Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65692B1 - Jedinјenјe sa antikancerogenom aktivnošću - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65692B1 - Jedinјenјe sa antikancerogenom aktivnošću - Google Patents

Jedinјenјe sa antikancerogenom aktivnošću

Info

Publication number
RS65692B1
RS65692B1 RS20240753A RSP20240753A RS65692B1 RS 65692 B1 RS65692 B1 RS 65692B1 RS 20240753 A RS20240753 A RS 20240753A RS P20240753 A RSP20240753 A RS P20240753A RS 65692 B1 RS65692 B1 RS 65692B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
group represented
produced
equivalent
Prior art date
Application number
RS20240753A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Uchida
Ryohei Kawai
Keisuke Yamamoto
Toshimi Kanai
Hideo IKOTA
Takashi Imaeda
Kei Yoshida
Original Assignee
Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Kirin Co Ltd
Publication of RS65692B1 publication Critical patent/RS65692B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
[Unakrsna referenca na srodnu aplikaciju]
[0001] Predmetna patentna prijava zahteva prioritet japanske patentne prijave br. 2018-68816 podnete 30. marta 2018. godine.
[Oblast pronalaska]
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje sa antikancerogenom aktivnošću, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i slično.
[Stanje tehnike]
[0003] Kod ljudi je poznato 46 bromodomenskih proteina koji prepoznaju acetilovani lizin u proteinima histona. Porodica BET (bromodomen i ekstra-teminalni domen) je prijavljena kao jedna od porodica i prepoznaje acetilizin u histonima H3 i H4. BRD (protein koji sadrži bromodomen) 2, BRD3, BRD4 i BRDT (bromodomenski protein specifičan za testise) su poznati kao BET porodica. Proteini BET porodice imaju dva bromo domena (BD1, BD2) na N-kraju, a sekvence su visoko konzervirane između porodica. Dalje, objavljeno je da je BET protein uključen u rast raka [videti nepatentne dokumente 1 i 2] i napredovanje upala [videti nepatentni dokument 3].
[0004] BRD4 pojačava ekspresiju gena koji promovišu rast regrutovanjem P-TEBb na mitotičkim hromozomima. Kod NUT karcinoma srednje linije (NMC), povećana ekspresija c-MYC proteina je potvrđena fuzionim proteinom BRD4-NUT [videti nepatentni dokument 4]. Takođe je objavljeno da je stepen smanjenja ekspresije MYC gena najznačajniji nivo u ćelijama MM1.S izvedenim iz humanog multiplog mijeloma, među genima čija je ekspresija smanjena tretmanom BET inhibitorom JQ-1 [videti nepatentni dokument 5].
[0005] Kao uobičajenih BET inhibitora, u toku su klinička ispitivanja RVX-208/Apabetalona [videti nepatentni dokument 6], I-BET762/GSK-525762A [videti nepatentni dokument 7], OTX015/MK8628 [videti nepatentni dokument 8 ], CPI-0610 [videti nepatentni dokument 9], TEN-010 [videti nepatentni dokument 10] i ABBV-075 [videti nepatentni dokument 11]. Među ovim lekovima, svi osim RVX-208 se razvijaju kao lekovi za lečenje raka.
[0006] Pored toga, poslednjih godina je, takođe, prijavljeno jedinjenje, kao bivalentni BET inhibitor, koje ima jaču BET inhibitornu aktivnost istovremenom inhibicijom BD1 i BD2 domena (videti nepatentni dokument 12). Kao dvovalentni BET inhibitor opisan gore, na primer, poznata su jedinjenja predstavljena sledećim formulama (P1) do (P5) (videti nepatentni dokument 12, patentne dokumente 1, 2 i 3).
Hemijska formula 1
[DOKUMENTI IZ STANJA TEHNIKE]
[PATENTNI DOKUMENTI]
[0007]
[Patentni dokument 1] WO 2013/033268
[Patentni dokument 2] WO 2015/081284
[Patentni dokument 3] WO 2017/091673
[Patentni dokument 4] WO2014/140076
[Patentni dokument 5] WO2012/150234
[Patentni dokument 6] WO2017/197056
[NEPATENTNI DOKUMENTI]
[0008]
[Nepatentni dokument 1] Nature, 2011, knj.478, str.524-528
[Nepatentni dokument 2] Cell, 2011, Vol.146, str.904-917
[Nepatentni dokument 3] Nature, 2010, Vol.468, str.1119-1123
[Nepatentni dokument 4] Cancer Research, 2003, Vol.63, str. 304-307
[Nepatentni dokument 5] ćelija, 2013, knj.153, str.320-334
[Nepatentni dokument 6] Proceeding of the National Academy of Science, 2013, Vol.110, str. 19754-19759
[Nepatentni dokument 7] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, Vol.56, str.7501-7515 [Nepatentni dokument 8] Oncotarget, 2015, Vol.6, str.17698-17712
[Nepatentni dokument 9] Blood, 2015, Vol.126, str.4255-4255
[Nepatentni dokument 10] Molecular Cancer Therapeutech, 2015, Vol.14, A49
[Nepatentni dokument 11] Cancer Research, 2016, Vol.76, str. 4718-4718
[Nepatentni dokument 12] Nature Chemical Biology, 2016, Vol.112, str.1089-1096
[SUŠTINA PRONALASKA]
[0009] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima antikancerogenu aktivnost, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili slično.
[0010] Poslednjih godina, kao bivalentni BET inhibitor, prijavljeno je jedinjenje koje istovremeno inhibira BD1 i BD2 domene i time pokazuje jaču inhibitornu aktivnost BET u poređenju sa normalnim BET inhibitorom. Međutim, njegova farmakološka aktivnost je još uvek nedovoljna i poželjno je jedinjenje koje ima jače farmakološko dejstvo.
[0011] U predmetnom pronalasku, jedinjenje koje ima snažno BET inhibitorno dejstvo, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili slično je pronađeno vezivanjem dva BET inhibitora, koji postaju ligandi, na specifičnim pozicijama vezivanja pomoću spejsera koji ima specifičnu strukturu.
[0012] Predmetni pronalazak se odnosi na sledeće (1) do (56).
(1) Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[Hemijska formula 2]
(pri čemu su L<1>i L<2>isti ili različiti i svaki predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (A) do (F), a S predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (S1) do (S18):
[Hemijska formula 3]
(R<A1>, R<A2>, i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili niži alkil,
R<A5>predstavlja atom vodonika, halogen, opciono supstituisani niži alkil, opciono supstituisani niži alkenil, opciono supstituisani tetrahidropiridinil, opciono supstituisani dihidro-1H-pirolil, ili opciono supstituisani tetrahidro-1H-azepinil,
prsten RA predstavlja benzendiil, cikloalkandiil, piridindiil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil,
n<1A>predstavlja 0 ili 1,
R<B1>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani niži alkoksikarbonilmetil, opciono supstituisani cikloalkiloksikarbonilmetil, ili -CH2CONR<B5>R<B6>(pri čemu je R<B5>i R<B6>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisani niži alkil, ili predstavljaju opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot zajedno sa susednim atomom azota),
R<B2>predstavlja opciono supstituisani niži alkil,
R<B3>i R<B4>su isti ili različiti i svaki predstavlja halogen ili opciono supstituisani niži alkil,
R<C1>predstavlja atom vodonika, niži alkil ili niži alkanoil,
R<C3>predstavlja atom vodonika ili hidroksi,
prsten RC predstavlja benzendiil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil,
R<D1>predstavlja opciono supstituisani niži alkil ili opciono supstituisani niži alkoksikarbonil,
R<E1>i R<F1>imaju istu definiciju kao R<A1>,
R<E2>i R<F2>imaju istu definiciju kao R<A2>,
R<E3>i R<F3>imaju istu definiciju kao R<A3>,
R<E5>i R<F5>imaju istu definiciju kao R<A5>, i
R<F7>predstavlja atom vodonika ili halogen);
[Hemijska formula 4]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<1a>i n<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1,
X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-,
R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, ili R<1a>i R<1b>zajedno predstavljaju karbonil,
X<2a>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2-,
X<2b>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -CH2-,
Z<2>predstavlja CH ili N,
n<3a>i n<3b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2,
X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH-ili -NH-CH2-,
Z<3>predstavlja CH ili N,
X<5a>i X<5b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2-,
n<6>predstavlja 1 ili 2,
Ar<6>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil,
X<6>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, ili -NH-C(=O)-NH-,
X<7>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-, n<7>predstavlja 1, 2 ili 3,
Z<7>predstavlja S, SO ili SO2,
X<8a>predstavlja -C(=O)-, -CH2-, ili -NH-C(=O)-,
X<8b>predstavlja vezu, -C(=O)-, -CH2-, ili -CH(OH)-,
Ar<9>predstavlja triazoldiil ili oksazoldiil,
Z<9>predstavlja CH2ili NH,
Z<10>predstavlja O ili NH,
X<11a>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH-,
X<11b>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, ili -C(=O)-,
X<12>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH-,
Z<12a>predstavlja CH2ili NH,
Z<12b>predstavlja CH2ili O,
Z<12c>predstavlja vezu, CH2ili O,
n<13>predstavlja 0, 1 ili 2,
n<16>predstavlja 1 ili 2,
Z<16>predstavlja vezu, CH2ili O,
X<16>predstavlja -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, ili -NH-C(=O)-NH-, Ar<16>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil ili pirazoldiil,
n<17>predstavlja 1 ili 2,
X<17>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH-, i n<18a>, n<18b>i n<18c>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2)).
(2) Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[Hemijska formula 5]
(pri čemu su L<1>i L<2>isti ili različiti i svaki predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (A) do (F), a S predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (S1) do (S18):
[Hemijska formula 6]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<A1>, R<A2>, i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili niži alkil,
R<A5>predstavlja atom vodonika, halogen, opciono supstituisani niži alkil, opciono supstituisani niži alkenil, opciono supstituisani tetrahidropiridinil, opciono supstituisani dihidro-1H-pirolil ili opciono supstituisani tetrahidro-1H-azepinil,
prsten RA predstavlja benzendiil, cikloalkandiil, piridinediil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil,
n<1A>predstavlja 0 ili 1,
R<B1>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani niži alkoksikarbonilmetil, opciono supstituisani cikloalkiloksikarbonilmetil, ili -CH2CONR<B5>R<B6>(pri čemu je R<B5>i R<B6>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisani niži alkil, ili predstavljaju opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot zajedno sa susednim atomom azota),
R<B2>predstavlja opciono supstituisani niži alkil,
R<B3>i R<B4>su isti ili različiti i svaki predstavlja halogen ili opciono supstituisani niži alkil,
R<C1>predstavlja atom vodonika, niži alkil ili niži alkanoil,
R<C3>predstavlja atom vodonika ili hidroksi,
prsten RC predstavlja benzendiil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil,
R<D1>predstavlja opciono supstituisani niži alkil ili opciono supstituisani niži alkoksikarbonil,
R<E1>i R<F1>imaju istu definiciju kao R<A1>,
R<E2>i R<F2>imaju istu definiciju kao R<A2>,
R<E3>i R<F3>imaju istu definiciju kao R<A3>,
R<E5>i R<F5>imaju istu definiciju kao R<A5>i
R<F7>predstavlja atom vodonika ili halogen);
[Hemijska formula 7]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<1a>i n<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1,
X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) X<1a>je -NH-SO2-, i X<1b>je -SO2-NH-, (ii) n<1a>i n<1b>su 0, X<1a>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, i (iii) X<1a>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH-),
R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, ili R<1a>i R<1b>zajedno predstavljaju karbonil,
X<2a>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2-,
X<2b>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -CH2- (osim slučaja kada je X<2a>je -NH-SO2- i X<2b>je -SO2-NH-),
Z<2>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<2>je N i X<2b>je -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2- i (ii) Z<2>je CH i X<2b>je -CH2-),
n<3a>i n<3b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2,
X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH-ili -NH-CH2-,
Z<3>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<3>je N i X<3>je -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH-, ili - NH-CH2- i (ii) Z<3>je N i n<3a>ili n<3b>je 1),
X<5a>i X<5b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2- (osim slučaja kada X<5a>je -NH-SO2- i X<5b>je -SO2-NH-),
n<6>predstavlja 1 ili 2,
Ar<6>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil,
X<6>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) Ar<6>je oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil i X<6>je -NH-SO2- i (ii) n<6>je 1, Ar<6>je pirazoliil ili tetrahidropiridindiil, i X<6>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -CH2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-),
X<7>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-,
n<7>predstavlja 1, 2 ili 3,
Z<7>predstavlja S, SO ili SO2,
X<8a>predstavlja -C(=O)-, -CH2- ili -NH-C(=O)-,
X<8b>predstavlja vezu, -C(=O)-, -CH2- ili -CH(OH)-,
Ar<9>predstavlja triazoldiil ili oksazolediil,
Z<9>predstavlja CH2ili NH (osim u slučajevima kada (i) Ar<9>je triazoldiil i Z<9>je NH i (ii) Ar<9>je oksazolediil i Z<9>je CH2),
Z<10>predstavlja O ili NH,
X<11a>predstavlja -C(=O)-NH-, -SO2-NH- ili -NH-C(=O)-NH-,
X<11b>predstavlja -C(=O)-NH- ili -C(=O)-,
X<12>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- ili -NH-C(=O)-NH-,
Z<12a>predstavlja CH2ili NH (osim u slučaju kada X<12>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH- i Z<12a>je NH),
Z<12b>predstavlja CH2ili O (osim u slučaju kada Z<12a>je NH i Z<12b>je O),
Z<12c>predstavlja vezu, CH2, ili O (osim slučajeva kada (i) Z<12b>je O i Z<12c>je O i (ii) Z<12a>je NH i Z<12c>je CH2ili O),
n<13>predstavlja 0, 1 ili 2,
n<16>predstavlja 1 ili 2,
Z<16>predstavlja vezu, CH2ili O,
X<16>predstavlja -CHz-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučaju kada Z<16>je O i X<16>je -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH-),
Ar<16>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil ili pirazoldiil (osim u slučajevima kada (i) X<16>je -CH2-O- i Ar<16>je oksadiazoldiil ili pirazoldiil i (ii) n<16>je 1, X<16>je -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH-, i Ar<16>je pirazoldiil),
n<17>predstavlja 1 ili 2,
X<17>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH-, i
n<18a>, n<18b>, i n<18c>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2).
(3) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C), (D) ili (F), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C) ili (D), a S je grupa predstavljena formulom (S1).
(4) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S2).
(5) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B) ili (C), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), a S je grupa predstavljena formulom (S3).
(6) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (54) ili (S5).
(7) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C) ili (D), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B) ili (D), a S je grupa predstavljena formulom (S6).
(8) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S7).
(9) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S8).
(10) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S9).
(11) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S10).
(12) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), a S je grupa predstavljena formulom (S11).
(13) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S12), (S13), (S14) ili (S15).
(14) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (E), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S16), (S17) ili (S18).
(15) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (14) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je formula (A) sledeća formula (A)-1:
[Hemijska formula 8]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<A1-1>predstavlja atom vodonika,
R<A2-1>i R<A3-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika,
R<A5-1>predstavlja atom vodonika, atom fluora, opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, opciono supstituisani alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika, ili opciono supstituisani tetrahidropiridinil,
prsten RA-1 predstavlja benzendiil, cikloalkandiil, piridinediil ili piperidindiil, i n<1A-1>predstavlja 0 ili 1).
(16) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3), (5), (7) do (9), (11) i (12) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je formula (B) sledeća formula (B)-1:
[Hemijska formula 9]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<B1-1>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani alkoksikarbonilmetil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika, opciono supstituisani cikloalkiloksikarbonilmetil, ili -CH2CONR<B5-1>R<B6-1>(pri čemu R<B5-1>i R<B6-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika, ili predstavljaju opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot zajedno sa susednim atomom azota),
R<B2-1>predstavlja opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, i
R<B3-1>i R<B4-1>predstavljaju opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika).
(17) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2), (3), (5) i (7) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je formula (C) sledeća formula (C)-1:
[Hemijska formula 10]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<C1-1>predstavlja atom vodonika,
R<C3-1>predstavlja atom vodonika ili hidroksi, i
prsten RC-1 predstavlja benzendiil ili piperidindiil).
(18) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3) i (7) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je formula (D) sledeća formula (D)-1:
[Hemijska formula 11]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S, i
R<D1-1>predstavlja opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili opciono supstituisani alkoksikarbonil sa 1 do 5 atoma ugljenika).
(19) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (14) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je formula (E) sledeća formula (E)-1:
[Hemijska formula 12]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<E1-1>predstavlja atom vodonika,
R<E2-1>i R<E3-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, i R<E5-1>predstavlja atom vodonika).
(20) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je formula (F) sledeća formula (F)-1:
[Hemijska formula 13]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<F1-1>predstavlja atom vodonika,
R<F2-1>i R<F3-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<F5-1>predstavlja atom vodonika, i
R<F7-1>predstavlja atom vodonika ili atom fluora).
(21) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (3) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S1)-1:
[Hemijska formula 14]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<1a-1>i n<1b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1,
X<1a-1>i X<1b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) X<1a-1>je -NH-SO2- i X<1b-1>je -SO2-NH-, (ii) n<1a-1>i n<1b-1>su 0, X<1a-1>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b-1>je -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, i (iii) X<1a-1>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH-i X<1b-1>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH-), i
R<1a-1>predstavlja atom vodonika i R<1b-1>predstavlja atom vodonika ili alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika, ili R<1a-1>i R<1b-1>zajedno predstavljaju karbonil).
(22) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (4) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S2)-1:
[Hemijska formula 15]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<2a-1>predstavlja -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-,
X<2b-1>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -CH2-, i
Z<2-1>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<2-1>je N i X<2b-1>je -NH-C(=O)-i (ii) Z<2-1>je CH i X<2b-1>je -CH2-)).
(23) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S3)-1:
[Hemijska formula 16]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<3a-1>i n<3b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2,
X<3-1>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2-, i Z<3-1>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<3-1>je N i X<3-1>je -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2- i (ii) Z<3-1>je N i n<3a-1>ili n<3b-1>je 1)).
(24) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (6) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S5)-1:
[Hemijska formula 17]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>i
X<5a-1>i X<5b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -NH-SO2-).
(25) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (7) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S6)-1:
[Hemijska formula 18]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<6-1>predstavlja 1 ili 2,
Ar<6-1>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil, i
X<6-1>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -CH2-NH- (osim u slučaju kada n<6-1>je 1, Ar<6-1>je pirazoliil ili tetrahidropiridindiil, i X<6-1>je -C(=O)-NH- ili -CH2-NH-)).
(26) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (8) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S7)-1:
[Hemijska formula 19]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<7-1>predstavlja -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-,
n<7-1>predstavlja 1, i
Z<7-1>predstavlja S, SO ili SO2).
(27) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (9) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S8)-1:
[Hemijska formula 20]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<8a-1>predstavlja -C(=O)- ili -CH2-, i
X<8b-1>predstavlja vezu, -C(=O)-, -CH2- ili -CH(OH)-).
(28) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (10) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (59)-1:
[Hemijska formula 21]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
Ar<9-1>predstavlja triazoldiil ili oksazolediil, i
Z<9-1>predstavlja CH2ili NH (osim u slučajevima kada (i) Ar<9-1>je triazoldiil i Z<9-1>je NH i (ii) Ar<9-1>je oksazolediil i Z<9-1>je CH2)).
(29) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (11) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S10)-1:
[Hemijska formula 22]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>i
Z<10-1>predstavlja O ili NH).
(30) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (12) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S11)-1:
[Hemijska formula 23]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<11a-1>predstavlja -C(=O)-NH-, i
X<11b-1>predstavlja -C(=O)-NH- ili -C(=O)-).
(31) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (13) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S12)-1:
[Hemijska formula 24]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<12-1>predstavlja -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-,
Z<12a-1>predstavlja CH2ili NH (osim u slučaju kada X<12-1>je -C(=O)-NH- i Z<12a-1>je NH),
Z<12b-1>predstavlja CH2ili O (osim u slučaju kada Z<12a-1>je NH i Z<12b-1>je O), i Z<12c-1>predstavlja vezu ili O (osim slučajeva kada (i) Z<12b-1>je O i Z<12c-1>je O i (ii) Z<12a-1>je NH i Z<12c-1>je O)).
(32) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (13) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S13)-1:
[Hemijska formula 25]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>i
n<13-1>predstavlja 0 ili 2).
(33) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (14) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S16)-1:
[Hemijska formula 26]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<16-1>predstavlja 1 ili 2,
Z<16-1>predstavlja vezu, CH2, ili O,
X<16-1>predstavlja -CH2-O- ili -C(=O)-NH-, i
Ar<16-1>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil ili pirazoldiil (osim u slučajevima kada (i) X<16-1>je -CH2-O- i Ar<16-1>je oksadiazoldiil ili pirazoldiil i (ii) n<16-1>je 1, X<16-1>je -C(=O)-NH-, i Ar<16-1>je pirazoliil)).
(34) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (14) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S17)-1:
[Hemijska formula 27]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<17-1>predstavlja 1 ili 2, i
X<17-1>predstavlja -C(=O)-NH-).
(35) Jedinjenje prema bilo kom od (1), (2) i (14) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S18)-1:
[Hemijska formula 28]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>i
n<18a-1>predstavlja 2, n<18b-1>predstavlja 2, a n<18c-1>predstavlja 1).
(36) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S1), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil, i n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S1),
n<1a>i n<1b>predstavljaju 1, X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-ili -NH-C(=O)-, R<1a>predstavlja atom vodonika, a R<1b>predstavlja atom vodonika.
(37) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S1), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S1),
n<1a>i n<1b>predstavljaju 0,
X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučaju kada X<1a>je -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH-),
R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika.
(38) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S1), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili piridindiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S1),
n<1a>i n<1b>predstavljaju 1,
X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-,
R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika.
(39) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S3), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S3),
n<3a>i n<3b>predstavljaju 2, X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, i Z<3>predstavlja N.
(40) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L2 predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S3), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S3),
n<3a>i n<3b>predstavljaju 1, X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, i Z<3>predstavlja CH.
(41) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil, i n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S6),
n<6>predstavlja 1, Ar<6>predstavlja oksadiazoldiil, a X<6>predstavlja -CH2-NH-.
(42) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil, i n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S6),
n<6>predstavlja 1, Ar<6>predstavlja triazoldiil, a X<6>predstavlja -CH2-NH-.
(43) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S6),
n<6>predstavlja 1, Ar<6>predstavlja oksadiazoldiil, a X<6>predstavlja -C(=O)-NH-.
(44) Jedinjenje prema (1) ili (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) i S je grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu,
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S6),
n<6>predstavlja 2, Ar<6>predstavlja triazoldiil, a X<6>predstavlja -C(=O)-NH-.
(45) Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od (1) do (44) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
(46) Farmaceutska kompozicija prema (45), koja dalje sadrži nosač.
(47) Farmaceutska kompozicija prema (45) ili (46) za inhibiciju BET.
(48) Farmaceutska kompozicija prema (45) ili (46) za lečenje raka.
(49) Postupak za lečenje ili prevenciju koji obuhvata davanje jedinjenja prema bilo kom od (1) do (44) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu.
(50) Postupak za lečenje ili prevenciju prema (49), koji je postupak za lečenje ili prevenciju raka.
(51) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (44) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.
(52) Jedinjenje prema bilo kom od (1) do (44) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili prevenciji raka.
(53) Upotreba jedinjenja prema bilo kom od (1) do (44) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju raka.
(54) Upotreba jedinjenja prema bilo kom od (1) do (44) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje ili prevenciju raka.
(55) Lek koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od (1) do (44) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
(56) Profilaktički ili terapeutski agens za rak, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od (1) do (44) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
[0013] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima antikancerogenu aktivnost, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili slično.
[0014] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska pokazuje snažno BET inhibitorno dejstvo tako što, kao što je opisano u (1) do (56) gore, vezuje dva specifična BET inhibitora, koji postaju ligandi, na specifičnim pozicijama vezivanja preko spejsera koji ima specifičnu strukturu.
[DETALJAN OPIS PRONALASKA]
[0015] Prema predmetnom pronalasku, obezbeđeno je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[Hemijska formula 29]
(pri čemu su L<1>i L<2>isti ili različiti i svaki predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (A) do (F), a S je grupa predstavljena jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (S1) do (S18):
[Hemijska formula 30]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<A1>, R<A2>, i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili niži alkil,
R<A5>predstavlja atom vodonika, halogen, opciono supstituisani niži alkil, opciono supstituisani niži alkenil, opciono supstituisani tetrahidropiridinil, opciono supstituisani dihidro-1H-pirolil ili opciono supstituisani tetrahidro-1H-azepinil,
prsten RA predstavlja benzendiil, cikloalkandiil, piridinediil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil,
n<1A>predstavlja 0 ili 1,
R<B1>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani niži alkoksikarbonilmetil, opciono supstituisani cikloalkiloksikarbonilmetil, ili -CH2CONR<B5>R<B6>(pri čemu su R<B5>i R<B6>isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisani niži alkil, ili predstavljaju opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot zajedno sa susednim atomom azota),
R<B2>predstavlja opciono supstituisani niži alkil,
R<B3>i R<B4>su isti ili različiti i svaki predstavlja halogen ili opciono supstituisani niži alkil,
R<C1>predstavlja atom vodonika, niži alkil ili niži alkanoil,
R<C3>predstavlja atom vodonika ili hidroksi,
prsten RC predstavlja benzendiil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil,
R<D1>predstavlja opciono supstituisani niži alkil ili opciono supstituisani niži alkoksikarbonil,
R<E1>i R<F1>imaju istu definiciju kao R<A1>,
R<E2>i R<F2>imaju istu definiciju kao R<A2>,
R<E3>i R<F3>imaju istu definiciju kao R<A3>,
R<E5>i R<F5>imaju istu definiciju kao R<A5,>i
R<F7>predstavlja atom vodonika ili halogen);
[Hemijska formula 31]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<1a>i n<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1,
X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-,
R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, ili R<1a>i R<1b>zajedno predstavljaju karbonil,
X<2a>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2-,
X<2b>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -CH2-,
Z<2>predstavlja CH ili N,
n<3a>i n<3b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2,
X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2-,
Z<3>predstavlja CH ili N,
X<5a>i X<5b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2-,
n<6>predstavlja 1 ili 2,
Ar<6>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil, X<6>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, ili -NH-C(=O)-NH-,
X<7>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-,
n<7>predstavlja 1, 2 ili 3,
Z<7>predstavlja S, SO ili SO2,
X<8a>predstavlja -C(=O)-, -CH2-, ili -NH-C(=O)-,
X<8b>predstavlja vezu, -C(=O)-, -CH2-, ili -CH(OH)-,
Ar<9>predstavlja triazoldiil ili oksazolediil,
Z<9>predstavlja CH2ili NH,
Z<10>predstavlja O ili NH,
X<11a>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH-, X<11b>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, ili -C(=O)-,
X<12>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH-, Z<12a>predstavlja CH2ili NH,
Z<12b>predstavlja CH2ili O,
Z<12c>predstavlja vezu, CH2, ili O,
n<13>predstavlja 0, 1 ili 2,
n<16>predstavlja 1 ili 2,
Z<16>predstavlja vezu, CH2, ili O,
X<16>predstavlja -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, ili -NH-C(=O)-NH-,
Ar<16>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil ili pirazoldiil,
n<17>predstavlja 1 ili 2,
X<17>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2- ili -NH-C(=O)-NH-, i
n<18a>, n<18b>, i n<18c>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2)).
[0016] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[Hemijska formula 32]
(pri čemu su L<1>i L<2>isti ili različiti i svaki predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (A) do (F), a S je grupa predstavljena jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (S1) do (S18):
[Hemijska formula 33]
(pri čemu talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<A1>, R<A2>, i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili niži alkil,
R<A5>predstavlja atom vodonika, halogen, opciono supstituisani niži alkil, opciono supstituisani niži alkenil, opciono supstituisani tetrahidropiridinil, opciono supstituisani dihidro-1H-pirolil ili opciono supstituisani tetrahidro-1H-azepinil,
prsten RA predstavlja benzendiil, cikloalkandiil, piridinediil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil,
n<1A>predstavlja 0 ili 1,
R<B1>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani niži alkoksikarbonilmetil, opciono supstituisani cikloalkiloksikarbonilmetil, ili -CH2CONR<B5>R<B6>(pri čemu su R<B5>i R<B6>isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisani niži alkil, ili predstavljaju opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot zajedno sa susednim atomom azota),
R<B2>predstavlja opciono supstituisani niži alkil,
R<B3>i R<B4>su isti ili različiti i svaki predstavlja halogen ili opciono supstituisani niži alkil, R<C1>predstavlja atom vodonika, niži alkil ili niži alkanoil,
R<C3>predstavlja atom vodonika ili hidroksi,
prsten RC predstavlja benzendiil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil,
R<D1>predstavlja opciono supstituisani niži alkil ili opciono supstituisani niži alkoksikarbonil,
R<E1>i R<F1>imaju istu definiciju kao R<A1>,
R<E2>i R<F2>imaju istu definiciju kao R<A2>,
R<E3>i R<F3>imaju istu definiciju kao R<A3>,
R<E5>i R<F5>imaju istu definiciju kao R<A5>, i
R<F7>predstavlja atom vodonika ili halogen);
[Hemijska formula 34]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<1a>i n<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1,
X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) X<1a>je -NH-SO2- i X<1b>je -SO2-NH-, (ii) n<1a>i n<1b>su 0, X<1a>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, i (iii) X<1a>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -O-C(=S)-NH-, - O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH-),
R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, ili R<1a>i R<1b>zajedno predstavljaju karbonil,
X<2a>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2-,
X<2b>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -CH2-(osim u slučaju gde je X<2a>je -NH-SO2- i X<2b>je -SO2-NH-),
Z<2>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<2>je N i X<2b>je -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2- i (ii) Z<2>je CH i X<2b>je -CH2-),
n<3a>i n<3b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2,
X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2-,
Z<3>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<3>je N i X<3>je -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH-, ili - NH-CH2- i (ii) Z<3>je N i n<3a>ili n<3b>je 1),
X<5a>i X<5b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- ili -NH-SO2- (osim u slučaja gde X<5a>je -NH-SO2- i X<5b>je -SO2-NH-),
n<6>predstavlja 1 ili 2,
Ar<6>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil, X<6>je -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-(osim u slučajevima gde (i) Ar<6>je oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil i X<6>je -NH-SO2- i (ii) n<6>je 1, Ar<6>je pirazoliil ili tetrahidropiridindiil, i X<6>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -CH2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-),
X<7>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-,
n<7>predstavlja 1, 2 ili 3,
Z<7>predstavlja S, SO ili SO2,
X<8a>predstavlja -C(=O)-, -CH2-, ili -NH-C(=O)-,
X<8b>predstavlja vezu, -C(=O)-, -CH2-, ili -CH(OH)-,
Ar<9>predstavlja triazoldiil ili oksazolediil,
Z<9>predstavlja CH2ili NH (osim u slučajevima gde (i) Ar<9>je triazoldiil i Z<9>je NH i (ii) Ar<9>je oksazolediil i Z<9>je CH2),
Z<10>predstavlja O ili NH,
X<11a>predstavlja -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-,
X<11b>predstavlja -C(=O)-NH- ili -C(=O)-,
X<12>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-,
Z<12a>predstavlja CH2ili NH (osim u slučaju kada je X<12>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH- i Z<12a>je NH),
Z<12b>predstavlja CH2ili O (osim u slučaju kada je Z<12a>je NH i Z<12b>je O),
Z<12c>predstavlja vezu, CH2, ili O (osim slučajeva kada (i) Z<12b>je O i Z<12c>je O i (ii) Z<12a>je NH i Z<12c>je CH2ili O),
n<13>predstavlja 0, 1 ili 2,
n<16>predstavlja 1 ili 2,
Z<16>predstavlja vezu, CH2, ili O,
X<16>predstavlja -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučaju gde Z<16>je O i X<16>je -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH-),
Ar<16>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil ili pirazoldiil (osim u slučajevima gde (i) X<16>je -CH2-O- i Ar<15>je oksadiazoldiil ili pirazoldiil i (ii) n<16>je 1, X<16>je -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH-, i Ar<16>je pirazoldiil),
n<17>predstavlja 1 ili 2,
X<17>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH-, i
n<18a>, n<18b>, i n<18c>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2)).
[0017] U daljem tekstu, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) se naziva jedinjenje (I). Isto važi i za jedinjenja koja imaju druge formule.
[0018] U ovoj specifikaciji, primeri nižeg alkila obuhvataju linearni ili razgranati alkil sa 1 do 10 atoma ugljenika, a preciznije uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tercbutil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil i slično.
[0019] U ovoj specifikaciji, primeri nižeg alkoksikarbonilmetila uključuju C1-
10alkoksikarbonilmetil, a preciznije obuhvataju metoksikarbonilmetil, etoksikarbonilmetil, propoksikarbonilmetil, izopropoksikarbonilmetil, butoksikarbonilmetil, izobutoksikarbonilmetil, sek-butoksikarbonilmetil, terc-butoksikarbonilkarbonilmetil, pentoksikarbonilmetil, izopentoksikarbonilmetil, neopentoksikarbonilmetil, heksiloksikarbonilmetil, heptoksikarbonilmetil, oktoksikarbonilmetil, noniloksikarbonilmetil, dociloksikarbonilmetil, i slično, pri čemu je poželjno terc-butoksikarbonilmetil.
[0020] U ovoj specifikaciji, halogen označava svaki atom fluora, hlora, broma i joda.
[0021] U ovoj specifikaciji, primeri nižeg alkanoila uključuju C2-11alkanoil.
[0022] Niži alkil u R<A1>, R<A2>, i R<A3>je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, i dodatno poželjno metil ili etil.
[0023] Niži alkil u R<A5>je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, i dodatno poželjno propil.
[0024] Niži alkenil u R<A5>je poželjno alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika, poželjnije alkenil sa 2 do 4 atoma ugljenika, i dodatno poželjno propenil.
[0025] Alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika u R<A2-1>i R<A3-1>je poželjno alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i poželjnije metil ili etil.
[0026] Alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika u R<A5-1>je poželjno alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i dodatno poželjno propil.
[0027] Alkenil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika u R<A5-1>je poželjno alkenil sa 2 do 4 atoma ugljenika i poželjnije propenil.
[0028] Cikloalkandiil u prstenu RA i prstenu RA-1 je poželjno cikloalkandiil koji ima 3 do 8 atoma ugljenika i poželjnije ciklobutandiil ili cikloheksandiil.
[0029] Niži alkoksikarbonilmetil u R<B1>je poželjno alkoksikarbonilmetil koji ima 1 do 10 atoma ugljenika i poželjnije etoksikarbonilmetil, propoksikarbonilmetil ili butoksikarbonilmetil (poželjno terc-butoksikarbonilmetil).
[0030] Cikloalkiloksikarbonilmetil u R<B1>i R<B1-1>je poželjno cikloalkiloksikarbonilmetil koji ima 3 do 8 atoma ugljenika i poželjnije cikloheksiloksikarbonilmetil.
[0031] Alkoksikarbonilmetil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika u R<B1-1>je poželjno etoksikarbonilmetil, propoksikarbonilmetil ili butoksikarbonilmetil (poželjno tercbutoksikarbonilmetil).
[0032] Niži alkil u R<B5>i R<B6>je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, i dodatno poželjno etil.
[0033] Niži alkil u R<B5-1>i R<B6-1>je, 1 do 5 atoma ugljenika je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika i poželjnije etil.
[0034] Alifatična heterociklična grupa koja sadrži azot u toj R<B5>i R<B6>kao i R<B5-1>i R<B6-1>„koji predstavljaju opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot zajedno sa susednim atomom azota” je poželjno alifatična heterociklična grupa koja sadrži azot i ima 4 do 6 atoma ugljenika, poželjnije azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin ili morfolin, i dodatno poželjno piperazin.
[0035] Niži alkil u R<B2>je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, i dodatno poželjno metil.
[0036] Alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika u R<B2-1>je poželjno alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i poželjnije metil.
[0037] Halogen u R<B3>i R<B4>je poželjno atom fluora ili atom hlora.
[0038] Niži alkil u R<B3>i R<B4>je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, i dodatno poželjno metil.
[0039] Alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika u R<B3-1>i R<B4-1>je poželjno alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i poželjnije metil.
[0040] Niži alkil u R<C1>je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, i dodatno poželjno metil ili etil.
[0041] Niži alkanoil u R<C1>je poželjno alkanoil koji ima 2 do 11 atoma ugljenika, poželjnije alkanoil koji ima 2 do 5 atoma ugljenika, i dodatno poželjno acetil.
[0042] Niži alkil u R<D1>je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, i dodatno poželjno etil.
[0043] Alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika u R<D1-1>je poželjnije alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i poželjnije etil.
[0044] Niži alkoksikarbonil u R<D1>je poželjno alkoksikarbonil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkoksikarbonil sa 1 do 3 atoma ugljenika, i dodatno poželjno etoksikarbonil ili metoksikarbonil.
[0045] Alkoksikarbonil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika u R<D1-1>je poželjno alkoksikarbonil sa 1 do 3 atoma ugljenika i poželjnije etoksikarbonil ili metoksikarbonil.
[0046] Halogena u R<F7>je poželjno atom fluora.
[0047] Niži alkil u R<1b>je poželjno alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, poželjnije alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, i dodatno poželjno metil ili propil (poželjno izopropil).
[0048] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom nižem alkilu” i „opciono supstituisanom alkilu koji ima 1 do 5 atoma ugljenika” R<A5>i R<A5-1>uključuju jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, furil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i slično, pri čemu je poželjan amino.
[0049] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom nižem alkenilu” i „opciono supstituisanom alkenilu koji ima 2 do 6 atoma ugljenika” R<A5>i R<A5-1>uključuju jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, furil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i slično, pri čemu je poželjan amino.
[0050] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom tetrahidropiridinilu” R<A5>i R<A5-1>uključuju halogen, metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i slično, ali poželjno tetrahidropiridinil je nesupstituisan.
[0051] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom dihidro-1H-pirolilu” R<A5>uključuju halogen, metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i slično, ali poželjno dihidro-1H-pirolil je nesupstituisan.
[0052] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom tetrahidro-1H-azepinilu” R<A5>uključuju halogen, metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i slično, ali poželjno tetrahidro-1H-azepinil je nesupstituisan.
[0053] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom nižem alkoksikarbonilmetilu” i „opciono supstituisanom alkoksikarbonilmetilu koji ima 1 do 5 atoma ugljenika” R<B1>i R<B1-1>uključuju jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, furil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazidinil, pri čemu su poželjniji hidroksi, metoksi ili dimetilamino, ali su nesupstituisani slučajevi takođe poželjniji.
[0054] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom cikloalkiloksikarbonilmetilu” R<B1>i R<B1->
<1>uključuju jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, i slično, pri čemu je poželjan hidroksi.
[0055] Primeri supstituenata u R<B5>i R<B6>kao i R<B5-1>i R<B6-1>„koji predstavljaju opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot zajedno sa susednim atomom azota” uključuju jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i slično, pri čemu je poželjniji hidroksietil.
[0056] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom nižem alkilu” i „opciono supstituisanom alkilu koji ima 1 do 5 atoma ugljenika” R<B2>i R<B2-1>uključuju halogen, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, furil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, i slično, ali poželjno je da su niži alkil i alkili sa 1 do 5 atoma ugljenika nesupstituisani.
[0057] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom nižem alkilu” i „opciono supstituisanom alkilu koji ima 1 do 5 atoma ugljenika” R<B3>i R<B4>kao i R<B3-1>i R<B4-1>uključuju jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, furil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i slično, pri čemu je poželjan atom fluora ili cijano. Primeri „opciono supstituisanog nižeg alkila” i „opciono supstituisanog alkila koji ima 1 do 5 atoma ugljenika” R<B3>i R<B4>kao i R<B3-1>i R<B4-1>su posebno poželjno nesupstituisani niži alkil i nesupstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, respektivno.
[0058] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom nižem alkilu” i „opciono supstituisanom alkilu koji ima 1 do 5 atoma ugljenika” R<D1>i R<D1-1>uključuju halogen, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, furil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, i slično, ali poželjno su niži alkil i alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika nesupstituisani.
[0059] Primeri supstituenata u „opciono supstituisanom nižem alkoksikarbonilu” i „opciono supstituisanom alkoksikarbonilu koji ima 1 do 5 atoma ugljenika” R<D1>i R<D1-1>uključuju jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, metoksi, etoksi, nitro, cijano, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, karbamoil, metilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, furil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i slično, pri čemu su poželjniji hidroksi ili dimetilamino, ali su nesupstituisani slučajevi takođe poželjni.
[0060] U formuli (S1), X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, poželjno osim u slučajevima gde (i) X<1a>je -NH-SO2- i X<1b>je -SO2-NH-, (ii) n<1a>i n<1b>su 0, X<1a>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, i (iii) X<1a>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, NH-C(=O)-O-, ili - NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-.
[0061] Ovde, levi vezni krak X<1a>se vezuje za L<1>i desni vezni krak H<1b>se vezuje za L<2>. Na primer, jedinjenje br. 1a u sledećoj Tabeli 1 je jedinjenje formirano vezivanjem L<1>i levog veznog kraka X<1a>(-C(=O)-NH-) da bi se dobilo L<1>-C(=O)-NH- i vezivanjem L<2>i desnog veznog kraka X<1b>(-NH-C(=O)-) da bi se dobilo -NH-C(=O)-L<2>. Isto važi i za sledeće.
[0062] U formuli (S2), X<2a>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2- i X<2b>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -CH2-, poželjno osim u slučaju kada X<2a>je -NH-SO2- i X<2b>je -SO2-NH-. Slično gore navedenom, levi vezni krak X<2a>se vezuje za L<1>i desni vezni krak X<2b>se vezuje za L<2>.
[0063] U formuli (S3), X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2-. Slično gore navedenom, desni vezni krak X<3>se vezuje za L<2>.
[0064] U formuli (S5), X<5a>i X<5b>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2-, poželjno osim u slučaju kada je X<5a>je -NH-SO2- i X<5b>je -SO2-NH-. Slično gore navedenom, levi vezni krak X<5a>se vezuje za L<1>i desni vezni krak X<5b>se vezuje za L<2>.
[0065] U formuli (S6), X<6>je -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH, ili -NH-C(=O)-NH-, poželjno osim u slučajevima kada (i) Ar<6>je oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil i X<6>je -NH-SO2- i (ii) n<6>je 1, Ar<6>je pirazoliil ili tetrahidropiridindiil, i X<6>je - C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -CH2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-. Slično gore navedenom, levi vezni krak X<6>se vezuje za L<1>.
[0066] U formuli (S7), X<7>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-. Slično gore navedenom, levi vezni krak X<7>se vezuje za L<1>.
[0067] U formuli (S8), X<8a>predstavlja -C(=O)-, -CH2-, ili -NH-C(=O)- i X<8b>je veza, -C(=O)-, -CH2-, ili -CH(OH)-. Slično gore navedenom, levi vezni krak X<8a>se vezuje za L<1>i desni vezni krak X<8b>se vezuje za L<2>.
[0068] U formuli (S11), X<11a>predstavlja -C(=O)-NH-, -SO2-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<11b>predstavlja -C(=O)-NH- ili -C(=O)-. Slično gore navedenom, levi vezni krak X<11a>se vezuje za L<1>i desni vezni krak X<11b>se vezuje za L<2>.
[0069] U gornjoj formuli (S12), X<12>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-. Slično gore navedenom, levi vezni krak X<11a>se vezuje za L<1>.
[0070] U formuli (S16), X<16>predstavlja -CH2-O-, -C(=O)-NH-, - NH-C(=O)-, ili -NH-C(=O)-NH-, poželjno osim u slučaju kada Z<16>je O i X<16>je -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH-. Slično gore navedenom, levi vezni krak X<16>se vezuje za L<1>preko Z<16>ili slično.
[0071] U formuli (S17), X<17>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH-. Slično gore navedenom, desni vezni krak X<17>se vezuje za L<2>.
[0072] U opštoj formuli (I), L<1>i L<2>su isti ili različiti i svaki predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od formula (A) do (F), pri čemu je poželjno barem jedan od L<1>i L<2>grupa predstavljena formulom (A) ili (B), a poželjnije barem jedano od L<1>i L<2>je grupa predstavljena formulom (A).
[0073] Prema poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, u opštoj formuli (I), kada L<1>i L2 su isti ili različiti i svaka je grupa predstavljena formulom (A), (B), (C) ili (D), S je poželjno grupa predstavljena jednom formulom izabranom iz grupe koju čine formule (S1) do (S15).
[0074] Prema poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, u opštoj formuli (I), kada je L<1>ili L<2>grupa predstavljena formulom (E), S je poželjno grupa predstavljena formulom (S16), (S17) ili (S18).
[0075] Prema poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, u opštoj formuli (I), kada L<1>je grupa predstavljena formulom (F), S je poželjno grupa predstavljena bilo kojim od sledećih:
grupa predstavljena formulom (S1), pri čemu X<1a>je - C(=O)-NH-,
grupa predstavljena formulom (S2), pri čemu X<2a>je - C(=O)-NH-,
grupa predstavljena formulom (S3),
grupa predstavljena formulom (S4),
grupa predstavljena formulom (S5), pri čemu X<5a>je -C(=O)-NH-,
grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu X<6>je -C(=O)-NH-,
grupa predstavljena formulom (S7), pri čemu X<7>je -C(=O)-NH-,
grupa predstavljena formulom (S8), pri čemu X<8a>je - C(=O)-,
grupa predstavljena formulom (S11), pri čemu X<11a>je - C(=O)-NH-,
grupa predstavljena formulom (S12), pri čemu X<12>je - C(=O)-NH-,
grupa predstavljena formulom (S14), ili
grupa predstavljena formulom (S15).
[0076] Prema drugoj poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, u opštoj formuli (I), kada je L<2>grupa predstavljena formulom (F), S je grupa predstavljena bilo kojim od sledećih:
grupa predstavljena formulom (S1), pri čemu X<1b>je -NH-C(=O)-,
grupa predstavljena formulom (S2) pri čemu X<2b>je -NH-C(=O)-,
grupa predstavljena formulom (S3), pri čemu X<3>je -NH-C(=O)-,
grupa predstavljena formulom (S4),
grupa predstavljena formulom (S5), pri čemu X<5b>je -NH-C(=O)-,
grupa predstavljena formulom (S13), pri čemu n<13>je 0,
grupa predstavljena formulom (S15), ili
grupa predstavljena formulom (S17), pri čemu X<17>je -NH-C(=O)-.
[0077] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C), (D) ili (F), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C) ili (D), a S je grupa predstavljena formulom (S1).
[0078] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1), formula (A5) ili formula (A15)), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1)), a S je grupa predstavljena formulom (S1).
[0079] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S2).
[0080] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B) ili (C), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), a S je grupa predstavljena formulom (S3).
[0081] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili formula (A5)), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili formula (A5)), a S je grupa predstavljena formulom (S3).
[0082] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S4) ili (S5).
[0083] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C) ili (D), L<2>predstavlja formulu (A), (B) ili (D), a S je grupa predstavljena formulom (S6).
[0084] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili formula (A5)), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno grupu predstavljenu formulom (A1) ili formulom (A5)), a S je grupa predstavljena formulom (S6).
[0085] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S7).
[0086] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S8).
[0087] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S9).
[0088] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S10).
[0089] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), a S je grupa predstavljena formulom (S11). Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S11), pri čemu je grupa predstavljena datom formulom (S11) grupa u kojoj je X<11b>je -C(=O)-, a grupa predstavljena datom formulom (A) u L<2>je grupa u kojoj je prsten RA piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil.
[0090] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S12), (S13), (S14) ili (S15).
[0091] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (E), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S16), (S17) ili (S18).
[0092] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (A) sledeća formula (A)-1:
[Hemijska formula 35]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<A1-1>predstavlja atom vodonika,
R<A2-1>i R<A3-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2-1>predstavlja metil i R<A3-1>predstavlja etil),
R<A5-1>predstavlja atom vodonika, atom fluora, opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika koji može biti supstituisan sa amino i poželjnije propil supstituisan sa amino), opciono supstituisani alkenil sa 2 do 6 ugljenikovih atoma (poželjno propenil opciono supstituisan sa amino i poželjnije, propenil supstituisan sa amino), ili opciono supstituisani tetrahidropiridinil (poželjno tetrahidropiridinil),
prsten RA-1 predstavlja benzendiil, cikloalkandiil (poželjno ciklobutandiil ili cikloheksandiil), piridindiil ili piperidindiil, i
n<1A-1>predstavlja 0 ili 1 (poželjno 0)).
[0093] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (A) formula (A)-1, pri čemu u formuli (A)-1,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<A1-1>predstavlja atom vodonika,
R<A2-1>i R<A3-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2-1>predstavlja metil i R<A3-1>predstavlja etil),
R<A5-1>predstavlja atom vodonika,
prsten RA-1 predstavlja benzendiil, cikloheksandiil ili piridindiil, i
n<1A-1>predstavlja 0 ili 1 (poželjno 0).
[0094] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (B) sledeća formula (B)-1:
[Hemijska formula 36]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<B1-1>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani alkoksikarbonilmetil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno opciono supstituisani etoksikarbonilmetil (poželjnije hidroksisupstituisani etoksikarbonil, metoksi-supstituisani etoksikarbonil ili dimetilaminosupstituisani etoksikarbonil) opciono supstituisani propoksikarbonilmetil (poželjnije metoksi-supstituisani propoksikarbonilmetil), ili butoksikarbonilmetil (poželjnije tercbutoksikarbonilmetil)), opciono supstituisani cikloalkiloksikarbonilmetil (poželjno opciono supstituisani cikloheksiloksikarbonilmetil (poželjnije hidroksi-supstituisani cikloheksilmetil), ili -CH2CONR<B5-1>R<B6-1>(pri čemu su R<B5-1>i R<B6-1>isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<B5->
<1>predstavlja atom vodonika i R<B5-1>predstavlja etil), ili predstavlja opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot (poželjno piperazin) zajedno sa susednim atomom azota),
R<B2-1>predstavlja opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno metil), i
R<B3-1>i R<B4-1>predstavljaju opciono supstituisani alkil (poželjno metil) koji ima 1 do 5 atoma ugljenika).
[0095] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (B) formula (8)-1, pri čemu u formuli (8)-1,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<B1-1>predstavlja terc-butoksikarbonilmetil,
R<B2-1>predstavlja opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno metil), i
R<B3-1>i R<B4-1>predstavljaju opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno metil).
[0096] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (C) sledeća formula (C)-1:
[Hemijska formula 37]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<C1-1>predstavlja atom vodonika,
R<C3-1>predstavlja atom vodonika ili hidroksi, i
prsten RC-1 predstavlja benzendiil ili piperidindiil (poželjno, prsten RC-1 je piperidindiil kada je R<C3-1>atom vodonika, a prsten RC-1 je benzendiil kada je R<C3-1>hidroksi)).
[0097] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (D) sledeća formula (D)-1:
[Hemijska formula 38]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<D1-1>predstavlja opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno etil) ili opciono supstituisani alkoksikarbonil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno hidroksilsupstituisani etoksikarbonil, dietilamino-supstituisani etoksikarbonil ili nesupstituisani metoksikarbonil)).
[0098] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (E) sledeća formula (E)-1:
[Hemijska formula 39]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<E1-1>predstavlja atom vodonika,
R<E2-1>i R<E3-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<E2-1>predstavlja metil i R<E3-1>predstavlja etil), i
R<E5-1>predstavlja atom vodonika).
[0099] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (F) sledeća formula (F)-1:
[Hemijska formula 40]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S,
R<F1-1>predstavlja atom vodonika,
R<F2-1>i R<F3-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<F2-1>predstavlja metil i R<F3-1>predstavlja etil),
R<F5-1>predstavlja atom vodonika, i
R<F7-1>predstavlja atom vodonika ili atom fluora).
[0100] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), formula (S) sledeća formula (S1)-1:
[Hemijska formula 41]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<1a-1>i n<1b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1,
X<1a-1>i X<1b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) X<1a-1>je -NH-SO2- i X<1b-1>je -SO2-NH-, (ii) n<1a-1>i n<1b-1>su 0, X<1a-1>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b-1>je -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, i (iii) X<1a-1>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b-1>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-), pri čemu su poželjno X<1a-1>i X<1b-1>isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH-(osim u slučajevima gde (i) X<1a>je -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je - NH-C(=O)-NH- i (ii) n<1a>i n<1b>su 0, X<1a>je -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH-, i X<1b>je -NH-C(=O)-), a poželjnije X<1a>predstavlja -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>predstavlja - C(=O)-NH-, i
R<1a-1>predstavlja atom vodonika, R<1b-1>predstavlja atom vodonika ili alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno metil ili izopropil), ili R<1a-1>i R<1b-1>zajedno predstavljaju karbonil).
[0101] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S formula (S1)-1, pri čemu je u formuli (S1)-1 ,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<1a-1>i n<1b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1,
X<1a-1>i X<1b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) X<1a-1>je -NH-SO2- i X<1b-1>je -SO2-NH-, (ii) n<1a-1>i n<1b-1>su 0, X<1a-1>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b-1>je -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, i (iii) X<1a-1>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b-1>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-), pri čemu su poželjno X<1a-1>i X<1b-1>isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH-(osim u slučajevima gde (i) X<1a>je -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je - NH-C(=O)-NH- i (ii) n<1a>i n<1b>su 0, X<1a>je -C(=O)-NH-ili -NH-C(=O)-NH-, i X<1b>je -NH-C(=O)-), a poželjnije X<1a>predstavlja -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>predstavlja - C(=O)-NH-, i
R<1a-1>predstavlja atom vodonika i R<1b-1>predstavlja atom vodonika.
[0102] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S2)-1:
[Hemijska formula 42]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<2a-1>predstavlja -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-,
X<2b-1>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -CH2-, i
Z<2-1>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<2-1>je N i X<2b-1>je -NH-C(=O)- i (ii) Z<2-1>je CH i X<2b-1>je -CH2-)).
[0103] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (53)-1:
[Hemijska formula 43]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<3a-1>i n<3b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2,
X<3-1>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2- (poželjno -C(=O)-NH-), i
Z<3-1>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<3-1>je N i X<3-1>je -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2- i (ii) Z<3-1>je N i n<3a-1>ili n<3b-1>je 1)).
[0104] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S5)-1:
[Hemijska formula 44]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>, i
X<5a-1>i X<5b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -NH-SO2-(poželjno, X<5a>je -C(=O)-NH- ili -NH-SO2- i X<5b>predstavlja -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-)).
[0105] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S6)-1:
[Hemijska formula 45]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<6-1>predstavlja 1 ili 2,
Ar<6-1>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil, i
X<6-1>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -CH2-NH- (osim u slučaju kada (i) n<6-1>je 1, Ar<6-1>je pirazoliil ili tetrahidropiridindiil, i X<6-1>je -C(=O)-NH- ili -CH2-NH-)).
[0106] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S7)-1:
[Hemijska formula 46]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<7-1>predstavlja -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-,
n<7-1>predstavlja 1, i
Z<7-1>predstavlja S, SO ili SO2).
[0107] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (58)-1:
[Hemijska formula 47]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<8a-1>predstavlja -C(=O)- ili -CH2-, i
X<8b-1>predstavlja vezu, -C(=O)-, -CH2-, ili -CH(OH)-).
[0108] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S9)-1:
[Hemijska formula 48]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
Ar<9-1>predstavlja triazoldiil ili oksazolediil, i
Z<9-1>predstavlja CH2ili NH (osim u slučajevima kada (i) Ar<9-1>je triazoldiil i Z<9-1>je NH i (ii) Ar<9-1>je oksazolediil i Z<9-1>je CH2)).
[0109] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S10)-1:
[Hemijska formula 49]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>, i
Z<10-1>predstavlja O ili NH).
[0110] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S11)-1:
[Hemijska formula 50]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<11a-1>predstavlja -C(=O)-NH-, i
X<11b-1>predstavlja -C(=O)-NH- ili -C(=O)-).
[0111] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S12)-1:
[Hemijska formula 51]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
X<12-1>predstavlja -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-,
Z<12a-1>predstavlja CH2ili NH (osim u slučaju kada je X<12-1>je -C(=O)-NH- i Z<12a-1>je NH), Z<12b-1>predstavlja CH2ili O (osim u slučaju kada je Z<12a-1>je NH i Z<12b-1>je O), i
Z<12c-1>predstavlja vezu ili O (osim slučajeva kada (i) Z<12b-1>je O i Z<12c-1>je O i (ii) Z<12a-1>je NH i Z<12c-1>je O)).
[0112] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S13)-1:
[Hemijska formula 52]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>, i
n<13-1>predstavlja 0 ili 2).
[0113] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S16)-1:
[Hemijska formula 53]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<16-1>predstavlja 1 ili 2,
Z<16-1>predstavlja vezu, CH2, ili O,
X<16-1>predstavlja -CH2-O- ili -C(=O)-NH-, i
Ar<16-1>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil ili pirazoldiil (osim u slučajevima gde (i) X<16->
<1>je -CH2-O- i Ar<16-1>je oksadiazoldiil ili pirazoldiil i (ii) n<16-1>je 1, X<16-1>je -C(=O)-NH-, i Ar<16-1>je pirazoliil)).
[0114] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S17)-1:
[Hemijska formula 54]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>,
n<17-1>predstavlja 1 ili 2, i
X<17-1>predstavlja -C(=O)-NH-).
[0115] U skladu sa poželjnom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je u formuli (I), S sledeća formula (S18)-1:
[Hemijska formula 55]
(pri čemu,
talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>, i
n<18a-1>predstavlja 2, n<18b-1>predstavlja 2, a n<18c-1>predstavlja 1).
[0116] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1)) i S je grupa predstavljena formulom (S1), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil, i n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (51),
n<1a>i n<1b>predstavljaju 1, X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-, R1<a>predstavlja atom vodonika, a R1<b>predstavlja atom vodonika.
[0117] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili (A5)) i S je grupa predstavljena formulom (S1), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S1),
n<1a>i n<1b>predstavljaju 0,
X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, ili -NH-C(=O)-NH- (poželjno -NH-C(=O) - ili -NH-C(=O)-NH-) (osim u slučaju gde X<1a>je - C(=O)-NH-ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH-), i
R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika.
[0118] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili (A15)) i S je grupa predstavljena formulom (S1), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili piridindiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S1),
n<1a>i n<1b>predstavljaju 1,
X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-, i
R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika.
[0119] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili (A5)) i S je grupa predstavljena formulom (S3), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S3),
n<3a>i n<3b>predstavljaju 2, X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, i Z<3>predstavlja N.
[0120] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili (A5)) i S je grupa predstavljena formulom (S3), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S3),
n<3a>i n<3b>predstavljaju 1, X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, i Z<3>predstavlja CH.
[0121] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1)) i S je grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil, i n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S6),
n<6>predstavlja 1, Ar<6>predstavlja oksadiazoldiil, a X<6>predstavlja -CH2-NH-.
[0122] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1)) i S je grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil, i n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S6),
n<6>predstavlja 1, Ar<6>predstavlja triazoldiil, a X<6>predstavlja -CH2-NH-.
[0123] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili (A5)) i S je grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S6),
n<6>predstavlja 1, Ar<6>predstavlja oksadiazoldiil, a X<6>predstavlja -C(=O)-NH-.
[0124] Prema poželjnijoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u formuli (I), L<1>i L<2>predstavljaju grupu predstavljenu formulom (A) (poželjno formula (A1) ili (A5)) i S je grupa predstavljena formulom (S6), pri čemu
u formuli (A),
R<A1>predstavlja atom vodonika, R<A2>i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika (poželjno, R<A2>predstavlja metil i R<A3>predstavlja etil), R<A5>predstavlja atom vodonika, prsten RA predstavlja benzendiil ili cikloalkandiil, a n<1A>predstavlja 0, i
u formuli (S6),
n<6>predstavlja 2, Ar<6>predstavlja triazoldiil, a X<6>predstavlja -C(=O)-NH-.
[0125] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (I) obuhvata, na primer, farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, so metala, so amonijuma, adicionu so organskog amina, adicionu so aminokiseline i slično. Primeri farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja (I) uključuju so neorganske kiseline kao što je hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, sulfat, fosfat i slično; i soli organske kiseline kao što su acetat, oksalat, maleat, fumarat, citrat, benzoat, metansulfonat i slično; i slično. Primeri farmaceutski prihvatljive soli metala uključuju so alkalnog metala kao što je natrijumova so, kalijumova so i slično; so zemnoalkalnog metala kao što je so magnezijuma, kalcijumova so i slično; aluminijumova so; cinkova so; i slično. Primeri farmaceutski prihvatljive soli amonijuma uključuju soli kao što su one od amonijuma, tetrametilamonijuma i slično. Primeri farmaceutski prihvatljive adicione soli organskog amina uključuju adicione soli kao što su one od morfolina, piperidina i slično, a primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli amino-kiselina uključuju adicione soli kao što su one od lizina, glicina, fenilalanina, asparaginske kiseline, glutaminske kiseline i slično.
[0126] Jedinjenje predmetnog pronalaska znači jedinjenje koje ima poželjna svojstva za jednu ili više različitih stavki procene koje se zahtevaju za farmaceutsku kompoziciju ili terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za rak, svojstva uključujući ne samo farmakološku aktivnost već i fizičku stabilnost, stabilnost pod fiziološkim uslovima, bezbednost za živo telo i slično.
Postupak za proizvodnju jedinjenja (I)
[0127] U nastavku će biti opisan postupak za proizvodnju jedinjenja (I).
[0128] Uzgred, u postupku proizvodnje koji je opisan u nastavku, kada se definisane grupe promene u uslovima proizvodnog postupka ili nisu prikladne za primenu proizvodnog postupka, ciljna jedinjenja se mogu proizvesti korišćenjem postupka uvođenja i uklanjanja zaštitne grupe koji se obično koristi u organskoj sintetičkoj hemiji [npr. postupka opisan u Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999) i slično]. Štaviše, u zavisnosti od potrebe, redosled reakcionih koraka kao što je uvođenje supstituenata i slično se takođe može promeniti.
[0129] Prvo, među jedinjenjem (I), biće opisan postupak za proizvodnju jedinjenja koje ima hemijsku strukturu L<1>ili L<2>koja odgovara ligandu.
[Postupak proizvodnje 1]
[0130] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (A), pod uslovom da imaju hemijsku strukturu u kojoj je prsten RA prsten RA1 i n<1A>je 0, (i) jedinjenje (a-10) u kome je karboksi vezan za deo sa talasastom linijom, (ii) jedinjenje (a-14) u kome je amino vezan za deo sa talasastom linijom, i (iii) jedinjenje (a -12) u kome je halogen vezan za deo talasaste linije mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 56]
(pri čemu je R<A1>, R<A2>, R<A3>, i R<A5>su kao što je gore definisano, X predstavlja halogen, R<A4>predstavlja niži alkil, prsten RA1 predstavlja benzendiil ili piridinediil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što je, na primer, terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), pmetoksibenzil (PMB) i slično).
(Korak 1)
[0131] Jedinjenje (a-2) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-1) i 0,001 ekvivalenta do 0,5 ekvivalenta rodijumskog katalizatora u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0132] Primeri rodijumskog katalizatora uključuju tris(trifenilfosfin)karbonil rodijum hidrid i slično.
[0133] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran (THF), acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0134] Jedinjenje (a-1) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.118, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0135] Jedinjenje (a-4) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-a2), 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-3) u prisustvu katalitičke količine bizmut(III) hlorida u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi tokom 5 minuta do 120 sati.
[0136] Primeri rastvarača uključuju THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0137] Jedinjenje (a-3) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0138] Jedinjenje (a-a2) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0139] Jedinjenje (a-6) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-4) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-5) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između - 20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0140] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum diizopropilamid (LDA), litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin i slično.
[0141] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP), dimetilsulfoksid (DMSO), THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0142] Jedinjenje (a-5) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.101, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0143] Kada je P u jedinjenju (a-6), na primer, Boc, jedinjenje (a-7) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-6) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška kiseline u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0144] Primeri kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, trifluormetansulfonsku kiselinu, bis(trifluormetansulfonil)imid i slično.
[0145] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, toluen, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0146] Dalje, kada je P u jedinjenju (a-6), na primer, Cbz, jedinjenje (a-7) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-6) u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 0,5 ekvivalenta paladijumskog katalizatora pod atmosferom vodonika u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0147] Primeri paladijumskog katalizatora uključuju paladijum na ugljeniku, paladijum hidroksid i slično.
[0148] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, etil acetat, THF, 1,4-dioksan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0149] Dalje, kada je P u jedinjenju (a-6), na primer, PMB, jedinjenje (a-7) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-6) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata oksidacionog sredstva u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati. Jedinjenje (a-7) se takođe može proizvesti istim postupkom kao kada je P Boc ili Cbz.
[0150] Primeri oksidacionog sredstva uključuju 2,3-dihloro-5,6-dicijano-p-benzohinon (DDQ), amonijum cerijum(IV) nitrat (CAN) i slično.
[0151] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, dihloretan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 5)
[0152] Jedinjenje (a-9) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-7), 1 ekvivalenta sa 5 ekvivalenta jedinjenja (a-8) i 0,001 ekvivalenta sa 2 ekvivalenta bakra(II) katalizatora u prisustvu 1 ekvivalenta veliki višak baze u atmosferi kiseonika u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi tokom 5 minuta do 120 sati.
[0153] Primeri bakarnog katalizatora uključuju bakar(II) acetat, bakar(II) hlorid, bakar(II) oksid i bakar sulfat pentahidrat i slično.
[0154] Primeri baze uključuju piridin, 4-dimetilaminopiridin, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0155] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0156] Jedinjenje (a-8) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.97, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 6)
[0157] Jedinjenje (a-10) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-9) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi tokom 5 minuta do 120 sati.
[0158] Primeri baze uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fosfat i slično.
[0159] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 7)
[0160] Jedinjenje (a-13) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-15) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između - 20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0161] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, LDA, litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0162] Primeri rastvarača uključuju DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0163] Jedinjenje (a-15) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 17, str.396, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 8)
[0164] Jedinjenje (a-14) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-13) u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 0,5 ekvivalenta paladijumskog katalizatora pod atmosferom vodonika u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarač koji se koristi od 5 minuta do 120 sati.
[0165] Primeri paladijumskog katalizatora uključuju paladijum na ugljeniku, paladijum hidroksid i slično.
[0166] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, etil acetat, THF, 1,4-dioksan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 9)
[0167] Jedinjenje (a-12) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-11) na isti način kao u koraku 5 proizvodnog postupka 1.
[0168] Jedinjenje (a-11) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.97, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[Proizvodni postupak 1-2]
[0169] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (A), pod uslovom da imaju hemijsku strukturu u kojoj je prsten RA prsten RA1 i n1<A>je 1, (i) jedinjenje (a-18) u kome je karboksi vezan za deo sa talasastom linijom, (ii) jedinjenje (a-21) u kome je amino vezan za deo sa talasastom linijom, i (iii) jedinjenje (a-23) u kojoj je halogen vezan za talasasti deo može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 57]
(pri čemu su R<A1>, R<A2>, R<A3>, i R<A5>kao što je gore definisano, R<A4>predstavlja niži alkil, X<t1>predstavlja halogen, a prsten RA1 predstavlja benzendiil ili piridindiil).
(Korak 1)
[0170] Jedinjenje (a-17) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-16) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između - 20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0171] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, LDA, litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0172] Primeri rastvarača uključuju DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, dihlormetan, hloroform i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0173] Jedinjenje (a-16) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.377, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0174] Jedinjenje (a-18) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-17) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0175] Jedinjenje (a-20) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-19) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0176] Jedinjenje (a-19) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.377, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0177] Jedinjenje (a-21) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-20) na isti način kao u koraku 8 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0178] Jedinjenje (a-23) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-22) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0179] Jedinjenje (a-22) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.377, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[Proizvodni postupak 1-3]
[0180] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (A), pod uslovom da imaju hemijsku strukturu u kojoj je prsten RA prsten RA2 i n1<A>je 0, (i) jedinjenje (a-26) u kome je karboksi vezan za deo talasaste linije i (ii) jedinjenje (a-29) u kome je amino vezan za deo talasaste linije; i među jedinjenjima predstavljenim formulom (A), jedinjenje (a-32) u kome je prsten RA prsten RA3 može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 58]
(pri čemu su R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>i P kao što je gore definisano, R<A4>predstavlja niži alkil, prsten RA2 predstavlja cikloalkandiil, a prsten RA3 predstavlja piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil).
(Korak 1)
[0181] Jedinjenje (a-25) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-24) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata redukcionog sredstva i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata kiseline u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0182] Primeri redukcionog sredstva uključuju natrijum borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, natrijum triacetoksiborhidrid i slično.
[0183] Primeri kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, sirćetnu kiselinu i slično.
[0184] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0185] Jedinjenje (a-24) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, str.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0186] Jedinjenje (a-26) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-25) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0187] Jedinjenje (a-28) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-27) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0188] Jedinjenje (a-27) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, str.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0189] Jedinjenje (a-29) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-28) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0190] Jedinjenje (a-31) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-30) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0191] Jedinjenje (a-30) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, str.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 6)
[0192] Jedinjenje (a-32) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-31) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
[Proizvodni postupak 1-4]
[0193] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (A), pod uslovom da imaju hemijsku strukturu u kojoj je prsten RA prsten RA2 i n<1A>je 1, (i) jedinjenje (a-35) u kome je karboksi vezan za deo talasaste linije i (ii) jedinjenje (a-38) u kome je amino vezan za deo talasaste linije; i među jedinjenjima predstavljenim formulom (A), jedinjenje (a-41) u kome je prsten RA prsten RA3 može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 59]
(pri čemu su R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>i P kao što je gore definisano, R<A4>predstavlja niži alkil, prsten RA2 predstavlja cikloalkandiil, a prsten RA3 predstavlja piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil).
(Korak 1)
[0194] Jedinjenje (a-34) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-33) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0195] Jedinjenje (a-33) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0196] Jedinjenje (a-35) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-34) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0197] Jedinjenje (a-37) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-36) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0198] Jedinjenje (a-36) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0199] Jedinjenje (a-38) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-37) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0200] Jedinjenje (a-40) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (a-39) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0201] Jedinjenje (a-39) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 6)
[0202] Jedinjenje (a-41) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (a-40) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
[Proizvodni postupak 2]
[0203] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (B), pod uslovom da imaju hemijsku strukturu u kojoj R<B1>je R<B7>, (i) jedinjenje (b-9) u kome je brom vezan za talasasti deo, (ii) jedinjenje (b-10) u kome je karboksi vezan za talasasti deo, i (iii) jedinjenje (b-11) u kome je amino vezan za talasasti deo može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 60]
(pri čemu je R<B2>, R<B3>, i R<B4>su kao što je gore definisano, R<B7>predstavlja atom vodonika i tercbutoksikarbonilmetil, a Fmoc predstavlja 9-fluorenilmetiloksikarbonil).
(Korak 1)
[0204] Jedinjenje (b-3) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (b-2) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata sumpora i 0,25 do 5 ekvivalenata baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0205] Primeri baze uključuju pirolidin, piperidin, morfolin i slično.
[0206] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0207] Jedinjenje (b-1) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.517, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0208] Jedinjenje (b-2) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, str.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0209] Jedinjenje (b-5) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (b-4) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška kondenzacionog sredstva i, prema potrebi, u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška aditiva u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi tokom 5 minuta do 120 sati.
[0210] Primeri kondenzacionog sredstva uključuju dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat (COMU) i slično.
[0211] Primeri aditiva uključuju 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (HOBt), trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0212] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0213] Jedinjenje (b-4) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.175, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0214] Jedinjenje (b-6) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-5) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0215] Primeri baze uključuju pirolidin, piperidin, morfolin i slično.
[0216] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 4)
[0217] Jedinjenje (b-7) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-6) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška kiseline u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0218] Primeri kiseline uključuju sirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, magnezijum sulfat i slično.
[0219] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, toluen i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 5)
[0220] Jedinjenje (b-9) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-7) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (b-8) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata estra fosforne kiseline u rastvaraču na temperaturi između -78°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0221] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, LDA, litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0222] Primeri estra fosforne kiseline uključuju dietil hlorfosfat, dimetil hlorfosfat i slično.
[0223] Primeri rastvarača uključuju DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0224] Jedinjenje (b-8) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.406, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 6)
[0225] Jedinjenje (b-10) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-9) u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 0,5 ekvivalenta paladijumskog katalizatora, 0,001 ekvivalenta do 0,5 ekvivalenta fosfornog liganda i 1 ekvivalenta do velikog viška baze pod atmosferom ugljen monoksida u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0226] Primeri paladijumskog katalizatora uključuju paladijum acetat, paladijum hlorid, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (Pd(PPh3)4), bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum dihlorid (Pd(dppf)Cl2), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (Pd2(dba)3) i slično.
[0227] Primeri fosfornog liganda uključuju trifenilfosfin, tributilfosfin, bis(difenilfosfino)propan, bis(difenilfosfino)butan, bis(difenilfosfino)ferocen i slično.
[0228] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, LDA, litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0229] Primeri rastvarača uključuju DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, 1,4-dioksan, toluen, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 7)
[0230] Jedinjenje (b-11) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-10) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata difenilfosforil azida i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja korišćenog rastvarača tokom 5 minuta do 120 sati.
[0231] Primeri baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0232] Primeri rastvarača uključuju THF, acetonitril, 1,4-dioksan, toluen, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[Proizvodni postupak T2]
[0233] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (B), pod uslovom da imaju hemijsku strukturu u kojoj je R<B1>je R<B9>, (i) jedinjenje (b-16) u kojem je brom vezan za talasasti deo, (ii) jedinjenje (b-20) u kome je karboksi vezan za talasasti deo, i (iii) jedinjenje (b-24) u kome je amino vezan za talasasti deo može se proizvesti prema sledećim koracima.
[Hemijska formula 61]
(pri čemu su R<B2>, R<B3>, R<B4>, R<B5>, i R<B6>kao što je gore definisano, R<B8>predstavlja opciono supstituisani niži alkil ili opciono supstituisani cikloalkil, R<B9>predstavlja opciono supstituisani niži alkoksikarbonilmetil, opciono supstituisani cikloalkiloksikarbonilmetil, ili -CH2CONR<B5>R<B6>,<t>Bu predstavlja terc-butil, Bn predstavlja benzil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Cbz, Fmoc i slično).
(Korak 1)
[0234] Jedinjenje (b-13) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-12) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška kiseline bez rastvarača ili u rastvaraču na temperaturi između 0°C i 150°C tokom 5 minuta do 120 sati.
[0235] Jedinjenje (b-12) je, među jedinjenjem (b-9) dobijenim u koraku 5 proizvodnog postupka 2, jedinjenje u kome je R<B7>je terc-butoksikarbonilmetil.
[0236] Primeri kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, titanijum tetrahlorid, bor trifluorid i slično, i one se koriste same ili kao smeša.
[0237] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, toluen, etil acetat, acetonitril, dietil etar, THF, 1,2-dimetoksietan (DME), 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP i slično, a oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 2)
[0238] Jedinjenje (b-16) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (b-13) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (b-14) ili jedinjenja (b-15) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0239] Jedinjenje (b-14) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0240] Jedinjenje (b-15) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0241] Jedinjenje (b-18) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-17) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata benzil bromida u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata baze bez rastvarača ili u rastvaraču na temperaturi između -20° C i 150°C u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0242] Jedinjenje (b-17) je, među jedinjenjem (b-10) dobijenim u koraku 6 proizvodnog postupka 2, jedinjenje u kome je R<B7>je terc-butoksikarbonilmetil.
[0243] Primeri baze uključuju kalijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, natrijum metoksid, kalijum terc-butoksid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, piridin, DBU i slično.
[0244] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, toluen, etil acetat, acetonitril, THF, DME, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, piridin i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 4)
[0245] Jedinjenje (b-19) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (b-18) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (b-14) ili jedinjenja (b-15) na isti način kao u koraku 1 i koraku 2.
(Korak 5)
[0246] Jedinjenje (b-20) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-19) u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 0,5 ekvivalenta paladijumskog katalizatora pod atmosferom vodonika u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarač koji se koristi od 5 minuta do 120 sati.
[0247] Primeri paladijumskog katalizatora uključuju paladijum na ugljeniku, paladijum hidroksid i slično.
[0248] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, etil acetat, THF, 1,4-dioksan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 6)
[0249] Jedinjenje (b-22) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (b-21) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (b-1t) u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata baze bez rastvarača ili u rastvaraču na temperaturi između -20°C i 150°C u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0250] Jedinjenje (b-1t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.3, str.167 (1955) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0251] Jedinjenje (b-21) je, među jedinjenjem (b-11) dobijenim u koraku 7 proizvodnog postupka 2, jedinjenje u kome je R<B7>je terc-butoksikarbonilmetil.
[0252] Primeri baze uključuju kalijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum terc-butoksid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, piridin, DBU, 4-dimetilaminopiridin i slično.
[0253] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloroetan, toluen, etil acetat, acetonitril, dietil etar, THF, DME, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, piridin, vodu i slično, a oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 7)
[0254] Jedinjenje (b-23) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (b-22) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (b-14) ili jedinjenja (b-15) na isti način kao u koraku 1 i koraku 2.
(Korak 8)
[0255] Jedinjenje (b-24) se može proizvesti na isti način kao u koraku 5 kada je P u jedinjenju (b-23), na primer, Cbz, i može se proizvesti na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 2 kada je P u jedinjenju (b-23) je, na primer, Fmoc.
[Proizvodni postupak 3]
[0256] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (C), jedinjenje (c-7) ima hemijsku strukturu u kojoj R<C3>je hidroksi, a prsten RC je benzendiil i ima karboksi vezan za talasasti deo može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 62]
(pri čemu je R<C1>je kao što je definisano gore, X predstavlja halogen, a R<C2>predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0257] Jedinjenje (c-3) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (c-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (c-2) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između - 20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0258] Primeri baze obuhvataju natrijum hidrid, kalijum hidrid, butillitijum, LDA, litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0259] Primeri rastvarača uključuju DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0260] Jedinjenje (c-2) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.341, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0261] Jedinjenje (c-5) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (c-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (c-4) u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0262] Primeri rastvarača uključuju THF, 1,4-dioksan, dietil etar, toluen i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0263] Jedinjenje (c-4) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.78, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0264] Jedinjenje (c-6) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (c-5) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2-il) izoksazola u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 0,5 ekvivalenta paladijumskog katalizatora i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0265] Primeri paladijumskih katalizatora uključuju paladijum acetat, paladijum hlorid, Pd(PPh3)4, bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid, Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, i slično.
[0266] Primeri baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0267] Primeri rastvarača uključuju DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, 1,4-dioksan, toluen, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 4)
[0268] Jedinjenje (c-7) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (c-6) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
[Proizvodni postupak Y4]
[0269] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (C), pod uslovom da imaju hemijsku strukturu u kojoj R<C3>je atom vodonika, a prsten RC je prsten RC1, (i) jedinjenje (c-11) u kome je karboksi vezan za talasasti deo i (ii) jedinjenje (c-14) u kojem je amino vezan za talasasti deo mogu biti proizvedeni prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 63]
(pri čemu su R<C1>i R<C2>kao što je gore definisano, P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično, a prsten RC1 predstavlja piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil. Uzgred, jedan sekundarni amin koji formira prsten RC1 postaje reakciona tačka sa jedinjenjem (c-8)).
(Korak 1)
[0270] Jedinjenje (c-8) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (c-3) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 3.
(Korak 2)
[0271] Jedinjenje (c-10) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (c-8) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata (c-9) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0272] Jedinjenje (c-9) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0273] Jedinjenje (c-11) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (c-10) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0274] Jedinjenje (c-13) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (c-8) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (c-12) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0275] Jedinjenje (c-12) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 5)
[0276] Jedinjenje (c-14) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (c-13) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
[Proizvodni postupak 4]
[0277] Među jedinjenjima koja imaju hemijsku strukturu predstavljenu formulom (D), (i) jedinjenje (d-6) u kome je karboksi vezan za talasasti deo, (ii) jedinjenje (d-9) u kome je amino vezan za talasasti deo i (iii) jedinjenje (d-11) u kome je brom vezan za talasasti deo može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 64]
(pri čemu je R<D1>je kao što je gore definisano, R<D2>predstavlja niži alkil, a P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0278] Jedinjenje (d-3) se može proizvesti reakcijom cikloheksan-1,3-diona i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (d-2) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0279] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, LDA, litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, i slično.
[0280] Primeri rastvarača uključuju DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0281] Jedinjenje (d-2) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0282] Jedinjenje (d-5) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (d-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (d-4) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0283] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, LDA, litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično.
[0284] Primeri rastvarača uključuju toluen, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0285] Jedinjenje (d-4) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0286] Jedinjenje (d-6) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (d-5) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0287] Jedinjenje (d-8) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (d-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (d-7) na isti način kao u koraku 2.
[0288] Jedinjenje (d-7) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 5)
[0289] Jedinjenje (d-9) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (d-8) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0290] Jedinjenje (d-11) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (d-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (d-10) na isti način kao u koraku 2.
[0291] Jedinjenje (d-10) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[Proizvodni postupak Y5]
[0292] Jedinjenje (e-1) koje ima hemijsku strukturu predstavljenu formulom (E) i ima atom vodonika vezan za talasasti deo može se dobiti na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
[Proizvodni postupak Y6]
[0293] Jedinjenje (f-5) koje ima hemijsku strukturu predstavljenu formulom (F) i ima karboksi vezan za talasasti deo može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 65]
(pri čemu je R<F1>, R<F2>, R<F3>, R<F5>i R<F7>su kao što je gore definisano, a R<F4>i R<F8>svaki predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0294] Jedinjenje (f-1) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (f-f1) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata 4-hidroksicikloheksan-1-ona na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0295] Jedinjenje (f-f1) se može dobiti na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 2)
[0296] Jedinjenje (f-2) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (f-1) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata oksidacionog sredstva u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0297] Primeri oksidacionog sredstva uključuju Dess-Martinov perjodinan (DMP), DMSO/oksalil hlorid, sumpor trioksid-piridin i slično.
[0298] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, toluen, etil acetat, acetonitril, dietil etar, THF, DME, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, DMSO i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 3)
[0299] Jedinjenje (f-4) se može proizvesti reakcijom 1 ekvivalenta na 5 ekvivalenata jedinjenja (f-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata baze u rastvaraču na temperaturi između -78°C i tačke ključanja korišćenog rastvarača tokom 5 minuta do 30 minuta i, zatim, dodavanjem jedinjenja (f-2) u reakcionu smešu i reagovanjem smeše na temperaturi između -78°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0300] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, LDA, litijum bis[trimetilsilil]amid, natrijum bis[trimetilsilil]amid, DBU i slično.
[0301] Primeri rastvarača uključuju THF, DME, heksametilfosforni triamid (HMPA) i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0302] Jedinjenje (f-3) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 4th Edition, Volume 24, str.243, Maruzen Co., Ltd. (1994) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0303] Jedinjenje (f-5) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (f-4) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
[0304] U daljem tekstu će biti opisan postupak proizvodnje jedinjenja (I) korišćenjem jedinjenja (a-10), (a-12), (a-14), (a-18), (a-21), (a-23), (a-26), (a-29), (a-32), (a-35), (a-38), (a-41), (b-9), (b-10), (b-11), (b-16), (b-20), (b-24), (c-7), (c-11), (c-14), (d-6), (d-9), (d-11), (e-1), (f-1), i/ili (f-5),, koji se dobijaju gore pomenutim proizvodnim postupkom 1, proizvodnim postupkom 1-2, proizvodnim postupkom 1-3, proizvodnim postupkom 1-4, proizvodnim postupkom 2, proizvodnim postupkom T2, proizvodnim postupkom 3, proizvodnim postupkom Y4, proizvodnim postupkom 4 ili proizvodnim postupkom Y6.
[0305] Ovde su jedinjenja (a-10), (a-18), (a-26), (a-35), (b-10), (b-20), (c-7), (c-11) , (d-6) i (f-5) biće zajedno predstavljeni kao L-CO2H (I-1). Slično, jedinjenja (a-14), (a-21), (a-29), (a-38), (b-11), (b-24), (c-14) i (d-9 ) biće predstavljeni kao L-NH2(I-2), i jedinjenje u kome X predstavlja brom između jedinjenja (a-12) i (a-23), i jedinjenja (b-9), (b-16) i (d-11) biće predstavljeni kao L-Br (I-3).
[Proizvodni postupak 5]
[0306] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S1), (i) jedinjenje (I-13) u kome je X<1b>je -NH-C(=O)- i (ii) jedinjenje (I-14) u kome X<1b>je -NH-SO2- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 66]
(pri čemu je R<1a>, R<1b>, n<1a>, n<1b>, i X<1a>su kao što je gore definisano, L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0307] Jedinjenje (I-5) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-4) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0308] Jedinjenje (I-4) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0309] Jedinjenje (I-7) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-6) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0310] Jedinjenje (I-6) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0311] Jedinjenje (I-9) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-8) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0312] Primeri baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin i slično.
[0313] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0314] Jedinjenje (I-8) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0315] Jedinjenje (I-11) se može proizvesti (i) reakcijom jedinjenja (I-3) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata 4-metoksifenilmetanetiola, 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta paladijumskog katalizatora, 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta fosfornog liganda, i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati, a zatim, (ii) reagovanje dobijenog jedinjenja u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata trihloroizocijanurske kiseline i 1 ekvivalenta do velikog viška jedinjenja (I-4) u rastvaraču na temperaturi između -20°C i sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0316] Primeri paladijumskog katalizatora korišćenog u (i) uključuju Pd2(dba)3i slično.
[0317] Primeri fosfornog liganda korišćenog u (i) uključuju ksantfos i slično.
[0318] Primeri baze korišćene u (i) uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, kalijum terc-butoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i slično.
[0319] Primeri rastvarača korišćenog u (i) uključuju DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, 1,4-dioksan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0320] Primeri rastvarača korišćenog u (ii) uključuju acetonitril, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 5)
[0321] Jedinjenje (I-12) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-5), (I-7), (I-9), (I-11), (I-2t), (I-3t), (I -5t), ili (I-6t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0322] Jedinjenje (I-13) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-12) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 7)
[0323] Jedinjenje (I-14) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-12) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 8)
[0324] Jedinjenje (I-2t) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-1t), 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-4) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata tiokarbonilnog reagensa u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0325] Primeri tiokarbonilnog reagensa uključuju tiofosgen, 1,1-tiokarbonildiimidazol i slično.
[0326] Primeri baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin i slično.
[0327] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, toluen, etil acetat, acetonitril, dietil etar, THF, DMF, NMP, piridin i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
[0328] Što se tiče jedinjenja (I-1t), jedinjenje (ly-58) dobijeno u koraku 1 proizvodnog postupka YS12-1 i jedinjenje (f-1) dobijeno u koraku 1 proizvodnog postupka Y6 su zajedno predstavljeni kao jedinjenje (I-1t) .
(Korak 9)
[0329] Jedinjenje (I-3t) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-1t), 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-4) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata karbonilnog reagensa u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0330] Primeri karbonilnog reagensa uključuju fosgen, 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i slično.
[0331] Primeri baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin i slično.
[0332] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, toluen, etil acetat, acetonitril, dietil etar, THF, DMF, NMP, piridin i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 10)
[0333] Jedinjenje (I-5t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-4t) na isti način kao u koraku 9.
[0334] Jedinjenje (I-4t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 11)
[0335] Jedinjenje (I-6t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-4) na isti način kao u koraku 9.
[Proizvodni postupak 6]
[0336] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S1), jedinjenje (I-24) u kome je X<1b>je -C(=O)-NH- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 67]
(pri čemu su R<1a>, R<1b>, n<1a>, n<1b>, i X<1a>kao što je gore definisano, L predstavlja L<1>ili L<2>, i R<e>predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0337] Jedinjenje (I-19) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-15) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0338] Jedinjenje (I-15) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0339] Jedinjenje (I-20) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-16) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0340] Jedinjenje (I-16) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0341] Jedinjenje (I-21) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-17) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0342] Jedinjenje (I-17) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0343] Jedinjenje (I-22) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-15) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0344] Jedinjenje (I-23) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-19), (I-20), (I-21), (I-22), (I-9t), (I-10t), (I -12t), ili (I-13t) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0345] Jedinjenje (I-24) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-23) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 7)
[0346] Jedinjenje (I-9t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1t) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-15) na isti način kao u koraku 8 proizvodnog postupka 5.
(Korak 8)
[0347] Jedinjenje (I-10t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1t) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-15) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 9)
[0348] Jedinjenje (I-12t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-11t) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[0349] Jedinjenje (I-11t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 10)
[0350] Jedinjenje (I-13t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-15) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak 7]
[0351] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S1), pod uslovom da X<1b>je -SO2-NH-, (i) jedinjenje (I-16t) u kome X<1a>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (I-17t) u kome X<1a>je -SO2-NH-, (iii) jedinjenje (I-18t) u kome X<1a>je -O-C(=S)-NH-, (iv) jedinjenje (I-19t) u kome X<1a>je -O-C(=O)-NH-, (v) jedinjenje (I-20t) u kome X<1a>je -NH-C(=O)-NH-, (vi) jedinjenje (I-21t) u kome X<1a>je -NH-C(=O)-, i (vii) jedinjenje (I-22t) u kome je X<1a>je -NH-C(=O)-O- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 68]
(pri čemu su R<1a>, R<1b>, n<1a>, i n<1b>kao što je gore definisano, L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0352] Jedinjenje (I-27) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-25) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0353] Jedinjenje (I-25) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0354] Jedinjenje (I-28) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-26) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0355] Jedinjenje (I-26) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0356] Jedinjenje (I-29) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-27) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0357] Jedinjenje (I-30) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-28) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0358] Jedinjenje (I-16t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-29) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 6)
[0359] Jedinjenje (I-17t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-29) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 7)
[0360] Jedinjenje (I-21t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-30) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 8)
[0361] Jedinjenje (I-18t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-29) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1t) na isti način kao u koraku 8 proizvodnog postupka 5.
(Korak 9)
[0362] Jedinjenje (I-19t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-29) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1t) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 10)
[0363] Jedinjenje (I-20t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-29) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 11)
[0364] Jedinjenje (I-15t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-14t) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0365] Jedinjenje (I-14t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 12)
[0366] Jedinjenje (I-22t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-15t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak 8]
[0367] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S2), pod uslovom da Z<2>je CH, (i) jedinjenje (I-41) u kome X<2b>je -NH-C(=O)- i (ii) jedinjenje (I-42) u kome X<2b>je -NH-SO2- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 69]
(pri čemu je X<2a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0368] Jedinjenje (I-36) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-32) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0369] Jedinjenje (I-32) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0370] Jedinjenje (I-37) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-33) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0371] Jedinjenje (I-33) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0372] Jedinjenje (I-38) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-34) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0373] Jedinjenje (I-34) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0374] Jedinjenje (I-39) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-32) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0375] Jedinjenje (I-40) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-36), (I-37), (I-38) ili (I-39) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0376] Jedinjenje (I-41) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-40) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 7)
[0377] Jedinjenje (I-42) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-40) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak 9]
[0378] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S2), jedinjenje (I-52) u kome Z<2>je CH i X<2b>je -C(=O)-NH- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 70]
(pri čemu je X<2a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, i R<e>predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0379] Jedinjenje (I-47) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-43) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0380] Jedinjenje (I-43) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0381] Jedinjenje (I-48) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-44) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0382] Jedinjenje (I-44) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0383] Jedinjenje (I-49) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-45) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0384] Jedinjenje (I-45) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0385] Jedinjenje (I-50) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-43) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0386] Jedinjenje (I-51) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-47), (I-48), (I-49) ili (I-50) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0387] Jedinjenje (I-52) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-51) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak 10]
[0388] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S2), jedinjenje (I-59) u kome je Z<2>je CH i X<2b>je -SO2-NH- se može proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 71]
(pri čemu je X<2a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0389] Jedinjenje (I-55) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-53) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0390] Jedinjenje (I-53) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0391] Jedinjenje (I-56) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-54) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0392] Jedinjenje (I-54) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0393] Jedinjenje (I-57) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-55) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0394] Jedinjenje (I-58) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-56) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0395] Među jedinjenjem (I-59), jedinjenje u kome je X<2a>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-57) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 6)
[0396] Među jedinjenjem (I-59), jedinjenje u kome je X<2a>je -SO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-57) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 7)
[0397] Među jedinjenjem (I-59), jedinjenje u kome je X<2a>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-58) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS2]
[0398] U jedinjenju (I) u kome je S formula (S2), pod uslovom da Z<2>je N, (i) jedinjenje (I-31t) u kome je X<2b>je -C(=O)-NH- i (ii) jedinjenje (I-32t) u kome je X<2b>je -CH2- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 72]
(pri čemu je X<2a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0399] Jedinjenje (I-26t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-23t) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0400] Jedinjenje (I-23t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0401] Jedinjenje (I-27t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-24t) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0402] Jedinjenje (I-24t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0403] Jedinjenje (I-28t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-25t) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0404] Jedinjenje (I-25t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0405] Jedinjenje (I-29t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-23t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0406] Jedinjenje (I-30t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-26t), jedinjenja (I-27t), jedinjenja (I-28t) ili jedinjenja (I-29t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0407] Jedinjenje (I-31t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-30t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 7)
[0408] Jedinjenje (I-32t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-30t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[0409] Jedinjenje (I-40t) se može dobiti prema koraku 10 proizvodnog postupka 17.
[Proizvodni postupak 11]
[0410] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S3), jedinjenje (I-63) u kome je Z<3>je CH i X<3>je X<3a>može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 73]
(pri čemu, n<3a>i n<3b>kao što je gore definisano, L predstavlja L<1>ili L<2>, X<3a>predstavlja -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- ili -NHCH2-, i P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0411] Jedinjenje (I-61) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-60) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0412] Jedinjenje (I-60) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0413] Jedinjenje (I-62) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-61) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0414] Među jedinjenjem (I-63), jedinjenje u kome je X<3a>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-62) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 4)
[0415] Među jedinjenjem (I-63), jedinjenje u kome je X<3a>je -NH-SO2- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-62) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0416] Među jedinjenjem (I-63), jedinjenje u kome je X<3a>je -NH-C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-62) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 6)
[0417] Među jedinjenjem (I-63), jedinjenje u kome je X<3a>je - NHCH2- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-62) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[Proizvodni postupak 12]
[0418] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S3), jedinjenje (I-68) u kome je Z<3>je CH i X<3>je X<3b>može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 74]
(pri čemu su n<3a>i n<3b>kao što je gore definisano, L predstavlja L<1>ili L<2>, X<3b>predstavlja -C(=O)-NH- ili -SO2-NH- i P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0419] Među jedinjenjem (I-66), jedinjenje u kome X<3b>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-64) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0420] Jedinjenje (I-64) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0421] Među jedinjenjem (I-66), jedinjenje u kome X<3b>je -SO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-65) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0422] Jedinjenje (I-65) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0423] Jedinjenje (I-67) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-66) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0424] Jedinjenje (I-68) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-67) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS3]
[0425] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S3), jedinjenje (I-35t) u kome Z<3>je N, X<3>je -C(=O)-NH-, i n<3a>i n<3b>su 2 može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 75]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0426] Jedinjenje (I-33t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-36t) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0427] Jedinjenje (I-36t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0428] Jedinjenje (I-34t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-33t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0429] Jedinjenje (I-35t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-34t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak 13]
[0430] Jedinjenje (I) u kome je 5 formula (S4) može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 76]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0431] Jedinjenje (I-70) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (1-69) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0432] Jedinjenje (I-69) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0433] Jedinjenje (I-71) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-70) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0434] Jedinjenje (I-72) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-71) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak 14]
[0435] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S5), (i) jedinjenje (I-82) u kome je X<5b>je -NH-C(=O)- i (ii) jedinjenje (I-83) u kome X<5b>je -NH-SO2- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 77]
(pri čemu je X<5a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0436] Jedinjenje (I-77) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-73) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0437] Jedinjenje (I-73) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0438] Jedinjenje (I-78) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-74) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0439] Jedinjenje (I-74) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0440] Jedinjenje (I-79) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-75) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0441] Jedinjenje (I-75) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0442] Jedinjenje (I-80) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-73) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0443] Među jedinjenjem (I-81), jedinjenje u kome je X<5a>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-77) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0444] Među jedinjenjem (I-81), jedinjenje u kome je X<5a>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-78) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 7)
[0445] Među jedinjenjem (I-81), jedinjenje u kome je X<5a>je -NH-SO2- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-79) na isti način kao u koraku 8 proizvodnog postupka 1.
(Korak 8)
[0446] Među jedinjenjem (I-81), jedinjenje u kome je X<5a>je -SO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-80) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 9)
[0447] Jedinjenje (I-82) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-81) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 10)
[0448] Jedinjenje (I-83) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-81) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak 15]
[0449] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S5), jedinjenje (I-93) u kome je X<5b>je -C(=O)-NH- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 78]
(pri čemu je X<5a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, i R<e>predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0450] Jedinjenje (I-88) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (1-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-84) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0451] Jedinjenje (I-84) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0452] Jedinjenje (I-89) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-85) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0453] Jedinjenje (I-85) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0454] Jedinjenje (I-90) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-86) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0455] Jedinjenje (I-86) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0456] Jedinjenje (I-91) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-84) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0457] Jedinjenje (I-92) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-88), (I-89), (I-90) ili (I-91) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0458] Jedinjenje (I-93) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-92) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak 16]
[0459] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S5), jedinjenje (I-100) u kome je X<5b>je -SO2-NH- se može proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 79]
(pri čemu je X<5a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, i R<e>predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0460] Jedinjenje (I-96) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (1-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (1-94) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0461] Jedinjenje (I-94) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0462] Jedinjenje (I-97) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-95) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0463] Jedinjenje (I-95) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0464] Jedinjenje (I-98) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-96) na isti način kao u koraku 8 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0465] Jedinjenje (I-99) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-97) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0466] Među jedinjenjem (I-100), jedinjenje u kome je X<5a>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-98) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 6)
[0467] Među jedinjenjem (I-100), jedinjenje u kome je X<5a>je -SO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-98) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 7)
[0468] Među jedinjenjem (I-100), jedinjenje u kome je X<5a>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-99) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak 17]
[0469] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S6), jedinjenje (I-103) u kome je Ar<6>Triazol se može proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 80]
(pri čemu je X<6>i n<6>kao što je gore definisano, a L predstavlja L<1>ili L<2>).
(Korak 1)
[0470] Među jedinjenjem (I-101), jedinjenje u kome je X<6>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-37t) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0471] Jedinjenje (I-37t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0472] Među jedinjenjem (I-101), jedinjenje u kome je X<6>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-38t) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0473] Jedinjenje (I-38t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0474] Među jedinjenjem (I-101), jedinjenje u kome je X<6>je -NH-SO2- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-39t) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 5.
[0475] Jedinjenje (I-39t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.4, str.571 (1963) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0476] Među jedinjenjem (I-101), jedinjenje u kome je X<6>je -SO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-37t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0477] Jedinjenje (I-102) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata sredstva za azidaciju u prisustvu, prema potrebi, 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata aditiva u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača koji se koristi od 5 minuta do 120 sati.
[0478] Primeri sredstva za azidaciju uključuju 2-azido-1,3-dimetilimidazolinijum heksafluorofosfat (ADMP) i slično.
[0479] Primeri aditiva uključuju 4-dimetilaminopiridin (DMAP), trietilamin i slično.
[0480] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan, acetonitril, THF i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 6)
[0481] Jedinjenje (I-103) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-101) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenta jedinjenja (I-102) u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 2 ekvivalenta bakarnog katalizatora i 0,001 ekvivalenta do 2 ekvivalenta jedinjenja L-askorbata u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0482] Primeri bakarnog katalizatora uključuju bakar sulfat pentahidrat i slično.
[0483] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, vodu, 1,4-dioksan, s-butanol i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 7)
[0484] Među jedinjenjem (I-101), jedinjenje u kome je X<6>je -CH2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-40t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-37t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 8)
[0485] Među jedinjenjem (I-101), jedinjenje u kome je X<6>je -NH-C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-37t) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 9)
[0486] Jedinjenje (I-41t) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-1) u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata redukcionog sredstva u rastvaraču na temperaturi između -78°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 minuta.
[0487] Primeri redukcionog sredstva uključuju litijum aluminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid, natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid, boran dimetil sulfidni kompleks, litijum borohidrid, natrijum borohidrid i slično.
[0488] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, toluen, acetonitril, dietil etar, THF, DME, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 10)
[0489] Jedinjenje (I-40t) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-41t) u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata oksidacionog sredstva u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 minuta.
[0490] Primeri oksidacionog sredstva uključuju mangan dioksid, DMP, sumpor trioksid-piridin, DMSO/oksalil hlorid i slično.
[0491] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan, THF, DME, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, DMSO i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
[Proizvodni postupak 18]
[0492] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S6), jedinjenje (I-112) u kome Ar<6>je 1,3,4-oksadiazoldiil može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 81]
(pri čemu su X<6>i n<6>kao što je gore definisano, L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0493] Jedinjenje (I-106) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-104) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0494] Jedinjenje (I-104) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str.406, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0495] Jedinjenje (I-107) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-105) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0496] Jedinjenje (I-105) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str. 406, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0497] Jedinjenje (I-108) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-106) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata trifenilfosfina, 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata ugljenik tetrahlorida i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0498] Primeri baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, DBU, piridin i slično.
[0499] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, NMP, THF, acetonitril, 1,4-dioksan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 4)
[0500] Jedinjenje (I-109) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-107) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 18.
(Korak 5)
[0501] Jedinjenje (I-110) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-108) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0502] Jedinjenje (I-111) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-109) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 7)
[0503] Među jedinjenjem (I-112), jedinjenje u kome je X<6>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-110) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 8)
[0504] Među jedinjenjem (I-112), jedinjenje u kome je X<6>je -SO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-110) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 9)
[0505] Među jedinjenjem (I-112), jedinjenje u kome je X<6>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-111) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 10)
[0506] Među jedinjenjem (I-112), jedinjenje u kome je X<6>je -CH2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-110) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 11)
[0507] Među jedinjenjem (1-112), jedinjenje u kome je X<6>je -NH-C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-110) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak 19]
[0508] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S6), jedinjenje (I-119) u kome je Ar<6>je 1,2,4-oksadiazoldiil može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 82]
(pri čemu su X<6>i n<6>kao što je gore definisano, L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0509] Jedinjenje (I-115) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-113) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška kondenzacionog sredstva i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između 60°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi tokom 5 minuta do 120 sati.
[0510] Primeri kondenzacionog sredstva uključuju DCC, EDC, HATU, COMU i slično.
[0511] Primeri baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin i slično.
[0512] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0513] Jedinjenje (I-113) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Chemical Reviews, Volume 62, Issue 2, str.155 (1962) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0514] Jedinjenje (I-116) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-114) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 19.
[0515] Jedinjenje (I-114) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Chemical Reviews, Volume 62, Issue 2, str.155 (1962.) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0516] Jedinjenje (I-117) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-115) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0517] Jedinjenje (I-118) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-116) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0518] Među jedinjenjem (I-119), jedinjenje u kome je X<6>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-117) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 6)
[0519] Među jedinjenjem (I-119), jedinjenje u kome je X<6>je -SO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-117) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 7)
[0520] Među jedinjenjem (I-119), jedinjenje u kome je X<6>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-118) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 8)
[0521] Među jedinjenjem (I-119), jedinjenje u kome je X<6>je -CH2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-117) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 9)
[0522] Među jedinjenjem (I-119), jedinjenje u kome je X<6>je -NH-C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-117) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak YS6-1]
[0523] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S6), pod uslovom da Ar<6>je pirazoldiil, (i) jedinjenje (Iy-119) u kome je X<6>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (Iy-120) u kome X<6>je -SO2-NH-, (iii) jedinjenje (Iy-121) u kome je X<6>je -CH2-NH-, (iv) jedinjenje (Iy-122) u kome je X<6>je -NHC (=O)-NH-, i (v) jedinjenje (Iy-123) u kome je X<6>je -NH-C(=O)- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 83]
(pri čemu, n<6>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, R<6a>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0524] Jedinjenje (Iy-115) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-113) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 3.
[0525] Jedinjenje (Iy-113) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0526] Jedinjenje (Iy-116) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-114) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 3.
[0527] Jedinjenje (Iy-114) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0528] Jedinjenje (Iy-117) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-115) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0529] Jedinjenje (Iy-118) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-116) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0530] Jedinjenje (Iy-119) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-117) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 6)
[0531] Jedinjenje (Iy-120) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-117) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 7)
[0532] Jedinjenje (Iy-121) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-117) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 8)
[0533] Jedinjenje (Iy-122) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-117) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 9)
[0534] Jedinjenje (Iy-123) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-118) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS6-2]
[0535] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S6), pod uslovom da Ar<6>je tetrahidropiridindiil, (i) jedinjenje (Iy-102a) u kome je X<6>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (Iy-102b) u kome je X<6>je -SO2-NH-, (iii) jedinjenje (Iy-102c) u kome je X<6>je -CH2-NH-, (iv) jedinjenje (Iy-102d) u kome je X<6>je -NH-C(=O)-NH-, i (v) jedinjenje (Iy-102e) u kome je X<6>je -NH-C(=O)- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 84]
(pri čemu, n<6>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, R<6a>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, X predstavlja halogen, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0536] Jedinjenje (Iy-94) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-93) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 3.
[0537] Jedinjenje (Iy-93) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0538] Jedinjenje (Iy-95) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-94) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0539] Jedinjenje (Iy-98) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-95) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-96) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0540] Jedinjenje (Iy-96) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0541] Jedinjenje (Iy-99) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-95) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-97) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0542] Jedinjenje (Iy-97) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 5)
[0543] Jedinjenje (Iy-100) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-98) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0544] Jedinjenje (Iy-101) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-99) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 7)
[0545] Jedinjenje (Iy-102a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-100) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 8)
[0546] Jedinjenje (Iy-102b) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-100) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 9)
[0547] Jedinjenje (Iy-102c) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-100) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 10)
[0548] Jedinjenje (Iy-102d) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-100) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 11)
[0549] Jedinjenje (Iy-102e) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-101) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS6-3]
[0550] U jedinjenju (I) u kome je 5 formula (S6), pod uslovom da Ar<6>je tiofendiil, (i) jedinjenje (Iy-109) u kome je X<6>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (Iy-110) u kome je X<6>je -SO2-NH-, (iii) jedinjenje (Iy-111) u kome je X<6>je -CH2-NH-, (iv) jedinjenje (Iy-112) u kome je X<6>je -NH-C(=O)-NH-, i (v) jedinjenje (Iy-112a) u kome je X<6>is-NH-C(=O)- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 85]
(pri čemu, n<6>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, R<6a>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0551] Jedinjenje (Iy-105) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-103) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 3.
[0552] Jedinjenje (Iy-103) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str. 95, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0553] Jedinjenje (Iy-106) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-104) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 3.
[0554] Jedinjenje (Iy-104) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str. 95, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0555] Jedinjenje (Iy-107) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-105) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0556] Jedinjenje (Iy-108) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-106) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0557] Jedinjenje (Iy-109) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-107) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 6)
[0558] Jedinjenje (Iy-110) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-107) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 7)
[0559] Jedinjenje (Iy-111) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-107) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 8)
[0560] Jedinjenje (Iy-112) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-107) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 9)
[0561] Jedinjenje (Iy-112a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-108) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak 20]
[0562] Između jedinjenja (I), jedinjenja (I-126), jedinjenja (I-126a) i jedinjenja (I-126b), u kojima je 5 formula (S7), mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 86]
(pri čemu su X<7>i n<7>kao što je gore definisano, L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0563] Jedinjenje (I-122) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenta jedinjenja (I-120) u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta paladijumskog katalizatora, 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta paladijumskog liganda, i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača koji se koristi tokom 5 minuta do 120 sati.
[0564] Primeri paladijumskog katalizatora uključuju Pd2(dba)3i slično.
[0565] Primeri fosfornog liganda uključuju ksantfos i slično.
[0566] Primeri baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, kalijum terc-butoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i slično.
[0567] Primeri rastvarača uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, 1,4-dioksan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0568] Jedinjenje (I-120) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.3, str.363 (1955) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0569] Jedinjenje (I-123) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-121) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 20.
[0570] Jedinjenje (I-121) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Organic Syntheses, Coll. Vol.3, str.363 (1955) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 3)
[0571] Jedinjenje (I-124) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-122) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0572] Jedinjenje (I-125) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-123) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0573] Među jedinjenjem (I-126), jedinjenje u kome je X<7>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-124) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (1-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 6)
[0574] Među jedinjenjem (I-126), jedinjenje u kome je X<7>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-125) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 7)
[0575] Među jedinjenjem (I-126), jedinjenje u kome je X<7>je -SO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-125) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 8)
[0576] Među jedinjenjem (I-126), jedinjenje u kome je X<7>je -NH-C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-125) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 9)
[0577] Jedinjenja (I-126a) i (I-126b) se mogu proizvesti reakcijom jedinjenja (I-126) u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata oksidacionog sredstva u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0578] Primeri oksidacionog sredstva uključuju meta-hloroperbenzojevu kiselinu (m-CPBA), benzoil peroksid, persirćetnu kiselinu, vodeni rastvor vodonik peroksida, natrijum perjodat i slično.
[0579] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan, 1,2-dihloretan, toluen i slično, a oni se koriste samostalno ili kao smeša.
[0580] Pored toga, bilo koje od jedinjenja (I-126a) i (I-126b) se može dobiti selektivno ili se dobijaju kao smeša podešavanjem reakcionih uslova kao što su, na primer, broj ekvivalenata oksidacionog sredstva, temperatura, i slično.
[Proizvodni postupak YS-8-1]
[0581] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S8), jedinjenje (Iy-85) u kome je X<8b>je veza može biti proizvedeno prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 87]
(pri čemu je X<8a>kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, X predstavlja halogen, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0582] Jedinjenje (Iy-83) se može proizvesti (i) reakcijom jedinjenja (I-3) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenta bis(pinakolato)diborona, 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta paladijumskog katalizatora, 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenata fosfornog liganda po potrebi, i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati, a zatim (ii) reakcijom dobijenog jedinjenje u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenta jedinjenja (I-127), 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta paladijumskog katalizatora, 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta fosfornog liganda po potrebi i 1 ekvivalenta na visokoj temperaturi u rastvoru između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača koji se koristi od 5 minuta do 120 sati.
[0583] Primeri paladijumskog katalizatora korišćenog u (i) uključuju Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, i slično.
[0584] Primeri fosfornog liganda korišćenog u (i) uključuju tricikloheksilfosfin i slično.
[0585] Primeri baze korišćenih u (i) uključuju kalijum acetat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fosfat i slično.
[0586] Primeri rastvarača korišćenog u (i) uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, 1,4-dioksan, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0587] Primeri paladijumskog katalizatora korišćenog u (ii) uključuju Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, i slično.
[0588] Primeri fosfornog liganda korišćenog u (ii) uključuju trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin i slično.
[0589] Primeri baze korišćene u (ii) uključuju kalijum acetat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fosfat i slično.
[0590] Primeri rastvarača korišćenog u (ii) uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, 1,4-dioksan, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0591] Jedinjenje (I-127) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.341, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0592] Jedinjenje (Iy-84) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-83) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0593] Među jedinjenjem (Iy-85), jedinjenje u kome X<8a>je - C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-84) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (1-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 4)
[0594] Među jedinjenjem (Iy-85), jedinjenje u kome X<8a>je -CH2-može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-84) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 5)
[0595] Među jedinjenjem (Iy-85), jedinjenje u kome X<8a>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-84) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak YS-8-2]
[0596] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S8), (i) jedinjenje (Iy-92) u kome je X<8b>je -C(=O)-, (ii) jedinjenje (Iy-91) u kome je X<8b>je -CH2-, i (iii) jedinjenje (Iy-90) u kome je X<8b>je -CH(OH)- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 88]
(pri čemu je X<8a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>, X predstavlja halogen, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz i slično).
(Korak 1)
[0597] Jedinjenje (Iy-87) se može proizvesti reakcijom 1 ekvivalenta na 10 ekvivalenata jedinjenja (I-127) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata organometalnog reagensa u rastvaraču na temperaturi između -78°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 24 sata, i naknadnim dodavanjem jedinjenja (I-40t) u reakcionu smešu i reagovanjem smeše na temperaturi između -78°C i tačke ključanja korišćenog rastvarača u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0598] Primeri organometalnog reagensa uključuju n-butillitijum, s-butillitijum, t-butillitijum, izopropilmagnezijum hlorid-litijum hlorid i slično. Ovi organometalni reagensi se mogu dobiti kao komercijalni proizvodi, ili se mogu dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.7 (Li) i str. 59 (Mg), Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0599] Primeri rastvarača uključuju toluen, dietil etar, THF, DME, 1,4-dioksan, heksan i slično, a oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 2)
[0600] Jedinjenje (Iy-88) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-87) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0601] Kada je P u jedinjenju (Iy-87), na primer, Boc, jedinjenje (Iy-89) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (Iy-87) u prisustvu 1 ekvivalenta do velikog viška kiseline i 1 ekvivalenta do velikog viška redukcionog sredstva bez rastvarača ili u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i 150°C u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0602] Primeri kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, titanijum tetrahlorid, bor trifluorid i slično.
[0603] Primeri redukcionog sredstva uključuju trietilsilan, dietilsilan, trifenilsilan i slično.
[0604] Primeri rastvarača uključuju toluen, dihlormetan, THF, DME, 1,4-dioksan, dihloretan i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
[0605] Dalje, kada je P u jedinjenju (Iy-87), na primer, Cbz, jedinjenje (Iy-89) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (Iy-87) u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 0,5 ekvivalenta paladijumskog katalizatora i 1 ekvivalenta do velikog viška kiseline pod atmosferom vodonika u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi tokom 5 minuta do 120 sati.
[0606] Primeri paladijumskog katalizatora uključuju paladijum na ugljeniku, paladijum hidroksid i slično.
[0607] Primeri kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu i slično.
[0608] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, etil acetat, THF, 1,4-dioksan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 4)
[0609] Među jedinjenjem (Iy-90), jedinjenje u kome X<8a>je - C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-88) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 5)
[0610] Među jedinjenjem (Iy-90), jedinjenje u kome X<8a>je -CH2-može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-88) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 6)
[0611] Među jedinjenjem (Iy-90), jedinjenje u kome X<8a>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-88) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 7)
[0612] Među jedinjenjem (Iy-91), jedinjenje u kome X<8a>je - C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-89) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 8)
[0613] Među jedinjenjem (Iy-91), jedinjenje u kome X<8a>je -CH2-može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-89) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
(Korak 9)
[0614] Među jedinjenjem (Iy-91), jedinjenje u kome X<8a>je -NH-C(=O)- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-89) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 10)
[0615] Jedinjenje (Iy-92) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-90) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka I6.
[Proizvodni postupak YS9-1]
[0616] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S9), jedinjenje (Iy-75) u kome je Ar<9>je triazoldiil i Z<9>je -CH2- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 89]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>).
(Korak 1)
[0617] Jedinjenje (Iy-72) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-41t) u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata difenilfosforil azida i velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja jedinjenja. rastvarač koji se koristi od 5 minuta do 120 sati.
[0618] Primeri baze uključuju kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, DBU, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin i slično.
[0619] Primeri rastvarača uključuju toluen, dihloretan, THF, 1,4-dioksan i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 2)
[0620] Jedinjenje (Iy-74) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata propiolne kiseline na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 3)
[0621] Jedinjenje (Iy-75) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-74) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-72) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 17.
[Proizvodni postupak YS9-2]
[0622] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S9), jedinjenje (Iy-81) u kome Ar<9>je oksazolediil i Z<9>je -NH- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 90]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>, X predstavlja halogen, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što je trimetilsilil, -C(=O)-CCl3, i slično).
(Korak 1)
[0623] Jedinjenje (Iy-77) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (Iy-76) u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0624] Jedinjenje (Iy-76) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 4th Edition, Volume 20, str.473, Maruzen Co., Ltd. (2001.) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0625] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan, toluen, acetonitril, THF, 1,4-dioksan i slično, a oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 2)
[0626] Jedinjenje (Iy-79) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (Iy-77) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (Iy-78) u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0627] Jedinjenje (Iy-78) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, str.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0628] Primeri rastvarača uključuju toluen, acetonitril, etanol, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 3)
[0629] Jedinjenje (Iy-80) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-79) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 4)
[0630] Jedinjenje (Iy-81) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-80) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS10-1]
[0631] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S10), jedinjenje (Iy-71) u kome Z<10>je -O- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 91]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>i R<e>predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0632] Jedinjenje (Iy-69) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-68) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0633] Jedinjenje (Iy-68) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0634] Jedinjenje (Iy-70) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-69) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0635] Jedinjenje (Iy-71) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-70) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (1-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS10-2]
[0636] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S10), jedinjenje (I-46t) u kome Z<10>je -NH-može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 92]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB, Fmoc i slično).
(Korak 1)
[0637] Jedinjenje (I-43t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-42t) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0638] Jedinjenje (I-42t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0639] Jedinjenje (I-44t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-43t) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0640] Jedinjenje (I-45t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-44t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 4)
[0641] Jedinjenje (I-46t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-45t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1 kada je P u jedinjenju (I-45t), na primer, Boc, Cbz ili PMB, i može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-45t) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 2 kada je P u jedinjenju (I-45t), na primer, Fmoc.
[Proizvodni postupak YS11-1]
[0642] Među jedinjenjem (I) u kome je 5 formula (S11), jedinjenje (Iy-116a) u kome X<11b>je -C(=O)-NH- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 93]
(pri čemu je X<11a>je kao što je definisano gore, L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0643] Jedinjenje (Iy-114a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-113a) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0644] Jedinjenje (Iy-113a) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0645] Jedinjenje (Iy-115a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-114a) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0646] Među jedinjenjem (Iy-116a), jedinjenje u kome X<11a>je - C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-115a) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 4)
[0647] Među jedinjenjem (Iy-116a), jedinjenje u kome X<11a>je - TAKO2-NH- se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-115a) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (1-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0648] Među jedinjenjem (Iy-116a), jedinjenje u kome X<11a>je - NH-C(=O)-NH- može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-115a) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak YS11-2]
[0649] Među jedinjenjem (I) u kome L<1>je (A) i S je formula (S11), pod uslovom da je prsten RA prsten RA3 i X<11b>je - C(=O)-, (i) jedinjenje (Iy-118a) u kome X<11a>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (Iy-118b) u kome X<11a>je -SO2-NH-, i (iii) jedinjenje (Iy-118c) u kome X<11a>je -NH-C(=O)-NH-mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 94]
(pri čemu su R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>, n<1A>i prsten RA3 su kao što je definisano gore, L predstavlja L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično. Pored toga, jedan sekundarni amin koji formira prsten RA3 postaje reakciona tačka sa jedinjenjem (Iy-113a)).
(Korak 1)
[0650] Jedinjenje (Iy-117a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-47t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-113a) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0651] Što se tiče jedinjenja (I-47t), jedinjenje (a-32) dobijeno u koraku 6 proizvodnog postupka 1-3 i jedinjenje (a-41) dobijeno u koraku 6 proizvodnog postupka 1-4 biće zajedno predstavljeni kao jedinjenje (I -47t).
[0652] Jedinjenje (Iy-113a) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str. 1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0653] Jedinjenje (Iy-117b) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-117a) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0654] Jedinjenje (Iy-118a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-117b) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (1-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 4)
[0655] Jedinjenje (Iy-118b) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-117b) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 5)
[0656] Jedinjenje (Iy-118c) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-117b) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (1-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak YS12-1]
[0657] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S12), pod uslovom da Z<12a>je CH2, (i) jedinjenje (Iy-67) u kome X<12>je - C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (I-48t) u kome X<12>je -SO2-NH-, i (iii) jedinjenje (I-49t) u kome X<12>je -NH-C(=O)-NH- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 95]
(pri čemu su Z<12b>i Z<12c>kao što je gore definisano, n<12a>i n<12b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1, L predstavlja L<1>ili L2, X predstavlja halogen, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0658] Jedinjenje (Iy-58) se može proizvesti (i) reakcijom jedinjenja (I-3) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenta bis(pinakolato)diborona, 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta paladijumskog katalizatora i 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta fosfornog liganda po potrebi i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati, a zatim (ii) reaguje dobijeno jedinjenje u prisustvo 1 ekvivalenta velikom višku oksidacionog sredstva u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi tokom 5 minuta do 120 sati.
[0659] Primeri paladijumskog katalizatora korišćenog u (i) uključuju Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, i slično.
[0660] Primeri fosfornog liganda korišćenog u (i) uključuju tricikloheksilfosfin i slično.
[0661] Primeri baze korišćene u (i) uključuju kalijum acetat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fosfat i slično.
[0662] Primeri rastvarača korišćenog u (i) uključuju hloroform, dihlormetan, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitril, 1,4-dioksan, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[0663] Primeri oksidacionog sredstva korišćenog u (ii) uključuju rastvor vodonik peroksida, natrijum perborat i slično.
[0664] Primeri rastvarača korišćenog u (ii) uključuju THF, 1,4-dioksan, vodu i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
(Korak 2)
[0665] Jedinjenje (Iy-63) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (Iy-60) u prisustvu 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta paladijumskog katalizatora i, po potrebi, 0,001 ekvivalenta do 3 ekvivalenta fosfornog liganda u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0666] Jedinjenje (Iy-60) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0667] Primeri paladijumskog katalizatora uključuju Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, i slično.
[0668] Primeri fosfornog liganda uključuju tricikloheksilfosfin, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (SPhos) i slično.
[0669] Primeri rastvarača uključuju THF, DMF, DMA, NMP i slično, a oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 3)
[0670] Jedinjenje (Iy-64) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-1t) u prisustvu 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-61) i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između - 20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi 5 minuta do 120 sati.
[0671] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, DBU, kalijum karbonat, cezijum karbonat i slično.
[0672] Primeri rastvarača uključuju toluen, dietil etar, THF, DME, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, piridin, acetonitril i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
[0673] Jedinjenje (Iy-61) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0674] Što se tiče jedinjenja (I-1t), jedinjenje (li-58) dobijeno u koraku 1 i jedinjenje (f-1) dobijeno u koraku 1 proizvodnog postupka Y6 biće zajedno predstavljeni kao jedinjenje (I-1t).
(Korak 4)
[0675] Jedinjenje (Iy-65) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-41t) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (Iy-62) u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata baze u rastvaraču na temperaturi između -20 °C i 150°C u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0676] Jedinjenje (Iy-62) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0677] Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, DBU i slično.
[0678] Primeri rastvarača uključuju toluen, dietil etar, THF, DME, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, piridin i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
[0679] Jedinjenje (I-41t) se može dobiti prema koraku 9 proizvodnog postupka 17.
(Korak 5)
[0680] Jedinjenje (Iy-66) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-63), jedinjenja (Iy-64) ili jedinjenja (Iy-65) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0681] Jedinjenje (Iy-67) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-66) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 7)
[0682] Jedinjenje (I-48t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-66) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 8)
[0683] Jedinjenje (I-49t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-66) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak YS12-2]
[0684] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S12), jedinjenje (Iy-67a) u kome Z<12a>je CH2i X<12>je -NH-C(=O)- može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 96]
(pri čemu su Z<12b>i Z<12c>kao što je gore definisano, n<12a>i n<12b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1, L predstavlja L<1>ili L<2>, X predstavlja halogen, a R<e>predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0685] Jedinjenje (Iy-63a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-60a) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka YS12-1.
[0686] Jedinjenje (Iy-60a) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0687] Jedinjenje (Iy-64a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-61a) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka YS12-1.
[0688] Jedinjenje (Iy-61a) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0689] Što se tiče jedinjenja (I-1t), jedinjenje (li-58) dobijeno u koraku 1 proizvodnog postupka YS12-1 i jedinjenje (f-1) dobijeno u koraku 1 proizvodnog postupka Y6 biće zajedno predstavljeni kao jedinjenje (I-1t ).
(Korak 3)
[0690] Jedinjenje (Iy-65a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-41t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-62a) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka YS12-1.
[0691] Jedinjenje (Iy-62a) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0692] Jedinjenje (I-41t) se može dobiti prema koraku 9 proizvodnog postupka 17.
(Korak 4)
[0693] Jedinjenje (Iy-66a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-63a), jedinjenja (Iy-64a) ili jedinjenja (Iy-65a) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 5)
[0694] Jedinjenje (Iy-67a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-66a) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS12-3]
[0695] Među jedinjenjem (I) u kome S formula (S12), jedinjenje (I-53t) u kome Z<12a>je NH se može proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 97]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0696] Jedinjenje (I-51t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (1-2) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-50t) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0697] Jedinjenje (I-50t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.175, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0698] Jedinjenje (I-52t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-51t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0699] Jedinjenje (I-53t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-52t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-40t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-3.
[Proizvodni postupak YS13]
[0700] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S13), (i) jedinjenje (Iy-53) u kome n<13>je 0 i (ii) jedinjenje (Iy-57) u kome n<13>je n<13a>mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 98]
(pri čemu, n<13a>predstavlja 1 ili 2, L predstavlja L<1>ili L<2>, X predstavlja halogen, a R<e>predstavlja niži alkil).
(Korak 1)
[0701] Jedinjenje (Iy-51) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-2) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata 3-(nitrometilen)oksetana u prisustvu velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i 150°C u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0702] Primeri baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, DBU i slično.
[0703] Primeri rastvarača uključuju toluen, dietil etar, THF, DME, 1,4-dioksan i slično, i oni se koriste samostalno ili kao smeša.
(Korak 2)
[0704] Jedinjenje (Iy-52) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-51) na isti način kao u koraku 8 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0705] Jedinjenje (Iy-53) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-52) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 4)
[0706] Jedinjenje (Iy-55) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-54) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka YS12-1.
[0707] Jedinjenje (Iy-54) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 5)
[0708] Jedinjenje (Iy-56) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-55) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0709] Jedinjenje (Iy-57) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-52) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-56) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS14]
[0710] Među jedinjenjem (I), jedinjenje (Iy-49) u kome je S formula (S14) može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 99]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>, R<14a>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0711] Jedinjenje (Iy-47) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-3) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-47a) na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka 3.
[0712] Jedinjenje (Iy-47a) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, str. 95, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0713] Jedinjenje (Iy-48) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-47) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0714] Jedinjenje (Iy-49) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-48) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS15]
[0715] Među jedinjenjem (I), jedinjenje (Iy-46c) u kome je S predstavljeno formulom (S15) može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 100]
(pri čemu L predstavlja L<1>ili L<2>i P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0716] Jedinjenje (Iy-46a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-45) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0717] Jedinjenje (Iy-45) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str. 351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0718] Jedinjenje (Iy-46b) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-46a) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0719] Jedinjenje (Iy-46c) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-46b) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[Proizvodni postupak YS16-1-2]
[0720] Među jedinjenjem (I) u kome L<1>je L<E>i S je formula (S16), pod uslovom da Ar<16>je triazoldiil, (i) jedinjenje (Iy-14) u kome X<16>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (Iy-20) u kome X<16>je -NH-C(=O)-, (iii) jedinjenje (Iy-17b) u kome X<16>je -NH-C(=O)-NH-, i (iv) jedinjenje (I-60t) u kome X<16>je -CH2-O- se mogu proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 101]
(pri čemu su R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<E5>, n<16>, i Z<16>kao što je gore definisano, L<E>je grupa predstavljena formulom (E), L predstavlja L<2>, X predstavlja halogen, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB, 2-nitrobenzensulfonil (Ns) i slično).
(Korak 1)
[0721] Jedinjenje (Iy-10) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (e-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-9) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0722] Jedinjenje (e-1) se može dobiti na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
[0723] Jedinjenje (Iy-9) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str. 374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0724] Jedinjenje (Iy-11) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-10) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0725] Jedinjenje (Iy-13) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-11) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-12) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0726] Jedinjenje (Iy-12) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, str. 351, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 4)
[0727] Jedinjenje (Iy-14) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-13) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-102) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 17.
(Korak 5)
[0728] Jedinjenje (Iy-16) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (e-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-15) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0729] Jedinjenje (Iy-15) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str. 374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 6)
[0730] Jedinjenje (Iy-17) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-16) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 7)
[0731] Jedinjenje (Iy-19) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-17) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-18) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0732] Jedinjenje (Iy-18) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, str.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 8)
[0733] Jedinjenje (Iy-20) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-19) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-102) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 17.
(Korak 9)
[0734] Jedinjenje (Iy-17a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-17) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-12) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 10)
[0735] Jedinjenje (Iy-17b) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-17a) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-102) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 17.
(Korak 11)
[0736] Jedinjenje (I-54t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (e-1) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (b-1t) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka T2.
(Korak 12)
[0737] Jedinjenje (I-56t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-54t) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-55t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0738] Jedinjenje (I-55t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 13)
[0739] Jedinjenje (I-58t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-56t) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-57t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka YS12-1.
[0740] Jedinjenje (I-57t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str. 374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 14)
[0741] Jedinjenje (I-59t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-58t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-102) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 17.
(Korak 15)
[0742] Kada je P u jedinjenju (I-59t), na primer, Ns, jedinjenje (I-60t) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (I-59t) u prisustvu 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata tiola i 1 ekvivalenta do velikog viška baze u rastvaraču na temperaturi između -20°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi u trajanju od 5 minuta do 120 sati.
[0743] Primeri tiola uključuju tiofenol, merkaptosirćetnu kiselinu, 2-merkaptoetanol i slično.
[0744] Primeri baze uključuju cezijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat i slično.
[0745] Primeri rastvarača uključuju acetonitril, DMF, DMSO i slično, i oni se mogu koristiti sami ili kao smeša.
[Proizvodni postupak YS16-2-2]
[0746] Među jedinjenjem (I) u kome je S formula (S16), pod uslovom da Ar<16>je pirazoldiil, (i) jedinjenje (Iy-7) u kome X<16>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (Iy-27) u kome X<16>je -NH-C(=O)-, i (iii) jedinjenje (Iy-7a) u kome X<16>je -NH-C(=O)-NH-; a pod uslovom da Ar<16>je oksadiazoldiil, (i) jedinjenje (Iy-8) u kome X<16>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (Iy-28) u kome X<16>je - NH-C(=O), i (iii) jedinjenje (Iy-8a) u kome X<16>je -NH-C(=O)-NH- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 102]
(pri čemu su n<16>i Z<16>kao što je gore definisano, L<E>je grupa predstavljena formulom (E), a L predstavlja L<2>).
(Korak 1)
[0747] Jedinjenje (Iy-7) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-11) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-117d) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0748] Jedinjenje (Iy-117d) se može dobiti na isti način kao u koraku 3 proizvodnog postupka YS6-1.
(Korak 2)
[0749] Jedinjenje (Iy-8) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-11) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-110a) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0750] Jedinjenje (I-110a) se može dobiti na isti način kao u koraku 5 proizvodnog postupka 18.
(Korak 3)
[0751] Jedinjenje (Iy-27) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-17) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-118d) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0752] Jedinjenje (Iy-118d) se može dobiti na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka YS6-1.
(Korak 4)
[0753] Jedinjenje (Iy-28) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-17) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-111a) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
[0754] Jedinjenje (I-111a) se može dobiti na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 18.
(Korak 5)
[0755] Jedinjenje (Iy-7a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-17) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (Iy-117d) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
(Korak 6)
[0756] Jedinjenje (Iy-8a) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (Iy-17) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-110a) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak YS17]
[0757] Među jedinjenjem (I) u kome L<1>je L<E>i S je formula (S17), (i) jedinjenje (I-64t) u kome X<17>je -C(=O)-NH-, (ii) jedinjenje (I-68t) u kome X<17>je -NH-C(=O)-, (iii) jedinjenje (I-69t) u kome X<17>je -NH-SO2-, i (iv) jedinjenje (I-70t) u kome X<17>je -NH-C(=O)-NH- mogu se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 103]
(pri čemu su R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<E5>, i n<17>kao što je gore definisano, L<E>je grupa predstavljena formulom (E), L predstavlja L<2>, X predstavlja halogen, R<e>predstavlja niži alkil, a P predstavlja amin zaštitnu grupu kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0758] Jedinjenje (I-62t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (e-1) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-61t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0759] Jedinjenje (I-61t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str. 374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0760] Jedinjenje (I-63t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-62t) na isti način kao u koraku 6 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0761] Jedinjenje (I-64t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-63t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 4)
[0762] Jedinjenje (I-66t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (e-1) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-65t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0763] Jedinjenje (I-65t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str. 374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 5)
[0764] Jedinjenje (I-67t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-66t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 6)
[0765] Jedinjenje (I-68t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-67t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-1) na isti način kao u koraku 2 proizvodnog postupka 2.
(Korak 7)
[0766] Jedinjenje (I-69t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-67t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-3) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 5.
(Korak 8)
[0767] Jedinjenje (I-70t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-67t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[Proizvodni postupak YS18]
[0768] Jedinjenje (I) u kojem je L<1>je L<E>i S je formula (S18) može se proizvesti prema sledećim koracima:
[Hemijska formula 104]
(pri čemu je R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<E5>, n<18a>, n<18b>, i n<18c>kao što je gore definisano, L<E>je grupa predstavljena formulom (E), L predstavlja L<2>, X predstavlja halogen, a P predstavlja zaštitnu grupu za amin kao što su Boc, Cbz, PMB i slično).
(Korak 1)
[0769] Jedinjenje (I-72t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (e-1) i 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata jedinjenja (I-71t) na isti način kao u koraku 1 proizvodnog postupka 1-2.
[0770] Jedinjenje (I-71t) se može dobiti kao komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti poznatim postupcima [npr. Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, str. 374, Maruzen Co., Ltd. (2004) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
(Korak 2)
[0771] Jedinjenje (I-73t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-72t) na isti način kao u koraku 4 proizvodnog postupka 1.
(Korak 3)
[0772] Jedinjenje (I-74t) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (I-73t) i 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata jedinjenja (I-2) na isti način kao u koraku 9 proizvodnog postupka 5.
[0773] Konverzija različitih funkcionalnih grupa u postupcima proizvodnje jedinjenja (I) može se izvesti poznatim postupcima [npr. postupcima opisanim u Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, R. C. Larock, Vch. Verlagsgesellschaft Mbh (1999) i slično] ili postupcima zasnovanim na njima.
[0774] Intermedijari i ciljna jedinjenja u svakom od gore navedenih proizvodnih postupaka mogu se izolovati i prečistiti podvrgavanjem postupcima izolacije/prečišćavanja koji se obično koriste u sintetičkoj organskoj hemiji, kao što su, na primer, filtracija, ekstrakcija, pranje, sušenje, koncentracija, rekristalizacija, različite hromatografije i sl. Štaviše, intermedijeri se mogu dostaviti sledećim reakcijama bez ikakvog posebnog prečišćavanja.
[0775] Među jedinjenjima (I), postoje jedinjenja za koja mogu postojati stereoizomeri kao što su geometrijski izomeri, optički izomeri i slično, tautomeri i slično, ali predmetni pronalazak uključuje sve moguće izomere uključujući ove i njihove smeše. Na primer, jedinjenja brojeva 2c i 2d u tabeli 2 u daljem tekstu su optički izomeri, i oba su uključena u obim jedinjenja (I) predmetnog pronalaska.
[0776] Deo ili ceo svaki atom u jedinjenju (I) može biti supstituisan odgovarajućim atomima izotopa, a predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenja supstituisana ovim atomima izotopa. Na primer, deo ili svi atomi vodonika u jedinjenju (I) mogu biti atomi vodonika koji imaju atomsku težinu 2 (atomi deuterijuma).
[0777] Jedinjenje dobijeno zamenom dela ili celog svakog atoma u jedinjenju (I) odgovarajućim atomom izotopa može se proizvesti postupkom sličnim svakom od gore navedenih proizvodnih postupaka korišćenjem komercijalno dostupnih gradivnih blokova. Štaviše, jedinjenje dobijeno supstitucijom dela ili svih atoma vodonika u jedinjenju (I) sa atomima deuterijuma takođe se može sintetizovati, na primer, 1) postupkom deuteracije karboksilne kiseline i slično korišćenjem deuterijum peroksida pod baznim uslovima (pogledajte opis u U.S. Patentu No. 3849458), 2) postupkom deuterizacije alkohola, karboksilne kiseline i slično korišćenjem kompleksa iridijuma kao katalizatora i teške vode kao izvora deuterijuma [videti J. Am. Chem. Soc., Vol.124, br. 10, 2092 (2002)], 3) postupkom deutarizacije alifatične kiseline korišćenjem paladijuma na ugljeniku kao katalizatora i korišćenjem samo gasa deuterijuma kao izvora deuterijuma [videti LIPIDS, Vol.
9, br. 11, 913 (1974)], 4) postupkom deutaracije akrilne kiseline, metil akrilata, metakrilne kiseline, metil metakrilata i sličnog, korišćenjem metala kao što su platina, paladijum, rodijum, rutenijum, iridijum i slično kao katalizatora i korišćenjem teške vode ili teške vode i gasa deuterijuma kao izvora deuterijuma (videti: japanska pregledana publikacija patentne prijave br. H5-19536, japanska nepregledana publikacija patentne prijave br. S61-277648 i japanska nepregledana publikacija patentne prijave br. S61-275241), 5) postupkom deuteracije akrilne kiseline, metil metakrilata i slično korišćenjem katalizatora kao što su paladijum, nikl, bakar, bakar hromit i slično, i teške vode kao izvora deuterijuma (videti: japanska nepregledana publikacija patentne prijave br. S63-198638), i slično.
[0778] Kada se želi so jedinjenja (I), u slučaju kada se jedinjenje (I) dobije u obliku soli, treba ga prečistiti takvo kakvo jeste, ili u slučaju kada je jedinjenje (I) dobijeno u slobodnom obliku, treba ga rastvoriti ili suspendovati u odgovarajućem rastvaraču i dodati kiselinu ili bazu da bi se formirala njegova so, nakon čega sledi izolovanje i prečišćavanje.
[0779] Dalje, jedinjenje (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu ponekad biti prisutni u obliku adukta sa vodom ili raznim rastvaračima, ali ovi adukti su, takođe, uključeni u predmetni pronalazak.
[0780] Jedinjenje (I) poželjno uključuje jedinjenja opisana u sledećim tabelama 1 do 15. Pored toga, u tabelama, A1, A2, A5, A6, A9, A10, A11, A12, A14, A15, A16, A17, A18, A19 , A20, A21, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, C1, C2, D1, D2, D3, D4, E1, F1 i F2, koji su opisani kao L<1>ili L<2.>, imaju sledeće strukture, respektivno:
[Hemijska formula 105]
Ċ
[Hemijska formula 106]
[Hemijska formula 107]
[Tabela 1]
[0781]
Tabela 1
[Tabela 2]
[0782]
Tabela 2
[Tabela 3]
[0783]
Tabela 3
[Tabela 4]
[0784]
Tabela 4
[Tabela 5]
[0785]
Tabela 5
[Tabela 6]
[0786]
Tabela 6
[Tabela 7] Tabela 7
[Tabela 8]
[0788]
Tabela 8
[Tabela 9]
[0789]
Tabela 9
[Tabela 10]
[0790]
Tabela 10
[Tabela 11]
[0791]
Tabela 11
[Tabela 12]
[0792]
Tabela 12
[Tabela 13]
[0793]
Tabela 13
[Tabela 14]
[0794]
Tabela 14
[Tabela 15]
[0795] Tabela 15
[0796] Jedinjenje (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se davati sami, ali je generalno poželjno da se obezbede kao različiti farmaceutski preparati. Pored toga, ovi farmaceutski preparati se koriste za životinje ili ljude, poželjno ljude.
[0797] Farmaceutski preparat u vezi sa ovim pronalaskom može da sadrži jedinjenje (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak sam po sebi, ili kao smešu sa bilo kojim drugim aktivnim sastojcima koji se koriste za lečenje. Štaviše, ovi farmaceutski preparati se proizvode dobro poznatim postupkom u stanju farmaceutske tehnike mešanjem aktivnog sastojka sa jednom ili više vrsta farmaceutski prihvatljivih nosača (npr. atenuant, rastvarač, razblaživač i slično).
[0798] Za lečenje se poželjno koristi najefikasniji način primene. Na primer, uključuje oralnu ili parenteralnu administraciju kao što je intravenozna injekcija i slično.
[0799] Oblici primene uključuju, na primer, tablete, injekcije i slično.
[0800] Pogodna formulacija za oralnu primenu, na primer, kao što su tablete, može se proizvesti korišćenjem razblaživača kao što je laktoza, sredstva za dezintegraciju kao što je skrob, lubrikanta kao što je magnezijum stearat, veziva kao što je hidroksipropilceluloza i slično.
[0801] Pogodna formulacija za parenteralnu primenu, na primer, kao što je injekcija, može se proizvesti korišćenjem atenuanta kao što je rastvor soli, rastvor glukoze ili mešani rastvor fiziološkog rastvora i rastvora glukoze; rastvarača ili slično.
[0802] Doza i učestalost primene jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli razlikuju se u zavisnosti od oblika primene, starosti pacijenta, telesne težine ili prirode simptoma koji se leče ili njihove težine ili slično. Generalno, daju se za oralnu primenu u dozi od 0,01 do 1000 mg po odrasloj osobi, poželjno u dozi od 0,05 do 100 mg jednom dnevno ili nekoliko puta dnevno. U slučaju parenteralne primene kao što je intravenska primena, primenjuju se u dozi od 0,001 do 1000 mg po odrasloj osobi, poželjno u dozi od 0,01 do 100 mg jednom dnevno ili nekoliko puta dnevno. Međutim, doza i učestalost primene variraju u zavisnosti od gore navedenih stanja.
[0803] U skladu sa drugom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu farmaceutska kompozicija može da sadrži nosač. Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska se koristi u putevima primene i doznim oblicima i slično sličnim farmaceutskom preparatu koji je gore pomenut. Dalje, nosač koji se može nalaziti u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska može biti atenuant, rastvarač, razblaživač i slično koji su slični kao kod farmaceutskog preparata koji je gore pomenut. Štaviše, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska se koristi poželjno za inhibiciju BET, ili za lečenje ili prevenciju raka, poželjnije za lečenje ili prevenciju raka. Ovde prevencija znači da su kliničko stanje bolesti, ishod bioloških simptoma ili težina bolesti značajno smanjeni, ili da je razvoj takvog stanja ili bioloških simptoma odložen i sl. Situacija je slična sledećoj prevenciji.
[0804] U skladu sa još jednom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju koji obuhvata davanje jedinjenja (I) predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (poželjno profilaktički ili terapeutski bezbedne i efikasne količine jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) subjektu (poželjno subjektu kome to potrebno). Subjekat uključuje, na primer, životinju koja nije čoveka, ali je poželjno čovek. To je isto i u sledećim predmetima. Postupak za lečenje ili prevenciju u predmetnom pronalasku se poželjno koristi za inhibiciju BET, ili za lečenje ili prevenciju raka, poželjnije se koristi za lečenje ili prevenciju raka.
[0805] U skladu sa drugom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.
[0806] U skladu sa drugom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u inhibiciji BET, ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji raka (poželjno za upotrebu u lečenju ili prevenciji raka).
[0807] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za inhibiciju BET, ili za lečenje ili prevenciju raka (poželjno za lečenje ili prevenciju raka).
[0808] U skladu sa drugom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za inhibiciju BET, ili za lečenje ili prevenciju raka (poželjno za lečenje ili prevenciju raka).
[0809] U skladu sa drugom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđen je lek koji sadrži jedinjenje (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
[0810] U skladu sa drugom realizacijom predmetnog pronalaska, obezbeđen je BET inhibitor, ili profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za rak (poželjno profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za rak) koje sadrži jedinjenje (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
[Primeri]
[0811] Predmetni pronalazak će biti objašnjen primerima konkretnije u nastavku, ali obim predmetnog pronalaska nije ograničen na ove primere.
[0812] Među jedinjenjima (I), farmakološko dejstvo tipičnih jedinjenja će biti posebno opisano u vezi sa primerima ispitivanja.
[Primer testa 1]
Inhibitorni efekat na vitalnost ćelija
[0813] SU-DHL-4 ćelije (kod. br. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) su kultivisane na 37°C korišćenjem inkubatora za ugljen dioksid (95% vazduh, 5% CO2) u medijumu RPMI1640 (kod. br. 11875-093, Thermo Fisher Scientific) u koje je dodat inaktiviran fetalni goveđi serum (FBS: Šifra br.10099-148, Thermo Fisher Scientific) u količini koja daje konačnu koncentraciju od 10 vol% i rastvor penicilina/streptomicina (PS: Šifra br. 15140-122, Thermo Fisher Scientific) u količini da se dobije konačna koncentracija od 1 vol.%. Ćelije su pasirane dva puta nedeljno u zapremini od 20-40 mL da bi se održala koncentracija ćelija od 1×10<6>ćelije/mL ili manja.
[0814] Kultivisane SU-DHL-4 ćelije su zasejane u količini od 2000 ćelija/ležištu u providnu ploču sa 384 ležišta (kod br.781182, Greiner bio-one). Posle zasejavanja, ćelije su prethodno kultivisane na 37°C u inkubatoru na gas ugljen-dioksid tokom 18 do 25 sati. Zatim je pripremljen 1, 0,1 ili 0,01 mmol/L DMSO rastvora test jedinjenja i pripremljena je serija razblaživanja u 9 koraka tako da koncentracija bude 200 puta veća od konačne koncentracije u medijumu RPMI1640 koji sadrži gore navedene FBS i PS, i 1/200 zapremine serije razblaženja je dodato u svako ležište. U ovom trenutku, konačna koncentracija DMSO je podešena na 0,1 vol %. Posle dodavanja test jedinjenja, ćelije su kultivisane na 37°C u inkubatoru na gas ugljen-dioksid tokom 72 sata. Sledeće, 0,020 mL kompleta-8 za brojanje ćelija (kod. br. CK04, DOJINDO) rastvora razblaženog 2 ili 4 puta fiziološkim rastvorom fosfatnog pufera (PBS) je dodato u svako ležište. Reakcija u boji je izvedena u inkubatoru na gas ugljen-dioksid na 37°C tokom 2 do 3 sata, a apsorbanca na talasnoj dužini od 450 nm je merena korišćenjem SpectraMax 340PC (Molecular Devices). Stopa inhibicije vijabilnosti ćelije izračunata je prema sledećoj formuli, a koncentracija test jedinjenja (IC90vrednost) koja pokazuje stopu inhibicije vijabilnosti ćelije od 90% je izračunata.
Stopa inhibicije vijabilnosti ćelije (%) = 100-(A-B)/(C-B) x 100
A: Apsorbancija ležišta sa test jedinjenjem
B: Apsorbancija ležišta bez dodavanja ćelija
C: Apsorbancija ležišta bez dodavanja test jedinjenja
[0815] Rezultati su prikazani u tabeli ispod.
[Tabela 16]
[0816] Kao što je gore opisano, jedinjenje (I) predmetnog pronalaska predstavljeno test jedinjenjem pokazalo je snažan inhibitorni efekat na vitalnost ćelija u SU-DHL-4 ćelijama. Pored toga, stopa inhibicije je bila daleko jača od one kod poznatih komparativnih jedinjenja 1 i 2. Stoga je pronađeno da je jedinjenje (I) predmetnog pronalaska korisno za prevenciju ili lečenje raka.
[0817] Uporedno jedinjenje 1 je jedinjenje opisano kao primer 14 u patentnom dokumentu 2, a uporedno jedinjenje 2 je jedinjenje opisano kao MT1 u patentnom dokumentu 3. Svako uporedno jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u svakom patentnom dokumentu i korišćeno u ovom testu.
[Primer testa 2]
Supresivni efekat na ekspresiju MYC mRNK
[0818] SU-DHL-4 ćelije su kultivisane na 37°C korišćenjem inkubatora na gas ugljen-dioksid (95% vazduha, 5% CO2) u medijumu RPMI1640 u koji je dodat FBS u količini koja daje konačnu koncentraciju od 10 vol% i PS u količini koja daje konačnu koncentraciju od 1 vol%. Ćelije su pasirane dva puta nedeljno u zapremini od 20-40 mL da bi se održala koncentracija ćelija od 1×10<6>ćelija/mL ili manje.
[0819] Kultivisane ćelije SU-DHL-4 su zasejane pri 6×10<5>ćelije/ležištu u providnoj ploči sa 6 otvora (kod. br. 140675, Thermo Fisher Scientific). Posle zasejavanja, ćelije su prethodno kultivisane na 37°C u inkubatoru na gas ugljen-dioksid tokom 18 do 25 sati. Zatim je pripremljen 0,1 mmol/L DMSO rastvor test jedinjenja, razblažen tako da koncentracija bude 200 puta veća od konačne koncentracije u medijumu RPMI1640 koji sadrži gorenavedene FBS i PS, i dodato je 1/200 zapremine razblaženog rastvora u svako ležište. U ovom trenutku, konačna koncentracija DMSO je podešena na 0,1 vol %. Posle dodavanja test jedinjenja, ćelije su kultivisane na 37°C u inkubatoru na gas ugljen-dioksid tokom 6 sati.
[0820] Zatim su ćelije sakupljene centrifugiranjem i korišćene za ekstrakciju mRNA. Ekstrakcija mRNA iz ćelija izvedena je korišćenjem Maxwell<(R)>16 LEV simpleRNA kompleti za prečišćavanje (kod. br. AS1270, Promega). Protokol dobijanja mRNK je izveden u skladu sa preporučenim protokolom proizvođača koji je priložen uz komplet.
[0821] 0,001 mg dobijene mRNK je konvertovan u cDNK pomoću Superscript IV VILO Master Mix-a sa ezDNase enzimom (kod br.11766050, Thermo Fisher Scientific). Konverzija cDNK je izvršena, prema protokolu koji je preporučio proizvođač priložen uz komplet, u 0,020 mL reakcionog rastvora i korišćen je GeneAmp<(R)>PCR sistem 9700 (Applied Biosystems). Uzorak konvertovan u cDNK je razblažen 10 puta dodavanjem 0,180 mL vode bez RNaze (kod. br.10977-023, Thermo Fisher Scientific) i korišćen za kvantitativnu lančanu reakciju polimeraze u realnom vremenu (qRT-PCR). Za kalibracionu krivu qRT-PCR, 0,08 mL vode bez RNaze je dodato u cDNK uzorak koristeći DMSO kao test jedinjenje za 5-struko razblaživanje. Dalje, dva 5-struka razblaživanja su pripremljena postepeno, i ova tri uzorka su korišćena kao uzorci kalibracione krive.
[0822] Sledeći reagensi su korišćeni za qRT-PCR: TaqMan testovi ekspresije gena, inventarisani (primer probe: kodni br.4331182, Thermo Fisher Scientific, ID testa: (i) MYC: Hs00153408_m1, (ii) ACTB: Hs01060665_g1, (iii) GAPDH: Hs04420697_g1, (iv) HPRT1: Hs02800695_m1); 2X TaqManR Fast Universal PCR Master Mix, no AmpEraseR UNG (Master Mix: Code No.
4367846, Thermo Fisher Scientific).
[0823] Prajmer proba (0,001 mL), Master Mix (0,010 mL), voda (0,004 mL) i razblaženi cDNK uzorak (0,005 mL) su pomešani i izvršena je qRT-PCR analiza. Za qRT-PCR analizu, QuantStudio 7 Flex (Thermo Fisher Scientific) ili 7500 Fast Real-Time PCR (Applied Biosystems) je korišćen za merenje u brzom režimu i analizu. Nivo ekspresije MYC gena je određen kvantifikacijom ACTB, GAPDH i HPRT1 kao gena za održavanje i korekcijom prema sledećoj formuli da bi se izračunala stopa supresije (%) ekspresije MYC mRNK kada je test jedinjenju ostavljeno da deluje u koncentraciji od 100 nmol/L.
Korigovana MYC ekspresija = A/B
A: nivo MYC ekspresije
B: Geometrijska sredina nivoa ekspresije ACTB, GAPDH i HPRT1
[0824] Koristeći korigovane vrednosti, stopa supresije MYC ekspresije za ležišta u koje nije dodato test jedinjenje izračunata je prema sledećoj formuli.
Stopa supresije MYC ekspresije (%) = 100-C/D x 100
C: Korigovani nivo ekspresije MYC u ležištu koje sadrži test jedinjenje
D: Korigovani nivo ekspresije MYC u ležištu u koje nije dodato test jedinjenje
[0825] Rezultati su prikazani u tabeli ispod.
[Tabela 17]
[0826] Kao što je gore opisano, jedinjenje (I) predmetnog pronalaska predstavljeno test jedinjenjem je snažno potisnulo ekspresiju MYC mRNK. Dalje, stopa supresije bila je daleko jača nego kod poznatih komparativnih jedinjenja 1 i 2. Stoga je pronađeno da je jedinjenje (I) predmetnog pronalaska korisno za prevenciju ili lečenje raka.
[0827] Uporedno jedinjenje 1 je jedinjenje opisano kao primer 14 u patentnom dokumentu 2, a uporedno jedinjenje 2 je jedinjenje opisano kao MT1 u patentnom dokumentu 3. Svako uporedno jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u svakom patentnom dokumentu i korišćeno u ovom testu.
[Test primer 3]
Antitumorski efekat na model supkutane transplantacije kod SCID mišjeg DLBCL soja SU-DHL-4
[0828] 1×10<7>ćelija DLBCL soja SU-DHL-4 (kod. br. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) suspendovane u 1:1 mešanom rastvoru PBS i matrigela (CORNING kod br.354234) presađene su supkutano na ventralnu stranu muškog SCID miša. Osamnaest dana nakon transplantacije merena je telesna težina i prečnik tumora, zapremina tumora je izračunata po sledećoj formuli, a miševi su podeljeni u dve grupe (n=5) tako da je prosečna zapremina tumora svake grupe jednaka. Za grupisanje i merenje korišćen je softver za eradnu svesku (ID Business Solutions).
[Zapremina tumora /mm<3>)] = [Dugi prečnik tumora (mm)] x [Kratki prečnik tumora (mm)] x 0,5
[0829] Test je sproveden u dve grupe, grupi kojoj je davan vehikulum i grupi kojoj je davano jedinjenje 1a (grupa za davanje jedinjenja). Grupi za davanje jedinjenja 1a, rastvor jedinjenja 1a rastvoren u 30% DMSO/3% Tween 80/fiziološki rastvor tako da se dobije konačna koncentracija od 0,6 mg/mL je davan intravenozno (repna vena) po 5 mL/kg (3 mg/kg) 5 puta nedeljno tokom 2 nedelje. Grupi kojoj je davan vehikulum, 30% DMSO/3% Tween 80/fiziološki rastvor je davan intravenozno (repna vena) u dozi od 5 mL/kg po istom rasporedu kao i grupi za davanje jedinjenja 1a. Nakon početka testa, telesna težina i prečnik tumora su mereni dva puta nedeljno. Zapremina tumora svakog dana merenja je izračunata prema gornjoj formuli. Brzina rasta tumora (u daljem tekstu V/V0) je izračunata deljenjem zapremine tumora V svakog dana merenja sa zapreminom tumora V0 na dan početka testa (dan 0). T/C je izračunat deljenjem prosečne vrednosti (T) V/VO svake grupe sa prosečnom vrednošću (C) grupe kojoj je davan vehikulum.
[0830] Rezultati su prikazani u tabeli ispod (prikazane su srednje vrednosti n=5).
[Tabela 18]
[0831] Kao što je gore opisano, zapremina tumora, brzina rasta tumora i T/C grupe kojoj je davano jedinjenje 1a su bili manji od onih u grupi kojoj je davan vehikulum. Sa druge strane, nije primećen gubitak težine kod grupe kojoj je davano jedinjenje 1a. To jest, jedinjenje 1a pokazalo je snažan antitumorski efekat na SU-DHL-4 supkutano transplantirani tumor. Stoga je nađeno da je jedinjenje (I) predmetnog pronalaska predstavljeno test jedinjenjem korisno kao terapeutski lek za rak.
[0832] Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) korišćeni u sledećim referentnim primerima i primerima mereni su na 300 MHz ili 400 MHz, a protoni koji se mogu zameniti nisu mogli biti jasno uočeni u zavisnosti od jedinjenja i uslova merenja. Uzgred, višestrukost signala je označena zajedničkim pojmom, dok br označava da je signal naizgled širok. Pored toga, ChemBioDraw Ultra verzija 14.0 je korišćena po potrebi za imenovanje svakog sintetizovanog jedinjenja.
[Referentni primer 1]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0833] Anilin (25,0 g, 268,82 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (200 mL), zatim u acetaldehidu (15 mL, 268,8 mmol), bizmut(III) hloridu (8,5 g, 26,9 mmol) i N-vinilformamidu (22.67 mL, 322.6 mmol) dodati su u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 36 sati. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat) da bi se dobio N-[(2S*,4R*)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]formamid (18,0 g).
(Korak 2)
[0834] N-[(2S*,4R*)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]formamid (18,0 g, 94,7 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u dihlormetanu (100 mL), zatim su u rastvor dodati piridin (30,5 mL, 379,0 mmol) i propionil hlorid (8,3 mL, 94,7 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (dihlormetan/metanol = 19/1) da bi se dobio N-[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin- 4-il]formamid (15,0 g).
(Korak 3)
[0835] N-[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]formamid (15,0 g, 61,0 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoren je u metanolu (100 mL), zatim je hlorovodonična kiselina (5 mol/L, 18 mL) dodata u rastvor uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (dihlormetan/metanol = 19/1) da bi se dobio 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H) -il]propan-1-on (9,0 g, ukupan prinos od 3 koraka 15%).
(Korak 4)
[0836] 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on (5,0 g, 22,9 mmol) dobijen u koraku 3 je rastvoren u dihlormetanu (100 mL), zatim su dodati [4-(metoksikarbonil)fenil]borna kiselina (12,3 g, 68,8 mmol), trietilamin (12,9 mL, 91,7 mmol) i bakar(II) acetat (6,2 g, 34,4 mmol) u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata u atmosferi kiseonika. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 7/3) da bi se dobio metil 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoat (2,1 g, 18%).
(Korak 5)
[0837] Metil 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoat (2,1 g, 5,84 mmol) dobijen u koraku 4 je prečišćen superkritičnom fluidnom hromatografijom (SFC) (Chiralcel OX-H (250330 mm, 5 µ), CO2/metanol = 60/40, brzina protoka 90,0 g/min, vreme zadržavanja (rt) = 7,5 min) da bi se dobio metil 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoat (750 mg, 36%).
SFC (Chiralpak AD-H (250×4,6 mm, 5 µ), metanol/CO2= 25/75, brzina protoka 3,0 ml/min): rt = 5,38 min
(Korak 6)
[0838] Metil 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoat (410 mg, 1,16 mmol) dobijen u koraku 4 je rastvoren u metanolu (6,0 mL), zatim je u rastvor dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (4 mol/L, 1,45 mL) i smeša je mešana na 50°C preko noći. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina (1 mol/L) i smeša je dva puta ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] amino}benzojeva kiselina (390 mg, 99%).
(Korak 7)
[0839] 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzojeva kiselina (1,92 g, 100%) je dobijena iz metil 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoata (2,0 g, 5,67 mmol) dobijenog u koraku 5 na isti način kao u koraku 6.
ESI-MS m/z: 337 (M-H)-, 1H-NMR (CDCl3, ): 1.08-1.23 (m, 6H), 1.23-1.40 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 2.52-2.77 (m, 2H), 4.21-4.46 (m, 2H), 4.87-5.03 (m, 1H), 6.56-6.66 (m, 2H), 7.09-7.34 (m, 4H), 7.88-7.99 (m, 2H).
[Referentni primer 2]
1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on
[0840] 1-{(2S*4R*)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (15,0 g) je dobijen od 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (15,0 g, 68,8 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 1 i (4-bromofenil)borne kiseline (13,76 g, 68,81 mmol) na isti način kao u koraku 4 referentnog primera 1. Dobijeni 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-bromofenil) )amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (15,0 g) je prečišćen pomoću SFC ((R, R) Whelk-01 (250×30 mm, 5 µ), CO2/metanol = 80/20, brzina protoka 100 g/min, rt = 10,63 min) da bi se dobio 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (5,4 g, 21%).
ESI-MS (M+H)+: 373, 1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.04 (m, 6H), 1.13-1.20 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 11.98, 7.71, 4.12 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H).
SFC ((R, R) Whelk-01 (25034.6 mm, 5 m), metanol/CO2 = 25/75, brzina protoka 3.0 ml/min): rt = 7.29 min
[Referentni primer 3]
(S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin-4-il}benzojeva kiselina
[0841] Terc-butil 2-[4-(4-bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1, 4]diazepin-6-il]acetat (5,0 g, 10,0 mmol) sintetizovan prema postupku opisanom u WO2017/030814 rastvoren je u mešanom rastvaraču (70 mL) DMF i vode (5:2), zatim je urastvor dodat kalijum karbonat (2,1 g, 15,0 mmol), paladijum acetat (0,67 g, 1,0 mmol) i bis(difenilfosfino)propan (0,82 g, 2,0 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati u atmosferi ugljen monoksida. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, u filtrat je dodata voda, a vodeni sloj je ispran etil acetatom. U vodeni sloj je dodata limunska kiselina, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 1/1) da bi se dobio 4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9 -trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzojeva kiselina (2,75 g). Dobijeni 4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeva kiselina (2,75 g) je prečišćena pomoću SFC (Chiralpak AD-H (250×30 mm, 5 µ), CO2/metanol = 70/30, brzina protoka 90 g/min, rt = 3,89 min) čime se dobila (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeva kiselina (1,68 g, 36%).
ESI-MS (M+H)+: 467, 1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.43 (s, 9H), 1.60 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.42 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.34-3.40 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 8.24, 6.41 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 13.14 (brs, 1H).
SFC (Chiralpak AD-H (25034.6mm, 5 m), metanol/CO2 = 25/75, brzina protoka 3.0 ml/min): rt = 3.62 min
[Referentni primer 4]
4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0842] (terc-butoksikarbonil) glicin (79 mg, 0,451 mmol) je rastvoren u DMF (1,6 mL), zatim su HATU (184 mg, 0,484 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,11 mL, 0,645 mmol) dodati u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. (2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4-bromofenil)metanon (100 mg, 0,322 mmol) sintetizovan postupkom opisanim u WO2017030814 je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 100/0-80/20) da bi se dobio terc-butil (2-{[3-(4-bromobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2- il]amino}-2-oksoetil) karbamat (110 mg, 73%).
(Korak 2)
[0843] Terc-butil (2-{[3-(4-bromobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il]amino}-2-oksoetil) karbamat (110 mg, 0,235 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u dihlormetanu (0,79 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (0,54 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak (110 mg) je rastvoren u toluenu (2,0 mL), zatim je u rastvor dodat piridin (0,36 mL, 4,49 mmol) i molekulska sita 4A (300 mg), i smeša je refluksovana preko noći. Reakciona smeša je filtrirana usisavanjem, a u dobijeni filtrat je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 100/0 do 90/10) da bi se dobio 5-(4-bromofenil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on (56 mg, 68%).
(Korak 3)
[0844] 5-(4-bromofenil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on (55 mg, 0,157 mmol) dobijen u koraku 2 je rastvoren u THF (1,0 mL), rastvor je ohlađen na -78°C, zatim je u rastvor dodat kalijum terc-butoksid (21 mg, 0,189 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na -78°C i u smešu je dodat dietilfosforil hlorid (0,027 mL, 0,189 mmol) i smeša je mešana na -10°C tokom 45 minuta. U reakcionu smešu su dodati acetohidrazin (18 mg, 0,236 mmol) i 1-butanol (1,0 mL) i smeša je mešana na 90°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 100/0 do 90/10) da bi se dobio 4-(4-bromofenil)-2,3,9-trimetil -6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (24 mg, 39%).
(Korak 4)
[0845] 4-(4-bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (160 mg , 0,413 mmol) dobijen u koraku 3 rastvoren je u mešanom rastvaraču (2,2 mL) DMF i vode (10:1), zatim su u rastvor dodati paladijum acetat (9,3 mg, 0,041 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propan (34 mg, 0,083 mmol) i kalijum karbonat (120 mg, 0,868 mmol), i smeša je mešana na 80°C preko noći u atmosferi ugljen monoksida. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina (1 mol/L) i smeša je dva puta ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razmućen sa etil acetatom da bi se dobila 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina (170 mg, 100%).
ESI-MS m/z: 351 (M-H)-: 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.40 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.17 -4.20 (m, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 2H).
[Referentni primer 5]
4-[(2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil] benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0846] 2-(2-oksobutil)cikloheksan-1,3-dion (150 mg, 0,823 mmol) sintetizovan prema postupku opisanom u literaturi (EUR. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179) rastvoren je u toluenu (1,2 ml), zatim su u rastvor dodati metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorid (174 mg, 0,864 mmol) i trietilamin (0,23 ml, 1,65 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, a zatim refluksovana 7 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana 3 puta sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 100/0 do 90/10) da bi se dobio metil 4-[(2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indol-1-il)metil]benzoat (120 mg, 47%).
(Korak 2)
[0847] 4-[(2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]benzojeva kiselina (170 mg, 77%) je dobijena iz metil 4-[(2)-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]benzoata (230 mg, 0,739 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 6 referentnog primera 1.
ESI-MS m/z: 296 (M-H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
[Referentni primer 6]
4-{[3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksifenil](hidroksi)metil} benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0848] 3-bromo-5-hidroksibenzaldehid (3,7 g, 18,41 mmol) je rastvoren u DMF (100 mL), zatim su u rastvor dodati terc-butildimetilhlorosilan (3,33 g, 22,09 mmol) i imidazol (1,38 g, 20,25 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleter/etil acetat = 100/0 do 90/10) da bi se dobio 3-bromo-5-[(tercbutildimetilsilil)oksi]benzaldehid (4,6 g, 79%).
(Korak 2)
[0849] 3-bromo-5-[(terc-butildimetilsilil)oksi] benzaldehid (800 mg, 2,54 mmol) dobijen u koraku 1 pomešan je sa [4-(etoksikarbonil)fenil](jodo)cinkom (0,5 mol/L u THF, 30,4 mL, 15,20 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcionu smešu i smeša je ekstrahovana 3 puta etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 95/5 do 50/50) da bi se dobio etil 4-({3-bromo-5-[(tertbutildimetilsilil)oksi]fenil}(hidroksi)metil)benzoat (570 mg, 45%).
(Korak 3)
[0850] Etil 4-({3-bromo-5-[(tertbutildimetilsilil)oksi]fenil}(hidroksi)metil) benzoat (550 mg, 1,18 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoren je u mešanom rastvaraču (24 mL) od 1,4 -dioksana i vode (5:1), zatim je u rastvor dodat 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2-il)izoksazol (343 mg, 1,54 mmol), kalijum karbonat (490 mg, 3,54 mmol) i Pd(dppf)Cl2(87 mg, 0,12 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. U reakcionu smešu je dodat etil acetat, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom (petroleum etar/etil acetat = 67/33) da bi se dobio etil 4-({3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil}(hidroksi)metil)benzoat (570 mg, 95%).
(Korak 4)
[0851] 4-{[3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksifenil](hidroksi)metil}benzojeva kiselina (400 mg, 98%) je dobijena iz etil 4-({3-[(tert- butildimetilsilil)oksi]-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil}(hidroksi)metil)benzoata (570 mg, 1,18 mmol) dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 6 referentnog primera 1.
ESI-MS (M+H)+: 340, 1H NMR (CD3OD, ): 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.65-6.61 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[Referentni primer 7]
1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on
(Korak 1)
[0852] 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on (10,0 g, 45,87 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u DMF (150 mL), zatim su u rastvor dodati 1-fluoro-4-nitrobenzen (9,7 mL, 91,74 mmol), N,N-diizopropiletilamin (8,0 mL, 45,87 mmol) i kalijum karbonat (19 g, 137,61 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 48 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 92/8 do 90/10) da bi se dobio 1-{(2S*,4R*)-2-metil-4-[(4-nitrofenil) amino)]-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (4,7 g, 30%).
ESI-MS (M+H)<+>: 340.
(Korak 2)
[0853] 1-{(2S*,4R*)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)amino]-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-on (2,6 g, 7,66 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u mešanom rastvaraču (45 mL) etanola, vode i THF (1:1:1), zatim su u rastvor dodati gvožđe (2,13 g, 38,3 mmol) i amonijum hlorid (0,6 g, 11,50 mmol), i smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana, i voda je dodata u filtrat, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 60/40 do 50/50) da bi se dobio 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2 -metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (1,65 g, 70%).
ESI-MS (M+H)+: 310: 1H-NMR (DMSO-d6, ): 0.97-1.03 (m, 6H), 1.06-1.08 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.68-4.70 (m, 1H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41- 6.46 (m, 4H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H)
(Korak 3)
[0854] 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-on (530 mg) dobijen u koraku 2 je prečišćen pomoću SFC (Chiralcel OJ-H (250×21 mm, 5 µ), CO2/metanol = 85/15, brzina protoka 70 g/min, rt = 6,36 min) da bi se dobio 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin -1(2H)-il}propan-1-on (180 mg, 34%).
ESI-MS (M+H)+: 310: 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.12-1.19 (m, 7H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 3.49 (brs, 2H), 4.08 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 4.89-4.90 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
SFC (Chiralcel OJ-H (25034.6 mm, 5 m), metanol/CO2 = 20/80, brzina protoka 3.0 ml/min): rt = 6.51 min
[Referentni primer 8]
terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat
(Korak 1)
[0855] Metil 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoat (0,5 g, 1,42 mmol) dobijen u koraku 5 referentnog primera 1 je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 mL), zatim su u rastvor dodati DMAP (0,693 g, 5,68 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (1,24 g, 5,68 mmol) i smeša je mešana na 70°C tokom 16 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 4/1) da bi se dobio metil 4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoat (0,5 g, 77%).
ESI-MS m/z: 453 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0856] Metil 4-((terc-butoksikarbonil}((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzoat (0,50 g, 1,1 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u metanolu (10 mL), zatim je u rastvor dodato 4 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (10 mL) i smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i vodeni rastvor limunske kiseline je dodat u dobijeni vodeni rastvor do pH približno 5. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana usisavanjem da bi se dobila 4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeva kiselina (0,4 g, 83%).
ESI-MS m/z: 439 (M+H)<+>
(Korak 3)
[0857] 4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeva kiselina (0,40 g, 0,91 mmol) dobijena u koraku 2 je rastvorena u dihlormetanu (5 mL), zatim su u rastvor dodati etil hloroformat (0,10 mL, 1,1 mmol) i trietilamin (0,38 mL, 2,74 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL), zatim je u rastvor dodat natrijum borohidrid (0,069 g, 1,83 mmol) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 7/3) da bi se dobio terc-butil (4-(hidroksimetil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (0,28 g, 72%).
ESI-MS m/z: 425 (M+H)<+>
(Korak 4)
[0858] Terc-butil (4-(hidroksimetil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (0,400 g, 0,94 mmol) dobijen u koraku 3 je rastvoren u dihlormetanu (5 mL), zatim je DMP (0,480 g, 1,13 mmol) dodat u rastvor na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom i filtrirana kroz celit. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 9/1) da bi se dobio terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (0,26 g, 65%).
ESI-MS m/z: 423 (M+H)+: 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.92-0.99(m, 6H), 1.34(s, 9H), 2.10-2.18(m, 1H), 2.36 (brs, 1H), 2.47-2.48 (m, 1H), 2.51-2.52 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.86 (brs, 1H), 7.34 (brs, 4H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88-7.90 (m, 2H), 9.97 (s, 1H).
[Referentni primer 9]
1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid
(Korak 1)
[0859] 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on (50,0 g, 230 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u metanolu (600 mL), zatim su dodati sirćetna kiselina (68,80 mL, 1147 mmol), terc-butil (4-oksocikloheksil) karbamat (68,4 g, 344 mmol) i natrijum borohidrid (26,0 g, 689 mmol) u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijenom ostatku je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 3/7) da bi se dobio sirovi proizvod terc-butil (4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil) karbamat (17 g).
Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću SFC (Chiralpak IA (250×30 mm, 5 µ), CO2/metanol = 85/15, brzina protoka 90,0 g/min, vreme zadržavanja (rt) = 6,7 min) dajući terc-butil ((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil) karbamat (6,0 g, 6,2%).
SFC (Chiralpak AD-H (25034.6 mm, 5 m), metanol/CO2 = 15/85, brzina protoka 3.0 ml/min): rt = 6.7 min
ESI-MS m/z: 416.3 (M+H)+
(Korak 2)
[0860] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid (5,0 g, 89%) je dobijen iz terc-butil ((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil) karbamata (6,0 g, 14 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 316.41.<1>H NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17-1.28 (m, 1H), 1.38-1.54 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 1H), 2.00-2.17 (m, 3H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.21-3.22 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 4.62-4.74 (m, 1H), 6.52 (brs, 1H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 8.18 (brs, 3H), 9.63-9.93 (m, 2H).
[Referentni primer 10]
1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on dihidrohlorid
(Korak 1)
[0861] Sirovi proizvod (8,0 g) terc-butila (4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil) karbamata dobijenog u koraku 1 referentnog primera 9 je prečišćen pomoću SFC (Chiralpak IA (250×30 mm, 5 µ), CO2/metanol = 85/15, brzina protoka 90,0 g/min, vreme zadržavanja (rt) = 7,62, 11,0 min) dajući terc-butil ((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil) karbamat (3,0 g, ukupan prinos od 2 koraka 6,7%). SFC (Chiralpak AD-H (250×4,6 mm, 5 µ), metanol/CO2= 15/85, brzina protoka 3,0 ml/min): rt = 7,62, 11,0 min
<1>H NMR (CDCl3, δ): 0.88-0.91 (m, 1H), 1.07-1.12 (m, 6H), 1.16-1.40 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 2.01-2.06 (m, 4H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.48-2.61 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.85 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H),
7.22-7.25 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H).
(Korak 2)
[0862] 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on dihidrohlorid (2,5 g, 90%) je dobijen iz terc-butil ((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina-4-il)amino)cikloheksil) karbamata (3,0 g, 7,23 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 316.3.<1>H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 3H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (brs, 3H), 9.82-9.88 (m, 2H).
[Referentni primer 11]
(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
(Korak 1)
[0863] Sirovi proizvod metil 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilata dobijen je iz 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-ona (2,0 g, 9,2 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 1 i metil 4-oksocikloheksan-1-karboksilata (2,86 g, 18,35 mmol) na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 9. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću SFC (Chiralpak IA (250×30 mm, 5 µm), CO2/metanol = 90/10, brzina protoka 90,0 g/min) da bi se dobio metil (1R,4r)-4-(((2S*, 4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksan-1-karboksilat (0,240 g, 7,3%).
SFC (Chiralpak IA (25034.6 mm, 5 mm), CO2 /methanol = 90/10, flow rate 3 mL/min, retention time (rt) = 8.0 min)
<1>H NMR (CD3OD, δ): 0.89-1.01 (m, 1H), 1.03-1.10 (m, 6H), 1.21-1.36 (m, 2H), 1.39-1.57 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 4H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.24-2.38 (m, 2H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 3H), 4.76-4.79 (m, 1H), 7.21-7.46 (m, 4H).
(Korak 2)
[0864] (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (0,040 g, 83%) je dobijena iz metil (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilata (0,05 g, 0,14 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 345.60.
(Korak 3)
[0865] (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (250 mg, 0,725 mmol) dobijena u koraku 2 prečišćena je pomoću SFC (Lux Cellulose-2 (250×30 mm, 5 µm), CO2/metanol = 75/25, brzina protoka 90,0 g/min, vreme zadržavanja (rt) = 2,3 min) čime se dobila (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (65 mg, 26%).
SFC (Lux Cellulose-2 (25034.6 mm, 5 mm), CO2/methanol = 55/45, flow rate 3.0 mL/min, retention time (rt) = 2.3 min)
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 345.35.<1>H NMR (DMSO-d6, δ): 0.81-0.84 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 6H), 1.03-1.26 (m, 2H), 1.34 (qd, J = 12.72, 2.75 Hz, 2H), 1.85-2.02 (m, 4H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.53 (brs, 1H), 2.54-2.62 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 11.90, 3.97 Hz, 1H), 4.56-4.68 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 1H).
[Referentni primer 12]
1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on dihidrohlorid
(Korak 1)
[0866] Terc-butil 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (2,4 g, 87%) je dobijen iz 1-[(25*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (1,5 g, 6,9 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 1 i terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilats (2,73 g, 13,76 mmol) na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 9.
ESI-MS m/z: 402 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0867] 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on dihidrohlorid (1,9 g, 86%) je dobijen iz terc-butil 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (2,4 g, 5,98 mmol) dobijenok u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 302.23 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 2.01-2.23 (m, 3H), 2.39 (t, J = 15.16 Hz, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.82-3.02 (m, 3H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 9.07-9.09 (m, 1H), 9.30 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 10.16-10.21 (m, 2H).
[Referentni primer 13]
1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on dihidrohlorid
(Korak 1)
[0868] Terc-butil 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (3,0 g, 7,47 mmol) dobijen u koraku 1 referentnog primera 12 je prečišćen pomoću SFC (Chiralpak IG (30×250 mm), 5 µ, CO2/metanol = 75/25, brzina protoka 90 g/min, rt = 2,4) da bi se dobio terc-butil 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin -4-il)amino) piperidin-1-karboksilat (0,900 g, 30%).
SFC (Chiralpak IC-3 (15034.6 mm, 3 mm), methanol/CO2 = 35/65, flow rate 3.0 ml/min): rt = 2.4 min
ESI-MS m/z: 402.35 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 3H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.79-2.95 (m,.3H), 3.55-3.61 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H).
(Korak 2)
[0869] 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on dihidrohlorid (0,4 g, 53%) je dobijen iz terc-butil 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (0,800 g, 1,99 mmol ) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 302 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.14 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.96-2.25 (m, 3H), 2.39 (t, J = 15.13 Hz, 2H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 3H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.66-3.69 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 7.26-7.43 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.13-10.18 (m, 2H).
[Referentni primer 14]
1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-aminociklobutil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid
(Korak 1)
[0870] Sirovi proizvod terc-butil (3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)ciklobutil) karbamata je dobijen od 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,5 g, 2,29 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 1 i terc-butil (3-oksociklobutil) karbamata (0,678 g, 3,66 mmol) na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 9. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću SFC (Chiralpak IG (30×250 mm), 5 µm, CO2/etanol = 75/25, brzina protoka 90 g/min) da bi se dobio terc-butil ((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)ciklobutil) karbamat (120 mg, 13%).
ESI-MS m/z: 388 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79-0.84 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.99-2.04 (m, 3H), 2.06-2.33 (m, 3H), 2.54-2.61 (m, 2H), 3.23-3.25 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 4.02- 4.05 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H).
(Korak 2)
[0871] 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-aminociklobutil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on dihidrohlorid (0,21 g, 90%) je dobijen iz terc-butil ((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)ciklobutil) karbamata (0,25 g, 0,64 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 288 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.23 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 3H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (brs, 3H), 10.36 (brs, 1H), 10.44 (brs, 1H).
[Referentni primer 15]
4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0872] 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on (1,0 g, 4,6 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u DMF (3 mL), zatim su u rastvor dodati metil 4-(bromometil)benzoat (1,56 g, 6,88 mmol) i kalijum karbonat (1,89 g, 13,8 mmol), i smeša je mešana na 80° C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/voda = 1/1) da bi se dobio metil 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4)-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil) benzoat (1,0 g, 60%).
ESI-MS m/z: 367 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0873] Dobijena je 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) metil) benzojeva kiselina (0,6 g, 62%) iz metil 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil) benzoata (1,0 g, 2,73 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESI-MS m/z: 353,34 (M+H)<+>
[Referentni primer 16]
1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on
(Korak 1)
[0874] 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on (1,0 g, 4,6 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u DMF (5 mL), zatim su u rastvor dodati 2-fluoro-5-nitropiridin (0,488 g, 3,44 mmol) i kalijum karbonat (0,94 g, 6,88 mmol) i smeša je mešana na 70° C 1 sat. U reakcionu smešu je dodata voda, a dobijena čvrsta supstanca je filtrirana usisavanjem da bi se dobio 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (0,55 g, 71%).
ESI-MS m/z: 341 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0875] 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (0,55 g, 1,61 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u mešanom rastvaraču THF (3 mL), etanola (3 mL) i vode (3 mL), zatim je u rastvor dodato gvožđe u prahu (0,452 g, 8,08 mmol) i amonijum hlorid (0,128 g, 2,42 mmol) i smeša je mešana na 60°C 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana 3 puta etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrokinolin-1(2H)-il)propan-1-on (0,45 g, 90%). ESI-MS m/z: 311 (M+H)<+>
[Referentni primer 17]
1-((2S,4R)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on
(Korak 1)
[0876] 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (940 mg, 2,76 mmol) dobijen u koraku 1 referentnog primera 16 prečišćen je pomoću SFC (CHIRALPAK IB, CO2/metanol = 94/6, 30 mL/min, rt = 12,38 min) da bi se dobio 1-((2S,4R)-2-metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4 -dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (230 mg, 24%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 341.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.20 (m, 6H), 1.33-1.44 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 4.90-5.04 (m, 1H), 5.69-5.96 (m, 1H), 6.48-6.59 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 9.00-9.04 (m, 1H).
(Korak 2)
[0877] 1-((2S,4R)-2-metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (90 mg, 0,264 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u mešanom rastvaraču etanola (2 mL) i vode (2 mL), zatim su u rastvor dodati cink u prahu (173 mg, 2,64 mmol) i natrijum hlorid (141 mg, 2,64 mmol), i smeša je mešana 1 sat pod refluksom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 4/6 do 0/10) da bi se dobio 1-((2S,4R)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)- 2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (52 mg, 63%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 311.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.12-1.17 (m, 6H), 2.27-2.39 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.27 (brs, 2H), 4.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.24 -7.29 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
[Referentni primer 18]
1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((piperidin-4-ilmetil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid
(Korak 1)
[0878] 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on (0,26 g, 1,0 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u dihloretanu (5 mL), zatim su tercbutil 4-formilpiperidin-1-karboksilat (0,239 g, 1,12 mmol), sirćetna kiselina (0,029 mL, 0,510 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0,2)4 mmol dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana 3 puta sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 7/3) da bi se dobio terc-butil 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)piperidin-1-karboksilat (0,41 g, 98%).
ESI-MS m/z: 416 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0879] Terc-butil 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)piperidin-1-karboksilat (0,41 g , 0,98 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u etil acetatu (5 mL), zatim je u rastvor dodat rastvor hlorovodonika/etil acetata (4 mol/L, 2,5 mL, 9,9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana usisavanjem, a dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((piperidin-4-ilmetil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on dihidrohlorid (0,43 g, kvantitativno).
ESI-MS m/z: 316 (M+H)<+>
[Referentni primer 19]
4-(((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0880] N-((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)formamid (0,3 g, 16%) je dobijen iz 4-fluoroanilina (1,0 g, 9,0 mmol) na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 1.
ESI-MS m/z: 209 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0881] N-((25*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)formamid (1,0 g, 79%) je dobijen iz N-((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)formamid (1,0 g, 4,81 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 referentnog primera 1.
ESI-MS m/z: 265 (M+H)<+>
(Korak 3)
[0882] Dobijen je 1-((2S*,4R*)-4-amino-6-fluoro-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (0,5 g, 56%) iz N-((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) formamida (1,0 g, 3,79 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 referentnog primera 1.
ESI-MS m/z: 237 (M+H)<+>
(Korak 4)
[0883] Metil 4-(((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzoat (0,08 g, 10%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-amino-6-fluoro-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,3 g, 1,3 mmol) dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 4 referentnog primera 1.
ESI-MS m/z: 371 (M+H)<+>
(Korak 5)
[0884] 4-(((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeva kiselina (0,65 g, 75%) je dobijena iz metil 4-(((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzoata (0,9 g, 2,4 mmol) dobijenog u koraku 4 na isti način kao u koraku 6 referentnog primera 1.
ESI-MS m/z: 357 (M+H)<+>:<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.14-1.22 (m, 6H), 1.25-1.34 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.96 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.93 -7.02 (m, 2H), 7.15 (brs, 1H), 7.95 (d, J = 8.80 Hz, 2H).
[Referentni primer 20]
terc-butil ((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7- il)alil) karbamat
(Korak 1)
[0885] N-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) formamid (24 g, 62%) je dobijen na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 1 korišćenjem 3-bromoanilina (25,0 g, 145 mmol).
ESI-MS m/z: 269 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0886] N-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)formamid (5,5 g, 19%) je dobijen iz N-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)formamida (24 g, 89 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 referentnog primera 1.
ESI-MS m/z: 325 (M+H)<+>
(Korak 3)
[0887] Dobijen je 1-((2S*,4R*)-4-amino-7-bromo-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (2,0 g, 74%) iz N-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) formamida (3,0 g, 9,2 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 referentnog primera 1.
ESI-MS m/z: 297 (M+H)<+>
(Korak 4)
[0888] 1-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,18 g, 25%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-amino-7-bromo-2-metil-3,4dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (500 mg, 1,69 mmol) dobijenog u koraku 3 i (4-nitrofenil) borne kiseline (422 mg, 2,53 mmol) na isti način kao u referentnom primeru 1, korak 4.
ESI-MS m/z: 418 (M+H)<+>
(Korak 5)
[0889] 1-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,33 g, 0,79 mmol) dobijen u koraku 4 je rastvoren u toluenu (5 mL), zatim su tercbutil (E)-(3-(tributilstanil)alil) karbamat (0,422 g, 0,95 mmol) i Pd(PPh3)4(0.091 g, 0,08 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na 110°C tokom 5 sati u atmosferi argona. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 7/3) da bi se dobio terc-butil ((E)-3-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin -7-il)alil) karbamat (0,3 g, 77%).
ESI-MS m/z: 495 (M+H)<+>
(Korak 6)
[0890] Terc-butil ((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)alil) karbamat (0,25 g, 88%) je dobijen iz terc-butil (E)-(3-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)alil) karbamata (0,3 g, 0,61 mmol) dobijenog u koraku 5 na isti način kao u koraku 2 referentnog primera 16.
ESI-MS m/z: 465 (M+H)<+>
[Referentni primer 21]
terc-butil 4-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-3, 6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
(Korak 1)
[0891] 1-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,18 g, 25%) dobijen u koraku 4 referentnog primera 20 je rastvoren u mešanom rastvaraču (6 mL) 1,2-dimetoksietana i vode (5:1), zatim je u rastvor dodat terc-butil 4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,388 g, 1,25 mmol), litijum hlorid (0,052 g, 1,25 mmol), natrijum karbonat ( 0,177 g, 1,67 mmol) i Pd(PPh3)4(0,096 g, 0,08 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata u atmosferi argona. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 7/3) da bi se dobio terc-butil 4-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,3 g, 68%).
ESI-MS m/z: 521 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0892] Terc-butil 4-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-3, 6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,25 g, 88%) je dobijen iz terc-butil 4-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (0,3 g, 0,57 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 referentnog primera16.
[Referentni primer 22]
4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilin
[0893] 4-(4-bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (2,0 g , 5,17 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 4 rastvoren je u DMSO (30 mL), zatim je u rastvor dodat bakar jodid (0,196 g, 1,03 mmol), 1,2-dimetiletilendiamin (0,136 g, 1,55 mmol) i 28% vodeni rastvor amonijaka (150 mL) i smeša je mešana na 130°C tokom 16 sati. Zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfata je dodat u reakcionu smešu, i smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril) da bi se dobio 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] ]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilin (0,850 g, 19%).
ESI-MS m/z: 324 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.00 (d, J = 12.47 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[Referentni primer 23]
1-(4-aminobenzil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-on
(Korak 1)
[0894] 2-(2-oksobutil)cikloheksan-1,3-dion (1,7 g, 9,34 mmol) sintetizovan prema postupku opisanom u literaturi (EUR. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179) rastvoren je u toluenu (20 ml), zatim je u rastvor dodat terc-butil (4-(aminometil)fenil) karbamat (2,49 g, 11,21 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim refluksovana tokom 4 sata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/petroleum etar = 1/4 do 1/2) da bi se dobio terc-butil (4-((2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)fenil) karbamat (0,550 g, 16%).
ESI-MS m/z: 369 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0895] 1-(4-Aminobenzil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-on (0,350 g, 87%) je dobijen iz terc-butil (4-((2-etil -4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)fenil) karbamata (0,550 g, 1,49 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 1 primera 8h.
ESI-MS m/z: 269 (M+H)<+>
[Referentni primer 24]
1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-karboksilna kiselina
(Korak 1)
[0896] Komercijalno dostupan etil 3-bromo-5-hidroksibenzaldehid (0,25 g, 1,24 mmol) rastvoren je u mešanom rastvaraču (3 mL) 1,4-dioksana i vode (2:1), zatim komercijalno dostupan 3,5dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazol (0,332 g, 1,49 mmol), trikalijum fosfat (0,791 g, 3,73 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0,09 g, 0,12 mmol) je dodato u rastvor, i smeša je mešana na 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petroleum etar = 30/70) da bi se dobio 3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzaldehid (0,17 g, 63%).
ESI-MS m/z: 218 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0897] Etil 1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-karboksilat (0,75 g, 23%) je dobijen iz 3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzaldehida (2,0 g, 9,22 mmol) dobijenog u koraku 1 i komercijalno dostupnog etil piperidin-4-karboksilat (1,73 g, 11,06 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 7d.
ESI-MS m/z: 359 (M+H)<+>
(Korak 3)
[0898] 1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-karboksilna kiselina (0,295 g, 58%) je dobijena iz etil 1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-karboksilata (0,55 g, 1,54 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 primera 3d. ESI-MS m/z: 331 (M+H)<+>
[Referentni primer 25]
3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenol dihidrohlorid
(Korak 1)
[0899] Terc-butil (1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-il) karbamat (0,76 g, 21%) je dobijen iz 3-(3,5-dimetilizoksazola-4-il)-5-hidroksibenzaldehida (2,0 g, 9,22 mmol) dobijenog u koraku 1 referentnog primera 24 i komercijalno dostupnog terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (1,84 g, 9,22 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 7d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 402.35.
(Korak 2)
[0900] 3-((4-Aminopiperidin-1-il)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il) fenol dihidrohlorid (0,23 g, 7%) je dobijen iz terc-butil (1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-il) karbamata (0,740 g, 1,84 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)+, m/z: 302.27.<1>H NMR (DMSO-d6, δ): 1.91-2.07 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 3H), 3.96-4.11 (m, 2H), 6.81-7.03 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.24-8.29 (m, 3H), 9.89 (brs, 1H).
[Referentni primer 26]
(S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4 ]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0901] (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[ 4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeva kiselina (1,0 g, 2,14 mmol) dobijena u referentnom primeru 3 rastvorena je u DMF (5 mL), zatim su kalijum karbonat (0,88 g, 6,44 mmol) i benzil bromid (0,55 g, 3,22 mmol) dodati u rastvor. Smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio benzil (S)-4-(6-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoat (1,1 g, 92%). ESI-MS m/z: 557 (M+H)<+>
(Korak 2)
[0902] Benzil (S)-4-(6-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoat (1,1 g, 1,98 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u 1,4-dioksanu (5 mL), zatim je u rastvor dodat rastvor hlorovodonika/1,4 -dioksana (4 mol/L, 5.0 mL, 20 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (metilen hlorid/metanol = 95/5) da bi se dobio (S)-2-(4-(4((benziloksi)karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H -tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) sirćetna kiselina (0,8 g, 80%).
ESI-MS m/z: 501 (M+H)<+>
(Korak 3)
[0903] Sirovi proizvod benzil (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoat (0,165 g) je dobijen iz (S)-2-(4-(4-((benziloksi)karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) sirćetne kiseline (0,250 g, 0,5 mmol) dobijene u koraku 2 i 2-(dimetilamino)etan-1-ola (0,044 g, 0,5 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESI-MS m/z: 572 (M+H)<+>
(Korak 4)
[0904] Sirovi proizvod benzil (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoata dobijenog u koraku 3 (0,165 g) rastvoren je u metanolu (5 mL), zatim je paladijum na ugljeniku (0,05 g, 10 tež%) dodat u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina (0,300 g).
ESI-MS m/z: 482 (M+H)<+>
[Referentni primer 27]
4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)oksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0905] (S)-2-(4-(4-((benziloksi)karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) sirćetna kiselina (0,250 g, 0,5 mmol) dobijena u koraku 2 referentnog primera 26 je rastvorena u hloroformu (5 mL), zatim su p-toluensulfonska kiselina (0,019 g, 0,1 mmol) i trans-1,4-cikloheksandiol (0,290 g, 2,5 mmol) dodati u rastvor i smeša je mešana na 70°C tokom 36 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 45/55) da bi se dobio benzil 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)oksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoat (0,110 g, 37%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 599.23.
(Korak 2)
[0906] 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)oksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina (0,115 g, 90%) je dobijena iz benzil 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)oksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoata (0,150 g, 0,25 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 4 referentnog primera 26.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 509.34:<1>H NMR (DMSO-d6, δ) 1.23-1.32 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 8.80, 6.36 Hz, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 2H), 4.70-4.74 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.17 (brs, 1H).
[Referentni primer 28]
(S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0907] Benzil (S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4 ,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoat (0,180 g, 86%) je dobijen iz (S)-2-(4-(4-((benziloksi) karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) sirćetne kiseline (0,200 g, 0,4 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 26 i etilamina (2 mol/L rastvora THF, 0,6 ml, 1,2 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 528.24.
(Korak 2)
[0908] (S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina (0,135 g, 90%) je dobijena iz benzil (S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoata (0,180 g, 0,34 mmol ) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 4 referentnog primera 26.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 438.
[Referentni primer 29]
(S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0909] Sirovi proizvod (0,140 g) benzil (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoat je dobijen iz (S)-2-(4-(4-((benziloksi)karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)sirćetne kiseline (0,150 g, 0,3 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 26 i 2-(piperazin-1-il)etan-1-ola (0,039 g, 0,3 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 613.27.
(Korak 2)
[0910] (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina (0,062 g, 80%) je dobijena iz sirovog proizvoda (0,140 g) benzil (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 4 referentnog primera 26.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 523.
[Referentni primer 30]
(S)-4-(6-(2-(3-metoksipropoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0911] Benzil (S)-4-(6-(2-(3-metoksipropoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoat (0,192 g, 56%) je dobijen iz (S)-2-(4-(4-((benziloksi)karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) sirćetne kiseline (0,3 g, 0,6 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 26 i 3-metoksipropan-1-ola (0,540 g, 6 mmol) na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 27.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 573.31.
(Korak 2)
[0912] (S)-4-(6-(2-(3-metoksipropoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina (0,130 g, 80%) je dobijena iz benzil (S)-4-(6-(2-(3-metoksipropoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoata (0,192 g, 0,33 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 4 referentnog primera 26.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 483.
[Referentni primer 31]
(S)-4-(6-(2-(2-metoksietoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[ 4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0913] Benzil (S)-4-(6-(2-(2-metoksietoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoat (0,2 g, 59%) je dobijen iz (S)-2-(4-(4-((benziloksi)karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) sirćetne kiseline (0,3 g, 0,6 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 26, i 2-metoksietan-1-ola (0,456 g, 6 mmol) na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 27.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 559.29.
(Korak 2)
[0914] (S)-4-(6-(2-(2-metoksietoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[ 4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeva kiselina (0,125 g, 75%) je dobijena iz benzil (S)-4-(6-(2-(2-metoksietoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzoata (0,2 g, 0,36 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 4 referentnog primera 26.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 469.
[Referentni primer 32]
4-((2-((2-(dimetilamino)etoksi)karbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0915] Aluminijum hlorid (4,73 g, 35,6 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (25 mL), zatim je u rastvor dodat 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-on (2,0 g, 14,9 mmol) i smeša je mešana na -40°C 5 minuta. U reakcionu smešu je dodat trihloracetil hlorid (2,02 mL, 17,8 mmol) i smeša je mešana na -40°C 5 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petroleum etar/etil acetat = 7/3 do 6/4) da bi se dobio 2-(2,2,2-trihloracetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-on (2,0 g, 48%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 280.03.
(Korak 2)
[0916] 2-(2,2,2-Trihloracetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-on (2,0 g, 7,17 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u metanolu (15 mL), zatim je u rastvor dodat natrijum metoksid (0,425 g, 7,88 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakciona smeša je razblažena hlorovodoničnom kiselinom (1 mol/L), a vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (1,0 g, 72%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 194.11.
(Korak 3)
[0917] Metil 4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (1,0 g, 5,18 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoren je u acetonitrilu (10 mL), zatim je kalijum karbonat (1,43 g, 10,36). mmol) dodat u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. U reakcionu smešu je dodat terc-butil 4-(bromometil) benzoat (1,4 g, 5,18 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je dodata voda i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petroleum etar = 1/4) da bi se dobio metil 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (1,45 g, 73%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 384.21.
(Korak 4)
[0918] 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (0,900 g, 64%) je dobijena iz metil 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata (1,45 g, 3,78 mmol) dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 370.22.
(Korak 5)
[0919] 2-(dimetilamino)etil 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (0.280 g, 81%) je dobijen iz 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (0,3 g, 0,81 mmol) dobijene u koraku 4 i 2-(dimetilamino)etan-1-ola (0,12 mL, 1,22 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 441.46.
(Korak 6)
[0920] 4-((2-((2-(dimetilamino)etoksi)karbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeva kiselina (0,150 g, 61% ) je dobijena iz 2-(dimetilamino)etil 1-(4-(tercbutoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata (0,280 g, 0,64 mmol) dobijenog u koraku 5 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 385:<1>H NMR (DMSO-d6, δ) δ 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90-2.92 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[Referentni primer 33]
4-((2-((2-hidroksietoksi)karbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeva kiselina
(Korak 1)
[0921] Smeša 2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata i 2-hidroksietil 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata je dobijena kao sirov proizvod (0,350 g) iz 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (0,3 g, 0,81 mmol) dobijene u koraku 4 referentnog primera 32 i 2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etan-1-ola (0,19 mL, 0,97 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 528.36.
(Korak 2)
[0922] Sirovi proizvod (0,3 g) 4-((2-((2-hidroksietoksi)karbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeve kiseline je bio dobijen od sirovih proizvoda (0,350 g) 2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata i 2-hidroksietil 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata dobijenih u koraku 5 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 358.35.
[Referentni primer 34]
4-((2-(metoksikarbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeva kiselina
[0923] 4-((2-(metoksikarbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeva kiselina (0,1 g, 81%) je dobijena iz metil 1-(4-(terc-butoksikarbonil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata (0,145 g, 0,37 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 32 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 328:<1>H NMR (CDCl3, δ) δ 2.13-2.18 (m, 2H), 2.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
[Primer 1a]
N,N'-(Propan-1,3-diil)bis(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] amino}benzamid) (Jedinjenje 1a)
(Korak 1)
[0924] 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeva kiselina (200 mg, 0,89 mmol) dobijena u koraku 6 referentnog primera1 je rastvorena u DMF (6,0 mL), zatim su HATU (337 mg, 0,89 mmol), terc-butil (3-aminopropil) karbamatu (155 mg, 0,89 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,21 mL, 1,18 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 100/0 do 90/10) da bi se dobio terc-butil [3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)propil] karbamat (330 mg, 75%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 495.
(Korak 2)
[0925] Terc-butil [3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)propil ]karbamat (330 mg, 0,67 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u etil acetatu (20 mL), zatim je u rastvor dodat rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (4 mol/L, 5,0 mL, 20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana etil acetatom da bi se dobio N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4- tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorid (260 mg, 89%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 395.
(Korak 3)
[0926] Sirovi proizvod jedinjenja 1a (360 mg) je dobijen iz N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina -4-il]amino}benzamid hidrohlorida (543 mg, 1,38 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (466 mg, 1,38 mmol) dobijene u koraku 6 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi reverzne faze (reverzna faza HPLC ) (Kolona: CHIRALART Cellulose-SB S-5 µm, metil terc-butil etar (MtBE)/metanol = 80/20, brzina protoka 1 mL/min, rt = 3,9 min) da bi se dobilo jedinjenje 1a (34 mg, 3,4%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 715. 1H NMR (CDCl3, δ): 1.08-1.20 (m, 12H), 1.21-1.38 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.50-2.71 (m, 4H), 3.40-3.75 (m, 4H), 4.19-4.29 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.11-7.31 (m, 8H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 4H).
HPLC (CHIRAL Cellulose-SB (0.46x15 cm, 3 mm), MtBE (0.1%DEA)/metanol = 80/20, brzina protoka 1.0 ml/min): rt = 7.9 min
[Primer 1b]
Di-terc-butil 2,2'-[(6S,6'S)-({[propan-1,3-diilbis(azanediil)]bis(karbonil)}bis(4,1-fenilen)) bis(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4,6-diil)] diacetat (Jedinjenje 1b)
(Korak 1)
[0927] (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-4-ilbenzojeva kiselina (800 mg, 1,71 mmol) dobijena u referentnom primeru 3 rastvorena je u DMF (10 mL), zatim su u rastvor dodati HATU (744 mg, 1,71 mmol), N,N-diizopropiletilamin (5 mL, 28,1 mmol) i benzil N-(3-aminopropil) karbamat (464 mg, 2,23 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 25 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 90/10 do 50/50) da bi se dobio terc-butil (S)-2-(4-{4-[(3-{[(benziloksi) karbonil]amino}propil)karbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin-6-il)acetat (910 mg).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 657.
(Korak 2)
[0928] Terc-butil (S)-2-(4-{4-[(3-{[(benziloksi)karbonil]amino}propil)karbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2 -f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetat (900 mg, 1,37 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u metanolu (20 mL), zatim je u rastvor dodat 10% paladijum na ugljeniku (0,20 g, 10 tež%) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana usisavanjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,72 g) terc-butil (S)-2-(4-{4-[(3-aminopropil)karbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 523.
(Korak 3)
[0929] (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[ 4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeva kiselina (500 mg, 1,07 mmol) dobijena u referentnom primeru 3 rastvorena je u DMF (45 mL), zatim je u rastvor dodat COMU (2 g, 4,62 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (5 mL, 28,0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Sirovi proizvod (700 mg, 1,34 mmol) terc-butil (S)-2-(4-{4-[(3-aminopropil)karbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat dobijen u koraku 2 je dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,1% mravlja kiselina/acetonitril = 53/47 do 43/57) da bi se dobilo jedinjenje 1b (285 mg, ukupan prinos od 3 koraka 18%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 971.<1>H NMR (DMSO-d6, δ): 1.58 (s, 18H), 1.75 (s, 6H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.61 (s, 6H), 3.20-3.40 (m, 8H), 4.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
[Primer 1c]
4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-[1-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)piperidin-4-il] benzamid (Jedinjenje 1c)
(Korak 1)
[0930] Terc-butil 4-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid) piperidin-1-karboksilat (62 mg, 80%) je dobijen iz 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]aminolbenzojeve kiseline (50 mg, 0,148). mmol) dobijene u koraku 6 referentnog primera 1 i terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata (30 mg, 0,148 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 521.
(Korak 2)
[0931] 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-(piperidin-4-il)benzamid hidrohlorid (55 mg, 92%) je dobijen iz terc-butil 4-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)piperidin-1-karboksilata (66 mg, 0,127 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 421.
(Korak 3)
[0932] Jedinjenje 1c (30 mg, 28%) je dobijeno iz 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N -(piperidin-4-il) benzamid hidrohlorida (49 mg, 0,144 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 primera 1a.
ESIMS, (M+H)+, m/z: 741.<1>H NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.20 (m, 12H), 1.24-1.36 (m, 2H), 2.032.17 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.51-2.75 (m, 4H), 2.93-3.19 (m, 5H), 4.18-4.32 (m, 4H), 4.87-5.02 (m, 2H), 5.91 -5.99 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 5H), 7.14-7.35 (m, 11H), 7.58-7.68 (m, 2H).
[Primer 1d]
4-{[3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksifenil](hidroksi)metil}-N-[3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)propil] benzamid (Jedinjenje 1d)
[0933] N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] amino} benzamid hidrohlorid (123 mg, 0,32 mmol) dobijen u koraku 2 primera 1a je rastvoren u DMF (6,0 mL), zatim su 4-{[3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksifenil](hidroksi)metil} benzojeva kiselina (110 mg, 0,32 mmol) dobijena u referentnom primeru 6, EDCI (124 mg, 0,65 mmol), HOBt (88 mg, 0,65 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,23 mL, 1,30 mmol) dodati u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 63/37 do 59/41) da bi se dobilo jedinjenje 1d (39 mg, 17%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 716. 1H NMR (CD3OD, δ): 1.08-1.19 (m, 6H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.54-2.72 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 4H), 4.25 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.61-6.70 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.18-7.30 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[Primer 1e]
4-[(2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]-N-[3-(4-{[(2S*, 4R*) -2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)propil]benzamid (Jedinjenje 1e)
[0934] Jedinjenje 1e (15 mg, 24%) je dobijeno iz N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid hidrohlorida (40 mg, 0,093 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1a i 4-[(2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1 -il)metil] benzojeva kiselina (28 mg, 0,093 mmol) dobijene u referentnom primeru 5 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 674.<1>H NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.22 (m, 9H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 3H), 2.51-2.72 (m, 6H), 3.44-3.59 (m, 4H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.92-5.04 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.60-6.66 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H).
[Primer 1f]
4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{3-[4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamid]propil} benzamid (Jedinjenje 1f)
[0935] Jedinjenje 1f (20 mg, 34%) je dobijeno iz N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorida (35 mg, 0,081 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1a i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (29 mg, 0,081 mmol) dobijene u referentnom primeru 4 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 729.<1>H NMR (CDCl3, δ): 1.11-1.21 (m, 6H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.53-2.74 (m, 6H), 3.48-3.61 (m, 4H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.89-5.01 (m, 1H), 5.47-5.55 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H).
[Primer 1g]
4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-[1-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il] benzamid (Jedinjenje 1g)
(Korak 1)
[0936] Terc-butil 3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid)azetidin-1-karboksilat (47 mg, 80%) je dobijen iz 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (40 mg, 0,118 mmol) dobijene u koraku 6 referentnog primera 1 i terc-butil 4-aminoazetidin-1-karboksilata (20 mg, 0,118 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 493.
(Korak 2)
[0937] N-(azetidin-3-il)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorid (34 mg, 100%) je dobijen iz terc-butil 3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)azetidin-1-karboksilata (39 mg, 0,079 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 393.
(Korak 3)
[0938] Jedinjenje 1g (12 mg, 21%) je dobijeno iz N-(azetidin-3-il)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4- tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorida (34 mg, 0,079 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 713.<1>H NMR (CDCl3, δ): 1.09-1.19 (m, 12H), 1.23-1.35 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.51-2.72 (m, 4H), 4.16-4.29 (m, 4H), 4.58-4.72 (m, 2H), 4.82-5.03 (m, 3H), 6.49-6.63 (m, 4H), 7.14-7.25 (m, 8H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.67-7.76 (m, 2H).
[Primer 1h]
terc-butil 2-[(S)-2,3,9-trimetil-4-(4-{[3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)propil]karbamoil}fenil)-6H-tieno [3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4 ]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 1h)
(Korak 1)
[0939] Terc-butil [3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)propil] karbamat (512 mg, 100%) je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (350 mg, 1,03 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 495.
(Korak 2)
[0940] N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorid (279 mg, 100%) je dobijen iz terc-butil [3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)propil] karbamata (320 mg, 0,647 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 395.
(Korak 3)
[0941] Jedinjenje 1h (35 mg, 36%) je dobijeno iz N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorida (50 mg, 0,116 mmol) dobijenog u koraku 2 i (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H -tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeve kiseline (54 mg, 0,116 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 u na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)+, m/z: 843.<1>H NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.18 (m, 6H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30-2.46 (m, 4H), 2.52-2.73 (m, 5H), 3.45-3.59 (m, 6H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.83-5.01 (m, 1H), 6.51-6.66 (m, 2H), 6.99-7.10 (m, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.84-7.98 (m, 3H).
[Primer 1i]
terc-butil 2-((S)-4-{4-[4-(4-{(S)-6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil- 6H-tieno[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzamid)piperidin-1-karbonil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 1i)
(Korak 1)
[0942] Terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (1,0 g, 5,0 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (15 mL), zatim su N,N-diizopropiletilamin (2,61 mL, 15 mmol) i benzil hloroformat (0,78 mL, 5,5 mmol) dodatiu rastvor pod hlađenjem ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 85/15 do 80/20) da bi se dobio terc-butil 4-{[(benziloksi)karbonil]amino}piperidin-1-karboksilat (1,17 g, 70%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 335.
(Korak 2)
[0943] Benzilpiperidin-4-ilkarbamat (0,80 g, 85%) je dobijen iz terc-butil 4-{[(benziloksi)karbonil]amino}piperidin-1-karboksilata (1,17 g, 3,50 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 235.
(Korak 3)
[0944] Terc-butil (S)-2-(4-[4-(4-{[(benziloksi)karbonil]amino}piperidin-1-karbonil)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3, 2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (105 mg, 72%) je dobijen iz benzilpiperidin-4-ilkarbamata (69 mg, 0,25 mmol) dobijenog u koraku 2 i (S)-4-{6-[2-(tercbutoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeve kiseline (104 mg, 0,21 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 683.
(Korak 4)
[0945] Terc-butil (S)-2-(4-[4-(4-{[(benziloksi)karbonil]amino}piperidin-1-karbonil)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (105 mg, 0,15 mmol) dobijen u koraku 3 rastvoren je u metanolu (3,0 mL), zatim je u rastvor dodat 20% paladijum hidroksida (50 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je gusto-rafinisan pentanom da bi se dobio terc-butil (S)-2-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-karbonil)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetat (70 mg, 83%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 549.
(Korak 5)
[0946] Jedinjenje 1i (80 mg, 42%) je dobijeno iz terc-butil (S)-2-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-karbonil)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il} acetata (105 mg, 0,19 mmol) dobijeno u koraku 4 i (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepin-4-il} benzojeva kiselina (89 mg, 0,19 mmol) dobijena u referentnom primeru 3 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 997.<1>H NMR (DMSO-d6, δ): 1.44 (s, 19H), 1.58 (s, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.75 (brs, 1H), 1.91 (brs, 1H), 2.36-2.42 (m, 6H), 2.60-2.64 (m, 6H), 2.95 (brs, 1H), 3.15-3.16 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.49-3.51 (m, 1H), 4.08 (brs, 1H), 4.44 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
[Primer 1j]
N,N'-[(1r,3r)-ciklobutan-1,3-diil]bis(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin- 4-il]amino} benzamid) (Jedinjenje 1j)
(Korak 1)
[0947] Terc-butil [(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)ciklobutil] karbamat (70 mg, 94%) je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (50 mg, 0,148 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i terc-butil [(lr,3r)-3-aminociklobutil] karbamata (28 mg, 0,148 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 507.
(Korak 2)
[0948] N-[(1r,3R)-3-aminociklobutil]-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorid (60 mg, 98%) je dobijen iz terc-butil [(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina-4-il]amino}benzamid)ciklobutil] karbamata (70 mg, 0,138 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 407.
(Korak 3)
[0949] Jedinjenje 1j (25 mg, 28%) je dobijeno iz N-[(1r,3R)-3-aminociklobutil]-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorida (60 mg, 0,137 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4- tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (42 mg, 0,124 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 727.<1>H NMR (CDCl3, δ): 1.11-1.19 (m, 12H), 1.23-1.37 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.53-2.75 (m, 4H), 4.16-4.33 (m, 4H), 4.59-4.75 (m, 2H), 4.90-5.02 (m, 2H), 6.24-6.29 (m, 2H), 6.59-6.64 (m, 4H), 7.14-7.32 (m, 10H), 7.63-7.69 (m, 4H).
[Primer 1k]
1,1'-{(2S,2'S,4R,4'R)-{[(2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2,5-dikarbonil)bis(4,1-fenilen)]bis(azanediil)}bis[2-metil-3,4-dihidrohinolin-4,1(2H)-diil]}bis(propan-1-on) (Jedinjenje 1k)
(Korak 1)
[0950] Terc-butil 5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (38 mg, 49%) je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] amino} benzojeve kiseline (50 mg, 0,148 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i terc-butil 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (35,2 mg, 0,177 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 519.
(Korak 2)
[0951] Terc-butil 5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (38 mg, 0,073 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u dihlormetanu (1 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 1-[(25,4R)-4-{[4-(2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on trifluoroacetat (38 mg).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 419.
(Korak 3)
[0952] Jedinjenje 1k (17 mg, 32%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (38 mg) 1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1 -propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (50 mg, 0,148 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 739.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.12-1.19 (m, 12H), 1.26-1.36 (m, 4H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.53-2.72 (m, 4H), 3.67-3.83 (m, 4H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 2H), 6.54- 6.66 (m, 4H), 7.14-7.33 (m, 9H), 7.39-7.49 (m, 3H).
[Primer 1l]
N,N'-(2-oksopropan-1,3-diil)bis(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] amino} benzamid) (Jedinjenje 1l)
(Korak 1)
[0953] N,N'-(2-Hidroksipropan-1,3-diil)bis(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] amino} benzamid) (200 mg, 19%) dobija se iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (500 mg, 1,47 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i 1,3-diaminopropan-2-ole (66 mg, 0,73 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 731.
(Korak 2)
[0954] N,N'-(2-Hidroksipropan-1,3-diil)bis(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] aminolbenzamid) (50 mg, 0,068 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u dihlormetanu (3 mL), zatim je u rastvor dodat DMP (58 mg, 0,136 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (acetonitril/10 mM vodeni rastvor amonijum bikarbonata = 42/58) da bi se dobilo jedinjenje 1l (22 mg, 22%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 729.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.06 (m, 12H), 1.18-1.25 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 4H), 4.10 (d, J = 5.49 Hz, 4H), 4.29 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 6.63 -6.68 (m, 6H), 7.10 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.54 Hz, 4H), 8.41 (t, J = 5.49 Hz, 2H).
[Primer 1m]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{1-[4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil]piperidin-4-il} benzamid (Jedinjenje 1m )
(Korak 1)
[0955] Terc-butil {1-[4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}karbamat (200 mg, 88%) je dobijen iz 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzojeve kiseline (150 mg, 0,420 mmol) dobijene u referentnom primeru 4 i terc-butil (piperidin-4-il) karbamata (93 mg, 0,460 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 535.
(Korak 2)
[0956] Sirovi proizvod (65 mg) (4-aminopiperidin-1-il)[4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4, 3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil]metanon hidrohlorid je dobijen iz terc-butil {1-[4(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil]piperidin-4-il} karbamata (110 mg, 0,200 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 435.
(Korak 3)
[0957] Jedinjenje 1m (25 mg, ukupan prinos od 2 koraka 9%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (196 mg) (4-aminopiperidin-1-il)[4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil]metanon hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzojeve kiseline (120 mg, 0,350 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 755.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.05 (m, 6H), 1.17-1.24 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 2.25 (dd, J = 15.72, 7.48 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.51-2.64 (m, 5H), 2.95 (s, 1H), 3.14-3.17 (m, 1H), 3.49-3.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.10 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H).
[Primer 1n]
terc-butil 2-[(S)-2,3,9-trimetil-4-(4-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il]karbamoil}fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-6-il] acetat (Jedinjenje 1n)
(Korak 1)
[0958] Terc-butil [1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il] karbamat (170 mg, 81%) je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (150 mg, 0,440 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i terc-butil (azetidin-3-il) karbamata (76 mg, 0,440 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 493.
(Korak 2)
[0959] Terc-butil [1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il] karbamat (170 mg, 0,340 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u dihlormetanu (6 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-karbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1 (2H)-il]propan-1-on trifluoroacetat (150 mg, 89%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 393.
(Korak 3)
[0960] Jedinjenje 1n (69 mg, 39%) je dobijeno iz 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-karbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidrohinolina -1(2H)-il]propan-1-on trifluoroacetata (100 mg, 0,190 mmol) dobijenog u koraku 2 i (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeve kiseline (92 mg, 0,190 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 841.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.05 (m, 6H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.57-2.64 (m, 5H), 3.34-3.36 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.23-4.28 (m, 3H), 4.43 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.53-4.75 (m, 3H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 9.12 (d, J = 7.02 Hz, 1H).
[Primer 1o]
terc-butil 2-[(S)-2,3,9-trimetil-4-(4-{[2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)etil]karbamoil}fenil)-6H-tieno[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4 ]diazepin-6-il] acetat (Jedinjenje 1o)
(Korak 1)
[0961] Terc-butil (S)-2-(4-{4-[(2-{[(benziloksi)karbonil]amino}etil)karbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2 -f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (290 mg, 70%) je dobijen iz (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-4-il} benzojeve kiseline (300 mg, 0,64 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 i benzil (2-aminoetil) karbamata (249 mg, 1,29 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 643.
(Korak 2)
[0962] Terc-butil (S)-2-(4-{4-[(2-aminoetil)karbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (200 mg, 87%) je dobijen iz terc-butil (S)-2-(4-{4-[(2-{[(benziloksi)karbonil]amino}etil)karbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetata (290 mg, 0,45 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 4 Primera 1i.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 509.
(Korak 3)
[0963] Jedinjenje 1o (220 mg, 67%) je dobijeno iz terc-butil (S)-2-(4-{4-[(2-aminoetil)karbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetata (200 mg, 0,39 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (133 mg, 0,39 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)+, m/z: 829.1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.06 (m, 6H), 1.17-1.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.57-2.64 (m, 5H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73-4.74 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.21 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H).
[Primer 2a]
4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-2-oksoetil} benzamid (Jedinjenje 2a)
(Korak 1)
[0964] Sirovi proizvod (263 mg) (9H-fluoren-9-il)metil{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-2-oksoetil} karbamata je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (100 mg, 0,323 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i {[(9H-fluoren-9-il)metoksi]karbonil} glicina (144 mg, 0,485 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 589.
(Korak 2)
[0965] Sirovi proizvod (263 mg) (9H-fluoren-9-il)metil {2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4 -tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-2-oksoetil}karbamat dobijen u koraku 1 rastvoren je u DMF (1,6 mL), zatim je u rastvor dodat piperidin (0,160 mL, 1,62 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda, zatim je reakciona smeša filtrirana, a filtrat je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (hloroform/metanol = 10/0 do 9/1) da bi se dobio 2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) acetamid (50,7 mg, ukupan prinos od 2 koraka 43%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 367.
(Korak 3)
[0966] Jedinjenje 2a (3,2 mg, 9%) je dobijeno iz 2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) acetamida (19,5 mg, 0,053 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (21,4 mg, 0,063 mmol) dobijene u koraku 6 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 687<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.20 (m, 12H), 1.24-1.33 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.51-2.73 (m, 4H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 4H), 4.88-5.00 (m, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13-7.30 (m, 8H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[Primer 2b]
terc-butil 2-[(S)-4-{4-[2-(4-{(S)-6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil- 6H-tieno[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzamid) acetamid]fenil}-2,3,9-trimetil -6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il] acetat (Jedinjenje 2b)
(Korak 1)
[0967] (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[ 4,3-a][1,4]diazepin-4-ilbenzojeva kiselina (200 mg, 0,430 mmol) dobijena u referentnom primeru 3 rastvorena je u toluenu (10 mL), zatim su u rastvor dodati DPPA (124 mg, 0,450 mmol) i trietilamin (104 mg, 1,03 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Voda (3 mL) je dodata u reakcionu smešu, i smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (acetonitril/10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata = 42/58) da bi se dobio terc-butil (S)-2-{4-(4-aminofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il} acetat (45 mg, 22%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 438.
(Korak 2)
[0968] Terc-butil (S)-2-{4-[4-(2-{[(benziloksi)karbonil]amino}acetamid)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il} acetat (70 mg, 74%) je dobijen iz terc-butil (S)-2-{4-(4-aminofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il} acetata (60 mg, 0,140 mmol) dobijenog u koraku 1, i 2-{[(benziloksi)karbonil]amino} sirćetne kiseline (34,4 mg, 0,160 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 629.
(Korak 3)
[0969] Terc-butil (S)-2-{4-[4-(2-{[(benziloksi)karbonil]amino}acetamid)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetat (70 mg, 0,110 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoren je u metanolu (20 mL), zatim je rastvoru dodat paladijum na ugljeniku (70 mg, 10 tež.%) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (S)-2-{4-[4-(2-aminoacetamid)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il} acetat (50 mg, 84%). ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 495.
(Korak 4)
[0970] Jedinjenje 2b (17 mg, 17%) je dobijeno iz terc-butil (S)-2-{4-[4-(2-aminoacetamid)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il} acetata (53 mg, 0,110 mmol) dobijenog u koraku 3 i (S)-4-{6 -[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeve kiseline (50 mg, 0,110 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)+, m/z: 943.1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (s, 18H), 1.73 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.80-2.70 (m, 6H), 3.52-3.40 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.64-4.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[Primer 2c]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{(R)-1-[(4-{[ (2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oksopropan-2-il} benzamid (Jedinjenje 2c)
(Korak 1)
[0971] Terc-butil {(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oksopropan-2-il} karbamat (160 mg, 68%) je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (150 mg, 0,480 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7, i (terc-butoksikarbonil)-D-alanina (92 mg, 0,480 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 481.
(Korak 2)
[0972] (R)-2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) propanamid hidrohlorid (160 mg, 92%) je dobijen iz terc-butil {(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oksopropan-2-il} karbamata (200 mg, 0,410 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 381.
(Korak 3)
[0973] Jedinjenje 2c (86 mg, 32%) je dobijeno iz (R)-2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)propanamid hidrohlorida (160 mg, 0,380 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeva kiselina (130 mg, 0,380 mmol) dobijena u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 701.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.06 (m, 12H), 1.11-1.23 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 4H), 4.12 (brs, 1H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71-4.73 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57-6.67 (m, 5H), 7.09-7.18 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 6H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H)
[Primer 2d]
[0974] 4-{[(25,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{(S)-1-[(4-{[ (25*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oksopropan-2-il} benzamid (Jedinjenje 2d)
(Korak 1)
[0975] Terc-butil {(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) amino]-1-oksopropan-2-il} karbamat (155 mg, 67%) je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (150 mg, 0,480 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7, i (terc-butoksikarbonil)-L-alanina (92 mg, 0,480 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 481.
(Korak 2)
[0976] (S)-2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) propanamid hidrohlorid (120 mg, 90%) je dobijen iz terc-butil {(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oksopropan-2-il}karbamata (155 mg, 0,320 mmol) dobijen u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 381.
(Korak 3)
[0977] Jedinjenje 2d (55 mg, 27%) je dobijeno iz (S)-2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) propanamid hidrohlorid (120 mg, 0,310 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4 -tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (106 mg, 0,310 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 701.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.06 (m, 12H), 1.14-1.24 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 4H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71-4.75 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.60 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.18 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 6H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H))
[Primer 2e]
N-{(S)-3-metil-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oksobutan-2-il}-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid (Jedinjenje 2e)
(Korak 1)
[0978] Terc-butil {(S)-3-metil-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] amino}fenil)amino]-1-oksobutan-2-il} karbamat (160 mg, 67%) je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (150 mg, 0,480 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i (terc-butoksikarbonil)-L-valina (105 mg, 0,480 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 509.
(Korak 2)
[0979] (S)-2-amino-3-metil-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) butanamid hidrohlorid (125 mg, 92%) je dobijen iz terc-butil {(S)-3-metil-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oksobutan-2-il} karbamata (160 mg, 0,314 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 409.
(Korak 3)
[0980] Jedinjenje 2e (55 mg, 27%) je dobijeno iz (S)-2-amino-3-metil-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2 ,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) butanamid hidrohlorida (125 mg, 0,280 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (95 mg, 0,280 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M-H)-, m/z: 727.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.93-1.06 (m, 18H), 1.11-1.26 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 3H), 2.56-2.63 (m, 4H), 4.11-4.23 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 2H), 4.71-4.75 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.67 (m, 4H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.25-7.33 (m, 5H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H).
[Primer 2f]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-3-oksopropil} benzamid (Jedinjenje 2f)
(Korak 1)
[0981] Etil 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid) propanoat (150 mg, 77%) je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (150 mg, 0,44 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i etil 3-aminopropanoat hidrohlorida (0,102 g, 0,66 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 438.
(Korak 2)
[0982] Etil 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid) propanoat (150 mg, 0,34 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u mešanom rastvaraču (5,0 mL) THF i vode (4:1), zatim je u rastvor dodat litijum hidroksid monohidrat (0,029 g, 0,69 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je dobijeni ostatak razblažen ledenom vodom i dodat je vodeni rastvor limunske kiseline na 0°C sve dok razblaženi ostatak nije postao kisel. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino]benzamid} propanska kiselina (100 mg).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 410.
(Korak 3)
[0983] Jedinjenje 2f (65 mg, ukupan prinos od 2 koraka 27%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (100 mg, 0,24 mmol) 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1 ,2,3,4-tetrahidrohinolin-4il)amino]benzamid} propanske kiseline dobijene u koraku 2 i 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (75,0 mg, 0,24 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 701.<1>H-NMR (DMSO-de, δ): 1.01-1.05 (m, 12H), 1.13-1.24 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 6H), 3.48 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09-4.12 (m, 1H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.72-4.74 (m, 2H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.65 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).
[Primer 2g]
1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]aminolfenil) piperidin-4-karboksamid (Jedinjenje 2g)
(Korak 1)
[0984] Sirovi proizvod (0,12 g) terc-butil 4-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)karbamoil]piperidin-1-karboksilata je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline (0,074 g, 0,32 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 521.
(Korak 2)
[0985] Sirovi proizvod (0,15 g) N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)piperidin-4-karboksamid hidrohlorida je dobijen iz sirovog proizvoda (0,17 g, 0,32 mmol) terc-butil 4-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)karbamoil]piperidin-1-karboksilata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 421.
(Korak 3)
[0986] Jedinjenje 2g (0,032 g, ukupan prinos od 3 koraka 9%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,15 g, 0,32 mmol) N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionila-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)piperidin-4-karboksamid hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,11 g, 0,32 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 741.61.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.05 (m, 12H), 1.13-1.24 (m, 2H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.77 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 5H), 2.92 (s, 2H), 4.09-4.22 (m, 4H), 4.73 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.14-7.31 (m, 12H), 9.54 (s, 1H).
[Primer 2h]
1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 2h)
(Korak 1)
[0987] Sirovi proizvod (0,12 g, 75%) terc-butil 3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4- il]amino}fenil)karbamoil]azetidin-1-karboksilata je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i 1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-karboksilne kiseline (0,065 g, 0,32 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 493.
(Korak 2)
[0988] Sirovi proizvod (0,1 g) N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)azetidina-3-karboksamid hidrohlorida je dobijen iz sirovog proizvoda (0,12 g, 0,24 mmol) terc-butil 3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4il]amino}fenil)karbamoil]azetidin-1-karboksilata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 393.
(Korak 3)
[0989] Jedinjenje 2h (0,03 g, ukupan prinos od 3 koraka 18%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,1 g, 0,23 mmol) N-(4-{[(25*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)azetidin-3-karboksamid hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1, 2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,078 g, 0,23 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 korišćenih na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 713.53.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.05 (m, 12H), 1.14-1.22 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.59 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.50 (s, 1H), 4.06-4.12 (m, 3H), 4.26-4.45 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 5H), 7.01-7.19 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 6H), 7.45 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 9.70 (s, 1H).
[Primer 2i]
(R)-1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoil)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) pirolidin-3-karboksamid (Jedinjenje 2i)
(Korak 1)
[0990] Terc-butil (R)-3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] amino}fenil)karbamoil] pirolidin-1-karboksilat (55 mg, 84%) je dobijen iz 1-{(25*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (40 mg, 0,129 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i (R)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (28 mg, 0,129 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 507.
(Korak 2)
[0991] (R)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)pirolidin-3-karboksamid hidrohlorid (57 mg, 100%) je dobijen iz terc-butil (R)-3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)karbamoil] pirolidin-1-karboksilata (65 mg, 0,128 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 407.
(Korak 3)
[0992] Jedinjenje 2i (25 mg, 28%) je dobijeno iz (R)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)pirolidin-3-karboksamid hidrohlorida (55 mg, 0,124 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (42 mg, 0,124 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 727.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.07-1.20 (m, 12H), 1.20-1.33 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 3H), 2.50-2.68 (m, 4H), 2.86-3.14 (m, 1H), 3.36-3.66 (m, 4H), 3.72-3.92 (m, 2H), 4.07-4.25 (m, 2H), 4.82-5.02 (m, 2H), 6.52-6.66 (m, 4H), 7.11-7.49 (m, 13H), 7.99-8.19 (m, 1H).
[Primer 2j]
3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) benzamid
(Jedinjenje 2j)
(Korak 1)
[0993] Sirovi proizvod (0,12 g) metil 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid) benzoata je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,1 g, 0,29 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera1 i metil 3-aminobenzoata (0,045 g, 0,29 mmol) na isti način kao u koraku 1 Primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 472.
(Korak 2)
[0994] 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid) benzojeva kiselina (0,1 g, 87%) je dobijena iz sirovog proizvoda (0,12 g, 0,25 mmol) metil 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid) benzoata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 458.
(Korak 3)
[0995] Jedinjenje 2j (0,037 g, 19%) je dobijeno iz 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamida) benzojeve kiseline (0,1 g, 0,21 mmol) dobijene u koraku 2 i 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H )-il}propan-1-ona (0,068 g, 0,218 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 749.<1>H-NMR (DMSO-d<6>, δ): 0.99-1.07 (m, 12H), 1.56-1.25 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 4H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
[Primer 3a]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil} benzamid (Jedinjenje 3a)
(Korak 1)
[0996] 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-(prop-2-in-1-il) benzamid (52 mg, 96%) je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (50 mg, 0,148 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i propargilamina (0,014 mL, 0,222 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 376.
(Korak 2)
[0997] 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (6 mg, 0,019 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 7 je rastvoren u acetonitrilu, zatim su ADMP (6,6 mg, 0,023 mmol) i DMAP (2,8 mg, 0,023 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (15 mg) 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-on.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 336.
(Korak 3)
[0998] Sirovi proizvod (15 mg) 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona dobijen u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-(prop-2-in-1-il) benzamid (6,7 mg, 0,018 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoreni su u mešanom rastvaraču (0,6 mL) etanola i vode (1:1), zatim su natrijum L-askorbat (1,8 mg, 0,0089 mmol) i bakar sulfat pentahidrat (4,5 mg, 0,018 mmol) dodati u rastvor i smeša je mešana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (acetonitril/0,1% TFA vodeni rastvor = 45/55 do 50/50) da bi se dobilo jedinjenje 3a (4 mg, ukupan prinos od 2 koraka 9%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 711.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.12-1.21 (m, 12H), 1.23-1.37 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.54-2.74 (m, 4H), 4.01 (brs, 2H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.95-4.97 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14-7.37 (m, 8H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H).
[Primer 3b]
Terc-butil 2-[(S)-4-(4-{4-[(4-{(S)-6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzamid)metil]-1H-1,2,3- triazol-1-il}fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il] acetat (Jedinjenje 3b)
(Korak 1)
[0999] Terc-butil (S)-2-[4-(4-bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a ][1,4]diazepin-6-il] acetat (5,0 g, 10,0 mmol) sintetizovan prema postupku opisanom u WO2017/030814 je rastvoren u mešanom rastvaraču (2,0 mL) etanola i vode (3:1), zatim su u rastvor dodati natrijum azid (26 mg, 0,399 mmol), (1R,2R)-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0,00473 mL, 0,030 mmol), natrijum (R)-askorbat (2,4 mg, 0,012 mmol) i bakar jodid (3,8 mg, 0,02 mmol) i smeša je refluksovana 3 sata. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 100/0 do 60/40) da bi se dobio terc-butil (S)-2-[4-(4-azidofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetat (60 mg, 65%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 464.
(Korak 2)
[1000] Terc-butil (S)-2-{2,3,9-trimetil-4-[4-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)fenil]-6H-tieno[3,2-f][1, 2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il} acetat (90 mg, 93%) je dobijen iz (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeve kiseline (90 mg, 0,193 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 i prop-2-in-1-amina (0,0183 mL, 0,289 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 504.
(Korak 3)
[1001] Terc-butil (S)-2-[4-(4-azidofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a ][1,4]diazepin-6-il] acetat (21 mg, 0,045 mmol) dobijen u koraku 1 i terc-butil (S)-2-{2,3,9-trimetil-4-[4-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)fenil]-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il} acetat (27 mg, 0,054 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoreni su u mešanom rastvaraču (1,5 mL) s-butanola i vode (3:2), zatim je u rastvor dodat natrijum (R)-askorbat (2,4 mg, 0,012 mmol) i bakar (II) sulfat pentahidrat (5,7 mg, 0,023 mmol), i smeša je mešana na 50°C tokom 6 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitrila = 50/50-40/60) da bi se dobilo jedinjenje 3b (14 mg, 32%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 967.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.24-1.27 (m, 3H), 1.48-1.53 (m, 18H), 1.61-1.63 (m, 3H), 2.36-2.48 (m, 6H), 2.63-2.78 (m, 6H), 3.49-3.60 (m, 4H), 4.54-4.64 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.69-7.84 (m, 4H), 8.13 (s, 1H).
[Primer 3c]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil} benzamid (Jedinjenje 3c)
(Korak 1)
[1002] Terc-butil {2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzoil)hidrazinil]-2 -oksoetil} karbamat (30 mg, 25%) je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (80 mg, 0,236 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i terc-butil (2-hidrazinil-2-oksoetil) karbamata (67,1 mg, 0,355 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 510.
(Korak 2)
[1003] Terc-butil {2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzoil)hidrazinil]-2-oksoetil} karbamat (15 mg, 29 pmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u acetonitrilu (0,3 mL), zatim su dodati u rastvor trifenilfosfin (15 mg, 0,059 mmol), ugljenik tetrahlorid (0,011 mL, 0,118 mmol) i trietilamin 20 mL (0.0082 mL, 0.059 mmol), i smeša je mešana na 80°C 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (acetonitril/0,1% TFA vodeni rastvor = 40/60 do 50/50) da bi se dobio terc-butil {[5-(4-{[ (2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}karbamat (10 mg, prinos 69%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 492.
(Korak 3)
[1004] Terc-butil {[5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} fenil)-1,3,4 -oksadiazol-2-il]metil} karbamat (10 mg, 0,020 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoren je u dihlormetanu (1 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (8 mg) 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on trifluoroacetat.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 392.
(Korak 4)
[1005] Jedinjenje 3c (2,3 mg, ukupan prinos od 2 koraka 16%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (8 mg) 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on trifluoroacetata dobijenog u koraku 3 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (10,3 mg, 0,031 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 712.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.13-1.19 (m, 12H), 1.25-1.35 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.93-5.01 (m, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15- 7.34 (m, 8H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[Primer 3d]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil} benzamid (Jedinjenje 3d)
(Korak 1)
[1006] Metil 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzoat (1,9 g, 5,39 mmol) dobijen u koraku 5 referentnog primera 1 je rastvoren u THF (20 mL), zatim su u rastvor dodati di-terc-butil dikarbonat (3,53 g, 16,2 mmol) i dimetilaminopiridin (66 mg, 0,539 mmol), i smeša je mešana preko noći pod refluksom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 8/2 do 6/4) da bi se dobio metil 4-{(terc-butoksikarbonil)[(2S,4R)-2-metil-1-propionil -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzoat (2,09 g, 86%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 453.
(Korak 2)
[1007] Metil 4-{(terc-butoksikarbonil)[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzoat (259 mg, 0,572 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u metanolu (3 mL), zatim je u rastvor dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (4 mol/L, 3 mL) i smeša je mešana 3 sata pod refluksom. Reakciona smeša je neutralizovana hlorovodoničnom kiselinom (5 mol/L) i ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (270 mg) 4-{(tercbutoksikarbonil)[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline.
ESIMS, (M-H)-, m/z: 437.
(Korak 3)
[1008] Dobijen je sirovi proizvod (270 mg) 4-{(terc-butoksikarbonil)[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline u koraku 2 je rastvoren u DMF (3 mL), zatim je u rastvor dodat terc-butil [2-amino-2-(hidroksiimino)etil] karbamat (175 mg, 0,924 mmol), COMU (396 mg, 0,924 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,209 mL, 1,23 mmol) i smeša je mešana na 60°C preko noći, a zatim na 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 8/2 do 6/4) da bi se dobio terc-butil [4-(3-{[(tercbutoksikarbonil)amino]metil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil][(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (57 mg, ukupan prinos od 2 koraka 15%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 592.
(Korak 4)
[1009] Terc-butil [4-(3-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil] [(2S,4R)-2-metil-1-propionil- 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il] karbamat (57 mg, 0,096 mmol) dobijen u koraku 3 rastvoren je u dihlormetanu (1 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (37 mg) 1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(aminometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on trifluoroacetat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 392.
(Korak 5)
[1010] Jedinjenje 3d (1,6 mg, ukupan prinos od 2 koraka 2%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (37 mg, 0,095 mmol) 1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(aminometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on trifluoroacetata dobijenog u koraku 4 i 4-{[( 2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (32 mg, 0,095 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1d.
ESIMS, (M+H)+, m/z: 712.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.11-1.20 (m, 12H), 1.27-1.37 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.54-2.74 (m, 4H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14-7.34 (m, 8H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
[Primer 3e]
1-[(2S,4R)-2-metil-4-({4-[3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin -4-il] amino}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-karbonil]fenil}amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on (Jedinjenje 3e)
(Korak 1)
[1011] Terc-butil 3-bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (80 mg, 0,265 mmol) kupljen od J&W PharmLab je rastvoren u THF (1,5 ml), zatim su izopropilmagnezijum hlorid - litijum hlorid (1,3 mol/L rastvor THF, 0,346 ml, 0,450 mmol) dodati u rastvor na -10°C, i smeša je mešana na -10°C tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodat tributilkalaj hlorid (0,122 ml, 0,450 mmol) i smeša je mešana na 0°C 1 sat, a zatim na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (312 mg) terc-butil 3-(tributilstanil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 514.
(Korak 2)
[1012] 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (39,6 mg, 0,106 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 je rastvoren u toluenu (2 mL), zatim je u rastvor dodat sirovi proizvod (312 mg) terc-butil 3-(tributilstanil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)- karboksilat dobijen u koraku 1 i Pd(PPh3)4(12.3 mg, 0,011 mmol) i smeša je mešana pod refluksom 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 99/1 do 97/3) i HPLC reverzne faze (0,05% TFA/acetonitril = 53/35 do 43/ 45) da se dobije terc-butil 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (28,2 mg, 52%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 516.
(Korak 3)
[1013] 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil]amino}-3,4 -dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on hidrohlorid (23,0 mg, 93%) je dobijen iz terc-butil 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilata (28,2 mg, 0,055 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 416.
(Korak 4)
[1014] Jedinjenje 3e (15,7 mg, 42%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on hidrohlorida (23,0 mg, 0,051 mmol) dobijenog u koraku 3 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (17,2 mg, 0,051 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 736.6.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.06 (m, 12H), 1.17-1.28 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.54-2.69 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.70-4.79 (m, 4H), 6.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 4H), 6.88 (s, 1H), 7.12-7.37 (m, 12H).
[Primer 3f]
1-[(2S,4R)-2-metil-4-({4-[2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin -4-il]amino}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-karbonil]fenil}amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on (Jedinjenje 3f)
(Korak 1)
[1015] 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (200 mg, 0,536 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 rastvoren je u 1,4-dioksanu (1 mL), zatim je u rastvor dodat kalijum acetat (105 mg, 1,07 mmol), bis(pinakolato)dibor (163 mg, 0,643 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(43.8 mg, 0,054 mmol) i smeša je mešana 2 sata pod refluksom. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 90/10 do 60/40) da bi se dobio 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (101 mg, 45%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 421.
(Korak 2)
[1016] 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (50,0 mg, 0,119 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u mešanom rastvaraču (3,3 mL) 1,4-dioksana i vode (3:1), zatim je dodat terc-butil 2-bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (53,9 mg, 0,178 mmol) kupljen od J&W PharmLab, cezijum karbonat (78,0 mg, 0,238 mmol) i Pd(PPh3)4(20,6 mg, 0,018 mmol) i smeša je mešana 14 sati pod refluksom. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 50/50 do 0/100) da bi se dobio sirovi proizvod (87,4 mg) terc-butil 2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 516.
(Korak 3)
[1017] 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4 -dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on hidrohlorid (49,4 mg, 92%) je dobijen iz sirovog proizvoda (87,4 mg) terc-butil 2-(4-{[(2S,4R)- 2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilata dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 416.
(Korak 4)
[1018] Jedinjenje 3f (11,4 mg, 15%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on hidrohlorida (42,1 mg, 0,101 mmol) dobijenog u koraku 3 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (37,7 mg, 0,111 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primer 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 736.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.06 (m, 12H), 1.14-1.28 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 4H), 3.92 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.14-4.31 (m, 2H), 4.69-4.79 (m, 4H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60-6.65 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 4H), 7.24-7.34 (m, 7H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[Primer 4a]
N<1>,N<5>-bis(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) glutaramid (Jedinjenje 4a)
(Korak 1)
[1019] Sirovi proizvod (0,15 g) metil 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-okspentanoat je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i 5-metoksi-5-oksopentanske kiseline (0,047 g, 0,32 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 438.
(Korak 2)
[1020] Sirovi proizvod (0,1 g) 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) amino]-5-oksopentanske kiseline je dobijen iz sirovog proizvoda (0,15 g, 0,34 mmol) metil 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oksopentanoata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 424.
(Korak 3)
[1021] Jedinjenje 4a (0,09 g, ukupan prinos od 3 koraka 39%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,1 g, 0,23 mmol) 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oksopentanska kiselina dobijena u koraku 2 i 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,073 g, 0,23 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 1 od primer 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 715.54.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 12H), 1.11-1.18 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 6H), 2.59 (t, J = 15.25 Hz, 4H), 4.11 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 4.27 Hz, 4H), 7.25-7.31 (m, 8H), 9.52 (s, 2H).
[Primer 4b]
3-metil-N<1>,N<5>-bis(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} fenil) pentandiamid (Jedinjenje 4b)
(Korak 1)
[1022] Sirovi proizvod (0,1 g, 68%) metil 3-metil-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-okspentanoat je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i 5-metoksi-3-metil-5-oksopentanske kiseline (0,052 g, 0,324 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 452.
(Korak 2)
[1023] Sirovi proizvod (0,09 g, 94%) 3-metil-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oksopentanska kiselina je dobijena iz sirovog proizvoda (0,1 g, 0,22 mmol) metil 3-metil-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oksopentanoata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 438.
(Korak 3)
[1024] Jedinjenje 4b (0,04 g, 27%) je dobijeno iz sirovog proizvoda 3-metil-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-okspentanske kiseline (0,09 g, 0,20 mmol) dobijene u koraku 2 i 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,064 g, 0,23 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 729.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.98-1.04 (m, 12H), 1.11- 1.15 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.73, 8.54 Hz, 2H), 2.21-2.31 (m, 4H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 4H), 4.08- 4.12 (m, 2H), 4.72 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.16 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 4.27 Hz, 4H), 7.23-7.30 (m, 8H), 9.53 (s, 2H).
[Primer 4c]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{3-[N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)sulfamoil]fenil} benzamid (Jedinjenje 4c)
(Korak 1)
[1025] 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (200 mg, 0,536 mmol) dobijen u koraku 2 referentnog primera 7 rastvoren je u dihlormetanu (1 mL), zatim su u rastvor dodati piridin (0,026 mL, 0,323 mmol) i 3-nitrobenzensulfonil hlorid (43,0 mg, 0,194 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu su dodati hlorovodonična kiselina (1 mol/L) i etil acetat, smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 80/20 do 40/60) da bi se dobio N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1 ,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-3-nitrobenzensulfonamid (74,4 mg, 93%).
ESIMS, (M-H)<+>, m/z: 493.
(Korak 2)
[1026] 3-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) benzensulfonamid (74,2 mg, kvantitativno) je dobijen iz N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-3-nitrobenzensulfonamida (74,4 mg, 0,150 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 referentnog primera 7.
ESIMS, (M-H)<+>, m/z: 463.
(Korak 3)
[1027] Jedinjenje 4c (15,9 mg, 47%) je dobijeno iz 3-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)benzensulfonamida (20,0 mg, 0,043 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4- il]amino} benzojeve kiseline (14,6 mg, 0,043 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 785.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.07 (m, 12H), 1.22-1.28 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 4H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.62-4.78 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48-6.52 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76-6.80 (m, 3H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
[Primer 4d]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)sulfonamid]etil} benzamid (Jedinjenje 4d) (Korak 1)
[1028] 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (200 mg, 0,536 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 je rastvoren u 1,4-dioksanu (4 mL), zatim su u rastvor dodati (4-metoksifenil)metanetiol (0,112 ml, 0,804 mmol), Pd2(dba)3(49,1 mg, 0,054 mmol), ksantfos (62,0 mg, 0,107 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,187 ml, 1,072 mmol), i smeša je mešana 15 sati pod refluksom. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 80/20 do 40/60) da bi se dobio 1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-metoksibenzil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on (244 mg, kvantitativno).
ESIMS, (M-H)<+>, m/z: 445.
(Korak 2)
[1029] 1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-metoksibenzil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on (127 mg, 0,284 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u mešanom rastvaraču (0,9 mL) acetonitrila i vode (8:1), zatim je u rastvor na -15° dodata trihloroizocijanurna kiselina (79,0 mg, 0,341 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je zagrejana na -5°C, zatim je u reakcionu smešu dodat N-(terc-butoksikarbonil)-1,2-diaminoetan (0,135 ml, 0,853 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je zagrejana do 5°C, zatim je u reakcionu smešu dodat N-(terc-butoksikarbonil)-1,2-diaminoetan (0,090 ml, 0,569 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. U reakcionu smešu su dodati voda i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 70/30 do 20/80) da bi se dobio terc-butil {2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1- propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)sulfonamid]etil} karbamat (14,4 mg, 10%). ESIMS, (M-H)<+>, m/z: 515.
(Korak 3)
[1030] Sirovi proizvod (24,7 mg) N-(2-aminoetil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzensulfonamid hidrohlorid je dobijen iz terc-butil {2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)sulfonamid]etil} karbamata (23,4 mg, 0,045 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 417.
(Korak 4)
[1031] Jedinjenje 4d (23,9 mg, ukupan prinos od 2 koraka 72%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (24,7 mg) N-(2-aminoetil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzensulfonamid hidrohlorida dobijenog u koraku 3 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (15,2 mg, 0,045 mmol) dobijena u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 737.51.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.18-1.25 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 6.3, 5.9 Hz, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
[Primer 4e]
N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio] propanamid (Jedinjenje 4e)
(Korak 1)
[1032] Metil 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio] propanoat (0,12 g, 72%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,403 mmol) dobijenog u referentnom primeru 2 i metil 3-merkaptopropionata (0,13 mL, 1,21 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 4d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 413.
(Korak 2)
[1033] Sirovi proizvod (0,075 g, 86%) 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio]propionska kiselina je dobijena iz metil 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio] propanoata (0,09 g, 0,22 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 399.
(Korak 3)
[1034] Jedinjenje 4e (0,04 g, 30%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,075 g, 0,19 mmol) 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio]propionske kiseline dobijene u koraku 2 i 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3, 4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,058 g, 0,19 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)+, m/z: 690.69.1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.05 (m, 12H), 1.14-1.19 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 4H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.72 (brs, 2H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56-6.65 (m, 4H), 7.13-7.30 (m, 12H), 9.54 (s, 1H).
[Primer 4f]
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio]etil} benzamid (Jedinjenje 4f)
(Korak 1)
[1035] Terc-butil {2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio]etil} karbamat (0,080 g, 42%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,403 mmol) dobijenog u referentnom primeru 2 i terc-butil (2-merkaptoetil) karbamata (0,214 g, 1,21 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 4d. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 470.
(Korak 2)
[1036] 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-Aminoetil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on hidrohlorid (0,06 g, 87%) je dobijen iz terc-butil {2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio]etil} karbamata (0,08 g, 0,17 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 370.
(Korak 3)
[1037] Jedinjenje 4f (0,025 g, 25%) je dobijeno iz 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-aminoetil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on hidrohlorida (0,06 g, 0,15 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4 -tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,05 g, 0,15 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 690.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.02-1.05 (m, 12H), 1.14-1.24 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.15 (brs, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.73-4.74 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62-6.65 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.22-7.31 (m, 6H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[Primer 5a]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)oksazol-4-karboksamid (Jedinjenje 5a)
(Korak 1)
[1038] 1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (200 mg, 0,646 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 7 i trimetilsilil izocijanat (0,128 mL, 0,970 mmol) su rastvoreni u THF (4 mL), i smeša je mešana 3 sata pod refluksom. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je u reakcionu smešu dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 10/0 do 9/1) da bi se dobila 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)urea (185 mg, 81%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 353.
(Korak 2)
[1039] 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)urea (180 mg, 0,511 mmol) dobijena u koraku 1 i etil 3-bromopiruvat (0,077 mL, 0,613 mmol) rastvoreni su u etanolu (5 mL), i smeša je mešana 4 sata pod refluksom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 6/4 do 2/8) da bi se dobio etil 2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)oksazol-4-karboksilat (150 mg, 65%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 449.
(Korak 3)
[1040] Etil 2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)oksazol-4-karboksilat (40 mg, 0,089 mmol) dobijen u koraku 2 i trimetilkalaj hidroksid (18 mg, 0,098 mmol) rastvoreni su u 1,2-dihloroetanu (1 mL), i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (40 mg) 2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4)-il)amino)fenil)amino)oksazol-4-karboksilna kiselina.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 421.
(Korak 4)
[1041] Sirovi proizvod jedinjenja 5a je dobijen iz sirovog proizvoda (30 mg) 2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4)-il)amino)fenil)amino)oksazol-4-karboksilne kiseline dobijene u koraku 3 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (27 mg, 0,086 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 60/40 do 50/50) da bi se dobilo jedinjenje 5a (8 mg, ukupan prinos od 2 koraka 16%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 712.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.18 (m, 12H), 1.22-1.31 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.52-2.71 (m, 4H), 3.79-3.86 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
[Primer 5b]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4- tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)- il) propan-1-on (Jedinjenje 5b)
(Korak 1)
[1042] Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetra hidroimidazo [1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on hidrohlorid (0,120 g, 0,265 mmol) dobijen u koraku 3 primera 3f, a organski sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,090 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 430.
(Korak 2)
[1043] Sirovi proizvod (0,09 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dobijen u koraku 3 primera 3f rastvoren je u metanolu (2 mL), zatim su u rastvor dodati terc-butil (4-formilfenil)((25 ,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (0,091 g, 0,22 mmol) dobijen u referentnom primeru 8 i sirćetna kiselina (0,08 mL, 1,30 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati sa vodom, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,120 g) terc-butil ((2S,4R)-2-metil. -1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil) karbamat. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 822.
(Korak 3)
[1044] Jedinjenje 5b (0,020 g, prinos od 3 koraka 10%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,140 g, 0,17 mmol) terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil) karbamat dobijen u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 Primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 722:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.96-1.08 (m, 12H), 1.11-1.28 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 16.93 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 4.10- 4.20 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 2H), 5.99-6.05 (m, 2H), 6.62 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 5H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[Primer 5c]
1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-((((5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-3,7(8H)-diil)bis(metilen)) bis(4,1-fenilen))bis(azanediil))bis(2-metil-3,4-dihidrohinolin-4,1(2H)-diil))bis(propan-1-on) (Jedinjenje 5c)
(Korak 1)
[1045] Komercijalno dostupan terc-butil 3-bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,644 g, 2,13 mmol) rastvoren je u THF (5 mL), zatim je izopropilmagnezijum hloridlitijum hlorid (1,3 mol/L rastvor THF, 2,46 mL, 3,20 mmol) dodat u rastvor na 0°C, i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (0,3 g, 0,71 mmol) dobijen u referentnom primeru 8 je dodat u reakcionu smešu na 0°C, i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 1/4) da bi se dobio terc-butil 3-((4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1) -propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)(hidroksi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,150 g, 32%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 646.
(Korak 2)
[1046] Terc-butil 3-((4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)(hidroksi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,100 g, 0,15 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u trifluorsirćetnoj kiselini (1 mL), zatim je dodat trietilsilan u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,085 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on trifluoroacetat.
ESIMS, (M-TFA H)<+>, m/z: 430.
(Korak 3)
[1047] Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat sirovom proizvodu (0,120 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on trifluoroacetata dobijenom u koraku 2, a organski sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,090 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 430.
(Korak 4)
[1048] Terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((3-(4-(((2S,4R)-)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a] pirazin-7(8H)-il)metil)fenil) karbamat (0,120 g, ukupan prinos od 3 koraka 68%) je dobijen iz sirovog proizvoda (0,090 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-ona dobijenog u koraku 3 i terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata (0,088 g, 0,21 mmol) dobijenog u referentnom primeru 8 na isti način kao u koraku 2 primera 5b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 836.
(Korak 5)
[1049] Jedinjenje 5c (0,027 g, 26%) je dobijeno iz terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil) karbamata (0,120 g, 0,14 mmol) dobijenog u koraku 4 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 736;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.97-1.05 (m, 12H), 1.12-1.22 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 4H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.71-4.73 (m, 2H), 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 12.99, 8.46 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 4H).
[Primer 5d]
2,2'-azandiilbis(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil) acetamid) (Jedinjenje 5d)
(Korak 1)
[1050] Terc-butil N-(((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) glicinat (250 mg, 97%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,112 g, 0,36 mmol) i N-(((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)-N-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil) glicina (0,150 g, 0,36 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 703.48.
(Korak 2)
[1051] Terc-butil N-(((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) glicinat (240 mg, 0,34 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u dihlormetanu (3 mL), zatim je trifluorsirćetna kiselina (1,5 mL) dodata u rastvor uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,200 g) N-(((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)-N-(2-((4-(((2S, 4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) glicin.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 647.02.
(Korak 3)
[1052] Sirovi proizvod (0,200 g) (9H-fluoren-9-il)metil bis(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4- tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) karbamata je dobijen iz sirovog proizvoda (0,200 g) N-(((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) glicina dobijenog u koraku 2 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)aminoJ-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,095 g, 0,31 mmol ) dobijenog u referentnom primeru 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 938.60.
(Korak 4)
[1053] Jedinjenje 5d (0,037 g, ukupan prinos od 3 koraka 19%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,250 g) (9H-fluoren-9-il)metil bis(2-((4-((2S,4R))-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) karbamata dobijenog u koraku 3 i na isti način kao u koraku 2 primera 2a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 716.21.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 12H), 1.13-1.17 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 4H), 3.29 (s, 4H), 4.10-4.14 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 7.23-7.35 (m, 8H), 9.63 (s, 2H).
[Primer 5e]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4) -tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 5e)
(Korak 1)
[1054] Terc-butil [1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzoil)azetidin-3-il] karbamat (0,160 g, 0,32 mmol) dobijen u koraku 1 primera 1n je rastvoren u dihlormetanu (2 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je dobijeni ostatak neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-karbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on (0,115 g, 90%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 393.66.
(Korak 2)
[1055] Terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-(((1-(4-((2S,4R)) -2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)fenil) karbamat (0,180 g, 76%) je dobijen iz 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-karbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,115 g, 0,29 mmol) dobijenog u koraku 1 i terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata (0,123 g, 0,29 mmol) dobijenog u referentnom primeru 8 na isti način kao u koraku 2 primera 5b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 799,79.
(Korak 3)
[1056] Jedinjenje 5e (0,063 g, 41%) je dobijeno iz terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)fenil) karbamata (0,180 g, 0,22 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 1.
ESI-MS m/z: 699.5 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.05 (m, 12H), 1.09-1.25 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 4H), 3.48-3.57 (m, 3H), 3.65-4.33 (m, 6H), 4.61-4.82 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.57-6.65 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[Primer 5f]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(((2-(4-(4-((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 5f)
[1057] Terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (30 mg, 0,071 mmol) dobijen u referentnom primeru 8 je rastvoren u dihlormetanu (1,5 mL), zatim je 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (28,7 mg, 0,071 mmol) dobijen u koraku 2 primera 6q dodat u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. U reakcionu smešu je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (75 mg, 0,355 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, a vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlormetanu (5 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 50/50-40/60) da bi se dobilo jedinjenje 5f (46,3 mg, 92%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 710:<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.06-1.41 (m, 16H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.50-2.71 (m, 4H), 3.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09-4.31 (m, 4H), 4.85-5.08 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06-7.36 (m, 12H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
[Primer 5g]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 5g)
(Korak 1)
[1058] Sirovi proizvod (468 mg) terc-butil (4-(2-((tertbutoksikarbonil)glicil)hidrazin-1-karbonil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat je dobijen iz 4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il )amino) benzojeve kiseline (300 mg, 0,684 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 8 i terc-butil (2-hidrazinil-2-oksoetil) karbamata (259 mg, 1,37 mmol) na isti način kao u koraku 3 primer 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 610.
(Korak 2)
[1059] Sirovi proizvod (374 mg) terc-butil (4-(5-(((tertbutoksikarbonil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)((2S,4R)-2- metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat je dobijen iz sirovog proizvoda (450 mg) terc-butil (4-(2-((tertbutoksikarbonil)glicil)hidrazin-1 -karbonil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 3c. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 592.
(Korak 3)
[1060] Sirovi proizvod (370 mg) terc-butil (4-(5-(((tertbutoksikarbonil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)((2S,4R)-2- metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat dobijen u koraku 2 rastvoren je u dihlormetanu (10 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana dva puta vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (hloroform/metanol = 100/0 do 80/20) da bi se dobio 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (250 mg, ukupan prinos od 3 koraka 97%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 392.
(Korak 4)
[1061] Jedinjenje 5g (42,9 mg, ukupan prinos od 2 koraka 87%) je dobijeno iz terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin- 4-il) karbamata (30 mg, 0,071 mmol) dobijenog u referentnom primeru 8 i 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (27,8 mg, 0,071 mmol) dobijenog u koraku 3 na isti način kao u primeru 5f.
ESIMS, (M-H)-, m/z: 696:<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.06-1.41 (m, 16H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 3H), 2.67-2.78 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.21-4.40 (m, 2H), 4.81-5.08 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.38 (m, 10H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[Primer 5h]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4- tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 5h)
(Korak 1)
[1062] Terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((prop-2-in-1-ilamino)metil)fenil) karbamat (0,140 g, 85%) je dobijen iz terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata (0,150 g, 0,35 mmol) dobijenog u referentnom primeru 8 i prop-2-in-1-amina (0,023 g, 0,42 mmol) na isti način kao u koraku 2 primera 5b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 462.39.
(Korak 2)
[1063] Terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((((1-(4-(((25,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil) karbamat (0,130 g, 53%) je dobijen iz terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((prop-2-in-1-ilamino)metil)fenil) karbamata (0,140 g, 0,30 mmol) dobijenog u koraku 1 i sirovog proizvoda (0,102 g) 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a na isti način kao u koraku 3 primera 5j.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 797.67.
(Korak 3)
[1064] Jedinjenje 5h (0,040 g, 35%) je dobijeno iz terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil) karbamata (0,130 g, 0,16 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 697.69 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.07 (m, 12H), 1.13-1.26 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.65-4.84 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 6H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H).
[Primer 5i]
2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)amino)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) acetamid hidrohlorid (Jedinjenje 5i)
(Korak 1)
[1065] Sirovi proizvod (0,170 g) terc-butil (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)amino)-2-oksoetil) karbamata je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 i (terc-butoksikarbonil) glicina (0,084 g, 0,48 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 467.28.
(Korak 2)
[1066] Sirovi proizvod (0,130 g) 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) acetamid hidrohlorida je dobijen iz sirovog proizvoda (0,170 g) terc-butil (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin- 4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) karbamata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 367.25.
(Korak 3)
[1067] Sirovi proizvod (0,120 g) terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil)amino)metil)fenil) karbamata dobijen je iz sirovog proizvoda (0,130 g) 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)fenil) acetamid hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata (0,136 g, 0,32 mmol) dobijenog u referentnom primeru 8 na isti način kao u koraku 2 primera 5b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 773,70.
(Korak 4)
[1068] Jedinjenje 5i (0,030 g, ukupan prinos od 3 koraka 28%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,120 g) terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4 -tetrahidrohinolin-4-il)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil)amino)metil)fenil) karbamata dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 673.61.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.05 (m, 12H), 1.12-1.20 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 4H), 3.67-3.78 (m, 2H), 4.03-4.21 (m, 4H), 4.73-4.75 (m, 2H), 5.99-6.05 (m, 1H), 6.29 -6.32 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 4H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.22-7.32 (m, 8H), 9.15 (brs, 2H), 10.18 (s, 1H).
[Primer 5j]
1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)-N-(4-(((2S, 4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (Jedinjenje 5j)
(Korak 1)
[1069] N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) propiolamid (0,140 g, 80%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) u referentnom primeru 7 i propiolne kiseline (0,036 g, 0,51 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 362.25.
(Korak 2)
[1070] Terc-butil (4-(hidroksimetil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (0,150 g, 0,35 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 8 je rastvoren u toluenu (3 mL), zatim su DPPA (0,11 mL, 0,53 mmol) i DBU (0,1 mL, 0,70 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcionu smešu je dodata voda (3 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,180 g) terc-butil (4-(azidometil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 450.29.
(Korak 3)
[1071] N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) propiolamid (0,085 g, 0,23 mmol) dobijen u koraku 1 i sirov proizvod (0,180 g) terc-butil (4-(azidometil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat dobijen u koraku 2 rastvoreni su u t-butanolu (2 mL), zatim su u rastvor dodati natrijum L-askorbat (9 mg, 0,05 mmol), bakar sulfat pentahidrat (6 mg, 0,023 mmol) i voda (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 45/55) da bi se dobio terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3, 4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil) karbamat (0,100 g, 52%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 811.58.
(Korak 4)
[1072] Jedinjenje 5j (0,020 g, 23%) je dobijeno iz terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)-1H-1,2,3- triazol-1-il)metil)fenil) karbamata (0,1 g, 0,12 mmol) dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 711.50.<1>H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.12 (m, 12H), 1.15-1.17 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 4H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.71-4.74 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.96 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.60-6.65 (m, 4H), 7.10-7.18 (m, 6H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
[Primer 5k]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il) acetamid (Jedinjenje 5k )
(Korak 1)
[1073] 1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (300 mg, 0,804 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (373 mg, 1,21 mmol) rastvoreni su u mešanom rastvaraču od 1,4-dioksana (2,5 mL) i vode (1,0 mL), zatim su Pd(dppf)Cl2dihlormetanski kompleks (65,6 mg, 0,080 mmol) i kalijum fosfat (512 mg, 2,41 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 8/2 do 5/5) da bi se dobio terc-butil 4-(4-(((2S,4R)) -2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (348 mg, 91%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 476.
(Korak 2)
[1074] Sirovi proizvod (275 mg) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)amino)-3,4 -dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on trifluoroacetata je dobijen iz terc-butil 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4) -tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (348 mg, 0,732 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 376.
(Korak 3)
[1075] Sirovi proizvod (275 mg) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)amino)-3,4 -dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 rastvoren je u DMF (5 mL), zatim su terc-butil bromoacetat (0,161 mL, 1,10 mmol) i cezijum karbonat (716 mg, 2,2 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je dva puta ispran vodom i jednom zasićenim rastvorom soli, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (421 mg) terc-butil 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il) acetat.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 490.
(Korak 4)
[1076] Sirovi proizvod (100 mg) trifluoroacetat 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il) sirćetne kiseline je dobijen iz sirovog proizvoda (421 mg) terc-butil 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil) -1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il) acetata dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 434.
(Korak 5)
[1077] Sirovi proizvod jedinjenja 5k je dobijen iz sirovog proizvoda (40 mg) trifluoroacetata 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il) sirćetne kiseline dobijenog u koraku 4 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (35 mg, 0,112 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 45/55 do 35/65) da bi se dobilo jedinjenje 5k (4 mg, ukupan prinos od 4 koraka 6%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 725.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.19 (m, 12H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.51-2.71 (m, 6H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.31 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.89-4.99 (m, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.59-6.64 (m, 4H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 6H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H).
[Primer 5I]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)sulfonil) propanamid (Jedinjenje 5I)
(Korak 1)
[1078] N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tio) propanamid (0,4 g, 62%) je dobijen iz 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)tio] propionske kiseline (0,370 g, 0,93 mmol) dobijene u koraku 2 primera 4e i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,287 g, 0,93 mmol ) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 690.
(Korak 2)
[1079] N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tio) propanamid (0,2 g, 0,29 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u dihlormetanu (4 mL), zatim je u rastvor na 0°C dodata meta-hloroperbenzojeva kiselina (60% w/w (sadržaj vode), 0,167 g, 0,58 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 40/60 do 10/90) da bi se dobilo jedinjenje 5I (0,027 g, 13%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 722:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.97-1.05 (m, 12H), 1.13-1.21 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 6H), 3.40 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.33 (m, 9H), 7.56 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 9.69 (s, 1H).
[Primer 5m]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)sulfinil) propanamid (Jedinjenje 5m)
[1080] N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tio) propanamid (0,150 g, 0,22 mmol) dobijen u koraku 1 primera 5I rastvoren je u dihlormetanu (2 mL), zatim je u rastvor dodata meta-hloroperbenzojeva kiselina (60% w/w (sadrži vodu), 0,037 g, 0,13 mmol) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 55/45 do 19/81) da bi se dobilo jedinjenje 5m (0,042 g, 27%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 706:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.98-1.05 (m, 12H), 1.10-1.25 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 5H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 4.07-5.13 (m, 1H), 4.22- 4.28 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 6H), 7.38-7.40 (m, 2H), 9.64 (s, 1H).
[Primer 5n]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(((2S,4R)) -2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenoksi)etil) benzamid (Jedinjenje 5n)
(Korak 1)
[1081] 1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (500 mg, 1,34 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 je rastvoren u 1,4-dioksanu (10 mL), zatim su u rastvor dodati bis(pinakolato)dibor (395 mg, 1,61 mmol) i kalijum acetat (276 mg, 2,82 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta u atmosferi argona. PdCl2(dppf) dihlormetanski kompleks (49 mg, 0,067 mmol) je dodat u smešu, i smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati u atmosferi argona. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan/etil acetat = 100/0 do 70/30) da bi se dobio 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (380 mg, 67%).
ESI-MS m/z: 421 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1082] 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-3,4 -dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (380 mg, 0,900 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u THF (5 mL), zatim je dodat 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (0,51 mL, 4,52 mmol) u rastvor pod hlađenjem ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 100/0 do 70/30) da bi se dobio 1-((2S,4R)-4-((4-hidroksifenil)amino)-2-metil -3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (190 mg, 68%).
ESI-MS m/z: 311 (M+H)<+>
(Korak 3)
[1083] 1-((2S,4R)-4-((4-hidroksifenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on (300 mg, 0,97 mmol) dobijen u koraku 2 je rastvoren u acetonitrilu (5 mL), zatim su u rastvor dodati kalijum karbonat (400 mg, 2,90 mmol) i terc-butil (2-bromoetil) karbamat (431 mg, 1,93 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa reverznom fazom (acetonitril/0,1% mravlja kiselina = 50/50) da bi se dobio sirovi proizvod (300 mg) terc-butil (2-(4-(((2S,4R)) -2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenoksi)etil) karbamat. 1-((2S,4R)-4-((4-(2-aminoetoksi)fenil)amino)-2-metil-3,4dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on hidrohlorid (200 mg, 77%) je dobijen iz dobijenog sirovog proizvoda (0,03 g, 0,07 mmol) na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 354 (M+H)<+>
(Korak 4)
[1084] Jedinjenje 5n (13 mg, 37%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-4-((4-(2-aminoetoksi)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on hidrohlorida (20 mg, 0,05 mmol) dobijenog u koraku 3 i 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin- 4-il)amino) benzojeve kiseline (14 mg, 0,04 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 674 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.06 (m, 12H), 1.11-1.13 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 4H), 3.52 (q, J = 5.90 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.66-4.80 (m, 2H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.85 Hz, 3H), 6.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[Primer 5o]
2,2'-oksibis(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) acetamid) (Jedinjenje 5o)
(Korak 1)
[1085] Sirovi proizvod (0,15 g) metil 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)) fenil)amino)-2-oksietoksi) acetat je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (270 mg, 0,63 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b. Od dobijenog sirovog proizvoda dobija se sirovi proizvod (0,13 g) 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4) -il)amino)fenil)amino)-2-oksietoksi)sirćetna kiselina je dobijena na isti način kao u koraku 2 Primera 2f. ESI-MS m/z: 426 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1086] Jedinjenje 5o (6 mg, ukupan prinos od 2 koraka 13%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,13 g) 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil- 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksietoksi) sirćetne kiseline dobijene u koraku 1 i 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (270 mg, 0,63 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 717 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.04 (m, 12H), 1.14-1.17 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 4H), 4.20-4.31 (m, 6H), 4.72-4.74 (m, 2H), 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.85 Hz, 4H), 9.76 (s, 2H).
[Primer 5p]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenoksi)propil) benzamid
(Jedinjenje 5p)
(Korak 1)
[1087] 1-((2S,4R)-4-((4-Hidroksifenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (190 mg, 68%) dobijen u koraku 2 primera 5n je rastvoren u acetonitrilu (5 mL), zatim su u rastvor dodati kalijum karbonat (0,334 g, 2,41 mmol) i terc-butil (3-bromopropil) karbamat (0,288 g, 1,21 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% mravlja kiselina = 60/40) da bi se dobio terc-butil (3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1) ,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenoksi)propil) karbamat (0,05 g, 13%).
ESI-MS m/z: 468 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1088] 1-((2S,4R)-4-((4-(3-Aminopropoksi)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorid (0,04 g, 93%) je dobijeno iz terc-butil (3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenoksi )propil) karbamata (0,05 g, 0,11 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 368 (M+H)<+>
(Korak 3)
[1089] Jedinjenje 5p (0,024 g, 35%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-4-((4-(3-aminopropoksi)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida (0,04 g, 0,1 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin- 4-il)amino) benzojeve kiseline (30 mg, 0,09 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 688 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.97-1.08 (m, 12H), 1.10-1.25 (m, 2H), 1.89 (quin, J = 6.47 Hz, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 4H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 2H), 5.60 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
[Primer 5q]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((7-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H) -il) propan-1-on (Jedinjenje 5q)
(Korak 1)
[1090] Terc-butil 3-((4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)(hidroksi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,20 g, 0,31 mmol) dobijen u koraku 1 primera 6a rastvoren je u trifluorsirćetnoj kiselini (2,0 mL), zatim u trietilsilanu (0.1 mL, 0.62 mmol) je dodat u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3)-il)metil)fenil) amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on trifluoroacetat (0,2 g, 98%).
ESI-MS m/z: 430 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1091] Jedinjenje 5q (0,1 g, 45%) je dobijeno iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,1 g, 0,29 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 i 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil) amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on trifluoroacetata (0,19 g, 0,29 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 3 primer 1b.
ESI-MS m/z: 750 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.97-1.06 (m, 12H), 1.11-1.26 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 4H), 3.73-3.87 (m, 6H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 4H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.55-6.60 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.22-7.32 (m, 6H).
[Primer 5r]
N,4-Bis(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)
butanamid (Jedinjenje 5r)
(Korak 1)
[1092] 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-l(2H)-il} propan-l-on (55,3 mg, 0,148 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 je rastvoren u THF (1,0 mL), zatim su SPhos (24,33 mg, 0,059 mmol), paladijum acetat (6,65 mg, 0,030 mmol) i 4-etoksi-4-oksobutilcink bromid (0,5 mol/L rastvor THF, 0,059 mmol) mL, 0,22 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat, smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 90/10 do 70/30) da bi se dobio etil 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) butanoat (57,5 mg, 95%). ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 409.
(Korak 2)
[1093] Etil 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) butanoat (53,8 mg, 0,132 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u etanolu (0,88 mL), zatim je u rastvor dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (4 mol/L, 0,17 mL, 0,66 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je dodata voda u dobijeni ostatak, i smeša je isprana etil acetatom. U vodeni sloj je dodata hlorovodonična kiselina (1 mol/L) i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) buterna kiselina (42,0 mg, 84%).
ESIMS, (M-H)-, m/z: 379.
(Korak 3)
[1094] Jedinjenje 5r (30,1 mg, 81%) je dobijeno od 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) buterne kiseline (21,0 mg, 0,055 mmol) dobijene u koraku 2, i 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (13,76 g, 68,81 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 672.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 12H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53-2.62 (m, 4H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 2H), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14-7.18 (m, 4H), 7.23-7.30 (m, 6H), 9.47 (s, 1H).
[Primer 6a]
1-((2S,4R)-4-((4-(3-(hidroksi(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4) -il)amino)fenil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-karbonil)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 6a)
(Korak 1)
[1095] Komercijalno dostupan terc-butil 3-bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,4 g, 1,32 mmol) rastvoren je u THF (4 mL), zatim je izopropilmagnezijum hloridlitijum hlorid (1,3 mol/L rastvor THF, 1,52 mL, 1,99 mmol) dodat u rastvor uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. THF rastvor (1 mL) terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata (0,558 g, 1,32 mmol) dobijenog u referentnom primeru 8 je dodato u kapima u reakcionu smešu uz hlađenje ledom, i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% mravlja kiselina = 40/60) da bi se dobio terc-butil 3-((4-((tercbutoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) (hidroksi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,4 g, 46%).
ESI-MS m/z: 646 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1096] 1-((2S,4R)-4-((4-(hidroksi(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorid (0,110 g, 98%) je dobijen iz terc-butil 3-((4-((tertbutoksikarbonil)((25,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)(hidroksi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilata (150 mg, 0,23 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 446 (M+H)<+>
(Korak 3)
[1097] Jedinjenje 6a (0,045 g, 28%) je dobijeno iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,070 g, 0,21 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 i 1-((2S,4R)-4-((4-(hidroksi(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il) )metil)fenil) amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida (0,107 g, 0,21 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 766 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.06 (m, 12H), 1.13-1.26 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 4H), 3.86-3.94 (m, 4H), 4.15-4.28 (m, 2H), 4.61-4.75 (m, 4H), 5.59 (brs, 2H), 6.02 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 6.59-6.63 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09-7.23 (m, 6H), 7.26-7.32 (m, 6H).
[Primer 6b]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil) propanamid (Jedinjenje 6b)
(Korak 1)
[1098] Metil 3-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)sulfamoil) propanoat (0,12 g, 81%) je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (100 mg, 0,32 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 i 3-(hlorosulfonil) propanoat (0,046 mmol, 0,35 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 6g.
ESI-MS m/z: 460 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1099] 1-((2S,4R)-4-((4-Aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,067 g, 0,21 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 je rastvoren u toluenu (2 mL), zatim je u rastvor dodat trimetilaluminijum (2 mol/L rastvor toluena, 0,326 mL, 0,65 mmol) pod hlađenjem ledom, i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Metil 3-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil) propanoat (100 mg, 0,21 mmol) dobijen u koraku 1 je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 65/35 do 10/90) da bi se dobilo jedinjenje 6b (0,048 g, 30%).
ESI-MS m/z: 737 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.97-1.04 (m, 12H), 1.10-1.20 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.54-2.61 (m, 4H), 2.66-2.70 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 2H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.17 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 6H), 9.15 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
[Primer 6c]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil) benzamid (Jedinjenje 6c)
(Korak 1)
[1100] N-(But-3-in-1-il)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid (38 mg, 66%) je dobijeno iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (50 mg, 0,148 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i 3-butin-1-amina (0,018 µL, 0,222 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 390.
(Korak 2)
[1101] Sirovi proizvod jedinjenja 6c je dobijen iz sirovog proizvoda (30 mg) 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a i N-(but-3-in-1-il)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamida (20 mg, 0,051 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 6c na isti način kao u koraku 3 primera 3a. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,05% TFA vodeni rastvor/acetonitril = 55/45 do 50/50) da bi se dobilo jedinjenje 6c (11 mg, ukupan prinos od 2 koraka 29%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 725.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.20 (m, 12H), 1.24-1.35 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.54-2.74 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10-4.27 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 5H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[Primer 6d]
1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)-N-(4-(((2S, 4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 6d)
(Korak 1)
[1102] Terc-butil 3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)karbamoil)azetidin-1-karboksilat (55 mg, 49%) je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (70 mg, 0,23 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 493 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1103] Terc-butil 3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)azetidin-1-karboksilat (0,08 g, 0,162 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoreno je u etil acetatu (0,8 mL), zatim je u rastvor dodato 4 mol/L hlorovodonične kiseline (0,61 mL, 2,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin -3-karboksamid hidrohlorid (43 mg, 67%).
ESI-MS m/z: 393 (M+H)<+>
(Korak 3)
[1104] Terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (51 mg, 0,12 mmol) dobijen u referentnom primeru 8 je rastvoren u dihlormetanu (1,5 mL), zatim su N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)azetidin -3-karboksamid hidrohlorid (43 mg, 0,11 mmol) dobijen u koraku 2, i natrijum triacetoksiborohidrid (38 mg, 0,18 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Natrijum triacetoksiborohidrid (38 mg, 0,18 mmol) je ponovo dodat u smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. U reakcionu smešu je dodat 1 mol/L vodeni rastvor natrijum hidroksida i smeša je ekstrahovana dva puta dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 100/0 do 19/1) da bi se dobio terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)karbamoil)azetidin-1-il)metil)fenil) karbamat (29 mg, 30%).
ESI-MS m/z: 799 (M+H)<+>
(Korak 4)
[1105] Terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((3-((4-(((2S,4R)) -2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)azetidin-1-il)metil)fenil) karbamat (29 mg, 0,0036 mmol) dobijen u koraku 3 je rastvoren u etil acetatu (1 mL), zatim je u rastvor dodato 4 mol/L hlorovodonične kiseline (0,18 mL, 0,73 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana 3 puta hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,05 mmol/L amonijum bikarbonat/acetonitril = 50/50 do 40/60) da bi se dobilo jedinjenje 6d (9 mg, 36%).
ESI-MS m/z: 697 (M+H)<+>:<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.07-1.19 (m, 12H), 1.19-1.41 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.50-2.72 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.74-3.87 (m, 2H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.79-5.03 (m, 2H), 6.55-6.62 (m, 4H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.42 (s, 1H).
[Primer 6e]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)sulfonamid) propanamid (Jedinjenje 6e)
(Korak 1)
[1106] Etil 3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) sulfonamid)propanoat (9,3 mg, 7,6%) je dobijen iz 1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-metoksibenzil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (116 mg, 0,260 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 4d, etil 3-aminopropanoat hidrohlorida (120 mg, 0,779 mmol) i trietilamina (0,109 ml, 0,779 mmol) na isti način kao u koraku 2 primer 4d.
ESIMS, (M-H)-, m/z: 472.
(Korak 2)
[1107] Jedinjenje 6e (8,8 mg, 57%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (13,76 g, 68,81 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 i etil 3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)sulfonamid) propanoata (10,0 mg, 0,055 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 6b. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 737.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.12-1.17 (m, 12H), 1.30-1.34 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 6H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88-5.00 (m, 2H), 5.33-5.39 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12-7.21 (m, 5H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
[Primer 6f]
1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3,7-dikarbonil)bis(4,1-fenilen))bis(azanediil))bis(2-metil-3,4-dihidrohinolin-4,1(2H)-diil))bis(propan-1-on) (Jedinjenje 6f)
(Korak 1)
[1108] Terc-butil 3-((4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)(hidroksi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,20 g, 0,31 mmol) dobijen u koraku 1 primera 6a rastvoren je u dihlormetanu (5 mL), zatim je Dess-Martinov perjodinan (0,197 g, 0,46 mmol) dodat u rastvor uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, zatim je u dobijeni filtrat dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana 3 puta etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline/acetonitril = 45/55) da bi se dobio terc-butil 3-(4-((tercbutoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (9 mg, 36%) . ESI-MS m/z: 644 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1109] 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-karbonil)fenil)amino) -3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorid (0,09 g, 94%) je dobijen iz terc-butil 3-(4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil) -5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilata (120 mg, 0,19 mmol ) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 444 (M+H)<+>
(Korak 3)
[1110] Jedinjenje 6f (0,035 g, 26%) je dobijeno iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,070 g, 0,21 mmol) dobijenih u referentnom primeru 1 i 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3 -karbonil)fenil) amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida (0,091 g, 0,18 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 Primera 1b.
ESI-MS m/z: 764 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.07 (m, 12H), 1.21-1.26 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.36-4.37 (m, 3H), 4.75-4.81 (m, 4H), 6.64 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 7.26-7.35 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
[Primer 6g]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil)etil) benzamid (Jedinjenje 6g)
(Korak 1)
[1111] 1-((2S,4R)-4-((4-Aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (100 mg, 0,32 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 je rastvoren u piridinu (2 mL), zatim je benzil (2-(hlorosulfonil)etil) karbamat (0,108 g, 0,38 mmol) dodat u rastvor pod hlađenjem ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sati. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodat n-pentan i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobio benzil (2-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4) -tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil)etil) karbamat (0,14 g, 79%).
(Korak 2)
[1112] Benzil (2-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) sulfamoil)etil) karbamat ( 0,16 g, 0,29 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u metanolu (2 mL), zatim je u rastvor dodat 20% paladijum hidroksid/ugljenik (0,04 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat pod vodonikom. atmosfera. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4) -tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)etan-1-sulfonamid (0,11 g, 92%).
(Korak 3)
[1113] Jedinjenje 6g (0,066 g, 37%) je dobijeno iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,070 g, 0,21 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 i 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino) fenil)etan-1-sulfonamida (0,11 g, 92%) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 737 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.97-1.05 (m, 12H), 1.14-1.21 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 2H), 6.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60-6.65 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H).
[Primer 6h]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-((4-((2-metil- 1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) benzamid (Jedinjenje 6h)
(Korak 1)
[1114] Terc-butil (4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4 -oksobut-2-in-1-il) karbamat (110 mg, 46%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3, 4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (150 mg, 0,48 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7, i 4-(terc-butoksikarbonilamino)but-2-inske kiseline (145 mg, 0,72 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 491.
(Korak 2)
[1115] 4-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)but-2-inamid trifluoroacetat (80 mg, 90%) je dobijen iz terc-butila (4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4)-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata (90 mg, 0,18 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 391.
(Korak 3)
[1116] 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-((4-(((2S*, 4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) benzamid (0,034 g, 30%) je dobijen iz 4-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)but-2-inamid trifluoroacetata (80 mg, 0,16 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il ]amino} benzojeve kiseline (0,53 mg, 0,16 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 711.38.
(Korak 4)
[1117] 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-((4-(((2S*, 4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) benzamid (14 mg, 0,020 mmol) dobijeno u koraku 3 je prečišćeno sa SFC (CHIRALPAK IB, CO2/metanol = 75/25 do 70/30, 30 mL/min, rt = 12,72 min) da bi se dobio 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) benzamid (4,3 mg, 31%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 711.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.19 (m, 12H), 1.21-1.35 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.51-2.73 (m, 4H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13- 7.23 (m, 5H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
[Primer 6i]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-2-(1-(4-) (((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) acetamid (Jedinjenje 6i)
(Korak 1)
[1118] Komercijalno dostupna 3-butinska kiselina (0,272 g, 3,23 mmol) je rastvorena u dihlormetanu (5 mL), zatim je u rastvor dodat oksalil hlorid (1,04 mL, 12,13 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je rastvor dihlormetana (2 mL) 1-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,5 g, 1,61 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i N,N-diizopropiletilamin (0,847 mL, 4,85 mmol) dodat u rezultujući ostatak i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 1/1) da bi se dobio N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)but-3-inamid (0,12 g, 21%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 376.
(Korak 2)
[1119] 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,07 g, 32% ) je dobijen iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,25 g, 0,80 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 2 primera 3a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 336.
(Korak 3)
[1120] Jedinjenje 6i (0,014 g, 7%) je dobijeno iz 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,09, 0,26 mmol) dobijenog u koraku 2 i N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)but-3-inamida (0,110 g, 0,29 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 3 primera 3a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 711:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.98-1.07 (m, 12H), 1.11-1.20 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 2H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15-7.21 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.83 (brs, 1H).
[Primer 6j]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-2-(3-(4-) (((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)ureido) acetamid (Jedinjenje 6j)
(Korak 1)
[1121] Komercijalno dostupan etil glicinat hidrohlorid (0,112 g, 0,80 mmol) i trifosgen (0,096 g, 0,32 mmol) rastvoreni su u dihlormetanu (10 mL), a zatim je dihlormetanski rastvor (1 mL) trietilamina (0,5 ml, 3,23 mmol) dodat u rastvor na -10°C, i smeša je mešana na 0°C 1 sat. Rastvor dihlormetana (15 mL) 1-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,25 g, 0,80 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 je dodat u kapima u reakcionu smešu na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom, dobijena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, a filtrat je ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 4/1) da bi se dobio sirovi proizvod (0,26 g) etil ((4-(((2S*,4R*)-2-metil- 1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil) glicinat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 439
(Korak 2)
[1122] Jedinjenje 6j (0,045 g, ukupan prinos od 2 koraka 14%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,14 g) etil ((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1, 2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil) glicinata dobijenog u koraku 1 i 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 2 primera 6n.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 702:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.98-1.04 (m, 12H), 1.09-1.19 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 4H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 2H), 5.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 4H), 7.23-7.30 (m, 6H), 8.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
[Primer 6k]
N<1>,N<5>-Bis(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) glutaramid (Jedinjenje 6k)
(Korak 1)
[1123] Metil 5-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil) amino]-5-okspentanoat (0,450 g , 91%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona ( 0,350 g, 1,13 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 i 5-metoksi-5-oksopentanske kiseline (0,181 g, 1,24 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 438.
(Korak 2)
[1124] 5-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-okspentanska kiselina (0,350 g , 80%) je dobijen iz metil 5-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oksopentanoat (0,450 g, 1,03 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f. ESIMS, (M-H)-, m/z: 422.
(Korak 3)
[1125] Jedinjenje 6k (0,290 g, 49%) je dobijeno iz 5-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oksopentanska kiselina (0,350 g, 0,82 mmol) dobijena u koraku 2 i 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin -1(2H)-il) propan-1-on (0,255 g, 0,82 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 715:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 12H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 6H), 2.53-2.61 (m, 4H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.72-4.73 (m, 2H), 5.83 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 4H), 7.15-7.16 (m, 4H), 7.23-7.31 (m, 8H), 9.50 (s, 2H).
[Primer 6l]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)ureido)etil) benzamid (Jedinjenje 6l)
(Korak 1)
[1126] 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,2 g, 0,64 mmol ) dobijen u koraku 2 referentnog primera 7 i komercijalno dostupan terc-butil (2-aminoetil) karbamat (0,135 g, 0,84 mmol) rastvoreni su u THF (6 mL), zatim su DMAP (0,418 g, 3,43 mmol), N,N -diizopropiletilamin (0,34 mL, 1,94 mmol) i trifosgen dodati u rastvor na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim na 70°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,3 g) terc-butil (2-(3-(4-((2S*,4R*)-2-metil- 1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)ureido)etil) karbamat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 496
(Korak 2)
[1127] Sirovi proizvod (0,2 g) 1-(2-aminoetil)-3-(4-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4 -il)amino)fenil)urea hidrohlorida je dobijen iz sirovog proizvoda (0,3 g) tercbutil (2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)ureido) etil) karbamata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 396
(Korak 3)
[1128] Jedinjenje 6l (0,04 g, ukupan prinos od 3 koraka 1,9%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,159 g) 1-(2-aminoetil)-3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)urea hidrohlorid dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1 ,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,125 g, 0,36 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 716;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.98-1.06 (m, 12H), 1.08-1.20 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 4H), 3.18-3.23 (m, 4H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07-7.10 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
[Primer 6m]
4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-karboksamid (Jedinjenje 6m)
(Korak 1)
[1129] 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,3 g, 0,97 mmol ) dobijen u koraku 2 referentnog primera 7 rastvoren je u THF (10 mL), zatim su trietilamin (0,4 mL, 2,91 mmol) i komercijalno dostupni terc-butil 4-(hlorokarbonil)piperazin-1-karboksilat (0,24 g, 0,97 mmol) dodati u rastvor na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,15 g) terc-butil 4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)piperazin-1-karboksilat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 522.
(Korak 2)
[1130] Sirovi proizvod (0,2 g) N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-karboksamid hidrohlorid je dobijen iz sirovog proizvoda (0,3 g) tercbutil 4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4)-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) karbamoil)piperazin-1-karboksilata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 422.
(Korak 3)
[1131] Jedinjenje 6m (0,06 g, ukupan prinos od 3 koraka 44,1%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,2 g) N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1, 2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) piperazin-1-karboksamid hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3 ,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,2 g, 0,43 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 742:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.98-1.06 (m, 12H), 1.09-1.20 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 4H), 3.43-3.52 (m, 8H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.72-4.75 (m, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.32 (m, 12H), 8.19 (s, 1H).
[Primer 6n]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-(4-) (((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il) acetamid (Jedinjenje 6n)
(Korak 1)
[1132] Etil 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,212 g, 0,57 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 je rastvoren u THF (20 mL), zatim su komercijalno dostupan etil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol -1-il) acetat (0,2 g, 0,71 mmol), kalijum karbonat (0,363 g, 1,71 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.038 g, 0,05 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (metanol/dihlormetan = 0/100 do 6/94) da bi se dobio etil 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1), 2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il) acetat (0,130 g, 37%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 447.
(Korak 2)
[1133] Jedinjenje 6n (0,050 g, 24%) je dobijeno iz etil 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il) acetata (0,076 g, 0,25 mmol) dobijenog u koraku 1 i 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2 -metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,110 g, 0,25 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 2 primera 6b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 710:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.98-1.05 (m, 12H), 1.11-1.24 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 4H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 18.85, 8.77 Hz, 4H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 8H), 7.71 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
[Primer 6o]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 6o)
(Korak 1)
[1134] Etil 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,150 g, 0,40 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 je rastvoren u 1,4-dioksanu (4 mL), a zatim su komercijalno dostupan (1-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borna kiselina ( 0,142 g, 0,48 mmol) i cezijum karbonata (0,392 g, 1,21 mmol), Pd(PPh3)4(0.046 g, 0,04 mmol) i voda (1 mL) dodati u rastvor, i smeša je mešana na 120°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petroleum etar = 3/7) da bi se dobio terc-butil 4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0,065 g, 30%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 544.
(Korak 2)
[1135] 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorid (0,050 g, 87%) je dobijen iz terc-butil 4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin -1-karboksilata (0,065 g, 0,120 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 444.
(Korak 3)
[1136] 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(1-(4-((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3, 4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,035 g, 27%) je dobijen iz 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida (0,080 g, 0,17 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeve kiseline (0,057 g, 0,17 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 764:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.99-1.06 (m, 12H), 1.17-1.25 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 4H), 3.06-3.10 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 4H), 4.40- 4.42 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 2H), 6.00 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 11.62, 8.77 Hz, 4H), 7.14-7.21 (m, 4H), 7.23-7.31 (m, 8H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
[Primer 6p]
1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((1,4-Diazepan-1,4-dikarbonil)bis(4,1-fenilen))bis(azanediil))bis(2 -metil-3,4-dihidrohinolin-4,1(2H)-diil))bis(propan-1-on) (Jedinjenje 6p)
[1137] Jedinjenje 6p (0,035 g, 11%) je dobijeno iz 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeve kiseline (0,1). g, 0,29 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i 1,4-diazepina (0,015 g, 0,15 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 741:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.98-1.05 (m, 12H), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 4H), 3.53-3.62 (m, 8H), 4.18-4.23 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.13-7.19 (m, 8H), 7.24-7.31 (m, 4H).
[Primer 6q]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) benzamid (Jedinjenje 6q)
(Korak 1)
[1138] Sirovi proizvod terc-butil (2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) karbamata je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil) amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)- il) propan-1-ona (600 mg, 1,6 mmol) i terc-butil (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il)etil) karbamata (650 mg, 1,93 mmol) dobijenog u referentnom primeru 2 na isti način kao u koraku 1 primera 5k. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 6/4 do 2/8) da bi se dobio terc-butil (2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) karbamat (640 mg, 79%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 504.
(Korak 2)
[1139] Sirovi proizvod 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona je dobijen iz terc-butil (2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3, 4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) karbamata (640 mg, 1,27 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 10/0 do 8/2) da bi se dobio 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (440 mg, 86%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 404.
(Korak 3)
[1140] Sirovi proizvod (200 mg) terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)karbamoil)fenil) karbamat je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4 -dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (100 mg, 0,248 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeve kiseline (109 mg, 0,248 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 8 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 824.
(Korak 4)
[1141] Sirovi proizvod jedinjenja 6q je dobijen iz sirovog proizvoda (200 mg) terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)karbamoil)fenil) karbamata dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 2 primera 1k. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,05% TFA vodeni rastvor/acetonitril = 5/5 do 3/7) da bi se dobilo jedinjenje 6q (18 mg, ukupan prinos od 2 koraka 10%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 724.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.18 (m, 12H), 1.21-1.34 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 2H), 3.90 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 5H), 7.27-7.33 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H).
[Primer 7a]
3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)azetidin-1-karboksamid (Jedinjenje 7a)
(Korak 1)
[1142] Terc-butil azetidin-3-ilkarbamat (0,218 g, 1,05 mmol) je rastvoren u THF (10 mL), zatim su N,N-diizopropiletilamin (0,70 mL, 4,04 mmol) i DMAP (0,049 g, 4,04 mmol) dodati u rastvora na 0°C, i smeša je mešana na 0°C tokom 5 minuta. U reakcionu smešu je dodat trifosgen (0,12 g, 0,40 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. 1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,25 g, 0,81 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 je dodat u smešu, i smeša je mešana na 65°C tokom 3 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana 3 puta sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 1/1) da bi se dobio terc-butil (1-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1) ,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)azetidin-3-il) karbamat (0,150 g, 36%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 508.34.
(Korak 2)
[1143] 3-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-1-karboksamid trifluoroacetat (0,085 g, 83%) je dobijen iz terc-butil (1-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)azetidin-3-il) karbamata (0,1 g, 0,20 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 408.36
(Korak 3)
[1144] Jedinjenje 7a (0,035 g, 27%) je dobijeno iz 3-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-1-karboksamid trifluoroacetata (0,099 g, 0,19 mmol) dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2 ,3,4-tetrahidrohinolin4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,06 g, 0,17 mmol) dobijene u referentnom primeru 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 734,40 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.81-0.83 (m, 1H), 0.94-1.06 (m, 13H), 1.08-1.18 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 3H), 1.91-2.17 (m, 4H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 5H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 8.39, 5.34 Hz, 2H), 4.06-4.12 (m, 3H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.59-4.77 (m, 2H), 5.74 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.13-7.17 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.48-7.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.71 Hz, 1H).
[Primer 7b]
1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(((1R,4r)-4-(2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1),2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-karbonil)cikloheksil)amino)-3,4-dihidrohinolin -1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 7b)
[1145] Jedinjenje 7b (0,037 g, 22%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida (0,100 g, 0,22 mmol) dobijenog u koraku 3 primera 3f i (1R,4r)-4 -(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,076 g, 0,22 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 742:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.83 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 0.92-1.08 (m, 12H), 1.14-1.32 (m, 3H), 1.34-1.52 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 6H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.81-4.08 (m, 4H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.56-4.85 (m, 4H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.15-7.31 (m, 8H), 7.42-7.54 (m, 3H).
[Primer 7c]
N<1>-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)-N<3>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-1,3-dikarboksamid (Jedinjenje 7c)
[1146] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid (0,106 g, 0,28 mmol) dobijen u referentnom primeru 9 je rastvoren u DMF (3 mL), zatim su dodani DMAP (0,084 g, 0,69 mmol), trietilamin (0,15 mL, 1,10 mmol) i CDI (0,044 g, 0,28 mmol) u rastvor, i smeša je mešana na 85°C 1 sat. DMF rastvor (1 mL) sirovog proizvoda (0,140 g) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)fenil)azetidin-3-karboksamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 1 primera 10e je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na 85°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 60/40 do 10/90) da bi se dobilo jedinjenje 7c (0,070 g, 35%).
ESI-MS m/z: 734,51 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 00.81-0.83 (m, 1H), 0.93-1.22 (m, 18H), 1.70-1.77 (m, 3H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.06-2.29 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 4H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.58-4.77 (m, 2H), 5.91 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.15-7.31 (m, 9H), 7.48-7.50 (m, 1H), 9.63 (s, 1H)..
[Primer 7d]
O-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) karbamotioat (Jedinjenje 7d)
(Korak 1)
[1147] 1-((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (2,01 g, 9,21 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u metanolu (20 mL), zatim su u rastvor dodati 4-hidroksicikloheksan-1-on (1,58 g, 13,8 mmol), natrijum cijanoborhidrid (1,78 g, 28,3 mmol) i sirćetna kiselina (2,64 mL, 46,0 mmol), i smeša je mešana na 50°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim rastvorom natrijum hidroksida (4 mol/L), a vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 75/25 do 70/30) da bi se dobio 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R))-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (1,30 g, 45%) i 1-((2S*,4R*)- 4-(((1s,4S)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (1,39 g, 48%).
1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on
[1148] ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 317;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 0.85-0.98 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 6H), 1.16-1.43 (m, 4H), 1.88-2.09 (m, 4H), 2.18-2.34 (m, 1H), 2.46-2.74 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.61-3.73 (m, 1H), 4.76-4.91 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H).
1-((2S*,4R*)-4-(((1s,4S)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on
[1149] ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 317;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 0.87-1.04 (m, 1H), 1.06-1.14 (m, 6H), 1.58-1.89 (m, 8H), 2.27 (ddd, J = 15.4, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.46-2.65 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.81 -3.98 (m, 1H), 4.78-4.96 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.48-7.58 (m, 1H).
(Korak 2)
[1150] Terc-butil (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) karbamat (227 mg, 100%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (150 mg, 0,485 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 i komercijalno dostupnog (terc-butoksikarbonil) glicina (102 mg, 0,582 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 467
(Korak 3)
[1151] 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) acetamid hidrohlorid (196 mg, 100 %) je dobijen iz terc-butil (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) karbamata (227 mg, 0,486 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 367
(Korak 4)
[1152] 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (50,8 mg, 0,161 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u DMF (1 mL), zatim su trietilamin (0,112 mL, 0,803 mmol), DMAP (49,0 mg, 0,401 mmol) i 1,1'-tiokarbonildiimidazol, 28.6 mg, 0.161 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) acetamid hidrohlorid (70,6 mg, 0,193) mmol) dobijen u koraku 4 je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na 70°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 55/45 do 50/50) da bi se dobilo jedinjenje 7d (16,1 mg, 14%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 725;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.03-1.48 (m, 18H), 1.90-2.43 (m, 6H), 2.47-2.69 (m, 4H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.78 -5.04 (m, 2H), 5.19-5.45 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94-7.35 (m, 9H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.80 (brs, 1H).
[Primer 7e]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) karbamat (Jedinjenje 7e)
(Korak 1)
[1153] Etil ((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)oksi)karbonil) glicinat (55,8 mg, 69%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1 (2H)-il) propan-1-ona (50,8 mg, 0,161 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 7d i etil glicinat hidrohlorida (33,0 mg, 0,237 mmol) na isti način kao u primeru 7c.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 446.
(Korak 2)
[1154] Etil ((((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)oksi) karbonil) glicinat (55,0 mg, 0,123 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u THF (1 mL), zatim je u rastvor dodat kalijum trimetilsilanolat (55,3 mg, 0,431 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 5,5 sati, i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (1 mL), zatim su N,N-diizopropiletilamin (0,107 mL, 0,615 mmol), COMU (79,0 mg, 0,185 mmol) i 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (38,1 mg, 0,123 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 7 dodati u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 0/40 do 50/50) da bi se dobilo jedinjenje 7e (18,3 mg, 21%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 709;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 0.82-0.99 (m, 2H), 1.03-1.56 (m, 14H), 1.91-2.15 (m, 5H), 2.18-2.42 (m, 2H), 2.45-2.80 (m, 5H), 3.51 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08-4.22 (m, 1H), 4.58-4.75 (m, 1H), 4.78-5.03 (m, 2H), 5.40 (brs, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01-7.36 (m, 9H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.85 (brs, 1H).
[Primer 7f]
2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil ((1R, 4R)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil) karbamat (Jedinjenje 7f)
(Korak 1)
[1155] Metil glikolat (0,2 g, 2,22 mmol) i piridin (0,35 mL, 4,44 mmol) su rastvoreni u dihlormetanu (5 mL), zatim je dodat 4-nitrofenil hloroformat (0,492 g, 2,44 mmol) u rastvor i na 0°C smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 85/15) da bi se dobio sirovi proizvod metil 2-(((4-nitrofenoksi)karbonil)oksi) acetat (0,405 g).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 256.17.
(Korak 2)
[1156] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid ( 0,15 g, 0,39 mmol) dobijen u referentnom primeru 9 i trietilamin (0,27 mL, 1,94 mmol) su rastvoreni u dihlormetanu (2 mL), zatim je sirovi proizvod (0,148 g) metil 2-(((4-nitrofenoksi)karbonil) oksi) acetat dobijen u koraku 1 dodat u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa reverznom fazom (acetonitril/voda = 40/60 do 60/40) da bi se dobio 3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)oksazolidin-2,4-dion (0,090 g, 58%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 400.27.
(Korak 3)
[1157] Sirovi proizvod (0,11 g) 2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)karbamoil)oksi) sirćetna kiselina je dobijena iz 3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina-4-il)amino)cikloheksil) oksazolidin-2,4-diona (0,09 g, 0,21 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 Primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 418.33.
(Korak 4)
[1158] Jedinjenje 7f (0,038 g, 30%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,11 g) 2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1),2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)karbamoil)oksi) sirćetne kiseline dobijene u koraku 3 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2- metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,055 g, 0,18 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 709.49.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 00.80-0.83 (m, 1H), 0.93-1.04 (m, 12H), 1.11-1.24 (m, 5H), 1.80-1.96
(m, 5H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 5H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.32, 2.98 Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.64-4.73 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.15-7.30 (m, 10H), 7.47-7.49 (m, 1H), 9.58 (s, 1H).
[Primer 7g]
2-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)amino)-N -(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)oksazol-4-karboksamid (Jedinjenje 7g)
(Korak 1)
[1159] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid (200 mg, 0,515 mmol) dobijen u referentnom primeru 9 je rastvoren u vodi (1 mL), zatim je u rastvor dodat kalijum cijanat (45,9 mg, 0,566 mmol) i smeša je mešana na 70°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana dva puta hloroformom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (185 mg) 1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)uree.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 359.
(Korak 2)
[1160] Sirovi proizvod (100 mg) etil 2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)amino)oksazol-4-karboksilata je dobijen iz sirovog proizvoda (185 mg) 1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil) uree dobijene u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 5a.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 455.
(Korak 3)
[1161] Sirovi proizvod (70 mg) etil 2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)amino)oksazol-4-karboksilat dobijen u koraku 2 rastvoren je u THF (1 mL), zatim je u rastvor dodat kalijum trimetilsilanolat (39,5 mg, 0,308 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (60 mg) 2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)amino)oksazol-4-karboksilna kiselina.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 427.
(Korak 4)
[1162] Sirovi proizvod jedinjenja 7g dobijen je iz sirovog proizvoda (60 mg) 2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)amino)oksazol-4-karboksilne kiseline dobijene u koraku 3 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil- 3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (52,2 mg, 0,169 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,05% vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 55/45 do 50/50) da bi se dobilo jedinjenje 7g (4 mg, ukupan prinos od 4 koraka 4%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 718.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.18 (m, 12H), 1.22-1.43 (m, 4H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.19-2.43 (m, 4H), 2.48-2.78 (m, 6H), 3.52-3.67 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.83-5.00 (m, 2H), 6.63 (m, 3H), 7.08-7.22 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
[Primer 7h]
N-((3-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino))cikloheksil)amino)oksetan-3-il)metil)-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) propanamid (Jedinjenje 7h)
(Korak 1)
[1163] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid ( 50 mg, 0,129 mmol) dobijen u referentnom primeru 9 suspendovan je u THF (1 mL), zatim su dodati N,N-diizopropiletilamin (0,090 mL, 0,515 mmol) i 3-(nitrometilen)oksetan (16,30 mg, 0,142 mmol) suspenziji na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5,5 sati. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, a vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 95/5 do 80/20) da bi se dobio 1-((2S,4R)-2-metil-4-(((1r,4R)-4-((3-(nitrometil)oksetan-3-il)amino)cikloheksil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (28,9 mg, 52 %).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 431.
(Korak 2)
[1164] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(Aminometil)oksetan-3-il)amino)cikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin -1(2H)-il) propan-1-on (20,9 mg, 80%) je dobijen iz 1-((2S,4R)-2-metil-4-(((1r,4R)-4-(( 3-(nitrometil)oksetan-3-il)amino)cikloheksil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (28,0 mg, 0,065 mmol) dobijenog u koraku 1 na način kao u koraku 2 referentnog primera 17.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 401.
(Korak 3)
[1165] Etil 1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (311 mg, 0,833 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 je rastvoren u THF (5 mL), zatim su paladijum acetat (37,4 mg, 0,167 mmol), SPhos (137 mg, 0,333 mmol) i 3-etoksi-3-oksopropilcink bromid (0,50 mol/L rastvor THF, 3,33 mL, 1,67 mmol) dodati u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22 sata. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heptan = 1/9 do 3/7) da bi se dobio etil 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1, 2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) propanoat (95,6 mg, 29%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 395.
(Korak 4)
[1166] Sirovi proizvod (90,0 mg) 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)propanske kiseline je bio dobijen iz etil 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) propanoata (95,0 mg, 0,241 mmol) dobijenog u koraku 3 i na isti način kao u koraku 6 referentnog primera 1.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 367.
(Korak 5)
[1167] Jedinjenje 7h (6,8 mg, 20%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(aminometil)oksetan-3-il)amino)cikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (18,4 mg, 0,046 mmol) dobijenog u koraku 2 i sirovog proizvoda (16,3 mg) 3-(4-) (((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)propanske kiseline dobijene u koraku 4 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 749;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.32-1.40 (m, 16H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 2H), 2.17-2.69 (m, 10H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.57-3.69 (m, 3H), 3.71-3.86 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76-5.05 (m, 2H), 5.70-5.86 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06-7.34 (m, 7H), 7.42-7.49 (m, 1H).
[Primer 7i]
1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1) ,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-karbonil)cikloheksil)amino)-3,4-dihidrohinolin -1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 7i)
(Korak 1)
[1168] Terc-butil 3-(4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-5, 6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,140 g, 94%) je dobijen iz terc-butil 3-((4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)- 2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)(hidroksi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H) – karboksilata (0,150 g, 0,23 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 5c na isti način kao u koraku 4 primera 7r.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 644.
(Korak 2)
[1169] Sirovi proizvod (0,105 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-karbonil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida je dobijen iz terc-butil 3-(4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilata (0,140 g, 0,22 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 444.
(Korak 3)
[1170] Jedinjenje 7i (0,030 g, ukupan prinos od 2 koraka 22%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,099 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-karbonil)fenil) amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida dobijenog u koraku 2 i (1R,4r )-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,06 g, 0,17 mmol ) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 770;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.78-0.89 (m, 1H), 0.82-1.07 (m, 12H), 1.12-1.31 (m, 3H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.09-2.26 (m, 2H), 2.51-2.66 (m, 6H), 3.47 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 3.87-4.03 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 2H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.69-4.94 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16-7.35 (m, 6H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[Primer 7j]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((3-(((1R,4R)-4) -(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil) amino)oksetan-3-il)metil) benzamid (Jedinjenje 7j)
[1171] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(Aminometil)oksetan-3-il)amino)cikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (20,9 mg, 0,052 mmol) dobijen u koraku 2 primera 7h i 4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeva kiselina (16,3 mg, 0,046 mmol) dobijena u koraku 2 referentnog primera 8 rastvoreni su u DMF (0,5 mL), zatim su dodati N,N-diizopropiletilamin (0,023 mL, 0,130 mmol) i COMU (33,5 mg, 0,078 mmol) u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 sati. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlormetanu (0,5 mL), zatim je u rastvor dodata trifluorsirćetna kiselina (0,5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 60/40 do 55/45) da bi se dobilo jedinjenje 5f (4,0 mg, 11%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 721;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.03-1.36 (m, 16H), 1.76-2.12 (m, 4H), 2.16-2.43 (m, 2H), 2.45-2.74 (m, 7H), 3.50 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.16-4.33 (m, 2H), 4.47 (s, 4H), 4.77-5.04 (m, 2H), 6.44-6.53 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.34 (m, 8H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[Primer 7k]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil)cikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 7k)
[1172] Jedinjenje 7k (0,064 g, 35%) je dobijeno iz 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) )amino)fenil) acetamid hidrohlorida (0,105 g, 0,26 mmol) dobijenog u koraku 3 primera 7d i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1, 2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,100 g, 0,26 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 693;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.77-0.89 (m, 1H), 0.91-1.20 (m, 16H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 3H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 3H), 2.52-2.64 (m, 4H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.59-4.78 (m, 2H), 5.88 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 7H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H).
[Primer 7l]
1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-karbonil)cikloheksil)amino)-3,4-dihidrohinolin -1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 7l)
[1173] Jedinjenje 7l (0,023 g, 23%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,082 g) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 primera 5c i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,045 g, 0,13 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 u na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 756;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.79-0.88 (m, 1H), 0.99-1.07 (m, 12H), 1.11-1.20 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 3H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 2H), 2.53- 2.71 (m, 6H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.63-3.80 (m, 4H), 3.81-3.94 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.55-4.72 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.11 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.15 (brs, 2H), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.50 (brs, 1H).
[Primer 7m]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid)propil) benzamid (Jedinjenje 7m)
[1174] Jedinjenje 7m (0,059 g, 18%) je dobijeno iz N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorida (0,200 g, 0,46 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h, i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,176 g, 0,46 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 721.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.75-0.87 (m, 1H), 0.90-1.25 (m, 16H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.72 (d, J = 11.68 Hz, 3H), 1.89-2.18 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 4H), 3.06 (q, J = 6.44 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.56-4.79 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.13-7.33 (m, 6H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.60 Hz, 1H).
[Primer 7n]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(1-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karbonil)azetidin-3-il) benzamid (Jedinjenje 7n)
[1175] Jedinjenje 7n (0,048 g, 32%) je dobijeno iz 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-karbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on trifluoroacetata (0,106 g, 0,21 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1n i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil -1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,08 g, 0,21 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 719.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.76-0.86 (m, 1H), 0.93-1.06 (m, 13H), 1.09-1.26 (m, 3H), 1.29-1.44 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.87 Hz, 3H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 3H), 2.52-2.64 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 10.13, 5.36 Hz, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 3H), 7.08-7.32 (m, 7H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
[Primer 7o]
N<1>-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)-N<5>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) glutaramid (Jedinjenje 7o)
[1176] Jedinjenje 7o (0,060 g, 25%) je dobijeno iz 1-(4-(((1r,4r)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (0,127 g, 0,33 mmol) dobijenog u referentnom primeru 9 i 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin- 4-il)amino) fenil)amino)-5-okspentanske kiseline (0,140 g, 0,33 mmol) dobijene u koraku 2 primera 6k na isti način kao u koraku 3 primera 1b. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 721.55.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79-0.89 (m, 1H), 0.93-1.04 (m, 12H), 1.10-1.19 (m, 5H), 1.75-1.78 (m, 4H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.05-2.26 (m, 6H), 2.53-2.61 (m, 5H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.91-4.15 (m, 1H), 4.61-4.78 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 7H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H).
[Primer 7p]
4-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karbonil)- N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)piperazin-1-karboksamid (Jedinjenje 7p)
(Korak 1)
[1177] 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-on (70 mg, 0,226 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 je rastvoren u THF (3 mL), zatim su u rastvor dodati trietilamin (0,095 ml, 0,679 mmol) i terc-butil 4-(hlorokarbonil)piperazin-1-karboksilat (61,9 mg, 0,249 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu su dodati voda i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 100/0 do 90/10) da bi se dobio terc-butil 4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil- 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)piperazin-1-karboksilat (156 mg, kvantitativno).
ESIMS, (M-H)-, m/z: 520,80.
(Korak 2)
[1178] N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-karboksamid (113,9 mg, kvantitativno) je dobijen od terc-butil 4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)piperazin-1-karboksilata (118 mg, 0,226 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 1 primera 8h.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 422.58.
(Korak 3)
[1179] Jedinjenje 7p (27,2 mg, 63%) je dobijeno iz N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-karboksamida (20 mg, 0,058 mmol) dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksan-1-karboksilne kiseline (20 mg, 0,058 mmol) dobijene u referentnom primeru 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 749.04.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-0.86 (m, 1H), 0.93-1.04 (m, 12H), 1.10-1.28 (m, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 6H), 3.35-3.51 (m, 10H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.60-4.76 (m, 2H), 5.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14-7.30 (m, 7H), 7.50 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).
[Primer 7q]
(1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((5-(4-) (((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)cikloheksan -1-karboksamid (Jedinjenje 7q)
[1180] Jedinjenje 7q (97,5 mg, 59%) je dobijeno iz (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (80 mg, 0,232 mmol) dobijene u referentnom primeru 11 i 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol) -2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (91 mg, 0,232 mmol) dobijenog u koraku 3 primera 5g na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 718;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.04-1.41 (m, 17H), 1.96-2.80 (m, 12H), 3.56 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.22-4.38 (m, 2H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.79-5.06 (m, 2H), 6.24-6.33 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05-7.36 (m, 7H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[Primer 7r]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(3-((1R,4r)-4-( ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid)-2-oksopropil) benzamid (Jedinjenje 7r)
(Korak 1)
[1181] Terc-butil (4-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hidroksipropil)karbamoil)fenil) ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (324 mg, 93%) je dobijen iz 4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeve kiseline (250 mg, 0,570 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 8 i terc-butil (3-amino-2-hidroksipropil) karbamata (130 mg, 0,684 mmol) na isti način kao u korak 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 611
(Korak 2)
[1182] N-(3-amino-2-hidroksipropil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid hidrohlorid (216 mg, 100%) je dobijen iz terc-butil (4-((3-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-hidroksipropil)karbamoil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata (322 mg, 0,527 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 411.
(Korak 3)
[1183] N-(2-hidroksi-3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid)propil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid (24,1 mg, 22%) je dobijen iz N-(3-amino-2-hidroksipropil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid hidrohlorids (60,0 mg, 0,146 mmol) dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (50,3 mg, 0,146 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 1 primera 1a. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 737.
(Korak 4)
[1184] N-(2-hidroksi-3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid)propil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid (11,6 mg, 0,016 mmol) dobijen u koraku 3 je rastvoren u dihlormetanu (0,2 mL), zatim je u rastvor dodat DMP (26,7 mg, 0,062 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakciona smeša je razblažena zasićenim natrijum tiosulfatom i mešana 5 minuta. Dalje, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u reakcionu smešu, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 65/35 do 55/45) da bi se dobilo jedinjenje 7r ( Dobijeno je 4,1 mg, 35%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 735;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.04-1.16 (m, 12H), 1.20-1.49 (m, 4H), 1.93-2.44 (m, 7H), 2.47-2.79 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.24 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.76-5.06 (m, 2H), 6.19-6.31 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68-6.76 (m, 1H), 7.07-7.38 (m, 8H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[Primer 8a]
(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il )etil)cikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 8a)
(Korak 1)
[1185] (1R,4r)-N-(But-3-in-1-il)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid (87 mg, 76%) je dobijen iz (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4 -tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (100 mg, 0,290 mmol) dobijene u referentnom primeru 11 i 3-butin-1-amin (0,029 mL, 0,348 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b. ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 396.
(Korak 2)
[1186] Sirovi proizvod jedinjenja 8a je dobijen iz sirovog proizvoda (80 mg) 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a i (1R,4r)-N-(but-3-in-1-il)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (80 mg, 0,202 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 3 primera 3a. Dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 8a je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,05% vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 6/4 do 5/5) da bi se dobilo jedinjenje 8a (85 mg, ukupan prinos od 2 koraka 57%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 731.<1>H-NMR (CDCl3), δ: 1.06-1.12 (m, 6H), 1.15-1.20 (m, 6H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.34 -2.44 (m, 1H), 2.46-2.63 (m, 3H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38-6.44 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H).
[Primer 8b]
N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)-2-(2 -((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksietoksi) acetamid (Jedinjenje 8b )
(Korak 1)
[1187] Metil 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) amino)-2-oksietoksi) acetat (140 mg, 99%) je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (100 mg, 0,323 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 i 2-(2-metoksi-2-oksietoksi) sirćetne kiseline (96 mg, 0,646 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 440
(Korak 2)
[1188] Metil 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) amino)-2-oksietoksi) acetat (54,0 mg, 0,123 mmol) dobijenog u koraku 1 rastvoren je u mešanom rastvaraču (1,2 mL) THF i metanola (1:1), zatim je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (4 mol/L, 1,0 mL) u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je neutralizovana sa 6 mol/L hlorovodonične kiseline, a vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (1 mL), zatim su N,N-diizopropiletilamin (0,104 mL, 0,611 mmol), COMU (79 mg, 0,183 mmol) i 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid (47,5 mg, 0,122 mmol) dobijen u referentnom primeru 9 dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 21 sat. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 55/45 do 50/50) da bi se dobilo jedinjenje 8b (15,7 mg, 18%).
ESIMS, M+H)<+>, m/z: 724.03;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.04-1.17 (m, 12H), 1.19-1.40 (m, 5H), 1.94-2.19 (m, 4H), 2.17-2.42 (m, 2H), 2.45-2.73 (m, 5H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.76-3.96 (m, 2H), 4.08-4.22 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.77-5.06 (m, 2H), 6.15-6.28 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07-7.35 (m, 8H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43-7.57 (m, 1H), 8.13 (brs, 1H).
[Primer 8c]
1-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksan-1-karbonil)- N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 8c)
[1189] Jedinjenje 8c (0,028 g, 40%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,050 g) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina)-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 1 primera 10e i (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,034 g, 0,10 mmol) dobijene u referentnom primeru 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 719.71.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79-0.88 (m, 1H), 0.94-1.25 (m, 15H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.37 Hz, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 3H), 2.56-2.60 (m, 5H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.85-4.03 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 4.59-4.79 (m, 2H), 5.90 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.20-7.34 (m, 7H), 7.49-7.51 (m, 1H), 9.69 (s, 1H).
[Primer 8d]
1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(((1r,4R)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1- propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karbonil)cikloheksil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H) -il) propan-1-on (Jedinjenje 8d)
(Korak 1)
[1190] 1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (60 mg, 0,161 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 rastvoren je u mešanom rastvaraču (1,8 mL) 1,4-dioksana i vode (8:1), zatim su terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (72,8 mg, 0,193 mmol), Pd(PPh3)4(19 mg, 0,016 mmol) i cezijum karbonat (157 mg, 0,482 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na 120°C 1 sat u atmosferi argona pod mikrotalasnim zračenjem. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 100/0 do 90/10) da bi se dobio terc-butil 4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0,4 g, 84%).
(Korak 2)
[1191] Terc-butil 4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0,55 g, 0,101 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u etil acetatu (0,8 mL), zatim je u rastvor dodato 4 mol/L hlorovodonične kiseline (0,39 mL, 1,52 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana usisavanjem, a dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom da bi se dobio sirovi proizvod (55 mg) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorid.
(Korak 3)
[1192] Jedinjenje 8d (10 mg, prinos u 2 koraka 12%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (55 mg) 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,039 g, 0,115 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 770 (M+H)<+>:<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.19 (m, 12H), 1.19-1.37 (m, 2H), 1.57-1.75 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.89-2.09 (m, 2H), 2.10-2.44 (m, 6H), 2.45-2.82 (m, 7H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.51- 3.63 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 1H), 4.01-4.14 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.31-4.44 (m, 1H), 4.72-5.01 (m, 3H), 6.59-6.67 (m, 2H), 7.06-7.36 (m, 10H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H).
[Primer 8e]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tiofen-2-il)metil)cikloheksan-1-karboksamid ( Jedinjenje 8e)
(Korak 1)
[1193] Terc-butil ((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)tiofen-2-il) metil) karbamat (22 mg, 23%) je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (70 mg, 0,188 mmol) dobijenog u referentnom primeru 2 i (5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)tiofen-2-il)borne kiseline (57,9 mg, 0,225 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 8d.
ESI-MS m/z: 506 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1194] Sirovi proizvod (25 mg) 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)tiofen-2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorid je dobijen iz terc-butil ((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tiofen-2-il)metil) karbamata (22 mg, 0,044 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 8d.
ESI-MS m/z: 406 (M+H)<+>
(Korak 3)
[1195] Jedinjenje 8e (8 mg, ukupan prinos od 2 koraka 24%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (25 mg) 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)tiofen-2- il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S*,4R) *)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,019 g, 0,057 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 u na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 732 (M+H)<+>:<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.04-1.20 (m, 12H), 1.20-1.39 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.93-2.17 (m, 7H), 2.19-2.44 (m, 2H), 2.45-2.76 (m, 5H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.15- 4.29 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 2H), 4.79-5.01 (m, 2H), 5.77-5.86 (m, 1H), 6.596.65 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H).
[Primer 8f]
1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)-N-((1R,4R)-4 -(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (Jedinjenje 8f)
(Korak 1)
[1196] Terc-butil (4-(hidroksimetil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (90 mg, 0,212) dobijen u koraku 3 referentnog primera 8 je rastvoren u toluenu (2 mL), zatim su u rastvor dodati difenilfosforil azid (0,055 mL, 0,254 mmol) i DBU (0,038 mL, 0,254 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata . Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 8/2 do 5/5) da bi se dobio terc-butil (4-(azidometil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamat (67 mg, 70%).
(Korak 2)
[1197] Sirovi proizvod (40 mg) 1-(4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline je dobijen iz tercbutil (4-(azidometil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata (50 mg, 0,111 mmol) dobijenog u koraku 1 i acetilen monokarboksilne kiseline (0,010 mL, 0,167 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 3a.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 520.
(Korak 3)
[1198] Sirovi proizvod (52 mg) terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)karbamoil)-1H-1, 2,3-triazol-1-il)metil)fenil) karbamata je dobijen iz sirovog proizvoda (40 mg) 1-(4-((terc-butoksikarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline dobijene u koraku 2 i 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (25 mg, 0,064 mmol) dobijenog u referentnom primeru10 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 817.
(Korak 4)
[1199] Sirovi proizvod jedinjenja 8f je dobijen iz sirovog proizvoda (52 mg) terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)karbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il) metil)fenil) karbamata dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 2 primera 1k. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen HPLC reverzne faze (0,05% vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 55/45 do 45/55) da bi se dobilo jedinjenje 8f (13 mg, ukupan prinos od 3 koraka 28%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 717.<1>H-NMR (CDCl3), δ: 1.06-1.12 (m, 6H), 1.12-1.17 (m, 6H), 1.23-1.40 (m, 5H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 3H), 2.22-2.43 (m, 2H), 2.47-2.74 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.82-4.98 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.32 (m, 10H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.92 (s, 1H).
[Primer 8g]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il)cikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 8g)
(Korak 1)
[1200] Terc-butil (4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamat (79 mg, 100%) je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (50 mg, 0,162 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 i 4-((terc-butoksikarbonil)amino)but-2-inoične kiseline (32,2 mg, 0,162 mmol ) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 491 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1201] Sirovi proizvod (79 mg) 4-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil )but-2-inamid trifluoroacetat je dobijen iz terc-butila (4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata (79 mg, 0,161 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESI-MS m/z: 391 (M+H)<+>
(Korak 3)
[1202] Jedinjenje 8g (25 mg, ukupan prinos od 2 koraka 22%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (32 mg, 0,094 mmol) 4-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1) -propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)but-2-inamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (32 mg, 0,094 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 717 (M+H)<+>:<1>H-NMR (CDCl3, δ): 0.96-1.11 (m, 12H), 1.11-1.23 (m, 2H), 1.40-1.66 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 3H), 2.00-2.13 (m, 3H), 2.13-2.36 (m, 2H), 2.36-2.70 (m, 5H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.86- 4.00 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 3H), 4.72-4.88 (m, 2H), 6.37-6.46 (m, 1H), 6.46-6.56 (m, 2H), 6.97-7.15 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.96-8.06 (m, 1H).
[Primer 8h]
1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(((1R,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-karbonil)cikloheksil)amino)-3,4-dihidrohinolin -1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 8h)
(Korak 1)
[1203] Terc-butil 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0,325 g, 0,63 mmol) dobijen u koraku 2 primera 3e rastvoren je u 1,4-dioksanu (15 mL), zatim je rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (4 mol/L, 4,0 mL, 16 mmol) dodat u rastvor na 0 °C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je bazifikovan sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,220 g, 84%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 416.27
(Korak 2)
[1204] Jedinjenje 8h (0,045 g, 30%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,084 g, 0,20 mmol) dobijenog u koraku 1 i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 742.7.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.97-1.06 (m, 12H), 1.15-1.23 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.09-2.34 (m, 4H), 2.54-2.69 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.94 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 3.90-4.08 (m, 3H), 4.13-4.40 (m, 4H), 4.65-4.78 (m, 2H), 4.86-5.14 (m, 2H), 6.53-6.63 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 7H), 7.61 (brs, 1H), 9.13 (brs, 2H).
[Primer 8i]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tio)etil)cikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 8i)
[1205] Jedinjenje 8i (0,036 g, 30%) je dobijeno iz 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-aminoetil) tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on hidrohlorida (0,078 g, 0,19 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 4f i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,06 g, 0,17 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primer 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 696.68.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.91-1.22 (m, 15H), 1.31-2.31 (m, 11H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.38 (brs, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.54-4.81 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.08-7.52 (m, 10H), 7.87 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H).
[Primer 8j]
2-(3-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)ureido) -N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) acetamid (Jedinjenje 8j)
(Korak 1)
[1206] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid ( 0,250 g, 0,64 mmol) dobijen u referentnom primeru 9 rastvoren je u DMF (5 mL), zatim su dodati trietilamin (0,18 mL, 1,29 mmol), DMAP (0,196 g, 1,61 mmol) i CDI (0,208 g, 0,64 mmol) u rastvor na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 45 minuta. Etil glicinat hidrohlorid (0,116 g, 0,84 mmol) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 60/40) da bi se dobio etil (((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1)-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)karbamoil) glicinat (0,150 g, 52%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 445.56.
(Korak 2)
[1207] 2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-ilamino) cikloheksil)ureido) sirćetna kiselina ( 0,110 g, 79%) je dobijena iz etil (((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)cikloheksil)karbamoil) glicinata (0,150 g, 0,34 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 417.36.
(Korak 3)
[1208] 2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-ilamino) cikloheksil)ureido) sirćetna kiselina ( 0,110 g, 0,26 mmol) dobijena u koraku 2 rastvorena je u DMF (5 mL), zatim su u rastvor dodati DCC (0,076 g, 0,37 mmol) i DMAP (0,096 g, 0,79 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta.1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1 (2H)-il}propan-1-on (0,082 g, 0,26 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je dodata u ledenu vodu i smeša je mešana 10 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 70/30 do 37/63) da bi se dobilo jedinjenje 8j (0,064 g, 34%).
ESI-MS m/z: 708,67 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.78-0.86 (m, 1H), 0.93-1.06 (m, 12H), 1.09-1.22 (m, 4H), 1.83-1.99 (m, 4H), 2.07-2.28 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 5H), 3.37-3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.60-4.78 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 7H), 7.49 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H).
[Primer 8k]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil) cikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 8k)
[1209] Sirovi proizvod jedinjenja 8k je dobijen iz sirovog proizvoda (11 mg) 1-((2S,4R)-4-((4-(3-(aminometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) )fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona dobijenog u koraku 4 primera 3d i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 (10 mg, 0,029 mmol) u na isti način kao u koraku 3 primera 1b. Sirovi proizvod jedinjenja 8k je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,05% TFA vodeni rastvor/acetonitril = 65/35 do 55/45) da bi se dobilo jedinjenje 8k (1 mg, 4%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 718.<1>H-NMR (CDCl3), δ: 1.11-1.19 (m, 12H), 1.24-1.52 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.03-2.19 (m, 4H), 2.22-2.45 (m, 5H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.34 -3.44 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.89-5.02 (m, 2H), 6.31-6.36 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 4H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[Primer 8l]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((1-( 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) cikloheksan-1-karboksamid (jedinjenje 8l)
(Korak 1)
[1210] Sirovi proizvod (30 mg) (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) -N-(prop-2-in-1-il)cikloheksan-1-karboksamid je dobijen iz (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (30 mg, 0,087 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 i propargilamina (0,007 µL, 0,105 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 382.
(Korak 2)
[1211] Sirovi proizvod jedinjenja 8l je dobijen iz sirovog proizvoda (30 mg) 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolina-1(2H)-il}propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a i sirovog proizvoda (30 mg) (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)cikloheksan-1-karboksamida dobijenog u koraku 1 primera 8l na isti način kao u koraku 3 od 3a. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,05% vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 6/4 do 5/5) da bi se dobilo jedinjenje 8l (31 mg, ukupan prinos od 2 koraka 56%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 717.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.19 (m, 12H), 1.18-1.36 (m, 3H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.21-2.44 (m, 2H), 2.47-2.74 (m, 5H), 3.55 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.80-4.89 (m, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 6.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H).
[Primer 8m]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) benzamid (Jedinjenje 8m)
(Korak 1)
[1212] Terc-butil (4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)cikloheksil))amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamat (0,120 g, 72%) je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (0,120 g, 0,31 mmol) dobijenog u referentnom primeru 9 i 4-((tercbutoksikarbonil)amino)but-2-erne kiseline (0,062 g, 0,31 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 497.33.
(Korak 2)
[1213] Sirovi proizvod (0,130 g) 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)but-2-inamid trifluoroacetat je dobijen iz terc-butil (4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)) amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata (0,120 g, 0,24 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u korak 2 primera 1k.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 397.44.
(Korak 3)
[1214] Jedinjenje 8m (0,026 g, ukupan prinos od 2 koraka 15%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,126 g) 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)but-2-inamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1 propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,060 g, 0,18 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 717.4.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79-0.86 (m, 1H), 0.91-1.27 (m, 17H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.06-2.33 (m, 2H), 2.53-2.68 (m, 5H), 3.39-3.52 (m, 2H), 4.16 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.57-4.79 (m, 2H), 6.62-6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.32 (m, 6H), 7.46 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.48-8.55 (m, 2H).
[Primer 8n]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) ureido)etil)cikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 8n )
(Korak 1)
[1215] Terc-butil (2-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)ureido)etil) karbamat (0,240 g, 60%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,250 g, 0,81 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 i terc-butil (2-aminoetil) karbamata (0,16 mL, 1,05 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 14h.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 496.36.
(Korak 2)
[1216] 1-(2-Aminoetil)-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)urea hidrohlorid (0,210 g, 100%) je dobijen iz terc-butil (2-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)ureido)etil) karbamata (0,240 g, 0,48 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 396.31.
(Korak 3)
[1217] Jedinjenje 8n (0,066 g, 19%) je dobijeno iz 1-(2-aminoetil)-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina-4-il)amino)fenil)urea hidrohlorida (0,210 g, 0,49 mmol) dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,167 g, 0,49 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 722.67.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.77-0.89 (m, 1H), 0.92-1.19 (m, 15H), 1.39 (q, J = 12.50 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.50 Hz, 3H), 1.90-2.28 (m, 5H), 2.51-2.65 (m, 5H), 3.09 (brs, 4H), 3.46 (dd, J = 11.62, 3.29 Hz, 1H), 4.02-4.12 (m, 1H), 4.56-4.78 (m, 2H), 5.68 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 5.91 (brs, 1H), 6.55 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.12-7.31 (m, 7H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.75 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H) .
[Primer 8o]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) cikloheksan -1-karboksamid (Jedinjenje 8o)
[1218] Jedinjenje 8o (41,2 mg, 78%) je dobijeno iz (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (25,0 mg, 0,073 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 i 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (29,3 mg, 0,073 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 6q u na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 730;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.04-1.34 (m, 18H), 1.86-2.17 (m, 5H), 2.19-2.43 (m, 2H), 2.45-2.75 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.11-4.33 (m, 3H), 4.77-5.20 (m, 2H), 6.08-6.24 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04-7.31 (m, 10H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
[Primer 8p]
1-((2S,4R)-2-metil-4-(((1R,4R)-4-((1R,4R)-5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1) -propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karbonil)cikloheksil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1 (2H)-il) propan-1-on (jedinjenje 8p)
[1219] Jedinjenje 8p (27,2 mg, 50%) je dobijeno iz (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (25,0 mg, 0,073 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 i 1-((2S,4R)-4-((4-(2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karbonil)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (30,4 mg, 0,073 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1k u na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 745;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 0.84-1.36 (m, 18H), 1.72-2.43 (m, 10H), 2.45-2.82 (m, 5H), 3.37-3.88 (m, 5H), 4.08-4.29 (m, 2H), 4.75-5.10 (m, 3H), 6.52-6.67 (m, 2H), 7.04-7.34 (m, 7H), 7.37-7.51 (m, 3H).
[Primer 8q]
1-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksan-1-karbonil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)piperidin-4-karboksamid (Jedinjenje 8q)
(Korak 1)
[1220] Terc-butil 4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)karbamoil)piperidin-1-karboksilat (0,180 g, 71%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 i 1-(terc-butoksikarbonil)-piperidin-4-karboksilne kiseline (0,111 g, 0,48 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b .
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 521.41.
(Korak 2)
[1221] Sirovi proizvod (0,160 g) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)piperidin-4-karboksamid hidrohlorid je dobijen iz terc-butil 4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)piperidin-1-karboksilata (0,180 g, 0,35 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 421.32.
(Korak 3)
[1222] Jedinjenje 8k (0,071 g, 27%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,160 g) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina)-4-il)amino)fenil)piperidin-4-karboksamid hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,121 g, 0,35 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 747.54.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.74-0.89 (m, 1H), 0.92-1.06 (m, 12H), 1.08-1.29 (m, 3H), 1.32-1.84 (m, 9H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 7H), 2.98-3.10 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.51, 3.40 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.58-4.76 (m, 2H), 5.84 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.19-7.32 (m, 7H), 7.47-7.54 (m, 1H), 9.51 (s, 1H).
[Primer 8r]
1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-N-((1R,4R)-4 -(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 8r)
(Korak 1)
[1223] Metil 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil) azetidin-3-karboksilat (0,360 g, 70 %) se dobija iz 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeve kiseline (0,4 g, 1,18 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 i metil azetidin-3-karboksilat hidrohlorida (0,268 g, 1,77 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 436.45.
(Korak 2)
[1224] 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-karboksilna kiselina (0,330 g, 95 %) se dobija iz metil 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-karboksilata (0,360 g, 0,83 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 422.49.
(Korak 3)
[1225] Jedinjenje 8r (0,033 g, 19%) je dobijeno iz 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoila )azetidin-3-karboksilne kiseline (0,1 g, 0,24 mmol) dobijene u koraku 2 i 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (0,090 g, 0,24 mmol) dobijenog u referentnom primeru 9 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 719.57.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.75-0.86 (m, 1H), 0.94-1.06 (m, 12H), 1.11-1.26 (m, 5H), 1.80-1.91 (m, 4H), 2.10-2.26 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 5H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 5H), 4.63-4.65 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 6.63-6.66 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.32 (m, 6H), 7.43 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H).
[Primer 9a]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil) sulfamoil)etil) benzamid (Jedinjenje 9a)
(Korak 1)
[1226] 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid (0,2 g, 0,51 mmol) dobijen u koraku 2 referentnog primera 10 rastvoren je u dihlormetanu (5 mL), zatim je u rastvor dodat trietilamin (0,29 mL, 2,07 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Benzil (2-(hlorosulfonil)etil) karbamat (0,143 g, 0,51 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 45/55) da bi se dobio benzil (2-(N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)sulfamoil)etil) karbamat (0,150 g, 52%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 557.29.
(Korak 2)
[1227] benzil (2-(N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)sulfamoil)etil) karbamat (0,150 g, 0,27 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u THF (5 mL), zatim je u rastvor dodat paladijum na ugljeniku (0,2 g, 10 tež. %) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 36 sati pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4) -tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)etan-1-sulfonamid (0,090 g, 80%). ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 423.37.
(Korak 3)
[1228] Jedinjenje 9a (0,045 g, 28%) je dobijeno iz 2-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4)-il)amino)cikloheksil)etan-1-sulfonamida (0,090 g, 0,21 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,072 g, 0,21 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 743.47.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.77-0.85 (m, 1H), 0.93 -1.06 (m, 12H), 1.09-1.32 (m, 6H), 1.74 (brs, 1H), 1.90-1.97 (m, 4H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 4H), 3.06- 3.11 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 11.74, 3.42 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.60- 4.76 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.32 (m, 7H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.15-8.18 (m, 1H).
[Primer 9b]
N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)-2- (4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il) acetamid (Jedinjenje 9b)
(Korak 1)
[1229] 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il) sirćetna kiselina (0,140 g, 60%) se dobija iz etil 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4- il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il) acetata (0,250 g, 0,56 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 6n na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 419.29.
(Korak 2)
[1230] Jedinjenje 9b (0,031 g, 12%) je dobijeno iz 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il) sirćetne kiseline (0,150 g, 0,36 mmol) dobijene u koraku 1 i 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (0,113 g, 0,36 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 10 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 716.51.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.85-1.05 (m, 13H), 1.11-1.24 (m, 5H), 1.84-2.33 (m, 7H), 2.54-2.67 (m, 4H), 3.35-3.52 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.66-4.75 (m, 4H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.17-7.30 (m, 9H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (brs, 1H).
[Primer 9c]
N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)-2- (3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)ureido) acetamid (Jedinjenje 9c)
[1231] Jedinjenje 9c (0,021 g, 17%) je dobijeno iz ((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) karbamoil) glicina (0,070 g, 0,17 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 14h i 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (0,066 g, 0,17 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 10 na isti način kao u koraku 3 primera 14f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 708.5.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.76-0.89 (m, 1H), 0.94-1.04 (m, 12H), 1.09-1.23 (m, 6H), 1.72-1.83
(m, 2H), 1.91 -2.00 (m, 2H), 2.07-2.26 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 4H), 2.85-3.05 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.59-4.79 (m, 2H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16-7.29 (m, 7H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H).
[Primer 9d]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) cikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 9d)
(Korak 1)
[1232] Terc-butil (4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil))amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamat (0,100 g, 31%) je dobijen iz komercijalno dostupne 4-((terc-butoksikarbonil)amino)but-2-erne kiseline (0,129 g, 0,65 mmol) i 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,250 g, 0,65 mmol) dobijenog u referentnom primeru 11 na isti način kao u koraku 1 primera 1a. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 497.
(Korak 2)
[1233] 4-Amino-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)but-2-inamid trifluoroacetat (0,095 g, 93%) je dobijen iz terc-butil (4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)) amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata (0,100 g, 0,20 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (M-TFA H)<+>, m/z: 397.
(Korak 3)
[1234] Jedinjenje 9d (0,030 g, 28%) je dobijeno iz 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4) -tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)but-2-inamid trifluoroacetata (0,089 g, 0,17 mmol) dobijenog u koraku 2 i (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,05 g, 0,14 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 11 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 723;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.74-0.87 (m, 2H), 0.88-1.02 (m, 12H), 1.03-1.27 (m, 6H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 6H), 1.86-2.18 (m, 8H), 2.52-2.62 (m, 4H), 3.39-3.58 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.56-4.69 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 6H), 7.46-7.49 (m, 2H), 8.27 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
[Primer 9h]
1-(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksan-1- karbonil)azetidin-3-il)-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) urea ( Jedinjenje 9h)
(Korak 1)
[1235] Terc-butil (1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksan-1 -karbonil)azetidin-3-il) karbamat (0,2 g, 55%) je dobijen iz (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0,25 g, 0,73 mmol) dobijene u referentnom primeru 11 i terc-butil azetidin-3-ilkarbamata (0,149 g, 0,87 mmol) na isti način kao u korak 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 499.38.
(Korak 2)
[1236] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-Aminoazetidin-1-karbonil)cikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on trifluoroacetat (0,18 g, 88%) je dobijen iz terc-butil (1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-karbonil)azetidin-3-il) karbamata (0,2 g, 0,40 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k .
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 399.37.
(Korak 3)
[1237] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-Aminoazetidin-1-karbonil)cikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)- il) propan-1-on trifluoroacetat (0,08 g, 0,16 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoren je u DMF (5 mL), zatim su CDI (0,038 g, 0,23 mmol), DMAP (0,047 g, 0,39 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,13 mL, 0,78 mmol) dodati u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,048 g, 0,16 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcionu smešu je dodata ledena voda, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 90/10 do 10/90) da bi se dobilo jedinjenje 9h (0,054 g, 47%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 734.43.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.97-1.04 (m, 13H), 1.10-1.17 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 5H), 2.54-2.62 (m, 3H), 2.91 (brs, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 3H), 4.40-4.440 (m, 3H), 4.70-4.73 (m, 2H), 5.75 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.52-6.61 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 4H), 8.09 (s, 1H), 9.03 (brs, 1H).
[Primer 10a]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1-(4-(((2S, 4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-karbonil) azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 10a)
[1238] Jedinjenje 10a (0,0185 g, 8%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,080 g) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina)-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 1 primera 10e i 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrokinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (0,067 g, 0,17 mmol) dobijenog u referentnom primeru 13 na isti način kao u koraku 1 primera 14h.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 720.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79-0.89 (m, 1H), 0.94-1.04 (m, 12H), 1.13-1.24 (m, 4H), 1.85-1.87 (m, 3H), 2.07-2.28 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 3H), 2.77-2.84 (m, 3H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9.90 Hz, 2H), 3.98-4.00 (m, 4H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.59-4.77 (m, 2H), 5.91 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.14-7.32 (m, 9H), 7.47-7.52 (m, 1H), 9.64 (s, 1H).
[Primer 10b]
4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) piperidin-1-karboksamid (jedinjenje 10b)
(Korak 1)
[1239] 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid (1,0 g, 2,68 mmol) dobijen u koraku 2 referentnog primera 12 rastvoren je u metanolu (5 mL), zatim je u rastvor dodat vodeni rastvor amonijaka (7 mol/L rastvor metanola, 5 mL) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor amonijum bikarbonata = 18/82) da bi se dobio 1-((2S*,4R*)-2-metil -4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,55 g, 68%).
(Korak 2)
[1240] 1-((2S-,4R-)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,2 g, 0,66 mmol) dobijen u koraku 1 i prop-2-in-1-amin (0,036 g, 0,66 mmol) su rastvoreni u THF (10 mL), zatim su N,N-diizopropiletilamin (1,15 mL, 6,64 mmol) i DMAP (0,096 g, 0,79). mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Trifosgen (0,098 g, 0,33 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C, i smeša je mešana na 50°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 40/60) da bi se dobio 4-(((2S*,4R*)-2- metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il) piperidin-1-karboksamid (0,12 g, 47%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 383.35.
(Korak 3)
[1241] Jedinjenje 10b (0,058 g, 31%) je dobijeno iz 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)piperidin-1-karboksamid (0,1 g, 0,26 mmol) dobijenog u koraku 2 i sirovi proizvod (0,087 g) 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a na isti način kao u koraku 3 primera 5j.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 718,60.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.82-0.84 (m, 1H), 0.93-1.06 (m, 12H), 1.17-1.23 (m, 3H), 1.83-1.85 (m, 3H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 4H), 2.78 (t, J = 12.04 Hz, 3H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 3H), 4.59-4.80 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 7.14-7.33 (m, 7H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.25 (s, 1H).
[Primer 10c]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-(4-(((2S,4R)) -2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-oksobut-2-in-1-il) benzamid (Jedinjenje 10c)
(Korak 1)
[1242] Sirovi proizvod (0,250 g) terc-butil (4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata je dobijen iz 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (0,200 g, 0,53 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 13 i komercijalno dostupna 4-((terc-butoksikarbonil)amino)but-2-erne kiseline (0,106 g, 0,53 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 483.
(Korak 2)
[1243] Sirovi proizvod 4-amino-1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-on trifluoroacetata (0,170 g) je dobijen iz terc-butil (4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4)-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata (0,170 g, 0,35 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k. ESIMS, (M-TFA H)<+>, m/z: 383.
(Korak 3)
[1244] Jedinjenje 10c (0,047 g, 33%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,100 g) 4-amino-1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-on trifluoroacetat dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil- 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,068 g, 0,20 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 703;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.79-0.91 (m, 1H), 0.93-1.06 (m, 12H), 1.20-1.25 (m, 3H), 1.83-1.98 (m, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 4H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.18- 3.27 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.214.33 (m, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.13-7.36 (m, 6H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 8.56-8.62 (m, 1H).
[Primer 10d]
4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(4-(( (2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) piperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 10d)
(Korak 1)
[1245] 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-Aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorid (0,160 g, 94%) je dobijen iz terc-butil (2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-pupionil-1, 2,3,4-tetrahidro-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) karbamata (0,180 g, 0,36 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 6q na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
(Korak 2)
[1246] Jedinjenje 10d (0,023 g, 5%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida (0,290 g, 0,66 mmol) dobijenog u koraku 1 i 1-((2S*,4R*)-2-metil-4 -(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,332 g, 0,86 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 12 na isti način kao u koraku 1 primera 14h.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 731.63.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.93-1.08 (m, 13H), 1.11-1.32 (m, 5H), 1.79-1.94 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.36 -3.44 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.96 Hz, 2H), 4.08-4.20 (m, 3H), 4.59-4.79 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.62-6.67 (m, 3H), 7.16-7.41 (m, 9H), 7.47 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
[Primer 10e]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piperidin-1-karbonil) azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 10e)
(Korak 1)
[1247] Sirovi proizvod (0,250 g) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) azetidin-3 -karboksamid trifluoroacetat je dobijen iz terc-butil 3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil)azetidin-1-karboksilata (0,290 g, 0,66 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 6d na isti način kao u koraku 2 primera 1k. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 393.36.
(Korak 2)
[1248] Jedinjenje 10e (0,011 g, 3%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,250 g) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina)-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 1 i 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,248 g, 0,64 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 12 na isti način kao u koraku 1 primera 14h.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 720.47.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.78-0.88 (m, 1H), 0.92-1.08 (m, 12H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.79-2.04 (m, 3H), 2.09-2.38 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 4H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.68 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.96-4.04 (m, 4H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 2H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 7H), 7.50 (brs, 1H), 9.64 (s, 1H).
[Primer 10f]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-(((1R,3R)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)ciklobutil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il ) benzamid (Jedinjenje 10f)
(Korak 1)
[1249] Sirovi proizvod (0,097 g) terc-butil (4-(((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)ciklobutil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamat je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-aminociklobutil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,2 g, 0,56 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 14 i 4-((tercbutoksikarbonil)amino)but-2-erne kiseline (0,110 g, 0,56 mmol) na isti način kao u koraku 1 Primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 469.40.
(Korak 2)
[1250] Sirovi proizvod (0,070 g) 4-amino-N-((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)ciklobutil)but-2-inamid trifluorsirćetna kiselina je dobijena iz sirovog proizvoda (0,090 g) terc-butil (4-(((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)ciklobutil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata dobijenog u koraku 1 u na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 369.35.
(Korak 3)
[1251] Jedinjenje 10f (0,021 g, ukupan prinos od 3 koraka 21%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,070 g) 4-amino-N-((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)ciklobutil)but-2-inamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil -1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,049 g, 0,14 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 689.45.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.75-0.85 (m, 1H), 0.90-1.09 (m, 12H), 1.22 (td, J = 12.28, 8.55 Hz, 2H), 2.03-2.31 (m, 7H), 2.54-2.69 (m, 4H), 3.44-3.57 (m, 1H), 4.14-4.33 (m, 4H), 4.52-4.79 (m, 2H), 6.62-6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.14-7.32 (m, 6H), 7.45 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.54 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
[Primer 10g]
1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)benzoil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 10g)
(Korak 1)
[1252] Sirovi proizvod (0,30 g) metil 1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)benzoil) azetidin-3-karboksilat je dobijen iz 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil) benzojeve kiseline (0,25 g, 0,71 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 15 i metil azetidin-3-karboksilat hidrohlorida (0,107 g, 0,71 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 450.40.
(Korak 2)
[1253] 1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)benzoil) azetidin-3-karboksilna kiselina (0,12 g, ukupan prinos od 2 koraka 39%) je dobijena iz sirovog proizvoda (0,30 g) metil 1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)benzoil) azetidin-3-karboksilata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 436.40.
(Korak 3)
[1254] 1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)benzoil) azetidin-3-karboksilna kiselina (0,1 g, 0,23 mmol) dobijena u koraku 2 rastvorena je u DMF (5 mL), zatim su u rastvor dodati DCC (0,071 g, 0,34 mmol) i DMAP (0,084 g, 0,69 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,071 g, 0,23 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcionu smešu je dodata ledena voda, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 55/45 do 10/90) da bi se dobilo jedinjenje 10 g (0,045 g, 27%). ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 727.45.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.86-0.89 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.39 Hz, 3H), 0.98- 1.04 (m, 9H), 1.14-1.16 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 3H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.60-4.76 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.23- 7.33 (m, 7H), 7.51-7.63 (m, 5H), 9.72 (s, 1H).
[Primer 10h]
4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) benzamid (Jedinjenje 10h)
(Korak 1)
[1255] 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)-N-(prop-2-in-1-il) benzamid (0,18 g, 65%) je dobijen iz 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil) benzojeve kiseline (0,25 g, 0,71 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 15 i prop-2-in-1-amina (0,04 mL, 0,71 mmol) na isti način kao u koraku 3 Primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 390.37.
(Korak 2)
[1256] Jedinjenje 10h (0,065 g, 20%) je dobijeno iz 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil )-N-(prop-2-in-1-il) benzamida (0,174 g, 0,45 mmol) dobijenog u koraku 1 i sirovog proizvoda (0,15 g) 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a na isti način kao u koraku 3 primera 5j.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 725.55.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89-0.93 (m, 4H), 0.99-1.06 (m, 9H), 1.20-1.22 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.47-2.48 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 4H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.90 -4.03 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 3H), 4.74-4.76 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.14-7.32 (m, 7H), 7.50-7.58 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.60 Hz, 1H).
[Primer 10j]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((((1-(6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidrohinolin- 1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 10j)
(Korak 1)
[1257] Sirovi proizvod (0,160 g) terc-butil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((prop-2-in)-1-ilamino)metil)fenil) karbamat je dobijen iz terc-butil (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) karbamata (0,150 g, 0,35 mmol) dobijenog u referentnom primeru 8 i prop-2-in-1-amina (0,039 g, 0,71 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 7b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 462.
(Korak 2)
[1258] 1-((2S*,4R*)-4-((5-azidopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,110 g, 68%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 16 na isti način kao u koraku 2 primera 3a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 337.
(Korak 3)
[1259] Terc-butil ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((((1-(6-((2S, 4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) amino)metil)fenil) karbamat (0,1 g, 42%) je dobijen iz sirovog proizvoda (0,137 g) tercbutil ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((prop-2-in-1-ilamino)metil) fenil) karbamata dobijenog u koraku 1 i 1-((2S*,4R*)-4-((5-azidopiridin)-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,100 g, 0,30 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 primer 3a. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 798.
(Korak 4)
[1260] Jedinjenje 10j (0,026 g, 30%) je dobijeno iz terc-butil ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil) karbamata (0,1 g, 0,12 mmol) dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 698;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.93-1.08 (m, 12H), 1.09-1.31 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 2H), 2.53-2.70 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.01-4.12 (m, 1H), 4.72-4.76 (m, 3H), 5.94 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.14-7.34 (m, 8H), 7.42 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.94, 2.74 Hz, 1H), 8.36-8.41 (m, 2H).
[Primer 10k]
N<1>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-N<5>-(6-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il) glutaramid (Jedinjenje 10k)
[1261] Sirovi proizvod jedinjenja 10k je dobijen iz 1-((2S,4R)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (50 mg, 0,161 mmol) dobijenog u referentnom primeru 17 i 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) amino)-5-okspentanske kiseline (80 mg, 0,193 mmol) dobijene u koraku 2 primera 6k na isti način kao u koraku 3 primera 1b. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (0,05% vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 6/4 do 5/5) da bi se dobilo jedinjenje 10k (48 mg, 41%).
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 716.<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.11-1.18 (m, 12H), 1.19-1.32 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 4H), 2.61-2.71 (m, 2H), 3.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 2H), 4.87-4.98 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12-7.21 (m, 4H), 7.25-7.33 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[Primer 10l]
N<1>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-N<5>-(5-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-2-il) glutaramid (jedinjenje 10l)
(Korak 1)
[1262] 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((6-nitropiridin-3-il)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (71,8 mg, 96%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (47,8 mg, 0,219 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 1 i 5-fluoro-2nitropiridina (62,2 mg, 0,438 mmol) na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 16.
ESIMS, (M-H)-, m/z: 339.
(Korak 2)
[1263] 1-((2S*,4R*)-4-((6-aminopiridin-3-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (52,8 mg, 81%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((6-nitropiridin-3-il)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (71,8 mg, 0,211 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 referentnog primera 16.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 311.
(Korak 3)
[1264] Jedinjenje 10l (4,1 mg, 5%) je dobijeno iz 1-((2S*,4R*)-4-((6-aminopiridin-3-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (32,4 mg, 0,104 mmol) dobijenog u koraku 2 i 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oksopentanske kiseline (44,0 mg, 0,104 mmol) dobijene u koraku 2 primera 6k na isti način kao u koraku 3 primera 1b. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 716;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.02-1.08 (m, 14H), 2.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26-2.73 (m, 10H), 3.71-3.88 (m, 2H), 4.07-4.19 (m, 2H), 4.81-5.04 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.07-7.36 (m, 10H), 7.55 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H).
[Primer 10m]
1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)-N-(6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4-karboksamid (jedinjenje 10m)
(Korak 1)
[1265] Sirovi proizvod (0,130 g) metil 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin- 4-karboksilata je dobijen iz 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,1 g, 0,29 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 i metil piperidin-4-karboksilata (0,042 g, 0,29 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 464.33.
(Korak 2)
[1266] Sirovi proizvod (0,080 g) 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4 -karboksilna kiselina je dobijena iz sirovog proizvoda (0,130 g) metil 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-karboksilata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 450.29.
(Korak 3)
[1267] Jedinjenje 10m (0,034 g, 26%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,080 g) 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina)-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-karboksilne kiseline dobijene u koraku 2 i 1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,055 g, 0,18 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 16 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 742.60;<1>H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.99-1.06 (s, 12H), 1.17-1.22 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.14-2.31 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 5H), 2.88-2.99 (m, 2H), 4.05-4.25 (m, 3H), 4.69-4.75 (m, 3H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 10H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
[Primer 10n]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-((6-(((2S*, 4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) benzamid (Jedinjenje 10n)
(Korak 1)
[1268] Terc-butil (4-((6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) piridin-3-il) amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamat (0,165 g, 58%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,18 g, 0,58 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 16 i 4-((terc-butoksikarbonil)amino) but-2-terne kiseline (0,08 g, 0,40 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 492.20.
(Korak 2)
[1269] Sirovi proizvod (0,15 g) 4-amino-N-(6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il)but-2-inamid trifluoroacetata je dobijen iz terc-butil (4-((6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata (0,15 g, 0,30 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (MH)-, m/z: 390.17.
(Korak 3)
[1270] Jedinjenje 10n (0,05 g, ukupan prinos od 2 koraka 23%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,15 g) 4-amino-N-(6-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) piridin-3-il)but-2-inamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,07 g, 0,20 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 712,43 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 00.98-1.06 (m, 12H), 1.16-1.26 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 4H), 4.23-4.32 (m, 3H), 4.69-4.75 (m, 3H), 6.63-6.69 (m, 4H), 7.09-7.20 (m, 5H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 3H), 8.12 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 10.47 (brs, 1H).
[Primer 10o]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(3-((6-(((2S*, 4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oksopropil) benzamid (Jedinjenje 10o)
[1271] Jedinjenje 10o (10 mg, 31%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (19 mg) 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina)-4-il)amino) benzamid) propanske kiseline dobijene u koraku 2 primera 2f i 1-(2S*,4R*)-(4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (16 mg, 0,051 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 16 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 702 (M+H)<+>:<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.21 (m, 12H), 1.23-1.34 (m, 2H), 2.28-2.45 (m, 2H), 2.48-2.75 (m, 6H), 3.71-3.84 (m, 2H), 4.16-4.29 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.85-5.07 (m, 2H), 6.37- 6.46 (m, 1H), 6.55-6.65 (m, 2H), 6.86-6.99 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 5H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.59-7.72 (m, 2H), 7.72-7.86 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.22-8.32 (m, 1H).
[Primer 10p]
1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)metil)piperidin-1-karbonil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 10p)
(Korak 1)
[1272] Terc-butil 3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) karbamoil)azetidin-1-karboksilat (80 mg, 0,16 mmol) dobijen u koraku 1 primera 6 rastvoren je u etil acetatu (0,8 mL), zatim je u rastvor dodato 4 mol/L hlorovodonične kiseline (0,61 mL, 2,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (55 mg) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid. ESI-MS m/z: 393 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1273] Sirovi proizvod (51 mg) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamida dobijenog u koraku 1 rastvoren je u dihlormetanu (1,3 mL), zatim su u rastvor dodati trifosgen (19 mg, 0,064 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,067 ml, 0,39 mmol) i smeša je mešana na 0°C. °C tokom 2 sata.1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((piperidin-4-ilmetil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorid (0,05 g, 0,129 mmol) dobijen u koraku 2 referentnog primera 18 je dodat u reakcionu smešu, i smeša je dalje mešana na 0°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana 3 puta hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol = 19/1) da bi se dobilo jedinjenje 10p (38 mg, prinos od 2 koraka 50%).
ESI-MS m/z: 734 (M+H)<+>:<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.00-1.19 (m, 12H), 1.19-1.37 (m, 2H), 1.74-2.07 (m, 3H), 2.21-2.43 (m, 4H), 2.43-2.90 (m, 10H), 3.29-3.45 (m, 2H), 3.76-4.01 (m, 3H), 4.10-4.33 (m, 4H), 4.70- 5.03 (m, 2H), 6.57-6.68 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.08-7.31 (m, 6H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H).
[Primer 10q]
N,N'-(Propan-1,3-diil)bis(4-(((2S,4R)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4- il)amino) benzamid) (Jedinjenje 10q)
[1274] Jedinjenje 10q (0,065 g, 41%) je dobijeno iz 4-((6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeve kiseline (0,1 g, 0,28 mmol) dobijene u koraku 5 referentnog primera 19 i komercijalno dostupnog propan-1,3-diamina (0,0104 g, 0,14 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 751;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.99-1.05 (m, 12H), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.70 (quin, J = 6.74 Hz, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 4H), 3.24-3.27 (m, 4H), 4.27-4.33 (m, 2H), 4.73-4.74 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 6.83 (dd, J = 9.10, 2.74 Hz, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.55, 5.04 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.55 Hz, 4H), 8.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
[Primer 10r]
N,N'-(etan-1,2-diil)bis(4-(((2S,4R)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid) (Jedinjenje 10r)
[1275] Jedinjenje 10r (0,062 g, 40%) je dobijeno iz 4-((6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeve kiseline (0,1 g, 0,28 mmol) dobijene u koraku 5 referentnog primera 19 i komercijalno dostupnog etan-1,2-diamina (0,0084 g, 0,14 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 737:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.99-1.05 (m, 12H), 1.15-1.24 (m, 2H), 2.202.26 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 4H), 3.36-3.37 (m, 4H), 4.27-4.33 (m, 2H), 4.73-4.74 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.67 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 6.82 (dd, J = 9.10, 2.74 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 8.60, 2.96 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.77, 5.04 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 8.20 (brs, 2H).
[Primer 10s]
N<1>-(4-(((2S*,4R*)-7-(3-Aminopropil)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-N<5>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) glutaramid (Jedinjenje 10s)
[1276] Jedinjenje 10s (0,054 g, 37%) je dobijeno iz N<1>-(4-(((2S*,4R*)-7-((E)-3-aminoprop-1-en-1-il)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-N<5>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) glutaramida (0,150 g, 0,19 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 10t na isti način kao u koraku 2 primera 1b.
ESI-MS m/z: 772,62 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 12H), 1.09-1.19 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 14.63, 7.25 Hz, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 6H), 2.53-2.60 (m, 8H), 2.89-2.97 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 4.68-4.73 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 17.98, 7.89 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 8.77, 4.17 Hz, 4H), 6.97-7.17 (m, 5H), 7.23-7.31 (m, 6H), 9.51 (s, 2H).
[Primer 10t]
N<1>-(4-(((2S*,4R*)-7-((E)-3-Aminoprop-1-en-1-il)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-N<5>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrokinotin-4-il)amino)fenil) glutaramid (Jedinjenje 10t)
(Korak 1)
[1277] Terc-butil ((E)-3-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oksopentanamid)fenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il) alil) karbamat (0,190 g, 77%) je dobijen iz terc-butil ((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)alil) karbamata (0,131 g, 0,28 mmol) dobijenog u koraku 6 referentnog primera 20 i 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oksopentanske kiseline (0,120 g, 0,28 mmol) dobijene u koraku 2 primera 6k na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 870.90.
(Korak 2)
[1278] Jedinjenje 10t (0,036 g, 21%) je dobijeno iz terc-butil ((E)-3-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oksopentanamid)fenil)amino)-1-propionil-1, 2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)alil) karbamata (0,190 g, 0,22 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a. ESI-MS m/z: 770,64 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.06 (m, 12H), 1.11-1.20 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 6H), 2.53-2.67 (m, 4H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.09-4.15 (m, 2H), 4.64-4.78 (m, 2H), 6.27 (dt, J = 15.89, 6.52 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.89 Hz, 4H), 6.70-6.74 (m, 1H), 7.17 (d, J = 3.51 Hz, 3H), 7.23-7.32 (m, 7H), 7.39 (s, 1H), 8.02 (brs, 3H), 9.53 (s, 2H).
[Primer 10u]
N<1>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-N<5>-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) glutaramid (jedinjenje 10u)
(Korak 1)
[1279] Terc-butil 4-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oksopentanamid)fenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-3,6- dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,080 g, 36%) je dobijen iz terc-butil 4-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionila-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (0,121 g, 0,25 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 21 i 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oksopentanske kiseline (0,105 g, 0,25 mmol) dobijene u koraku 2 primera 6k na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 896.76.
(Korak 2)
[1280] Jedinjenje 10u (0,036 g, 21%) je dobijeno iz terc-butil 4-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-(5-((4-((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oksopentanamid)fenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (0,08 g, 0,09 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 796,57 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.05 (m, 12H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 6H), 233-2.37 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 6H), 2.94 (t, J = 5.59 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 18.85 Hz, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 2H), 5.81-5.84 (m, 2H), 6.20 (brs, 1H), 6.57-6.59 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.21-7.31 (m, 8H), 9.50 (s, 2H).
[Primer 12a]
1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)piperidin-4-karboksamid (Jedinjenje 12a)
(Korak 1)
[1281] Terc-butil {[5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]aminolfenil) -1,3,4-oksadiazol-2-il]metil} karbamat (0,2 g, 0,41 mmol) dobijen u koraku 2 primera 3c rastvoren je u etil acetatu (3 mL), zatim je rastvor hlorovodonika/etil acetata (4 mol/L, 2 mL, 8 mmol ) dodat u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana etil acetatom da bi se dobio 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on hidrohlorid (0,150 g, 86%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 392.35.
(Korak 2)
[1282] Jedinjenje 12a (0,021 g, 12%) je dobijeno iz 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}amino) -2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on hidrohlorida (0,113 g, 0,27 mmol) dobijenog u koraku 1 i 1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5hidroksibenzil)piperidin-4-karboksilne kiseline (0,08 g, 0,24 mmol) dobijene u referentnom primeru 24 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 704.35.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.06 (m, 6H), 1.22-1.27 (m, 1H), 1.62- 1.71 (m, 4H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 6.61-6.80 (m, 5H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.48, 1.22 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.56 (brs, 1H), 9.53 (brs, 1H).
[Primer 12b]
1-(1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-karbonil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid (Jedinjenje 12b)
[1283] Jedinjenje 12b (0,046 g, 21%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,168 g) N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina-4-il)amino)fenil)azetidin-3-karboksamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 1 primera 10e i 1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-karboksilne kiseline (0,1 g, 0,30 mmol) dobijene u koraku 3 referentnog primera 24 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 705.39.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 6H), 1.13- 1.16 (m, 1H), 1.52- 1.58 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 9.54, 5.62 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 4.72-4.73 (m, 1H), 5.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.58-6.61 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 9.51 (brs, 1H), 9.71 (s, 1H).
[Primer 12c]
N<1>-(1-(3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-hidroksibenzil)piperidin-4-il)-N<5>-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) glutaramid (Jedinjenje 12c)
[1284] Jedinjenje 12c (0,036 g, 21%) je dobijeno iz 3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenol dihidrohlorida (0,079 g, 0,24 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 25 i 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) amino)-5-oksopentanske kiseline (0,1 g, 0,24 mmol) dobijene u koraku 2 primera 6k na isti način kao u koraku 3 primera 1b. ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 707.41.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 6H), 1.13-1.15 (m, 1H), 1.35- 1.38 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 4H), 1.99 (t, J = 10.46 Hz, 2H),
2.08 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 2.18-2.23 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.49-3.58 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.67 -4.77 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 6.56-6.61 (m, 3H), 6.69 (d, J = 16.80 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 4.90, 1.20 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 9.22-9.80 (m, 2H).
[Primer 12d]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-4-(3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)propil) piperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 12d)
(Korak 1)
[1285] Terc-butil 4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamid )propil)piperidin-1-karboksilat (0,34 g, 73%) je dobijen iz N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrobenzensulfonamida (0,3 g, 0,74 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 12e i terc-butil 4-(3-bromopropil)piperidin-1-karboksilata (0,339 g, 1,11 mmol) na isti način kao u koraku 2 primera 12e.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 629.70.
(Korak 2)
[1286] N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitro-N-(3-(piperidin-4-il) )propil)benzensulfonamid hidrohlorid (0,25 g, 82%) je dobijen iz terc-butil 4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamid)propil) piperidin-1-karboksilata (0,34 g, 0,54 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 529.36.
(Korak 3)
[1287] N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitro-N-(3-(piperidin-4-il))propil)benzensulfonamid hidrohlorid (0,24 g, 0,42 mmol) dobijenog u koraku 2 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H )-il} propan-1-ona (0,131 g, 0,42 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 rastvoreni su u THF (5 mL), zatim su N,N-diizopropiletilamin (0,37 mL, 2,12 mmol) i DMAP (0,129 g, 1,06 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Trifosgen (0,083 g, 0,42 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 1/1) da bi se dobio sirovi proizvod (0,2 g) od 4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamid)propil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)piperidin-1-karboksamid.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 864.39.
(Korak 4)
[1288] Jedinjenje 12d (0,028 g, ukupan prinos od 2 koraka 10%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,2 g) 4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionila)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil) sutfonamid)propil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil) piperidin-1-karboksamida dobijenog u koraku 3 na isti način kao u koraku 5 primera 12e. ESI-MS, (M+H)<+>, m/z: 679.51.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.81-0.83 (m, 1H), 0.93-1.06 (m, 14H), 1.09- 1.18 (m, 1H), 1.27-1.34 (m, 2H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 5H), 2.65-2.76 (m, 3H), 3.24-3.29 (m, 1H), 4.08-4.09 (m, 3H), 4.59-4.66 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.05 (s, 1H).
[Primer 12e]
1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)etoksi)etil)amino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 12e)
(Korak 1)
[1289] 1-((2S*4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,5 g, 2,29 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u piridinu (10 mL), zatim je u rastvor dodat 2-nitrobenzensulfonil hlorid (0,609 g, 2,75 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 10/90) da bi se dobio N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrobenzensulfonamid (0,25 g, 27%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 404.19.
(Korak 2)
[1290] N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrobenzensulfonamid (0,5 g, 1,24 mmol) dobijen u koraku 1 je rastvoren u DMF (5 mL), zatim u rastvor su dodati kalijum karbonat (0,513 g, 3,72 mmol) i 2-(2-bromoetoksi)etan-1-ol (0,41 mL, 3,72 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 20/80) da bi se dobio N-(2-(2-hidroksietoksi)etil)-N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrobenzensulfonamid (0,25 g, 41%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 492.29.
(Korak 3)
[1291] N-(2-(2-Hidroksietoksi)etil)-N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrobenzensulfonamid (0,18 g, 0,37 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoren je u 1,4-dioksanu (3 mL), zatim je u rastvor dodat propargil bromid (0,218 g, 1,83 mmol), 40% vodenom rastvoru natrijum hidroksida (3,0 mL) i tetrabutilamonijum vodoniksulfat (0,024 g, 0,07 mmol) na 10°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je ispran etil acetatom. U vodeni sloj je dodata limunska kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 20/80) da bi se dobio N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitro-N-(2-(2-(prop-2-in-l-iloksi)etoksi)etil) benzensulfonamid (0,15 g, 77%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 530.23.
(Korak 4)
[1292] Sirovi proizvod (0,15 g) N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)etoksi)etil)-2-nitrobenzensulfonamid je dobijen iz N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitro-N-(2-(2-(prop-2-in-1-iloksi)etoksi)etil) benzensulfonamida (0,15 g, 0,28 mmol) dobijenog u koraku 3 i sirovog proizvoda (0,094 g) od 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a na isti način kao u koraku 3 primera 5j.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 865.36.
(Korak 5)
[1293] Sirovi proizvod (0,15 g) N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)metoksi)etoksi)etil)-2-nitrobenzensulfonamid dobijen u koraku 4 rastvoren je u DMF (3 mL), zatim su dodati kalijum karbonat (0,047 g, 0,35 mmol) i benzentiol (0,022 g, 0,21 mmol). u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L amonijum bikarbonat/acetonitril = 75/25 do 30/70) da bi se dobilo jedinjenje 12e (0,035 g, prinos od 2 koraka 18%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 680.41.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.45-0.66 (m, 1H), 0.91-1.07 (m, 12H), 1.18-1.26 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.48-2.49 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 4H), 2.79-2.80 (m, 1H), 2.86 -2.88 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 6H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.714.80 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.14-7.21 (m, 5H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).
[Primer 12f]
5-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)pentan amid (Jedinjenje 12f)
(Korak 1)
[1294] Metil 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil) sulfonamid) pentanoat (0,25 g, 65%) je dobijen iz N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrobenzensulfonamida (0,3 g, 0,74 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 12e i 5-bromopentanoata (0,21 mL, 1,49 mmol) na isti način kao u koraku 2 primera 12e.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 518.31.
(Korak 2)
[1295] 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil) sulfonamid) pentanska kiselina (0,2 g, 82%) je dobijena iz metil 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamid) pentanoata (0,25 g, 0,48 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 504.31.
(Korak 3)
[1296] 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil) sulfonamid)-N-(prop- 2-in-1-il)pentanamid (0,18 g, 83%) je dobijen iz 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4- tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamid) pentanske kiseline (0,2 g, 0,40 mmol) dobijene u koraku 2 i propargilamina (0,03 mL, 0,60 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 541.24.
(Korak 4)
[1297] 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil) sulfonamid)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) pentanamid (0,25 g, 86%) je dobijen iz 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamid)-N-(prop-2-in-1-il) pentanamida (0,18 g, 0,33 mmol) dobijenog u koraku 3 i sirovog proizvoda (0,111 g, 0,33 mmol) 1- ((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a u istom način kao u koraku 3 primera 5j.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 876.45.
(Korak 5)
[1298] Jedinjenje 12f (0,060 g, 30%) je dobijeno iz 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamid)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) pentanamida (0,25 g, 0,30 mmol) dobijenog u koraku 4 na isti način kao u koraku 5 primera 12e.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 691.43.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79-0.81 (m, 1H), 0.92-1.06 (m, 12H), 1.20-1.22 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 3H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.48 -2.49 (m, 1H), 2.56-2.65 (m, 4H), 2.66-2.74 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.14- 7.22 (m, 5H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.30-8.32 (m, 2H).
[Primer 12g]
9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionit-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) nonanamid (Jedinjenje 12g)
(Korak 1)
[1299] 1-((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,25 g, 1,15 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u DMF (4 mL), zatim su dodati kalijum karbonat (0,316 g, 2,29 mmol) i etil 9-bromononanoat (0,302 g, 1,15 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 80/20) da bi se dobio etil 9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) nonanoat (0,3 g, 65%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 403.36.
(Korak 2)
[1300] 9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)nonanska kiselina (0,17 g, 73%) je dobijena iz etil 9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) nonanoata (0,25 g, 0,62 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 375.36.
(Korak 3)
[1301] Jedinjenje 12g (0,063 g, 25%) je dobijeno iz 9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) nonanske kiseline (0,14 g, 0,37 mmol) dobijeno u koraku 2 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,115 g, 0,37 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 666.52.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.83-0.90 (m, 1H), 0.92-1.04 (m, 12H), 1.13-1.16 (m, 1H), 1.30-1.35 (m, 8H), 1.53-1.58 (m, 4H), 2.13-2.23 (m, 4H), 2.51-2.67 (m, 5H), 3.32-3.38 (m, 1H), 4.10 -4.15 (m, 1H), 4.64-4.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.81 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 7H), 7.42-7.44 (m, 1H), 9.47 (s, 1H).
[Primer 12h]
8-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-(((2S,4R)- 2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) oktanamid (Jedinjenje 12h)
(Korak 1)
[1302] 1-((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (0,450 g, 2,06 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 1 je rastvoren u DMF (3 mL), zatim su u rastvor dodati metil 8-bromooktanoat (0,733 g, 3,09 mmol) i kalijum karbonat (0,854 g, 6,19 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/etil acetat = 85/15) da bi se dobio metil 8-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3, 4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) oktanoat (0,234 g, 30%). ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 375.29.
(Korak 2)
[1303] Sirovi proizvod (0,135 g) metil 8-((terc-butoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) oktanoat je dobijen iz metil 8-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) oktanoata (0,234 g, 0,62 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 1 primera 3d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 475.34.
(Korak 3)
[1304] Sirovi proizvod (0,140 g) 8-((terc-butoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) oktanske kiseline je dobijen iz sirovog proizvoda (0,150 g) metil 8-((terc-butoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) oktanoata dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 461.38.
(Korak 4)
[1305] Sirovi proizvod (0,150 g) terc-butil ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(8-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)amino)-8-oksooktil) karbamata je dobijen iz sirovog proizvoda (0,150 g) 8-((tercbutoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)oktanske kiseline dobijene u koraku 3 i 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,087 g, 0,28 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 752.65.
(Korak 5)
[1306] Jedinjenje 12h (0,030 g, ukupan prinos od 4 koraka 8,5%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,130 g) terc-butil ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(8-((4-(((2S,4R) -2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-8-oksooktil) karbamata dobijenog u koraku 4 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESI-MS m/z: 652,52 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79-0.84 (m, 1H), 0.92-1.04 (m, 12H), 1.13-1.18 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 6H), 1.42-1.61 (m, 4H), 2.11-2.26 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 12.28, 3.73 Hz, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.58-4.77 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.95 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 7H), 7.44-7.47 (m, 1H), 9.48 (s, 1H).
[Primer 12i]
4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) butanamid (Jedinjenje 12i)
(Korak 1)
[1307] Metil 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) butanoat (273 mg, 62%) je dobijen iz 1- ((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (300 mg, 1.374 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 1 i metil 4-bromobutanoata (0,207 mL, 1,649 mmol) na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 15.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 319.
(Korak 2)
[1308] Metil 4-((terc-butoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) butanoat (70,5 mg, 54%) dobijen je iz metil 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) butanoata (100 mg, 0,314 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 1 referentnog primera 8.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 419.
(Korak 3)
[1309] Metil 4-((terc-butoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) butanoat (180 mg, 0,430 mmol) dobijen u koraku 2 rastvoren je u THF (2 mL), zatim je u rastvor dodat kalijum trimetilsilanolat (110 mg, 0,860 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17,5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (263 mg) 4-((terc-butoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4 -tetrahidrohinolin-4-il)amino) buterna kiselina.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 405.
(Korak 4)
[1310] Terc-butil ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil) amino)-4-oksobutil) karbamat (44,5 mg, 79%) dobijen je iz sirovog proizvoda (29,0 mg) 4-((tercbutoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) buterne kiseline dobijene u koraku 3 i 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (31,8 mg, 0,079 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 6q na isti način kao u koraku 3 primera 1b .
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 790.
(Korak 5)
[1311] Jedinjenje 12i (25,5 mg, 66%) je dobijeno iz terc-butil ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin -4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)amino)-4-oksobutil) karbamata (44,5 mg, 0,056 mmol) dobijenog u koraku 4 na isti način kao u koraku 2 primera 1k. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 690;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 0.79-0.84 (m, 1H), 0.92-1.04 (m, 12H), 1.13-1.18 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 6H), 1.42-1.61 (m, 4H), 2.11-2.26 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 12.28, 3.73 Hz, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.58-4.77 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.95 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 7H), 7.44-7.47 (m, 1H), 9.48 (s, 1H).
[Primer 12j]
5-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil) pentan amid (Jedinjenje 12j )
(Korak 1)
[1312] Metil 5-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)pentanoat (273 mg, 61%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (300 mg, 1.374 mmol) dobijenog u koraku 3 referentnog primera 1 i metil 5-bromopentanoata (0,288 mL, 2,020 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 12i.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 333.
(Korak 2)
[1313] Metil 5-((terc-butoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) pentanoat (33,4 mg, 61%) dobijen je iz metil 5-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) pentanoata (42,3 mg, 0,127 mmol) dobijenog u korak 1 na isti način kao u koraku 2 primera 12i.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 433.
(Korak 3)
[1314] 5-((terc-butoksikarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino) pentanoat (20,6 mg, 0,048 mmol) dobijen u koraku 2 je rastvoren u THF (0,4 mL), zatim je u rastvor dodat kalijum trimetilsilanolat (110 mg, 0,860 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 21 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (0,5 mL), zatim su u rastvor dodati N,N-diizopropiletilamin (0,042 mL, 0,240 mmol), COMU (30,8 mg, 0,072 mmol) i 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (18,8 mg, 0,048 mmol) dobijen u koraku 3 primera 5g i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 sati. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje 12j (9,8 mg, 30%) je dobijeno iz dobijenog ostatka na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 692;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 0.99-1.45 (m, 16H), 1.76-1.92 (m, 2H), 2.18-3.04 (m, 11H), 3.42 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.22-4.43 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77-5.05 (m, 2H), 6.51-6.60 (m, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.16-7.35 (m, 6H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
[Primer 13a]
2-(dimetilamino)etil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-((2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil- 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tio)etil)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2- f][1,2,4] triazolo[4,3- a][1,4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 13a)
[1315] Jedinjenje 13a (0,038 g, 26%) je dobijeno iz 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-aminoetil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il] propan-1-on hidrohlorida (0,070 g, 0,17 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 4f i (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,083 g, 0,17 mmol) dobijene u referentnom primeru 26 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 833.51.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.05 (m, 6H), 1.13-1.19 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.49 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 5H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 4H), 4.09-4.20 (m, 3H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.12-7.31 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[Primer 13b]
2-(dimetilamino)etil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1, 2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)azetidin-1-karbonil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 13b)
(Korak 1)
[1316] Sirovi proizvod (0,070 g) 2-(dimetilamino)etil (S)-2-(4-(4-(3-((terc-butoksikarbonil) amino)azetidin-1-karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-6-il) acetat je dobijen iz (S)-4- (6-(2-(2-(dimetilamino)etoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3 -a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,1 g, 0,21 mmol) dobijene u referentnom primeru 26 i terc-butil azetidin-3-ilkarbamat hidrohlorida (0,043 g, 0,21 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 636.43.
(Korak 2)
[1317] Sirovi proizvod (0,06 g) 2-(dimetilamino)etil (S)-2-(4-(4-(3-aminoazetidin-1-karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat trifluoroacetata je dobijen iz sirovog proizvoda (0,070 g) 2-(dimetilamino)etil (S)-2-(4-(4-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)azetidin-1-karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f ][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 536.42.
(Korak 3)
[1318] Jedinjenje 13b (0,027 g, ukupan prinos od 3 koraka 15%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,06 g) 2-(dimetilamino)etil (S)-2-(4-(4-(3-aminoazetidin-1-karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-fJ[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,031 g, 0,09 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 856.3.<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.00 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.20-1.24 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.56-2.64 (m, 6H), 3.36 -3.51 (m, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 3H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.67-4.81 (m, 2H), 6.62-6.67 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 9.16 Hz, 4H), 8.59
(d, J = 6.5 Hz, 1H).
[Primer 13c]
2-(Dimetilamino)etil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)propil)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 13c)
[1319] Jedinjenje 13c (0,035 g, 17%) je dobijeno iz (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,118 g, 0,24 mmol) dobijene u referentnom primeru 26 i N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorida (0,105 g, 0,24 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 858,49 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.13-1.27 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.73-1.76 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 5H), 3.26-3.45 (m, 4H), 3.44-3.47 (m, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.68-4.79 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.32, 0.92 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
[Primer 13d]
4-hidroksicikloheksil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)propil)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4 ]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 13d)
[1320] Jedinjenje 13d (0,027 g, 14%) je dobijeno iz 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)oksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,115 g, 0,22 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 27 i N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorida (0,097 g, 0,22 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESI-MS m/z: 885,53 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 3H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.72-1.78 (m, 4H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 5H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.34-3.35 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.23 Hz, 2H), 3.50 (dt, J = 8.22, 4.22 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
[Primer 13e]
4-((S)-6-(2-(etilamino)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4, 3-a][1,4]diazepin-4-il)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin- 4-il)amino)benzamid)propil) benzamid (Jedinjenje 13e)
[1321] Jedinjenje 13e (0,040 g, 16%) je dobijeno iz (S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,135 g, 0,31 mmol) dobijena u referentnom primeru 28 i N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzamid hidrohlorida (0,133 g, 0,31 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 814,50 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.09 (m, 9H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.74 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 4H), 3.07-3.29 (m, 9H), 4.25 -4.29 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[Primer 13f]
4-((S)-6-(2-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N-(3-(4-(((25,4R)-2-metil-1-propionil) -1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)propil) benzamid (Jedinjenje 13f)
[1322] Jedinjenje 13f (0,040 g, 23%) je dobijeno iz (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,1 g, 0,19 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 29 i N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid hidrohloride (0,082 g, 0,19 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESI-MS m/z: 899,60 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.27 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.72-1.75 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.37-2.39 (m, 2H), 2.41-2.44 (m, 5H), 2.57-2.63 (m, 5H), 3.27-3.31 (m, 6H), 3.41-3.42 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 3H), 3.64-3.66 (m, 3H), 4.21 -4.28 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[Primer 13g]
2-hidroksietil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)propil)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 13g) (Korak 1)
[1323] 2-metoksietil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)propil)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (0,075 g, 33%) je dobijen iz N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid hidrohlorida (0,125 g, 0,27 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h i (S)-4-(6-(2-(2-metoksietoksi)-2-oksoetil)- 2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,114 g, 0,27 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 31 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 844 (M+H)<+>
(Korak 2)
[1324] 2-metoksietil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)propil)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (0,19 g, 0,22 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u dihlormetanu (5 mL), zatim je bor tribromid (0,1 mL, 1,1 mmol) dodat u rastvor pod hlađenjem ledom i smeša je dodat je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Metanol i voda su uzastopno dodavani u reakcionu smešu, i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 65/35 do 30/70) da bi se dobilo jedinjenje 13g (50 mg, 27%).
ESI-MS m/z: 831 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.92-1.06 (m, 6H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.55-2.67 (m, 5H), 3.24-3.27 (m, 2H), 3.33-3.34 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.60 (q, J = 5.33 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 7.78, 6.47 Hz, 1H), 4.71-4.78 (m, 1H), 4.81 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (td, J = 7.29, 1.21 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
[Primer 13h]
3-metoksipropil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)propil)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 13h)
[1325] Jedinjenje 13h (0,045 g, 19%) je dobijeno iz N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid hidrohlorida (0,116 g, 0,27 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h i (S)-4-(6-(2-(3-metoksipropoksi)-2-oksoetil)-2,3,9- trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,13 g, 0,27 mmol) dobijene u referentnom primeru 30 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 859 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.20-1.23 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.74 (quin, J = 6.87 Hz, 2H), 1.82 (quin, J = 6.33 Hz, 2H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.41 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.57-2.62 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 4H), 3.36 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 7.93, 6.41 Hz, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.40, 1.07 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[Primer 13i]
terc-butil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-((3-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-3-oksopropil)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4, 3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 13i)
(Korak 1)
[1326] Sirovi proizvod (0,180 g) terc-butila (3-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)fenil)amino)-3-oksopropil) karbamat je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (0,100 g, 0,32 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 7 i komercijalno dostupne 3-((tercbutoksikarbonil)amino) propanske kiseline (0,061 g, 0,32 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 479.
(Korak 2)
[1327] 3-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) propanamid hidrohlorid (0,180 g, ukupan prinos od 2 koraka 93%) je dobijen iz sirovog proizvoda (0,240 g) terc-butil (3-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)amino)-3-oksopropil) karbamata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 381.
(Korak 3)
[1328] Jedinjenje 13i (0,025 g, 10%) je dobijeno iz 3-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) propanamid hidrohlorida (0,130 g, 0,31 mmol) dobijenog u koraku 2 i (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9- trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il} benzojeve kiseline (0,145 g, 0,31 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 829;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.92-1.04 (m, 6H), 1.10-1.21 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.52-2.67 (m, 7H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.63-8.64 (m, 1H), 9.58 (s, 1H).
[Primer 13j]
terc-butil 2-((S)-2,3,9-trimetil-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)piperidin-1-karbonil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1, 4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 13j)
(Korak 1)
[1329] Terc-butil (S)-2-(4-(4-(4-((benziloksi)karbonil)amino)piperidin-1-karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2 -f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (0,12 g, 69%) je dobijen iz (S)-4-(6-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,12 g, 0,257 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 i komercijalno dostupnog benzilpiperidin-4-ilkarbamat hidrohlorida (0,07 g, 0,25 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 683.
(Korak 2)
[1330] Terc-butil (S)-2-(4-(4-(4-((benziloksi)karbonil)amino)piperidin-1-karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (0,12 g, 0,17 mmol) dobijen u koraku 1 rastvoren je u metanolu (5 mL), zatim je u rastvor dodat 20% paladijum hidroksid (0,06 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (S)-2-(4-(4-(4-aminopiperidin-1-karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (0,09 g, 94%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 549.
(Korak 3)
[1331] Jedinjenje 13j (0,033 g, 14%) je dobijeno iz terc-butil (S)-2-(4-(4-(4-aminopiperidin-1-karbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetata (0,046 g, 0,136 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,075 g, 0,136 mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 869:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.95 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.17-1.24 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.49-1.53 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.73-4.74 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H)
[Primer 14a]
2-(4-(4-(((25,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il )-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4- il)fenil) acetamid (Jedinjenje 14a)
[1332] Jedinjenje 14a (0,029 g, 10%) je dobijeno iz 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilina (0,123 g, 0,38 mmol) dobijenog u referentnom primeru 22 i etil 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil)-1H-pirazol-1-il) acetata (0,170 g, 0,38 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 6n na isti način kao u koraku 2 primera 6b.
ESI-MS m/z: 724,43 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.06 (m, 6H), 1.13-1.24 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.18-2.31 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 5H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.22- 7.35 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
[Primer 14b]
N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 4-il) benzamid (Jedinjenje 14b)
[1333] Jedinjenje 14b (0,031 g, 20%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida (0,112 g, 0,25 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 10d i 4-(2,3,9-trimetil-6H- tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,075 g, 0,21 mmol) dobijene u referentnom primeru 4 u na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESI-MS m/z: 738,43 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.05 (m, 6H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 5H), 3.66 (q, J = 5.85 Hz, 2H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.66-4.81 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[Primer 14c]
N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3 -a][1,4]diazepin-4-il) benzamid (Jedinjenje 14c)
(Korak 1)
[1334] Sirovi proizvod (0,048 g) terc-butil (4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino))cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamat je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on dihidrohlorida (0,02 g, 0,051 mmol) dobijenog u referentnom primeru 10 na isti način kao u koraku 1 primera 9d.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 497.
(Korak 2)
[1335] Sirovi proizvod (34 mg) 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)but-2-inamid trifluoroacetata je dobijen iz sirovog proizvoda (0,048 g) terc-butil (4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino))cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata dobijenog u koraku 1 u na isti način kao u koraku 2 primera 1k. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 397.
(Korak 3)
[1336] Jedinjenje 14c (25 mg, ukupan prinos od 3 koraka 66%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (34 mg) 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)but-2-inamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 i 4-(2,3-dimetil-6H-tieno[ 3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (24 mg, 0,071 mmol) dobijene u referentnom primeru 4 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 731 (M+H)<+>:<1>H-NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.15 (m, 6H), 1.19-1.41 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.91-2.11 (m, 7H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.46-2.64 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 4H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.26-4.33 (m, 2H), 4.77-4.95 (m, 1H), 5.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.52-6.63 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.75-7.84 (m, 3H).
[Primer 14d]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-2-(2-okso-2-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil) amino)etoksi) acetamid (Jedinjenje 14d)
(Korak 1)
[1337] Metil 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) amino)-2-oksietoksi) acetat (0,130 g, 46%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,2 g, 0,65 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 i 2-(2-metoksi-2-oksietoksi) sirćetne kiseline (0,143 g, 0,97 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 440.25.
(Korak 2)
[1338] Jedinjenje 14d (0,025 g, 11%) je dobijeno iz 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilina (0,095 g, 0,29 mmol) dobijenog u referentnom primeru 22 i metil 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksietoksi) acetata (0,13 g, 0,29 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 6b.
ESI-MS m/z: 731,45 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.05 (m, 6H), 1.12-1.19 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 5H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.68-4.78 (m, 1H), 5.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
[Primer 14e]
N-(4-okso-4-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1, 4]diazepin-4-il)fenil) amino)but-2-in-1-il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid (Jedinjenje 14e)
(Korak 1)
[1339] Terc-butil (4-okso-4-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-4-il)fenil)amino)but-2-in-1-il) karbamat (0,06 g, 25%) je dobijen iz 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilina (0,150 g, 0,46 mmol) dobijenog u referentnom primeru 22 i 4-((tert -butoksikarbonil)amino)but-2-terne kiseline (0,097 g, 0,49 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESI-MS (M+H)<+>: 505.29
(Korak 2)
[1340] Sirovi proizvod (0,05 g) 4-amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-4-il)fenil)but-2-inamid trifluoroacetata je dobijen iz terc-butil (4-okso-4-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)but-2-in-1-il) karbamata (0,05 g , 0,1 mmol) dobijeno u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k. ESI-MS (M+H)<+>: 405.22
(Korak 3)
[1341] Jedinjenje 14e (0,033 g, 40%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,120 g) 4-amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)but-2-inamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,04 g, 0,11 mmol) dobijene u referentnom primeru 4 u na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 739,63 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.58 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.19-5.30 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H).
[Primer 14f]
N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-2-(3-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)ureido) acetamid (Jedinjenje 14f)
(Korak 1)
[1342] Etil glicinat hidrohlorid (0,086 g, 0,62 mmol) i trifosgen (0,073 g, 0,25 mmol) rastvoreni su u dihlormetanu (5 mL), zatim je u rastvor dodat trietilamin (0,34 mL, 2,47 mmol), na -10°C. smeša je mešana na -10°C 1 sat. 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilin (0,2 g, 0,62 mmol) dobijen u referentnom primeru 22 dodat je u reakcionu smešu na -10°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. U reakcionu smešu je dodata ledena voda i smeša je dva puta ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 1/1) da bi se dobio etil ((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il))fenil)karbamoil) glicinat (0,1 g, 36%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 453.27.
(Korak 2)
[1343] ((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil) karbamoil) glicin (0,080 g, 86%) je dobijen iz etil ((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3) -a][1,4]diazepin-4-il))fenil)karbamoil) glicinata (0,1 g, 0,22 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 Primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 425.31
(Korak 3)
[1344] ((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil) karbamoil) glicin (0,08 g, 0,19 mmol) dobijen u koraku 2 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H) -il} propan-1-on (0,047 g, 0,15 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 rastvoreni su u DMF (2 mL), zatim je u rastvor dodat DMAP (7 mg, 0,057 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. DCC (0,054 g, 0,26 mmol) je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. U reakcionu smešu je dodata ledena voda, a zatim je dobijena čvrsta supstanca sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 60/40 do 10/90) da bi se dobilo jedinjenje 14f (0,030 g, 22%).
ESI-MS m/z: 716,39 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 5H), 3.88 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.42-7.45 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
[Primer 14g]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(4-okso-4-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)but-2 -in-1-il) benzamid (Jedinjenje 14g)
[1345] Jedinjenje 14g (0,016 g, 25%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,05 g) 4-amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)but-2-inamid trifluoroacetata dobijenog u koraku 2 primera 14e i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,03 g, 0,09 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b. ESI-MS m/z: 725,36 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.21-1.25 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 5H), 4.10 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 4.25-4.32 (m, 3H), 4.73-4.75 (m, 1H), 5.21 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 6.66-6.69 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H)
[Primer 14h]
2-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)ureido)-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil) acetamid (Jedinjenje 14h)
(Korak 1)
[1346] 1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,1 g, 0,32 mmol) dobijen u referentnom primeru 7 i etil glicinat hidrohlorid (0,058 g, 0,42 mmol) rastvoreni su u THF (5 mL), zatim su dodati N,N-diizopropiletilamin (0,28 mL, 1,61 mmol) i DMAP (0,209 g, 1,71 mmol) rastvora na 0°C, i smeša je mešana na 0°C tokom 5 minuta. Trifosgen (0,048 g, 0,16 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C, smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 sati, a zatim je mešana pod refluksom 16 sati. U reakcionu smešu je dodata ledena voda i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (acetonitril/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline = 40/60 do 50/50) da bi se dobio etil ((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil) glicinat (0,065 g, 46%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 439.24.
(Korak 2)
[1347] ((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil) glicin (0,050 g, 83%) iz etil ((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil) glicinata (0,065 g, 0,15 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 411.23
(Korak 3)
[1348] ((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)karbamoil) glicin (0,05 g, 0,12 mmol) dobijen u koraku 2 i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilin (0,039 g, 0,12 mmol) dobijen u referentnom primeru 22 rastvoreni su u dihlormetanu (2 mL), zatim su u rastvor dodati DMAP (0,004 g, 0,04) i DCC (0,035 g, 0,17 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcionu smešu je dodata ledena voda i smeša je dva puta ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 70/30 do 10/90) da bi se dobilo jedinjenje 14h (0,015 g, 17%).
ESI-MS m/z: 716,43 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 6H), 1.13-1.15 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 5H), 3.90 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.66 -4.75 (m, 1H), 5.20 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
[Primer 14i]
N-(4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut- 2-in-1-il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid (Jedinjenje 14i)
(Korak 1)
[1349] Terc-butil (4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamat (0,180 g, 76%) je dobijen iz 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) dobijenog u referentnom primeru 7 i 4-((terc-butoksikarbonil)amino)but-2-erne kiselina (0,097 g, 0,48 mmol) u na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 491.29.
(Korak 2)
[1350] 4-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) but-2-inamid trifluoroacetat ( 0,180 g, 97%) je dobijen iz terc-butil (4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oksobut-2-in-1-il) karbamata (0,180 g, 0,37 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1k.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 391.22.
(Korak 3)
[1351] Jedinjenje 14i (0,035 g, 16%) je dobijeno iz 4-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)but-2-inamid trifluoroacetata (0,150 g, 0,30 mmol) dobijenog u koraku 2 i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] ]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,094 g, 0,27 mmol) dobijene u referentnom primeru 4 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 725,43 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.16 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 2.22-2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 4.09-4.12 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 4.67-4.77 (m, 1H), 5.29 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 9.18 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H).
[Primer 14j]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)tiofen-2-il)metil) benzamid (Jedinjenje 14j)
(Korak 1)
[1352] 4-(4-bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (0,150 g, 0,39 mmol) dobijen u koraku 3 referentnog primera 4 rastvoren je u mešanom rastvaraču (5 mL) 1,4-dioksana i vode (4:1), zatim su (5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)tiofen-2-il) borna kiselina (0,109 g, 0,43 mmol), cezijum karbonat (0,379 g, 1,16 mmol) i Pd(PPh)3)4(0,045 g, 0,04 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na 120°C 1 sat u atmosferi argona pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena sa ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je ispran dietil etrom da bi se dobio sirovi proizvod (0,160 g) terc-butil ((5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1, 2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)tiofen-2-il)metil) karbamat.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 520.25.
(Korak 2)
[1353] Sirovi proizvod (0,160 g) (5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)tiofen-2-il)metanamin hidrohlorida je dobijen iz sirovog proizvoda (0,160 g) terc-butil ((5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil) tiofen-2-il)metil) karbamata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 420.82
(Korak 3)
[1354] Jedinjenje 14j (0,055 g, ukupan prinos od 3 koraka 19%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,144 g) (5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f]) [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil) tiofen-2-il) metanamin hidrohlorid dobijenog u koraku 2 i 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino} benzojeve kiseline (0,107 g, 0,32 mmol) dobijene u referentnom primeru 1 na isti način kao u koraku 3 primera 1b .
ESI-MS m/z: 740,36 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 5H), 4.13 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.25 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.34, 1.32 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 16.99, 8.66 Hz, 4H), 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
[Primer 14k]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil)azetidin-3-il) benzamid (jedinjenje 14k )
[1355] Jedinjenje 14k (0,050 g, 20%) je dobijeno iz 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-karbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidrohinolina -1(2H)-il] propan-1-on trifluoroacetata (0,180 g, 0,35 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1n i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,125 g, 0,35 mmol) dobijene u koraku 4 referentnog primera 4 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 727;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.06 (m, 6H), 1.19-1.23 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 5H), 4.04-4.07 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.57 (q, J = 8.48 Hz, 1H), 4.69-4.74 (m, 2H), 5.28 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 6.63-6.67 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8.44 Hz, 4H), 8.61 (d, J = 6.85 Hz, 1H).
[Primer 14l]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(2-okso-3-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid)propil) benzamid (jedinjenje 14l )
(Korak 1)
[1356] N-(2-hidroksi-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid)propil)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid (0,150 g, 59%) je dobijen iz sirovog proizvoda (0,152 g) N-(3-amino-2-hidroksipropil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid hidrohlorida dobijenog u koraku 2 primera 7r i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,120 g, 0,34 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 745.
(Korak 2)
[1357] Jedinjenje 14l (0,040 g, 26%) je dobijeno iz N-(2-hidroksi-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)benzamid)propil)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamida (0,150 g, 0,20 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 4 Primera 7r.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 743;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.99-1.06 (m, 6H), 1.21-1.26 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.55-2.67 (m, 5H), 4.12 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.16-4.20 (m, 3H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.34, 1.32 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.43 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.88 (t, J = 5.59 Hz, 1H).
[Primer 14m]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(3-okso-3-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)propil) benzamid (Jedinjenje 14m)
(Korak 1)
[1358] Terc-butil (3-okso-3-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)propil) karbamat (0,11 g, 72%) je dobijen iz 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1, 2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilina dobijenog u referentnom primeru 22 i komercijalno dostupne 3-((terc-butoksikarbonil)amino) propanske kiseline (0,058 g, 0,30 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 495.
(Korak 2)
[1359] 3-Amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) fenil)propanamid hidrohlorid (0,09 g, 95%) je dobijen iz terc-butil (3-okso-3-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)propil) karbamata (0,11 g, 0,22 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M-(HCl) H)<+>, m/z: 395.
(Korak 3)
[1360] Jedinjenje 14m (0,055 g, 37%) je dobijeno iz 3-amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil) propanamid hidrohlorida (0,09 g, 0,20 mmol) dobijenog u koraku 2 i 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona (0,07 g, 0,20 mmol) dobijenog u koraku 7 referentnog primera 1 na osnovu načina u koraku 3 primera 1b. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 715;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.99-1.05 (m, 6H), 1.16-1.25 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 7H), 3.48-3.52 (m, 2H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 1H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.55, 6.80 Hz, 4H), 8.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H).
[Primer 14n]
N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid (Jedinjenje 14n)
(Korak 1)
[1361] N-(Prop-2-in-1-il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid (0,1 g, 90%) je dobijen iz 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,1 g, 0,28 mmol) dobijene u koraku 4 referentnog primera 4 i komercijalno dostupnog prop-2-in-1-amina (0,019 mL, 0,31 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 390.
(Korak 2)
[1362] Jedinjenje 14n (0,038 g, 19%) je dobijeno iz N-(prop-2-in-1-il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamida (0,1 g, 0,25 mmol) dobijenog u koraku 1 i sirovog proizvoda (0,086 g) 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a na isti način kao u koraku 3 primera 3a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 725;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.06 (m, 6H), 1.08-1.25 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.64-2.67 (m, 5H), 4.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72-4.78 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 4H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[Primer 14o]
N,N'-(2-oksopropan-1,3-diil)bis(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4, 3-a]
[1,4]diazepin-4-il) benzamid) (Jedinjenje 14o)
(Korak 1)
[1363] 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzojeva kiselina ( 0,2 g, 0,56 mmol) dobijena u koraku 4 referentnog primera 4 rastvorena je u DMF (5 mL), zatim su benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PiBOP) (0,88 g, 1,70 mmol) i N,N,N5O-diizoetilamino mL, 2,84 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. U reakcionu smešu je dodat komercijalno dostupan 1,3-diaminopropan-2-ol (0,025 g, 0,28 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (voda/acetonitril = 7/3) da bi se dobio N,N'-(2-hidroksipropan-1,3-diil)bis(4- (2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid) (0,12 g, 28%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 759.
(Korak 2)
[1364] Jedinjenje 14o (0,1 g, 9%) je dobijeno iz N,N'-(2-hidroksipropan-1,3-diil)bis(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid) (0,12 g, 0,15 mmol) dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 4 primera 7r.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 725;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.58 (s, 6H), 2.40 (s, 6H), 2.61 (m, 6H), 4.17-4.23 (m, 6H), 5.29 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.90 (d, J = 8.54 Hz, 4H), 8.94 (t, J = 5.80 Hz, 2H).
[Primer 14p]
terc-butil (S)-2-(2,3,9-trimetil-4-(4-((1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin-4-il)benzoil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-6-il) acetat (Jedinjenje 14p)
(Korak 1)
[1365] Sirovi proizvod (0,14 g) terc-butil 1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-4-il)benzoil) piperidin-4-ilkarbamat je dobijen iz 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,1 g, 0,28 mmol) dobijene u koraku 4 referentnog primera 4 i komercijalno dostupan terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (0,059 g, 0,29 mmol) na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 535.
(Korak 2)
[1366] Sirovi proizvod (0,12 g) (4-aminopiperidin-1-il)(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-aJ[1,4]diazepin-4-il)fenil)metanon hidrohlorid je dobijen iz sirovog proizvoda (0,14 g) terc-butil 1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil) piperidin-4-ilkarbamata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 435.
(Korak 3)
[1367] Jedinjenje 14p (0,043 g, ukupan prinos od 3 koraka 26%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,12 g, 0,25 mmol) (4-aminopiperidin-1-il)(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-4-il)fenil)metanon hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i (S)-4-{6-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzojeve kiseline (0,118 g, 0,25 mmol) dobijene u referentnom primeru 3 na isti način kao u koraku 3 primera 1b. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 883;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.44-1.64 (m, 17H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.96-3.18 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 4.08 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 7.45 Hz, 1H).
[Primer 14q]
4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-((1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)metil) benzamid (Jedinjenje 14q)
(Korak 1)
[1368] Sirovi proizvod (0,5 g) 4-(4-azidofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin je dobijen iz 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilina (0,3 g, 0,92 mmol) dobijenog u referentnom primeru 22 na isti način kao u koraku 2 primera 3a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 350.
(Korak 2)
[1369] Jedinjenje 14q (0,035 g, ukupan prinos od 2 koraka 6%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,418 g) 4-(4-azidofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepina dobijenog u koraku 1 i 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il) benzamida (0,3 g, 0,8 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 15h na isti način kao u koraku 3 primera 3a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 725:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.99-1.06 (m, 6H), 1.64 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 5H), 2.94 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.65-4.80 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 18.96, 8.66 Hz, 4H), 7.98 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.62 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
[Primer 14r]
1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(7-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-4-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil)amino)- 3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on (Jedinjenje 14r)
[1370] Jedinjenje 14r (0,03 g, 13%) je dobijeno iz 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on hidrohlorida (0,14 g, 0,309 mmol) dobijenog u koraku 3 primera 3f i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,23 g, 0,30 mmol) dobijene u referentnom primeru 4 na isti način, kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 750.<1>H-NMR (DMSO-de, 5): 0.99-1.05 (m, 6H), 1.13-1.22 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 3.70 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.55- 4.85 (m, 3H), 5.29 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H).
[Primer 14s]
N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tio)etil)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) benzamid (Jedinjenje 14s)
(Korak 1)
[1371] 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-on (0,1 g, 0,26 mmol) dobijen u referentnom primeru 2 je rastvoren u 1,4-dioksanu (6 mL), zatim su ksantfos (0,062 g, 0,107 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0,14 mL, 0,806 mmol), Pd2(dba)3(0,05 g, 0,053 mmol) i terc-butil (2-merkaptoetil) karbamat (0,137 mL, 0,80 mmol) dodati u rastvor, i smeša je mešana na 90°C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (metanol/dihlormetan = 1/9) da bi se dobio sirovi proizvod (0,18 g) terc-butil (2-((4-(((2S,4R)-2-metil) -1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tio)etil) karbamat. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 470.
(Korak 2)
[1372] Sirovi proizvod (0,16 g) 1-((2S,4R)-4-((4-((2-aminoetil)tio)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorid je dobijen iz sirovog proizvoda (0,18 g) tercbutil (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)tio)etil) karbamata dobijenog u koraku 1 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M-HCl H)<+>, m/z: 370.
(Korak 3)
[1373] Jedinjenje 13s (0,03 g, 16%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,12 g, 0,29 mmol) 1-((2S,4R)-4-((4-((2-aminoetil)tio)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida dobijenog u koraku 2 i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-4-il) benzojeve kiseline (0,105 g, 0,29 mmol) dobijene u referentnom primeru 4 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS (M+H)<+>, m/z: 704:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.05 (m, 6H), 1.16-1.19 (m, 1H), 1.57 (m, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 5H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[Primer 14t]
N<1>-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-N<5>-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil) glutaramid (Jedinjenje 14t)
[1374] Jedinjenje 14t (0,04 g, 15%) je dobijeno iz 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-l-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-okspentanske kiseline (0,15 g, 0,35 mmol) dobijene u koraku 2 primera 4a i 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il) anilina (0,114 g, 0,35 mmol) dobijenog u referentnom primeru 22 na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 729:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 6H), 1.10-1.16 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.86-1.89 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 3H), 2.36-2.40 (m, 5H), 2.53-2.61 (m, 5H), 4.09 (dd, J = 12.06, 3.95 Hz, 2H), 4.66-4.79 (m, 1H), 5.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.51 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
[Primer 15a]
2-(dimetilamino)etil 1-(4-(5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)fenil)amino)-5-oksopentanamid)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (Jedinjenje 15a)
(Korak 1)
[1375] Sirovi proizvod (2,0 g) metil 1-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat dobijen je iz metil 4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata (1,80 g, 9,33 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 32 i terc-butil (4-(bromometil)fenil) karbamata ( 2,66 g, 9,33 mmol) na isti način kao u koraku 3 referentnog primera 32.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 399.26.
(Korak 2)
[1376] Sirovi proizvod (1,5 g) 1-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilne kiseline je dobijen iz sirovog proizvoda (2,0 g) metil 1-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata dobijenog u koraku 1 u na isti način kao u koraku 2 primera 2f.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 385.26.
(Korak 3)
[1377] Sirovi proizvod (1,1 g) 2-(dimetilamino)etil 1-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2- karboksilat je dobijen iz sirovog proizvoda (1,5 g) 1-(4-((tercbutoksikarbonil)amino)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilne kiseline dobijene u koraku 2 na isti način kao u koraku 5 referentnog primera 32.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 456.37.
(Korak 4)
[1378] Sirovi proizvod (0,8 g) 2-(dimetilamino)etil 1-(4-aminobenzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat hidrohlorida je dobijen iz sirovog proizvoda (1,1 g) 2-(dimetilamino)etil 1-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilata dobijenog u korak 3 na isti način kao u koraku 2 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 356.24.
(Korak 5)
[1379] Jedinjenje 15a (0,054 g, ukupan prinos od 5 koraka 6%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,100 g) 2-(dimetilamino)etil 1-(4-aminobenzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat hidrohlorida dobijenog u koraku 4 i 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oksopentanske kiseline (0,108 g, 0,25 mmol) dobijene u koraku 2 primera 6k na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 761,57 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96-1.06 (m, 6H), 1.14 (td, J = 12.04, 9.06 Hz, 1H), 1.86 (quin, J = 7.27 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.19-2.40 (m, 7H), 2.52-2.62 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 4.67-4.78 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.85 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.20- 7.32 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 9.51 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
[Primer 15b]
2-(Dimetilamino)etil 1-(4-(((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)karbamoil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (Jedinjenje 15b)
[1380] Jedinjenje 15b (0,050 g, 19%) je dobijeno iz 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il]propan-1-on hidrohlorida (0,150 g, 0,35 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 12a i 4-((2-((2-( dimetilamino) etoksi)karbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeve kiseline (0,135 g, 0,35 mmol) dobijene u referentnom primeru 32 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 758,44 (M+H)<+>;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.06 (m, 6H), 1.22-1.24 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 4H), 2.71-2.78 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 6.776.86 (m, 3H), 7.09-7.19 (m, 5H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 9.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[Primer 15c]
2-(dimetilamino)etil 1-(4-((2-(1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)karbamoil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (Jedinjenje 15c)
(Korak 1)
[1381] Sirovi proizvod (0,280 g) 2-(dimetilamino)etil 1-(4-(but-3-in-1-ilkarbamoil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indola-2-karboksilata je dobijen iz 4-((2-((2-(dimetilamino) etoksi)karbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzojeve kiseline (0,250 g, 0,65 mmol) dobijene u referentnom primeru 32 i but-3-in-1-amin hidrohlorida (0,068 g, 0,65 mmol) na isti način kao u koraku 1 primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 436.33.
(Korak 2)
[1382] Sirovi proizvod (0,150 g, 0,34 mmol) 2-(dimetilamino)etil 1-(4-(but-3-in-1-ilkarbamoil) benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat dobijen u koraku 1 rastvoren je u tbutanolu (5 mL), zatim su sirovi proizvod (0,114 g) 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il}propan-1-ona dobijenog u koraku 2 primera 3a, natrijum L-askorbat (0,027 g, 0,14 mmol), bakar sulfat pentahidrat (0,017 g, 0,07 mmol) i voda (2 mL) dodati u rastvor na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je razblažen vodom, i smeša je mešana 15 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena HPLC reverzne faze (10 mmol/L vodeni rastvor amonijum bikarbonata/acetonitril = 60/40) da bi se dobilo jedinjenje 15c (0,055 g, 21%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 771.46<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.07 (m, 6H), 1.17-1.26 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.39 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 2.55-2.69 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.13 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.17-4.29 (m, 3H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.46 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[Primer 15d]
2-(dimetilamino)etil 1-(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)karbamoil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (Jedinjenje 15d)
[1383] Jedinjenje 15d (0,062 g, 26%) je dobijeno iz 4-((2-((2-(dimetilamino)etoksi)karbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1- il)metil) benzojeve kiseline (0,120 g, 0,31 mmol) dobijene u koraku 6 referentnog primera 32 i 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-on hidrohlorida (0,137 g, 0,31 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 10d na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 770,45 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.97-1.07 (m, 6H), 1.11-1.22 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 6.08 Hz, 2H), 4.15-4.26 (m, 5H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[Primer 15e]
2-(dimetilamino)etil 1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)benzamid)propil)karbamoil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (Jedinjenje 15e)
[1384] Jedinjenje 15e (0,060 g, 20%) je dobijeno iz 4-((2-((2-(dimetilamino)etoksi)karbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeve kiseline (0,1 g, 0,19 mmol) dobijene u koraku 6 referentnog primera 32 i N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}benzamid hidrohlorid (0,082 g, 0,19 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESI-MS m/z: 761,54 (M+H)<+>:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.71 (quin, J = 6.80 Hz, 2H), 2.03 (quin, J = 6.80 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.39 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.24-3.27 (m, 4H), 4.19-4.29 (m, 3H), 4.69-4.79 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.08-7.11 (m, 3H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[Primer 15f]
4-((2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)-N-((1-(4-(((2S,4R)- 2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) benzamid (Jedinjenje 15f)
(Korak 1)
[1385] 4-((2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)-N-(prop-2-in-1-il) benzamid (0,105 g 94%) je dobijen iz 4-[(2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il)metil] benzojeve kiseline (0,1 g, 0,33 mmol) dobijene u koraku 2 referentnog primera 5 i komercijalno dostupnog propargilamina (0,023 mL, 0,37 mmol) na isti način kao u koraku 1 Primera 1a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 335.
(Korak 2)
[1386] Jedinjenje 15f (0,085 g, 42%) je dobijeno iz 4-((2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il)metil)-N-(prop-2-in-1-il) benzamida (0,105 g, 0,31 mmol) dobijenog u koraku 1 i sirovog proizvoda (0,105 g) 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il} propan-1-on dobijenog u koraku 2 primera 3a na isti način kao u koraku 3 primera 3a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 670;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.10 (m, 9H), 1.14-1.25 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 3H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 4H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72-4.78 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[Primer 15g]
Metil 1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid)propil)karbamoil)benzil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-karboksilat (Jedinjenje 15g)
[1387] Jedinjenje 15g (0,075 g, 35%) je dobijeno iz 4-((2-(metoksikarbonil)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil) benzojeve kiseline (0,1). g, 0,30 mmol) dobijene u referentnom primeru 34 i N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il ]amino} benzamid hidrohlorida (0,144 g, 0,33 mmol) dobijenog u koraku 2 primera 1h na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 704;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.99-1.06 (m, 6H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.40 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 3.25-3.26 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.48 Hz, 1H).
[Primer 15h]
N-((1-(4-((2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)metil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzamid (Jedinjenje 15h)
(Korak 1)
[1388] Sirovi proizvod (0,18 g) 1-(4-azidobenzil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona je dobijen iz 1-(4-aminobenzil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (0,2 g, 0,74 mmol) dobijenog u koraku 2 referentnog primera 23 na isti način kao u koraku 2 primera 3a.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 295.
(Korak 2)
[1389] 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il) benzamid (0,15 g, 68%) je dobijen iz 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) benzojeve kiseline (0,2 g, 0,59). mmol) dobijene u koraku 7 referentnog primera 1 na isti način kao u koraku 2 primera 3b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 376.
(Korak 3)
[1390] Jedinjenje 15h (0,03 g, ukupan prinos od 2 koraka 6,1%) je dobijeno iz sirovog proizvoda (0,18 g) 1-(4-azidobenzil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indola-4-ona dobijenog u koraku 1 i 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il) benzamida (0,23 g, 0,61 mmol) dobijenog u koraku 2 na isti način kao u koraku 3 primera 3a. ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 670:<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.99-1.12 (m, 9H), 1.20-1.22 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 3H), 2.44 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.65-4.80 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 3H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 18.96, 8.66 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.26 Hz, 1H).
[Primer 15i]
N<1>-(4-((2-etil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)fenil)-N<5>-(4-(((2S,4R))-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) glutaramid (Jedinjenje 15i)
[1391] Jedinjenje 15i (0,027 g, 8%) je dobijeno iz 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oksopentanske kiseline (0,1 g, 0,23 mmol) dobijene u koraku 2 primera 4a i 1-(4-aminobenzil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H- indol-4-ona (0,071 g, 0,23 mmol) dobijenog u referentnom primeru 23 na isti način kao u koraku 3 primera 1b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 674;<1>H-NMR (DMSO-d6, δ) 0.98-1.11 (m, 9H), 1.13-1.19 (m, 1H), 1.86 (quin, J = 3.8 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20-2.35 (m, 7H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.67-4.79 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.83 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
[Primer 15j]
2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksiliden)-N-(2-((4)-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) acetamid (Jedinjenje 15j)
(Korak 1)
[1392] 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-on (418 mg, 60%) je dobijen iz 1-((2S*,4R*)-4-(((1s,4S)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-metil-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il) propan-1-ona (70,3 mg, 2,22 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 7d na isti način kao u koraku 4 primera 7r.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 315.
(Korak 2)
[1393] Trietil fosfonoacetat (48,1 mg, 0,215 mmol) je rastvoren u THF (0,22 mL), zatim je u rastvor dodat natrijum hidrid (60% w/w (smeša mineralnog ulja), 8,6 mg, 0,215 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. THF rastvor (3 mL) 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-ona (45,0 mg, 0,143 mmol) dobijeno u koraku 1 je dodato u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan/etil acetat = 7/3 do 1/1) da bi se dobio etil 2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksiliden) acetat (38,9 mg, 71%).
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 385.
(Korak 3)
[1394] Jedinjenje 15j (29,1 mg, 42%) je dobijeno iz etil 2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il) amino)cikloheksiliden) acetata (38 mg, 0,099 mmol) dobijenog u koraku 2 i 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) fenil) acetamid hidrohlorida (80,0 mg, 0,198 mmol) dobijenog u koraku 3 primera 7d na isti način kao u koraku 2 primera 8b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 705;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.07-1.43 (m, 17H), 1.94-2.13 (m, 2H), 2.15-2.43 (m, 5H), 2.46-2.72 (m, 4H), 2.89-3.04 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.78-5.02 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.18-6.32 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04-7.34 (m, 9H), 7.43-7.56 (m, 1H), 7.97-8.12 (m, 1H).
[Primer 15k]
2-Fluoro-2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksiliden)-N-(2 -((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oksoetil) acetamid (Jedinjenje 15k )
(Korak 1)
[1395] Etil 2-fluoro-2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino) cikloheksiliden) acetat (66,7 mg , 95%) je dobijen iz 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksan-1-ona (55,0 mg, 0,175 mmol) dobijenog u koraku 1 primera 15j i trietil 2-fluoro-2-fosfonoacetata (63,6 mg, 0,262 mmol) na isti način kao u koraku 2 primera 15j.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 403.
(Korak 2)
[1396] Jedinjenje 15k (16,4 mg, 71%) je dobijeno iz etil 2-fluoro-2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)cikloheksiliden) acetata (13 mg, 0,032 mmol) dobijenog u koraku 1 i 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2, 3,4-tetrahidrohinolin-4-il)amino)fenil) acetamid hidrohlorida (26 mg, 0,064 mmol) dobijenog u koraku 3 primera 7d na isti način kao u koraku 2 primera 8b.
ESIMS, (M+H)<+>, m/z: 723;<1>H-NMR (CDCl3, δ) 1.03-1.49 (m, 16H), 1.94-2.14 (m, 3H), 2.20-2.44 (m, 3H), 2.46-2.72 (m, 4H), 2.78-3.01 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07-4.22 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.78-5.21 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 - 7.34 (m, 10H), 7.44-7.57 (m, 1H), 7.76-7.86 (m, 1H).

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    (pri čemu su L<1>i L<2>isti ili različiti i svaki predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (A) do (F), a S predstavlja grupu predstavljenu jednom formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (S1) do (S18):
    pri čemu, talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S, R<A1>, R<A2>, i R<A3>su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili niži alkil, R<A5>predstavlja atom vodonika, halogen, opciono supstituisani niži alkil, opciono supstituisani niži alkenil, opciono supstituisani tetrahidropiridinil, opciono supstituisani dihidro-1H-pirolil ili opciono supstituisani tetrahidro-1H-azepinil, prsten RA predstavlja benzendiil, cikloalkandiil, piridinediil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil, n<1A>predstavlja 0 ili 1, R<B1>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani niži alkoksikarbonilmetil, opciono supstituisani cikloalkiloksikarbonilmetil, ili -CH2CONR<B5>R<B6>(pri čemu su R<B5>i R<B6>isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisani niži alkil ili predstavljaju opciono supstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot zajedno sa susednim atomom azota), R<B2>predstavlja opciono supstituisani niži alkil, R<B3>i R<B4>su isti ili različiti i svaki predstavlja halogen ili opciono supstituisani niži alkil, R<C1>predstavlja atom vodonika, niži alkil ili niži alkanoil, R<C3>predstavlja atom vodonika ili hidroksi, prsten RC predstavlja benzendiil, piperidindiil, azetidindiil, pirolidindiil ili homopiperidindiil, R<D1>predstavlja opciono supstituisani niži alkil ili opciono supstituisani niži alkoksikarbonil, R<E1>i R<F1>imaju istu definiciju kao R<A1>, R<E2>i R<F2>imaju istu definiciju kao R<A2>, R<E3>i R<F3>imaju istu definiciju kao R<A3>, R<E5>i R<F5>imaju istu definiciju kao R<A5>i R<F7>predstavlja atom vodonika ili halogen);
    (pri čemu, talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>, n<1a>i n<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1, X<1a>i X<1b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) X<1a>je -NH-SO2-, i X<1b>je -SO2-NH-, (ii) n<1a>i n<1b>su 0, X<1a>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, i (iii) X<1a>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH-), R<1a>predstavlja atom vodonika i R<1b>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, ili R<1a>i R<1b>zajedno predstavljaju karbonil, X<2a>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2-, X<2b>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, ili -CH2- (osim u slučaju kada X<2a>je -NH-SO2- i X<2b>je -SO2-NH-), Z<2>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<2>je N i X<2b>je -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2- i (ii) Z<2>je CH i X<2b>je -CH2-), n<3a>i n<3b>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2, X<3>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=0)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2-, Z<3>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<3>je N i X<3>je -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH-, ili - NH-CH2- i (ii) Z<3>je N i n<3a>ili n<3b>je 1), X<5a>i X<5b>su isti ili različiti i svaki predstavlja - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-SO2- (osim u slučaju kada X<5a>je -NH-SO2- i X<5b>je -SO2-NH-), n<6>predstavlja 1 ili 2, Ar<6>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil, X<6>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) Ar<6>je oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil i X<6>je -NH-SO2- i (ii) n<6>je 1, Ar<6>je pirazoliil ili tetrahidropiridindiil, i X<6>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -CH2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-), X<7>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-, n<7>predstavlja 1, 2 ili 3, Z<7>predstavlja S, SO ili SO2, X<8a>predstavlja -C(=O)-, -CH2-, ili -NH-C(=O)-, X<8b>predstavlja vezu, -C(=O)-, -CH2-, ili -CH(OH)-, Ar<9>predstavlja triazoldiil ili oksazolediil, Z<9>predstavlja CH2ili NH (osim u slučajevima kada (i) Ar<9>je triazoldiil i Z<9>je NH i (ii) Ar<9>je oksazolediil i Z<9>je CH2), Z<10>predstavlja O ili NH, X<11a>predstavlja -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH-, X<11b>predstavlja -C(=O)-NH- ili -C(=O)-, X<12>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SOz-NH- ili -NH-C(=O)-NH-, Z<12a>predstavlja CH2ili NH (osim u slučaju kada X<12>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, ili -NH-C(=O)-NH- i Z<12a>je NH), Z<12b>predstavlja CH2ili O (osim u slučaju kada Z<12a>je NH i Z<12b>je O), Z<12c>predstavlja vezu, CH2, ili O (osim slučajeva kada (i) Z<12b>je O i Z<12c>je O i (ii) Z<12a>je NH i Z<12c>je CH2ili O), n<13>predstavlja 0, 1 ili 2, n<16>predstavlja 1 ili 2, Z<16>predstavlja vezu, CH2, ili O, X<16>predstavlja -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučaju kada je Z<16>je O i X<16>je -NH-C(=O)- ili -NH-C(=O)-NH-), Ar<16>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil ili pirazoldiil osim u slučajevima kada (i) X<16>je -CH2-O- i Ar<16>je oksadiazoldiil ili pirazoldiil i (ii) n<16>je 1, X<16>je -C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i Ar<16>je pirazoldiil), n<17>predstavlja 1 ili 2, X<17>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, ili -NH-C(=O)-NH- i n<18a>, n<18b>, i n<18c>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C), (D) ili (F), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C) ili (D), a S je grupa predstavljena formulom (S1).
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S2).
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B) ili (C), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), a S je grupa predstavljena formulom (S3).
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S4) ili (S5).
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B), (C) ili (D), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), (B) ili (D), a S je grupa predstavljena formulom (S6).
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S7).
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S8).
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S9).
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S10).
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A) ili (B), a S je grupa predstavljena formulom (S11).
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S12), (S13), (S14) ili (S15).
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom (E), L<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (A), a S je grupa predstavljena formulom (S16), (S17) ili (S18).
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je formula (A) sledeća formula (A)-1:
    pri čemu, talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za S, R<A1-1>predstavlja atom vodonika, R<A2-1>i R<A3-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, R<A5-1>predstavlja atom vodonika, atom fluora, opciono supstituisani alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, opciono supstituisani alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika ili opciono supstituisani tetrahidropiridinil, prsten RA-1 predstavlja benzendiil, cikloalkandiil, piridinediil ili piperidindiil i n<1A-1>predstavlja 0 ili 1.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (51)-1:
    pri čemu, talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>, n<1a-1>i n<1b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja 0 ili 1, X<1a-1>i X<1b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- (osim u slučajevima gde (i) X<1a-1>je -NH-SO2- i X<1b-1>je -SO2-NH-, (ii) n<1a-1>i n<1b-1>su 0, X<1a-1>je -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b-1>je -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O-, ili -NH-C(=O)-NH-, i (iii) X<1a-1>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH- i X<1b-1>je -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- ili -NH-C(=O)-NH-), i R<1a-1>predstavlja atom vodonika i R<1b-1>predstavlja atom vodonika ili alkil koji ima 1 do 5 atoma ugljenika ili R<1a-1>i R<1b-1>zajedno predstavljaju karbonil.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (S3)-1:
    pri čemu, talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>, n<3a-1>i n<3b-1>su isti ili različiti i svaki predstavlja 1 ili 2, X<3-1>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2- i Z<3-1>predstavlja CH ili N (osim u slučajevima gde (i) Z<3-1>je N i X<3-1>je -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- ili -NH-CH2- i (ii) Z<3-1>je N i n<3a-1>ili n<3b-1>je 1.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je S sledeća formula (56)-1:
    pri čemu, talasasta linija predstavlja mesto vezivanja za L<1>ili L<2>, n<6-1>predstavlja 1 ili 2, Ar<6-1>predstavlja triazoldiil, oksadiazoldiil, pirazoldiil, tiofendiil ili tetrahidropiridindiil i X<6-1>predstavlja -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- ili -CH2-NH- osim u slučaju kada (i) n<6-1>je 1, Ar<6-1>je pirazoliil ili tetrahidropiridindiil i X<6-1>je -C(=O)-NH- ili -CH2-NH-.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili prevenciji raka. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20240753A 2018-03-30 2019-03-29 Jedinјenјe sa antikancerogenom aktivnošću RS65692B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018068816 2018-03-30
EP19774768.6A EP3778573B1 (en) 2018-03-30 2019-03-29 Compound with anticancer activity
PCT/JP2019/014042 WO2019189778A1 (ja) 2018-03-30 2019-03-29 抗がん活性を有する化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65692B1 true RS65692B1 (sr) 2024-07-31

Family

ID=68062014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240753A RS65692B1 (sr) 2018-03-30 2019-03-29 Jedinјenјe sa antikancerogenom aktivnošću

Country Status (21)

Country Link
US (3) US11629152B2 (sr)
EP (1) EP3778573B1 (sr)
JP (2) JP7374887B2 (sr)
KR (1) KR102765467B1 (sr)
CN (1) CN111936468B (sr)
AU (1) AU2019242518B2 (sr)
BR (1) BR112020019963A2 (sr)
CA (1) CA3095415A1 (sr)
DK (1) DK3778573T3 (sr)
ES (1) ES2980254T3 (sr)
FI (1) FI3778573T3 (sr)
HR (1) HRP20240788T1 (sr)
HU (1) HUE066972T2 (sr)
MX (1) MX2020009967A (sr)
PL (1) PL3778573T3 (sr)
PT (1) PT3778573T (sr)
RS (1) RS65692B1 (sr)
SG (1) SG11202009088VA (sr)
SI (1) SI3778573T1 (sr)
TW (1) TWI825085B (sr)
WO (1) WO2019189778A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11629152B2 (en) * 2018-03-30 2023-04-18 Kyowa Kirin Co., Ltd. Compound with anticancer activity
CN120623106A (zh) * 2019-09-30 2025-09-12 协和麒麟株式会社 Bet降解剂
CN110693864B (zh) * 2019-10-31 2022-08-26 重庆医科大学 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用
JP7419406B2 (ja) * 2020-02-06 2024-01-22 田辺三菱製薬株式会社 Ｂｒｄ４蛋白質分解誘導作用を有するスルホンアミドあるいはスルフィンアミド化合物及びその医薬としての用途
JP7614145B2 (ja) * 2021-08-05 2025-01-15 田辺三菱製薬株式会社 Ｂｒｄ４蛋白質分解誘導剤を含む医薬
WO2025127150A1 (ja) * 2023-12-15 2025-06-19 協和キリン株式会社 ２価ｂｅｔ分解薬およびターゲティング分子－薬物複合体

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
JPS61148141A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸メチルまたは重水素化メタクリル酸メチルの製造法
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) * 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
HUE043568T2 (hu) 2013-03-14 2019-08-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-diszubsztituált 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolin származékok és bromodomén inhibitorokkénti felhasználásuk
WO2015081284A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
MX2018006499A (es) * 2015-11-25 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos.
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2018111805A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 St. Jude Children's Research Hospital Tetrahydroquinoline-based bromodomain inhibitors
US11629152B2 (en) * 2018-03-30 2023-04-18 Kyowa Kirin Co., Ltd. Compound with anticancer activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019242518B2 (en) 2024-06-20
JPWO2019189778A1 (ja) 2021-04-08
US20240360149A1 (en) 2024-10-31
RU2020134995A (ru) 2022-05-04
SG11202009088VA (en) 2020-10-29
SI3778573T1 (sl) 2024-08-30
EP3778573A4 (en) 2021-12-22
PT3778573T (pt) 2024-06-14
TW202003469A (zh) 2020-01-16
HRP20240788T1 (hr) 2024-09-27
BR112020019963A2 (pt) 2021-01-05
KR20200138778A (ko) 2020-12-10
US12054494B2 (en) 2024-08-06
EP3778573A1 (en) 2021-02-17
MX2020009967A (es) 2021-01-08
TWI825085B (zh) 2023-12-11
AU2019242518A1 (en) 2020-10-15
CN111936468A (zh) 2020-11-13
FI3778573T3 (fi) 2024-06-27
JP7374887B2 (ja) 2023-11-07
HUE066972T2 (hu) 2024-09-28
DK3778573T3 (da) 2024-07-01
PL3778573T3 (pl) 2024-08-05
US20210024540A1 (en) 2021-01-28
ES2980254T3 (es) 2024-09-30
US20230159554A1 (en) 2023-05-25
KR102765467B1 (ko) 2025-02-13
JP7631473B2 (ja) 2025-02-18
JP2024019395A (ja) 2024-02-09
WO2019189778A1 (ja) 2019-10-03
EP3778573B1 (en) 2024-04-24
US11629152B2 (en) 2023-04-18
CA3095415A1 (en) 2019-10-03
CN111936468B (zh) 2024-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12054494B2 (en) Compound with anticancer activity
ES3060188T3 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
WO2024199266A1 (en) Compounds for degradation and inhibition of kras (g12d) protein
CN113135920A (zh) 吡唑并嘧啶衍生物作为激酶抑制剂
PH12015501595B1 (en) Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
CA3112326A1 (en) Antiviral pyridopyrazinedione compounds
JP7642552B2 (ja) Ｂｅｔ分解剤
RU2809763C2 (ru) Соединение, обладающее противораковой активностью
AU2020360170B2 (en) Bet degrader
HK40033052A (en) Compound with anticancer activity
HK40067778A (en) Bet degrader
HK40033052B (zh) 具有抗癌活性的化合物
KR20260010407A (ko) Irak4의 리간드 지정 분해제로서의 헤테로아릴 화합물
HK40053464A (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
CN121487943A (zh) 用于电化学器件的隔膜及包括其的电化学器件
HK1260670A1 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
NZ748746B (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor