Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65728B1 - Derivati 6-(4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori ptpn11 (shp2) za lečenje kancera - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65728B1 - Derivati 6-(4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori ptpn11 (shp2) za lečenje kancera - Google Patents

Derivati 6-(4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori ptpn11 (shp2) za lečenje kancera

Info

Publication number
RS65728B1
RS65728B1 RS20240780A RSP20240780A RS65728B1 RS 65728 B1 RS65728 B1 RS 65728B1 RS 20240780 A RS20240780 A RS 20240780A RS P20240780 A RSP20240780 A RS P20240780A RS 65728 B1 RS65728 B1 RS 65728B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
independently selected
amino
alkyl
halo
Prior art date
Application number
RS20240780A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Jones
Barbara Czako
Christopher L Carroll
Pijus Mandal
Jason Cross
Original Assignee
Navire Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Navire Pharma Inc filed Critical Navire Pharma Inc
Publication of RS65728B1 publication Critical patent/RS65728B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Ovde su opisana nova jedinjenja i jedinjenja zasnovana na pirimidinonima i njihova primena kao farmaceutskih proizvoda za lečenje bolesti. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska, jedinjenja iz pronalaska za upotrebu kao lek, jedinjenja iz pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti izazvane jednom ili više mutacija PTPN11, jedinjenja iz pronalaska za upotrebu u lečenju kancera, uključujući leukemiju i melanom, i kancere dojke, pluća, i debelog creva, i jedinjenja iz pronalaska za upotrebu u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom u lečenju bolesti posredovane PTPN11.
[0002] Tirozil fosforilacija reguliše ljudske ćelijske procese od diferencijacije ćelija do rasta i apoptoze, i druge. Tirozil fosforilaciju regulišu proteinske tirozin kinaze (PTK) i proteinske tirozin fosfataze (PTP). Smatra se da poremećaj regulacije koju regulišu aktivnost PTK i PTP dovodi do kancera. Inhibitori PTK su razvijeni kao potencijalna terapeutska sredstva protiv kancera. Nedavne studije takođe otkrivaju ulogu PTP-a u ćelijskoj regulaciji. (AJ Barr et al. Cell 2009, 136, 352-363. JN Andersen et al Mol. Cell. Biol.2001, 21, 7117-7136).
[0003] Proteinska tirozin fosfataza nereceptorskog tipa 11 (PTPN11, takođe poznata kao Src homologna-fosfataza (SHP2)) je nereceptorska proteinska tirozin fosfataza kodirana genom PTPN11. Ova PTP sadrži dva tandem Src homologna-2 (SH2) domena, koji funkcionišu kao domeni za vezivanje fosfo tirozina, katalitički domen, i C-terminalni kraj. U bazalnom stanju protein obično postoji u neaktivnoj, samoinhibitornoj konformaciji sa N-terminalnim SH2 domenom blokirajući aktivni centar. Kada se stimuliše signalnom transdukcijom posredovanom citokinima i faktorom rasta vezivanje fosforilizovanih proteina za SH2 domene autoinhibicija se oslobađa, što čini aktivni centar dostupnim za defosforilaciju supstrata PTPN11 (MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev.2007, 17, 23-30. KS Grossmann, Adv. Cancer Res.2010, 106, 53-89. W.Q. Huang et. al. Curr. Cancer Drug Targets 2014, 14, 567-588. C. Gordon et. al. Cancer Metastasis Rev.2008, 27, 179-192.).
[0004] Prijavljene su mutacije zametne linije i somatske mutacije na PTPN11 kod nekoliko ljudskih bolesti koje su rezultirale povećanjem fukcionisanja u katalitičkoj aktivnosti, uključujući Nunanov sindrom i Leopardov sindrom; kao i višestruke kancere kao što su juvenilna mijelomonocitna leukemija, neuroblastom, mijelodisplastični sindrom, akutna limfoblastna leukemija B ćelija/limfom, melanom, akutna mijeloidna leukemija i kanceri dojke, pluća i debelog creva (MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30). Nedavne studije su pokazale da su pojedinačne mutacije PTPN11 sposobne da izazovu Nunanov sindrom, mijeloproliferativnu bolest nalik JMML-u i akutnu leukemiju kod miševa. Ove mutacije sprečavaju autoinhibiciju između N-SH2 domena i katalitičkog centra omogućavajući konstitutivni pristup supstratima do katalitičkog centra enzima (E. Darian et al, Proteins, 2011, 79, 1573-1588. Z-H Yu et al, JBC, 2013, 288, 10472, W Qiu et al BMC Struct. Biol.2014, 14, 10).
[0005] PTPN11 je široko eksprimovan u većini tkiva i igra regulatornu ulogu u različitim događajima ćelijske signalizacije koji su važni za raznovrsnost ćelijskih funkcija koje uključuju proliferaciju, diferencijaciju, održavanje ćelijskog ciklusa, EMT tranziciju, mitogensku aktivaciju, metaboličku kontrolu, regulaciju transkripcije, i ćelijsku migraciju, kroz višestruke puteve signalizacije uključujući Ras-MAPK, JAK-STAT ili PI3K-AKT puteve (Tajan, M. et. al. Eur. J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525. Prahallad, A. et. al. Cell Reports, 2015, 12, 1978-1985).
[0006] Dodatno, sve je više dokaza da je PTPN11/SHP2 umešan u imunsku evaziju tokom nastajanja tumora, i stoga inhibitor SHP2 može stimulisati imunski odgovor kod pacijenata sa kancerom (Cancer Res.2015 Feb 1;75(3):508-18. T Yokosuka T, J Exp Med.2012, 209(6), 1201. S Amarnath Sci Transl Med.
2011, 3, 111ra120. T Okazaki, PNAS 2001, 98:24, 13866-71). WO 2016/203405 opisuje jedinjenja i kompozicije za inhibiciju aktivnosti SHP2.
[0007] Otkrivena su nova jedinjenja i farmaceutske kompozicije, od kojih je za neke utvrđeno da inhibiraju PTPN11 (SHP2), zajedno sa jedinjenjima za upotrebu kao lekovi, uključujući i postupke za lečenje bolesti koje su posredovane sa PTP kod pacijenata, davanjem jedinjenja.
KRATKA SUŠTINA PRONALASKA
[0008] U određenim izvođenjima ovog pronalaska, jedinjenja su predstavljena formulom I:
Ili njihova so ili tautomer, pri čemu su donji indeksi a i b, Y1, Y2, i R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, i R13kao što je ovde obezbeđeno.
[0009] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje koje ima formulu I, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0010] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu kao lek. U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti vođenu jednom ili više mutacija PTPN11. U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju kancera, uključujući leukemiju i melanom, i kancere dojke, pluća, i debelog creva. U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u postupku lečenja bolesti posredovane PTPN11 koje obuhvata davanje terapeutski efikasne količine pomenutog jedinjenja; i drugo terapeutsko sredstvo.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0011]
Slika 1 pokazuje dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora pomoću 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 2b) u modelu ksenografta KYSE520.
Slika 2 pokazuje dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora pomoću 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (primer 10b) u modelu ksenografta KYSE520.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. OPŠTE
[0012] Određena jedinjenja formule I koja su ovde opisana mogu posedovati korisnu aktivnost inhibicije PTPN11, i mogu biti korisna u lečenju ili profilaksi bolesti ili stanja u kojima PTPN11 igra aktivnu ulogu. Prema tome, u širem aspektu, određena izvođenja takođe obezbeđuju farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja opisanih ovde zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao i jedinjenja za upotrebu kao lekovi. Određena izvođenja obezbeđuju jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje PTPN11-posredovanih poremećaja kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koje obuhvata davanje takvom pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili kompozicije prema ovom pronalasku.
II. DEFINICIJE
[0013] Kako se ovde koriste, izrazi u nastavku imaju navedena značenja.
[0014] Kada se opisuju rasponi vrednosti, i koristi se oznaka "od n1... do n2" ili "između n1... i n2", gde su n1i n2brojevi, onda osim ako nije drugačije naznačeno, ova oznaka treba da uključi same te brojeve i raspon između njih. Ovaj opseg može biti integralan ili kontinuiran između i uključujući kraj vrednosti. Na primer, opseg "od 2 do 6 ugljenika" treba da uključuje dva, tri, četiri, pet, i šest ugljenika, pošto ugljenici dolaze u celim jedinicama. Uporedite, na primer, opseg "od 1 do 3 µM (mikromolaran)," koji je predviđeno da uključi 1 µM, 3 µM, i sve između bilo kog broja značajnih cifara (npr., 1,255 µM, 2,1 µM, 2,9999 µM, itd.).
[0015] Izraz "oko," kako se ovde koristi, ima za cilj da kvalifikuje numeričke vrednosti koje modifikuje, označavajući takvu vrednost kao promenljivu unutar granice greške. Kada nema određene margine greške, kao što je standardno odstupanje od srednje vrednosti koja je data u grafikonu ili tabeli podataka, kada se navodi, izraz "oko" treba shvatiti kao onaj opseg koji bi obuhvatao navedenu vrednost i opseg koji bi bio uključen zaokruživanjem naviše ili naniže na tu cifru, uzimajući u obzir značajne cifre.
[0016] Izraz "acil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na karbonil vezan za alkenil, alkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikl, ili bilo koji drugi deo gde je atom koji je vezan za karbonil ugljenik. "Acetil" grupa se odnosi na -C(O)CH3grupu. "Alkilkarbonil" ili "alkanoil" grupa se odnosi na alkil grupu vezanu za matični molekulski deo preko karbonilne grupe. Primeri takvih grupa uključuju metilkarbonil i etilkarbonil. Primeri acil grupa uključuju formil, alkanoil i aroil.
[0017] Izraz "alkenil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na ugljovodonikov radikal ravnog lanca ili razgranatog lanca koji ima jednu ili više dvostrukih veza i koji sadrži od 2 do 20 ugljenikovih atoma. U određenim izvođenjima, navedeni alkenil će sadržati od 2 do 6 ugljenikovih atoma. Izraz "alkenilen" odnosi se na sistem dvostruke veze ugljenik-ugljenik pričvršćen na dva ili više položaja kao što je etenilen [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Primeri pogodnih alkenil radikala uključuju etenil, propenil, 2-metilpropenil, 1,4-butadienil i slično. Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "alkenil" može da uključi "alkenilen" grupe.
[0018] Izraz "alkinil" odnosi se na ugljovodonik ravnog ili razgranatog lanca koji ima najmanje 2 atoma ugljenika i najmanje jednu trostruku vezu i koji ima naznačen broj atoma ugljenika (tj., C2-6znači dva do šest ugljenika). Alkinil može uključivati bilo koji broj ugljenika, kao što su C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, i C6. primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilenil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, butadinil, 1-pentinil, 2-pentinil, izopentinil, 1,3-pentadiinil, 1,4-pentadiinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 1,3-heksadiinil, 1,4-heksadiinil, 1,5-heksadiinil, 2,4-heksadiinil, ili 1,3,5-heksatriinil.
[0019] Izraz "alkoksi," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal alkil etra, pri čemu je izraz alkil kao što je definisano u nastavku. Primeri pogodnih radikala alkil etra uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, i slično.
[0020] Izraz "alkil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na ravan lanac ili razgranati lanac alkil radikala koji sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika. U određenim izvođenjima, navedeni alkil će sadržati od 1 do 10 atoma ugljenika. U daljim izvođenjima, pomenuti alkil će sadržati od 1 to 8 atoma ugljenika. Alkil grupe su opciono supstituisane kao što je definisano ovde. Primeri alkil radikala uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil, oktil, noil i slično. Izraz "alkilen," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićenu alifatičnu grupu izvedenu iz ravnog ili razgranatog lanca zasićenog ugljovodonika vezanog za dve ili više pozicija, kao što je metilen (-CH2-). Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "alkil" može da uključi "alkilen" grupe.
[0021] Izraz "alkilamino," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil grupu vezanu za osnovni molekulski deo preko amino grupe. Pogodne amino grupe mogu biti mono-ili dialkilovane, obrazujući grupe kao što su, na primer, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino i slično.
[0022] Izraz "alkiltio," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil tioetarski (R-S-) radikal pri čemu je izraz alkil kao što je iznad definisan i pri čemu sumpor može biti jednostruko ili dvostruko oksidovan. Primeri pogodnih alkil tioetarskih radikala uključuju metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio, izo-butiltio, sek-butiltio, tercbutiltio, metansulfonil, etansulfinil, i slično.
[0023] Izrazi "amido" i "karbamoil," kako se ovde koriste, sami ili u kombinaciji, označavaju amino grupu kao što je definisano u nastavku vezanu za osnovni molekulski deo preko karbonil grupe, ili obrnuto. "Amido" grupa kako se ovde koristi uključuje "C-amido" i "N-amido" grupe. Izraz "C-amido" kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na a -C(O)N(RR’) grupu sa R i R’ kao što je ovde definisano ili kako je posebno nabrojanim "R" grupama naznačen. U nekim izvođenjima, "amido" grupa uključuje -C(O)NH2, C1-4alkilamido, i di(C1-4alkil)amido. Izraz "C1-4alkilamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(O)NH(C1-4alkil), pri čemu je C1-4alkil kao što je ovde definisano. Izraz "N-amido" kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na RC(O)N(R’)-grupu, sa R i R’ kako je ovde definisano ili kako je definisano posebno nabrojanim označenim "R" grupama. Izraz "acilamino" kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, obuhvata acil grupu vezanu za osnovni deo preko amino grupe. Primer "acilamino" grupe je acetilamino (CH3C(O)NH-).
[0024] Izraz "amino," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -NRR’, gde su R i R’ su nezavisno izabrani od vodonika, alkila, acila, heteroalkila, arila, cikloalkila, heteroarila, i heterocikloalkila, od koji svaki može sam biti opciono zamenjen. Pored toga, R i R’ se mogu spojiti da bi obrazovali heterocikloalkil, od kojih je bilo koji opciono supstituisan.
[0025] Izraz "aril," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena pri čemu su takvi policiklični sistemi prstenova spojeni zajedno. Izraz "aril" obuhvata aromatične grupe kao što su fenil, naftil, antracenil, i fenantril.
[0026] Izraz "arilalkenil" ili "aralkenil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na aril grupu spojenu za osnovni molekulski deo preko alkenil grupe.
[0027] Izraz "arilalkoksi” ili “aralkoksi," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na aril grupu spojenu za osnovni molekulski deo preko alkoksi grupe.
[0028] Izraz "arilalkil” ili “aralkil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na aril grupu spojenu za osnovni molekulski deo preko alkil grupe.
[0029] Izraz ariloksi kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na aril grupu spojenu za osnovni molekulski deo preko oksi.
[0030] Izraz "karbamat," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na estar karbaminske kiseline (-NHCOO-) koji može biti vezan za osnovni molekulski deo bilo sa azotnog ili sa kiselinskog kraja, i koji je opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
[0031] Izraz "O-karbamil" kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -OC(O)NRR’, grupu -sa R i R’ kako je ovde definisano.
[0032] Izraz "N-karbamil" kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na ROC(O)NR’-grupu, sa R i R’ kako je ovde definisano.
[0033] Izraz "karbonil," kako se ovde koristi, kada je sam uključuje formil [-C(O)H] a u kombinaciji j -C(O)-grupa.
[0034] Izraz "karboksil" ili "karboksi," kako se ovde koristi, odnosi se na -C(O)OH ili odgovarajući "karboksilat" anjon, kao što je u soli karboksilne kiseline. "O-karboksi" grupa odnosi se na RC(O)O-grupu, gde je R kako je ovde definisano. "C-karboksi" grupa odnosi se na -C(O)OR grupe gde je R kako je ovde definisano.
[0035] Izraz "cijano," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -CN.
[0036] Izraz"cikloalkil," ili, alternativno, "karbocikl," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu alkil grupu pri čemu svaki ciklični deo sadrži 3 do 12 ugljenikovih atoma članova prstena i koji opciono mogu biti benzo spojeni prstenasti sistem koji je opciono supstituisan kako je ovde definisano. Izraz "cikloalkenil" odnosi se na cikloalkil grupu koja ima jednu ili dve dvostruke veze. U određenim izvođenjima, pomenuti cikloalkil (ili cikloalkenil) će sadržati od 5 do 7 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, tetrahidronaftil, indanil, oktahidronaftil, 2,3-dihidro-1H-indenil, adamantil i slično. "Bicikličan" i "tricikličan" kako se ovde koristi uključuju oba sistema spojenih prstenova, kao što su dekahidronaftalen, oktahidronaftalen kao i multiciklični (multicentrirani) zasićen ili delimično nezasićen tip. Poslednji tip izomera je uopšteno prikazan kao, biciklo[1,1,1]pentan, kamfor, adamantan, i biciklo[3,2,1]oktan.
[0037] Izraz "estar," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na karboksi grupu koja premošćuje dva ostatka povezana za atome ugljenika.
[0038] Izraz "etar," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na oksi grupu koja premošćuje dva ostatka povezana za atome ugljenika.
[0039] Izraz "halo,” ili “halogen," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na fluor, hlor, brom, ili jod.
[0040] Izraz "haloalkoksi," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na haloalkil grupu spojenu za osnovni molekulski deo preko atoma kiseonika.
[0041] Izraz "haloalkil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkilradikal koji ima značenje kao što je gore definisano pri čemu je jedan ili više vodonika zamenjeno halogenom. Posebno su obuhvaćeni monohaloalkil, dihaloalkil i polihaloalkil radikali. Monohaloalkil radikal, na primer, može imati jodo, bromo, hloro ili fluoro atom unutar radikala. Dihalo i polihaloalkil radikali mogu imati dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju različitih halo radikala. Primeri haloalkil radikala uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil. "Haloalkilen" se odnosi na haloalkil grupu vezanu za dve ili više pozicija. Primeri uključuju fluorometilen (-CFH-), difluorometilen (-CF2-), hlorometilen (-CH-Cl-) i slično.
[0042] Izraz "heteroalkil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na stabilan ravan ili razgranat lanac, ili njihovu kombinaciju, potpuno zasićene ili koje sadrže 1 do 3 stepena nezasićenosti, koji se sastoje od navedenog broja atoma ugljenika i od jednog do tri heteroatoma izabrana od N, O, i S, i gde N i S atomi mogu opciono biti oksidovani i N heteroatom može opciono biti kvaternizovan. Heteroatom(i) se može postaviti na bilo koji unutrašnji položaj heteroalkil grupe. Do dva heteroatoma mogu biti uzastopna, kao što je, na primer, -CH2-NH-OCH3.
[0043] Izraz "heteroaril," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na 3 to 15-člani nezasićeni heteromonociklični prsten, ili spojeni monociklični, biciklični, ili triciklični prstenasti sistem u kojem je najmanje jedan od spojenih prstenova aromatičan, koji sadrži najmanje jedan atom izabran od N, O, i S. U određenim izvođenjima, pomenuti heteroaril će sadržati od 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena. U daljim izvođenjima, pomenuti heteroaril će sadržati od 1 do 2 heteroatoma kao članove prstena. U određenim izvođenjima, pomenuti heteroaril će sadržati od 5 do 7 atoma. Izraz takođe obuhvata spojene policiklične grupe gde su heterociklični prstenovi spojeni sa aril prstenovima, gde su heteroaril prstenovi spojeni sa drugim heteroaril prstenovima, gde su heteroaril prstenovi spojeni sa heterocikloalkil prstenovima, ili gde su heteroaril prstenovi spojeni sa cikloalkil prstenovima. Primeri heteroaril grupa uključuju pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, piranil, furil, tienil, oksazolil, isoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, hinolil, izohinolil, hinoksalinil, hinazolinil, indazolil, benzotriazolil, benzodioksolil, benzopiranil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, benzotienil, hromonil, kumarinil, benzopiranil, tetrahidrohinolinil, tetrazolopiridazinil, tetrahidroizohinolinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil i slično. Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, dibenzofuranil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.
[0044] Izrazi "heterocikloalkil" i, naizmenično, "heterocikl," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, svaki se odnosi na zasićenu, delimično nezasićenu, ili potpuno nezasićenu (ali nearomatičnu) monocikličnu, bicikličnu, ili tricikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom kao član prstena, pri čemu svaki pomenuti heteroatom može biti nezavisno izabran od azota, kiseonika, i sumpora. U određenim izvođenjima, pomenuti heterocikloalkil će sadržati od 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena. U daljim izvođenjima, pomenuti heterocikloalkil će sadržati od 1 do 2 heteroatoma kao članove prstena. U određenim izvođenjima, pomenuti heterocikloalkil će sadržati od 3 do 8 članova prstena u svakom prstenu. U daljim izvođenjima, pomenuti heterocikloalkil će sadržati od 3 do 7 članova prstena u svakom prstenu. U još daljim izvođenjima, pomenuti heterocikloalkil će sadržati od 5 do 6 članova prstena u svakom prstenu. "Heterocikloalkil" i "heterocikl" su namenjeni da uključuju sulfone, sulfokside, N-okside tercijarnog azota kao člana prstena, i karbociklične spojene i benzo spojene prstenaste sisteme; dodatno, oba termina takođe uključuju sisteme gde je heterociklični prsten spojen sa aril grupom, kako je ovde definisano, ili dodatnom heterocikličnom grupom. Primeri heterocikličnih grupa uključuju aziridinil, azetidinil, 1,3-benzodioksolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, dihidrokinolinil, dihidrobenzodioksinil, dihidro[1,3]oksazolo[4,5-b]piridinil, benzotiazolil, dihidroindolil, dihidropiridinil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksolanil, izoindolinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, tetrahidropiridinil, piperidinil, tiomorfolinil, i slično. Heterociklčne grupe su opciono supstituisane osim ako nije izričito zabranjeno.
[0045] Izraz "hidrazinil" kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na dve amino grupe spojene jednostrukom vezom, tj., -N-N-.
[0046] Izraz "hidroksi," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -OH.
[0047] Izraz "hidroksialkil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na hidroksi grupu spojenu za osnovni molekulski deo preko alkil grupe.
[0048] Izraz "iminohidroksi," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na =N(OH) i =N-O-.
[0049] Izraz "niži amino," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -NRR’, gde su R i R’ nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila, od kojih je bilo koji opciono supstituisan.
[0050] Izraz "merkaptil" kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na RS-grupu, gde je R kako je ovde definisano.
[0051] Izraz "nitro," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -NO2.
[0052] Izrazi "oksi” ili “oksa," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -O-.
[0053] Izraz "okso," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na =O.
[0054] Izraz "perhaloalkoksi" odnosi se na alkoksi grupu gde su svi atomi vodonika zamenjeni atomima halogena.
[0055] Izraz "perhaloalkil" kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil grupu gde su svi atomi vodonika zamenjeni atomima halogena.
[0056] Izraz "prsten," ili ekvivalentno, "ciklus," kako se ovde koristi, u odnosu na hemijsku strukturu ili njen deo, označava grupu u kojoj je svaki atom član zajedničke ciklične strukture. Prsten može biti zasićen ili nezasićen, uključujući aromatični, osim ako nije drugačije predviđeno, i može imati između 3 i 9 članova. Ako je prsten heterocikličan, može da sadrži između 1 i 4 heteroatoma ili grupe koje imaju heteroatom izabran od B, N, O, S, C(O), S(O)m. Osim ako nije izričito zabranjeno, prsten je opciono supstituisan.
[0057] Izrazi "sulfonat," "sulfonska kiselina," i "sulfonski," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -SO3H grupu i njen anjoj kada se sulfonska kiselina koristi za nastajanje soli.
[0058] Izraz "sulfanil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -S-.
[0059] Izraz "sulfinil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -S(O)-.
[0060] Izraz "sulfonil," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -S(O)2-.
[0061] Izraz "N-sulfonamido" odnosi se na RS(=O)2NR’-grupu sa R i R’ kako je ovde definisano.
[0062] Izraz "S-sulfonamido" odnosi se na -S(=O)2NRR’, grupu, sa R i R’ kako je ovde definisano.
[0063] Izraz "tautomer", kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na jedan od dva ili više izomera koji se brzo konvertuje iz jednog oblika u drugi. Uopšteno, ova unutrašnja konverzija je dovoljno brza tako da pojedinačni tautomer nije izolovan u odsustvu drugog tautomera. Odnos količine tautomera može zavisiti od sastava rastvarača, jonske snage, i pH, kao i drugih parametara rastvora. Odnos količine tautomera može biti različit u određenom rastvoru i u mikrookruženju biomolekulskog mesta vezivanja u pomenutim rastvoru. Primeri tautomera koji su dobro poznati u struci uključuju keto / enol, enamin / imin, i laktam / laktim tautomere. Primeri tautomera koji su dobro poznati u struci takođe uključuju 2-hidroksipiridin / 2(1H)-piridon i 2-aminopiridin / 2(1H)-iminopiridon tautomere.
[0064] Izrazi "tia" i "tio," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -S-grupu ili etar gde se kiseonik zamenjuje sumporom. Oksidovani derivati tio grupe, naime sulfinil i sulfonil, su uključeni u definiciju tia i tio.
[0065] Izraz "tiol," kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na -SH grupu.
[0066] Izraz "tiokarbonil," kako se ovde koristi, kada je sam uključuje tioformil -C(S)H a u kombinaciji je -C(S)-grupa.
[0067] Izraz "N-tiokarbamil" odnosi se na ROC(S)NR’-goupu, sa R i R’ kako je ovde definisano.
[0068] Izraz "O-tiokarbamil" odnosi se na -OC(S)NRR’, grupu sa R i R’ kako je ovde definisano.
[0069] Izraz "tiocijanato" odnosi se na a -CNS grupu.
[0070] Bilo koja definicija ovde može se koristiti u kombinaciji sa bilo kojom drugom definicijom da se opiše kompoziciona struktura grupe. Po konvenciji, zadnji element svake takve definicije je onaj koji se vezuje za osnovni deo. Na primer, kompoziciona grupa alkilamido bi predstavljala alkil grupu vezanu za osnovni molekul preko amido grupe, a izraz alkoksialkil bi predstavljao alkoksi grupu vezanu za osnovni molekul preko alkil grupe.
[0071] Kada je grupa definisana da bude "nula," ono što se misli je da je navedena grupa odsutna.
[0072] Izraz "opciono supstituisan" znači da prethodna grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada su supstituisani, supstituenti "opciono supstituisane" grupe mogu da uključe, bez ograničenja, jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz sledećih grupa ili posebno naznačenog skupa grupa, sam ili u kombinaciji: niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, niži alkanoil, niži heteroalkil, niži haloalkil, niži haloalkenil, niži haloalkinil, niži perhaloalkil, niži perhaloalkoksi, fenil, aril, ariloksi, niži alkoksi, niži haloalkoksi, okso, niži aciloksi, karbonil, karboksil, niži alkilkarbonil, niži karboksiestar, niži karboksamido, cijano, vodonik, halogen, hidroksi, amino, niži alkilamino, arilamino, amido, nitro, tiol, niži alkiltio, niži haloalkiltio, niži perhaloalkiltio, ariltio, sulfonat, sulfonsku kiselinu, trisupstituisan silil, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinil, tiofen, furanil, niži karbamat, i nižu ureu. Tamo gde je strukturno izvodljivo, dva supstituenta mogu biti spojena zajedno da obrazuju spojen pet-, šest-, ili sedmočlani karbociklični ili heterociklični prsten koji se sastoji od nula do tri heteroatoma, na primer koji obrazuju metilenedioksi ili etilenedioksi. Opciono supstituisana grupa može biti nesupstituisana (npr., -CH2CH3), potpuno supstituisana (npr., -CF2CF3), monosupstituisana (npr., -CH2CH2F) ili supstituisana na nivou bilo gde između supstituisane i monosupstituisane (npr., -CH2CF3). Tamo gde su supstituenti navedeni bez kvalifikacija za supstituciju, oba supstituisana i nesupstituisana oblika su obuhvaćena. Kada je substituent kvalifikovan kao "supstituisan," supstituisan oblik je posebno namenjen. Dodatno, različiti skupovi određenih supstituenata za određeni deo se mogu definisati po potrebi; u ovim slučajevima, opciona supstitucija će biti kako je definisana, često odmah nakon fraze, "opciono supstituisan sa."
[0073] Izraz R ili izraz R’, koji se pojavljuje sam po sebi i bez brojčane oznake, osim ako nije drugačije definisano, odnosi se na deo izabran između vodonika, alkil, cikloalkil, heteroalkil, aril, heteroarila i heterocikloalkila, bilo kojeg od onog koji je opciono supstituisan. Takve R i R’ grupe treba razumeti kao opciono supstituisane kako je ovde definisano. Bez obzira da li R grupa oznaku broja ili ne, svaka R grupa, uključujući R, R’ i R<n>kada je n=(1, 2, 3, ...n), svaki substituent, i svaki termin treba shvatiti kao nezavisan od svakog drugog u smislu selekcije iz grupe. Ako se bilo koja promenljiva, supstituent, ili izraz (npr. aril, heterocikl, R, itd.) pojavi više od jednom u formuli ili generičkoj strukturinjena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od definicije u svakom drugom pojavljivanju. Stručnjaci iz ove oblasti će dalje prepoznati da određene grupe mogu biti vezane za osnovni molekul ili mogu zauzimati poziciju u lancu elemenata sa oba kraja kako je napisano. Na primer, nesimetrična grupa kao što je -C(O)N(R)-može biti vezana za osnovni deo bilo na ugljenik ili na azot.
[0074] Izraz "veza" odnosi se na kovalentnu vezu između dva atoma, ili dva dela kada se atomi spoje vezom i smatra se delom veće podstrukture. Veza može biti jednostruka, dvostruka, ili trostruka osim ako nije drugačije naznačeno. Isprekidana linija između dva atoma na crtežu molekula ukazuje da može biti prisutna dodatna veza ili odsutna na tom položaju.
[0075] Asimetrični centri postoje u jedinjenjima koja su ovde otkrivena. Ovi centri su označeni simbolima "R” ili “S," u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko hiralnog atoma ugljenika. Treba razumeti da pronalazak obuhvata sve stereohemijske izomerne oblike, uključujući dijastereoizomerne, enantiomerne, i epimerne oblike, kao i d-izomere i 1-izomere, i njihove smeše. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja mogu se pripremiti sintetički od komercijalno dostupnih polaznih materijala
1
koji sadrže hiralne centre ili pripremanjem smeša enantiomernih proizvoda nakon čega sledi razdvajanje kao što je konverzija u smešu dijastereoizomera nakon čega sledi razdvajanje ili rekristalizacija, hromatografske tehnike, direktno razdvajanje enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama, ili bilo koji drugi odgovarajući postupak poznat u struci. Polazna jedinjenja određene stereohemije su ili komercijalno dostupna ili mogu biti napravljena i rastvorena tehnikama poznatim u struci. Dodatno, jedinjenja opisana ovde mogu postojati kao geometrijski izomeri. Ovaj pronalazak obuhvata sve cis, trans, sin, anti, entgegen (E), i zusammen (Z) izomere kao i njihove odgovarajuće smeše. Dodatno, jedinjenja mogu postojati kao tautomeri; svi tautomerni oblici su predviđeni ovim pronalaskom. Dodatno, jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati u nesolvatnim kao i u solvatnim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i slično. Uopšteno, solvatni oblici se smatraju ekvivalentima sa nesolvatnim oblicima.
[0076] Konformacioni izomeri postoje u jedinjenjima koja su ovde opisana. Kada je R1aril ili heteroaril u formuli:
aril ili heteroaril grupa može da se orjentiše u različitim konformacijama u odnosu na pirimidinonski deo, kao što je predstavljeno:
Ovi oblici su označeni simbolima "Sa” ili “Ra", u zavisnosti od konformacije aril ili heteroaril grupe u odnosu na pirimidinonski deo. Primeri "Sa" i "Ra" oblici mogu se naći u primerima 1-20.
[0077] Izraz "bolest" kako se ovde koristi trebalo bi da bude uopšteno sinonim, i koristi se naizmenično sa, izrazima "poremećaj," "sindrom," i "stanje" (kao u medicinskom stanju), u tome što svi odražavaju abnormalno stanje ljudskog ili životinjskog tela ili nekog njegovog dela koji narušava normalno funkcionisanje, obično se manifestuje razlikovanjem znakova i simptoma, i uzrokuje da čovek ili životinja ima smanjeno trajanje ili kvalitet života.
[0078] Izraz "kombinovana terapija" označava davanje dva ili više terapeutskih sredstava za lečenje terapeutskog stanja ili poremećaja opisanog u ovom otkriću. Takvo davanje obuhvata zajedničko davanje ovih terapeutskih sredstava na suštinski istovremen način, kao što je u pojedinačnoj kapsuli koja ima fiksni odnos aktivnih sastojaka ili u više, zasebnih kapsula za svaki aktivni sastojak. Pored toga, takvo davanje obuhvata i upotrebu svake vrste terapeutskog sredstva na sekvencijalni način. U oba slučaja, režim lečenja će obezbediti korisne efekte kombinacije lekova u lečenju stanja ili poremećaja opisanih ovde.
[0079] "PTPN11 inhibitor" se ovde koristi da se odnosi na jedinjenje koje pokazuje IC50u odnosu na aktivnost PTPN11 ne više od oko 100 µM i uobičajenije ne više od oko 50 µM, kao što je mereno u PTPN11 testu opisanom ovde uopšteno. "IC50" je ona koncentracija inhibitora koja smanjuje aktivnost enzima (npr., PTPN11) na polovinu maksimalnog nivoa. Otkriveno je da određena jedinjenja koja su ovde opisana pokazuju inhibiciju PTPN11. U određenim izvođenjima, jedinjenja će pokazati inhibiciju na IC50u odnosu na PTPN11 ne veću od oko 50 µM; u daljim izvođenjima, jedinjenja će pokazati inhibiciju na IC50u odnosu na PTPN11 ne veću od oko 10 µM; U još daljim izvođenjima, jedinjenja će pokazati inhibiciju na IC50u odnosu na PTPN11 ne veću od oko 1 µM; U još daljim izvođenjima, jedinjenja će pokazati inhibiciju na IC50u odnosu na PTPN11 od ne više od oko 200 nM, kako je mereno u ovde opisanom PTPN11 testu.
[0080] Izraz "terapeutski efikasan" ima za cilj da kvalifikuje količinu aktivnih sastojaka koji se koriste u lečenju bolesti ili poremećaja ili uticaja na kliničku krajnju tačku.
[0081] Izraz "terapeutski prihvatljivo" odnosi se na ona jedinjenja (ili soli, tautomere, cviterjonske oblike, itd.) koja su pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima pacijenata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, i alergijskog odgovora, srazmerne su razumnom odnosu korist/rizik, i efikasne su za njihovu nameravanu upotrebu.
[0082] Kako se ovde koristi, pozivanje na "lečenje" pacijenta treba da uključi profilaksu. Lečenje takođe moze biti preventivne prirode, tj., može da uključi prevenciju bolesti. Prevencija bolesti može uključivati potpunu zaštitu od bolesti, na primer na primer kao u slučaju prevencije infekcije patogenom, ili može uključivati prevenciju od progresije bolesti. Na primer, prevencija bolesti ne može značiti potpuno isključenje bilo kog efekta na bolesti na bilo kom nivou, ali umesto toga može značiti prevenciju simptoma bolesti do klinički značajnog nivoa ili nivoa koji se može detektovati. Prevencija bolesti takođe može značiti sprečavanje progresije bolesti u kasniju fazu bolesti.
[0083] Izraz "pacijent" je uopšteno sinonim za izraz "subjekat" i uključuje sve sisare uključujući ljude. Primeri pacijenata uključuju ljude, stoku kao što su krave, koze, ovce, svinje, i zečevi, i kućne životinje kao što su psi, mačke, zečevi, i konji. Poželjno, pacijent je čovek.
[0084] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati kao terapeutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak uključuje jedinjenja navedena iznad u obliku soli, uključujući kisele adicione soliPogodne soli uključuju one koje nastaju i sa organskim i sa neorganskim kiselinama. Takve kisele adicione soli će normalno biti farmaceutski prihvatljive. Međutim, soli od farmaceutski neprihvatljivih soli mogu biti korisne u pripremi i prečišćavanju jedinjenja koje je u pitanju. Bazne adicione soli takođe mogu nastati i biti farmaceutski prihvatljive.
[0085] Izraz "terapeutski prihvatljiva so," kako se ovde koristi, predstavlja soli ili cviterjonske oblike jedinjenja koja su ovde opisana koja su rastvorljiva u vodi ili ulju ili disperzibilna i terapeutski prihvatljiva kako je ovde definisano. Soli se mogu pripremiti tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja ili odvojeno reakcijom odgovarajućeg jedinjenja u obliku slobodne baze sa odgovarajućom kiselinom. Reprezentativne kisele adicione soli uključuju acetat, adipat, alginat, L-askorbat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (bezilat), bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, diglukonat, formijat, fumarat, gentizat, glutarat, glicerofosfat, glikolate, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurate, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat (izetionat), laktat, maleat, malonat, DL-mandelat, mezitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, 2naftalensulfonat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilproprionat, fosfonat, pikrate, pivalat, propionat, piroglutamat, sukcinat, sulfonat, tartrat, L-tartrat, trihloroacetat, trifluoroacetat, fosfat, glutamat, bikarbonat, para-toluensulfonat (p-tozilat), i undekanoat. Takođe, osnovne grupe u jedinjenjima koja su ovde opisana mogu biti kvaternizovane sa metil, etil, propil, i butil hloridima, bromidima, i jodidima; dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfatima; decil, lauril, miristil, i steri hloridima, bromidima, i jodidima; i benzil i fentil bromidima. Primeri kiselina koje se mogu koristiti za nastajanje terapeutski prihvatljivih adicionih soli uključuju uključuju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, i fosforna, i organske kiseline kao što su oksalna, maleinska, ćilibarna, i limunska. Soli mogu takođe da nastanu koordinacijom jedinjenja sa jonom alkalnog ili zemnoalkalnog metala. Stoga, ovaj pronalazak razmatra natrijumove, kalijumove, magnezijumove, i kalcijumove soli jedinjenja koja su ovde opisana, i slično.
[0086] Bazne adicione soli se mogu pripremiti tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja reakcijom karboksi grupe sa odgovarajućom bazom kao što je hidroksid, karbonat, ili bikarbonat metalnog katjona ili sa amonijakom ili sa organskim primarnim, sekundarnim, ili tercijarnim aminom. Katjoni terapeutski prihvatljive soli uključuju litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i aluminijum, kao i netoksične kvaternarne amin katjone kao što su amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, dietilamin, etilamin, tributilamin, piridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, dicikloheksilamie, prokain, dibenzilamin, N,N-dibenzilfentilamin, 1-eenamine, i N,N’-dibenziletilendiamin. Drugi reprezentativni organski amini korisni za nastajanje baznih adicionih soli uključuju etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidine, i piperazin.
[0087] So jedinjenja se može dobiti reakcijom odgovarajućeg jedinjenja u obliku slobodne baze sa odgovarajućom kiselinom.
III. JEDINJENJA
[0088] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom I:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
donji indeks a je 0 ili 1;
donji indeks b je 0 ili 1;
Y1je direktna veza ili CR17R18;
Y2je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, amino, C1-4alkilC(O)O-, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil;
R1je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, i 5-10-očlane heteroaril grupe koja ima 1 do 4 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; pomenuti aril ili heteroaril R1je opciono supstituisan sa 1 do 5 R12grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-
1
4alkil)amino, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR15R16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R14, C(O)OR14, OR14, SR14, S(O)R14, i S(O)2R14;
R2, R3, R10, i R11su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i C3-8cikloalkil;
R4, R5, R8, i R9su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, hidroksi, C3-8cikloalkil, halo, i C1-4alkilamino;
R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino;
R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, amido, cijano, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5-ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednom do pet grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino, i C1-4aminoalkil; ili R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana formiraju 3-do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten, koji ima 0 do 3 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S(O)m; donji indeks m je 0, 1, ili 2;
pomenuti zasićeni ili nezasićeni prsten nastao od R6i R7je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil;
bilo koje dve grupe od R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10i R11mogu obrazovati 5 do 6-očlani prsten, koji ima 0 do 2 heteroatoma kao vrh prstena izabrane između N, O i S;
bilo koje dve grupe od R2, R4, R6, R8i R10mogu da formiraju direktnu vezu, ili most od 1 ili 2 atoma ugljenika;
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, -NH-NHR19, -NHR19, -OR19, -NHC(O)R19, -NHC(O)NHR19, -NHS(O)2NHR19, -NHS(O)2R19, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(O)NH(CH2)qOH, -C(O)NH(CH2)qR21, -C(O)R21, -NH2, -OH, -S(O)2NR19R20, C3-8cikloalkil, aril, heterociklil koji ima 1-5 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O, S i P, heteroaril koji ima 1-5 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O, S i P; pri čemu je donji indeks q ceo broj od 0 do 6; i pri čemu aril, heteroaril, heterociklil i cikloalkil su supstituisani sa 0 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, -OH, -NH2, -OR21, halo, cijano, i okso;
R14, R15i R16su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil;
R17i R18su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i CF3;
R19i R20su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil; i
svaki R21je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil.
[0089] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom I:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
donji indeks a je 0 ili 1;
donji indeks b je 0 ili 1;
Y1je direktna veza ili CR17R18;
Y2je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, amino, C1-4alkilC(O)O-, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil;
R1je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, i 5-10-očlane heteroaril grupe koja ima 1 do 4 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; pomenuti aril ili heteroaril od R1je opciono supstituisan sa 1 do 5 R12grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR15R16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R14, C(O)OR14, OR14, SR14, S(O)R14, i S(O)2R14;
R2, R3, R10, i R11su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i C3-8cikloalkil;
R4, R5, R8, i R9su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, hidroksi, C3-8cikloalkil, halo, i C1-4alkilamino;
R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino;
R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od amido, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlani heteroaril, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednom do pet grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino, i C1-4aminoalkil;
ili R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten, koji ima 0 do 3 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S(O)m;
donji indeks m je 0, 1, ili 2;
pomenuti zasićen prsten nastao od R6i R7je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil;
bilo koje dve grupe od R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10i R11mogu obrazovati 5 do 6-očlani prsten, koji ima 0 do 2 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O i S;
bilo koje dve grupe od R2, R4, R6, R8i R10mogu da formiraju direktnu vezu, ili most od 1 do 2 atoma ugljenika;
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, -NH-NHR19, -NHR19, -OR19, -NHC(O)R19, -NHC(O)NHR19, -NHS(O)2NHR19, -NHS(O)2R19, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(O)NH(CH2)qOH, -C(O)NH(CH2)qR21, -C(O)R21, -NH2, -OH, -S(O)2NR19R20, C3-8cikloalkil, aril, heterociklil koji ima 1-5 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O, S i P, heteroaril koji ima 1-5 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O, S i P; pri čemu donji indeks q je ceo broj od 0 do 6; i gde aril, heteroaril, heterociklil i Cikloalkil su supstituisani sa 0 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, -OH, -NH2, -OR21, halo, cijano, i okso;
R14, R15i R16su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; R17i R18su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i CF3;
R19i R20su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil; i
svaki R21je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil.
1
[0090] U nekim izvođenjima formule I, Y1je direktna veza. U nekim izvođenjima, Y1je CR17R18. U nekim izvođenjima, R17i R18su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i CF3. U nekim izvođenjima, R17i R18su svaki nezavisno vodonik ili C1-4alkil. U nekim izvođenjima, Y1je -CH2.
[0091] U nekim izvođenjima formule I, Y2je C1-4alkil. U nekim izvođenjima, Y2je metil.
[0092] U nekim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom Ia:
pri čemu donji indeksi a i b, Y1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, i R13su kao što su definisani i opisani ovde.
[0093] U nekim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom Ib:
pri čemu donji indeksi a i b, Y2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, i R13su kao što su definisani i opisani ovde.
[0094] U nekim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom Ic:
pri čemu donji indeksi a i b, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, i R13su kao što su definisani i opisani ovde.
[0095] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, donji indeksi a i b su svaki 1.
[0096] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, C3-8cikloalkil, 3-ili 6-očlanog heterociklila koji ima 1-3 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O i S; pri čemu heterociklil i cikloalkil su supstituisani sa 0 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, -OH, -
1
NH2, -OR21, halo, cijano i okso. U nekim izvođenjima, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil. U nekim izvođenjima, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-6alkil, i C1-6haloalkil. U nekim izvođenjima, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-4alkil,i C1-4haloalkil. U nekim izvođenjima, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od -CH2OH, CF2OH, i -CHFOH. U nekim izvođenjima, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, Cl, Br, metil, i CF3. U nekim izvođenjima, R13je vodonik. U nekim izvođenjima, R13je Cl. U nekim izvođenjima, R13je Br. U nekim izvođenjima, R13je metil. U nekim izvođenjima, R13je CF3.
[0097] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-do 9-očlanih heteroaril grupa koje imaju 1 do 4 heteroatomske grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; i opciono je supstituisan sa 1 do 5 R12grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR15R16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R14, C(O)OR14, OR14, SR14, S(O)R14, i S(O)2R14.
[0098] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-do 9-očlanih heteroaril grupa koje imaju 1 do 4 heteroatomske grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; ie opciono je supstituisan sa 1 do 5 R12grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR15R16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R14, C(O)OR14, OR14, SR14, S(O)R14, i S(O)2R14; i R14, R15i R16su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0099] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-do 9-očlanih heteroaril grupa koje imaju 1 do 4 heteroatomske grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; i opciono je supstituisan sa 1 do 5 R12grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR15R16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R14, C(O)OR14, OR14, SR14, S(O)R14, i S(O)2R14; i R14, R15i R16su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0100] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14.
[0101] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je
1
supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; i R14je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0102] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; i R14je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo,hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0103] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12groups nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; i R14je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0104] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; i R14je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0105] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; i R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0106] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; i R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo,hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
1
[0107] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; i R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0108] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; i R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido i C1-4alkil.
[0109] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil.
[0110] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R2, R3, R10, i R11su nezavisno vodonik ili C1-4alkil. U određenim izvođenjima, R2, R3, R10, i R11su svaki vodonik.
[0111] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R4, R5, R8, i R9su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, hidroksi, C3-8cikloalkil, i C1-4alkilamino. U određenim izvođenjima, R4, R5, R8, i R9su nezavisno vodonik ili C1-4alkil. U određenim izvođenjima, R4, R5, R8, i R9su svaki vodonik.
[0112] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil; i R4, R5, R8, i R9su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, hidroksi, C3-6cikloalkil, i C1-4alkilamino.
[0113] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia, Ib, i Ic, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10i R11su svaki vodonik.
[0114] U nekim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom II:
1
pri čemu R1, R6, R7, i R13su kao što su definisani i opisani ovde.
[0115] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, amido, cijano, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5-ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi. U nekim izvođenjima, R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, amido, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0116] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i metilamino. U nekim izvođenjima, R6je amino ili C1-4aminoalkil. U određenim izvođenjima, R6je amino, aminometil, ili metilamino. U određenim izvođenjima, R6je amino ili aminometil. U određenim izvođenjima, R6je amino. U određenim izvođenjima, R6je aminometil.
[0117] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlani heteroaril, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi. U nekim izvođenjima, R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila. U nekim izvođenjima, R7je hidroksi, C1-4alkil, ili C1-4hidroksialkil. U određenim izvođenjima, R7je C1-4alkil. U određenim izvođenjima, R7je metil. U određenim izvođenjima, R7je etil.
[0118] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6je C1-4aminoalkil; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0119] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6je aminometil; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila.
[0120] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6je amino; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0121] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6je amino; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila.
[0122] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6je amino; i R7je C1-4hidroksialkil. U nekim izvođenjima, R6je amino; i R7je hidroksimetil. U nekim izvođenjima, R6je amino; i R7je C1-4alkil. U određenim izvođenjima, R6je amino; i R7je metil. U nekim izvođenjima, R6je amino; i R7je etil. U nekim izvođenjima, R6je aminometil; i R7je C1-4alkil. U određenim izvođenjima, R6je aminometil; i R7je metil. U nekim izvođenjima, R6je aminometil; i R7je etil.
2
[0123] U bilo kom od prethodnih izvođenja, amido od R7može specifično biti -C(O)NH2.
[0124] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S(O)m, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0125] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 4-to 6-očlani zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), i O, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0126] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-očlani zasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O,i S(O)m,i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0127] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 4-to 6-očlani zasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), i O, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0128] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 4-to 6-očlani zasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N i O, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0129] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-očlani cikloalkil prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0130] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 4-do 6-očlani cikloalkil prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0131] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od amido, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila,od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0132] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; R6je amino ili aminometil; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, i C1-4hidroksialkil.
[0133] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; i R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S(O)m, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0134] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; i R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 4-do 6-očlani zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), i O, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0135] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; i R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-očlani cikloalkil prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0136] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil; R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od amido, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0137] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil; R6je amino ili aminometil; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, i C1-4hidroksialkil.
[0138] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil; i R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S(O)m, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0139] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil; i R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 4-to 6-očlani zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), i O, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0140] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil; i R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-očlani cikloalkil prsten koji je opciono
2
supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0141] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je odabran iz grupe koju čine fenil, piridil, pirimidinil, pirazolil, pirazinil, piridazinil, i 1,2,4-triazinil; i opciono je supstituisan sa 1, 2, ili 3 R12, pri čemu svaki R12je kao što je definisano ovde, U nekim izvođenjima, R1je odabran iz grupe koju čine fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, i 1,2,4-triazinil; i opciono je supstituisan sa 1, 2, ili 3 R12, pri čemu svaki R12je kao što je definisano ovde. U nekim izvođenjima, R1je fenil ili piridil; i opciono je supstituisan sa 1, 2, ili 3 R12, pri čemu svaki R12je kao što je definisano ovde.
[0142] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, i 1,2,4-triazinil; i opciono je supstituisan sa 1, 2, ili 3 R12nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14.
[0143] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, i 1,2,4-triazinil; i opciono je supstituisan sa 1, 2, ili 3 R12nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil.
[0144] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 R12nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14.
[0145] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 R12nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil.
[0146] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je fenil i opciono je supstituisan sa 1-3 R12, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14. U nekim izvođenjima, R1je fenil i opciono je supstituisan sa 1-3 R12, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4alkoksi. U nekim izvođenjima, R1je fenil i opciono je supstituisan sa 1-3 R12, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0147] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je piridil i opciono je supstituisan sa 1-3 R12, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14. U nekim izvođenjima, R1je piridil i opciono je supstituisan sa 1-3 R12, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4alkoksi. U nekim izvođenjima, R1je piridil i opciono je supstituisan sa 1-3 R12, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0148] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
pri čemu svaki R12je kao što je definisano ovde.
[0149] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
2
i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14, pri čemu R14je kao što je definisano ovde.
[0150] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
2
i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil.
[0151] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
2
i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4alkoksi.
[0152] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4alkoksi.
[0153] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4alkoksi.
[0154] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4alkoksi. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-
2
4alkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkil. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, i CF3.
[0155] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, CF3,
[0156] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14, pri čemu R14je kao što je definisano ovde.
[0157] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je predstavljen sa:
i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkil. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, i CF3. U nekim izvođenjima, svaki R12je Cl.
[0158] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je predstavljen sa:
i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkil. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, i CF3. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno Cl ili Br.
[0159] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R14je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil. U nekim izvođenjima, R14je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-
2
4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-10-očlanog heteroarila, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0160] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R14je nezavisno fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil. U nekim izvođenjima, R14je nezavisno fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je nezavisno fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0161] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je fenil, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je fenil, supstituisan sa C1-4alkilamido. U nekim izvođenjima, R14je fenil supstituisan sa -C(O)NHMe. U nekim izvođenjima, R14je fenil. U nekim izvođenjima, R14je pirazolil, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je pirazolil supstituisan sa C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je pirazolil supstituisan sa metil. U nekim izvođenjima, R14je N-metilpirazolil. U nekim izvođenjima, R14je pirazolil.
[0162] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je predstavljen sa:
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil; i R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0163] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je predstavljen sa:
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0164] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je predstavljen sa:
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i R14je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0165] U nekim izvođenjima bilo koje od formula I, Ia-Ic, i II, R1je predstavljen sa:
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i R14je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, fenil supstituisan sa C1-4alkilamido, pirazolil, i pirazolil supstituisan sa C1-4alkil. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, i CF3; i R14je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, MeNHC(O)-fenil, pirazolil, i N-metilpirazolil. U nekim izvođenjima, svaki R12je Cl; i R14je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, MeNHC(O)-fenil, pirazolil, i N-metilpirazolil.
[0166] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom II:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14;
R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino;
R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cijano, amido, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno
1
izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi;
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil; i
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0167] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom III:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14;
R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino;
R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cijano, amido, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi;
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil; i
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
[0168] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom IV:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14;
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil;
2
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; i
svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0169] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom V:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil;
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; i
R<a>je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0170] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom VI:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil;
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; i
svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0171] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom VII: Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil;
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; i
svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0172] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom VIII:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil;
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; i
svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0173] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom IX: Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
4
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil;
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; i
R<a>je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi.
[0174] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom X:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil;
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; i svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0175] U određenim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom XI:
Ili so, ili njegov estar, pri čemu:
R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 0 do 3 R12;
svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14; i
R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil;
R14je fenil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; i
svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
[0176] U nekom izvođenju bilo koje od formula II-XI, R1, R6, R7, R12, R13, i R14mogu imati značenja postavljena dalje u bilo kojem jednom ili više odabranih izvođenja navedenih iznad.
[0177] U nekim izvođenjima bilo koje od formula II-XI, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, i C3-8cikloalkil. U nekim izvođenjima, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-6alkil, i C1-6haloalkil. U nekim izvođenjima, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-4alkil, i C1-4haloalkil. U nekim izvođenjima, R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, Cl, Br, metil, i CF3. U nekim izvođenjima, R13je vodonik. U nekim izvođenjima, R13je Cl. U nekim izvođenjima, R13je Br. U nekim izvođenjima, R13je metil. U nekim izvođenjima, R13je CF3.
[0178] U nekim izvođenjima bilo koje od formula II-XI, R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim do tri R12. U nekim izvođenjima, R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa 2 ili 3 R12. U nekim izvođenjima, R1je fenil supstituisan sa 2 ili 3 R12. U nekim izvođenjima, R1je fenil supstituisan sa 2 R12. U nekim izvođenjima, R1je fenil supstituisan sa 3 R12. U nekim izvođenjima, R1je piridil supstituisan sa 2 R12.
[0179] U nekim izvođenjima bilo koje od formula II-XI, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i OR14. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4alkoksi. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkil. U nekim izvođenjima, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, i CF3.
[0180] U nekim izvođenjima bilo koje od formula II-XI, svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, CF3,
[0181] U nekim izvođenjima bilo koje od formula II-XI, R1je fenil supstituisan sa 2 R12; i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, i CF3. U nekim izvođenjima, R1je fenil supstituisan sa 2 R12; i svaki R12is Cl.
[0182] U nekim izvođenjima bilo koje od formula II-XI, R1je fenil supstituisan sa 3 R12; i svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, CF3,
U nekim izvođenjima bilo koje od formula II-XI, R1je fenil supstituisan sa 3 R12; prvi i drugi R12su svaki Cl; a treći R12je Br. U nekim izvođenjima, R1je fenil supstituisan sa 3 R12; prvi i drugi R12su svaki Cl; a treći R12je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0183] U nekim izvođenjima bilo koje od formula II-XI, U nekim izvođenjima, R14je fenil, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je fenil, supstituisan sa C1-4alkilamido. U nekim izvođenjima, R14je fenil supstituisan sa -C(O)NHMe. U nekim izvođenjima, R14je fenil. U nekim izvođenjima, R14is pirazolil, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je pirazolil supstituisan sa C1-4alkil. U nekim izvođenjima, R14je pirazolil supstituisan sa metil. U nekim izvođenjima, R14je N-metilpirazolil. U nekim izvođenjima, R14je pirazolil.
[0184] U nekim izvođenjima formule II ili III, R6je amino ili C1-4aminoalkil. U određenim izvođenjima, R6je amino ili aminometil. U određenim izvođenjima, R6je amino. U određenim izvođenjima, R6je aminometil.
[0185] U nekim izvođenjima formule II ili III, R7je hidroksi, C1-4alkil, ili C1-4hidroksialkil. U određenim izvođenjima, R7je C1-4alkil. U određenim izvođenjima, R7je metil. U određenim izvođenjima, R7je etil.
[0186] U nekim izvođenjima formule II ili III, R6je amino; i R7je C1-4alkil. U određenim izvođenjima, R6je amino; i R7je metil. U nekim izvođenjima, R6je amino; i R7je etil. U nekim izvođenjima, R6je aminometil; i R7je C1-4alkil. U određenim izvođenjima, R6je aminometil; i R7je metil.
[0187] U nekim izvođenjima bilo koje od formula IV-XI, svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkil. U nekim izvođenjima, svaki R<a>je nezavisno amino ili C1-4alkil. U nekim izvođenjima, svaki R<a>je nezavisno amino ili metil.
[0188] U nekim izvođenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom izabranom iz grupe koja se sastoji od:
[0189] Takođe su obezbeđena izvođenja u kojima se bilo koje prethodno izvođenje može kombinovati sa bilo kojim jednim ili više ovih izvođenja, pod uslovom da se kombinacija međusobno ne isključuje.
[0190] Kako se ovde koristi, dva izvođenja se "međusobno isključuju" kada je jedna definisana kao nešto što je drugačije od onog drugog. Na primer, izvođenje u kome se dve grupe kombinuju da bi formirale cikloalkil je međusobno isključeno sa izvođenjem u kome je jedna grupa etil a druga je vodonik. slično, izvođenje u kome je jedna grupa CH2se međusobno isključuje sa izvođenjem gde je ista grupa NH.
[0191] Takođe je obezbeđeno jedinjenje izabrano iz primera koji su ovde opisani.
IV. KOMPOZICIJA
[0192] Takođe je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje je ovde opisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0193] U određenim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralno davanje.
[0194] U određenim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za parenteralno davanje.
[0195] U određenim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravensko davanje.
[0196] U određenim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za subkutano davanje.
[0197] U određenim izvođenjima, oralna farmaceutska kompozicija se bira između tablete i kapsule.
[0198] Iako je moguće da se jedinjenja predmetnog pronalaska daju kao sirova hemikalija, takođe je moguće predstaviti ih kao farmaceutsku formulaciju. Shodno tome, ovde su date farmaceutske formulacije koje sadrže jedno ili više određenih jedinjenja koja su ovde opisana, ili jednu ili više njkihovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, amida, ili solvata, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i opciono jednim ili više drugih terapeutskih sastojaka. Nosač(i) mora biti "prihvatljiv" u smislu da bude kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za primaoca. Pravilna formulacija zavisi od odabranog načina davanja. Bilo koja od dobro poznatih tehnika, nosači, i ekscipicijensi mogu se koristiti kako je pogodno i kako se razume u struci. Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti proizvedene na bilo koji način poznat u struci, npr., konvencionalnim mešanjem, rastvaranjem, granulacijom, pravljenjem dražeja, procesima usitnjavanja, emulgovanja, kapsuliranja, hvatanja ili kompresije.
[0199] Formulacije uključuju one pogodne za oralno, parenteralno (uključujući subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravensko, intraartikularno, i Intramedularno), intraperitonealno, transmukozno, transdermalno, rektalno i topikalno (uključujući dermalno, bukalno, sublingvalno i intraokularno) davanje iako najpogodniji način davanja može zavisiti od na primer stanja i poremećaja primaoca. Formulacije mogu pogodno biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u oblasti farmacije. Tipično, ovi postupci uključuju korak dovođenja u vezu jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, amida, ili solvata ("aktivni sastojak") sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ujednačenim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima, ili oboje a zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.
[0200] Formulacije jedinjenja koja su ovde opisana pogodna za oralno davanje mogu se predstaviti kao zasebne jedinice kao što su kapsule, kašete (cachets) ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili kao ulje u vodi tečna emulzija ili voda u ulju tečna emulzija. Aktivni sastojak može takođe biti predstavljen kao bolus, elektuar ili pasta.
[0201] Farmaceutski preparati koji se mogu koristiti oralno uključuju tablete, push-fit kapsule napravljene od želatina, isto kao i meke, zatopljene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Tablete mogu biti napravljene komprimovanjem ili kalupovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem aktivnog sastojka u pogodnoj mašini u obliku slobodnog protoka kao što je prah ili granule, opciono pomešan sa vezivnim sredstvima, inertnim razblaživačima, ili mazivima, površinski aktivnim ili disperzivnim sredstvima. Oblikovane tablete mogu da se prave u odgovarajućoj mašini od oblikovanja smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono biti obložene ili zasečene, i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobaćanje aktivnog sastojka u njima. Sve formulacije za oralno davanje treba da budu u dozama pogodnim za takvo davanje. Push-fit kapsule mogu sadržati aktivne sastojke u mešavini sa punilom kao što je laktoza, veziva kao što su skrobovi, i/ili maziva kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatori. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu se rastvoriti ili suspendovati u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori. Jezgra dražeja su obezbeđena odgovarajućim oblogama. Za ovu svrhu, mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji opciono mogu da sadrže gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanijum dioksid, rastvore lakova, i odgovarajuće organske rastvarače ili mešavine rastvarača. Boje ili pigmenti se mogu dodati tabletama ili dražejama za oblaganje za identifikaciju ili karakterizaciju različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0202] Jedinjenja se mogu formulisati za parenteralno davanje injekcijom, npr., bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, npr., u ampulama ili u kontejnerima sa više doza, sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže sredstva za formulaciju kao što su sredstva za suspendovanje, sstabilizaciju i/ili disperziju. Formulacije mogu biti predstavljene u kontejnerima sa jediničnom dozom ili više doza, na primer zatopljenim ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u obliku praha ili u zamrzavanjem sušenom (liofiliziranom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, fiziološkog rastvora ili sterilne vode bez pirogena, neposredno pre upotrebe. Ekstemporalni injekcioni rastvori i suspenzije se mogu pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta prethodno opisane vrste.
[0203] Formulacije za parenteralno davanje uključuju vodene i nevodene (uljane) sterilne injekcione rastvore aktivnih jedinjenja koja mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca kome je namenjena; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključe sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetički estri masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Vodene injekcione suspenzije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što sus natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol, ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži pogodne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo pripremanje visoko koncentrovanih rastvora.
[0204] Pored prethodno opisanih formulacija, jedinjenja mogu takođe biti formulisana kao depo preparati. Takve formulacije dugog dejstva mogu se davati implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Prema tome, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzija ili prihvatljivo ulje) ili jonoizmenjivačke smole, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0205] Za bukalno i sublingvalno davanje, kompozicije mogu biti u obliku tableta, lozengi, pastila, ili gelova formulisanih nakonvencionalni način. Takve kompozicije mogu da sadrže aktivni sastojak u osnovi sa ukusom kao što su saharoza ili bagrem ili tragakant.
[0206] Jedinjenja se takođe mogu formulisati u rektalne kompozicije kao što su supozitorije ili retencioni klistir, npr., koji sadrže konvencionalne osnove za supozitorije kao što su kakao buter, polietilen glikol, ili drugi gliceridi.
[0207] Određena jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati topikalno, odnosno nesistemskim davanjem. Ovo uključuje davanje jedinjenja koje je ovde opisano, spolja na epidermu ili u bukalnu šupljinu i ubacivanje takvog jedinjenja u uho, oko i nos, tako da jedinjenje ne ulazi značajno u krvotok. Nasuprot tome, sistemsko davanje se odnosi na oranol, intravensko, intraperitonealno i intramuskularno davanje.
[0208] Formulacije pogodne za topikalnu primenu uključuju tečne ili polutečne preparate pogodne za penetraciju kroz kožu do mesta upale kao što su gelovi, ulja za utrljavanje, losioni, kreme, masti ili paste i kapi pogodne za davanje u oko, uho ili nos. Aktivni sastojak za topikalno davanje može da sadrži, na primer, od 0,001% do 10% mas./mas. (po masi) formulacije. U određenim izvođenjima, aktivni sastojak može da sadrži čak 10% mas./mas. U drugim izvođenjima, može da sadrži manje od 5% mas./mas. U određenim izvođenjima, aktivni sastojak može da sadrži od 2% mas./mas. do 5% mas./mas. U drugim izvođenjima, može da sadrži od 0,1% do 1% mas./mas. formulacije.
[0209] Za davanje inhalacijom, jedinjenja se mogu prikladno isporučiti iz insuflatora, pakovanja pod pritiskom nebulizatora ili drugih pogodnih sredstava za isporuku aerosolnog spreja. Pakovanja pod pritiskom mogu sadržati odgovarajuće pogonsko gorivo kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi odgovarajući gas. U slučaju
4
aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Alternativno, za davanje ihalacijom ili insuflacijom, jedinjenja prema pronalasku mogu biti kompozicije u obliku suvog praha, na primer praškaste mešavine jedinjenja i pogodne praškaste osnove kao što su laktoza ili skrob. Praškasta kompozicija može biti predstavljena u obliku jedinične doze, u na primer, kapsulams, kertridžima, želatinskim ili blister pakovanjima iz kojih se prah može davati uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
[0210] Poželjne formulacije jedinične doze su one koje sadrže efikasnu dozu, kao što je dole navedeno, ili njenu odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka.
[0211] Treba razumeti da su pored sastojaka posebno pomenutih gore, formulacije opisane gore mogu da uključe druge agense uobičajene u ovoj oblasti tehnike imajući u vidu tip formulacije koji je u pitanju, na primer one koji su pogodni za oralno davanje mogu da uključe agense za ukus.
[0212] Jedinjenja se mogu davati oralno ili putem injekcije u dozi od 0,1 do 500 mg/kg na dan. Raspon doza za odrasle ljude je uglavnom od 5 mg do 2 g/dan. Tablete ili drugi oblici prezentacije obezbeđeni u zasebnim jedinicama mogu pogodno da sadrže količinu jednog ili više jedinjenja koja su u takvoj dozi ili kao višestruko istih, na primer, jedinice koje sadrže 5 mg do 500 mg, obično oko 10 mg do 200 mg.
[0213] Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalima nosača za proizvodnju jednog doznog oblika će varirati u zavisnosti od tretiranog domaćina i određenog načina davanja.
V. JEDINJENJA ZA UPOTREBU
[0214] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje za upotrebu kao lek, npr. za upotrebu u postupku lečenja bolesti koje se sastoji od inhibicije najmanje jedne funkcije PTPN11 koja obuhvata korak dovođenja u kontakt PTPN11 sa jedinjenjem kako je ovde opisano. Može se pratiti fenotip ćelije, proliferacija ćelija, aktivnost PTPN11, promena biohemijskog izlaza proizvedenog aktivnim PTPN11, ekspresija PTPN11, ili vezivanje PTPN11 sa prirodnim vezujućim partnerom. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korisna u biološkim testovima, ćelijskim testovima, biohemijskim testovima, ili slično.
[0215] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje za upotrebu kao lek u postupku lečenja bolesti posredovane sa PTPN11 koje obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano, ili njegove soli ili tautomera, pacijentu kome je to potrebno.
[0216] U određenim izvođenjima, bolest je kancer.
[0217] U određenim izvođenjima, kancer je izabran između raka dojke, raka debelog creva, leukemije, ili melanoma.
[0218] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje za upotrebu kao lek u postupku lečenja bolesti posredovane sa PTP koje obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano, ili njegove soli ili tautomera, pacijentu kome je to potrebno.
[0219] U određenim izvođenjima, bolest je izabrana između Nunanovog sindroma i Leopardovog sindroma.
[0220] U određenim izvođenjima, bolest je kancer.
[0221] U određenim izvođenjima, kancer je izabran između raka dojke, raka debelog creva, leukemije, ili melanoma.
Davanje i kombinovana terapija
[0222] Jedinjenja se mogu davati a različite načine, npr. oralno, topikalno, ili injekcijom. Tačna količina jedinjenja koja se daje pacijentu biće odgovornost dežurnog lekara. Specigični nivo doze za svakog određenog pacijenta će zavisiti od niza faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme davanja, način davanja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, tačan poremećaj koji se leči, i ozbiljnost indikacije ili stanja koje se lečei. Takođe, način davanja može da varira u zavisnosti od stanja i njegove ozbiljnosti.
[0223] U određenim slučajevima, može biti prikladno da se daje najmanje jedno od ovde opisanih jedinjenja (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, estar, tautomer) u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom. Samo na primer, ako je jedna od nus pojava koje pacijent iskusi nakon primanjajednog od ovde navedenih jedinjenja hipertenzija, onda bi moglo biti prikladno da se primeni antihipertenzivno sredstvo u kombinaciji sa početnim terapijskim sredstvom. Ili, samo na primer, terapijska efikasnost jednog od ovde opisanih jedinjenja može biti pojačana davanjem ađuvansa (tj., sam po sebi ađuvans može imati samo minimalnu terapijsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, ukupna terapijska korist za pacijenta je poboljšana). Ili, samo na primer,korist koju doživljava pacijent može se povećati davanjem jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim terapijskim sredstvom (koji takođe uključuje terapijski režim) koji takođe ima terapijsku korist. Samo na primer, u lečenju dijabetesa koji uključuje davanje jednog od ovde opisanih jedinjenja, povećana terapijska korist može nastati tako što će se pacijentu dati i drugo terapijsko sredstvo za dijabetes. U bilo kom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, ukupna korist koju pacijent doživljava može jednostavnim dodavanjem dva terapijska sredstva dovesti do sinergističke koristi za pacijenta.
[0224] Specifični, neograničavajući primeri mogućih kombinovanih terapija uključuju upotrebu određenih jedinjenja iz pronalaska sa (hemoterapeutskim) lekovima protiv kancera. Klase lekova protiv kancera uključuju, ali nisu ograničene na: sredstva za alkilovanje, antimetabolite, antimitotike, inhibitore kontrolnih tačaka, biljne alkaloide i terpenoide, inhibitore topoizomeraze, citotoksične antibiotike, inhibitore aromataze, inhibitore angiogeneze, antisteroide e antiandrogene, mTOR inhibitore, inhibitore tirozin kinaze, i druge.
[0225] Za upotrebu kod kancera i neoplastičnih bolesti, inhibitor PTPN11 (SHP2) može se optimalno koristiti zajedno sa jednim ili više sledećih neograničavajućih sredstava protiv kancera:
(1) sredstva za alkilovanje, uključujući ali bez ograničavanja na karmustin, hlorambucil (LEUKERAN), cisplatin (PLATIN), karboplatin (PARAPLATIN), oksaliplatin (ELOXATIN), streptozocin (ZANOSAR), busulfan (MYLERAN), dakarbazin, ifosfamid, lomustin (CCNU), melfalan (ALKERAN), prokarbazin (MATULAN), temozolomid (TEMODAR), tiotepa, i ciklofosfamid (ENDOKSAN);
(2) antimetaboliti, uključujući ali bez ograničavanja na kladribin (LEUSTATIN), merkaptopurin (PURINETHOL), tioguanin, pentostatin (NIPENT), citozin arabinozid (citarabin, ARA-C), gemcitabin (GEMZAR), fluorouracil (5-FU, CARAC), kapecitabin (XELODA), leukovorin (FUSILEV), metotreksat (RHEUMATREX), raltitreksed;
4
(3) antimitotici, koji su često biljni alkaloidi i terpenoidi, ili njihovi derivati, uključujući ali bez ograničavanja na taksane kao što su docetaksel (TAXITERE) i paklitaksel (ABRAXANE, TAXOL); vinka alkaloide kao što su vinkristin (ONCOVIN), vinblastin, vindezin, i vinorelbin (NAVELBINE); (4) inhibitori kontrolnih tačaka, kao što su anti-PD-1 ili PD-L1 antitela pembrolizumab (KEYTRUDA), nivolumab (OPDIVO), MEDI4736, i MPDL3280A; anti-CTLA-4 antitelo ipilimumab (YERVOY); i oni koji ciljaju LAG3 (protein gena 3 aktivacije limfocita), KIR (receptor sličan imunoglobulinu ćelija ubica), 4-1BB (član 9 superfamilije receptor faktora nekroze tumora), TIM3 (imunoglobulin T-ćelija i domen mucin koji sadrži 3) i OX40 (član 4 superfamilije receptor faktora nekroze tumora);
(5) inhibitori topoizomeraza, uključujući ali bez ograničavanja na kamptotecin (CTP), irinotekan (CAMPTOSAR), topotekan (HYCAMTIN), tenipozid (VUMON), i etopozid (EPOSIN);
(6) citotoksični antibiotici, uključujući ali bez ograničavanja na aktinomicin D (daktinomicin, COSMEGEN), bleomicin (BLENOKSANE) doksorubicin (ADRIAMYCIN), daunorubicin (CERUBIDINE), epirubicin (ELLENCE), fludarabin (FLUDARA), idarubicin, mitomicin (MITOSOL), mitoksantron (NOVANTRONE), plikamicin;
(7) inhibitori aromataza, uključujući ali bez ograničavanja na aminoglutetimid, anastrozol (ARIMIDEX), letrozol (FEMARA), vorozol (RIVIZOR), eksemestan (AROMASIN);
(8) inihibitore angiogeneze, uključujući ali bez ograničavanja na genistein, sunitinib (SUTENT) i bevacizumab (AVASTIN);
(9) antisteroidi i antiandrogens kao što su aminoglutetimid (CYTADREN), bikalutamid (CASODEX), ciproteron, flutamid (EULEXIN), mlutamid(NILANDRON);
(10) inihbitori tirozin kinaza, uključujući ali bez ograničavanja na imatinib (GLEEVEC), erlotinib (TARCEVA), lapatininb (TYKERB), sorafenib (NEXAVAR), i aksitinib (INLYTA);
(11) mTOR inhibitori kao što su everolimus, temsirolimus (TORISEL), i sirolimus;
(12) monoklonska antitela kao što su trastuzumab (HERCEPTIN) i rituksimab (RITUXAN); (13) druga sredstva, kao što su amsakrin; Bacillus Calmette-Guérin (B-C-G) vakcina; buserelin (ETILAMIDE); hlorokin (ARALEN); klodronat, pamidronat, i drugi bisfosfonati; kolhicin; demetoksiviridin; dihloroacetat; estramustin; filgrastim (NEUPOGEN); fludrokortizon (FLORINEF); goserelin (ZOLADEX); interferon; leukovorin; leuprolid (LUPRON); levamizol; lonidamin; mesna; metformin; mitotan (o,p’-DDD, LYSODREN); nokodazol; oktreotid (SANDOSTATIN); perifozin; porfimer (posebno u kombinaciji sa foto-i radioterapijom); suramin; tamoksifen; titanocen dihlorid; tretinoin; anabolički steroidi kao što su fluoksimesteron(HALOTESTIN); estrogeni kao što su estradiol, dietilstilbestrol (DES), i dienestrol; progestini kao što su medroksiprogesteron acetate (MPA) i megestrol; i testosteron.
[0226] U svakom slučaju, višestruka terapijska sredstva (od kojih je najmanje jedno jedinjenje opisano ovde) mogu se davati bilo kojim redom ili čak istovremeno. Ako se daju istovremeno, može se obezbediti više terapijskih sredstava u jednom, ujedinjenom obliku, ili u više oblika (samo kao primer, bilo kao jedna pilula ili kao dve odvojene pilule). Jedno od terapijskih sredstava može se davati u više dozaili se oba mogu davati kao više doza. Ako se ne daju istovremeno, vreme između višestrukih doza može biti bilo koje vremensko trajanje u rasponu od nekoliko minuta do četiri nedelje.
[0227] Prema tome, u drugom aspektu, određena izvođenja obezbeđuju jedinjenje iz pronalaska za upotrebu kao lek u postupcima lečenja PTPN11-posredovanih bolesti kod ljudskih ili životinjskih subjekata kojima je takvo lečenje potrebno koje obuhvata davanje pomenutom subjektu količine ovde opisanog jedinjenja efikasnog za smanjenje ili prevenciju pomenutog poremećaja kod subjekta, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim sredstvom za lečenje pomenutog poremećaja koji je poznat u ovoj oblasti. U srodnom aspektu, određena izvođenja obezbeđuju terapijske kompozicije koje sadrže
4
najmanje jedno jedinjenje opisano ovde u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za lečenje PTPN11-posredovanih poremećaja.
[0228] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska su za upotrebu kao lek za lečenje bolesnog stanja koje obuhvata davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je stanje kancer koji je razvio otpornost na hemoterapijske lekove i/ili jonizujuće zračenje.
[0229] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska su za upotrebu kao lek za lečenje bolesnog stanja koje obuhvata davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je stanje kancer koji je razvio otpornost na hemoterapijske lekove i/ili jonizujuće zračenje.
[0230] Jedinjenja i kompozicije koje su ovde opisane su korisne u lečenju bolesti. U određenim izvođenjima, bolest je jedna od neregulisanih ćelijskih proliferacija, uključujući kancer. Kancer može biti hormonski zavisan ili otporan na hormone, kao u slučaju raka dojke. U određenim izvođenjima, kancer je čvrst tumor. U drugim izvođenjima, kancer je limfom ili leukemija. U određenim izvođenjima, kancer je i otporan na lekove fenotip kancera koji je ovde opisan ili poznat u stanju tehnike. Invazija tumora, rast tumora, metastaze tumora, i angiogeneza mogu takođe biti lečeni korišćenjem kompozicija koje su ovde opisane. Prekancerogene neoplazije se takođe leče korišćenjem kompozicija koje su ovde opisane.
[0231] Kanceri koji se leče korišćenjem jedinjenja koja su ovde opisana uključuju rak debelog creva, rak dojke, rak jajnika, rak pluća i rak prostate; kancere usne duplje i ždrela (usne, jezika, usta, grkljana, ždrela), jednjaka, želuca, tankog creva, debelog creva, kolona, rektuma, jetre i žučnih kanala; pankreasa, kosti, vezivnog tkiva, kože, grlića materice, materice, endometrijuma, testisa, bešike, bubrega i drugih urinarnih tkiva, uključujući karcinom bubrega (RCC); kancere oka, mozga, kičmene moždine, i drugih komponenti centralnog i perifernog nervnog sistema, kao i pridruženih struktura kao što su moždane ovojnice; i štitastu i druge endokrine žlezde. Izraz "cancer" takođe obuhvata kancere koji ne formiraju nužno čvrste tumore, uključujući Hočkinovu bolest, Nrhočkinov limfom, multipli mijelom i hematopoetske malignitete uključujući leukemije (hronična limfocitna leukemija (CLL), akutna limfocitna leukemija (ALL), hronična mijeloidna leukemija (CML), akutna mijeloidna leukemija (AML),) i limfome uključujući limfocitni, granulocitni i monocitni. Dodatne vrste kancera koji mogu biti lečeni upotrebom jedinjenja iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, adenokarcinom, angiosarkom, astrocitom, akustični neurom, anaplastični astrocitom, karcinom bazalnih ćelija, blastogliom, hondrosarkom, horiokarcinom, hordom, kraniofaringiom, kožni melanom, cistadenokarcinom, endoteliosarkom, embrionalni karcinom, ependimom, Juingov tumor, epitelijalni karcinom, fibrosarkom, rak želuca, kanceri genitourinarnog trakta, glioblastom multiforme, kancer glave i vrata, hemangioblastom, hepatocelularni karcinom, hepatoa, Kaposijev sarkom, karcinom velikih ćelija, leiomiosarkom, leukemije, liposarkom, kancer limfnog sistema, limfom, limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, medularni karcinom štitne žlezde, meduloblastom, meningiom mezoteliom, mijelom, miksosarkom neuroblastom, neurofibrosarkom, oligodendrogliom, osteogeni sarkom, epitelijalni karcinom jajnika, papilarni karcinom, papilarni adenokarcinom, paragangliom, paratiroidne tumore, feohromocitom, pinealom, plazmocitom, retinoblastom, rabdomiosarkom, karcinom lojne žlezde, seminom, kanceri kože, melanom, mikrocelularni karcinom pluća,
4
nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom znojnih žlezda, sinoviom, kancer štitaste žlezde, uvealni melanom, i Vilmov tumor.
[0232] U određenim izvođenjima, kompozicije koje su ovde opisane su korisne za sprečavanje ili smanjenje invazije tumora i metastaze tumora.
[0233] Osim što su korisna za lečenje ljudi, određena jedinjenja i formulacije koje su ovde opisane mogu takođe biti za upotrebu u veterinarskom lečenju kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja i domaćih životinja, uključujući sisare, glodare, i slično. Poželjnije životinje uključuju konje, pse, i mačke.
VI. NAČINI PRIPREME
[0234] Hiralnost molekula je opisana specifikacijom njegove konfiguracije korišćenjem konvencije Cahn-Ingold-Prelog, koristeći deskriptore R i S za centralnu hiralnost i Rai Saza aksijalnu hiralnost. PAC, 1996, 68, 2193, Basic terminology of stereochemistry (IUPAC preporuke 1996), doi:10.1351/pac199668122193; Preferred IUPAC Names Chapter 9, September, 2004. Cahn, C.K. Ingold and V. Prelog, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng.5, 385-415, 511 (1966); V. Prelog and G. Helmchen, Angew.Chem. Internat. Ed. Eng.21, 567-583 (1982).
ŠEME SINTEZA
[0235] Sledeće šeme se mogu koristiti za praktikovanje ovog pronalaska.
Opšti sintetički postupci za pripremu jedinjenja
[0236] Sledeća šema se može koristiti kao opšte uputstvo za pripremu jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0237] Lista skraćenica: Pd2dba3-tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum;
Ksantfos -4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten; HCl = hlorovodonik; TFA = trifluorosirćetna kiselina; POCl3-Phosphorus (V) oksihlorid; Tf2O -Trifluorometansulfonski anhidrid; DIEA -diizopropil etilamin; DCM = dihlorometan; BOP -(benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); DBU -1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en; NBS -N-bromosukcinimid; i
NCS -N-hlorosukcinimid.
4
Šema I
[0238] Aril halogenid A može da se transformiše u odgovarajući zaštićeni amin B korišćenjem "Pd" katalizatora i liganda kao što su Pd2dba3i Ksantfos. Amin B može da se skine sa zaštite da bi se dobio C i odgovarajući acetimidamid D može da se formira tretiranjem amina C sa acetonitrilom i kiselinom kao što je HCl. Aril supstituisan-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on E nastaje reakcijom D sa željenim malonatom da bi se dobio E. E može da se transformiše u odgovarajući halogenid tretiranjem sa reagensom npr. POCl3ili triflatom sa Tf2O i DIEA u DCM. Naknadna SNAr reakcija može da obezbedi zaštićeni amin G koji se može transformisati u nezaštićeni amin H. F se može direktno transformisati u H u SNAr reakciji. Direktna konverzija E u H može se izvesti primenom reagenasa kao što su BOP i DBU.
H može biti dalje funkcionalizovan u odgovarajući bromid, hlorid ili CF3derivat (I) primenom reagenasa kao što su NBS, NCS ili bis(((trifluorometil)sulfinil)oksi)cink u prisustvu terc-butil hidroperoksida.
Šema II
[0239] Derivat fluoronitrobenzena J može se preneti u odgovarajući etar K korišćenjem alkohola ili fenola i baze kao što je natrijum hidrid pod uslovima SNAr reakcije. Nitro derivat se može redukovati u amin L korišćenjem redukcionog sredstva kao što je SnCl2.2H2O. Jedinjenje L se zatim može transformisati u željeni derivat pirimidinona M kao što je opisano u šemi I.
[0240] Razumeće se da drugi putevi sinteze mogu biti dostupni za praktikovanje ovog pronalaska.
[0241] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima, koji se mogu sintetizovati i izolovati kao slobodne baze ili kao soli, na primer TFA ili HCl soli.
VII. PRIMERI
4
Spisak skraćenica
[0242] mg - milligram; mL - millilitar; ul = mikrolitar; M = molarni; mmol - millimol; h = sat; min. = minut; St -sobna temperatura; N2= azot; HCl = hlorovodonik; H2O = voda; MS = masena spektrometrija; ES+ = elektrosprej pozitivna jonizacija;<1>H-NMR = protonska nuklearna magnetna rezonanca; MHz = megaherc; DMSO-d6= dimetil sulfoksid deuterisan-6; H = vodonik; st = sobna temperatura; °C = stepeni Celzijusa; Br2= brom; NaOH = natrijum hidroksid; NaHSO3= natrijum bisulfit; K2CO3= kalijum karbonat; NMP = N-metil-2-pirolidon; BOP -(benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); DBU -1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en; DIEA -Diizopropil etilamin; MW = mikrotalas; KF = kalijum fluorid; Pd(dppf)Cl2= [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid; Pd2dba3-Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum; POCl3-fosfor (V) oksihlorid; PE = petrol etar; EA = etil acetat; CDCl3= deuterisani hloroform; MeOH = metanol; D2O = deuterisana voda; HPLC = visoko efikasna tečna hromatografija; DMSO = dimetil sulfoksid; MeCN (ili ACN) = acetonitril; NIS = N-jodosukcinimid; DMF = dimetilformamid; K3PO4= kalijum fosfat, trobazni; Et2O -Dietil etar; EtOAc -Etil acetat; EtOH -Etanol; NaOMe -natrijum metoksid; NaOEt -natrijum etoksid; NCS -N-Hlorosukcinimid; TBDMS = TBS = terc-butildimetilsilil; TFA = trifluorosirćetna kiselina; DCM = dihlorometan; Ksantfos -4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten.
PRIMER 1
TFA so 6-(4-Amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona
[0243]
Korak 1: N-(2,3-Dihlorofenil)acetimidamid [0244]
Postupak A
[0245] U smešu 2,3-dihloroanilina (1,6 g, 10 mmol) i MeCN (615 mg, 15,0 mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 mL) se dodaje AlCl3(1,46 g, 1,10 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša se meša tokom 10 min zatim se zagreva na 100 °C tokom 18h u zatvorenoj epruveti. Reakcija se ohladi do sobne temperature, doda se ledena voda (30 mL), i vodena faza se ekstrahuje sa DCM (50 mL x 2). Zatim, dodaje se 2M da se podesi pH na 10 i vodena faza se ekstrahuje sa DCM (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi se suše preko MgSO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež ulje (950 mg, 47%). MS (ES+) C8H8Cl2N2zahtevano: 202, pronađeno: 203 [M+H]<+>. Proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Postupak B
[0246] U reakcionom sudu pod visokim pritiskom MeCN (123 mL) je barbotiran sa gasom HCl tokom 15 sekundi na 0 °C da bi se dobio zasićen rastvor. Dodaje se 2,3-dihloroanilin (7,30 ml, 61.7 mmol) i nastaje beli čvrsti talog. Sud je zatvoren i smeša se zagreva na 120 °C tokom 16h. Reakciona smeša se hladi do st i beli talog se sakuplja vakuum ceđenjem. Čvrsta supstanca se ispire sa Et2O (20 mL x 3) i suši pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,5 g, 98% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES<+>) C8H8Cl2N2zahtevano: 202, pronađeno: 203 [M+H]<+>.
Korak 2: 3-(2,3-Dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0247]
Postupak A
[0248] U rastvor N-(2,3-dihlorofenil)acetimidamida (950 mg, 4,68 mmol) u 2-metoksietan-1-olu (10 mL) dodaje se dietil malonat (2,99 g, 18,7 mmol) i NaOMe u MeOH (4M, 4,7 mL, 18 mmol). Smeša se zagreva na 120 °C tokom 16h. Reakciona smeša se hladi do st, izliva u vodu (50 mL) i ekstrahuje sa Et2O (50 mL). Vodeni sloj se zakišeljava do pH~2 sa HCl (6M, akv.) a čvrsti talog se sakuplja ceđenjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1g, 77%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C11H8Cl2N2O2zahtevano: 270, pronađeno: 271[M+H]<+>.
Postupak B
[0249] U suspenziju N-(2,3-dihlorofenil)acetimidamida (30 g, 125 mmol) u EtOH (125 mL) dodaju se dietil malonat (38,2 mL, 250 mmol) i NaOEt (20% u EtOH) (140 mL, 376 mmol) i dobijena smeša se meša u zatvorenoj epruveti na 120 °C tokom 18h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature a isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatku se dodaje voda (30 mL), smeša se ohladi na 0 °C i smeša se zakiseli do pH~2 sa HCl (6M, akv). Smeša se ostavlja da se zagreje do st i meša tokom 1h. Čvrsta supstanca se sakupi vakuum ceđenjem, ispere se sa Et2O (20 mL x 2) i osuši pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26,3 g, 77%) kao smeđa čvrsta supstanca (smeša enantiomera). MS (ES<+>) C11H8Cl2N2O2zahtevano: 270, pronađeno: 271 [M+H]<+>. Jedinjenje iz koraka 2 može postojati kao smeša 3-(S)-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona
Korak 3: 6-Hloro-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0250]
1
[0251] Smeša 1-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4,6(1H,SH)-diona (250 mg, 0,92 mmol) u POCl3(5 mL) se zagreva na 100 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša se hladi do st, koncentruje se pod smanjenim pritiskom i polako dodaje u ledenu vodu. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (15 mL x 3). Organski sloj se suši i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (EtOAc u PE, 20 do 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bež boje (100 mg, 37,5%) (smeša enantiomera). MS (ES+) C11H7Cl3N2O zahtevano: 288, pronađeno: 289[M+H]<+>.
[0252] Jedinjenje iz koraka 3 može postojati kao smeša 6-hloro-3-(S)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 6-hloro-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 4: Terc-butil (1-(1-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat
[0253]
[0254] Smeša 6-hloro-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (100 mg, 0,35 mmol), terc-butil (4-metilpiperidin-4-il)karbamaat (89 mg, 0,42 mmol) i DIEA (134 mg, 1,04 mmol) u DMF (3 mL) se meša na 100 °C tokom 3h. Reakciona smeša se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa EtOAc (15 mL x 3). Organski sloj se ispere sa rastvorom soli, osuši preko MgSO4i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ES+) C22H28Cl2N4O3zahtevano: 466, pronađeno: 467[M+H]<+>. Proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0255] Jedinjenje iz koraka 4 može postojati kao smeša Terc-butil (1-(1-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat i terc-butil (1-(1-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat.
Korak 5: TFA so 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona
[0256] U rastvor terc-butil (1-(1-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata (0,35 mmol, sirov) u DCM (3 mL) dodaje se TFA (1 mL). Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću prep-HPLC (Mobilna faza: A = 0,01% TFA/H2O, B = MeCN; Gradijent: B = 60% -95% za 18 min; Kolona: Venusil CBP C18 (L) C18, 10 um, 21,2 mm x 250 mm, Cat. NO. :VX902520-L) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (110mg, 86%); MS (ES+) C17H20Cl2N4O zahtevano: 366, pronađeno: 367 [M+H]<+>; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 -7.46 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.08 -3.82 (m, 2H), 3.34 -3.29 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.37 (s, 3H).
[0257] Jedinjenje iz primera 1 može postojati kao smeša TFA soli 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i TFA soli 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
2
PRIMER 2a i 2b
6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 2a):
[0258]
i
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 2b):
[0259]
[0260] U suspenziju 3-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 1, korak 2, 3,50 g, 12,9 mmol) i (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amin dihidrohlorid (3,45 g, 14,2 mmol) u MeCN (43 ml) dodaju se DBU (6,23 mL, 41,3 mmol) i BOP (6,85 g, 15,5 mmol) i dobijena smeša se meša na rt tokom 24h. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (2 -15% MeOH sa 2% NH4OH u DCM) da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao smeša dijastereoizomera (4,2 g, 77% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Smeša dijastereoizomera se razdvaja hiralnom SFC (Mobilna faza: CO2/ metanol (0,25% izopropilamin) = 60 / 40; Brzina protoka: 80 g / min; 5 min; Temperatura kolone: 25 °C; Povratni pritisak: 100 bar; Kolona: ES Industries ChromegaChiral CCS, 2,0 x 25,0 cm) da bi se dobila jedinjenja iz naslova, primer 2a (19,7 g, 48%) kao bela čvrsta supstanca i primer 2b (11,6 g, 28%) kao bela čvrsta supstanca.
[0261] Primer 2a 6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES<+>) C20H24Cl2N4O2zahtevano: 422, pronađeno: 423 [M+H]<+>;<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.21 -4.16 (m, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 13.1, 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 13.3, 9.4, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.75 -1.60 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0262] Primer 2b 6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES<+>) C20H24Cl2N4O2zahtevano: 422, pronađeno: 423 [M+H]<+>;<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.22 -4.14 (m, 1H), 3.95 -3.82 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 -3.36 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.3, 9.5, 3.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.77 -1.70 (m, 1H), 1.70 -1.61 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0263] Sledeći primeri su sintetizovani postupcima sinteze koji su slični onima koji su korišćeni za primer 1 i 2, i mogu se generalno napraviti postupcima koji su ovde opisani. Primeri mogu biti napravljeni kao slobodne baze ili kao TFA soli.
Tabela 1: Primeri 3-8
4
[0264] Jedinjenje iz primera 3 može postojati kao smeša 6-[4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il]-3-(S)-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona i 6-[4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il]-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona.
[0265] Jedinjenje iz primera 4 može postojati kao smeša 6-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)-3-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona i 6-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona.
[0266] Jedinjenje iz primera 5 može postojati kao smeša 6-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-3-(Sa)-(2,3-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona i 6-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-3-(Ra)-(2,3-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona.
[0267] Jedinjenje iz primera 6 može postojati kao smeša 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
[0268] Jedinjenje iz primera 8 može postojati kao smeša 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2-bromo-3-hlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 6-((3S,4S)-4amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2-bromo-3-hlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
PRIMER 9
6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-hloro-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-pirimidin-4(3H)-on
[0269]
[0270] U rastvor 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 2b; 2,5 g, 5,9 mmol) u DCM (30 mL) dodaje se NCS (946 mg, 7,09 mmol) i dobijena smeša se meša na st tokom 10 min. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (2 -15 % MeOH sa 2% NH4OH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,1 g, 78% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES<+>) C20H23Cl3N4O2zahtevano: 456, pronađeno: 457 [M+H]<+>;<1>HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 -4.01 (m, 1H), 3.96 -3.87 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 -3.46 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (ddd, J = 13.2, 9.3, 3.6 Hz, 1H), 1.71 -1.65 (m, 1H), 1.59 -1.54 (m, 1H), 1.54 -1.48 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
PRIMER 10a i 10b
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 10a):
[0271]
i
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 10b):
Postupak A
Korak 1: 3-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on
[0273]
[0274] U suspenziju N-(2,3-dihlorofenil)acetimidamid hidrohlorida (primer 1, korak 1) (44 g, 184 mmol) u EtOH (184 mL) dodaju se dietil 2-metilmalonat (62,6 ml, 367 mmol) i EtONa (206 ml, 551 mmol) i dobijena smeša se meša u zatvorenoj epruveti na 120°C tokom 18h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature a isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Dodaje se voda (200 mL), smeša se ohladi na 0°C, i HCl (6 M) se dodaje da podesi pH na 2. Reakcija se ostavlja da se ugreje do st i meša tokom 1h. Reakciona smeša se cedi kroz papir od staklenih vlakana, čvrsta supstanca se ispire sa Et2O, sakupi, i osuši pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44,6 g, 156 mmol, 85% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (ES<+>) C12H10Cl2N2O2zahtevano: 284, pronađeno: 285 [M+H]<+>.
[0275] Jedinjenje iz koraka 1 može postojati kao smeša 3-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin4(3H)-ona i 3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 2: 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 10a) i 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 10b)
[0276] U suspenziju 3-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (30 g, 105 mmol) i (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amin dihidrohlorida (28,1 g, 116 mmol) u acetonitrilu (351 mL) dodaju se DBU (50,8 mL, 337 mmol) i BOP (51,2 g, 116 mmol) i dobijena smeša se meša na st tokom 24h. Dodaju se (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amin dihidrohlorid (12,8 g, 52,5 mmol) i DBU (15,8 mL, 105 mmol) i smeša se meša na st tokom dodatnih 24h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podeli između DCM (200 mL) i vode (200 mL), slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (200 mL x 3). Spojeni organski slojevi se suše preko Na2SO4, procede i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (2 -15 % MeOH sa 2% NH4OH u DCM) da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao smeša diastereoizomera kao prljavo bela čvrsta supstanca. Smeša dijastereoizomera se razdvaja hiralnom SFC (Mobilna faza: CO2/ metanol (0,25% izopropilamin) = 60 / 40; Brzina protoka: 80 g / min; 5 min; Temperatura kolone: 25 °C; Povratni pritisak: 100 bar; Kolona: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 2,1 x 25,0 cm) da bi se dobila jedinjenja iz naslova primer 10a (19,51 g, 42%, 98% ee) kao bela čvrsta supstanca (jedan dijastereoizomer) i primer 10b (19,25 g, 42%, >99% ee) kao bela čvrsta supstanca (jedan dijastereoizomer).
[0277] Primer 10a 6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES<+>) C21H26Cl2N4O2zahtevano: 436, pronađeno: 437 [M+H]<+>;<1>H NMR (600 MHz, DMSOd6) δ 7.83 -7.77 (m, 1H), 7.57 -7.50 (m, 2H), 4.09 -4.02 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58 -3.51 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 12.9, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.3, 9.5, 3.6 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 13.1, 9.1, 3.7 Hz, 1H), 1.57 -1.52 (m, 1H), 1.52 -1.47 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0278] Primer 10b 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES<+>) C21H26Cl2N4O2zahtevano: 436, pronađeno: 437 [M+H]<+>;<1>H NMR (600 MHz, DMSOd6) δ 7.83 -7.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 -7.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.09 -4.02 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58 -3.51 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 13, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.0, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 1.58 -1.46 (m, 2H), 1.28 (bs, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Postupak B
Korak 1: 1-(Ra)-(2,3-Dihlorofenil)-2,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il trifluorometansulfonat
[0279]
[0280] U smešu 3-(S)-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona i 3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (primer 10, postupak A, korak 1) (100 g, 351 mmol) i DIPEA (183 mL, 1,05 mol,) u DCM (1.00 L) dodaje se Tf2O (116 mL g, 701 mmol, 116 mLu kapima na -25 °C. Nastala smeša se meša na -25 °C ~ -20 °C tokom 1h i na 20 °C tokom 18h. Dve serije reakcione smeša se spajaju. U reakcionu smešu se dodaje voda (1 L), nastala smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2(1 L x 2). Spojeni organski slojevi se isperu sa 1M HCl(1L, akv),osuše prekoNa2SO4,procede i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni (EtOAc u PE, 20%) da bi se dobila smeša dijastereoizomera (144 g, 336 mmol, 47,8% prinos) kao čvrsta supstanca braon boje. Smeša dijastereoizomera se razdvaja pomoću SFC (kolona: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*50mm,10um); mobilna faza: [Neu-IPA]; B%: 15%-15%,2,9min,1100 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56,4 g, 18%, ee = 99,5%) kao čvrsta supstanca braon boje. MS (ES<+>) C13H9Cl2F3N2O4S zahtevano: 416, pronađeno: 417 [M+H]<+>.
Korak 2: 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 10b)
[0281] U rastvor (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amina (23,3 g, 95,6 mmol, 1,05 ekv, 2HCl) u DMF (50,0 mL) dodaje se DIPEA (47,1 g, 364 mmol, 63,5 mL) i rastvor 1-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il trifluorometansulfonata (38,0 g, 91,1 mmol, 1,00 ekv) u DMF (200 mL) na 0 °C. Nastala smeša se meša na 15 °C tokom 18h i dodaje se (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amin (1,11 g, 4,55 mmol, 2HCl). Nastala smeša se meša na 25 °C tokom 15h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dodaje se K2CO3(15%, 500 mL, akv.) i vodena faza se ekstrahuje sa DCM (200 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli (400 mL), osuše preko Na2SO4, procede i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni (SiO2, MeOH u DCM, 5 do 20%) praćeno hromatografijom na koloni sa reverznom fazom (0.1% NH3•H2O, MeCN: H2O (65:35). Ostatak se rastvara u vrućem MeOH (250 mL), u dobijeni rastvor se dodaje aktivni ugalj (2,70 g) i smeša se meša na 60°C tokom 15 min. Smeša se procedi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova primer 10b (26,5 g, 66,5%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
PRIMER 11
TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona
[0282]
[0283] Suspenzija 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-hloro-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 9) (35 mg, 0,083 mmol), TFA (9,6 µL, 0,12 mmol) i bis(((trifluorometil)sulfinil)oksi)cinka (55 mg, 0,16 mmol) u DCE (591 µL) se podvrgava dejstvu UZ da bi se dobila uniformna suspenzija, zatim se ohladi do °C i terc-butil hidroperoksid (34 µL, 0,25 mmol) se dodaje u kapima. Nastala smeša se zagreva do st i meša tokom 2h. Dodaje se voda (1 mL), slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (1 mL x 3). Spojeni organski slojevi se suše preko Na2SO4, procede i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću mass-triggered preparativne HPLC (Mobilna faza: A = 0,1% TFA/H2O, B = 0,1% TFA/MeCN; Gradijent: B = 20 -50%; 20 min; Kolona: XBridge C18, 5 mm, 19mm 3150 mm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg , 30% prinos) kao bela čvrsta supstanca (jedan dijastereoizomer): MS (ES<+>) C21H23Cl2F3N4O2zahtevano: 490, pronađeno: 491 [M+H]<+>;<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 3H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.63 -7.56 (m, 2H), 4.24 -4.17 (m, 1H), 3.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.91 -3.83 (m, 2H), 3.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50 -3.44 (m, overlap H2O, 1H), 3.32 -3.16 (m, overlap H2O, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.78 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
PRIMER 12a i 12b
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-bromo-3-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 12a):
[0284]
i
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-bromo-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 12b):
[0285]
Korak 1: 5-bromo-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0286]
[0287] U rastvor 3-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 1, korak 2) (540 mg, 2 mmol) u DCM (8 mL) dodaje se rastvor NBS (356 mg, 2 mmol) u DCM (2 mL). Reakciona smeša se meša na st tokom 2h. Reakciona smeša se cedi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (680 mg, 97,1%). MS (ES+) C11H7BrCl2N2O2zahtevano: 350, pronađeno: 351[M+H]<+>.
[0288] Jedinjenje iz koraka 1 može postojati kao smeša 5-bromo-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 5-bromo-(R)-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 2: 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-bromo-3-(Ra)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 12a) i 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-bromo-3-(Sa)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 12b)
[0289] 5-bromo-3-(2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on (80 mg, 0,23 mmol), (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amin (67 mg, 0,27 mmol), BOP (121 mg, 0,27 mmol) i DBU (174 mg, 1,14 mmol) u MeCN (2 mL) se meša na st tokom 2h. Smeša se koncentruje i prečišćava preparativnom HPLC (NH4HCO3) da bi se dobila čvrsta supstanca. Smeša dijastereoizomera se razdvaja hiralnom SFC (Mobilna faza: CO2/ metanol (0,2% MEA) = 30 / 70; Brzina protoka: 80 g / min; 5 min; Temperatura kolone: 35 °C; Povratni pritisak: 100 bar; Kolona: AD 20*250mm, 10um (Daicel) da bi se dobio primer 12a kao bela čvrsta supstanca (18 mg, 16%) i primer 12b kao bela čvrsta supstanca (15 mg, 13%).
[0290] Primer 12a 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-bromo-3-(S)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES+) C20H23BrCl2N4O2zahtevano: 500, 502, pronađeno: 501, 503 [M+H]<+>; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 -4.02 (m, 1H), 3.93 -3.82 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.50 -3.36 (m, 3H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.86 -1.78 (m, 1H), 1.68 -1.59 (m, 1H), 1.61 -1.47 (m,2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0291] Primer 12b 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-bromo-3-(R)-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES+) C20H23BrCl2N4O2zahtevano: 500, 502, pronađeno: 501, 503 [M+H]<+>; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 -4.00 (m, 1H), 3.94 -3.82 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 -3.36 (m, 3H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (ddd, J = 13.0, 9.3, 3.4 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 12.9, 9.1, 3.6 Hz, 1H), 1.61 -1.46 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
PRIMER 13a i 13b
TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2-hloro-3-metilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 13a):
[0292]
1
TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2-hloro-3-metilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 13b):
[0293]
Korak 1: Terc-butil 2-hloro-3-metilfenilkarbamat
[0294]
[0295] Smeša 1-bromo-2-hloro-3-metilbenzena (4,0 g, 19,6 mmol), Pd2dba3(1014 mg, 0,98 mmol), Ksantfos (566 mg, 0,98 mmol), terc-butil karbamat (3,41 g, 29,4 mmol) i Cs2CO3(9.58 g, 29,4 mmol) u dioksanu (120 mL) se meša na 110°C tokom 2h a zatim hladi do st. Dodaje se voda (150 mL) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (150 mL x 2). Organski sloj se suši i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (PE, 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,2 g, 89%). MS (ES+)C12H16ClNO2zahtevano: 241, pronađeno: 187 [M-55+H]<+>.
Step 2: 2-hloro-3-metilanilin
[0296]
[0297] Smeša terc-butil 2-hloro-3-metilfenilkarbamata (4,2 g, 17,4 mmol) u 2M HCl (40 mL u MeOH) se meša na st tokom 1h. Smeša se koncentruje, ispere sa Et2O (40 mL), i suši pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2,3 g, 93%). MS (ES+) C7H8ClN zahtevano: 141, pronađeno: 142 [M+H]<+>.
Korak 3: N-(2-hloro-3-metilfenil)acetimidamid
[0298]
2
[0299] Smeša 2-hloro-3-metilanilina (1,4 g, 9,93 mmol) u HCl (1N u CH3CN,15 ml) se zagreva na 120°C tokom 4h. Reakciona smeša se hladi do st, procedi i filter kolač se ispere sa Et2O (15 mL). Filter kolač se suši pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 66%). MS (ES+) C9H11ClN2zahtevano: 182, pronađeno: 183 [M+H]<+>.
Korak 4: 3-(2-hloro-3-metilfenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0300]
[0301] U rastvor N-(2-hloro-3-metilfenil)acetimidamida (1,2 g, 6,6 mmol) u 2-metoksietan-1-olu (12 mL) dodaje se dietil malonat (4,22 g, 26,36 mmol) i CH3ONa/CH3OH (4M, 6,6 mL, 26 mmol). Smeša se zagreva na 120°C tokom 16h. Smeša se hladi do st, sipa u vodu (50 mL) i vodena faza se ispere sa Et2O (50 mL). Vodeni sloj se zakišeljava do pH~2 sa 6N HCl i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 3). Organski sloj se suši i koncentruje. Ostatak se ispere sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 18%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C12H11ClN2O2zahtevano: 250, pronađeno: 251[M+H]<+>.
[0302] Jedinjenje iz koraka 4 može postojati kao smeša 3-(Sa) (2-hloro-3-metilfenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 3-(Ra) (2-hloro-3-metilfenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 5: TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2-hloro-3-metilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 13a) i TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-3-(Ra)-(2-hloro-3-metilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 13b)
[0303] U suspenziju 3-(2-hloro-3-metilfenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (150 mg, 0,6 mmol) i (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amin dihidrohlorida (173 mg ,0,72 mmol) u MeCN (3 ml) dodaju se DBU (183 mg, 1.2 mmol) i BOP (318 mg, 0,72 mmol) i dobijena smeša se meša na st tokom 1h. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću prep-HPLC (A:voda (0,05% TFA), B:ACN), 18-28% B u 10 min,stop na 15 min. Kolona: Sunfire prep C1810 µm ,OBD 19*250mm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova TFA so primer 13a, (40 mg, 25%) i jedinjenje iz naslova TFA so primer 13b (60 mg, 38%).
[0304] Primer 13a TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2-hloro-3-metilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona: MS (ES+) C23H28ClF3N4O4zahtevano: 402, pronađeno: 403 [M+H]<+>; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 3H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.70-3.68(m, 1H), 3.41 -3.39 (m, 2H), 3.05 -3.02 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.69-1.68 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.21-1.20 (d, J= 7 Hz, 3H).
[0305] Primer 13b TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2-hloro-3-metilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona: MS (ES+) C23H28ClF3N4O4zahtevano: 402, pronađeno: 403 [M+H]<+>; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.01(s, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.69 -3.68 (m, 1H), 3.42 -3.40 (m, 1H), 3.06 -3.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.22-1.21 (d, J= 6 Hz, 3H).
PRIMER 14a i 14b
TFA so 6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 14a):
[0306]
i
TFA so 6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 14b):
[0307]
[0308] Primeri 14a i 14b su sintetizovani sintetičkim postupcima koji su slični onima koji su korišćeni za primere 13a i 13b, i mogu se generalno napraviti postupcima koji su ovde opisani. Primeri se mogu napraviti kao slobodne baze ili kao TFA soli.
[0309] Primer 14a TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona: MS (ES+) C21H24ClF3N4O2zahtevano: 456, pronađeno: 457 [M+H]<+>.
[0310] Primer 14b TFA so 6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona: MS (ES+) C21H24ClF3N4O2zahtevano: 456, pronađeno: 457 [M+H]<+>.
PRIMER 15a i 15b
4
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2,3-dihloro-4-fenoksifenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 15a):
[0311]
i
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihloro-4-fenoksifenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 15b):
[0312]
Korak 1: 2,3-dihloro-1-nitro-4-fenoksibenzen
[0313]
[0314] U rastvor fenola (1,1 g, 12 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodaje se NaH (520 mg, 13 mmol, 60%) u malim porcijama na 0° i dobijena smeša se meša na 0°C tokom 10 min. Dodaje se 2,3-dihloro-1-fluoro-4-nitrobenzen (2,1 g, 10 mmol) ismeša se zagreva do st i meša preko noći. Smeša se prečišćava hromatografijom na silikagelu (EtOAc u PE, 0 do 15%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g, 67%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C12H7Cl2NO3zahtevano 282; pronađeno: 283.
Korak 2: 2,3-dihloro-4-fenoksianilin
[0315]
[0316] 2,3-dihloro-1-nitro-4-fenoksibenzen (1,8 g, 6,4 mmol) i SnCl2.2H2O (14,3 g, 64 mmol ) u EtOH (20 mL) se meša na 85°C tokom 5h. Nastala smeša se podešava na pH>9 sa akv. zas. NaHCO3, čvrsta supstanca se procedi i ispere sa EtOAc (50 mL x 3). Organska faza se osuši, koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečišćava hromatografijom na silikagelu (EtOAc u PE, 0 do 40%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 73%) kao smeđa čvrsta supstanca. MS (ES+) C12H9Cl2NO zahtevano 252; pronađeno: 253.
Korak 3: N-(2,3-dihloro-4-fenoksifenil)acetimidamid
[0317]
[0318] 2,3-dihloro-4-fenoksianilin (1,0 g, 3,9 mmol) u HCl/MeCN (1M, 20 mL) se zagreva u zatvorenoj epruveti na 120°C preko noći. Smeša se hladi do st, čvrsta supstanca se procedi i ispere sa MeCN (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,9 g, 70 %) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C14H12Cl2N2zahtevano 293, pronađeno: 294.
Korak 4: 3-(2,3-dihloro-4-fenoksifenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0319]
[0320] Reakcija se izvodi kao što je opisano za primer 1, korak 2, postupak B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,5 g, 54 %) kao smeđa čvrsta supstanca. MS (ES+) C17H12Cl2N2O3zahtevano 361; pronađeno 362.
[0321] Jedinjenje iz koraka 4 može postojati kao smeša 3-(Sa)-(2,3-dihloro-4-fenoksifenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 3-(R)-(2,3-dihloro-4-fenoksifenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 5: 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihloro-4-fenoksifenil)-2metilpirimidin-4(3H)-on (primer 15a) i 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihloro-4-fenoksifenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on (primer 15b)
[0322] Reakcija se izvodi kao što je opisano za primer 2, korak 1. Smeša dijastereoizomera se razdvaja hiralnom SFC hiralnom HPLC (ko-rastvarač: MeOH (0,2% metanol-amonijak), Kolona: AD-H, 4,6 x 100 mm) da se dobije jedinjenje iz naslova primer 15a (25 mg, 18%) i 15b (27 mg, 19%).
[0323] Primer 15a 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2,3-dihloro-4-fenoksi-fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES+) C26H28Cl2N4O3zahtevano: 514, pronađeno: 515 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9, 1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1 H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.03 (d, J = 5 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6 Hz, 3H).
[0324] Primer 15b 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihloro-4-fenoksi-fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES+) C26H28Cl2N4O3zahtevano 514; pronađeno: 515 [M+H]<+>; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 -7.41 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 -4.21 (m, 1H), 4.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H,) 4.07 (m, 1H), 3.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.89 -1.61 (m, 4H), 1.23 (dd, J = 11.7, 6.4 Hz, 3H).
PRIMER 16a i 16b
TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro [4.5] dekan-8-il)-3-(S)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 16a):
[0325]
i
TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (primer 16b):
[0326]
[0327] Primeri 16a i 16b su sintetizovani sintetičkim postupcima koji su slični onima koji su korišćeni za primere 15a i 15b, i mogu se generalno napraviti postupcima koji su ovde opisani. Primeri se mogu napraviti kao slobodne baze ili kao TFA soli.
[0328] Primer 16a TFA so 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona: MS (ES+) C24H28Cl2N6O3zahtevano: 518, pronađeno: 519 [M+H]<+>.
[0329] Primer 16b TFA so 6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona: MS (ES+) C24H28Cl2N6O3zahtevano: 518, pronađeno: 519 [M+H]<+>.
PRIMER 17
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-hloro-3-(2,3-dihloropiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0330]
Korak 1: N-(2,3-dihloropiridin-4-il)acetimidamid
[0331]
[0332] U rastvor 2,3-dihloro-4-jodopiridina (1g mg, 3,6 mmol) u DMF (5 ml) dodaje se acetimidamid hidrohlorid (345 mg, 3,65 mmol), Cs2CO3(2,4 g, 7,4 mmol) i Cu(I)I (70 mg, 0,36 mmol) i dobijena smeša se meša na 90°C tokom 12h. Reakciona smeša se razblaži sa MeCN (20 ml), procedi kroz celit, i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (0,83 g,100%).
Korak 2: 3-(2,3-dihloropiridin-4-il)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0333]
[0334] U suspenziju N-(2,3-dihloropiridin-4-il)acetimidamida(1) (500 mg, 2,45 mmol) u THF (5 ml) dodaje se bis(2,4,6-trihlorofenil) malonat (1,2 g mg, 2,6 mmol) i dobijena smeša se meša na 90°C tokom 2h. Isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL) i ispere sa vodom (5 mL). Slojevi se razdvoje, i organski sloj se ispere sa rastvorom soli (5 mL), osuši preko MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (0 -20 % MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, 42% prinos) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca. MS (ES+) C10H7Cl2N3O2zahtevano: 271, pronađeno: 272 [M+H]<+>.
[0335] Jedinjenje iz koraka 2 može postojati kao smeša 3-(R)-(2,3-dihloropiridin-4-il)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 3-(S)-(2,3-dihloropiridin-4-il)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 3: 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(2,3-dihloropiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0336]
[0337] U 3-(2,3-dihloropiridin-4-il)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on (100 mg, 0,37 mol), (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amin dihidrohlorid (89 mg, 0,37 mmol), BOP (244 mg, 0,551 mmol) u DMF (2 ml) dodaje se DBU (0,11 ml, 0,73 mmol) i dobijena smeša se meša na st tokom 1h. Ostatak se prečišćava pomoću mass-triggered preparativne HPLC (Mobilna faza: A = 0,1% TFA/H2O, B = 0,1% TFA/MeCN; Gradijent: B = 10 -50%; 20 min; Kolona: C18) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (92 mg, 0,22 mmol, 59% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C19H23Cl2N5O2zahtevano: 423, pronađeno: 424 [M+H]<+>.
[0338] Jedinjenje iz koraka 3 može postojati kao smeša 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihloropiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2,3-dihloropiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 4: 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-hloro-3-(2,3-dihloropiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-on
[0339] Bočica se napuni sa 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(2,3-dihloropiridin4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-onom (40 mg, 0,047 mmol), NCS (15 mg, 0,11 mmol) i DCM (1,0 ml). Smeša se meša na st tokom 5 min. Isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću mass-triggered preparativne HPLC (Mobilna faza: A = 0,1% TFA/H2O, B = 0,1% TFA/MeCN; Gradijent: B = 10 -40%; 20 min; Kolona: C18) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 0,026 mmol, 11% prinos) kao beli prah. MS (ES+) C19H22Cl3N5O2zahtevano: 457, pronađeno: 458 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 7.94 (m, 2 H); 7.82 (m.1H); 4.16 -4.26 (m, 2 H); 3.86 (m, 1 H); 3.71 (d, J = 10 Hz, 1 H); 3.17 -3.26 (m, 3 H); 2.81 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 2.06 (s, 3H), 1.73 -1.81 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.22 (d, J = 5.0 Hz, 3 H).
[0340] Jedinjenje iz primera 17 može postojati kao smeša 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-hloro-3-(S)-(2,3-dihloropiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona i 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-hloro-3-(R)-(2,3-dihloropiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
PRIMER 18a i 18b
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Sa)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 18a):
[0341]
i
6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 18b):
[0342]
Korak 1: 3-(2,3-dihloro-4-nitrofenoksi)-1-metil-1H-pirazol
[0343]
[0344] Smeša 2,3-dihloro-1-fluoro-4-nitrobenzena (1,3 g, 6,2 mmol), 1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (729 mg, 7,4 mmol), K2CO3(1,7 g, 12,4 mmol) u MeCN (30 mL) se meša na st tokom 3h. Reakciona smeša se izlije u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (100 mL x 3). Spojene organske faze se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju a ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na silikagelu (EtOAc u PE, 10%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES<+>) C10H7Cl2N3O3zahtevano: 287; pronađeno: 288 [M+H]<+>.
Korak 2: 2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)anilin
[0345]
[0346] U rastvor 3-(2,3-dihloro-4-nitrofenoksi)-1-metil-1H-pirazola (1,5 g, 5,2 mmol) u AcOH (10 mL) dodaje se Fe (1,4 g, 26 mmol). Nastala smeša se meša na 60°C tokom 2h. Reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (60 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (100 mL x 3). Spojene organske faze se suše (Na2SO4), cede i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na silikagelu (EtOAc u PE, 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 90%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C10H9Cl2N3O zahtevano: 257, pronađeno: 258[M+H]<+>.
Korak 3: N-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil) acetimidamid
[0347]
[0348] Smeša 2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)anilina (1,2 g, 4,7 mmol) u HCl/CH3CN (1 M, 10 mL) se meša u zatvorenoj epruveti na 120°C tokom 24h. Smeša se koncentruje i ostatak se ispere sa Et2O (10 mL). Talog se procedi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 86%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C12H12Cl2N4O zahtevano: 298, pronađeno: 299[M+H]<+>.
Korak 4: 3-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on
[0349]
1
[0350] U rastvor dietil 2-metilmalonata (1,4 g, 8,0 mmol) u EtOH (6 mL) dodaje se CH3ONa/CH3OH (4 M, 2 mL). Smeša se meša na st tokom 10 min. Dodaje se N-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)acetimidamid (600 mg, 2 mmol) i smeša se meša na 120°C tokom 4h. Smeša se izlije u vodu (30 mL) i ekstrahuje sa Et2O (30 mL x 2). pH vodenog sloja se podesi na pH 5 pomoću AcOH i ekstrahuje sa EtOAc (80 mL x 3). Spojene organske faze se suše (Na2SO4), cede i koncentruju. Sirov proizvod se ispere sa Et2O (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca . MS (ES+) C16H14Cl2N4O3zahtevano: 380, pronađeno: 381 [M+H]<+>.
[0351] Jedinjenje iz koraka 4 može postojati kao smeša 3-(Sa)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona i 3-(Ra)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 5: 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 18a) i 6-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(Ra)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 18b)
[0352] U suspenziju 3-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (100 mg, 0,26 mmol) i (3S,4S)-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-4-amin dihidrohlorida (126 mg, 0,52 mmol) u MeCN (8 ml) dodaju se DBU (395 mg, 2,6 mmol) i BOP (230 mg, 0,52 mmol) i dobijena smeša se meša na st tokom 48h. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečišćava pomoću preparativne HPLC (Mobilna faza: A = 0,05% TFA/H2O, B = MeCN; Gradijent: B = 21 -31%; 10 min; Kolona: C18) i dijastereoizomeri se razdvajaju korišćenjem Chiralpak OZ kolone (20x250 mm) sa CO2i 0,2% metanol amonijaka(45:55) kao eluenta, a brzina protoka od 80 g/min i UV detekcija (214 nm) da bi se dobili primer 18a (7 mg, 5%) i primer 18b (9 mg, 7%) kao bela čvrsta supstanca.
[0353] Primer 18a 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(S)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES+) C25H30Cl2N6O3zahtevano: 532 pronađeno: 533 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 5.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 6H), 3.17-3.20 (m, 3H), 2.95-2.96 (m, 1H), 1.99 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 1.57-1.78 (m, 4H), 1.18 (s, 1 H), 1.12 (d, J = 6 Hz, 3H).
[0354] Primer 18b 6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(R)-(2,3-dihloro-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)oksi)fenil)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES+) C25H30Cl2N6O3zahtevano: 532 pronađeno: 533 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 5.96 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 6H), 3.18-3.29 (m, 3H), 3.05-3.06 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.66-1.88 (m, 4H), 1.23 (d, J = 7 Hz, 3H).
2
PRIMER 19a i 19b
4-(4-(4-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetil-6-oksopirimidin-1(6H)-il)-(Sa)-(2,3-dihlorofenoksi)-N-metilbenzamid (primer 19a):
[0355]
i
4-(4-(4-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetil-6-oksopirimidin-1(6H)-il)-(R)-(2,3-dihlorofenoksi)-N-metilbenzamid (primer 19b):
[0356]
[0357] Primeri 19a i 19b su sintetizovani sintetičkim postupcima koji su slični onima koji su korišćeni za primere 15a i 15b, i mogu se generalno napraviti postupcima koji su ovde opisani. Primeri se mogu napraviti kao slobodne baze ili kao TFA soli.
[0358] Primer 19a 4-(4-(4-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetil-6-oksopirimidin-1(6H)-il)-(Sa)-(2,3-dihlorofenoksi)-N-metilbenzamid: MS (ES+) C29H33Cl2N5O4zahtevano: 585, pronađeno: 586 [M+H]<+>.
[0359] Primer 19b 4-(4-(4-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetil-6-oksopirimidin-1(6H)-il)-(Ra)-(2,3-dihlorofenoksi)-N-metilbenzamid: MS (ES+) C29H33Cl2N5O4zahtevano: 585, pronađeno: 586 [M+H]<+>.
PRIMER 20a i 20b
3-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-(Sa)-2,3-dihlorofenil)-6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 20a):
[0360]
i
3-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-(Ra)-2,3-dihlorofenil)-6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 20b):
[0361]
Korak 1: terc-butil 3-(2,3-dihloro-4-nitrofenoksi)-1H-pirazole-1-karboksilat
[0362]
[0363] Smeša terc-butil 3-okso-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-karboksilata (687 mg, 3,73 mmol), 2,3-dihloro-1-fluoro-4-nitrobenzena (650 mg, 3,11 mmol) i K2CO3(858 mg, 6,22 mmol) u DMSO (10 mL) se meša na st tokom 4h. Dodaje se voda (20 mL) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, procede i prečišćavaju hromatografijom na koloni (EtOAc u PE; 20 do 50 %) da
4
bi se dobilo jedinjenje iz naslova (800 mg, 67%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C14H13Cl2N3O5zahtevano: 373, pronađeno: 318 [M-56+H]<+>.
Korak 2: terc-butil 3-(4-amino-2,3-dihlorofenoksi)-1H-pirazole-1-karboksilat
[0364]
[0365] Suspenzija terc-butil 3-(2,3-dihloro-4-nitrofenoksi)-1H-pirazol-1-karboksilata (1,2 g, 3,2 mmol), Pt/C (200 mg) u EtOH (100 mL) se meša u atmosferi H2na st tokom 16h. Smeša se procedi i filtrat se koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g, 100%) kao čvrsta supstanca bež boje. MS (ESI+) C14H15Cl2N3O3zahtevano: 343, pronađeno: 288 [M-56+H]+.
Korak 3: N-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-2,3-dihlorofenil)acetimidamid
[0366]
[0367] Smeša terc-butil 3-(4-amino-2,3-dihlorofenoksi)-1H-pirazol-1-karboksilata (1,1 g, 3,2 mmol) u HCl/CH3CN(1 M, 20 mL) se meša u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 4h. Smeša se koncentruje da se dobije N-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-2,3-dihlorofenil)acetimidamid kao sirov proizvod. MS (ESI+) C11H10Cl2N4O zahtevano: 284, pronađeno: 285 [M+H]+.
Korak 4: 3-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on
[0368]
[0369] Smeši N-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-2,3-dihlorofenil)acetimidamida (600 mg,2,11 mmol) dietil 2-metilmalonata (1,84 g, 10,6 mmol) u EtOH (10 mL) dodaje se CH3ONa/CH3OH (4 M, 2,64 mL). Smeša se meša na 110 °C tokom 5h. Smeša se koncentruje i rastvara u vodi (20 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (20 mL) i podesi pH na 5 sa 6 N HCl. Čvrsta supstanca se istaloži, sakupi se ceđenjem da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg, 38,7 %) kao čvrsta supstanca bež boje. MS (ESI+) C15H12Cl2N4O3zahtevano: 366, pronađeno: 367 [M+H]<+>.
[0370] Jedinjenje iz koraka 4 može postojati kao smeša 3-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-(Sa)-2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona i 3-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-(R)-2,3-dihlorofenil)-6-hidroksi-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-ona.
Korak 5: 3-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-(Sa)-2,3-dihlorofenil)-6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 20a) i 3-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-(Ra)-2,3dihlorofenil)-6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on (primer 20b)
[0371] Eksperiment se izvodi kao što je opisano za primere 18a i 18b, korak 5. Smeša se razdvaja korišćenjem Chiralpak OZ kolone (20x250 mm) sa CO2i 0,2% metanol amonijaka(50:50) kao eluenta, a brzina protoka od 80 g/min i UV detekcija (214 nm) da bi se dobio primer 20a (15 mg, 11%) i primer 20b (13 mg, 11%) kao bela čvrsta supstanca.
[0372] Primer 20a 3-(4-((1H-pirazol-3-il)oksi)-(Sa)-2,3-dihlorofenil)-6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES+) C24H28Cl2N6O3zahtevano: 518, pronađeno: 519 [M+H]<+>; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.57 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.12 -3.99 (m, 1H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60 -3.52 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.23 -3.07 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.81 -1.74 (m, 1H), 1.70 -1.63 (m, 1H), 1.59 -1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
[0373] Primer 20b 3-(4-((1H-Pirazol-3-il)oksi)-(Ra)-2,3-dihlorofenil)-6-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,5-dimetilpirimidin-4(3H)-on: MS (ES+) C24H28Cl2N6O3zahtevano: 518, pronađeno: 519 [M+H]<+>; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 7.81 -7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 -4.01 (m, 1H), 3.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.61 -3.51 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.23 -3.18 (m, 1H), 3.15 -3.06 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 -1.75 (m, 1H), 1.70 -1.63 (m, 1H), 1.58 -1.48 (m, 2H), 1.32 -1.19 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
PRIMER 21: TEST BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
[0374] Aktivnost jedinjenja u primerima koji su ovde opisani kao inhibitori PTPN11 je ilustrovana u sledećim testovima.
PTPN11 enzimski test
[0375] Rekombinantni proteini pune dužine divljeg tipa i E76K mutantni humani PTPN11 proteini su klonirani, eksprimovani (E. coli sistem), i izolovani prečišćavanjem afiniteta Ni u dva koraka praćeno hromatografijom isključivanja veličine S75.
[0376] Aktivnost fosfataze divljeg tipa PTPN11 (PTPN11 -WT) ili mutantnog enzima PTPN11-E76K pune dužine je merena korišćenjem fluorogenog 6,8-difluoro-4-metilumbelliferil fosfatata (DiFMUP; molekularne sonde) kao supstrata. Enzim (250 pM) je inkubiran sa ili bez povećanja koncentracija jedinjenja u puferu za ispitivanje (62,5 mM HEPES, 125 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1,25 mM TECP, 0,1% BSA) tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je započeta dodavanjem DiFMUP (50 µM) na sobnoj temperaturi u crnu ploču sa 384 bunarčića sa krajnjom zapreminom reakcije od 20 uL u puferu za testiranje. Posle 1 sata, DiFMUP fluorescentni signal je meren (Ex:340/Em:460) korišćenjem čitača ploče Envision. Krive doza odgovor su analizirane korišćenjem prilagođavanja IC50regresione krive (skener GeneData). Krive su bile normalizovane na visoke kontrole bez inhibitora, i niske kontrole bez supstrata. Rezultati su prikazani ispod u tabeli 2.
Tabela 2. Biološka aktivnost za inhibiciju PTPN11-E76K mutantnog enzima
Test ciljanog angažovanja ERK fosforilacije (fosfo-ERK)
[0377] Ćelije KYSE-520 (10k ćelija/bunarčić) su postavljene u ploču sa 384 bunarčića u 20 uL medijuma (RPMI-1640, bez fenol crvenog, koja sadrži 10% FBS) i inkubiraju se na 37°C, 5% CO216h. DMSO (kontrola) ili rastuće koncentracije jedinjenja se razblaže u medijumu, dodaju se na ploču sa 384 bunarčića (10 uL/bunarčić, konačna koncentracija DMSO od 1%), i ćelije se zatim inkubiraju sa jedinjenjima tokom 2 sata. Nivoi fosfo-ERK se mere pomoću baznog TR-FRET fosfo-ERK1/2 HTRF seta (CisBio, 64ERKPEH) prema preporukama proizvođača, a fluorescentni signal se meri na 665 nm i 620 nm koristeći čitač ploča Synergy Neo. Krive doza-odgovor se analiziraju korišćenjem uklapanja IC50regresione krive (GeneData skriner). Krive su bile normalizovane na visoke kontrole bez inhibitora, i niske kontrole sa 1µM of selumetiniba. Neka jedinjenja iz ovog pronalaska su pokazala IC50<1µM.
Test formiranja kolonija
[0378] Ćelije KYSE-520 (2000 ćelija/bunarčić) su postavljene u ploču sa 6 bunarčića koja sadrži 2 mL medijuma (RPMI-1640, koji sadrži 10% FBS), u prisustvu DMSO (kontrola; 1% konačna koncentracija) ili rastuća koncentracija jedinjenja. Nakon 14 dana kulture na 37°C u vlažnom inkubatoru sa 5% CO2, kolonije su fiksirane i obojene sa 0,1% kristalno ljubičastom i 15% rastvorom etanola. Ploče se snimaju i kolonije se kvantifikuju i normalizuju na DMSO sa ImageJ, povezivanjem oblasti kolonije. (Guzmán, Camilo, PloS one 2014). Neka jedinjenja ovog pronalaska su pokazala IC50<1µM).
PRIMER 22: IN VIVO STUDIJE
[0379] Antitumorska in vivo efikasnost iz primera 2b je procenjena kod NSG (NOD scid gama) miševa sa subkutano implantiranim KYSE520 ksenograftima. Primer 2b je davan oralnom gavažom jednom dnevno tokom 21 dana pri doziranju od 300 mg/kg, 50 mg/kg, 15 mg/kg i 5 mg/kg. Primer 2b pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora kod KYSE520 modela ksenografta u tolerantnoj dozi, kao što je prikazano na sl.1.
[0380] Antitumorska efikasnost in vivo iz primera 10b je procenjena kod NSG miševa sa subkutano implantiranim KYSE520 ksenograftima. Primer 10b je davan oralnom gavažom jednom dnevno tokom 21 dana u dozi od 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 30 mg/kg, 10 mg/kg i 3 mg/kg. Primer 10b je pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora kod KYSE520 modela ksenografta u tolerantnoj dozi, kao što je prikazano na sl.2.
[0381] Stepen zaštite koji se daje ovim patentom određen je sledećim patentnim zahtevima u skladu sa članom 69 EPC i Protokolom o tumačenju člana 69 EPC.

Claims (26)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je predstavljeno formulom I
    Ili koje je njegova so, poželjno gde je pomenuta so terapeutski prihvatljiva so, gde: donji indeks a je 0 ili 1; donji indeks b je 0 ili 1; Y1je direktna veza ili CR17R18; Y2je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, amino, C1-4alkilC(O)O-, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; R1je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, i 5-10-očlane heteroaril grupe koja ima 1 do 4 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; pomenuti aril ili heteroaril od R1je opciono supstituisan sa 1 do 5 R12grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR1sR16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R14, C(O)OR14, OR14, SR14, S(O)R14, i S(O)2R14; R2, R3, R10, i R11su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i C3-8cikloalkil; R4, R5, R8, i R9su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, hidroksi, C3-8cikloalkil, halo, i C1-4alkilamino; R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino; R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, amido, cijano, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroarila, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednom do pet grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino, i C1-4aminoalkil; ili R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten, koji ima 0 do 3 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S(O)m; donji indeks m je 0, 1, ili 2; pomenuti zasićeni ili nezasićeni prsten nastao od R6i R7je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; bilo koje dve grupe od R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10i R11mogu obrazovati 5 do 6-očlani prsten, koji ima 0 do 2 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane između N, O i S; bilo koje dve grupe od R2, R4, R6, R8i R10mogu da formiraju direktnu vezu, ili most od 1 do 2 atoma ugljenika; R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, -NH-NHR19, -NHR19, -OR19, -NHC(O)R19, NHC(O)NHR19, -NHS(O)2NHR19, -NHS(O)2R19, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(O)NH(CH2)qOH, -C(O)NH(CH2)qR21, -C(O)R21, -NH2, -OH, -S(O)2NR19R20, C3-8cikloalkil, aril, heterociklil koji ima 1-5 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O, S i P, heteroaril koji ima 1-5 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O, S i P; gde donji indeks q je ceo broj od 0 do 6; i gde aril, heteroaril, heterociklil i cikloalkil su supstituisani sa 0 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, -OH, -NH2, -OR21, halo, cijano, i okso; R14, R15i R16su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C6-10aril i 5-10-očlanog heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; R17i R18su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i CF3; R19i R20su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil; i svaki R21je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde: donji indeks a je 0 ili 1; donji indeks b je 0 ili 1; Y1je direktna veza ili CR17R18; Y2je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, amino, C1-4alkilC(O)O-, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; R1je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, i 5-10-očlane heteroaril grupe koja ima 1 do 4 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; pomenuti aril ili heteroaril od R1je opciono supstituisan sa 1 do 5 R12grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR1sR16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R14, C(O)OR14, OR14, SR14, S(O)R14, i S(O)2R14; R2, R3, R10, i R11su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i C3-8cikloalkil; R4, R5, R8, i R9su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, hidroksi, C3-8cikloalkil, halo, i C1-4alkilamino; R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino; R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od amido, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroaril, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednom do pet grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino, i C1-4aminoalkil; ili R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-očlani zasićeni ili nezasićeni prsten, koji ima 0 do 3 heteroatoma ili grupa kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S(O)m; donji indeks m je 0, 1, ili 2; pomenuti zasićen prsten nastao od R6i R7je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; bilo koje dve grupe od R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10i R11mogu obrazovati 5 do 6-očlani prsten, koji ima 0 do 2 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O i S; bilo koje dve grupe od R2, R4, R6, R8i R10mogu da formiraju direktnu vezu, ili most od 1 do 2 atoma ugljenika; R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, -NH-NHR19, -NHR19, -OR19, -NHC(O)R19, -NHC(O)NHR19, -NHS(O)2NHR19, -NHS(O)2R19, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(O)NH(CH2)qOH, -C(O)NH(CH2)qR21, -C(O)R21, -NH2, -OH, -S(O)2NR19R20, C3-8cikloalkil, aril, heterociklil koji ima 1-5 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O, S i P, heteroaril koji ima 1-5 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O, S i P; gde donji indeks q je ceo broj od 0 do 6; i gde aril, heteroaril, heterociklil i cikloalkil su supstituisani sa 0 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, -OH, -NH2, -OR21, halo, cijano, i okso; R14, R15i R16su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C6-10aril i 5-10-očlanog heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; R17i R18su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, i CF3; R19i R20su svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil; i svaki R21je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i C3-6cikloalkil.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde donji indeksi a i b su svaki 1.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde Y1je direktna veza.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde Y2je C1-4alkil, opciono gde Y2je metil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6dihidroksialkil, C3-8cikloalkil, 3-ili 6-očlanog heterociklila koji ima 1-3 heteroatoma kao vrhove prstena izabrane od N, O i S; gde heterociklil i cikloalkil su supstituisani sa 0 do 3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, -OH, -NH2, -OR21, halo, cijano i okso; opciono gde R13je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, C1-6alkil, i C1-6haloalkil; opciono gde R13je vodonik, Cl, Br, metil, ili CF3.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde R1je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-do 9-očlane heteroaril grupe koja ima 1 do 4 heteroatomske grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S; i opciono je supstituisan sa 1 do 5 R12grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR1sR16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R14, C(O)OR14, OR14, SR14, S(O)R14, i S(O)2R14; opciono gde R1je fenil ili 5-do 6-očlana heteroaril grupa koja ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S; i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R12grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10i R11su vodonik.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde: 1 (a) R6je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, C1-4aminoalkil, i C1-4alkilamino; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, amido, cijano, halo, i hidroksi, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C3-6cikloalkil, fenil, i 5- ili 6-očlanog heteroaril, od kojih bilo koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-4alkil, i C1-4alkoksi, opciono gde R6je amino ili aminometil; i R7je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkil, i C1-4hidroksialkil; ili (b) R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-očlani zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma ili grupe kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, C(O), O, i S(O)m, i on je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; opciono gde R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 4-do 6-očlani zasićeni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N i O, i on je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil; ili (c) R6i R7zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3- do 7-očlani cikloalkil prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od amino, halo, hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde (a) R1je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, i 1,2,4-triazinil; i opciono je supstituisan sa 1, 2, ili 3 R12nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; opciono gde R1je fenil ili piridil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim do tri R12; ili (b) gde R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
    2
    svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4aminoalkil, i OR14; opciono gde R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, (a) gde R14je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-10-očlanog heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil; opciono gde R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R14je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10aril i 5-10-očlanog heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, amino, halo, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkilamino i C1-4aminoalkil.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R1je
    svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4aminoalkil; i R14je fenil ili 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 4 heteroatoma kao vrhove prstena nezavisno izabrane od N, O, i S, od kojih je svaki opciono supstiuisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkilamido, halo, hidroksi, cijano, i C1-4alkil.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu svaki R12je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CH3, OCH3, CF3,
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima strukturu odabranu iz grupe koja se sastoji od: 4
  16. Ili njegova so, poželjno gde je pomenuta so terapeutski prihvatljiva so. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, predstavljeno formulom:
  17. ili njegova terapeutski prihvatljiva so. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, predstavljeno formulom:
  18. ili njegova terapeutski prihvatljiva so. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1, predstavljeno formulom:
  19. ili njegova terapeutski prihvatljiva so. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, predstavljeno formulom:
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, predstavljeno formulom:
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1, predstavljeno formulom:
    ili njegova terapeutski prihvatljiva so.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 21, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 21, za upotrebu kao lek.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 21, za upotrebu u lečenju bolesti izazvane jednom ili više PTPN11 mutacija.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 21, za upotrebu u lečenju kancera, opciono gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od leukemije, melanoma, raka dojke, i raka debelog creva.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 21 za upotrebu u postupku lečenja bolesti posredovane PTPN11 koja obuhvata davanje: c. terapeutski efikasne količine pomenutog jedinjenja; i d. drugog terapeutskog sredstva, opciono gde je bolest kancer, opciono gde je kancer izabran iz grupe koju čine rak dojke, rak debelog creva, leukemija, i melanom.
RS20240780A 2018-08-10 2019-08-09 Derivati 6-(4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori ptpn11 (shp2) za lečenje kancera RS65728B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862717588P 2018-08-10 2018-08-10
US201862773921P 2018-11-30 2018-11-30
PCT/US2019/045903 WO2020033828A1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer
EP19759185.2A EP3833670B1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65728B1 true RS65728B1 (sr) 2024-08-30

Family

ID=67766350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240780A RS65728B1 (sr) 2018-08-10 2019-08-09 Derivati 6-(4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori ptpn11 (shp2) za lečenje kancera

Country Status (32)

Country Link
US (3) US11104675B2 (sr)
EP (2) EP4356973A3 (sr)
JP (2) JP2021534124A (sr)
KR (1) KR102707409B1 (sr)
CN (1) CN112601750B (sr)
AU (1) AU2019319971B2 (sr)
BR (1) BR112021002327A2 (sr)
CA (1) CA3109181A1 (sr)
CL (1) CL2021000355A1 (sr)
CO (1) CO2021003074A2 (sr)
CR (1) CR20210132A (sr)
DK (1) DK3833670T3 (sr)
ES (1) ES2981592T3 (sr)
FI (1) FI3833670T3 (sr)
HR (1) HRP20240861T1 (sr)
HU (1) HUE067297T2 (sr)
IL (2) IL307361B2 (sr)
LT (1) LT3833670T (sr)
MX (2) MX2021001608A (sr)
PE (1) PE20211050A1 (sr)
PH (1) PH12021550268A1 (sr)
PL (1) PL3833670T3 (sr)
PT (1) PT3833670T (sr)
RS (1) RS65728B1 (sr)
SA (1) SA521421205B1 (sr)
SG (1) SG11202100199UA (sr)
SI (1) SI3833670T1 (sr)
SM (1) SMT202400192T1 (sr)
TW (1) TWI827646B (sr)
UA (1) UA128559C2 (sr)
WO (1) WO2020033828A1 (sr)
ZA (1) ZA202101449B (sr)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
EP3630770B1 (en) 2017-05-26 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
US12138263B2 (en) 2018-03-21 2024-11-12 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
AU2019240299B2 (en) 2018-03-21 2023-06-22 D.E. Shaw Research, Llc SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
MX2020011528A (es) 2018-05-02 2021-02-09 Navire Pharma Inc Inhibidores heterociclicos sustituidos de ptpn11.
CN112601750B (zh) 2018-08-10 2023-10-31 纳维尔制药有限公司 Ptpn11（shp2）抑制剂
CR20210175A (es) 2018-09-18 2021-06-01 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2 (shp2)
JP7558942B2 (ja) 2018-11-30 2024-10-01 コメット セラピューティクス インコーポレイテッド パンテテイン誘導体及びその使用
WO2020112700A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
CU20210080A7 (es) 2019-04-02 2022-05-11 Array Biopharma Inc Triazinas sustituidas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa
JP7586834B2 (ja) 2019-04-08 2024-11-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体
MX2022003454A (es) 2019-09-24 2022-04-19 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de fosfatasa shp2 y metodos para su fabricacion y uso.
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
KR20240055778A (ko) 2021-09-01 2024-04-29 노파르티스 아게 Tead 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 암의 치료를 위한 이의 용도
WO2023056037A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Navire Pharma, Inc. Combination therapy using substituted pyrimidin-4(3h)-ones and sotorasib
TW202342043A (zh) 2021-09-30 2023-11-01 美商納維爾製藥有限公司 使用ptpn11抑制劑及egfr抑制劑之組合療法
IL311957A (en) * 2021-10-06 2024-06-01 Bridgebio Services Inc Substituted pyrimidin-4(3h)-ones for use in treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
WO2023205795A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Bristol-Myers Squbb Company Combination therapy using a substituted pyrimidin-4(3h)-one and nivolumab as well as its use in the treatment of cancer
WO2023205794A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy using a pyrimidone derivative as ptpn11 inhibitor and a pd-1/pd-l1 inhibitor and its use in the treatment of cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2537916A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
CN1934111A (zh) 2004-02-27 2007-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 杂芳基稠合的吡唑并衍生物
EP1732541A4 (en) 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
WO2006058120A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
GB0427604D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0506147D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20080153810A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
US20100069458A1 (en) * 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
JP2012504630A (ja) 2008-10-03 2012-02-23 シェーリング コーポレイション グルカゴン受容体アンタゴニストとしてのスピロイミダゾロン誘導体
JP2010111624A (ja) 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
WO2012011592A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
AU2012212323A1 (en) 2011-02-01 2013-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2013052263A2 (en) 2011-09-16 2013-04-11 Microbiotix, Inc. Antifungal compounds
WO2013040527A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
US9738610B2 (en) 2012-09-24 2017-08-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Indazole derivatives and uses thereof
CA2944198C (en) 2013-04-26 2021-11-16 Indiana University Research & Technology Corporation Hydroxyindole carboxylic acid based inhibitors for oncogenic src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (shp2)
EP3003302A4 (en) 2013-05-24 2016-12-14 Scripps Research Inst BIDENTATE-BINDING MODULATORS OF LRRK2 AND JNK KINASES
WO2015099481A1 (ko) 2013-12-27 2015-07-02 주식회사 두산 유기 전계 발광 소자
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
KR101998435B1 (ko) 2014-06-09 2019-07-09 주식회사 두산 유기 전계 발광 소자
FI3511319T3 (fi) * 2014-07-03 2023-07-20 Celgene Quanticel Res Inc Lysiinispesifisen demetylaasi-1:n inhibiittoreita
KR101708097B1 (ko) 2014-10-22 2017-02-17 주식회사 두산 유기 전계 발광 소자
WO2016151501A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2016203405A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
CN107286150B (zh) 2016-04-11 2020-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
MX388576B (es) 2016-06-07 2025-03-20 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Derivados heterociclicos novedosos utiles como inhibidores de shp2.
WO2017216706A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP4302834A3 (en) 2016-07-12 2024-07-17 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
CA3048340A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
KR20190110588A (ko) 2017-01-23 2019-09-30 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘 화합물
EA202190196A1 (ru) 2017-03-23 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
EP3630770B1 (en) 2017-05-26 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
CA3074690A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
JP7447002B2 (ja) 2017-09-11 2024-03-11 クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
TW201930292A (zh) 2017-10-12 2019-08-01 美商銳新醫藥公司 作為變構ｓｈｐ２抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
JP7361693B2 (ja) 2017-12-15 2023-10-16 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての多環式化合物
WO2019152454A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Research Development Foundation Shp2 inhibitors and methods of use thereof
JP7335882B2 (ja) 2018-02-13 2023-08-30 ブルーレイ セラピューティクス （シャンハイ） カンパニー，リミティド ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用
WO2019165073A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
IL276232B2 (en) 2018-03-02 2024-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and their use for treating diseases
US12138263B2 (en) 2018-03-21 2024-11-12 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
AU2019240299B2 (en) 2018-03-21 2023-06-22 D.E. Shaw Research, Llc SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
RU2020133727A (ru) 2018-03-21 2022-04-21 Сучжоу Пухе Биофарма Ко., Лтд. Ингибиторы shp2 и их применение
MX2020010719A (es) 2018-04-10 2020-11-06 Revolution Medicines Inc Composiciones de inhibidores de shp2, metodos para tratar el cancer y metodos para identificar a un sujeto con mutaciones en shp2.
MX2020011528A (es) 2018-05-02 2021-02-09 Navire Pharma Inc Inhibidores heterociclicos sustituidos de ptpn11.
CN110143949A (zh) 2018-05-09 2019-08-20 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
EP3801613A1 (en) 2018-06-04 2021-04-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
MX2021000795A (es) 2018-07-24 2021-04-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos para inhibir la actividad de shp2.
TWI825144B (zh) 2018-08-10 2023-12-11 美商思達利醫藥公司 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑
CN112601750B (zh) 2018-08-10 2023-10-31 纳维尔制药有限公司 Ptpn11（shp2）抑制剂
WO2020110056A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in hiv therapy
JP7558942B2 (ja) 2018-11-30 2024-10-01 コメット セラピューティクス インコーポレイテッド パンテテイン誘導体及びその使用
AR117183A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas
AR117200A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
WO2020112700A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use

Also Published As

Publication number Publication date
CL2021000355A1 (es) 2021-08-27
EP4356973A2 (en) 2024-04-24
IL280701A (en) 2021-03-25
SI3833670T1 (sl) 2024-07-31
HRP20240861T1 (hr) 2024-10-11
AU2019319971A1 (en) 2021-03-25
DK3833670T3 (da) 2024-05-13
EP3833670A1 (en) 2021-06-16
JP2023144075A (ja) 2023-10-06
PT3833670T (pt) 2024-05-22
SMT202400192T1 (it) 2024-07-09
KR20210043569A (ko) 2021-04-21
JP2021534124A (ja) 2021-12-09
TWI827646B (zh) 2024-01-01
AU2019319971B2 (en) 2024-11-28
JP7579402B2 (ja) 2024-11-07
SG11202100199UA (en) 2021-02-25
IL307361A (en) 2023-11-01
FI3833670T3 (fi) 2024-05-21
US20250188074A1 (en) 2025-06-12
US11104675B2 (en) 2021-08-31
US20220041594A1 (en) 2022-02-10
CN112601750B (zh) 2023-10-31
IL280701B1 (en) 2023-11-01
LT3833670T (lt) 2024-06-25
BR112021002327A2 (pt) 2021-05-04
CO2021003074A2 (es) 2021-06-10
EP3833670B1 (en) 2024-04-17
CR20210132A (es) 2021-07-20
US11945815B2 (en) 2024-04-02
UA128559C2 (uk) 2024-08-14
WO2020033828A1 (en) 2020-02-13
KR102707409B1 (ko) 2024-09-13
IL307361B2 (en) 2024-12-01
ES2981592T3 (es) 2024-10-09
TW202019900A (zh) 2020-06-01
HUE067297T2 (hu) 2024-10-28
IL307361B1 (en) 2024-08-01
MX2021001608A (es) 2021-07-15
CN112601750A (zh) 2021-04-02
IL280701B2 (en) 2024-03-01
EP4356973A3 (en) 2024-06-26
SA521421205B1 (ar) 2024-11-18
PH12021550268A1 (en) 2021-11-03
US20200048249A1 (en) 2020-02-13
ZA202101449B (en) 2024-08-28
CA3109181A1 (en) 2020-02-13
PL3833670T3 (pl) 2024-08-19
MX2024001249A (es) 2024-02-14
PE20211050A1 (es) 2021-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7579402B2 (ja) 癌治療用ｐｔｐｎ１１（ｓｈｐ２）阻害剤としての６－（４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３ｈ）－オン誘導体及び関連化合物
US11840536B2 (en) Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JP7297871B2 (ja) Ｐｔｐｎ１１の置換されたヘテロ環式インヒビター
WO2017156397A1 (en) Heterocyclic inhibitors of ptpn11
US11466017B2 (en) Heterocyclic inhibitors of PTPN11
HK40039574A (en) Ptpn11(shp2) inhibitors
HK40039574B (zh) Ptpn11(shp2)抑制剂
HK40006960B (en) Heterocyclic inhibitors of ptpn11
HK40006960A (en) Heterocyclic inhibitors of ptpn11