Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65966B1 - Inhibitori p300/cbp hat - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65966B1 - Inhibitori p300/cbp hat - Google Patents

Inhibitori p300/cbp hat

Info

Publication number
RS65966B1
RS65966B1 RS20241037A RSP20241037A RS65966B1 RS 65966 B1 RS65966 B1 RS 65966B1 RS 20241037 A RS20241037 A RS 20241037A RS P20241037 A RSP20241037 A RS P20241037A RS 65966 B1 RS65966 B1 RS 65966B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
reaction mixture
6alkyln
formula
Prior art date
Application number
RS20241037A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan E Wilson
Francois Brucelle
Julian R Levell
Original Assignee
Constellation Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Constellation Pharmaceuticals Inc filed Critical Constellation Pharmaceuticals Inc
Publication of RS65966B1 publication Critical patent/RS65966B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PRIJAVE
[0001] Ova prijava ima prvenstvo u odnosu na U.S. privremenu prijavu br.62/631,596, koja je podneta 16. februara 2018. i U.S. privremenu prijavu br.62/758,885, koja je podneta 12. novembra 2018.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Hromatin je kompleksna kombinacija DNK i proteina koja sačinjava hromozome. Nalazi se u jedrima eukariotskih ćelija i deli se na heterohromatinski (kondenzovani) i euhromatinski (izduženi) oblik. Najznačajnije komponente hromatina su DNK i proteini. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, i oni deluju kao kalemovi oko kojih se namotava DNK. Funkcije hromatina su da upakuje DNK u manju zapreminu kako bi mogla da stane u ćeliju, da ojača DNK kako bi se omogućila mitoza i mejoza, i da deluje kao mehanizam za kontrolu ekspresije i replikacije DNK. Hromatinska struktura se reguliše nizom posttranslacionih modifikacija u histonske proteine, naročito histone H3 i H4, a najčešće unutar „histonskih repova“ koji se protežu dalje od osnovne strukture nukleozoma. U histonskim repovima generalno nema interakcije protein-protein i oni takođe predstavljaju deo histona koji je najskloniji posttranslacionoj modifikaciji (Goll i Bestor, 2002, Genes Dev.
16:1739- 1742; Grant, 2001, Genome Biol.2:). Te modifikacije uključuju acetilovanje, metilovanje, fosforilaciju, ubikvitinaciju, SUMOilaciju. Ove epigenetske oznake se pišu i brišu putem specifičnih enzima koji postavljaju oznake na specifične ostatke u histonskom repu, što dovodi do nastanka epigenetskog koda, koji ćelija zatim tumači kako bi se omogućila genski specifična regulacija hromatinske strukture, a time i transkripcija.
Jedinjenje N-[1,1'-bifenil]-2-il-2-[[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]amino]-propanamid i njegova so su identifikovani u hemijskoj bazi podataka „SciFinder“ pod registarskim brojevima 1008677-34-6 i 1219357-81-9; 2-[(2-fenilpropil)amino]-N-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-propanamid pod registarskim brojem 1825309-73-6.
[0003] Kovalentna modifikacija histona predstavlja osnovni mehanizam za kontrolu ekspresije gena i jedan od najznačajnijih epigenetskih mehanizama koji se javljaju kod eukariotskih ćelija (Kouzarides, Cell, 128, 693-705 (2007)). Pošto različita transkripciona stanja definišu osnovne ćelijske procese, kao što je određivanje vrste ćelije, pripadnost liniji, ćelijska aktivacija i ćelijska smrt, njihova aberantna regulacija je u srži mnogih bolesti (Medzhitov et al., Nat. Rev. Immunol., 9, 692-703 (2009); Portela et al., Nat Biotech., 28, 1057-1068 (2010)). Različite klase enzima, poimence histon acetil transferaze (HATS) i histon deacetilaze (HDAC), acetiluju ili deacetiluju određene lizinske ostatke histona (Struhl K., Genes Dev., 1998, 12, 5, 599-606).
[0004] Histon acetil transferaze (HAT) katalizuju acetilovanje (prenos acetil grupe) na εamino grupu bočnog lanca ciljnog lizina u histonu supstrata, a histon deacetilaze (HDAC) katalizuju uklanjanje acetil grupa iz lizinskih ostataka. Nadalje, pokazano je da se acetilovani histoni jezgra preferentno povezuju sa transkripciono aktivnim hromatinom. Vidite Nucleic Acids Res. 5:1863-1876 (1978); Proc. Natl. Acad. Sci.75:2239-2243 (1978); i EMBO J. 7:1395-1402 (1988). HAT se kategorizuju u četiri velike familije na osnovu homologije primarne sekvence, zajedničkih strukturnih karakteristika i funkcionalnih uloga: Gcn5/PCAF (opšti kontrolni nepotisnuti protein 5 i faktor povezan sa p300 i CBP); MYST (ime dobio po gradivnim elementima MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2 i Tip60); p300/CBP (protein od 300 kDa i CREB vezujući protein); i Rttl09 (regulator proizvodnje Tyl transpozicionog gena 109).
[0005] Paralozi p300 i CBP (CREB vezujući protein) prvobitno su identifikovani kao vezujući partneri proteina ranog regiona adenovirusa 1A (E1A) (Yee i Branton, 1985, Virology 147:142-153; Harlow et al., 1986, Mol. Cell Biol.6:1579-1589), odnosno cAMP regulisani pojačavajući (CRE) vezujući proteini (Chrivia et al, 1993, Nature 365:855-859). Domeni p300 i CBP HAT imaju identičnost sekvence >90% i očuvani su kod metazoa sa brojnim preklapajućim funkcijama. Pored domena HAT, p300/CBP obuhvata druge domene interakcije proteina, uključujući tri domena bogata cisteinom-histidinom (CH1, CH2 i CH3), domen KIX, bromodomen i domen interakcije koaktivatora steroidnog receptora (SID, takođe domen interakcije SRC-1) (Arany et al, Cell.1994 Jun 17;77(6):799-800) Otkriveno je da p300/CBP ima svojstvenu aktivnost HAT (Ogryzko et al., 1996, Cell 87:953-959; Bannister i Kouzarides, 1996, Nature 384:641-643). Pored acetilovanja više lizina na sva četiri histona jezgra (H2A, H2B, H3 i H4), pokazalo se da p300/CBP ima aktivnost acetil transferaze za > 70 supstrata (Wang et al., 2008, Curr. Opin.Struct. Biol.18:741-747), uključujući, na primer, p53 (Gu et al., 1997, Cell 90:595-606), MyoD (Polesskaya et al., 2000, J. Biol. Chem.
275:34359-64), STAT3 (Yuan et al., 2005, Science 307:269-73) i NFκβ (Chen et al., 2002, EMBO J.21:6539-48). Ove dve acetil transferaze su odgovorne za većinu histon H3 lizin 18 acetilovanja (H3K18ac) i H3K27ac, što su modifikacije povezane sa aktivnim promoterima i pojačivačima (Horwitz et al.2008, Science; 321(5892):1084-1085; Jin et al.2011, EMBO J, 30(2):249-62).
[0006] Pored toga što deluje kao acetil transferaza, p300 takođe deluje kao konstrukcija za transkripcione faktore ili kao most za povezivanje transkripcionih faktora i osnovnog transkripcionog mehanizma kako bi se transkripcija aktivirala (Chan i Thangue, 2001, J. Cell Sci. 114:2363-2373; Chen i Li, 2011, Epigenetics 6:957-961). P300/CBP proteini učestvuju u mnogim ćelijskim procesima, uključujući ćelijski rast, proliferaciju i diferencijaciju (pregled su dali Chan i Thangue, 2001, J. Cell Sci.114:2363-2373). Mutacije p300/CBP su uočene kod više bolesti čoveka, naročito kancera, sa učestalošću do 30%. Veća učestalost ovih mutacija se javlja u domenu HAT, što ukazuje na selektivni pritisak da se ova aktivnost izmeni kod kancera. Ove mutacije su pretežno monoalelne, sa gubitkom heterozigotnosti drugog alela, u skladu sa Knudsonovom hipotezom o klasičnom tumorskom supresorskom genu. Vidite Nature 376, 348-351, 1995; Oncogene 12, 1565-1569, 1996; i Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 8732-8737, 1997. Heterozigotne mutacije u CBP su prvi put opisane kod RTS, autozomno dominantne bolesti koju karakterišu mentalna zaostalost, abnormalnosti skeleta i velika učestalost neoplazije (Nature 376, 348-351, 1995). Ovo nagoveštava da je ceo komplement doze gena CBP potreban za normalan razvoj. Geni P300/CBP takođe učestvuju u različitim hromozomskim translokacijama, naročito kod hematoloških maligniteta, i moguće je da doprinose aberantnom rastu putem dobijanja funkcije (Kitabayashi et al.2001, Leukemia 15: 89-94; Panagopoulos et al.2001, Hum Mol Genet 10: 395-404).
[0007] Velika ekspresija p300, u korelaciji sa lošim preživljavanjem i agresivnim fenotipovima, uočena je kod kancera prostate (Debes et al 2003; Cancer Res.63: 7638-7640; Heemers et al., 2008, Adv. Exp. Med. Biol.617:535-40; Isharwal et al., 2008, Prostate 68:1097-104), kancera jetre (Yokomizo et al., 2011, Cancer Lett.310:140-147; Li et al., 2011, J. Transl. Med.9:5), kancera dojke (Fermento et al., 2010, Exp. Mol. Pathol.88:256-64), kancera jednjaka (Li et al, 2011, Ann Thorac Surg. 91: 1531-1538) i kutanog karcinoma skvamoznih ćelija (Chen et al, 2014, Br J Dermatol.172: 111-119). Inhibicija p300/CBP ima terapeutski potencijal kod kancera (Iyer et al., 2004, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:7386-7391; Stimson et al., 2005, Mol. Cancer Ther.4:1521-1532; Zheng et al., 2004, Methods Enzymol. 376:188-199), bolesti srca (Davidson et al., 2005, Chembiochem. 6:162-170); dijabetes melitusa (Zhou et al., 2004, Nat. Med.10:633-637) i HIV (Varier i Kundu, 2006, Curr. Pharm. Des.12:1975-1993). P300/CBP takođe učestvuje u regulaciji inflamatornih medijatora (Deng et al., 2004, Blood WO 2016/044770 PCT/US2015/051028103:2135-42; Tumer-Brannen et al., 2011, J. Immunol.186:7127-7135). P300/CBP su takođe povezani sa drugim bolestima, kao što su fibroza (Ghosh i Varga, 2007, J. Cell. Physiol.213:663-671), metabolički sindrom (Bricambert et al., 2010, J. Clin. Invest.120:4316-4331), i progresivne neurodegenerativne bolesti, kao što je Hantingtonova bolest (Cong et al., 2005, Mol. Cell. Neurosci. 30:12-23), Kenedijeva bolest (Lieberman et al., 2002, Hum. Mol. Genet.11:1967-76), i Alchajmerova bolest (Francis et al., 2007, Neurosci. Lett.413:137-140).
WO 03/064397 A1 se odnosi na inhibitore AKT, PKA, PDK1, p70S6K, i ROCK kinaza i na njihove primene koje su korisne za lečenje bolesti poput kancera. WO 2017/205536 se odnosi na jedinjenja koja su korisna kao inhibitori CBP i/ili EP300. WO 2015/054642 se odnosi na primenu inhibitora CBP/EP300 bromodomena za lečenje kancera.
[0008] Uloga aktivnosti p300/CBP u patogenezi bolesti ukazuje na potencijalnu primenu p300/CBP kao terapeutskog agensa. Međutim, identifikacija potentnih, specifičnih inhibitora histon acetil transferaze je predstavljala izazov (Cole, 2008, Nat. Chem. Biol.4:590-97). Inhibitori P300 HAT dobijeni od prirodnih jedinjenja imaju umerenu potentnost, ali im nedostaje specifičnost (Dekker i Haisma, 2009, Dmg Disc. Today 14:942-8). Lys-CoA, konvertovan u ćelijski propustljiv oblik sa vezanim Tat peptidom, u većoj meri je selektivan, ali ima ograničenu primenu u farmakološkim studijama usled svoje složenosti. Nedavno je identifikovan selektivni p300 inhibitor C646 koristeći strukturu Lys-CoA/p300 HAT u pristupu virtuelnog skrininga liganda (Bowers et al., 2010, Chemistry & Biology 17:471-482). Mada je došlo do napretka u ovoj oblasti, u struci i dalje postoji potreba za poboljšanim inhibitorima HAT.
SAŽETAK
[0009] Ovde su obezbeđena jedinjenja koja imaju formulu I:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije, pri čemu, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>su kao što je ovde opisano. Otkrivena jedinjenja i kompozicije modulišu histon acetil transferaze (vidite, npr. Tabelu 8), i korisna su u različitim terapeutskim primenama, na primer, za lečenje kancera.
DETALJAN OPIS
1. Opšti opis jedinjenja
[0010] Ovde je obezbeđeno jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
prsten B je aril, heterociklil ili heteroaril, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<b>;
R<6>je vodonik ili C1-6alkil;
R<7>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki supstituisan jednom grupom izabranom od R<f>, i pri čemu pomenuti aril i heteroaril za R<7>takođe mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>; ili R<6>i R<7>zajedno sa azotnim prstenom za koji su vezani grade kondenzovani biciklični heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>;
R<1>je C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, -C1-6alkilOR<c>, -C1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)OR<d>, -C1-6alkilOC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilSOR<d>, -C1-6alkilS(O)2R<d>, -C1-6a]kilSON(R<d>)2, -C1-
ealkilSO2N(R<d>)2, -C1-6alkilcikloalkil, -C1-6alkilheterociklil, -C1-6alkilheteroaril, -C1-6alkilaril, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, pri čemu je svaki pomenuti cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, samostalno i povezan sa -C1-6alkilcikloalkil, -C1-6alkilaril, -C1-6alkilheteroaril i -C1-6alkilheterociklil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<c>;
svaki R<2>, R<3>, R<4>i R<5>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil, pri čemu, pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe izabrane od halo, -C(O)OR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-
6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, - SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, C3-
10cikloalkil, C5-10heterociklil, C5-10heteroaril i C6-10aril;
svaki R<a>, R<b>i R<c>je nezavisno halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-6alkilC(O)OR<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-
6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2,-NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, SF5, - Ocikloalkil, -O-C1-4alkilaril, -C1-
6alkilcikloalkil, -C1-6alkilaril, -C1-6alkilheteroaril, -C1-6alkilheterociklil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril, pri čemu, svaki pomenuti cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril je samostalno i povezan sa -Ocikloalkil, -C1-6alkilcikloalkil, -C1-6alkilaril, -C1-6alkilheteroaril i -C1-6alkilheterociklil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, -N(R<d>)2, -C(O)R<d>, i -C1-6alkilOR<d>; svaki R<d>je nezavisno vodonik, C1-6haloalkil ili C1-6alkil; i
svaki R<f>je nezavisno cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril, pri čemu, svaki pomenuti cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-
6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-6alkilC(O)OR<d>, - C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, - SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, SF5, -Ocikloalkil;
pod uslovom da jedinjenje nije N-[1,1'-bifenil]-2-il-2-[[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]amino]-propanamid, niti 2-[(2-fenilpropil)amino]-N-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-propanamid, niti so prethodnog.
2. Definicije
[0011] Kada se koristi za opisivanje hemijske grupe koja može imati više tački vezivanja, crtica (-) označava tačku vezivanje te grupe sa promenljivom za koju je to definisano. Na primer, -N(R<d>)2i -NR<d>C1-6alkilOR<d>znači da se tačka vezivanja za ovu grupu nalazi na atomu azota.
[0012] Termini „halo“ i „halogen“ se odnose na atom izabran od fluora (fluor, -F), hlora (hlor, -Cl), broma (brom, -Br) i joda (jod, -I).
[0013] Termin „alkil“, kada se koristi samostalno ili u okviru većeg funkcionalnog ostatka, kao što je „haloalkil“, „alkilC5-10heterociklil“ i slično, označava zasićeni ravni ili razgranati jednovalentni ugljovodonični radikal. Osim ako nije drugačije naznačeno, alkil grupa obično ima 1-6 atoma ugljenika, tj. (C1-C6)alkil.
[0014] „Alkoksi“ označava alkil radikal vezan preko vezujućeg atoma vodonika, što se prikazuje sa -O-alkil. Na primer, „(C1-C4)alkoksi“ uključuje metoksi, etoksi, propoksi i butoksi.
[0015] Termin „haloalkil“ uključuje mono, poli i perhaloalkil grupe gde su halogeni nezavisno izabrani od fluora, hlora, broma i joda.
[0016] „Haloalkoksi“ je haloalkil grupa koja je vezana za drugi ostatak preko atoma kiseonika kao što je, npr. bez ograničenja, -OCHCF2ili -OCF3.
[0017] Termin „okso“ se odnosi na diradikal =O
[0018] Termin „aril“ se odnosi na aromatični karbociklični pojedinačni prsten ili na sistem dva kondenzovana prstena koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika. Primeri uključuju fenil, indanil, tetrahidronaftalen i naftil.
[0019] Termin „karbociklil“ označava monociklični, biciklični (npr. premošćeni ili spiro biciklični prsten), policiklični (npr. triciklični) ili kondenzovani sistem prstenova ugljovodonika koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali gde ne postoji aromatični prsten. Cikloalkil je u potpunosti zasićeni karbocikl. Monociklične cikloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Premošćene biciklične cikloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, biciklo[3.2.1]oktan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[3.1.0]heksan, biciklo[1.1.1]pentan, i slično. Spiro biciklične cikloalkil grupe uključuju, npr. spiro[3.6]dekan, spiro[4.5]dekan, i slično. Kondenzovani cikloalkil prstenovi uključuju, npr. dekahidronaftalen, oktahidropentalen, i slično. Podrazumeva se da, kada je to naznačeno, opcioni supstituenti na karbociklilu (npr. u slučaju opciono supstituisanog cikloalkila) mogu biti prisutni na bilo kojoj poziciji koja može da se supstituiše, što uključuje, npr. poziciju na kojoj je vezana karbociklil grupa.
[0020] Termin „heteroaril“, kada se koristi samostalno ili u okviru većeg ostatka, odnosi se na 5- do 12-člani aromatični radikal koji obuhvata 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S.
Heteroaril grupa može biti mono- ili biciklična. Monociklični heteroaril uključuje, na primer, tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, itd. Biciklični heteroarili uključuju grupe u kojima je monociklični heteroaril prsten kondenzovan sa jednim ili više aril ili heteroaril prstenova. Neograničavajući primeri uključuju indolil, imidazopiridinil, benzooksazolil, benzooksodiazolil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, hinazolinil, hinoksalinil, pirolopiridinil, pirolopirimidinil, pirazolopiridinil, tienopiridinil, tienopirimidinil, indolizinil, purinil, naftiridinil i pteridinil. Podrazumeva se da, kada je to naznačeno, opcioni supstituenti na heteroaril grupi mogu biti prisutni na bilo kojoj poziciji koja može da se supstituiše, što uključuje, npr. poziciju za koju je vezan heteroaril.
[0021] Termin „heterociklil“ označava 5- do 12-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S. On može biti monociklični, biciklični (npr. premošćeni, kondenzovani ili spiro biciklični prsten) ili triciklični. Heterociklil prsten može biti vezan preko svoje povezane grupe na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji daje stabilnu strukturu. Primeri za takve zasićene ili delimično nezasićene heterociklične radikale uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, terahidropiranil, pirolidinil, piridinonil, pirolidonil, piperidinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, morfolinil, dihidrofuranil, dihidropiranil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, dihidropirimidinil, oksetanil, azetidinil i tetrahidropirimidinil. Heterociklil grupa može biti mono- ili biciklična. Termin „heterociklil“ takođe uključuje, npr. nezasićene heterociklične radikale kondenzovane sa drugim nezasićenim heterocikličnim radikalom ili aril ili heteroaril prstenom, kao što je, na primer, tetrahidronaftiridin, indolinon, dihidropirolotriazol, imidazopirimidin, hinolinon, dioksaspirodekan. Takođe se podrazumeva da, kada je to naznačeno, opcioni supstituenti na heterociklil grupi mogu biti prisutni na bilo kojoj poziciji koja može da se supstituiše, što uključuje, npr. poziciju na kojoj je vezan heterociklil (npr. u slučaju opciono supstituisanog heterociklila ili heterociklila koji je opciono supstituisan).
[0022] Termin „spiro“ se odnosi na dva prstena koja dele jedan atom prstena (npr. ugljenik).
[0023] Termin „kondenzovani“ se odnosi na dva prstena koja međusobno dele dva susedna atoma prstena.
[0024] Termin „premošćeni“ se odnosi na dva prstena koja međusobno dele tri atoma prstena.
[0025] Otkrivena jedinjenja postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Stereoizomeri su jedinjenja koja se razlikuju samo po svom prostornom rasporedu. Enantiomeri su parovi stereoizomera čiji likovi u ogledalu ne mogu da se preklope, najčešće zato što obuhvataju asimetrično supstituisani atom ugljenika koji deluje kao hiralni centar. „Enantiomer“ označava jedan molekul iz para molekula koji su lik u ogledalu jedan drugog i ne mogu da se preklope. Dijastereomeri su stereoizomeri koji sadrže dva ili više asimetrično supstituisanih atoma ugljenika. Simbol „*“ u strukturnoj formuli predstavlja prisustvo hiralnog ugljeničnog centra. „R“ i „S“ predstavljaju konfiguraciju supstituenata oko jednog ili više hiralnih atoma ugljenika. Tako, „R*“ i „S*“ označavaju relativne konfiguracije supstituenata oko jednog ili više hiralnih atoma ugljenika.
[0026] „Racemat“ ili „racemska smeša“ označava jedinjenje sa ekvimolarnim količinama dva enantiomera, pri čemu takve smeše nemaju optičku aktivnost, tj. ne rotiraju ravan polarizovane svetlosti.
[0027] Jedinjenja iz ovog teksta mogu da se pripreme kao pojedinačni enantiomeri putem enantiospecifične sinteze ili se razdvajaju iz enantiomerno obogaćene smeše. Konvencionalne tehnike razdvajanja uključuju nastanak soli slobodne baze svakog izomera enantiomernog para koristeći optički aktivnu kiselinu (nakon čega sledi frakciona kristalizacija i regeneracija slobodne baze), nastanak soli kiselog oblika svakog enantiomera enantiomernog para koristeći optički aktivan amin (nakon čega sledi frakciona kristalizacija i regeneracija slobodne kiseline), nastanak estra ili amida svakog enantiomera enantiomernog para koristeći optički čistu kiselinu, amin ili alkohol (nakon čega sledi hromatografsko razdvajanje i uklanjanje hiralnog pomoćnog agensa), ili razdvajanje enantiomerne smeše iz polazne supstance ili finalnog proizvoda koristeći različite dobro poznate hromatografske postupke. Pored toga, jedinjenja mogu da se pripreme kao pojedinačni enantiomeri putem razdvajanja racemske smeše koristeći konvencionalne tehnike hiralne hromatografije.
[0028] Kada je stereohemija otkrivenog jedinjenja označena ili prikazana strukturom, označeni ili prikazani stereoizomer je najmanje 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 99,9% masenih čist u odnosu na sve druge stereoizomere. Maseni procenat čistoće u odnosu na sve druge stereoizomere je odnos mase jednog stereoizomera u odnosu na masu drugih stereoizomera. Kada je jedan enantiomer naveden ili označen strukturom, navedeni ili označeni enantiomer je najmanje 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 99,9% masenih optički čist. Maseni procenat optičke čistoće je odnos mase enantiomera i mase enantiomera zajedno sa masom njegovog optičkog izomera.
[0029] Kada je stereohemija otkrivenog jedinjenja navedena ili prikazana strukturom, i navedena ili prikazana struktura obuhvata više od jednog stereoizomera (npr. kao što je slučaj u dijastereomernom paru), treba razumeti da je uključen jedan od obuhvaćenih stereoizomera ili bilo koja smeša obuhvaćenih stereoizomera. Dalje treba razumeti da je stereohemijska čistoća navedenog ili prikazanog stereoizomera najmanje 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 99,9% masenih čistoće u odnosu na sve druge stereoizomere. Stereohemijska čistoća se u ovom slučaju određuje deljenjem ukupne mase smeše stereoizomera koji su obuhvaćeni nazivom ili strukturom ukupnom masom u smeši svih stereoizomera.
[0030] Kada je otkriveno jedinjenje navedeno ili prikazano strukturom bez naznačavanja stereohemije, i jedinjenje ima jedan hiralni centar, treba razumeti da naziv ili struktura obuhvata jedan enantiomer jedinjenja bez odgovarajućeg optičkog izomera, racemsku smešu jedinjenja, ili smeše obogaćene jednim enantiomerom u odnosu na odgovarajući optički izomer.
[0031] Kada je otkriveno jedinjenje navedeno ili prikazano strukturom bez naznačavanja stereohemije i, npr. jedinjenje ima više od jednog hiralnog centra (npr. najmanje dva hiralna centra), treba razumeti da naziv ili struktura obuhvata jedan stereoizomer bez drugih stereoizomera, smeše stereoizomera ili smeše stereoizomera u kojima je jedan ili više stereoizomera obogaćeno u odnosu na druge stereoizomere. Na primer, naziv ili struktura može da obuhvata jedan stereoizomer bez drugih dijastereomera, smeše stereoizomera, ili smeše stereoizomera u kojima je jedan ili više dijastereomera obogaćeno u odnosu na druge dijastereomere.
[0032] Ako nije drugačije naznačeno, kada su samo neki od stereohemijskih centara u otkrivenom jedinjenju prikazani ili navedeni prema strukturi, navedena ili prikazana konfiguracija je obogaćena u odnosu na preostale konfiguracije, na primer, sa molskim viškom od najmanje 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 99,9%. Na primer, struktura:
znači da je konfiguracija oko hiralnog ugljenika gde je stereohemija prikazana stereohemijski obogaćena kao S (npr. sa molskim viškom od najmanje 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 99,9%) i da stereohemija na drugom hiralnom centru, za koji nije identifikovana stereohemija, može biti R ili S, ili njihova smeša.
[0033] Termini „ispitanik“ i „pacijent“ mogu da se koriste naizmenično, i označavaju sisara kome je potrebno lečenje, npr. kućne ljubimce (npr. psi, mačke i slično), poljoprovredne životinje (npr. krave, svinje, konji, ovce, koze i slično) i laboratorijske životinje (npr. pacovi, miševi, zamorci i slično). Ispitanik je obično čovek kome je potrebno lečenje.
[0034] Termin „inhibira“, „inhibicija“ ili „inhibiranje“ obuhvata smanjenje početnog nivoa aktivnosti biološke aktivnost ili procesa.
[0035] Kao što se ovde koriste, termini „lečenje“, „lečiti“ i „leči“ odnose se na promenu, ublažavanje, odlaganje javljanja ili inhibiciju napredovanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više simptoma prethodnog, kao što je ovde opisano. U nekim aspektima, lečenje može da se primenjuje nakon javljanja jednog ili više simptoma, tj. može biti terapeutsko lečenje. U drugim aspektima, lečenje može da se primenjuje u odsustvu simptoma. Na primer, lečenje može da se primenjuje na podložnoj osobi pre javljanja simptoma (npr. imajući u vidu istoriju simptoma i/ili imajući u vidu izloženost određenom organizmu, ili druge faktore podložnosti), tj. može biti profilaktičko lečenje. Lečenje takođe može da se nastavi nakon otklanjanja simptoma, na primer kako bi se odložilo njihovo ponovno javljanje.
[0036] Termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ odnosi se na netoksični nosač, adjuvans ili vehikulum koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim se formuliše.
Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi ili vehikulumi koji mogu da se koriste u ovde opisanim kompozicijama uključuju, bez ograničenja, jonoizmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferujuće supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, parcijalne smeše glicerida zasićenih biljnih masnih ulja, vode, soli ili elektrolita, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celulozu, poliakrilate, voskove, blok polimere polietilen-polioksipropilen, polietilen glikol i lanolin.
[0037] Termin „delotvorna količina“ ili „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu ovde opisanog jedinjenja koja će kod ispitanika izazvati biološki ili medicinski odgovor, npr. doza od 0,01 - 100 mg/kg telesne težine/dan.
3. Jedinjenja
[0038] U prvom otelotvorenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, promenljive su kao što je prethodno opisano.
[0039] U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu II ili III:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, preostale promenljive su kao što je opisano za formulu I.
[0040] U trećem otelotvorenju, R<6>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik; i R<7>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki supstituisan jednom grupom izabranom od R<f>, i pri čemu pomenuti aril i heteroaril za R<7>takođe može biti opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>; ili R<6>i R<7>zajedno sa azotnim prstenom za koji su vezani grade kondenzovani biciklični heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I. Alternativno, R<6>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik; i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, ili hinolinil, od kojih je svaki supstituisan jednom grupom izabranom od R<f>, i pri čemu pomenuti fenil, piridil, pirimidinil, i hinolinil za R<7>mogu opciono biti supstituisani sa 1 do 4 grupe odabrane od R<a>; ili R<6>i R<7>zajedno sa azotnim prstenom za koji su vezani grade 5,6- ili 6,6-kondenzovani biciklični heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I. U još jednoj alternativi, R<6>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik; R<7>je izabran od fenila, 2-piridinila, 3-piridinila, pirimidin-5-ila i hinolin-6-ila, od kojih je svaki supstituisan jednom grupom iz R<f>, i pri čemu pomenuti fenil, 2-piridinil, 3-piridinil, pirimidin-5-il i hinolin-6-il za R<7>mogu takođe biti opciono supstituisani sa 1 do 4 grupe odabrane od R<a>; ili R<6>i R<7>zajedno sa azotnim prstenom za koji su vezani grade indolin-1-il ili dihidrohinolin-1(2H)-il, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I.
[0041] U četvrtom otelotvorenju, prsten B u jedinjenjima formule I, II, ili III je fenil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<b>, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće otelotvorenje.
[0042] U petom otelotvorenju, R<1>u jedinjenjima formule I, II, ili III je fenil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<c>, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće ili četvrto otelotvorenje.
[0043] U šestom otelotvorenju, R<3>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto ili peto otelotvorenje.
[0044] U sedmom otelotvorenju, R<5>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto ili šesto otelotvorenje.
[0045] U osmom otelotvorenju, R<2>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik ili C1-4alkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto ili sedmo otelotvorenje. Alternativno, R<2>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik ili metil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto ili sedmo otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, R u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto ili sedmo otelotvorenje.
[0046] U devetom otelotvorenju, R<4>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik ili C1-
4alkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo ili osmo otelotvorenje. Alternativno, R<4>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik, metil ili etil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo ili osmo otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, R<4>u jedinjenjima formule I, II, ili III je vodonik, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo ili osmo otelotvorenje.
[0047] U desetom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu IV ili V:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje. Alternativno, jedinjenje formule I ima formulu VI ili VII:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu VIII ili IX:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto ili deseto otelotvorenje.
[0048] U jedanaestom otelotvorenju, R<c>, ako je prisutan, u jedinjenjima formule I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, ili IX predstavlja C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi ili C1-6haloalkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje.
[0049] U dvanaestom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu X ili XI:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, deseto ili jedanaesto otelotvorenje.
[0050] U trinaestom otelotvorenju, q u jedinjenjima formule IV, V, VI, VII,
VIII, ili IX iznosi 0 ili 1, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, deseto, jedanaesto ili dvanaesto otelotvorenje.
[0051] U četrnaestom otelotvorenju, R<a>u jedinjenjima formule I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, i XI predstavlja C1-4alkoksi ili halo, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, deseto, jedanaesto, dvanaesto ili trinaesto otelotvorenje.
[0052] U petnaestom otelotvorenju, R<f>u jedinjenjima formule I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, i XI predstavlja heteroaril ili heterociklil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-
6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-
6alkilC(O)OR<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-
6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, SF5, - Ocikloalkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, deseto, jedanaesto, dvanaesto, trinaesto ili četrnaesto otelotvorenje. Alternativno, R<f>u jedinjenjima formule I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, i XI predstavlja pirazolil, imidazolil, piridazinil, piperazinil ili piperidinil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-
6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-
6alkilC(O)OR<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-
6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, - SO2N(R<d>)2, SF5, -Ocikloalkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, deseto, jedanaesto, dvanaesto, trinaesto ili četrnaesto otelotvorenje.
[0053] U šesnaestom otelotvorenju, R<f>u jedinjenjima formule I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, i XI predstavlja pirazolil, imidazolil, piridazinil, piperazinil, ili piperidinil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od C1-4alkil i -C(O)R<d>, pri čemu, R<d>je C1-4alkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, deseto, jedanaesto, dvanaesto, trinaesto, četrnaesto ili petnaesto otelotvorenje.
[0054] U sedamnaestom otelotvorenju, R<b>u jedinjenjima formule I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, i XI predstavlja halo, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, deseto, jedanaesto, dvanaesto, trinaesto, četrnaesto, petnaesto ili šesnaesto otelotvorenje.
[0055] U osamnaestom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu XII ili XIII:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje. Alternativno, jedinjenje formule I ima formulu XIV ili XV:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu XVI ili XVII:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu XVIII ili XIX:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu XX ili XXI:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, jedinjenje formule I ima formulu XXII ili XXIII:
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t su svaki nezavisno 0, 1 ili 2, i pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo ili deveto otelotvorenje.
[0056] U devetnaestom otelotvorenju, R<c>, ako je prisutan, u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII nezavisno predstavlja C1-6alkil, halo, ili CN, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto ili osamnaesto otelotvorenje. Alternativno, R<c>, ako je prisutan, u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII predstavlja C1-4alkil, pri čemu su preostale promenljive kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto ili osamnaesto otelotvorenje.
[0057] U dvadesetom otelotvorenju, w u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII iznosi 0 ili 1, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto ili devetnaesto otelotvorenje.
[0058] U dvadeset prvom otelotvorenju, R<b>u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII predstavlja cijano, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto ili dvadeseto otelotvorenje.
[0059] U dvadeset drugom otelotvorenju, t u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII iznosi 1, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto ili dvadeset prvo otelotvorenje.
[0060] U dvadeset trećem otelotvorenju, q u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII iznosi 1, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto, dvadeset prvo ili dvadeset drugo otelotvorenje.
[0061] U dvadeset četvrtom otelotvorenju, R<f>u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII predstavlja cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1
6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-6alkilC(O)OR<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, - SO2N(R<d>)2, SF5, Ocikloalkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto, dvadeset prvo, dvadeset drugo ili dvadeset treće otelotvorenje. Alternativno, R<f>u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII predstavlja pirimidinil, fenil, ciklobutanil, ciklopropil, pirazolil, imidazolil, azetidinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, triazolopirazinil, triazolil, imidazolidinil, tiadiazolidinil, morfolinil, oksaazaspiroheptanil, oksaazaspirooktanil, dihidropirimidinil, oksadiazolil, izoksazolil ili dihidropiridazinil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-
6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-6alkilC(O)OR<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, - SO2N(R<d>)2, SF5, -Ocikloalkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto, dvadeset prvo, dvadeset drugo ili dvadeset treće otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, R<f>u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII predstavlja pirimidinil, fenil, pirazolil, imidazolil, azetidinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, triazolopirazinil, triazolil, imidazolidinil, tiadiazolidinil, morfolinil, oksaazaspiroheptanil, oksaazaspirooktanil, dihidropirimidinil, oksadiazolil, izoksazolil, ili dihidropiridazinil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, okso, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, -C16alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C1-
6alkilC(O)N(R<d>)2, i -S(O)2R<d>, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto, dvadeset prvo, dvadeset drugo ili dvadeset treće otelotvorenje. U još jednom alternativnom otelotvorenju, R<f>u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII predstavlja pirazolil ili triazolil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa C1-3alkil ili -C(O)N(R<d>)2, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto, dvadeset prvo, dvadeset drugo ili dvadeset treće otelotvorenje.
[0062] U dvadeset petom otelotvorenju, R<d>u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII predstavlja vodonik ili C1-3alkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto, dvadeset prvo, dvadeset drugo, dvadeset treće ili dvadeset četvrto otelotvorenje. Alternativno, R<d>u jedinjenjima formule XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII predstavlja C1-3alkil, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto, dvadeset prvo, dvadeset drugo, dvadeset treće ili dvadeset četvrto otelotvorenje.
[0063] U dvadeset šestom otelotvorenju, jedinjenje formule XX ili XXI ne uključuje jedinjenje koje ima formulu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, preostale promenljive su kao što je prethodno opisano za formulu I ili treće, četvrto, peto, šesto, sedmo, osmo, deveto, osamnaesto, devetnaesto, dvadeseto, dvadeset prvo, dvadeset drugo, dvadeset treće, dvadeset četvrto ili dvadeset peto otelotvorenje.
[0064] U dvadeset sedmom otelotvorenju, jedinjenje formule I je izabrano od sledeće formule:
ili je farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodnog.
[0065] U dvadeset osmom otelotvorenju, jedinjenje formule I je izabrano od sledeće formule:
ili je farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodnog.
[0066] Konkretni primeri za jedinjenja su dati u odeljku PRIMERI i ovde su obuhvaćeni dvadeset devetim otelotvorenjem. Takođe su obuhvaćene farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja, kao i njihovi neutralni oblici.
[0067] Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju
1) jedinjenje koje ima formulu I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
prsten B je aril, heterociklil ili heteroaril, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<b>;
R<6>je vodonik ili C1-6alkil;
R<7>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki supstituisan jednom grupom izabranom od R<f>, i pri čemu pomenuti aril i heteroaril za R<7>takođe mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>; ili R<6>i R<7>zajedno sa azotnim prstenom za koji su vezani grade kondenzovani biciklični heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>;
R<1>je C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, -C1-6alkilOR<c>, -C1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)OR<d>, -C1-6alkilOC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilSOR<d>, -C1-6alkilS(O)2R<d>, -C1-6alkilSON(R<d>)2, -C1-
6alkilSO2N(R<d>)2, -C1-6alkilcikloalkil, -C1-6alkilheterociklil, -C1-6alkilheteroaril, -C1-6alkilaril, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, pri čemu je svaki pomenuti cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, samostalno i povezan sa -C1-6alkilcikloalkil, -C1-6alkilaril, -C1-6alkilheteroaril i -C1-6alkilheterociklil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<c>;
svaki R<2>, R<3>, R<4>i R<5>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil, pri čemu, pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe izabrane od halo, -C(O)OR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-
6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, - SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, C3-
10cikloalkil, C5-10heterociklil, C5-10heteroaril i C6-10aril;
svaki R<a>, R<b>i R<c>je nezavisno halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-6alkilC(O)OR<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-
6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2,-NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, SF5, - Ocikloalkil, -O-C1-4alkilaril, -C1-
6alkilcikloalkil, -C1-6alkilaril, -C1-6alkilheteroaril, -C1-6alkilheterociklil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril, pri čemu, svaki pomenuti cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril je samostalno i povezan sa -Ocikloalkil, -C1-6alkilcikloalkil, -C1-6alkilaril, -C1-
6alkilheteroaril i -C1-6alkilheterociklil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, -N(R<d>)2, -C(O)R<d>, i -C1-6alkilOR<d>; svaki R<d>je nezavisno vodonik, C1-6haloalkil, ili C1-6alkil; i svaki R<f>je nezavisno cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril, pri čemu, svaki pomenuti cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-6alkilC(O)OR<d>, - C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-
6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, - SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, SF5, -Ocikloalkil; i
2) farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0068] U jednom aspektu, jedinjenja i promenljive sa formulom I u otkrivenim kompozicijama su izabrani od bilo kojih jedinjenja i promenljivih opisanih u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom, šestom, sedmom, osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, četrnaestom, petnaestom, šesnaestom, sedamnaestom, osamnaestom, devetnaestom, dvadesetom, dvadeset prvom, dvadeset drugom, dvadeset trećem, dvadeset četvrtom, dvadeset petom, ili dvadeset šestom otelotvorenju, ili kao što je dato u odeljku Primeri ispod.
4. Upotrebe, formulacija i primena
[0069] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije su generalno korisni za modulaciju aktivnosti p300 i/ili CBP HAT. U nekim aspektima, ovde opisana jedinjenja i kompozicije inhibiraju aktivnost p300 i/ili CBP HAT.
[0070] U nekim aspektima, ovde opisana jedinjenja i kompozicije su korisni za lečenje poremećaja povezanog sa funkcijom p300 i/ili CBP HAT. Tako, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje poremećaja povezanog sa funkcijom p300 i/ili CBP HAT, koji obuhvataju primenu na pojedincu kome je to potrebno terapeutski delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili kompozicije koja obuhvata otkriveno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takođe je obezbeđena upotreba ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije koja obuhvata otkriveno jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju leka za lečenje poremećaja povezanog sa funkcijom p300 i/ili CBP HAT. Takođe je obezbeđeno ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja obuhvata otkriveno jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa p300 i/ili CBP HAT.
[0071] U nekim aspektima, ovde opisana jedinjenja i kompozicije su korisni za lečenje poremećaja povezanog sa hromatinskim acetilovanjem na H3K27, H3K18 i drugim mestima acetilovanja baznih ostataka hromatina na koje deluje p300 i/ili CBP enzim. Tako, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje poremećaja povezanog sa hromatinskim acetilovanjem na H3K27, H3K18 i drugim mestima acetilovanja na baznim ostacima hromatina na koje deluju p300 i/ili CBP enzim, koji obuhvataju primenu na pojedincu kome je to potrebno terapeutski delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili kompozicije koja obuhvata otkriveno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takođe je obezbeđena upotreba ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije koja obuhvata otkriveno jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju leka za lečenje poremećaja povezanog sa hromatinskim acetilovanjem na H3K27, H3K18 i drugim mestima acetilovanja baznih ostataka hromatina na koje deluje p300 i/ili CBP enzim. Takođe je obezbeđeno ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja obuhvata otkriveno jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa hromatinskim acetilovanjem na H3K27, H3K18 i drugim mestima acetilovanja baznih ostataka hromatina na koje deluje p300 i/ili CBP enzim.
[0072] U nekim aspektima, ovde opisana jedinjenja i kompozicije su korisni za lečenje poremećaja povezanog sa hiperacetilovanjem hromatina i/ili hiperacetilovanjem proteina za koje je poznato da se acetiluju putem p300 i/ili CBP. Tako, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje poremećaja povezanog sa hiperacetilovanjem hromatina i/ili hiperacetilovanjem proteina za koje je poznato da se acetiluju putem p300 i/ili CBP, koji obuhvataju primenu na pojedincu kome je to potrebno terapeutski delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili kompozicije koja obuhvata otkriveno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takođe je obezbeđena upotreba ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije koja obuhvata otkriveno jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju leka za lečenje poremećaja povezanog sa hiperacetilovanjem hromatina i/ili hiperacetilovanjem proteina za koje je poznato da se acetiluju putem p300 i/ili CBP. Takođe je obezbeđeno ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja obuhvata otkriveno jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa hiperacetilovanjem hromatina i/ili hiperacetilovanjem proteina za koje je poznato da se acetiluju putem p300 i/ili CBP.
[0073] U nekim aspektima, ovde opisana jedinjenja i kompozicije su korisni za lečenje kancera, bolesti srca, metaboličke bolesti, fibrozne bolesti, inflamatorne bolesti ili virusnih infekcija.
[0074] U nekim aspektima, kancer koji se leči ovde opisanim jedinjenjima i kompozicijama je izabran od adenokarcinoma dojke, prostate i kolona; bronhogenog karcinoma pluća; mijeloida; melanoma; hepatoma; neuroblastoma; papiloma; apudoma; horistoma; branhioma; malignog karcinoidnog sindroma; karcinoidne bolesti srca; karcinoma (npr. Vokerov, bazalni, bazoskvamozni, Bron-Pirsov, duktalni, Erlihov tumor, Krebs 2, merkel ćelija, mucinozni, nemikrocelularni pluća, mikrocelularni, papilarni, skirozni, bronhiolarni, bronhogeni, skvamoznih ćelija, i prelaznih ćelija); histiocitnih poremećaja; leukemija; maligne histiocitoze; Hodžkinove bolesti; imunoproliferativne bolesti tankog creva; non-Hodžkinovog limfoma; plazmacitoma; retikuloendotelioze; melanoma; hondroblastoma; hondroma; hondrosarkoma; fibroma; fibrosarkoma; tumora gigantskih ćelija; histiocitoma; lipoma; liposarkoma; mezotelioma; miksoma; miksosarkoma; osteoma; osteosarkoma; hordoma; kraniofaringioma; disgerminoma; hamartoma; mezenhimoma; mezonefroma; miosarkoma; ameloblastoma; cementoma; odontoma; teratoma; timoma; trofoblastnog tumora; adenoma; holangioma; holesteatoma; ciklindroma; cistadenokarcinoma; cistadenoma; tumora folikularnih ćelija; ginandroblastoma; hepatoma; hidradenoma; tumora ćelijskih ostrvaca; tumora Lajdigovih ćelija; papiloma; tumora Sertolijevih ćelija; tumora ćelije teke; leimioma; leiomiosarkoma; mioblastoma; mioma; miosarkoma; rabdomioma; rabdomiosarkoma; ependimoma; ganglioneuroma; glioma; meduloblastoma; meningioma; neurilemoma; neuroblastoma; neuroepitelioma; neurofibroma; neuroma; paraganglioma; nehromafinskog paraganglioma; angiokeratoma; angiolimfoidne hiperplazije sa eozinofilijom; sklerozirajućeg angioma; angiomatoze; glomangioma; hemangioendotelioma; hemangioma; hemangiopericitoma; hemangiosarkoma; limfangioma; limfangiomioma; limfangiosarkoma; pinealoma; karcinosarkoma; hondrosarkoma; filoidnog cistosarkoma; fibrosarkoma; hemangiosarkoma; leiomiosarkoma; leukosarkoma; liposarkoma; limfangiosarkoma; miosarkoma; miksosarkoma; karcinoma jajnika; rabdomiosarkoma; sarkoma; neoplazma; nerofibromatoze; i cervikalne displazije.
[0075] U drugim aspektima, kancer koji se leči ovde opisanim jedinjenjima i kompozicijama je izabran od akustičnog neuroma, akutne leukemije, akutne limfocitne leukemije, akutne mijelocitne leukemije, akutne T-ćelijske leukemije, karcinoma bazalnih ćelija, karcinoma žučnog kanala, kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, bronhogenog karcinoma, kancera cerviksa, hondrosarkoma, hordoma, horiokarcinoma, hronične leukemije, hronične limocitne leukemije, hronične mijelocitne leukemije, hronične mijelogene leukemije, kancera kolona, kolorektalnog kancera, kraniofaringioma, cistadenokarcinoma, difuznog B-krupnoćelijskog limfoma, disproliferativnih promena, embrionalnog karcinoma, kancera endometrijuma, endoteliosarkoma, ependimoma, epitelnog karcinoma, eritroleukemije, kancera jednjaka, kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena, esencijalne trombocitemije, Juingovog tumora, fibrosarkoma, folikularnog limfoma, kancera germinativnih ćelija testisa, glioma, glioblastoma, gliosarkoma, bolesti teškog lanca, kancera glave i vrata, hemangioblastoma, hepatoma, hepatocelularnog kancera, kancera prostate koji nije senzitivan na hormone, leiomiosarkoma, leukemije, liposarkoma, kancera pluća, limfagioendoteliosarkoma, limfangiosarkoma, limfoblastne leukemije, limfoma, limfoidnih maligniteta T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, medularnog karcinoma, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mezotelioma, multiplog mijeloma, mijelogene leukemije, mijeloma, miksosarkoma, neuroblastoma, NUT mkarcinoma srednje linije (NMC), nemikrocelularnog kancera pluća, oligodendroglioma, kancera usne duplje, osteogenog sarkoma, kancera jajnika, kancera pankreasa, papilarnog adenokarcinoma, papilarnog karcinoma, pinealoma, policitemije vera, kancera prostate, kancera rektuma, karcinoma renalnih ćelija, retinoblastoma, rabdomiosarkoma, sarkoma, karcinoma lojne žlezde, seminoma, kancera kože, mikrocelularnog karcinoma pluća, čvrstih tumora (karcinoma i sarkoma), mikrocelularnog kancera pluća, kancera želuca, karcinoma skvamoznih ćelija, sinovioma, karcinoma znojne žlezde, tiroidnog kancera, Valdenstromove makroglobulinemije, tumora testisa, kancera materice i Vilmsovog tumora.
[0076] U nekim aspektima, kancer koji se leči ovde opisanim jedinjenjima i kompozicijama je izabran od kancera kolona, kancera želuca, tiroidnog kancera, kancera pluća, leukemije, kancera pankreasa, melanoma, multiplog mijeloma, kancera mozga, kancera CNS, kancera bubrega, kancera prostate, kancera jajnika, leukemije i kancera dojke.
[0077] U nekim aspektima, kancer koji se leči ovde opisanim jedinjenjima i kompozicijama je izabran od kancera pluća, kancera dojke, kancera pankreasa, kolorektalnog kancera i melanoma.
[0078] U nekim aspektima, kancer koji se leči ovde opisanim jedinjenjima i kompozicijama je izabran od kancera prostate, pojačivača kancera, multiplog mijeloma i limfoma (npr. limfoma ćelija plašta). Vidite, npr. Santer et al 2011, Mol Cancer Ther.10: 1644-1655; Lasko et al, 2017, Nature. Oct 5;550(7674):128-132; Tie F, et al.2009 Development 136:3131-3141; Bergsagel PL, Kuehl WM 2001, Oncogene, 20(40):5611-22; Chesi i Bergsagel 2013, Int J Hematol.97(3): 313-323; i Jares P et al 2007, Nat Rev Cancer.7(10):750-762.
[0079] U nekim aspektima, bolest srca koja se leči ovde opisanim jedinjenjem i kompozicijama je izabrana od hipertrofije srca i zatajenja srca.
[0080] U jednom aspektu, metabolička bolest koja se leči ovde opisanim jedinjenjem i kompozicijama je izabran od gojaznosti, steatoze jetre, dislipidemije, hipertenzije, koronarne bolesti srca, inflamacije jetre i dijabetes melitusa tipa 2.
[0081] U jednom aspektu, fibrozna bolest koja se leči ovde opisanim jedinjenjem i kompozicijama je izabrana od pneumonitisa izazvanog zračenjem, radijacione fibroze, akutnog respiratornog distres sindroma, hronične opstruktivne bolesti pluća, idiopatske fibroze pluća, intersticijalne bolesti pluća, infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, ishemijske bolesti bubrega, odbacivanja transplantata, Lišmanijaze, dijabetesa tipa I, reumatoidnog artritisa, hroničnog hepatitisa, ciroze, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, skleroderma, keloida, postoperativne fibroze, fibroze izazvane hemoterapijom (npr. fibroza pluća ili kortikalna fibroza jajnika izazvana hemoterapijom), nefrogene sistemske fibroze, retroperitonealne fibroze, mijelofibroze, medijastinalne fibroze, cistične fibroze, azbestoze, astme i hipertenzije pluća.
[0082] U jednom aspektu, inflamatorna bolest koja se leči ovde opisanim jedinjenjem i kompozicijama je izabrana od astme, inflamatorne bolesti creva (Kronova bolest ili ulcerozni kolitis), hronične opstruktivne bolesti pluća, reumatoidnog artritisa i psorijaze. U drugom aspektu, inflamatorna bolest koja se leči ovde opisanim jedinjenjem i kompozicijama je izabrana od Adisonove bolesti, akutnog gihta, ankilozirajućeg spondilitisa, astme, ateroskleroze, Behčetove bolesti, buloznih bolesti kože, hronične opstruktivne bolesti pluća, Kronove bolesti, dermatitisa, ekcema, arteritisa gigantskih ćelija, fibroze, glomerulonefritisa, hepatične vaskularne okluzije, hepatitisa, hipofizitisa, sindroma imunodeficijencije, inflamatorne bolesti creva, Kavasakijeve bolesti, lupus nefritisa, multiple skleroze, miokarditisa, miozitisa, nefritisa, odbacivanja transplantacije organa, osteoartritisa, pankreatitisa, perikarditisa, poliarteritisa nodoza, pneumonitisa, primarne bilijarne ciroze, psorijaze, psorijatskog artritisa, reumatoidnog artritisa, skleritisa, skleroznog holangitisa, sepse, sistemskog eritemskog lupusa, Takajašu arteritisa, toksičkog šoka, tiroiditisa, dijabetesa tipa I, ulceroznog kolitisa, uveitisa, vitiliga, vaskulitisa i Vegenerove granulomatoze.
[0083] U jednom aspektu, virusna infekcija koja se leči ovde opisanim jedinjenjem i kompozicijama je izabrana od virusa humane imunodeficijencije, virusa hepatitisa C i humanog papiloma virusa.
[0084] U određenim aspektima, ovde opisana kompozicija je formulisana za primenu na pacijentu kome je potrebna takva kompozicija. Ovde opisane kompozicije mogu da se primenjuju oralno, parenteralno, putem spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem implantiranog rezervoara. Termin „parenteralno“, kao što se ovde koristi, uključuje tehnike supkutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatičke, intralezione i intrakranijalne injekcije ili infuzije. U nekim otelotvorenjima, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni injektabilni oblici ovde opisanih kompozicija mogu biti vodene ili uljane suspenzije. Te suspenzije mogu da se formulišu u skladu sa tehnikama koje su poznate u struci koristeći odgovarajuće agense za disperziju ili kvašenje i suspendujuće agense.
[0085] U nekim aspektima, kompozicije se primenjuju oralno.
[0086] Konkretna doza u režim lečenja za bilo kog određenog pacijenta će zavisiti od brojnih faktora, uključujući aktivnost konkretnog jedinjenja koje se primenjuje, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, vremena primene, stope izlučivanja, kombinacije lekova i procene nadležnog lekara i težine konkretne bolesti koja se leči.
Količina ovde opisanog jedinjenja u kompoziciji će takođe zavisiti od konkretnog jedinjenja u kompoziciji.
[0087] Ovde opisana jedinjenja mogu biti prisutna u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu kod lekova, soli ovde opisanih jedinjenja se odnose na netoksične „farmaceutski prihvatljive soli“. Oblici farmaceutski prihvatljivih soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske ili bazne/katjonske soli. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli ovde opisanih jedinjenja uključuju, npr. soli neorganskih kiselina (kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična, fosforna, azotna i sumporna kiselina) i organskih kiselina (kao što je sirćetna kiselina, benzensulfonska, benzojeva, metansulfonska i ptoluensulfonska kiselina). Jedinjenja iz predmetnog učenja sa kiselim grupama, kao što su karboksilne kiseline, mogu da grade farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne soli uključuju, npr. soli amonijaka, soli alkalnih metala (kao što su soli natrijuma i kalijuma) i soli zemnoalkalnih metala (kao što su soli magnezijuma i kalcijuma). Jedinjenja sa grupom kvaternernog amonijaka takođe obuhvataju kontrajon kao što je hlorid, bromid, jodid, acetat, perhlorat i slično. Drugi primeri za takve soli uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, benzoate i soli sa aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina.
[0088] Ovde su takođe uključene kombinovane terapije koristeći terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i delotvornu količinu jednog ili više dodatnih farmaceutski aktivnih agensa. Dodatni aktivni agensi koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjem I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, uključuju, npr. one koji ciljaju estrogenski receptor (ER). Oni uključuju, bez ograničenja, selektivne degradatore estrogenskih receptora (SERD), antagoniste ER, selektivne modulatore estrogenskih receptora (SERM) i inhibitore aromataze (AI). Primeri za SERD i antagoniste ER uključuju, bez ograničenja, fulvestrant, RAD-1901 (elacestrant), GDC-0927 ((2S)-2-(4-I2-I3-(fluormetil)-1-azetidiniletoksi}feni1)-3-(3-hidroksifeni1)-4-metil-2H-hromen-6-ol), GDC-0810 (brilanestrant), AZD-9496 ((2E)-3-[3,5-difluor-4-[(1R,3R)-2-(2-fluor-2-metilpropi1)-2,3,4,9-tetrahidro-3-metil-1H-pirido[3,4-b]indo1-1-ilfenil-2-propensku kiselinu), OP-1250 (prolek (S)-3-(4-hidroksifeni1)-4-meti1-2-(4-(2-((R)-3-metilpirolidin-1-i1)etoksi)feni1)-2H-hromen-7-ola koji se može naći u US 9,018,244), (S)- 3-(4-hidroksifeni1)-4-meti1-2-(4-(2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)etoksi)feni1)-2H-hromen-7-ol, koji se takođe može naći u US 9,018,244, LSZ102 ((E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoretil)-4-fluorfenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-3/1)oksi)fenil)akrilnu kiselinu) i H3B-6545 ((E)-N,N-dimeti1-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-i1)-2-fenilbut-1-en-1-i1)piridin-2-3/1)oksi)etil)amino)but-2-enamid). Primeri za SERM uključuju, bez ograničenja, tamoksifen, toremifen, raloksifen, bazedoksifen, ospemifen i nafoksiden. Primeri za AI uključuju, bez ograničenja, anastrozol, letrozol, eksemestan, vorozol, formestan i fadrozol. U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i dodatni terapeutski agens izabran od fulvestranta, RAD-1901, GDC-0927, GDC-0810, AZD-9496, OP-1250, LSZ102, H3B-6545, tamoksifena, toremifena, raloksifena, bazedoksifena, ospemifena, nafoksidena, anastrozola, letrozola, eksemestana, vorozola, formestana i fadrozola. U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens je fulvestrant. Upotreba jedne ili više prethodno razmotrenih kombinovanih terapija za lečenje ovde navedenog stanja je takođe obuhvaćena opsegom predmetnog otkrića. Na primer, u jednom aspektu, prethodno pomenuta kombinovana lečenja su korisna za lečenje kancera, npr. kancera dojke.
PRIMERI
[0089] Reprezentativni primeri za otkrivena jedinjenja su ilustrovani u sledećim neograničavajućim postupcima, šemama i primerima.
[0090] Polazne supstance koje su generalno korišćene nabavljene su iz komercijalnih izvora ili pripremljene u drugim primerima, ako nije drugačije navedeno.
[0091] Sledeće skraćenice imaju navedeno značenje: Ac = acetil; ACN = acetonitril; AcO acetat; BOC = t-butiloksikarbonil; CBZ = karbobenzoksi; CDI = karbonil diimidazol; DBU = 1,8-diazabicikloundec-7-en; DCC = 1,3-dicikloheksil karbodiimid; DCE = 1,2-dihloretan; DI = dejonizovano; DIAD = diizopropil azodikarboksilat; DIBAL = diizobutil aluminijum hidrid; DIPA = diizopropilamin; DIPEA ili DIEA = N,N-diizoproiletilamin, poznat i kao Hunigova baza; DMA = dimetilacetamid; DMAP = 4-(dimetilamino)piridin; DMF = dimetil formamid; DMP = Des-Martinov perjodinan; DPPA = difenilfosforil azid; DPPP = 1,3-bis(difenilfosfino)propan; Dtbbpy = 4,4 '-di-/e/7-buti1-2,2 ' -dipiridil; EDC ili EDCI=1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid hidrohlorid; EDTA = etilendiamin tetrasirćetna kiselina, tetranatrijumova so; EtOAc = etil acetat; FAB = jonizacija brzim atomima; FMOC = 9-fluorenil metoksikarbonil; HMPA = heksametil fosforamid; HATU, (9-(7-azabenzotriazol-1-i1)-N, N, N, N-tetrametiluronijum heksafluorfosfat; HOAt = 1-hidroksi-7-azabenzotriazol ili 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol; HOBt = 1-hidroksibenzotriazol; HRMS = masena spektrometrija visoke rezolucije; KHMDS = kalijum heksametildisilazan; LC-MS = tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom; LDA = litijum diizopropilamid; LiHMDS = litijum heksametildisilazan; MCPBA = meta-hlorperbenzojeva kiselina; MMPP = magnezijum monoperoksiftlat heksahidrat; Ms = metansulfonil = mezil; MsO = metanfulfonat = mezilat; MTBE = metil t-butil etar; NBS = N-bromsukcinimid; NMM = 4-metilmorfolin; NMP = N-metilpirolidinon; NMR = nuklearna magnetna rezonanca; PCC = piridinijum hlorhromat; PDC = piridinijum dihromat; Ph = fenil; PPTS = piridinijum p-toluen sulfonat; pTSA = p-toluen sulfonska kiselina; r.t./RT = sobna temperatura; rac. = racemski; T3P = 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid; TEA = trietilamin; TFA = trifluorsirćetna kiselina; TfO = trifluormetansulfonat = triflat; THF = tetrahidrofuran; TLC = tankoslojna hromatografija; TMSCl = trimetilsilil hlorid.
[0092] Osim ako nije drugačije navedeno, nije identifikovana apsolutna konfiguracija svakog eluirajućeg stereoizomera u sledećim primerima.
[0093] Napredovanje reakcije je često praćeno pomoću TLC ili LC-MS. LC-MS je obavljana koristeći jedan od sledećih postupaka.
POSTUPAK-C3:
[0094]
PDS postupak-J:
[0095]
Postupak-H:
[0096]
Postupak-F:
[0097]
Postupak-G:
[0098]
[0099] NMR je sniman na sobnoj temperaturi ako nije drugačije naznačeno, na spektrometrima Varian Inova 400 ili 500 MHz gde je pik rastvarača korišćen kao referenca ili na spektrometrima Bruker 300 ili 400 MHz gde je TMS pik korišćen kao interna referenca.
[0100] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da se pripreme koristeći sledeće postupke i šeme. Osim ako nije drugačije navedeno, sve polazne supstance su komercijalno dostupne.
Postupak 1
[0101]
[0102] Postupak 1 je protokol u 2 koraka koji se sastoji od reakcije acilovanja sa 2-bromacil hloridom, a zatim reakcije alkilovanja sa supstituisanim etilaminom, za pripremu N-(haloaril)-2-(ariletilamino)-2-supstituisanih acetamida ili N-(haloheteroaril)-2-(ariletilamino)-2-supstituisanih acetamida, koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 2
[0103]
[0104] Postupak 2 je protokol u 2 koraka koji se sastoji od Suzukijeve reakcije unakrsnog kuplovanja i reakcije hidrogenovanja katalizovane paladijumom, za pripremu metil 4-alkilanilina polazeći od haloanilina i alkenilboronskog estra, koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 3
[0105]
Korak 2
[0106] Postupak 3 je protokol u 2 koraka koji se sastoji od Suzukijeve reakcije unakrsnog kuplovanja i kuplovanja amida, za pripremu 2-brom-N-(4-heteroaril)-2-supstituisanih acetamida polazeći od haloanilina i heteroarilboronskog estra, koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupci 4, 5 i 6
[0107]
[0108] Postupci 4, 5 i 6 su protokoli za kuplovanje supstituisanih nitropiridina ili aminopiridina sa alifatičnim i heteroaromatičnim aminima za pripremu supstituisanih piridina koji su korisni za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 7
[0109]
[0110] Postupak 7 je protokol za pripremu supstituisanih piridina, Suzukijevom reakcijom unakrsnog kuplovanja piridin boronskih kiselina i estara sa aril- i heteroaril halidima ili Suzukijevom reakcijom unakrsnog kuplovanja halopiridina sa aril- ili heteroaril boronskim kiselinama i estrima, koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 8
[0112] Postupak 8 je protokol za pripremu supstituisanih 2-amino piridina od 2-nitro piridina putem reakcije hidrogenovanja katalizovane paladijumom koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 9
[0113]
[0114] Postupak 9 je protokol u 5 koraka za pripremu supstituisanih 2-ariletilamina i 2-heteroariletilamina koristeći supstituisane benzaldehide ili ketone koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 10
[0116] Postupak 10 je protokol za pripremu 2-supstituisanih nitro piridina od 2-halonitro piridina i amina koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 11
[0118] Postupak 11 je protokol u 2 koraka za pripremu supstituisanih etil 2-brom-2-fenilacetata od derivata supstituisane fenil sirćetne kiseline koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 12
[0119]
[0120] Postupak 12 je protokol u 3 koraka za sintezu metil 2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan nitrila od 4-brom-1H-pirazola koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 13
[0122] Postupak 13 je protokol za pripremu 5-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-amina od 5-jodpiridin-2-amina koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 14
[0123]
[0124] Postupak 14 je protokol u 3 koraka koji se koristi za pripremu supstituisanih etil fenetilamino-2-fenilacetata polazeći od supstituisanih benzaldehida koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 15
[0125]
[0126] Postupak 15 je protokol u 2 koraka za pripremu supstituisanih acetofenona polazeći od supstituisanih benzojevih kiselina koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 16
[0127]
[0128] Postupak 16 je protokol u 4 koraka za pripremu 5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-amina polazeći od supstituisanog 6-aminonikotinonitrila koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 17
[0129]
[0130] Postupak 17 je protokol u 7 koraka koji se koristi za pripremu 4-(6-aminopiridin-3-il)-1-metilpirolidin-2-ona polazeći od 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 18
[0131]
[0132] Postupak 18 je protokol u 2 koraka koji se koristi za pripremu supstituisanih etil 2-(ariletilamino)-2-(1-supstituisanih-1H-pirazol-4-il)acetata polazeći od ariletilamina i supstituisanih boronat (ili boronska kiselina)pirazola koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 19
[0133]
[0134] Postupak 19 je protokol u 2 koraka koji se koristi za pripremu supstituisanih 1-(amino)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona polazeći od amina koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 20
[0136] Postupak 20 je protokol koji se koristi za pripremu 5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina polazeći od terc-butil 4-(6-aminopiridin-3-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-karboksilata koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 21
[0138] Postupak 21 je protokol u sedam koraka za pripremu derivata trifluormetil fenetilalanina od derivata metil benzoata koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 22
[0139]
[0140] Postupak 22 je protokol u šest koraka za sintezu derivata etil aril(heteroaril)propil alanina od aril- i heteroaril bromida koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 23
[0141]
[0142] Postupak 23 je protokol za sintezu derivata etil 2-((2-(1H-pirazol-1-il)etil)amino)-2-acetata od etil 2-((2-hloretil)amino)-acetata koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 24
[0143]
[0144] Postupak 24 je protokol u dva koraka za sintezu derivata etil 2-((2-(5-cijanopiridin-2-il)etil)amino)-2-acetata od 2-brom-5-cijanopiridina koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Postupak 25
[0146] Postupak 25 je protokol u četiri koraka za sintezu derivata etil aril(heteroaril)propil alanina od aril- ili heteroaril bromida koji je koristan za sintezu intermedijera u procesu dobijanja ovde opisanih jedinjenja.
Šema 1
[0147] Šema 1 prikazuje opšti postupak za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska putem alkilovanja amina sa α-bromketonom ili α-bromamidom gde su B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>kao što je ovde opisano.
Šema 2
[0148] Šema 2 prikazuje opšti postupak za sintezu podskupa jedinjenja koja su ovde opisana putem Suzukijeve reakcije različitih aril- ili heteroaril boronskih estara i kiselina sa podskupom supstituisanih jedinjenja formule I gde su B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kao što je ovde opisano.
Šema 3
ili
PD-katalizator, baza
Korak 2
[0149] Šema 3 prikazuje sekvencu u dva koraka koja je korisna za sintezu podskupa jedinjenja koja su ovde opisana koja se sastoji od reakcije borilacije jedinjenja
formule I katalizovane paladijumom, gde su B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kao što je ovde opisano.
Šema 4
[0150] Šema 4 prikazuje opšti postupak za sintezu podskupa jedinjenja koja su ovde opisana putem reakcije kuplovanja različitih azola katalizovane bakrom sa familijom supstituisanih jedinjenja formule I gde su B, R<a>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kao što je ovde opisano.
Šema 5
[0151] Šema 5 prikazuje postupak za sintezu podskupa jedinjenja iz ovog pronalaska putem C-N reakcije kuplovanja amina katalizovane paladijumom sa familijom supstituisanih jedinjenja formule I gde su B, R<a>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kao što je ovde opisano.
[0152] Šema 6 prikazuje sekvencu sinteze u 2 koraka za konverziju α-bromestra u N-aril-2-(alkilamino)acetamid. Ovaj postupak je koristan za sintezu podskupa jedinjenja formule I gde R<1>predstavlja supstituisani fenil, a B, R<a>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kao što je ovde opisano.
Šema 7
[0153] Šema 7 prikazuje sekvencu sinteze koja se koristi za konverziju halogenovanog amina, kao što je brom tetrahidrohinolin (n=1) ili brom indolin (n=0), u podskup jedinjenja formule I gde R<1>predstavlja supstituisani fenil, a B, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kao što je ovde opisano.
Postupak 1
N-(4-bromfenil)-2-((4-hlorfenetil)amino)-2-fenilacetamid
Postupak 1, korak 1.2-brom-N-(4-bromfenil)-2-fenilacetamid:
[0155] U rastvor 2-brom-2-fenilsirćetne kiseline (1 g, 2,32 mmol) u suvom DCM-u (10 ml) uz mešanje je ukapavanjem dodat tionil hlorid (1,1 ml, 3,95 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 40 °C preko noći. Nakon završetka reakcije, višak tionil hlorida i DCM-a je uparen pod sniženim pritiskom. U ovo su zatim dodati THF (10 ml) i 4-brom anilin (0,79 g, 4,64 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, polako je dodat 1 N vodeni rastvor HCl i sloj DCM je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM-a (2 x 30 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani sa 2 N vodenim rastvorom NaOH, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (1 g, 65%). LCMS: m/z = 367,98 [M+1].
Postupak 1, korak 2. N-(4-bromfenil)-2-((4-hlorfenetil)amino)-2-fenilacetamid:
[0156] Smeša 2-brom-N-(4-bromfenil)-2-fenilacetamida (0,8 g, 2,17 mmol), 2-(4-hlorfenil)etan-1-amina (0,680 g, 4,35 mmol) i TEA (0,7 ml, 4,35 mmol) u DMF-u (15 ml) zagrevana je tokom 2 sata na 60 °C. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,7 g, 67%) kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: m/z = 443,5 [M+1] i 445,5 [M+2].
Postupak 2
1-(4-(4-aminofenil)piperidin-1-il)etan-1-on
Postupak 2, korak 1.1-(4-(4-aminofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on:
[0158] Smeša 4-bromanilina (0,3 g, 1,74 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (0,525 g, 2,09 mmol) i cezijum karbonata (1,70 g, 5,23 mmol) u smeši dioksan:voda 4:1 (15 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. Zatim je dodat S-Phos Pd-pretkatalizator G3 (0,066 g, 0,087 mmol) i pročišćavanje argonom je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C preko noći. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je tretirana vodom (6 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (0,35 g, 92%). LCMS: m/z = 217,32 [M 1].
Postupak 2, korak 2.1-(4-(4-aminofenil)piperidin-1-il)etan-1-on:
[0159] 1-(4-(4-aminofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on (350 mg, 1,62 mmol) rastvoren je u smeši MeOH:etil acetat 1:1 (3,5 ml) u autoklavu i dodat je 10% Pd/C (35 mg, vlažnost 50%). Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 2 sata pod pritiskom gasovitog vodonika od 100 PSI. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan, što je dalo naslovno jedinjenje (300 mg, 85%). LCMS: m/z = 219,3 [M 1].
Postupak 3
2-brom-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenilacetamid
Postupak 3, korak 1.4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin:
[0161] Smeša 4-bromanilina (1,0 g, 5,81 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1,3 g, 6,39 mmol) i cezijum karbonata (5,68 g, 17,43 mmol) u smeši dioksan:voda 4:1 (20 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. Dodat je S-Phos Pd-pretkatalizator G3 (0,213 g, 0,29 mmol) i pročišćavanje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,965 g, 95%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3,81 (s, 3H), 5,01 (s, 2H, -NH2), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). LCMS: m/z = 174,2 [M 1].
Postupak 3, korak 2.2-brom-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenilacetamid:
[0162] U rastvor 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) anilina (0,95 g, 5,48 mmol) i 2-brom-2-fenilsirćetne kiseline (1,3 g, 6,03 mmol) u etil acetatu (10 ml) uz mešanje je dodat T3P (5,22 g, 8,22 mmol; 50% u etil acetatu). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta je dodata DIPEA (1,41 g, 10,96 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (1,2 g, 59%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3,85 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,52-7,59 (m, 4H), 7,65 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,54 (s, 1H, - NH). LCMS: m/z = 370,1 [M 1] i 372,4 [M 2].
Postupak 4
[0163]
1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazin
Postupak 4, korak 1.1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazin:
[0164] U rastvor 5-brom-2-nitropiridina (0,5 g, 2,46 mmol) u DMSO-u (5 ml) uz mešanje je dodat 1-metilpiperazin (0,369 g, 3,69 mmol), K2CO3(0,679 g, 4,92 mmol) i TBAB (0,079 g, 0,0246 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 6 sati. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je deaktivirana pomoću1 N HCl (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Vodeni sloj je tretiran 1 N rastvorom NaOH i ekstrahovan etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,5 g, 91%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,39 (s, 3H), 2,61 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,50 (t, J=5,2 Hz, 4H), 7,22 (dd, J=8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 8,15-8,20 (m, 2H).
Postupak 5
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amin
Postupak 5, korak 1.5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amin:
[0166] U rastvor 5-brompiridin-2-amina (0,5 g, 2,89 mmol) u DMF-u (10 ml) uz mešanje je dodat 4-metil-1H-imidazol (1,19 g, 14,45 mmol), Cs2CO3(0,94 g, 2,89 mmol), CuI (0,276 g, 1,45 mmol) i 1-(5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il)etanon (0,11 g, 0,58 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je pročišćavana gasovitim argonom tokom 30 minuta i zagrevana je na 135 °C preko noći. Nakon završetka reakcije dodata je voda (15 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,23 g, 46%). LCMS: m/z = 175,3 [M+1].
Postupak 6
5-(3-metoksiazetidin-1-il)-2-nitropiridin
Postupak 6, korak 1.5-(3-metoksiazetidin-1-il)-2-nitropiridin:
[0168] U rastvor 5-brom-2-nitropiridina (0,55 g, 4,44 mmol) u 1,4-dioksanu (2,5 ml) uz mešanje je dodat 3-metoksiazetidin (1,08 g, 5,33 mmol), Cs2CO3(4,38 g, 13,49 mmol), Pd2(dba)3(0,162 g, 0,17 mmol) i ksantfos (0,257g, 0,44 mmol) na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je pročišćena gasovitim argonom tokom 30 minuta i zagrevana je na 100 °C tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije dodata je voda (15 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,77 g, 74%). LCMS: m/z = 210,1 [M+1].
Postupak 7
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin
Postupak 7. 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin:
[0170] Smeša 5-brompiridin-2-amina (18,0 g, 104,04 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (32,47 g, 156,06 mmol) i cezijum karbonata (101,75 g, 312,12 mmol) u smeši dioksan:voda (4:1, 360 ml) pročišćavana je gasovitim argonom tokom 20 minuta. U ovu smešu je dodat Pd(dppf)Cl2(7,61 g, 10,40 mmol) i pročišćavanje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 1,5 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (200 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (150 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, što je dalo naslovno jedinjenje (15 g, 82%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3,83 (s, 3H), 5,86 (s, 2H, -NH2), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,09 Hz,
175,1 [M+1].
5-ciklopropilpiridin-2-amin
Postupak 7. 5-ciklopropilpiridin-2-amin:
[0171] 5-brompiridin-2-amin (0,5 g, 2,89 mmol), ciklopropilboronska kiselina (0,49 g, 5,78 mmol) i K3PO4(1,84 g, 8,67 mmol) kombinovani su u smeši toluen:voda (4:1, 10 ml) i smeša je degasirana gasovitim argonom tokom 20 minuta. U reakcionu smešu su dodati paladijum acetat (0,032 g, 0,144 mmol) i tricikloheksil-fosfin (0,081 g, 0,289 mmol) i degasiranje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,3 g, 77%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,49-0,56 (m, 2H), 0,75-0,83 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 1H), 5,65 (s, 2H, -NH2), 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H). LCMS: m/z =135,2 [M+1].
Postupak 8
Postupak 8. 5-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-2-amin:
[0173] U rastvor 5-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)-2-nitropiridina (1,0 g, 4,78 mmol) u smeši metanola (10 ml) uz mešanje je dodat 10% Pd/C (0,10 g, 10% m/m, vlažnost 50%).
Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi gasovitog H2 tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran etil acetatom (2 x 25 ml).
Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,22 g, 44%) kao čvrstu supstancu. LCMS: m/z = 180,3 [M+1].
Postupak 9
(S)-4-(1-aminopropan-2-il)benzonitril hidrohlorid
Postupak 9, korak 1. Etil (E,Z)-3-(4-cijanofenil)but-2-enoat:
[0175] U rastvor kalijum terc-butoksida (10,09 g, 89,7 mmol) u suvom THF-u (90 ml) uz mešanje je dodat trietil fosfonoacetat (20,08 g, 89,7 mmol) na 0 °C u atmosferi azota.
Reakciona smeša je zatim mešana tokom 15 minuta na istoj temperaturi. Reakcija je zatim zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 1 sata. Zatim je 4-acetilbenzonitril (10,0 g, 69,0 mmol) dodat kao rastvor u THF-u (50 ml) i reakcija je zagrevana na 70 °C tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), pH reakcione smeše je podešen na 3-4 pomoću 1 N HCl. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (8,5 g, 58%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 1,5 H), 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,21 (s, 1,5 H), 2,60 (s, 3H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,01 (S, 0,5 H), 6,19 (S, 1H), 7,30-7,71 (m, 6 H).
Postupak 9, korak 2. Etil 3-(4-cijanofenil)butanoat:
[0176] U rastvor etil (E, Z) 3-(4-cijanofenil)but-2-enoata (8,0 g, 37,2 mmol) u smeši metanol:etil acetat (1:4, 140 ml) uz mešanje je dodat Pd/C (0,8 g, 10% m/m, vlažnost 50%). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi gasovitog vodonika tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana kroz sloj celita. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (4,5 g, 56%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,62 (dd, J = 7,6 Hz,1,2 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,07-4,15 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Postupak 9, korak 3.3-(4-cijanofenil)buterna kiselina:
[0177] U rastvor etil 3-(4-cijanofenil)butanoata (4,5 g, 20,71 mmol) u smeši MeOH: THF: H2O (4:2:1, 100 ml) uz mešanje je dodat LiOH (3,48 g, 82,95 mmol) na 5 °C do 10 °C.
Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakcioni rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u vodi (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 15 ml). pH vodenog sloja je podešen na 3-4 pomoću koncentrovane HCl. Nastali talog je uklonjen filtracijom, što je dalo naslovno jedinjenje (3,8 g, 97%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,23 (d, J = 6,8, 3H), 2,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,24 (q, J =7,2, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,15 (s, 1H).
Postupak 9, korak 4. terc-butil (2-(4-cijanofenil)propil)karbamat:
[0178] U rastvor 3-(4-cijanofenil)buterne kiseline (5,0 g, 26,45 mmol) u terc-butanolu (65 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (11,0 ml, 79,36 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 5-10 °C i ukapavanjem je dodat DPPA (12,30 g, 44,97 mmol). Nakon nastanka acil azida, reakcija je mešana na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (40 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (4,5 g, 66%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,04-3,15 (m, 2H), 6,91 (t, J = 5,2 Hz,1H, -NH), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Postupak 9, korak 5.4-(1-aminopropan-2-il)benzonitril hidrohlorid:
[0179] U rastvor terc-butil-(2-(4-cijanofenil)propil)karbamata (4,5 g, 17,29 mmol) u metanolu (9 ml) ukapavanjem je uz mešanje dodat rastvor 4 M HCl u dioksanu (10,8 ml, 2,4 V) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (2,81 g, 83%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,15-3,26 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,21 (s, 3H). LCMS: m/z = 161,6 [M+1].
Postupak 9, korak 6.4-(1-aminopropan-2-il)benzonitril:
[0180] 4-(1-aminopropan-2-il)benzonitril hidrohlorid je tretiran vodenim rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 ml) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje kao tečnost koja je dalje prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 90:10), što je dalo racemsko naslovno jedinjenje kao gusto ulje (2,29 g, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,85 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H). LCMS: m/z =161,5 [M+1]. Racemski amin može biti razdvojen na enantiomerno čisto naslovno jedinjenje pomoću preparativne hiralne SFC koristeći kolonu CHIRALPAK AD-H (250 mm, 50 mm, 5 mikrona; mobilna faza 25% acetonitril:metanol:dimetilamin (80:20:0,1) u 75% CO2). Rano eluirajući izomer je nedvosmisleno označen kao (S)-4-(1-aminopropan-2-il)benzonitril putem dobijanja rendgenskih kokristalnih struktura skraćenog oblika p300 sa primerom 22 (izomer 1; (S)-2-((4-cijanofenetil)amino)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid) i primerom 33 (izomer 4; (R, S)-2-((2-(4-cijanofenil)-propil)amino)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid).
Postupak 10
5-nitro-2-(pirolidin-1-il)piridin
Postupak 10. 5-nitro-2-(pirolidin-1-il)piridin:
[0182] U rastvor 2-brom-5-nitro piridina (0,5 g, 2,46 mmol) u DMSO-u (2 ml) uz mešanje je dodat pirolidin (0,262 g, 3,69 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 1 sata u mikrotalasnoj pećnici. Nakon završetka reakcije, dodata je ledeno hladna voda (15 ml) i dobijeni talog je filtriran kroz Bihnerov levak kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. Dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno trituracijom koristeći n-heksan (10 ml), što je dalo naslovno jedinjenje (0,370 g, 77%). LCMS: m/z = 194,01 [M+1].
Postupak 11
Etil 2-brom-2-(3-metoksifenil)acetat
Postupak 11, korak 1. Etil 2-(3-metoksifenil)acetat:
[0184] U rastvor 3-metoksi-2-fenilsirćetne kiseline (5 g, 30 mmol) u apsolutnom etanolu (50 ml) uz mešanje je dodata sumporna kiselina (0,3 ml) na 0 °C i reakciona smeša je refluktovana na 70 °C tokom 2 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, etanol je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je zatim neutralisana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM-a (2 x 15 ml), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (3,82 g, 81%) kao bezbojnu tečnost. LCMS: m/z = 195,26 [M+1].
Postupak 11, korak 2. Etil 2-brom-2-(3-metoksifenil)acetat:
[0185] Smeša etil 2-(3-metoksifenil)acetata (0,5 g, 2,5 mmol), N-bromsukcinamida (0,50 g, 2,80 mmol) i 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (0,02, 0,12 mmol) u CCl4(10 ml) refluktovana je tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je razblažena n-heksanom i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,8 g, 99%) kao žućkastu tečnost. LCMS: m/z = 273,2 [M+1].
Postupak 12
2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril
Postupak 12, korak 1. Metil 2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoat:
[0187] U rastvor 4-brom-1H-pirazola (3,0 g, 20,41 mmol) u suvom DMF-u (30 ml) uz mešanje je dodat Cs2CO3(19,95 g, 61,23 mmol) i metil 2-brom-2-metilpropanoat (3,96 ml, 30,61 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 18 sati. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml).
Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (3,0 g, 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 6H), 4,63 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Postupak 12, korak 2.2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamid:
[0188] U autoklav osušen u pećnici ubačen je metil 2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoat (1,0 g, 4,05 mmol) i CaCl2(0,5 g, 4,46 mmol) u metanolu (10 ml). Reakciona smeša je ohlađena na -78 °C i u nju je uduvan NH3gas. Reakcija je zatim mešana tokom 20 sati na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,55 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,70 (s, 6H), 6,96 (s, NH, 1H), 7,22 (s, NH, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).
Postupak 12, korak 3.2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril:
[0189] Rastvor 2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida (0,5 g, 2,16 mmol) u POCl3(5 ml) zagrevan je na 90 °C tokom 1,5 sati. Nakon završetka reakcije (potvrđeno pomoću TLC), reakcija je deaktivirana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 20 ml), isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,35 g, 75%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,98 (s, 6H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
Postupak 13
5-(4-metil-1H-1, 2, 3-triazol-1-il)piridin2-amin
Postupak 13. 5-(4-metil-1H-1, 2, 3-triazol-1-il)piridin2-amin:
[0191] 5-jod-2-aminopiridin (0,5 g, 2,28 mmol), NaN3(0,22 g, 3,41 mmol), K2CO3(0,38 g, 2,76 mmol), CuSO4.5H2O (0,06 g, 0,23 mmol), natrijum askorbat (0,09 g, 0,46 mmol), L-prolin (0,06 g, 0,46 mmol) i tetrolna kiselina (0,28 g, 3,41 mmol) kombinovani su u DMSO-u (6 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 65 °C tokom 6 sati. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakcija je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (4 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,25 g, 71%). LCMS: m/z = 176,1 [M+1].
Postupak 14
Etil 2-((4-cijano-2,6-difluorfenetil)amino)-2-fenilacetat
Postupak 14, korak 1. (E)-3,5-difluor-4-(2-metoksivinil)benzonitril:
[0193] U rastvor metoksimetil trifenilfosfonijum hlorida (1,47 g, 4,31 mmol) u THF-u (6 ml) uz mešanje je dodat kalijum karbonat (0,594 g, 4,31 mmol) na 0 stepeni i mešan je tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. U to je na sobnoj temperaturi dodat 3,5-difluor-4-formilbenzonitril (0,6 g, 3,59 mmol) i zagrevan uz refluks na 60 stepeni tokom 16 sati.
Reakciona smeša je deaktivirana vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,24 g, 34%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72-7,72 (m, 2H), 6,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H).
Postupak 14, korak 2.3,5-difluor-4-(2-oksoetil)benzonitril:
[0194] (E)-3,5-difluor-4-(2-metoksivinil)benzonitril (0,120 g, 0,614 mmol) rastvoren je u THF-u (3 ml) i u to je dodata 6 N HCl (0,6 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 60 □ tokom 2 sata. Reakciona smeša je neutralisana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, što je dalo sirovo naslovno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (0,120 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,71 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 4,10 (s, 2H).
Postupak 14, korak 3. Etil 2-((4-cijano-2,6-difluorfenetil)amino)-2-fenilacetat [0195] U rastvor 3,5-difluor-4-(2-oksoetil)benzonitrila (0,120 g, 0,66 mmol) i etil 2-amino-2-fenilacetata (0,171 g, 0,79 mmol) u smeši metanol:DCE 1:1 (4 ml), dodata je sirćetna kiselina (4 kapi), a zatim molekulska sita u prahu (0,1 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U to je dodat natrijum cijanoborhidrid (0,061 g, 0,99 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je deaktivirana rastvorom natrijum bikarbonata (5 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 10 ml).
Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,1 g, 44%). LCMS: m/z = 345,5 [M+1].
Postupak 15
4-acetil-3-fluorbenzonitril
Postupak 15, korak 1.4-cijano-2-fluor-N-metoksi-N-metilbenzamid:
[0197] U rastvor 4-cijano-2-fluorbenzojeve kiseline (15 g, 90,84 mmol) u DMF-u (100 ml) uz mešanje su dodati HATU (51,81 g, 136,36 mmol) i DIPEA (58,70 g, 454,21 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U to je dodat N,O-dimetil hidroksilamin hidrohlorid (26,60 g, 272,7 mmol) na 0 stepeni i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je razblažena hladnom vodom (200 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (12,5 g, 66%). LCMS: m1z = 209,1 [M+1].
Postupak 15, korak 2.4-acetil-3-fluorbenzonitril:
[0198] U rastvor 4-cijano-2-fluor-N-metoksi-N-metilbenzamida (15 g, 72,11 mmol) u THF-u (150 ml) ukapavanjem je uz mešanje dodat metil magnezijum bromid (154,53 ml, 1,4 M u smeši THF:toluen 3:1, 216,34 mmol) na 0 stepeni i mešan je tokom 30 minuta. Reakciona smeša je deaktivirana ledeno hladnom vodom (150 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (8,1 g, 69%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,05-8,07 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 2,62 (s, 3H).
Postupak 16
5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-amin
Postupak 16, korak 1. N-(5-cijanopiridin-2-il)-4-metilbenzensulfonamid:
[0200] U rastvor 6-amino nikotinonitrila (1 g, 8,39 mmol) u suvom piridinu (30 ml) uz mešanje je dodat para-tozil hlorid (3,2 g, 16,7 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je zagrevana na 90 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran vodom (25 ml). Dobijeni talozi su sakupljeni filtracijom i isprani vodom (25 ml), što je dalo čisto naslovno jedinjenje (1,1 g, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (s, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78-7,88 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 8,8 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,89 (s, 1H). LCMS: m/z = 274,26 [M+1].
Postupak 16, korak 2. (Z)-N'-hidroksi-6-((4-metilfenil)sulfonamido)-nikotinimidamid:
[0201] Smeša hidroksilamin hidrohlorida (0,106 g, 1,53 mmol) i kalijum karbonata (0,11 g, 0,80 mmol) u vodi (2 ml) dodata je u rastvor N-(5-cijanopiridin-2-il)-4-metilbenzensulfonamida (0,2 g, 0,732 mmol) u etanolu (8 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je tretiran vodom (10 ml). Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom, što je dalo čisto naslovno jedinjenje (0,14 g, 62%). LCMS: m/z = 307,61 [M+1].
Postupak 16, korak 3.4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-il)benzensulfonamid:
[0202] U rastvor (Z)-N'-hidroksi-6-((4-metilfenil)sulfonamido)-nikotinimidamida (0,72 g, 2,35 mmol) u DMSO-u (15 ml) uz mešanje je dodat etil acetat (0,35 ml, 3,52 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. U to je u jednoj porciji dodat NaOH u prahu (0,141 g, 3,52 mmol). Nakon završetka reakcije, reakcija je deaktivirana ledeno hladnom vodom (20 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,25 g, 33%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,21 (dd, J = 8,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 11,74 (s, 1H). LCMS: m/z = 331,66 [M+1].
Postupak 16, korak 4.5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-amin:
[0203] 4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-il)benzensulfonamid (0,25 g, 0,75 mmol) prenet je u epruvetu i dodata je konc. H2SO4(2,5 ml) na 0 °C. Nakon završetka reakcije, reakcija je sipana u ohlađeni rastvor 50% NaOH (vod.). Dobijeni talog je filtriran i ispran ohlađenom vodom (20 ml). Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,12 g, 90%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,60 (s, 3H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,86 (dd, J = 8,4 Hz, 6,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H). LCMS: m/z = 177,51 [M+1].
Postupak 17
4-(6-fluorpiridin-3-il)-1-metilpirolidin-2-on
Postupak 17, korak 1. terc-butil 4-hidroksi-2-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat:
[0205] U rastvor (terc-butoksikarbonil)glicina (0,5 g, 2,85 mmol) u DCM-u uz mešanje je dodat 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (0,62 g, 4,28 mmol) i DMAP (0,52 g, 4,28 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta i dodat je EDC HCl (0,82 g, 4,28 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 ml) i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), 20% vodenim rastvorom limunske kiseline (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen, što je dalo sirovi proizvod. Dobijena sirova supstanca je refluktovana u etil acetatu (50 ml) tokom 1 sata. Nakon 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana, što je dalo čisto željeno jedinjenje (0,5 g, 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,45-1,47 (m, 9H), 4,16 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 12,17 (s, 1H). LCMS: m/z = 144,25 [M-56].
Postupak 17, korak 2. terc-butil 2-okso-4-(toziloksi)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat:
[0206] U rastvor terc-butil 4-hidroksi-2-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (0,5 g, 2,51 mmol) u DCM-u (25 ml) uz mešanje je dodat DIPEA (0,86 ml, 5,02 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta i ohlađena na 0 °C. U reakcionu smešu je zatim u porcijama dodat para-tozil hlorid (0,47 g, 2,51 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,42 g, 48%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,44 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 8,01-8,03 (m, 2H). LCMS: m/z = 298,36 [M-56].
Postupak 17, korak 3. terc-butil 4-(6-fluorpiridin-3-il)-2-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat:
[0207] U smešu terc-butil 2-okso-4-(toziloksi)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (1,0 g, 2,83 mmol) i (6-fluorpiridin-3-il)boronske kiseline (0,598 g, 4,24 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (30 ml) dodat je kompleks Pd(dppf)Cl2-DCM (0,41 g, 0,56 mmol) na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat 2 M rastvor natrijum karbonata (10 ml) i reakciona smeša je pročišćena gasovitim argonom tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C i mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, što je dalo naslovno jedinjenje (0,36 g, 57%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,52 (s, 9H), 4,84 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4 Hz, 6,0 Hz, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,67 (s, 1H). LCMS: m/z = 223,07 [M-56].
Postupak 17, korak 4.4-(6-fluorpiridin-3-il)-1,5-dihidro-2H-pirol-2-on:
[0208] U rastvor terc-butil 4-(6-fluorpiridin-3-il)-2-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (1,5 g, 5,39 mmol) u DCM-u (25 ml) uz mešanje je ukapavanjem dodat TFA (5 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana i ostatak je dva puta destilovan sa toluenom, što je dalo naslovno jedinjenje koje je neposredno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LCMS: m/z =179,16 [M+1].
Postupak 17, korak 5.4-(6-fluorpiridin-3-il)pirolidin-2-on:
[0209] U rastvor 4-(6-fluorpiridin-3-il)-1,5-dihidro-2H-pirol-2-ona (0,25 g, 1,40 mmol) u metanolu (2,5 ml) uz mešanje je dodat 10% Pd/C (0,25 g, vlažnost 50%). Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi gasovitog vodonika tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena metanolom i filtrirana kroz sloj celita. Eluent je koncentrovan pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,16 g, 44%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,33-2,40 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 2H), 3,60-3,74 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 8,4 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,19 (s, 1H). LCMS: m/z = 181,16 [M+1].
Postupak 17, korak 6.4-(6-fluorpiridin-3-il)-1-metilpirolidin-2-on:
[0210] U rastvor 4-(6-fluorpiridin-3-il)pirolidin-2-ona (0,16 g, 0,88 mmol) u DMF-u (3 ml) uz mešanje je dodat 60% NaH (0,053 g, 1,32 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta i dodat je jodmetan (0,25 g, 1,77 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 2 sata. Reakcija je deaktivirana hladnom vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,12 g, 70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,38-2,44 (m, 1H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,61-3,74 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,96-8,01 (m, 1H), 8,19 (s, 1H). LCMS: m/z = 195,56 [M<+>+1].
Postupak 17, korak 7.4-(6-aminopiridin-3-il)-1-metilpirolidin-2-on:
[0211] Rastvor 4-(6-fluorpiridin-3-il)-1-metilpirolidin-2-ona (0,30 g, 1,54 mmol) u rastvoru amonijum hidroksida (3 ml) mešan je na 140 °C tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen reversno faznom HPLC, što je dalo naslovno jedinjenje (0,10 g, 34%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,23-2,29 (m, 1H), 2,54-2,56 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,19-3,24 (m, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 5,79 (s, 2H, -NH2), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS: m/z =192,20 [M+1].
Postupak 18
Etil 2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetat
Postupak 18, korak 1.2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)sirćetna kiselina:
[0213] U rastvor 4-(1-aminopropan-2-il)benzonitril hidrohlorida (5 g, 30,86 mmol) u DCM-u (75 ml) uz mešanje su dodati TEA (3,12 g, 30,86 mmol), 2-oksosirćetna kiselina (2,28 g, 30,86 mmol) i (1-metil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina (3,80 g, 30,86 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Nakon toga je dodat HFIP (13,48 g, 80,24 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana i ostatak je mešan sa smešom DCM:pentan (3:7, 150 ml) tokom 30 minuta. Čvrst talog koji je filtriran na Bihnerovom levku i ispran n-pentanom, što je dalo naslovno jedinjenje (5,5 g, 59%). LCMS: m/z = 299 [M+1].
Postupak 18, korak 2. Etil 2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetat:
[0214] Smeša 2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)sirćetne kiseline (5 g, 16,77 mmol) u DMF-u (100 ml) zagrevana je na 80 °C sve dok reakciona smeša nije postala bistar rastvor. Na istoj temperaturi su dodati K2CO3(5,79 g, 41,94 mmol) i etil jodid (2,61 g, 16,77 mmol) i smeša je mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je deaktivirana ledeno hladnom vodom (200 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 75 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (2,5 g, 45%) kao gustu tečnost. LCMS: m/z = 327,7 [M+1].
Postupak 19
[0215]
1-(pirolidin-1-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-on
Postupak 19, korak 1.2-hlor-1-(pirolidin-1-il)etan-1-on:
[0216] Hloracetil hlorid (3,4 ml, 42,18 mmol) ukapavanjem je uz mešanje dodat u rastvor pirolidina (2 g, 28,12 mmol) i trietilamina (11,7 ml, 84,36 mmol) u DCM-u (20 ml) ohlađen na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u hladni 1N rastvor HCl (20 ml) i ekstrahovana DCM-om (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (1,1 g, 26%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,30 (s, 2H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 1,86-1,93(m, 2H), 1,77-1,82 (m, 2H). LCMS: m/z =148,05 [M+1].
Postupak 19, korak 2.1-(pirolidin-1-il)-2-(4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-on:
[0217] U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,943 g, 4,86 mmol) u suvom DMF-u (10 ml) uz mešanje je dodat NaH (0,213 g, 60%, 5,34 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. U to je dodat 2-hlor-1-(pirolidin-1-il)etan-1-on (1,0 g, 7,29 mmol) na 0 °C i mešan tokom 30 minuta na istoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom još 1 sata.
Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (20 ml) i ekstrahovana DCM-om (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,81 g, 58%). LCMS: m/z = 306,28 [M+1].
Postupak 20
5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin
Postupak 24, korak 1.5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin:
[0219] Rastvor terc-butil 4-(6-aminopiridin-3-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-karboksilata (0,3 g, 1,04 mmol) u DCM-u (3 ml) uz mešanje je ohlađen na 0 °C i ukapavanjem je dodata HCl (2,2 ml, 8,79 mmol; 4 M u 1,4-dioksanu). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 3,5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, što je dalo sirovi proizvod. Sirovi proizvod je trituriran koristeći n-pentan (3 x 5 ml) i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, što je dalo naslovno jedinjenje (175 mg, 75%). LCMS: m/z =189,21 [M+1].
Postupak 21
Etil 2-((2-(4-cijanofenil)-3,3,3-trifluorpropil)amino)-2-fenilacetat
Postupak 21, korak 1.4-(2,2,2-trifluoracetil)benzonitril:
[0221] U rastvor metil 4-cijanobenzoata (1,5 g, 9,31 mmol) u suvom THF-u (30 ml) uz mešanje je dodat trifluormetil trimetilsilan (1,98 g, 13,97 mmol) i cezijum fluorid (0,14 g, 0,93 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom jednog sata. pH reakcione smeše je podešen na 5-6 pomoću 1 N HCl i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak su na sobnoj temperaturi dodati TBAF (9,31 ml, 1 M u THF-u, 9,31 mmol) i voda (10 ml). Reakciona smeša je mešana tokom jednog sata. Dodata je voda (50 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (1 g, 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Postupak 21, korak 2. Etil (Z)-3-(4-cijanofenil)-4,4,4-trifluorbut-2-enoat:
[0222] U rastvor kalijum terc-butoksida (0,12 g, 1,1 mmol) u suvom THF-u (4 ml) uz mešanje je dodat trietil fosfonoacetat (0,27 g, 1,1 mmol) na -5 do 0 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 15 minuta na istoj temperaturi. Reakcija je zatim zagrejana na sobnu temperaturu i mešana još jedan sat. U reakcionu smešu je dodat 4-(2,2,2-trifluoracetil)benzonitril (0,2 g, 0,92 mmol) u THF-u (2 ml) i reakcija je zagrevana na 70 °C tokom 2 sata. pH reakcione smeše je podešen na 3 do 4 pomoću 1 N HCl i THF je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,1 g, 37%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,08-4,14 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Postupak 21, korak 3. Etil 3-(4-cijanofenil)-4,4,4-trifluorbutanoat:
[0223] U rastvor etil (Z)-3-(4-cijanofenil)-4,4,4-trifluorbut-2-enoata (0,1 g, 0,37 mmol) u smeši metanol:etil acetat 1:4 (1,5 ml) uz mešanje je pažljivo dodat Pd/C (0,02 g, 20% m/m, vlažnost 50%). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (5 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran etil acetatom (2 x 10 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,1 g, kvantitativno).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,13-3,15 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,27-4,33 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Postupak 21, korak 4.3-(4-cijanofenil)-4,4,4-trifluorbuterna kiselina:
[0224] U rastvor etil 3-(4-cijanofenil)-4,4,4-trifluorbutanoata (0,28 g, 1,03 mmol) u smeši MeOH:THF:H2O (4:2:1, 10 ml) uz mešanje je dodat EiOH·H2O (0,08 g, 1,93 mmol) na 5 do 10 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati. Organski rastvarači su zatim uklonjeni uparavanjem. Sirova supstanca je rastvorena u vodi (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). pH vodenog sloja je podešen na 3-4 pomoću koncentrovane HCl. Željeno jedinjenje istaloženo tokom ovog procesa i čvrsti proizvod su uklonjeni filtracijom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,2 g, 74%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,21-4,25 (m, 1H), 7,68 (d, J =8,4, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 12,52 (s, 1H).
Postupak 21, korak 5. terc-butil (2-(4-cijanofenil)-3,3,3-trifluorpropil)karbamat:
[0225] U rastvor 3-(4-cijanofenil)-4,4,4-trifluorbuterne kiseline (0,5 g, 2,05 mmol) u tercbutanolu (5 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (0,86 ml, 5,96 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 5-10 °C i ukapavanjem je dodat DPPA (0,96 g, 3,49 mmol). Nakon što je nastanak acilazida potvrđen pomoću TLC (nakon 1 sata), reakcija je mešana na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,3 g, 46%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,33 (s, 9H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,04-3,15 (m, 2H), 6,91 (t, J = 5,2 Hz,1H, -NH), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Postupak 21, korak 6.4-(3-amino-1,1,1-trifluorpropan-2-il)benzonitril hidrohlorid:
[0226] U rastvor terc-butil (2-(4-cijanofenil)-3,3,3-trifluorpropil)karbamata (0,1 g, 0,31 mmol) u metanolu (1 ml) ukapavanjem je uz mešanje dodata 4 M HCl u dioksanu (0,24 ml, 2,4 V) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,05 g, 63%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,52-3,57 (m, 2H), 4,33-4,41 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,36 (s, 3H, -HCl). LCMS: m/z = 215,1 [M+1].
Postupak 21, korak 7. Etil 2-((2-(4-cijanofenil)-3.3,3-trifluorpropil)amino)-2-fenilacetat:
[0227] Smeša etil 2-brom-2-fenilacetata (0,40 g, 1,44 mmol), 4-(3-amino-1,1,1-trifluorpropan-2-il)benzonitril hidrohlorida (0,3 g, 1,20 mmol) i trietilamina (0,58 ml, 4,20 mmol) u DMF-u (3 ml) zagrevana je na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,40 g, 76%) kao gusto žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08-1,11 (m, 3H), 2,59-2,61 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 3H), 4,01-4,11 (m, 3H), 4,40-4,47 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 5H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,88 (t, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z = 377,62 [M+1].
Postupak 22
Etil 2-((2-(2-metilpirimidin-5-il)propil)amino)-2-fenilacetat
Postupak 22, korak 1. Metil (Z)-3-(2-metilpirimidin-5-il)but-2-enoat:
[0229] U rastvor 5-brom-2-metilpirimidina (5 g, 28,9 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) uz mešanje je dodat metil krotonat (3,75 g, 37,57 mmol) na sobnoj temperaturi. U ovu smešu su na sobnoj temperaturi dodati Pd(OAc)2(0,64 g, 2,89 mmol), tri(o-tolil)fosfin (0,88 g, 2,89 mmol) i trietilamin (4,80 ml, 34,68 mmol). Reakciona smeša je zatim pročišćena argonom tokom 20 minuta. Smeša je zatim zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je zatim sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (1,8 g, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,61 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,20 (s, 1H), 8,77 (s, 2H). LCMS: m/z = 193,3 [M+1].
Postupak 22, korak 2. Metil 3-(2-metilpirimidin-5-il)butanoat:
[0230] U rastvor metil (Z)-3-(2-metilpirimidin-5-il)but-2-enoata (1,8 g, 9,37 mmol) u 1:1 smeši metanol: etil acetat (20 ml) uz mešanje je dodat 10% Pd/C (0,18 g, 10% m/m, vlažnost 50%) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći pod pritiskom gasovitog vodonika (100 psi). Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita i isprana smešom metanol:etil acetat 1:1 (50 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (1,2 g, 66%). LCMS: m/z = 195,5 [M+1].
Postupak 22, korak 3.3-(2-metilpirimidin-5-il)buterna kiselina:
[0231] U rastvor metil 3-(2-metilpirimidin-5-il)butanoata (1,2 g, 6,18 mmol) u smeši MeOH:THF:H2O (4:2:1, 10 ml) uz mešanje je dodat LiOH·H2O (0,38 g, 9,23 mmol) na 5 do 10 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcioni rastvarač je zatim uparen i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 15 ml). pH vodenog sloja je podešen na 3-4 pomoću koncentrovane HCl.
Željeno jedinjenje istaloženo tokom ovog procesa i čvrsta supstanca su uklonjeni filtracijom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,6 g, 54%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS: m/z = 181,2 [M+1].
Postupak 22, korak 4. terc-butil (2-(2-metilpirimidin-5-il)propil)karbamat:
[0232] U rastvor 3-(2-metilpirimidin-5-il)buterne kiseline (0,6 g, 3,33 mmol) u terc-butanolu (6 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (1,37 ml, 9,99 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 5-10 °C i ukapavanjem je dodat DPPA (1,5 g, 5,45 mmol). Nakon što je nastanak acilazida potvrđen pomoću TLC, reakciona smeša je mešana na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,4 g, 47%) kao gusto ulje. LCMS: m/z = 252,2 [M+1].
Postupak 22, korak 5.2-(2-metilpirimidin-5-il)propan-1-amin hidrohlorid:
[0233] U rastvor terc-butil (2-(2-metilpirimidin-5-il)propil)karbamata (0,4 g, 1,59 mmol) u metanolu (4 ml) ukapavanjem je uz mešanje dodat rastvor 4 M HCl u dioksanu (0,96 ml, 2,4 V) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,26 g) kao čvrstu supstancu. LCMS: m/z = 152,1 [M+1].
Postupak 22, korak 6. Etil 2-((2-(2-metilpirimidin-5-il)propil)amino)-2-fenilacetat:
[0234] Smeša etil 2-brom-2-fenilacetata (0,37 g, 1,52 mmol), 2-(2-metilpirimidin-5-il)propan-1-amin hidrohlorida (0,26 g, 1,38 mmol) i trietilamina (0,41 ml, 3,04 mmol) u DMF-u (3 ml) zagrevana je na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom, što je dalo sirovi proizvod (0,32 g).
LCMS: m/z = 314,6 [M+1].
Postupak 23
[0235]
Etil 2-((2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)etil)amino)-2-fenilacetat
Postupak 23. Etil 2-((2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)etil)amino)-2-fenilacetat:
[0236] U rastvor etil 2-((2-hloretil) amino)-2-fenilacetata (0,10 g, 0,413 mmol) u DMF-u (1 ml) uz mešanje je dodat K2CO3(0,114 g, 0,827 mmol) na 25 °C. Nakon mešanja tokom 15 minuta dodat je 1H-pirazol-4-karbonitril (0,046 g, 0,496 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u ledenu vodu (15 ml) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,050 g, 40%). LCMS: m1z = 299,76 [M+1].
Postupak 24
Etil 2-((2-(5-cijanopiridin-2-il)etil)amino)-2-fenilacetat
Postupak 24, korak 1.6-vinilnikotinonitril:
[0238] Smeša 6-brom nikotinonitrila (2,0 g, 10,92 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (2,5 g, 16,39 mmol) i natrijum karbonata (1,4 g, 13,50 mmol) u smeši dioksan:voda 4:1 (25 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. U reakcionu smešu je dodat Pd(PPh3)4(0,63 g, 0,54 mmol) i pročišćavanje argonom je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 12 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,7 g, 49%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,72 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,82-6,89 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H). LCMS: m/z = 131,3 [M+1].
Postupak 24, korak 2. Etil 2-((2-(5-cijanopiridin-2-il)etil)amino)-2-fenilacetat:
[0239] U rastvor 6-vinil nikotinonitrila (0,20 g, 15,0 mmol) u etanolu (2 ml) uz mešanje je dodat trietilamin (2,0 ml, 15,0 mmol) i etil 2-amino-2-fenilacetat (0,30 g, 16,7 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u ostatak je dodata voda (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,3 g, 40%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,93-2,98 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 4,12-4,26 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,30-7,43 (m, 7H), 7,89 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), LCMS: m/z = 310,36 [M+1].
Postupak 25
Etil 2-((2-(6-metilpiridin-3-il)propil)amino)-2-fenilacetat
Postupak 25, korak 1.2-metil-5-(prop-1-en-2-il)piridin:
[0241] Smeša 5-brom-2-metilpiridina (2,0 g, 11,62 mmol), kalijum izopropenil trifluorborata (2,5 g, 17,43 mmol) i cezijum karbonata (11,3 g, 34,88 mmol) u smeši izopropanol:voda 4:1 (50 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. U reakcionu smešu je dodat Pd(dppf)Cl2·DCM (0,84 g, 1,16 mmol) i pročišćavanje argonom je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2-3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (1,03 g, 49%) kao čvrstu supstancu. LCMS: m/z = 134,5
[M+1].
Postupak 25, korak 2. (E)-2-metil-5-(1-nitroprop-1-en-2-il)piridin:
[0242] U rastvor 1-hlor-4-(prop-1-en-2-il)benzena (0,5 g, 3,73 mmol) u suvom DCE (5,0 ml) u atmosferi argona uz mešanje je dodat AgNO2(1,72 g, 11,19 mmol), TEMPO (0,23 g, 1,49 mmol), molekulska sita 4Å (1,5 g) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je zagrevana na 70 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena je dihlormetanom (50 ml). Smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita i sloj je ispran dihlormetanom (50 ml). Eluent je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, što je dalo naslovno jedinjenje (0,4 g, 30%) kao svetložutu čvrstu supstancu. LCMS: m/z = 179,5 [M+1].
Postupak 25, korak 3.2-(6-metilpiridin-3-il)propan-1-amin:
[0243] U rastvor (E)-1-hlor-4-(1-nitroprop-1-en-2-il)benzena (0,45 g, 2,52 mmol) u suvom THF-u (5 ml) u atmosferi azota ukapavanjem je dodat LAH (5,0 ml, 1 M u THF-u, 5,05 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml) i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,35 g) kao žuto ulje. Ono je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Postupak 25, korak 4. Etil 2-((2-(6-metilpiridin-3-il)propil)amino)-2-fenilacetat:
[0244] Smeša etil 2-brom-2-fenilacetata (0,37 g, 1,55 mmol), 2-(6-metilpiridin-3-il)propan-1-amina (0,35 g, 2,32 mmol) i trietilamina (0,58 ml, 3,10 mmol) u DMF-u (5 ml) zagrevana je na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, što je dalo naslovno jedinjenje (0,15 g, 20%). LCMS: m/z = 313,1 [M+1].
Šema 1
[0245] Polazne supstance neophodne za sintezu primera koji su pripremljeni koristeći šemu 1 su komercijalno dostupne ili su pripremljene koristeći postupke 1 do 3.
Primer 1
(S)- i (R)-2-((4-cijanofenetil)amino)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenilacetamid
Šema 1. (S)- i (R)-2-((4-cijanofenetil)amino)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenilacetamid:
[0247] Smeša 2-brom-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenilacetamida (0,5 g, 1,35 mmol), 4-(2-aminoetil)benzonitril hidrohlorida (0,296 g, 2,7 mmol) i TEA (0,6 ml, 4,05 mmol) u DMF-u (5 ml) zagrevana je tokom 2 sata na 60 °C. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (0,35 g, 59%) u racemskom obliku.
[0248] Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALPAK AD-H; 30% (ACN:IPA 50:50 u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,76-2,78 (m, 2H), 2,86-2,88 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,45-7,49 (m, 6H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,04 (s, 1H). LCMS: m/z = 436,5 [M 1]. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se sporije eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,76-2,79 (m, 2H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 6H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,03 (s, 1H). LCMS: m/z = 436,5 [M 1].
[0249] Sledeća jedinjenja su pripremljena koristeći procedure slične onima opisanim za primer 1 koristeći odgovarajuće polazne supstance. Razdvojeni izomeri za svako jedinjenje navedeni su redosledom kojim se eluiraju. Na primer, u slučajevima kada postoje dva izomera, izomer 1 je izomer koji se brže eluira, a izomer 2 je izomer koji se sporije eluira. U slučajevima kada postoji četiri izomera, izomer 1 je izomer koji se najbrže eluira, nakon čega sledi izomer 2, zatim izomer 3, pa onda izomer 4. Pored toga, kada je navedeno više od jedne hiralne kolone, kolone se koriste redom kojim se navode. Na primer, ako su tri kolone navedene za prečišćavanje jedinjenja sa 2 stereocentra, prva je korišćena za razdvajanje smeše na dve smeše, stereoizomere 1 i 2 i stereoizomere 3 i 4. Smeša stereoizomera 1 i 2 je zatim dalje razdvojena na čisti stereoizomer pomoću druge kolone koja je navedena, a smeša stereoizomera 3 i 4 je razdvojena na čiste stereoizomere pomoću treće navedene kolone. U nekim slučajevima, jedna hiralna kolona može da razdvoji sva četiri stereoizomera. Pored toga, jedna kolona može da razdvoji smešu na čisti stereoizomer 1, čisti stereoizomer 2 i smešu stereoizomera 3 i 4, a druga hiralna kolona se koristi za razdvajanje smeše.
Stereohemijski prikaz (tj. R ili S) svakog izomera jedinjenja nije nacrtan u tabeli već je imenovan kako bi bilo jasno da je predviđeno da su oba obuhvaćena. Hiralni atomi ugljenika su označeni zvezdicom (*). U nekim slučajevima, hiralni gradivni blokovi su korišćeni da se pripreme jedinjenja sa više stereocentara i određeni stereoizomeri nisu pripremljeni. U slučajevima kada je stereohemija jednog stereocentra poznata, on će biti tako nacrtan, a drugi stereocentri koji nisu nedvosmisleno raspoređeni biće označeni zvezdicom (*). U slučajevima kada je jedinjenje racemsko, to je i navedeno. U jednom aspektu, predmetno otkriće se odnosi na racemski oblik bilo kog ovde opisanog jedinjenja. Ove konvencije su poštovane u celoj prijavi.
Tabela 1
Šema 2
[0250] Polazne supstance neophodne za sintezu primera koji su pripremljeni koristeći šemu 2 su bile komercijalno dostupne ili su pripremljene koristeći postupke 1 do 3.
Primer 5
(S)- i (R)-2-((4-hlorfenetil)amino)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenilacetamid
Šema 2. (S)- i (R)-2-((4-hlorfenetil)amino)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-fenilacetamid:
[0252] Smeša N-(4-bromfenil)-2-((4-hlorfenetil)amino)-2-fenilacetamida (0,2 g, 0,90 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,205 g, 0,99 mmol) i cezijum karbonata (0,9 g, 2,69 mmol) u smeši dioksan:voda 4:1 (5 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. Dodat je S-Phos Pd-pretkatalizator G3 (0,070 g, 0,089 mmol) i pročišćavanje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti na 100 °C tokom 2 sati. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je tretirana vodom (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (0,090 g, 55%) u racemskom obliku.
Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALPAK IB; 30% (50:50 MeOH:IPA) u heksanu 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja.
Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,68-2,78 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,37 (s, 1H), 7,25 -7,30 (m, 3H), 7,33 - 7,37 (m, 4H), 7,44 - 7,49 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,01 (s, 1H). LCMS: m/z = 445,57 [M+1]. Sporije eluirajući enantiomer naslovnog jedinjenja je dobijen kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,72-2,78 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,37 (s, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 3H), 7,33 - 7,37 (m, 4H), 7,44 - 7,54 (m, 6H), 7,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,01 (s, 1H). LCMS: m/z = 445,62 [M+1].
Primer 6
[0253]
(S, S)-, (R, R)-, (S, R)- i (R, S)-2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(2-metilpirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid
[0254] Šema 3, korak 1.2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(2-metilpirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid: Smeša N-(5-brompiridin-2-il)-2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-fenilacetamida (0,300 g, 0,66 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina (0,293 g, 1,33 mmol) i cezijum karbonata (0,650 g, 2,0 mmol) u smeši dioksan:voda (4:1, 7,5 ml) degasirana je gasovitim argonom tokom 20 minuta. Dodat je PdCl2(dppf) (0,049 g, 0,066 mmol) i degasiranje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 1 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,270 g, 78%) kao beličastu čvrstu supstancu u racemskom obliku.
[0255] Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALCEL OX-H; 30% (ACN:IPA 30:70) u heksanu 0,1% DEA) zatim (CHIRALCEL OJ-H; 25% (MeOH) u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se prvi eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,69-2,71 (m, 3H), 3,03 - 3,05 (m, 1H), 4,50 (d, J = 7,6 Hz,, 1H), 7,25-7,41 (m, 7H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12-8,30 (m, 2H), 8,74 (d, J = 2 Hz 1H), 9,05 (s, 2H), 10,52 (s, 1H). LCMS: m/z = 463,4 [M+1]; enantiomer naslovnog jedinjenja koji se drugi eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,69-2,73 (m, 3H), 3,04-3,06 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz,, 1H), 7,25-7,49 (m, 7H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12-8,30 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 10,54 (s, 1H). LCMS: m/z = 463,6 [M+1]. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se treći eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 3):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,70-2,72 (m, 2H), 3,04-3,06 (m, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz,, 1H), 7,25-7,49 (m, 7H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12-8,30 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 10,55 (s, 1H). LCMS: m/z = 463,5 [M+1]; enantiomer naslovnog jedinjenja koji se četvrti eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 4):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,70-2,72 (m, 2H), 3,04-3,06 (m, 1H), 4,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,25-7,49 (m, 7H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,14-8,24 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 10,55 (s, 1H). LCMS: m/z = 463,4 [M+1].
[0256] Jedinjenja u tabeli 2 su pripremljena koristeći slične procedure onima opisanim za primere 5 i 6 koristeći odgovarajuće polazne supstance.
Tabela 2
Šema 3
[0257] Polazne supstance neophodne za sintezu primera koji su pripremljeni koristeći šemu 3 su bile komercijalno dostupne ili su pripremljene koristeći postupke 1 do 3.
Primer 9
(S)- i (R)-2-((4-hlorfenetil)amino)-N-(4-(5-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-2-fenilacetamid
[0259] Šema 3, korak 1.2-((4-hlorfenetil)amino)-2-fenil-N-(4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid: Smeša N-(4-bromfenil)-2-((4-hlorfenetil)amino)-2-fenil acetamida (1,5 g, 3,39 mmol), bis(pinakolato)diborana (1,2 g, 5,09 mmol) i KOAc (0,83 g, 8,47 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. U ovu smešu je dodat 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid (0,248 g, 0,33 mmol) i pročišćavanje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti na 90 °C tokom 6 sati. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je tretirana vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (1,2 g, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 12H), 2,69-2,76 (m, 4H), 4,38 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,33-7,36 (m, 4H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,09 (s, -NH). LCMS: m/z = 491,5 [M+1].
Šema 3, korak 2. (S)- i (R)-2-((4-hlorfenetil)amino)-N-(4-(5-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-2-fenilacetamid:
[0260] Smeša 2-((4-hlorfenetil)amino)-2-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamida (0,2 g, 0,40 mmol), 2-brom-5-metil-1H-imidazola (0,131 g, 0,81 mmol) i cezijum karbonata (0,332 g, 1,02 mmol) u smeši dioksan:voda 4:1 (10 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. Dodat je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid (0,029 g, 0,04 mmol) i pročišćavanje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti mikrotalasnim zračenjem na 135 °C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je tretirana vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (0,080 g, 44%) u racemskom obliku.
[0261] Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALPAK AD-H; (50:50 ACN:IPA) u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,13-2,21 (m, 3H), 2,67-2,77 (m, 4H), 4,37 (s, 1H), 6,64-6,88 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,33-7,36 (m, 4H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 10,08 (s, 1H, -NH), 12,06-12,12 (m, 1H, -NH). LCMS: m/z = 445,4 [M+1]. Sporije eluirajući enantiomer naslovnog jedinjenja je dobijen kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,13-2,21 (m, 3H), 2,73-2,77 (m, 4H), 4,37 (s, 1H), 6,64-6,88 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,33-7,36 (m, 4H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78-7,80 (m, 2H), 10,08 (s, 1H, -NH), 12,06-12,13 (m, 1H, -NH). LCMS: m/z = 445,5 [M+1].
[0262] Sledeća jedinjenja su pripremljena koristeći procedure slične onima opisanim za primer 9 koristeći odgovarajuće polazne supstance.
Tabela 3
Šema 4
[0263] Polazne supstance neophodne za sintezu primera koji su pripremljeni koristeći šemu 4 su bile komercijalno dostupne ili su pripremljene koristeći postupke 1 do 3.
Primer 16
(S)- i (R)-2-((4-hlorfenetil)amino)-N-(4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-2-fenilacetamid
Šema 4. (S)- i (R)-2-((4-hlorfenetil)amino)-N-(4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-2-fenilacetamid:
[0265] Smeša N-(4-bromfenil)-2-((4-hlorfenetil)amino)-2-fenilacetamida (0,15 g, 0,33 mmol), 4-metil-1H-imidazola (0,14 g, 1,69 mmol), CuI (0,032 g, 0,16 mmol) i cezijum karbonata (0,11 g, 0,33 mmol) u DMF-u (3 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. Dodat je 1-(5,6,7,8-tetra hidrohinolin-8-il)etanon (0,011 g, 0,06 mmol) i pročišćavanje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti na 135 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), smeša je tretirana vodom (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (0,1 g, 66%) u racemskom obliku.
[0266] Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALPAK OJ-H; 20% MeOH u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja.
Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,15 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 4H), 4,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 4H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66-7,77 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 10,21 (s, -NH). LCMS: m/z = 445,4 [M+1]. Sporije eluirajući enantiomer naslovnog jedinjenja je dobijen kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,15 (s, 3H), 2,72-2,82 (m, 4H), 4,40 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 4H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66-7,70 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 10,26 (s, -NH). LCMS: m/z = 445,4 [M+1].
Šema 5
[0267] Polazne supstance neophodne za sintezu primera koji su pripremljeni koristeći šemu 5 su bile komercijalno dostupne ili su pripremljene koristeći postupke 1 do 3.
Primer 17
(S)- i (R)-2-((4-hlorfenetil)amino)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-fenilacetamid
Šema 6. (S)- i (R)-2-((4-hlorfenetil)amino)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-fenilacetamid:
[0269] Smeša N-(4-bromfenil)-2-((4-hlorfenetil)amino)-2-fenilacetamida (0,4 g, 0,79 mmol), 1-metilpiprazina (0,1 g, 1,01 mmol) i cezijum karbonata (0,55 g, 1,69 mmol) u dioksanu (4 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. Dodat je Brett-Phos Pd-pretkatalizator G3 (0,061 g, 0,067 mmol) i pročišćavanje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana u zaptivenoj epruveti mikrotalasnim zračenjem na 135 °C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), smeša je tretirana vodom (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (0,08 g, 25%) u racemskom obliku.
[0270] Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALCEL OX-H; 35% (MeOH:IPA 50:50) u heksanu 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3H), 2,42-2,45 (m, 4H), 2,68-2,77 (m, 5H), 3,04-3,06 (m, 4H), 4,32 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,24-7,44 (m, 11H), 9,83 (s, 1H). LCMS: m/z = 463,1 [M+1]. Sporije eluirajući enantiomer naslovnog jedinjenja je dobijen kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,23 (s, 3H), 2,46-2,51 (m, 4H), 2,69-2,77 (m, 5H), 3,04-3,06 (m, 4H), 4,33 (s, 1H), 6,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,24-7,44 (m, 11H), 9,83 (s, 1H). LCMS: m/z = 463,5 [M+1].
[0271] Sledeća jedinjenja su pripremljena koristeći procedure slične onima opisanim za primer 17 koristeći odgovarajuće polazne supstance.
Tabela 4
Šema 6
[0272] Polazne supstance neophodne za sintezu primera koji su pripremljeni koristeći šemu 7 generalno su pripremljene koristeći postupke 1 do 3 ili su bile komercijalno dostupne.
Primer 19
(S)- i (R)-2-((4-cijanofenetil)amino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fenilacetamid
Šema 6, korak 1. Etil 2- ((4-cijanofenetil)amino)-2-fenilacetat:
[0274] Smeša 2-brom-2-fenilacetata (2,0 g, 8,22 mmol), 4-(2-aminoetil)benzonitril hidrohlorida (2,25 g, 12,33 mmol) i TEA (2,50 g, 24,66 mmol) u DMF-u (20 ml) zagrevana je tokom 3 sata na 60 °C. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (2,2 g, 86%) kao gustu tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,62-2,82 (m, 4H), 4,02-4,09 (m, 2H), 4,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H). LCMS: m/z = 309,28 [M+1].
Šema 6, korak 2, procedura 1. (S)- i (R)-2-((4-cijanofenetil)amino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fenilacetamid:
[0275] U smešu 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (250 mg, 1,44 mmol) i etil 2-((4-cijanofen etil)amino)-2-fenilacetata (531 mg, 1,72 mmol) u toluenu, dodat je trimetil aluminijum (2,9 ml, 2,870 mmol; 1 M u toluenu) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), smeša je razblažena etil acetatom (20 ml) i polako deaktivirana vodom (20 ml) na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (150 mg, 30%) u racemskom obliku.
[0276] Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALPAK IB; 55% (MeOH:IPA 50:50) u heksanu 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,61-2,82 (m, 2H), 2,87-2,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 4H), 7,57-7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74-7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H, -NH). LCMS: m/z = 437,24 [M+1]. Sporije eluirajući enantiomer naslovnog jedinjenja je dobijen kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,77-2,78 (m, 2H), 2,87-2,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H, -NH). LCMS: m/z = 437,24 [M+1].
Primer 22
(S)- i (R)-2-((4-cijanofenetil)amino)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid
Šema 6, korak 2, procedura 1. (S)- i (R)-2-((4-cijanofenetil)amino)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid:
[0278] U rastvor 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (1,0 g, 5,74 mmol), etil 2-((4-cijanofenetil)amino)-2-fenilacetata (2,12 g, 6,88 mmol) u suvom toluenu (10 ml) uz mešanje je dodat trimetil aluminijum (5,8 ml, 2 M u toluenu, 11,48 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,30 g, 12%) kao racemsku smešu.
[0279] Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALCEL OJ-H; 14% MeOH u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira (primer 22, izomer 1 u tabelama 5 i 8 ispod) dobijen je kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,73-2,80 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H). LCMS: m1z = 437,22 [M+1].
Primer 100
Šema 6, korak 2, procedura 1. (R, S)-, (S, S)-2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid:
[0281] U rastvor 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (0,1 g, 0,56 mmol), smeše 1:1 (S, R)- i (S, S)-etil 2-((4-cijanofenetil)amino)-2-fenilacetata (0,27 g, 0,85 mmol) u suvom toluenu (2 ml) uz mešanje je dodat trimetil aluminijum (0,6 ml, 2 M u toluenu, 1,13 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (25 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovna jedinjenja (0,078 g, 31%) kao smešu.
[0282] Naslovna jedinjenja su razdvojena pomoću hiralne HPLC (CHIRALPAK IC; 10% (70:30 IPA: ACN) u n-heksanu 0,1% DEA). Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se sporije eluira (primer 100, izomer 2 u tabelama 5 i 8 ispod) dobijen je kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,51-2,66 (m, 3H), 3,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,47 (m, 7H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,12-8,18 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,64 (s, 1H). LCMS: m/z = 452,52 = [M+1].
Primer 20
(S, R)-, (R, S)-, (S, S)-, (R, R)-(2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid
Šema 6, korak 2, procedura 2. (S, R)-, (R, S)-, (S, S)-, (R, R)-(2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid:
[0284] U rastvor 5-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0,35 g, 1,67 mmol), etil 2-((4-cijanofenetil)amino)-2-fenilacetata (0,59 g, 1,83 mmol) u suvom THF-u (4 ml) uz mešanje je dodat LiHMDS (2 ml, 1 M u THF-u, 3,34 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo smešu naslovnih jedinjenja (0,5 g, 61%).
[0285] Smeša je razdvojena pomoću hiralne HPLC (CHIRALCEL OX-H; 45% (MeOH:IPA 50:50) u heksanu 0,1% DEA) zatim (CHIRALPAK IC; 30% (MeOH:IPA 50:50) u heksanu 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se prvi eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,69-2,71 (m, 3H), 3,03-3,07 (m, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz,, 1H), 7,26-7,49 (m, 7H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,46 (s, 1H). LCMS: m/z = 487,7 [M+1]; enantiomer naslovnog jedinjenja koji se drugi eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,60-2,71 (m, 3H), 3,01-3,07 (m, 1H), 4,50 (d, J = 8,4 Hz,, 1H), 7,21-7,49 (m, 7H), 7,72-7,80(m, 2H), 7,87(s, 1H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,61 (s, 1H). LCMS: m/z = 487,7 [M+1]; enantiomer naslovnog jedinjenja koji se treći eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 3):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,69 - 2,71 (m, 3H), 3,04 - 3,07 (m, 1H), 4,49 (d, J = 7,6 Hz,, 1H), 7,26 - 7,49 (m, 7H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,46 (s, 1H). LCMS: m/z = 487,7 [M+1]; enantiomer naslovnog jedinjenja koji se četvrti eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 4):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,62-2,70 (m, 3H), 3,01-3,07 (m, 1H), 4,50 (d, J = 8,8 Hz,, 1H), 7,22-7,49 (m, 7H), 7,72-7,78 (m, 2H),7,87(s, 1H), 8,02-8,13 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,61 (s, 1H). LCMS: m/z = 487,7 [M+1].
Primer 33
(R, S)-, (S, S)- 2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid
[0287] Šema 6, korak 1. (R, S)-, (S, S)-etil 2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-fenilacetat: Smeša etil 2-brom-2-fenilacetata (9,11 g, 37,5 mmol), (S)-4-(1-aminopropan-2-il)benzonitrila (5,0 g, 31,2 mmol) i TEA (13,1 ml, 93,7 mmol) u DMF-u (50 ml) zagrevana je na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (150 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (150 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo smešu naslovnih jedinjenja (7,0 g, 70%) kao gustu tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,35-2,44 (m, 1H), 2,49-2,66 (m, 1H), 2,96 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 7,26-7,42 (m, 7H), 7,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H). LCMS: m/z = 323,6 [M+1].
[0288] Šema 6, korak 2, procedura 2. (R, S)-, (S, S)- 2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid: U rastvor 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (2,5 g, 14,4 mmol), smeše (S, R)- i (S, S)-etil 2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-fenilacetata 1:1 (7,0 g, 21,7 mmol) u suvom THF-u (50 ml) uz mešanje je dodat LiHMDS (37 ml, 1 M u THF-u, 36,2 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 75 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo smešu naslovnih jedinjenja (5,0 g, 51%).
[0289] Naslovna jedinjenja su razdvojena pomoću hiralne HPLC (CHIRALCEL OJ-H; 15% MeOH u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo sporije eluirajući izomer (primer 33, izomer 4 u tabelama 5 i 8 ispod).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,64-2,69 (m, 3H), 3,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,45 (m, 7H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,90 (s, 1H), 7,92-8,03 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,52 (s, -NH, 1H). LCMS: m/z = 451,5 [M+1].
Primer 84
(S, S)-, (R, S)-2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid
Šema 6, korak 2, procedura 2. (S, S)-, (R, S)-2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-N-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-fenilacetamid:
[0291] U rastvor 2-(4-(6-aminopiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (2,0 g, 8,15 mmol), smeše (S, R)- i (S, S)-etil 2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-fenilacetata 1:1 (3,94 g, 12,23 mmol) u suvom THF-u (30 ml) uz mešanje je dodat LiHMDS (16,3 ml, 1 M u THF-u, 16,30 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo smešu naslovnih jedinjenja (2,5 g, 59%).
[0292] Smeša je razdvojena pomoću hiralne HPLC (CHIRALCEL OJ-H; 15% MeOH u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se sporije eluira (primer 84, izomer 2 u tabelama 5 i 8 ispod) dobijen je kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,67 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,01-3,05 (m, 4H), 4,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,25-7,46 (m, 7H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93-8,05 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H). LCMS: m/z = 522,61 [M+1].
Primer 104
(R, S)-, (S, S)-N-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-fenilacetamid
Šema 6, korak 2, procedura 2. (R, S)-, (S, S)-N-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-fenilacetamid:
[0294] U rastvor terc-butil 4-(6-aminopiridin-3-il)-1H-pirazol-1-karboksilata (0,8 g, 3,07 mmol), smeše (S, R)- i (S, S)-etil 2-((4-cijanofenetil)amino)-2-fenilacetata 1:1 (1,38 g, 4,30 mmol) u suvom THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat LiHMDS (7,6 ml, 1 M u THF-u, 7,69 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo smešu naslovnih jedinjenja (0,52 g, 40%).
[0295] Smeša je razdvojena pomoću hiralne HPLC (CHIRALPAK IG; 100% (MeOH:ACN 70:30), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se sporije eluira (primer 104, izomer 2 u tabelama 5 i 8 ispod) dobijen je kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,01-3,06 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 7,25-7,46 (m, 7H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97-8,04 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 13,02 (s, 1H). LCMS: m/z = 437,46 [M+1].
Primer 127
[0296]
(R, S)-, (S, S)-2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazo1-4-il)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)acetamid:
Šema 6, korak 2, procedura 2. (R, S)-, (S, S)-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)acetamid:
[0297] U rastvor 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (1,5 g, 8,61 mmol), smeše (S, R)-i (S, S)-etil 2-((2-(4-cijanofenil)propil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetata 1:1 (3,37 g, 10,33 mmol) u suvom THF-u (30 ml) uz mešanje je dodat LiHMDS (22,0 ml, 1 M u THF-u, 21,52 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo smešu naslovnih jedinjenja (2,9 g, 74%).
[0298] Smeša je razdvojena pomoću hiralne HPLC (CHIRALCEL OJ-H; 10% MeOH u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se sporije eluira (primer 127, izomer 4 u tabelama 5 i 8 ispod) dobijen je kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,68 (s, 2H), 2,97-3,03 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,36 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H). LCMS: m/z = 455,51 [M+1].
[0299] Sledeća jedinjenja su pripremljena koristeći procedure slične onima opisanim za primere 19, 22, 100, 20, 33, 84, 104 i 127 koristeći odgovarajuće polazne supstance.
Tabela 5
Šema 7
[0300] Polazne supstance neophodne za sintezu primera su pripremljene koristeći Šemu 8. Primeri su generalno pripremljeni koristeći postupke 1 do 16 ili su bili komercijalno dostupni.
Primer 151
(S)- i (R)-4-(2-((2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)-2-okso-1-fenil etil)amino)etil)benzonitril
Šema 7, korak 1. terc-butil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat:
[0302] Smeša terc-butil 6-brom-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilata (0,55 g, 1,76 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,439 g, 2,11 mmol) i cezijum karbonata (1,43 g, 4,40 mmol) u smeši dioksan:voda 4:1 (10 ml) pročišćavana je argonom tokom 20 minuta. Dodat je S-Phos Pd-G3-pretkatalizator (0,066 g, 0,08 mmol) i pročišćavanje je nastavljeno još 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (25 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,55 g, 99%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,08 (s, 9H), 1,81-1,87 (m, 2H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,07 (s, 1H); LCMS: m/z = 314,2 [M+1].
Šema 7, korak 2.6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin:
[0303] U rastvor terc-butil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilata (0,1 g, 0,31 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (1 ml) ukapavanjem je dodata 4 M HCl u dioksanu (1 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i neutralisana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 x 10 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom, što je dalo naslovno jedinjenje (0,050 g, 73%). LCMS: m/z = 214,2 [M+1].
Postupak 7, korak 3. (S)-i (R)- 4-(2-((2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)-2-okso-1-feniletil)amino)etil)benzonitril:
[0304] U smešu 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidrohinolina (0,05 g, 0,23 mmol) i etil 2-((4-cijanofenetil)amino)-2-fenilacetata (0,060 g, 0,19 mmol) u toluenu (0,6 ml) dodat je TMA (0,19 ml, 2 M u toluenu, 0,39 mmol) u atmosferi azota na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije (praćeno pomoću TLC), smeša je polako deaktivirana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje (0,03 g, 32%) kao racemsku smešu. Racemsko jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALCEL OJ-H; 15% (50:50 ACN: IPA) u tečnom CO2+ 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,77 (m, 2H), 2,58-2,79 (m, 6H), 3,36-3,52 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,86 (s, 1H), 6,85-7,19 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,41 (d, , J = 7,6 Hz, 2H), 7,75 (d, , J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). LCMS: m/z = 476,3 [M+1]. Sporije eluirajući enantiomer naslovnog jedinjenja je dobijen kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,77 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 6H), 3,36-3,46 (m, 1H), 3,79-3,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,86 (s, 1H), 6,85-7,15 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,41 (d, , J = 8,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). LCMS: m/z = 476,3 [M+1].
[0305] Sledeća jedinjenja su pripremljena koristeći procedure slične onima opisanim za primer 151 koristeći odgovarajuće polazne supstance.
Tabela 6
Primer 153
(S)- i (R)-4-(2-((2-(indolin-1-il)-2-okso-1-feniletil)amino)etil)benzensulfonamid
[0307] U rastvor indolina (0,5 g, 4,19 mmol) i TEA (0,849 g, 8,39 mmol) u DMF-u (10 ml) ukapavanjem je dodat 2-hlor-2-fenilacetil hlorid (0,79 g, 4,19 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Prethodna reakciona smeša je ukapavanjem uz mešanje dodata u rastvor 4-(2-aminoetil)benzensulfonamida (1,67 g, 8,38 mmol) u DMF-u (5 ml) na sobnoj temperaturi u periodu od 10 minuta. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, što je dalo naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (0,25 g, 14%) u racemskom obliku.
[0308] Racemsko naslovno jedinjenje je razdvojeno pomoću hiralne HPLC (CHIRALPAK IB; 40%(MeOH:IPA 50:50) u heksanu 0,1% DEA), što je dalo enantiomerno čista jedinjenja. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se brže eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,61-2,84 (m, 4H), 2,99-3,15 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,25 (m, 2H), 7,28 - 7,44 (m, 8H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H). LCMS:
(Postupak C-3): RT1,54 min; m/z 436,5 [M 1]. Enantiomer naslovnog jedinjenja koji se sporije eluira dobijen je kao čvrsta supstanca (izomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,64-2,83 (m, 4H), 2,99-3,18 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 8H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H). LCMS: m/z = 436,5 [M+1].
[0309] Sledeća jedinjenja su pripremljena koristeći procedure slične onima opisanim za primer 153 koristeći odgovarajuće polazne supstance.
Tabela 7
Biohemijski i ćelijski testovi
[0310] Aktivnost jedinjenja koja su ovde opisana kao inhibitori p300/CBP HAT može lako da se odredi koristeći metodu testa blizine scintilacije (SPA) (Udenfriend, S.; Gerber, L.; Nelson, N. Scintillation Proximity Assay: A Sensitive and Continuous Isotopic Method for Monitoring Ligand/Receptor and Antigen! Antibody Interactions. Anal. Biochem. 1987, 161, 494-500). Konkretno, jedinjenja iz sledećih primera su imala aktivnost u referentnim testovima tako što su pokazala sposobnost da inhibiraju acetilovanje histon peptida putem skraćenog oblika enzima p300 (p300 HAT). Svako jedinjenje koje pokazuje IC50od oko 100 µM ili manje smatra se inhibitorom p300/CBP-HAT u skladu sa ovde datom definicijom.
[0311] U uobičajenom eksperimentu, inhibitorna aktivnost p300 HAT jedinjenja koja su ovde opisana utvrđena je u skladu sa sledećim eksperimentalnim postupkom.
[0312] Domen p300 HAT (ostaci 1287-1666) eksprimirani su i prečišćeni sa N-terminalnom His oznakom iz ćelija Escherichia coli. Eksprimirani protein je prečišćen pomoću Ni2+ afinitetne hromatografije, a zatim usledila anjonsko izmenjivačke hromatografije.
Odgovarajuće frakcije su objedinjene i pufer je promenjen u 20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl i 1 mM TCEP.
[0313] Jedinjenja od interesa solubilizovana u DMSO-u utisnuta su u Greiner crnu ploču sa 384 bunarčića u dvostruke dozne odgovore u 10 tačaka koristeći Echo 550 (Labcyte). Domen p300-HAT koji je interno prečišćen (aa 1287-1666) razblažen je do 6 nM u reakcionom puferu (50 mM Tris pH 8,0, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,069 mM Brij-35, 0,1 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA), kombinovan sa 4,14 µM AcCoA (Sigma-Aldrich) i 0,46 µM<3>H-AcCoA (PerkinElmer) i 12,5 µl je dodato u svaki bunarčić i inkubirano tokom 30 min na RT.
Reakcije su započete sa 12,5 µl 2 µM biotinilovanog H3(1-21) peptida (New England Peptide) i vođene tokom 1 h na RT, zatim deaktivirane sa 20 µl zaustavnog rastvora (200 mM Tris pH 8,0, 200 mM EDTA, 2 M NaCl, 160 µM anakardinska kiselina).35 µl reakcione zapremine je preneto na streptavidinsku fleš ploču sa 384 bunarčića (PerkinElmer) koristeći Bravo aparat za tečnost (Velocity 11) i inkubirano tokom 1,5 h na RT. Ploče su aspirirane, isprane sa 95 µl pufera za ispiranje (15 mM, Tris pH 8,5, 0,069 µM Brij-35), aspirirane, zaptivene i scintilacioni brojevi su očitani na brojilu Topcount (PerkinElmer). Podaci su analizirani u softveru Genedata kako bi se odredile inhibitorne vrednosti IC50.
[0314] Test p300 SPA kompletne dužine je obavljen prema istom protokolu kao test p300 HAT SPA, ali je korišćen 6 nM prečišćeni p300 kompletne dužine (kupljen od kompanije Active Motif) umesto prečišćenog domena p300-HAT.
[0315] Odabrana jedinjenja su takođe ispitana u H3K18Ac MSD ćelijskom testu koji meri sposobnost jedinjenja da inhibira acetilovanje hromatina na H3K18, što je proces koji je katalizovan putem p300 i CBP. U uobičajenom eksperimentu, inhibitorna aktivnost p300 HAT u ćelijama jedinjenja koja su ovde opisana je utvrđena u skladu sa sledećim eksperimentalnim postupkom. 20.000 HCT-116 ćelija po bunarčiću je zasejano u 75 µl RPMI+10% FBS medijuma noć pre tretmana. Jedinjenja zasejana u DMSO-u u 4x finalnoj koncentraciji su ponovo suspendovana u 30 µl RPMI+10% FBS, zatim je 25 µl kombinovano sa odgovarajućim bunarčićima koji sadrže ćelije. Tretirane ćelije su inkubirane tokom 2 h na 37 °C, zatim lizirane u 500 µl finalne zapremine i zamrznute na -80 °C. MSD ploče (Meso Scale Discovery) obložene su preko noći na 4 °C sa 60 µl α-totalnog antitela na histon (Millipore MAB3422) u PBS-u 1:500. Ploče su zatim blokirane sa 5% BSA u TBST-u uz tresenje na RT tokom 1 h, isprane i 30 µl lizata je dodato u svaki bunarčić i treseno 2 h na RT.
Ploče su isprane i dodato je 25 µl α-H3K18ac antitela (CST 9675) u PBS-u 1:216, zatim su inkubirane tokom 1 h uz tresenje na RT. Ploče su ponovo isprane, zatim je dodato 25 µl Sulfo-Tag kozjeg α-zečjeg antitela (Meso Scale Discovery R32Ab-1) u PBS-u 1:1000 i tresenje na RT je trajalo 1 h. Ploče su još jednom isprane, zatim je u sve bunarčiće dodato 150 µl lx pufera za očitavanje (MSD br. R92TD-3) i očitani su na čitaču MSD SECTOR Imager 2400 koristeći uobičajene postavke za očitavanje.
[0316] Jedinjenja iz sledećih primera su imala aktivnost inhibicije domena HAT p300 enzima u prethodno pomenutom testu sa IC50manjim od oko 100 µM. Brojna ovde opisana jedinjenja su imala aktivnost inhibicije domena HAT p300 enzima u prethodno pomenutom testu sa IC50manjim od oko 10 µM, poželjno manjim od 0,1 µM ili oko te vrednosti. Dodatni podaci su dati u sledećim primerima. Ti rezultati ukazuju na svojstvenu aktivnost jedinjenja za upotrebu kao inhibitora domena histon acetil transferaze enzima p300. Uopšteno, stručnjaku za oblast će biti jasno da se smatra da supstanca delotvorno inhibira aktivnost p300 HAT ako ima IC50manji od oko 1 µM ili oko te vrednosti, poželjno manji od oko 0,1 µM ili oko te vrednosti. Predmetno otkriće takođe uključuje jedinjenja koja imaju aktivnost kao inhibitori drugih enzima histon acetil transferaze, kao što je CBP-HAT. p300 HAT IC50je mera sposobnosti testiranog jedinjenja da inhibira delovanje enzima p300.
[0317] P300 inhibitorna aktivnost jedinjenja koja su ovde opisana procenjena u testu P300 HAT SPA prikazana je u Tabeli 8. Sve aktivnosti predstavljaju prosečnu vrednost najmanje 2 ponovljene titracije.
Tabela 8
[0318] Iako smo opisali više otelotvorenja, jasno je da naši osnovni primeri mogu da se izmene kako bi se dobila druga otelotvorenja koja koriste jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska. Stoga će biti jasno da opseg ovog pronalaska treba da bude definisan priloženim zahtevima, a ne specifičnim otelotvorenjima koja su data kao primer.
[0319] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju značenje koje je uobičajeno poznato stručnjaku za oblast.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten B je fenil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<b>; R<6>je vodonik; R<7>je fenil ili monociklični heteroaril, od kojih je svaki supstituisan jednom grupom izabranom od R<f>, i pri čemu pomenuti fenil i monociklični heteroaril za R<7>takođe mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>; ili R<6>i R<7>zajedno sa azotnim prstenom za koji su vezani grade 5,6- ili 6,6-kondenzovani biciklični heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>; R<1>je fenil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<c>; R<2>je vodonik ili C1-4alkil; R<3>je vodonik; R<4>je vodonik ili C1-4alkil; R<5>je vodonik; svaki R<a>, R<b>i R<c>je nezavisno halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1- 6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-6alkilC(O)OR<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1- 6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2,-NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, -SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, SF5, - Ocikloalkil, -O-C1-4alkilaril, -C1- 6alkilcikloalkil, -C1-6alkilaril, -C1-6alkilheteroaril, -C1-6alkilheterociklil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril, pri čemu, svaki pomenuti cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril je samostalno i u vezi sa -Ocikloalkilom, -C1-6alkilcikloalkilom, -C1-6alkilarilom, -C1-6alkilheteroarilom i -C1-6alkilheterociklilom opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, -N(R<d>)2, -C(O)R<d>, i -C1- 6alkilOR<d>; svaki R<d>je nezavisno vodonik, C1-6haloalkil ili C1-6alkil; i svaki R<f>je nezavisno cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril, pri čemu, svaki pomenuti cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1- 6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1-6alkilC(O)OR<d>, - C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilN(R<d>)2, -N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, - SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, SF5, -Ocikloalkil; pod uslovom da jedinjenje nije N-[1,1'-bifenil]-2-il-2-[[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]amino]-propanamid, niti 2-[(2-fenilpropil)amino]-N-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-propanamid, niti so prethodnog.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu jedinjenje ima formulu II ili III:
    ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje iz zahteva 1 ili 2, pri čemu, R<7>je izabran od fenila, 2-piridinila, 3-piridinila i pirimidin-5-ila, od kojih je svaki supstituisan jednom grupom izabranom od R<f>, i pri čemu pomenuti fenil, 2-piridinil, 3-piridinil i pirimidin-5-il za R<7>takođe mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>; ili R<6>i R<7>zajedno sa azotnim prstenom za koji su vezani grade indolin-1-il ili dihidrohinolin-1(2H)-il, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 4 grupe izabrane od R<a>.
  4. 4. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 3, pri čemu jedinjenje ima formulu IV, V, VI, VII, VIII, ili IX:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t je svaki nezavisno 0, 1 ili 2.
  5. 5. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 4, pri čemu, q je 0 ili 1; R<a>je C1-4alkoksi ili halo; i R<f>je pirazolil, imidazolil, piridazinil, piperazinil ili piperidinil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, CN, okso, NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, -C1-6alkilOR<d>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -C1- 6alkilC(O)OR<d>, -C(O)N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilOR<d>, -OC1-6alkilN(R<d>)2, -C1- 6alkilC(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilN(R<d>)2, - N(R<d>)2, -C(O)NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilN(R<d>)2, -NR<d>C1-6alkilOR<d>, - SOR<d>, -S(O)2R<d>, -SON(R<d>)2, -SO2N(R<d>)2, SF5, -Ocikloalkil.
  6. 6. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 5, pri čemu, R<f>je pirazolil, imidazolil, piridazinil, piperazinil ili piperidinil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od C1-4alkil i -C(O)R<d>, pri čemu, R<d>je C1-4alkil; i R<b>je halo, cijano ili -SO2NH2.
  7. 7. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 3, pri čemu jedinjenje ima formulu XII, XIII, XVI, XVII, XX, ili XXI:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, w, q i t je svaki nezavisno 0, 1 ili 2.
  8. 8. Jedinjenje iz zahteva 7, pri čemu, R<c>, ako je prisutan, nezavisno je C1-6alkil, halo, ili CN.
  9. 9. Jedinjenje iz zahteva 7 ili 8, pri čemu, w je 0 ili 1; R<b>je halo, cijano, ili - SO2NH2; t je 1; i q je 1.
  10. 10. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 7 do 9, pri čemu, R<f>je pirimidinil, fenil, pirazolil, imidazolil, azetidinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, triazolopirazinil, triazolil, imidazolidinil, tiadiazolidinil, morfolinil, oksaazaspiroheptanil, oksaazaspirooktanil, dihidropirimidinil, oksadiazolil, izoksazolil, ili dihidropiridazinil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od halo, okso, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1- 6haloalkil, -C16alkilOR<d>, -C(O)R<d>, - C(O)N(R<d>)2, -C1-6alkilC(O)N(R<d>)2, i -S(O)2R<d>; ili R<f>je pirazolil ili triazolil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa C1-3alkil ili -C(O)N(R<d>)2.
  11. 11. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu, jedinjenje je izabrano od
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodnog.
  12. 12. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu jedinjenje ima strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija iz zahteva 13 namenjena za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanog sa CBP i/ili EP300.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 14, pri čemu je poremećaj posredovan sa CBP i/ili EP300 izabran od kancera, bolesti srca, metaboličke bolesti, fibrozne bolesti, inflamatorne bolesti i virusne infekcije.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 15, pri čemu, poremećaj posredovan sa CBP i/ili EP300 je kancer. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 194
RS20241037A 2018-02-16 2019-02-15 Inhibitori p300/cbp hat RS65966B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862631596P 2018-02-16 2018-02-16
US201862758885P 2018-11-12 2018-11-12
EP19709182.0A EP3752497B1 (en) 2018-02-16 2019-02-15 P300/cbp hat inhibitors
PCT/US2019/018158 WO2019161162A1 (en) 2018-02-16 2019-02-15 P300/cbp hat inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65966B1 true RS65966B1 (sr) 2024-10-31

Family

ID=65685973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241037A RS65966B1 (sr) 2018-02-16 2019-02-15 Inhibitori p300/cbp hat

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11274090B2 (sr)
EP (1) EP3752497B1 (sr)
JP (2) JP7368365B2 (sr)
CN (1) CN112218857B (sr)
AU (1) AU2019220662B2 (sr)
CA (1) CA3091342A1 (sr)
DK (1) DK3752497T3 (sr)
ES (1) ES2989149T3 (sr)
FI (1) FI3752497T3 (sr)
HR (1) HRP20241225T1 (sr)
HU (1) HUE068342T2 (sr)
LT (1) LT3752497T (sr)
PL (1) PL3752497T3 (sr)
PT (1) PT3752497T (sr)
RS (1) RS65966B1 (sr)
SI (1) SI3752497T1 (sr)
SM (1) SMT202400371T1 (sr)
TW (1) TW202000658A (sr)
WO (1) WO2019161162A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019161162A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
US11414384B2 (en) 2018-02-16 2022-08-16 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/CBP hat inhibitors
US20220135538A1 (en) * 2019-02-27 2022-05-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors and methods for their use
EP4003342A1 (en) * 2019-07-29 2022-06-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Compounds for use in treating neurological disorders
US20220372135A1 (en) 2019-09-27 2022-11-24 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
CN111358951B (zh) * 2020-03-26 2022-06-24 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 一种使成熟右心室心肌细胞转变为未成熟心肌细胞的方法
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
US20240122941A1 (en) * 2020-12-25 2024-04-18 National Cancer Center Therapy based on synthetic lethality in swi/snf complex-dysfunction cancer

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
AU1615895A (en) * 1994-03-31 1995-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2461094A1 (en) 2001-09-25 2003-04-03 Sony Corporation P300 histone acetylase inhibitor
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7244757B2 (en) * 2004-04-01 2007-07-17 Pfizer Inc Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2605110A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
US8143259B2 (en) 2008-08-19 2012-03-27 Janssen Pharmaceutica, Nv Cold menthol receptor antagonists
US8785468B2 (en) * 2009-02-13 2014-07-22 Amgen Inc. Phenylalanine amide derivatives useful for treating insulin-related diseases and conditions
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
EP2791128A4 (en) 2011-12-16 2015-04-22 Olema Pharmaceuticals Inc NOVEL BENZOPYRAN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
MX2016004570A (es) * 2013-10-11 2016-09-08 Genentech Inc Uso de inhibidores del bromodominio de cbp/ep300 para la inmunoterapia del cáncer.
WO2016044777A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Abbvie Inc. Hat inhibitors and methods for their use
US20160235716A1 (en) 2014-09-18 2016-08-18 Abbvie Inc. Spirocyclic hat inhibitors and methods for their use
WO2016044771A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Abbvie Inc. Hat inhibitors and methods for their use
CA2988421A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 The Scripps Research Institute Small molecule analogs of the nemo binding peptide
EP3464270B1 (en) * 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
WO2019018855A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc ALPHA PROPELLER PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO
CN108191748A (zh) * 2018-01-24 2018-06-22 齐鲁师范学院 一种含芳杂环氨基肟类化合物、制备方法及其用途
WO2019161162A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
US11414384B2 (en) 2018-02-16 2022-08-16 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/CBP hat inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2989149T3 (es) 2024-11-25
JP7368365B2 (ja) 2023-10-24
US20210115008A1 (en) 2021-04-22
US11274090B2 (en) 2022-03-15
TW202000658A (zh) 2020-01-01
LT3752497T (lt) 2024-09-25
AU2019220662A1 (en) 2020-09-03
PT3752497T (pt) 2024-09-26
EP3752497B1 (en) 2024-07-17
JP2024009948A (ja) 2024-01-23
AU2019220662B2 (en) 2024-06-13
JP2021513982A (ja) 2021-06-03
SMT202400371T1 (it) 2024-11-15
CN112218857B (zh) 2023-11-21
SI3752497T1 (sl) 2024-10-30
HRP20241225T1 (hr) 2024-12-06
US20250230137A1 (en) 2025-07-17
EP3752497A1 (en) 2020-12-23
WO2019161162A1 (en) 2019-08-22
CA3091342A1 (en) 2019-08-22
FI3752497T3 (fi) 2024-09-25
HUE068342T2 (hu) 2024-12-28
PL3752497T3 (pl) 2024-11-04
DK3752497T3 (da) 2024-09-30
CN112218857A (zh) 2021-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65966B1 (sr) Inhibitori p300/cbp hat
CA3149963A1 (en) Heterocyclic rip1 kinase inhibitors
WO2017007694A1 (en) 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators
EP3752250B1 (en) P300/cbp hat inhibitors
JP7638880B2 (ja) Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びその使用方法
BR112021004999A2 (pt) composto e método de inibição de cdk7 em um sujeito
CA2828423A1 (en) 3-ureidoisoquinolin-8-yl derivatives
AU2022228430A1 (en) Diazepine derivatives useful in the treatment of clostridium difficile
JP5837938B2 (ja) ３−置換−６−（ピリジニルメトキシ）−ピロロピリジン化合物
HK40066474B (en) N-(pyridinyl)acetamide derivatives as p300/cbp hat inhibitors and methods for their use
HK40066474A (en) N-(pyridinyl)acetamide derivatives as p300/cbp hat inhibitors and methods for their use
WO2024121709A1 (en) Papain-like protease (plpro) inhibitors
CA3149095A1 (en) Alpha-amino amide compounds for use in treating neurological disorders