RS66277B1 - Primena prolekova riluzola za lečenje ataksija - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na prolekove riluzola i njihove komplete za upotrebu u lečenju spinocerebelarne ataksije odabrane od SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 i SCA10.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Ataksija je poremećaj centralnog nervnog sistema pri čemu pacijent nije u stanju da koordiniše mišiće za izvođenje voljnih pokreta, vidi, npr., Klockgether, T., Ataxias, Parkinsonism and Related Disorders, 13, S391-S394, 2007. Tipični simptomi ataksije su disfunkcije u hodu, neravnoteža, poremećaj koordinacije udova i izmenjen govor. Kod mnogih poremećaja ataksije, ataksija je posledica degeneracije cerebelarnog korteksa i njegovih aferentnih ili eferentnih vlakana. Tipično zahvaćeni regioni mozga su cerebelum, posteriorna kolumna, piramidalni putevi i bazalne ganglije. Ataksija može dovesti do smanjene funkcije motoneurona. Ataksija se obično deli na nasledne i nenasledne ataksije.

[0003] Nasledne ataksije se dalje klasifikuju na autozomno recesivne i autozomno dominantne ataksije. Autozomno recesivne ataksije su, npr., Fridrajhova ataksija ("FA"), ataksijateleangiektazija ("AT"), autozomno recesivna ataksija sa okulomotornom apraksijom tip 1, autozomno recesivna ataksija sa okulomotornom apraksijom tip 2, spinocerebelarna ataksija sa aksonalnom neuropatijom, abetalipoproteinemija, ataksija sa izolovanim nedostatkom vitamina E, Refsumsova bolest i cerebrotendinozna ksantomatoza. Autozomno dominantne ataksije uključuju, na primer, spinocerebelarnu ataksiju ("SCA"), koja se dalje može klasifikovati u ataksije povezane sa translatiranim GAG ekspanzijama ponavljanja (SCA 1, 2, 3, 6, 7 i 17), ataksije povezane sa netranslatiranim ekspanzijama ponavljanja u nekodirajućim regionima (SCAB, 10 i 12), ataksije koje su u vezi sa tačkastim mutacijama (SCAS, 13, 14 i 27). SCA3 je takođe poznata kao Machado-Joseph bolest.

[0004] Nenasledne ataksije se dalje mogu klasifikovati na degenerativne i stečene ataksije. Degenerativne ataksije su, na primer, ataksija multiple sistemske atrofije i sporadična ataksija sa pojavom u odraslom dobu. Stečene ataksije mogu biti, na primer, povezane sa cerebelarnom degeneracijom izazvanom alkoholom/toksinom ili paraneoplastičnom cerebelarnom degeneracijom.

[0005] Trenutno ne postoje lekovi koji su odobreni od strane Američke Uprave za hranu i lekove ("FDA") za tretman SCA. Dijagnoza spinocerebelarne ataksije zahteva isključivanje stečenih, negenetskih uzroka ataksije, uključujući alkoholizam, nedostatke vitamina, multiplu sklerozu, vaskularne bolesti, tumore i paraneoplastične bolesti. Konačna dijagnoza zahteva genetsko testiranje ili pojavu u srodstvu. Životni vek je često značajno skraćen zbog komplikacija povezanih sa neurološkim deficitima.

[0006] Zajedničke karakteristike među SCA uključuju povezanost sa spinocerebelarnom degeneracijom, što se često može primetiti na snimanju mozga. Pored toga, prisustvo simptoma među podtipovima SCA deli mnoge zajedničke, istaknute karakteristike: sporo progresivna, simetrična, ataksija srednje linije i apendikularna ataksija sa dismetrijom, tj., gubitkom preciznosti; disdijadohokineza, tj., gubitak ritma kao kod poteškoća u izvođenju naizmeničnih pokreta; smanjena brzina pokreta očiju koji utiču na pravac pogleda oka (uključujući nistagmus i diplopiju); abnormalnosti govora, tj., dizartrija; teškoće pri gutanju; neusklađenost šake/stopala, tj., ataksija udova; abnormalno držanje; i, abnormalan hod. Naročito, takođe može postojati značajna klinička varijacija u redosledu i/ili stepenu ekspresije simptoma između mutacija, između zajedničkih mutacija, pa čak i unutar srodstva koje deli isti genotip. Ne-cerebelarna uključenost se takođe može javiti u mnogim podtipovima SCA (npr., kognitivni, piramidalni, ekstrapiramidalni, motorni neuron, periferni nerv ili makularna zahvaćenost).

[0007] Znaci i simptomi SCA obično počinju u ranom odraslom dobu, ali se mogu pojaviti bilo kada od detinjstva do kasnog odraslog doba; SCA su degenerativne i napreduju tokom niza godina. Ozbiljnost invaliditeta i sa tim u vezi mortalitet zavise od vrste ataksije, starosti pojave simptoma i drugih faktora koji su u ovom trenutku slabo shvaćeni. Uobičajeno je da naredne generacije doživljavaju raniju pojavu i opsežniju bolest, što se može pripisati fenomenu "predviđanja" pri čemu se dužina mutacije, npr., poliglutaminski triplet širi tokom uzastopnih generacija.

[0008] Tipičan klinički tok SCA može se opisati, na primer, na sledeći način. Često su prvi pogođeni ravnoteža i koordinacija. Nekoordinacija šaka, ruku i nogu i nejasan govor su drugi uobičajeni, rani simptomi. Tokom vremena, osobe sa SCA mogu razviti utrnulost, peckanje ili bol u rukama i nogama, tj., senzornu neuropatiju, nekontrolisano zatezanje mišića, tj., distoniju, gubitak mišića, tj., atrofiju, i trzaje mišića, tj., fascikulacije.

[0009] Hodanje često postaje teško i karakteriše ga hodanje sa nogama postavljenim udaljenim jedna od druge kako bi se nadoknadila loša ravnoteža. Oštećena koordinacija ruku i šaka može uticati na sposobnost obavljanja zadataka koji zahtevaju finu motoričku kontrolu, kao što su pisanje i jedenje. Retko su prijavljeni ukočenost, drhtanje i nevoljni trzaji, tj., horeja, kod ljudi koji su bili pogođeni već dugi niz godina.

Spori pokreti očiju mogu se videti u nekim oblicima ataksije, uključujući slabost mišića koji kontrolišu pokrete očiju, tj., oftalmoplegiju. Kako vreme prolazi, ataksija može uticati na govor i gutanje. Konačno, osobe sa SCA takođe mogu imati poteškoća u obrađivanju, učenju i pamćenju informacija, tj., kognitivno oštećenje.

[0010] Sa proizvodnjom abnormalnih proteina, pogođene nervne ćelije često na kraju počnu da funkcionišu loše i na kraju degenerišu. Kako SCA napreduje, mišići mogu postati sve slabije koordinisani, uzrokujući da simptomi ataksije postaju izraženiji.

[0011] Najčešći SCA uključuju tip 1, 2, 3, 6, 7, 8 i 10. SCA1 često proizvodi ataksiju hoda, ataksiju udova i dizartriju, sa zahvatanjem moždanog stabla, ali malo kognitivnih abnormalnosti. SCA2 je značajna po povezanosti ataksije i dizartrije sa sporim sakadnim pokretima očiju i polineuropatijom. SCA3 (Machado-Josephova bolest) je često praćena povlačenjem očnih kapaka, smanjenim treptanjem, spoljašnjom oftalmoplegijom, dizartrijom, disfagijom, a ponekad i parkinsonizmom ili perifernom neuropatijom. SCA6 je relativno manje teška, obično napreduje sporije, više je ograničena na cerebelarnu zahvaćenost od drugih SCA i pojavljuje se u kasnijem dobu. SCA7 se odlikuje degeneracijom mrežnjače koja dovodi do slepila, pored ataksije. Sve u svemu, postoji značajno preklapanje simptoma među ovim SCA. Zajedničke simptomatske manifestacije SCA mogu odražavati uobičajenu patologiju koja utiče na cerebelarna purkinjeova ćelijska vlakna.

[0012] Glutamat je predominantni ekscitatorni neurotransmiter odgovoran za regulisanje signalizacije u normalnoj funkciji mozga. Riluzol (6-(trifluorometoksi)benzotiazol-2-amin) je modulator glutamata koji se koristi za tretman amiotrofične lateralne skleroze (ALS). WO2016/140879 opisuje prolekove riluzola za tretman kancera.

[0013] Riluzol je proučavan kod pacijenata sa naslednom cerebelarnom ataksijom u dozama od 50 miligrama ("mg") oralno, dva puta dnevno (videti, Romano i sar., Lancet Neurol 2015; 14: 985-91, i ClinicalTrials.gov, broj NCT01104649). Na strani 985 publikacije Romano i sar., stoji da:

Naši nalazi potkrepljuju ideju da bi riluzol mogao biti tretman za cerebelarnu ataksiju. Potrebne su duže studije i ispitivanja specifična za bolest da bi se potvrdilo da li se ovi nalazi mogu primeniti u kliničkoj praksi.

Shodno tome, novi postupci su poželjni za lečenje ataksije koji mogu pružiti koristi pacijentima obolelim od ove bolesti.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0014] Predmetni pronalazak je usmeren na lečenje spinocerebelarne ataksije prolekovima riluzola. Na osnovu predmetnog pronalaska, sada je moguće da se pacijentima obezbede efektivniji tretmani ataksije. Pacijenti mogu doživeti poboljšani odgovor u jednoj ili više oblasti uključujući, na primer, ukupno preživljavanje, kvalitet života, ukupnu stopu odgovora, trajanje odgovora, odlaganje pojave ili ishoda koji je pacijent prijavio.

[0015] U prvom aspektu pronalaska, obezbeđen je prolek riluzola za upotrebu u lečenju ataksije kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu

ataksija je spinocerebelarna ataksija ("SCA") odabrana od SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 i SCA10; i

prolek riluzola ima sledeću formulu:

i njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

R23je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cikloheksil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, i CH2CH2CONH2.

[0016] U jednom aspektu, prolek riluzola za primenu ima sledeću formulu

[0017] U jednom aspektu, lečenje obezbeđuje poboljšanje u ukupnom SARA skoru pacijenta od najmanje 0.8, ili 0.9, ili 1.0, ili 1.1, ili 1.2, ili 1.3, ili 1.4, ili 1.5, ili 1.6, ili 1.7, ili 1.8, ili 1.9, ili 2.0, ili više.

[0018] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u dozi od oko 17.5 do 200 mg dnevno.

[0019] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u dozi od oko 17.5, ili 35, ili 70, ili 100, ili 140, ili 200 mg dnevno.

[0020] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u dozi od 200 mg, jednom dnevno.

[0021] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u dozi od 100 mg, dva puta dnevno.

[0022] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u dozi od 140 mg, jednom dnevno.

[0023] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u dozi od 70 mg, dva puta dnevno.

[0024] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu jednom dnevno.

[0025] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu dva puta dnevno.

[0026] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u obliku kapsule.

[0027] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u obliku tablete.

[0028] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u trajanju od oko 8 nedelja do 48 nedelja.

[0029] U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se administrira pacijentu u trajanju od oko 8 nedelja do 16 nedelja.

[0030] Ovde je takođe stavljen na uvid javnosti postupak za poboljšanje odgovora kod pacijenta obolelog od ataksije koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno, efektivne količine proleka riluzola.

Poboljšani odgovor je jedno ili više od ukupnog preživljavanja, kvaliteta života, ukupne stope odgovora, trajanja odgovora, odlaganja pojave ili ishoda koji je prijavio pacijent.

[0031] Poboljšani odgovor je jedno ili više od poboljšanja hoda, ravnoteže, koordinacije udova ili govora.

[0032] Poboljšani odgovor je produženi vremenski period između epizoda ataksije.

[0033] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđen je komplet za upotrebu u lečenju pacijenta obolelog od spinocerebelarne ataksije ("SCA") izabrane od SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 i SCA10, pri čemu komplet sadrži:

(a) prolek riluzola koji ima formulu prema prvom aspektu pronalaska; i

(b) drugi terapijski agens.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0034] Sledeći detaljan opis je dat da pomogne stručnjacima iz oblasti u primeni predmetnog pronalaska. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje uobičajeno razume običan stručnjak iz oblasti kojoj ovo obelodanjivanje pripada. Terminologija korišćena u opisu je samo za opisivanje određenih tehničkih rešenja i nije namenjena da bude ograničavajuća.

[0035] Kako se koristi u ovoj prijavi, osim ako je drugačije ovde izričito predviđeno, svaki od sledećih termina će imati značenje dato u nastavku. Dodatne definicije su izložene u celoj prijavi patenta. U slučajevima kada termin nije posebno definisan ovde, tom terminu je dato značenje koje je poznato u struci od strane stručnjaka koji primenjuju taj termin u kontekstu njegove upotrebe u opisivanju predmetnog pronalaska.

[0036] Članovi u engleskom jeziku "a" i "an" odnose se na jedan ili više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramatičkog objekta člana osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Na primer, "an element" označava jedan element ili više od jednog elementa.

[0037] Termin "oko" odnosi se na vrednost ili kompoziciju koja je u okviru prihvatljivog opsega greške za određenu vrednost ili kompoziciju kako je to odredio običan stručnjak iz oblasti, što će delom zavisiti od toga kako se vrednost ili sastav meri ili određuje, tj., ograničenja mernog sistema. Npr., "oko" može značiti unutar 1 ili više od 1 standardne devijacije prema praksi u tehnici. Alternativno, "oko" može značiti opseg do 10% ili 20% (tj., ±10% ili ±20%). Na primer, oko 3 mg može uključivati bilo koji broj između 2.7 mg i 3.3 mg (za 10%) ili između 2.4 mg i 3.6 mg (za 20%). Štaviše, posebno u pogledu bioloških sistema ili procesa, termini mogu značiti do reda veličine ili do petostruke vrednosti. Kada su određene vrednosti ili sastavi navedeni u prijavi i patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, treba pretpostaviti da je značenje "oko" unutar prihvatljivog opsega greške za tu određenu vrednost ili kompoziciju.

[0038] Izraz "primena" se odnosi na fizičko uvođenje kompozicije koja sadrži terapijski agens subjektu, korišćenjem bilo kojeg od različitih postupaka i sistema za isporuku poznatih stručnjacima iz oblasti. Tipični načini primene prolekova riluzola uključuju oralnu primenu, npr., kapsulom ili tabletom. Primena se takođe može izvesti, npr., jednom, više puta, i/ili tokom jednog ili više produženih perioda i može biti terapijski efektivna doza ili subterapijska doza.

[0039] Termin "učestalost doziranja" se odnosi na učestalost primene doza formulacije koja je ovde stavljena na uvid javnosti u datom vremenu. Učestalost doziranja može biti naznačena kao broj doza u datom vremenu, na primer, jednom nedeljno ili jednom u dve nedelje.

[0040] Izraz "efektivna količina" odnosi se na onu količinu koja je dovoljna da postigne željeni rezultat. Efektivna količina će varirati u zavisnosti od subjekta i stanja bolesti koje se leči, težine bolesti i načina primene, i može je rutinski odrediti stručnjak iz oblasti.

[0041] Izrazi "u kombinaciji sa" i "u vezi sa" odnose se na primenu jednog modaliteta lečenja kao dodatak drugom modalitetu lečenja. Kao takvo, "u kombinaciji sa" ili "u vezi sa" odnosi se na primenu jednog modaliteta lečenja pre, tokom ili posle primene drugog modaliteta lečenja subjektu.

[0042] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na oblik soli jednog ili više jedinjenja ili prolekova ovde opisanih koji su prezentovani da povećavaju rastvorljivost jedinjenja u želudačnim ili gastroenteralnim sokovima gastrointestinalnog trakta pacijenta kako bi se podstaklo rastvaranje i bioraspoloživost jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina, gde je primenljivo. Pogodne soli uključuju one izvedene iz alkalnih metala kao što su kalijum i natrijum, zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma, magnezijuma i amonijuma, među brojnim drugim kiselinama i bazama dobro poznatim u farmaceutskoj struci.

[0043] Termin "prolek" se odnosi na prekursor leka koji se može primeniti u izmenjenom ili manje aktivnom obliku. Prolek se može konvertovati u aktivni oblik leka u fiziološkom okruženju hidrolizom ili drugim metaboličkim putevima. Diskusija o prolekovima je data u T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 od A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press.

[0044] Izrazi "subjekt" i "pacijent" odnose se na bilo koju ljudsku ili ne-ljudsku životinju. Izraz "ne-ljudska životinja" uključuje, ali nije ograničen na, kičmenjake kao što su ne-ljudski primati, ovce, psi i glodari kao što su miševi, pacovi i zamorci. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt je čovek. Termini "subjekt" i "pacijent" se ovde koriste naizmenično.

[0045] Izrazi "terapijski efektivno doziranje", "terapijski efektivna doziranje" i "terapijski efektivna doza" agensa (koji se ovde ponekad naziva i "lek") odnose se na bilo koju količinu aktivnog agensa koja, kada se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim agensom, štiti subjekta od pojave bolesti ili promoviše regresiju bolesti, što se dokazuje smanjenjem ozbiljnosti simptoma bolesti, povećanjem učestalosti i trajanja perioda bolesti bez simptoma, ili prevencijom oštećenja ili invaliditeta usled patnje od bolesti. Terapijski efektivna količina agensa može se proceniti korišćenjem različitih postupaka poznatih kvalifikovanom stručnjaku u oblasti, kao što je kod ljudi tokom kliničkih ispitivanja, u sistemima životinjskih modela kojima se predviđa efikasnost kod ljudi, ili testovima aktivnosti agensa u in vitro testovima.

[0046] Termin "lečenje" se odnosi na bilo koje lečenje stanja ili bolesti kod subjekta i može uključivati: (i) prevenciju pojave bolesti ili stanja kod subjekta koji može biti predisponiran za bolest, ali mu još nije dijagnostikovano da ima; (ii) inhibiranje bolesti ili stanja, tj. zaustavljanje njegonog razvoja; olakšanje bolesti ili stanja, tj. izazivanje regresije stanja; ili (iii) poboljšanje ili olakšanje stanja uzrokovanih bolešću, tj., simptoma bolesti. Lečenje se može koristiti u kombinaciji sa drugim standardnim terapijama ili samostalno. Lečenje ili "terapija" subjekta takođe uključuje bilo koju vrstu intervencije ili procesa koji se izvodi, ili primenu nekog agensa subjektu sa ciljem preokretanja, ublažavanja, poboljšanja, inhibicije, usporavanja ili prevencije pojave, progresije, razvoja, ozbiljnosti ili ponavljanja simptoma, komplikacija ili stanja, ili biohemijske indicije koja je u vezi sa bolešću.

[0047] Riluzol je trenutno dostupan na tržištu jer je RILUTEK® (riluzol) dostupan od Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJ i ima strukturu prikazanu ispod.

6-(trifluorometoksi)benzotiazol-2-amin.

[0048] Određeni poželjni prolekovi riluzola imaju strukturu:

uključujući enantiomere, dijasteroemere, hidrate, solvate, farmaceutski prihvatljive soli i komplekse istih, pri čemu:

R23je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cikloheksil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, i CH2CH2CONH2. Takvi agensi mogu biti korisni kao deo kombinacije predmetnog pronalaska.

[0049] Jedan posebno poželjan prolek riluzola, troriluzol (takođe poznat kao "trigriluzol"), ima sledeću formulu:

[0050] Prolekovi riluzola su opisani, na primer, u američkoj patentnoj prijavi sa serijskim br.

14/385,551, u američkoj patentnoj prijavi sa serijskim br.14/410,647, PCT prijavi sa serijskim br. PCT/US2016/019773 i PCT prijavi sa serijskim br.PCT/US2016/019787.

[0051] Prolekovi riluzola za upotrebu mogu biti prisutni kao izotopski obeleženi oblici jedinjenja koji su ovde detaljno opisani. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ove objave uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali ne ograničavajući se na<2>H (deuterijum, D),<3>H (tricijum),<n>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S, Cl i I. Obezbeđena su različita izotopski obeležena jedinjenja predmetne objave, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<13>C i<14>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korisna u metaboličkim studijama, studijama kinetike reakcija, tehnikama detekcije ili snimanja, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) uključujući testove distribucije leka ili supstratnog tkiva ili u radioaktivnom tretmanu subjekata (npr., ljudi). Za izotopski obeležena jedinjenja koja su ovde opisana takođe su obezbeđene bilo koje farmaceutski prihvatljive soli ili hidrati, u zavisnosti od slučaja.

[0052] U nekim varijacijama, jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti mogu da variraju tako da se od 1 do "n" vodonika vezanih za atom ugljenika zamenjuje deuterijumom, gde je "n" broj vodonika u molekulu. Takva jedinjenja mogu pokazati povećanu otpornost na metabolizam i stoga su korisna za povećanje polu-raspada jedinjenja kada se primenjuju subjektu. Videti, na primer, Foster, "Deuterium Isotop Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci.

5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja se sintetišu na načine koji su dobro poznati u tehnici, na primer korišćenjem početnih materijala u kojima je jedan ili više vodonika zamenjeno deuterijumom.

[0053] Deuterijumom obeležena ili supstituisana terapijska jedinjenja iz ove objave mogu imati poboljšani metabolizam leka i farmakokinetička (DMPK) svojstva, u vezi sa apsorpcijom, distribucijom, metabolizmom i izlučivanjem (ADME). Zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum može da pruži određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi in vivo polu-raspad, smanjeni zahtevi za dozom i/ili poboljšanje terapijskog indeksa. Jedinjenje obeleženo<18>F može biti korisno za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja ove objave se generalno mogu pripremiti izvođenjem postupaka poznatih stručnjacima iz oblasti zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa za neizotopski obeleženi reagens. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom u ovde datim jedinjenjima.

[0054] Koncentracija takvog težeg izotopa, posebno deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćivanja izotopom. U jedinjenjima ove objave bilo koji atom koji nije posebno označen kao određeni izotop treba da predstavlja bilo koji stabilni izotop tog atoma. Osim ako nije drugačije navedeno, kada je pozicija označena specifično kao 'H" ili "vodonik", smatra se da pozicija ima vodonik u svom prirodnom izotopskom sastavu.

[0055] Prolekovi riluzola za primenu prema predmetnom pronalasku mogu se davati oralno, sublingvalno, intranazalno, bukalno, subkutano ili na bilo koji drugi pogodan način isporuke.

Doza proleka riluzola za primenu može zavisiti od subjekta koji se leči, uključujući starost, pol, masu i opšte zdravstveno stanje. U tom smislu, precizne količine agen(a)sa za administriranje zavisiće od odluke praktičara. U određivanju efikasne količine proleka riluzola za primenu u lečenju ili redukciji stanja koja su u vezi sa simptomima i poremećajima, lekar može proceniti kliničke faktore uključujući težinu simptoma ili progresiju poremećaja. Efektivna količina tretmana će varirati u zavisnosti od subjekta i stanja bolesti koje se leči, težine bolesti i načina primene, i može je rutinski odrediti stručnjak iz oblasti.

[0056] Prolek riluzola za primenu u lečenju spinocerebelarne ataksije ili simptoma može se dozirati pri ili ispod oko 400 mg/dan, pri ili ispod oko 300 mg/dan, pri ili ispod oko 200 mg/dan, pri ili ispod oko 150 mg/dan, pri ili ispod oko 100 mg/dan, pri ili ispod oko 70 mg/dan, pri ili ispod oko 60 mg/dan, pri ili ispod oko 50 mg/dan, pri ili ispod oko 42.5 mg/dan, pri ili ispod oko 37.5 mg/dan pri ili ispod oko 35 mg/dan, pri ili ispod oko 20 mg/dan, pri ili ispod oko 17.5 mg/dan, pri ili ispod oko 15 mg/dan, pri ili ispod oko 10 mg/dan, pri ili ispod oko 5 mg/dan, ili pri ili ispod oko 1 mg/dan. U jednom aspektu, prolek riluzola za upotrebu se primenjuje pacijentu u dozi od oko 17.5 do 200 mg dnevno, poželjno oko 17.5, ili 35, ili 70, ili 100, ili 140, ili 200 mg dnevno.

[0057] Tipične učestalosti doziranja prolekova riluzola za upotrebu uključuju jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom svakog drugog dana, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, tri puta nedeljno, četiri puta nedeljno, jednom u dve nedelje, jednom ili dvaput mesečno i slično. Učestalost doziranja je tipično jednom dnevno, npr., 140 mg po dozi, ili dva puta dnevno, npr., 70 mg po dozi, kada se primenjuje oralno za ingestiju.

[0058] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska koje sadrže prolek riluzola za upotrebu tipično uključuju i druge farmaceutski prihvatljive nosače i/ili ekscipijense kao što su vezivna sredstva, lubrikanti, razblaživači, sredstva za oblaganje, sredstva za raspadanje, komponente barijernog sloja, sredstva za poboljšanje protoka, agensi za bojenje, pojačivači rastvorljivosti, agensi za želiranje, sredstva za punjenje, proteini, kofaktori, emulgatori, agensi za rastvaranje, agensi za suspenziju i njihove smeše. Stručnjak iz oblasti bi znao koji drugi farmaceutski prihvatljivi nosači i/ili ekscipijensi mogu biti uključeni u formulacije prema pronalasku. Izbor ekscipijenasa zavisi od karakteristika kompozicije i od prirode drugih farmakološki aktivnih jedinjenja u formulaciji. Odgovarajući ekscipijensi su poznati stručnjacima iz oblasti (videti Handbook of Pharmaceutical Excipients, peto izdanje, 2005. uredili Rove i sar., McGrav Hill) i korišćeni su da se dobije nova sublingvalna formulacija sa neočekivanim svojstvima.

[0059] Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača koji se mogu koristiti u pripremi farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, sredstva za punjenje kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparate celuloze kao što su kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, guma tragakant, metil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon (PVP), talk, kalcijum sulfat, biljno ulje, sintetičko ulje, polioli, alginska kiselina, fosfatom puferovani rastvori, emulgatori, izotonični fiziološki rastvor, voda bez pirogena i njihove kombinacije. Po želji, mogu se kombinovati i agensi za raspadanje, a primeri agenasa za raspadanjemogu biti, ali ne ograničavajući se na, umreženi polivinil pirolidon, agar ili alginska kiselina ili njihova so, kao što je natrijum alginat. Generalno, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se proizvesti korišćenjem postupaka poznatih u tehnici, na primer, pomoću konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulacije, pravljenja dražeja, levigacije, emulgovanja, kapsuliranja, enkapsuliranja, procesa liofilizacije i slično.

[0060] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se primeniti u bilo kom pogodnom obliku doziranja koji mogu odrediti stručnjaci iz oblasti. Tipični oblici doziranja uključuju tablete i kapsule za oralnu ingestiju, tablete za oralno rastvaranje ili dezintegraciju ili filmove za sublingvalnu, bukalno ili drugo mukozno administriranje, transdermalne flastere i slično.

[0061] U jednom aspektu pronalaska, prolek riluzola za upotrebu je obezbeđen u obliku tablete za oralno rastvaranje ili dezintegraciju (ODT) za sublingvalnu primenu. Generalno, ekscipijensi, uključujući manitol i želatin, se mešaju, rastvore u vodi i odvazduše pre nego što se pomešaju sa aktivnim farmaceutskim sastojkom (API), koji je odvojeno samleven. Veličina čestica API-ja (D50) je manje poželjna od oko 2 mikrona. Smeša je liofilizovana fleš zamrzavanjem i zatim osušena zamrzavanjem. Efektivna količina proleka riluzola za sublingvalnu formulaciju koja je korisna u predmetnom pronalasku za postizanje terapijski efektivne doze može biti manja od one odralno primenjenog agensa. Na primer, efektivna doza sublingvalne formulacije proleka riluzola za primenu može biti oko 1 do 95%, poželjno 50 do 90%, poželjnije 70 do 85% i najpoželjnije oko 80% one od oralno primenjenog agensa u konvencionalnoj tableti ili kapsuli. U jednom aspektu pronalaska, farmaceutske kompozicije se pripremaju u ODT obliku kao što je opisano u američkom patentu sa br. 9192580, izdatom 24. novembra 2015. ODT oblike doziranja su dalje opisali Gregori i sar., britanski patent sa br. 1,548,022 koristeći riblji želatin kao nosač. Riblji želatini pogodni za upotrebu u pronalasku su komercijalno dostupni.

[0062] Tipično, ODT oblik doziranja se raspada ili disperguje u roku od 1 do 60 sekundi, poželjno 1 do 30 sekundi, poželjnije 1 do 10 sekundi i posebno 2 do 8 sekundi, nakon što je stavljen u kontakt sa tečnošću. Tečnost je poželjno ona koja se nalazi u usnoj duplji, tj., pljuvačka, kao kod oralne primene.

[0063] ODT kompozicije prema pronalasku mogu takođe da sadrže, pored aktivnog sastojka i nosača ribljeg želatina, druge agense za formiranje matriksa i sekundarne komponente. Agensi za formiranje matriksa pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku obuhvataju materijale dobijene od životinjskih ili biljnih proteina, kao što su drugi želatini, dekstrini i proteini semena soje, pšenice i psilijuma; gume kao što su bagrem, guar, agar i 10 ksantan; polisaharidi; alginati; karboksimetilceluloze; karagenani; dekstrani; pektini; sintetički polimeri kao što je polivinilpirolidon; i polipeptid/protein ili polisaharidni kompleksi kao što su želatin-bagrem kompleksi.

[0064] Drugi materijali koji takođe mogu biti ugrađeni u ODT kompozicije predmetnog pronalaska uključuju šećere kao što su manitol, dekstroza, laktoza, galaktoza i trehaloza; ciklične šećere kao što je ciklodekstrin; neorganske soli kao što su natrijum fosfat, natrijum hlorid i aluminijum silikati; i aminokiseline koje imaju od 2 do 12 atoma ugljenika kao što su glicin, L-alanin, L-asparaginska kiselina, L-glutaminska kiselina, L-hidroksiprolin, L-izoleucin, L-leucin i L-fenilalanin. Jedno ili više agenasa za formiranje matriksa može se ugraditi u rastvor ili suspenziju pre očvršćavanja (zamrzavanja). Agens za formiranje matriksa može biti prisutan pored surfaktanta ili uz isključenje surfaktanta. Pored formiranja matriksa, agens za formiranje matriksa može pomoći u održavanju disperzije bilo kog aktivnog sastojka u rastvoru suspenzije. Ovo je posebno korisno u slučaju aktivnih agenasa koji nisu dovoljno rastvorljivi u vodi i stoga moraju biti suspendovani, a ne rastvoreni. Sekundarne komponente kao što su konzervansi, antioksidanti, surfaktanti, pojačivači viskoziteta, agensi za bojenje, arome, pH modifikatori, zaslađivači ili agensi za maskiranje ukusa takođe mogu biti ugrađeni u brzo rastvarajuće kompozicije. Pogodni agensi za bojenje uključuju crvene, crne i žute okside gvožđa i FD & C boje kao što su FD&C plava br.

2 i FD&C crvena br. 40 dostupne od Ellis & Everard. Pogodni agensi za ukus uključuju ukuse nane, maline, sladića, pomorandže, limuna, grejpa, karamele, vanile, trešnje i grožđa i njihove kombinacije. Pogodni modifikatori pH uključuju jestive kiseline i baze, kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fosforna kiselina, hlorovodonična kiselina, maleinska kiselina i natrijum hidroksid. Pogodni zaslađivači uključuju, na primer, sukralozu, aspartam, acesulfam K i taumatin. Pogodni agensi za maskiranje ukusa uključuju, na primer, natrijum bikarbonat, jonoizmenjivačke smole, jedinjenja za inkluziju ciklodekstrina, adsorbate ili mikroenkapsulirane aktivne supstance.

[0065] U poželjnom aspektu pronalaska, ODT kompozicije sadrže od oko 50-70 mas% proleka riluzola, oko 10-30 mas% ribljeg želatina, oko 10-20 mas% jednog ili više sredstava za punjenje i 0.1-5.0 mas% jedne ili više aroma.

[0066] Drugi postupci za pripremu ODT mogu se koristiti bez ograničenja, a detaljan opis njihovih opštih postupaka je stavljen na uvid javnosti, na primer, u američkom patentu br.

5,631,023; 5,837,287; 6,149,938; 6,212,791; 6,284,270; 6,316,029; 6,465,010; 6,471,992; 6,471, 992; 6,509,040; 6,814,978; 6,908,626; 6,908,626; 6,982,251; 7,282,217; 7,425,341; 7,939,105; 7 ,993,674; 8,048,449; 8,127,516; 8,158,152; 8,221,480; 8,256,233; i 8,313,768.

[0067] Jedno merenje za procenu postupaka u kojima se predmetni pronalazak koristi je korišćenje Skale za procenu i ocenjivanje ataksije (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia ("SARA")).

[0068] SARA je razvijena kao instrument koji primenjuju kliničari za merenje težine simptoma kod pacijenata sa SCA. Iako je dostupno više skala, SARA je testirana na mnogim pacijentima sa SCA. Pokazalo se da ima odličnu pouzdanost među ocenjivačima [tj., unutarklasne korelacije > 0.95 (61, 62)], dobru pouzdanost test-retest (unutarklasni koeficijent 0.90 (61)], visoku unutrašnju konzistentnost [Kronbahova alfa od > 0.94 (61, 62)], osetljivost na promene tokom vremena u populacijama sa SCA (2, 63, 64) i sposoban da otkrije efekte lečenja (65). Pored toga, SARA skorovi su bili u velikoj korelaciji sa merenjima aktivnosti svakodnevnog života, kao što je Bartel Indeks (obično se koristi kod moždanog udara) i Ujedinjena skala za ocenjivanje Hantingtonove bolesti IV deo (Unified Huntingtons Disease Rating Scale Part IV) (obično se koristi kod Hantingtonove bolesti).

[0069] SARA skorovi se kreću od 0 (bez ataksije) do 40 (teška). SARA je potrebno oko 15 minuta za primenu. Procenjeni ajtemi uključuju:

• Hod (ocena 0 do 8)

• Stav (0 do 6)

• Sedenje (0 do 4)

• Poremećaj govora (0 do 6)

• Praćenje prsta (0 do 4)

• Test nos-prst (0 do 4)

• Brzi naizmenični pokreti rukama (0 do 4)

• Klizanje pete niz potkolenicu (0 do 4)

Kada je svaka od 8 kategorija procenjena, ukupan skor se izračunava da bi se odredila težina ataksije. Za motoričke aktivnosti četiri ekstremiteta (stavke 5-8) procene se vrše bilateralno i srednje vrednosti se koriste za dobijanje ukupnog skora.

[0070] Druge procene koje se mogu koristiti za merenje efikasnosti postupaka u kojima se koristi predmetni pronalazak uključuju sledeće.

Test hodanja 8 metara

[0071] Prednosti merenja zasnovanih na učinku uključuju to što su metrički ishodi podložni kvantitativnoj analizi; povezani su sa visokom pouzdanošću među ocenjivačima; i, ovi konkretni zadaci nisu skloni efektima učenja/treninga. Pored toga, ovi testovi procenjuju osnovne funkcionalne deficite sa ataksijom, ukoliko osnovni simptomi uključuju deficite u koordinaciji donjih (npr., hodanje) i gornjih ekstremiteta (npr., finih veština ruku). Test hodanja od 8 metara (vreme u sekundama za hodanje 8 metara najbržom brzinom bez lične pomoći). Ovaj zadatak se izvodi dva puta.

Test sa 9 rupa i klinčiča

[0072] U ovom testu, subjekti stavljaju/uklanjaju klinčićeiz Rolyan aparata za test sa 9 rupa i klinčića za svaku ruku posebno. Zadatak se ocenjuje dva puta i za dominantnu i za nedominantnu ruku. Merenje ishoda je vreme (sekunde).

[0073] Popis simptoma ne-ataksije (Inventory of Non-Ataxia Symptoms (INAS))

[0074] INAS je dizajniran za procenu simptoma ne-ataksije koji su obično u vezi sa nasleđenim cerebelarnim ataksijama. Ovo je skala koju primenjuju kliničar i koja se sastoji od 30 ajtema koji procenjuju 16 domena simptoma:

• Refleksi: biceps, patelarni, Ahilov refleks, ekstenzorni plantarni refleks;

• Motorni simptomi: spasticitet, pareza, atrofija mišića, fascikulacije, mioklonus, rigiditet, horeja/diskinezija, distonija, tremor u mirovanju;

• Senzorni simptomi: oštećenje percepcije vibracije;

• Oftalmološki nalazi: fiksacija/praćenje pokreta, brze sakade, oštrina vida;

• Prijavljene abnormalnosti: dupli vid, disfagija, urinarna disfunkcija, kognitivno oštećenje (utisak ispitivača).

Ujedinjena skala za ocenjivanje Hantingtonove bolesti IV deo (funkcionalna procena)

[0075] Ujedinjena skala za ocenjivanje Hantingtonove bolesti (Unified Huntigton’s Disease Rating Scale (UHDRS)) je klinička skala ocenjivanja prvobitno razvijena za procenu više domena kod subjekata sa neurodegenerativnom bolešću, Hantingtonovom bolešću. Jedan validirani domen (UHDRS-IV) je podskala funkcionalne procene i njena upotreba je potvrđena u populacijama sa ataksijom (68) uopšte i SCA (61, 68, 69) posebno. UHDRS-IV procenjuje 25 instrumentalnih i osnovnih aktivnosti svakodnevnog života.

Šihanova skala narušavanja sposobnosti (Sheehan Disability Scale (SDS))

[0076] Šihanova skala narušavanja sposobnosti (SDS) je merenje funkcionalnog invaliditeta koje ocenjuje pacijent u domenu posla, društvenog i porodičnog života. SDS je pokazala osetljivost na efekte lečenja u brojnim randomizovanim kontrolisanim ispitivanjima u populacijama sa različitim dijagnozama. Procena je upitnik sa tri ajtema koji meri poremećaje u radu, društvenom i porodičnom životu u vezi sa bolešću. Ispitanici ocenjuju oštećenje na skali od 11 bodova: „uopšte nije“, tri kategorije „blaga“, tri kategorije „umerena“, tri kategorije „izražena“ i „ekstremna“.

EQ-5D

[0077] EQ-5D je merenje opšteg zdravstvenog ishoda za samoprocenu pacijenata koja je sačinjena od više domena. Osetljivost poboljšanja simptoma je neizvesna. Domeni EQ-5D uključuju:

• Pokretljivost;

• Samostalna briga o sebi;

• Uobičajene dnevne aktivnosti;

• Bol / Nelagodnost;

• Anksioznost / Depresija

• Vizuelnu analognu skalu (Visual Analog Scale (VAS)) ocene opšteg zdravlja

Opšti klinički utisak – opšte poboljšanje (Clinical Global Impression - Global Improvement (CGI-I))

[0078] Ovo je skala od 7 stepeni koja zahteva od kliničara da proceni koliko se bolest subjekta poboljšala ili pogoršala u odnosu na početnu posetu i ocenjuje se na sledeći način:

• veoma poboljšano

• značajno poboljšano

• minimalno poboljšano

• bez promene

• minimalno pogoršano

• značajno pogoršano

• veoma pogoršano

Opšti utisak pacijenta o promeni (Patient Global Impression of Change (PGI-C))

[0079] Ovo je opšta indeksna skala samoprocene pacijenta koja se može koristiti za ocenjivanje odgovora stanja na terapiju.

Cerebelarna neuropsihijatrijska ocenjivačka skala (Cerebellar Neuropsychiatric Rating Scale (CNRS))

[0080] Na osnovu novog razumevanja uloge cerebeluma u neuropsihijatrijskoj patologiji, razvijena je Cerebelarna neuropsihijatrijska ocenjivačka skala (CNRS). Ovu skalu popunjava informator. Ključni domeni simptoma uključuju kontrolu pažnje, emocionalnu kontrolu, simptome iz spektra autizma, simptome spektra psihoze i set društvenih veština. Svaki domen se procenjuje sa 4 do 9 pitanja od strane pomoćnog informatora. Postoji ukupno 35 pitanja, svako sa 4 kategorije odgovora (1-nikada, 2-ponekad, 3-često i 4-skoro uvek). Svaki domen dobija subskor i ukupan skor se sabira iz svih domena.

Baterija kognitivnih ispitivanja

[0081] Skala cerebelarnog kognitivnog afektivnog Schmahmann sindroma (Cerebellar Cognitive Affective Schmahmann Syndrome Scale (CCAS)) je alatka koju primenjuje kliničar i koja procenjuje neurokognitivne funkcije za koje se smatra da su posredovane, barem delimično, od strane cerebeluma: egzekutivna funkcija (planiranje, pomeranje skupova, apstraktno rezonovanje, radna memorija i smanjena verbalna fluentnost), jezička funkcija (disprozodija, agramatizam i blaga anomija), spacijalnu kogniciju (vizuospacijalna organizacija i pamćenje) i ličnost (afektivni opseg, dezinhibicija). Test bateriji je potrebno približno 15 minuta da se primeni i uključuje specifične testove olovkom i papirom za koje se pokazalo da procenjuju deficite kod subjekata sa cerebelarnom patologijom.

Oftalmološke procene (SAMO SCA 7)

[0082] Subjekti sa SCA7 mogu biti podvrgnuti kvantitativnim oftalmološkim procenama od strane oftalmologa ili kvalifikovanog tehničara:

• Najbolje korigovana oštrina vida (merenja desnog i levog oka): Oštrina vida je pogođena SCA7 i stoga se meri longitudinalno. Ovaj test treba primeniti sa ETDRS grafikonom (bilo sa pozadinskim osvetljenjem ili projektovanim) sa pacijentovom korekcijom udaljenosti.

• Vid za boje: SCA7 često karakteriše distrofija štapića i čepića koja utiče na vid za boje.

Zbog toga se vid za boje procenjuje longitudinalno, posebno pomoću Farnsworth D15 testa rasporeda. Ispitivači (tj., oftalmolozi ili kvalifikovani tehničari) popunjavaju skor-listu koja se koristi za generisanje brojnih parametara, uključujući ukupni skor greške, indeks selektivnosti i indeks konfuzije.

• Multifokalni elektroretinogram (mfERG): mfERG meri električne odgovore u retini sa različitih lokacija na mrežnjači. U SCA7, mfERG obično pokazuje gubitak fotopičke funkcije što ukazuje na smanjene fotoreceptore čepiće. Ključni parametri uključuju P1 amplitudu i P1 tajming u desnom i levom oku za svaki od 5 merenih prstenova. Tonometrija: Ovaj test procenjuje intraokularni pritisak na početku. Poželjni postupak koristi aplanacionu tonometriju.

[0083] Takođe u okviru predmetnog pronalaska su kompleti koji sadrže prolek riluzola (npr., riluzol) za terapijske primene. Kompleti obično uključuju oznaku na kojoj je naznačena nameravana upotreba sadržaja kompleta i uputstvo za upotrebu. Izraz oznaka uključuje bilo koji pisani ili snimljeni materijal koji se isporučuje na ili sa kompletom, ili koji na drugi način prati komplet.

PRIMERI

[0084] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

PRIMER 1

[0085] Klinička studija se sprovodi sa sledećim parametrima. Za dodatne informacije pogledajte ClinicalTrials.gov Identifier NCT02960893, www.clinicaltrials.gov.

Ispitivanje kod odraslih osoba sa spinocerebelarnom ataksijom.

[0086] Svrha ove studije je da uporedi efikasnost BHV-4157 u odnosu na placebo na simptome ataksije kod subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom (SCA).

Tip studija: Interventni

Dizajn studije: Raspodela: Nasumično

Interventni model: Paralelno dodeljivanje

Maskiranje: Četvorostruko (učesnik, pružalac nege, istraživač, procenjivač ishoda)

Primarna svrha: Lečenje

Zvanični naziv: Faza IIb/IIl, randomizovano, dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje BHV-4157 kod odraslih subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom

Primarne mere ishoda:

[0087]

• Da se izmeri promena ukupnog skora na Skali za procenu i ocenjivanje ataksije (SARA) [Vremenski okvir: promena ukupnog skora od početka do nedelje 8.]

Sekundarne mere ishoda:

[0088]

• Da se proceni bezbednost i podnošljivost BHV-4157 kod subjekata sa SCA merenjem učestalosti i ozbiljnosti neželjenih događaja i prekida neželjenih događaja. [Vremenski okvir: od početne do nedelje 8.] Mereno učestalošću i ozbiljnošću neželjenih događaja i prekidima neželjenih događaja.

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na pacijentov utisak o koristi pomoću korišćenja PGI-C [Vremenski okvir: od početka do nedelje 8] Promena PGI-C skora

Podobnost

[0089]

Kriterijum

Kriterijumi za uključivanje:

[0090]

• Subjekti sa poznatom ili sumnjivom dijagnozom sledećih specifičnih naslednih ataksija:

SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 i SCA10

• Mogućnost kretanja 8 metara bez pomoći (dozvoljeni štapovi i drugi uređaji)

• Ukupan SARA skor ukupnog skrininga ≥8

• Istraživač je utvrdio da je medicinski stabilan na početku/randomizaciji i da mora biti fizički sposoban i da se očekuje da završi ispitivanje kako je dizajnirano

• Subjekti moraju imati adekvatan sluh, vid i jezičke veštine za obavljanje SARA ocenjivanja, test hodanja 8 metara i druga neuropsihijatrijska testiranja i intervjue kako je navedeno u protokolu

Kriterijumi isključenja:

[0091]

• Bilo koje zdravstveno stanje osim jedne od naslednih ataksija navedenih u kriterijumima za uključivanje koje bi moglo prevashodno da objasni ili značajno doprinese simptomima ataksije kod ispitanika

• MMSE skor < 24

• SARA ukupan skor od > 30 bodova na skriningu

• Klinička istorija moždanog udara

• Aktivno oboljenje jetre ili anamneza intolerancije jetre na lekove koji su, po odluci istraživača, medicinski značajni.

Dodatni istraživački ciljevi uključuju:

Istraživački ciljevi

[0092]

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na simptome ne-ataksije kod subjekata sa SCA nakon 8 nedelja tretmana, pomoću procene na INAS

• Da se proceni farmakokinetika BHV-4157 i riluzola kao i da se proceni njihova korelacija sa merama kliničkog ishoda

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na testu sa 9 rupa i klinčića

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na invaliditet merena Šihanovom skalom narušavanja sposobnosti (SDS)

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na zdravstvene ishode pomoću korišćenja EQ-5D

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na pacijentov utisak o koristi pomoću korišćenja PGI-C

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom kod kliničara

[0093] utisak o koristi pomoću korišćenja CGI-I

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na aktivnosti svakodnevnog života, kako je procenjeno pomoću UHDRS-IV (funkcionalna podskala UHDRS)

• Da se proceni korelacija genotipa SCA sa efektom lečenja

• U podgrupi sa SCA7, da se pruže preliminarne procene o efektima BHV-4157 na oftalmološke procene

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na Cerebelarnoj neuropsihijatrijskoj ocenjivačkoj skali (CNRS) i njenim subdomenima

• Da se uporedi efikasnost BHV-4157 sa placebom na kognitivnu funkciju, merenu skalom cerebelarno kognitivno afektivnog Schmahmannovog sindroma (CCAS)

• Da se uporede efekti BHV-4157 sa placebom na promene nivoa BDNF i proBDNF u plazmi

• Da se uporede efekti BHV-4157 sa placebom na video-snimljenoj proceni ajtema hoda (stavka 1) u SARA, kako je procenio "slepi" (eng. blinded) ocenjivač

[0094] Dizajn studije je sledeći:

Studija je Faza IIb/IIl, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija paralelnih grupa sa 2 ogranka dizajnirana da proceni signale bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti u populaciji pacijenata sa spinocerebelarnom ataksijom (SCA). Subjekti će biti randomizirani da primaju placebo (QD) ili BHV-4157 (140 mg QD), stratifikovani prema dijagnozi (genotip) i početnoj ozbiljnosti (stavka hoda SARA od ≤ 4 i >4). Subjekti sa SCA3 genotipom će biti ograničeni da obuhvataju do približno 10% ukupne populacije, tako da ovaj najčešći tip SCA nije prezastupljen.

[0095] Doziranje će se nastaviti 8 nedelja. Subjekti će se vratiti u kliniku dve nedelje nakon prekida uzimanja ispitivanih lekova radi naknadne bezbednosne posete. Pored toga, subjektima koji završe fazu randomizacije biće ponuđeno 48 nedelja informisanog (eng. open-label) lečenja sve dok PI veruje da informisano lečenje nudi prihvatljiv profil rizika i koristi. Subjekti koji pristanu da uđu u fazu ekstenzije neće morati da prođu fazu bez leka (eng. wash-out) ili završe naknadnu bezbednosnu posetu, već bi trebalo da nastave sa doziranjem kako je navedeno u fazi ekstenzije. Subjekti koji ulaze u fazu ekstenzije imali bi svoju prvu posetu u ekstenziji četiri nedelje nakon posete u fazi randomizacije 8. nedelje. Ako dođe do kašnjenja od dve nedelje ili više u doziranju između faze randomizacije i faze ekstenzije, od subjekata će se tražiti da završe produženu početnu posetu. Nakon toga, subjekti će biti podvrgnuti posetama svake četvrte nedelje do 12. nedelje ove faze. Zatim, subjekti će biti podvrgnuti posetama svakih 12 nedelja do 48. nedelje ove faze. Svi subjekti će biti podvrgnuti poseti nakon završetka ispitivanja leka dve nedelje nakon poslednje doze ispitivanog leka u fazi ekstenzije.

[0096] Subjekti će dobiti placebo (QD) ili BHV-4157 (140 mg QD) kapsulu rastresitog punjenja. Svim pacijentima se preporučuje da ovaj lek uzimaju jednom dnevno ujutru (približno u isto vreme svakog dana), bez obzira na obroke. Ako subjekti imaju poteškoća da tolerišu jutarnje doziranje (kao što je doživaljavanje sedacije), onda istraživač može dozvoliti subjektu da pređe na noćno

doziranje (i dokumentovati ovu promenu).

[0097] Tabele 1 do 7 ispod prikazuju podatke iz Primera 1.

PRIMER 2

[0098] Ovaj primer opisuje studiju pod naslovom: privremene analize faze ekstenzije studije BHV4157-201: faze IIb/IIl, randomizovano, dvostruko-slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje Troriluzola (BHV-4157) kod odraslih subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom praćeno sa otvorenom ekstenzionom fazom od 96 nedelja.

Uvod/stanje tehnike:

[0099] Nasledne spinocerebelarne ataksije (SCA) su progresivni neurodegenerativni poremećaji koji se klinički karakterišu progresivnom ataksijom i pripisuju se različitim autozomno dominantnim genetskim mutacijama. Trenutno ne postoje lekovi koji su odobreni od strane FDA za ovaj iscrpljujući poremećaj i lečenje ostaje potpomažuće. Zajedničke simptomatske manifestacije SCA mogu odražavati uobičajenu patologiju koja utiče na cerebelarna purkinjeova ćelijska vlakna. Prethodne studije sugerišu da riluzol, pomoću više mehanizama, uključujući modulaciju glutamata, može poboljšati niz genetski određenih ataksija, potencijalno utičući na Purkinjeovu ekscitabilnost. Troriluzol (BHV-4157; ranije trigriluzol) je novi pro-lek riluzola. Tekuća studija Faze Ilb/III, BHV4157-201, zasnovana je na pretkliničkim i kliničkim studijama koje impliciraju ulogu troriluzola u potencijalnom tretmanu SCA.

[0100] Kao što je ranije objavljeno, u primarnoj analizi iz 8-nedeljne faze randomizacije ispitivanja troriluzol je pokazao numeričko poboljšanje ukupnog rezultata na skali za procenu i ocenu ataksije (SARA) u 8. nedelji, ali nije ispunio kriterijume studije u razlikovanju od placeba; međutim, post-hoc (naknadne) analize su pokazale trendove terapijske koristi u relevantnim podgrupama (npr., one za koje se predviđa da će imati veću izloženost, one sa stabilnim osnovnim SARA rezultatima pre randomizacije). Pored toga, podaci iz faze randomizacije ispitivanja sugerisali su sistematsku razliku u odgovoru između apendikularnih ajtema i aksijalnih SARA ajtema. Kada je primarni analitički postupak primenjen na aksijalne ajteme i apendikularne ajteme odvojeno, apendikularni ajtemi deluju posebno osetljive na placebo efekat. Do danas, svi subjekti su imali priliku da završe posetu 24. nedelje iz dugoročne, informisane (open-label) faze ekstenzije ispitivanja. U ovoj prezentaciji su prikazani rezultati o toku populacije do 48. nedelje.

Dizajn studija:

[0101] BHV4157-201 je faze IIb/IIl u toku, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa 2 ogranka ogranka placebo-kontrolisana studija paralelnih grupa dizajnirana da proceni bezbednost, podnošljivost i efikasnost u populaciji pacijenata sa spinocerebelarnom ataksijom (SCA). Studija je sačinjena od dva perioda: period randomizacije od 8 nedelja, nakon čega sledi informisani period ekstenzije od 96 nedelja. Što se tiče ključnih kriterijuma za ulazak, subjekti su bili muški i ženski ambulantni pacijenti starosti od 18-75 godina, uključujući, sa poznatom ili sumnjivom dijagnozom sledećih naslednih ataksija: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 i SCA10. Svi ispitanici su završili genetsko testiranje da bi potvrdili dijagnozu nasledne ataksije. Primarni cilj studije je da se uporedi efikasnost troriluzola u odnosu na placebo na simptome ataksije kod pacijenata sa SCA mereno ukupnim rezultatom na skali za procenu i ocenu ataksije (SARA). Sekundarni ciljevi uključuju procenu funkcionalnog invaliditeta, simptoma ne-ataksije povezanih sa SCA, opšteg funkcionisanja, mere ataksije zasnovane na performansama i neuropsihijatrijskog i kognitivnog funkcionisanja.

[0102] Tokom 8-nedeljne faze randomizacije studije, koja je završena, 141 subjekat je randomiziran, u odnosu 1:1, da prima ili BHV-4157 (140 mg dnevno) ili placebo. Subjektima koji su završili fazu randomizacije ponuđeno je približno 96 nedelja informisanog lečenja, pod uslovom da istraživač veruje da informisano lečenje nudi prihvatljiv profil rizika i koristi. 131 subjekt je ušao u fazu ekstenzije studije, koja je trenutno u toku.

Rezultati:

[0103] Tekuća, informisana, faza ekstenzije BHV4157-201 ima visoke stope učešća (99% onih koji su završili dvostruko slepu fazu randomizacije; N=131) i subjekti koji su završili do 48 nedelja lečenja pokazuju kontinuirano poboljšanje od nedelje 8 i početka. Privremene analize zasnovane na gore opisanim adaptacijama dizajna pokazuju doslednu promenu rezultata za aksijalne ajteme SARA (modifikovane SARA) za sve lečene pacijente u različitim vremenskim tačkama u poređenju sa početkom randomizacije (Tabela 8). Primetno, u 24. i 48. nedelji, subjekti su imali smanjenje od -0.40 (STDV=1.17 i 1.08, redom) u modifikovanim SARA rezultatima. Uključujući analizu u 8 nedelja i 36 nedelja, ova poboljšanja su bila nešto veća kod pacijenata sa nižom telesnom masom i ženskog pola. Videti takođe tabele 9-14 koje pokazuju rezultate za različite podgrupe.

Tabela 8: Modifikovana SARA promena u odnosu na početnu randomizaciju – svi pacijenti

Tabela 9: Modifikovana SARA promena u odnosu na početnu randomizaciju - podgrupa niske mase

Tabela 10: Modifikovana SARA promena u odnosu na početnu randomizaciju – podgrupa žena

Tabela 11: Modifikovana SARA promena u odnosu na početnu randomizaciju - prema SCA1 & SCA2

Tabela 14: Modifikovana SARA promena u odnosu na početnu randomizaciju – prema ne-SCA1 & SCA2

[0104] Uočene promene obezbeđuju konzistentna trajna poboljšanja ili nedostatak opadanja modifikovanih SARA rezultata u svim vremenskim periodima i među podgrupama (niska masa i žene sugerišu na odgovor doza/masa). Ova promena je takođe u suprotnosti sa povećanjem od 0.99 (STDV =2.04) aksijalnog SARA skora kao što je opisano u prirodno-istorijskoj studiji Ashizawa i sar. za 1 godinu (1). Iz izvedene minimalne klinički važne razlike (MCID) od 0.75, ove uočene promene sa lečenjem troriluzolom nagoveštavaju da je korist veća od MCID.

Zaključci:

[0105] Studije u SCA sugerišu mehaničku ulogu modulatora glutamata troriluzola u lečenju pacijenata sa naslednom spinocerebelarnom ataksijom. Preliminarne analize, koje uključuju podatke iz faze randomizacije i faze dugoročne ekstenzije ispitivanja BHV4157-201, ukazuju na trajnu, klinički značajnu korist lečenja troriluzolom u modifikaciji toka bolesti u odnosu na prirodni tok bolesti tokom svih perioda praćenja. Dok studija prirodne istorije koju su sproveli Ashizawa i sar. na godinu dana pokazuje približno 1 bod pogoršanja aksijalnog SARA skora pacijenata sa naslednom ataksijom, trenutno ispitivanje pokazuje poboljšanje od -0.1 boda u aksijalnom SARA skoru učesnika studije na 6 meseci i bez opadanja u 48. nedelji. Videti, Ashizawa T, Figueroa K, Perlman S, Gomez C, Wilmot G, Schmahmann J, Ying S, Zesiewicz T, Paulson H, Shokkottai V, Bushara K, Kuo S, Geschwind M, Xia G, Mazzoni P, Krischer J, Cuthbertson D, Holbert A, Ferguson J, Pulst S, Subramony S. Clinical characteristics of patients with spinocerebellar ataxias 1, 2, 3 i 6 in US; prospektivnu opservacionu studiju. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8: 177. Ovi trendovi su u skladu sa rezultatima iz dve prethodne pozitivne studije u kojima se koristio aktivni metabolit troriluzola. Pogledati, Ristori G, Romano S, Visconti A, Cannoni S, Spadaro M, Frontali M, Pontieri FE, Vanacore N, Salvetti M. Riluzole in cerebellar ataxia: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Neurology.

2010;74(10):839-45; i Romano S, Coarelli G, Marcotulli C, Leonardi L, Piccolo F, Spadaro M, Frontali M, Ferraldeschi M, Vulpiani MC, Ponzelli F, Salvetti M, Orzi F, Petrucci A, Vanacore N, Casali C, Ristori G. Riluzole in patients with hereditary cerebellar ataxia: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015;14(10):985-91. Epub 2015/09/01. doi: 10.1016/s1474-4422(15)00201-x. PubMed PMID: 26321318. Na osnovu sveukupnosti ovih podataka i povoljnog profila podnošljivosti troriluzola, podnosilac zahteva veruje da troriluzol može biti od koristi pacijentima sa SCA i pokreće dalja klinička ispitivanja sa ovim istraživanim agensom. Poboljšanja dizajna studije će biti uključena u buduća ispitivanja zasnovana na našem iskustvu ispitivanja u fazi 2, uključujući korišćenje modifikovane SARA skale, poboljšane procedure obuke ocenjivača, obogaćivanje populacije ispitivanja određenim genotipovima i ekstenzije krajnjih tačaka studije.

PRIMER 3

[0106] Ovaj primer opisuje dalju analizu studije prema Primeru 1. Dobijeni su SASA skorovi i prikazani su u Tabeli 15, ispod. Može se videti da modifikovana SARA umanjuje placebo efekat i pomera razliku u korist BHV-4157 ('sve SCA'). Razlike su nešto veće u SCA1&SCA2, ali kombinacija stabilnosti i podtipa SCA1+2 prinosi najveću razliku između BHV-4157 i placeba. Tabela 16 pokazuje osmonedeljnu promenu u odnosu na početak. Za obogaćene geneotipove, stabilna grupa 2 prikazala je promenu u SARA skoru od 0.24 (-0.387 - -0.083), a stabilna grupa 1 prikazala je promenu u SARA skoru od 0.20 (-0.286 - -0.083).

Tabela 15

PRIMER 4

[0107] Klinička studija se sprovodi sa sledećim parametrima. Za dodatne informacije, pogledajte ClinicalTrials.gov Identifier NCT03701399, www.clinicaltrials.gov.

BHV-4157 kod odraslih osoba sa spinocerebelarnom ataksijom.

[0108] Svrha ove studije je da se uporedi efikasnost BHV-4157 (200 mg jednom dnevno) u odnosu na placebo nakon 48 nedelja lečenja kod subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom (SCA).

Tip studija: Interventni

Dizajn studije: Raspodela: Nasumično

Interventni model: Paralelno dodeljivanje

Maskiranje: Trostruko (učesnik, pružalac nege, istraživač)

Primarna svrha: Lečenje

Zvanični naziv: Faza III, dugotrajno, randomizirano, dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje BHV-4157 kod odraslih subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom

Primarne mere ishoda:

[0109] 1. Promena ukupnog skora na modifikovanoj skali za procenu i ocenjivanje ataksije (SARA) BHV-4157 u odnosu na placebo na simptome ataksije kod subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom (SCA) tipa 1 i tipa 2, posle 48 nedelja lečenja.

Povećanje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Promena ukupnog skora na modifikovanoj skali za procenu i ocenjivanje ataksije (SARA) BHV-4157 u odnosu na placebo na simptome ataksije kod subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom (SCA) tipa 1 i tipa 2, posle 48 nedelja lečenja.

Sekundarne mere ishoda:

[0110] 2. Promena ukupnog skora merena modifikovanom skalom za procenu i ocenjivanje ataksije BHV-4157 u odnosu na placebo na simptome ataksije kod subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom (SCA) bilo kog genotipa posle 48 nedelja lečenja Povećanje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Promena ukupnog skora merena modifikovanom skalom za procenu i ocenjivanje ataksije BHV-4157 u odnosu na placebo na simptome ataksije kod subjekata sa spinocerebelarnom ataksijom (SCA) bilo kog genotipa posle 48 nedelja lečenja. [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

[0111] 3. Proceniti bezbednosti i podnošljivosti BHV-4157 kod subjekata sa SCA merenjem učestalosti i ozbiljnosti neželjenih događaja i prekida usled neželjenih događaja. [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

[0112] 4. Izmeriti promenu u ukupnom skoru BHV-4157 u odnosu na placebo na pacijentovom utisku o koristi pomoću korišćenja skale utiskaka pacijenta o funkciji i aktivnostima svakodnevnog života (Patient Impression of Function and Activities of Daily Living Scale (PIFAS)). Povećanje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Izmeriti promenu u ukupnom skoru BHV-4157 u odnosu na placebo na pacijentovom utisku o koristi pomoću korišćenja skale utiskaka pacijenta o funkciji i aktivnostima svakodnevnog života (PIFAS). [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

[0113] 5. Izmeriti promenu u Neuro-QOL skali za umor (Neuro-QOL Fatigue Scale) upoređujući BHV-4157 sa placebom za dnevni umor i aktivnosti. Smanjenje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Izmeriti promenu u Neuro-QOL skali za umor upoređujući BHV-4157 sa placebom za dnevni umor i aktivnosti.

[Vremenski okvir: Od početka do 48. nedelje]

[0114] 6. Izmeriti promenu funkcije i aktivnosti gornjih ekstremiteta kao što je mereno Neuro-QOL skalom za gornje ekstremitete (Neuro-QOL Upper Extremity Scale) za BHV-4157 u odnosu na placebo Smanjenje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Izmeriti promenu funkcije i aktivnosti gornjih ekstremiteta kako je mereno Neuro-QOL skalom za gornje ekstremitete za BHV-4157 u odnosu na placebo. [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

[0115] 7. Izmeriti promenu pokretljivosti i aktivnosti donjih ekstremiteta kako je mereno Neuro-QOL skalom za pokretljivost donjih ekstremiteta (Neuro-QOL Lower extremity mobility scale) za cBHV-4157 u odnosu na placebo.

Smanjenje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Izmeriti promenu pokretljivosti i aktivnosti donjih ekstremiteta kako je mereno Neuro-QOL skalom za pokretljivost donjih ekstremiteta za cBHV-4157 u odnosu na placebo. [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

[0116] 8. Izmeriti promenu tokom vremena upoređujući BHV-4157 sa placebom na utisak kliničara o opštem funkcionisanju korišćenjem skale kliničkog opšteg utiska-opšteg poboljšanja (Clinical Global Impression-Global Improvement Scale (CGI-I))

Povećanje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Izmeriti promenu tokom vremena upoređujući BHV-4157 sa placebom na utisku kliničara o opštem funkcionisanju korišćenjem skale kliničkog opšteg utiska-opšteg poboljšanja (CGI-I). [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

[0117] 9. Izmeriti promenu tokom vremena upoređujući BHV-4157 sa placebom na pacijentov utisak o opštem funkcionisanju kako je mereno pomoću skale opšteg utiska pacijenta (Patient Global Impression Scale (PGI)) Smanjenje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Izmeriti promenu tokom vremena upoređujući BHV-4157 sa placebom na pacijentov utisak o opštem funkcionisanju kako je mereno pomoću skale opšteg utiska pacijenta (PGI). [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

[0118] 10. Uporediti promenu aktivnosti svakodnevnog života kako je mereno skalom aktivnosti svakodnevnog života iz skale za ocenjivanje Fridrajhove ataksije (Activities of Daily Living Scale from the Friedreich's Ataxia Rating Scale (FARS-ADL)) za BHV-4157 u odnosu na placebo

Povećanje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Uporediti promenu aktivnosti svakodnevnog života kako je mereno pomoću skale aktivnosti svakodnevnog života iz skale za ocenjivanje Fridrajhove ataksije (FARS-ADL) za BHV-4157 u odnosu na placebo. [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

[0119] 11. Izmeriti promenu u svakodnevnom funkcionisanju koristeći skalu funkcionalnog stadijuma za ataksiju iz skale za ocenjivanje Fridrajhove ataksije (Functional Staging for Ataxia Scale from Friedreich's Ataxia Rating Scale (FARS-FUNC)) za BHV-4157 u odnosu na placebo

Povećanje ukupnog skora ukazuje na pogoršanje simptoma. Izmeriti promenu u svakodnevnom funkcionisanju pomoću skale funkcionalnog stadijuma za ataksiju iz skale za ocenjivanje Fridrajhove ataksije (FARS-FUNC) za BHV-4157 u odnosu na placebo. [Vremenski okvir: od početka do 48. nedelje]

Podobnost

[0120]

Kriterijumi

Kriterijumi za uključivanje:

[0121]

a. Subjekti sa poznatom ili sumnjivom dijagnozom sledećih specifičnih naslednih ataksija: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 i SCA10.

i. Subjekt ima klinički dokaz koji podržava dijagnozu jednog od gore pomenutih SCA genotipova, ali nema rezultate testa iz CLIA sertifikovane laboratorije bilo od člana porodice ili za sebe i subjekt mora biti voljan da se podvrgne takvom testiranju da bi se potvrdila SCA dijagnoza (u ovom slučaju, ispitivač mora da sačeka rezultate genotipskog testiranja pre randomizacije). b. Mogućnost kretanja 8 metara bez ljudske pomoći (dozvoljeni štapovi i drugi uređaji).

c. Ukupan SARA skor skrininga ≥ 8. d. Utvrđeno od strane istraživača da je medicinski stabilan na početku/randomizaciji, kao što je procenjeno na osnovu istorije bolesti, fizičkog pregleda, rezultata laboratorijskih testova i testiranja elektrokardiograma. Subjekti moraju biti fizički sposobni i od njih se očekuje da završe ispitivanje kako je zamišljeno.

[0122] e. Subjekti moraju imati adekvatan sluh, vid i jezičke veštine za obavljanje SARA ocenjivanja i drugih neuropsihijatrijskih ispitivanja i intervjua kako je navedeno u protokolu.

Kriterijumi isključenja:

[0123]

1. MMSE skor <24.

2. Bilo koje zdravstveno stanje osim jedne od naslednih ataksija navedenih u kriterijumima za uključivanje koje bi moglo značajno uticati na simptome ataksije kod ispitanika (na primer, alkoholizam, nedostatak vitamina, multipla skleroza, vaskularna bolest, tumori, paraneoplastična bolest, povreda glave, idiopatska ataksija sa kasnim pojavom, multisistemska atrofija) ili koja može zbuniti procenu simptoma ataksije (npr. moždani udar, artritis).

3. SARA ukupan skor od >30 bodova na skriningu.

4. Klinička istorija moždanog udara.

5. Imunokompromitovani subjekti.

6. Aktivno oboljenje jetre ili anamneza intolerancije jetre na lekove koji su, po odluci istraživača, medicinski značajni.

Dizajn studije i rezultati

[0124] Studija se sprovodi prema protokolima koje mogu da razviju stručnjaci iz oblasti. Subjekti studije se leče u skladu sa protokolima i njihovo stanje se procenjuje uzimajući u obzir primarne i sekundarne mere ishoda prema procedurama medicinske prakse koje su poznate stručnjacima iz oblasti.

PRIMER 5

[0125] Lekoviti proizvod u doznom obliku tvrde želatinske kapsule za oralnu primenu u jačini od 140 mg BHV-4157 koji ima kompoziciju kao što je navedeno u nastavku priprema se tehnikama poznatim stručnjacima iz oblasti.

[0126] U celoj ovoj prijavi, različite publikacije se navode imenom i datumom autora, ili brojem patenta ili brojem objave patenta.

Claims (6)

1. Patentni zahtevi 1. Prolek riluzola za primenu u lečenju ataksije kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu ataksija je spinocerebelarna ataksija izabrana od SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 i SCA10; i prolek riluzola je prema sledećoj formuli:

   i farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: R23je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cikloheksil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, i CH2CH2CONH2.
2. 2. Prolek riluzola za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu ataksija je ataksija koja je u vezi sa ekspanzijama ponavljanja translatiranog GAG.
3. 3. Prolek riluzola za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu ataksija je ataksija koja je u vezi sa netranslatiranim ekspanzijama ponavljanja u ne-kodirajućim regionima.
4. 4. Prolek riluzola za primenu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu prolek riluzola ima sledeću formulu:
5. 5. Komplet za upotrebu u lečenju pacijenta obolelih od ataksije, pri čemu ataksija je spinocerebelarna ataksija izabrana od SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 i SCA10, pri čemu komplet sadrži: (a) prolek riluzola koji ima sledeću formulu:

   ili farmaceutski prihvatljivu so istog, pri čemu: R23je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cikloheksil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, i CH2CH2CONH2; i (b) drugi terapijski agens.
6. 6. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu prolek riluzola ima sledeću formulu:

   Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5