RS65839B1

RS65839B1 - Crf1 receptor antagonisti za tretman kongenitalne adrenalne hiperplazije

Info

Publication number: RS65839B1
Application number: RS20240910A
Authority: RS
Inventors: Dimitri E Grigoriadis
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 2014-01-21
Filing date: 2015-01-21
Publication date: 2024-09-30
Also published as: AU2020207774A1; HUE068315T2; FI3096756T3; US20190231781A1; DK3096756T3; IL304134B1; AU2015209452B2; AU2015209452C1; KR20210064407A; MX389004B; IL246783A0; IL317035A; SMT202400361T1; BR112016016975A2; MX2022000080A; US20170020877A1; JP6936825B2; SI3096756T1; US20210137926A1; RU2016133972A3

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

Oblast tehnike

[0001] Ovde su opisani sastavi za upotrebu u postupcima za tretman kongenitalne adrenalne hiperplazije. Opis povezane tehnike

[0002] Kongenitalna adrenalna hiperplazija (CAH) je grupa autozomno recesivnih genetskih poremećaja koji dovode do male ili nepostojeće biosinteze kortizola. Najčešći oblik bolesti je nedostatak 21-hidroksilaze uzrokovan mutacijama u CYP21A2 genu koji se nalazi na hromozomu 6p21, što čini približno 95% slučajeva CAH (pogledati, npr. Speiser i dr., Int. J. Pediatr. Endocrinol.2010:494173 (2010) za pregled). Ove mutacije mogu varirati od potpunog gubitka enzimske aktivnosti potrebne za sintezu kortizola u adrenalnom korteksu do spektra delimičnog gubitka, što rezultuje ozbiljnošću bolesti koja je direktna posledica specifične mutacije. Ovaj kontinuum nedostatka 21-hidroksilaze je široko klasifikovan u oblike koji troše so i jednostavne virilizirajuće oblike, grupisane kao klasični CAH, i blaži oblik poznat kao neklasični CAH (NCCAH) ili CAH sa „kasnim početkom“, koji je obično dijagnostikovan u kasnom detinjstvu ili ranom odraslom dobu. Pacijenti sa neklasičnim CAH su ili homozigotni ili složeno heterozigotni, često sa klasičnim CAH alelom. Ovi pacijenti imaju dovoljnu aktivnost enzima (> 20-50% normalne) tako da nemaju trošenje soli ili nedostatak kortizola i imaju normalne genitalije pri rođenju, i mnogi ostaju asimptomatski tokom života (Trapp i dr., Steroids 77(4):342-46 (2012)). Kod ređeg oblika bolesti, koji čini 5% slučajeva, mutacija gena 11β-hidroksilaze CYP11B1 rezultuje u CAH (11β-OH CAH).

[0003] Obe genetske mutacije dovode do kongenitalne adrenalne hiperplazije, nedostatka kortizola i prekomerne proizvodnje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) sa prekomernom proizvodnjom androgena. Takvi pacijenti zahtevaju doživotan tretman glukokortikoidima i imaju prateće probleme povezani sa takvim tretmanom. Shodno tome, postoji značajna potreba za režimima tretmana koji bi poboljšali zdravlje, blagostanje, kvalitet života, kao i za upravljanje srodnim poremećajima kod pacijenata sa CAH.

[0004] Dokumenti relevantni za stanje tehnike su Zoumakis E. i dr., „Corticotropin-releasing hormone receptor antagonists“ European Journal of Endocrinology, Vol.155, Suppl.1, (2006), p. S85-S91; i Fleck i dr., „Binding kinetics redefine the antagonist pharmacology of the corticotropin-releasing factor type 1 receptor“, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol.341, no.2 (2012) p.518-531.

KRATAK SAŽETAK

[0005] Kortikotropin-oslobađajući faktor (CRF) aktivira CRF1receptor, receptor povezan sa proteinom klase B G (GPCR). CRF1antagonisti imaju potencijal da direktno inhibiraju oslobađanje ACTH kod pacijenata sa CAH, čime se omogućava normalizacija proizvodnje androgena uz korišćenje nižih, više fizioloških doza hidrokortizona, i smanjenje neželjenih efekata povezanih sa tretmanom.

[0006] Pronalazak pruža antagonist CRF1receptora za upotrebu u postupku tretmana kongenitalne adrenalne hiperplazije (CAH) kod pacijenta, gde se antagonist CRF1receptora primenjuje:

(i) pre spavanja, ili

(ii) na 2 do 5 sati pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja adrenokortikotropnog hormona (ACTH), gde je očekivano cirkadijalno oslobađanje ACTH između 1 i 2 sata ujutru; i

gde antagonist CRF1receptora jeste 4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamin (SSR-125543) ili 4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamin, hidrohlorid (SSR-125543A).

[0007] U drugim otelotvorenjima, upotrebe opisane iznad i u nastavku obuhvataju smanjenje količine glukokortikoida ili mineralokortikoida za najmanje 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% od preporučene dnevne doze GC (kao što je hidrokortizon (HC), prednizon, prednizolon, deksametazon ili fludrokortizon) koja se primenjuje odraslom pacijentu (npr., pacijent je čovek) koji ima CAH. U drugim otelotvorenjima, upotrebe opisane iznad i u nastavku obuhvataju smanjenje količine glukokortikoida ili mineralokortikoida za najmanje 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% od preporučene dnevne doze GC (npr. hidrokortizon) ili mineralokortikoida (npr. fludrokortizon) koja se primenjuje pacijentu koji se razbija (npr., pacijent je čovek) koji ima CAH.

[0008] Ova i druga otelotvorenja će biti očigledna nakon pozivanja na naredni detaljan opis.

[0009] Izrazima koji ovde nisu posebno definisani treba dati značenja koja bi im dao stručnjak u svetlu obelodanjenja i konteksta. Međutim, kako se koristi u specifikaciji, osim ako nije drugačije navedeno, izrazi imaju naznačeno značenje. Referenca u ovoj specifikaciji na „jedno otelotvorenje“ ili „otelotvorenje“ znači da je određena karakteristika, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa otelotvorenjem uključena u najmanje jednom otelotvorenju. Prema tome, pojavljivanje izraza „u jednom otelotvorenju“ ili „u otelotvorenju“ na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne mora nužno da se odnosi na isto otelotvorenje. Štaviše, posebne karakteristike, strukture ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više otelotvorenja.

[0010] Takođe, kako se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju oblike množine osim ako sadržaj jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca na „životinju koja nije čovek“ može da se odnosi na jednu ili više životinja koje nisu čovek ili više takvih životinja, i pozivanje na „ćeliju“ uključuje upućivanje na jednu ili više ćelija i njihove ekvivalente (npr., mnoštvo ćelija) poznate stručnjacima, i tako dalje. Kada su koraci postupka opisani ili zahtevani u patentnim zahtevima, i koraci su opisani kao da se dešavaju određenim redosledom, opis prvog koraka koji se dešava (ili se izvodi) „pre“ (tj. ranije od) drugog koraka ima isto značenje ako se ponovo napiše da se drugi korak dešava (ili se izvodi) „nakon“ prvog koraka. Izraz „oko“ kada se odnosi na broj ili numerički raspon znači da je broj ili numerički raspon na koji se poziva aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga broj ili numerički raspon može da varira između 1% i 15% od navedenog broja ili numeričkog raspona. Takođe treba napomenuti da se izraz „ili“ generalno koristi u svom smislu uključujući „i/ili“ osim ako sadržaj jasno ne nalaže drugačije. Izraz, „najmanje jedan“, na primer, kada se odnosi na najmanje jedno jedinjenje ili na najmanje jedan sastav, ima isto značenje i razumevanje kao izraz, „jedno ili više.“

KRATAK OPIS SLIKA

[0011]

Slika 1 prikazuje šemu puteva sinteze steroida u nadbubrežnoj žlezdi. Najčešći oblik CAH je uzrokovan nedostatkom 21-hidroksilaze (koja se takođe naziva 21-α hidroksilaza) što dovodi do smanjenja kortizola i povećanja androgena kao što su testosteron i estrogen. Ređi tip klasičnog CAH je nedostatak 11β-hidroksilaze.

Slika 2 predstavlja grafikon koji ilustruje efekat Jedinjenja I (NBI-77860) na koncentraciju ACTH kod pacova sa adrenalektomijom. Pacovi su primali 30 mg/kg jedinjenja I (NBI-77860) oralno. Podaci su predstavljeni kao srednja koncentracija ACTH u plazmi (±SEM).

Slike 3A-C predstavljaju grafikone koji ilustruju efekat antagonista CRF1receptora, diferencirano po polu-životu disocijacije, na koncentraciju ACTH kod pacova sa adrenalektomijom.

Slika 4 predstavlja šemu dizajna studije za kliničko ispitivanje opisano u Primeru 6 koje je dizajnirano da proceni bezbednost, podnošljivost i izloženost plazmi za NBI-77860, kao i efekat ovog jedinjenja na endogene nivoe HPA (hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda) osovine.

Slika 5 predstavlja podatke za srednje nivoe 17-OHP (gornji panel) i ACTH (donji panel) tokom 24-časovnog perioda nakon doze za kliničko ispitivanje opisano u Primeru 6.

Slika 6 predstavlja odgovor specifičnog pojedinačnog pacijenta na nivoe 17-OHP (gornji panel) i ACTH (donji panel) nakon primene 300 mg i 600 mg NBI-77860 i placeba tokom vremena.

DETALJAN OPIS

[0012] Kao što je ovde opisano, utvrđeno je da antagonisti CRF1receptora direktno inhibiraju oslobađanje ACTH kod pacijenata sa CAH i na taj način omogućavaju normalizaciju proizvodnje androgena. Primena antagonista CRF1receptora dozvoljava upotrebu nižih, više fizioloških doza hidrokortizona kod pacijenata sa CAH i na taj način smanjuje neželjene efekte povezane sa tretmanom.

[0013] Skrining novorođenčadi na CAH se vrši imunotestom kako bi se izmerili nivoi 17-OHP u uzorcima kapilarne krvi sa pete, dobijenim u prva 72 sata života. Uzorak krvi je analiziran na 17-OHP komercijalno dostupnim fluoroimunim testom lantanida pojačanim disocijacijom (DELFIA; PerkinElmer, Waltham Massachusetts) (White i dr., J. Pediatr.163:10-12 (2013)).

[0014] Skrining testovi drugog nivoa koji koriste biohemijske i molekularno genetičke postupke testiranja, koji se izvode između 8 i 14 dana života, koristi devet država u SAD i snažno ih preporučuje dodatnih 5 država. Biohemijski postupak uključuje imunotest sa ekstrakcijom organskim rastvaračem ili tečnom hromatografijom praćenom tandem masenom spektrometrijom za merenje odnosa steroida za 17-OHP, androstendion i 21-deoksikortizola prema kortizolu (pogledati, npr. Speiser i dr., Int. J. Pediatr. Endocrinol.

2010:494173, 2010). Genetski skrining traži CYP21A2 mutacije koje su povezane sa CAH. Iako nije široko primenjen u SAD, dodavanje drugog skrininga bi potencijalno moglo da poboljša osetljivost celokupnog procesa skrininga, gde je osetljivost samog prvog skrininga približno 72%.

[0015] U nedostatku rezultata skrininga novorođenčadi, žensko novorođenčad sa klasičnom CAH se obično identifikuju zbog prisustva dvosmislenih genitalija. Muškarci imaju normalne genitalije pri rođenju i stoga im se ne dijagnostikuje osim ako se ne sprovede skrining novorođenčeta ili se ne otkriju druge medicinske komplikacije. Novorođenčad kod kojih u početku nije dijagnostikovan CAH i koji pate od oblika bolesti koji troše so, kasnije se dijagnostikuje u okruženju slabog povećanja telesne težine, povraćanja, hiperkalemije i hiponatremije u prvih nekoliko nedelja života.

[0016] Tretman CAH se zasniva na normalizaciji nivoa hormona i steroida korišćenjem različitih lekova od dijagnoze u detinjstvu do odraslog doba. Glukokortikoidi su trenutni standardni tretman kod CAH i koriste se i za korekciju endogenog nedostatka kortizola i za smanjenje povišenih nivoa ACTH u hipofizi, što dovodi do povećane proizvodnje androgena. Za razliku od tretmana Adisonove bolesti (adrenalna insuficijencija), u kojoj je zamena kortizola dovoljna, tretman CAH takođe mora da smanji proizvodnju ACTH, kako bi se kontrolisao i naknadni višak androgena. Dakle, ciljevi tretmana glukokortikoidima uključuju zamenu kortizola i supresiju ACTH kako bi se sprečila virilizacija i menstrualni poremećaji kod žena i inhibicija testikularnih adrenalnih tumora kod muškaraca. Zamena mineralokortikoida je neophodna kako bi se postigla normalna aktivnost renina u plazmi za održavanje redovnog krvnog pritiska, ravnoteže elektrolita i statusa zapremine kod pacijenata sa oblikom CAH koji troše so.

[0017] Režim tretmana glukokortikoidima mora da podržava normalnu fiziologiju i da osigura da je dovoljno kortizola dostupno tokom događaja koji mogu izazvati jak odgovor na stres (npr. interkurentna bolest, vežbanje, hipotenzija). Pažljivo praćenje je takođe neophodno kako bi se izbegao razvoj jatrogenog Kušingovog sindroma usled prekomerne terapije glukokortikoidima u nastojanju da se adekvatno suzbije proizvodnja androgena, ili Adisonovog sindroma usled nedovoljne terapije. Prekomeran tretman mineralokortikoidima može izazvati hipertenziju, dok nedovoljan tretman može dovesti do niskog krvnog pritiska, gubitka soli, umora i povećanih potreba za glukokortikoidima. Tipični laboratorijski testovi za praćenje efikasnosti tretmana uključuju merenje koncentracije 17-OHP u plazmi, androstendiona, testosterona, aktivnosti renina i elektrolita.

[0018] Odrasli pacijenti sa CAH imaju povećanu prevalenciju faktora rizika za kardiovaskularne bolesti uključujući gojaznost, hipertenziju i insulinsku rezistenciju (pogledati, npr. Kim i dr., Semin. Reprod. Med.

27(4):316-21 (2009)). Studija velike grupe pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa CAH (n=244) pokazala je da se pacijentima prepisuju različiti režimi tretmana glukokortikoidima, ali često pate od loše kontrole hormona i gore pomenutih neželjenih ishoda. (pogledati, npr. Finkielstain i dr., J. Clin. Endocrinol Metab.

97(12):4429-38 (2012)).

[0019] Tretman CAH uključuje napore da se normalizuje nedostatak kortizola glukokortikoidima (obično hidrokortizon kod dece, ali često i snažniji agensi sa uskim terapijskim indeksima, kao što je deksametazon, kod odraslih) i, ako je potrebno za trošenje soli, mineralokortikoidi (obično fludrokortizon). Međutim, doze glukokortikoida potrebne kako bi se postigla dovoljna supresija viška androgena su obično znatno iznad normalne fiziološke doze koja se koristi samo za nadoknadu kortizola kao kod pacijenata sa Adisonovom bolešću. Ova povećana izloženost glukokortikoidima može dovesti do jatrogenog Kašingovog sindroma, povećanih kardiovaskularnih faktora rizika, netolerancije na glukozu i smanjene mineralne gustine kostiju kod pacijenata sa CAH (pogledati, npr. Elnecave i dr., J. Pediatr. Endocrinol. Metab.21:1155-62 (2008); King i dr., J. Clin. Endocrinol. Metab.91(3):8656-59 (2006); Migeon i dr., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30:193-206 (2001)).

[0020] Kortikotropin-oslobađajući faktor (CRF) je izolovan iz hipotalamusa ovaca i identifikovan kao peptid od 41 amino kiseline. Utvrđeno je da CRF proizvodi duboke promene u funkciji endokrinog, nervnog i imunološkog sistema. Veruje se da je CRF glavni fiziološki regulator bazalnog i stresom izazvanog oslobađanja adrenokortikotropnog hormona („ACTH“), β-endorfina i drugih peptida dobijenih iz proopiomelanokortina („POMC“) iz prednje hipofize (pogledati, npr. Vale i dr., Science 213:1394-1397, 1981). Sekrecija CRF izaziva oslobađanje ACTH iz kortikotrofa u prednjoj hipofizi vezivanjem za CRF1receptor, član porodice B klase receptora vezanih za G-protein.

[0021] Zbog fiziološkog značaja CRF, razvoj biološki aktivnih malih molekula koji imaju značajnu aktivnost vezivanja CRF1receptora i koji su sposobni da antagonizuju CRF1receptor ostaje poželjan cilj i bio je predmet tekućeg istraživanja i razvoja za tretman anksioznosti, depresije, sindroma iritabilnog creva, posttraumatskog stresnog poremećaja i zloupotrebe supstanci.

[0022] Hormon hipofize ACTH, pod kontrolom hipotalamskog kortikotropin-oslobađajućeg faktora (CRF), stimuliše unos holesterola i pokreće sintezu pregnenolona iniciranjem steroidogeneze u nadbubrežnoj žlezdi (pogledati Sliku 1). Kora nadbubrežne žlezde se sastoji od tri zone, koje proizvode različite klase hormona, od kojih su mnogi vođeni ACTH mobilizacijom holesterola kroz ovaj put. Nedostaci ovih enzima kao rezultat mutacije ili brisanja uzrokuju povećanje koncentracije supstrata. U najčešćem obliku CAH, koji je rezultat mutacija ili brisanja u genu 21-hidroksilaze (CYP21A2), snažni androgeni su proizvedeni od strane nadbubrežne žlezde zbog akumulacije steroidnih prekursora, progesterona i 17-hidroksiprogesterona (17-OHP). Nivoi 17-OHP u plazmi mogu dostići 10-1000 puta više od normalne koncentracije u ovim slučajevima. Ova povećanja rezultuju prekomernom proizvodnjom androgena, posebno androstendiona, testosterona i dihidroksitestosterona, što izaziva virilizaciju kod žena. Pored toga, nedostatak 21-hidroksilaze u CAH uzrokuje nedovoljnu biosintezu glukokortikoida i mineralokortikoida, posebno kortizola i aldosterona. Kortizol je kritičan regulator negativne povratne sprege sekrecije CRF u hipotalamusu i oslobađanja ACTH hipofize. Nedostatak sinteze i oslobađanja glukokortikoida eliminiše ograničavanja hipotalamusa i hipofize, što uzrokuje povećanje nivoa ACTH. Prekomerna stimulacija ACTH izaziva hipertrofiju fasciculata zone i reticularis zone što dovodi do adrenalne hiperplazije.

[0023] Pronalazak se odnosi na antagonist CRF1receptora 4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamin (SSR-125543) ili 4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-( 3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamin, hidrohlorid (SSR-125543A).

[0024] Drugi antagonisti CRF1 receptora korisni za tretman CAH su takođe opisani u nastavku uključujući NBI-77860, 2,5-dimetil-3-[2-metil-4-(metiloksi)fenil]-N-[(1S)-1-(3- metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amin (koji se ovde takođe naziva „Jedinjenje I“), i koji ima narednu strukturu.

[0025] Jedinjenje I je snažan CRF1antagonist koji poseduje vezujući pKi = 8,2 (pogledati, npr. Tellev i dr., Bioorg. Med. Chem. Lett.20:7259, 2010 and Int'l. Patent Appl. Publ. No. WO 2006/044958. Kao što je ovde opisano, Jedinjenje I ima snažne efekte na snižavanje ACTH kao što je prikazano kod pacova sa adrenalektomijom.

[0026] Još jedan antagonist CRF1receptora koristan za tretman CAH je antagonist malih molekula kao što je opisano u U.S.6,586,456, US 6,806,282, US 6,531,475, US 6,664,261, US 6,610,678, WO 98/08846, WO 98/11075, WO 99/10350, WO 2000/059888, WO 2006/044821, WO 2006/102194, WO 2006/107784, WO 2006/116412, WO 2006/126718, WO 2007/069565, WO 2007/069671, WO 2008/036541, WO 2008/036579, WO 2008/051533, WO 2008/082003, WO 2008/083070, WO 2008/136377, WO 2009/008552, WO 2009/144632, WO 2010/014280, WO 2010/014687, WO 2010/015628, WO 2010/015655, WO 2010/062718, WO 2010/096426, WO 2011/043387, WO 2011/092293, WO 2011/095450, WO 2011/092290, i WO 2011/043381.

[0027] Antagonist CRF1receptora NBI-30775, CP-316,311, pekacerfont, emicerfont, SSR-125543 [4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamin], SSR-126374, ONO-2333, NBI-34041, JNj-19567470, GSK586529, PF-00572778, CP-376395, antalarmin-N-N etil-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)pirolo[3,2-e]pirimidin-4-amin), i DMP904 su takođe opisani ovde.

[0028] Antagonist CRF1receptora može imati polu-život disocijacije (t1/2) duži od 30 minuta, duži od 40 minuta ili duži od 50 minuta. Polu-život disocijacije određenog antagonista CRF1receptora je određen tehnikom obelodanjenom u Primeru 3. Reprezentativni antagonisti CRF1receptora uključuju Jedinjenje I, NBI-30775, NBI-34041, SSR-125543A, antalarmin (N-butil-N-etil-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)pirolo[3 ,2-e]pirimidin-4-amin) i DMP904.

[0029] U smislu antagonista CRF1receptora za upotrebu koji je ovde opisan, takođe treba razumeti da kada je određen položaj označen kao vodonik, taj vodonik (H) može biti zamenjen deuterijumom (D). Poznato je da ugradnja deuterijuma umesto vodonika proizvodi značajne efekte na fiziološke i farmakološke aktivnosti supstituisanog jedinjenja. U tu svrhu, treba razumeti da zamena vodonika deuterijumom znači da je količina deuterijuma na tom mestu znatno veća od prirodne količine deuterijuma. Reprezentativna jedinjenja uključuju naredna.

1

[0030] Antagonist CRF1receptora za upotrebu u pronalasku može da sadrži stabilne ili radioaktivne izotope.

Na primer, kada su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ova jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali ne ograničavajući se na deuterijum kao što je razmatrano iznad (2H), kao i 3H, 13C, 14C , 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl, respektivno. Određena izotopski označena jedinjenja, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su 3H i 14C, takođe su korisna u testovima distribucije leka ili supstrata u tkivu. Izotopi tricijum vodonika (3H) i ugljenik-14 (14C) su posebno poželjni zbog svoje lakoće pripreme i detekcije. Zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum (2H) može da pruži određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi polu-život in vivo ili smanjeni zahtevi za dozom i, stoga, može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski označena jedinjenja se generalno mogu pripremiti izvođenjem procedura koje se rutinski primenjuju u struci.

Efekat na ACTH u plazmi kod pacova sa adrenalektomijom

[0031] Adrenalektomija eliminiše cirkulišući kortikosteron (primarni glukokortikoid) kod pacova i uklanja negativnu povratnu kontrolu HPA ose na nivou hipotalamusa i hipofize (kortikotrofne ćelije) i na taj način hronično podiže ACTH u plazmi. (pogledati, npr. Mims i dr., J. Natl. Med. Assoc.69:145-47 (1977)).

Pokazalo se da intravenska injekcija peptida antagonista CRF1receptora smanjuju visoke nivoe ACTH u plazmi kod pacova sa adrenalektomijom (ADX) (pogledati, npr. Rivier i dr., J. Med. Chem.12:42:3175-82 (1999)). Ovi nalazi su rekapitulirani sa malim molekulom NBI-77860 (Jedinjenje I). Kod pacova sa adrenalektomijom, jedinjenje I ima snažnu sposobnost snižavanja ACTH. Maksimalno smanjenje ACTH je u korelaciji sa vršnom koncentracijom NBI-77860 u plazmi; međutim, trajanje efekta snižavanja ACTH je premašilo izloženost leka u plazmi. Kod pacova sa adrenalektomijom, stoga postoji predvidljiva veza između integrisane izloženosti plazmi NBI-77860 i in vivo efikasnosti nakon oralne primene.

[0032] Efikasnost jedinjenja kao antagonista CRF receptora može se odrediti različitim postupcima ispitivanja. Ovde opisani CRF antagonisti mogu biti sposobni da inhibiraju specifično vezivanje CRF za njegov receptor i posledično antagonizuju aktivnosti povezane sa CRF. Jedinjenje se može proceniti na aktivnost kao CRF antagonist pomoću jednog ili više opšteprihvaćenih testova uključujući test opisan u Primerima. CRF antagonisti korisni za ovde opisane postupke uključuju jedinjenja koja pokazuju afinitet za CRF receptor.

[0033] Bez želje da se vežemo teorijom, pri tretmanu CAH, antagonisti CRF receptora bi potencijalno blokirali oslobađanje ACTH iz kortikotrofa hipofize, čime bi se smanjila proizvodnja androgena i omogućila rafiniranija paradigma tretmana za zamenu kortizola. Studije na životinjama i ljudima su pokazale farmakološki efekat jedinjenja I (NBI-77860) na oslobađanje ACTH. Standardne procene biomarkera koje koriste endokrinolozi prilikom praćenja efikasnosti tretmana mogu se koristiti za praćenje efekata ovog antagonista CRF1receptora. Nivoi 17-OHP, androstendiona, testosterona, kortizola i ACTH u plazmi, kao i metabolita ovih steroida u urinu, lako se mere i kod dece i kod odraslih, pružajući brze i značajne podatke o uticaju terapije.

Farmaceutski sastavi i postupci tretmana

[0034] Predmetno obelodanjenje dalje pruža farmaceutske sastave koji sadrže bilo koje od ovde opisanih jedinjenja CRF antagonista i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za upotrebu u postupcima za tretman CAH. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je fiziološki i farmaceutski pogodan netoksičan i neaktivan materijal ili sastojak koji ne ometa aktivnost aktivnog sastojka; ekscipijens se takođe može nazvati nosačem. Jedinjenja CRF antagonista mogu biti formulisana u farmaceutskom sastavu za upotrebu u tretmanu ili preventivnom (ili profilaktičkom) tretmanu (npr., smanjujući pogoršanje CAH bolesti, ili pojavu ili ponavljanje jednog ili više simptoma bolesti). Ovde opisani postupci i ekscipijensi su primeri, i ni na koji način nisu ograničavajući. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u farmaceutskoj struci i opisani su, na primer, kod Rowe i dr., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006, and in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju sterilni fiziološki rastvor i fiziološki rastvor puferisan fosfatom pri fiziološkom pH. Konzervansi, stabilizatori, boje, puferi i slično mogu biti pruženi u farmaceutskom sastavu. Pored toga, mogu se koristiti i antioksidansi i agensi za suspendovanje.

[0035] Terapeutski i/ili profilaktički benefiti uključuju, na primer, poboljšani klinički ishod, kako terapijski tretman tako i profilaktičke ili preventivne mere, gde je cilj da se spreči ili uspori ili umanji neželjena fiziološka promena ili poremećaj, ili da se spreči ili uspori ili umanji širenje ili ozbiljnost takvog poremećaja.

Kao što je ovde razmatrano, korisni ili željeni klinički rezultati tretmana pacijenta uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili ublažavanje simptoma koji su rezultat ili su povezani sa bolešću, stanjem ili poremećajem koji se tretira; smanjene pojava simptoma; poboljšan kvalitet života; duži status bez bolesti (tj. smanjenje verovatnoće ili sklonosti da će pacijent imati simptome na osnovu kojih se postavlja dijagnoza bolesti); smanjenje obima bolesti; stabilizovano (tj. bez pogoršavanja) stanje bolesti; odlaganje ili usporavanje progresije bolesti; poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti; i remisija (bilo delimična ili potpuna), bez obzira da li se može detektovati ili se ne može detektovati; i/ili ukupno preživljavanje.

„Tretman“ takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako pacijent nije bio na tretmanu. Pacijenti kojima je potreban tretman uključuju one koji već imaju stanje ili poremećaj, kao i pacijente koji su skloni da imaju ili su pod rizikom od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja, kao i one kod kojih treba sprečiti bolest, stanje ili poremećaj (tj. smanjenje verovatnoće pojave bolesti, poremećaja ili stanja). Pacijent može biti čovek ili sisar koji nije čovek (npr. pacov, miš, pas, mačka, stoka, životinja u zoološkom vrtu).

[0036] Optimalne doze se generalno mogu odrediti korišćenjem eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza može zavisiti od telesne mase, težine ili zapremine krvi pacijenta. Uopšteno, količina ovde opisanog jedinjenja, koja je prisutna u dozi, kreće se od oko 0,1 mg do oko 30 mg po kg težine pacijenta. U određenim otelotvorenjima, pojedinačna doza je oko 50-1000 mg. Obično se preferira upotreba minimalne doze koja je dovoljna da pruži efikasnu terapiju. Pacijenti se generalno mogu pratiti u pogledu terapeutske efikasnosti kliničkom procenom i upotrebom testova koji su pogodni za stanje koje se tretira ili sprečava, gde će testovi biti poznati stručnjacima i opisani su ovde. Nivo jedinjenja koji se primenjuje pacijentu može se pratiti određivanjem nivoa jedinjenja u biološkoj tečnosti, na primer, u krvi, frakciji krvi (npr. serum) i/ili u urinu, i/ ili drugom biološkom uzorku od pacijenta. Bilo koji postupak koji se praktikuje u struci za detektovanje jedinjenja može se koristiti za merenje nivoa jedinjenja tokom terapijskog režima.

[0037] Doza sastava koji sadrži najmanje jedno od jedinjenja opisanih ovde za tretman CAH ili srodne bolesti ili poremećaja može zavisiti od stanja pacijenta, odnosno stadijuma bolesti, težine simptoma izazvanih bolešću, opšteg zdravstvenog stanja, kao i uzrasta, pola i težine i drugih faktora koji su očigledni osobi koja je vešta u medicinskoj struci. Slično, doza jedinjenja može da se odredi prema parametrima koje razume medicinski stručnjak.

[0038] Ovde opisani farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno od ovde opisani jedinjenja CRF1antagonista mogu se primenjivati pacijentu koji ima potrebu za tim na bilo koji od nekoliko puteva koji efikasno isporučuju efikasnu količinu jedinjenja. Takvi putevi primene uključuju, na primer, oralni, parenteralni, enteralni, rektalni, intranazalni, bukalni, sublingvalni, intramuskularni i transdermalni put. Sastavi koje se primenjuju ovim i drugim putevima primene su ovde opisani detaljnije.

[0039] Primena obelodanjenih jedinjenja ili sastava uključuje noćnu primenu ili primenu pre spavanja. Kako se ovde koristi, primena pre spavanja se odnosi na doziranje namenjeno da isporuči klinički relevantne koncentracije CRF1antagonista tokom ili pre (kao što je 2-5 sati pre) očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH. Pošto je ovo oslobađanje ACTH tipično u 1-2 sata ujutru, i pošto većina oralno primenjenih lekova ima Tmax od nekoliko sati, poželjno je doziranje u 22 sata, što je 3-4 sata pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH. Ovo isto doziranje pre spavanja može biti prilagođeno radnicima u smenama (npr. onima koji rade noću i spavaju tokom dana), u kom slučaju se primena neće nužno desiti noću. Primena stoga zavisi od očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH i može varirati u zavisnosti od određenog način rada i spavanja pojedinca (tj. pacijenta). U određenim otelotvorenjima, antagonist CRF1receptora SSR-125543 ili SSR-125543A primenjuje se između 2-5 sati pre (tj. pre, pre) očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH. U drugim otelotvorenjima, antagonist CRF1receptora primenjuje se pacijentu između oko 2-4 sata ili 3-5 sati pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH. U specifičnijem otelotvorenju, antagonist CRF1receptora se primenjuje pacijentu između oko 3-4 sata pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH.

[0040] Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje nivoa 17-OHP i/ili ACTH kod pacijenta (tj. pojedinca) koji ima CAH primenom antagonista CRF1receptora. Antagonist se može primeniti tokom ili pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH. Antagonist CRF1receptora se može primeniti između oko 2-4 sata ili između oko 3-5 sati pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH. Antagonist CRF1receptora može se primeniti pacijentu između oko 3-4 sata pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH.

[0041] Ovde opisani postupci koji obuhvataju primenu antagonista CRF1receptora ženskom pacijentu koji ima potrebu za tim, na način opisan ovde koji izaziva smanjenje nivoa ACTH i 17-OHP kod pacijenta, mogu dovesti do smanjenog oslobađanja androgena kao što su testosteron i androstendion. Doza glukokortikoida

1

može istovremeno biti smanjena za klinički značajnu količinu, što zauzvrat dovodi do smanjenja neželjenih efekata.

[0042] Količina glukokortikoida (GC) i mineralokortikoida (MC) za terapiju održavanja kod pacijenata koji imaju CAH i koji su mladi i rastu, kao i za terapiju održavanja kod pacijenata koji su odrasli pacijenti, poznata je stručnjacima. Na primer, uputstva su opisana kod Speiser i dr. (J. Clin. Endocrinol. Metab.

95:4133-60 (2010) i prikazana u Tabelama 1 i 2 ovde. Posebno, za mlade, pacijente u razvoju, koji imaju CAH, stručnjaci razumeju da previsoke doze GC mogu da ometaju razvoj pacijenta. Shodno tome, upotreba ovde opisanog antagonista CRF1receptora za tretman pacijenata sa CAH može uključivati smanjenje doze GC na klinički značajan način, kao što je rezultat primene GC u dozi nižoj od trenutno preporučene doze GC za tretman pacijenta koji ima CAH. Kada je pacijentf potpuno odrastao pacijent, doza GC, kao što je doza hidrokortizona (HC), prednizona, prednizolona, deksametazona ili fludrokortizona preporučena za terapiju održavanja kod potpuno odraslog pacijenta, može se smanjiti za oko 10%.15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili više od preporučenih doza od 15-25 mg/dan HC; 5-7,5 mg/dan prednizona, 4-6 mg/dan prednizolona; 0,25-0,5 mg/dan deksametazonaa, ili 0,05-0,2 mg/dan fludrokortizona. Kod pacijenta koji je pacijentu u razvoju sa CAH, preporučena doza GC, kao što je HC, može biti smanjena sa ukupne preporučene doze od 10-15 mg/m<2>dnevno i/ili ukupna doza fludrokortizona od 0,05-0,2 mg/dan može se smanjiti za oko 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili više kod pacijenta koji prima antagonist CRF1receptora kao što je ovde opisano. U jednom otelotvorenju, antagonist CRF1receptora za upotrebu u ovde opisanim postupcima, koji se sastoje od primene pacijentu koji ima potrebu za tim efikasne količine CRF1antagonista, dovodi do klinički značajnog smanjenja nivoa ACTH u odnosu na placebo. U specifičnom otelotvorenju, primena pacijentu koji ima potrebu za tim efikasne količine CRF1antagonista dovodi do klinički značajnog smanjenja nivoa ACTH u odnosu na placebo, gde je to smanjenje najmanje 25%. U drugom aspektu, primena pacijentu koji ima potrebu za tim efikasne količine CRF1antagonista dovodi do klinički značajnog smanjenja nivoa ACTH u odnosu na placebo, gde je to smanjenje najmanje 50%. Pogledati Speiser i dr., supra, za smernice u vezi sa primenom glukokortikoida i mineralokortikoida.

[0043] Antagonist CRF1receptora za upotrebu u ovde opisanim postupcima može takođe da obuhvata primenu pacijentu koji ima potrebu za tim efikasne količine CRF1antagonista koja dovodi do klinički značajnog smanjenja nivoa 17-OHP u odnosu na placebo. Na primer, primena pacijentu koji ima potrebu za tim efektivne količine CRF1antagonista dovodi do klinički značajnog smanjenja nivoa 17-OHP u odnosu na placebo, gde to smanjenje iznosi najmanje 25% ili najmanje 50%.

[0044] Antagonist CRF1receptora za upotrebu u ovde opisanim postupcima može takođe da obuhvata primenu pacijentu koji ima potrebu za tim efikasne količine CRF1antagonist koja dovodi do klinički značajnog smanjenja nivoa i ACTH i 17-OHP u odnosu na placebo. Na primer, primena pacijentu koji ima potrebu za tim efektivne količine CRF1antagonista dovodi do klinički značajnog smanjenja nivoa i ACTH i 17-OHP u odnosu na placebo, gde smanjenje iznosi najmanje 25% ili najmanje 50%.

[0045] Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku rastvora. Alternativno, oni mogu biti u obliku čvrste supstance, kao što su prah, tablete ili slično. Sastav koji sadrži bilo koje od ovde opisanih jedinjenja može biti formulisan za produženo ili sporo oslobađanje. Takvi sastavi se generalno mogu pripremiti korišćenjem dobro poznate tehnologije i primenjivati, na primer, oralnom, rektalnom ili subkutanom implantacijom, ili implantacijom na željeno ciljano mesto. Formulacije sa produženim oslobađanjem mogu sadržati jedinjenje dispergovano u matriksu nosača i/ili sadržano u rezervoaru okruženom membranom koja kontroliše brzinu. Ekscipijensi za upotrebu u takvim formulacijama su biokompatibilni, i takođe mogu biti biorazgradivi; poželjno formulacija pruža relativno konstantan nivo oslobađanja aktivne komponente. Količina aktivnog jedinjenja sadržana u formulaciji sa produženim oslobađanjem zavisi od mesta implantacije, brzine i očekivanog trajanja oslobađanja i prirode stanja koje treba tretirati ili sprečiti.

[0046] Za oralne formulacije, antagonist CRF1receptora koji je ovde opisan može se koristiti sam ili u kombinaciji sa odgovarajućim aditivima za pravljenje tableta, prahova, granula ili kapsula, na primer, sa konvencionalnim aditivima, kao što su laktoza, manitol, kukuruzni skrob ili krompirov skrob; sa veznicima; sa dezintegratorima; sa lubrikantima; i ako se želi, sa razblaživačima, puferskim agensima, agensima za vlaženje, konzervansima, agensima za bojenje i aromama. Jedinjenja se mogu formulisati sa puferskim agensom kako bi se pružila zaštita jedinjenju od niske pH vrednosti želudačne sredine i/ili enteričke prevlake. Jedinjenje uključeno u sastave može biti formulisano za oralnu isporuku sa aromom, npr., u tečnoj, čvrstoj ili polučvrstoj formulaciji i/ili sa enteričkom prevlakom. Oralne formulacije mogu biti pružene kao želatinske kapsule, koje mogu da sadrže aktivno jedinjenje zajedno sa praškastim nosačima, kao što su laktoza, skrob, derivati celuloze, magnezijum stearat, stearinska kiselina i slično. Slični nosači i razblaživači se mogu koristiti za pravljenje kompresovanih tableta.

PRIMERI PRIMER 1

AKTIVNOST VEZIVANJA CRF RECEPTORA

[0047] CRF antagonisti koji se koriste u ovde opisanim postupcima mogu se proceniti na aktivnost vezivanja za CRF receptor standardnim testom vezivanja radioliganda kako je generalno opisano kod Grigoriadis i dr. (pogledati, npr., Mol. Pharmacol vol 50, pp 679-686, 1996) i Hoare i dr. (see, e.g., Mol. Pharmacol 63: 751-765, 2003.) Korišćenjem radioaktivno označenih CRF liganda, test se može koristiti za procenu aktivnosti vezivanja ovde opisanih jedinjenja sa bilo kojim podtipom CRF receptora.

[0048] Ukratko, test vezivanja uključuje izmeštanje radioaktivno označenog CRF liganda od CRF receptora. Tačnije, test vezivanja se izvodi u pločama za ispitivanje sa 96 komorica korišćenjem 1-10 µg ćelijskih membrana iz ćelija koje su stabilno transficirane sa ljudskim CRF receptorima. Svaka komorica prima oko 0,05 mL pufera za ispitivanje (npr., Dulbekov fiziološki pufer sa fosfatom, 10 mM magnezijum hlorida, 2 mM EGTA) koji sadrži jedinjenje od interesa ili referentni ligand (na primer, sauvagin, urokortin I ili CRF), 0,05 mL [<125>I] tirozin - sauvagin (konačna koncentracija ~150 pM ili približno KDkao što je određeno Scatchard analizom) i 0,1 mL suspenzije ćelijske membrane koja sadrži CRF receptor. Smeša je inkubirana 2 sata na 22°C, nakon čega je usledilo odvajanje vezanog i slobodnog radioliganda brzim filtriranjem preko filtera od staklenih vlakana. Nakon tri pranja, filteri se suše i radioaktivnost (Ože elektroni iz<125>I) se meri pomoću scintilacionog brojača. Svi podaci o vezivanju radioliganda mogu se analizirati korišćenjem nelinearnih programa najmanjih kvadrata za prilagođavanje krive Prism (GraphPad Software Inc) ili XLfit (ID Business Solutions Ltd).

PRIMER 2

CRF1AKTIVNOST RECEPTORSKOG AGONISTA

[0049] Kako je objavljeno kod Fleck i dr. (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 341(2):518-531, 2012) (u daljem tekstu „Fleck i dr.), predstavljene su aktivnosti prethodno identifikovanih antagonista CRF1receptora. Takva aktivnost je prijavljena kao kinetički izveden afinitet (Ki) izračunato od konstanti stope asocijacije (k1) i disocijacije (k-1) po narednoj jednačini:

[0050] Takođe kao što je objavljeno kod Fleck-u i dr., takođe su objavljeni kinetički Kiod antagonista CRF1receptora u narednoj Tabeli 1:

Tabela 1

Reprezentativni antagonisti CRF1receptora

Ligand k1(10<6>M<-1>min<-1>) Kinetički Ki(nM)

NBI-27914 9,4 ± 3 25

CP-316,311 13 ± 2 12

NBI-46200 6,2 ± 2 22

DMP696 7,7 ± 2 9,5

peksacerfont 2,6 ± 0,1 19

NBI-35965 20 ± 2 2,3

ONO-2333Ms 4,4 ± 2,2 15

antalarmin 3,4 ± 0,6 3,9

NBI-34041 8,3 ± 2,0 1,7

DMP904 18 ± 1 0,38

NBI-30775 14 ± 2,0 0,36

SSR125543A 33 ± 5 0,049

[0051] Ovom istom tehnikom ustanovljeno je da je kinetički Kiod Jedinjenja I (NBI-77860) kako sledi: Tabela 1 (nastavak)

Ligand k1(10<6>M<-1>min<-1>) Kinetički Ki(nM)

NBI-77860 0,24 ± 0,05 48 ± 9

1

PRIMER 3

POLU-ŽIVOT DISOCIJACIJE (T1/2) ANTAGONISTA CRF1RECEPTORA

[0052] Polu-život disocijacije (t1/2) antagonista CRF1receptora koji se koriste u ovde opisanim postupcima se procenjuje tehnikom opisanom kod Fleck i dr. Kao što je tamo opisano, konstanta stope disocijacije za označene i neoznačene ligande je označena kao k-1, dok se polu-život disocijacije leka od receptora (t1/2), koji je jednak srednjem vremenu boravka, izračunava iz konstante stope disocijacije (k-1) narednom jednačinom: t1/2=0,693/k-1

[0053] Kako je objavljeno kod Fleck i dr., objavljeni su polu-životi disocijacije (t1/2) antagonista CRF1receptora u Tabeli 2 u nastavku.

Tabela 2

[0054] Ovom istom tehnikom, utvrđeno je da je polu-život disocijacije jedinjenja I (NBI-77860) kako sledi.

Tabela 2 (nastavak)

[0055] Shodno tome, antagonisti CRF1 receptora koji imaju polu-život disocijacije (t1/2) preko 30 minuta uključuju (ali nisu ograničeni na) antalarim, NBI-34041, DMP904, NBI-30775, SSR125543A i NBI-77860 (Jedinjenje I). Ova ista jedinjenja su takođe reprezentativna za antagoniste CRF1receptora koji imaju poluživot disocijacije (t1/2) preko 40 minuta, i polu-život disocijacije (t1/2) preko 50 minuta.

PRIMER 4

SNIŽAVANJE ACTH KOD ADRENALEKTOMIZOVANIH PACOVA

[0056] Jedinjenje I (NBI-77860) (pogledati, npr. Tellew i dr., Bioorg. Med. Chem. Lett.2010, 20:7259; WO2006044958) je snažan CRF1antagonist koji poseduje vezujući pKi od 8,2, kinetički Ki od 49 nM (Tabela 1 iznad) i disocijaciju t1/2 od 58 minuta (Tabela 2 iznad).

[0057] Pokazalo se da intravenska injekcija peptida antagonista CRF1receptora smanjuje visoke nivoe ACTH u plazmi kod pacova sa adrenalektomijom (ADX) (pogledati, npr. Rivier i dr., J. Med. Chem.

12:42:3175-82 (1999)). Ovi nalazi su rekapitulirani sa malim molekulom NBI-77860. Kada se primenjuju oralno ADX pacovima (n=6/grupa), pojedinačne doze od 30 mg/kg NBI-77860 značajno su snizile nivoe ACTH u plazmi do 5 sati (pogledati Sliku 2). Trajanje efikasnosti je u korelaciji sa vršnom koncentracijom u plazmi, sa vremenskim tokom koji je veći od izloženosti leku u plazmi. Kod pacova sa adrenalektomijom, postoji predvidljiva veza između integrisane izloženosti plazmi NBI-77860 i in vivo efikasnosti nakon oralne primene.

1

[0058] Fleck i dr. takođe izveštavaju o efektima antagonista CRF1 receptora koji se razlikuju po svom poluživotu disocijacije na nivoima ACTH u plazmi kod pacova sa adrenalektomijom; naime, NBI 30775, NBI 34041 i NBI 35965. Pri najvišoj dozi (10 mg/kg), sva tri liganda su akutno smanjila ACTH (1 sat nakon injekcije, Slike 3A-C). Nakon dužeg trajanja, pojavila se jasna razlika između NBI 35965 i druga dva liganda. Nivo ACTH se vratio na nivo nosača nakon 2 sata za NBI 35965 (Slika 3C), dok je odgovor bio održan 4-6 sati za NBI 30775 i NBI 34041 (Slike 3A i 3B).

PRIMER 5

FARMAKODINAMSKI EFEKTI JEDINJENJA I NA LJUDE

[0059] U ovoj studiji, farmakodinamički efekti NBI-77860 (Jedinjenje I) na ljude su procenjeni posmatranjem efekta pojedinačnih oralnih doza na odgovor HPA ose proizveden metiraponom (0,04 g/kg) u odnosu na placebo i jednu dozu alprazolam (0,75 mg). Metirapon blokira sintezu kortizola u nadbubrežnim žlezdama, oponašajući na taj način nedostatak kortizola u CAH, i povezan je sa akutnim refleksnim porastom nivoa ACTH.

[0060] Primarna analiza je izvršena određivanjem vrednosti ACTH između 30 min i 4 sata posle doze (AUC (30 min do 4 sata)). U ovoj analizi, u poređenju sa placebom, data su naredna zapažanja. Primećeno je značajno smanjenje AUC ACTH (30 min do 4 sata) kod tretmana alprazolamom i NBI-77860, 400 mg. Neznačajno smanjenje ACTH AUC (30 min do 4 sata) primećeno je pri tretmanu sa NBI-77860, 50 mg. Povećanje AUC (30 min do 4 sata) primećeno je kod tretmana sa NBI-77860, 10 mg.

[0061] U analizi koja je izvršena na vrednostima ACTH između 2 sata do 4 sata posle doze (AUC (2 sata do 4 sata)) (period kada je izloženost dostigla Cmaxvrednost), došlo je do značajnog smanjenja nivoa ACTH u periodima tretmana sa NBI-77860, 400 mg i 50 mg u poređenju sa periodom tretmana placebom; međutim, smanjenje nije primećeno kod NBI-77860 pri dozi od 10 mg.

PRIMER 6

KLINIČKA STUDIJA

[0062] U ovoj studiji, NBI-77860 (Jedinjenje I) je procenjen u kliničkoj studiji pod nazivom „Faza 1, pojedinačna slepa, placebo kontrolisana, fiksna sekvenca, studija jedne doze za procenu bezbednosti i podnošljivosti NBI-77860 kod odraslih žena sa urođenom adrenalnom hiperplazijom“ (IND 117,388).

Studija je bila pojedinačno slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje sa jednom centrom, fiksne sekvence, sa jednom dozom kod odraslih ženskih pacijenata sa klasičnim CAH. Dizajnirana je da proceni bezbednost, podnošljivost i izloženost NBI-77860 plazmi, kao i efekat ovog jedinjenja na endogene nivoe hormona HPA osovine.

[0063] Ukupno 8 ženskih pacijenata, uzrasta od 19 do 58 godina, sa medicinskom dijagnozom klasičnog nedostatka 21-hidroksilaze CAH, dobilo je pojedinačne doze (hs) NBI-77860 od 300 mg, 600 mg i placebo tokom tri odvojena perioda tretmana (pogledati šemu dizajna studije na Slici 4). Uobičajena jutarnja doza istovremenog tretmana steroidima je odložena sve dok se ne sakupe uzorci krvi nakon 16 sati nakon doze. (tj. do otprilike 14:00 časova).

[0064] Krajnje PD tačke za ovu studiju uključivale su biomarkere HPA ose od interesa za ovu populaciju pacijenata; naime, 17-hidroksiprogesteron (17-OHP; kao primarna krajnja PD tačka), adrenokortikotropni hormon (ACTH), androstendion, testosteron i nivoi kortizola u serumu. Početna analiza PD varijabli bila je ispitivanje grupisanih podataka pacijenta za svaki biomarker, izraženih kao srednja procentna promena u odnosu na nivoe predoziranja za dva aktivna stanja doziranja u odnosu na stanje placeba. Podaci za srednje nivoe 17-OHP i ACTH tokom 24-časovnog perioda nakon doze dati su na Slici 5.

[0065] Konzistentna i klinički značajna smanjenja nivoa pred-doziranja i 17-OHP i ACTH primećena su tokom perioda nakon primene NBI-77860 u odnosu na placebo kod ovih pacijenata sa CAH. Pored podataka o srednjim vrednostima grupe, procenjeni su individualni odgovori i „receptivnim“ na tretman su konzervativno definisani oni pacijenti sa najmanje 50% smanjenjem 17-OHP i ACTH pod aktivnim NBI-77860 u odnosu na placebo tokom jutarnjeg perioda. Ova analiza odgovora je dala značajnu stopu odgovora od 50% u studiji (nijedan od ovih pacijenata nije reagovao tokom početnog perioda terapije placebom). Štaviše, doza od 300 mg je dala skoro identične efekte na 17-OHP i ACTH kao doza od 600 mg. Primer individualnog odgovora pacijenta za ove biomarkere dat je na Slici 6.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Antagonist CRF1receptora za upotrebu u postupku tretmana kongenitalne adrenalne hiperplazije (CAH) kod pacijenta, gde se antagonist CRF1receptora primenjuje:

(i) pre spavanja, ili

(ii) na 2 do 5 sati pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja adrenokortikotropnog hormona (ACTH), gde je očekivano cirkadijalno oslobađanje ACTH između 1 i 2 sata ujutru; i gde antagonist CRF1receptora jeste 4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamin (SSR-125543) ili 4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamin, hidrohlorid (SSR-125543A).

2. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se antagonist CRF1 receptora primenjuje 2-4 sata pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH.

3. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se antagonist CRF1 receptora primenjuje 3-5 sati pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH.

4. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se antagonist CRF1 receptora primenjuje 3-4 sata pre očekivanog cirkadijalnog oslobađanja ACTH.

5. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se antagonist CRF1 receptora primenjuje u kombinaciji sa glukokortikoidom,

(a) gde

(i) pacijent je potpuno odrastao pacijent sa CAH,

(ii) glukokortikoid je izabran između hidrokortizona (HC), prednizona, prednizolona, deksametazona i fludrokortizona, i

(iii) preporučena terapija održavanja je smanjena za oko 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili više od preporučenih doza od 15-25 mg/dan HC; 5-7,5 mg/dan prednizona, 4-6 mg/dan prednizolona; 0,25-0,5 mg/dan deksametazona, ili 0,05-0,2 mg/dan fludrokortizona; ili

(b) gde

(i) pacijent je pacijent u razvoju sa CAH,

(ii) glukokortikoid je izabran između hidrokortizona (HC) i fludrokortizona, i

(iii) ukupna preporučena doza HC od 10-15 mg/m2 dnevno ili ukupna doza fludrokortizona od 0,05-0,2 mg/dan se smanjuje za 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili više.

6. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde glukokortikoid jeste hidrokortizon.

7. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde glukokortikoid jeste prednizon.

8. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde glukokortikoid jeste prednizolon.

9. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde glukokortikoid jeste deksametazon.

10. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde glukokortikoid jeste fludrokortizon.

11. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 5 do 10, gde je doza glukokortikoida smanjena za 15% ili više od preporučene dnevne doze navedenog glukokortikoida za pacijenta.

12. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 5 do 11, gde je doza glukokortikoida smanjena za 20% ili više od preporučene dnevne doze navedenog glukokortikoida za pacijenta.

13. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 5 do 12, gde je doza glukokortikoida smanjena za 30% ili više od preporučene dnevne doze navedenog glukokortikoida za pacijenta.

14. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 5 do 13, gde je doza glukokortikoida smanjena za 40% ili više od preporučene dnevne doze navedenog glukokortikoida za pacijenta.

15. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 5 do 14, gde je doza glukokortikoida smanjena za 50% ili više od preporučene dnevne doze navedenog glukokortikoida za pacijenta.

16. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je CAH uzrokovan nedostatkom 21-α hidroksilaze.

17. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 15, gde je CAH uzrokovan nedostatkom 11β-hidroksilaze.

18. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde antagonist CRF1 receptora jeste SSR-125543.

19. Antagonist CRF1 receptora za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 18, gde antagonist CRF1 receptora jeste SSR-125543A.

1