RS66403B1 - Procesi i intermedijer za pripremu 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamid hemisukcinata u velikim razmerama - Google Patents

Description

Otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na oblasti farmaceutske hemije i sintetičke organske hemije te obezbeđuju procese i intermedijer za sintezu 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamid hemi-sukcinatne soli, agonista 5-HT1F receptora i formulacija i oblika produkta napravljenih ovim procesima u velikim razmerama.

Lasmiditan je selektivan i veoma moćan agonist 5-HT1F receptora koji je sada odobren u Sjedinjenim Državama, kao tablete od 50 mg ili 100 mg, za akutno lečenje migrene (videti, npr. Rubio-Beltrán i sar., Pharmacol Ther 2018.;186:88–97 i Lasmiditan for the Treatment of Migraine, Capi, M. i sar., Expert Opinion Investigational Drugs, (2017.), svezak 26, br.2, 227–234). Lasmiditan (COL 144, LY 573144, CAS registarski br.439239-90-4) može hemijski da se opiše kao 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilkarbonil)-piridin-2-il]-benzamid. SAD patent br.7,423,050 i SAD publikacija br.20080300407 opisuju hemisukcinatnu so 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methil-piperidine-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamid koji ima strukturnu formulu:

Postupci pripremanja lasmiditana i soli i određenih njegovih polimorfnih oblika, formulacija i oblika doziranja, poznati su stručnjaku u predmetnoj oblasti i opisani na primer u WO 2003/084949, WO 2011/123654 i WO 2018/106657.

Kako se ovde koriste, korisni oblici lasmiditana uključuju njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methil-piperidin-4-ylkarbonil)-piridin-2-il]-benzamid mono-hidrohloridnu so i 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamid hemi-sukcinatnu so. Sintetička ruta za pripremanje hemi-sukcinatne soli 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidine-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida prethodno je otkrivena, kao što je prikazano u nastavku u Šemi A. Ukupni prinos lasmiditana počevši od komercijalno dostupne piperidin 4-karboksilne kiseline putem rute opisane u Šemi A datoj u nastavku je oko 10–46% tokom svih 9 koraka. Poboljšanja u sintezi lasmiditana mogla bi da obezbede značajne i raznolike koristi, posebno za produkciju u velikim razmerama.

Šema A

Faza 1

Faza 5

Rute sintetičkog hemijskog procesa mogu da budu redizajnirane ili revidirane s ciljem ostvarenja raznih prednosti, uključujući, na primer: poboljšane prinose, dobijanje kristalnih produkata, smanjenje profila nečistoće, upotrebu komercijalno dostupnih intermedijera, minimiziranje broja potrebnih sintetičkih koraka, smanjenje potrebnih unosa i/ili proizvedenih nusprodukata ili bilo koju korisnu kombinaciju takvih poboljšanja, da bi se ostvarili važni ishodi u stvarnom svetu, uključujući smanjene troškove, obezbeđivanje manje resursno intenzivnog procesa i olakšanje efikasne produkcije. Potrebni su poboljšani postupci pravljenja lasmiditana koji mogu da ostvare jedan ili više ovih ciljeva, posebno za sintezu u velikim razmerama.

Dalje, migrena je jedan od najčešćih ispoljenih simptoma u odelima hitne pomoći. Sadašnji postupci za ublažavanje glavobolje u okruženju odela hitne pomoći, kada se koristi lasmiditan za pacijente koji imaju problema sa primenom tablete usled mučnine i/ili povraćanja, mogu da budu primorani oslanjati se na pripremanje rastvorene formulacije od oko 1 mg/ml lasmiditana isporučene intravenozno tokom produženog vremenskog perioda, na primer od oko 20– 60 minuta. Lasmiditan je isporučivan intravenozno u kliničkim studijama u dozama od oko 1–60 mg isporučenim u infuzijama od 60 ml tokom 20 minuta (videti SAD publikaciju patentne prijave br.2010/0256187). Bezbedno i efektivno lečenje migrene lasmiditanom za pacijente koji nisu u stanju primeniti tablete bilo bi omogućeno dostupnosti visoko koncentrovanog parenteralnog oblika doze.

Predmetni pronalazak takođe rešava ovu potrebu.

Sažetak

Otelotvorenja predmetnog pronalaska obezbeđuju procese za pripremu lasmiditan hemisukcinata, 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinatne soli i/ili njihovih kompozicija i/ili posebno korisnih intermedijera za upotrebu u ovim procesima.

U jednom otelotvorenju, koje se naziva Ruta I, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule:

naznačen time što sadrži sledeće korake:

i.) tretiranje piperidin-4-karboksilne kiseline pod uslovima reduktivne aminacije koji sadrže formaldehid i mravlju kiselinu u vodi sa naknadnim tretiranjem sa vodenim rastvorom HCl praćeno destilacijom vode i adicijom acetonitrila, sa ponovljenim razblaživanjem/destilacijom do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio čvrsti hidrohlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline;

ii.) tretiranje hidrohlorida 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline agensom za hlorinaciju kao što je tionil hlorid u hlorobenzenu da bi se dobio hlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline;

iii.) tretiranje hidrata 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline sa N,N-dietilaminom u hlorobenzenu koji sadrži trietilamin sa naknadnim ispiranjem bazom i naknadno tretiranje vodenim rastvorom HCl u izopropanolu da bi se dobio N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrat;

iv.) tretiranje N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrata sa mineralnom bazom kao što je vodeni rastvor NaOH u nepolarnom rastvaraču kao što je metil-terc-butil etar sa naknadnim ispiranjem vodom, odvajanjem faza i destilacijom organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,1 tež.% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio N,N-dietil-1-metilpiperidin-4-karboksamid;

v.) naknadno tretiranje N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamida sa (6-bromo-2-piridil)litijumom u nepolarnom organskom rastvaraču kao što je metilterc-butil etar sa naknadnom ekstrakcijom dobijene smeše sa vodom i pogodnim organskim rastvaračem kao što je n-butanol, odvajanjem faza i ponovljenom destilacijom organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2 tež.% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon;

vi.) tretiranje (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona vodenim rastvorom HBr i naknadnu ekstrakciju n-butanolom, praćenu ponovljenom destilacijom organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,3% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio čvrsti (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromid;

vii.) tretiranje (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromida sa rastvorom NH3 u etilen glikolu u prisustvu Cu2O katalizatora na oko 80 °C tokom oko 2 sata, sa naknadnim ispiranjem sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaCl i 20% vodenim rastvorom NaOH i naknadnom ekstrakcijom sa nepolarnim aprotičnim rastvaračem kao što je metil-terc-butil etar, odvajanjem faza, i tretiranjem organske faze sa 5 tež.% ugljenika;

viii.) filtraciju gorenavedene smeše, razblaživanje odgovarajućim polarnim alkoholnim rastvaračem kao što je izopropanol i ponovljenu destilaciju organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2% Karl-Fišerovom analizom, uz naknadno tretiranje dobijenog taloga izopropanolom, vodom i 20 tež.% HCl, pri čemu je koncentracija vode u dobijenoj suspenziji najmanje 2%, filtraciju dobijene suspenzije i sušenje pod vakuumom na 40 °C tokom 16–24 sata da bi se dobio čvrsti (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat;

ix.) tretiranje (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrata u hlorobenzenu sa 6 tež./tež.% NaOH u vodi na oko 54 °C tokom oko 30 min, sa naknadnim odvajanjem faza i vakuumskom destilacijom vodenog rastvora da bi se dobio (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon;

x.) naknadno tretiranje (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona sa hloridom 2,4,6-trifluorobenzojeve kiseline u hlorobenzenu na oko 100 °C tokom oko 4 sata, sa naknadnim hlađenjem, punjenjem acetonitrilom i zagrevanjem dobijene suspenzije na 80 °C tokom oko 1 sata i naknadnim sakupljanjem dobijene čvrste supstance filtracijom, da bi se dobio čvrsti 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hidrohlorid;

xi.) tretiranje 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hidrohlorida zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3 u metil-tercbutil etru;

xii.) tretiranje smeše iz gorenavedenog koraka xi sa SiO2

sa naknadnom filtracijom, tretiranjem ugljenikom, filtracijom i uparavanjem, razblaživanjem etanolom i destilacijom do postizanja sadržaja vode ne većeg od 1% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid;

xiii.) tretiranje 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamida u etanolu sa rastvorom od 0,5 ekvivalenata sukcinske kiseline u etanolu na oko 55 °C tokom ne manje od 3 sata na sobnoj temperaturi, i naknadno sakupljanje čvrste supstance filtracijom, da bi se dobio čvrsti 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinat.

U procesu gorenavedene rute I, poželjno je da se reakcije izvršavaju upotrebom metodologije šaržne obrade. U jednom otelotvorenju, šarže se rutom I proizvode u procesnim razmerama. U jednom otelotvorenju, šarže se rutom I proizvode u najmanje 1 kilogramu. U jednom otelotvorenju, šarže se rutom I proizvode u najmanje 10 kilograma. U jednom otelotvorenju, šarže se rutom I proizvode u najmanje 100 kilograma.

U procesu gorenavedene rute I, upotrebom hlorobenzena se izbegava degradacija koja se javlja pod alternativnim postupcima, kao što je THF, koji reaguje sa kiselim hloridom pod razmerom (npr.100 kg), što dovodi do suštinski nepostojećeg prinosa kiselog hlorida.

U drugom otelotvorenju, koje se naziva ruta II, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule:

naznačen time što sadrži sledeće korake:

i.) tretiranje piperidin-4-karboksilne kiseline pod uslovima reduktivne aminacije koji sadrže formaldehid i mravlju kiselinu u vodi sa naknadnim tretiranjem sa vodenim rastvorom HCl praćeno destilacijom vode i adicijom acetonitrila, sa ponovljenim razblaživanjem/destilacijom do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio čvrsti hidrohlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline;

ii.) tretiranja hidrohlorida 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline agensom za hlorinaciju kao što je tionil hlorid u hlorobenzenu da bi se dobio hlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline;

iii.) tretiranje hlorida 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline sa N,N-dietilaminom u hlorobenzenu koji sadrži trietilamin sa naknadnim ispiranjem bazom i naknadno tretiranje vodenim rastvorom HCl u izopropanolu da bi se dobio N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrat;

iv.) tretiranje N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrata sa mineralnom bazom kao što je vodeni rastvor NaOH u nepolarnom rastvaraču kao što je metil-terc-butil etar sa naknadnim ispiranjem vodom, odvajanjem faza i destilacijom organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,1 tež.% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio N,N-dietil-1-metilpiperidin-4-karboksamid;

v.) naknadno tretiranje N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamida sa (6-bromo-2-piridil)litijumom u nepolarnom organskom rastvaraču kao što je metilterc-butil etar sa naknadnom ekstrakcijom dobijene smeše sa vodom i pogodnim organskim rastvaračem kao što je n-butanol, odvajanjem faza i ponovljenom destilacijom organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2 tež.% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon;

vi.) tretiranje (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona vodenim rastvorom HBr i naknadnu ekstrakcija n-butanolom, praćenu ponovljenom destilacijom organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,3% Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio čvrsti (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromid;

vii.) tretiranje (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromida u dvofaznoj smeši vode i toluena sa čvrstim KOH tokom oko 3 sata sa naknadnim odvajanjem organskog sloja i uparavanjem rastvarača da bi se dobio (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanon;

viii.) tretiranje (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona sa 2,4,6-trifluorobenzamidom u toluenu koji sadrži K2CO3, vodu, Pd(OAc)2 i Xantphos na oko 70 °C tokom oko 12 sati, do postizanja sadržaja (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona ne većeg od 0,1% HPLC-om, sa naknadnim razblaživanjem reakcione smeše vodom i EtOAc-om, naknadnim tretiranjem sa tioureamodifikovanim silikagelom na 60 °C tokom oko 8 sati, sa naknadnom filtracijom da bi se dobio rastvor 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamida;

ix.) tretiranje rastvora 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamida u EtOAc-u sa rastvorom od oko 0,5 ekvivalenata sukcinske kiseline u EtOH-u na oko 55 °C tokom oko 3 sata, sa naknadnim hlađenjem na sobnu temperaturu tokom oko 10 sati i sakupljanjem dobijenih čvrstih supstanci filtracijom, da bi se dobio čvrsti 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinat.

U procesu gorenavedene rute II, poželjno je da se reakcije izvršavaju upotrebom metodologije šaržne obrade. U jednom otelotvorenju, šarže se rutom II proizvode u procesnim razmerama. U jednom otelotvorenju, šarže se rutom II proizvode u najmanje 1 kilogramu. U jednom otelotvorenju, šarže se rutom II proizvode u najmanje 10 kilograma. U jednom otelotvorenju, šarže se rutom II proizvode u najmanje 100 kilograma.

U procesu gorenavedene rute II, upotrebom hlorobenzena se izbegava degradacija koja se javlja pod alternativnim postupcima, kao što je THF, koji reaguje sa kiselim hloridom pod razmerom (npr.100 kg), što dovodi do suštinski nepostojećeg prinosa kiselog hlorida.

1

U drugom otelotvorenju predmetni pronalazak obezbeđuje:

koji se može nazvati (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat. Poželjno je ovo jedinjenje kristalno. (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat je posebno koristan u pripremanju 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinata i procesi koji koriste (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat mogu da obezbede povoljne karakteristike procesa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, čistoću intermedijera i/ili konačnih materijala. Veruje se da je (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat novi stabilni hidratisani oblik 6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona. Ovde opisani proces izolacije (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrata obezbeđuje poboljšano odbacivanje nečistoća i poboljšani proces kontrolisane kristalizacije. Studije oblika i hemijske stabilnosti pokazale su da je (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat generalno stabilan i studije sušenja pokazuju da je prekomerno sušenje radi uklanjanja vode iz hidracije teško, čak i pod uslovima forsiranja. Upotreba ovog intermedijera obezbeđuje produkt visoke čistoće pri očekivanom prinosu.

Detaljni opis

Ovde opisane reakcije mogu da se izvrše putem standardnih tehnika poznatih stručnjaku u predmetnoj oblasti upotrebom rutinske staklene opreme ili mogu da se izvrše u pilotnim i/ili produkcijskim razmerama u opremi dizajniranoj za takve transformacije. Dodatno, svaka od ovih opisanih reakcija može da se izvrši ili putem serijskog procesa, ili, gde je primenljivo, metodologijom reakcije protoka. Izraz „šaržni proces“ kako se ovde koristi odnosi se na proces u kojem se sirovi materijali kombinuju u reaktoru ili posudi i proizvod se uklanja na kraju reakcije.

Dodatno tome, određeni intermedijeri opisani u sledećim preparatima mogu da sadrže jednu ili više grupa za zaštitu azota. Promenljiva zaštitna grupa može da bude ista ili različita u svakoj pojavi u zavisnosti od posebnih reakcionih uslova i posebnih transformacija koje treba izvršiti. Uslovi zaštite i uklanjanja zaštite su dobro poznati stručnjaku u predmetnoj oblasti i opisani su u literaturi (Videti na primer „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis“, četvrto izdanje, autora Peter G.M. Wuts i Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc.2007.).

Kada se ovde koriste, skraćenice navedene u nastavku se definišu kako sledi: „Å“ označava angstrom ili angstrome. „ACN“ označava acetonitril. „AcOH“ označava sirćetnu kiselinu. „Bn“ označava benzil; „nBuLi“ označava nbutillitijum. „CAS br.“ označava broj u Registru hemijskih apstrakata.

„DCM“ označava dihlorometan. „DMF“ označava N,N-dimetilformamid.

„DIPEA“ označava diizopropiletilamin. „DMSO“ označava dimetil sulfoksid (perdeuterisan [d6] ako se koristi za NMR). „EtOAc“ označava acetat.

„EtOH“ označava etanol ili etilni alkohol. „HBTU“ označava (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat. „HPLC“ označava tečnu hromatografiju visokih performansi. „HTRF“ označava homogenu vremenski razloženu fluorescenciju. „hr“ ili „h“ označava sat ili sate. „IPA“ označava izopropilni alkohol. „IPC“ označava kontrolu u procesu. „LAH“ označava litijum aluminijum hidrid. „LCMS“ označava tečnu hromatografiju sa masenom spektrometrijom. „LDA“ označava litijum diizopropilamid. „Me“ kao supstituent u strukturnom prikazu jedinjenja predstavlja metilnu grupu. „MeOH“ označava metanol ili metilni alkohol. „min“ označava minute. „MS“ označava masenu spektrometriju ili maseni spektar. „MTBE“ označava metil terc-butil etar.

„NMR“ označava nuklearnu magnetnu rezonancu. „NMT“ označava ne više od. „OAc“ označava acetat. „psig“ označava funte po kvadratnom inču relativnog pritiska. „PyBOP“ označava (benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat). „RT“ označava sobnu temperaturu / temperaturu okoline. „sek“ označava sekundu ili sekunde kao jedinicu vremena. „TBS-Cl“ označava terc-butildimetilsilil hlorid. „TEA“ označava trietilamin. „THF“ označava tetrahidrofuran. „tR“ označava vreme zadržavanja. „tež./tež.“ označava težinu spram težine u odnosu.

Poboljšane rute za pripremanje lasmiditana date su u nastavku kao rute I i/ili II, i drugi dodatni postupci kako je obezbeđeno u nastavku.

„Farmaceutski prihvatljive soli“ ili „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na relativno netoksičnu, neorgansku i organsku so ili soli jedinjenja predmetnog pronalaska. Stručnjak u predmetnoj oblasti će razumeti da su jedinjenja ovog pronalaska u stanju da formiraju soli. Neka jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže bazne heterocikle i shodno tome reaguju sa bilo kojom od brojnih neorganskih i organskih kiselina da bi se formirala farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Takve farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i uobičajena metodologija za njihovo pripremanje su dobro poznate u predmetnoj oblasti. Videti, npr., P. Stahl, i sar., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008.); S.M. Berge, i sar., „Pharmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 66, br.1, januar 1977.

Sinteza „procesnih razmera“ odnosi se na pripremanje od 500 mg do 1000 kg, ili više 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinata. Poželjno je da se sinteze „procesnih razmera“ izvode pod Dobrim proizvodnim procesom (GMP) ili sličnim uslovima potrebnim za komercijalnu produkciju farmaceutskih produkata za ljudsku potrošnju. Poželjno, „procesni razmeri“ u procesima gorenavedene rute I i/ili II, odnose se na šarže proizvedene u najmanje 1 kilogramu, i/ili šarže proizvedene u najmanje 10 kilograma, i/ili šarže proizvedene u najmanje 100 kilograma.

1

Opšta hemija

Šema 1

Šema 1 oslikava sintezu procesnih razmera lasmiditan hemisukcinat jedinjenja I. N-metilacija komercijalno dostupne piperidin 4-karboksilne

kiseline 1 može da se postigne pod raznim redukcionim uslovima prepoznatljivim za stručnjaka u predmetnoj oblasti, specifično tretiranjem sekundarnog amina sa oko 1,3 ekvivalenta formaldehida u višku mravlje kiseline, da bi se dobio N-metilpiperidin 2. Formiranje dietilamida 3 može da se postigne upotrebom konvencionalnih reagenasa za udvajanje amida kao što su benzotriazol, HBTU ili PyBOP ili pretvaranjem karboksilne kiseline u kiseli hlorid, upotrebom reagensa dobro poznatih u predmetnoj oblasti kao što su oksalil hlorid ili tionil hlorid.

Specifičnije, N-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina 2 može da se pretvori u kiseli hlorid tretiranjem sa oko 1,2 ekvivalenta tionil hlorida na oko 50 °C tokom 1 sata, u kom vremenu reakciona smeša može da se ohladi na oko 0 °C i da se doda

1,5 ekvivalenta dietilamina i 3 ekvivalenta trimetilamina. Slobodna baza se meša sa HCl da bi se dobio dietilamid hidrohlorid hidrat 3. Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da piridil keton 4 može da se dobije tretiranjem dietilamida 3 sa litijaciji podvrgnutim bromopiridinom 3a. Specifičnije, (6-bromo-2-piridil)litijum može da se formira tretiranjem 2,6 dibromopiridina sa n-BuLi na oko -58 °C. Odvojeno, piperidin-4-dietilamid hidrohlorid hidrat 3 može da se tretira sa oko 2 ekvivalenta NaOH i dobijena slobodna baza da se doda litijaciji podvrgnutoj vrsti na oko -58 °C.

Dobijena smeša može da se tretira sa HBr da bi se formirao piridilbromid hidrobromid 4. Aminacija piridilbromid hidrobromida 4 može da se postigne upotrebom katalize prelaznog metala koja je dobro poznata stručnjaku u predmetnoj oblasti. Specifičnije, piridilbromidu 4 može da se doda oko 0,075 ekvivalenata Cu2O, oko 28 ekvivalenata NH3 u etilen glikolu i da se meša do oko 80 °C. Reakcija može da se ohladi na sobnu temperaturu, zaustavi sa H2O, ispere sa 20% vodenog rastvora NaOH, pretvori u suspenziju sa 20% HCl u IPA-u i maloj količini H2O, da bi se dobio aminopiridin dihidrohlorid dihidrat 5 kao kristalna čvrsta supstanca.

Piridilbenzamid hidrohlorid 6 može da se pripremi tretiranjem slobodne baze aminopirila 5 sa kiselim hloridom 5a. Specifičnije, aminopiridin dihidrohlorid dehidrat 5 može da se tretira sa 6% vodenog rastvora NaOH da bi se obezbedila slobodna baza. Odvojeno, 2,4,6-trifluorobenzojeva kiselina može da se tretira tionil hloridom na oko 100 °C i ranije pomenutom slobodnom bazom 5, da bi se obezbedio piridilbenzamid hidrohlorid 6. Hemisukcinat I može da se stvori tretiranjem hidrohlorida 6 sa oko 2 ekvivalenta NaHCO3 praćeno sa oko 0,55 ekvivalenata sukcinske kiseline da bi se dobilo lasmiditan hemisukcinat jedinjenje I.

Šema 2

1

Šema 2 oslikava sintezu (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon hidrohlorid dihidrat 5. Aminacija piridilbromid hidrobromida 4 može da se postigne kako je opisano u Šemi 1 upotrebom katalize prelaznih metala dobro poznate stručnjaku u predmetnoj oblasti. Specifičnije, piridilbromidu 4 može da se doda oko 0,075 ekvivalenata Cu2O, oko 28 ekvivalenata NH3 u etilen glikolu i da se meša na oko 80 °C. Reakcija može da se ohladi na sobnu temperaturu, zaustavi sa H2O, ispere sa 20% vodenog rastvora NaOH, pretvori u suspenziju sa 20% HCl u IPA-u i maloj količini H2O, da bi se dobio aminopiridin hidrohlorid dihidrat 5.

Šema 3

Šema 3 ilustruje modifikovanu procesnu sintezu lasmiditan hemisukcinata I. N-metilacija komercijalno dostupne piperidin 4-karboksilne

1

kiseline 1 može da se postigne pod raznim redukcionim uslovima prepoznatljivim za stručnjaka u predmetnoj oblasti, specifično tretiranjem sekundarnog amina sa oko 1,3 ekvivalenta formaldehida u višku mravlje kiseline, da bi se dobio N-metilpiperidin 2. Formiranje dietilamida 3 može da se postigne upotrebom konvencionalnih reagenasa za udvajanje amida kao što su benzotriazol, HBTU ili PyBOP ili pretvaranjem karboksilne kiseline u kiseli hlorid, upotrebom reagensa dobro poznatih u predmetnoj oblasti kao što su oksalil hlorid ili tionil hlorid.

Specifičnije, N-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina 2 može da se pretvori u kiseli hlorid tretiranjem sa oko 1,2 ekvivalenta tionil hlorida na oko 50 °C tokom 1 sata, u kom vremenu reakciona smeša može da se ohladi na oko 0 °C i da se doda 1,5 ekvivalenta dietilamina i 3 ekvivalenta trimetilamina. Slobodna baza se meša sa HCl da bi se dobio dietilamid hidrohlorid hidrat 3. Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da piridil keton 4 može da se dobije tretiranjem dietilamida 3 sa litijaciji podvrgnutim bromopiridinom 3a. Specifičnije, (6-bromo-2-piridil)litijum može da se formira tretiranjem 2,6 dibromopiridina sa n-BuLi na oko -58 °C. Odvojeno, piperidin-4-dietilamid hidrohlorid hidrat 3 može da se tretira sa oko 2 ekvivalenta NaOH i dobijena slobodna baza da se doda litijaciji podvrgnutoj vrsti na oko -58 °C. Dobijena smeša može da se tretira sa HBr da bi se formirao piridilbromid hidrobromid 4. Aminacija piridilbromid

hidrobromida 4 da bi se dobio amid 6 može da se postigne upotrebom katalize prelaznog metala koja je dobro poznata stručnjaku u predmetnoj oblasti.

Specifično, piridil keton 4 može da bude prebačen u odgovarajući oblik slobodne baze sa pogodnom mineralnom bazom i podvrgnut uslovima udvajanja tipa Buchwald, kao što je dobro poznato u literaturi. Specifičnije, slobodna baza jedinjenja 4 može da se meša u pogodnom aprotičnom rastvaraču, kao što je toluen ili ksilen, koji sadrži smešu od oko 1–5 tež.% vode, oko 1,1 ekvivalenta komercijalno dostupnog 2,4,6-trifluorbenzamida (CAS # 82019-50-9), oko 1,5 ekvivalenta kalijum karbonata, oko 0,005 do oko 0,015 ekvivalenata pogodnog paladijumskog katalizatora, kao što je paladijum(II) acetat, i oko 0,01 do 0,02 ekvivalenta pogodnog jedinjenja fosfin liganda, kao što su Xantphos, XPhos ili DPEPhos. Dobijena smeša može da se zagreva na oko 70 °C tokom oko 12–24 sata. Reakciona smeša može da se razblaži sa pogodnom smešom vode i organskog rastvarača, kao što je DCM ili EtOAc i organski sloj može da se tretira pogodnim čistačem paladijuma, kao što je tiourea-modifikovanog

1

silikagela, tokom oko 8–24 sata na oko sobnoj temperaturi do oko 65 °C.

Dobijena smeša može da se ohladi, filtrira, tretira aktivnim ugljem, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni talog može da se rastvori u prikladnom alkoholnom rastvaraču, kao što je etanol i da se polako tretira sa rastvorom od oko 0,5 ekvivalenata sukcinske kiseline rastvorene u etanolu na oko 55 °C. Dobijena smeša može da se ohladi na sobnu temperaturu tokom oko 10 sati i dobijena suspenzija može da se podvrgne mlevenju suspenzije tretiranjem pod serijom termalnih ciklusa zagrevanja na 60 °C i hlađenjem nazad na sobnu temperaturu tokom 4 sata. Dobijena čvrsta supstanca može da se sakupi filtracijom, osuši na oko 40 °C tokom oko 4 sasta i opciono

podvrgne mlevenju mlazom, da bi se dobio lasmiditan hemisukcinat I.

Eksperimentalne procedure

Sledeći preparati procesnih intermedijera dodatno ilustruju pronalazak i predstavljaju tipične sinteze raznih jedinjenja. Reagensi i početni materijali su lako dostupni ili mogu lako da se sintetizuju od strane osobe sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti. Treba razumeti da su preparati i primeri predstavljeni u svrhu ilustracije i da osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti može da napravi razne modifikacije.

LC-ES/MS se izvršava na AGILENT<®>HP1100 sistemu za tečnu hromatografiju. Merenja masene spektrometrije elektroraspršivanjem (dobijene u pozitivnom i/ili negativnom režimu) se izvršavaju na maseno selektivnom detektoru kvadrupolnog masenog spektrometra povezanog na HP1100 HPLC. LC-MS uslovi (nizak pH): kolona: PHENOMENEX<®>GEMINI<®>NX C182,1 mm × 50 mm, 3,0 µ; gradijent: 5–100% B za 3 min, zatim 100% B tokom 0,75 min temperatura kolone: 50 °C /- 10 °C; protok: 1,2 ml/min; Rastvarač A: dejonizovana voda sa 0,1% HCOOH; Rastvarač B: ACN sa 0,1% mravlje kiseline; talasna dužina 214 nm. Alternativni LC-MS uslovi (visoki pH): kolona: XTERRA<®>MS C18 kolone

2,1 × 50 mm, 3,5 µm; gradijent: 5% rastvarača A tokom 0,25 min, gradijent od 5% do 100% rastvarača B za 3 min i 100% rastvarača B tokom 0,5 min ili 10% do 100% rastvarača B za 3 min i na 100% rastvarača B tokom 0,75 min; temperatura kolone: 50 °C /- 10 °C; protok: 1,2 ml/min; Rastvarač A: 10 mM

NH4HCO3 pH 9; Rastvarač B: ACN; talasna dužina: 214 nm.

1

NMR spektri se izvršavaju na Bruker AVIII HD 400 ili 500 MHz NMR spektrometru, dobijaju kao CDCl3 ili (CD3)2SO rastvori prijavljeni u ppm, upotrebom rezidualnog rastvarača [CDCl3, 7,26 ppm; (CD3)2SO, 2,05 ppm] kao referentnog standarda. Kada se prijavljuju mnoštva pikova, mogu da se koriste sledeće skraćenice: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br-s (široki singlet), dd (dublet of dubleta), dt (dublet of tripleta). Konstante udvajanja (J), kada se prijavljuju, prijavljuju se u hercima (Hz).

Analiza hlorida se vrši na ESA CORONA<®>Plus instrumentu opremljenom CORONA<®>CAD<®>(detektorom naelektrisanog aerosola)-HPLC-om, Acclaim Trinity P1 (100 × 3,0 mm, 3um), mobilna faza: 50 mM amonijum acetata, pH ~ 5 u ACN-u.

Ovde opisana jedinjenja mogu da se pripreme generalnim postupcima poznatim stručnjaku u predmetnoj oblasti ili ovde opisanim procesima. Pogodni reakcioni uslovi za korake ovih šema su dobro poznati u predmetnoj oblasti i pogodne supstitucije rastvarača i ko-reagenasa su unutar znanja predmetne oblasti. Isto tako, stručnjaci u predmetnoj oblasti će ceniti da sintetički intermedijeri mogu da se izoluju i/ili pročiste raznim dobro poznatim tehnikama prema potrebi ili po želji i da će često da bude moguće upotrebljavati razne intermedijere u naknadnim sintetičkim koracima sa malim ili nikakvim pročišćavanjem. Nadalje, stručnjak u predmetnoj oblasti će ceniti da u nekim okolnostima, redosled u kojem se funkcionalne grupe uvode nije od kritičnog značaja.

Preparat 1

Hidrohlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline

1

Šema 1, korak A: U reaktor sa omotačem se puni piperidin-4-karboksilna kiselina (10,0 g; 77,5 mmol) i dejonizovana voda (40 ml). Smeša se zagreva do refluksa (95–100 °C). Mravlja kiselina (13,9 g; 302 mmol) se dodaje tokom 30 min. U smešu se dodaje vodeni rastvor od 37% formaldehida (8,1 g; 101 mmol) kapanjem tokom najmanje 30 min. Voda (0,3 ml) se koristi za ispiranje linije u reaktor. Smeša se meša tokom 4 sata na refluksu (95–100 °C) i uzorkuje HPLC-om za IPC analizu (NMT 0,5% piperidin-4-karboksilne kiseline). Ako je količina piperidin-4-karboksilne kiseline iznad 0,5%, smeša se meša

2 dodatna sata. Ako je specifikacija ispunjena, rastvor se koncentruje pod vakuumom dok ne ostane ~ 20 ml zapremine taloga i talog se hladi na 45–50 °C. U ohlađeni rastvor se puni 33% vodeni rastvor HCl (12,8 g; 116 mmol) tokom ne manje od 30 min. Voda (0,3 ml) se koristi za ispiranje linije u reaktor. Voda se destiliše pod vakuumom dok ne ostane ~ 20 ml zapremine taloga. U koncentrovani rastvor na 45–50 °C se puni ACN (42,4 ml) i smeša se koncentruje pod atmosferskim pritiskom dok ne ostane ~ 40 ml zapremine taloga. U koncentrovani rastvor na 45–50 °C se puni ACN (20,4 ml) i smeša se koncentruje pod atmosferskim pritiskom dok ne ostane ~ 40 ml zapremine taloga. Operacije razblaživanja/koncentrovanja se ponavljaju do postizanja kontrole u procesu za sadržaj vode Karl-Fišerovom analizom ne više od 0,2%; tokom ovih operacija formira se suspenzija. Suspenzija se puni sa ACN-om (10,2 ml) na 45–50 °C.

Suspenzija se hladi do 20 °C. tokom 1 sata i meša tokom dodatna 2 sata.

Dobijena čvrsta supstanca se izoluje filtracijom i kolač se ispira ACN-om (10,2 ml). Vlažni kolač se suši na 40 °C pod nitrogenom na atmosferskom pritisku da bi dao naslovno jedinjenje (12,1 g, 87% prinosa). MS (m/z): 144 (M+ H).

2

Preparat 2

N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrat

Šema 1, korak B: Reaktor sa omotačem se puni sa hidrohloridom 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (30,0 g, 167 mmol), hlorobenzenom (240 ml) i DMF-om (0,61 g, 8,35 mmol) i dobijena smeša se zagreva na 50 °C. U vruću suspenziju se puni tionil hlorid (24,2 g, 200,4 mmol) tokom perioda od 1 sata.

Hlorobenzen (13,5 ml) se koristi za ispiranje linije u reaktor. Smeša se meša tokom 5 sati nakon dovršetka adicije tionil hlorida. Rastvor se zatim hladi na 0 do 10 °C. Rastvor pripremljen od dietilamina (17,7 g, 12,5 mmol) i TEA-a (50,7 g, 25 mmol) se puni u hladnu reakcionu smešu tokom perioda od 3 sata. Hlorobenzen (13,5 ml) se koristi za ispiranje linije u reaktor. Smeša se meša tokom 2 sata nakon dovršene adicije smeše amina. Reakcija se tretira sa 20 tež.% vodenog rastvora NaOH (180,3 g, 902 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda (3 ml) se koristi za ispiranje linije u reaktor. Smeša se ostavlja da se slegne tokom 2 sata i vodena faza se uklanja. Preostala organska faza se stavlja pod vakuum. Smeša se zagreva da bi se destilacijom uklonili rezidualni amini kao i većina hlorobenzena. Reaktora se dovodi do atmosferskog pritiska upotrebom azota nakon što se sakupi približno deset zapremina destilata. Preostali rastvor se hladi na između 10 °C do 30 °C. THF (120 ml) i voda (4,54 g; 252 mmol) se pune u reaktor. Sa reakcionom smešom na sobnu temperaturu, željeni proizvod se taloži dodavanjem 20 tež.% vodenog rastvora HCl u izopropanol (30,4 g; 167 mmol). THF (5,4 ml) se koristi za ispiranje linije u reaktor. Nakon dovršene adicije HCl, suspenzija se meša tokom 2 sata na sobnu temperaturu. Dobijena čvrsta smesa se sakuplja filtracijom i ispira sa THF-om (75,0 ml). Sakupljene čvrste supstance se suše pod vakuumom tokom 16 sati na 40 °C da bi dale naslovno jedinjenje (35,5 g, 84% prinosa). MS (m/z): 199 (M+ H).

Preparat 3

(6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromid

Šema 1, korak C: Suspenzija N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrata (21,5 g, 85,1 mmol) u MTBE-u (109 ml) se tretira sa vodenim rastvorom od 20 tež.% NaOH (34,0 g, 170 mmol). Ispiranje vodom (1,94 ml) se koristi za dovršavanje adicije. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min, faze se ostavljaju da se slegnu i faze se odvajaju. Vodena faza se ekstrahuje sa MTBE-om (43,7 ml) i organske faze se kombinuju. Organska faza se suši destilacijom na atmosferskom pritisku do postizanja kontrole u procesu za sadržaj vode Karl-Fišerovom analizom < 0,10 tež.%. Ako ciljna analiza nije ispunjena, reakcija se puni sa MTBE-om (43,7 ml) i destilacija se ponavlja. Tipično su potrebne tri destilacije za postizaje ciljne analize za vodu. U odvojeni reaktor se puni smeša 2,6-dibromopiridina (30,2 g, 128 mmol) i MTBE-a (105 ml) i hladi se na manje od -58 °C. U ohlađenu suspenziju se puni 2,5 M rastvora n-BuLi u heksanima (51,3 ml, 128 mmol) tokom perioda od 2 sata. Ispiranje MTBE-om (4,5 ml) se koristi za dovršavanje prenosa. Smeša se odležava dok se temperatura održava na manje od -58 °C tokom dodatna 2 sata nakon dovršene adicije n-BuLi. Nakon odležavanja, rastvor N,N-dietil-1-metilpiperidin-4-karboksiamid hidrohlorid hidrata u MTBE-u se dodaje hladnoj reakciji tokom perioda od 45 min. Ispiranje MTBE-om (13,5 ml) se koristi za dovršavanje prenosa. Smeša se odležava tokom najmanje 30 minuta nakon dovršene adicije N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrata u MTBE-u. Nakon odležavanja, reakcija se zagreva na 0 °C tokom 1 sata. Hladna reakciona smeša se dodaje u 2,5 M vodenog rastvora HCl (146 ml, 366 mmol) pri brzini za održavanje temperature zaustavljanja na ne više od 30 °C. Ispiranje MTBE-om (13,5 ml) se koristi za dovršavanje prenosa. Smeša se meša najmanje 30 min nakon što je prenos dovršen i faze se ostavljaju da se slegnu. Faze se odvajaju i vodena faza se zadržava. n-BuOH (54,8 ml) se dodaje vodenoj fazi i smeša se tretira sa vodenim rastvorom od 20 tež.% NaOH (59,5 g, 298 mmol). Ispiranje vodom (2,80 ml) se koristi za dovršavanje prenosa. Smeša se meša najmanje 30 min i faze se ostavljaju da se slegnu. Faze se odvajaju i organska faza se zadržava. Vodena faza se ekstrahuje sa n-BuOH (54,8 ml). Kombinovane organske faze se suše destilacijom pod vakuumom da bi se dobila kontrola u procesu za sadržaj vode Karl-Fišerovom analizom od <0,20 tež.%. Ako ciljna analiza nije ispunjena, puni se n-BuOH (41,1 ml) i ponavlja se destilacija. Tipično su potrebne dve destilacije za postizanje ciljne analize kontrole u procesu. Koncentrovani rastvor se razbistrava filtracijom i ispiranje sa n-BuOH (89,6 ml) se koristi za dovršavanje prenosa i ispiranje filtera. Razbistreni rastvor se tretira sa vodenim rastvorom od 48 tež.% HBr (9,91 ml, 87,7 mmol) tokom perioda od 90 min. Ispiranje n-butanolom (13,8 ml) se koristi za dovršavanje prenosa. Provjera pH pokazuje da reakciona smeša ima pH ~1. Smeša se suši destilacijom na atmosferskom pritisku da bi se dobila kontrola u procesu za sadržaj vode Karl-Fišerovom analizom od <0,30 tež.%. Smeša se koncentruje na 172 ml. Ako ciljna analiza nije ispunjena, puni se n-BuOH (54,8 ml) i ponavlja se destilacija. Smeša se hladi na 20 °C i meša tokom 12 sati. Dobijene čvrste supstance se sakupljaju filtracijom i ispiraju dvaput sa n-BuOH (10,75 ml). Čvrste supstance se suše pod vakuumom na 60 °C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (24,8 g, 80% prinosa). MS (m/z): 283, 285 (<79>Br,<81>Br, M+H).

Preparat 4

(6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat

2

Šema 1, korak D: U reaktor pod pritiskom se puni (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromid (30 g; 82,9 mmol) i Cu2O (880 mg;

6,2 mmol). Gornji prostor se zamenjuje sa ciklusima azota / vakuumskog čišćenja tri puta. U čvrste supstance se puni rastvor NH3/etilen glikola (273,5 g ukupno, 39,1 g NH3, 2,33 mol; 210 ml etilen glikola) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša se zagreva na 80 °C, meša tokom 10 sati i hladi na sobnu temperaturu za kontrolno uzorkovanje u procesu za (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromid ne više od 2%. Ako ciljna analiza nije ispunjena, reakcija se meša tokom još 4 sata na 80 °C i ponovo uzorkuje. U dovršenu reakciju se puni H2O (90 ml) i smeša se filtrira. Filtrat se puni u vodeni rastvor NaCl (253,9 g NaCl, 2,73 mol, 13,7 l/kg H2O) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. U smešu se puni vodeni rastvor od 20% NaOH (4,44 ekviv.; 368 mmol) i dvofazna smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Smeša se ekstrahuje sa MTBE-om (90 ml) 4–5 puta na sobnu temperaturu. Kombinovani MTBE slojevi se tretiraju sa 5 tež.% ugljenika tokom 30 minuta i ugljenik se uklanja filtracijom. Organski filtrat se koncentriše na ~ 150 ml pod vakuumom. U koncentrovani filtrat se puni IPA (200 ml) i rastvor se koncentruje na ~ 150 ml pod vakuumom dva puta. IPA destilacije se ponavljaju po potrebi da bi se ispunile ciljne analize za kontrolu u procesu za vodu. Karl-Fišerovom analizom se potvrđuje da je sadržaj vode ne veći od 0,2%. U odvojeni reaktor se puni rastvor od 20 tež.% HCl u IPA-u (30 g, 166 mmola) i voda (10,5 ml) na sobnoj temperaturi. Koncentrovana produktna smeša se puni u HCl rastvor tokom 90 min. Dobijena suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom ne manje od 8 sati. Suspenzija se filtrira, ispira dvaput sa smešom 95:5 IPA/H2O (36 ml) na sobnoj temperaturi i suši pod vakuumom na 40 °C tokom 16–24 sata da bi dala naslovno jedinjenje (18,4 g, 68% prinosa). MS (m/z): 220 (M+ H).<1>H NMR (400 MHz, D2O/DMSO-d6) δ ppm 1,74–1,88 (m, 2 H), 2,05 (br d, J = 14,9 Hz, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 3,01 (td, J = 13,1, 2,6 Hz, 2 H), 3,41–3,50 (m, 2 H), 3,55 (tt, J = 12,0, 3,5 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 9,0, 7,2 Hz, 1 H).<13>C NMR (101 MHz, D2O//DMSO-d6) δ ppm 27,4, 40,7, 44,6, 54,6, 117,2, 121,1, 137,9, 145,2, 156,2, 196,3. Analiza hlorida: 20,23% (n = 2).

Rendgenska difrakcija na prahu (XRPD) kristalnih oblika

XRPD obrasci kristalnih čvrstih supstanci dobijaju se na Bruker D4 Endeavor rendgenskom difraktometru na prahu, opremljenom CuKα izvorom i Vantec detektorom, koji radi na 35 kV i 50 mA. Uzorak se skenira između 4 i 40 2θ°, sa veličinom koraka od 0,0082θ° i brzinom skeniranja od

0,5 sekundi/koraku i upotrebom divergencije od 1,0 mm, fiksnih proreza protiv raspršivanja od 6,6 mm i detektorskih proreza od 11,3 mm. Suvi prah se nabija u kvarcni držač uzorka i ravna površina se dobija upotrebom predmetnog stakla. Obrasci difrakcije kristalnog oblika se sakupljaju na temperaturi okoline i relativnoj vlažnosti. Pozicije kristalnih pikova se određuju u programu MDI-Jade nakon pomeranja celog obrasca na osnovu internog NIST 675 standarda sa pikovima na 8,853 i 26,7742θ°. U kristalografiji je dobro poznato da, za bilo koji dati kristalni oblik, relativni intenziteti pikova difrakcije mogu da variraju zbog poželjne orijentacije koja je rezultat faktora kao što su kristalna morfologija i habitusa.

Naznačeno time što su prisutni efekti poželjne orijentacije, intenziteti pikova se menjaju, ali su karakteristični položaji pikova polimorfa nepromenjeni. Videti, npr. The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, stranice 1843– 1844, 1995. Nadalje, takođe je dobro poznato u predmetnoj oblasti kristalografije da za bilo koji dati kristalni oblik ugaoni položaji pikova mogu malo da variraju. Na primer, pozicije pikova mogu da se pomere usled varijacije u temperaturu na kojoj se uzorak analizira, pomeranja uzorka ili prisustva ili odsustva internog standarda. U predmetnom slučaju, pretpostavlja se da varijabilnost pozicije pika od ± 0,22θ° uzima u obzir ove potencijalne varijacije bez ometanja neupitne identifikacije naznačenog kristalnog oblika. Potvrda kristalnog oblika može da se uradi na osnovu bilo koje jedinstvene kombinacije razlikovnih pikova.

Uzorak preparata 4, (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat je naznačen time što ima XRD obrazac upotrebom CuKα zračenja koji ima difrakcijske pikove (2θ vrednosti) kako je opisano u Tabeli 1 datoj u nastavku i posebno ima pikove na 8,3° u kombinaciji sa jednim ili više pikova odabranih iz grupe koja se sastoji od 16,6°, 23,5° i 33,7° sa tolerancijom za uglove difrakcije od 0,2 stepena.

2

Tabela 1: Pikovi rendgenske difrakcije na prahu kristalnog jedinjenja preparata 4; (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat

Preparat 5

2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hidrohlorid

Šema 1, korak E: U suspenziju (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrata (10 g; 30,6 mmol) u hlorbenzenu (65 ml) puni se 6 tež./tež.% vodenog rastvora NaOH (3 g; 75 mmol). Dvofazna smeša se

2

zagreva na 54 °C uz mešanje 30 min, smeša se odvaja tokom 30 min i slojevi se odvajaju na 54 °C. Vodeni sloj se ekstrahuje sa hlorobenzenom (45 ml) na sobnu temperaturu. Organski slojevi se kombinuju i destiluju pod vakuumom do ~ 62 ml da bi se dobio rastvor (6-aminopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona. U posebni reaktor se puni 2,4,6-trifluorobenzojeva kiselina (5,9 g; 1,1 ek.;

33,7 mmol), DMF (62 mg; 0,85 mmol) i hlorobenzen (32 ml) i smeša se zagreva na 80 °C. U zagrejanu suspenziju se puni tionil hlorid (4,37 g, 37 mmol) tokom 4 sata na 80 °C. Smeša se meša na 80 °C tokom najmanje 6 sati i zagreva na 100 °C tokom najmanje 6 sati da bi se očistio preostali HCl gas. Rastvor kiselog hlorida se hladi na sobnu temperaturu i prenosi u odvojeni reaktor. Rastvor kiselog hlorida se zagreva na 100 °C i puni sa (6-aminopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanonom tokom 4 sata. Smeša se uzburkava tokom dodatna 3 sata na 100 °C i hladi na sobnu temperaturu. U ohlađenu suspenziju se puni ACN (100 ml).

Dobijena suspenzija se zagreva na 80 °C tokom 1 sata i hladi na sobnu temperaturu tokom 2 sata. Dobijena suspenzija se dalje uzburkava na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 1 sata i filtrira. Filterski kolač se ispira sa ACN-om (10 ml) na sobnoj temperaturi. Sakupljene čvrste supstance se suše pod vakuumom na 100 °C tokom 16 sati da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10,7 g, 85% prinosa) MS m/z 378 (M+H).

Alternativna procedura za preparat 5

U suspenziju (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrata (10 g; 30,6 mmol) u hlorbenzenu (65 ml) puni se

6 tež./tež.% vodenog rastvora NaOH (2,97 g; 74,4 mmol). Dvofazna smeša se zagreva na 54 °C uz uzburkavanje tokom 30 minuta i slojevi se ostavljaju da se odvoje tokom 30 minuta. Slojevi se odvajaju na 54 °C. Vodeni sloj se ekstrahuje sa hlorobenzenom (45 ml) na sobnoj temperaturi. Organski slojevi se kombinuju i destiluju pod vakuumom do ~ 62 ml da bi se dobio rastvor (6-aminopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona. U posebni reaktor se puni 2,4,6-trifluorobenzojeva kiselina (5,9 g; 33,7 mmol ), DMF (62 mg; 0,85 mmol) i hlorbenzen (32 ml) i smeša se zagreva na 80°C. U zagrejanu suspenziju se puni tionil hlorid (4,4 g, 37 mmol) tokom 4 sata na 80 °C. Smeša se uzburkava na 80 °C tokom najmanje 6 sati i zagreva na 100 °C tokom najmanje 6 sati da bi se očistio preostali HCl gas.

Rastvor kiselog hlorida se hladi na sobnu temperaturu i prenosi u odvojeni reaktor.

2

Rastvor kiselog hlorida se zagreva na 100 °C i u rastvor se puni (6-aminopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanon tokom 4 sata. Dobijena suspenzija se uzburkava tokom dodatna 3 sata na 100 °C i hladi na sobnu temperaturu. U ohlađenu suspenziju se puni ACN (100 ml). Dobijena suspenzija se zagreva na 80 °C tokom 1 sata i hladi na sobnu temperaturu tokom 2 sata. Dobijena suspenzija se dalje uzburkava na sobnoj temperaturi tokom dodatnog 1 sata i dobijene čvrste supstance se sakupljaju filtracijom. Filterski kolač se ispira sa ACN-om (10 ml) na sobnu temperaturu. Čvrste supstance se suše pod vakuumom na 100 °C tokom 16 sati da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10,7 g, 85% prinosa). MS m/z 378 (M+H).

Preparat 6

2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinat

Šema 1, korak F: U reaktor se puni 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hidrohlorid (20 g; 48,4 mmol) i MTBE (202 ml). U mešanu suspenziju na sobnoj temperaturi puni se rastvor vodenog rastvora NaHCO3 (8,13 g; 96,8 mmol NaHCO3 u 200 ml vode) tokom 1 sata. Dvofazna smeša se odvaja i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa MTBE-om (202 ml).

Kobinovani organski slojevi se destiliraju pod vakuumom do konačne zapremine od ~ 200 ml. U destilovani rastvor se puni SiO2 (2 g), dobijena smeša se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi, filtrira i filterski kolač se ispire sa MTBE-om (10,8 ml). U filtrat se puni ugljenik (340 mg; alternativno, rastvor može da se filtrira kroz ugljenični uložak) i rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom

2

30 minuta i filtrira kroz filter od 1–5 µm, praćeno ispiranjem sa MTBE-om (21,6 ml). Filtrat se destilira pod vakuumom do ~ 80 ml. U koncentrovani rastvor se puni etanol (114 ml) i dobijeni rastvor se destilira pod vakuumom do ~ 84 ml. Povratna dodavanja i destilacije EtOH se nastavljaju do postizanja sadržaja vode ne većeg od 1% Karl-Fišerovom analizom, obezbeđujući suvi rastvor 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamida. U odvojeni reaktor se puni sukcinska kiselina (3,03 g, 25,7 mmol) i EtOH (60 ml). Smeša se meša i zagreva na 33 °C do potpunog rastvaranja sukcinske kiseline.

Rastvor 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinata se zagreva na 55 °C. U zagrejani rastvor se puni deo rastvora sukcinske kiseline u EtOH (okvirno 1,0 l/kg). Dobijeni rastvor se zatim zasejava dodavanjem 1 tež.% 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinata (200 mg). Dobijena suspenzija se meša tokom 30 min i ostatak rastvora sukcinske kiseline u EtOH se puni pri konstantnoj brzini tokom 2 sata. Sadržaji reaktora se mešaju tokom 30 min i hlade na sobnu temperaturu, linearno tokom 2,5 sata. Dobijena suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom ne manje od 3 sata. Suspenzija se filtrira i sakupljene čvrste supstance se ispiraju sa EtOH (60 ml). Čvrste supstance se suše pod vakuumom na 45 °C tokom 16 sati da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20,4 g, 85% prinosa). MS m/z 378 (M+H).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,89 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 9,4, 7,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H).

Alternativna procedura za preparat 6

Šema 3, koraci D, E i F: U reaktor sa omotačem se puni (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon (50 mg, 137 mmol) i toluen (400 ml). Dodaje se voda (250 ml), praćeno KOH peletima (13,6 g, 206 mmol) i smeša se meša tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Sadržaji reaktora se filtriraju i vraćaju u reaktor.

Vodeni sloj se odvodi i ako je potrebno, organski sloj se tretira aktivnim ugljenikom da bi se uklonila boja. Smeša se koncentruje na 50 °C i smanjenom pritisku do ~ 150 ml. Toluen (225 ml) se dodaje nazad u reaktor pod atmosferom azota i K2CO3 (28,5 g, 206 mmol), 2,4,6-trifluorobenzamid (26,5 g, 151 mmol) i voda

2

(2,5 ml) se dodaju i sadržaji se mešaju na sobnoj temperaturi. U odvojeni balon pod atmosferom azota se puni toluen (20 ml), Pd(OAc)2 (154 mg, 0,68 mmol), i Xantphos (795 mg, 1,37 mmol) i sadržaji se mešaju na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dobijeni rastvor se prenosi u reaktor i reaktor se zagreva na 70 °C uz mešanje. Nakon 5 sati, smeša se uzorkuje za IPC HPLC analizu ne više od 0,1% (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona. Ako količina (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona nije ispunjena, smeša se meša dodatnih 5 sati i ponovo uzorkuje. Ako je IPC ispunjen, smeša se meša tokom dodatnih 12 sati na 70 °C. Sadržaji reaktora se zatim hlade na 45 °C. Dodaju se voda (250 ml) i EtOAc (250 ml) i smeša se meša tokom 1 sata. Uzburkavanje se zaustavlja i slojevi se ostavljaju da se odvoje. Vodeni sloj se uklanja i odbacuje. Voda (250 ml) se puni i dobijena smeša se meša tokom 1 sata. Uzburkavanje se zaustavlja i slojevi se ostavljaju da se odvoje. Vodeni sloj se uklanja i odbacuje. Tioureamodifikovani silikagel (5 g) se puni i reaktor se zagreva na 60 °C tokom 8 sati uz mešanje. Sadržaji reaktora se hlade na sobnu temperaturu. Rastvor se filtrira i vraća u reaktor. Kolač tiourea-modifikovanog silikagela se ispire sa EtOAc (150 ml) i ispirak se vraća u reaktor. Ako je potrebno, može da se sprovede tretman aktivnim ugljenikom da bi se otklonila boja. Rastvor se propušta kroz filter za poliranje da bi se dobio rastvor 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid.

Rastvor 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinata se koncentruje na 50 °C pod smanjenim pritiskom do ~ 150 ml. EtOH (250 ml, denaturisan sa toluenom) se puni i sadržaj se koncentruje na 50 °C pod smanjenim pritiskom do ~ 150 ml. Ovo se ponavlja tokom ukupno 3 ciklusa da bi se postiglo adekvatno uklanjanje toluena pre konačnog punjenja toluena na ukupno 250 ml. Dobijena smeša toluena se zagreva na 55 °C. U odvojenu posudu se puni sukcinska kiselina (8,6 g, 73 mmol) i EtOH (200 ml, denaturisan sa toluenom). Sadržaji posude se mešaju do postizanja potpunog rastvaranja sukcinske kiseline. Približno 30 ml rastvora sukcinske kiseline se prenosi u rastvor 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamida i dobijeni rastvor se meša na 55 °C.2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinat se dodaje kao kristal za zasejavanje ili kao čvrsta supstanca ili suspenzija u toluenom denaturisanom EtOH. Ostatak sukcinske kiseline u rastvoru toluenom denaturisanog EtOH se prenosi u reaktor tokom 1,5 sata. Sadržaji reaktora se hlade na sobnu temperaturu tokom 10 sati. Dobijena suspenzija može da bude podvrgnuta mlevenju suspenzije da bi se kontrolisala veličina čestica. Ako se vrši mlevenje suspenzije, sadržaji reaktora mogu da prođu kroz seriju termalnih ciklusa putem zagrevanja na 60 °C i hlađenja nazad na sobnu temperaturu tokom 4 sata uz mešanje da bi se dodatno kontrolisala distribucija veličine čestica.

Suspenzija se filtrira i ispira sa EtOH (100 ml, denatursian sa toluenom) i suši na 40 °C pod smanjenim pritiskom tokom 12 sati da bi dala naslovno jedinjenje (43,9 g, 73% prinosa). MS m/z 378 (M+H). Osušene čvrste supstance zatim mogu da se podvrgnu mlevenju mlazom za dodatnu kontrolu veličine čestica.

Opis postupaka proizvodnje lekovitog produkta

U jednom otelotvorenju lasmiditan pripremljen procesima obezbeđenim ovde može dodatno da bude pripremljen kao određeni korisni oblici lekovitog produkta. U jednom otelotvorenju takvi oblici lekovitog produkta su dostupni kao ovalne, urezane, vodenim filmom obložene tablete od 50 i 100 mg sa neposrednim oslobađanjem. Tableta od 50 mg je bledo siva, ovalna tableta, sa urezanim „4312“ na jednoj strani i „L-50“ na drugoj. Tableta od 100 mg je bledo ljubičasta, ovalna tableta sa urezanim „4491“ na jednoj strani i „L-100“ na drugoj.

Sledeća jedinična formula može da se koristi u proizvodnji tableta lasmiditana. Konvencije naziva sastojaka su prema USP-u.

Tabela 2. Jedinična formula za tablete Lasmiditan 50 mg i 100 mg

1

Napomene za Tabelu 2:

a. Faktor konverzije soli od 0,86469 se koristi za izračunavanje količine lasmiditan hemisukcinata. Količina mikrokristalne celuloze može da se prilagodi shodno tome da bi se održala ciljna težina tablete.

b. Pročišćena voda se koristi u operaciji granulacije. Većina vode se naknadno uklanja tokom operacije sušenja.

c. Posle procesa sušenja ostaje mala količina preostale vode, koja može da bude u obliku slobodne vode ili voda hidracije povezane sa lekovitom supstancom.

b. Pročišćena voda se koristi u radu jedinice za prevlaku. Suspenzija za prevlaku se sastoji od 20% tež./tež. čvrstih supstanci. Raspršuje se dovoljno prevlake za ciljanje povećanja težine od 3%. Ova voda se uklanja tokom rada jedinice za prevlaku.

2

Proizvodnja tableta:

Tablete lasmiditana se proizvode upotrebom procesa vlažne granulacije sa visokim smicanjem koji se opisuje kako sledi. Vlažna granulacija sa visokim smicanjem: Natrijum lauril sulfat prolazi kroz sigurnosno sito i dodaje se pročišćenoj vodi da bi se formirala tečnost za granuliranje. Lekovita supstanca lasmiditana i pomoćne supstance koje treba da se vlažno granuliraju (mikrokristalna celuloza, preželatinizirani skrob, natrijum kroskarmeloza) prolaze kroz sigurnosno sito i kombinuju se u granulatoru. Materijali se mešaju sa glavnim impelerom granulatora pre dodavanja tečnosti za granuliranje. Mešavina praha se granulira u granulatoru dodavanjem tečnosti za granuliranje, dok se prah meša. Po završetku dodavanja tečnosti, granulacija se vlaži da bi se omogućila distribucija tečnosti. Granulacija se grubo dimenzionira propuštanjem kroz konusni mlin pre sušenja.

Fluidizirano sušenje sloja: Granulacija se suši u sušari sa fluidizovanim slojem do postizanja vrednosti vlažnosti od (50 mg i 100 mg: ne više od 7%), mereno gravimetrijskim gubitkom u postupku sušenja ili upotrebom naučno opravdanog ekvivalentnog postupka. Osušene granule se propuštaju kroz konusni mlin i dodaju u bubanj za mešanje.

Konačna mešavina - mešavina ekstragranularnog praha i podmazivanje konačne mešavine: Ekstragranularna natrijum kroskarmeloza se propušta kroz bezbednosno sito i dodaje se u suvo samlevene granule u bubnju za mešanje. Materijali se mešaju u bubnju za mešanje. Ekstragranularni magnezijum stearat se propušta kroz bezbednosno sito i dodaje u bubanj za mešanje. Materijali se mešaju u bubnju za mešanje.

Sabijanje tableta: Mešana granulacija se komprimuje u tablete pomoću rotacione mašine za kompresiju. Parametri kompresije se biraju na početku šarže kako bi se postigla ciljna prosečna (n = 10) težina tablete od (50 mg: 111,4 mg– 123,2 mg, 100 mg: 222,8–246,2 mg) i prosečna (n = 10) sila loma tablete od (50 mg: 4,1–13,7 kiloponda, 100 mg: 6,0–17,9 kiloponda). Prosečna (n = 10) osnovna težina tablete, sila loma tablete i debljina tablete ocenjuju se tokom pokretanja i tokom rada jedinice za kompresiju. Friabilnost tableta i vreme dezintegracije tableta se ocenjuju prilikom pokretanja kompresije.

Film prevlaka osnovnih tableta: Mešavina boje (siva za 50 mg i ljubičasta za 100 mg) prolazi kroz bezbednosno sito i meša se sa pročišćenom vodom da bi se formirala suspenzija prevlake. Tablete se prevlače filmom sa suspenzijom korištenjem pištolja za raspršivanje u perforiranoj posudi za prevlačenje. Posuda se rotira dok se suspenzija za prevlačenje primenjuje pri kontrolisanoj brzini uz pneumatsku atomizaciju i vazduh za sušenje se propušta kroz podlogu za tablete da bi dao prihvatljivu izduvnu temperaturu. Raspršuje se dovoljno prevlake da bi se postigao željeni postotak primenjene prevlake (50 mg i 100 mg: 2,0%–5,5%). Tablete prevučene filmom se proveravaju na vizuelnu kvalitetu posle dovršetka koraka prevlačenja. Filmom prevučene tablete se izbacuju u spremnike za šaržno skladištenje i mogu da budu sortirane (opciono).

Sistem za zatvaranje spremnika - blister pakovanja jediničnih doza:

Lasmiditan tablete se isporučuju u pojedinačnim šupljinama blister pakovanja formiranim od polihlorotrifluoroetilenskog (PCTFE)/polivinilhloridnog (PVC) laminiranog filma i zabrtvljenim sa materijalom za poklopce od laminata aluminijske folije koji sadrži prevlaku za vruće zaptivanje na bazi PVC-a.

4

Claims (11)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Proces za pripremanje jedinjenja formule:

   naznačeno time što sadrži sledeće korake: i.) tretiranje piperidin-4-karboksilne kiseline pod uslovima reduktivne aminacije koji sadrže formaldehid i mravlju kiselinu u vodi uz naknadno tretiranje vodenim rastvorom HCl praćeno destilacijom vode i adicijom acetonitrila, sa ponovljenim razblaživanjem/destilacijom do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2 % Karl-Fišerovom analizom da bi se dobio čvrsti hidrohlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; ii.) tretiranje hidrohlorida 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline agensom za hlorinaciju, kao što je tionil hlorid, u hlorobenzenu da bi se dobio hlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; iii.) tretiranje hlorida 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline N,N-dietilaminom u hlorobenzenu koji sadrži trietilamin uz naknadno ispiranje bazom i naknadno tretiranje vodenim rastvorom HCl u izopropanolu da bi se dobio N,N-dietil-1-metilpiperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrat; iv.) tretiranje N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrata mineralnom bazom, kao što je vodeni rastvor NaOH, u nepolarnom rastvaraču, kao što je metil-terc-butil etar, uz naknadno ispiranje vodom, odvajanje faza i destilaciju organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,1 tež.% Karl-Fišerovom analizom da bi se dobio N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid; v.) naknadno tretiranje N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamida sa (6-bromo-2-piridil)litijumom u nepolarnom organskom rastvaraču, kao što je metilterc-butil etar, uz naknadnu ekstrakciju dobijene smeše sa vodom i pogodnim organskim rastvaračem, kao što je n-butanol, odvajanje faza i ponovljenu destilaciju organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2 tež.% Karl-Fišerovom analizom da bi se dobio (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon; vi.) tretiranje (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona vodenim rastvorom HBr i naknadnu ekstrakciju n-butanolom praćenu ponovljenom destilacijom organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,3 % Karl-Fišerovom analizom da bi se dobio čvrsti (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromid; vii.) tretiranje (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromida sa rastvorom NH3 u etilen glikolu u prisustvu Cu2O katalizatora tokom oko 2 sata na oko 80 °C, uz naknadno ispiranje vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaCl i 20 % vodenim rastvorom NaOH i uz naknadnu ekstrakciju nepolarnim aprotičnim rastvaračem, kao što je metil-terc-butil etar, odvajanje faza, i tretiranje organske faze sa 5 tež.% ugljenika; viii.) filtraciju gorenavedene smeše, razblaživanje odgovarajućim polarnim alkoholnim rastvaračem kao što je izopropanol i ponovljenu destilaciju organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2 % Karl-Fišerovom analizom, uz naknadno tretiranje dobijenog taloga izopropanolom, vodom i 20 tež.% HCl, pri čemu je koncentracija vode u dobijenoj suspenziji najmanje 2 %, filtraciju dobijene suspenzije i sušenje pod vakuumom tokom 16–24 sata na 40 °C da bi se dobio čvrsti (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrat; ix.) tretiranje (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon dihidrohlorid dihidrata u hlorobenzenu sa 6 tež./tež.% NaOH u vodi tokom oko 30 min na oko 54 °C, uz naknadno odvajanje faza i vakuumsku destilaciju vodenog rastvora da bi se dobio (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon; x.) naknadno tretiranje (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona hloridom 2,4,6-trifluorobenzojeve kiseline u hlorobenzenu tokom oko 4 sata na oko 100 °C, uz naknadno hlađenje, punjenje acetonitrilom i zagrevanje dobijene suspenzije tokom oko 1 sata na 80 °C i naknadno sakupljanje dobijene čvrste supstance filtracijom da bi se dobio čvrsti 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hidrohlorid; xi.) tretiranje 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hidrohlorida zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3 u metil-terc-butil etru; xii.) tretiranje smeše iz gorenavedenog koraka xi sa SiO2 uz naknadnu filtraciju, tretiranje ugljenikom, filtraciju i uparavanje, razblaživanje etanolom i destilaciju do postizanja sadržaja vode ne većeg od 1 % Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid; xiii.) tretiranje 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamida u etanolu sa rastvorom od 0,5 ekvivalenata sukcinske kiseline u etanolu na oko 55 °C tokom ne manje od 3 sata na sobnoj temperaturi, i naknadno sakupljanje čvrste supstance filtracijom, da bi se dobio čvrsti 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinat.
2. 2. Proces za pripremanje jedinjenja formule:

   naznačen time što sadrži sledeće korake: i.) tretiranje piperidin-4-karboksilne kiseline pod uslovima reduktivne aminacije koji sadrže formaldehid i mravlju kiselinu u vodi uz naknadno tretiranje vodenim rastvorom HCl praćeno destilacijom vode i adicijom acetonitrila, sa ponovljenim razblaživanjem/destilacijom do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2 % Karl-Fišerovom analizom, da bi se dobio čvrsti hidrohlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; ii.) tretiranje hidrohlorida 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline agensom za hlorinaciju, kao što je tionil hlorid, u hlorobenzenu da bi se dobio hlorid 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline; iii.) tretiranje hlorida 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline N,N-dietilaminom u hlorobenzenu koji sadrži trietilamin uz naknadno ispiranje bazom i naknadno tretiranje vodenim rastvorom HCl u izopropanolu da bi se dobio N,N-dietil-1-metilpiperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrat; iv.) tretiranje N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid hidrohlorid hidrata mineralnom bazom, kao što je vodeni rastvor NaOH, u nepolarnom rastvaraču, kao što je metil-terc-butil etar, uz naknadno ispiranje vodom, odvajanje faza i destilaciju organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,1 tež.% Karl-Fišerovom analizom da bi se dobio N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamid; v.) naknadno tretiranje N,N-dietil-1-metil-piperidin-4-karboksamida (6-bromo-2-piridil)litijumom u nepolarnom organskom rastvaračum kao što je metil-terc-butil etar, uz naknadnu ekstrakciju dobijene smeše sa vodom i pogodnim organskim rastvaračem, kao što je n-butanol, odvajanje faza i ponovljenu destilaciju organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,2 tež.% Karl-Fišerovom analizom da bi se dobio (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon; vi.) tretiranje (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona vodenim rastvorom HBr i naknadnu ekstrakciju n-butanolom praćenu ponovljenom destilacijom organskog rastvarača do postizanja sadržaja vode ne većeg od 0,3 % Karl-Fišerovom analizom da bi se dobio čvrsti (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromid; vii.) tretiranje (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanon hidrobromida u dvofaznoj smeši vode i toluena čvrstim KOH tokom oko 3 sata uz naknadno odvajanje organskog sloja i uparavanje rastvarača da bi se dobio (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanon; viii.) tretiranje (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona 2,4,6-trifluorobenzamidom u toluenu koji sadrži K2CO3, vodu, Pd(OAc)2 i Xantphos tokom oko 12 sati na oko 70 °C do postizanja sadržaja (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona ne većeg od 0,1 % HPLC-om, uz naknadno razblaživanje reakcione smeše vodom i EtOAc-om, naknadno tretiranje tiourea-modifikovanim silikagelom tokom oko 8 sati na 60 °C, uz naknadnu filtraciju da bi se dobio rastvor 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamida; ix.) tretiranje rastvora 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamida u EtOAc-u sa rastvorom od oko 0,5 ekvivalenata sukcinske kiseline u EtOH-u tokom oko 3 sata na oko 55 °C, uz naknadno hlađenje tokom oko 10 sati na sobnoj temperaturi i sakupljanje dobijenih čvrstih supstanci filtracijom da bi se dobio čvrsti 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-2-piridil]benzamid hemisukcinat.
3. 3. Proces prema patentnom zahtevu 1 ili 2 naznačen time što se reakcije izvršavaju upotrebom metodologije šaržne obrade.
4. 4. Proces prema patentnom zahtevu 3 naznačen time što je proizvedena šarža u procesnim razmerama.
5. 5. Proces prema patentnom zahtevu 4 naznačen time što je proizvedena šarža najmanje 1 kilogram.
6. 6. Proces prema patentnom zahtevu 4 naznačen time što je proizvedena šarža najmanje 10 kilograma.
7. 7. Proces prema patentnom zahtevu 4 naznačen time što je proizvedena šarža najmanje 100 kilograma.
8. 8. Jedinjenje formule:
9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8 koje je kristalno i naznačeno time što ima obrazac rendgenske difrakcije na prahu upotrebom CuKα zračenja koji ima pik intenziteta pri uglu difrakcije 2-teta od 8,3° u kombinaciji sa jednim ili više pikova odabranih iz grupe koja se sastoji od 16,6°, 23,5° i 33,7° (± 0,2° respektivno).
10. 10. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 8 u pripremanju jedinjenja, naznačenog time što ima formulu:

    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
11. 11. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 8 u pripremanju jedinjenja, naznačenog time što ima formulu:

    4