RS66060B1

RS66060B1 - Sastav koji sadrži ramipril i indapamid

Info

Publication number: RS66060B1
Application number: RS20241145A
Authority: RS
Inventors: Mateusz Kielpinski; Joanna Rzasa; Bartlomiej Kubiak; Justyna Dabrowska
Original assignee: Adamed Pharma S A
Priority date: 2020-02-10
Filing date: 2021-02-10
Publication date: 2024-11-29
Also published as: EP4103158A1; PL4103158T3; HRP20241424T1; WO2021160700A1; ES2992213T3; WO2021162562A3; EP4106733A2; WO2021162562A2; EP4103158B1; PT4103158T

Description

Opis

Oblast predmetnog pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži ramipril i indapamid za oralnu primenu, koji se može koristiti za lečenje hipertenzije.

Tehnološka pozadina

Ramipril, inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), namenjen je lečenju hipertenzije. Ramipril se može koristiti kao monoterapija ili se može primenjivati zajedno sa drugim kardiovaskularnim lekovima kao pojedinačni proizvodi koji se daju istovremeno u odvojenim jediničnim doznim oblicima ili na istom nivou doze kao i kombinacija fiksne doze. Takav odobreni kombinovani tretman je kombinacija ramiprila sa trenutnim oslobađanjem i indapamida sa produženim oslobađanjem za oralnu primenu.

Za najbolju usklađenost, kombinacija fiksne doze ramiprila sa trenutnim oslobađanjem i indapamida sa produženim oslobađanjem je poželjna u odnosu na davanje odvojenih doznih oblika ramiprila i indapamida. Ovakva fiksna doza se može koristiti u terapiji samo kada je potvrđena bioekvivalencija u poređenju sa oba referentna leka. To znači da su istovremeno ispunjeni zahtevi za hemijsku stabilnost i profili rastvaranja liče na one odgovarajućih referentnih lekova. U suprotnom, kombinacija fiksne doze nije pogodna za upotrebu kao lek.

Dokument WO2008124611 otkriva fiksne dozne oblike ramiprila i indapamida. Međutim, u stvari su dva odvojena oblika ramiprila i indapamida smeštena u tvrdu kapsulu. Kao rezultat toga, samo velike kapsule mogu da sadrže velike količine lekova i kao rezultat toga je vrlo verovatno da će doći do poteškoća pri gutanju. Ova neprijatnost se ne sme izostaviti u slučaju terapije hipertenzije koja traje duže vreme. Pored toga, u takvoj kapsuli, dve vrste čestica su u kontaktu, što dovodi do razgradnje oba aktivna sastojka. Osim toga, proces proizvodnje je dugotrajan i skup.

U WO2020109319 je otkrivena dvoslojna tableta ramiprila i indapamida. Oblik leka prevazilazi neprijatnosti povezane sa velikom kapsulom. Prikazana je hemijska stabilnost oba aktivna sastojka za varijante tableta kod kojih je sloj ramipril stabilizovan natrijum hidrogenkarbonatom. Međutim, nisu dati eksperimentalni podaci o rastvaranju. Još jedan nedostatak je što ukupna masa sloja ramiprila nije diverzifikovana između određenih doza, što rezultira istim mas.% ekscipijenata za sve jačine ramiprila i konačno rezultira nepotrebnim količinama korišćenih punila i konačno nepotrebno velikim tabletama za nižu jačinu ramiprila, izazivajući neprijatnosti pacijenata zbog veličine tablete ali i zbog nepotrebnog unosa supstanci ekscipijenata. Ekonomski gubici koji nastaju zbog toga ne treba da se umanjuju.

Nestabilnost ramiprila je opšte poznata u predmetnoj oblasti. Pripisuje se kombinaciji faktora kao što su toplota, vlaga, oksidacija i, u slučaju tableta, procesi kompresije koji se koriste u proizvodnji. Napori da se stabilizuje ramipril fokusirani su na zaštitne prevlake i upotrebu odabranih veziva i/ili aditiva.

Međutim, predložena rešenja retko dokazuju da funkcionišu. Naročito kada se ramipril kombinuje sa drugim, hemijski nekompatibilnim aktivnim supstancama. Kao što je to u slučaju indapamida.

Takođe su dobro poznati opšti problemi dvoslojnih tableta koji nastaju usled uticaja komponenti odgovarajućih slojeva i njihovog ponašanja u formiranju matrice na profil rastvaranja aktivnog sastojka drugog sloja. Do sada ovi problemi nisu rešeni za dvoslojne tablete ramiprila i indapamida.

U EP20156309 ovog podnosioca zahteva su otkriveni granulati ramiprila stabilizovanog sa PVA. Granulati ostaju stabilni kada se dalje komprimuju u tablete.

Ipak, postoji potreba za fiksnim doznim oblikom koji sadrži ramipril i indapamid koji bi se lako mogao zameniti davanjem odvojenih doznih oblika ramiprila i indapamida.

Sažetak pronalaska

Predmet predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutski sastav ramiprila i indapamida koji smanjuje ili prevazilazi gore pomenute probleme i koji se lako može koristiti kao alternativa za jednu dozu u tretmanima koji zahtevaju odvojenu primenu ramiprila i indapamida.

Predmet je rešen farmaceutskim sastavom koji sadrži ramipril i indapamid prema priloženim patentnim zahtevima.

Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na sledeće aspekte:

(1) Prema aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav za oralnu primenu je jednostruki dozni oblik obezbeđen u obliku dvoslojne tablete, pri čemu tableta sadrži:

a) sloj sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosa od 1,1 do 4,0 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i

b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži indapamid, agens za produženo oslobađanje izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, mereno prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2 tež.% vodenog rastvora, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

(2) Farmaceutski sastav prema (1), naznačen time što je ramipril sadržan kao slobodna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so slobodne kiseline; i indapamid je sadržan kao slobodni amid, ili farmaceutski prihvatljiva so slobodnog amida, poželjno ramipril je sadržan kao slobodna kiselina, a indapamid je sadržan kao slobodni amid.

(3) Farmaceutski sastav prema (1) ili (2), naznačen time što je u sloju za neposredno oslobađanje a) odnos tež.% ramiprila prema polivinil alkoholu u opsegu od 1,1 do 4,0, poželjno 1,15 do 3,9, poželjnije 1,7 do 2,85, kao što su 1,75 ili 2,8.

(4) Farmaceutski sastav prema (3), naznačen time što je tableta neobložena ili obložena. Poželjno, tableta je obložena.

(5) Farmaceutski sastav prema (4), naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži 10, 5 ili 2,5 mg ramiprila računato na slobodnu kiselinu ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida, izračunato na amid bez indapamida; i poželjno, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10 ili 5 mg ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida.

(6) Farmaceutski sastav prema (5), naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) ima sadržaj ramiprila od 4,5 do 5,5 tež.%, poželjno 4,5 do 5,0 tež.%, poželjnije 4,5 do 4,9 tež.%, kao što je 4,9 tež.%, na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a); dalje, sloj sa produženim oslobađanjem b) ima sadržaj indapamida od 0,5 do 1,0 tež.%, poželjno 0,6 do 0,9 tež.%, poželjnije 0,6 do 0,8 tež.%, kao što je 0,75 tež.%, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

(7) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1), naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 6 do 25 tež.% agensa za produženo oslobađanje, poželjno 45 do 30 tež.% i poželjnije 42 do 32 tež.% do 37 tež.% kao što je 32 tež.% agensa za produženo oslobađanje, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

(8) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (7), naznačen time što je, u matrici sloja sa produženim oslobađanjem b), agens za produženo oslobađanje poželjno odabran iz hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) klase sa viskozitetom u opsegu 2.700–5.500, poželjnije 2.500–5.040 mPas, najpoželjnije 4000 mPas mereno prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2% vodenog rastvora.

(9) Farmaceutski sastav prema (7) ili (8), naznačen time što je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili matrica formirana od HPMC stepena K4M ili E4M, a hidroksietilcelulozni (HEC) matrica je formiran od HEC stepena HHX ili bilo koje kombinacije toga. Poželjno je da se matrica hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) formira od HPMC kvaliteta K4M ili HEC stepena HHX. Najpoželjnije je da se matrica formira od HPMC klase K4M.

(10) Farmaceutski sastav prema (9), naznačen time što je HPMC matrica kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i E4M ili kombinacija hidroksipropilmetilceluloze i hidroksietilceluloze, kao što su K4M i HHX ili E4M i HHX.

(11) Farmaceutski sastav prema (11) ili (12), naznačen time što se agensi za produženo oslobađanje koji su hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili hidroksietilceluloza (HEC) koriste od 2:8 do 1:1, poželjno 1:1.

(12) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (11), naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedan od punila, dezintegranta, veziva, maziva, glidanta i bilo koju njihovu kombinaciju. Još poželjnije, sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži vezivo pored punila, dezintegranta i maziva. Još poželjnije, sloj b) sa trenutnim oslobađanjem ne sadrži glidant.

(13) Farmaceutski sastav prema (1) do (12), naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedan od punila, veziva, maziva, glidanta, dezintegranta i bilo koju njihovu kombinaciju. Poželjno, sloj b) sa produženim oslobađanjem sadrži kao najmanje jedan ekscipijent punilo, vezivo, lubrikant i glidant.

(14) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (13), naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrže punilo. Poželjno, sloj za trenutno oslobađanje a) i sloj b) sa produženim oslobađanjem sadrže punilo.

(15) Farmaceutski sastav prema (14), naznačen time što je punilo najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koju čine anhidrovana ili monohidratna laktoza, saharoza, mikrokristalna celuloza, skrob kao što je kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob, mikrokristalna celuloza obložena koloidnim silicijum dioksidom, manitolom i bilo kojom njihovom kombinacijom, poželjno je da je punilo najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koju čine anhidrovana ili monohidratna laktoza, manitol, mikrokristalna celuloza, kukuruzni skrob, saharoza i bilo koja njihova kombinacija, a poželjnije da je punilo najmanje jedno izabrano iz grupe koju čine laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza ili njihova kombinacija.

(16) Farmaceutski sastav prema (14) ili (15), naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži punilo u količini od 80 do 90 tež.%, poželjno 85 do 87 tež.%, na osnovu težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a), i/ili naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži punilo u količini od 50 do 70 tež.%, poželjno 52 do 69 tež.%, poželjnije 57 do 63 tež.% na osnovu težina sloja sa produženim oslobađanjem b).

(17) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (16), naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrže vezivo. Poželjno, sloj za trenutno oslobađanje a) i sloj za produženo oslobađanje b) sadrže vezivo.

(18) Farmaceutski sastav prema (17), naznačen time što je vezivo najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksiceluloza, hidroksietilceluloza, polivinil alkohol, polivinil prelidon, koporolitin, preželatinizovani skrob, želatin i bilo koja njihova kombinacija, poželjno je vezivo najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksipropil celuloza, polivinilpirolidon i bilo koja njihova kombinacija, a poželjnije je vezivo polivinilpirolidon ili polivinil alkohol.

(19) Farmaceutski sastav prema (17) ili (18), naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži vezivo u količini od 1 do 3 tež.%, poželjno 1,5 do 2 tež.%, kao što je 1,75 tež.% na osnovu težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži vezivo u količini od 4 do 5 tež.%, poželjno 4,2 do 4,5 tež.%, kao što je 4,3 tež.% na osnovu težine sloja sa produženim oslobađanjem b). Poželjno je težinski odnos ramiprila prema polivinil alkoholu u opsegu od 1,1 do 4,0, poželjno 1,15 do 3,9, poželjnije 1,7 do 2,85, kao što je 1,75 ili 2,8.

(20) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (19), naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili sloj b) sa produženim oslobađanjem sadrže dezintegrant. Poželjno, sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži dezintegrant.

(21) Farmaceutski sastav prema (20), naznačen time što je dezintegrant najmanje jedan nezavisno izabran iz grupe koju čine natrijumova so karboksimetilceluloze, natrijum kroskarmeloza, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, kukuruzni skrob i bilo koja kombinacija, poželjno je dezintegrant najmanje jedan nezavisno izabran iz grupe koju čine natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmeloza, kukuruzni skrob i bilo koja njihova kombinacija, poželjnije je dezintegrant natrijum kroskarmeloza ili natrijum skrob glikolat.

(22) Farmaceutski sastav prema (20) ili (21), naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži dezintegrant u količini od 3 do 7 tež.%, poželjno 4 do 6 tež.%, poželjnije 5 tež.%, na osnovu težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a).

(23) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (22), naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili sloj b) sa produženim oslobađanjem sadrže lubrikant. Poželjno, sloj za trenutno oslobađanje a) i sloj za produženo oslobađanje b) sadrže mazivo.

(24) Farmaceutski sastav prema (23), naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži lubrikant u količini od 0,5 do 3 tež.%, poželjno 1 do 2,5 tež.%, kao što je 2 tež.% na osnovu težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a), i/ili naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži mazivo u količini od 0,2 do 0,6 tež.%, poželjno 0,3 do 0,6 tež.%, kao što je 0,6 tež.% težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

(25) Farmaceutski sastav prema (24), naznačen time što je lubrikant najmanje jedan nezavisno izabrano iz grupe koju čine stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, glicerol tristearat, derivati palminog ulja kao što su palmitinska kiselina ili hidrogenizovano palmino ulje, hidrogenizovano biljno ulje, kao što je hidrogenizovano ricinusovo ulje, i bilo koja njihova kombinacija, poželjno je da je lubrikant najmanje jedan nezavisno izabran između magnezijum stearata i stearinske kiseline.

(26) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (25), naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrže glidant. Poželjno, sloj b) sa produženim oslobađanjem, ali ne i sloj a) sa trenutnim oslobađanjem, sadrži glidant.

(27) Farmaceutski sastav prema (26), naznačen time što je glidant najmanje jedan nezavisno izabran iz grupe koju čine ispareni silicijum dioksid (koloidni silicijum dioksid), kao što je koloidni anhidrovani silicijum dioksid, skrob, talk i bilo koja njihova kombinacija, poželjno glidant je koloidni anhidrovani silicijum dioksid.

(28) Farmaceutski sastav prema (26) ili (27), naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži glidant u količini do 1 tež.%, na osnovu težine sloja sa produženim oslobađanjem b) i poželjno 0,1 do 0,5 tež.%, 0,2 do 0,03 tež.%, kao što je 0,2 tež.% na osnovu težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

(29) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (28), naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži 80 do 90 tež.%, poželjno 85 do 87 tež.%, 3 do 7 tež.% punila, poželjno 4 do 6 tež.%, kao što je 5 tež.% dezintegranta, 0,5 do 3 tež.%, poželjno 1 do 2,5 tež.%, kao što je 2 tež.%, maziva na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a).

(30) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (29), naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži 0,75 do 5 tež.%, poželjno 1,5 do 4,5 tež.%, poželjnije 1,75 do 3,75 tež.%, poželjno 0,75, 1,75, 1,25, 2,25, 2,75, 3,25, 3,75, 4,25, 4,5, 4,77 tež.% veziva, najpoželjnije 1,75 na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a) i sloja sa produženim oslobađanjem b) koji sadrži 4 do 5 tež.%, poželjno 4,2 do 4,5 tež.%, poželjnije 4,3 tež.%, veziva, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

(31) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (30), naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 25 do 45 tež.%, poželjno 30 do 42 tež.%, poželjnije 32 do 37 tež. %, agensa za produženo oslobađanje, 50 do 70 tež.%, poželjno 52 do 69 tež.%, poželjnije 57 do 63 tež.% punila, 4 do 5 tež.%, poželjno 4,2 do 4,5 tež., kao što je 4,3 tež.% veziva, 0,2 do 0,6 tež.%, poželjno 0,3 do 0,55 tež.%, kao što je 0,5 tež.% maziva, i 0,1 do 0,5 tež.%, 0,2 do 0,3 tež. %, kao što je 0,2 tež.% glidanta.

(32) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (31), naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži 4,9 tež.% ramiprila, 86,35 tež.% laktoze monohidrata, 5,0 tež.% kroskarmeloze natrijum, 1,75 tež.% polivinil alkohola i 2 tež.% natrijum stearil fumarata, na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a).

(33) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (32), naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 0,75 tež.% indapamida, 57,25 do 62,25 tež.% laktoze monohidrata, 32 do 37 tež.% hidroksipropilmetilceluloze K4M ili E4M ili hidroksietilceluloze HHX, 4,30 tež. % polivinilpirolidona, 0,2 tež. % koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida i 0,5 tež. % magnezijum stearata, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

(34) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (9) do (33), naznačen time što je vrednost parametra rada za matricu sloja sa produženim oslobađanjem b) u nabubrenom stanju ispod 38–37 N*mm, naznačen time što se nabubreno stanje dobija uranjanjem suvog sloja sa produženim oslobađanjem b) u 30 do 35 ml medijuma: pH=1,2 (0,1M vodeni rastvor HCl) tokom 1 sata, a zatim u 30 do 35 ml srednjeg fosfata pufera pH=4,5 u trajanju od 1 sata, koji se nalazi u čaši, a čaša se stavlja u vrelu, zagrejanu kupku na 37 °C. Takva matrica sloja sa produženim oslobađanjem b) je u nabreklom stanju i ima debljinu u opsegu od 6,5–8,0 mm, poželjno 6,7–7,3 mm.

(35) Farmaceutski sastav prema bilo kom od (1) do (34), naznačen time što farmaceutski sastav ima brzinu otpuštanja indapamida od 10 do 30 tež.%, poželjno 12 do 19 tež.% indapamida u roku od 2 sata, 40 do 65 tež.% u roku od 8 sati, 45 do 65% u roku od 10 sati i više od 85 tež.% u roku od 21 sat, na osnovu ukupnog sadržaja indapamida utvrđenog korišćenjem lopatica za aparate „2” izdanja Evropske farmakopeje 8 u zapremini od 900 ml fosfatnog pufera pH 6,8 na 37,0 °C ± 0,5 °C i 50 o/min, i brzina rastvaranja ramiprila od 85 tež.%, poželjno 90 tež.%, najpoželjnije 97 tež.% ramiprila u roku od 15 minuta, na osnovu ukupnog sadržaja ramiprila kao što je određeno korišćenjem Evropske farmakopeje izdanje 8 lopatice za aparate „1“ u zapremini od 500 ml 0,1 M HCl (pH 1,2) na 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.

Prema poželjnom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav sa fiksnom dozom za oralnu primenu ima karakteristike u skladu sa gornjim (1) do

1

(2). Dakle, obezbeđen je farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem u obliku tablete za oralnu primenu, koja sadrži: a) sloj sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosu od 1,1 do 4,0, kao što je 2,8, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži Indapamid, agens za produženo oslobađanje izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, meren prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2% rastvora vode, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, u kojima sloj sa trenutnim oslobađanjem a) formira prvi sloj, sloj sa produženim oslobađanjem b) formira drugi sloj. Farmaceutski sastav za oralnu primenu prema ovom aspektu može se dalje okarakterisati u skladu sa bilo kojim od gore navedenih (3) i do (35). Prema daljem aspektu, pomenuti farmaceutski sastav je za upotrebu u postupku lečenja hipertenzije.

Prema poželjnom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav sa fiksnom dozom za oralnu primenu ima karakteristike u skladu sa gornjim (1) i (3). Dakle, obezbeđen je farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem u obliku tablete za oralnu primenu, koja sadrži: a) sloj sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosu od 1,1 do 4,0, kao što je 2,8, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži indapamid, agens za produženo oslobađanje izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, meren prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2% rastvora vode, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, u kojima je u sloju za neposredno oslobađanje a) odnos tež.% ramiprila prema polivinil alkoholu u opsegu od 1,1 do 4,0, poželjno 1,15 do 3,9, poželjnije 1,7 do 2,85, kao što je 1,75 ili 2,8.

Prema daljem poželjnom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav za oralnu primenu ima karakteristike gore navedenih (1) i (5). Dakle, obezbeđen je farmaceutski sastav u obliku dvoslojne tablete za oralnu primenu, koja sadrži: a) sloj sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosu od 1,1 do 4,0, kao što je 2,8 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenta; i b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži indapamid, agens za produženo oslobađanje izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, meren prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2% vodenog rastvoru, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, naznačen time što sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10, 5 ili 2,5 mg ramiprila računat na slobodnu kiselinu ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida; i poželjno, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10 ili 5 mg ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida. Farmaceutski sastav za oralnu primenu prema ovom aspektu može se dalje okarakterisati u skladu sa bilo kojim od gore navedenih (2) i (4) do (35).

Prema daljem poželjnom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav za oralnu primenu ima karakteristike gore navedenih (1) i (6). Dakle, obezbeđen je farmaceutski sastav u obliku dvoslojne tablete za oralnu primenu, koja sadrži: a) sloj sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosu od 1,1 do 4,0, kao što je 2,8 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenta; i b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži indapamid, agens za produženo oslobađanje izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, meren prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2% vodenog rastvoru i jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, a sloj za trenutno oslobađanje a) ima sadržaj ramiprila od 4,5 do 5,5 tež.%, poželjno 4,5 do 5,0 tež.%, poželjnije 4,5 do 4,9 tež.%, kao što je 4,9 tež.%, zasnovan na ukupnoj težini sloja sa trenutnim oslobađanjem a); dalje, sloj sa produženim oslobađanjem b) ima sadržaj indapamida od 0,5 do 1,0 tež.%, poželjno 0,6 do 0,9 tež.%, poželjnije 0,6 do 0,8 tež.%, kao što je 0,75 tež.%, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

Prema daljem poželjnom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav za oralnu primenu ima karakteristike gore navedenih (1) i (29). Dakle, obezbeđen je farmaceutski sastav u obliku dvoslojne tablete za oralnu primenu, koja sadrži sloj sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosu od 1,1 do 4,0, kao što je 2,8 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenta; i b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži indapamid, agens za produženo oslobađanje izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, meren prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2% vodenog rastvoru, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i sloj za trenutno oslobađanje a) koji sadrži 80 do 90 tež.%, poželjno 85 do 87 tež.%, 3 do 7 tež.% punila, poželjno 4 do 6 tež.%, kao što je 5 tež.% dezintegranta, 0,5 do 3 tež.%, poželjno 1 do 2,5 tež.%, kao što je 2 tež.%, maziva na osnovu ukupne težine sloja za trenutno oslobađanje a) i

Prema daljem poželjnom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav za oralnu primenu ima karakteristike gore navedenih (1) i (30). Dakle, obezbeđen je farmaceutski sastav u obliku dvoslojne tablete za oralnu primenu, koja sadrži sloj sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosu od 1,1 do 4,0, kao što je 2,8 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenta; i b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži indapamid, agens za produženo oslobađanje izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, meren prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2% vodenog rastvoru, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži 0,75 do 5 tež.%, poželjno 1,5 do 4,5 tež.%, poželjnije 1,75 do 3,75% tež. poželjno 0,75, 1,75, 1,25, 2,25, 2,75, 3,25, 3,75, 4,25, 4,5, 4,77 tež.% veziva, najpoželjnije 1,75 na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a) i sloja sa produženim oslobađanjem b) 4 do 5 tež.%, poželjno 4,2 do 4,5 tež.%, poželjnije 4,3 tež.%, veziva, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

Prema daljem poželjnom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastav za oralnu primenu ima karakteristike gore navedenih (32) i (33). Dakle, obezbeđen je farmaceutski sastav u obliku dvoslojne tablete za oralnu primenu, koja sadrži: a) sloj za trenutno oslobađanje a) koji sadrži 4,9 tež.% ramiprila, 86,35 tež.% laktoze monohidrata, 5,0 tež.% kroskarmeloze natrijuma, 1,75 tež.% polivinil alkohola i 2 tež. % natrijum stearil fumarata, na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a) i sloja sa produženim oslobađanjem b) koji sadrži 0,75

1

tež.% indapamida, 57,25 do 62,25 tež.% laktoze monohidrata, 32 do 37 tež.% hidroksipropilmetilceluloze K4M ili E4M ili hidroksietilceluloze HHX, 4,30 tež.% polivinilpirolidona, 0,2 tež.% koloidnog anhidrovanog dioksida, 0,5 tež.% na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

U najpoželjnijem aspektu, obezbeđen je farmaceutski sastav u obliku dvoslojne tablete za oralnu primenu, koja sadrži: a) sloj sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži 4,9% ramiprila, 86,35 tež.% laktoze monohidrata, 5 tež.% natrijum-kroskarmeloze, 1,75 tež.% polivinil alkohola i 2 tež.% natrijum stearil fumarata, na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a) i 0,75 tež.% indapamida, 62,25 tež.% laktoze monohidrata, 4,30 tež.% polivinilpirolidona, 32,00 tež.% hipromeloze K4M, 0,20 tež.% koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida i 0,50 tež.% magnezijum stearata na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

U takvom najpoželjnijem aspektu, sastav sadrži:

u sloju sa produženim oslobađanjem b) 1,5 mg indapamida, 124,5 mg laktoze monohidrata, 8,6 mg povidona K-30, 64 mg hipromeloze K4M, 0,4 mg silicijum dioksida, koloidnog anhidrovanog, 1 mg magnezijum stearata i sloj sa trenutnim oslobađanjem a) 10 mg ramiprila, 176,15 mg laktoze monohidrata, 10,2 mg natrijum kroskarmeloze, 3,57 mg polivinil alkohola i 4,08 mg natrijum stearil fumarata; ili sadrži:

u sloju sa produženim oslobađanjem b) 1,5 mg indapamida, 124,5 mg laktoze monohidrata, 8,6 mg povidona K-30, 64 mg hipromeloze K4M, 0,4 mg silicijum dioksida, koloidnog anhidrovanog, 1 mg magnezijum stearata i sloj sa trenutnim oslobađanjem a) 5 mg ramiprila, 88,08 mg laktoze monohidrata, 5,1 mg natrijum kroskarmeloze, 1,78 mg polivinil alkohola i 2,04 mg natrijum stearil fumarata;

Dvoslojna tableta sa fiksnom dozom prema predmetnom pronalasku obezbeđuje pacijentima efikasnu, bezbednu i pogodnu terapiju hipertenzije kada je potrebna istovremena primena ramiprila i indapamida.

Pacijentima koji koriste takvu terapiju bilo bi lakše da uzimaju lek redovno prema rasporedu, što bi dovelo do povećanja usaglašenosti. Tableta koja obezbeđuje trenutno oslobađanje ramiprila i produženo oslobađanje indapamida obezbeđuje održavanje terapijskog nivoa aktivnih supstanci tokom vremena i u skladu sa zahtevima koji su postavljeni za referentne obe aktivne supstance, respektivno. Ovo je korisno i sa kliničke i sa stanovišta pacijenta, pošto nema potrebe za kontrolom usklađenosti primene sledećih doza leka. Postižu se odgovarajući profili rastvaranja i stabilnosti oba aktivna sredstva u dvoslojnoj tableti prema pronalasku, i kao posledica toga, pogodnost za upotrebu u medicinskom tretmanu.

Detaljan opis

U skladu sa aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav za oralnu primenu u obliku dvoslojne tablete, pri čemu farmaceutski sastav sadrži: a) sloj za trenutno oslobađanje, koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosa u opsegu od 1.1 do 4.0 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži indapamid, agens za produženo oslobađanje je hidroksipropilmetilceluloza ili hidroksietilceluloza sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, mereno prema EU farmakopeji 7.0, postupkom 2.2.8 u 2% vodenog rastvora i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Sloj sa trenutnim oslobađanjem (IR) oslobađa ramipril bez posebnih karakteristika za kontrolu brzine, dok sloj sa odloženim oslobađanjem (SR) oslobađa indapamid postepeno u roku od 24 sata zahvaljujući agensu sa produženim oslobađanjem. Razumevanje pojmova odgovara uobičajenim definicijama farmaceutskog priručnika. Sloj sa trenutnim oslobađanjem pokazuje oslobađanje aktivne supstance, koja nije namerno modifikovana posebnom formulacijom i/ili postupkom proizvodnje. Sloj sa trenutnim oslobađanjem (IR) obezbeđuje da ramipril bude dostupan telu bez relevantnog uticaja doznog oblika. Konkretno, prema predmetnom pronalasku, IR sloj postiže in vitro rastvaranje najmanje 85 tež.% ramiprila u roku od 15 minuta, na osnovu ukupnog sadržaja ramiprila u IR sloju. Sloj sa produženim oslobađanjem oslobađa aktivni sastojak uz

1

produženu brzinu, posebno konstantnu brzinu. Poželjno, brzina oslobađanja je nezavisna od pH vrednosti, jonskog sadržaja i drugih sadržaja u celom segmentu gastrointestinalnog trakta, posebno u želucu i tankom crevu. Konkretno, prema predmetnom pronalasku, sloj sa produženim oslobađanjem ima in vitro stopu rastvaranja od 10 do 30 tež.% indapamida u roku od 2 sata, na osnovu ukupnog sadržaja indapamida u SR sloju. Vremenska tačka profila rastvaranja od 2 sata je izabrana kao reprezentativna za korelaciju i referentna za predviđanje zahtevanog potpunog profila rastvaranja (do oslobađanja ukupne količine API-ja). Gore pomenute in vitro brzine rastvaranja su određene za indapamid korišćenjem lopatica za aparate „2” izdanja Evropske farmakopeje 8 u 900 ml zapremine fosfatnog pufera pH 6,8 na 37,0 °C ± 0,5 °C i 50 o/min, a za Evropsku farmakopeju izdanja 8 lopatice za aparate „1“ u zapremini od 500 ml 0,1 M HCl (pH 1,2) na 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.

Kombinacija IR sloja i SR sloja u obliku dvoslojne tablete prema predmetnom pronalasku obezbeđuje produženo oslobađanje indapamida uporedivo sa onim iz prethodne predmetne oblasti, referentni oralni dozni oblik sa produženim oslobađanjem indapamida i trenutno oslobađanje ramiprila u poređenju sa prethodnim referentnim doznim oblikom ramiprila sa trenutnim oslobađanjem, oba se primenjuju istim oralnim putem. Konkretno, farmaceutski sastav sa fiksnom dozom postiže in vitro brzinu rastvaranja indapamida od 10 do 30 tež.%, poželjno 12 do 19 tež.% indapamida u roku od 2 sata, 40 do 65 tež.% u roku od 8 sati, 45 do 65 tež.% u roku od 10 sati i više od 85 tež.% u toku 21 sat, na osnovu ukupnog sadržaja indapamida utvrđenog korišćenjem lopatica za aparate „2” izdanja 8 Evropske farmakopeje u 900 ml zapremine fosfatnog pufera pH 6,8 na 37,0 °C ± 0,5 °C i 50 o/min, i brzina rastvaranja ramiprila od 85 tež.%, poželjno 90 tež.%, najpoželjnije 97 tež.% ramiprila u roku od 15 minuta, na osnovu ukupnog sadržaja ramiprila utvrđenog korišćenjem Evropske farmakopeje izdanje 8 lopatice za aparate „1“ u 500 ml zapremine 0,1 M HCl (pH 1,2) na 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.

U farmaceutskom sastavu, ramipril je poželjno sadržan kao slobodna kiselina, a indapamid je sadržan kao slobodni amid.

1

Prema jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav je pojedinačni dozni oblik u obliku tablete. U tableti, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) formira prvi sloj, sloj sa produženim oslobađanjem b) formira drugi sloj, a prvi sloj bar delimično pokriva površinu drugog sloja. Drugi sloj može biti potpuno okružen prvim.

Međutim, poželjno je da tableta bude dvoslojna tableta, što znači da je prvi sloj raspoređen na jednoj strani (tj. jednoj od dve strane) drugog sloja i, tipično, potpuno pokriva ovu stranu. Takva tableta se može proizvesti ekonomično.

Tableta može biti neobložena ili obložena. Prevlaka može, na primer, biti filmska prevlaka. Tableta može imati bilo koju pogodnu prevlaku, npr. funkcionalnu prevlaku. Takve prevlake se mogu naći u „Pharmaceutical Manufacturing Handbook“ koji je uredila Shaine Cok Gad, u izdanju John Vilei & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, mart 2008. Poželjno, tableta je obložena.

Prevlaka ima estetsku funkciju i nije funkcionalna prevlaka, odnosno prevlaka ne utiče na brzinu rastvaranja aktivnih supstanci u svojim slojevima. Filmska prevlaka koja sadrži HPMC, Macrogol 6000 i sloj (boje) može se opciono naneti na jezgro tablete, kao što je Colorcon Opadry<®>. Poželjna je upotreba Opadry<®>kompletnog sistema filmske prevlake 03F180012 sa vodom kao rastvaračem. Najpoželjniji je Colorcon Opadry<®>II kompletan sistem filmske prevlake 85F18422.

U farmaceutskom sastavu, IR sloj a) i SR sloj b) mogu se zajedno komprimovati, na primer, korišćenjem mašine za dvoslojno tabletiranje.

Komponente IR sloja i komponente SR sloja mogu se takođe granulisati i zatim komprimovati u tabletu, na primer, korišćenjem mašine za dvoslojno tabletiranje. Poželjno, u farmaceutskom sastavu, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) je komprimovan iz granulata, a sloj sa produženim oslobađanjem b) je komprimovan iz granulata. Granulati se mogu dobiti uobičajenim tehnikama suve ili vlažne granulacije, poželjno vlažnom granulacijom. Pored granulata, pre nego što se komprimuju u odgovarajući sloj za trenutno oslobađanje a) i/ili sloj za produženo oslobađanje b) mogu takođe sadržati ekstragranularnu frakciju, na primer, koja sadrži jedan ili više maziva, punila, apsorbenta i glidanta ili agensa za produženo oslobađanje. Komponente ekstragranularne frakcije se dodaju nakon formiranja granulata, mešaju i zatim komprimuju u odgovarajuće slojeve.

1

Prema jednom otelotvorenju, u farmaceutskom sastavu, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži 2,5 do 10 mg ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) može da sadrži 1,5 do 2,5 mg indapamida, poželjno 1,5 mg indapamida. Poželjno, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 5 ili 10 mg ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida.

U gore pomenutom otelotvorenju, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) ima sadržaj ramiprila od 4,5 do 5,5 tež.%, poželjno 4,5 do 5,0 tež.%, poželjnije 4,5 do 4,9 tež.%, kao što je 4,9 tež.%, na osnovu ukupna težina sloja za trenutno oslobađanje a); dalje, sloj sa produženim oslobađanjem b) ima sadržaj indapamida od 0,5 do 1,0 tež.%, poželjno 0,6 do 0,9 tež.%, poželjnije 0,6 do 0,8 tež.%, kao što je 0,75 tež.%, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

U farmaceutskom sastavu, sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži agens sa produženim oslobađanjem da bi se modifikovalo i održalo oslobađanje indapamida iz SR sloja. Zbog agensa za produženo oslobađanje, SR sloj ima gore navedene vrednosti in vitro oslobađanja. Sloj sa trenutnim oslobađanjem a) nema modifikovano ili produženo oslobađanje ramiprila kao što je gore navedeno. U farmaceutskom sastavu, agens sa produženim oslobađanjem se može koristiti u količini od 25 do 45 tež. % agensa za produženo oslobađanje, poželjno 30 do 42 tež.% i još poželjnije 32 do 37 tež.%, kao što je 32 tež.% agensa za produženo oslobađanje, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

Sredstvo za produženo oslobađanje je sadržano u matrici sloja sa produženim oslobađanjem b). Matrica sloja sa produženim oslobađanjem b) može biti formirana od agensa za produženo oslobađanje ili agensa za produženo oslobađanje i veziva. Prema traženom pronalasku, agens za produženo oslobađanje je najmanje jedan od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500, poželjno 2.700–5.500, najpoželjnije 2.500–5.040 mPas, kao što je 4000 mPas mereno prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2 tež.% vodenog rastvora. Poželjno, agens za produženo oslobađanje je HPMC stepen K4M ili E4M ili HEC stepen HHX. U jednom poželjnom otelotvorenju smeša od najmanje dva HPMC stepena K4M ili E4M i HEC stepena HHX se koristi u odnosu od 2:8 do 1:1. Prema

1

tome, matrica SR sloja je poželjno formirana od HPMC stepena K4M ili E4M ili njihova smeša ili HPMC stepena K4M ili E4M ili njihova smeša i veziva. Takođe poželjno, matricu SR sloja formira jedan od HPMC stepena K4M, E4M u smeši sa HEC stepenom HHX, opciono sa vezivom. U SR sloju, indapamid je poželjno dispergovan ili suspendovan u matrici, tako da se oslobađanje održava.

Još poželjnije, debljina matrice sloja sa produženim oslobađanjem u natečenom stanju je u opsegu od 6,5–8,0 mm, poželjno 6,7–7,3 mm, a za takvu matricu radni parametar je bio ispod 38–37 N*mm, naznačen time što je natečeno stanje se dobija uranjanjem suvog sloja sa produženim oslobađanjem b) u 30 do 35 ml medijuma: pH=1,2 (0,1M vodeni rastvor HCl) tokom 1 sata, a zatim u 30 do 35 ml srednjeg fosfatnog pufera pH=4,5 u trajanju od 1 sata, sadržano u čaši, a čaša se stavlja u vrelu kupku zagrejanu na 37 °C.

Takođe, poželjne su kombinacije dve ili više hidroksipropilmetilceluloze i hidroksietilceluloze stepena HHX. Kao što je kombinacija HPMC stepena K4M ili E4M sa HEC stepenom HHX. Poželjno je da se koristi kombinacija K4M i HHX ili E4M i HHX u odnosu od 2:8 do 1:1. Najpoželjnije, hidroksipropilmetilceluloza K4M se koristi sa hidroksietilcelulozom HHX.

U farmaceutskom sastavu, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrže takođe najmanje jedan ekscipijent. Kao najmanje jedan ekscipijent, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži najmanje jedan od punila, dezintegranta, veziva, maziva i bilo koje njihove kombinacije. Poželjno, sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži punilo, dezintegrant, vezivo, lubrikant i, opciono, glidant. Sloj sa trenutnim oslobađanjem a) poželjno se sastoji od ramiprila i punila, dezintegranta, maziva i veziva.

Sloj sa produženim oslobađanjem b) može da sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedan od punila, veziva, maziva, glidanta i bilo koje njihove kombinacije, poželjno sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži punilo, dezintegrant, vezivo, lubrikant i, opciono, glidant. Sloj sa produženim oslobađanjem b) poželjno se sastoji od indapamida, agensa za produženo oslobađanje, punila, veziva, maziva i glidanta. Poželjno, SR sloj ne sadrži dezintegrant.

1

U farmaceutskom sastavu, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili poželjno i sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrže punilo. Ovde, punilo označava najmanje jedno punilo. Shodno tome, punilo može biti najmanje jedno punilo nezavisno izabrano iz grupe koju čine anhidrovana ili monohidratna laktoza, saharoza, mikrokristalna celuloza, skrob kao što je kukuruzni skrob, preželatinizovan skrob, mikrokristalna celuloza obložena koloidnim silicijumom, manitol i bilo koja njihova kombinacija. Poželjno, punilo je najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koju čine anhidrovana ili monohidratna laktoza, manitol, mikrokristalna celuloza, kukuruzni skrob, saharoza i bilo koja njihova kombinacija. Još poželjnije, punilo je najmanje jedno izabrano iz grupe koju čine laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza ili njihova kombinacija. Sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži punilo u količini od 80 do 90 tež.%, poželjno 85 do 87 tež.%, na osnovu težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a), i/ili naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži punilo u količini od 50 do 70 tež.%, poželjno 52 do 69 tež.%, poželjnije 57 do 63 tež.% na osnovu težina sloja sa produženim oslobađanjem b).

U farmaceutskom sastavu, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrže vezivo. Poželjno, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrže vezivo, pri čemu se vezivo nalazi pored agensa za produženo oslobađanje. Ovde, vezivo označava najmanje jedno vezivo. U skladu sa tim, vezivo može, na primer, da bude najmanje jedno vezivo nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksiceluloza, hidroksietilceluloza, polivinil alkohol, polivinilpirolidon, kopovidon, preželatinizovani skrob, želatina i bilo koje kombinacije istih. Poželjno, vezivo je najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksipropil celuloza, polivinilpirolidon i bilo koja njihova kombinacija. Poželjnije je vezivo polivinilpirolidon i polivinil alkohol. Sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 0,75 do 5 tež.%, poželjno 1,5 do 4,5 tež.%, poželjnije 1,75 do 3,75 tež.%, poželjno 0,75, 1,75, 1,25, 2,25, 2,75, 3,25, 3,75, 4,25 , 4,5, 4,77 tež.% veziva, najpoželjnije 1,75 na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži

2

vezivo u količini od 4 do 5 tež.%, poželjno 4,2 do 4,5 tež.%, kao što je 4,3 tež.% na osnovu težine sloja sa produženim oslobađanjem b). Najpoželjnije sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži polivinil alkohol kao vezivo. Prema traženom pronalasku, tež.% odnosa ramiprila prema polivinil alkoholu je u opsegu od 1,1 do 4,0, poželjno 1,15 do 3,9, poželjnije 1,7 do 2,8, kao što je 2,8. Vezivo nije potrebno ako se odgovarajuća komponenta proizvodi suvom granulacijom ili direktnim sabijanjem. Međutim, poželjno je koristiti vlažnu granulaciju u pripremi komponenti slojeva, gde se vezivo obično koristi kao što je detaljnije opisano u nastavku.

U farmaceutskom sastavu, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrže dezintegrant. Ovde, dezintegrant znači najmanje jedan dezintegrant. Shodno tome, dezintegrant može, na primer, biti najmanje jedan dezintegrant nezavisno izabran iz grupe koju čine natrijumova so karboksimetilceluloze, natrijum kroskarmeloza, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, kukuruzni skrob i bilo koja njihova kombinacija. Poželjno, dezintegrant je najmanje jedan nezavisno izabran iz grupe koju čine natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmeloza, kukuruzni skrob i bilo koja njihova kombinacija. Poželjnije, dezintegrant je natrijum kroskarmeloza ili natrijum skrob glikolat. Dezintegrant se može koristiti u količini od 3 do 7 tež.%, poželjno 4 do 6 tež.%, poželjnije 5 tež.%, na osnovu ukupne mase odgovarajućeg sloja. Poželjno, samo sloj sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži dezintegrant u količini od 3 do 7 tež.%, poželjno 4 do 6 tež.%, još poželjnije 5 tež.%, na osnovu težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a).

U farmaceutskom sastavu, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili, poželjno i sloj sa produženim oslobađanjem b), sadrže lubrikant. Ovde, mazivo označava najmanje jedno mazivo. Shodno tome, mazivo može, na primer, biti najmanje jedno mazivo nezavisno izabrano iz grupe koju čine stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, glicerol tristearat, derivati palminog ulja kao što su palmitinska kiselina ili hidrogenizovano palmino ulje, posebno Softisan 154, hidrogenizovano biljno ulje, kao što je hidrogenizovano ricinusovo ulje, i bilo koja njihova kombinacija. Poželjno, lubrikant je najmanje jedan nezavisno izabran između magnezijum stearata i stearinske kiseline. Sloj sa trenutnim oslobađanjem a) može sadržati mazivo u količini od 0,5 do 3 tež.%, poželjno 1 do 2,5 tež.%, kao što je 2 tež.% na osnovu težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a). Sloj sa produženim oslobađanjem b) može da sadrži lubrikant u količini od 0,2 do 0,6 tež.%, poželjno 0,3–0,5 tež.%, kao što je 0,5 tež.%, na osnovu težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

U farmaceutskom sastavu, sloj a) sa trenutnim oslobađanjem i/ili sloj b) sa produženim oslobađanjem mogu sadržati glidant. Poželjno je da sloj za produženo oslobađanje b), ali ne i sloj a) sa trenutnim otpuštanjem, sadrži glidant. Ovde glidant znači najmanje jedan glidant. Shodno tome, glidant može, na primer, da bude najmanje jedan glidant nezavisno izabran iz grupe koju čini ispareni silicijum dioksid (koloidni silicijum dioksid), kao što je koloidni anhidrovani silicijum dioksid, skrob, talk i bilo koja njihova kombinacija. Poželjno, glidant je koloidni anhidrovani silicijum dioksid. Glidant se može koristiti u količini od 0,1 do 0,5 tež.%, poželjno 0,2 do 0,3 tež.%, poželjnije 0,2 tež.%, na osnovu ukupne mase sastava.

Naročito poželjni farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska se dobijaju kombinovanjem poželjnih otelotvorenja kao što su poželjni sadržaji i poželjne komponente.

U skladu sa posebno poželjnim otelotvorenjem, farmaceutski sastav je jednostruki dozni oblik u obliku dvoslojne tablete, u kojoj sloj sa trenutnim oslobađanjem a) formira prvi sloj, sloj sa produženim oslobađanjem b) formira drugi sloj. Sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10, 5 ili 2,5 mg ramiprila računat na slobodnu kiselinu ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida; i poželjno, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10 ili 5 mg ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida.

U matrici sloja sa produženim oslobađanjem b), sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 25 do 45 tež.%, poželjno 30 do 42 tež.%, poželjnije 32 do 37 tež.%, HPMC ili HEC kao agens sa produženim oslobađanjem, HPMC ili HEC je najmanje jedan izabran iz grupe klasa sa viskozitetom u opsegu od 2.500– 5.500, poželjno 2.700–5.000, najpoželjnije 2.500–5.040 mPas, kao što je 4 000 mPas mereno u skladu sa Evropskom farmakopejom 7.0 postupkom 2.2.8 u 2 tež.% vodenog rastvora i bilo kojoj njihovoj kombinaciji.

Prema drugom posebno poželjnom otelotvorenju, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 80–90 tež.%, poželjno 85–87 tež.%, punila, 0,5–3,0 tež.%, poželjno 1–2,5 tež.%, najpoželjnije 2,0 tež.% maziva i 0,75 do 5 tež.%, poželjno 1,5 do 4,5 tež.%, poželjnije 1,75 do 3,75 tež.%, poželjno 0,75, 1,75, 1,25, 2,25, 2,75, 3,25, 3,75, 4,25, 4,5, 4,77 tež.% veziva, najpoželjnije 1,75, na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a).

Sloj sa trenutnim oslobađanjem a) može sadržati 0,75 do 5 tež.%, poželjno 1,5 do 4,5 tež.%, poželjnije 1,75 do 3,75 tež.%, poželjno 0,75, 1,75, 1,25, 2,25, 2,75, 3,25, 3,75, 4,254,5, 4,77 tež.% veziva, najpoželjnije 1,75 na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a). Poželjno je da se punilo, dezintegrant, lubrikant, glidant i vezivo biraju od gore navedenih jedinjenja. Sloj sa trenutnim oslobađanjem a) može dalje da sadrži 3 do 6 tež.%, poželjno 4 do 5 tež.%, poželjnije 4,5 do 4,9 tež.%, kao što je 4,9 tež.%, ramiprila i može se sastojati od ramiprila i gore pomenute pomoćne supstance u naznačenim količinama. Još poželjnije, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži ili se sastoji od 4,9% ramiprila, 86,35 tež.% laktoze monohidrata, 5 tež.% natrijuma kroskarmeloze, 1,75 tež.% polivinil alkohola i 2 tež.% natrijum stearil fumarata, na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a).

Prema drugom posebno poželjnom otelotvorenju, sloj za produženo oslobađanje b) sadrži 25 do 45 tež.%, poželjno 30 do 42 tež.%, poželjnije 32 do 37 tež.%, agensa za produženo oslobađanje, 50 do 70 tež.%, poželjno 52 do 69 tež.%, poželjnije 57 do 63 tež.% punila, 4,0 do 5,0 tež.%, poželjno 4,2 do 5,5 tež.%, najpoželjnije 4,3 tež.% veziva, 0,2 do 0.6 tež.%, poželjno 0.3 do 0.5 tež.%, najpoželjnije 0.5 tež.% maziva i 0.1 do 0.5 tež.%, poželjno 0.2 do 0.3 tež.%, najpoželjnije 0.2 tež.% glidanta, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

Poželjno je da ne sadrži dezintegrant. Agens za produženo oslobađanje, punilo, lubrikant, glidant i vezivo su poželjno odabrani od gore

2

navedenih jedinjenja. Sloj sa produženim oslobađanjem b) može dalje da sadrži 0,25 do 2 tež.%, poželjno 0,5 do 1,50 tež.%, poželjnije 0,75 do 1,25 tež.%, kao što je 0,75 tež.%, indapamida i sastoji se od indapamida i gore pomenute pomoćne supstance u naznačenim količinama. Poželjnije, sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži ili se sastoji od 0,75 tež.% indapamida, 52,25 tež.% laktoze monohidrata, 4,30 tež.% polivinilpirolidona, 42,00 tež.% hipromeloze K4M, 0,20 tež. % koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida i 0,50 tež.% magnezijum stearata na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b) ili sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži ili se sastoji od 0,75 tež.% indapamida, 52,25 tež.% laktoza monohidrata, 4,30 tež.% polivinilpirolidona, 22,00 tež.% hipromeloze K4M, 20,00 tež.% hipromeloze E4M, 0,20 tež.% koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida i 0,50 tež.% magnezijum stearata, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b). Poželjnije, sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži ili se sastoji od 0,75 tež.% indapamida, 62,25 tež.% laktoze monohidrata, 4,30 tež.% polivinilpirolidona, 32,00 tež.% hipromeloze K4M, 0,20 tež. % koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida i 0,50 tež.% magnezijum stearata na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b) ili sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži ili se sastoji od 0,75 tež.% indapamida, 62,25 tež.% laktoza monohidrata, 4,30 tež.% polivinilpirolidona, 20,00 tež.% hipromeloze K4M, 12,00 tež.% hipromeloze E4M, 0,20 tež.% koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida i 0,50 tež.% magnezijum stearata, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

U poželjnoj varijanti farmaceutskog sastava, IR sloj i SR sloj formiraju dvoslojnu tabletu, a SR sloj sadrži HPMC ili HEC matricu koja omogućava produženo oslobađanje indapamida. Uzdržano oslobađanje indapamida može se dalje okarakterisati debljinom HPMC ili HEC matrice nakon bubrenja, tj. u stanju nabubrenja.

Nakon potapanja suvog sloja sa produženim oslobađanjem b) u medijum od 30 do 35 ml: pH=1,2 (0,1M vodeni rastvor HCl) tokom 1 sata i zatim u 30 do 35 ml srednjeg fosfatnog pufera pH=4,5 tokom 1 sata, sadržanom u čaši, čaša se stavlja u vijugavu, zagrejanu kupku na 37 °C, matrica sloja sa produženim oslobađanjem b) je u nabubrelom stanju i ima debljinu u opsegu od 6,5–8,0 mm, poželjno 6,7–7,3 mm.

Merenja debljine se vrše na sloju SR, nabubrenom u medijumu koji liči na uslove in vivo. Takva debljina nabubrenog SR sloja je povoljna za dobijanje produženog oslobađanja indapamida iz HPMC matrice da bi se dobio željeni profil vremena/koncentracije indapamida. Pre bubrenja, suvi sloj sa produženim oslobađanjem ima debljinu u opsegu od 3,0 do 5,0 mm, poželjno 3,2–3,5 mm. Debljina sloja sa produženim oslobađanjem b) u nabubrenom stanju je u opsegu od 6,5–8,0 mm, poželjno 6,7–7,3 mm, a za takvu nabubrenu matricu radni parametar je ispod 38–37 N*mm.

Poželjno, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska ima in vitro brzinu otpuštanja indapamida od 10 do 30 tež.%, poželjno 12 do 19 tež.% indapamida u roku od 2 sata, 40 do 65 tež.% u roku od 8 sati, 45 do 65 tež.% u roku od 10 sati i više od 85 tež.% u roku od 21 sat, na osnovu ukupnog sadržaja indapamida utvrđenog korišćenjem Evropske farmakopeje izdanja 8 lopatica za aparate „2” u 900 ml zapremine fosfatnog pufera pH 6,8 na 37,0 °C ± 37,0 °C i 50 o/min, i brzina rastvaranja ramiprila od 85 tež.%, poželjno 90 tež.%, najpoželjnije 97 tež.% ramiprila u roku od 15 minuta, na osnovu ukupnog sadržaja ramiprila kako je određeno korišćenjem Evropske farmakopeje izdanja 8 lopatica za aparate „1“ u zapremini od 500 ml 0,1 M HCl (pH 1,2) na 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutskog sastava sa produženim oslobađanjem. Postupak omogućava proizvodnju farmaceutskog sastava korišćenjem konvencionalnih alata i dobro poznatih farmaceutskih tehnologija, uz značajno pojednostavljenje procesa proizvodnje i smanjenje njegovih troškova u poređenju sa standardima proizvodnje poznatim u predmetnoj oblasti. Farmaceutski sastav, posebno u obliku dvoslojne tablete, može se pripremiti postupkom koji obuhvata direktnu kompresiju, suvu granulaciju ili vlažnu granulaciju za pravljenje sloja sa trenutnim oslobađanjem i sloja sa produženim oslobađanjem b).

2

Dakle, postupak proizvodnje farmaceutskog sastava sa produženim oslobađanjem obuhvata (a) korak pripreme sloja sa trenutnim oslobađanjem a); (b) korak pripreme sloja sa produženim oslobađanjem b); (c) korak kombinovanja sloja sa trenutnim oslobađanjem a) i sloja sa produženim oslobađanjem (b) da bi se formirala dvoslojna tableta, u kojoj sloj sa produženim oslobađanjem (b) formira prvi sloj, a sloj sa trenutnim oslobađanjem a) formira drugi sloj; i, opciono, (d) korak formiranja prevlake oko prvog i drugog sloja dobijenog u koraku (c).

Poželjno je da se formira prevlaka, to jest, poželjno je da se izvede korak (d).

U koraku (a) i koraku (b), IR sloj i SR sloj mogu biti nezavisno pripremljeni korišćenjem suve ili vlažne tehnologije kao što je suva ili vlažna granulacija.

Suvo granulisana komponenta IR sloja ili SR sloja može se dobiti korišćenjem direktne suve granulacije smeše praha koja sadrži ramipril ili indapamid ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pogodne ekscipijente kao što je gore opisano i, u slučaju SR sloja, trajni agens za oslobađanje, kao što je gore opisano, posebno najmanje jedan od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, poželjno 2.700–5.500, najpoželjnije 2.500–5.040 mPas, kao što je 4000 mPas izmereno prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2 tež.% vodenog rastvora. Poželjno, agens za produženo oslobađanje je HPMC stepen K4M ili E4M ili HEC stepen HHX. Mogu se uključiti i drugi ekscipijenti, ako je potrebno.

Odgovarajuće pomoćne supstance, koje se koriste u farmaciji, mogu se naći u „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ kojeg je uredio R. C. Rowe, P. J.

Sheskey i S. Owen, Pharmaceutical Press, VII izdanje. Postupak suve granulacije koji se koristi da bi se dobila komponenta IR sloja (korak (a)) ili komponenta SR sloja (korak (b)) može se izabrati između sabijanja na valjcima i zalivanjem.

Postupci poznati stručnjaku su opisani, na primer, u „Pharmaceutical Manufacturing Handbook“ kojeg je uredila Shayne Cox Gad, u izdanju John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey.

Mokro granulisane komponente IR sloja ili komponente SR sloja mogu se dobiti korišćenjem odgovarajućeg postupka granulacije poznatog u predmetnoj oblasti korišćenjem smeše praha koja sadrže ramipril ili indapamid ili njihovu farmaceutski

2

prihvatljivu so, pogodne ekscipijente kao što je gore opisano i, u slučaju SR sloja, agens za produženo oslobađanje, kao što je gore opisano, posebno najmanje jedan od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksietilceluloze (HEC) sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, poželjno 2.700–5.500 mPas, najpoželjnije 2.500– 5.040 mPas, kao što je 4000 mPas mereno prema Evropskoj farmakopeji 7.0 postupkom 2.2.8 u 2 tež.% vodenog rastvora. Mogu se uključiti i drugi ekscipijenti, ako je potrebno. Postupak vlažne granulacije koji se koristi za dobijanje komponenti IR sloja (korak (a)) ili komponenti SR sloja (korak (b)) može se izabrati između granulacije sa malim smicanjem, visokim smicanjem i granulacijom u fluidnom sloju. Poželjno, komponente IR sloja i komponente SR sloja se dobijaju vlažnom granulacijom (koraci (a) i (b)).

Operacije mešanja se mogu izvoditi u odgovarajućem blenderu, poželjno u kontejnerskom blenderu.

Prema jednom otelotvorenju postupka, komponente IR sloja a) i/ili SR sloja b) se pripremaju korišćenjem suve granulacije (koraci (a) i (b)). U takvoj varijanti, postupak poželjno sadrži sledeće korake: (I) mešanje ramiprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa svim ekscipijentima osim maziva i, u slučaju komponenti SR sloja, sa najmanje jednim agensom za produženo oslobađanje do homogenosti; II) dodavanje dela maziva i naknadno mešanje; III) suva granulacija sabijanjem na valjcima ili zalivanjem; IV) razbijanje nastalih zaljeva ili listova upotrebom tehnike mlevenja za proizvodnju granula; V) dodavanje preostalog dela maziva i naknadno mešanje.

U suvim postupcima granulacije, čestice mešavine primarne praškaste mešavine se agregiraju pod visokim pritiskom korišćenjem jednog od dva glavna procesa suve granulacije: ili sabijanjem na valjcima ili zalivanjem. U oba slučaja, međuproizvodi, zaljevi ili listovi, se razbijaju korišćenjem odgovarajuće tehnike mlevenja da bi se dobio granularni materijal, koji se može dodatno prosejati da bi se odvojila frakcija željene veličine.

Prema drugom otelotvorenju postupka, IR sloj a) i/ili SR sloj b) se pripremaju korišćenjem vlažne granulacije (koraci (a) i (b)) i naknadnom

2

kompresijom u odgovarajuće slojeve. U takvoj varijanti, postupak poželjno sadrži sledeće korake: I) mešanje ramiprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa najmanje jednim punilom, najmanje jednim dezintegrantom, opciono dodatnim ekscipijentima, i, u slučaju komponenti SR sloja, najmanje jednim agensom za produženo oslobađanje u visokom smicanju granulatora do homogenosti; II) granulisanje smeše iz koraka I) dodavanjem rastvora veziva u vodi ili drugom agensu za obradu, kao što je alkohol, npr. etanol, ili sa njihovom smešom; III) sušenje i ujednačavanje veličine osušenih granula prosejavanjem ili praćenjem; i, opciono, IV) dodavanje ekstragranularne faze koja sadrži lubrikant i/ili smešu punila i glidanta i/ili apsorbent i glidant.

Ramipril i indapamid takođe mogu biti podvrgnuti procesu vlažne granulacije (npr. nisko smicanje, visoko smicanje ili u fluidizovanom sloju), da bi se poboljšala njihova rastvorljivost. Vlažna granulacija olakšava dobijanje željenih in vitro i in vivo profila oslobađanja. Dobijeni vlažni granulat se suši i, na primer, prosijava da bi se dobila pravilna distribucija čestica, omogućavajući trajnu kombinaciju sa drugom komponentom i dodatnim ekscipijentima.

U skladu sa poželjnim otelotvorenjem postupka, IR sloj a) se priprema korišćenjem vlažne granulacije (korak (a)), a komponente SR sloja b) se pripremaju korišćenjem vlažne granulacije (korak (b)).

U koraku (c) postupka, rezultujuće komponente sloja sa trenutnim oslobađanjem a) i sloja sa produženim oslobađanjem b) se kombinuju zajedno i komprimuju u odvojene slojeve u tableti, opciono praćeno formiranjem obloge u koraku (d), što rezultira u jednom jediničnom doznom obliku. Poželjno, finalni farmaceutski sastav sa fiksnom dozom ramiprila i indapamida se priprema korišćenjem tehnologije dvoslojnog tabletiranja u koraku (c).

2

Primeri

Primer 1. Priprema IR sloja, SR sloja i farmaceutskog sastava

Primeri IR slojeva (IR1 do IR8) i SR slojeva (SR1 do SR/9) prema predmetnom pronalasku su predstavljeni u Tabelama 1 i 2 ispod.

Sastav jačine 10/1,5 mg i 5/1,5 mg ramiprila IR/indapamida SR je kvantitativno proporcionalan, odnosno odnos između količine svakog ekscipijenta i količine aktivne supstance u posebnom sloju tablete je isti za obe jačine.

Tabela 1. Sastavi primernih IR slojeva

Tabela 2a: Sastavi primernih SR slojeva prema pronalasku

2

Tabela 2b: Sastavi primernih komparativnih SR slojeva

U sledećim postupcima korišćene su količine komponenti kako je navedeno u Tabelama 1 i 2. Kako je korišćen komercijalni omotač Opadry II (Opadry II 85F18422) u količini od 12,12 mg po tableti (3,00 tež.% računato na ukupnu težinu dvoslojne tablete), jezgra tableta su obložena do povećanja težine od oko 3% sa uređajem za oblaganje tableta kao što je Glatt GC Smart opremljen sa punim perforiranim bubnjem za premazivanje.

Priprema granulata komponenti IC sloja

Granulat dalje komprimovan u IR slojeve se priprema na sledeći način:

1. Vaganje ramiprila, laktoze monohidrata, natrijum kroskarmeloze, poli(vinil alkohola), prečišćene vode (tj. aktivne supstance, punila, dezintegranta, veziva i agensi za obradu).

2. Mešanje ramiprila, laktoze monohidrata, 50% natrijum kroskarmeloze u granulatoru sa visokim smicanjem (tj. aktivna supstanca, punilo, dezintegrant).

3. Priprema rastvora veziva: Poli(vinil alkohol), prečišćena voda (tj. vezivo, agens za obradu)

4. Vlažna granulacija korišćenjem smeše iz koraka 2 i rastvora veziva iz koraka 3 se izvodi u granulatoru sa visokim smicanjem. Vreme granulacije 1 do 3 min. Izgled vlažne mešavine je procenjivan ceđenjem mase.

5. Vlažno određivanje veličine granulata dobijenog u koraku 4 u mlinu sa konusnim sitom, IPC - Veličina sita 3 do 6 mm.

6. Sušenje zaplenjenog granulata dobijenog u koraku 5 u sušari sa fluidizovanim slojem na temperaturi od max.40 °C, prihvaćeni nivoi LOD su u opsegu od 0,5 do 2 tež.%.

7. Određivanje veličine granulata dobijenog u koraku 6 u mašini za određivanje veličine, IPC - Veličina ekrana 0,8–1,5 mm

8. Vaganje preostalih 50% natrijum kroskarmeloze (tj. dezintegranta).

9. Mešanje veličine granulata dobijenog u koraku 7 sa 50% natrijum kroskarmeloze u blenderu. Vreme mešanja 15–25 min.

1

10. Mešanje granulata iz koraka 9 sa natrijum stearil fumaratom (lubrikantom) u blenderu. Vreme mešanja 3 do 5 min.

Priprema granulata komponenti SR sloja

SR slojevi se pripremaju na sledeći način:

1. Vaganje indapamida, laktoze monohidrata, prečišćene vode, etanola, povidona K-30 (tj. aktivne supstance, punila, veziva, maziva, dezintegranta i agensa za obradu).

2. Mešanje indapamida, povidona K-30 i laktoze monohidrata u granulatoru sa visokim smicanjem (tj. indapamid, punilo, agens i dezintegrant).

3. Priprema rastvora veziva: mešanje prečišćene vode i etanola (tj. vezivo i agens za obradu)

5. Vlažno određivanje veličine granulata dobijenog u koraku 4 u mašini za određivanje veličine, IPC - Veličina sita 3 do 6 mm.

6. Sušenje zaplenjenog granulata dobijenog u koraku 5 u sušari sa fluidizovanim slojem na temperaturi od max.55 °C, prihvaćeni nivoi LOD su u opsegu od 0,5 do 1,5%.

7. Određivanje veličine granulata dobijenog u koraku 6 u mašini za određivanje veličine, IPC - Veličina ekrana 0,5–1,5 mm

8. Mešanje veličine granulata dobijenog u koraku 7 sa hipromelozom i koloidnim silicijum-dioksidom (tj. agens za produženo oslobađanje, glidant)

9. Mešanje granulata iz koraka 8 sa magnezijum stearatom (tj. lubrikantom) u blenderu. Vreme mešanja 3 do 5 min.

2

Priprema dvoslojnih tableta

Finalni mešani granulati se komprimuju u dvoslojne tablete uz pomoć rotacione mašine za presu. SR sloj je prvi sloj u dvoslojnoj tableti. Tokom procesa kompresije treba da budu zadovoljeni sledeći zahtevi tableta (Tabela 3).

Tabela 3. Zahtevi tokom procesa kompresije

Za farmaceutski sastav IR1+SR1 i IR2+SR1 gore navedeni procesi su korišćeni za pripremu serija dvoslojnih tableta korišćenjem 51 kg granulata komponenti sloja sa produženim oslobađanjem i 39 kg granulata komponenti sloja sa trenutnim oslobađanjem.

Obložene dvoslojnim tabletama

Određena količina sistema za oblaganje filmom se dodaje u posudu sa prečišćenom vodom uz mešanje. Dobijena jezgra tableta su obložena filmom i dobijaju se dvoslojne filmom obložene tablete ramipril/indapamid.

Primer 2. Studije o rastvaranju

Farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku IR1/SR4, IR2/SR1, IR3/SR4, IR1/SR1, IR2/SR8, IR2/SR6 i referentne formulacije ramipril Tritace 10 mg i indapamida [Tertensif SR 1,5 mg] na tržištu kao i uporedni primeri IR2/SR3COM i IR2SR2COM su podvrgnuti testovima rastvaranja sprovedenim u skladu sa postupcima ispitivanja opisanim u Tabeli 4, ispod.

Tabela. 4 Parametri ispitivanja rastvaranja

Količine lekovite supstance koje se oslobađaju iz testiranih tableta određuju se pomoću HPLC. Srednja vrednost izračunata iz 6 tableta je navedena u tabelama ispod. Zahtevi su predstavljeni u Tabeli 5.

Tabela 5.

4

Tabela 6. Testiranje rastvorljivosti za tablete RAM/IND tablete 10 mg / 1,5 mg

Tabela 7. Testiranje rastvorljivosti za tablete RAM/IND tablete 10 mg / 1,5 mg

Tabela 8. Testiranje rastvorljivosti za tablete RAM/IND tablete 5 mg / 1,5 mg

Tabela 9. Testiranje rastvorljivosti za tablete RAM/IND tablete 5 mg / 1,5 mg sa uporednim SR slojevima

Količina ramiprila rastvorenog iz tableta u skladu sa predmetnim pronalaskom i referentnog leka Tritace 10mg bila je iznad 85 tež.% u roku od 15 minuta, tako da se profili rastvaranja API-ja iz oba proizvoda pretpostavljaju slični bez dalje matematičke procene prema „Guideline on the Investigation of Bioequivalence“ (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**).

Profili rastvaranja indapamida iz testiranih tableta prema predmetnom pronalasku i referentnih lekova (Tertensif SR 1,5 mg) su procenjeni u puferu na pH 6,8 na osnovu izračunatog faktora sličnosti f2. Dobijena vrednost faktora f2 > 50 (kao što je 62,3 ili 64,6) potvrđuje da su profili rastvaranja slični.

Izračunate vrednosti faktora sličnosti f2 za profile rastvaranja indapamida za uporedne sastave SRCOMP bile su <50, što znači da ovi sastavi nisu pogodni za upotrebu u tretmanima gde je potreban indapamid.

Primer 3. Test bubrenja – analiza teksture SR matrice

U Primeru 3, ispitivana su svojstva bubrenja SR sloja koji ima HPMC ili HEC polimernu matricu i rastvaranje indapamida iz SR sloja. Za ispitivanje bubrenja, uzorci su pripremljeni na sledeći način. Vreme i uslovi testiranja su podešeni tako da se postigne potpuno rastvaranje IR sloja i oponašaju karakteristike bubrenja SR sloja nakon 2 sata srednjeg vremena zadržavanja testirane tablete u stomaku.

Priprema uzorka: Tablete (n=5) se stavljaju u čašu napunjenu medijumom: pH=1,2 (0,1M vodeni rastvor HCl). Čaša se stavlja u zagrejanu kupku na 37 °C. Posle 1 sata inkubacioni medijum se menja u fosfatni pufer pH=4,5. Tablete se inkubiraju sledećih 1 sat. Vreme i uslovi testiranja su podešeni da bi se postiglo potpuno rastvaranje IR sloja i karakteristika bubrenja MR sloja nakon 2 sata u stanju gladovanja.

Nabrekli uzorci su testirani korišćenjem uobičajenog analizatora teksture. Pre testiranja, sonda analizatora teksture je kalibrisana prema platformi za testiranje (tj. prazana pločica).

Nakon što je IR sloj tablete bio potpuno rastvoren (završetak nakon 2 sata inkubacije), nabrekli SR sloj (tj. SR sloj je nabreklo stanje) tableta je prenet iz čaše na pločice i pojedinačno testiran.

Za analizu podataka, vrednosti od interesa za uzorak su dobijene pomoću makroa uključenog u softver TA.XTplus Texture Analyser. Makro kvantifikuje izmerenu debljinu gela i ukupan rad penetracije sonde u celu nabubrenu matricu. Izračunate su prosečne vrednosti od 5 tableta. Rezultati su sumirani u Tabeli 5 u kojoj je naznačena debljina SR sloja pre bubrenja, opseg debljine pojedinačnih rezultata nakon bubrenja, prosečna debljina nakon bubrenja. Korišćena su sledeća podešavanja:

Instrument/softver: TA.XTplus Texture Analyser (Stable Micro Systems Ltd)/Eksponent

Dodatna oprema: Ćelija za opterećenje – 5 kg; Cilindarska sonda

TA podešavanja: Režim: Merenje udaljenosti u kompresiji Brzina pre testiranja: 1,0 mm/s'; Testna brzina: 0,1 mm/s Brzina nakon testiranja: 5,0 mm/s; Ciljni režim: Force.

Tabela 10. Debljina početnog i nabubrelog SR sloja i radni parametar SR sloja nakon inkubacije od 1 sat u pH=1,2 i 1 sat u fosfatnom puferu pH=4,5 na 37 °C 1 sat.

Količina rastvaranja indapamida iz SR sloja je određena prema testu rastvaranja u Primeru 2. Srednje vrednosti za nekoliko tableta su navedene u odeljku Rastvaranje.

Utvrđeno je da je debljina natečenog SR sloja u korelaciji sa profilom rastvaranja tableta sastavljenih od IR sloja i SR sloja.

4

Vremenska tačka rastvaranja od 2 sata je izabrana kao reprezentativna za korelaciju i referentna za predviđanje zahtevanog potpunog profila rastvaranja. Vrednosti rastvaranja u reprezentativnoj vremenskoj tački od 2 sata pokazale su oslobađanje indapamida na nivou od oko 13 do 20 tež.% (opseg od 10 do 30 tež.% je prihvatljiv za sastav sa produženim oslobađanjem) za dvoslojne tablete sastavljene od IR sloj i SR sloj. Utvrđeno je da su rezultati u skladu sa očekivanim nivoima oslobođenog indapamida tokom vremena da bi se obezbedile odgovarajuće vrednosti in vivo, odnosno nivoi postignuti za referentni Tertensif 1,5 mg SR (Indapamid).

SR slojevi sa profilom rastvaranja indapamida sličnim referentnom imali su debljinu > 6,7 mm (u opsegu od 6,5–8,0 mm, poželjno 6,7–7,3 mm). SR slojevi za koje je izmerena radna vrednost ispod 38–37 N*mm. Dvoslojne tablete koje se sastoje od SR sloja HPMC sa viskozitetima izvan opsega 2.500–5.500 mPas (Uporedni primeri, SRCOMP), okarakterisani su debljinom nakon bubrenja < 6,7 mm i ovi SR slojevi nisu obezbedili potrebne profile rastvaranja indapamida. Stoga upotreba HPMC klasa sa viskozitetima izvan opsega od 2.500–5.500 mPas u sloju SR indapamida neće rezultirati bioekvivalentnim, odnosno korisnim u medicini, sastavom koji sadrži indapamid.

Primer 4. Studije stabilnosti

Lekovi moraju da budu u skladu sa zahtevima hemijske čistoće odmah nakon pripreme (u skladu sa granicama navedenim u specifikaciji za oslobađanje leka), i u roku koji je predviđen relevantnim smernicama u pogledu vremena i uslova skladištenja (poštovati ograničenja navedena u specifikacija roka trajanja leka).

Zahtevi za srodne supstance utvrđeni su u skladu sa smernicama CPCP/ICH/367/96 (ICH K6A), i CPMP/ICH/2738/99 (ICH K3B (R2)).

Hromatografski postupak za srodne supstance je selektivan za proizvode razgradnje za ramipril i indapamid prema farmakopeji. Nečistoće ramiprila su navedene u farmakopeji br.04/2016:1368. Nečistoće indapamida su navedene u farmakopeji br.01/2017:1108.

Studije stabilnosti tableta pronalaska prema sastavima IR1/SR1 i IR2/SR1, upakovanih u PA-aluminijum-PVC (laminat) i blister od aluminijumske folije i kartonsku kutiju, sprovedene su u ubrzanim uslovima (25C/60%RH i 40C /75% RH), profili rastvaranja aktivnih supstanci su ostali suštinski nepromenjeni i nisu primećene promene u starim formulacijama.

Rezultati su predstavljeni u tabeli ispod:

Tabela 11. Stabilnost u dugotrajnim uslovima (25 °C, 60% RH) – primer IR1/SR1

Sadržaj aktivnih supstanci ramiprila i indapamida je bio stabilan, uočeno je <2% promene tokom celog perioda ispitivanja.

Tabela 12. Stabilnost u dugotrajnim uslovima (25 °C, 60% RH) – primer IR2/SR1

Tabela 13. Stabilnost u poboljšanim uslovima (40 °C, 75% RH) – primer IR1/SR1

4

Tabela 14. Stabilnost u poboljšanim uslovima (40 °C, 75% RH) – primer IR2/SR1

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Farmaceutski sastav za oralnu primenu u obliku tablete, koja sadrži jedan dozni oblik:

a) sloj sa trenutnim oslobađanjem, koji sadrži ramipril i polivinil alkohol u tež.% odnosa u opsegu od 1,1 do 4,0 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i

b) sloj sa produženim oslobađanjem, koji sadrži indapamid, agens za produženo oslobađanje je hidroksipropilmetilceluloza ili hidroksietilceluloza sa viskozitetom u opsegu od 2.500–5.500 mPas, mereno prema EU farmakopeji 7.0, postupkom 2.2.8 u 2% vodenog rastvora i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je u sloju sa trenutnim oslobađanjem a) tež.% odnosa ramiprila prema polivinil alkoholu u opsegu od 1,15 do 3,9, poželjnije 1,7 do 2,85, kao što je 2,8.

3. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što hidroksipropilmetilceluloza ili hidroksietilceluloza ima viskozitet u opsegu od 2.700–5.500 mPas, najpoželjnije 2.500–5.040 mPas, kao što je 4.000 mPas.

4. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži 10, 5 ili 2,5 mg ramiprila računato na slobodnu kiselinu ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida, izračunato na amid bez indapamida; poželjno, sloj sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10 ili 5 mg ramiprila, a sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 1,5 mg indapamida.

5. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što sloj sa produženim oslobađanjem b) sadrži 25 do 45 tež.% agensa za produženo oslobađanje, poželjno 30 do 42 tež.% i poželjnije 32 do 37 tež. % kao što je 32 tež.% agensa za produženo oslobađanje, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

4

6. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što je HPMC najmanje jedan izabran iz grupe koju čine hidroksipropilmetilceluloza (HMPC) stepena K4M ili E4M i HEC je hidroksietilceluloza stepena HHX ili bilo koja njihova kombinacija.

7. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što sloj za trenutno oslobađanje a) sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedan od punila, dezintegranta, veziva i maziva i bilo koju njihovu kombinaciju, poželjno, sloj sa trenutnim otpuštanjem b) sadrži 80–90 tež.% punila, 0,5–3,0 tež.% maziva i 0,75 do 5 tež.% veziva, na osnovu ukupne težine sloja sa trenutnim oslobađanjem a).

8. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što sloj za produženo oslobađanje b) sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedan od punila, agenasa za produženo oslobađanje, veziva, maziva, glidanta i bilo koja njihova kombinacija, poželjno, sloj za produženo oslobađanje b) sadrži 25 do 45 tež.% agensa za produženo oslobađanje, 50 do 70 tež.% punila, 4,0 do 5,0 tež.% veziva, 0,2 do 0,6 tež.% maziva i 0,1 do 0,5 tež.% glidanta, na osnovu ukupne težine sloja sa produženim oslobađanjem b).

9. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što farmaceutski sastav ima in vitro brzinu rastvaranja indapamida u opsegu od 10 do 30 tež.%, poželjno 12 do 19 tež.% indapamida u roku od 2 h, 40 do 65 tež.% u roku od 8 h, 45 do 65% u roku od 10 h i više od 85 tež.% u roku od 21 h, na osnovu ukupnog sadržaja indapamida utvrđenog korišćenjem lopatica za aparate „2” izdanja Evropske farmakopeje 8 u zapremini od 900 ml fosfatnog pufera pH 6,8 na 37,0 °C ± 0,5 °C i 50 o/min, i brzina rastvaranja ramiprila od 85 tež.%, poželjno 90 tež.%, najpoželjnije 97 tež.% ramiprila u roku od 15 minuta, na osnovu ukupnog sadržaja ramiprila kao što je određeno korišćenjem Evropske farmakopeje izdanje 8 lopatice za aparate „1“ u zapremini od 500 ml 0,1 M HCl (pH 1,2) na 37,0 °C±0,5 °C i 100 o/min.

4

10. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, koji sadrži u sloju sa produženim oslobađanjem b) 1,5 mg indapamida, 124,5 mg laktoze monohidrata, 8,6 mg povidona K-30, 64 mg hipromeloze K4M, 0,4 mg silicijum dioksida, koloidnog anhidrovana, 1 mg magnezijum stearata i u sloju sa trenutnim oslobađanjem a) 10 mg ramiprila, 176,15 mg laktoze monohidrata, 10,2 mg natrijumkroskarmeloze, 3,57 mg polivinil alkohola i 4,08 mg stearil fumara.

11. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, koji sadrži u sloju sa produženim oslobađanjem b) 1,5 mg indapamida, 124,5 mg laktoze monohidrata, 8,6 mg povidona K-30, 64 mg hipromeloze K4M, 0,4 mg silicijum dioksida, koloidnog anhidrovana, 1 mg magnezijum stearata i u sloju sa trenutnim oslobađanjem a) 5 mg ramiprila, 88,08 mg laktoze monohidrata, 5,1 mg natrijum-kroskarmeloze, 1,78 mg polivinil alkohola i 2,04 mg stearil fumara.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

4