Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS66213B1 - Jedinjenje kratkog peptida prolina modifikovanog prstenom i upotreba istog - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS66213B1 - Jedinjenje kratkog peptida prolina modifikovanog prstenom i upotreba istog - Google Patents

Jedinjenje kratkog peptida prolina modifikovanog prstenom i upotreba istog

Info

Publication number
RS66213B1
RS66213B1 RS20241305A RSP20241305A RS66213B1 RS 66213 B1 RS66213 B1 RS 66213B1 RS 20241305 A RS20241305 A RS 20241305A RS P20241305 A RSP20241305 A RS P20241305A RS 66213 B1 RS66213 B1 RS 66213B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
added
mmol
reaction mixture
synthesis
Prior art date
Application number
RS20241305A
Other languages
English (en)
Inventor
Shuhui Chen
Yaxun Yang
Jianchen Zhang
Peng Li
Haiying He
Zheng Wang
Jian Li
Original Assignee
Fujian Akeylink Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujian Akeylink Biotechnology Co Ltd filed Critical Fujian Akeylink Biotechnology Co Ltd
Publication of RS66213B1 publication Critical patent/RS66213B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D517/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/003—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by transforming the C-terminal amino acid to amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast
Predmetno obelodanjivanje se odnosi na tehničku oblast medicinske hemije, posebno na jedinjenje kratkog peptida prolina modifikovanog prstenom i upotrebu istog.
Pozadina
Trenutno postoji sedam vrsta koronavirusa koji mogu inficirati ljude, a to su HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV (SARS), MERS-CoV (MERS) i COVID-19 koji je prvi put otkriven u decembru 2019., i COVID-19 se menja iz Alfa, Beta u Delta... i zatim u Omikron, i dalje se brzo širi i stalno menja. U 2022. godini, ljudi su započeli treću godinu pandemije COVID-19, sa kumulativnim brojem potvrđenih slučajeva preko 500 miliona i kumulativnim brojem smrtnih slučajeva većim od 6 miliona, i sa brojem potvrđenih slučajeva COVID-19 preko 1 milion u oko 50 zemalja. Režim prenošenja epidemiologije, trend širenja i nivo pandemije daleko nadmašuju one kod H1N1 gripe A 2009. godine. SARS-CoV-2 je jednostruki pozitivan lančani RNK virus i ima visoku homologiju sa SARS-CoV i MERS-CoV. Nakon što virus inficira i uđe u ćeliju domaćina, uz pomoć ćelije domaćina, genetski materijal RNK prvo prevodi i eksprimira dva poliproteinska prekursora (ppla i pplab), i poliproteinski prekursori podležu intramolekularnom cepanju pod dejstvom 3CL proteaze i PL proteaze za proizvodnju višestrukih nestrukturiranih proteina. Pošto je 3CL proteaza odgovorna za cepanje najmanje 11 lokacija, 3CL proteaza se takođe naziva glavna proteaza (Mpro). Nestrukturirani proteini su uključeni u proizvodnju virusne podgenske RNK i četiri strukturna proteina (E protein, M protein, S protein i N protein), tako se završava reprodukcija i oslobađanje potomstva virusa; 3CL proteaza pripada cistein proteazi, i aktivni oblik 3CL proteaze je homodimer.3CL proteaza je relativno konzervativna kod koronavirusa, i supstrati 3CL proteaze iz različitih koronavirusa imaju zajedničke karakteristike. Pošto u ljudskom telu ne postoji proteaza homologna 3CL proteazi, 3CL proteaza je postala jedna od idealnih meta protiv koronavirusa.
WO 2021/250648A1 otkriva antivirusna jedinjenja koja sadrže nitril, i posebno otkriva jedinjenja formule (I"), farmaceutske sastave koje sadrže jedinjenja, postupke lečenja infekcije koronavirusom kao što je COVID-19. U formuli (I"), R<1>i R<2>mogu zajedno sa atomom N formirati pirolidinski ili piperidinski prsten, eventualno supstituisan sa jednim do četiri R<2a>.
WO 2022/020242A1 otkriva funkcionalizovane peptide kao antivirusne agense, i posebno otkriva jedinjenja formule (I), i farmaceutski prihvatljive soli istog, koja inhibiraju aktivnost replikacije koronavirusa.
ula (I)
WO 2018/042343A2 otkriva jedinjenja koja inhibiraju 3C i 3CL proteaze i postupke upotrebe istih, i posebno otkriva jedinjenje formule I.
Literatura „Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor“, XP055976884, otkriva poznato jedinjenje protiv COVID-19 PF-07321332 od Pfizer-a formule:
Sadržaj predmetnog pronalaska
Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno formulom (X) ili farmaceutski prihvatljivu so istog,
naznačeno time što
se G bira između
se prsten A bira između C3-10 cikloalkila, 3- do 10-članog heterocikloalkila, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila;
se svaki R1 nezavisno bira između halogena, OR11, CN, CH3S(O)m-, -NH(R12), C1-3 alkila i C1-3 haloalkila;
se R11 bira između H, C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, CH3(OCH2CH2)p- i H(OCH2CH2)q-;
se R12 bira između C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, CH3CO- i CH3SO2-;
se m bira između 0, 1 i 2;
se p i q biraju između 1, 2, 3, 4, 5 i 6;
se n bira između 0, 1, 2, 3 i 4;
se X bira između -CH(R3)- i -CH2CH2-, i -CH2CH2- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R;
se svaki R nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-3 alkila i C1-3 haloalkila;
se svaki R3 nezavisno bira između H, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkila, C1-3 haloalkoksi, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C6-10 aril i 5-do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R31;
R2 i R4 zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju C5-8 cikloalkil, i C3-8 cikloalkil je opciono i nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 Ra;
se svaki Ra nezavisno bira između H, halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi, C3-6 cikloalkila, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C3-6 cikloalkil, C6-10 aril i 5- do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R41;
se svaki R31 i R41 nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-
3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkila i C1-3 haloalkoksi;
se R5 bira između C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, C1-3 alkoksi, C1-
3 haloalkoksi, -CH2-R6 i -CH2-OR6;
se R6 bira između fenila, i fenil je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R61;
se R61 bira između halogena, C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, C1-3 alkoksi i C1-3 haloalkoksi.
Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno formulama (X-1) i (X-2) ili farmaceutski prihvatljivu so istog,
naznačeno time što
se svaki Rb nezavisno bira između H, halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi i C3-6 cikloalkila;
ili dva Rb na susednim atomima ugljenika ili istom atomu ugljenika zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju ciklopropil ili ciklobutil;
se t bira između 1 i 2;
su R1, R5, n i prsten A kao što je ovde definisano.
Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno formulom (IV) ili farmaceutski prihvatljivu so istog,
naznačeno time što
se prsten A bira između C3-10 cikloalkila, 3- do 10-članog heterocikloalkila, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila;
se svaki R1 nezavisno bira između halogena, OR11, CN, CH3S(O)m-, -NH(R12), C1-3 alkila i C1-3 haloalkila;
se R11 bira između H, C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, CH3(OCH2CH2)pi H(OCH2CH2)q-;
se R12 bira između C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, CH3CO- i CH3SO2-;
se m bira između 0, 1 i 2;
se p i q biraju između 1, 2, 3, 4, 5 i 6;
se n bira između 0, 1, 2, 3 i 4;
se X bira između -CH(R3)- i -CH2CH2-, i -CH2CH2-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4R;
se svaki R nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-3 alkila i C1-3 haloalkila;
se svaki R3 nezavisno bira između H, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-
3 haloalkila, C1-3 haloalkoksi, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C6-10 aril i 5- do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R31;
R2 i R4 zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju C5-8 cikloalkil, i C5-8 cikloalkil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 Ra;
se Ra svaki nezavisno bira između H, halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C6-10 aril i 5- do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R41;
se svaki R31 i R41 nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-
3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkila i C1-3 haloalkoksi;
„heterocikloalkil“ i „heteroaril“ sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe koje se biraju između O, S, SO2, N, P i Se.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, R1 se bira između F, Cl, Br, I, metila, OH, CN, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3SO2-, CH3NH-, CH3CONH-, CH3SO2NH-, CH3OCH2CH2O-, CH3(OCH2CH2)2O-, CH3(OCH2CH2)4O -, HOCH2CH2O-, H(OCH2CH2)2O- i H(OCH2CH2)4O-, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između C5-9 cikloalkila, 5- do 8-članog heterocikloalkila, adamantila i fenila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, Ra se bira između H i metila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedinjenje se bira između
naznačeno time što su R1, Ra, n, X i prsten A kao što je ovde definisano.
Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedinjenje se bira između
naznačeno time što su R1, Ra, n, X i prsten A kao što je ovde definisano.
Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno formulom (VIII) ili farmaceutski prihvatljivu so istog,
naznačeno time što
se X bira između -CH(R3)- i -CH2CH2-, i -CH2CH2- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4R;
se svaki R nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-3 alkila i C1-3 haloalkila;
se svaki R3 nezavisno bira između H, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-
3 haloalkila, C1-3 haloalkoksi, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C6-10 aril i 5-do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R31;
R2 i R4 zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju C3-8 cikloalkil, i C5-8 cikloalkil je opciono i nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 Ra;
se Ra svaki nezavisno bira između H, halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C6-10 aril i 5- do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3R41;
se svaki R31 i R41 nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-
3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkila i C1-3 haloalkoksi;
„heterocikloalkil“ i „heteroaril“ sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe koje se biraju između O, S, SOz, N, P i Se.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, jedinjenje se bira između strukture koja je predstavljena formulom (VIII-1),
naznačeno time što
R2 i R4 zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju C5-8 cikloalkil, i C5-8 cikloalkil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 Ra;
je Ra kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, Ra se svaki nezavisno bira između H, F i CH3, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, Rb se svaki nezavisno bira između H, F, metila, etila, izopropila, ciklopropila i ciklobutila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, R1 se svaki nezavisno bira između halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkila i C1-
3 haloalkoksi, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, R1 se svaki nezavisno bira između F, Cl i metila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između C3-10 cikloalkila i fenila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između cikloheksila, spiro[3.3]heptila, biciklo[2.2.2]oktila, adamantila i fenila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, R5 se bira između -CF3, -OCH3,
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedinjenje se bira između:
naznačeno time što
se prsten A bira između C3-10 cikloalkila, 3- do 10-članog heterocikloalkila, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila;
se svaki R1 nezavisno bira između halogena, OR11, CN, CH3S(O)m-, -NH(R12), C1-3 alkila i C1-3 haloalkila;
se R11 bira između H, C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, CH3(OCH2CH2)p- i H(OCH2CH2)q-;
se R12 bira između C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, CH3CO- i CH3SO2-;
se m bira između 0, 1 i 2;
se p i q biraju između 1, 2, 3, 4, 5 i 6;
se n bira između 0, 1, 2, 3 i 4;
se X bira između -CH(R3)- i -CH2CH2-, i -CH2CH2- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R;
se svaki R nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-3 alkila i C1-3 haloalkila;
se svaki R3 nezavisno bira između H, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-
3 haloalkila, C1-3 haloalkoksi, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C6-10 aril i 5-do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R31;
R2 i R4 zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju C5-8 cikloalkil, i C5-8 cikloalkil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 Ra;
se Ra svaki nezavisno bira između H, halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C6-10 aril i 5- do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R41;
se svaki R31 i R41 nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-
3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkila i C1-3 haloalkoksi;
„heterocikloalkil“ i „heteroaril“ sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe koje se biraju između O, S, SOz, N, P i Se.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, R1 se bira između F, Cl, Br, I, metila, OH, CN, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3SO2-, CH3NH-, CH3CONH-, CH3SO2NH-, CH3OCH2CH2O-, CH3(OCH2CH2)2O-, CH3(OCH2CH2)4O -, HOCH2CH2O-, H(OCH2CH2)2O- i H(OCH2CH2)4O-, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između C5-9 cikloalkila, 5- do 8-članog heterocikloalkila, adamantila i fenila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, Ra se bira između H i metila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedinjenje se bira između:
naznačeno time što
se prsten A bira između C3-10 cikloalkila, 3- do 10-članog heterocikloalkila i fenila;
se R1 svaki nezavisno bira između halogena i C1-3 alkila, i C1-3 alkil je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F;
se n bira između 0, 1, 2, 3 i 4;
je R3 H, R2 i R4 zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani formiraju C5-8 cikloalkil, i C5-8 cikloalkil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 Ra;
se Ra svaki nezavisno bira između H i C1-3 alkila;
„heterocikloalkil“ sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između O, S, N, P i Se;
je atom ugljenika sa „*“ atom hiralnog ugljenika koji postoji u obliku (R) ili (S) jednog enantiomera ili u obliku obogaćenom u jednom enantiomeru.
Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedinjenje se bira između:
naznačeno time što
se prsten A bira između C3-10 cikloalkila, 3- do 10-članog heterocikloalkila i fenila;
se svaki R1 nezavisno bira između halogena, OR11, CN, CH3S(O)m-, NHR12 i C1-3 alkila, a C1-3 alkil je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F;
se R11 bira između H, C1-3 alkila, CH3(OCH2CH2)p- i H(OCH2CH2)q-, i C1-
3 alkil je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena;
se R12 bira između C1-3 alkila, CH3CO- i CH3SO2-, i C1-3 alkil je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena;
se m bira između 0, 1 i 2;
se p i q biraju između 1, 2, 3, 4, 5 i 6;
se n bira između 0, 1, 2, 3 i 4;
je R3 H, R2 i R4 zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani formiraju C5-8 cikloalkil, i C5-8 cikloalkil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 Ra;
se Ra svaki nezavisno bira između H i C1-3 alkila;
„heterocikloalkil“ sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe koje se biraju između O, S, SO2, N, P i Se;
je atom ugljenika sa „*“ atom hiralnog ugljenika koji postoji u obliku (R) ili (S) jednog enantiomera ili u obliku obogaćenom u jednom enantiomeru.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, R1 se bira između F, Cl, Br, I, metila, OH, CN, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3SO2-, CH3NH-, CH3CONH-, CH3SO2NH-, CH3OCH2CH2O-, CH3(OCH2CH2)2O-, CH3(OCH2CH2)4O-, HOCHzCHzO-, H(OCH2CH2)2O- i H(OCH2CH2)4O-, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, R1 se bira između F i metila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između C5-9 cikloalkila, 5- do 8-članog heterocikloalkila, adamantila i fenila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između C5-9 cikloalkila, 5- do 8-članog heterocikloalkila i fenila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, prsten A se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, Ra se bira između H i metila, i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
se bira između
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, strukturni funkcionalni deo
је
i ostale varijable su kao što je ovde definisano.
Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedinjenje se bira između
naznačeno time što su R1, n i prsten A kao što je ovde definisano. Druga otelotvorenja predmetnog obelodanjivanja su izvedena iz bilo koje kombinacije gornjih varijabli.
Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedinjenje se bira između:
Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog. Dalje, farmaceutski sastav može takođe sadržati farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli istog, ili farmaceutskog sastava u proizvodnji leka za lečenje bolesti povezane sa 3CL proteazom.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, bolest povezana sa 3CL proteazom je infekcija koronavirusom.
U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, infekcija koronavirusom je infekcija COVID-19.
Tehnički efekat
Jedinjenja predmetnog obelodanjivanja imaju dobru in vitro aktivnost Mpro proteaze protiv novog koronavirusa; dobru in vitro aktivnost protiv koronavirusa na ćelijskom nivou i nemaju citotoksičnost; i imaju dobra farmakokinetička svojstva. Nakon što se jedinjenje predmetnog obelodanjivanja koristi u kombinaciji sa Ritonavirom, izloženost je skoro 20 puta veća od one kod jednog leka, i postoji veća izloženost u plućima pacova.
Kratak opis crteža
Slika 1. Obrazac režima vezivanja jedinjenja 15 i 6WTT proteina;
Slika 2. obrazac režima vezivanja jedinjenja 16 i 6WTT proteina;
Slika 3. obrazac režima vezivanja jedinjenja 17 i 6WTT proteina;
Slika 4. obrazac režima vezivanja jedinjenja 18 i 6WTT proteina;
Slika 5. obrazac režima vezivanja jedinjenja 19 i 6WTT proteina;
Slika 6. obrazac režima vezivanja jedinjenja 20 i 6WTT proteina;
Slika 7. obrazac režima vezivanja jedinjenja 21 i 6WTT proteina;
Slika 8. obrazac režima vezivanja jedinjenja 22 i 6WTT proteina;
Slika 9. obrazac režima vezivanja jedinjenja 23 i 6WTT proteina;
Slika 10. obrazac režima vezivanja jedinjenja 24 i 6WTT proteina;
Slika 11. obrazac režima vezivanja jedinjenja 25 i 6WTT proteina;
Slika 12. obrazac režima vezivanja jedinjenja 26 i 6WTT proteina;
Slika 13. obrazac režima vezivanja jedinjenja 27 i 6WTT proteina;
Definicija i opis
Osim ako je drugačije navedeno, sledeći izrazi i fraze kada se koriste ovde imaju sledeća značenja. Određeni izraz ili fraza netreba da se smatraju neodređenim ili nejasnim u odsustvu određene definicije, već treba da se razumeju u uobičajenom smislu. Kada se ovde pojavi trgovački naziv, namenjen je da se odnosi na odgovarajuću robu ili aktivni sastojak istog.
Sve reference na postupke lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ se ovde koristi u smislu onih jedinjenja, materijala, sastava i/ili oblika doziranja, koja su pogodna za upotrebu u kontaktu sa ljudskim i životinjskim tkivima u opsegu pouzdane medicinske procene, bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.
Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na so jedinjenja predmetnog obelodanjivanja koja se priprema putem reagovanja jedinjenja koje ima specifičan supstituent predmetnog obelodanjivanja sa relativno netoksičnom kiselinom ili bazom. Kada jedinjenje predmetnog obelodanjivanja sadrži relativno kiselu funkcionalnu grupu, so od adicije baze može se dobiti dovođenjem neutralnog oblika jedinjenja u kontakt sa dovoljnom količinom baze u čistom rastvoru ili odgovarajućim inertnim rastvaračem. Farmaceutski prihvatljiva so od adicije baze uključuje so natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijaka, organskog amina ili magnezijuma, ili sličnih soli. Kada jedinjenje predmetnog obelodanjivanja sadrži relativno baznu funkcionalnu grupu, so od adicije kiseline se može dobiti dovođenjem neutralnog oblika jedinjenja u kontakt sa dovoljnom količinom kiseline u čistom rastvoru ili odgovarajućim inertnim rastvaračem. Primeri farmaceutski prihvatljive soli od adicije kiseline uključuju neorgansku kiselinu, naznačenu time što neorganska kiselina uključuje, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, ugljenu kiselinu, bikarbonu, fosfornu kiselinu, monovodonik fosfat, divodonik fosfat, sumpornu kiselinu, vodonik sulfat, jodovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično; i organsku kiselinu, naznačenu time što organska kiselina uključuje, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, izobuternu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, sukcinsku kiselinu, suberinsku kiselinu, fumarinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, mandeličnu kiselinu, ftalnu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, limunsku kiselinu, tartarsku kiselinu, i metansulfonska kiselina, i slično; i soli aminokiseline (kao što su arginin i slično), i so organske kiseline kao što je glukuronska kiselina i slično. Određena specifična jedinjenja predmetnog obelodanjivanja sadrže i bazne i kisele funkcionalne grupe i tako se mogu konvertovati u bilo koju baznu ili kiselu so.
Farmaceutski prihvatljiva so predmetnog obelodanjivanja može se pripremati od matičnog jedinjenja koje sadrži kiseli ili bazni funkcionalni deo putem konvencionalnog hemijskog postupka. Generalno, takva so se može pripremati reakcijom slobodnog kiselog ili baznog oblika jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskog rastvarača ili smeše istog.
„Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent“ se odnosi na inertne supstance koje se daju zajedno sa aktivnim sastojkom i koje su korisne za davanje aktivnog sastojka, uključujući, ali ne ograničavajući se na bilo koji klizač, zaslađivač, razblaživač, konzervans, boju/bojilo, pojačivač ukusa, surfaktant, agens za vlaženje, disperzant, dezintegrant, agens za suspendovanje i stabilizator koji su prihvatljivi za ljude ili životinje (kao što je stoka) i licencirani od strane Državne uprave za hranu i lekove.
Kako se ovde koristi i kako je poznato u tehnici, „lečenje“ je postupak za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati, ali nisu ograničeni na: smanjenje progresije tumora, smanjenje veličine tumora, smanjenje stope rasta tumora, smanjenje invazije tumora i metastatskog potencijala, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma ili stanja, smanjenje stepena bolesti, stabilno (tj. bez pogoršanja) stanje bolesti, prevenciju širenja bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili slabljenje stanja bolesti i remisiju (bilo delimičnu ili potpunu), bez obzira da li se može otkriti ili ne. „Lečenje“ takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne leči.
Izraz „farmaceutski sastav“ se odnosi na smešu jednog ili više jedinjenja predmetnog obelodanjivanja ili soli istih i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Svrha farmaceutskog sastava je da olakša davanje jedinjenja predmetnog obelodanjivanja organizmu.
Terapeutska doza jedinjenja predmetnog obelodanjivanja može se odrediti prema, na primer, specifičnoj upotrebi leka, režimu davanja jedinjenja, zdravlju i stanju pacijenta, i proceni lekara koji propisuje lek. Odnos ili koncentracija jedinjenja predmetnog obelodanjivanja u farmaceutskom sastavu možda neće biti fiksirani, u zavisnosti od različitih faktora, uključujući dozu, hemijska svojstva (npr. hidrofobnost) i načinom davanja.
Izraz „lečenje“ znači davanje jedinjenja ili formulacije opisane ovde da bi se poboljšala ili eliminisala bolest ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, i uključuje:
(i) inhibiciju bolesti ili bolesnog stanja, odnosno zaustavljanje njenog razvoja;
(ii) ublažavanje bolesti ili bolesnog stanja, čak i ako se bolest ili bolesno stanje smiri.
Izraz „terapeutski efikasna količina“ znači količina jedinjenja predmetnog obelodanjivanja koja (i) leči određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprečava ili odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja opisanog ovde. Količina jedinjenja predmetnog obelodanjivanja koja čini „terapeutski efikasnu količinu“ varira u zavisnosti od jedinjenja, stanja bolesti i ozbiljnosti iste, režima davanja i starosti sisara koji se leči, ali se može rutinski odrediti od strane onih koji su vešti u predmetnoj oblasti prema njihovim sopstvenim znanjima i predmetnom obelodanjivanju.
Osim ako je drugačije zahtevano u predmetnom obelodanjivanju, u celoj specifikaciji i sledećim patentnim zahtevima, reč „sadržavati“ i varijacije iste kao što su „sadrži“ i „koji sadrži“ treba da se tumače u otvorenom i inkluzivnom smislu, odnosno „uključuju, ali nisu ograničeni na“.
Reference u ovoj specifikaciji na „u nekim otelotvorenjima“ ili „u jednom otelotvorenju“ ili „u drugom otelotvorenju“ ili „u određenim otelotvorenjima“ znače da su specifični referentni elementi, strukture ili karakteristike povezane sa otelotvorenjem uključene u najmanje jedno otelotvorenje. Tako, pojavljivanje fraza „u nekim otelotvorenjima“ ili „u jednom otelotvorenju“ ili „u drugom otelotvorenju“ ili „u određenim otelotvorenjima“ na različitim mestima u celoj specifikaciji ne moraju nužno da se sve odnose na isto otelotvorenje. Dalje, specifični elementi, strukture ili karakteristike se mogu kombinovati u jedno ili više otelotvorenja na bilo koji pogodan način.
Jedinjenja predmetnog obelodanjivanja mogu postojati u specifičnim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Predmetno obelodanjivanje razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cis i trans izomere, (-)- i (+)-enantiomere, (R)- i (S)-enantiomere, dijastereoizomere, (D)-izomere, (L)-izomere, i njihove racemske i druge smeše, kao što su enantiomeri ili dijastereomerno obogaćene smeše, od kojih su sve u opsegu predmetnog obelodanjivanja. Dodatni asimetrični atomi ugljenika mogu biti prisutni u supstituentima kao što je alkil. Svi ovi izomeri i njihove smeše su uključeni u opseg predmetnog obelodanjivanja.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „enantiomer“ ili „optički izomer“ se odnosi na stereoizomere koji se jedan prema drugom odnose kao predmet i njegov odraz u ogledalu.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „c|is-trans izomer“ ili „geometrijski izomer“ je uzrokovan nemogućnošću slobodnog rotiranja dvostrukih veza ili jednostrukih veza atoma ugljenika koji formiraju prsten.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „dijastereomer“ se odnosi na stereoizomer u kome molekul ima dva ili više hiralnih centara i odnos između molekula nije njihov odraz u ogledalu.
Osim ako je drugačije navedeno, „(+)“ se odnosi na dekstrorotaciju, „(-)“ se odnosi na levorotaciju, i ili „(±)“ se odnosi na racemizaciju.
Osim ako je drugačije navedeno, apsolutna konfiguracija stereogenog
centra je predstavljena klinastom ispunjenom vezom ( ) i klinastom isprekidanom
vezom ( ), i relativna konfiguracija stereogenog centra je predstavljena
pravolinijskom ispunjenom vezom ( ) i pravolinijskom isprekidanom vezom ( ),
talasasta linija ( ) se koristi za predstavljanje *klinaste ispunjene veze ( ) ili
klinaste isprekidane veze ( ), ili se talasasta linija ( ) koristi za predstavljane
pravolinijske ispunjene veze ( ) ili pravolinijske isprekidane veze ( ).
Izraz „opcion“ ili „opciono“ znači da se sledeći događaj ili uslov mogu pojaviti, ali nisu neophodni, da izraz uključuje slučaj u kom se događaj ili stanje pojave i slučaj u kom se događaj ili stanje ne pojave.
Izraz „supstituisano“ znači da se jedan ili više atoma vodonika na određenom atomu supstitiuišu supstituentom, uključujući deuterijum i varijable vodonika, sve dok je valentnost specifičnog atoma normalna i supstituisano jedinjenje stabilno. Kada je supstituent kiseonik (tj. =O), to znači da su dva atoma vodonika supstituisana. Pozicije na aromatičnom prstenu ne mogu se supstituisati ketonom. Izraz „opciono supstituisano“ znači da se atom može zameniti supstituentom ili ne, osim ako je drugačije navedeno, tip i broj supstituenta mogu biti proizvoljni sve dok su hemijski ostvarivi.
Kada se bilo koja varijabla (kao što je R) pojavi u sadržaju ili strukturi jedinjenja više od jednom, definicija varijable u svakom pojavljivanju je nezavisna. Tako, na primer, ako je grupa supstituisana sa 0–2 R, grupa se može opciono zameniti sa najviše dva R, naznačena time što je definicija R u svakom pojavljivanju nezavisna. Štaviše, kombinacija supstituenta i/ili njegove varijante dozvoljena je samo kada kombinacija rezultira stabilnim jedinjenjem.
Kada je broj povezujuće grupe 0, kao što je za -(CRR)0-, to znači da je povezujuća grupa sa jednostrukom vezom.
Kada je jedna od varijabli izabrana između jednostrukih veza, to znači da su dve grupe vezane jednostrukom vezom direktno povezane. Na primer, kada L u A-L-Z predstavlja jednostruku vezu, struktura A-L-Z je zapravo A-Z.
Kada je supstituent prazan, to znači da supstituent ne postoji, na primer, kada je X prazan u A-X, struktura A-X je zapravo A. Kada enumerativni supstituent ne pokazuje kojim atomom je vezan za grupu koja će biti supstituisana, takav supstituent može biti povezan sa bilo kojim atomom iste. Na primer, kada piridil deluje kao supstituent, on može biti povezan sa grupom koja će biti supstituisana sa bilo kojim atomom ugljenika na piridinskom prstenu.
Kada enumerativna povezujuća grupa ne ukazuje pravac povezivanja, pravac povezivanja je proizvoljan, na primer, povezujuća grupa L sadržana u
je -M-W-, zatim - M-W- može povezati prsten A i prsten B da se formira
u istom pravcu kao i redosled čitanja s leva na desno, i oblik
u pravcu suprotnom redosledu čitanja s leva na desno. Kombinacija povezujućih grupa, supstituenata i/ili varijabli istih je dozvoljena samo kada takva kombinacija može dovesti do stabilnog jedinjenja.
Osim ako je drugačije navedeno, kada grupa ima jednu ili više lokacija koje se mogu povezati, bilo koja jedna ili više lokacija grupe može biti povezana sa drugim grupama putem hemijskih veza. Kada povezujuća lokacija hemijske veze nije pozicionirana, i postoji H atom na lokaciji koja se može povezati, zatim će se broj H atoma na toj lokaciji smanjivati u skladu sa brojem hemijskih veza koje su povezane sa njim tako da ispuni odgovarajuću valencu. Hemijska veza između lokacije i drugih grupa može biti predstavljena pravolinijskom ispunjenom vezom
( ), pravolinijskom isprekidanom vezom ( ) ili talasastom linijom
Na primer, pravolinijska ispunjena veza u - OCH3 znači da je povezana sa drugim grupama preko atoma kiseonika u grupi; pravolinijska isprekidana veza u
znači da je povezana sa drugim grupama preko dva kraja atoma azota u grupi; talasasta linija u
znači da je fenil grupa povezana sa drugim grupama preko atoma ugljenika na poziciji 1 i poziciji 2.
Osim ako je drugačije navedeno, izrazi „obogaćen jednim izomerom“, „obogaćen izomerima“, „obogaćen jednim enantiomerom“ ili „obogaćen enantiomerima“ odnose se na sadržaj jednog od izomera ili enantiomera manji od 100%, i sadržaj izomera ili enantiomera je veći ili jednak 60%, ili veći ili jednak 70%, ili veći ili jednak 80%, ili veći ili jednak 90%, ili veći ili jednak 95%, ili veći ili jednak 96%, ili veći ili jednak 97%, ili veći ili jednak 98%, ili veći ili jednak 99%, ili veći ili jednak 99,5%, ili veći ili jednak 99,6%, ili veći ili jednak 99,7%, ili veći ili jednak 99,8%, ili veći ili jednak 99,9%.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „višak izomera“ ili „višak enantiomera“ se odnosi na razliku između relativnih procenata dva izomera ili dva enantiomera. Na primer, ako je sadržaj jednog izomera ili enantiomera 90%, i sadržaj drugog izomera ili enantiomera 10%, višak izomera ili enantiomera
(ee vrednost) je 80%.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz alkil“ se odnosi na linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja se sastoji od 1 do 3 atoma ugljenika. C1-3 alkil uključuje C1-2 i C2-3 alkil i slično; može biti monovalentna (kao što je metil), dvovalentna (kao što je metilen) ili multivalentna (kao što je metin). Primeri C1-3 alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (uključujući n-propil i izopropil) i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz haloalkil“ se odnosi na monohaloalkil i polihaloalkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika. C1-3 haloalkil uključuje C1-2, C2-3, C3, C2 i C1 haloalkil i slično. Primeri C1-3haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, pentahloretil, 3-bromopropil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz alkoksi“ se odnosi na alkil grupu koja sadrži 1 do 3 atoma ugljenika koji su spojeni sa ostatkom molekula preko atoma kiseonika. C1-3 alkoksi uključuje C1-2, C2-3, C3 i C2 alkoksi i slično. Primeri C1-3 alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi (uključujući n-propoksi i izopropoksi) i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz haloalkoksi“ se odnosi na monohaloalkoksi i polihaloalkoksi koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika. C1-3 haloalkil uključuje C1-2, C2-3, C3, C2 i C1 haloalkoksi i slično. Primeri C1-3 haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, trihlorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi, pentahloretoksi, 3-bromopropoksi i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, broj atoma u prstenu se obično definiše kao broj članova prstena, na primer, „5- do 7-člani prsten“ se odnosi na „prsten“ u kojem je 5-7 atoma raspoređeno okolo.
Osim ako je drugačije navedeno, Cn-n+m ili Cn-Cn+m uključuje bilo koji poseban slučaj n do n+m ugljenika, na primer, C1-12 uključuje C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 i C12, i bilo koji opseg od n do n+m je takođe uključen, na primer C1-12 uključuje C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12i C9-12 i slično; slično, n-člani do n+m-člani znači da je broj atoma na prstenu od n do n+m, na primer, 3- do 12-člani prsten uključuje 3-člani prsten, 4-člani prsten, 5 -člani prsten, 6-člani prsten, 7-člani prsten, 8-člani prsten, 9-člani prsten, 10-člani prsten, 11-člani prsten i 12-člani prsten, i bilo koji opseg od n do n+m je takođe uključen, na primer, 3- do 12-člani prsten uključuje 3- do 6-člani prsten, 3- do 9-člani prsten, 5- do 6-člani prsten, 5- do 7-člani prsten, 6- do 7-člani -člani prsten, 6- do 8-člani prsten, i 6- do 10-člani prsten i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, cikloalkil“ se odnosi na zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja se sastoji od 3 do 10 atoma ugljenika, uključujući monociklične, biciklične i triciklične sisteme, naznačeno time što biciklični i triciklični sistemi uključuju spiro prsten, fuzionisani prsten i premošćeni prsten. C3-10 cikloalkil uključuje C3-8, C3-6, C3-5, C4-10, C4-8, C4-6, C4-5, C5-8ili C5-
6 cikloalkil i slično; može biti monovalentna, dvovalentna ili multivalentna. Primeri C3-10 cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbomanil, [2.2.2]diciklooktil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, cikloalkil“ se odnosi na zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja se sastoji od 5 do 8 atoma ugljenika, uključujući monociklične, i biciklične sisteme, naznačeno time što biciklični sistemi uključuju spiro prsten, fuzionisani prsten i premošćeni prsten. C5-8 cikloalkil uključuje C5-6, C5-7, C5-8, C6-8 cikloalkil i slično. Može biti monovalentna, dvovalentna ili multivalentna. Primeri C5-8 cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbomanil, [2.2.2]diciklooktil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, cikloalkil“ se odnosi na zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja se sastoji od 4 do 8 atoma ugljenika, uključujući monociklične, i biciklične sisteme, naznačeno time što biciklični sistemi uključuju spiro prsten, fuzionisani prsten i premošćeni prsten. C4-8cikloalkil uključuje C4-7, C4-
6, C4-5, C5-8 ili C5-6 cikloalkil i slično. Može biti monovalentna, dvovalentna ili multivalentna. Primeri C4-8 cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbomanil, [2.2.2]diciklooktil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, cikloalkil“ se odnosi na zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja se sastoji od 3 do 6 atoma ugljenika, koja je monociklični i biciklični sistem, i C3-6 cikloalkil uključuje C3-5, C4-5 i C5-6 cikloalkil i slično; može biti monovalentna, dvovalentna ili multivalentna. Primeri C3-
6 cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, cikloalkenil“ se odnosi na
delimično nezasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja se sastoji od 5 do
8 atoma ugljenika koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, uključujući monociklične i biciklične sisteme, naznačeno time što biciklični sistemi uključuju spiro prsten, fuzionisani prsten i premošćeni prsten i bilo koji prsten u ovom sistemu nije aromatičan. C5-8 cikloalkenil uključuje C5-6, C5-7, C6-8 ili C7-
8 cikloalkenil i slično. Može biti monovalentna, dvovalentna ili multivalentna.
Primeri C5-8cikloalkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksenil, cikloheksadienil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „3- do 10-člani heterocikloalkil“ sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima se odnosi na zasićenu cikličnu grupu koja se sastoji od 3 do 10 atoma u prstenu, naznačeno time što su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu heteroatomi koji se nezavisno biraju između O, S i N, i ostali su atomi ugljenika, naznačeno time što su atomi azota opciono kvaternizovani, i heteroatomi azota i sumpora mogu biti opciono oksidovani (tj. NO i S(O)p, p je 1 ili 2). Uključuje monociklične, biciklične i triciklične sisteme, naznačeno time što biciklični i triciklični sistemi uključuju spiro prsten, fuzionisani prsten i premošćeni prsten. Dodatno, u pogledu „3- do 10-članog heterocikloalkila“, heteroatom može zauzeti položaj spoja heterocikloalkila sa ostatkom molekula.3- do 10-člani heterocikloalkil uključuje 3- do 8-člani, 3- do 6-člani, 3- do 5-člani, 4- do 6-člani, 5- do 6-člani, 4-člani, 5- člani, i 6-člani heterocikloalkil i slično. Primeri 3- do 10-članog heterocikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetrahidrotienil (uključujući tetrahidrotiofen-2-il i tetrahidrotiofen-3-il slično), tetrahidrofuranil (uključujući tetrahidrofuran-2-il i slično), tetrahidropiranil, piperidinil (uključujući 1-piperidinil, 2-piperidinil i 3-piperidinil i slično), piperazinil (uključujući 1-piperazinil i 2-piperazinil i slično), morfolinil (uključujući 3-morfolinil i 4-morfolinil i slično), dioksinil, ditianil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, 1,2-oksazinil, 1,2-tiazinil, heksahidropiridazinil, homopiperazinil, homopiperidinil ili dioksacikloheptil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „3- do 8-člani heterocikloalkil“ sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima se odnosi na zasićenu cikličnu grupu koja se sastoji od 3 do 8 atoma u prstenu, naznačeno time što su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu heteroatomi koji se nezavisno biraju između O, S i N, i ostali su atomi ugljenika, naznačeno time što su atomi azota opciono kvaternizovani, i heteroatomi azota i sumpora mogu biti opciono oksidovani (tj. NO i S(O)p, p je 1 ili 2). Uključuje monociklične i biciklične sisteme, naznačeno time što biciklični sistemi uključuju spiro prsten, fuzionisani prsten i premošćeni prsten. Dodatno, u pogledu „3- do 8-članog heterocikloalkila“, heteroatom može zauzeti položaj spoja heterocikloalkila sa ostatkom molekula. 3- do 8-člani heterocikloalkil uključuje 3- do 6-člani, 3- do 5-člani, 4- do 6-člani, 5- do 6-člani, 4-člani, 5- člani, i 6-člani heterocikloalkil i slično. Primeri 3- do 8-članog heterocikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetrahidrotienil (uključujući tetrahidrotiofen-2-il i tetrahidrotiofen-3-il slično), tetrahidrofuranil (uključujući tetrahidrofuran-2-il i slično), tetrahidropiranil, piperidinil (uključujući 1-piperidinil, 2-piperidinil i 3-piperidinil i slično), piperazinil (uključujući 1-piperazinil i 2-piperazinil i slično), morfolinil (uključujući 3-morfolinil i 4-morfolinil i slično), dioksinil, ditianil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, 1,2-oksazinil, 1,2-tiazinil, heksahidropiridazinil, homopiperazinil, homopiperidinil ili dioksacikloheptil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „5- do 8-člani heterocikloalkil“ sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima se odnosi na zasićenu cikličnu grupu koja se sastoji od 5 do 8 atoma u prstenu, naznačeno time što su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu heteroatomi koji se nezavisno biraju između O, S i N, i ostali su atomi ugljenika, naznačeno time što su atomi azota opciono kvaternizovani, i heteroatomi azota i sumpora mogu biti opciono oksidovani (tj. NO i S(O)p, p je 1 ili 2). Uključuje monociklične i biciklične sisteme, naznačeno time što biciklični sistemi uključuju spiro prsten, fuzionisani prsten i premošćeni prsten. Dodatno, u pogledu „5- do 8-članog heterocikloalkila“, heteroatom može zauzeti položaj spoja heterocikloalkila sa ostatkom molekula. 5- do 8-člani heterocikloalkil uključuje 5- do 6-člani, 5- do 7-člani, 6- do 8-člani i 7- do 8-člani heterocikloalkil i slično. Primeri 5- do 8-članog heterocikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetrahidrotienil (uključujući tetrahidrotiofen-2-il i tetrahidrotiofen-3-il slično), tetrahidrofuranil (uključujući tetrahidrofuran-2-il i slično), tetrahidropiranil, piperidinil (uključujući 1-piperidinil, 2-piperidinil i 3-piperidinil i slično), piperazinil (uključujući 1-piperazinil i 2-piperazinil i slično), morfolinil (uključujući 3-morfolinil i 4-morfolinil i slično), dioksinil, ditianil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, 1,2-oksazinil, 1,2-tiazinil, heksahidropiridazinil, homopiperazinil, homopiperidinil ili dioksacikloheptil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „5- do 6-člani heterocikloalkil“ sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima se odnosi na zasićenu cikličnu grupu koja se sastoji od 5 do 6 atoma u prstenu, naznačeno time što su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu heteroatomi koji se nezavisno biraju između O, S, N, P i Se, i ostali su atomi ugljenika, naznačeno time što su atomi azota opciono kvaternizovani, i heteroatomi azota, sumpora i fosfora mogu biti opciono oksidovani (tj. NO, S(O)p i P(O)p, p je 1 ili 2). Uključuje monociklične i biciklične sisteme, naznačeno time što biciklični sistemi uključuju spiro prsten, fuzionisani prsten i premošćeni prsten. Dodatno, u pogledu „5-do 6-članog heterocikloalkila“, heteroatom može zauzeti položaj spoja heterocikloalkila sa ostatkom molekula.5- do 6-člani heterocikloalkil uključuje 5-člani, i 6-člani heterocikloalkil i slično. Primeri 5- do 6-članog heterocikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetrahidrotienil (uključujući tetrahidrotiofen-2-il i tetrahidrotiofen-3-il slično), tetrahidrofuranil (uključujući tetrahidrofuran-2-il i slično), tetrahidropiranil, piperidinil (uključujući 1-piperidinil, 2-piperidinil i 3-piperidinil i slično), piperazinil (uključujući 1-piperazinil i 2-piperazinil i slično), morfolinil (uključujući 3-morfolinil i 4-morfolinil i slično), dioksinil, ditianil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, 1,2-oksazinil, 1,2-tiazinil ili heksahidropiridazinil i slično.
Osim ako je drugačije navedeno, izrazi aromatični prsten“ i „C6-
10 aril“ u predmetnom obelodanjivanju mogu se koristiti naizmenično, i izraz „C6-
10aromatični prsten“ ili aril“znači ciklična ugljovodonična grupa sa konjugovanim n elektronskim sistemom koja se sastoji od 6 do 10 atoma ugljenika, koja može biti monociklični, fuzionisani biciklični ili fuzionisani triciklični sistem, naznačeno time što je svaki prsten aromatičan. Može biti monovalentna, dvovalentna ili multivalentna, i C6-10 aril uključuje C6-9, C9, C10 i C6 aril i slično. Primeri C6-10 arila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil (uključujući 1-naftil i 2-naftil i slično).
Osim ako je drugačije navedeno, izrazi „5- do 10-člani heteroaromatični prsten“ i „5- do 10-člani heteroaril“ mogu se koristiti naizmenično u predmetnom obelodanjivanju, i izraz „5- do 10-člani heteroaril“ znači ciklična grupa sa konjugovanim π elektronskim sistemom koja se sastoji od 5 do 10 atoma u prstenu, od kojih su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu heteroatomi koji se nezavisno biraju između O, S, N, P ili Se, i ostali su atomi ugljenika. Može biti monociklični, fuzionisani biciklični ili fuzionisani triciklični sistem, naznačeno time što je svaki prsten aromatičan. Gde su atomi azota opciono kvaternizovani, i heteroatomi azota i sumpora mogu biti opciono oksidovani (tj. NO, S(O)p i P(O)p, p je 1 ili 2).5-do 10-člani heteroaril može biti vezan na ostatak molekula preko heteroatoma ili atoma ugljenika.5- do 10-člani heteroaril uključuje 5- do 8-člani, 5- do 7-člani, 5-do 6-člani, 5-člani i 6-člani heteroaril i slično. Primeri 5- do 10-članog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil (uključujući N-pirolil, 2-pirolil i 3-pirolil i slično), pirazolil (uključujući 2-pirazolil i 3-pirazolil i slično), imidazolil (uključujući N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil i 5-imidazolil i slično), oksazolil (uključujući 2-oksazolil, 4-oksazolil i 5-oksazolil i slično), triazolil (1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, 1H-1,2,4-triazolil i 4H-1,2,4-triazolil i slično), tetrazolil, izoksazolil (3-izoksazolil, 4-izoksazolil i 5-izoksazolil i slično), tiazolil (uključujući 2-tiazolil, 4-tiazolil i 5-tiazolil i slično), furil (uključujući 2-furil i 3-furil i slično), tienil ( uključujući 2-tienil i 3-tienil i slično), piridil (uključujući 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil i slično), pirazinil, pirimidinil (uključujući 2-pirimidinil i 4-pirimidinil i slično), benzotiazolil (uključujući 5-benzotiazolil i slično), purinil, benzimidazolil (uključujući 2-benzimidazolil i slično), benzoksazolil, indolil (uključujući 5-indolil i slično), izohinolil (uključujući 1-izohinolil i 5-izohinolin i slično), hinoksalinil (uključujući 2-hinoksalinil i 5-hinoksalinil i slično) ili hinolil (uključujući 3-hinolil i 6-hinolil i slično).
Osim ako je drugačije navedeno, izraz „halo“ ili „halogen“ samostalno ili kao deo drugog supstituenta odnosi se na atom fluorina, hlora, bromina ili joda.
Optički aktivni (R)- i (S)-izomeri, ili D i L izomeri mogu se pripremiti korišćenjem hiralne sinteze ili hiralnih reagensa ili drugih konvencionalnih tehnika.
Ako se dobije jedna vrsta enantiomera određenog jedinjenja predmetnog obelodanjivanja, čisti željeni enantiomer može se dobiti asimetričnom sintezom ili derivacijskim dejstvom hiralnog pomoćnog jedinjenja, popraćenim odvajanjem rezultujuće dijastereomerne smeše i raskidanjem veza pomoćne grupe.
Alternativno, kada molekul sadrži osnovnu funkcionalnu grupu (kao što je amino) ili kiselu funkcionalnu grupu (kao što je karboksil), jedinjenje reaguje sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom da bi formirala so dijastereoizomera koji se zatim podvrgava dijastereomernoj rezoluciji putem konvencionalnog postupka u predmetnoj oblasti da bi dao čist enantiomer.
Dodatno, enantiomer i dijastereoizomer se generalno izoluju putem hromatografije koja koristi hiralnu stacionarnu fazu i opciono u kombinaciji sa hemijskim derivacijskim postupkom (kao što je karbamat generisan od amina).
Jedinjenje predmetnog obelodanjivanja može sadržati neprirodan udeo atomskog izotopa na jednom ili više atoma koji čine jedinjenje. Na primer, jedinjenje može biti radioaktivni izotop, kao što su tritijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili C-14 (<14>C). Na primer, deuterisani lekovi se mogu formirati zamenom vodonika deuterijumom, veza formirana od deuterijuma i ugljenika je jača od one kod običnog vodonika i ugljenika, u poređenju sa nedeuterisanim lekovima, deuterisani lekovi imaju prednosti smanjene toksičnosti i neželjenih efekata, povećane stabilnosti leka, poboljšane efikasnosti, produženog biološkog poluživota lekova i slično. Sve izotopne varijacije jedinjenja predmetnog obelodanjivanja, bile radioaktivne ili ne, obuhvaćene su opsegom predmetnog obelodanjivanja.
Jedinjenja predmetnog obelodanjivanja mogu biti pripremljena različitim sintetičkim postupcima poznatim stručnjacima u predmetnoj oblasti, uključujući specifična otelotvorenja koja su navedena u nastavku, otelotvorenja formirana kombinacijom istih sa drugim postupcima hemijske sinteze, i ekvivalentne alternative poznate onima koji su vešti u predmetnoj oblasti, poželjne implementacije uključuju, ali nisu ograničene na otelotvorenja predmetnog obelodanjivanja.
Struktura jedinjenja predmetnog obelodanjivanja se može potvrditi konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima u predmetnoj oblasti, i ako predmetno obelodanjivanje uključuje apsolutnu konfiguraciju jedinjenja, zatim se apsolutna konfiguracija može potvrditi konvencionalnim tehnikama u predmetnoj oblasti. Na primer, u slučaju difrakcije rendgenskih zraka monokristala (SXRD), apsolutna konfiguracija se može potvrditi sakupljanjem podataka o intenzitetu difrakcije iz kultivisanog monokristala koristeći Bruker D8 venture difraktometar sa CuKα zračenjem kao izvorom svetlosti i režimom skeniranja: ϕ/ω skeniranje, i nakon sakupljanja relevantnih podataka, kristalna struktura se može dalje analizirati direktnim postupkom (Shelxs97).
Rastvarači koji su korišćeni u predmetnom obelodanjivanju su komercijalno dostupni.
Sledeće skraćenice se koriste u predmetnom obelodanjivanju:
ACN označava acetonitril; Boc označava terc-butoksikarbonil; PE označava petrolejski etar; EA ili EtOAc označava etil acetat; Pre-HPLC označava preparativnu kolonu tečne hromatografije visokih performansi; °C označava Celzijus; DCM označava dihlorometan; TEBBE reagens je skraćenica za hidrokarbil titanocen, bis(ciklopentadienil)-µ-hloro(dimetilaluminijum)-µmetilentitanijum, CAS: 67719-69-1.
Jedinjenja predmetnog obelodanjivanja su imenovana prema konvencionalnim principima imenovanja u predmetnoj oblasti ili pomoću ChemDraw<®>softvera, i komercijalno dostupna jedinjenja koriste nazive iz kataloga dobavljača.
Detaljan opis poželjnog otelotvorenja
Sledeće Otelotvorenje proračuna 1 i Otelotvorenje 16 nisu prema pronalasku i prisutni su u svrhu ilustracije.
Otelotvorenje proračuna 1
Simulacija režima vezivanja jedinjenja 15 do 27 za protein:
Proces molekularnog spajanja je sproveden korišćenjem GlideSP-a<[1]>u Maestru (Schrödinger verzija 2017-2) i podrazumevanih opcija. Kokristalna struktura sa PDB ID kodom od 6 WTT je izabrana kao šablon za spajanje. Za pripremu proteina dodati su atomi vodonika korišćenjem modula čarobnjaka za pripremu proteina Maestra<[2]>i korišćeno je polje sile OPLS3. Za pripremu liganada generisane su 3D strukture, i minimizaciju energije je izvršio LigPrep<[3]>. Mreža za spajanje 30 Å je generisana korišćenjem centara liganda iz kristalne strukture 7BV2. Ligandi su zatim uklonjeni i jedinjenja otelotvorenja su postavljena tokom molekularnog spajanja. Analiziran je tip interakcije između proteinskog receptora i liganda, i zatim je odabrana razumna konformacija spajanja i sačuvana prema izračunatim rezultatom spajanja i vrednostima globalnog soja. Rezultati simulacije vezivanja jedinjenja 15-27 na 6WTT protein prikazani su na slikama 1 do 13.
[1] Glide, Schrödinger, LLC, Njujork, Njujork, 2017.
[2] Maestro, Schrödinger, LLC, Njujork, Njujork, 2017.
[3] LigPrep, Schrödinger, LLC, Njujork, Njujork, 2017.
Zaključak: Jedinjenja predmetnog obelodanjivanja imaju dobru kombinaciju sa 6WTT proteinom.
Otelotvorenje 1
Sintetička ruta:
Korak 1: Sinteza jedinjenja BB-1-2
Jedinjenje BB-1-1 (11 g, 38,42 mmol) je dodato u rastvor amonijačnog metanola (7 M, 54,88 ml), i epruveta je zatvorena, i zatim je reakcija postepeno zagrevana do 50 °C i mešana neprekidno tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i rastvorena sa odgovarajućom količinom DCM, i zatim ponovo koncentrovana. Talog nije prečišćen da bi se dobilo jedinjenje BB-1-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,23 - 7,07 (m, 1H), 6,57 - 6,36 (m, 1H), 6,12 - 5,96 (m, 1H), 5,95 - 5,82 (m, 1H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 3,46 - 3,23 (m, 2H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,46 - 2,29 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,96 - 1,78 (m, 2H), 1,55 - 1,37 (m, 9H).
Korak 2: Sinteza hidrohlorida jedinjenja BB-1
Jedinjenje BB-1-2(2 g, 7,37 mmol) je dodato u etil acetat (10 ml) i dodat je 4M rastvor etil acetata (20 ml) hlorovodonika, i zatim je reakcija neprekidno mešana na 20 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je brzo prebačena u balon (veoma podložan apsorpciji vlage), i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijen je hidrohlorid jedinjenja BB-1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,94 - 1,81 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H).
Korak 3: Sinteza jedinjenja 1-2
Na 0 °C, toluen (4 ml), (trimetilsilil)diazometan (2 M, 1,66 ml) su dodati u rastvor jedinjenja 1-1 (400,00 mg, 1,66 mmol) u metanolu (2 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar/etil acetat = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 1-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4,39 - 4,20 (m, 1H), 3,87 -3,68 (m, 4H), 2,74 - 2,62 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,61 (m, 3H), 1,56 -1,49 (m, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 9H), 1,30 - 1,21 (m, 1H).
Korak 4: Sinteza hidrohlorida jedinjenja 1-3
Etil acetat hidrohlorid (4 M, 5 ml) je dodat u reakcioni balon sa jedinjenjem 1-2 (0,28 g, 1,10 mmol), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijen je hidrohlorid jedinjenja 1-3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4,21 - 4,07 (m, 2H), 3,94 - 3,79 (m, 3H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,04 -2,03 (m, 1H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 3H), 1,73 (s, 2H).
Korak 5: Sinteza jedinjenja 1-4
Na 0 °C, (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0,5 g, 1,86 mmol), N,N-diizopropiletilamin (719,95 mg, 5,57 mmol) i 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (1,06 g, 2,79 mmol) su dodati u rastvor hidrohlorida jedinjenja 1-3 (427,06 mg, 2,23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je sipana u 5% rastvor limunske kiseline da bi se odvojile faze, zatim je vodena faza ekstrahovana etil acetatom (50 ml×2), i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar/etil acetat = 3:1) da bi se dobilo jedinjenje 1-4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,60 - 7,33 (m, 2H), 7,16 -6,93 (m, 2H), 5,77 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,50 - 5,36 (m, 1H), 3,87 - 3,68 (m, 3H), 2,81 - 2,59 (m, 1H), 1,88 - 1,68 (m, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 9H), 1,34 -1,19 (m, 4H).
Korak 6: Sinteza jedinjenja 1-5
Litijum hidroksid monohidrat (148,66 mg, 3,54 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 1-4 (0,72 g, 1,77 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i vodi (5 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodato 50 ml 5% vodenog rastvora limunske kiseline i dodato je 50 ml etil acetata da bi se odvojile faze, zatim je organska faza osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeno je jedinjenje 1-5.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,52 - 7,34 (m, 2H), 7,13 - 7,01 (m, 2H), 5,99 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,55 - 5,36 (m, 1H), 4,45 -4,18 (m, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,06 - 2,87 (m, 1H), 2,01 - 1,72 (m, 3H), 1,69 -1,52 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 10H), 1,27 (br t, J = 7,1 Hz, 1H).
Korak 7: Sinteza jedinjenja 1-6
Na 0 °C, hidrohlorid jedinjenja BB-1 (412,75 mg, 1,99 mmol), N,N-diizopropiletilamin (642,23 mg, 4,97 mmol, 865,54 µl), 1-hidroksibenzotriazol (268,58 mg, 1,99 mmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-acetaldehida (381,04 mg, 1,99 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 1-5 (0,65 g, 1,66 mmol) u butanonu (10 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati.
Reakciona smeša je sipana u 20 ml vode, i dodat je mešani rastvor dihlorometana i metanola (zapreminski odnos 5:1) (50 ml×2) za ekstrakciju, i organska faza je isprana sa 5% rastvora limunske kiseline (50 ml×1) i isprana vodom (50 ml×1), zatim je organska faza osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/metanol = 15:1) da bi se dobilo 1-6 jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 - 7,98 (m, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 7,29 - 7,08 (m, 3H), 7,03 (br s, 1H), 5,46 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,18 (m, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,51 (br s, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,61 - 2,46 (m, 5H), 2,37 - 1,84 (m, 3H), 1,82 - 1,49 (m, 5H), 1,45 - 1,28 (m, 9H), 1,25 - 1,16 (m, 1H).
Korak 8: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 1-7
Na 0 °C, trifluorosirćetna kiselina (1 ml) je dodata u rastvor jedinjenja 1-6 (0,3 g, 515,41 µmol) u dihlorometanu (3 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijen je trifluoracetat jedinjenja 1-7.
Korak 9: Sinteza jedinjenja 1
Na 0 °C, piridin (492,38 mg, 6,22 mmol, 502,43 µl) i trifluorosirćetni anhidrid (272,37 mg, 1,30 mmol, 180,38 μL), su dodati u rastvor trifluoroacetata jedinjenja 1-7 (0,25 g, 518,73 μmol) u tetrahidrofuran (2 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa 20 ml vode i dodat je etil acetat (20 ml×2) za ekstrakciju, zatim je organska faza isprana sa 5% limunske kiseline (20 ml×1), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: Phenomenex C18 75*30 mm*3 µm; mobilna faza: [H2O (NH4HCO3)-ACN]; ACN%: 20%-60%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,42 - 9,07 (m, 1H), 8,33 - 7,97 (m, 1H), 6,97 - 6,83 (m, 1H), 6,78 - 6,61 (m, 2H), 6,46 - 6,34 (m, 2H), 4,95 - 4,82 (m, 1H), 4,28 - 4,02 (m, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,40 - 2,16 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,41 - 1,16 (m, 2H), 1,04 - 0,81 (m, 6H), 0,64 - 0,47 (m, 1H), 0,41 (br d, J = 9,3 Hz, 1H).
Otelotvorenje 2
Sintetička ruta:
Korak 1: Sinteza jedinjenja 2-1
Na 0°C, Boc-L-cikloheksilglicin (0,5 g, 2,61 mmol), N,N-diizopropiletilamin (1,01 g, 7,83 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (1,49 g, 3,92 mmol) su dodati u rastvor hidrohlorida jedinjenja 1-3 (671,62 mg, 2,61 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je sipana u 5% rastvor limunske kiseline da bi se odvojile faze, zatim je vodena faza ekstrahovana etil acetatom (50 ml×2), i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar/etil acetat = 3:1) da bi se dobilo jedinjenje 2-1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,16 (br d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,91 - 1,62 (m, 11H), 1,45 - 1,41 (m, 9H), 1,23 - 1,03 (m, 4H).
Korak 2: Sinteza jedinjenja 2-2
Litijum hidroksid monohidrat (212,72 mg, 5,07 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 2-1 (1 g, 2,53 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i vodi (5 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodato 50 ml 5% vodenog rastvora limunske kiseline i dodato je 50 ml etil acetata da bi se odvojile faze, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeno je jedinjenje 2-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,17 (br d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 1,96 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,87 -1,53 (m, 11H), 1,44 (s, 9H), 1,19 - 0,95 (m, 4H).
Korak 3: Sinteza jedinjenja 2-3
Na 0 °C, hidrohlorid jedinjenja BB-1 (438,81 mg, 2,11 mmol), N,N-diizopropiletilamin (682,77 mg, 5,28 mmol, 920,18 µl), 1-hidroksibenzotriazol (285,53 mg, 2,11 mmol), hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-acetaldehida (405,09 mg, 2,11 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 2-2 (0,65 g, 1,66 mmol) u butanonu (10 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati.
Reakciona smeša je sipana u 20 ml vode i ekstrahovana sa mešanim rastvorom dihlorometana i metanola (dihlorometan: metanol = 10:1, 50 ml×2), i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol = 20:1) da bi se dobilo jedinjenje 2-3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,08 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,55 (m, 1H), 7,32 -7,18 (m, 1H), 7,08 - 6,94 (m, 1H), 6,87 - 6,64 (m, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 4,20 (ddd, J = 3,8, 8,2, 11,6 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 3H), 3,14 - 2,96 (m, 2H), 2,55 (br s, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,78 - 1,49 (m, 11H), 1,40 - 1,24 (m, 11H), 1,14 - 0,86 (m, 5H).
Korak 4: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 2-4
Na 0 °C, trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor jedinjenja 2-3 (0,86 g, 1,61 umol) u dihlorometanu (15 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijen je trifluoracetat jedinjenja 2-4.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 2
Na 0 °C, piridin (1,41 g, 17,87 mmol) i trifluorosirćetni anhidrid (782,03 mg, 3,72 mmol) su dodati u rastvor trifluoracetata jedinjenja 2-4 (0,7 g, 1,49 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je dodata sa 20 ml vode za gašenje i dodat je etil acetat (20 ml×2) za ekstrakciju, zatim je organska faza isprana sa 5% limunske kiseline (20 ml×1), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: Phenomenex C18 75*30 mm*3 µm; mobilna faza: [H2O (NH4HCO3)-ACN]; ACN%: 25%-65%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,67 (br
d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,90 - 8,74 (m, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 1H), 5,05 - 4,88 (m, 1H), 4,56 - 4,46 (m, 1H), 4,45 - 4,29 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,18 - 3,02 (m, 2H), 2,46 -2,38 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 3H), 1,87 - 1,59 (m, 11H), 1,39 - 1,26 (m, 2H), 1,16 -0,95 (m, 5H).
Otelotvorenje 3
Korak 1: Sinteza jedinjenja 3-2
Jedinjenje 3-1 (1 g, 3,23 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (10 ml) i dodat je <9-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (1,84 g, 4,85 mmol). Reakcija je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati, zatim su dodati diizopropiletilamin (2,09 g, 16,16 mmol) i hidrohlorid jedinjenja 1-3 (601,92 mg, 3,88 mmol), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionom sistemu je dodat etil acetat (50 ml) i zauzvrat je dodat 3% rastvor limunske kiseline (25 ml) i zasićeni rastvor soli (25 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar:etil acetat=1:0 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 3-2.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 6,27 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,19 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 3H), 2,71 (br s, 1H), 1,92 - 1,49 (m, 21H), 1,44 (s, 9H).
Korak 2: Sinteza jedinjenja 3-3
Jedinjenje 3-2 (1,2 g, 2,69 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (9 ml) i vodi (4 ml) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (225,52 mg, 5,37 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionom sistemu su dodati etil acetat (60 ml) i 3% limunska kiselina (30 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli (30 ml×2) do neutralne, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana Dobijeno je jedinjenje 3-3.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 4,60 (br s, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 2,74 (br s, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 6H), 1,87 -1,61 (m, 15H), 1,46 - 1,40 (m, 9H).
Korak 3: Sinteza jedinjenja 3-4
Jedinjenje 3-3 (1,1 g, 2,54 mmol) je rastvoreno u 2-butanonu (12 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (343,62 mg, 2,54 mmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (585,01 mg, 3,05 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati. Zatim su dodati diizopropiletilamin (1,64 g, 12,72 mmol) i hidrohlorid jedinjenja BB-1 (580,89 mg, 2,80 mmol), i reakciona smeša je mešana neprekidno na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionom sistemu su dodati dihlorometan (60 ml) i 3% limunska kiselina (30 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli (30 ml×2) do neutralne da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i uparena do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan:metanol = 1:0 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 3-4.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 4,58 (br s, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 2H), 2,72 (br s, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,22 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,97 (br s, 4H), 1,77 - 1,61 (m, 18H), 1,44 (s, 9H).
Korak 4: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 3-5
Jedinjenje 3-4 (1,1 g, 1,88 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (20 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 ml), i reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 1 sata, i reakcioni sistem je direktno uparen do suva uljnom pumpom, dodata je mala količina dihlorometana i uparen je rotacionim uparavanjem, i gornji koraci su ponavljani sve dok oblik proizvoda nije bio bela pena. Dobijen je trifluoracetat jedinjenja 3-5.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4,55 (s, 1H), 4,49 (dd, J = 3,6, 11,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,30 - 3,19 (m, 2H), 2,77 (br s, 1H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 2,23 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,17 -2,10 (m, 1H), 2,04 (br s, 4H), 1,94 - 1,67 (m, 21H). [M+1]<+>= 486,3.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 3
Trifluoracetat jedinjenja 3-5 (900 mg, 1,85 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml), zatim su dodati piridin (1,47 g, 18,53 mmol, 1,50 ml) i trifluorosirćetni anhidrid (973,13 mg, 4,63 mmol, 644,46 µl) na 0 °C, i temperatura je polako podignuta do 20 °C, zatim je reakciona smeša mešana tokom 16 sati. Reakcionom sistemu su dodati dihlorometan (50 ml) i 3% limunska kiselina (25 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je ekstrahovana zasićenim rastvorom soli (25 ml) da bi se odvojila organska faza i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 5,06 (dd, J=4,7, 11,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,32 - 3,18 (m, 2H), 2,73 - 2,63 (m, 2H), 2,39 - 2,27 (m, 3H), 2,01 (br s, 4H), 1,84 (br s, 2H), 1,81 (br s, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 11H), 1,63 - 1,41 (m, 3H).
Otelotvorenje 4
Korak 1: Sinteza jedinjenja 4-2
Jedinjenje 4-1 (2,74 g, 17,76 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (27,4 ml), i reakcioni sistem je tri puta zamenjen azotom, ohlađen na 0 °C, zatim je rastvor borana u tetrahidrofuranu (35,52 ml, 1 M) polako dodavan u kapima.
Reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati, dodat je rastvor natrijum hidroksida (80 ml, 1M) na 0 °C, ekstrahovana dva puta sa metil terc-butil etrom (100 ml), i organske faze su kombinovane i isprane sa 10% limunske kiseline (80 ml×2) i zasićenim rastvorom soli (80 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Dobijeno je jedinjenje 4-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,19 (s, 2 H) 1,50 - 1,59 (m, 7 H) 1,29 - 1,38 (m, 6 H).
Korak 2: Sinteza jedinjenja 4-3
Jedinjenje 4-2 (2,26 g, 16,09 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (67,8 ml), i u reakcioni sistem je dodat Dess-Martin periodinan (10,24 g, 24,14 mmol). Reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Natrijum tiosulfat (50 ml) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (70 ml) su dodati reakcionoj smeši, i ekstrahovana dva puta dihlorometanom (100 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeno je jedinjenje 4-3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,41 (s, 1 H) 1,60 (s, 13 H).
Korak 3: Sinteza jedinjenja 4-4
Jedinjenje 4-3 (1,97 g, 14,25 mmol) je rastvoreno u metanolu (137,9 ml) i jedinjenje R-fenilglicinol (2,35 g, 17,10 mmol) je dodato u reakcioni sistem, i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, dodat je trimetilsilil cijanid (9,90 g, 99,78 mmol) i mešana je na 50 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar:etil acetat = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 4-4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,28 - 7,39 (m, 5 H) 4,06 (dd, J=9,10, 4,06 Hz, 1 H) 3,80 (dd, J=10,96, 3,95 Hz, 1 H) 3,58 (t, J=9,98 Hz, 1 H) 2,89 (s, 1 H) 1,56 - 1,65 (m, 13 H).
Korak 4: Sinteza hidrohlorida jedinjenja 4-5
Jedinjenje 4-4 (1,42 g, 4,99 mmol) je rastvoreno u hlorovodoničkoj kiselini (28,4 ml) i glacijalnoj sirćetnoj kiselini (7,1 ml), i reakcija je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C da se istaloži čvrsta supstanca, i filtrirana. Dobijen je hidrohlorid jedinjenja 4-5. [M+1]<+>= 303,2.
Korak 5: Sinteza hidrohlorida jedinjenja 4-6
Hidrohlorid jedinjenja 4-5 (2,24 g, 7,38 mmol) je rastvoren u metanolu (112 ml) i glacijalnoj sirćetnoj kiselini (22,4 ml), zatim je dodat 20% vlažni paladijum hidroksid (0,448 g, 638,02 µmol).50 psi vodonika je uvedeno u reakcioni sistem, i reakciona smeša je zagrevana do 50°C i mešana tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana i direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem, i razmućena sa metil terc-butil etrom (40 ml) i filtrirana. Dobijen je hidrohlorid jedinjenja 4-6.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,53 (s, 1 H) 1,47 - 1,71 (m, 13 H) 3,53 (s, 1 H).
Korak 6: Sinteza jedinjenja 4-7
Hidrohlorid jedinjenja 4-6 (50 mg, 272,86 µmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (0,375 ml) i vodi (1 ml), zatim su dodati anhidrovani natrijum karbonat (115,68 mg, 1,09 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (119,10 mg, 545,71 µmol) i reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši su dodati voda (5 ml) i 5% limunska kiselina (10 ml) i ekstrahovana dva puta etil acetatom (20 ml), i organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Dobijeno je jedinjenje 4-7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,98 (br d, J=8,63 Hz, 1 H) 3,97 - 4,05 (m, 1 H) 1,43 - 1,62 (m, 22 H).
Korak 7: Sinteza jedinjenja 4-8
Jedinjenje 4-7 (250 mg, 882,26 µmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (2,5 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (357,64 mg, 2,65 mmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (338,26 mg, 1,76 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati, zatim su dodati N,N-diizopropiletilamin (342,08 mg, 2,65 mmol) i hidrohlorid jedinjenja 1-3 (136,92 mg, 882,26 µmol) i reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati.
Reakcionoj smeši je dodata voda (10 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (20 ml), zatim su organske faze kombinovane, isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (15 ml) i isprane četiri puta rastvorom soli (10 ml), zatim osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar:etil acetat=8:1) da bi se dobilo jedinjenje 4-8.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,20 (br d, J=9,63 Hz, 1 H) 4,48 - 4,54 (m, 1 H) 4,22 - 4,30 (m, 1 H) 4,02 - 4,11 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 2,76 (br s, 1 H) 2,05 (br d, J=10,38 Hz, 1 H) 1,68 - 1,84 (m, 4 H) 1,60 (s, 13 H) 1,46 (s, 9 H).
Korak 8: Sinteza jedinjenja 4-9
Jedinjenje 4-8 (300 g, 713,37 µmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (3 ml) i vodi (1 ml) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (59,87 mg, 1,43 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši su dodati voda (10 ml) i 5% limunska kiselina (15 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (15 ml). Organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (15 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Dobijeno je jedinjenje 4-9 bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,07 - 5,17 (m, 1 H) 4,42 - 4,47 (m, 1 H) 4,26 (br d, J=9,88 Hz, 1 H) 4,17 (s, 1 H) 3,07 (br s, 1 H) 1,70 - 1,98 (m, 5 H) 1,46 - 1,67 (m, 13 H).
Korak 9: Sinteza jedinjenja 4-10
Jedinjenje 4-9 (266 mg, 654,36 µmol) je rastvoreno u 2-butanonu, zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (88,42 mg, 654,34 µmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodidimida (150,53 mg, 785,21 µmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati, i dodati su N,N-diizopropiletilamin (338,28 mg, 2,62 mmol) i hidrohloridno jedinjenje BB-1 (134,42 mg, 785,21 µmol), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (10 ml), ekstrahovana dva puta dihlorometanom (20 ml), i organske faze su kombinovane i isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (15 ml), isprane dva puta rastvorom soli (10 ml), i zatim osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol =20:1) da bi se dobilo jedinjenje 4-10. [M+1]<+>= 560,4.
Korak 10: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 4-11
Jedinjenje 4-10 (166 mg, 296,59 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (1,8 ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (0,6 ml), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Reakcija je direktno uparena do suva uljnom pumpom, dodata je mala količina dihlorometana i uparena rotacionim uparavanjem, i gornji koraci su ponavljani dok oblik proizvoda nije bio svetlo žuta pena. Dobijen je trifluoracetat jedinjenja 4-11. [M+1]<+>= 460,4.
Korak 11: Sinteza jedinjenja 4
Trifluoroacetat jedinjenja 4-11 (136 mg, 295,92 µmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,4 ml), ohlađen na 0 °C, zatim su dodati piridin (79,10 mg, 2,07 mmol) i trifluorosirćetni anhidrid (210,03 mg, 1,18 mmol). Reakcija je podignuta na sobnu temperaturu od 20 °C i mešana tokom 16 sati. Reakciona smeša je ekstrahovana dva puta vodom (10 ml) i ekstrahovana dva puta dihlorometanom (10 ml), i organske faze su kombinovane i isprane dva puta sa 3% limunskom kiselinom (10 ml) i isprane dva puta zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: C18-2
100*30 mm*5 µm; mobilna faza: [H2O (NH4HCO3)-ACN]; ACN%: 30%-50%, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje 4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9,39 - 8,06 (m, 1H), 7,14 - 6,89 (m, 1H), 6,10 - 5,81 (m, 1H), 4,99 - 4,69 (m, 1H), 4,63 - 4,39 (m, 1H), 4,03 - 3,86 (m, 1H), 3,48 - 3,26 (m, 2H), 2,98 - 2,79 (m, 1H), 2,61 - 1,17 (m, 25H).
Otelotvorenje 5
Sintetička ruta:
Korak 1: Sinteza jedinjenja 5-2
Jedinjenje 5-1 (5 g, 54,32 mmol) je rastvoreno u metanolu (50 ml) i refluksovano na 70 °C tokom 48 sati. Reakcioni sistem je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod ciljnog proizvoda. Sirovi proizvod visoke čistoće je direktno korišćen u sledećoj reakciji da bi se dobilo jedinjenje 5-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4,81 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
Korak 2: Sinteza jedinjenja 5-3
Jedinjenje 5-2 je rastvoreno u toluenu (3 ml), ohlađeno do 0 °C, i jedinjenje (R)-(+)-fenetilamina (1,5 g, 12,38 mmol, 1,60 ml) je polako dodato u kapima i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata. Reakcionom sistemu su dodati etil acetat (60 ml) i zasićeni rastvor soli (30 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparena do suva rotacionim uparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat=1:0 do 5:1) da bi se dobilo ciljno jedinjenje 5-3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,95 - 7,56 (m, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 5H), 4,71 - 4,40 (m, 1H), 3,95 -3,71 (m, 3H), 1,67 - 1,51 (m, 3H).
Korak 3: Sinteza jedinjenja 5-4
Jedinjenje 5-3 (0,5 g, 2,61 mmol) je rastvoreno u 2,2,2-trifluoroetanolu (5 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (313,04 mg, 2,75 mmol, 203,28 µl), ohlađena na -10 °C, mešana tokom 1 sata, i temperatura je kontrolisana na -10 °C, i ciklopentadien (207,40 mg, 3,14 mmol) je polako dodat u kapima, i reakciona smeša je mešana neprekidno tokom 0,5 sati. Reakcioni sistem je koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim su dodati metil terc-butil etar (60 ml) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (30 ml×2), mešan tokom 10 minuta, ekstrahovan da bi se odvojila organska faza i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar:etil acetat=1:0 do 5:1) da bi se dobilo jedinjenje 5-4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,34 - 7,18 (m, 5H), 6,59 - 6,41 (m, 1H), 6,31 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 4,35 (brd, J = 1,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,18 - 3,03 (m, 1H), 2,95 (br s, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 2,14 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,54 - 1,41 (m, 4H). [M+1]<+>=258,2.
Korak 4: Sinteza jedinjenja 5-5
Jedinjenje 5-4 (100,00 mg, 388,61 µmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (1,25 ml), ohlađeno na -70 °C, i boran tetrahidrofuranski kompleks (1 M, 427,47 µl) je polako dodat u kapima i reakciona smeša je polako podignuta na 20 °C i mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodati su joj 10% vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,55 ml) i 30% rastvor vodonik peroksida (220,28 mg, 1,94 mmol, 186,68 µl), i zatim je temperatura polako podignuta na 20°C, i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Reakcionom sistemu je dodat zasićeni rastvor natrijum tiosulfata (10 ml) i mešan je 10 minuta da se ugasi, i zasićeni rastvor soli (20 ml) i etil acetat (60 ml×2) su dodati za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza. Uzeta je mala količina rastvora uzorka, i pH je podešen sa 3% limunske kiseline na manje od 8, i nakon što je testni papir skrob kalijum jodida pokazao negativne rezultate, smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana na 30 °C pod smanjenim pritiskom.
Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar:etil acetat=1:0 do 5:1) da bi se dobilo jedinjenje 5-5.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,30 - 7,13 (m, 5H), 3,93 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,70 - 3,54 (m, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 3H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,72 (br d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,46 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,41 -1,33 (m, 3H). [M+1]<+>=276,1.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 5-6
Jedinjenje 5-5 (800 mg, 2,91 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (10 ml) i dodata je 2-jodoksibenzojeva kiselina (976,31 mg, 3,49 mmol), i reakciona smeša je reagovala na 75 °C tokom 1 sata. Reakcioni sistem je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, i filter kolač je ispran acetonitrilom (10 ml), i filtrati su kombinovani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje 5-6.
[M+1]<+>=274,0.
Korak 6: Sinteza jedinjenja 5-7
Jedinjenje 5-6 je rastvoreno u tetrahidrofuranu (20 ml) i ohlađeno do 0 °C, i u atmosferi azota je 0,5 M toluenski rastvor bis(ciklopentadienil)-µhloro(dimetilaluminijum)-µ-metilentitanijum (0,5 M, 4,02 ml) polako dodat u kapima, i temperatura je polako podignuta na 20 °C, i reakciona smeša je mešana tokom 2,5 sata. Temperatura je snižena na 0 °C, i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (1 ml) je dodat u reakcioni sistem za gašenje, zatim je dodat metil terc-butil etar (10 ml) i dodat je anhidrovani natrijum sulfat da se osuši, i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat=1:0 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 5-7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,28 - 7,09 (m, 5H), 4,92 (br s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,48 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 3H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,65 (br d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,21 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,08 -1,95 (m, 1H), 1,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H). [M+1]<+>=272,0.
Korak 7: Sinteza hidrohlorida jedinjenja 5-8
Jedinjenje 5-7 (310 mg, 1,14 mmol) je rastvoreno u etanolu (5 ml) i dodato je 12 M hlorovodonične kiseline (285,61 µl) i vlažni paladijum na ugljeniku (1 g, sadržaj paladijuma 10%), i reakciona smeša je reagovala u atmosferi balona vodonika na 15 psi i 20 °C tokom 16 sati. Reakcioni sistem je filtriran kroz dijatomit i filtrat je uparen do suva rotacionim uparavanjem da bi se dobio hidrohlorid jedinjenja 5-8.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4,17 - 4,00 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 3H), 3,74 - 3,41 (m, 1H), 2,55 - 2,20 (m, 1H), 2,17 - 1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,71 (m, 3H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 1,18 - 1,01 (m, 3H). [M+1]<+>=170,0.
Korak 8: Sinteza jedinjenja 5-9
Jedinjenje 1-b (311,63 mg, 1,35 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (3 ml), zatim su dodati O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (640,38 mg , 1,68 mmol) i diizopropiletilamin (725,55 mg, 5,61 mmol, 977,83 µl), i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, zatim je dodat hidrohlorid jedinjenja 5-8 (190 mg, 1,12 mmol), i reakciona smeša je mešana neprekidno na 20 °C tokom 2,5 sata. Reakcionom sistemu su dodati etil acetat (60 ml) i 3% rastvor limunske kiseline (30 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je ekstrahovana zasićenim rastvorom soli (30 ml) da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE: EA=1:0 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 5-9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6,62 - 6,36 (m, 1H), 5,26 -5,12 (m, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 3H), 2,30 -2,18 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 4H), 1,50 (br s, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 9H), 1,05 (br s, 9H). [M+1]<+>=383,3.
Korak 9: Sinteza jedinjenja 5-10
Jedinjenje 5-9 (0,2 g, 522,89 µmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (1,5 ml) i vodi (0,5 ml) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (43,88 mg,
1,05 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionom sistemu su dodati dihlorometan (60 ml) i 3% limunska kiselina (30 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organskoj fazi je dodat zasićeni rastvor soli (30 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 5-10. [M+1]<+>=369,3.
Korak 10: Sinteza jedinjenja 5-11
Jedinjenje 5-10 (190 mg, 515,65 µmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (2 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (69,67 mg, 515,65 µmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodidimida (118,62 mg, 618,78 µmol), i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, zatim su dodati diizopropiletilamin (333,21 mg, 2,58 mmol, 449,07 µl) i hidrohlorid jedinjenja BB-1 (128,49 mg, 618,78 µmol), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 2 sata. Reakcionom sistemu su dodati etil acetat (50 ml) i 3% limunska kiselina (25 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je ekstrahovana zasićenim rastvorom soli (25 ml) da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan:metanol = 1:0 do 30:1) da bi se dobilo jedinjenje 5-11.
[M+1]<+>=522,4.
Korak 11: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 5-12
Jedinjenje 5-11 je rastvoreno u dihlorometanu (1 ml), zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,3 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 1 sata. Reakcioni sistem je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio trifluoracetat jedinjenja 5-12. [M+1]<+>=422,3.
Korak 12: Sinteza jedinjenja 5
Trifluoroacetat jedinjenja 5-12 (80 mg) je rastvoren u dihlorometanu (1 ml), zatim su dodati piridin (150,12 mg, 1,90 mmol, 153,18 μL) i trifluorosirćetni anhidrid (99,65 mg, 474,46 µmol, 65,99 µl) na 0 °C, i reakciona smeša je polako podignuta na 20 °C i reagovala je tokom 2 sata. Reakcionom sistemu su dodati 3% rastvor limunske kiseline (30 ml) i dihlorometan (60 ml×2) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli (60 ml) do neutralne i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan:metanol=10:1), i zatim prečišćen preparativnom tečnom hromatografijom visokih performansi (tip kolone: Phenomenex Luna 80*30 mm*3 µm; mobilna faza: [voda (hlorovodonična kiselina)-acetonitril]; acetonitril%: 20%-40%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 5.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9,55 - 8,15 (m, 1H), 7,21 - 7,02 (m, 1H), 6,63 - 5,95 (m, 1H), 4,66 (br d, J= 6,0 Hz, 5H), 3,72 - 3,31 (m, 2H), 2,33 - 1,33 (m, 9H), 1,19 -1,02 (m, 12H). [M+1]<+>=500,3.
Otelotvorenje 6
ili ili
Sintetička ruta:
Korak 1: Sinteza jedinjenja 6-2
Jedinjenje 6-1 (30 g, 198,46 mmol) i glioksilna kiselina (18,27 g, 198,46 mmol, 3,68 ml) su rastvoreni u anhidrovanom toluenu (300 ml), i reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 6-2. [M+1]<+>= 226,2.
Korak 2: Sinteza jedinjenja 6-3
Jedinjenje 6-2 je rastvoreno u anhidrovanom metanolu (420 ml) i dodata je sumporna kiselina (18,73 g, 190,94 mmol, 10,18 ml), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 48 sati. Reakcionoj smeši su dodati metil terc-butil etar (300 ml) i voda (150 ml) za ekstrakciju, i organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod ciljnog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat = 2:1) da bi se dobilo jedinjenje 6-3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 - 8,46 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 6H), 5,08 (s, 2H), 3,68 - 3,64 (m, 3H), 3,26 (s, 3H).
Korak 3: Sinteza jedinjenja 6-4
Jedinjenje 6-3 (26 g, 102,67 mmol) je rastvoreno u sumpornoj kiselini (10,07 g, 102,67 mmol, 5,47 ml), i smeša je dodata u anhidrovani toluen (260 ml), zagrevana do 70 °C. U to je polako dodat fosfor trihlorid (49,35 mg, 359,33 µmol) u kapima, i reakciona smeša je mešana neprekidno na 75 °C tokom 16 sati. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je anhidrovani toluen (200 ml) za razblaživanje, i zatim uparena rotacionim uparavanjem pod sniženim pritiskom, što je ponovljeno tri puta. Konačno, dodat je anhidrovani toluen (200 ml) i trimetil fosfit (15,29 g, 123,20 mmol, 14,56 ml) je polako dodat u kapima koncentrovanom rastvoru na 75 °C, i zatim zagrevan do 90 °C i reagovao tokom 1,5 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (360 ml) radi gašenja, dodat je etil acetat (360 ml) da bi se odvojile faze, i organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat = 2:1) da bi se dobilo jedinjenje 6-4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,41 - 7,30 (m, 5H), 5,09 - 5,07 (m, 2H), 4,89 - 4,83 (m, 1H), 3,73 -3,63 (m, 9H).
Korak 4: Sinteza jedinjenja 6-6
Na 20 °C, jedinjenje 6-4 (20 g, 60,38 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (50 ml) i dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (11,03 g, 72,45 mmol, 10,92 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 0,5 sati, zatim je dodat rastvor jedinjenja 6-5 (6,65 g, 60,38 mmol) u acetonitrilu (20 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati. U reakcionu smešu su dodati etil acetat (40 ml) i voda (40 ml) da bi se odvojile faze, a organske faze su kombinovane i uparene rotacionim uparavanjem pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat = 2:1) da bi se dobilo jedinjenje 6-6.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,41 - 7,30 (m, 5H), 6,12 (br s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,77 - 3,71 (m, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,87 - 2,81 (m, 2H), 2,10 (br s, 4H), 1,89 - 1,79 (m, 2H).
Korak 5: Sinteza hidrohlorida jedinjenja 6-7
Jedinjenje 6-6 (11 g, 34,88 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom metanolu (5 ml) i dodat je 10% vlažni paladijum/ugljenik (2,20 g, 7,33 mol), zatim je uveden 15 psi vodonik i reakciona smeša je mešana na 30 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomit, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod nije dalje prečišćen.
Dobijen je hidrohlorid jedinjenja 6-7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,60 - 3,57 (m, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,17 - 3,12 (m, 1H), 1,98 - 1,73 (m, 11H).
Korak 6: Sinteza jedinjenja 6-8
Jedinjenje 6-7 (6 g, 32,74 mmol) je dodato u rastvor vode (30 ml) i anhidrovanog tetrahidrofurana (30 ml), zatim su dodati kalijum karbonat (13,58 g, 98,23 mmol) i Boc anhidrid (21,44 g, 98,23 mmol, 22,57 ml), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata 5% limunska kiselina (15 ml), i zatim je dodata voda (40 ml), ekstrahovana etil acetatom (40 ml) da bi se odvojile faze. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (30 ml), zatim su organske faze kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (30 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom.
Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar:etil acetat=5:1) da bi se dobilo jedinjenje 6-8.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,84 - 3,83 (m, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 12H), 1,87 - 1,76 (m, 11H).
Korak 7: Sinteza jedinjenja 6-9
Jedinjenje 6-8 (0,8 g, 2,82 mmol) je rastvoreno u rastvoru anhidrovanog tetrahidrofurana (6 ml) i vode (2 ml), i u reakcionu smešu je dodat litijum hidroksid monohidrat (236,95 mg, 5,65 mmol), zatim je reakciona smeša mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodat etil acetat (5 ml), isprana je vodom (5 ml), zatim je vodenoj fazi dodata 5% limunska kiselina (15 ml), i zatim je dodata voda (5 ml) i ekstrahovana etil acetatom (5 ml×2). Organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (15 ml), osušene preko anhidratnog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod nije dalje prečišćen da bi se dobilo jedinjenje 6-9. [M+1]<+>= 270,34.
Korak 8: Sinteza jedinjenja 6-10
Jedinjenje 6-9 (3 mg, 11,14 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (30 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (6,02 mg, 44,55 mmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (5,80 mg, 44,90 mmol, 7,82 ml), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati, zatim su dodati N,N-diizopropiletilamin (6,41 mg, 33,42 mmol) i hidrohlorid jedinjenja 1-3 (2,13 mg, 13,76 mmol) i reakcija je mešana na 20 °C tokom 20 sati. Reakcionoj smeši je dodata 5% limunska kiselina (15 ml), zatim je dodata voda (40 ml), i ekstrahovana etil acetatom (40 ml). Zatim je vodena faza ekstrahovana etil acetatom (30 ml), i organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (30 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat=1:1) da bi se dobilo jedinjenje 6-10. [M+1]<+>= 406,25.
Korak 9: Sinteza jedinjenja 6-11
Jedinjenje 6-10 (300,00 g, 737,98 µmol) je dodato u smešu anhidrovanog tetrahidrofurana (2,5 ml) i vode (1 ml), i u reakcionu smešu je dodat litijum hidroksid monohidrat (61,94 mg, 1,48 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodat etil acetat (10 ml), isprana je vodom (10 ml), zatim je vodenoj fazi dodata 5% limunska kiselina (2 ml), ekstrahovana etil acetatom (10 ml×2). Organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušene preko anhidratnog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je jedinjenje 6-11 iz sirovog proizvoda bez daljeg prečišćavanja. [M+1]<+>= 392,23.
Korak 10: Sinteza jedinjenja 6-12
Jedinjenje 6-11 (300,00 g, 764,35 µmol) je rastvoreno u 2-butanonu (6 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (103,28 mg, 764,35 µmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (175,83 mg, 917,23 µmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati. N,N-diizopropiletilamin (263,43 g, 2,04 mmol, 355,03 µl) i hidrohlorid jedinjenja BB-1 (158,72 mg, 764,35 µmol) su dodati u reakcioni sistem, i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata 5% limunska kiselina (5 ml), zatim je dodata voda (10 ml), i ekstrahovana etil acetatom (10 ml×2). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (10 ml), i organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (5 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: anhidrovani metanol = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 6-12. [M+1]<+>=545,32.
Korak 11: Sinteza jedinjenja 6-13
Jedinjenje 6-12 (0,1 g, 183,26 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (1 ml), zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (41,79 mg, 366,52 µmol, 27,14 µl), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim uparena do suva rotacionim uparavanjem, dodata je dihlorometanom i koncentrovana pod sniženim pritiskom, i gornji koraci su ponovljeni tri puta, zatim je koncentrovana čvrsta supstanca rastvorena u anhidrovanom metanolu (5 ml). U reakcioni sistem je dodat metil trifluoroacetat (1,44 g, 11,22 mmol, 1,13 ml) i dodat je trietilamin (681,33 mg, 6,73 mmol, 937,17 µl). Reakciona smeša je mešana na 38 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je direktno koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje 6-13. [M+1]<+>=541,25.
Korak 12: Sinteza jedinjenja 6
Jedinjenje 6-13 (0,1 g, 184,65 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (1 ml), zatim je dodat metil N-(trietilamoniosulfonil)karbamat (110,01 mg, 461,63 µmol), i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati, zatim je u reakcionu smešu dodat dihlorometan (10 ml) i dodat je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (5 ml) za ekstrakciju da bi se odvojile faze, i organskoj fazi je dodat zasićeni rastvor soli (5 ml) da bi se odvojile faze, i zatim je organska faza osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, i sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: C18 100*30 mm*10 µm; mobilna faza: [H2O (NH4HCO3)-ACN]; ACN%: 40%-60%, 8 min) da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen pomoću postupka SFC analize: tip kolone: Chiralpak AD-3, 150×4,6 mm ID, 3 µm, mobilna faza: A: COz, B: EtOH (0,1% IPAm, v/v), gradijent: vremeA% B%, 0,0-0,5 min, B% od 10% do 50%, održavano 4,5 min, 4,5-5,0 min, B% od 50% do 10%, protok: 2,5 ml/min, temperatura kolone: 35 °C, ABPR: 2000 psi. Vreme zadržavanja jedinjenja 6A je 1,97 minuta, i vreme zadržavanja jedinjenja 6 je 2,28 minuta. Sirovi proizvod je odvojen pomoću SFC (tip kolone: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0,1% NH3H2O-EtOH]%: 16%-16%, 10 min) da bi se dobilo jedinjenje 6.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,22 - 7,17 (m, 1H), 4,88 - 4,79 (m, 1H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 3,53 - 3,32 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,33 - 2,05 (m, 3H), 2,04 - 1,74 (m, 16H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,41 (m, 3H).
Otelotvorenje 7
Korak 1: Sinteza jedinjenja 7-2
Jedinjenje 7-1 (5 g, 35,16 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (50 ml), i reakcioni sistem je tri puta zamenjen azotom, ohlađen na 0 °C, i rastvor borana je polako dodavan u tetrahidrofuranu (70,33 ml, 1 M) u kapima. Reakcija je mešana tokom 16 sati na 20 °C. Rastvor natrijum hidroksida (80 ml, 1M) je dodat u reakciju na 0 °C, ekstrahovan dva puta sa metil terc-butil etrom (100 ml), i organske faze su kombinovane i isprane sa 10% limunske kiseline (80 ml×2) i zasićenim rastvorom soli (80 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Dobijeno je jedinjenje 7-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,28 (s, 2 H) 1,22 - 1,46 (m, 10 H) 0,85 - 0,87 (m, 3 H).
Korak 2: Sinteza jedinjenja 7-3
Jedinjenje 7-2 (4 g, 31,20 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (40 ml), i u reakcioni sistem je dodata 2-jodobenzojeva kiselina (13,10 g, 46,80 mmol).
Reakcija je mešana na 50 °C tokom 16 sati. Reakcioni sistem je filtriran i filtrat je korišćen direktno u sledećoj reakciji bez prečišćavanja da bi se dobio rastvor jedinjenja 7-3 u acetonitrilu.
Korak 3: Sinteza jedinjenja 7-4
Rastvor jedinjenja 7-3 (4 g, 31,37 mmol) u acetonitrilu je rastvoren u metanolu (60 ml), i jedinjenje R-fenilglicinol (5,22 g, 38,04 mmol) je dodato u reakcioni sistem, i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Reakcioni sistem je ohlađen na 0 °C i dodat je trimetilsilil cijanid (22,01 g, 221,88 mmol), i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat = 3:1) da bi se dobilo jedinjenje 7-4. [M+1]<+>= 273,3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,42 - 7,29 (m, 5H), 4,17 - 4,01 (m, 1H), 3,99 - 3,68 (m, 2H), 3,58 - 3,39 (m, 1H), 1,60 - 1,16 (m, 10H), 1,10 - 1,04 (m, 3H).
Korak 4: Sinteza jedinjenja 7-5
Jedinjenje 7-4 (5 g, 18,36 mmol) je rastvoreno u metanolu (50 ml) i dihlorometanu (50 ml), ohlađeno na 0 °C i dodat je olovo tetraacetat (13,56 g, 27,53 mmol), i reakcija je mešano na 0 °C tokom 15 minuta. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (45 ml), ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom (45 ml). Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeno je jedinjenje 7-5. [M+1]<+>= 241,2.
Korak 5: Sinteza hidrohlorida jedinjenja 7-6
Jedinjenje 7-5 (3 g, 12,48 mmol) je rastvoreno u 6M hlorovodoničkoj kiselini (300 ml), zagrevano na 100 °C, i reakciona smeša je mešana tokom 24 sata. Reakcioni sistem je ekstrahovan tri puta sa hloroformom (300 ml), a vodena faza je uzeta i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijen je hidrohlorid jedinjenja 7-6.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4,47 (s, 1H), 1,66 - 1,42 (m, 10H), 1,22 - 1,14 (m, 3H).
Korak 6: Sinteza jedinjenja 7-7
Hidrohlorid jedinjenja 7-6 (1 g, 5,84 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml) i vodi (10 ml), zatim su dodati anhidrovani kalijum karbonat (2,42 g, 17,52 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (2,55 g, Dodato je 11,68 mmol) i reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. pH reakcione smeše je podešen na 3 sa 1 M KHSO4, i smeša je ekstrahovana četiri puta sa dihlorometanom (40 ml), zatim je organska faza osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno je jedinjenje 7-7. [M-1]<->= 270,3.
Korak 7: Sinteza jedinjenja 7-8
Jedinjenje 7-7 (350 mg, 1,29 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (4 ml) i 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat je dodat (735,65 mg, 1,93 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati. N,N-diizopropiletilamin (833,51 mg, 6,45 mmol) i hidrohlorid jedinjenja 1-3 (260,23 mg, 1,68 mmol) su dodati, i zatim je reakcija mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (10 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (20 ml), i organske faze su kombinovane, isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (15 ml) i isprane četiri puta rastvorom soli (10 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat=5:1) da bi se dobilo jedinjenje 7-8. [M+1]<+>= 409,4.
Korak 8: Sinteza jedinjenja 7-9
Jedinjenje 7-8 (120 g, 293,74 µmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (6 ml), metanolu (2 ml) i vodi (2 ml), zatim je dodat litijum hidroksid monohidrat (36,98 mg, 881,21 µmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata 3% limunska kiselina (20 ml) i ekstrahovana dva puta etil acetatom (20 ml), i organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem da bi se dobilo jedinjenje 7-9. [M+1]<+>= 391,3.
Korak 9: Sinteza jedinjenja 7-10
Jedinjenje 7-9 (30 mg, 76,04 µmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (2 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (10,28 mg, 76,04 µmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminokarbodiimida)-3-etilkarbodiimida (17,49 mg, 91,25 µmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati. N,N-diizopropiletilamin (39,31 mg, 304,18 µmol) i hidrohlorid jedinjenja BB-1 (19,53 mg, 114,07 µmol) su dodati, i zatim je reakcija mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (10 ml), ekstrahovana dva puta dihlorometanom (20 ml), i organske faze su kombinovane i isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (15 ml), i isprane dva puta rastvorom soli (10 ml), zatim osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol =20:1) da bi se dobilo jedinjenje 7-10. [M+1]<+>= 548,4.
Korak 10: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 7-11
Jedinjenje 7-10 (150 mg, 273,88 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (3 ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Reakcija je direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem uljnom pumpom, dodat je dihlorometan i uparen rotacionim uparavanjem, a gornji koraci su ponovljeni. Dobijen je trifluoracetat jedinjenja 7-11.
Korak 11: Sinteza jedinjenja 7-12
Trifluoroacetat jedinjenja 7-11(120 mg, 268,11 µmol) je rastvoren u metanolu (2 ml), zatim su dodati trietilamin (162,78 mg, 1,61 mmol) i metil trifluoroacetat (343,32 mg, 2,68 mmol). Reakcija je zagrevana na 38 °C i mešana tokom 16 sati. Reakcioni sistem je direktno koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim rastvoren u vodi (10 ml) i etil acetatu (20 ml), a pH je podešen na kiseli sa 3% limunskom kiselinom (10 ml), zatim je smeša ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (20 ml), a zatim dva puta isprana zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeno je jedinjenje 7-12. [M+1]<+>= 544,3.
Korak 12: Sinteza jedinjenja 7
Jedinjenje 7-12 (130 mg, 239,16 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (4 ml), zatim su dodati tetrahidrofuran (0,4 ml) i Burdžesov reagens (142,48 mg, 597,89 µmol), i reakciona smeša je mešana na 25 °C. tokom 2 sata. Reakcionom sistemu je dodat dihlorometan (10 ml), ispran zasićenim natrijum bikarbonatom (5 ml) i zatim ispran zasićenim rastvorom soli (5 ml) da bi se dobila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: C18100*30 mm* 10 µm; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN]; ACN %: 35%-55%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4,92 - 4,81 (m, 1H), 4,78 - 4,63 (m, 1H), 4,60 (br s, 1H), 3,50 - 3,34 (m, 2H), 2,93 - 2,79 (m, 1H), 2,30 (br s, 2H), 2,10 (br s, 2H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,75 (br s, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 4H), 1,33 (br d, J = 16,5 Hz, 10H), 1,30 - 1,17 (m, 1H), 1,16 -0,96 (m, 3H).
Otelotvorenje 8
Sintetička ruta:
Korak 1: Sinteza jedinjenja 8-1
Jedinjenje 5-6 (2 g, 7,32 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (20 ml), i reakcioni sistem je tri puta zamenjen azotom, ohlađen na -70 °C, zatim je litijum diizopropilamid (2 M, 7,32 ml) polako dodat u kapima, i reakciona smeša je reagovala tokom 1 sata. Nakon toga je na -70 °C polako dodat metil jodid (2,60 g, 73,17 mmol, 4,56 ml) u kapima, polako podignut na 20 °C, i reakcija je nastavljena tokom 1 sata. U atmosferi azota, reakcionom sistemu je polako dodat u kapima zasićeni rastvor amonijum hlorida (100 ml) za gašenje reakcije, zatim ekstrahovan dva puta etil acetatom (200 ml), a organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat=1:0 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 8-1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,34 - 7,27 (m, 3H), 7,26 -7,18 (m, 2H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,96 (s, 1H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 1,94 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,14 - 1,09 (m, 3H).
Korak 2: Sinteza jedinjenja 8-2
Jedinjenje 8-1 (600 mg, 2,09 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (6 ml), zatim su dodati p-toluensulfonil hidrazid (466,62 mg, 2,51 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (36,69 mg, 239,58 µmol, 21,58 µl), zagrevano na 100 °C, zatim je dodat natrijum cijanoborhidrid (393,65 mg, 6,26 mmol), i reakciona smeša je reagovala tokom 2 sata. Reakcionom sistemu je dodat etil acetat (60 ml), zauzvrat ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i zasićenim rastvorom soli (30 ml) da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat=1:0 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 8-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (br d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,67 - 3,50 (m, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 1H), 3,32 - 3,15 (m, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,18 - 1,10 (m, 1H), 0,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 3: Sinteza hidrohlorida jedinjenja 8-3
Jedinjenje 8-2 (150 mg, 548,71 µmol) je rastvoreno u etanolu (4 ml) i dodato je 12 M hlorovodonične kiseline (137,18 µl) i vlažni paladijum na ugljeniku (0,5 g, sadržaj paladijuma 10%), i reakciona smeša je reagovala u atmosferi balona vodonika na 15 psi i 20 °C tokom 16 sati. Reakcioni sistem je filtriran kroz dijatomit i uparen do suva rotacionim uparavanjem da bi se dobio hidrohlorid jedinjenja 8-3. [M+1]<+>=170,1.
Korak 4: Sinteza jedinjenja 8-4
Jedinjenje 1-b (114,81 mg, 496,39 µmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (2 ml), zatim su dodati O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (235,93 mg , 620,49 µmol) i diizopropiletilamin (267,31 mg, 2,07 mmol, 360,26 µl), i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, zatim je dodat hidrohlorid jedinjenja 8-3 (70 mg), i reakciona smeša je mešana neprekidno na 20 °C tokom 2,5 sata. Reakcionom sistemu je dodat etil acetat (40 ml), zatim zauzvrat ekstrahovan sa 3% rastvorom limunske kiseline (30 ml) i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) da bi se odvojila organska faza, i ekstrahovan sa zasićenim rastvorom soli (20 ml) da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 8-4.
[M+1]<+>=383,3.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 8-5
Jedinjenje 8-4 (125 mg, 326,80 µmol) je rastvoreno u mešanom rastvaraču od tetrahidrofurana (3 ml), vode (1 ml) i metanola (1 ml), i dodat je litijum hidroksid monohidrat (41,14 mg, 980,41 µmol), i reakciona smeša je reagovala na 30 °C tokom 16 sati. Reakcionom sistemu su dodati dihlorometan (40 ml) i 3% limunska kiselina (20 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza. Zatim je dodat zasićeni rastvor soli (20 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, a organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 8-5.
[M+1]<+>=369,3.
Korak 6: Sinteza jedinjenja 8-6
Jedinjenje 8-5 (115 mg, 312,10 µmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (2 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (50,61 mg, 374,53 µmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodidimida (89,75 mg, 468,16 µmol), mešano tokom 30 min, zatim su dodati diizopropiletilamin (161,35 mg, 1,25 mmol, 217,45 µl) i hidrohlorid BB-1 (64,12 mg, 374,53 µmol) i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 2 sata. Reakcionom sistemu su dodati etil acetat (50 ml) i 3% limunska kiselina (25 ml) za ekstrakciju da bi se odvojila organska faza, i organska faza je ekstrahovana zasićenim rastvorom soli (25 ml) da bi se odvojila organska faza, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan: metanol = 1:0 do 30:1) da bi se dobilo jedinjenje 8-6. [M+1]<+>=522,4.
Korak 7: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 8-7
Jedinjenje 8-6 (240 mg, 460,08 µmol, 1 eq) je rastvoreno u dihlorometanu (1 ml), zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,3 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 1 sata. Reakcioni sistem je direktno koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio trifluoracetat jedinjenja 8-7. [M+1]<+>=422,3.
Korak 8: Sinteza jedinjenja 8-8
Trifluoroacetat jedinjenja 8-7 (180 mg, 427,01 µmol) je rastvoren u metanolu (2 ml), zatim su dodati trietilamin (172,84 mg, 1,71 mmol, 237,74 µl) i metil trifluoroacetat (546,79 mg, 4,27 mmol, 430,54 µl) i reakciona smeša je reagovala tokom 3 sata na 38 °C. Reakcioni sistem je koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim rastvoren vodom (10 ml) i etil acetatom (30 ml×2). pH je podešen na kiseli sa 3% limunske kiseline (5 ml), i smeša je ekstrahovana da bi se odvojila organska faza, i organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli (15 ml), osušena i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 8-8. [M+1]<+>=518,3.
Korak 9: Sinteza jedinjenja 8
Jedinjenje 8-8 (200 mg, 386,44 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (2 ml), i dodat je Burgessov reagens (230,23 mg, 966,11 µmol), i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 5,07 - 4,99 (m, 2H), 4,79 - 4,71 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,67 - 1,60 (m, 1H), 1,33 - 1,26 (m, 1H), 1,15 - 1,04 (m, 9H), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H). [M+1]<+>=500,3.
Otelotvorenje 9
Sintetička ruta:
Korak 1: Sinteza jedinjenja 9-2
Jedinjenje 9-1 (2 g, 6,15 mmol) je rastvoreno u metanolu (8 ml) i toluenu (24 ml), i ohlađeno na 0 °C, i rastvor (trimetilsilil)diazometana (6,15 ml, 2 M) u n-heksanu je polako dodat u kapima. Reakcija je mešana tokom 16 sati na 20 °C. Reakciona smeša je direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem, i zatim prečišćena hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat = 3:1) da bi se dobilo jedinjenje 9-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,15 - 5,07 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,25 (br s, 1H), 1,72 - 1,41 (m, 23H). [M-99]<+>= 240,2.
Korak 2: Sinteza jedinjenja 9-3
Jedinjenje 9-2 (100 mg, 294,62 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (1 ml), ohlađeno na 0 °C, i dietilaminosumpor trifluorid (94,98 mg, 589,23 µmol) je dodat u reakcioni sistem. Reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je polako dodata u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (20 ml) na 0 °C, i ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom (20 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje 9-3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,20 - 4,99 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,32 (br s, 1H), 1,88 - 1,43 (m, 23H). [M-55]<+>=286,1.
Korak 3: Sinteza jedinjenja 9-4
Jedinjenje 9-3 (700 g, 2,05 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (7 ml), vodi (2,3 ml) i metanolu (2,3 ml), zatim je dodat litijum hidroksid monohidrat (430,19 mg, 10,25 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši su dodati voda (10 ml) i 5% limunska kiselina (15 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (15 ml), i organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (15 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Dobijeno je jedinjenje 9-4 bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,31 (s, 1H), 5,10 (br d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 2,34 (br s, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 7H), 1,58 (br s, 5H), 1,46 (s, 9H). [M-55]<+>= 272,2.
Korak 4: Sinteza jedinjenja 9-5
Jedinjenje 9-4 (776 mg, 2,37 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (8 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (960,83 mg, 7,11 mmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminokarbodiimida)-3-etilkarbodiimida (908,77 mg, 4,74 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati. N,N-diizopropiletilamin (919,02 mg, 7,11 mmol) i hidrohlorid jedinjenja 1-3 (367,85 mg, 2,37 mmol) su dodati, i zatim je reakcija mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (15 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (30 ml), i organske faze su kombinovane, isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (30 ml) i isprane četiri puta rastvorom soli (20 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat=8:1) da bi se dobilo jedinjenje 9-5.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,32 -5,21 (m, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,32 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,75 (br s, 1H), 2,33 (br s, 1H), 1,89 - 1,53 (m, 18H), 1,44 (s, 9H). [M+1]<+>= 465,3.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 9-6
Jedinjenje 9-5 (740 g, 1,59 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (7,4 ml), vodi (2,47 ml) i metanolu (2,47 ml), zatim je dodat litijum hidroksid monohidrat (200,51 mg, 4,78 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši su dodati voda (20 ml) i 5% limunska kiselina (25 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (40 ml), i organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom soli (40 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Dobijeno je jedinjenje 9-6 bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,30 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,36 (br d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 2,97 (br s, 1H), 2,31 (br s, 1H), 2,01 - 1,50 (m, 19H), 1,44 (s, 9H). [M-55]<+>= 395,2.
Korak 6: Sinteza jedinjenja 9-7
Jedinjenje 9-6 (710 g, 1,58 mmol) je rastvoreno u 2-butanonu (7 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (255,52mg, 1,89 mmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (453,14 mg, 2,36 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati. N,N-diisopropylethylamine (814.67 mg, 6.30 mmol) and hydrochloride of compound BB-1 (323.74 mg, 1.89 mmol) were added thereto and the reaction was stirred at 20°C for 16 hours. Reakcionoj smeši je dodata voda (15 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (30 ml), i organske faze su kombinovane, isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (30 ml) i isprane četiri puta rastvorom soli (20 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol =20:1) da bi se dobilo jedinjenje 9-7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,96 (br d, J= 6,3 Hz, 1H), 5,83 -5,74 (m, 1H), 5,57 - 5,44 (m, 1H), 5,25 (br d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,54 - 4,48 (m, 1H), 4,37 (br d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,43 - 3,27 (m, 2H), 2,95 - 2,76 (m, 1H), 2,60 - 1,30 (m, 34H). [M+1]<+>= 604,4.
Korak 7: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 9-8
Jedinjenje 9-7 (760 mg, 1,26 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (7,6 ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (2,7 ml), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Reakcija je direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem uljnom pumpom, dodat je dihlorometan i uparen rotacionim uparavanjem, a gornji koraci su ponovljeni. Dobijen je trifluoracetat jedinjenja 9-8. [M+1]<+>= 504,4.
Korak 8: Sinteza jedinjenja 9-9
Trifluoroacetat jedinjenja 9-8(300 mg, 595,70 µmol) je rastvoren u metanolu (6 ml), zatim su dodati trietilamin (241,12 mg, 2,38 mmol) i metil trifluoroacetat (762,79 mg, 5,96 mmol). Reakcija je zagrevana na 38 °C i mešana tokom 16 sati. Reakciona smeša je direktno osušena i rastvorena dodavanjem vode (10 ml) i etil acetata (10 ml), i pH rastvora je podešen na kiseli dodavanjem 5% limunske kiseline (10 ml). Faze su odvojene, ekstrahovane dva puta etil acetatom (10 ml), i organske faze su kombinovane i isprane dva puta zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje 9-9 bez prečišćavanja. [M+1]<+>= 600,3.
Korak 9: Sinteza jedinjenja 9
Jedinjenje 9-9 je rastvoreno u dihlorometanu (2,8 ml), a zatim je dodat Burgessov reagens (278,20 mg, 1,17 mmol). Reakcija je zagrevana na 25 °C i mešana tokom 2 sata. Reakcionoj smeši su dodati rastvor natrijum bikarbonata (10 ml) i zasićeni rastvor soli (5 ml), ekstrahovana dva puta dihlorometanom (15 ml), i organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: C18100*30 mm*10 µm; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN];
ACN%: 35%-55%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9,50 - 8,17 (m, 1H), 7,12- 6,93 (m, 1H), 5,92 - 5,73 (m, 1H), 4,95 - 4,77 (m, 1H), 4,72 - 4,57 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,38 (br dd, J= 4,0, 8,9 Hz, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,63 - 1,22 (m, 26H). [M+1]<+>= 582,3.
Otelotvorenje 10
Korak 1: Sinteza hidrohlorida jedinjenja 10-1
Jedinjenje 5-5 (3 g, 10,90 mmol) je rastvoreno u etanolu (80 ml), zatim su mu dodati hlorovodonična kiselina (1,19 g, 32,69 mmol) i vlažni paladijum na ugljeniku (15 g, 10,68 mmol). Reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomit i direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod hidrohlorida jedinjenja 10-1. [M+1]<+>= 172,0.
Korak 2: Sinteza jedinjenja 10-2
Jedinjenje 1-b (1,87 g, 10,90 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (20 ml), zatim su dodati O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (4,78 g, 12,58 mmol) i diizopropiletilamin (4,34 g, 33,55 mmol), nakon mešanja tokom 30 min, dodat je hidrohlorid jedinjenja 10-1 (190 mg, 1,12 mmol). Reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (15 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (60 ml), i organske faze su kombinovane, isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (30 ml) i isprane četiri puta rastvorom soli (20 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat= 3:1) da bi se dobilo jedinjenje 10-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,28 -5,16 (m, 1H), 4,50 (br s, 1H), 4,28 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,81 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,17 (br dd, J = 6,1, 12,7 Hz, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,59 (br d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,04 (s, 9H).
[M+1]<+>=385,2.
Korak 3: Sinteza jedinjenja 10-3
Jedinjenje 10-2 (500 mg, 1,30 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (7,5 ml) zatim je dodata 2-jodoksibenzojeva kiselina (976,31 mg, 3,49 mmol), i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomit i uparena do suva rotacionim uparavanjem. Dobijeno je jedinjenje 10-3 bez prečišćavanja. [M-55]<+>= 327,1.
Korak 4: Sinteza jedinjenja 10-4
Jedinjenje 10-3 (480 mg, 1,26 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (4,8 ml), ohlađeno na 0 °C, i dodat je dietilaminosumpor trifluorid (1,01 g, 6,28 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C. tokom 16 sati. Reakciona smeša je polako dodata u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (20 ml) na 0 °C, ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom (20 ml), i kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
Dobijeno je jedinjenje 10-4 bez prečišćavanja. [M-100]<+>= 304,0.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 10-5
Jedinjenje 10-4 (475 g, 1,17 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (5,5 ml), vodi (1,84 ml) i metanolu (1,84 ml), zatim je dodat litijum hidroksid monohidrat (147,84 mg, 3,52 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši su dodati voda (20 ml) i 5% limunska kiselina (25 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (40 ml), i organske faze su kombinovane i isprane zasićenim rastvorom soli (40 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Dobijeno je jedinjenje 10-5 bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,18 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,65 -4,53 (m, 2H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,33 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,55 - 2,41 (m, 1H), 2,33 - 2,07 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,03 (s, 9H). [M-55]<+>= 335,1.
Korak 6: Sinteza jedinjenja 10-6
Jedinjenje 10-5 (200 mg, 512,27 µmol) je rastvoreno u 2-butanonu (2 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (83,06 mg, 614,72 µmol) i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (264,83 mg, 2,05 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 sati. N,N-diizopropiletilamin (264,83 mg, 2,05 mmol) i hidrohlorid jedinjenja BB-1 (105,24 mg) su dodati, zatim je reakcija mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (15 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (30 ml), i organske faze su kombinovane, isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (30 ml) i isprane četiri puta rastvorom soli (20 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol =20:1) da bi se dobilo jedinjenje 10-6<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,19 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,49 (br s, 1H), 5,19 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,34 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,38 (br d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 3H), 2,02 - 1,82 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,05 (s, 9H). [M+1]<+>= 544,3.
Korak 7: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 10-7
Jedinjenje 10-6 (180 mg, 331,12 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (2 ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (0,7 ml), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Reakcija je direktno osušena uljnom pumpom, dodata je mala količina dihlorometana i osušena, a gornji koraci su ponavljani sve dok oblik proizvoda nije bio svetlo žuta pena. Dobijen je trifluoracetat jedinjenja 10-7. [M+1]<+>= 444,3.
Korak 8: Sinteza jedinjenja 10-8
Trifluoroacetat jedinjenja 10-7 (145 mg, 326,95 µmol) je rastvoren u metanolu (3,2 ml), zatim su dodati trietilamin (132,34 mg, 1,31 mmol) i metil trifluoroacetat (418,66 mg, 3,27 mmol). Reakcija je zagrevana na 38 °C i mešana tokom 16 sati. Reakciona smeša je direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem, rastvorena sa vodom (10 ml) i etil acetatom (10 ml), i pH rastvora je podešen na kiseli dodavanjem 5% limunske kiseline (10 ml). Faze su odvojene, ekstrahovane dva puta etil acetatom (10 ml), i organske faze su kombinovane i isprane dva puta zasićenim rastvorom soli (10 ml) do 3, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje 10-8 bez prečišćavanja. [M+1]<+>= 540,3.
Korak 9: Sinteza jedinjenja 10
Jedinjenje 10-8 (170 mg, 315,11 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (2,8 ml), i zatim je dodat Burgesov reagens (187,73 mg, 787,77 µmol). Reakcija je zagrevana na 25 °C i mešana tokom 2 sata. Reakcionoj smeši su dodati rastvor natrijum bikarbonata (10 ml) i zasićeni rastvor soli (5 ml), ekstrahovana dva puta dihlorometanom (15 ml), i organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: C18100*30 mm*10 µm; mobilna faza: [H2O (NH4HCO3)-ACN]; ACN%: 35%-55%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 10.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9,79 - 8,65 (m, 1H), 7,18 - 7,01 (m, 1H), 6,34 - 6,20 (m, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 2H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 3,44 - 3,30 (m, 3H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 3H), 2,40 - 2,12 (m, 6H), 1,06 (s, 9H). [M+1]<+>= 522,3.
Otelotvorenje 11
Korak 1: Sinteza jedinjenja 11-1
Jedinjenje 10-3 (0,7 g, 1,83 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (14 ml) i dodat je TEBBE reagens (0,5 M, 14,64 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata, zatim zagrevana do 15 °C i mešana neprekidno tokom 3 sata. Reakciona smeša je polako sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml), filtrirana kroz dijatomit, ekstrahovana etil acetatom
(30 ml×3) i isprana zasićenim rastvorom soli (30 ml×2). Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat= 5:1) da bi se dobilo jedinjenje 11-1. [M+1]<+>= 381,1.
Korak 2: Sinteza jedinjenja 11-2
U atmosferi azota, dietil cink (1 M, 13,14 ml) je polako dodat u 1,2-dihloretan (80 ml) na 0 °C. Posle mešanja tokom 0,25 sati, reakcionoj smeši je polako dodat dijodometan (7,04 g, 26,28 mmol, 2,12 ml) na 0 °C, i mešana je tokom 0,25 sati. U reakcioni sistem je polako dodata trifluorosirćetna kiselina (149,84 mg, 1,31 mmol, 97,30 µl), i neprekidno je mešan tokom 0,5 sati. Rastvor jedinjenja 11-1 (0,5 g, 1,31 mmol) u 1,2-dihloroetanu (5 ml) je dodat u reakcioni sistem, zagrevan do 20 °C i mešan neprekidno tokom 12 sati. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml), ekstrahovana dihlorometanom (100 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (tip kolone: Phenomenex luna C18 80*40 mm*3 µm; mobilna faza: [H2O (HCl)-acetonitril]; acetonitril%: 1%-30%, 7 min) da bi se dobilo jedinjenje 11-2. [M+1]<+>= 295,2.
Korak 3: Sinteza jedinjenja 11-3
Jedinjenje 11-2 (0,1 g, 339,69 µmol) je rastvoreno u 1,4-dioksanu (3 ml), i zatim su dodati rastvor kalijum karbonata (187,79 mg, 1,36 mmol) i di-tercbutil dikarbonat (111,20 mg, 509,53 µmol, 117,06 µl) u vodi (1 ml) i reakcija je mešana na 15 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (30 ml), ekstrahovana etil acetatom (20 ml×3), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat = 5:1) da bi se dobilo jedinjenje 11-3. [M+1]<+>= 395,2.
Korak 4: Sinteza jedinjenja 11-4
Jedinjenje 11-3 (88,13 mg, 223,40 µmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (2 ml) i metanolu (0,6 ml) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (28,12 mg, 670,21 µmol) rastvoren u vodi (0,6 ml). Reakcija je mešana na 15 °C tokom 2 sata. pH je podešen na 5 sa 3% limunske kiseline, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (20 ml×3), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 11-4. [M+1]<+>= 381,3.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 11-5
Jedinjenje 11-4 (0,056 g, 148,79 µmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (2 ml), zatim je dodat O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (84,86 mg, 223,18 µmol) u reakcioni sistem, i reakcija je mešana na 15 °C tokom 0,5 sati. Zatim je u reakcionu smešu dodat diizopropiletilamin (76,92 mg, 595,16 µmol, 103,67 µl), i dodat je rastvor hidrohlorida jedinjenja BB-1 (43,26 mg, 208,31 µmol) rastvorenog u N,N-dimetilformamidu (0,5 ml) u reakcioni sistem, i reakcija je mešana na 15 °C tokom 12 sati. Reakcija je razblažena vodom (20 ml), ekstrahovana etil acetatom
(20 ml×3), a organska faza je isprana sa 3% limunske kiseline (20 ml), isprana zasićenim natrijum hloridom (20 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 11-5. [M+1]<+>= 534,4.
Korak 6: Sinteza jedinjenja 11-6
Jedinjenje 11-5 (0,02 g, 37,48 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (2 ml), a u reakcioni sistem je dodata trifluorosirćetna kiselina (141,02 mg, 1,24 mmol, 91,57 µl). Reakciona smeša je mešana na 15 °C tokom 1 sata.
Reakcija je direktno ugašena rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), ekstrahovana dihlorometanom (5 ml×5), a organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje 11-6. [M+1]<+>= 434,2.
Korak 7: Sinteza jedinjenja 11
Jedinjenje 11-6 (0,03 g, 69,20 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (1 ml), i dodat je trifluorosirćetni anhidrid (58,13 mg, 276,79 µmol, 38,50 µl) u reakcioni sistem. Reakciona smeša je mešana na 15 °C tokom 1 sata. Reakcija je direktno ugašena rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), ekstrahovana dihlorometanom (5 ml×5), a organske faze su kombinovane, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: Waters Xbridge BEH C18100*30 mm*10 µm; mobilna faza: [H2O (NH4HCO3)-acetonitril]; acetonitril%: 10%-50%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 11. [M+1]<+>= 512,2.
Otelotvorenje 12
Korak 1: Sinteza jedinjenja 12-2
Jedinjenje 12-1 (2,36 g, 7,64 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (17 ml), zatim su dodati O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (4,36 g, 11,46 mmol) i diizopropiletilamin (3,95 g, 30,55 mmol), nakon mešanja tokom 30 min, dodat je hidrohlorid jedinjenja 10-1 (1,7 mg, 8,19 mmol) i reakcija je mešana na 15 °C tokom 1 sata. Reakcionoj smeši je dodata voda (15 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (60 ml), i organske faze su kombinovane, isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (30 ml) i isprane četiri puta zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar: etil acetat= 1:1) da bi se dobilo jedinjenje 12-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,22 (br d, J=9,76 Hz, 1 H), 4,50 - 4,62 (m, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 2 H), 3,74 (br s, 3 H), 1,93 - 2,04 (m, 4 H), 1,87 (br d, J=9,88 Hz, 1H), 1,53 - 1,77 (m, 15 H), 1,39 - 1,46 (m, 9 H), 1,27 (t, J=7,13 Hz, 2 H). [M+1]<+>=463,58.
Korak 2: Sinteza jedinjenja 12-3
Jedinjenje 12-2 (3 mg, 6,49 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (45 ml) i dodata je 2-jodobenzojeva kiselina (3,63 mg, 12,97 mmol), i reakciona smeša je reagovala na 60 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomit i uparena do suva rotacionim uparavanjem pod sniženim pritiskom. Dobijeno je jedinjenje 12-3. [M+1]<+>= 461,56.
Korak 3: Sinteza jedinjenja 12-4
Jedinjenje 12-3 (4 g, 8,69 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (80 ml), ohlađeno na 0 °C, i dodat je dietilaminosumpor trifluorid (10,24 g, 34,74 mmol), i reakciona smeša je reagovala na 15 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je polako dodata u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (100 ml) i ekstrahovana tri puta etil acetatom (50 ml), a kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je jedinjenje 12-4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,227 - 5,251 (br d, J=9,6 Hz, 2 H), 4,862 (br s, 1 H), 4,636 (br s, 1 H), 4,191 -4,215 (m, 2 H), 3,768 (br s, 3 H), 3,117 (br s, 1 H), 2,369 (br s, 2 H), 2,115 (t, J=14,4 Hz, 1 H), 2,010 - 2,046 (br s, 3 H), 1,618 - 1,701 (m, 13 H), 1,432 (br s, 9 H). [M+1]<+>= 459,59.
Korak 4: Sinteza jedinjenja 12-5
Jedinjenje 12-4 (1,90 g, 4,14 mmol) je rastvoreno u metanolu (191 ml), dodato u drugi balon sa jednim grlom koji sadrži rastvor vlažnog paladijuma na ugljeniku (9,55 g, sadržaj paladijuma 5%) u metanolu, i reakcioni sistem je zamenjen balonom vodonika tri puta, i reakciona smeša je reagovala na 15 °C i 15 Psi tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomit i uparena do suva rotacionim uparavanjem pod sniženim pritiskom. Dobijeno je jedinjenje 12-5.
[M+1]<+>= 461,60.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 12-6
Jedinjenje 12-5 (1,8 g, 3,91 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (40 ml) i metanolu (13 ml), zatim ohlađeno na 0 °C, i litijum hidroksid monohidrat (983,94 mg, 23,46 mmol) je dodat, i reakciona smeša je reagovala na 15 °C tokom 40 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (30 ml), i pH je podešen na 4 do 5 sa 5% limunske kiseline (20 ml), zatim je smeša ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (50 ml), a organske faze su kombinovane, isprane dva puta zasićenim natrijum hloridom (30 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Dobijeno je jedinjenje 12-6 bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,424 (br s, 9 H) 1,594 - 1,655 (m, 14 H) 1,846 (br s, 8 H) 2,030 (br s, 1 H) 2,540 - 2,548 (m, 1 H) 3,240 - 3,367 (br d, J=50,8 Hz, 1 H) 3,633 - 3,668 (m, 1 H) 3,777 - 3,823 (m, 1 H) 4,446 (br s, 1 H) 6,309 - 6,332 (br d, J=9,2, 1 H). [M+1]<+>= 447,58.
Korak 6: Sinteza jedinjenja 12-7
Jedinjenje 12-6 (1,3 g, 2,91 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (12 ml), zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol (472,01 mg, 3,49 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (837,07 mg, 4,37 mmol), i reakcija je mešana na 15 °C tokom 30 min. Hidrohlorid jedinjenja BB-1 (747,27 mg, 4,37 mmol) i diizopropiletilamin (1,50 g, 11,64 mmol) su dodati, i reakciona smeša je reagovala na 15 °C tokom 2 sata. Reakcionoj smeši je dodata voda (50 ml), ekstrahovana dva puta etil acetatom (50 ml), i organske faze su kombinovane, isprane dva puta sa 5% limunskom kiselinom (30 ml) i isprane dva puta zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol =20:1) da bi se dobilo jedinjenje 12-7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,730 - 7,748 (br d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,162 (br s, 1 H) 7,270 (br s, 1 H), 5,569 (br d, 1 H), 5,288 (br s, 1 H), 4,510 -4,567 (m, 1 H), 4,430 (br d, 1 H), 4,331 (br d, 1 H), 4,183 - 4,208 (br d, J=10 Hz, 1 H), 3,322 - 3,360 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,658 - 2,666 (m, 1 H), 2,459 (m, 2 H), 2,017 -2,076 (m, 1 H), 1,990 (m, 8 H), 1,602 - 1,780 (m, 13 H), 1,424 (m, 9 H), 1,046 (br s, 1 H), 0,976 - 1,029 (br d, J=21,2 Hz, 3 H). [M+1]+ = 600,76.
Korak 7: Sinteza jedinjenja 12-8
Jedinjenje 12-7 (920,00 mg, 1,53 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (18,4 ml), zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (7,89 g, 69,22 mmol), i reakciona smeša je reagovala na 15 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno uparena do suva rotacionim uparavanjem. Dobijeno je jedinjenje 12-8. [M+1]<+>= 500,64.
Korak 8: Sinteza jedinjenja 12-9
Jedinjenje 12-8 (420,00 mg, 840,60 µmol) je rastvoreno u metanolu (8,4 ml), zatim je dodat trietilamin (510,36 mg, 5,04 mmol) i dodat je metil trifluoroacetat (1,29 g, 10,09 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 38 °C i mešana tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodat je etil acetat (50 ml) i voda (20 ml). pH reakcione smeše je podešen na kiseli dodavanjem 3% limunske kiseline, a smeša je ekstrahovana tri puta dodavanjem etil acetata (30 ml), a organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol =10:1) da bi se dobilo jedinjenje 12-9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,819 - 7,832 (br d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,006 - 7,176 (m, 2 H), 5,636 - 5,947 (m, 3 H), 4,343 (br s, 3 H), 3,339 - 3,477 (m, 3 H), 2,666 (br s, 1 H), 2,487 -2,503 (m, 3 H), 2,161 - 2,186 (m, 3 H), 2,000-2,020 (br d, J=8 Hz, 4 H), 1,856 - 1,878 (m, 2 H), 1,567 - 1,652 (m, 10 H), 1,003 - 1,061 (m, 5 H).
[M+1]<+>=596,65.
Korak 9: Sinteza jedinjenja 12
Jedinjenje 12-9 (390,00 mg, 654,74 µmol) je rastvoreno u dihlorometanu (7,8 ml) i tetrahidrofuranu (0,78 ml), ohlađeno na 0 °C, zatim je dodat Burdžesov reagens (390,07 mg, 1,64 mmol), i reakciona smeša je reagovala na 15 °C tokom 1 sata. Reakcionoj smeši je dodata voda (30 ml), ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (30 ml), a organske faze su kombinovane, dodat je rastvor natrijum bikarbonata (30 ml) i mešana 20 min, isprana zasićenim rastvorom soli (30 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: C18 100*30 mm*10 µm; mobilna faza: [H2O (NH4HCO3)-acetonitril]; acetonitril%: 35%-55%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 12.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,23 (br d, J=7,00 Hz, 1 H), 6,89 - 7,04 (m, 1 H), 5,77 - 5,86 (m, 1 H), 4,94 (br d, J=9,44, 6,91 Hz, 1 H), 4,51 (br d, J=9,26 Hz, 1 H), 4,40 (br s, 1 H), 4,22 - 4,35 (m, 1 H), 3,05 - 3,81 (m, 3 H), 2,71 (br d, J=3,63 Hz, 1 H), 2,39 - 2,66 (m, 2 H), 2,12 - 2,34 (m, 3 H), 1,79 - 2,09 (m, 6H), 1,61 - 1,73 (m, 11 H), 1,43 (m, 1 H), 1,17 (br d, J=6,88 Hz, 1 H), 0,98 - 1,14 (m, 3 H). [M+1]<+>=578,64.
Otelotvorenje 13
Sintetička ruta:
Korak 1: Sinteza jedinjenja 13-2
Jedinjenje 13-1 (100,50 mg, 669,25 µmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (25 ml), zatim su dodati O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (293,62 mg, 772,21 µmol) i N,N-diizopropiletilamin (266,14 mg, 2,06 mmol, 358,67 µl), i reakciona smeša je mešana tokom 0,5 sati. Trifluoracetat jedinjenja 3-5 (0,25 g) je dodat, i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ekstrahovana dodavanjem vode (15 ml) i etil acetata (30 ml×2), i organske faze su kombinovane, isprane sa 5% limunske kiseline (10 ml) i rastvorom soli (20 ml×4), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol =5:1) da bi se dobilo jedinjenje 13-2. [M+1]<+>= 618,7.
Korak 2: Sinteza jedinjenja 13
Jedinjenje 13-2 (0,2 g, 323,74 µmol) je rastvoren u dihlorometanu (6 ml) i tetrahidrofuranu (0,6 ml), i Burgessov reagens (115,73 mg, 485,61 µmol) je dodat u njega i reakciona smeša je reagovala na 15 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je isprana zasićenim natrijum bikarbonatom (5 ml), ekstrahovana dihlorometanom (10 ml), isprana zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 µm; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-acetonitril]; acetonitril%: 35%-65%, 8 min), i frakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 13. [M+1]<+>= 600,7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 4H), 4,98 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,62 - 4,43 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,69 -3,48 (m, 3H), 3,43 - 3,27 (m, 2H), 2,37 - 2,34 (m, 3H), 1,88 - 1,36 (m, 27H).
Otelotvorenje 14
Korak 1: Sinteza jedinjenja 14-2
Jedinjenje 14-1 (36,44 mg, 214,16 µmol) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (10 ml), zatim su dodati O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfatu (93,96 mg, 247,11 µmol) i 7V,7V-diizopropiletilamin (85,17 mg, 658,95 µmol, 114,78 µl), i reakciona smeša je mešana tokom 0,5 sati, i dodat je trifluoroacetat jedinjenja 3-5 (0,08 g) i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (15 ml), ekstrahovana etil acetatom (30 ml×2), i organske faze su kombinovane, isprane sa 5% limunske kiseline (10 ml) i rastvorom soli (20 ml×4), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene do suva rotacionim uparavanjem. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan: metanol =5:1) da bi se dobilo jedinjenje 14-2. [M+1]<+>= 638,7.
Korak 3: Sinteza jedinjenja 14
Jedinjenje 14-2 (0,1 g, 156,80 µmol) je rastvoren u dihlorometanu (3 ml) i tetrahidrofuranu (0,3 ml), i Burgessov reagens (56,05 mg, 235,21 µmol) je dodat u njega i reakciona smeša je reagovala na 15 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je isprana zasićenim natrijum bikarbonatom (5 ml), ekstrahovana dihlorometanom (10 ml), isprana zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je odvojen preparativnom HPLC (tip kolone: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 µm; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-acetonitril]; acetonitril%: 20%-70%, 8 min), i frakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 14. [M+1]<+>= 620,7.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,23 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 - 7,03 (m, 1H), 7,21 - 6,85 (m, 3H), 5,00 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,69 -4,40 (m, 3H), 4,04 - 3,94 (m, 1H), 3,45 - 3,26 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 1H), 2,66 -1,24 (m, 23H).
Otelotvorenje 15
Sintetička ruta:
Korak 1: Sinteza jedinjenja 15-1
Na 0 °C, N Boc-L-tert-leucin (0,21 g, 1,10 mmol), N,N diizopropiletilamin (426,49 mg, 3,30 mmol, 574,79 µl), 2-(7-azobenzotriazol-1-il).N, N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (627,38 mg, 1,65 mmol) su dodati u rastvor hidrohlorida jedinjenja 1-3 (305,30 mg, 1,32 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je sipana u 5% rastvor limunske kiseline da bi se odvojile faze, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (20 ml*2), i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar/etil acetat = 3:1) da bi se dobilo jedinjenje 15-1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,21 (br d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,30 -4,21 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 1,97 -1,87 (m, 1H), 1,79 - 1,56 (m, 4H), 1,39 - 1,33 (m, 10H), 0,97 (s, 9H).
Korak 2: Sinteza jedinjenja 15-2
Litijum hidroksid monohidrat (51,25 mg, 1,22 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 15-1 (0,3 g, 814,19 µmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) i vodi (1 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodato 20 ml 5% vodenog rastvora limunske kiseline i dodato je 20 ml etil acetata da bi se odvojile faze, i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeno je jedinjenje 15-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,24 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,51 - 4,45 (m, 1H), 4,41 - 4,33 (m, 1H), 4,18 - 4,15 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 3H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,46 - 1,42 (m, 9H), 1,05 - 1,01 (m, 9H).
Korak 3: Sinteza jedinjenja 15-3
Na 0 °C, jedinjenje 15-2 (0,28 g, -metilimidazol (291,87 mg, 3,55 mmol), N,N,N,N-tetrametilhloroformamidinijum heksafluorfosfat (265,98 mg, 947,97 µmol) je reagovalo na 20 °C tokom 16 sati. Hidrohlorid jedinjenja BB-1 (196,85 mg, 947,97 µmol) je dodat u rastvor N,N-dimetilformamida (3 ml) od 789,98 µmol), i reakciona smeša je sipana u 20 ml vode pomoću N. Mešani rastvor dihlorometana i metanola (zapreminski odnos 10:1) je dodat za ekstrakciju (20 ml*2), i organska faza je isprana sa 5% rastvorom limunske kiseline (20 ml*1), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/metanol = 20:1) da bi se dobilo jedinjenje 15-3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4,71 - 4,23 (m, 3H), 3,97 (br s, 1H), 3,35 (br d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,61 -2,31 (m, 2H), 2,09 (br s, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - 1,64 (m, 4H), 1,57 - 1,34 (m, 11H), 1,11 - 0,89 (m, 9H).
Korak 4: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 15-4
Na 0 °C, trifluorosirćetna kiselina (2 ml) je dodata u rastvor jedinjenja 15-3 (0,2 g, 393,99 µmol) u dihlorometanu (6 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio trifluoracetat jedinjenja 15-4.
Korak 5: Sinteza jedinjenja 15
Na 0 °C, piridin (187,07 mg, 2,37 mmol, 190,89 µl), trifluorosirćetni anhidrid (206,97 mg, 985,43 µmol, 137,07 μL) su dodati u rastvor trifluoroacetata jedinjenja 15-4 (0,175 g, 394,17 μmol) u tetrahidrofuran (2 ml), i reakciona smeša je reagovala na 20 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena sa 20 ml vode, ekstrahovana etil acetatom (20 ml *2), i organska faza je isprana sa 5%
limunskom kiselinom (20 ml *1), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen pomoću pre-HPLC (tip kolone: Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5 µm; mobilna faza: [H2O (NH4HCO3)-ACN]; ACN%: 20%-50%, 10 min) da bi se dobilo jedinjenje 15.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9,43 - 8,31 (m, 1H), 7,11 - 6,95 (m, 1H), 5,93 - 5,71 (m, 1H), 4,92 - 4,76 (m, 1H), 4,72 - 4,62 (m, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 1H), 3,48 - 3,30 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,62 - 2,38 (m, 2H), 2,34 - 2,15 (m, 2H), 2,04 - 1,75 (m, 4H), 1,71 - 1,58 (m, 3H), 1,57 - 1,41 (m, 2H), 1,07 - 0,92 (m, 9H).
Otelotvorenje 16
Korak 1: Sinteza jedinjenja 16-2
Hidrohlorid jedinjenja16-1(949,93 mg, 4,32 mmol) je dodat uN,N-dimetilformamid (10 ml), zatim 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum heksafluorofosfat ( U to je dodato 1,97 g, 5,19 mmol) i reakcija je mešana 0,5 sati, zatim su dodati diizopropiletilamin (1,40 g, 10,81 mmol) iN-Boc-L-tert-leucin (1 g, 4,32 mmol), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je isprana metil terc-butil etrom (50 ml), vodom (20 ml), 3% limunskom kiselinom (20 ml*2) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolejski etar: etil acetat = 3:1) da bi se dobilo jedinjenje 16-2<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5,27 - 5,18 (m, 1H), 4,36 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,77 -2,61 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,54 -1,47 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 9H), 1,29 - 1,25 (m, 3H), 1,06 - 1,00 (m, 9H).
Korak 2: Sinteza jedinjenja 16-3
Jedinjenje 16-2 (0,2 g, 504,39 µmol) je dodato tetrahidrofuranu (3 ml), i dodat je rastvor litijum hidroksida monohidrata (63,50 mg, 1,51 mmol) u vodi (1,5 ml), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Sirovi proizvod je neutralizovan sa 3% rastvorom limunske kiseline (20 ml), ekstrahovan etil acetatom (30 ml), a organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. pod sniženim pritiskom. Dobijeno je jedinjenje 16-3 bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4,32 - 4,25 (m, 2H), 3,90 - 3,81 (m, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 2H), 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,06 - 1,00 (m, 9H).
Korak 3: Sinteza jedinjenja 16-4
Jedinjenje 16-3 (0,35 g, 949,88 µmol), hidrohlorid jedinjenja BB-1 (197,25 mg, 949,88 µmol) su dodati u N,N-dimetilformamid (4 ml), ohlađeni na 0 °C, zatim su dodati 1-metilimidazol (272,95 mg, 3,32 mmol) i N,N,N,N-tetrametilhloroformamidinijum heksafluorfosfat (399,78 mg, 1,42 mmol), i reakcija je postepeno zagrevana do 20 °C i mešana tokom 16 sati. Reakciona smeša je isprana etil acetatom (50 ml), vodom (20 ml), 3% limunskom kiselinom (20 ml*2) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan:metanol = 20:1) da bi se dobilo jedinjenje 16-4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,15 - 7,87 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 6,19 - 5,95 (m, 1H), 5,81 - 5,55 (m, 1H), 5,44 - 5,24 (m, 1H), 4,51 - 3,72 (m, 5H), 3,49 - 3,27 (m, 2H), 2,86 - 2,64 (m, 2H), 2,55 - 2,26 (m, 2H), 1,97 - 1,75 (m, 5H), 1,73 - 1,55 (m, 3H), 1,51 - 1,36 (m, 10H), 1,06 -0,90 (m, 9H).
Korak 4: Sinteza trifluoroacetata jedinjenja 16-5
Jedinjenje 16-4 (0,31 g, 594,27 µmol) je dodato u dihlorometan (3 ml), i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijen je trifluoracetat jedinjenja 16-5. [M+1]<+>= 422,30
Korak 5: Sinteza jedinjenja 9
Trifluoroacetat jedinjenja 16-5 (240 mg, 448,13 µmol) je dodat u tetrahidrofuran (3 ml), ohlađen na 0 °C, zatim su dodati piridin (212,68 mg, 2,69 mmol) i trifluorosirćetni anhidrid (235.30 mg, 1,12 mmol) u kapima, i reakcija je postepeno zagrevana do 20 °C i mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je isprana etil acetatom (50 ml), vodom (10 ml), 3% limunskom kiselinom (20 ml*2) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 ml), i organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan:metanol = 20:1) da bi se dobilo jedinjenje 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,74 - 8,25 (m, 2H), 7,30 - 7,12 (m, 1H), 4,99 - 4,83 (m, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,25 - 3,09 (m, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 2H), 1,94 - 1,55 (m, 7H), 1,47 - 1,36 (m, 1H), 1,02 (s, 9H).
Biološki test:
Eksperimentalno otelotvorenje 1: Procena in vitro aktivnosti Mpro proteaze protiv novog koronavirusa testiranog jedinjenja
1. Eksperimentalni materijali:
1.1 Reagensi i potrošni materijali:
Tabela 1 Nazivi i marke reagensa i potrošnog materijala
1.2 Instrumenti
Tabela 2 Instrumenti i marke
2. Eksperimentalni postupak:
Jedinjenje je rastvoreno u DMSO, i razblaženo u 3-strukom gradijentu sa Echo655 prema zahtevima koncentracije do 10 tačaka koncentracije, i postavljeni su dupli testovi za svaku koncentraciju, a razblaženi rastvor je dodat u ploču sa 384 jažica. Mpro protein i supstrat su razblaženi test puferom (100 mM NaCl, 20 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA), i Mpro protein je dodat u test ploču sa 384 jažica, inkubiran sa jedinjenjem tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, i zatim je dodat supstrat, i test koncentracija Mpro proteina je bila 25 nM, i test koncentracija supstrata je bila 25 µM. Posle inkubacije tokom 60 minuta u inkubatoru sa konstantnom temperaturom od 30 °C, čitač mikroploče detektuje vrednost signala fluorescencije Ek/Em=340 nm/490 nm. Istovremeno, kao kontrola otkrivena je pozadinska jažica koja sadrži supstrat i jedinjenje, ali ne sadrži Mpro protein.
3. Analiza podataka:
1) Stopa inhibicije je izračunata korišćenjem sledeće formule:
Stopa inhibicije % = [(jedinjenje-BGjedinjenje)-(ZPE-BGZPE)]/[(HPE-BGHPE)-(ZPE-
BGZPE)] * 100%
<#>HPE: 100% kontrola inhibicije, koja sadrži 25 nM Mpro proteina 25 µM supstrata 1 µM GC376
ZPE: Kontrola bez inhibicije, koja sadrži 25 nM Mpro proteina 25 µM supstrata, ne sadrži jedinjenje
Jedinjenje: Jažica testiranog jedinjenja, koja sadrži 25 nM Mpro proteina 25 µM supstrata jedinjenje
BG: Pozadinska kontrolna jažica, koja sadrži 25 µM supstrata jedinjenje, ne sadrži Mpro protein
2) Log (agonist) naspram reakcije -- analiza nelinearnog uklapanja promenljivog nagiba je sprovedena na podacima o stopi inhibicije (stopa inhibicije%) jedinjenja korišćenjem softvera GraphPad Prism i dobijena je vrednost jedinjenja IC50.
Tabela 3: In vitro aktivnost Mpro proteaze protiv novog koronavirusa testiranih jedinjenja
Eksperimentalno otelotvorenje 2: Procena in vitro aktivnosti jedinjenja protiv koronavirusa citopatskim modelom
1. Eksperimentalni materijali
1.1 Reagensi i potrošni materijali
Tabela 4 Nazivi i marke reagenasa i potrošnih materijala
1.2 Instrumenti
Tabela 5 Instrumenti i marke
1.3 Ćelije i virusi
MRC5 ćelije i koronavirus HCoV OC43 kupljeni su od ATCC-a.
MRC5 ćelije su kultivisane u MEM (Sigma) medijumu sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (Excell), 1% dvostrukih antitela (Hyclone), 1% L-glutamina (Gibco) i 1% neesencijalnih aminokiselina (Gibco). MEM (Sigma) medijum dopunjen sa 5% fetalnog goveđeg seruma (Excell), 1% dvostrukih antitela (Hyclone), 1% L-glutamina (Gibco) i 1% neesencijalne aminokiseline (Gibco) je korišćen kao eksperimentalni medijum kulture.
2. Eksperimentalni postupak
Tabela 6 Metode testiranja virusa korišćene u ovoj studiji
Ćelije su inokulisane u pločicu od 96 mikrojažica određene gustine (Tabela 6) i kultivisane preko noći u inkubatoru na 5% CO2i 37 °C. Drugog dana, jedinjenje je dodato nakon udvostručenog razblaženja (8 tačaka koncentracije, duple jažice), sa 50 µl po jažici. Zatim je razblaženi virus dodat ćelijama u količini od 100 TCID50 po jažici, 50 µl po jažici. Postavljena je ćelijska kontrola (ćelija bez lečenja jedinjenjem ili infekcija virusom), kontrola virusa (ćelija inficirana virusom bez lečenja jedinjenjem) i kontrola medijuma kulture (samo medijum kulture). Konačna zapremina medijuma kulture u ovom eksperimentu bila je 200 µl, a konačna koncentracija DMSO u medijumu kulture je bila 0,5%. Ćelije su kultivisane u inkubatoru sa 5% CO2, 33 °C tokom 5 dana. Vijabilnost ćelija je otkrivena korišćenjem kompleta za ispitivanje održivosti ćelija CellTiter Glo (Promega). Eksperimenti citotoksičnosti su izvedeni pod istim uslovima kao i antivirusni eksperimenti, ali bez virusne infekcije.
3. Analiza podataka:
Antivirusna aktivnost i citotoksičnost jedinjenja su predstavljeni stopom inhibicije (%) i održivosti ćelije (%) jedinjenja na citopatski efekat izazvan virusom u različitim koncentracijama, respektivno. Formula za izračunavanje je sledeća:
Stopa inhibicije (%) = (vrednost očitavanja testne jažice - prosečna vrednost kontrole virusa)/(prosečna vrednost kontrole ćelije - prosečna vrednost kontrole virusa) × 100
Održivost ćelije (%) = (vrednost očitavanja testne jažice - prosečna vrednost kontrole medijuma kulture)/(prosečna vrednost kontrole ćelije - prosečna vrednost kontrole medijuma kulture) × 100
GraphPad Prism je korišćen za izvođenje nelinearne analize uklapanja na stopu inhibicije i održivosti ćelija jedinjenja, i izračunate su poluefikasne koncentracije (EC50) i pola citotoksične koncentracije (CC50) jedinjenja.
Tabela 7: Procena in vitro aktivnosti jedinjenja protiv koronavirusa citopatskim modelom
Otelotvorenje 3: Test aktivnosti i toksičnosti protiv novog koronavirusa
3.1: Ćelijski izvor i tip novog koronavirusa
Nuklearni virusi su dobijeni iz ćelija bubrega afričkog zelenog majmuna (Vero) iz Američke kolekcije tipskih kultura (ATCC), Cat. br. CCL-81. Ćelije su uzgajane u Dulbeccovoj modifikaciji Eaglovog medijuma (DMEM, WelGene) sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (Gibco) i 1% dvostrukog antitela (Gibco). DMEM medijum dopunjen sa 2% fetalnog goveđeg seruma (Gibco) i 1% dvostrukog antitela (Gibco) je korišćen kao eksperimentalni medijum kulture.
Novi soj koronavirusa βCoV/KOR/KCDC03/2020 obezbedili su Korejski centri za kontrolu i prevenciju bolesti (KCDC), serijski broj NCCP43326.
3.2: Eksperimentalni proces
Nanošenje ćelija
Nakon što su Vero ćelije digestirane tripsinom, Vero ćelije su razblažene na 480.000 ćelija po ml eksperimentalnim medijumom kulture.
Razblažene ćelije su dodate u testnu ploču sa 384 jažica sa 25 µl i 12.000 ćelija po jažici korišćenjem automatskog separatora tečnosti. Ćelije su kultivisane preko noći u inkubatoru sa 5% CO2 i 37 °C.
Lečenje jedinjenjem i virusna infekcija
Drugog dana, jedinjenje i CP-100356 su razblaženi sa DMSO, a razblaženo jedinjenje je dodato u jažicu za test ćelije korišćenjem tečne radne stanice. Zatim je u svaku jažicu dodato 25 µl virusa SARS-CoV-2 razblaženog eksperimentalnim medijumom kulture, sa MOI=0,0125. Kontrola ćelija (ćelije bez lečenja jedinjenjem ili infekcije virusom) i kontrola bez lečenja jedinjenjem (ćelija inficirana virusom bez lečenja jedinjenjem sa 0,5% DMSO), i CP-100356 kontrola (ćelija inficirana virusom, lečena sa 2 µM CP-100356) su postavljenje. Konačna zapremina medijuma ćelijske kulture u svakoj jažici bila je 50 µl. Ćelije su kultivisane u inkubatoru sa 5% CO2i 37 °C tokom 24 sata.
Imunofluorescentno bojenje
(1) Posle 24 sata infekcije virusom, 17 µl 16% paraformaldehida je dodato u svaku jažicu. Zatim je virus ostavljen na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta;
(2) supernatant je aspiriran i ploča je isprana dva puta sa DPBS;
(3) 25 µl 0,25% Tritonk-100 je dodato u svaku jažicu i ostavljeno na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta;
(4) 0,25% TritonX-100 je aspiriran, a DPBS je korišćen za pranje ploče dva puta;
(5) 25 µl razblaženog primarnog antitela (1:3000 puta razblaženo) je dodato u svaku jažicu i inkubirano na 37 °C tokom 1 sata;
(6) primarno antitelo je aspirirano i DPBS je korišćen za pranje ploče dva puta;
(7) 25 µl razblaženog sekundarnog antitela Aleka Fluor obeleženog sa 488 ovčijeg anti-zečjeg IgG (1:2000 puta razblaženog) i 2,5 µg/ml (1:4000 puta razblaženog) Hoechst 33342 su dodati u svaku jažicu i inkubirani tokom 1 sata na 37 °C;
(8) sekundarno antitelo i Hoechst su aspirirani, a ploča je isprana dva puta sa DPBS;
(9) Za očitavanje ploče korišćen je analizator slike visokog sadržaja Operetta, a instrument je postavljen kao: 488/405 emisija, 20 × objektiv, 5 vidnih polja po jažici.
Analiza podataka
Softver Columbus je korišćen za kvantitativnu analizu ukupnog broja ćelija (broj ćelija obojenih po Hoechst-u) i broja ćelija inficiranih novim koronavirusom (broj ćelija označenih sa Aleka Fluor 488) na slikama koje je čitao analizator slike visokog sadržaja. Za analizu antivirusne aktivnosti i citotoksičnosti jedinjenja korišćen je odnos inficiranih ćelija i ukupnog broja ćelija. Formula za izračunavanje je sledeća:
Stopa inhibicije (%) = 100 - (odnos inficiranih ćelija u testnim jažicama - prosečan odnos inficiranih ćelija u kontrolnim jažicama ćelija)/(prosečan odnos inficiranih ćelija u kontrolnim jažicama bez lečenja jedinjenjem - prosečan odnos inficiranih ćelija u kontrolnim jažicama ćelija ) x 100
Održivost ćelije (%) = ukupan broj ćelija u testnim jažicama/prosečan ukupan broj ćelija u kontrolnim jažicama bez lečenja jedinjenjem x 100
XLfit 4 softver je korišćen za nelinearnu analizu inhibicione aktivnosti i održivosti ćelija jedinjenja i izračunate su vrednosti jedinjenja IC50 i CC50. Metoda uklapanja je bila „Sigmoidalna doza-reakcija“. Formula za izračunavanje IC50 i CC50 je: Y = dno (vrh dno)/(1 (IC50/X) Hillslope).
Tabela 8: Procena in vitro aktivnosti jedinjenja protiv novog koronavirusa divljeg tipa
Eksperimentalno otelotvorenje 4: Farmakokinetički test miševa
U ovoj studiji, muški miševi C57BL/6J su odabrani kao testne životinje, a LC/MS/MS postupak je korišćen za kvantitativno merenje koncentracije testnog jedinjenja 11 u plazmi u različitim vremenskim tačkama nakon oralnog davanja i injekcije kod miševa, kako bi se procenile farmakokinetičke karakteristike testnog leka kod miševa.
Testno jedinjenje rastvoreno u 30% PEG400 70% normalnog fiziološkog rastvora dato je miševima (na gladovanje preko noći, stari 6-8 nedelja) intragastričnom davanjem. 25 µl krvi je sakupljeno na 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 i 24 sata nakon davanja, respektivno, i stavljeno u komercijalne antikoagulacione epruvete sa prethodnim dodatkom EDTA-K2, centrifugirano na 4 °C, 3200 g tokom 10 min da bi se dobila plazma, i nakon što je uzorak plazme lečen, koncentracija u plazmi je određena LC-MS/MS postupkom.
Tabela 9: Farmakokinetički parametri jedinjenja 11 kod miševa
Eksperimentalno otelotvorenje 5: Farmakokinetički test jedinjenja predmetnog obelodanjivanja u kombinaciji sa Ritonavirom
U ovoj studiji su muški miševi C57BL/6J odabrani kao testne životinje, i LC/MS/MS postupak je korišćen za kvantitativno merenje koncentracije u plazmi miševa u kombinaciji sa Ritonavirom u različitim vremenskim tačkama, kako bi se procenile farmakokinetičke karakteristike testnog lek kod miševa.
Prvo, 10 mpk Ritonavira je dato miševima intragastričnim davanjem na -12 h i 0 h, i zatim je testno jedinjenje rastvoreno u 30% PEG400 70% normalnog fiziološkog rastvora i dato miševima intragastričnim davanjem (na gladovanje preko noći, 6 do 8 nedelja starosti).25 µl krvi je sakupljeno na 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 i 24 sata nakon davanja životinjama, stavljeno u komercijalnu antikoagulantnu epruvetu sa prethodnim dodatkom EDTA-K2 i centrifugirano na 4 °C , 3200 g tokom 10 min da bi se dobila plazma. Nakon što su uzorci plazme lečeni, koncentracija u plazmi je određena LC-MS/MS postupkom.
Tabela 10. Farmakokinetički parametri jedinjenja 11 u kombinaciji sa Ritonavirom kod miševa
Eksperimentalno otelotvorenje 6: Test distribucije tkiva kod pacova
U ovoj studiji, SD muški pacovi su odabrani kao testne životinje, a koncentracije leka testnog jedinjenja u plazmi i plućima pacova u različitim vremenskim tačkama su kvantitativno merene LC/MS/MS postupkom da bi se procenile farmakokinetičke karakteristike testnih lekova kod pacova.
Prvo, 10 mpk Ritonavira je dato pacovima intragastričnim davanjem na -12 h i 0 h, a 30 mpk testnog jedinjenja je rastvoreno u 10% Solutola 30% PEG 400 2% Tween 80 H2O 58% rastvora i dato pacovima intragastričnim davanjem (na gladovanje preko noći).40 µl krvi je sakupljeno iz safene vene pacova 0,25, 1 i 6 sati nakon davanja, stavljeno u epruvetu sa antikoagulansom sa dodatkom EDTA-K2, centrifugirano na 4 °C, 3200 g tokom 10 minuta da bi se dobila plazma, i neke životinje su ubijene na 0,25, 1 i 6 sati respektivno da bi se prikupilo plućno tkivo. Nakon što su uzorci plazme lečeni, koncentracija u plazmi je određena LC-MS/MS postupkom.
Tabela 11 Farmakokinetički parametri jedinjenja 11 kod pacova
_____________________

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje je predstavljeno formulom (X) ili farmaceutski prihvatljiva so istog,
    naznačeno time što se G bira između
    se prsten A bira između C3-10 cikloalkila, 3- do 10-članog heterocikloalkila, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila; se svaki R1 nezavisno bira između halogena, OR11, CN, CH3S(O)m-, -NH(R12), C1-3 alkila i C1-3 haloalkila; se R11 bira između H, C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, CH3(OCH2CH2)p- i H(OCH2CH2)q-; se R12 bira između C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, CH3CO- i CH3SO2-; se m bira između 0, 1 i 2; se p i q biraju između 1, 2, 3, 4, 5 i 6; se n bira između 0, 1, 2, 3 i 4; se X bira između -CH(R3)- i -CH2CH2-, i-CH2CH2-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R; se svaki R nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1-3 alkila i C1-3 haloalkila; se svaki R3 nezavisno bira između H, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1- 3 haloalkila, C1-3 haloalkoksi, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C6-10 aril i 5-do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R31; R2 i R4 zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju C5-8 cikloalkil, i C5-8 cikloalkil je opciono i nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 Ra; se svaki Ra nezavisno bira između H, halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1- 3 haloalkoksi, C3-6 cikloalkila, C6-10 arila i 5- do 10-članog heteroarila, i C3-6 cikloalkil, C6-10 aril i 5- do 10-člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R41; se svaki R31 i R41 nezavisno bira između halogena, OH, NH2, CN, C1- 3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkila i C1-3haloalkoksi; se R5 bira između C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi, -CH2-R6 i -CH2-O-R6; se R6 bira između fenila, i fenil je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R61; se R61 bira između halogena, C1-3 alkila, C1-3 haloalkila, C1-3 alkoksi i C1- 3 haloalkoksi.
  2. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se jedinjenje bira između struktura koje su predstavljene formulama (X-1) i (X-2),
    naznačeno time što se svaki Rb nezavisno bira između H, halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi i C3-6 cikloalkila; ili dva Rb na susednim atomima ugljenika ili istom atomu ugljenika zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju ciklopropil; se t bira između 1 i 2; su R1, R5, n i prsten A kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što se svaki Rb nezavisno bira između H, F, metila, etila, izopropila i ciklopropila.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što strukturni funkcionalni deo
    se bira između
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što strukturni funkcionalni deo
    se bira između
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što se svaki R1 nezavisno bira između halogena, C1-3 alkila, C1-3 alkoksi, C1-3 haloalkila i C1-3 haloalkoksi; i/ili, se prsten A bira između C5-10 cikloalkila i fenila; i/ili, se R5 bira između -CF3, -OCH3,
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što se svaki R1 bira nezavisno između F, Cl i metila; i/ili, se prsten A bira između cikloheksila, spiro[3.3]heptila, biciklo[2.2.2]oktila, adamantila i fenila, poželjno se prsten A bira između
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što strukturni funkcionalni deo
    se bira između
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, i jedinjenje se bira između
  10. 10. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9; dalje, farmaceutski sastav može takođe sadržati farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  11. 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu u lečenju infekcije koronavirusom.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je infekcija koronavirusom infekcija COVID-19.
  13. 13. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10 za upotrebu u lečenju infekcije koronavirusom.
  14. 14. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time što je infekcija koronavirusom infekcija COVID-19.
RS20241305A 2021-04-16 2022-04-18 Jedinjenje kratkog peptida prolina modifikovanog prstenom i upotreba istog RS66213B1 (sr)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110413867 2021-04-16
CN202110517743 2021-05-12
CN202110637580 2021-06-08
CN202110659242 2021-06-11
CN202110879570 2021-07-30
CN202111040878 2021-09-06
CN202111088812 2021-09-16
CN202111307043 2021-11-05
CN202111343012 2021-11-12
CN202111433962 2021-11-29
CN202111567163 2021-12-20
CN202210029887 2022-01-12
CN202210170046 2022-02-23
PCT/CN2022/087511 WO2022218442A1 (zh) 2021-04-16 2022-04-18 环修饰的脯氨酸短肽化合物及其应用
EP22787664.6A EP4209494B1 (en) 2021-04-16 2022-04-18 Ring-modified proline short peptide compound and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66213B1 true RS66213B1 (sr) 2024-12-31

Family

ID=83640162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241305A RS66213B1 (sr) 2021-04-16 2022-04-18 Jedinjenje kratkog peptida prolina modifikovanog prstenom i upotreba istog

Country Status (19)

Country Link
US (2) US12116367B2 (sr)
EP (2) EP4438122A3 (sr)
JP (2) JP7469562B2 (sr)
KR (2) KR20240124438A (sr)
CN (3) CN115698012B (sr)
AU (1) AU2022258377B2 (sr)
CA (1) CA3201360C (sr)
CO (1) CO2023015419A2 (sr)
ES (1) ES2999271T3 (sr)
HR (1) HRP20241482T1 (sr)
HU (1) HUE068871T2 (sr)
IL (1) IL307443A (sr)
MX (1) MX2023012178A (sr)
MY (1) MY200435A (sr)
PL (1) PL4209494T3 (sr)
RS (1) RS66213B1 (sr)
SM (1) SMT202400474T1 (sr)
WO (1) WO2022218442A1 (sr)
ZA (2) ZA202305166B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220033383A1 (en) * 2020-07-20 2022-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized peptides as antiviral agents
KR20230124583A (ko) 2020-11-23 2023-08-25 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규한 스피로피롤리딘 유래 항바이러스제
US12540141B2 (en) 2020-11-23 2026-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spiropyrrolidine derived antiviral agents
US12398147B2 (en) 2021-05-11 2025-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic spiropyrrolidine derived antiviral agents
WO2022251615A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Arun K Ghosh Compounds for the treatment of sars
AU2022306289A1 (en) * 2021-07-09 2024-01-18 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
US12479854B2 (en) 2021-07-29 2025-11-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spiropyrrolidine derived antiviral agents
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
WO2023088418A1 (en) * 2021-11-20 2023-05-25 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as sars-cov-2 inhibitors
US12145941B2 (en) 2021-12-08 2024-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antiviral agents
WO2023196307A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
AU2023359283A1 (en) * 2022-10-14 2025-05-29 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of cyano-substituted polypeptide compound and preparation method therefor
WO2024083099A1 (zh) * 2022-10-18 2024-04-25 福建广生中霖生物科技有限公司 药物中间体及其制备方法
WO2025209519A1 (zh) * 2024-04-03 2025-10-09 福建广生中霖生物科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和应用
WO2025218702A1 (zh) * 2024-04-17 2025-10-23 福建广生中霖生物科技有限公司 一种药物中间体的盐、晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1385870T3 (da) * 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
WO2005113580A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Inc. Anticoronviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
WO2011094426A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Caspase inhibitors
WO2013111158A2 (en) * 2012-01-03 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of dpp-iv inhibitor
PL227285B1 (pl) * 2014-10-02 2017-11-30 Politechnika Wroclawska Zastosowanie peptydowych pochodnych estrów kwasów 1-aminoalkilofosfonowych jako inhibitorów proteazy NS3/4A ekspresjonowanej przez ludzki wirus zapalenia watroby typu C (HCV)
TW201817714A (zh) * 2016-08-30 2018-05-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 抑制3c及3cl蛋白酶之化合物及其使用方法
CN116236580B (zh) * 2020-02-21 2024-05-24 中国科学院上海药物研究所 金诺芬等老药及其组合物在抗单正链rna病毒中的应用
WO2021207409A2 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of sars-cov-2 viral replication and uses thereof
US11124497B1 (en) * 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
BR112021023814A2 (pt) * 2020-06-09 2022-12-20 Pardes Biosciences Inc Inibidores de proteases de cisteína e métodos de uso das mesmas
PH12022553378A1 (en) * 2020-06-10 2024-03-25 Univ Leuven Kath Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
US20220033383A1 (en) * 2020-07-20 2022-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized peptides as antiviral agents
WO2022020711A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 The Texas A&M University System Sars-cov-2 main protease inhibitors
CN115960088B (zh) * 2020-07-31 2024-07-26 四川大学 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
US11351149B2 (en) * 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
CN115583984A (zh) * 2022-01-11 2023-01-10 嘉兴安谛康生物科技有限公司 氮杂螺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022218442A1 (zh) 2022-10-20
EP4209494A4 (en) 2023-10-04
EP4438122A3 (en) 2024-12-18
CN118255834A (zh) 2024-06-28
HUE068871T2 (hu) 2025-01-28
AU2022258377A9 (en) 2024-04-18
AU2022258377B2 (en) 2024-01-04
CO2023015419A2 (es) 2023-11-20
EP4209494C0 (en) 2024-10-09
US20240391920A1 (en) 2024-11-28
IL307443A (en) 2023-12-01
PL4209494T3 (pl) 2024-12-16
CA3201360A1 (en) 2022-10-20
EP4438122A2 (en) 2024-10-02
KR20230107825A (ko) 2023-07-18
JP7469562B2 (ja) 2024-04-16
JP2023543729A (ja) 2023-10-18
CN117003813A (zh) 2023-11-07
SMT202400474T1 (it) 2025-01-14
BR112023006761A2 (pt) 2024-02-06
US20230312571A1 (en) 2023-10-05
EP4209494A1 (en) 2023-07-12
HRP20241482T1 (hr) 2025-01-03
ZA202401567B (en) 2025-06-25
MY200435A (en) 2023-12-26
MX2023012178A (es) 2024-01-05
KR20240124438A (ko) 2024-08-16
US12116367B2 (en) 2024-10-15
CA3201360C (en) 2024-07-02
ES2999271T3 (en) 2025-02-25
CN115698012A (zh) 2023-02-03
EP4209494B1 (en) 2024-10-09
CN117003813B (zh) 2024-03-08
ZA202305166B (en) 2025-04-30
AU2022258377A1 (en) 2023-05-04
CN115698012B (zh) 2023-06-16
KR102695128B1 (ko) 2024-08-16
JP2024084806A (ja) 2024-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS66213B1 (sr) Jedinjenje kratkog peptida prolina modifikovanog prstenom i upotreba istog
TWI899502B (zh) 戊二醯亞胺類化合物與其應用
JP7735531B2 (ja) ケトアミド誘導体およびその用途
CN118055929A (zh) 2,6-哌啶二酮类化合物与其应用
TWI847445B (zh) 一種噠嗪類化合物、其藥物組合物及應用
US20240158373A1 (en) Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
BR112023006761B1 (pt) Compostos de peptídeo curto de prolina modificado no anel, composição farmacêutica e uso dos mesmos
EA047028B1 (ru) Соединение, представляющее собой короткий пептид на основе пролина с модифицированным кольцом, и его применение
TWI880239B (zh) 一種噠嗪類化合物、其藥物組合物及應用
HK40103466B (zh) 环修饰的脯氨酸短肽化合物及其应用
HK40103466A (zh) 环修饰的脯氨酸短肽化合物及其应用
HK40087327B (en) Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
HK40087327A (en) Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
CN116554166A (zh) 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用
EA051070B1 (ru) Кетоамидное производное и его применение
BR122023026304A2 (pt) Compostos pirimidoheterocíclicos, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos
BR122023026304B1 (pt) Compostos pirimidoheterocíclicos e uso dos mesmos para a fabricação de um medicamento para tratar doenças relacionadas
BR112019001968B1 (pt) COMPOSTO PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO MESMO