RS65951B1 - Formulacija suvog praha koja se sastoji od antiholinergika, kortikosteroida i beta-adrenergika za primenu putem inhalacije - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKO PODRUČJE

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na formulacije za primenu inhalacijom putem inhalatora za suvi prah.

[0002] Konkretno, odnosi se na praškaste formulacije koje sadrže kombinaciju antiholinergika, beta2-adrenoreceptornog agonista i inhalacionog kortikosteroida, proces za njihovu pripremu i njihovu upotrebu za prevenciju i/ili lečenje respiratornih bolesti.

POZADINA PRONALASKA

[0003] Respiratorne bolesti su čest i važan uzrok bolesti i smrti širom sveta. Mnoge osobe pate od inflamatornih i/ili opstruktivnih bolesti pluća, kategorije koja se odlikuje upaljenim i lako kolabirajućim disajnim putevima, opstrukcijom protoka vazduha, problemima s izdisanjem i čestim posetama medicinskim ustanovama i hospitalizacijama. Vrste inflamatornih i/ili opstruktivnih plućnih bolesti uključuju astmu, bronhiektazije, bronhitis i hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (HOPB).

[0004] Konkretno, hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB) je višekomponentna bolest karakterisana ograničenjem protoka vazduha i upalom disajnih puteva. Egzacerbacije HOPB-a imaju značajan uticaj na kvalitet života, svakodnevne aktivnosti i opšte blagostanje pacijenata i predstavljaju veliko opterećenje za zdravstveni sistem. Stoga, ciljevi upravljanja HOPB-om uključuju ne samo ublažavanje simptoma i sprečavanje napredovanja bolesti već i sprečavanje i lečenje egzacerbacija.

[0005] Dok dostupne terapije poboljšavaju kliničke simptome i smanjuju upalu disajnih puteva, ne usporavaju jednoznačno dugoročno napredovanje ili ne rešavaju sve komponente bolesti. Sa stalnim povećanjem opterećenja HOPB-om, istraživanje novih i poboljšanih strategija lečenja kako bi se optimizovala farmakoterapija je u toku, a posebno kombinovanih terapija, s ciljem da njihove komplementarne metode delovanja omoguće da se adresiraju višestruke komponente bolesti. Dokazi iz nedavnih kliničkih ispitivanja pokazuju da trostruka terapija, koja kombinuje antiholinergik s inhalacionim kortikosteroidom i dugodelujućim β2-adrenoreceptornim agonistom, može pružiti kliničke koristi dodatne onima povezanim sa svakim tretmanom pojedinačno kod pacijenata s težom HOPB-om.

[0006] Trenutno, postoji nekoliko preporučenih klasa terapija za HOPB, od kojih su bronhodilatatori poput β2-agonista i antiholinergika glavni oslonac upravljanja simptomima kod blage i umerene bolesti, propisani po potrebi za blagu HOPB i kao održavanje terapije za umerenu HOPB.

[0007] Navedeni bronhodilatatori se efikasno primenjuju inhalacijom, čime se povećava terapeutski indeks i smanjuju neželjeni efekti aktivnog materijala.

[0008] Za lečenje teže HOPB, smernice preporučuju dodavanje inhalacionih kortikosteroida (IKS) dugodelujućoj bronhodilatacionoj terapiji. Istraživane su kombinacije terapija s ciljem da njihove komplementarne metode delovanja omoguće da se adresiraju višestruke komponente bolesti. Podaci iz nedavnih kliničkih ispitivanja ukazuju na to da trostruka terapija, koja kombinuje antiholinergik s IKS i dugodelujućim β2-agonistom (LABA), može pružiti kliničke koristi dodatne onima povezanim sa svakim tretmanom pojedinačno kod pacijenata s umerenom do teškom HOPB-om.

[0009] Interesantna trostruka kombinacija, koja se trenutno istražuje, uključuje:

i) formoterol, posebno njegova fumaratna so (ovde navedena kao FF), dugodelujući beta-2 adrenergički receptor agonist, koji se trenutno koristi u kliničkom lečenju bronhijalne astme, HOPB-a i srodnih poremećaja; ii) glikopironijum-bromid, antiholinergik nedavno odobren za održavanje lečenja HOPB-a;

iii) beklometazon-dipropionat (BDP), potentan antiinflamatorni kortikosteroidni steroid, dostupan pod velikim brojem brendova za profilaksu i/ili lečenje astme i drugih respiratornih poremećaja. Formulacije za inhalatore sa odmerenom dozom pod pritiskom (pMDI) koje sadrže sve tri aktivne supstance u kombinaciji su otkrivene u WO 2011/076841 i WO 2011/076843.

[0010] US 2011/262543 A1 otkriva praškastu formulaciju za upotrebu u inhalatoru za suvi prah (DPI) koja sadrži mikronizovane čestice formoterol-fumarat dihidrata, beklometazon-dipropionata i glikopironijum-bromida kao aktivne supstance.

[0011] Međutim, uprkos njihovoj popularnosti, formulacije pMDI mogu imati neke nedostatke, posebno kod starijih pacijenata, uglavnom zbog poteškoća u usklađivanju aktiviranja uređaja s udisanjem.

[0012] Inhalatori za suvi prah (DPI) predstavljaju valjanu alternativu MDI-ima za primenu lekova u disajnim putevima i plućima.

[0013] Aktivne supstance koje su u praškastom obliku namenjene inhalaciji treba koristiti u obliku mikronizovanih čestica.

[0014] Da bi se proizveo jedan odgovarajući DPI proizvod koji sadrži navedene vrste aktivnih sastojaka, praškasta formulacija treba da ima prihvatljivu protočnost kako bi se olakšalo rukovanje i performanse aerosola za sva tri aktivna sredstva iz uređaja.

[0015] Ovo je izazovan zadatak jer je poznato da povećanjem broja i koncentracije aktivnih sastojaka raste rizik od stvaranja neujednačenih aglomerata, što je štetno za mogućnost postizanja dobre uniformnosti distribucije aktivnog sastojka u smeši praha, a samim tim i za tačnost doze. Navedeni fenomen takođe ima štetan uticaj na protočnost relevantne formulacije, što bi zauzvrat uticalo na sposobnost uređaja da isporuči ispravnu dozu jer aktivne čestice ne mogu da napuste inhalator i ostaju prilepljene za njegovu unutrašnjost

[0016] Stoga, prisustvo tri aktivna sastojka sa različitim fizičkim i hemijskim svojstvima koji se isporučuju u tri različite jačine doze u okviru istog uređaja stvara ozbiljne probleme u pripremi homogenih smeša kao i u njihovoj isporuci sa odgovarajućim respirabilnim frakcijama.

[0017] WO 01/78693 otkriva tehnološku platformu za pripremu praškaste formulacije koja kao nosač sadrži kombinaciju frakcije krupnih pomoćnih čestica i fine frakcije napravljene od finih pomoćnih čestica i magnezijum stearata.

[0018] Formulacija koja je tamo otkrivena opisana je kao slobodno protočna, fizički i hemijski stabilna i sposobna da isporuči i precizne doze i visok procenat finih aktivnih čestica (respirabilna frakcija).

[0019] Međutim, nema prijavljenih primera koji pokazuju da bi navedena platforma bila pogodna za kombinaciju tri različita aktivna sastojka.

[0020] Štaviše, dobri rezultati u smislu respirabilne frakcije dobijaju se samo ako se fina frakcija nosača priprema polazeći od krupnih pomoćnih čestica i aditiva, i podvrgava ih ko-mlevenju u dužem vremenskom periodu, najmanje dva sata, ili mljevenju mlazom.

[0021] Stoga bi bilo izuzetno korisno obezbediti praškastu formulaciju za primenu inhalatorima za suvi prah (DPI) koja sadrži kombinaciju antiholinergika, inhalacionog kortikosteroida i dugodelujućeg β2-agonista kao aktivne sastojke, prevazilazeći sve prethodno navedene nedostatke.

[0022] Problem je rešen formulacijom u ovom pronalasku.

SAŽETAK PRONALASKA

[0023] Pronalazak se odnosi na proces, prema patentnom zahtevu 1, za pripremu praškaste formulacije za upotrebu u inhalatoru za suvi prah (DPI).

[0024] Uređaj za inhalaciju suvog praha može se napuniti praškastom formulacijom dobijenom procesom prema pronalasku.

[0025] Praškaste formulacije dobijene procesom prema pronalasku mogu biti formulacije za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva, posebno hronične opstruktivne plućne bolesti (HOPB).

[0026] Praškaste formulacije dobijene metodom prema pronalasku mogu se koristiti u metodi prevencije i/ili lečenja inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva, posebno hronične opstruktivne plućne bolesti (HOPB), koja uključuje primenu inhalacijom efektivne količine formulacija pronalaska.

[0027] Praškaste formulacije dobijene metodom prema pronalasku mogu se koristiti u proizvodnji leka za prevenciju i/ili lečenje inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva, posebno hronične opstruktivne plućne bolesti (HOPB).

DEFINICIJE

[0028] Termini "antagonisti muskarinskih receptora", "antimuskarinski lekovi" i "antiholinergički lekovi" mogu se koristiti kao sinonimi.

[0029] Termin "farmaceutski prihvatljiva so glikopironata" odnosi se na so jedinjenja (3S,2’R), (3R,2’S)-3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinijuma u približno 1:1 racemskoj smeši, poznatog i kao so glikopironijuma.

[0030] Termin "farmaceutski prihvatljiva so formoterola" odnosi se na so jedinjenja 2’-hidroksi-5’-[(RS)-1-hidroksi-2 {[(RS)-p-metoksi-α-metilfenetil] amino} etil] formanilida.

[0031] Termin "beklometazon dipropionat" odnosi se na jedinjenje (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-hloro-11-hidroksi-10,13,16-trimetil-3-okso-17-[2-(propioniloksi)acetil]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il propionat.

[0032] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata neorganske i organske soli. Primeri organskih soli mogu uključivati formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, butirate, laktate, citrate, tartrate, malate, maleate, sukcinate, metanesulfonate, benzenesulfonate, ksinafoate, pamoate i benzoate. Primeri neoganskih soli mogu uključivati fluoride, hloride, bromide, jodide, fosfate, nitrate i sulfate.

[0033] Izraz "aparat sa visokom energijom" odnosi se na aparat koji generiše visoke kompresione sile I sile smicanja (mehanička energija) postignute ponovljenim kompresijama sloja praha u centrifugalnom polju.

[0034] Termin "mikronizovan" odnosi se na supstancu veličine nekoliko mikrona.

[0035] Termin "gruba" odnosi se na supstancu veličine od jednog ili nekoliko stotina mikrona.

[0036] U opštim terminima, veličina čestica se kvantifikuje merenjem prečnika karakteristične ekvivalentne sfere, poznatog kao prečnik zapremine, putem laserske difrakcije.

[0037] Veličina čestica se takođe može kvantifikovati merenjem masenog prečnika pomoću odgovarajućeg poznatog instrumenta kao što je, na primer, analizator sita.

[0038] Prečnik zapremine (VD) povezan je sa masenim prečnikom (MD) gustinom čestica (pod pretpostavkom da čestice imaju gustinu nezavisnu od veličine).

[0039] U ovoj prijavi, veličina čestica aktivnih sastojaka i frakcije finih čestica izražena je u smislu prečnika zapremine, dok je ona grubljih čestica izražena u smislu masenog prečnika.

[0040] Čestice imaju normalnu (Gausovu) distribuciju koja se definiše u smislu medijane prečnika zapremine ili mase (VMD ili MMD) koja odgovara zapreminskom ili masenom prečniku 50 procenata mase čestica, i, opcionalno, u smislu zapreminskog ili masenog prečnika 10% i 90% čestica, respektivno.

[0041] Drugi uobičajeni pristup za definisanje distribucije veličine čestica je navođenje tri vrednosti: i) medijana prečnika d(0.5), što predstavlja prečnik gde je 50% distribucije iznad i 50% ispod; ii) d(0.9), gde je 90% distribucije ispod ove vrednosti; iii) d(0.1), gde je 10% distribucije ispod ove vrednosti.

[0042] Span je širina distribucije zasnovana na kvantilima od 10%, 50% i 90% i računa se prema formuli.

[0043] U opštim terminima, čestice koje imaju isti ili sličan VMD ili MMD mogu imati različitu distribuciju veličine čestica, i naročito različitu širinu Gausove distribucije kako je predstavljeno vrednostima d(0.1) i d(0.9).

[0044] Prilikom aerosolizacije, veličina čestica se izražava kao maseni aerodinamički prečnik (MAD), dok se distribucija veličine čestica izražava u terminima masene medijane aerodinamičkog prečnika (MMAD) i geometrijske standardne devijacije (GSD). MAD ukazuje na sposobnost čestica da budu transportovane u vidu suspenzije u struji vazduha. MMAD odgovara masenom aerodinamičkom prečniku 50 procenata po težini čestica.

[0045] U konačnoj formulaciji veličina čestica aktivnih sastojaka može se odrediti pomoću skenirajuće elektronske mikroskopije prema metodama poznatim stručnjaku u oblasti.

[0046] Termin "tvrde pelete" odnosi se na sferične ili polusferične jedinice čija jezgra su napravljena od grubih čestica ekscipijenta.

[0047] Termin "sferonizacija" odnosi se na proces zaokruživanja čestica koji se javlja tokom tretmana.

[0048] Termin "dobra protočnost" odnosi se na formulaciju koja se lako rukuje tokom proizvodnog procesa i koja je sposobna da osigura tačno i reproduktivno dostavljanje terapeutski efikasne doze.

[0049] Karakteristike protoka mogu se proceniti različitim testovima kao što su ugao mirovanja, Karr-ov indeks, Hausner-ov odnos ili brzina protoka kroz otvor.

[0050] U kontekstu ove prijave, svojstva protoka testirana su merenjem brzine protoka kroz otvor prema metodi opisanoj u Evropskoj farmakopeji (Eur. Ph.) 7.3, 7. izdanje.

[0051] Izraz "dobra homogenost" odnosi se na prah u kojem, prilikom mešanja, uniformnost distribucije komponente, izražena kao koeficijent varijacije (CV), takođe poznat kao relativna standardna devijacija (RSD), je manja od 5.0%. Obično se određuje prema poznatim metodama, na primer, uzimanjem uzoraka iz različitih delova praha i testiranjem komponente pomoću HPLC ili drugih ekvivalentnih analitičkih metoda.

[0052] Izraz "respirabilna frakcija" odnosi se na indeks procenta aktivnih čestica koje bi dospele do pluća kod pacijenta.

[0053] Respirabilna frakcija se procenjuje pomoću odgovarajućeg in vitro aparata kao što su Andersen-ov kaskadni impaktor (ACI), multi stepen tečni impinger (MLSI) ili Next Generation impaktor (NGI), prema procedurama navedenim u uobičajenim farmakopejama, posebno u Evropskoj farmakopeji (Eur. Ph.) 7.3, 7. izdanje.

[0054] Izračunava se procentualnim odnosom mase finih čestica (ranije doza finih čestica) prema isporučenoj dozi.

[0055] Isporučena doza se računa iz kumulativne depozicije u aparatu, dok se masa finih čestica računa iz depozicije čestica koje imaju prečnik < 5.0 mikrona.

[0056] U kontekstu pronalaska, formulacija je definisana kao ekstrafina formulacija kada je sposobna da isporuči frakciju čestica koje imaju veličinu čestica jednaku ili manju od 2.0 mikrona jednaku ili veću od 20%, poželjno jednaku ili veću od 25%, još poželjnije jednaku ili veću od 30% i/ili je sposobna da isporuči frakciju čestica koje imaju veličinu čestica jednaku ili manju od 1.0 mikrona jednaku ili veću od 10%.

[0057] Izraz "fizički stabilan u uređaju pre upotrebe" odnosi se na formulaciju u kojoj se aktivne čestice ne odvajaju značajno i/ili ne odvajaju sa površine čestica nosača tokom proizvodnje suve praškaste formulacije i u uređaju za isporuku pre upotrebe. Tendencija ka segregaciji može se proceniti prema Staniforthu et al. J. Pharm. Pharmacol.

34,700-706, 1982 i smatra se prihvatljivim ako distribucija aktivnog sastojka u praškastoj formulaciji nakon testa, izražena kao relativna standardna devijacija (RSD), ne menja značajno u odnosu na formulaciju pre testa.

[0058] Izraz "hemijski stabilan" odnosi se na formulaciju koja, prilikom skladištenja, ispunjava zahteve Smernice EMEA CPMP/QWP/122/02 koja se odnosi na 'Testiranje stabilnosti postojećih aktivnih supstanci i srodnih gotovih proizvoda'.

[0059] Termin "površinski premaz" odnosi se na prekrivanje površine čestica nosača formiranjem filma magnezijumstearata oko navedenih čestica. Debljina filma procenjena je pomoću rendgenske fotoelektronske spektroskopije (XPS) na približno manje od 10 nm. Procenat površinskog premaza ukazuje na obim kojim magnezijum-stearat prekriva površinu svih čestica nosača.

[0060] Termin "prevencija" znači pristup smanjenju rizika od pojave bolesti.

[0061] Termin "lečenje" znači pristup postizanju povoljnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Povoljni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma ili stanja, smanjenje obima bolesti, stabilizaciju (tj. nepogoršavanje) stanja bolesti, sprečavanje širenja bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, poboljšanje ili palijaciju stanja bolesti i remisiju (bilo delimičnu ili potpunu), bilo da je detektabilna ili nedetektabilna. Termin takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem bez lečenja.

[0062] Prema Globalnoj inicijativi za astmu (GINA), "teška perzistentna astma" definiše se kao oblik karakterisan svakodnevnim simptomima, čestim pogoršanjima, čestim noćnim simptomima astme, ograničenjem fizičkih aktivnosti, zapremina forsiranog izdisaja u jednoj sekundi (FEV1) jednaka ili manja od 60% predviđenih i sa varijabilnošću većom od 30%

[0063] Prema smernicama Globalne inicijative za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (GOLD), "teška HOBP" je oblik karakterisan odnosom između FEV1 i prisilnog vitalnog kapaciteta (FVC) manjim od 0,7 i FEV1 između 30% i 50% predviđenog. Vrlo težak oblik je dodatno karakterisan hroničnom respiratornom insuficijencijom.

[0064] "Terapeutski efikasna doza" znači količinu aktivnih sastojaka koja se primenjuje odjednom inhalacijom prilikom aktiviranja inhalatora. Navedena doza može se isporučiti jednim ili prilikom više aktiviranja, po mogućstvu jednim aktiviranjem inhalatora.

[0065] "Aktiviranje" se odnosi na oslobađanje aktivnih sastojaka iz uređaja jednim aktiviranjem (npr. mehanički ili disanjem).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0066] Pronalazak se odnosi na proces, prema patentnom zahtevu 1, za pripremu suve praškaste formulacije za upotrebu u inhalatoru suve prašine (DPI).

[0067] Frakcije a) i b) su "nosači" čestica.

[0068] Frakcija finih čestica a) treba da se pripremi zajedničkim mešanjem u aparatu visoke energije u periodu kraćem od 20 minuta.

[0069] Navedena frakcija sastoji se od 90 do 99.5 procenata po težini mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta i 0.5 do 10 procenata po težini magnezijum-stearata (opciono mikronizovanog), pri čemu najmanje 90% navedenih čestica ima prečnik manji od 12 mikrona, a srednja vrednost zapremine prečnika navedenih čestica je između 3 i 7 mikrona, po mogućstvu između 4 i 6 mikrona.

[0070] Pošto korak zajedničkog mešanja ne menja veličinu čestica navedene frakcije čestica, stručnjak u oblasti treba da odabere odgovarajuću veličinu finih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta kao i magnezijum-stearata kako bi postigao željenu distribuciju veličine čestica u smislu i zapreminskog prečnika 90% čestica i srednje vrednosti zapremine prečnika (50%).

[0071] Materijali željene distribucije veličine čestica su komercijalno dostupni.

[0072] Ne više od 10% navedenih čestica imaju prečnik manji od 1.8 mikrona, po mogućstvu manji od 1.5 mikrona.

[0073] Poslednja karakteristika se smatra posebno povoljnom jer frakcija finih čestica a) koja sadrži veći broj finih čestica može stvoriti probleme sa protočnošću cele praškaste formulacije.

[0074] Utvrđeno je da tehnologija platforme otkrivena u WO 01/78693 može biti pogodna za pripremu suve praškaste formulacije koja sadrži tri različita aktivna sastojka u različitim terapeutski efikasnim dozama.

[0075] Međutim, podnosilac je utvrdio da frakcija finih čestica koja čini deo nosača može biti dobijena u mnogo kraćem vremenu podvrgavanjem mikronizovanog ekscipijenta željene veličine čestica i magnezijum-stearata (opciono mikronizovanog) zajedničkom mešanju u posebnom aparatu, umesto zajedničkom mljevenju grubih čestica ekscipijenta sa magnezijum-stearatom.

[0076] Pored smanjenja vremena obrade, ovo takođe omogućava poboljšanje svestranosti formulacije, jer na ovaj način bi bilo moguće ciljati konačnu veličinu čestica fine frakcije a) njenim prethodnim odabirom, pošto korak zajedničkog mešanja ne utiče na veličinu čestica, dok zajedničkim mljevenjem nije tako lako kontrolisati veličinu čestica konačne fine mešavine.

[0077] U poređenju sa onim što je navedeno u WO 01/78693, takođe je iznenađujuće utvrđeno da, sprovodeći korak zajedničkog mešanja u posebnom aparatu, moguće je obezbediti formulacije koje mogu da isporuče frakcije koje se mogu udisati za svaki aktivni sastojak veće od 50%

[0078] Formulacija prema pronalasku takođe pokazuje dobru homogenost aktivnih sastojaka, dobru protočnost i adekvatnu fizičku i hemijsku stabilnost u inhalatoru pre upotrebe u farmaceutske svrhe.

[0079] U jednom izvođenju pronalaska, frakcija finih čestica a) može se pripremiti zajedničkim mešanjem u mehanofuzionom aparatu.

[0080] Mehanofuzija je jednostavan, suvi mehanički proces koji je dizajniran da nanosi tanke slojeve lubrikanata na površine čestica bez uticaja na originalnu veličinu čestica.

[0081] Fini ekscipijent i čestice magnezijum-stearata se ubacuju u posudu sa mehanofuzionim pogonom, gde su podvrgnuti centrifugalnoj sili i pritisnuti su uz unutrašnji zid posude. Prah se komprimuje između fiksnog rastojanja bubnja i zakrivljenog unutrašnjeg elementa sa velikom relativnom brzinom između bubnja i elementa. Unutrašnji zid i zakrivljeni element zajedno formiraju otvor ili suženje u kojem su čestice pritisnute zajedno. Kao rezultat toga, čestice doživljavaju vrlo visoke sile smicanja i vrlo jake kompresivne stresove jer su zarobljene između unutrašnjeg zida bubnja i unutrašnjeg elementa (koji ima veću zakrivljenost od unutrašnjeg zida bubnja).

[0082] Čestice se nasilno sudaraju jedna s drugom s dovoljno energije da lokalno zagreju i omekšaju, slome, izobliče, spljošte i obmotaju čestice hidrofobnog materijala oko čestice jezgra da formiraju premaz. Energija je obično dovoljna da razbije aglomerate, dok veličina čestica ekscipijenta ostaje uglavnom ista i postiže se visok stepen premazivanja magnezijum-stearatom.

[0083] Ili spoljašnja posuda ili unutrašnji element mogu rotirati da obezbede relativno kretanje. Razmak između ovih površina je relativno mali, i obično je manji od 10 mm, a poželjno je manji od 5 mm, još poželjnije manji od 3 mm. Ovaj razmak je fiksiran i kao rezultat toga omogućava bolju kontrolu kompresivne energije nego što je to omogućeno u nekim drugim oblicima mlevenja, kao što su kuglični mlinovi. Takođe, poželjno je da nema udara na površinama medija za mlevenje kako bi se smanjilo habanje i time kontaminacija.

[0084] Strugač može biti prisutan da razbije bilo koji zgrudvan materijal koji se nagomilava na površini posude. Lokalna temperatura se može kontrolisati korišćenjem sistema za grejanje/hladjenje ugrađenog u zidove bubnja. Prah se može recirkulisati kroz posudu.

[0085] Aparati kao što su Nobilta™ i Nanocular™ mehanofuzioni procesori iz Hosokawa Micron Corporation, Japan, se smatraju poželjnim za korišćenje. Oba sistema sadrže cilindričnu posudu sa rotirajućom aksijalnom osovinom (rotorom). U Nobilta™ procesoru, lopatice se protežu duž osovine i pružaju se do otprilike 1 mm od zida posude. Kao rezultat, kada se osovina rotira, lopatice kontinuirano čiste blizu zida posude, obezbeđujući da je sav prah u konstantnom i silovitom pokretu. Zbog velike rotacione brzine lopatica, prah se potiskuje prema zidu, i kao rezultat toga, smeša doživljava veoma visoke sile smicanja na licu lopatice i kompresivne stresove između zida i lopatice.

[0086] U Nanocular™ procesoru, kretanje je slično, ali sa manje udara zbog odsustva lica lopatice, i veći stepen pritisnih stresova između zida i glave za presovanje.

[0087] Vreme procesa će zavisiti od specifičnog procesora i treba ga adekvatno podesiti od strane stručnjaka u zavisnosti od veličine serije. Međutim, proces treba da se odvija u vremenu kraćem od 20 minuta, prednostno u vremenu između 2 i 15 minuta, još prednostno za 10 minuta.

[0088] Temperatura proizvoda ostala je konstantna tokom svih eksperimenata. Međutim, temperatura se može kontrolisati na tačan i pouzdan način putem sistema za hlađenje obično podešenog na 15-25°C.

[0089] Brzina rotacije zavisi od specifičnog mehanofuzionog procesora, tipa rotora i broja lopatica, kao i veličine obrađene serije, i treba da bude adekvatno podešena od strane stručnjaka u oblasti.

[0090] Brzina rotacije je između 500 i 4000 rpm.

[0091] U jednom izvođenju pronalaska, čestice se obrađuju na 500 rpm deset minuta.

[0092] U alternativnom izvođenju pronalaska, frakcija finih čestica a) može se pripremiti zajedničkim mešanjem u mikseru velike energije zasnovanom na trenju, koji radi na brzini rotacije između 500 i 2000 rpm, prednostno između 1000 i 1500 rpm.

[0093] Tipičan mikser velike energije koji bi se mogao koristiti za izvođenje procesa pronalaska je CYCLOMIX™ aparat (Hosokawa Micron Group Ltd). Navedeni aparat sadrži stacionarnu konusnu posudu opremljenu lopaticama za mešanje u obliku vesala, koje se rotiraju blizu unutrašnjeg zida posude.

[0094] Prah se puni u konusnu posudu za mešanje odozgo; stepen punjenja može biti između 30 i 100%. Zajedno, rotacija lopatica i konusni oblik posude forsiraju prah od dna ka gornjoj zoni posude. Kada stigne do vrha, prah se spušta prema centru posude. Ovaj obrazac protoka rezultira brzim mešanjem. Tokom kretanja prema gore, čestice praha ubrzavaju se lopaticama i intenzivno mešaju trenjem sa posudom. Takvi efekti su dovoljni da omekšaju, slome, izobliče, spljošte i obmota čestice magnezijum-stearata oko čestica nosača da formiraju premaz.

[0095] Temperatura proizvoda ostala je konstantna tokom svih eksperimenata. Međutim, temperatura se može kontrolisati na tačan i pouzdan način putem sistema za hlađenje obično podešenog na 15-25°C.

[0096] Kada se proces izvodi unutar granica u pogledu brzine rotacije, veličina čestica ekscipijenta ostaje uglavnom ista, a postiže se visok stepen prekrivanja magnezijum-stearatom.

[0097] Vreme procesa može biti adekvatno prilagođeno od strane stručnjaka u zavisnosti od veličine serije.

[0098] Međutim, proces treba da se odvija u vremenu ne dužem od 20 minuta, poželjno u vremenu između 2 i 15 minuta, poželjno za vreme jednako ili manje od 10 minuta.

[0099] Poželjno, fine i krupne čestice ekscipijenta mogu se sastojati od bilo kog farmakološki inertnog, fiziološki prihvatljivog materijala ili njihove kombinacije; poželjni ekscipijenti su oni napravljeni od kristalnih šećera, posebno laktoze; najpoželjniji su oni napravljeni od α-laktoza monohidrata.

[0100] Poželjno, krupne čestice ekscipijenta i fine čestice ekscipijenta sastoje se od α-laktoza monohidrata.

[0101] Magnezijum-stearat prekriva površinu čestica ekscipijenta fine frakcije a) na takav način da je stepen prekrivanja površine najmanje 10%, još povoljnije, veći od 20%.

[0102] U nekim izvođenjima, zavisno od količine korišćenog magnezijum-stearata kao i od uslova obrade, može se postići stepen prekrivanja površine veći od 50%, poželjno veći od 60%.

[0103] Stepen do kojeg magnezijum-stearat prekriva površinu čestica ekscipijenta može se odrediti pomoću rendgenske fotoelektronske spektroskopije (XPS), poznatog alata za određivanje stepena kao i uniformnosti distribucije određenih elemenata na površini drugih supstanci. U XPS instrumentu, fotoni određene energije koriste se za pobuđivanje elektronskih stanja atoma ispod površine uzorka. Elektroni izbačeni sa površine energetski se filtriraju putem hemisfernog analizatora (HSA) pre nego što se intenzitet za određenu energiju zabeleži detektorom. Budući da su elektroni osnovnog nivoa u atomima čvrstog stanja kvantizovani, rezultujući energetski spektar pokazuje rezonantne vrhove karakteristične za elektronsku strukturu atoma na površini uzorka.

[0104] Tipično, XPS merenja se vrše na Axis-Ultra instrumentu dostupnom od Kratos Analytical (Mančester, UK) koristeći monohromatizovanu Al Kα radijaciju (1486.6 eV) koja radi sa 15 mA emisijske struje i 10 kV anodne napetosti (150 W). Elektronski pištolj niske energije koristi se za kompenzaciju punjenja izolatora. Pregled skeniranja, iz kojih se dobija kvantifikacija detektovanih elemenata, se snimaju sa brzinom prolaza analizatora od 160 eV i korakom od 1 eV. Visokorezolucijska skeniranja C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s i Cl 2p oblasti se snimaju sa brzinom prolaza od 40 eV i korakom od 0.1 eV. Oblast koja se ispituje je približno 700 µm x 300 µm za pregled skeniranja i tačka prečnika 110 µm za visokorezolucijska skeniranja.

[0105] U kontekstu pronalaska, moguće je izračunati pomoću XPS-a i stepen prekrivanja i dubinu filma magnezijumstearata oko čestica laktoze. Stepen prekrivanja magnezijum-stearatom (MgSt) se procenjuje korišćenjem sledeće jednačine:

%MgStpremaz= (%Mguzorka/ % Mgref) x 100

gde je

Mguzorkakoličina Mg u analiziranoj smeši;

Mgrefje količina Mg u referentnom uzorku komercijalno dostupnog MgSt.

[0106] Obično se vrednosti izračunavaju kao srednja vrednost dva različita merenja. Tipično, tačnost od 10% se navodi za rutinske XPS eksperimente.

[0107] Alternativno, kada su čestice ekscipijenta napravljene od laktoze, poželjno od alfa-laktoza monohidrata, stepen prekrivanja površine može se odrediti merenjem kontaktnog ugla sa vodom, a zatim primenom jednačine poznate u literaturi kao Cassie i Baxter, na primer navedene na strani 338 Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341 i dole navedene.

gde su fMgSti flaktozapovršinski delovi magnezijum-stearata i laktoze;

ϑMgStje kontaktni ugao sa vodom magnezijum-stearata;

ϑlaktozaje kontaktni ugao vode na površini laktoze

ϑsmešasu eksperimentalne vrednosti kontaktnog ugla.

[0108] U svrhu pronalaska, kontaktni ugao može se odrediti metodama koje se u suštini zasnivaju na goniometrijskom merenju. To podrazumeva direktno posmatranje ugla formiranog između čvrstog supstrata i tečnosti koja se testira. Stoga je prilično jednostavno izvesti, s jedinim ograničenjem vezanim za moguće pristrasnosti koje proizilaze iz intraoperativne varijabilnosti. Međutim, treba naglasiti da se ovaj nedostatak može prevazići usvajanjem potpuno automatizovane procedure, kao što je analiza slika uz pomoć računara. Posebno koristan pristup je metoda sessile ili statičkih kapi koja se obično vrši tako što se tečnost kaplje na površinu praha u obliku diska dobijenog kompresijom (metoda komprimiranog prah diska).

[0109] Unutar granica eksperimentalne greške, pronađena je dobra doslednost između vrednosti stepena prekrivanja kao što je određeno XPS merenjima, i onih procenjenih teorijskim proračunima zasnovanim na Cassie i Baxter jednačini.

[0110] Stepen u kojem magnezijum stearat prekriva površinu čestica ekscipijenta takođe se može odrediti skenerom elektron mikroskopije (SEM), dobro poznatom svestranom analitičkom tehnikom.

[0111] Takva mikroskopija može biti opremljena EDX analizatorom (Elektronski Disperzivni X-ray analizator), koji može proizvesti sliku selektivnu za određene vrste atoma, na primer atome magnezijuma. Na ovaj način je moguće dobiti jasne podatke o distribuciji magnezijum stearata na površini čestica ekscipijenta.

[0112] SEM se može alternativno kombinovati sa IR ili Raman spektroskopijom za određivanje stepena prekrivanja, prema poznatim procedurama.

[0113] Opciono, frakcija finih čestica a) može biti podvrgnuta procesu uslovljavanja prema uslovima opisanim u WO 2011/131663, čije je podučavanje uključeno ovde referencom.

[0114] Grube čestice ekscipijenta frakcije b) moraju imati medijanu mase dijametra jednaku ili veću od 175 mikrona.

[0115] Prednost se daje svim grubim česticama koje imaju masu dijametra u opsegu 50-1000 mikrona, poželjno između 60 i 500 mikrona.

[0116] U nekim izvođenjima pronalaska, masa dijametra pomenutih grubih čestica može biti između 80 i 200 mikrona, dok u drugom izvođenju, masa dijametra može biti između 200 i 400 mikrona, poželjno između 210 i 355 mikrona.

[0117] U poželjnom izvođenju prema pronalasku, masa dijametra grubih čestica je između 210 i 355 mikrona.

[0118] Generalno, stručnjak treba da izabere najprikladniju veličinu grubih čestica ekscipijenta pomoću sita, koristeći odgovarajući klasifikator.

[0119] Kada je masa dijametra grubih čestica između 200 i 400 mikrona, grube čestice ekscipijenta poželjno imaju relativno visoko frakturisanu površinu, to jest, na kojoj postoje pukotine i doline i druge udubljene oblasti, koje se ovde kolektivno nazivaju pukotinama. "Relativno visoko frakturisane" grube čestice mogu se definisati u smislu indeksa pukotina ili koeficijenta hrapavosti kao što je opisano u WO 01/78695 i WO 01/78693, i mogu se karakterisati prema opisu navedenom u njima. Prednost se daje indeksu pukotina grubih čestica najmanje 1.25, poželjno najmanje 1.5, još poželjnije najmanje 2.0, dok je koeficijent hrapavosti najmanje 1.25.

[0120] Te grube čestice takođe mogu biti karakterisane u smislu stresanih gustina ili ukupne zapremine intruzije merenog kao što je opisano u WO 01/78695.

[0121] Stresena gustina tih grubih čestica može biti manja od 0.8 g/cm³, poželjno između 0.8 i 0.5 g/cm³. Ukupna zapremina intruzije može biti najmanje 0.8 cm³, poželjno najmanje 0.9 cm³.

[0122] Odnos između frakcije finih čestica a) i frakcije grubih čestica b) treba biti između 1:99 i 30:70% po težini, poželjno između 2:98 i 20:80% po težini.

[0123] Poželjno je da odnos bude između 5:95 i 15:85% po težini.

[0124] U određenim izvođenjima, odnos je 10:90 po težini, dok u drugim izvođenjima, odnos može biti 5:95 po težini.

[0125] Korak mešanja grubih čestica ekscipijenta b) sa frakcijom finih čestica a) obično se vrši u odgovarajućim mikserima, npr. tumbler mikserima kao što su Turbula™ ili Dynamix™, rotacionim mikserima, ili instant mikserima kao što je Diosna™, najmanje 5 minuta, poželjno najmanje 30 minuta, još poželjnije najmanje dva sata.

[0126] Generalno, stručnjak treba da prilagodi vreme mešanja i brzinu rotacije miksera kako bi dobio homogenu mešavinu.

[0127] Kada treba sferonizovane grube čestice ekscipijenta koristiti za dobijanje tvrdih peleta prema definiciji navednoj iznad, korak mešanja treba se obično vršiti najmanje četiri sata.

[0128] Pogodno je da svaki aktivni sastojak bude prisutan u formulaciji pronalaska u kristalnoj formi, još poželjnije sa stepenom kristalnosti višim od 95%, još više poželjno višim od 98%, kako je određeno poznatim metodama.

[0129] Budući da se formulacija pronalaska treba primenjivati u pluća inhalacijom, najmanje 90% mikronizovanih čestica svakog aktivnog sastojka mora imati zapreminski dijametar jednak ili manji od 6 mikrona. S druge strane, dobro je poznato da se većina dostupnih formulacija često povezuje sa lošim terapijskim kontrolama kod osoba sa respiratornim bolestima koje pogađaju male disajne puteve, kao što je fenotip astme malih disajnih puteva.

[0130] Stoga, postoji potreba za "ekstrafino" formulacijama inhaliranih kortikosteroida u kombinaciji sa dugodelujućim β-agonistima i antikolinergicima koje bi mogle dostići distalni deo respiratornog trakta i poboljšati rezultate malih disajnih puteva i kontrolu povezanosti.

[0131] U skladu s tim, u posebnom izvođenju pronalaska, mikronizovane čestice svakog aktivnog sastojka karakterišu se odabranom, uskom i dobro definisanom distribucijom veličine čestica koja omogućava dostizanje pomenutog distalnog dela respiratornog trakta.

[0132] Ne više od 10% svih pomenutih mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka imaju prečnik manji od 0.6 mikrona, poželjno jednak ili manji od 0.7 mikrona, još poželjnije jednak ili manji od 0.8 mikrona.

[0133] Iz toga sledi da je širina distribucije veličine čestica svakog aktivnog sastojka, izražena kao raspon, između 1.0 i 4.5, još poželjnije između 1.2 i 3.0, još poželjnije između 1.3 i 2.1, još poželjnije između 1.6 i 2.0. Prema Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, raspon se odnosi na [d (v, 0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5).

[0134] Još poželjnije, najmanje 99% pomenutih čestica [d(v,0.99)] treba da imaju zapreminski prečnik jednak ili manji od 7.0 mikrona, i suštinski sve čestice imaju zapreminski prečnik između 6.8 i 0.4 mikrona, poželjno između 6.5 i 0.45 mikrona.

[0135] Veličina čestica aktivnog sastojka određuje se merenjem karakterističnog prečnika ekvivalentne sfere, poznatog kao zapreminski prečnik, putem laser difrakcije. U navedenim primerima, zapreminski prečnik je određen koristeći Malvern aparat. Međutim, drugi ekvivalentni aparati mogu se koristiti od strane stručnjaka u toj oblasti.

[0136] Da bi se obezbedila ekstrafina formulacija koja uključuje formoterol fumarat dihidrat, BDP i glikopirronijum bromid kao aktivne sastojke, takođe bi bilo poželjno da mikronizovane čestice BDP-a imaju Specifičnu Površinu između 5.5 i 7.0 m²/g, poželjno između 5.9 i 6.8 m²/g, da mikronizovane čestice formoterol fumarata dihidrata imaju Specifičnu Površinu između 5 i 7.5 m²/g, poželjno između 5.2 i 6.5 m²/g, još poželjnije između 5.5 i 5.8 m²/g, i da mikronizovane čestice glikopirronijum bromida imaju Specifičnu Površinu između 3.0 i 6.0 m²/g, poželjno između 3.5 i 4.5 m²/g.

[0137] Specifična Površina određuje se metodom Brunauer-Emmett-Teller (BET) adsorpcije azota prema poznatoj proceduri.

[0138] Sve mikronizovane aktivne supstance koje se koriste u formulaciji pronalaska mogu se pripremiti obradom u odgovarajućem mlinu prema poznatim metodama.

[0139] U jednom izvođenju prema pronalasku, one se mogu pripremiti mlevenjem koristeći konvencionalne mlinske aparate sa fluidnom energijom, kao što su komercijalno dostupni jet mill mikronizatori sa različitim prečnicima mlinova.

[0140] U zavisnosti od tipa aparata i veličine serije, stručnjak u toj oblasti treba da prilagodi odgovarajuće parametre mlevenja, kao što su radni pritisak, brzina doziranja i druge radne uslove, kako bi se postigla željena veličina čestica.

[0141] U određenom izvođenju, mikronizovane čestice glikopirronijum bromida mogu se pripremiti prema postupku opisanom u EP 131654832.

[0142] U jednom izvođenju, čestice nosača koje uključuju frakciju finih čestica a) i frakciju grubih čestica b) mogu se pripremiti mešanjem u odgovarajućim aparatima poznatim stručnjaku u toj oblasti, na primer Turbula™ mikseru. Dve frakcije se poželjno mešaju u Turbula™ mikseru koji radi na brzini rotacije od 11 do 45 rpm, poželjno 16 do 32 rpm tokom perioda između 30 i 300 minuta, poželjno između 150 i 240 minuta.

[0143] Takođe, mešanje čestica nosača sa česticama aktivnih sastojaka može se vršiti mešanjem komponenti u odgovarajućim poznatim aparatima, kao što su Turbula™ ili Dynamix ™ mikseri, tokom dovoljno dugog perioda da se postigne homogenost aktivnog sastojka u finalnoj mešavini. Prednost se daje da mešanje traje između 30 i 120 minuta, poželjno između 45 i 100 minuta.

[0144] Stručnjak treba da izabere veličinu mreže sita u zavisnosti od veličine grubih čestica.

[0145] Odnos između čestica nosača i aktivnih sastojaka će zavisiti od tipa inhalatora koji se koristi i potrebne doze.

[0146] Praškaste formulacije dobijene metodama pronalaska mogu biti pogodne za isporuku terapijske količine svih aktivnih sastojaka u jednom ili više načina aktiviranja (prskanja ili udisaja) inhalatora.

[0147] Prednost se daje formulacijama dobijenim metodama pronalaska koje su pogodne za isporuku terapijski efikasne doze svih tri aktivna sastojka u rasponu između 50 i 600 mg, poželjno između 100 i 500 mg.

[0148] Na primer, formulacije će biti pogodne za isporuku 3-12 µg formoterola (kao fumarat dihidrat) po aktivaciji, posebno 6 µg ili 12 µg po aktivaciji, 25-200 µg beklometazona dipropionata (BDP) po aktivaciji, posebno 50, 100 ili 200 µg po aktivaciji, i 10-65 µg glikopirronijuma (kao bromid), posebno 12.5 µg ili 25 µg.

[0149] Suva praškasta formulacija dobijena metodama pronalaska može se koristiti sa bilo kojim inhalatorom za suvi prah.

[0150] Inhalatori za suvi prah (DPI) mogu se podeliti u dve osnovne vrste: i) inhalatori za jednu dozu, za primenu pojedinačnih doza aktivne supstance; svaka pojedinačna doza obično je napunjena u kapsulu; ii) multidose inhalatori unapred napunjeni količinama aktivnih principa dovoljnim za duže tretmane.

[0151] Praškaste formulacije dobijene metodama pronalaska su posebno pogodne za višedozne DPI koje sadrže rezervoar iz kojeg se pojedinačne terapeutske doze mogu povući na zahtev aktiviranjem uređaja, na primer opisanom u WO 2004/012801. Praškaste formulacije dobijene metodama pronalaska su posebno pogodne za multidose inhalatore.

[0152] Drugi multidozni uređaji koji se mogu koristiti uključuju, na primer, DISKUS™ kompanije GlaxoSmithKline, TURBOHALER™ kompanije AstraZeneca, TWISTHALER™ kompanije Schering i CLICKHALER™ kompanije Innovata.

[0153] Primeri tržišnih uređaja za jednu dozu uključuju ROTOHALER™ kompanije GlaxoSmithKline, HANDIHALER™ kompanije Boehringer Ingelheim, Breezehaler™ kompanije Novartis i Monodose RS01 kompanije Plastiape.

[0154] Poželjno je, kada se koriste ekstrafine formulacije dobijene metodama pronalaska, da se suva praškasta formulacija napuni u DPI uređaj opisan u WO 2004/012801, koji je posebno pogodan za isporuku ekstrafine formulacije.

[0155] Da bi se zaštitili DPI uređaji od prodiranja vlage u formulaciju, može biti poželjno da se uređaj obavije fleksibilnim pakovanjem sposobnim da izdrži prodiranje vlage, kao što je opisano u EP 1760008.

[0156] Primena formulacija dobijenih metodama pronalaska je poželjno indikovana za prevenciju i/ili lečenje hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD). Međutim, navedena formulacija može takođe biti indikovana za prevenciju i/ili lečenje astme svih tipova i težine, uključujući tešku perzistentnu astmu, kao i za dodatne respiratorne poremećaje karakterisane opstrukcijom perifernih disajnih puteva usled upale i prisustva sluzi, kao što je hronični opstruktivni bronhiolitis.

[0157] U određenim izvođenjima, formulacije dobijene metodama pronalaska su pogodne za prevenciju i/ili lečenje teških i/ili vrlo teških oblika respiratornih poremećaja, posebno teških i/ili vrlo teških oblika COPD.

[0158] Pronalazak je detaljno ilustrovan u sledećim primerima.

PRIMERI

Primer 1 - Priprema frakcije finih čestica a) mehaničkom fuzijom

[0159] Nekoliko serija od oko 25 g mikronizovanog alfa-laktaze monohidrata (Meggle, Nemačka) pomešanih sa različitim količinama magnezijum stearata iz Peter Greven, Nemačka (MgSt) su unešene u vođeni rezervoar zapremine 100 ml aparata za mehaničku fuziju AMS-MINI (Hosokawa Micron Corporation) opremljenog sa dva različita rotora.

[0160] Vođeni rezervoar je takođe opremljen sistemom za hlađenje postavljenim na 15°C.

[0161] Proces je sproveden prema uslovima prikazanim u Tabeli 1.

Tabela 1

[0162] Dobijene mehanički fuzovane mikročestice su prikupljene i podvrgnute tehnološkoj karakterizaciji.

Primer 2 - Tehnološka karakterizacija finih čestica iz Primera 1

[0163] Fine čestice dobijene u Primeru 1 su podvrgnute sledećim analizama.

[0164] Skener elektronske mikroskopije (SEM) - Morfološka svojstva su ispitivana korišćenjem skener elektronskog mikroskopa (Phenom™, FEI Company, Hillsboro, OR). Svaki uzorak je pažljivo postavljen na nosač uzoraka, kako bi se osigurale reprezentativne slike, i prekriven zlatom putem sputter nanošenja. SEM mikrografije su snimane koristeći ugrađeni softver za snimanje slika.

[0165] Distribucija veličine čestica - Distribucije veličine čestica su merene pomoću laser difrakcije (Mastersizer® S, Malvern Instruments, Worcestershire, UK). Parametri koje treba uzeti u obzir su VD u mikronima za 10%, 50% i 90% čestica izraženi kao d(v, 0.1), d(v, 0.5) i d(v, 0.9), koji odgovaraju masenom prečniku uz pretpostavku da je gustina čestica nezavisna od veličine.

[0166] Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

[0167] Uniformnost distribucije - Uniformnost distribucije MgSt je procenjena uzimanjem 12 uzoraka iz različitih delova praška, zatim je sadržaj određen HPLC analizom.

[0168] Rezultati u smislu Relativne Standardne Devijacije (RSD) su prikazani u Tabeli 2 za serije GK/A, GK/B, GK/C i GK/D.

[0169] MgSt premaz - Stepen u kojem magnezijum stearat prekriva površinu čestica laktoze je određen pomoću X-ray fotoelektronske spektroskopije (XPS) koristeći Axis-Ultra instrument dostupan od Kratos Analytical (Manchester, UK) i u skladu sa uslovima navedenim u specifikaciji.

Tabela 2

[0170] I SEM i Malvern analiza pokazuju da se distribucija veličine čestica finih čestica ne menja suštinski u poređenju sa veličinom čestica početnog alfa-laktoza monohidrata.

[0171] Pored toga, MgSt pokazuje dobru homogenost unutar mešavine.

[0172] Serije 1C, 1D, 2C i 2D su pokazale stepen prekrivanja MgSt u rasponu od 60 do 65%, što ukazuje da bi viša brzina rotacije mogla doprineti poboljšanju stepena prekrivanja.

Primer 3 - Priprema frakcije finih čestica a) koristeći Cyclomix aparat

[0173] Oko 25 g alfa-laktoza monohidrata pomešanih sa 2% w/w magnezijum stearata su uneseni u stacionarni konični rezervoar laboratorijskog modela CYCLOMIX™ aparata (Hosokawa Micron Ltd) i obrađivani pri 125 rpm tokom 20 minuta (serija C23) ili pri 500 rpm tokom 10 minuta (serija C24).

[0174] Dobijene čestice su prikupljene i podvrgnute hemijsko-fizičkoj tehnološkoj karakterizaciji opisanoj u Primeru 2.

[0175] Serija C23 je pokazala stepen prekrivanja MgSt od 14,9%, dok je serija C24 pokazala stepen prekrivanja MgSt od 19,9%.

Primer 4 - Priprema "nosača" [frakcija a) frakcija b)]

[0176] Uzorci serije GK/C (Primer 1) i C23 (Primer 3) su odvojeno pomešani sa grubljim česticama α-laktoza monohidrata koje imaju maseni prečnik između 212 - 355 mikrona, i dobijenim prosejavanjem, u odnosu 90:10 procenata po težini.

[0177] Mešanje je obavljeno u Turbula mikseru pri brzini rotacije od 32 rpm tokom perioda od 240 minuta.

[0178] Rezultujuće mešavine čestica nazivaju se dalje u tekstu kao nosači MF (koji potiče od mehanofuzije) i CY (koji potiče iz Cyclomix-a).

Primer 5 - Priprema praškastih formulacija

[0179] Deo svakog nosača dobijenog u Primeru 4 pomešan je sa mikronizovanim formoterol fumaratom dihidratom (FF) u Turbula mikseru tokom 30 minuta pri 32 obrtaja u minuti i rezultujuća mešavina je prosejana kroz sito sa veličinom mreže od 0,3 mm (300 mikrona).

[0180] Mikronizovani beklometazon dipropionat (BDP) i glikopironijum bromid (GB) i preostali deo nosača su pomešani u Turbula mikseru tokom 120 minuta pri 32 obrtaja u minuti sa prosejanom mešavinom kako bi se dobile finalne formulacije MF i CY.

[0181] Svaka finalna formulacija je prošla kroz sito sa veličinom mreže od 0.4 mm (400 mikrona).

[0182] Odnos aktivnih sastojaka na 10 mg nosača je 6 mikrograma (µg) FF dihidrata (teorijska isporučena doza 4.5 µg), 100 mikrograma (µg) BDP-a i 12.5 mikrograma (µg) glikopironijum bromida (teorijska isporučena doza 10.0 µg).

[0183] Praškasta formulacija MF i CY je karakterisana u smislu uniformnosti raspodele aktivnih sastojaka i performansi aerosola nakon učitavanja u multidozni suvi prah inhalator opisan u WO 2004/012801.

[0184] Uniformnost raspodele aktivnih sastojaka procenjivana je uzimanjem 12 uzoraka iz različitih delova mešavine i procenjivana HPLC metodom.

[0185] Rezultati (srednja vrednost ± RSD) su prikazani u Tabeli 3.

[0186] Procena performansi aerosola je izvršena korišćenjem Andersen Cascade Impactor (ACI) prema uslovima navedenim u Evropskoj farmakopeji 6. izdanje 2008, par 2.9.18, strane 293-295.

[0187] Nakon aerosolizacije 3 doze iz inhalatora, ACI aparat je rastavljen i ostaci količine leka na fazama su prikupljene pranjem mešavinom rastvarača, a zatim kvantifikovane pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC). Izmereni su sledeći parametri: i) isporučena doza, što je količina leka isporučena iz uređaja koja se prikupila u svim delovima impaktora; ii) masa finih čestica (FPM) koja predstavlja količinu isporučene doze sa veličinom čestica jednakoj ili manjoj od 5.0 mikrona i ekstrafina FPM koja predstavlja količinu isporučene doze sa veličinom čestica jednakoj ili manjoj od 2.0 mikrona; iii) frakcija finih čestica (FPF) što je procenat doze finih čestica; iv) MMAD.

[0188] Rezultati (srednja vrednost ± SD) su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3

[0189] Iz podataka u Tabeli 3 može se primetiti da pripremljene formulacije pokazuju kako odličnu homogenost, tako i prihvatljivu isporučenu dozu i visoku respirabilnu frakciju (FPF) za sve tri aktivne supstance.

[0190] Takođe, pokazuju visoku frakciju čestica čiji prečnik je jednak ili manji od 2 mikrona (najmanje više od 35% za sve aktivne supstance), što ukazuje da bi mogle biti pogodne za prevenciju i/ili lečenje bolesti koje pogađaju distalne delove respiratornog trakta.

Claims (10)

Patentni zahtevi:

1. Proces za pripremu formulacije suvog praha za inhalaciju za upotrebu u uređaju za suvi prah (DPI), pri čemu formulacija sadrži:

a) frakciju finih čestica koja se sastoji od mešavine 90 do 99.5 procenata po težini mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta i 0.5 do 10 procenata po težini magnezijum stearata,

b) frakciju grubih čestica koja se sastoji od fiziološki prihvatljivog ekscipijenta sa masenim srednjim prečnikom jednakim ili većim od 175 mikrona, pri čemu je odnos između tih finih čestica a) i grubih čestica b) od 1:99 do 30:70 procenata po težini;

c) kombinaciju mikronizovanih čestica bromida glikopirronijuma, dipropionata beklometazona i fumarata dihidrata formoterola kao aktivnih sastojaka, pri čemu najmanje 90% svih tih mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka imaju srednju vrednost zapremine prečnika manju od 6.0 mikrona, njihov prečnik zapremine je između 1.2 i 2.5 mikrona, ne više od 10% njihovog prečnika zapremine je manji od 0.6 mikrona, a te čestice su dalje naznačene širinom raspodele izraženom kao [d(v, 0.9) - d(v, 0.1)]/d(v, 0.5) između 1.0 i 4.5; navedeni proces uključuje sledeće korake:

i) prethodni odabir čestica ekscipijenta i aditiva čestica frakcije a) sa veličinom čestica pri kojoj najmanje 90% svih tih čestica imaju prečnik zapremine manji od 12 mikrona, njihova srednja vrednost prečnika zapremine je između 3 i 7 mikrona, a ne više od 10% tih čestica ima prečnik manji od 1.5 mikrona;

ii) priprema frakcije finih čestica a) tako što se čestice ekscipijenta i aditiva mešaju u visokoenergetskom uređaju periodom kraćim od 20 minuta pri brzini rotacije između 500 i 4000 obrtaja u minuti;

iii) mešanje te frakcije finih čestica a), te frakcije grubih čestica b) i svih mikronizovanih aktivnih sastojaka; pri čemu magnezijum stearat prekriva površinu čestica ekscipijenta a) na način da je stepen prekrivanja površine veći od 20%.

2. Proces prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je odnos između finih čestica a) i grubih čestica b) između 5:95 i 15:85 procenata po težini.

3. Proces prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je maseni prečnik grubih čestica b) između 210 i 355 mikrona.

4. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu se i fine i grube čestice ekscipijenta sastoje od alfa-laktoze monohidrata.

5. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu se fine čestice a) međusobno mešaju tokom perioda između 2 i 15 minuta.

6. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je visokoenergetski uređaj aparat za mehaničko spajanje.

7. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je visokoenergetski uređaj visokoenergetski mikser zasnovan na trenju i funkcioniše pri brzini rotacije između 500 i 2000 obrtaja u minuti.

8. Proces prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je brzina rotacije između 1000 i 1500 obrtaja u minuti.

9. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu magnezijum stearat prekriva površinu čestica ekscipijenta a) na način da je stepen prekrivanja površine veći od 50%.

10. Proces prema patentnom zahtevu 9, pri čemu magnezijum stearat prekriva površinu čestica ekscipijenta a) na način da je stepen prekrivanja površine veći od 60%.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5