANOVA, Studentovog testa i Dunetovog testa.

[0078] Pored komunikacionih smetnji, repetitivna ponašanja su drugi domen osnovnog simptoma ASD-a. Hiperaktivnost i procena repetativnih ponašanja je nađena kod životinja koje su izložene VPA u toku života u materici (Schneider and Przewlocki Neuropsychopharmacology 2005, 30:80-89). Posnatalnog dana 31-32, životinje su ocenjivane na lokomotornu aktivnost i istraživačko ponašanje u ispitivanju 10-min u testu na otvorenom polju posle 9-dana oralnog tretmana sa testiranim jedinjenjem. Aktivnost je analizirana za očitavanje ponavljajučih/sterotipnih ponašanja kao što su ukupna pređena razdaljina i učestalosti ponašanja kruženja. Statistička analiza koristi jednosmernu ANOVA i post hok Dunetov test.

OPIS SLIKA

[0079]

Slika 1. Akutno per os davanje hidrohlorida trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil] cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) preokreće drušveni komunikacioni nedostatak izazvan pernatilnim tretmanom (### p<0.001; Dunetov test višestrukog upoređivanja naspram "VPA VEH"). Efekat kariprazina je bio statistički značajan u dozama 0.003, 0.03 i 0.1 mg/kg (*, ** p<0.05, <0.01; Dunetov test naspram "VPA VEH"). VEH VEH označava prenatalni tretman nosačem kombinovan sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA VEH životinje su primale prenatalno VPA kombinovano sa tretmanom nosačem pre testiranja ponašanja. VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 i CAR/0.1 grupe su primile prenatalno VPA, a zatim 0.003, 0.01, 0.03 i 0.1 mg/kg kariprazina, tim redom.

Slika 2. Akutno per os davanje trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazine-1-il] -etil}-cikloheksil)-morfolin-4 karboksamid hidrohlorida (Jedinjenje 2) preokreće društveno-komunikacioni nedostatak izazvan prenatalnim tretmanom valproatom (### p<0.001; Dunetov test višestrukog upoređivanja "VPA VEH"). Dejstvo jedinjenja 2 je bilo statistički zanačajno pri obe ispitivane doze (* p<0.05; Dunetov test naspram "VPA VEH"). VEH VEH označava prenatalno tretiranje nosačem kombinovano

1

sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. Životinje VPA VEH su primile prenatalno VPA kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA Jed.2/0.002, i Jed.2/0.2 grupe primile su prenatalni VPA praćeno 0.002 i 0.2 mg/kg Jedinjenja 2, respektivno.

Slika 3. Ponovljeni (dnevni tretmani u toku 8 dana) per os davanja hidrohlorida trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) preokrenuli su nedostatak društvene igre izazvan prenatalnim tretmanom valproatom. Efekat kariprazina je bio statistički zanačajan u dozi od 0.1 mg/kg (* p<0.05; Dunetov test naspram "VPA VEH"). VEH VEH označava prenatalno tretiranje nosačem kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA VEH životinje su primale prenatalno VPA kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 i CAR/0.1 grupe su primile prenatalno VPA praćeno 0.003, 0.01, 0.03 i 0.1 mg/kg kariprazina, tim redom.

Slika 4. Ponovljeno (dnevno tretiranje u toku 9 dana) per os davanjem hidrohlorida trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) preokrenulo je hiperaktivnost izazvanu prenatalnim tretmanom valproatom. Efekat kariprazina je bio statistički značajan u dozi od 0.1 mg/kg (* p<0.05; Dunetov test naspram "VPA VEH"). VEH VEH označava prenatalno tretiranje nosačem kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA VEH životinje su primile prenatalno VPA kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 i CAR/0.1 grupe su primile prenatalno VPA praćeno 0.003, 0.01, 0.03 i 0.1 mg/kg kariprazinom, tim redom.

Slika 5. Ponovljeno (dnevno tretiranje u toku 9 dana) per os davanjem hidrohlorid trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’¬dimetiluree (kariprazin) preokreće prekomerno kružno kretanje izazvano prenatalnim tretmanom valproatom. Efekat kariprazina je bio statistički značajan u svim dozama kariprazina (* p<0.05; Dunetov test naspram "VPA VEH"). VEH VEH označava prenatalno tretiranje nosačem kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA VEH životinje su primile prenatalno VPA kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 i CAR/0.1 grupe su primile prenatalno VPA praćeno 0.003, 0.01, 0.03 i 0.1 mg/kg kariprazinom, tim redom.

Slika 6. Ponovljeno (dnevno tretiranje u toku 8 dana) per os davanje hidrohlorida trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) preokrenulo je nedostatak društvene preference izazvane prenatalno tretmanom valproatom. Efekat kariprazina je bio statistički značajan u dozi 0.1 mg/kg (* p<0.05; Dunetov test naspram "VPA VEH"). VEH VEH označava prenatalno tretiranje nosačem kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA VEH životinje su primile prenatalno VPA kombinovano sa tretmanom nosačem pre bihejvioralnog testiranja. VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 i CAR/0.1 grupe su primile prenatalno VPA praćeno sa 0.003, 0.01, 0.03 i 0.1 mg/kg kariprazin, tim redom.

[0080] Sledeći primeri prikazuju pronalazak bez ograničavanja njegovog opsega.

PRIMER 1

[0081] Hidrohlorid trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) je testiran na komunikaciji mladunaca pacova tretiranih prenatalno valproatom. Ultrazvučna vokalizacija mladunaca pacova (USV) je izazvana nedostatkom majke. Efekat akutnog davanja kariprazina na komunikaciju mladunaca pacova je pokazana na Slici 1. Prikazani podaci su srednja vrednost USV vokalizacije ± SEM 13-24 mladunaca pacova po svakoj grupi (i muški i ženski mladunci pacova su uključeni). Kariprazin oralno dat je povećao i potpuno preokreno izolacijom izazvanu vokalizaciju kod potomaka tretiranih valproatom u dozama od 0.003, 0.03 i 0.1 mg/kg. Prema tome, kariprazin je bio u stanju da redukuje društveno komunikacioni nedostatak izazvan prenatalnim tretmanom valproatom.

PRIMER 2

[0082] Trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-morfolin-4 karboksamid hidrohlorid (Jedinjenje 2) je testiran na komunikaciji mladunaca pacova pacova koji su prenatalno primili valproat. Ultrazvučna vokalizacija mladunaca pacova (USV) je izazvana odsustvom majke. Efekat akutnog oralnog davanja Jedinjenja 2 na komunikaciju mladunaca pacova je prikazana na slici 2. Prikazani podaci su srednja vrednost intenziteta USV vokalizacije ± SEM od 13-24 mladunaca pacova za svaku grupu (i muški i ženski mladunci pacova su obuhvaćeni). Jedinjenje 2 davano oralno je povećalo i potpuno preokrenulo vokalizaciju izazvanu izolacijom kod potomaka treriranih valproatom u svakoj ispitivanoj dozi. Prema tome, Jedinjenje 2 je bilo u stanju da smanji društveno komunikacioni nedostatak izazvan prenatalnim tretiranjem valproatom.

PRIMER 3

[0083] Hidrohlorid trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) je testiran na ponašanje pacova u društvenoj igri kod parenteralno tretiranih pacova valproatom. Efekat ponovljenog doziranja kariprazinom je prikazan na Slici 3. Prikazani podaci su srednja vrednost vremena provedenog u igranju ± SEM 4 para pacova za svaku grupu (samo su muški potomci testirani). Kariprazin primenjen oralno povećavao je i delimično ipak značajno preokrenuo nedostatak društvene igre izazvan prenatalnim lečenjem valproatom. Prema tome, kariprazin je bio u stanju da smanji društveno-komunikacioni nedostatak izazvan prenatalnim tretmanom valproatom.

PRIMER 4

[0084] Hidrohlorid trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) je testiran na pokretljivost pacova u testu na otvorenom polju na prenatalno tretiranim pacovima valproatom. Efekat ponovljenog doziranja kariprazina je prikazan na Slici 4. Prikazani podaci su pređena srednja vrednost ± SEM 8 pacova u svakoj grupi (testirani su samo muški potomci). Kariprazin davan oralno je smanjio i potpuno preokrenu prekomernu pokretljivost izazvanu prenatalnim tretmanom valproatom. Prema tome, kariprazin je bio u stanju da smanji hiperaktivnost izazvanu prenatalnim tretmanom valproatom.

PRIMER 5

[0085] Hidrohlorid trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) je testiran na stereotipnom ponašanju pacova u testu na otvorenom polju kod prenatalno tretiranih pacova valproatom. Efekat ponovljenog doziranja kariprazina je prikazan na Slici 5. Prikazani podaci su srednja vrednost broja krugova od 360-stepeni ± SEM 8 pacova u svakoj grupi (testirani su samo muški potomci). Oralno davani kariprazin smanjuje i potpuno preokreće ponašanje prekomernog kruženja izazvano prenatalnim tretmanim valproatom. Prema tome, kariprazin je bio u stanju da smanji stereotipno ponašanje izazvano prenatalnim tretmanom valproatom.

1

PRIMER 6

[0086] Hidrohlorid trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree (kariprazin) je testiran na društvenim preferencama ponašanja pacova u testu sa 3 komore kod pacova prenatalno tretiranih valproatom. Efekat ponovljenog doziranja kariprazina je prikazan na Slici 6. Prikazani podaci su srednja vrednost trajanja društvenog istraživanja ± SEM od 8 pacova u svakoj grupi (testirani su samo muški potomci). Oralno davani kariprazin povećao je i gotovo totalno preokrenuo društveni nedostatak izazvan prenatalno tretiranim valproatom . Prema tome, kariprazin je bio u stanju da smanji društveno komunikacioni nedostatak izazvan prenatalnim tretmanom valproatom.

1

Claims (15)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Supstanca, koja je trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilurea i/ili njen bliski analog trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil] cikloheksil]-morfolin-4 karboksamid i/ili njeni deuterisani derivati i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli,

za upotrebu u lečenju osnovnog simptoma poremećaja iz spektra autizma,

gde osnovni simptom poremećaja iz spektra autizma su društveno komunikacioni nedostaci ili ograničena i repetativna ponašanja; ili

za upotrebu u lečenju razdražljivosti povezane sa poremećaj iz spektra autizma; ili za upotrebu u lečenju nedostatka pažnje i hiperaktivnosti u vezi sa poremećajem iz spektra autizma.

2. Supstanca za upotrebu prema zahtevu 1, gde su osnovni simptomi poremećaja iz spektra autizma društveno komunikacioni nedostatci.

3. Supstanca za upotrebu prema zahtevu 1, gde su osnovni simptomi poremećaja iz spektra autizma ograničena i repetativna ponašanja .

4. Supstanca za upotrebu prema zahtevu 1, gde je stanje koji se leči razdražljivost u vezi sa poremećajem iz spektra autizma.

5. Supstanca za upotrebu prema zahtevu 1, gde je stanje koji se leči nedostatak pažnje i hiperaktivnost u vezi sa poremećajem iz spektra autizma.

6. Supstanca za upotrebu prema bilo kom od zahteva od 1 do 5, gde trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetilurea je u obliku hidrohlorida trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-N’,N’-dimetiluree.

7. Supstanca za upotrebu prema bilo kom od zahteva od 1 do 5, gde je korišćen trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-morfolin-4 karboksamid.

8. Supstanca za upotrebu prema zahtevu 7, gde je trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il] etil]cikloheksil]-morfolin-4 karboksamid u obliku hidrohlorid trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-morfolin-4 karboksamida.

9. Supstanca za upotrebu prema zahtevu 1, gde je poremećaj iz spektra autizma Aspergerov sindrom, atipičan autizam ili dezintegrativni poremećaj u detinjstvu.

10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil] cikloheksil]-N’,N’-dimetilureu i/ili njen blizak analog trans-N-[4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil]cikloheksil]-morfolin-4 karboksamid i/ili njene deuterisane derivate i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli i faramceutski prihvatljiv ekscipijens, za njihovu upotrebu u lečenju jednog ili više osnovnih simptoma poremećaja iz spektra autizma, gde osnovni simptom poremećaja iz spektra autizma su društveno komunikacioni nedostaci ili ograničena i repetativna ponašanja; ili za upotrebu u lečenju razdražljivosti povezane sa poremećaj iz spektra autizma, ili za upotrebu u lečenju nedostatka pažnje i hiperaktivnosti u vezi sa poremećajem iz spektra autizma.

11. Farmaceutska kompozicija za njenu upotrebu prema zahtevu 10, gde su osnovni simptomi poremećaja iz spektra autizma društveno komunikacioni nedostaci.

12. Farmaceutska kompozicija za njenu upotrebu prema zahtevu 10, gde su osnovni simptomi poremećaja iz spektra autizma ograničena i repetativna ponašanja.

13. Farmaceutska kompozicija za njenu upotrebu prema zahtevu 10, stanje koje se leči je razdražljivost povezana sa poremećajem iz spektra autizma.

14. Farmaceutska kompozicija za njenu upotrebu prema zahtevu 10, gde je stanje koje se leči nedostatak pažnje i hiperaktivnost u vezi sa poremećajem iz spektra autizma.

15. Farmaceutska kompozicija za njenu upotrebu prema zahtevu 10, gde je poremećaj iz spektra autizma Aspergerov sindrom, atipični autizam ili dezintegrativni poremećaj u detinjstvu.

1