RS65815B1

RS65815B1 - Režimi doziranja povezani sa formulacijama za injektovanje paliperidona sa produženim oslobađanjem

Info

Publication number: RS65815B1
Application number: RS20240853A
Authority: RS
Inventors: Ruth Milz; Frank Wiegand; Panna Sanga; John Louie
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2020-11-30
Filing date: 2021-05-07
Publication date: 2024-08-30
Also published as: US20220168305A1; LT4025189T; EP4025189B1; US12053474B2; KR20230116836A; US20230010558A1; US11439647B2; WO2022111860A1; CA3203015A1; HUE067072T2; JP2023551009A; IL303252A; TW202222317A; FI4025189T3; DK4025189T3; EP4025189A1; AU2021389587A1; AU2021389587A9; PL4025189T3; CN116528836A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na suspenziju za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja (PP6M) za upotrebu u postupku stabilizacije ili smanjenja telesne težine pacijenta koji je lečen suspenzijom za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem jednomesečnim intervalima (PP1M) ili tromesečnim intervalima (PP3M), kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

STANJE TEHNIKE

[0002] Antipsihotici su glavni oslonac u lečenju šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja i šizofreniformnih poremećaja. Antipsihotici su prvi put uvedeni sredinom 1950-ih. Ovi tipični lekovi ili lekovi prve generacije su obično efikasni u kontroli pozitivnih simptoma šizofrenije, ali su manje efikasni u ublažavanju negativnih simptoma ili kognitivnih oštećenja povezanih sa bolešću. Atipični antipsihotici ili lekovi druge generacije, za koje su tipični risperidon i olanzapin, razvijeni su 1990-ih, i generalno ih karakteriše efikasnost protiv pozitivnih i negativnih simptoma povezanih sa šizofrenijom.

[0003] Paliperidon palmitat je palmitatni estar paliperidona (9-hidroksi-risperidon), monoaminergičkog antagonista koji pokazuje karakterističan antagonizam dopamina D2 i serotonina (5-hidroksitriptamin tip 2A) druge generacije, atipični antipsihotični lek. Paliperidon (9-OH risperidon) je glavni aktivni metabolit risperidona. Paliperidon sa produženim oslobađanjem (ER) sa osmotskim kontrolisanim oslobađanjem (OROS), kao formulacija tableta, prodaje se u Sjedinjenim Državama (SAD) za lečenje šizofrenije i održavanje efekta.

[0004] Paliperidon palmitat je razvijen kao dugo delujuća, intramuskularna (i.m.), injekciona vodena nanosuspenzija za lečenje šizofrenije i drugih srodnih bolesti koje se obično leče antipsihotičkim lekovima. Zbog izuzetno niske rastvorljivosti u vodi, estri paliperidona kao što je paliperidon palmitat se polako rastvaraju nakon intramuskularne injekcije pre nego što se hidroliziraju u paliperidon i postanu dostupni u sistemskoj cirkulaciji.

[0005] Mnogi pacijenti sa mentalnim bolestima postižu stabilnost simptoma sa dostupnim oralnim antipsihoticima; međutim, procenjuje se da do 75% ima poteškoća u pridržavanju tj. problema sa pridržavanjem, prilikom dnevnog oralnog režima lečenja. Problemi sa pridržavanjem često rezultiraju pogoršanjem simptoma, suboptimalnim odgovorom na lečenje, čestim relapsima i ponovnim hospitalizacijama i nemogućnošću da se koristi rehabilitaciona i psihosocijalna terapija. Jednom mesečno paliperidon palmitat injekcija je razvijena da obezbedi stalne koncentracije paliperidona u plazmi, što može u velikoj meri da poboljša usklađenost sa dozom. Paliperidon palmitat formulisan kao vodena nanosuspenzija je opisan u U.S. Patent br. 6,077,843 i 6,555,544. Pored toga, režimi doziranja paliperidon palmitata za lečenje pacijenata su otkriveni u patentima U.S. Patent br.

9,439,906 i 10,143,693

[0006] Paliperidon palmitat je atipični antipsihotik koji se daje intramuskularnom injekcijom. Originalna formulacija paliperidon palmitata bila je antipsihotik jednom mesečno i odobrena je za lečenje šizofrenije kod odraslih u brojnim zemljama. Profil akutne i trajne efikasnosti i podnošljivosti paliperidon palmitata jednom mesečno je dokazan u kliničkim studijama koje su obuhvatile više od 3800 pacijenata. Nastavak lečenja paliperidon palmitatom jednom mesečno kod pacijenata koji su prvobitno reagovali na akutno pogoršanje simptoma rezultirao je skoro 4 puta smanjenjem rizika od recidiva u poređenju sa pacijentima nasumično odabranim u placebo studiji. Kasnije razvijena tromesečna formulacija nudi znatno duži interval doziranja: injekcije se daju jednom u tri meseca. Ovaj produženi interval doziranja nudi izglede za manje prilika za nepridržavanje od prethodno dostupnih injekcionih formulacija dugog dejstva, čime se smanjuje rizik od recidiva kao rezultat subterapeutske koncentracije u plazmi i povezanih negativnih posledica kod pacijenata sa šizofrenijom.

[0007] Paliperidon je trenutno dostupan za terapeutsku upotrebu u 3 formulacije: oralna formulacija sa produženim oslobađanjem (INVEGA® tablete sa produženim oslobađanjem [ER]; takođe nazvane INVEGA® tablete sa produženim oslobađanjem [PR]) i dve formulacije za injekcije dugog dejstva (LAI) (jednomesečna injekcija paliperidon palmitata [INVEGA SUSTENNA® ili XEPLION®] i paliperidon palmitat tromesečna injekcija [INVEGA TRINZA® ili TREVICTA®]). Kao što je ovde otkriveno, razvija se još jedan proizvod paliperidon palmitata namenjen za davanje jednom svakih šest meseci (paliperidon palmitat šestomesečna injekcija), u cilju daljeg poboljšanja prianjanja i pogodnosti.

[0008] Pacijenti koji ne uzimaju redovno svoje lekove mogu pretrpeti mnoge posledice, pre svega vraćanje šizofrenije. Za oralne antipsihotike, pauze u lečenju od samo jednog dana mogu udvostručiti rizik od ponovne hospitalizacije. To obično rezultira pogoršanjem psihijatrijskih komorbiditeta, gubitkom zaposlenja, prekidom obrazovanja i narušavanjem porodičnih odnosa. Biološke posledice uključuju gubitak sinaptičke plastičnosti neurona, posebno u frontalnim režnjevima. Funkcionalno vraćanje šizofrenije je povezano sa orezivanjem na nivou sinaptičkih neuronskih spojeva. Sve u svemu, ovo se radiološki može meriti raširenim skupljanjem sive materije mozga, uz prateće povećanje moždanih komora. Ove promene su vidljive na CT/MRI skeniranju mozga. Sa svakim uzastopnim relapsom, obično se primećuju dalje progresivne promene u mozgu. Trenutno ne postoji poznati lek za šizofreniju, a jedini dokazani metod lečenja bolesti je dugotrajna primena antipsihotika, uz socijalne i bihejvioralne intervencije. Najjači prediktor recidiva šizofrenije je pridržavanje antipsihotičkih lekova.

[0009] Proizvod paliperidon palmitata koji je namenjen za davanje jednom u šest meseci predstavlja izazov u smislu da se pacijent seti da dođe na lečenje tačno u periodu od šest meseci. Ovo je dodatno otežano činjenicom da dužina meseca varira između 28-31 dana. Budući da injekciju treba da daje zdravstveni radnik, a ne da se sama daje, važno je uzeti u obzir omogućavanje pacijentima da imaju fleksibilnost pri zakazivanju posete klinici i primanju injekcije. Većina drugih antipsihotičkih režima (oralni i LAI) se obično daju tokom jednomesečnog ciklusa, a pacijenti se vraćaju u kliniku da bi ili dobili dopunu svog recepta ili injekciju. Šestomesečni interval doziranja predstavlja jedinstven izazov da se obezbedi usklađenost.

[0010] Pacijenti takođe ponekad propuste svoje doze lekova. Shodno tome, postoji potreba da se ponovo pokrene režim doziranja za pacijente koji propuste svoju redovno zakazanu dozu lekova.

[0011] Štaviše, povećanje telesne težine je veoma česta pojava u lečenju pacijenata kojima su potrebni antipsihotični lekovi. Tokom dugotrajnog lečenja antipsihoticima kod pacijenata sa šizofrenijom ili šizoafektivnim ili bilo kojim drugim psihotičnim poremećajem, gojaznost i drugi kardiovaskularni faktori rizika povećavaju i uglavnom negativno utiču na dugotrajni morbiditet, pa čak i mortalitet pacijenata. Pacijenti sa teškim mentalnim poremećajima takođe se suočavaju sa stigmatizacijom i smanjenim kvalitetom života zbog nuspojava tretmana kao što je povećanje telesne težine, posebno mladi pacijenti u ranim stadijumima svoje bolesti. Izbegavanje ili stabilizacija povećanja telesne težine može pomoći tim pacijentima da održe svoj društveni život, smanje stigmu i povećaju kvalitet života. Svaki potencijal za smanjenje telesne težine ili stabilizaciju trenutne težine bio bi koristan za pacijente koji se leče risperidonom ili paliperidonom kojima je potrebna dugoročna zaštita od simptoma.

[0012] US 2017/281629, dodeljen kao US10143693B2, odnosi se na metod za lečenje pacijenata koji su propustili 3-mesečni tretman formulacijom suspenzije za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem. US 2019/183896 se odnosi na proces za pripremu mikronizovanih estara paliperidona. WO 2016/157061 se odnosi na aseptični proces vlažnog mlevenja za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži mikronizovani paliperidon palmitat korišćenjem dva tipa perli za mlevenje. Anonimno: nvega Sustenna Reference ID: 3657038", Invega, 1 November 2014 (2014-11-01), strane 1-56, XP055780705, Preuzeto sa Interneta: URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022264s013s014lbl.pdf preuzeto 01-03-2021, odnosi se na odobrenu oznaku proizvoda FDA za INVEGA® SUSTENNA®.

[0013] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima i obezbeđuje suspenziju za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja (PP6M) za upotrebu u postupku stabilizacije ili smanjenja telesne težine pacijenta koji je lečen suspenzijom za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem jednomesečnim intervalima (PP1M) ili tromesečnim intervalima (PP3M), pri čemu metoda obuhvata davanje poslednje doze PP1M ili PP3M i zatim davanje početne doze PP6M, i pri čemu pacijent ima indeks telesne mase (BMI) od oko 25 do manje od 30 u vreme početne doze PP6M, pri čemu PP6M sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP1M sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP3M sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu su suspenzije za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju, i bilo

A) pri čemu se početna doza PP6M primenjuje oko 1 mesec (±7 dana) nakon što je poslednja doza PP1M primnjena, i

(Ai) kada poslednja doza PP1M sadrži oko 156 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata,

ili

(Aii) kada poslednja doza PP1M sadrži oko 234 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata,

ili

B) pri čemu se početna doza PP6M primenjuje oko 3 meseca (±14 dana) nakon što je poslednja doza PP3M primenjena, i

(Bi) kada poslednja doza PP3M sadrži oko 546 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata,

ili

(Bii) kada poslednja doza PP3M sadrži oko 819 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0014]

Slika 1 prikazuje dijagram toka dvostruko slepe, randomizovane, aktivno kontrolisane, studije paralelne grupe paliperidon palmitata šestomesečne formulacije.

Slika. 2 prikazuje Kaplan-Meier-ovu grafiku vremena do relapsa tokom dvostruko slepe faze do 12. meseca. Slika. 3 prikazuje Forest dijagram procenjenog procenta (95% CI) subjekata koji su ostali bez recidiva u mesecu 12.

Slika 4 prikazuje srednje vremenske profile koncentracije paliperidona u plazmi nakon primene PP3M (350 mg ekv. ili 525 mg ekv.) i PP6M (700 mg ekv. ili 1000 mg ekv.) u dvostruko slepoj studiji.

Slika 9 prikazuje trakaste grafikone koji pokazuju srednju promenu težine i abnormalnu promenu težine u odnosu na dvostruko slepu početnu vrednost za pacijente lečene PP6M.

Slika 10 prikazuje trakasti grafikon koji prikazuje srednju promenu težine pacijenata različitih kategorija težine (normalne, gojazne i gojazne) koji se leče sa PP6M.

Slika 11 prikazuje trakasti grafikon koji prikazuje srednju promenu težine pacijenata različitih starosnih grupa koji se leče sa PP6M.

DETALJAN OPIS

[0015] Predmet pronalaska koji je sada otkriven može se lakše razumeti pozivanjem na sledeći detaljan opis u vezi sa pratećim primerima, koji čine deo ovog pronalaska. Podrazumeva se da ovi pronalasci nisu ograničeni na specifične formulacije, metode ili parametre koji su ovde opisani i/ili prikazani, i da je terminologija koja se ovde koristi u svrhu opisivanja određenih realizacija samo kao primer i nije namenjena da predstavlja ograničenje pronalaska na koji se traži zaštita, što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

[0016] Kada je vrednost izražena kao aproksimacija korišćenjem deskriptora "oko" ili "suštinski", biće razumljivo da određena vrednost čini drugo izvođenje. Generalno, upotreba termina "oko" ili "u suštini" ukazuje na aproksimacije koje mogu da variraju u zavisnosti od željenih svojstava koja se žele postići otkrivenim predmetom i treba da se tumače u specifičnom kontekstu u kojem se koristi, na osnovu njegove funkcije.

[0017] Treba uzeti u obzir da određene karakteristike pronalaska koje su, radi jasnoće, ovde opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. To jest, osim ako je očigledno nekompatibilna ili isključena, svako pojedinačno izvođenje se smatra kombinovanim sa bilo kojim drugim izvođenjem i takva kombinacija se smatra drugim izvođenjem. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jednog izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj potkombinaciji.

[0018] Gde su prisutni, svi opsezi su inkluzivni i kombinovani. Na primer, kada se citira opseg od "1 do 5", citirani opseg treba da se tumači kao opcionalno uključujući opsege "1 do 4", "1 do 3", "1-2", "1-2 i 4- 5", "1-3 & 5" i slično. Pored toga, kada je lista alternativa pozitivno obezbeđena, takva lista takođe može uključivati izvođenja gde bilo koja od alternativa može biti isključena. Na primer, kada je opisan opseg od "1 do 5", takav opis može podržati situacije u kojima je bilo koji od 1, 2, 3, 4 ili 5 isključen; tako, citiranje od „1 do 5“ može da sadrži „1 i 3-5, ali ne i 2“, ili jednostavno „pri čemu 2 nije uključeno“.

[0019] Kako se ovde koristi, "PP1M" se odnosi na suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata ili drugu vrstu formulacije koja ima količinu paliperidon palmitata pogodnu za interval doziranja od oko mesec dana. Komercijalno dostupan primer uključuje INVEGA SUSTENNA® ili XEPLION®. Videti takođe U.S. Patent br. 9,439,906.

[0020] Kako se ovde koristi, "PP3M" se odnosi na suspenziju za injekcije sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata ili drugu vrstu formulacije koja ima količinu paliperidon palmitata pogodnu za interval doziranja od oko tri meseca. Komercijalno dostupan primer uključuje INVEGA TRINZA® ili TREVICTA®. ideti takođe U.S. Patent br. 10,143,693.

[0021] Kako se ovde koristi, "PP6M" se odnosi na suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata ili drugu vrstu formulacije koja ima količinu paliperidon palmitata pogodnu za interval doziranja od oko šest meseci.

[0022] Paliperidon je efikasan za lečenje psihoza i koristi se za lečenje šizofrenije i šizoafektivnih poremećaja. Shodno tome, PP6M je pogodan za lečenje psihotičnih poremećaja uključujući, ali bez ograničenja na, šizofreniju i/ili šizoafektivni poremećaj ili bipolarni poremećaj.

[0023] PP6M se tipično primenjuje kod pacijenata koji su bili adekvatno lečeni sa PP1M (npr. INVEGA SUSTENNA®) nekoliko meseci, a u određenim izvođenjima, tokom najmanje četiri meseca, sa dozama PP1M od oko 156 mg ili oko 234 mg paliperidon palmitata. Dalje je poželjno da poslednje dve doze PP1M budu iste jačine doze pre početka PP6M. Alternativno, PP6M se primenjuje kod pacijenata koji su bili adekvatno lečeni PP3M (npr. INVEGA TRINZA®) tokom najmanje jednog tromesečnog ciklusa, sa dozama PP3M od oko 546 mg ili oko 819 mg paliperidon palmitata.

[0024] PP6M će tipično dobiti dozu u opsegu od oko 1000 mg do oko 1600 mg paliperidon palmitata da bi se obezbedila trajna terapeutska koncentracija paliperidona tokom šestomesečnog intervala doziranja. Poželjno, PP6M je obezbeđen u jačini doze od oko 1092 mg ili oko 1560 mg paliperidon palmitata. Proizvod leka hidrolizuje u aktivni deo, paliperidon, što rezultira jačinom doze od oko 700 mg ekv. ili 1000 mg ekv. paliperidona, respektivno.

[0025] PP6M je poželjno obezbeđen u prethodno napunjenom špricu (ciklični-olefin-kopolimer) prethodno napunjenom sa 700 mg ekv. (3,5 mL) ili 1000 mg ekv. (5,0 mL) paliperidona (kao 1092 mg ili 1560 mg paliperidon palmitata, respektivno) sa čepom klipa, šipkom klipa i poklopcem na vrhu (brombutil guma), graničnikom i iglom, poželjno tankih zidova veličine 20 (G) , 1<1/2>-inčna sigurnosna igla.

[0026] PP6M je namenjen za intramuskularnu upotrebu. Ne preporučuje se davanje bilo kojim drugim putem. Treba voditi računa da se izbegne nenamerno ubrizgavanje u krvni sud. Poželjno je da se doze daju u jednoj injekciji; na primer, podeljene injekcije mogu da promene profil oslobađanja. Inače je poželjno da se injekcije daju polako, duboko u mišiće pacijenta, posebno u deltoidni ili glutealni mišić. Tipično, PP6M se primenjuje u glutealni mišić s obzirom na zapreminu injekcije.

Intramuskularna injekcija

[0027] Tipično, bez obzira na težinu pacijenta, PP6M se primenjuje intramuskularno pomoću šprica sa tankim zidovima, na primer, igle od 20 (G), 1<1/2>-inčne igle u deltoidnom mišiću ili glutealnom mišiću. U meri u kojoj se primenjuje u deltoidni mišić, paliperidon palmitat se tipično primenjuje u centar deltoidnog mišića, poželjno naizmenično između dva deltoidna mišića po jednoj injekciji (tj. suprotni deltoidni mišić se koristi u sledećem zakazanom intervalu doziranja). Za PP6M, poželjna je glutealna intramuskularna primena. Na primer, PP6M se može primeniti u gornji-spoljni kvadrant glutealnog mišića. Takođe je poželjno da se glutealne injekcije smenjuju između dva glutealna mišića po jednoj injekciji (tj. suprotni glutealni mišić se koristi u sledećem zakazanom intervalu doziranja).

Nepotpuna primena

[0028] PP6M je tipično visoko koncentrovan proizvod. Kao rezultat toga, važno je uzeti u obzir da se obezbedi potpuna suspenzija/resuspenzija proizvoda pre primene. Da bi se izbegla nepotpuna primena, špric se protresa i/ili mehanički meša da bi se dobila uniformna disperzija suspenzije. Na primer, poželjno je da se špric brzo protrese sa vrhom šprica okrenutim nagore najmanje 15 sekundi. Može se napraviti kratka pauza, a zatim se špric može, i poželjno je, ponovo mućkati još 15 sekundi. Poželjno je da se injektovanje uradi odmah ili u roku od 5 minuta od poslednjeg mućkanja kako bi se osigurala resuspenzija i da se igla ne začepi tokom ubrizgavanja.

[0029] Zbog karakteristika sporog oslobađanja PP6M, proizvod nije namenjen za upotrebu kod pacijenata koji odmah prelaze sa oralne na LAI antipsihotičku terapiju. Umesto toga, PP6M je namenjen za upotrebu kod pacijenata koji su adekvatno lečeni ili PP1M ili PP3M u vreme početka PP6M. Određivanje adekvatnog lečenja obično zavisi od procene lekara koji propisuje lek. Tipično, doziranje PP6M počinje: A) mesec dana nakon adekvatnog tretmana sa PP1M (npr. INVEGA SUSTENNA®) najmanje četiri meseca; ili B) tri meseca nakon što je doza PP3M (npr. INVEGA TRINZA®) ustanovljena kao adekvatan tretman. PP6M se može primeniti mesec dana (±7 dana) nakon poslednje injekcije PP1M, ili tri meseca (±14 dana) nakon poslednje injekcije PP3M.

[0030] Nakon početne injekcije PP6M, PP6M treba davati svakih šest meseci. Ako je potrebno, prilagođavanje doze se može vršiti svakih šest meseci u koracima u rasponu od 1092 mg do 1560 mg paliperidon palmitata na osnovu individualne tolerancije i/ili efikasnosti pacijenta. Tipično, doza se podešava na oko 1092 mg ili na oko 1560 mg paliperidon palmitata. Zbog dugotrajne prirode PP6M, odgovor pacijenta na prilagođenu dozu možda neće biti očigledan nekoliko meseci.

[0031] Osim ako nije drugačije naznačeno, kako se ovde koristi, „mesec“ se odnosi na mesec gregorijanskog kalendara i može da varira od samo 28 dana (npr. februar) do 31 dan (npr. oktobar), npr. 28, 29, 30 ili 31 dan. Šestomesečna vremenska tačka odražava šest uzastopnih kalendarskih meseci. Kao što je ovde naznačeno, određena testiranja prikazana u primerima, uključujući simulacije, zasnovana su na 30 dana korišćenja tokom jednog meseca. „Nedelja“ se odnosi na sedam dana.

[0032] Drugi aspekt ovog pronalaska je primećeni efekat za tretmane paliperidon palmitata dužeg dejstva na stabilizaciju ili smanjenje telesne težine u populaciji pacijenata kod kojih većina tretmana izaziva povećanje telesne težine. Konkretno, otkriveno je da prelazeći pacijenti koji su bili adekvatno lečeni sa PP1M ili PP3M na PP6M mogu smanjiti, zaustaviti ili potencijalno delimično poništiti povećanje telesne težine izazvano paliperidonom uz održavanje dobre farmakološke efikasnosti i održavanje prevencije recidiva.

[0033] Kao rezultat, ovaj pronalazak ispunjava nezadovoljenu medicinsku potrebu za pacijente sa prekomernom težinom lečenih risperidonom ili paliperidonom, kojima je potrebna dugotrajna zaštita simptoma i stoga antipsihotički tretman, ali za koje kontinuirano povećanje telesne težine nije prihvatljivo. Povećanje telesne težine tokom dugotrajnog lečenja ima metaboličke efekte koji povećavaju faktore rizika za veći morbiditet i mortalitet (npr. zbog kardiovaskularnih bolesti). Pored toga, povećanje težine može uticati na mobilnost i funkcionalnost pacijenata i značajno smanjiti kvalitet života. Formulacija i režim PP6M koji su ovde otkriveni omogućavaju neutralan tretman ili tretman za smanjenje telesne težine za pacijente dok obezbeđuju istu efikasnost u poređenju sa drugim formulacijama paliperidona ili paliperidon palmitata (npr. PP1M ili PP3M). Pronalazak, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima, obezbeđuje suspenziju za injekciju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja (PP6M) za upotrebu u postupcima stabilizacije ili smanjenja telesne težine pacijenta koji je lečen suspenzijom za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem jednomesečnim intervalima (PP1M) ili tromesečnim intervalima (PP3M), pri čemu metoda obuhvata davanje poslednje doze PP1M ili PP3M i zatim davanje početne doze PP6M, i pri čemu pacijent ima indeks telesne mase (BMI) od oko 25 do manje od 30 u vreme početne doze PP6M, pri čemu PP6M sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP1M sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP3M sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu su suspenzije za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju, i bilo

(Ai) kada poslednja doza PP1M sadrži oko 156 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili

ili

(Bi) kada poslednja doza PP3M sadrži oko 546 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili

[0034] U određenim izvođenjima, pacijent je lečen sa PP1M najmanje četiri meseca, najmanje pet meseci ili najmanje šest meseci. U drugim izvođenjima, pacijent je lečen PP3M tokom najmanje jednog 3-mesečnog intervala, najmanje dva 3-mesečna intervala, ili najmanje tri 3-mesečna intervala.

[0035] U izvođenjima gde je pacijent lečen sa PP1M, početna doza PP6M se primenjuje oko mesec dana (±7 dana) nakon što je poslednja doza PP1M primenjena. Tipično, kada je poslednja doza PP1M oko 156 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M je oko 1092 mg paliperidon palmitata. U drugim izvođenjima, kada je poslednja doza PP1M oko 234 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M je oko 1560 mg paliperidon palmitata.

[0036] U izvođenjima gde je pacijent lečen sa PP3M, početna doza PP6M se primenjuje oko tri meseca (±14 dana) nakon što je poslednja doza PP1M primenjena. Tipično, kada je poslednja doza PP3M oko 546 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M je oko 1092 mg paliperidon palmitata. U drugim izvođenjima, kada je poslednja doza PP3M oko 819 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M je oko 1560 mg paliperidon palmitata.

[0037] Nakon početne doze PP6M, PP6M se primenjuje u intervalima od šest meseci kao što je ovde navedeno.

[0038] Dalja analiza podataka pokazala je posebne prednosti kod pacijenata sa prekomernom težinom (indeks telesne mase (BMI) od oko 25 i manji od oko 30) i mlađih pacijenata (od oko 18 do oko 25 godina).

[0039] U određenim izvođenjima, u vreme poslednje doze PP1M ili PP3M, pacijent ima indeks telesne mase (BMI) od oko 25 do manje od oko 30.

[0040] U drugim izvođenjima, u vreme poslednje doze PP1M ili PP3M, pacijent je starosti od oko 18 godina do oko 25 godina.

[0041] Tipično, stabilizacija težine se odnosi na promenu BMI od oko -1 do oko 1, ili od oko -0,5 do oko 0,5, od vremenske tačke prelaska na PP6M (od vremena početne doze PP6M). Poželjno je da je promena BMI oko nule. Što se tiče smanjenja telesne težine, negativna promena težine od vremenske tačke prelaska na PP6M može se posmatrati kao smanjenje težine. Do takve stabilizacije ili smanjenja težine može doći u roku od oko dvanaest meseci od vremenske tačke prelaska na PP6M.

[0042] U drugim aspektima, telesna težina pacijenta se procenjuje ili određuje u vreme poslednje doze PP1M ili PP3M, u vreme početne doze PP6M, u narednim vremenskim tačkama nakon prelaska na PP6M ili njihove kombinacije.

Formulacije Paliperidon Palmitata

[0043] Estri paliperidona su antipsihotični agensi koji pripadaju hemijskoj klasi derivata benzizoksazola, koji sadrži racemsku smešu (+)- i (-)-paliperidona, koji su opisani u U.S. Pat br. 5,254,556. Hemijski naziv za paliperidon palmitat je (6)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-okso-4H-pirido[1,2-c]pirimidin-9-il heksadekanoat. Strukturna formula je:

[0044] Estri paliperidona se mogu formulisati sa farmaceutskim ekscipijentima u dozne oblike za injekcije kao što je opisano u U.S. Pat. br. 5,254,556 i 6,077,843. Formulacije za injekcije se mogu formulisati u vodenim nosačima.

[0045] Kao što je opisano u U.S. Pat. Br. 9,439,906, jednomesečna vodena formulacija je suspenzija nano čestica u kojoj nano čestice imaju prosečne veličine manje od oko 2000 nm do oko 100 nm. Na primer, nano čestice imaju prosečnu veličinu čestica (d50) od oko 1.600 nm do oko 400 nm, ili od oko 1.400 nm do oko 900 nm. D90 je manji od oko 5.000 nm, ili manji od oko 4.400 nm. D10 je od oko 300 nm do oko 600 nm. Kako se ovde koristi, d10: udeo čestica sa prečnikom manjim od ove vrednosti je 10%; d50: udeo čestica sa prečnikom manjim od ove vrednosti je 50%; d90: udeo čestica sa prečnikom manjim od ove vrednosti je 90%; kada se meri konvencionalnim tehnikama poznatim u tehnici, kao što je sedimentno razdvajanje protočnim poljem, fotonska korelacijska spektroskopija ili centrifugiranje diska.

[0046] U određenim izvođenjima, tromesečna (PP3M) formulacija ima prosečnu veličinu čestica manju od oko 20 µm do oko 1 µm. U drugim izvođenjima, čestice imaju prosečnu veličinu čestica (d50) od oko 5 µm do oko 15 µm; od oko 3 µm do oko 10 µm; ili od oko 5 µm do oko 9 µm. D90 je oko 50 µm; od oko 10 µm do oko 30 µm; ili od oko 10 µm do oko 20 µm. D10 je od oko 1 µm do oko 10 µm, ili od oko 1 µm do oko 5 µm.

[0047] U određenim izvođenjima, šestomesečna (PP6M) formulacija ima prosečnu veličinu čestica manju od oko 30 µm do oko 1 µm; ili oko 20 µm do oko 1 µm. U drugim izvođenjima, čestice imaju prosečnu veličinu čestica (d50) od oko 3 µm do oko 25 µm; od oko 5 µm do oko 15 µm; od oko 3 µm do oko 10 µm; ili od oko 5 µm do oko 9 µm. D90 je 60 µm; ili oko 50 µm; od oko 10 µm do oko 30 µm; ili od oko 10 µm do oko 20 µm. D10 je od oko 1 µm do oko 15 µm; od oko 1 µm do oko 10 µm; ili od oko 1 µm do oko 5 µm.

[0048] Pogodne formulacije vodenih nanočestica opisane su u U.S. Pat. br. 6,555,544. U nekim izvođenjima, formulacija sadrži mikro čestice, surfaktant, agens za suspendovanje i opciono jedan ili više dodatnih sastojaka izabranih iz grupe koju čine konzervansi, puferi i sredstvo za izotonizaciju.

[0049] Veruje se da korisni modifikatori površine za formulacije paliperidon palmitata uključuju one koji fizički prijanjaju na površinu aktivnog agensa, ali se za nju ne vezuju hemijski. Pogodni modifikatori površine mogu se poželjno izabrati između poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti uključuju različite polimere, oligomere male molekulske težine, prirodne proizvode i surfaktante. Poželjni modifikatori površine uključuju nejonske i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri pomoćnih supstanci uključuju želatin, kazein, lecitin (fosfatide), gumirabika, holesterol, tragakant, stearinsku kiselinu, benzalkonijum hlorid, kalcijum stearat, cetostearil alkohol, cetomakrogol emulgatore, emulgatore porbietilva npr. makrogol etri kao što su cetomakrogol 1000, derivati polioksietilen ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina, npr komercijalno dostupni TWEENS™, polietilen glikoli, polioksietilen stearati, koloidni silicijum dioksid, fosfati, natrijum dodecil sulfat, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, nekristalna celuloza, magnezijum aluminat silikat, trietanolamin, polivinil alkohol (PVA), poloksameri, tiloksapol i polivinilpirolidon (PVP).

Većina ovih pomoćnih supstanci je detaljno opisana u Priručniku o farmaceutskim pomoćnim sastojcima, koji su zajednički objavili Američko farmaceutsko udruženje i farmaceutsko društvo Velike Britanije, Pharmaceutical Press, 1986. Modifikatori površine su komercijalno dostupni i/ili se mogu pripremiti tehnikama poznatim u struci. Dva ili više modifikatora površine mogu se koristiti u kombinaciji.

[0050] Posebno poželjni modifikatori površine uključuju polivinilpirolidon; tiloksapol; poloksameri, kao što su PLURONIC™ F68, F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida dostupni od BASF-a; poloksamini, kao što je TETRONIC™ 908 (T908) koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen uzastopnim dodavanjem etilen oksida i propilen oksida u etilendiamin dostupan od BASF-a; dekstran; lecitin; Aerosol OT™ (AOT) koji je dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline dostupan od Cytec Industries; DUPONOL™ P koji je natrijum lauril sulfat dostupan od DuPont-a, TRITON™ X-200 koji je alkil aril polieter sulfonat dostupan od Rohm and Haas; TWEEN™ 20, 40, 60 i 80 koji su polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina dostupni od ICI Speciality Chemicals; SPAN™ 20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina; ARLACEL™ 20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina dostupni od Hercules, Inc.; CARBOWAKS™ 3550 i 934 koji su polietilen glikoli dostupni od Union Carbide; CRODESTA™ F110 koji je mešavina saharoze stearata i saharoze distearata dostupni od Croda Inc.; CRODESTA™ SL-40 koji je dostupan od Croda, Inc.; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); goveđi serumski albumin i SA90HCO koji je C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Modifikatori površine za koje je utvrđeno da su posebno korisni uključuju tiloksapol i poloksamer, poželjno Pluronic™ F108 i Pluronic™ F68.

[0051] Pluronic™ F108 odgovara poloksameru 338 i predstavlja blok kopolimer polioksietilena, polioksipropilena koji je generalno u skladu sa formulom HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH u kojoj su prosečne vrednosti x, y i z 128, 54 i 128. Drugi komercijalni nazivi poloksamera 338 su Hodag NONIONIC™ 1108-F dostupan od Hodag-a i SYNPERONIC ™ PE/F108 dostupan od ICI Americas.

[0052] Optimalna relativna količina paliperidon palmitata i modifikatora površine zavisi od različitih parametara. Optimalna količina modifikatora površine može zavisiti, na primer, od posebnog odabranog modifikatora površine, kritične koncentracije micela modifikatora površine ukoliko formira micele, površine antipsihotičkog agensa, itd. Specifični modifikator površine je poželjno prisutan u količini od oko 0,1 do oko 1 mg po kvadratnom metru površine paliperidon palmitata. Poželjno je da se u slučaju paliperidon palmitata (9-hidroksirisperidon palmitat) koristi PLURONIC™ F108 kao površinski modifikator, poželjna je relativna količina (w/v) oba sastojka od približno 6:1.

[0053] Čestice ovog pronalaska se mogu pripremiti postupkom koji obuhvata korake dispergovanja paliperidon palmitata u tečnom disperzionom medijumu i primenom mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje da bi se smanjila veličina čestica antipsihotičkog agensa na efektivnu prosečnu veličinu čestica. Čestice se mogu smanjiti na određenu veličini u prisustvu modifikatora površine. Alternativno, čestice mogu biti u kontaktu sa modifikatorom površine nakon trošenja.

[0054] Opšti postupak za pripremu ovde opisanih čestica uključuje (a) dobijanje paliperidon palmitata; (b) dodavanje paliperidon palmitata u tečni medijum da bi se formirao premiks; i (c) podvrgavanje premiksa mehaničkim sredstvima u prisustvu medijuma za mlevenje da bi se smanjila efektivna prosečna veličina čestica.

[0055] Paliperidon palmitat se može pripremiti korišćenjem tehnika poznatih u struci. Poželjno je da veličina čestica paliperidon palmitata bude manja od oko 100 µm kao što je određeno analizom sita. Ako je veličina čestica paliperidon palmitata veća od oko 100 µm, onda je poželjno da čestice paliperidon palmitata budu smanjene na manje od 100 µm.

[0056] Paliperidon palmitat se zatim može dodati u tečni medijum u kome je suštinski nerastvorljiv da bi se formirao premiks. Koncentracija paliperidon palmitata u tečnom medijumu (težinski procenat) može veoma da varira i zavisi od izabranog modifikatora površine i drugih faktora. Pogodne koncentracije paliperidon palmitata u kompozicijama variraju od oko 0,1% do oko 60%, poželjno je od oko 0,5% do oko 30%, a poželjnije približno 7% (w/v). Za PP1M, trenutno je poželjno da se koristi koncentracija od oko 100 mg ekv. paliperidona po mL ili oko 156 mg paliperidon palmitata po mL. Za PP3M, poželjno je koristiti koncentraciju od oko 200 mg ekv.

paliperidona po mL ili oko 312 mg paliperidon palmitata po mL. Za PP6M, poželjno je koristiti koncentraciju od oko 200 mg ekv. paliperidona po mL ili oko 312 mg paliperidon palmitata po mL.

[0057] Poželjniji postupak uključuje dodavanje modifikatora površine premiksu pre njegovog podvrgavanja mehaničkim sredstvima da bi se smanjila efektivna prosečna veličina čestica. Koncentracija modifikatora površine (težinski procenat) može da varira od oko 0,1% do oko 90%, poželjno od oko 0,5% do oko 80%, a poželjnije približno 7% (w/v).

[0058] Premiks se može koristiti direktno podvrgavanjem mehaničkim sredstvima za smanjenje efektivne prosečne veličine čestica u disperziji do željene veličine čestica. Poželjno je da se premiks koristi direktno kada se mlin sa kuglicama koristi za mešanje. Alternativno, antipsihotički agens i, opciono, modifikator površine, mogu se dispergovati u tečnom medijumu korišćenjem odgovarajućeg mešanja kao što je, na primer, mlin sa valjcima ili mikser tipa Covles, sve dok se ne postigne homogena disperzija.

[0059] Mehanička sredstva koja se primenjuju da bi se smanjila efektivna prosečna veličina čestica antipsihotika pogodno mogu biti u obliku mlina za disperziju. Pogodni mlinovi za disperziju uključuju mlin sa kuglicama, mlin za mlevenje, vibracioni mlin, planetarni mlin, mlinove za medijume - kao što su mlin sa peskom i mlin sa perlama. Mlin sa medijumimaa je poželjniji zbog relativno kraćeg vremena mlevenja koje je potrebno da se obezbedi željeno smanjenje veličine čestica. Za mlevenje medijuma, u nekim izvođenjima, prividni viskozitet premiksa poželjno je negde između oko 0,1 Pa·s i oko 1 Pa·s. U nekim izvođenjima, za mlevenje kuglicama, prividni viskozitet premiksa je poželjno između oko 1 mPa·s i oko 100 mPa·s.

[0060] Medijum za mlevenje za korak smanjenja veličine čestica može da se izabere između krutog medijuma, poželjno sfernog ili u obliku čestica, čija je prosečna veličina manja od oko 3 mm i, poželjnije, manja od oko 1 mm. Takvi medijumi poželjno mogu da obezbede čestice pronalaska sa kraćim vremenom obrade i manje habanja opreme za mlevenje. Smatra se da izbor materijala za mlevenje nije kritičan. Međutim, oko 95% ZrO stabilizovanog sa magnezijumom, cirkonijum silikatom i medijumom za mlevenje stakla obebeđuju se čestice koje su prihvatljive za pripremu farmaceutskih kompozicija. Dalje, korisni su drugi medijumi, kao što su polimerne perle, nerđajući čelik, titanijum, aluminijum i oko 95% ZrO stabilizovan sa itrijumom. Poželjni medijumi za mlevenje imaju gustinu veću od oko 2,5 g/cm3 i uključuju oko 95% ZrO stabilizovanog magnezijumom i polimernim kuglicama.

[0061] Vreme habanja može da varira u velikoj meri i zavisi prvenstveno od određenih mehaničkih sredstava i izabranih uslova obrade. Za mlinove sa valjcima, vreme obrade do dva dana ili duže može biti potrebno za čestice manje veličine.

[0062] Čestice su tipično smanjene u veličini na temperaturi koja ne razgrađuje značajno antipsihotički agens. Obično su poželjne temperature obrade manje od oko 30°C do oko 40°C. Po želji, oprema za obradu može se hladiti konvencionalnom rashladnom opremom. Metoda se pogodno izvodi u uslovima temperature okoline i pri pritiscima obrade koji su sigurni i efikasni za proces mlevenja.

[0063] Modifikator površine, ako nije bio prisutan u premiksu, tipično se dodaje u disperziju nakon trošenja, u količini, na primer, kao što je opisano za premiks iznad. Nakon toga, disperzija se može mešati, na primer, snažnim mućkanjem. Opciono, disperzija se može podvrgnuti koraku sonikacije koristeći, na primer, ultrazvučno napajanje.

[0064] Vodene kompozicije prema ovom pronalasku pogodno dalje sadrže sredstvo za suspendovanje i pufer, i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju. Određeni sastojci mogu funkcionisati kao dva ili više ovih agensa istovremeno, npr. ponašaju se kao konzervans i pufer, ili se ponašaju kao pufer i sredstvo za izotonizaciju.

[0065] Pogodni agensi za suspendovanje (koji se takođe nazivaju fizičkim stabilizatorima) za upotrebu u vodenim suspenzijama prema ovom pronalasku su derivati celuloze, npr. metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i hidroksipropil metil celuloza, polivinilpirolidon, alginati, hitozan, dekstrani, želatin, polietilen glikoli, polioksietilen- i polioksipropilen etri. Poželjno, natrijum karboksimetil celuloza se koristi u koncentraciji od oko 0,5 do oko 2%, najpoželjnije oko 1% (w/v).

[0066] Pogodna sredstva za vlaženje poželjno od navedenih surfaktanata za upotrebu u vodenim suspenzijama prema ovom pronalasku su polioksietilenski derivati sorbitan estara, npr. polisorbat 20 i polisorbat 80, lecitin, polioksietilen- i polioksipropilen etri, natrijum deoksiholat. Poželjno, polisorbat 20 se koristi u koncentraciji od oko 0,5% do oko 3%, poželjnije oko 0,5% do oko 2%, najpoželjnije oko 1,1% (w/v).

[0067] Pogodni puferski agensi su soli slabih kiselina i treba ih koristiti u količini koja je dovoljna da dovede disperziju od oko pH 6,0 do bazne. Poželjno, pH je u opsegu od oko 6,0 do oko 9,0; ili u opsegu od oko 6,0 do oko 8,0; ili oko 6,5 do oko 7,5. Na primer, pH je u opsegu od oko 6,0 do oko 6,5; ili od oko 6,5 do oko 7,0; ili od oko 7,0 do oko 7,5; ili od oko 7,5 do oko 8,0; ili od oko 8,0 do oko 8,5; ili od oko 8,5 do oko 9,0. Naročito poželjna je upotreba smeše dinatrijum hidrogen fosfata (anhidrovanog) (tipično oko 0,9% (w/v)) i natrijum dihidrogen fosfata monohidrata (tipično oko 0,6% (w/v)). Ovaj pufer takođe čini disperziju izotoničnom i, pored toga, manje sklonom flokulaciji estra suspendovanog u njoj.

[0068] Konzervansi su antimikrobna sredstva i antioksidansi koji se mogu izabrati iz grupe koju čine benzoeva kiselina, benzil alkohol, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hlorbutol, galat, hidroksibenzoat, EDTA, fenol, hlorokrezol, metakrezol, hlorokrezol, miristil-gama-pikolinijum hlorid, fenilmerkur acetat i timerosal.

Konkretno, to je benzil alkohol koji se može koristiti u koncentraciji do oko 2% (w/v), poželjno do oko 1,5% (w/v).

[0069] Sredstva za izotonizaciju su, na primer, natrijum hlorid, dekstroza, manitol, sorbitol, laktoza, natrijum sulfat. Suspenzije pogodno sadrže od oko 0% do oko 10% (w/v) sredstva za izotonizaciju. Manitol se može koristiti u koncentraciji od oko 0% do oko 7% poželjnije, međutim, od oko 1% do oko 3% (w/v), posebno od oko 1,5% do oko 2% (w/v) jednog ili više elektrolita se koristi da se suspenzija učini izotoničnom, očigledno zato što joni pomažu da se spreči flokulacija suspendovanog estra. Posebno, elektroliti pufera služe kao izotonizirajuće sredstvo.

[0070] Posebno poželjna karakteristika formulacije za injekcije odnosi se na lakoću sa kojom se ona može primeniti. Konkretno, takva injekcija bi trebalo da bude izvodljiva korišćenjem što finije igle u što kraćem vremenskom periodu. Ovo se može postići sa vodenim suspenzijama ovog pronalaska održavanjem određenih viskoziteta koji se lako mogu uzeti u špric (npr. iz bočice) i ubrizgati kroz finu iglu. Na primer, viskozitet PP1M je ispod oko 75 mPa·s, ili ispod oko 60 mPa·s na sobnoj temperaturi, a igla od 23G, 1 inča ili igla od 22G, 1<1/2>inča se obično koristi Za PP3M, 22G, Obično se koristi igla od 1<1/2>inča ili igla od 22G od 1 inča. A za PP6M se obično koristi igla od 20G, 1<1/2>inča.

[0071] U idealnom slučaju, vodene suspenzije prema ovom pronalasku će sadržati onoliko paliperidon palmitata koliko se može tolerisati kako bi se ubrizgana zapremina održala na minimumu, i što je moguće manje drugih sastojaka.

[0072] Posebno za PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od: (a) od oko 200 do oko 500 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od oko 2 do oko 25 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) od oko 2,5 do oko 50 mg/mL jednog ili više puferskih agensa; (d) od oko 25 do oko 150 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100%. Tipično, kompozicija PP3M ili PP6M ima pH od oko 6,0 do oko 8,0, poželjno oko pH od 6,5 do oko 7,5.

[0073] U drugim izvođenjima, za PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od, (a) od oko 250 do oko 400 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od oko 5 do oko 20 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) od oko 5 do oko 25 mg/mL jednog ili više puferskih agensa; (d) od oko 50 do oko 100 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100%.

[0074] U drugim izvođenjima, za PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od, (a) od oko 280 do oko 350 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od oko 8 do oko 12 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) od oko 5 do oko 15 mg/mL jednog ili više puferskih agensa; (d) od oko 65 do oko 85 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100%.

[0075] U određenim izvođenjima, aktivni sastojak u PP3M ili PP6M je paliperidon palmitat (oko 312 mg/mL). U određenim izvođenjima, neaktivni sastojci u PP3M ili PP6M su polisorbat 20 (oko 10 mg/mL), polietilen glikol 4000 (oko 75 mg/mL), monohidrat limunske kiseline (oko 7,5 mg/mL), natrijum dihidrogen fosfat (oko 6 mg/mL), natrijum hidroksida (oko 5,4 mg/mL) i vode za injekcije. Primer PP3M je otkriven u Primeru 2. Primer PP6M je otkriven u Primeru 3.

[0076] Konkretno, kompozicija za PP1M će sadržati, ili se suštinski sastojati od, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) od oko 1% do 50% (w/v) paliperidon palmitata; (b) od oko 0,1% do 5% (w/v) sredstva za vlaženje; (c) jedan ili više puferskih agensa; (d) od oko 0,1% do oko 5% (w/v) agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100% Tipično, PP1M kompozicija ima pH od oko 6,0 do oko 8,0, poželjno pH od oko 6,5 do oko 7,5.

[0077] Kompozicija PP1M će poželjno sadržati, ili u suštini konzistentna, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) od oko 2% do 40% (w/v) paliperidon palmitata; (b) od oko 0,25% do 3% (w/v) sredstva za vlaženje; (c) jedan ili više puferskih agensa; (d) od oko 0,25% do oko 3% (w/v) agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100%.

[0078] Kompozicija za PP1M će poželjnije da sadrži, ili se suštinski sastoji od, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) od oko 3% do 20% (w/v) paliperidon palmitata; (b) od oko 0,5% do 2% (w/v) sredstva za vlaženje; (c) jedan ili više puferskih agensa; (d) od oko 0,5% do oko 2% (w/v) agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100%.

[0079] Posebno za PP1M, kompozicija sadrži, ili se suštinski sastoji od, (a) od oko 50 do oko 250 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od oko 2 do oko 25 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) od oko 2,5 do oko 50 mg/mL jednog ili više puferskih agensa; (d) od oko 5 do oko 75 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100%.

[0080] U drugim izvođenjima, za PP1M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od, (a) od oko 100 do oko 200 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od oko 5 do oko 20 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) od oko 5 do oko 25 mg/mL jednog ili više puferskih agensa; (d) od oko 10 do oko 50 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100%.

[0081] U drugim izvođenjima, za PP1M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od, (a) od oko 140 do oko 180 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od oko 8 do oko 16 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) od oko 5 do oko 15 mg/mL jednog ili više puferskih agensa; (d) od oko 20 do oko 40 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode koliko je dovoljno do 100%

[0082] Najpoželjnije, aktivni sastojak u PP1M je paliperidon palmitat (oko 156 mg/mL). Najpoželjnije, neaktivni sastojci u PP1M su polisorbat 20 (oko 12 mg/mL), polietilen glikol 4000 (oko 30 mg/mL), monohidrat limunske kiseline (oko 5 mg/mL), natrijum dihidrogen fosfat monohidrat (oko 2.5 mg/mL), anhidrovani dinatrijum hidrogenfosfat (oko 5 mg/mL), natrijum hidroksid (oko 2,84 mg/mL) i voda za injekcije. Primer PP1M je otkriven u Primeru 1.

[0083] Poželjno je da se vodena suspenzija pravi pod sterilnim uslovima i da se ne koriste konzervansi. Odgovarajuće metode za aseptičku pripremu paliperidon palmitata opisane su u WO 2006/114384.

[0084] Poželjni vodeni dozni oblik sadrži neaktivne sastojke koji su polisorbat 20, polietilen glikol 4000, monohidrat limunske kiseline, anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, natrijum hidroksid i voda za injekcije.

[0085] Doza ili doziranje se obično izražava u miligramima (mg) paliperidon palmitata.

[0086] Što se tiče doziranja u intervalima od šest meseci, doziranje paliperidon palmitata se takođe može izraziti kao mg ekvivalenti (mg ekv.) paliperidona sa oko 1092 i 1560 mg paliperidon palmitata što je ekvivalentno oko 700 i 1000 mg paliperidona, redom. Za šestomesečno doziranje, poželjno je dozirati pacijentima oko 700 mg ekv. do oko 1000 mg ekv. paliperidon ili oko 1092 mg do oko 1560 mg paliperidon palmitata.

[0087] Što se tiče doziranja u intervalima od tri meseca, doziranje paliperidon palmitata se takođe može izraziti kao mg ekvivalenti (mg ekv.) paliperidona sa oko 273, 410, 546 i 819 mg paliperidon palmitata što je ekvivalentno 175, 263, 350 i 525 mg ekv. paliperidona, redom. Za tromesečno doziranje, poželjno je da se pacijentima dozira oko 175 mg ekv. do oko 525 mg ekv. paliperidon ili oko 273 mg do oko 819 mg paliperidon palmitata.

[0088] Što se tiče doziranja u jednomesečnom intervalu, doziranje paliperidon palmitata se takođe može izraziti kao mg ekvivalenti (mg ekv.) paliperidona sa oko 39, 78, 117, 156 i 234 mg paliperidon palmitata što je ekvivalentno sa oko 25, 50, 75, 100 i 150 mg ekv. paliperidona, redom. Za jednomesečno doziranje, poželjno je da se pacijentima dozira oko 25 mg ekv. do oko 150 mg ekv. paliperidona ili oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata; ili oko 100 mg ekv. do oko 150 mg ekv. paliperidona ili oko 156 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata, kao što je oko 156 mg paliperidon palmitata ili oko 234 mg paliperidon palmitata.

[0089] Termin "antipsihotici" ili "antipsihotični lekovi" kako se ovde koristi označava bilo koji lek koji se koristi za smanjenje ili ublažavanje simptoma psihoze kod osobe sa psihotičnim poremećajem.

[0090] Termin "psihijatrijski pacijent" kako se ovde koristi, odnosi se na čoveka, koji je bio predmet lečenja ili eksperimenta za "mentalni poremećaj" i "mentalnu bolest" koji se odnose na one koji su dati u Dijagnostičkom i statističkom priručniku peto Izdanje (DSM 5), Američko udruženje psihijatara (APA). Stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti da se estri paliperidona (npr. paliperidon palmitat) mogu davati psihijatrijskim pacijentima za sve poznate upotrebe risperidona. Ovi mentalni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, šizofreniju; bipolarni poremećaj ili druga bolesna stanja u kojima se manifestuje psihoza, agresivno ponašanje, anksioznost ili depresija. Kao što je navedeno u DSM-5, šizofrenija se odnosi na stanja koja se karakterišu kao šizofrenija, šizoafektivni poremećaj i šizofreniformni poremećaji. Bipolarni poremećaj se odnosi na stanje koje se karakteriše kao bipolarni poremećaj, uključujući bipolarni I i Bipolarni poremećaj II. DSM je pripremila Radna grupa za nomenklaturu i statistiku Američkog udruženja psihijatara i pruža jasne opise dijagnostičkih kategorija. Patološka psihološka stanja, koja su psihoze ili mogu biti povezana sa psihotičnim karakteristikama, uključuju, ali nisu ograničena na sledeće poremećaje koji su okarakterisani u DSM-u. Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje, revidirano, 5. izdanje. (2013). Stručnjak će prepoznati da postoje alternativne nomenklature, nozologije i sistemi klasifikacije za patološka psihološka stanja i da ovi sistemi evoluiraju sa medicinskim naučnim napretkom. Primeri patoloških psiholoških stanja koja se mogu lečiti uključuju, ali nisu ograničeni na, blagu intelektualnu onesposobljenost, umerenu intelektualnu onesposobljenost, tešku intelektualnu onesposobljenost, duboku intelektualnu onesposobljenost, nespecificiranu ozbiljnost intelektualne ometenosti, autistične poremećaje, Rettov poremećaj, Dezintegrativni poremećaji u detinjstvu, Aspergerov poremećaj, Pervazivni razvojni poremećaj koji nije drugačije naznačen, Poremećaj pažnje/hiperaktivnosti kombinovani tip, Poremećaj deficita pažnje/hiperaktivnosti pretežno nepažljiv tip, poremećaj pažnje/hiperaktivnosti pretežno hiperaktivno-impulsivni tip, Poremećaj deficita pažnje/hiperaktivnosti NOS, poremećaj ponašanja (početni tokom detinjstva i adolescentski tip, opozicioni prkosni poremećaj, poremećaj disruptivnog ponašanja koji nije drugačije naznačen, usamljeni agresivni tip, poremećaj ponašanja, nediferencirani tip, turetov motorički poremećaj, tikronični poremećaj glasa , Tikovni poremećaj NOS, Delirijum alkoholne intoksikacije, Delirijum odvikavanja od alkohola, Alkoholom izazvana perzistentna demencija, alkoholom izazvan psihotični poremećaj sa zabludama, alkoholom izazvan psihotični poremećaj sa halucinacijama, amfetamom ili intoksikacija sličnim simpatomimetikom, delirijum izazvan amfetaminom ili sličnim simpatomimetikom ili delirijum sa zabludama, poremećaj izazvan amfetaminom ili sličnim simpatomimetikom sa halucinacijama, psihotični poremećaj izazvan kanabisom sa zabludama, psihotični poremećaj izazvan kanabisom sa halucinacijama, intoksikacija kokainom, delirijum izazvan kokainom, psihotični poremećaj izazvan kokainom, intoksičnost halucinogenom, Delirijum intoksikacije halucinogenom, Psihotični poremećaj izazvan halucinogenom sa zabludama, poremećaj raspoloženja izazvan halucinogenom, anksiozni poremećaj izazvan halucinogenom, poremećaj povezan sa halucinogenom koji nije drugačije naznačen, intoksikacija inhalacijom, delirijum inhalantne intoksikacije, trajna demencija izazvana inhalantima, psihotični poremećaj izazvan inhalacijom sa zabludama, psihotični poremećaj izazvan inhalacijomsa halucinacijama, Poremećaj raspoloženja izazvan inhalantima, anksiozni poremećaj izazvan inhalantima, poremećaj povezan sa inhalantima koji nije drugačije specificiran, delirijum opioidne intoksikacije, psihotični poremećaj izazvan opioidima sa zabludama, psihotični poremećaj izazvan opioidima sa halucinacijama, opioidni poremećaj P (P. ) ili intoksikacija arilcikloheksilaminom sličnog dejstva. Feciklidin (PCP) ili delirijum intoksikacije arilcikloheksilaminom sličnog delovanja, Phenciklidin (PCP) ili psihotični poremećaj indukovanog arilcikloheksilaminom sa halucinacijama, fenciklidin (PCP) ili poremećaj raspoloženja sličnog dejstva arilcikloheksilamina, Poremećaj povezan sa fenciklidinom (PCP) ili sličnim delovanjem arilcikloheksilamina koji nije drugačije naznačen, sedativ, hipnotička ili anksiolitička intoksikacija, sedacija, Hipnotička ili anksiolitička intoksikacija povezana sa delirijumom, sedacija, hipnotički ili anksiolitički apstinencijalni delirijum, sedacija, trajna demencija izazvana hipnotikom ili anksiolitikom, sedacija, hipnotički ili anksiolitički indukovani psihotični poremećaj sa zabludama, sedacija ili anksiolitička anksioznost , Sedacija, poremećaj raspoloženja izazvan hipnozom ili anksiolitikom, sedacija, anksiozni poremećaj izazvan hipnozom ili anksiolitikom, intoksikacija drugim (ili nepoznatim) supstancama, delirijum izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, trajna demencija izazvana drugim (ili nepoznatim) supstancama, Psihotični poremećaj sa zabludama izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, Psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, poremećajem raspoloženja izazvan izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, anksiozni poremećaj izazvanim izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, poremećaje koji nije drugačije naznačen izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, Opsesivnokompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj koji nije drugačije naznačen, telesni dismorfni poremećaj, hipohondrijaza (ili hipohondrijska neuroza), somatizacijski poremećaj, nediferencirani somatoformni poremećaj, eksplozivni poremećaj somatoforma, interlepni poremećaj somatoformnog oblika, nespecifični somatodeformni poremećaj Patološko kockanje, Piromanija, Trihotilomanija. kontrolni poremećaj impulsa NOS, šizofreniformni poremećaj, shizoffektivni poremećaj, kratki psihotični poremećaj, deljeni psihotični poremećaj, psihotični poremećaj zbog opšteg zdravstvenog stanja sa zabludama, Psihotični poremećaj zbog opšteg medicinskog stanja sa halucinacijama, psihotični poremećaji koji nisu drugačije naznačeni, teška depresija, teška pojedinačna epizoda bez psihotičnih karakteristika, teška depresija koja se ponavlja bez psihotičnih karakteristika, bipolarni poremećaj, mešoviti, teški, bez psihotičnih karakteristika, bipolarni poremećaj, mešoviti, teški, sa psihotičnim karakteristikama, bipolarni poremećaj, manični, teški, bez psihotičnih karakteristika, bipolarni poremećaj, maničan, ozbiljan, sa psihotičnim karakteristikama, bipolarni poremećaj, depresivan, teški, bez psihotičnih karakteristika, Bipolarni poremećaj, depresivan, ozbiljan, sa psihotičnim karakteristikama, bipolarni poremećaj II, bipolarni poremećaj koji nije drugačije naznačen, poremećaji ličnosti, paranoični poremećaji ličnosti, šizoidni poremećaji ličnosti, šizotipni poremećaji ličnosti, antisocijalni poremećaji ličnosti, granični poremećaji

[0091] Termin "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor kod ljudi koji traže istraživač, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.

[0092] Oni koji su kvalifikovani za lečenje bolesti mogu da odrede efektivnu količinu paliperidona za primenu za lečenje bolesti navedenih gore. Na primer, efikasna količina paliperidona za lečenje mentalnih poremećaja bila bi od oko 0,01 mg/kg do oko 2 mg/kg telesne težine dnevno. Za polugodišnje doziranje poželjno je dozirati pacijentima oko 700 mg-ekv. do oko 1000 mg ekv. paliperidon ili oko 1092 mg do oko 1560 mg paliperidon palmitata. Količina paliperidon palmitata je obezbeđena u dovoljnoj količini da obezbedi ekvivalentnu dozu paliperidona nakon što se deo palmitinske kiseline ukloni iz estra (npr. 1560 mg odgovara paliperidonu 1000 mg). Za šestomesečno doziranje, poželjno je dozirati pacijentima oko 700 mg ekv. do oko 1000 mg ekv. paliperidon ili oko 1092 mg do oko 1560 mg paliperidon palmitata.

[0093] Sledeći Primeri su dati da ilustruju neke od koncepata opisanih u okviru ovog pronalaska. Dok se smatra da Primeri opisuju određena izvođenja, ne treba ih smatrati da ograničavaju opštije aspekte opisane ovde. Sledeći neograničavajući primeri su dati da dodatno podrže ovaj pronalazak. Osim ako nije drugačije naznačeno, reference na PP1M, PP3M i PP6M u Primerima 4-9 odnose se na formulacije opisane u Primeru 1 (PP1M), Primeru 2 (PP3M) i Primeru 3 (PP6M).

Primer 1: Formulacija sa produženim oslobađanjem od jednog meseca (PP1M)

[0094] Tabela 2 u nastavku obuhvata primer formulacije sa produženim oslobađanjem od jednog meseca (PP1M) od 100 mg/mL ekv. paliperidon pogodan za intramuskularnu (IM) injekciju.

Tabela 2 – PP1M

[0095] PP1M se može obezbediti u prethodno napunjenom špricu, sa jačinom doze u rasponu od 25 mg ekv. do 150 mg ekv. dobijeno punjenjem špriceva različitim zapreminama od 100 mg/mL ekv. celokupnoj suspenziji. Tabela 3 prikazuje različita jačina doziranja, uključujući veličinu šprica i nominalnog volumena punjenja.

Tabela 3 – Jačina doziranja PP1M sa veličinom šprica i zapreminom punjenja

<1>ekvivalent PEG 400 ili MacroGol 4000

[0096] Tabela 4 opisuje komponente šprica koje se koriste za pakovanje PP1M.

Tabela 4 – Komponente šprica za PP1M

Primer 2: Formulacija sa produženim oslobađanjem od tri meseca (PP3M)

[0097] Tabela 5 u nastavku uključuje primer formulacije sa produženim oslobađanjem od tri meseca (PP3M) od 200 mg/mL ekv. paliperidonu pogodnom za intramuskularnu (IM) injekciju.

Tabela 5 – PP3M

[0098] PP3M se može obezbediti u prethodno napunjenom špricu, sa jačinom doze u rasponu od 175 mg ekv. do 525 mg ekv. dobijeno punjenjem špriceva različitim zapreminama 200 mg/mL ekv. celokupnoj suspenziji. Tabela 6 prikazuje različite jačine doza, uključujući veličinu šprica i nominalnu zapreminu punjenja.

Tabela 6 – Jačina doziranja PP3M sa veličinom šprica i zapreminom punjenja

[0099] Tabela 7 opisuje komponente šprica koje se koriste za pakovanje PP3M.

Tabela 7 – Komponente šprica za PP3M

Primer 3: Šestomesečna formulacija sa produženim oslobađanjem (PP6M)

[0100] Tabela 8 ispod obuhvata primer formulacije sa produženim oslobađanjem od šest meseci (PP6M) od 200 mg/mL ekv. paliperidon palmitat pogodan za intramuskularnu (IM) injekciju.

Tabela 8 – PP6M

[0101] PP6M se može obezbediti u prethodno napunjenom špricu, sa jačinom doze u rasponu od 700 mg ekv. do 1000 mg ekv. dobijeno punjenjem špriceva različitim zapreminama od 200 mg/mL ekv. celokupnoj suspenziji. Tabela 9 pokazuje različite jačine doziranja, uključujući veličinu šprica i nominalnu zapreminu punjenja.

Tabela 9 – Jačina doziranja PP6M sa veličinom šprica i zapreminom punjenja

[0102] Tabela 10 opisuje komponente šprica koje se koriste za pakovanje šestomesečne formulacije sa produženim oslobađanjem.

Tabela 10 – Komponente šprica za PP6M

Primer 4: Dvostruko slepa, nasumična, aktivno kontrolisana, paralelna grupna studija 6-mesečne formulacije paliperidon palmitata

Dizajn Studije

[0103] Nasumična, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana, multicentrična, interventna, studija neinferiornosti paralelnih grupa. Dijagram toka dizajna studije je prikazan na Sl. 1. Svi kvalifikovani subjekti koji su napredovali bez recidiva učestvovali su u fazi skrininga (do 28 dana), fazi održavanja koja je uključivala 1 ciklus injekcije sa PP1M ili PP3M (što daje trajanje faze od 1 ili 3 meseca, u skladu sa tim), i dvostruko slepa faza (od 12 meseci). Dvostruko slepa faza je dizajnirana da uključi 4 ciklusa injekcije PP3M (aktivna kontrola) ili 2 ciklusa injekcije PP6M (istraživački lek sa naizmeničnim placebom).

[0104] Pre faze održavanja, neki subjekti su učestvovali u prelaznoj fazi, sa 1 do 5 injekcija PP1M, ako su ušli u studiju na oralnom antipsihotiku, na risperidonu za injekcije ili na PP1M koji je prethodno započet, ali još nije stabilizovan. Kombinovana faza tranzicije i održavanja se u daljem tekstu naziva faza otvorene etikete.

[0105] Nasumičnost: 702 subjekta su nasumično odabrana u odnosu 1:2 prema PP3M (n=224) ili PP6M (n=478) grupama za tretman. Nasumičnost je stratifikovana prema centru za proučavanje i prema nivou doze održavanja (umeren ili visok).

[0106] Populacija primarne analize za efikasnost: Skup dvostruko slepe namere za lečenje (DB ITT), definisan kao svi nasumično odabrani subjekti koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepog leka za ispitivanje.

[0107] Primarna varijabla efikasnosti: procenat subjekata koji nisu imali recidiv na kraju 12-mesečne duplo slepe faze na osnovu Kaplan-Meierove kumulativne procene preživljavanja.

[0108] Dodatna populacija analize za efikasnost: Skup analize po protokolu, definisan kao svi nasumično odabrani subjekti koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepog ispitivanog leka i nisu imali značajna kršenja protokola, odnosno velike prekršaje protokola koja mogu uticati na efikasnost kao što su kršenja predviđene populacije studije, greške u dodeljivanju lečenja ili upotreba isključenih lekova.

[0109] Analiza populacije za bezbednost: isto kao DB ITT.

[0110] Planirana veličina uzorka: Veličina uzorka za dvostruko slepu fazu studije bila je 549 nasumično odabranih subjekata, na osnovu određivanja da se obezbedi minimum od 80% snage za primarnu krajnju tačku. Određivanje veličine uzorka uključuje pretpostavke da je očekivana stopa preživljavanja (procenat subjekta koji ostaju bez recidiva nakon 12 meseci) u grupi PP3M 85%, a da nivo značajnosti na jednoj strani treba da bude 2,5%. Imajući u vidu ove pretpostavke, 549 subjekta nasumično odabranih u odnosu 1:2 (PP3M:PP6M) je trebalo da pokažu sa 80% jačine da PP6M nije gori od PP3M uz marginu neinferiornosti od 10% za procenat subjekata koji su ostali bez recidiva na 12 meseci.

Primarni Cilj

[0111] Primarni cilj efikasnosti je da se pokaže da ciklusi injekcije koji se sastoje od jedne primene PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) nisu manje efikasni od 2 uzastopno date injekcije PP3M (350 ili 525 mg ekv.) za prevenciju relapsa kod subjekata sa šizofrenijom prethodno stabilizovanih odgovarajućim dozama PP1M (100 ili 150 mg ekv.) ili PP3M (350 ili 525 mg ekv.).

Informacije o subjektu i lečenju

[0112] Studija je uključila 841 subjekta iz 20 zemalja i 126 lokacija. Od toga, 702 subjekta su nasumično odabrani u 1 od 2 grupe za lečenje u odnosu 1:2 (224 u PP3M i 478 u PP6M). Među 702 subjekta u DB ITT populaciji, 23 subjekta su isključena iz populacije po protokolu, broj subjekata uključenih u skup analize po protokolu je 217 i 462, za grupe tretmana PP3M i PP6M, redom. U setu DB ITT analize, 521 (74,2%) subjetka su bili belci, a 480 (68,4%) su bili muškarci. Prosečna starost (SD) bila je 40,8 (11,53) godina, u rasponu od 18 do 69 godina.

[0113] Od 702 nasumično odabranih subjekta, 571 (81,3%) subjekata je završilo 12-mesečnu dvostruko slepu fazu bez recidiva, a 47 (6,7%) subjekata je završilo dvostruko slepu fazu tako što je došlo do recidiva. Najčešći razlog za odustajanje je „Povlačenje od strane subjekta“ kod 54 (7,7%) subjekta.

Efikasnost

[0114] Primarna krajnja tačka efikasnosti bio je procenat subjekata koji nisu imali recidiv do kraja 12-mesečne dvostruko slepe faze na osnovu Kaplan-Meier-ove kumulativne procene preživljavanja od 12 meseci. Testovi statističke analize su sprovedeni na dvostranom nivou značajnosti 0,05.

Primarna krajnja tačka efikasnosti

[0115] U DB ITT populaciji, 11 (4,9%) subjekta u PP3M grupi i 36 (7,5%) subjekta u PP6M grupi doživelo je recidiv tokom 12-mesečne dvostruko slepe faze. Procenjena razlika (95% CI) između tretiranih grupa (PP6M-PP3M) u procentima subjekta koji su nisu doživeli recidiv je -2,9% (-6,8%, 1,1%). Donja granica intervala poverenja od 95% je veća od unapred određene granice neinferiornosti od -10%, stoga se PP6M može proglasiti neinferiornim u odnosu na PP3M (Slika 2).

[0116] U populaciji analize po protokolu, 10 (4,6%) subjekata u PP3M grupi i 35 (7,6%) subjekata u PP6M grupi doživelo je recidiv tokom dvostruko slepe faze. Rezultati su slični onima dobijenim za populaciju DB ITT analize, dodatno potvrđujući neinferiornost PP6M u odnosu na PP3M (Slika 3).

[0117] Dopunske analize su sprovedene za primarnu analizu efikasnosti uključivanjem podataka prikupljenih tokom faze praćenja za subjekte koji su se povukli iz dvostruko slepe faze. Rezultati su u skladu sa primarnom analizom efikasnosti.

[0118] Za populaciju DB ITT analize, odnos (95% CI) trenutnog rizika (opasnosti) od recidiva za subjekta u grupi tretmana PP6M tokom duplo slepe faze u odnosu na rizik za subjekta u grupi PP3M tokom duplo slepe faze je bila 1,57 (95% CI: 0,8, 3,08), na osnovu Cok-ovog modela proporcionalnih opasnosti sa tretmanom kao jedinim faktorom. Shodno tome, stopa opasnosti kod PP6M subjekata je 1,57 puta veća od stope opasnosti od onih koji su tretirani PP3M.

Bezbednost

[0119] Sveukupno, 297/478 (62,1%) subjekta u PP6M grupi i 131/224 (58,5%) subjekta u PP3M grupi doživelo je najmanje jedan TEAE tokom duplo slepe faze. Najčešći (≥ 5%) TEAE tokom dvostruko slepe faze bili su povećanje telesne težine (8,4%), bol na mestu injekcije (7,7%), glavobolja (6,7%), infekcija gornjih disajnih puteva (5,0%) za grupu PP6M, i povećana težina (7,6%), nazofaringitis (5,8%), glavobolja (5,4%) za grupu PP3M.

[0120] Bilo je 1 i 3 smrtna slučaja u Open-Label (kombinovana faza tranzicije i održavanja) i duplo slepoj fazi, redom. Među 3 smrtna slučaja u dvostruko slepoj fazi, 1 (0,2%) je za PP6M grupu, a 2 (0,9%) za PP3M grupu.

[0121] Trideset devet subjekata (24 [5,0%] u PP6M, 15 [6,7%] u PP3M) iskusilo je ozbiljne TEAE tokom duplo slepe faze.

[0122] Tokom dvostruko slepe faze, ispitivani lek je trajno zaustavljen zbog neželjenog događaja sa sledećom incidencom u grupama tretmana: 16 (3,3%) subjekta u PP6M grupi i 6 (2,7%) subjekta u PP3M grupi .

Skraćenice

[0123]

DB: dvostruko slepa.

OL: otvoreno.

MA: održavanje.

PANSS: skala pozitivnih i negativnih sindroma za šizofreniju.

PP: po protokolu.

KM: Kaplan-Meier.

ITT: namera da se leči.

SD: standardna devijacija.

CI: interval poverenja.

TEAE: neželjeni događaj izazvan tretmanom.

Primer 5: Konverzija doziranja

[0124] Konverzija iz PP1M ili PP3M u PP6M doze je opisana u Tabeli 11 ispod.

Tabela 11 - Paliperidon palmitat Tabele konverzije doziranja

[0125] Pacijenti koji su adekvatno lečeni ili PP1M (posle najmanje 4 meseca lečenja) ili PP3M (najmanje jedan 3-mesečni ciklus injekcije) i ne zahtevaju prilagođavanje doze mogu da se prebace na PP6M. PP6M treba započeti umesto sledeće zakazane doze PP1M (67 dana) ili PP3M (614 dana). Doza PP6M treba da se zasniva na prethodnoj odgovarajućoj dozi PP3M ili PP1M, kao što je prikazano u Tabeli 11, prilog. Prilikom prelaska na PP6M sa PP1M, da bi se uspostavila dosledna doza održavanja, preporučuje se da poslednje dve doze PP1M budu iste jačine doze pre početka PP6M.

[0126] Prethodni period lečenja sa PP1M ili PP3M obezbeđuje da koncentracije paliperidona u plazmi budu na nivou ili se približavaju stabilnom stanju pre prelaska na PP6M.

[0127] Simulacije zasnovane na modelu sugerišu da subjekti koji prelaze direktno sa PP1M (nakon najmanje 4 meseca lečenja) na PP6M imaju slične nivoe izloženosti paliperidonu u poređenju sa onim subjektima koji prelaze sa PP3M (nakon najmanje jednog tromesečnog ciklusa injekcije) na PP6M. Shodno tome, subjekti mogu biti prebačeni direktno sa PP1M na PP6M, bez prelaska na PP3M pre početka doziranja PP6M.

Primer 6 – Farmakokinetički profil PP6M kod subjekata koji prelaze sa PP1M ili PP3M

Cilj

[0128] Cilj ovog ispitivanja je bio da se proceni farmakokinetički (PK) profil PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) primenjenog u glutealni mišić kod subjekata sa šizofrenijom koji su prešli sa odgovarajućih doza PP1M (100 ili 150 mg ekv.) ili PP3M (350 ili 525 mg ekv.).

Subjekti i metode

[0129] Ovo kliničko ispitivanje je bilo nasumično, dvostruko slepo, aktivno kontrolisano, multicentrično, interventno, studija paralelnih grupa. Svi kvalifikovani subjekti koji su napredovali bez recidiva učestvovali su u fazi skrininga (do 28 dana), fazi održavanja koja je uključivala 1 ciklus injekcije sa paliperidon palmitatom od 1 meseca (PP1M) ili paliperidon palmitatom od 3 meseca (PP3M) (dajući trajanje faze od 1 ili 3 meseca, shodno tome), i dvostruko slepa faza (od 12 meseci). Dvostruko slepa faza je dizajnirana tako da uključuje 2 ciklusa injekcije paliperidon palmitata od 6 meseci (PP6M) (istraživački lek sa naizmeničnim placebom) ili 4 ciklusa injekcije PP3M (aktivna kontrola). Višestruki farmakokinetički uzorci krvi prikupljeni su tokom otvorene faze (PP1M i PP3M) kao i dvostruko slepe faze (PP3M i PP6M) ispitivanja da bi se odredio vremenski tok koncentracija paliperidona u plazmi. Cilj PK evaluacije je bio da se karakteriše vremenski tok koncentracija paliperidona u plazmi i PK parametara kao što su maksimalne i minimalne koncentracije u plazmi i njihovo vreme povezano sa njima. Prema tome, 3 PK uzorka su planirana nedeljno oko očekivanog maksimuma paliperidona približno 1 mesec nakon doze PP6M, a 6 PK uzoraka su planirana nedeljno kada se bliži kraj 6-mesečnog intervala doziranja.

Rezultati

Farmakokinetika paliperidona u fazi održavanja nakon doziranja PP1M i PP3M

[0130] Posle primene PP1M u fazi održavanja, medijana tmaxnakon 100 mg ekv. doze je bila 8 dana i bila je uporediva sa medijanom tmaxod 7 dana nakon 150 mg ekv. doze. Nakon primene 350 ili 525 mg ekv. (PP3M) medijana tmaxje bila uporediva i iznosila je 28 dana. Na osnovu vizuelne inspekcije, činilo se da Ctrough, Cmaxi AUC3Mpovećavaju dozu proporcionalno i za PP1M i za PP3M. Srednje normalizovane doze Ctrough, Cmaxi AUC3Mbile su uporedive za PP1M i PP3M. Odnos Peak/Trough je takođe bio uporediv za PP1M i PP3M.

Farmakokinetika paliperidona u dvostruko slepoj fazi nakon doziranja PP6M i PP3M

[0131] Srednje doze normalizovane najniže koncentracije bile su uporedive za PP3M i PP6M prvog dana (24,6 ng/mL i 25,0 ng/mL, redom); u kasnijim vremenskim tačkama, subjekti koji su primili PP6M imali su približno 25-28% niže najniže koncentracije (16,7 ng/mL 183. dana i 17,3 ng/mL 365. dana) u poređenju sa subjektima koji su primili PP3M (22,2 ng/mL 183. dana i 24.1. ng/mL 365. dana). Nakon prve primene 350 ili 525 mg ekv. PP3M ili 700 ili 1000 mg ekv. PP6M u dvostruko slepoj fazi, medijana tmaxje bila uporediva za sve tretmane, tj. približno 28 dana. Slično, nakon primene 350 ili 525 mg ekv. PP3M ili 700 ili 1000 mg ekv. PP6M u drugih 6 meseci dvostruko slepe faze, medijana tmaxje bila uporediva i kretala se između 29 i 32 dana. Na osnovu vizuelne inspekcije, činilo se da su Ctrough, Cmaxi AUC3Mproporcionalno povećavali dozu za PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) nakon primene svake, prve i druge doze, u dvostruko slepoj fazi. Slično, čini se da su parametri izloženosti PK za paliperidon (Ctrough, Cmaxi AUC6M) proporcionalni dozi, nakon prve i treće doze doze PP3M (350 ili 525 mg ekv.) u dvostruko slepoj fazi. Srednja vrednost Cmaxnormalizovana dozom bila je nešto veća (1,4 do 1,5 puta) za PP6M, u poređenju sa PP3M. Prosečna doza normalizovana na ukupnu izloženost paliperidonu (AUC6M) bila je uporediva u dvostruko slepoj fazi nakon doziranja PP3M i PP6M. Rezultati su sumirani dole u tabeli 12, kao i na SI. 4.

[0132] Medijana odnosa Peak/Trough posle primene PP3M u fazi održavanja i dvostruko slepoj fazi bili su uporedivi u različitim dozama, u rasponu od 1,85 do 1,92 i 1,66 do 2,11 u fazi održavanja i dvostruko slepoj fazi, redom. Medijana odnosa Peak/Trough u dvostruko slepoj fazi nakon primene PP6M jednom u šest meseci kretao se u rasponu od 2,71-3,41. Medijana odnosa Peak/Trough posle primene PP6M u dvostruko slepoj fazi bili su uporedivi u svim dozama i bili su nešto viši nakon prve primene (u rasponu od 3,32 do 3,41) u poređenju sa drugom primenom (u rasponu od 2,71 do 3,20).

[0133] Nakon stratifikacije po primenjenoj dozi, proizvodu faze održavanja, mestu injekcije u fazi održavanja, polu, starosti i kategoriji klirensa kreatinina za nekoliko grupa, nije primećena nikakva klinički značajna razlika jer su se rasponi preklapali zbog velike varijacije među subjektima za podgrupe PP3M i PP6M za Cmax, AUC6M.

[0134] Srednja normalizovana doza izloženosti paliperidonu (Cmax, AUC6M) posle primene PP6M u dvostruko slepoj fazi bila je uporediva između podgrupa subjekata koji primaju PP1M ili PP3M u fazi održavanja.

Tabela 12 – PK podaci za pacijente koji su primili PP3M i PP6M

Primer 7 - Promena težine povezana sa tretmanom PP6M

[0135] Na osnovu nalaza studija datih u Primeru 4, pacijenti sa šizofrenijom stabilizovani na formulacijama paliperidona kraćeg dejstva (PP1M, PP3M) koji su prešli na formulaciju sa dužim dejstvom (PP6M) pokazali su znatno manji ukupni porast telesne težine tokom dvostruko slepe faze ( 12 meseci) i veći gubitak težine u poređenju sa pacijentima lečenim PP3M (aktivnim komparatorom) tokom 12 meseci dvostruko slepe faze, kao što je prikazano na Sl. 9. Na primer, povećanje telesne težine u populaciji pacijenata sa PP6M je bilo zanemarljivo (0,1 kg za 12 meseci, levi grafikon na Slici 9) i veći procenat pacijenata je pokazao veliki gubitak težine od preko 7% njihove telesne težine ( desni grafik na Sl. 9)

[0136] Podaci su dalje analizirani i otkriveno je da su pacijenti sa prekomernom težinom (BMI između 25 i < 30) imali koristi od prelaska na PP6M (Slika 10), kao i pacijenti u starosnoj grupi 18-25 (Slika 11).Dok pokazuju povoljan efekat na težinu, studije su takođe pokazale neinferiornu efikasnost PP6M u poređenju sa PP3M za primarnu krajnju vremensku tačku do recidiva na kraju 12-mesečnog perioda u analizi namera za lečenje i analizi po protokolu. Bezbednosni profil primećen za PP6M bio je u skladu sa prethodnim studijama formulacija PP1M i PP3M bez novih bezbednosnih signala.

[0137] Kako je većina povećanja telesne težine prijavljena na dvostruko slepoj bazi (1. dan) studije, što ukazuje da se povećanje težine dogodilo tokom faze otvorene stabilizacije. Nije zabeleženo povećanje telesne težine tokom dvostruko slepe faze (12 meseci) što ukazuje na stabilišući efekat na prosečno povećanje telesne težine sa ređim injekcijama. Prema tome, pacijenti sa povećanjem težine mogu se prebaciti na PP6M kako bi im pomogli da stabilizuju svoju težinu ili da potpomognu smanjenju telesne težine.

[0138] Od osnovne linije (DB) do dvostruke slepe krajnje tačke, promene telesne težine, obima struka i BMI bile su brojčano veće u PP3M grupi u odnosu na PP6M grupu. Prosečna (SD) povećanja telesne težine od početne (MA) do dvostruko slepe krajnje tačke bila su 0,10 (4,959) kg i 0,96 (5,103) kg za grupe PP6M i PP3M, redom.

[0139] Od DB osnovne do dvostruko slepe krajnje tačke, 10,6% subjekata u grupi PP6M i 13,2% subjekata u grupi PP3M doživelo je abnormalno povećanje telesne težine (≥7%). 9,1% subjekta u grupi PP6M i 6,8% subjekta u grupi PP3M doživelo je abnormalno smanjenje telesne težine (≥ 7%) od DB osnovne do dvostruko slepe krajnje tačke.

[0140] Što se tiče Sl. 10, srednja (SD) promena prema osnovnom (DB) BMI bila je 0,28 (3,404) kg u PP6M grupi i 1,42 (4,456) kg u PP3M grupi za subjekte sa normalnim (< 25) osnovnim BMI; -0,53 (4,386) kg u PP6M grupi i 1,15 kg (4,814) kg u PP3M grupi za osobe sa prekomernom težinom (BMI 25 do < 30); i 0,71 (6,448) kg u PP6M grupi i 0,30 (5,955) kg u PP3M grupi za gojazne (BMI ≥ 30) subjekte.

[0141] Što se tiče Sl. 11, srednja (SD) promena prema starosti bila je -0,65 (4,955) kg u PP6M grupi i 4,33 (7,112) kg u PP3M grupi za subjekte u starosnoj grupi od 18 do 25 godina; 0,29 (4,878) kg u grupi PP6M i 0,91 (4,600) kg u grupi PP3M za subjekte u starosnoj grupi od 25 do 50 godina; -0,31 (5,247) kg u PP6M grupi i -1,20 (4,763) kg u PP3M grupi za subjekte u starosnoj grupi od 51 do 65 godina; i 1,76 (4,738) kg u grupi PP6M i 5,47 (5,707) kg za subjekte> 65 godina.

Claims

Patentni zahtevi:

1. Suspenzija za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja (PP6M) za upotrebu u postupku stabilizacije ili smanjenja telesne težine pacijenta koji je lečen suspenzijom za injekcije sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata u bilo kojim jednomesečnim intervalima (PP1M) ili tromesečnim intervalima (PP3M), pri čemu metoda obuhvata davanje poslednje doze PP1M ili PP3M, a zatim davanje početne doze PP6M, i pri čemu pacijent ima indeks telesne mase (BMI) od oko 25 do manje od oko 30 u vreme početne doze PP6M,

pri čemu PP6M sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;

pri čemu PP1M sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata;

pri čemu PP3M sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;

pri čemu su suspenzije za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i izotonizujućih agensa, i ili

A) pri čemu se početna doza PP6M primenjuje oko mesec dana (± 7 dana) nakon što je primenjena poslednja doza PP1M, i

ili

B) pri čemu se početna doza PP6M primenjuje oko 3 meseca (± 14 dana ) nakon što je primenjena poslednja doza PP3M, i

2. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pacijent lečen sa PP1M, najmanje četiri meseca.

3. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pacijent lečen sa PP3M tokom najmanje jednog intervala od 3 meseca.

4. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se početna doza PP6M primenjuje oko mesec dana (±7 dana) nakon što je poslednja doza PP1M primenjena, i

kada poslednja doza PP1M sadrži oko 156 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata.

5. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se početna doza PP6M primenjuje oko mesec dana (±7 dana) nakon što je poslednja doza PP1M primenjena, i

kada poslednja doza PP1M sadrži oko 234 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.

6. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 3, pri čemu se početna doza PP6M primenjuje oko 3 meseca (±14 dana) nakon što je poslednja doza PP3M primenjena,

i kada poslednja doza PP3M sadrži oko 546 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata.

7. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 3, pri čemu se početna doza PP6M primenjuje oko 3 meseca (±14 dana) nakon što je poslednja doza PP3M primenjena, i kada poslednja doza PP3M sadrži oko 819 mg paliperidon palmitata, početna doza PP6M sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.

8. PP6M za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se telesna težina pacijenta procenjuje u vreme početne doze PP6M.

9. PP6M za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je pacijent star oko 18 do oko 25 godina.

10. PP6M za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu svaki PP3M ili PP6M sadrži:

oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;

oko 8 mg/mL do oko 12 mg/mL sredstva za vlaženje;

jedan ili više puferskih agensa;

oko 65 mg/mL do oko 85 mg/mL sredstva za suspendovanje; i

vode dovoljne količine do 100%.

11. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je PP3M ili PP6M od oko pH 6,0 do oko pH 8,0.

12. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili patentnom zahtevu 11, pri čemu jedan ili više puferskih agensa sadrže monohidrat limunske kiseline, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat ili natrijum hidroksid.

13. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu svaki PP3M ili PP6M sadrži:

oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;

oko 10 mg/mL polisorbata 20; i

oko 75 mg/mL polietilen glikola 4000.

14. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, 2, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13, pri čemu PP1M sadrži:

oko 156 mg/mL paliperidon palmitata;

oko 8 mg/mL do oko 16 mg/mL sredstva za vlaženje;

jedan ili više puferskih agensa;

oko 20 mg/mL do oko 40 mg/mL agensa za suspenziju; i

voda dovoljne količine do 100%.

15. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je PP1M od oko pH 6,0 do oko pH 8,0.

16. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 14 ili patentnom zahtevu 15, pri čemu jedan ili više puferskih agensa sadrže monohidrat limunske kiseline, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat ili natrijum hidroksid.

17. PP6M za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu PP1M sadrži:

oko 156 mg/mL paliperidon palmitata;

oko 12 mg/mL polisorbata 20; i

oko 30 mg/mL polietilen glikola 4000.