RS65542B1

RS65542B1 - Postupak za proizvodnju tablete koja sadrži sglt-2 inhibitor i metformin

Info

Publication number: RS65542B1
Application number: RS20240580A
Authority: RS
Inventors: Peter Schneider; Wolfram Eisenreich; Nantharat Pearnchob
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2009-10-02
Filing date: 2010-10-01
Publication date: 2024-06-28
Also published as: EP4371560A3; EA027181B1; HRP20240752T1; PE20120955A1; FI3150200T3; PT3150200T; KR20120081596A; SI3150200T1; PL3150200T3; CL2012000793A1; ES2985063T3; US20110236477A1; ECSP12011834A; ES2616606T3; AP2012006135A0; CA2776288A1; JP5738300B2; HRP20170400T1; TW201125874A; RS55588B1

Description

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje mono-slojne tablete koja sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT-2 inhibitor lek i učesnički lek.

Stanje tehnike

Dibjabetis tip 2 je sve preovlađujuća bolest koja usled visoke učestalosti komplikacija vodi do značajnog smanjenja očekivanog trajanja života. Zbog mikrovaskularnih komplikacija koje su povezane sa dijabetesom, dijabetis tip 2 je trenutno najčešći uzrok gubitka vida kod odraslih osoba, bubrežne insuficijencije, i amputacija u industrijskom svetu. Dodatno, prisustvo dijabetisa tipa 2 je povezano sa dva do pet puta većeg rizika kod kardiovaskularnog oboljenja.

Posle dugog trajanja oboljenja, većina pacijenata sa dijabetisom tip 2 će verovatno pasti pod oralnu terapiju i postati insulinski zavisnici sa potrebom za dnevnim injekcijama i višestrukim dnevnim merenjima glukoze.

UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) je pokazao da intenzivno lečenje sa metforminom, sulfonilureama ili insulinom rezultuju samo u ograničenom poboljšanju glikemijske kontrole (razlika u HbA1c ~0.9%). Dodatno, čak i kod pacijenata sa intenzivnim lečenjem ruke, glikemijska kotrola se značajno pogoršala tokom vremena i ovo se prepisuje pogoršanju funkcije βćelije. Ono što je važno, intenzivno lečenje nije povezano sa značajnom redukcijom u makrovaskularnim komplikacijama, odn. kardiovaskularnih slučajeva. Prema tome, mnogi pacijenti sa dijabetisom tip 2 ostaju neadekvatno lečeni, delimično zbog ograničenja u dugoročnoj efikasnosti, podnošljivosti i doziranju neugodnih postojećih antihiperglikemijskih terapija.

Oralni antidijabetski lekovi uobičajeno koriš ćeni u terapiji (kao što je npr. prva- ili drugalinijska, i/ili mono- ili (početna ili add-on) kombinacija terapije) obuhvata, bez da se ograničava, metformin, sulfoniluree, tiazolidindione, glinide i inhibitore α-glukozidazne inhibitore.

Visoka učestalost terapijskog neuspeha je veliki doprinos visokoj stopi dugoročne hiperglikemije koja je povezana sa komplikacijama ili hroničnim oštećenjima (uključujući mikro- i makovaskularne komplikacije kao što je npr. diabetična nefropatija, retinopatija ili neuropatija, ili kardiovaskularne komplikacije) kod pacijenata sa dijabetisom tipa 2.

Prema tome, postoji nezadovoljena medicinska potreba za metodama, medikamentima i farmaceutskim kompozicijama sa dobrom efikasnosti u pogledu na glikemijsku kontrolu, u pogledu na modifikujuće osobine oboljenja i u pogledu na redukciju kardiovaskularne morbidnosti i smrtnosti dok u isto vreme pokazuje poboljšan profil sigurnosti.

SGLT2 inhibitori predstavljaju novu klasu agenasa koji su razvijeni za lečenje ili poboljšanje kod glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Glukopiranozil-supstituisani benzen derivati su opisani u stanju tehnike kao SGLT2 inhibitori, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Glukopiranozil-supstituisani benzen derivati su predloženi kao izazivači izlučivanja šečera kroz urin i kao medikamenti u lečenju dijabetesa.

Renalna filtracija i ponovno preuzimanje glukoze doprinosi, među ostalim mehanizmima, do mirnog stanja koncentracije glukoze u plazmi i prema tome može služiti kao antidijabetska meta. Ponovno preuzimanje filtrirane glukoze kroz epitelne ćelije bubrega se odvija preko natrijum-zavisnih glukoznih kotransportera (SGLTs) locirani u graničnoj četkastoj membrani u tubuli duž natrijumovog gradienta. Postoje bar 3 SGLT izooblika koja se razlikuju po njihovom ekspresionom šablonu kao i po njihovim psiho-fizičkim osobinama. SGLT2 je isključivo iskazan kod bubrega, dok SGLT1 je iskazan dodatno u drugim tkivima kao što su creva, debela creva, skelet i kardio mišića. SGLT3 je pronađen da je glukozni senzor u intestinalnim ćelijama creva bez bilo koje transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali ne još okarakterisani geni, mogu doprineti dalje do ponovnog preuzimanja glukoze u bubregu. Pod normoglikemijom, glukoza je potpuno ponovo adsorbovana od strane SGLTs u bubregu, pri čemu kapacitet ponovnog preuzimanja bubrega je zasićen pri koncentracijama glukoze višoj od 10mM, rezultujući u glukozuriji (“diabetes melitus”). Ovaj prag koncentracije može biti opisan sa SGLT2-inhibicijom. Pokazalo se u eksperimentima sa SGLT inhibitorom florizinom da će SGLT-inhibition delimično inhibirati ponovno preuzimanje glukoze od glomerularnog filtrata u krvotok vodeći do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i do glukozurije.

Cilj predmetnog pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži SGLT2 inhibitor i učesnički lek koji ima visoki sadržaj uniformnosti za SGLT2 inhibitor i učesnički lek.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži SGLT2 inhibitor i učesnički lek koji ima jako veliko punjenje leka za Xčesnički lek i jako nisko punjenje leka za SGLT2 inhibitor.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži SGLT2 inhibitor i učesnički lek koji dozvoljava efikasnu proizvodnju u pogledu na vreme i troškove farmaceutskih doznih oblika.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži SGLT2 inhibitor i učesnički lek koji izbegava ili smanjuje lepljenje i zatvaranje tokom procesa proizvodnje kompozicije.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži SGLT2 inhibitor i učesnički lek koji izbegava ili smanjuje stvaranje filma tokom procesa proizvodnje kompozicije.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutskog doznog oblika koji sadrži SGLT-2 inhibitor i učesnički lek koji ima prihvatljivu veličinu.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutskog doznog oblika koji sadrži SGLT-2 inhibitor i učesnički lek koji ima kratko vreme dezintegracije, koji ima dobre osobine rastvaranja i/ili koji omogućava visoku biodostupnost SGLT-2 inhibitora kod pacijenta.

A Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije i farmaceutskog doznog oblika, svaki sadrži SGLT2 inhibitor i učesnički lek, sa visokom efikasnošću za lečenje metaboličkog poremećaja, naročito dijabetes melitusa, poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi našte (IFG), i/ili hiperglikemije, koji ima dobre do veoma dobre farmakološke i/ili farmakokinetičke i/ili farmakohemijske osobine.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi postupak proizvodnje farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku koji je efikasan u troškovima i/ili vremenu.

Drugi ciljevi predmetnog pronalaska postaju očigledni stručnoj osobi u tehnici na osnovu njihovog ranijeg opisa i na osnovu sledećeg i na osnovu primera.

Kratak opis pronalaska

Izvođenja u prethodnom i daljem tekstu se primenjuju kao izvođenja prema pronalasku sve dok su pokrivena priloženim zahtevima. Izvođenja u prethodnom tekstu i dalje u tekstu koja nisu obuhvaćena priloženim zahtevima primenjuju se kao izvođenja u skladu sa ovim otkrivanjem.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak proizvodnje mono-slojne tablete koja sadrži farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata tabletiranje jedne ili više konačnih mešavina u obliku granula,

pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži inhibitor SGLT-2, učesnički lek i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa, pri čemu učesnički lek je metformin hidrohlorid, i gde SGLT-2 inhibitor je 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, pri čemu količina SGLT2 inhibitor je od 1 do 25 mg, i pri čemu jačina jedinične doze metformin hidrohlorida je od 100 mg do 2000 mg,

pri čemu se granule pripremaju prema postupku granulacije koji obuhvata

i.) kombinovanje (npr. rastvaranje ili dispergovanje) vezivne supstance i inhibitora SGLT-2 u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je prečišćena voda na sobnoj temperaturi kako bi se dobila tečnost za granulaciju;

ii.) mešanje metformina HCl i filera u pogodnom mikseru (npr. granulator sa fluidnim slojem) kako bi se proizvela pred-smeša, pri čemu je SGLT-2 inhibitor dispergovan u tečnosti za granulaciju i odsutan je u pred-smeši;

iii.) prskanje tečnosti za granulaciju u pred-smeši i granulisanje smeše na primer u granulatoru sa fluidnim slojem, poželjno u suvim uslovima;

iv.) sušenje granulata, npr. na oko 70°C ulazne temperature vazduha dok se ne dobije željeni gubitak na vrednosti sušenja u opsegu od 1-3 %, na primer 0.8-2 %;

v.) razbijanje osušenog granulata na primer prosejavanjem kroz sito sa veličinom otvora sita od 0.5 do 1.0 mm;

vi.) mešanje prosejanog granulata i poželjno prosejanog glidanta u pogodnom blenderu; vii.) dodavanje poželjno prosejanog lubrikanta u granulat za konačno mešanje, na primer u blenderu sa slobodnim padom.

Uopšteno, farmaceutski ekscipijensi koji mogu da se koriste mogu biti odabrani iz grupe koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od jednog ili više filera, jedne ili više vezivnih supstanci ili razblaživača, jednog ili više lubrikanata, jednog ili više dezintegratora, i jednog ili više glidanata, jednog ili više agenasa za obrazovanje filma, jednog ili više plastifikatora, jednog ili više pigmenata, i slično.

U više detalja, farmaceutske kompozicije (tablete) ovog pronalaska obično obuhvataju jedan ili više filera (npr. D-manitol, kukuruzni skrob i/ili preželatinizovani skrob i/ili mikrokristalnu celulozu), vezivnu supstancu (npr. kopovidon), lubrikant (npr. magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat), i glidant (npr. koloidna anhidrovana silika).

Pogodno farmaceutski ekscipijensi korišćeni u okviru ovog pronalaska su obično materijali kao što je D-manitol, kukuruzni skrob, mikrokristalna celuloza, preželatinizovani skrob kao filer, kopovidon kao vezivna supstanca, magnezijum starat ili natrijum stearat fumarat kao lubrikant, koloidna anhidrovana silika kao glidant, hipromeloza kao agens za oblaganje/obrazovanje filma, propilen glikol kao plastifikator, titanijum dioksid, gvožđe oksid crveni/žuti/crni ili njihove smeše kao pigment, i talk, itd.

Tipična kompozicija u postupku prema predmetnom pronalasku sadrži vezivnu supstancu kopovidon (takođe poznatu kao kopolividon ili Kollidon VA64).

Further, a typical composition in the method according to the present invention sadrži filer kukuruzni skrob, vezivnu supstancu kopovidon, lubrikant magnezijum stearat, i glidant koloidna anhidrovana silika.

Dalje, tipična kompozicija u postupku prema predmetnom pronalasku sadrži filer mikrokirstalnu celulozu, vezivnu susptancu kopovidon, lubrikant magenzijum stearat ili natrijum stearat fumarat, i glidant koloidna anhidrovana silika i opciono dezintegrant krospovidon ili krosklarmelozni natrijum.

Prema tome, naročito, predmetni pronalazak je usmeren na postupak proizvodnje monoslojne tablete koja sadrži farmaceutsku kompoziciji koja sadrži SGLT-2 inhibitor, metformin hidrohlorid i jedan ili više filera, jedan ili više vezivnih supstanci, jedan ili više glidanata, i/ili jedan ili više lubrikanata.

Prvenstveno, farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT-2 inhibitor, metformin hidrohlorid, kopovidon kao vezivnu supstancu i jedan ili više drugih farmaceutskih ekscipijenasa.

Tipične farmaceutske kompozicije u postupku ovog pronalaska mogu sadržati u SGLT-2 inhibitorskom delu (% po težini ukupnog SGLT-2 inhibitorskog dela):

0.1-10 % SGLT-2 inhibitor,

0.1-3 % SGLT-2 inhibitor,

0.4-2.2 % SGLT-2 inhibitor, ili

0.1-2.11 % SGLT-2 inhibitor

Tipične farmaceutske kompozicije u postupku ovog pronalaska mogu takođe sadržati u SGLT-2 inhibitorskom delu (% po težini ukupnog SGLT-2 inhibitorskog dela):

0.1-10 % SGLT-2 inhibitor,

0.1-3 % SGLT-2 inhibitor,

0.4-2.2 % SGLT-2 inhibitor, ili

0.1-2.12 % SGLT-2 inhibitor.

Tipične farmaceutske kompozicije u postupku ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više sledećih količina (% po težini ukupne obložene tabletne mase):

0.1-2.11 % SGLT-2 inhibitor,

47-88 % metformin HCl,

3.9-8.3 % vezivna supstanca (npr. kopovidon),

2.3-8.0 % filer 1 (npr. kukuruzni skrob),

0-4.4 % filer 2 (npr. preželatinizovani skrob),

0-33 % filer 3 (npr. D-manitol),

0.7-1.5 % lubrikant (npr. magnezijum stearat),

0.05-0.5 % glidant (npr. koloidna anhidrovana silika),

0.00-3.0 % dezintegrant (npr. krospovidon ili kroskarmelozni natrijum).

Tipične farmaceutske kompozicije u postupku ovog pronalaska mogu obuhvatati jedan ili više sledećih količina (% po težini ukupne obložene tabletne mase):

0.1-2.12 % SGLT-2 inhibitor,

47-88 % metformin HCl,

3.9-8.3 % vezivna supstanca (npr. kopovidon),

2.3-8.0 % filer 1 (npr. kukuruzni skrob),

0-4.4 % filer 2 (npr. preželatinizovani skrob),

0-33 % filer 3 (npr. D-manitol),

0.7-1.5 % lubrikant (npr. magnezijum stearat),

0.05-0.5 % glidant (npr. koloidna anhidrovana silika),

0.00-3.0 % dezintegrant (npr. krospovidon ili kroskarmelozni natrijum).

U jednom rešenju, FDC formulacije su hemijski stabilne i ili a) pokazuju sličnost in-vitro rastvornih profila i/ili su bioekvivalnetne do slobodne kombinacije, ili b) dozvoljavaju da se podesi in-vitro i in-vivo osobina do željenih nivoa. U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na hemijski stabilne FDC formulacije koje održavaju originalne rastvorne profile odgovarajućih mono tableta svakog pojedinačnog entiteta, sa razumnom veličinom tablete.

U jednom rešenju, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je proizvedena korišćenjem granulacije sa fluidizovanim slojem.

Dalji detalji FDC formualcije ovog pronalaska, npr. sastojci, odnos sastojaka (kao što je npr. odnos SGLT-2 inhibitora, metformin hidrohlorida, i/ili ekscipijenasa), prvenstveno u pogledu na posebne dozne oblike (tablete) korišćene unutar ovog pronalaska kao i njihovo dobijanje, postanu očigledne stručnoj osobi iz otkrića koje je ovde navedeno pre i posle (uključeni nizom primera u sledećim primerima).

SGLT2 inhibitor je glukopiranozil-supstituisani benzen derivat formule (I.9):

Glukopiranozil-supstituisani benzen derivat je jedinjenje (I.9), ili kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9).

Farmaceutske kompozicije u postupku prema pronalasku omogućavaju visoku uniformnost sadržaja i efikasnu proizvodnju s obzirom na vreme i troškove tableta.

Može da se pronađe da farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT2 inhibitor and the partner drug kao što je ovde definisano može da se povoljno koristi za prevenciju, usporavanje progresa, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja, prvenstveno za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata. Ovo otvara nove terapeutske mogućnosti u lečenju i prevenciji dijabetes melitus tip 2, prekomerne težine, gojaznosti, komplikacija usled dijabete melitusa i obližnih stanja oboljenja.

Definicije

Termin "aktivni sastojak" farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku označava SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku. “Aktivni sastojak se takođe nekada odnosi ovde i na “aktivnu supstancu”.

Termin "indeks telesne mase" ili "BMI" ljudskog pacijenta je definisan kao težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinice u kg/m².

Termin "prekomerna težina" je definisan kao stanje gde pojedinac ima BMI veću od ili 25 kg/m² i manju od 30 kg/m². Termini "prekomerna težina" i "pre-gojaznost" su korišćeni naizmenično.

Termin "gojaznost" je definisan kao stanje gde pojedinac ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema WHO definicija termina gojaznost može biti kategorizovana kao što sledi: termin "klasa I gojaznosti" je stanje gde BMI je jednak ili veći od 30 kg/m² ali niža od 35 kg/m²; termin "klasa II gojaznosti" je stanje gde BMI je jednak ili veći od 35 kg/m² ali niži od 40 kg/m²; termin "klasa III gojaznosti" je stanje gde BMI je jednak ili veći od 40 kg/m².

Termin "visceralna gojaznost " je definisan kao stanje gde je izmeren odnos od struka do bokova koji je veći od ili jednak 1.0 kod muškaraca, a 0.8 kod žena. On definiše rizik za insulinsku rezistenciju i razvoj pre-dijabetesa.

Termin "abdominalna gojaznost" je obično definisan kao stanje gde je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, i je > 35 inča ili 94 cm kod žena. U pogledu na Japansku etničku pripadnost ili Japanske pacijente abdominalna gojaznost može biti definisana kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena (videti npr. istražni komitet za metabolički sindrom u Japanu).

Termin “euglikemija” je definisan kao stanje kod koga subjekat ima koncentraciju glukoze u krvi našte unutar normalnog opsega, veći od 70 mg/dL (3.89 mmol/L) i manje od 110 mg/dL (6.11 mmoI/L). Reč “našte” ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

Termin “hiperglikemija” je definisan kao stanje kod koga subjekat ima koncentraciju glukoze u krvi našte iznad normalnog opsega, veću od 110 mg/dL (6.11 mmoI/L). Reč “našte” ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

Termin “hipoglikemija” je definisan kao stanje kod koga subjekat ima koncentraciju glukoze u krvi našte ispod normalnog opsega od 60 do 115 mg/dL (3.3 to 6.3 mmoI/L).

Termin "postprandialna hiperglikemija" je definisan kao stanje kod koga subjekat ima 2 sata postprandialne glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 200 mg/dL (11.11 mmol/L).

Termin “poremećena glukoza u krvi našte” ili "IFG" je definisan kao stanje kod koga subjekat ima koncentraciju glukoze u krvi našte ili koncentraciju glukoze u serumu našte u opsegu od 100 do 125 mg/dl (odn. od 5.6 do 6.9 mmol/l), prvenstveno veću od 110 mg/dL i manju od 126 mg/dI (7.00 mmol/L). Subjekat sa "normalnom glukozom našte" im koncentraciju glukoze našte manju od 100 mg/dl, odn. manju od 5.6 mmol/l.

Termin “poremećena tolerancija na glukozu” ili "IGT" je definisan kao stanje kod koga subjekat ima 2 časovnu postprandialnu koncentraciju glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 140 mg/dI (7.78 mmol/L) i manju od 200 mg/dL (11.11 mmol/L).

Abnormalna tolerancija na glukozu, odn.2 časovno postprandialna koncentracija glukoze u krvi ili koncentracija glukoze u serumu može se meriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dL plazme 2 sata posle uzimanja 75 g glukoze posle posta. Subjekat sa "normalnom tolerancijom na glukozu" ima 2 časovnu postprandialnu glukozu u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu manju od 140 mg/dI (7.78 mmol/L).

Termin “hiperinsulinemija” je definisana kao stanje kod koga subjekat sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima koncentraciju insulina našte ili postprandijalnog seruma ili plazme povišenu iznad normalnog, mršavi pojedinci bez insulinske rezistencije, koji imaju odnos od struka do bokova < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).

Termini "insulinska osetljivost ", "poboljšanje insulinske rezistencije" ili "snižavanje insulinske rezistencije” su sinonimi i koriste se naizmenično.

Termin “insulinska rezistencija” je definisan kao stanje kod koga nivoi cirkulacije insulina veći od normalnog koji odgovaraju glukoznom punjenju su potrebni za održavanje euglikemijskog stanja (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Postupak za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijski-hiperinsulinaemijski klamp test. Odnos insulina prema glukozi je određen unutar obima kombinovane tehnike infuzije insulin-glukoza. Insulinska rezistencija je pronađena ako je apsorpcija glukoze ispod 25 procenata ispitane pozadinske populacije (WHO definicija). Radije manje teži nego klamp test su takozvani minimalni modeli u kojima, tokom testa intravenozne tolerancije na glukozu, koncentracije insulina i glukoze u

1

krvi su izmerene u fiksnim vremenskim intervalima i iz tih insulinska rezistencija je izračunata. Sa ovom metodom, nije moguće razlikovati između hepatične i periferne insulinske rezistencije.

Dalje, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta na terapiju insulinske rezistencije, insulinska osetljivost i hiperinsulinemija mogu biti određeni količinski sa procenom “homeostaznog modela procene na insulinsku rezistenciju (HOMA-IR)” rezultata, pouzdani indikator insulinske rezistencije (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Druga referenca je napravljena na osnovu postupaka za određivanje HOMA-indeksa za insulinsku osetljivost (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa netaknutog proinsulina u odnosu na insulin (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i studije euglikemijske klamp spone. Dodatno, nivoi plazma adiponektina mogu biti praćeni kao potencijalni surogat insulinske osetljivosti. Procena insulinske rezistencije sa homeostazinskim modelom procene (HOMA)-IR rezultat je izračunat sa formulom (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [serum insulina našte (µU/mL)] x [plazma glukoza našte (mmol/L)/22.5]

Kao pravilo, drugi parametri su korišćeni u svakodnevnoj kliničkoj praksi kako bi se procenila insulinska rezistencija. Poželjno, korišćena je koncentracija pacijentovih triglicerida, na primer, pošto povećani nivoi triglicerida su u uzajamnoj vezi sa prisustvom insulinske rezistencije.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tip 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji su, insulinski rezistentni. Tipični pacijent sa insulinskom rezistencijom je obično sa prekomernom težinom ili gojazan. Ako insulinska rezistencija može da se detektuje, ovo je naročito jak indikator prisustva pre-dijabetesa. Prema tome, onda može biti da u cilju da se održi glukozna homoeostazija osobi je potrebno 2-3 puta više insulina kao kod zdrave osobe, bez ovoga rezultira u bilo kojim kliničkim simptomima.

Postupci kojima se ispituje funkcija pankreasnih beta ćelija su slični prethodno navedenim postupcima u pogledu na insulinsku osetljivost, hiperinsulinemiju ili insulinsku rezistenciju: Poboljšanje beta ćelijske funkcije može biti izmerena na primer određivanjem HOMA-indeksa za beta ćelijsku funkciju (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa netaknutog proinsulina u odnosu na insulin (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), insulin/C-peptid izlučivanje posle oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa tolerancije na hranu, ili sa angažovanjem hiperglikemijske studije stega i/ili minimalnog modeliranja posle učestalog uzorkovanja intravenoznog testa tolerancije na glukozu (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

Termin “pre-diabetes” je stanje gde je pojedinca pre-disponiran na razvoj dijabetesa tip 2. Pre-diabetes proširuje definiciju poremećene tolerancije na glukozu kako bi se uključili pojedinci sa glukozom u krvi našte u okviru visokog normalnog opsega 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) i hiperinsulinemije našte (povećane koncentracije plazma insulina). Naučna i medicinska osnova za identifikovanje predijabetesa kao ozbiljno zdravstveno stanje je navedena u Position Statement pod nazivom "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" izdat združeno od strane Američke Asocijacije Dijabetičara i Nacionalnog Instituta Dijabetičara i Digestivnih oboljenja i oboljenja Bubrega (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Pojedinci koji mogu da imaju rezistentnost na insulin su oni koji imaju dva ili više sledećih atributa: 1) prevelika težina ili gojaznost, 2) visoki krvni pritisak, 3) hiperlipidemija, 4) jedan ili više prvo stepenih srodnika sa dijagnozom IGT ili IFG ili diabetes tip 2. Insulinska rezistencija može biti potvrđena kod ovih pojedinaca izračunavanjem HOMA-IR rezultata. Za svrhe ovog pronalaska, insulinska rezistencija je definisana kao kliničko stanje u kome pojedinac ima HOMA-IR rezultat > 4.0 ili HOMA-IR rezultat iznad gornje granice normalnog kao što je definisano za laboratorijsko izvođenje analiza glukoze i insulina.

Termin “tip 2 diabetes” je definisan kao stanje gde subjekat ima glukozu u krvi našte ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardna procedura u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se sprovodi test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara će biti u višku od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata posle 75 g glukoze koja je uzeta na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu 75 g glukoze se primenuje oralno na pacijenta koji se testira posle 10-12 sati ne uzimanja hrane i nivo šećera u krvi je zabeležen odmah pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata posle uzimanja. Kod zdravog subjekta, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze će biti između 60 i 110 mg po dL plazme, manji od 200 mg po dL 1 sat posle uzimanja glukoze i manje od 140 mg po dL posle 2 sata. Ako je posle 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, ovo se uzima kao abnormalna tolerancija na glukozu.

Termin "kasna faza tipa 2 diabetes melitusa" obuhvata pacijente sa sekundarnim neuspelim lekom, indikacijom za insulinsku terapiju i napredovanja ka mikro- i makrovaskularnim komplikacijama, npr. dijabetička nefropatija, ili koronarno srčano oboljenje (coronary heart disease (CHD)).

Termin "HbA1c" se odnosi na proizvodnju ne-enzimske glikacije hemoglobinskog B lanca. Njegovo određivanje je opšte poznato stručnoj osobi. U praćenju lečenja dijabetes melitusa vrednost HbA1c je od posebne važnosti. Pošto njegova proizvodnja zavisi uglavnom od nivo šećera u krvi i života eritrocita, HbA1c u smislu "memorije šećera u krvi" reflektuje prosečne nivoe šećera u krvi prethodnih 4-6 nedelja. Pacijenti koji boluju od dijabetesa čija vrednost HbA1c je dosledno dobro prihvaćena sa intenzivnom terapijom za dijabetes (odn. < 6.5 % ukupnog haemoglobina u uzorku), su značajno bolje zaštićeni protiv dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, metformin sam postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetesa reda veličine 1.0 – 1.5 %. Ovo smanjenje vrednosti HbA1C nije dovoljno kod svih dijabetičara kako bi se postigao željeni ciljani opseg < 6.5 % i poželjno < 6 % HbA1c.

Termin "nedovoljna glikemijska kontrola" ili "neadekvantna glikemijska kontrola" u obimu predmetnog pronalaska označava stanje gde pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5 %, naročito iznad 7.0 %, pogotovo iznad 7.5 %, prvenstveno iznad 8 %.

“Metabolički sindrom”, takođe nazvan “sindrom X” (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan “dismetabolički sindrom” je sindrom kompleks sa kardinalnom karakteristikom koja predstavlja insulinsku rezistenciju (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Prema ATP III/NCEP vodiću (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma je sačinjena kad su tri ili više sledećih rizičnih faktora prisutni:

1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili u pogledu na Japansku etničku pripadnost ili Japanske pacijente definisana kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena;

2. Trigliceridi: 150 mg/dL

3. HDL-holesterol < 40 mg/dL in men

4. Krvni pritisak 130/85 mm Hg (SBP 130 ili DBP 85)

5. Glukoza u krvi našte 110 mg/dL

NCEP definicija je potvrđena (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi mogu takođe biti određeni standardnim postupcima u medicinskoj analizi i opisani su u Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

1

Prema uobičajeno korišćenoj definiciji, hipertenzija je dijagnostikovana ako sistolni krvni pritisak (SBP) prelazi vrednost od 140 mm Hg i diastolni krvni pritisak (DBP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako pacijent pati od manifestovanja dijabetesa trenutno je preporučljivo da sistolni krvni pritisak bude smanjen do nivoa ispod 130 mm Hg i diastolni krvni pritisak bude smanjen ispod 80 mm Hg.

Termin "SGLT2 inhibitor" u obimu predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja, prvenstveno na glukopiranozil-derivate, odn. jedinjenja koja imaju glukopiranozil-ostatak, koja pokazuju inhibitornu efikasnost na natrijum-glukoznom transporteru 2 (SGLT2), prvenstveno ljudskom SGLT2. Inhibitorna efikasnost na hSGLT2 izmerena kao IC50 je poželjno ispod 1000 nM, čak ispod 100 nM, prvenstveno ispod 50 nM. Inhibitorna efikasnost na hSGLT2 može biti određena postupcima koja su poznata u literaturi, prvenstveno kao što je opisano u prijavi WO 2005/092877 ili WO 2007/093610 (stranice 23/24), koji su obuhvaćeni ovde referencama u njegovoj celosti. Termin "SGLT2 inhibitor" takođe obuhvata bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegove hidrate i solvate, uključujući respektivno kristalne oblike.

Termini "lečenje" i "koji se leči" obuhvata terapeutsko lečenje pacijenata koji imaju već razvijeno navedeno stanje, posebno u očiglednom obliku. Terapeutsko lečenje može biti simptomatsko lečenje u cilju da se olakšaju simptomi određene indikacije ili uobičajeno lečenje u cilju da preokrene ili delimično preokrene stanja indikacije ili da zaustavi ili uspori napredovanja oboljenja. Prema tome kompozicije i postupci predmetnog pronalaska mogu da se koriste na primer kao terapeutsko lečenje tokom perioda vremena kao i za hronično lečenje.

Termini "profilaktično lečenje ", "preventivno lečenje" i "sprečavanje" se koriste naizmenično i obuhvataju lečenje pacijenata sa rizikom da razvije stanje koje je ranije ovde navedeno, tako smanjujući navedeni rizik.

Termin "tableta" obuhvata tablete bez oblaganja i tablete sa jednim ili više obloga. Dalje termin "tableta’’ obuhvata tablete koje imaju jedan, dva, tri ili više slojeva i tablete koje su obložene i presovane, pri čemu svaka od prethodno navedenih vrsta tableta mogu biti bez ili sa jednim ili više obloga. Termin ”tablete” takođe obuhvata mini, topljive, žvakajuće, aktivne i oralne raspadajuće tablete.

Termini "farmakopoe" i "farmakopoeie" se odnose na standardne farmakopeje kao što je “USP 31–NF 26 kroz Sekundarni Suplement” (United States Pharmacopeial Convention) ili “European Pharmacopoeia 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).

Detaljan Opis

Aspekti prema predmetnom pronalasku se odnose na SGLT2 inhibitor kao što je definisano ranije i u daljem tekstu.

SGLT2 inhibitor je glukopiranozil-supstituisani benzen derivati formule (I.9):

Prema ovom pronalasku, podrazumeva se da definicija gore navedenog glukopiranozilsupstituisanog benzen derivata takođe obuhvata njegove hidrate, solvate i njihove polimorfne oblike, i njihove prolekove. Što se tiče jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359. Kristalni oblik poseduje dobra svojstva rastvorljivosti koja omogućavaju dobru bioraspoloživost SGLT2 inhibitora. Štaviše, kristalni oblik je fizičko-hemijski stabilan i na taj način obezbeđuje dobru stabilnost farmaceutske kompozicije tokom trajanja.

Poželjni kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9) može biti okarakterisan sa obrascem difrakcije praha X zrakom koji obuhvata pikove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 2Θ (± 0.1 stepen 2Θ, pri čemu navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom (XRPD) je sačinjen korišćenjem CuKDradijacije.

Naročito navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom obuhvata pikove na 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 i 25.21 stepeni 2Θ (± 0.1 stepeni 2Θ, pri čemu navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom je sačinjen korišćenjem CuKα1radijacije.

Naročito navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom obuhvata pikove na 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 i 25.65 stepeni 2Θ (± 0.1

1

stepeni 2Θ, pri čemu navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom je sačinjen korišćenjem CuKα1radijacije.

Prvenstveno, kristalni oblik (I.9X) je okarakterisan sa obrazcem difrakcije praha X zrakom, sačinjen korišćenjem CuKα1radijacije, koji obuhvata pikove pri stepenima 2Θ (± 0.1 stepeni 2Θ kao što je sadržano u Tabeli 1.

Tabela 1: Obrazac difrakcije praha X zrakom kristalnog oblika (I.9X) (samo pikovi više od 30° u 2Θ su navedeni):

1

ýak još specifičnije, kristalni oblik (I.9X) je okrakterisan sa obrazcem difrakcije praha X zrakom, sačinjen korišćenjem CuKα1radijacije, koji obuhvata pikove pri stepenima 2Θ (± 0.1 stepeni 2Θ kao što je prikazano na Slici 1WO 2006/117359.

Dalje kristalni oblik (I.9X) je okarakterisan sa tačkom topljenja od oko 151°C ± 5°C (određen preko DSC; procenjen kao početna temperatura; brzina zagrevanja 10 K/min). Dobijena DSC kriva je prikazana na Slici 2 WO 2006/117359.

Obrasci difrakcije praha X zrakom su zabeleženi, u okviru obima predmetnog pronalaska, korišćenjem STOE - STADI P-difraktometra u transmisionom modelu podešenom sa detektorom lokacija-osetljivost (OED) i Cu-anodom kao izvor X zraka (CuKα1radijacija, O = 1,54056 Å , 40kV, 40mA). U prethodnoj Tabeli 1 vrednosti "2Θ [°]" označavaju ugao difrakcije u stepenima, a vrednosti "d [Å]" označavaju određene distance u Å između rešetkastih područja. Intenzitet prikazan na Slici 1 WO 2006/117359 je dat u jedinicama cps (brojanje po sekundi).

1

U cilju da se dozvoli eksperimentalna greška, prethodno opisane 24 vrednosti treba razmotriti tačno na ± 0.1 stepeni 24, prvenstveno ± 0.05 stepeni 24. Odnosno, kada se procenjuje da li je dat uzorak kristala jedinjenja (I.9) kristalni oblik prema pronalasku, 24 vrednost koja je eksperimentalno posmatrana za uzorak treba da smatra identičnom sa okarakterisanom vrednosti prethodno opisana ako pada unutar ± 0.1 stepeni 24 okarakterisane vrednosti, prvenstveno ako pada unutar ± 0.05 stepeni 24 okarakterisane vrednosti.

Tačka topljena je određena sa DSC (Diferencijalnim Skenirajućim Kalorimetrom) korišćenjem DSC 821 (Mettler Toledo).

U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija u postupku prema predmetnom pronalasku obuhvata jedinjenje (I.9), gde je bar 50 % po težini jedinjenja (I.9) je u obliku njegovog kristalnog oblika (I.9X) kao što je prethodno definisano. Poželjno u navedenoj kompoziciji ili doznom obliku bar 80 % po težini, prvenstveno bar 90 % po težini jedinjenja (I.9) je u obliku njegovog kristalnog oblika (I.9X) kao što je prethodno definisano.

Oralna primena je poželjna. Farmaceutska kompozicija u postupku predmetnog pronalaska može da sadrži još poželjnije 2.5 do 12.5 mg SGLT2 inhibitora. Tačne dozne jačine za primenu u predmetnom pronalasku su na primer 1, 1.25, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20 ili 25 mg jedinjenja (I.9) ili nejgovog kristalnog oblika (I.9X). Tačne poželjne dozne jačine (npr. po tableti) su na primer 1, 1.25, 2.5, 5, 10, ili 12.5 mg jedinjenja (I.9) ili njegovog kristalnog oblika (I.9X).

8česnički lek u smislu ovog pronalaska je je metformin hidrohlorid (1,1-dimetilbiguanid hidrohlorid ili metformin HCl).

Bigvanidni antihiperglikemijski agens metformin je otkriven u patentu US br.3,174,901. Priprema metformina (dimetildigvanida) i njegove hidrohloridne soli je stanje tehnike i prvi je otkriven od strane Emil A. Werner i James Bell, J. Chem. Soc.121, 1922, 1790-1794. Druge farmaceutski prihvatljive soli metformina mogu se naći u US prijavi serisjkog br.09/262,526 podnetoj 4. marta 1999. ili US patentu br.3,174,901. Poželjno je da metformin koji se ovde koristi bude so metformin hidrohlorida.

Metformin se obično daje u dozama koje variraju od oko 250 mg do 3000 mg, posebno od 500 mg do 2000 mg do 2500 mg dnevno koristeći razne režime doziranja.

1

Opseg doze učesničkog leka metformin je obično od 100 mg do 500 mg ili 200 mg do 850 mg (1-3 puta dnevno), ili od 300 mg do 1000 mg jednom ili dva puta dnevno.

Jačina jedinične doze metformin hidrohlorida u postupku predmetnog pronalaska je od 100 mg do 2000 mg ili može biti od 100 mg do 1500 mg, poželjno od 250 mg do 1000 mg.

Posebne jačine doze mogu biti 250, 500, 625, 750, 850 i 1000 mg metformin hidrohlorida. Ove jačine jedinične doze metformin hidrohlorida predstavljaju jačine doze odobrene u SAD za marketing za lečenje dijabetesa tipa 2. Konkretnije jačine jedinične doze metformin hidrohlorida za inkorporaciju u kombinovanu fiksnu dozu farmaceutske kompozicije u postupku predmetnog pronalaska su 500, 850 i 1000 mg metformin hidrohlorida.

U drugom aspektu predmetnog pronalaska farmaceutska kompozicija, formulacija, mešavina ili dozni oblik ovog pronalaska koji je suštinski bez ili vrlo malo sadrži nečistoće i/ili degradacione proizvode; to znači, na primer, da kompozicija, formulacija, mešavina ili dozni oblik obuhvata oko <5%, ili oko <4%, ili oko <3%, ili manje od oko 2%, poželjno manje od oko 1%, čak poželjnije manje od oko 0.5%, prvenstveno manje od oko 0.2% bilo koje pojedinačne ili ukupne nečistoće ili degradacionog(ih) proizvoda(a) ukupne težine.

Dozni oblici za FDC formulacije u postupku ovog pronalaska:

Druga svrha ovog pronalaska jeste da se razviju FDC formulacije ovog pronalaska sa razumnom veličinom tablete, sa dobrim tabletnim osobinama (npr. stabilnost, tvrdoća, krtost, dezintegracija, profil rastvaranja, ujednačen sadržaj i slično).

Stoga, pronađeno je da pogodni dozni oblici za FDC formulacije u postupku ovog pronalaska su mono-slojne tablete, čiji dozni oblici su dobre mere za postizanje cilja s obzirom na željene farmaceutske profile i karakteristike SGLT-2 inhibitora i učesničkog leka koji se koristi.

Navedeni dozni oblici su pronađeni da su primenjivi na FDC formulacije ili čuvanjem originalnih rastvorljivih profila svake mono tablete ili podešavanje profila do željenih nivoa, i razumne veličine tablete.

Tipična mono slojna tableta ovog pronalaska obuhvata SGLT-2 inhibitor, metformin hidrohlorid, jedan ili više filera (kao što je npr. kukuruzni skrob), jedna ili više vezivnih supstanci (kao što je npr. kopovidon), jedan ili više glidanata (kao što je npr. koloidna anhidroovana silika) i jedan ili više lubrikanata (kao što je npr. magnezijum stearat).

1

U jednom rešenju predmetnog pronalaska, postupak predmetnog pronalaska je usmeren na mono-slojnu tabletu, pri čemu jedan ili više sledećih se primenjuje:

- procenat metformin hidrohlorida je oko 84 % po težini ukupnog tabletnog jezgra,

- procenat SGLT-2 inhibitora je oko 0.1 % - 2.12 %, npr.0.1 % - 2.11% po težini ukupnog tabletnog jezgra,

- tabletna snaga lomljenja je viša od ili jednaka 100 N,

- tabletna trošljivost je niža od ili jednaka 0.5 %,

- težina tabletnog jezgra je od oko 560 do oko 1180 mg, i

- dezintegraciono vreme tablete je niže od ili jednako 15 min.

SGLT-2 inhibitor je jedinjenje (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

U poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, postupak predmetnog pronalaska je usmeren na mono-slojnu tabletu koja sadrži ili je napravljenja od jedinjenja formule (I.9) ili njegovog kristalnog oblika (I.9X) u količini prema zahtevu 1, npr. u količini od 1, 1.25, 2.5, 5, 10 ili 12.5 mg,

metformin hidrohlorid u količini prema zahtevu 1, npr. u količini od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg,

i jedan ili više filera (npr. kukuruzni skrob), jedna ili više vezivnih supstanci (npr. kopovidon), jedna ili više vezivnih supstanci glidants (npr. koloidna anhidrovana silika) i/ili jedan ili više lubrikanata (npr. magnezijum stearat),

kao i, opciono, filmsku oblogu, npr. koji sadrže jedan ili više agenasa za oblaganje filmom (npr. hipromeloza), jedan ili više plastifikatora (npr. propilen glikol, polietilen glikol ili trietil citrat), jedan ili više pigmenata (npr. titanijum dioksid, gvožđe oksid crveni/žuti/crni ili njihova mešavina) i /ili jedan ili više glidanata (npr. talk).

U daljem aspektu predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za proizvodnju kompozicija, formulacija, mešavina ili doznih oblika iz ovog otkrića, kao što je npr. korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku i/ili na način kako je ovde opisan, na primer, oni se mogu dobiti procesima koji se sastoje od upotrebe (npr. mešanje, kombinovanje, mešanje i/ili sastavljanje) komponenti i/ili sastojaka, ili njihove pre-smeše, navedene ranije i u daljem tekstu, kao i predmetni pronalazak dalje obezbeđuje kompozicije, formulacije, mešavine ili dozne oblike koji se mogu dobiti ovim postupcima ili procesima i/ili koji se mogu dobiti iz komponenti, sastojaka, pred-smeša i/ili smeša navedenih ranije i u daljem tekstu.

Postupak za proizvodnju tablete ovog pronalaska obuhvata tabletiranje (npr. kompresiju) jedne ili više konačnih mešavina u obliku granula. Granule (konačne) mešavine prema ovom

2

pronalasku su dobijene postupkom prema zahtevu 1, npr. vlažna granulacija sa visokim smicanjem ili granulacija u fluidnom sloju. Granule prema ovom pronalasku, kao i detalji procesa granulacije (uključujući njihove odvojene korake) za dobijanje granula ovog pronalaska su opisani nizom primera u sledećim primerima.

Ilustrativni granulacioni postupak za dobijanje granula obuhvata kompoziciju sa jednim slojem koji obuhvata

i.) kombinovanje (npr. rastvaranje ili dispergovanje) vezivne supstance (npr. kopovidon) i, opciono, SGLT-2 inhibitora (formula (I.9) ili njegov kristalni obliku (I.9X u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je prečišćena voda na temperaturi okoline kako bi se proizvela granulaciona tečnost;

ii.) mešanje metformin HCl i a filler (npr. kukuruzni skrob) u pogodnom blenderu (npr. granulator sa fluidizovanim slojem) kako bi se dobila pred-smeša;

pri čemu SGLT-2 inhibitor je uključen u granulacionu tečnost i odustan je u pred-smeši; iii.) prskanje granulacione tečnosti na pred-smešu i granulisanje smeše na primer u granulatoru sa fluidizovanim slojem, poželjno pod suvim uslovima;

iv.) sušenje granulata, npr. na oko 70° C ulazna temperatura vazduha dok se željeni gubitak na sušenu vrednost u opsegu od 1-3 %, na primer 0.8-2 %, ne dobije;

v.) azbijanje osušenog granulata na primer prosejavanjem kroz sito sa veličinom otvora od 0.5 do 1.0 mm;

vi.) mešanje prosejanog granulata i poželjno prosejanog glidanta (npr. koloidna anhidrovana silika) u pogodnoj mešalici;

vii.) dodavanje poželjno prosejanog lubrikanta (npr. magnezijum stearata) granulatu za finalno mešanje na primer u mešalici sa slobodnim padom.

Poželjno, ove gore navedene tablete (mono-slojne tablete) su dodatno obložene završnim filmskim omotačem, koji sadrži agens za filmsko oblaganje (kao što je npr. hipromeloza), plastifikator (kao što je npr. propilen glikol, Macrogol 400, Macrogol 6000 ili Macrogol 8000, trietil citrat), pigmente (kao što je na primer titanijum dioksid, oksid gvožđa crveni/žuti/crni ili njihova mešavina) i glidant (kao što je npr. talk). Tipično, ovaj dodatni filmski premaz može predstavljati 1-4 %, poželjno 1-2 %, ukupne mase kompozicije.

Farmaceutska kompozicija ili dozni oblik u postupku prema predmetnom pronalasku može biti farmaceutska kompozicija ili dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem, ili farmaceutska kompozicija ili dozni oblik sa vremenskim otpuštanjem.

Farmaceutski dozni oblici sa trenutnim otpuštanjem u postupku ovog pronalaska poželjno imaju osobine rastvorljivosti tako da posle 45 minuta za svaku od aktivnih sastojaka bar 75 %, prvenstveno bar 90 % po težini dotičnog akivnog sastojka je rastvoreno. U posebnom rešenju, posle 30 minuta za svaki aktivni sastojak pogotovo tableta sa jednsostrukim slojem prema ovom pronalasku (uključujući tabletno jezgro i tabletu obloženu filmom) bar 70-75 % (poželjno bar 80 %) po težini dotičnog aktivnog sastojka je rastvoreno. U drugom rešenju, posle 15 minuta za svaki aktivni sastojak pogotovo tabletu sa jednostrukim slojem prema ovom pronalasku (uključujući tabletno jezgro i tabletu obloženu filmom) bar 55-60 % po težini dotičnog aktivnog sastojka je rastvoreno. Osobine rastvaranja mogu biti određene standarnim testom rastvaranja, npr. prema standardnim farmakopejama (npr. korišćenjem modela lopatice sa brzinom mešanja od 50 ili 75 ili 100 rpm, rastvornim medijumom pri pH 6.8 na temperaturi od 37°C).

Dozni oblik sa vremenskim otpuštanjem se odnosi na formulu koja nije dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem. U doznom obliku sa vremenskim otpuštanjem oslobađanje aktivnog sastojka je sporo i dešava se tokom vremena. Dozni oblici sa vremenskim otpuštanjem su takođe poznati kao produženo oslobađanje (SR), produženo dejstvo (SA), produženo oslobađanje (ER, XR ili KSL), vremensko oslobađanje ili ograničeno oslobađanje, kontrolisano oslobađanje (CR), modifikovano oslobađanje (MR) ili kontinuirano oslobađanje (CR ili Contin). U jednom aspektu, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku inhibitor SGLT-2, odn. jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X), ili učesnički lek, odn. metformin hidrohlorid, je sa vremenskim oslobađanjem.

U drugom aspektu, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku SGLT-2 inhibitor, odn. jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X), i Xčesnički lek, odn. metformin hidrohlorid, su vremenski otpuštajući.

U farmaceutskim kompozicijama i farmaceutskim doznim oblicima u postupku prema pronalasku SGLT-2 inhibitor, i odn. jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (poželjno po zapremini) tako da najmanje 90 % odgovarajućeg aktivnog farmaceutskog sastojka ima veličinu čestica manju od 200 µm, odn. X90 < 200 µm, more preferably X90 d 150 µm. More preferably the particle size distribution is such that X90 d 100 µm, poželjno X90 d 90 µm, prvenstveno X90 d 75 µm. U odnosu na veličine čestice raspodela je poželjno takva X90 > 1 µm, poželjno X90 t 5 µm, prvenstveno X90 t 10 µm. Prema tome, poželjne raspodele veličine čestice su takve da 1 µm < X90 < 200 µm, poželjno 1 µm < X90 d 150 µm, prvenstveno 5 µm d X90 d 150 µm, naročito poželjno 5 µm d X90 d 100 µm, čak najpoželjnije 10 µm d X90 d 100 µm. Poželjan primer raspodele veličine čestice SGLT-2 inhibitora je 20 µm d X90 d 50 µm. Može da se pronađe da farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje (I.9), ili kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9) sa raspodelom veličine čestice kao što je ovde ranije naznačeno pokazuje željene osobine (npr. u pogledu na rastvorljivost, ujednačen sadržaj, proizvodnju, ili slično). Ukazane osobine veličine čestice su određene sa postupkom laserske difrakcije, prvenstveno sa laserskim rasipanjem svetlosti malog ugla, odn. Fraunhofer difrakcija. Alternativno, osobine veličine čestice mogu se takođe odrediti sa mikroskopom (npr. elektronskim mikroskopom ili skenirajućim elektronskim mikroskopom). Rezultati raspodele veličine čestice određeni sa različitim tehnikama mogu biti povezani jedni sa drugima.

Optimizujuća formulacija metformin HCl dela:

Druga svrha ovog pronalaska jeste da se obezbede poboljšane formulacije metformin HCl dela farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku.

Za deo metformina HCl, veća količina leka predstavlja prednost koja treba da se postigne kao preduslov za razumno malu veličinu tablete.

Stoga, pronađeno je da količina leka metformin HCl i kompaktibilnost (profil snaga kompresije – jačina lomljenja) tableta ovog pronalaska može biti poboljšana tretiranjem površine metformin HCl sa polimerom koji je rastvorljiv u vodi, prvenstveno kopolividon.

Nekoliko polimera koji su rastvorljivi u vodi obuhvataju polivinil alkohol (PVA), hipromelozu (HPMC), hidroksipropil celulozu (HPC), metil celulozu (MC), Povidon (PVP) i kopolividon koji mogu biti testirani kako bi se poboljšala kompaktibilnost (profil snage kompresije – jačine lomljenja). Kao rezultat, PVA pokazuje najbolje efekte u uslovima kompaktibilnosti ali proizvodljivost može biti slaba usled problema lepljenja tokom granulacije u fluidizovanom sloju. Dalje, PVA može na kraju da bude ne izabran usled njegovog negativnog uticaja na stabilnost izvesnih SGLT-2 inhibitora ovog pronalaska.

Studija optimizacije formulacije je identifikovala kompoziciju sa preko 83% količine leka metformin HCl i poboljšane jačine lomljenja od strane površinskog tretmana metformin HCl sa polimerom kopolividona koji je rastvorljiv u vodi.

Stoga, na kraju, kopolividon je odabran i rezultuje iznenađujuće u pogodnim formualcijama, a viskoznost granulacionog rastvora je dovoljno niska kako bi se dobio vodeni rastvor i izvršilo prskanje primenom granulatora sa fluidizovanim slojem.

Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente koji zahtevaju lečenje ili prevenciju, ono se prvenstveno odnosi na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali se farmaceutska kompozicija može

2

koristiti u veterinarskoj medicini kod sisara. U pogledu ovog pronalaska odrasli pacijenti su poželjno ljudi starosti od 18 godina ili stariji.

Kao što je ovde ranije opisano primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku i prvenstveno u pogledu visoke SGLT2 inhibitorne aktivnosti SGLT2 inhibitora, višak glukoze u krvi je izlučen kroz urin pacijenta, tako da nikakav gubitak u težini ili čak redukcija telesne težine ne može da se desi. Prema tome, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je povoljno pogodna kod tih pacijenata kome je potrebno takvo lečenje ili profilaksa kome je dijagnostikovano jedno ili više stanja odarano između grupe koja se sastoji od prekomerne težine ili gojaznosti, prvenstveno gojaznost klase I, gojaznost klase I, gojaznost klase II, viscelarne gojanosti i abdominalne gojaznosti. Dodatno lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je povoljno pogodna kod onih pacijenata kod kojih je povećanje težine kontraindikovana. Farmaceutska kompozicija kao i njihova primena prema predmetnom pronalasku dozvoljavaju redukciju HbA1c vrednosti do željenog ciljanog opsega, na primer < 7 % i poželjno < 6.5 %, za veći broj pacijenata i za duži vremenski period terapeutskog lečenja u poređenju sa odgovarajućom monoterapijom ili terapija koja koristi samo dva partnera u kombinaciji.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, a posebno inhibitor SGLT2 u njoj, pokazuje veoma dobru efikasnost u pogledu kontrole glikemije, posebno u pogledu smanjenja glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina (HbA1c). Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, redukcija HbA1c je jednaka ili veća od poželjne 0.5 %, čak poželjnije jednaka ili veća od 1.0 % može biti postignuta i redukcija je naročito u opsegu od 1.0 % do 2.0 %.

Prema tome, prema poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno koji je dijagnostikovan sa oštećenom tolerancijom na glukozu (IGT), poremećenom glukozom u krvi natašte (IFG) sa insulinskom rezistencijom, sa metaboličkim sindromom i/ili sa dijabetesom mellitusom tipa 2 ili tipa 1 koji se karakteriše po tome što se pacijentu daje inhibitor SGLT2 kako je ranije definisano i dalje u tekstu.

U skladu sa drugoim poželjnim rešenjem predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za poboljšanje kontrole gikemije kod pacijenata, posebno kod odraslih pacijenata, sa dijabetes melitusom tipa 2 kao dodatak ishrani i vežbanju.

Farmaceutska kompozicija prema postupko ovog pronalaska pokazuje dobar sigurnosni profil. Prema tome, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je pogodno moguće kod onih pacijenata za koje je mono terapija sa drugim antidijabetičkim lekom, kao što je na primer metformin, je kontraindikovan i/ili koji imaju netoleranciju protiv takvih lekova pri terapeutskim dozama. Naročito, primena prema ovom pronalasku može biti pogodno moguća kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećani rizik za jedan ili više sledećih poremećaja: renalna insuficijencija ili oboljenje, srčana oboljenja, srčani zastoj, oboljenje jetre, plućna oboljenja, katabolička stanja i/ili opasnost od laktatne acidoze, ili ženskih pacijenata koje su trudne ili tokom laktacije.

Dalje, može se naći da primena farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku ne dovodi do rizika od hipoglikemije ili do niskog rizika. Zbog toga je lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku takođe povoljno moguće kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik od hipoglikemije.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u dugoročnom lečenju ili profilaksu oboljenja i/ili stanja kao što je opisano ranije ovde i kasnije ovde, prvenstveno u dugoročnoj glikemijskoj kontroli kod pacijenata sa dijabetes melutisom tip 2.

Termin "dugoročan" kao što je korišćeno ovde ranije i ovde kasnije ukazuje na lečenje ili primenu na pacijenta unutar vremenskog perioda dužim od 12 nedelja, poželjno dužem od 25 nedelja, čak poželjnije dužem od 1 godine.

Stoga, naročito poželjno rešenje predmetnog pronalaska obzbeđuje postupak za lečenje, poželjno oralnu terapiju, za poboljšanje, naročito dugoročno poboljšanje, glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetesom melitus tip 2, naročito kod pacijenata sa kasnom fazom dijabetes melutis tip 2, prvenstveno kod pacijenata kojima je dodatno dijagnostikovana prekomerna težina, gojaznost (uključujući gojaznost klase I, klase II i/ili klase III), visceralnu gojaznost i/ili abdominalna gojaznost.

Podrazumeva se da će količina farmaceutske kompozicije prema postupku ovog pronalaska koja se primenjuje na pacijenta i koja je potrebna za primenu u lečenju ili profilaksi prema predmetnom pronalasku varirati u zavisnosti od načina primene, prirode i težine bolesti. stanje za koje je potrebno lečenje ili profilaksa, starost, telesne težine i stanja pacijenta, pratećeg medikamenta i na kraju će biti u diskreciji lekara koji prati. Uopšteno, međutim, SGLT2 inhibitor i učesnički lek prema ovom pronalasku su uključeni u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini koja je dovoljna da se njegovom primenom poboljša kontrola glikemije kod pacijenta koji se leči.

2

U sledećim poželjnim opsezima količine SGLT2 inhibitora i učesničkog leka koji će se koristiti u farmaceutskoj kompoziciji u postupku ovog pronalaska i opisani su postupci i upotrebe prema ovom otkriću. Ovi opsezi se odnose na količine koje se daju dnevno odraslom pacijentu, posebno ljudskom biću, na primer od približno 70 kg telesne težine, i mogu se shodno tome prilagoditi u pogledu primene 2, 3, 4 ili više puta dnevno i s obzirom na druge načine primene i s obzirom na starost pacijenta.

U okviru obima predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija se poželjno primenjuje oralno. Drugi oblici primene su mogući i opisani ovde u nastavku. Poželjno jedan ili više doznih oblika koji obuhvataju SGLT2 inhibitor i učesnički lek su oralni ili obično dobro poznati.

Željena doza faramaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može uobičajeno biti prisutna u jednom dnevno ili kao podeljena doza primenjena u odgovarajućim intervalima, na primer dva, tri ili više doza na dan.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu primenu u čvrstom obliku. Oralna primena je poželjnija.

Farmaceutska kompozicija i dozni oblici poželjno sadrže jednu ili više farmaceutskih prihvatljivih nosača koji moraju biti "prihvatljivi" u cilju da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i nisu štetni za primaoca. Primeri farmaceutskih prihvatljivih nosača su poznati stručnoj osobi u tehnici.

Tablete mogu biti obložene prema postupcima koji su dobro poznati u tehnici.

Farmaceutske kompozicije u postupku prema ovom pronaalsku pokazuju pogodne efekte u lečenju i prevenciji onih oboljenja i stanja kao što je ranije ovde opisano. Pogodni efekti mogu se videti na primer u pogledu efikasnosti, dozne jačine, dozne učestalosti, farmakodinamičkih osobina, farmakokinetičkih osobina, manje neželjenih efekata, pogodnosti, komplikacija, itd..

Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njegovihprolekovi su poznati stručnoj osobi u tehnici. Pogodno, jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu dobiti koriščenjem sintetičkih postupaka kao što je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave koje su ranije ovde navedene. Poželjni postupci proizvodnje su opisani u WO 2006/120208 i WO 2007/031548. Što se tiče jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj prijavi patenta WO 2006/117359.

2

Aktivni sastojci mogu biti prisutni u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, bez ograničenja na njih, kao što su soli neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina; soli organske karboksilne kiseline kao što su oksalna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, jantarna kiselina i glutaminska kiselina i soli organske sulfonske kiseline kao što su metansulfonska kiselina i ptoluensulfonska kiselina. Soli se mogu formirati kombinovanjem jedinjenja i kiseline u odgovarajućoj količini i odnosu u rastvaraču i razlagaču. Mogu se dobiti i katjonom ili anjonskom izmenom iz oblika drugih soli.

Aktivni sastojci ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku solvata kao što su hidratni ili alkoholni poroizvod vezivanja.

Bilo koje prethodno navedene farmaceutske kompozicije i postupci u okviru obima pronalaska mogu biti testirani sa životinjskim modelima koji su poznati u tehnici. U nastavku, in vivo eksperimenti su opisani koji su pogodni za procenu farmakoliških bitnih osobina farmaceutskih kompozicija i postupaka prema ovom pronalasku.

Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku mogu biti testirani u genetskim hiperinsulinskim ili dijabetskim životinjama kao što su db/db miševi, ob/ob miševi, Zucker Fatty (fa/fa) pacovi ili Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacovi. Dodatno, mogu biti testirani kod životinja sa eksperimentalno indukovanim dijabetisom kao što su HanWistar ili Sprague Dawley pacovi prethodno tretirani sa streptozotocinom.

Efekat na glikemijsku kontrolu prema ovom pronalasku može biti testiran posle pojedinačnog doziranja u oralnom testu tolerancije na glukozu kod životinjskih modela koji su ranije ovde opisani. Vremenski tok glukoze u krvi je praćen posle oralnog izazivanja glukoze preko noći kod životinja koje nisu jele. Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku značajno poboljšavaju digresiju glukoze, na primer u poređenju sa drugom monoterapijom, kao što je izmereno redukcijom pika koncentracije glukoze ili redukcijom glukoze AUC.

Dodatno, posle višestrukog doziranja kod životinjskih modela opisanim ranije ovde, efekat na glikemijsku kontrolu može biti određen merenjem HbA1c vrednosti u krvi. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku značajno smanjuju HbA1c, na primer u poređenju sa drugom monoterapijom ili poređenju sa dualno-kombinacijskom terapijom.

Poboljšana nezavisnost od insulinskog lečenja prema ovom pronalasku može biti prikazana posle pojedinačnog doziranja u oralnom testu tolerancije na glukozu kod životinjskih modela

2

opisanim ranije ovde. Vremenski tok insulina u plazmi je praćen posle izazivanja glukoze preko noći kod životinja koje nisu jele.

Povećanje u aktivnosti GLP-1 nivoa sa lečenjem prema ovom pronalasku posle pojedinačnog ili višestrukog doziranja može biti određeno merenjem onih nivoa u plazmi kod životinjskih modela opisani ranije ovde ili u stanju natešto ili postprandialnom stanju. Na isti način, redukcija u nivoima glukoze u plazmi može biti izmerena pod istim uslovima.

Efekat SGLT2 inhibitor i učesničkog leka prema predmetnom pronalasku na regeneraciju beta ćelije i neogeneze može biti određen posle višestrukog doziranja u životinjskim modelima opisanim ranije ovde merenjem povećanja u sadržaju insulina u pankreasu, ili merenjem povećane mase beta ćelije sa marfometrijskom analizom posle imunohistohemijskog bojenja dela pankreasa, ili merenjem povećane sekrecije insulina stimulisan glukozom u izolovanom pankreasnim ostrvcima.

Predmetni pronalazak nije ograničen u obimu sa odeređenim rešenjima koji su opisani ovde. Razne modifikacije pronalaska u odnosu na ona opisana ovde mogu postati očigledna stručnoj osobi u tehnici iz predmetnog otkrića. Takve modifikacije imaju nameru da padaju unutar obima priloženih zahteva.

Druga rešenja, osobine i prednosti predmetnog pronalaska mogu postati očigledna iz sledećih primera. Sledeći primeri služe da ilustruju, nizom primera, principe pronalaska bez da ga ograničava.

2

Primeri

1. Mono-slijna Tableta

Primeri kompozicije mono slojnih tableta za SGLT-2 inhibitor ovog pronalaska (jedinjenje (I.9), ili kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)) metformin HCl FDC (Tablete presvučene Filmom) su prikazani u Tabelama 1.1 do 1.11.

Tabela 1.1: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitora Metformin HCl FDC Mono-slojne Tablete

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Kukuruzni skrob

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Propilen glikol

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

2

Tabela 1.2: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojnih Tableta

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Kukuruzni skrob

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Makrogol 400

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

Tabela 1.3: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Monoslojnih Tableta

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Kukuruzni skrob

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Propilen glikol

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

Tabela 1.4: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojne Tablete

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Kukuruzni skrob

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Makrogol 400

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

1

Ukupna Masa (obložena

tableta)

Tabela 1.5: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojnih Tableta

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Kukuruzni skrob

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Makrogol 400

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

Tabela 1.6: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojnih Tableta

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

2

Metformin Hidrohlorid

Kukuruzni skrob

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Macrogol 400

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

Tabela 1.7: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojnih Tableta

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Kukuruzni skrob

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Propilen glikol

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

Tabela 1.8: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojnih Tableta

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Kukuruzni skrob

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Propilen glikol

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

4

Tabela 1.9: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojne Tablete sa MCC

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Microkristalna celuloza

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Propilen glikol

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

Tabela 1.10: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojnih Tableta sa MCC

Sastojak

Jedinjenje (I.9), ili kristalni

oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin Hidrohlorid

Microkristalna celuloza

Kopovidon

Koloidna Anhidrovana Silika

Magnezijum stearat

Ukupna Masa (tabletno

jezgro)

Hipromeloza 2910

Propilen glikol

Talk

Titanijum dioksid

Gvožđe oksid, crni

Gvožđe oksid, crveni

Ukupna Masa (filmska

obloga)

Ukupna Masa (obložena

tableta)

Tabela 1.11: Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitor Metformin HCl FDC Mono-slojne

Tablete

. . .

* Uklonjeno tokom postupka, ne pojavljuje se u finalnom proizvodu.

Široki dozno opseg SGLT-2 inhibitora, npr.1.25, 5 ili 12.5 mg, mogao bi da se koristi, u čijem slučaju količina vezivne supstance kukuruznog skroba ili mikrokristalne celuloze je podešena. Umesto kukuruznog skroba, mikrokristalna celuloza bogla bi da se koristi. U daljem opisu proizvodne procedure samo je opisan kukuruzni skrob.

Postupak proizvodnje (Mono-slojne tablete):

SGLT-2 inhibitor ovog pronalaska (npr. jedinjenje (I.9), ili kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)) metformin HCl FDC mono slojne tablete su dobijene postupkom granulacije sa fluidizovanim slojem i pogodnim postupkom tabletiranja sa rotatorskom presom. Metformin HCl i kukuruzni skrob, SGLT-2 inhibitor je ili dodat kao prah i prethodno izmešan pre sprovođenja granulacije u fluidizovanom sloju prskanjem “Granulacione Tečnosti” koja se sastoji od kopolividona (Kollidon VA64 i prečišćena voda), ili direktno dispergovan u “granulacionoj tečnosti”. Alternativno, SGLT-2 inhibitor je dodat kao prah zajedno sa metformin-HCl i kukuruznim skrobom u granulator fluidizovanog sloja. Posle završetka granulacije u fluidizovanom sloju, granulat je prosejan sa pogodnim sitom. Prosejani granulat je samleven sa koloidnom anhidrovanom silika (Aerosil 200) i magnezijum stearatom kao lubrikantom. Finalna smeša je presovana u tablete korišćenjem pogodne rotacione tabletne prese.

Tabletna jezgra mogu biti obložena filmom sa vodenom suspenzijom za oblaganje filmom, koja sadrži hipromeloza kao agens za obrazovanje filma, propilen glikol kao plastifikator, talk kao glidant i pigmente crni, crveni, žuti gvožđe oksid i smeša crvenog/žutog/crnog i titanijum dioksida.

Narativni detaljniji opis poželjnog postupka proizvodnje za mono slojne tabele:

a) Metformin HCl i kukuruzni skrob su prosejani korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do1 mm pre nanošenja.

b) Jedinjenje (I.9), ili kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)) i finalni kopolividon su rastvoreni resp. dispergovani u prečišćenoj vodi na temperaturi okoline sa propelerskom mešalicom kako bi se dobila “Granulaciona Tečnost”.

c) Metformin HCl i kukuruzni skrob su usisani u komoru pogodnog granulatora sa fluidizovanim slojem i prethodno zagrejani do ciljane proizvodne temperature od približno 36°C. Prethodno zagrevanje je opciono. Alternativno, jedinjenje (I.9), ili kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9)) i metformin-HCl i kukuruzni skrob su usisani u komoru pogodnog grnaulatora sa fluidizovanim slojem.

d) Odmah posle dostizanja željene temperature, “Granulaciona Tečnost” je poprskana na smešu za granulaciju u fluidizovanom sloju pod suvim uslovima kako bi se izbeglo blokiranje tokom granulacije.

e) Na kraju prskanja, rezultujući granulat je osušen na približno 70 ºC ulazne temperature vazduha dok se ne dostigne željena LOD vrednost (odn.1 – 3 %, na primer 0.8-2%).

f) Granulat je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do 1.0 mm.

g) Prosejani granulat i koloidna anhidrovana silika (Aerosil 200) su samleveni u pogodnom blenderu. Aerosil 200 bi trebao da je prethodno prosejan sa malom porcijom prosejanog granulata kroz 0.8 mm-sita pre korišćenja.

h) Magnezijum stearat je presovan kroz 0.8 mm sito i dodat u granulat. Potom je “Finalna Smeša” je proizvedena finalnim mešanjem u mešalici sa slobodnim padom.

i) “Finalna Smeša” je kompresovana u tablete sa rotatorskom presom.

j) Titanijum dioksid, polietilen glikol ili propilen glikol i gvožđe oksid (žut, crven, crna ili njihova smeša) su disperzovana u prečišćenoj vodi sa homo mešalicom sa visokim smicanjem. Potom, hipromeloza i talk su dodati i disperzovani sa homo mešalicom i propelerskom mešalicom na temperaturi okoline kako bi se proizvela “Oblagajuća Suspenzija”.

k) Tabletna jezgra su obložena sa “Oblagajućom Suspenzijom” do željene težine kako bi se dobio proizvod “Tablete Obložene Filmom”. “Oblagajuća Suspenzija” bi trebalo da se meša ponovo pre korišćenja i održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja).

Narativni još određeniji opis alternativnog postupka proizvodnje za mono slojne tabele: a) Metformin HCl je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do1 mm pre merenja.

b) kopolividon je rastvoren u prečišćenoj vodi na temepraturi okoline sa properelskom mešalicom kako bi se dobila “Granulaciona Tečnost”

c) dodat je u posudu, potpom izmešana sa metformin HCl i kukuruznim skrobom u granulatoru sa fluidizovanim slojem.

d) “Granulaciona Tečnost” je prskana na smešu za granulisanje u fluidizovanom sloju pod suvim uslovima kako bi se izbeglo blokiranje tokom granulacije.

e) Na kraju prskanja, rezultujući granulat je osušen na 70 - 80 °C do željene LOD vrednosti (odn. 1 – 3 %, na primer 0.8-2%), u slučaju da je LOD više od 2 %.

g) Prosejani granulat i koloidna anhidrovana silika (Aerosil 200) su izmešani sa pogodnom mešalicom. Aerosil 200 bi trebao da bude prosejan sa 0.5 mm-sitom pre korišćenja. h) Magnezijum stearat je propušten kroz 0.5 mm sito i dodat u granulat. Potom je dobijena “Finalna Smeša” finalnim mešanjem u mešalici.

i) “Finalna Smeša” je kompresovana u tablete sa rotatorskom presom.

j) Hipromeloza i polietilen glikol ili propilen glikol su rastvoreni u prečišćenoj vodi sa properelskom mešalicom. Talk, titanijum dioksid, i gvožđe oksid (žut, crven i/ili crn i njihove smeše) su dispergovane u prečišćenoj vodi sa homo-mešalicom. Suspenzija je dodata u rastvor hipromeloza, potom izmešana sa propelerskom mešalicom na temperaturi okoline kako bi se dobila “Oblagajuća Suspenzija”.

4

k) Tabletna jezgra su obložena sa “Oblagajućom Suspenzijom” do željene težine kako bi se dobile “Tablete obložene Filmom”. “Oblagajuća Suspenzija” bi trebala da je izmešana pre korišćenja i da se održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja).

Opis Proizvoda:

Opis proizvoda Jedinjenja (I.9), ili kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9) Metformin HCl FDC Mono slojne tablete (jezgro tablete i tablete obložene filmom) prikazan je u Tabeli 8 i Tabeli 9, respektivno.

Tabela 8a: Opis Proizvoda Jedinjenja (I.9), ili kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin HCl FDC Mono slojne Tablete (Tabelat Core)

Tabela 8b: Opis Proizvoda Jedinjenja (I.9), ili kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9)

Metformin HCl FDC Jednoslojne Tablete (Tabletno Jezgro)

Tabela 9a: Opis Proizvoda Jedinjenja (I.9), ili kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9) Metformin HCl FDC Mono slojne Tablete (Obložene)

Tabela 9b: Opis Proizvoda Jedinjenja (I.9), ili kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9) Metformin HCl FDC Mono slojne Tablete (Obložene)

Podaci o Stabilnosti:

Podaci o stabilnosti Jedinjenja (I.9), ili kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9) Metformin HCl FDC Mono slojne tablete (Tabela 1.1 i 1.7) su prikazani u sledećim tabelama.

12.5+500 mg tablete

.5+500 mg ttablete

25+500 mg ttablete

4

25+500 mg ttablete

Ukupno < 0.2 1.0

Podaci o Stabilnosti:

Podaci stabilnosti Jedinjenja (I.9), ili kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9) Metformin HCl FDC mono slojne tablete (Tabela 1.9 i 1.10) su prikazani u sledećim tabelama.

12.5+500 mg tablete

4

.5+500 mg tablete

25+500 mg tablete

4

25+500 mg tablete

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Postupak proizvodnje mono slojne tablete koja sadrži farmaceutsku kompoziciju obuvata tabletiranje jedne ili više finalnih smeša u obliku granula,

pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži inhibitor SGLT-2, učesnički lek i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa, pri čemu je učesnički lek metformin hidrohlorid, i pri čemu SGLT-2 inhibitor je 1-hloro-4-(β-D-glukopirano-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, pri čemu je količina SGLT-2 inhibitora od 1 do 25 mg, i gde je jačina jedinične doze metformin hidrohlorida od 100 mg do 2000 mg,

pri čemu su granule dobijene prema postupku granulacije koji obuhvata

i.) kombinovanje (npr. rastvaranje ili dispergovanje) vezivne supstance i SGLT-2 inhibitora u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je prečišćena voda na sobnoj temperaturi kako bi se dobila granulaciona tečnost;

v.) razbijanje osušenog granulata, na primer, prosejavanjem kroz sito sa veličinom otvora sita od 0.5 do 1.0 mm;

vi.) mešanje prosejanog granulata i poželjno prosejanog glidanta u pogodnom mikseru; vii.) dodavanje poželjno prosejanog lubrikanta u granulat za konačno mešanje, na primer u mikseru sa slobodnim padom.

2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu SGLT-2 inhibitor je prisutan u jačini doze od 5 mg ili 12.5 mg.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu metformin hidrohlorid je prisutan u jačini doze od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg.

4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu ekscipijensi sadrže jedan ili više filera uključujući mikrokristalnu celulozu (MCC), D-manitol, kukuruzni skrob i preželatinizovani skrob; vezivna supstanca uključuje kopovidon; lubrikant uključuje

4

magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat; i glidant uključuje koloidni anhidrovani silicijum dioksid.

5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4 koji sadrži kopovidon kao vezivnu supstancu.

6. Postupak prema zahtevu 5, dalje obuhvata jedan ili više sledećih: filer kukuruzni skrob, lubrikant magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat i glidant koloidni anhidrovani silicijum dioksid, ili

filer mikrokristalna celuloza, lubrikant magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat i glidant koloidni anhidrovani silicijum dioksid, ili

filer mikrokristalna celuloza, lubrikant natrijum stearil fumarat i glidant koloidni anhidrovani silicijum dioksid.

7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 6 pri čemu tableta sadrži filmsku oblogu.

8. Postupak prema zahtevu 7, pri čemu filmska obloga sadrži agens za filmsku oblogu, kao što je npr. hipromelosa; plastifikator, kao što je npr. propilen glikol ili polietilen glikol; opciono glidant, kao što je npr. talk, i opciono jedan ili više pigmenata, kao što je npr. titanijum dioksid, crveni gvožđe oksid i/ili žuti gvožđe oksid i/ili crni gvožđe oksid i njihova smeša.

9. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se može primeniti jedno ili više od sledećeg:

- procenat metformin hidrohlorida je oko 84 % težine ukupnog jezgra tablete,

- procenat SGLT-2 inhibitora je oko 0.1 % - 2.5 % po masi ukupnog jezgra tablete,

- jačina lomljenja tablete je veća ili jednaka 100 N,

- lomljivost tablete je manja ili jednaka 0.5 %,

- težina jezgra tablete je od oko 550 do oko 1180 mg, i

- vreme raspadanja tablete je manje ili jednako 15 min.

10. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je mono slojna tableta dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem, naznačen time što se u testu rastvaranja nakon 45 minuta rastvori najmanje 75 % po težini svakog od SGLT-2 inhibitora i učesničkog leka.

11. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačem time, što mono slojna tableta sadrži ili je napravljena od

SGLT-2 inhibitor prema zahtevu 1 u količini od 1, 1.25, 2.5, 5, 10 ili 12.5 mg,

metformin hidrohlorid u količini od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg,

4

i jedan ili više filera (npr. kukuruzni skrob), jedna ili više vezivnih supstanci (npr. kopovidon), jedna ili više glidanata (npr. koloidna anhidridna silika) i jedan ili više lubrikanata (npr. magnezijum stearat),

kao i, opciono, filmska obloga npr. sadrži jedan ili više agenasa za filmsko oblaganje (npr. hipromelosa), jedan ili više plastifikatora (npr. propilen glikol, polietilen glikol ili trietil citrat), jedan ili više pigmenata (npr. titanijum dioksid, crveni/žuti/crni gvožđe oksid ili njihove smeše) i/ili jedan ili više glidanata (npr. talk).

12. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva pri čemu SGLT-2 inhibitor ima raspodelu veličine čestica X90 d 100 µm, poželjno X90 d 75 µm, poželjno X90 t 10 µm, poželjno 10 µm d X90 d 100 µm, na primer 20 µm d X90 d 50 µm, pri čemu raspodela veličine čestica je prema zapremini i određena metodom laserske difrakcije.

13. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva u kome je najmanje 50 % po težini, poželjno najmanje 80 % po težini, poželjnije najmanje 90 % po težini, SGLT-2 inhibitora je u obliku njegovog kristalnog oblika okarakterisan sa rengenskom difrakcijom zraka na prahu koji se sastoji od vrhova na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 2Θ (±0.1 stepeni 2Θ, pri čemu navedena rengenska difrakcija zraka na prahu (XRPD) je urađena koristeći CuKα1zračenje.

14. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži jednu ili više sledečih količina (% po težini ukupne mase obložene tablete):

0.1-2.11 % SGLT-2 inhibitor,

47-88 % metformin HCl,

3.9-8.3 % vezivna supstanca (npr. kopovidon),

2.3-8.0 % filer 1 (npr. kukuruzni skrob),

0-4.4 % filer 2 (npr. preželatinizovani skrob),

0-33 % filer 3 (npr. D-manitol),

0.7-1.5 % lubrikant (npr. magnezijum stearat),

0.05-0.5 % glidant (npr. koloidna anhidrovana silika),

0.00-3.0 % dezintegrant (npr. krospovidon ili kroskarmelozni natrijum).

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5