Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS66420B1 - Heterociklično jedinjenje - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS66420B1 - Heterociklično jedinjenje - Google Patents

Heterociklično jedinjenje

Info

Publication number
RS66420B1
RS66420B1 RS20250039A RSP20250039A RS66420B1 RS 66420 B1 RS66420 B1 RS 66420B1 RS 20250039 A RS20250039 A RS 20250039A RS P20250039 A RSP20250039 A RS P20250039A RS 66420 B1 RS66420 B1 RS 66420B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
atom
group
optionally substituted
mixture
groups
Prior art date
Application number
RS20250039A
Other languages
English (en)
Inventor
Jun Fujimoto
Xin Liu
Osamu Kurasawa
Terufumi Takagi
Douglas Robert Cary
Hiroshi Banno
Yasutomi Asano
Takuto Kojima
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS66420B1 publication Critical patent/RS66420B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
[Polje tehnike]
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje koje može da ima opštu kontrolu koja nije podložna pritisku inhibitornog dejstva 2(GCN2) i očekuje se da bude korisno u profilaksi ili tretmanu bolesti povezanih sa GCN2 uključujući kancer i slično, na postupak za njegovu izradu i način upotrebe.
(Osnova pronalaska)
[0002] Integrisani odgovor na stres (ISR) igra osnovnu ulogu u prilagođavaju ćelija na uslove stresa kao što su hipoksija i neuhranjenost (ne-patentni dokument 1). ISR je regulisan sa 4 vrste eIF2α kinaze (EIF2AK); hemo-regulisanim faktorom inicijacije 2 alfa kinaze (HRI), dvostruko lančanom RNK aktiviranom protein kinazom (PKR), PKR-sličnom endoplastičnom retikulum kinazom (PERK), GCN2. Ove EIF2AKe su aktivirane pod određenim stresom i fosforilacijom regulatornog faktora inicijacije translacije proteina, eIF2α. Poznato je da se GCN2 aktivira gladovanjem amino kiselina, ultraljubičastim zračenjem i slično. Smatra se da fosforilacija eIF2α sa GCN2 dovodi do ekspresije aktivirajueg transkripcionog faktora 4 (ATF4) nishodno od njega i uključivanje u sintezu amino kiselina, metabolizam, smrt ćelija i slično.
[0003] U intratumornoj mikrosredini, lokalna angiogeneza može da postane nedovoljna zajedno sa abnormalnom proliferacijom kancerogenih ćelija i slično. Kad hematološko snabdevanje stagnira, dolazi do nedostatka kiseonika i hranljivih materija. Kancerogene ćelije potpomažu rast tumora jer imaju sposobnost da prežive prevazilaženjem ovog surovog okruženja.
[0004] Sugeriše se da GCN2/eIF2α/ATF4 put ima mogućnost da igra važnu ulogu u preživljavanju i proliferaciji ćelija u stanju gladovanja aminokiselina i uključena je u angiogenezu u tumoru (ne-patentni dokumenti 2, 3). Pored toga, zabeleženo je da GCN2 pokazuje visoku ekspresiju u nekim tumorima u poređenju sa normalnim tkivima (ne-patentni dokument 3).
[0005] Kao jedinjenja koja inhibiraju GCN2, poznata su jedinjenja opisana u patentnim dokumentima 1 - 3 i slično. Međutim, nema specifičnog otkrića antikancerogenog delovanja i preventivnih i terapeutskih efekata na druge bolesti koje su izazvane inhibicijom GCN2. Nepatentni dokument 4 otkriva Raf inhibitore a patentni dokumenti 4, 5 i 6 otkrivaju derivate pirimidina i jedinjenja koja su derivati pirimidilpirolopiridinona i koja imaju strukturu sulfonamida za tretman kancera i autoimunih bolesti. Do danas nije predstavljeno jedinjenje kao terapeutsko sredstvo za kancer i druge bolesti zasnovane na inhibitornom delovanju GCN2.
[Lista dokumenata]
[Patentni dokumenti]
[0006]
Patentni dokument 1: WO 2013/110309
Patentni dokument 2: WO 2014/135244
Patentni dokument 3: WO 2014/135245
Patentni dokument 4: WO 2006/082371
Patentni dokument 5: WO 2010/145998
Patentni dokument 6: CN105732614
[Ne-patentni dokumenti]
[0007]
Ne-patentni dokumenti 1: Wek i saradnici, Biochem. Soc. Trans. (2006), 34 (Pt1) :7-11 Ne-patentni dokumenti 2: Wang i saradnici, Neoplasia, Aug 2013, Vol.15, No.8, pp.989-997 Ne-patentni dokumenti 3: Ye i saradnici, The EMBO Journal (2010), 29, No.12, 2082-2096 Ne-patentni dokumenti 4: Li i saradnici, ACS Med. Chem. Lett. (2015), 6, 543-547
[KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA]
[Problemi koje je trebalo rešiti pronalaskom]
[0008] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi heterociklično jedinjenje koje može da ima GCN2 inhibitorno delovanje i za koje se očekuje da bude korisno u profilaksi ili tretmanu bolesti povezanih sa GCN2, uključujući kancer i slično i da obezbedi medikament koji ga sadrži.
[Načini rešavanja problema]
[0009] Naši pronalazači su sproveli intenzivne studije u pokušaju da reše prethodno navedene probleme i našli su da jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (I) može da ima superiorno GCN2 inhibitorno delovanje, što je rezultirano završetkom ovog pronalaska.
[0010] Pronalazak je izložen u priloženom setu patentnih zahteva.
[Efekat pronalaska]
[0011] U skladu sa ovim pronalaskom, obezbeđeno je heterociklično jedinjenje koje može da ima GCN2 inhibitorno delovanje i za koje se očekuje da bude korisno za profilaksu ili tretman bolesti povezanih sa GCN2, uključujući kancer i slično, i medikament koji ga sadrži.
(Detaljan opis pronalaska)
[0012] Definicija svakog supstituenta korišćenog u ovoj specifikaciji je detaljno opisana kako sledi. Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki supstituent je kako je niže definisano.
[0013] U ovoj specifikaciji, primeri "atom halogena" uključuju fluor, hlor, brom i jod.
[0014] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil grupe" uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.
[0015] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkil grupe" uključuju C1-6alkil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metil, hlormetil, difluorometil, trihlormetil, trifluorometil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, propil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, izopropil, butil, 4,4,4-trifluorobutil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluoropentil, heksil i 6,6,6-trifluoroheksil.
[0016] U ovoj specifikaciji, primeri " C2-6alkenil grupe" uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil.
[0017] U ovoj specifikaciji, primeri "C2-6alkinil grupe" uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i 4-metil-2-pentinil.
[0018] U ovoj specifikaciji, primeri " C3-10cikloalkil grupe" uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.
[0019] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C3-10cikloalkil grupe" uključuju C3-10cikloalkil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju ciklopropil, 2,2-difluorociklopropil, 2,3-difluorociklopropil, ciklobutil, difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0020] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkenil grupe" uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.
[0021] U ovoj specifikaciji, primeri " C6-14aril grupe" uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.
[0022] U ovoj specifikaciji, primeri " C7-16aralkil grupe" uključuju benzil, fenetil, naftilmetil i fenilpropil.
[0023] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi grupe" uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0024] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkoksi grupe" uključuju C1-6alkoksi grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, izobutoksi, sec-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0025] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkiloksi grupe" uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.
[0026] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkiltio grupe" uključuju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio i heksiltio.
[0027] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkiltio grupe" uključuju C1-6alkiltio grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio i heksiltio.
[0028] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil-karbonil grupe" uključuju acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, heksanoil i heptanoil.
[0029] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkil-karbonil grupe" uključuju C1-6alkil-karbonil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju acetil, hloracetil, trifluoroacetil, trihloracetil, propanoil, butanoil, pentanoil i heksanoil.
[0030] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi-karbonil grupe" uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.
[0031] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14aril-karbonil grupe" uključuju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.
[0032] U ovoj specifikaciji, primeri "C7-16aralkil-karbonil grupe" uključuju fenilacetil i fenilpropionil.
[0033] U ovoj specifikaciji, primeri "5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe" uključuju nikotinoil, izonikotinoil, tenoil i furoil.
[0034] U ovoj specifikaciji, primeri "3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe" uključuju morfolinilkarbonil, piperidinilkarbonil i pirolidinilkarbonil.
[0035] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe" uključuju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.
[0036] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe" uključuju benzilkarbamoil i fenetilkarbamoil.
[0037] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkilsulfonil grupe" uključuju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, secbutilsulfonil i terc-butilsulfonil.
[0038] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkilsulfonil grupe" uključuju C1-6alkilsulfonil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorobutilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil.
[0039] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14arilsulfonil grupe" uključuju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.
[0040] U ovoj specifikaciji, primeri za "supstituent" uključuju atom halogena, cijano grupu, nitro grupu, opciono supstituisanu ugljovodoničnu grupu, opciono supstituisanu heterocikličnu grupu, acil grupu, opciono supstituisanu amino grupu, opciono supstituisanu karbamoil grupu, opciono supstituisanu tiokarbamoil grupu, opciono supstituisanu sulfamoil grupu, opciono supstituisanu hidroksi grupu, opciono supstituisanu sulfanil (SH) grupu i opciono supstituisanu silil grupu.
[0041] U ovoj specifikaciji, primeri za "ugljovodoničnu grupu" (uključujući "ugljovodoničnu grupu" "opciono supstituisane ugljovodonične grupe”) uključuju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C2-6alkinil grupu, C3-10cikloalkil grupu, C3-10cikloalkenil grupu, C6-14aril grupu i C7-
16aralkil grupu.
[0042] U ovoj specifikaciji, primeri za “opciono supstituisanu ugljovodoničnu grupu” uključuju ugljovodoničnu grupu koja opciono ima supstituent(e) izabrane od niže datih supstituenata grupe A.
[Supstituent grupe A]
[0043]
(1) Atom halogena,
(2) Nitro grupa,
(3) Cijano grupa,
(4) Okso grupa,
(5) Hidroksi grupa,
(6) Opciono halogenizovana C1-6alkoksi grupa,
(7) C6-14ariloksi grupa (na primer, fenoksi, naftoksi),
(8) C7-16aralkiloksi grupa (na primer, benziloksi),
(9) 5- do 14-člana aromatična heterocikliloksi grupa (na primer, piridiloksi),
(10) 3- do 14-člana alifatična heterocikliloksi grupa (na primer, morfoliniloksi,
piperidiniloksi),
(11) C1-6alkil-karboniloksi grupa (na primer, acetoksi, propanoiloksi), (12) C6-14aril-karboniloksi grupa (na primer, benzoiloksi, 1-naftoiloksi, 2-naftoiloksi), (13) C1-6alkoksi-karboniloksi grupa (na primer, metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi),
(14) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoiloksi grupa (na primer, metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi),
(15) C6-14aril-karbamoiloksi grupa (na primer, fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi), (16) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarboniloksi grupa (na primer, nikotinoiloksi), (17) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarboniloksi grupa (na primer, morfolinilkarboniloksi, piperidinilkarboniloksi),
(18) Opciono halogenizovana C1-6alkilsulfoniloksi grupa (na primer, metilsulfoniloksi, trifluorometilsulfoniloksi),
(19) C6-14arilsulfoniloksi grupa opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (na primer, fenilsulfoniloksi, toluensulfonilloksi),
(20) Opciono halogenizovana C1-6alkiltio grupa,
(21) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa,
(22) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa,
(23) formil grupa,
(24) karboksi grupa,
(25) Opciono halogenizovana C1-6alkil-karbonil grupa,
(26) C6-14aril-karbonil grupa,
(27) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa,
(28) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarbonil grupa,
(29) C1-6alkoksi-karbonil grupa,
(30) C6-14ariloksi-karbonil grupa (na primer, feniloksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil),
(31) C7-16aralkiloksi-karbonil grupa (na primer, benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), (32) karbamoil grupa,
(33) tiokarbamoil grupa,
(34) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa,
(35) C6-14aril-karbamoil grupa (na primer, fenilkarbamoil),
(36) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbamoil grupa (na primer, piridilkarbamoil, tienilkarbamoil),
(37) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarbamoil grupa (na primer, morfolinilkarbamoil, piperidinilkarbamoil),
(38) Opciono halogenizovana C1-6alkilsulfonil grupa,
(39) C6-14arilsulfonil grupa,
(40) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfonil grupa (na primer, piridilsulfonil, tienilsulfonil),
(41) Opciono halogenizovana C1-6alkilsulfinil grupa,
(42) C6-14arilsulfinil grupa (na primer, fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil), (43) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfinil grupa (na primer, piridilsulfinil, tienilsulfinil),
(44) amino grupa,
(45) mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (na primer, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) mono- ili di-C6-14arilamino grupa (na primer, fenilamino),
(47) 5- do 14-člana aromatična heterociklilamino grupa (na primer, piridilamino), (48) C7-16aralkilamino grupa (na primer, benzilamino),
(49) formilamino grupa,
(50) C1-6alkil-karbonilamino grupa (na primer, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupa (na primer, N-acetil-N-metilamino), (52) C6-14aril-karbonilamino grupa (na primer, fenilkarbonilamino, naftilkarbonilamino), (53) C1-6alkoksi-karbonilamino grupa (na primer, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, tercbutoksikarbonilamino),
(54) C7-16aralkiloksi-karbonilamino grupa (na primer, benziloksikarbonilamino), (55) C1-6alkilsulfonilamino grupa (na primer, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) C6-14arilsulfonilamino grupa opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (na primer, fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),
(57) Opciono halogenizovana C1-6alkil grupa,
(58) C2-6alkenil grupa,
(59) C2-6alkinil grupa,
(60) C3-10cikloalkil grupa,
(61) C3-10cikloalkenil grupa i
(62) C6-14aril grupa.
[0044] Broj prethodno navedenih supstituenata u "opciono supstituisanoj ugljovodoničnoj grupi" je, na primer, 1 do 5, preferirano 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0045] U ovoj specifikaciji, primeri za "heterocikličnu grupu" (uključujući "heterocikličnu grupu" "opciono supstituisane heterociklične grupe") uključuju (i) aromatičnu heterocikličnu grupu, (ii) alifatičnu heterocikličnu grupu i (iii) 7- do 10-članu premoštenu heterocikličnu grupu, koja svaka pored atoma ugljenika kao konstitutivni atom prstena sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0046] U ovoj specifikaciji, primeri za "aromatičnu heterocikličnu grupu" (uključujući "5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu") uključuju 5- do 14-članu (preferirano 5-do 10-članu) aromatičnu heterocikličnu grupu koja, pored atoma ugljenika kao konstitutivni atom prstena sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0047] Preferirani primeri za "aromatičnu heterocikličnu grupu" uključuju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe kao što su tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil i slično; i 8- do 14-člane kondenzovane policiklične (preferirano bi ili triciklične) aromatične heterociklične grupe kao što su benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, oksazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoksatiinil, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, pirinil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i slično.
[0048] U ovoj specifikaciji, primeri za "alifatičnu heterocikličnu grupu" (uključujući "3- do 14-članu alifatičnu heterocikličnu grupu") uključuju 3- do 14-članu (preferirano 4- do 10-članu) alifatičnu heterocikličnu grupu koja, pored atoma ugljenika kao konstitutivni atom prstena, sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma
1
kiseonika.
[0049] Preferirani primeri za "alifatičnu heterocikličnu grupu" uključuju 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe kao što su aziridinil, oksiranil, tiiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidroizooksazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oksepanil, azokanil, diazokanil i slično; i 9- do 14-člane spojene policiklične (preferirano bi ili triciklična) alifatične heterociklične grupe kao što su dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil, 4H-hinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrohinoksalinil, tetrahidrofenantridinil, heksahidrofenotiazinil, heksahidrofenoksazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrohinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrokarbazolil, tetrahidro-β-karbolinil, tetrahidroakridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioksantenil, oktahidroizohinolil i slično.
[0050] U ovoj specifikaciji, preferirani primeri za "7- do 10-članu premoštenu heterocikličnu grupu" uključuju hinuklidinil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptanil.
[0051] U ovoj specifikaciji, primeri za "heterocikličnu grupu koja sadrži azot" uključuju "heterocikličnu grupu" koja kao konstitutivni atom prstena sadrži najmanje jedan atom azota.
[0052] U ovoj specifikaciji, primeri za "opciono supstituisanu heterocikličnu grupu" uključuju heterocikličnu grupu koja opciono ima supstituent(e) izabrane od prethodno pomenutih supstituenata grupe A.
[0053] Broj supstituenata u "opciono supstituisanoj heterocikličnoj grupi" je, na primer, 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0054] U ovoj specifikaciji, u primere "acil grupe" spadaju formil grupa, karboksi grupa, karbamoil grupa, tiokarbamoil grupa, sulfino grupa, sulfo grupa, sulfamoil grupa i fosfono grupa, svaka opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C3-10cikloalkenil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe i 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, opciono halogenizovane C1-6alkoksi grupe, hidroksi grupe, nitro grupe, cijano grupe, amino grupe i karbamoil grupe".
[0055] Primeri "acil grupe" takođe uključuju ugljovodoničnu-sulfonil grupu, heterociklilsulfonil grupu, ugljovodoničnu-sulfinil grupu i heterociklilsulfinil grupu.
[0056] Ovde, ugljovodonična-sulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu, heterociklilsulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za heterocikličnu grupu, ugljovodonična-sulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu a heterociklilsulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za heterocikličnu grupu.
[0057] U preferirane primere "acil grupe" spadaju formil grupa, karboksi grupa, C1-6alkilkarbonil grupa, C2-6alkenil-karbonil grupa (na primer, krotonoil), C3-10cikloalkilkarbonil grupa (na primer, ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil, cikloheptankarbonil), C3-10cikloalkenil-karbonil grupa (na primer, 2-cikloheksankarbonil), C6-14aril-karbonil grupa, C7-16aralkil-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa, 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarbonil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, C6-14ariloksi-karbonil grupa (na primer, feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil), C7-16aralkiloksi-karbonil grupa (na primer, benziloksikarabonil, fenetiloksikarbonil), karbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, mono- ili di-C2-6alkenilkarbamoil grupa (na primer, dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa (na primer, ciklopropilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa (na primer, fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbamoil grupa (na primer, piridilkarbamoil), tiokarbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupa (na primer, metiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkeniltiokarbamoil grupa (na primer, dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupa (na primer, ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14ariltiokarbamoil grupa (na primer, feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupa (na primer, benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), 5- do 14-člana aromatična heterocikliltiokarbamoil grupa (na primer, piridiltiokarbamoil), sulfino grupa, C1-6alkilsulfinil grupa (na primer, metilsulfinil, etilsulfinil), sulfo grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, C6-14arilsulfonil grupa, fosfono grupa i mono- ili di-C1-6alkilfosfono grupa (na primer, dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0058] U ovoj specifikaciji, u primere "opciono supstituisane amino grupe" spada amino grupa koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbamoil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5-do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0059] U preferirane primere opciono supstituisane amino grupe spadaju amino grupa, monoili di-(opciono halogenizovana C1-6alkil) amino grupa (na primer, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), monoili di-C2-6alkenilamino grupa (na primer, dialilamino), mono- ili di-C3-10cikloalkilamino grupa (na primer, ciklopropilamino, cikloheksilamino), mono- ili di-C6-14arilamino grupa (na primer, fenilamino), mono- ili di-C7-16aralkilamino grupa (na primer, benzilamino, dibenzilamino), mono ili di-(opciono halogenizovana C1-6alkil)-karbonilamino grupa (na primer, acetilamino, propionilamino), mono- ili di-C6-14aril-karbonilamino grupa (na primer, benzoilamino), mono- ili di-C7-16aralkil-karbonilamino grupa (na primer, benzilkarbonilamino), mono- ili di-5- do 14 -člana aromatična heterociklilkarbonilamino grupa (na primer, nikotinoilamino, izonikotinoilamino), mono- ili di-3- do 14-člana alifatična heterociklilkarbonilamino grupa (na primer, piperidinilkarbonilamino), mono- ili di-C1-6alkoksi-karbonilamino grupa (na primer, terc-butoksikarbonilamino), 5- do 14-člana aromatična heterociklilamino grupa (na primer, piridilamino), karbamoilamino grupa, (monoili di-C1-6alkil-karbamoil) amino grupa (na primer, metilkarbamoilamino), (mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil) amino grupa (na primer, benzilkarbamoilamino), C1-6alkilsulfonillamino grupa (na primer, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), C6-14arilsulfonilamino grupa (na primer, fenilsulfonilamino), (C1-6alkil)(C1-6alkil-karbonil) amino grupa (na primer, N-acetil-N-metilamino) i (C1-6alkil) (C6-14aril-karbonil) amino grupa (na primer, N-benzoil-N-metilamino).
[0060] U ovoj specifikaciji, u primere "opciono supstituisane karbamoil grupe" spada karbamoil grupa koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil- karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične hetero-ciklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili
1
di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0061] Preferirani primeri opciono supstituisane karbamoil grupe uključuju karbamoil grupu, mono- ili di- C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (na primer, dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (na primer, ciklopropilkarbamoil, cikloheksilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (na primer, fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkilkarbonil-karbamoil grupu (na primer, acetilkarbamoil, propionilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-karbamoil grupu (na primer, benzoilkarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (na primer, piridilkarbamoil).
[0062] U ovoj specifikaciji, u primere "opciono supstituisane tiokarbamoil grupe" spada tiokarbamoil grupa koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0063] U preferirane primere opciono supstituisane tiokarbamoil grupe spadaju tiokarbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupa (na primer, metiltiokarbamoil, etiltiokarbamoil, dimetiltiokarbamoil, dietiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), monoili di-C2-6alkenil-tiokarbamoil grupa (na primer, dialiltiokarbamoil), mono- ili di -C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupa (na primer, ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di -C6-14aril-tiokarbamoil grupa (na primer, feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupa (na primer, benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-tiokarbamoil grupa (na primer, acetiltiokarbamoil, propioniltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-tiokarbamoil grupa (na primer, benzoiltiokarbamoil) i 5- do 14-člana aromatična heterocikliltiokarbamoil grupa (na primer, piridiltiokarbamoil).
[0064] U ovoj specifikaciji, u primere "opciono supstituisane sulfamoil grupe" spada sulfamoil grupa koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-
14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0065] U preferirane primere opciono supstituisane sulfamoil grupe spadaju sulfamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa (na primer, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-sulfamoil grupa (na primer, dialilsulfamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-sulfamoil grupa (na primer, ciklopropilsulfamoil, cikloheksilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupa (na primer, fenilsulfamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-sulfamoil grupa (na primer, benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-sulfamoil grupa (na primer, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-sulfamoil grupa (na primer, benzoilsulfamoil) i 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfamoil grupa (na primer, piridilsulfamoil).
[0066] U ovoj specifikaciji, u primere "opciono supstituisane hidroksi grupe" spada hidroksi grupa koja opciono ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A". U preferirane primere opciono supstituisane hidroksi grupe spadaju hidroksi grupa, C1-6alkoksi grupa, C2-6alkeniloksi grupa (na primer, aliloksi, 2-buteniloksi, 2-penteniloksi, 3-hekseniloksi), C3-10cikloalkiloksi grupa (na primer, cikloheksiloksi), C6-14ariloksi grupa (na primer, fenoksi, naftiloksi), C7-16aralkiloksi grupa (na primer, benziloksi, fenetiloksi), C1-6alkil-karboniloksi grupa (na primer, acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi, izobutiriloksi, pivaloiloksi), C6-14aril-karboniloksi grupa (na primer, benzoiloksi), C7-16aralkil-karboniloksi grupa (na primer, benzilkarboniloksi), 5- do 14-člana aromatična hetero-ciklilkarboniloksi grupa (na primer, nikotinoiloksi), 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarboniloksi grupa (na primer, piperidinilkarboniloksi), C1-6alkoksi-karboniloksi grupa (na primer, tercbutoksikarboniloksi), 5- do 14-člana aromatična heterocikliloksi grupa (na primer, piridiloksi), karbamoiloksi grupa, C1-6alkil-karbamoiloksi grupa (na primer, metilkarbamoiloksi), C7-16aralkil-karbamoiloksi grupa (na primer, benzilkarbamoiloksi), C1-6
1
alkilsulfoniloksi grupa (na primer, metilsulfonyloksi, etilsulfoniloksi) i C6-14arilsulfoniloksi grupa (na primer, fenilsulfoniloksi).
[0067] U ovoj specifikaciji, u primere "opciono supstituisane sulfanil grupe" spada sulfanil grupa koja opciono ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A" i halogenizovana sulfanil grupa.
[0068] U preferirane primere opciono supstituisane sulfanil grupe spadaju sulfanil (-SH) grupa, C1-6alkiltio grupa, C2-6alkeniltio grupa (na primer, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hekseniltio), C3-10cikloalkiltio grupa (na primer, cikloheksiltio), C6-14ariltio grupa (na primer, feniltio, naftiltio), C7-16aralkiltio grupa (na primer, benziltio, fenetiltio), C1-6alkilkarboniltio grupa (na primer, acetiltio, propioniltio, butiriltio, izobutiriltio, pivaloiltio), C6-14aril-karboniltio grupa (na primer, benzoiltio), 5- do 14-člana aromatična heterocikliltio grupa (na primer, piridiltio) i halogenizovana tio grupa (na primer, pentafluorotio).
[0069] U ovoj specifikaciji, u primere "opciono supstituisane silil grupe" spada silil grupa koja opciono ima "1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe i C7-16aralkil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0070] Preferirani primeri opciono supstituisane silil grupe uključuju tri-C1-6alkilsilil grupu (na primer, trimetilsilil, terc-butil(dimetil)silil).
[0071] U ovoj specifikaciji, primeri "ugljovodoničnog prstena" uključuju C6-14aromatični ugljovodonični prsten, C3-10cikloalkan i C3-10cikloalken.
[0072] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14aromatičnih ugljovodoničnih prstenova" uključuju benzen i naftalen.
[0073] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkana" uključuju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan i ciklooktan.
[0074] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkena" uključuju ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, cikloheksan, ciklohepten i ciklookten.
[0075] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklusa" uključuju aromatični heterociklus i alifatični heterociklus, od kojih svaki pored atoma ugljenika kao konstitutivni atom prstena, sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0076] U ovoj specifikaciji, u primere "aromatičnog heterociklusa" spadaju 5- do 14-člani (preferiranoi 5- do 10-člani) aromatični heterociklus koji, pored atoma ugljenika kao
1
konstitutivni atom prstena, sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Preferirani primeri "aromatičnog heterociklusa" uključuju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterocikluse kao što su tiofen, furan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazin i slično; i 8- do 14-člane kondenzovane policiklične (preferirano bi ili triciklična) aromatične heterocikluse kao što su benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzizoksazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzotriazol, imidazopiridin, tienopiridin, furopiridin, pirolopiridin, pirazolopiridin, oksazolopiridin, tiazolopiridin, imidazopirazin, imidazopirimidin, tienopirimidin, furopirimidin, pirolopirimidin, pirazolopirimidin, oksazolopirimidin, tiazolopirimidin, pirazolopirimidin, pirazolotriazin, nafto[2,3-b]tiofen, fenoksatiin, indol, izoindol, 1H-indazol, purin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, fenotiazin, fenoksatiin i slično.
[0077] U ovoj specifikaciji, primeri "alifatičnog heterociklusa" uključuju 3- do 14-člani (preferirano 4- do 10-člana) alifatični heterociklus koji, pored atoma ugljenika kao konstitutivni atom prstena, sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Preferirani primeri "alifatičnog heterociklusa" uključuju 3- do 8-člane monociklične alifatične heterocikluse kao što su aziridin, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolin, pirolidin, imidazolin, imidazolidin, oksazolin, oksazolidin, pirazolin, pirazolidin, tiazolin, tiazolidin, tetrahidroizotiazol, tetrahidrooksazol, tetrahidroisoksazol, piperidin, piperazin, tetrahidropiridin, dihidropiridin, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidin, tetrahidropiridazin, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolin, tiomorfolin, azepan, diazepan, azepin, azokan, diazokan, oksepan i slično; i 9- do 14-člane kondenzovane policiklične (preferirano bi ili triciklična) alifatične heterocikluse kao što su dihidrobenzofuran, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoksazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzizotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofen, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, 4H-hinolizin, indolin, izoindolin, tetrahidrotieno[2,3-c]piridin, tetrahidrobenzazepin, tetrahidrohinoksalin, tetrahidrofenantridin, heksahidrofenotiazin, heksahidrofenoksazin, tetrahidroftalazin, tetrahidronaftiridin, tetrahidrohinazolin, tetrahidrocinolin, tetrahidrokarbazol, tetrahidro-β-karbolin, tetrahidroakridin, tetrahidrofenazin, tetrahidrotioksanten, oktahidroizohinolin i slično.
[0078] U ovoj specifikaciji, primeri za "heterociklus koji sadrži azot" uključuju "heterociklus" koja sadrži najmanje jedan atom azota kao konstitutivni atom prstena.
1
[0079] U ovoj specifikaciji, primeri za "6-člani aromatična prsten" "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatinog prstena" uključuju "benzen prsten" i prethodno navedeni "aromatični heterociklus" koji ima 6 članova, a kao njegov supstituent može da se navede prethodno pomenuti "supstituent".
[0080] U ovoj specifikaciji, primeri za "5- do 7-člani prsten" "opciono dalje supstituisanog 5-do 7-članog prstena" uključuju prethodno pomenuti "ugljovodonični prsten" i "heterociklus" koji ima 5 do 7 članova, a kao njegov supstituent, može da se pomene prethodno navedeni "supstituent".
[0081] U ovoj specifikaciji, primeri za " 6-člani aromatični prsten koji sadrži azot" "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatičnog prstena koji sadrži azot" uključuje prethodno pomenuti "aromatični heterociklus" koja sadrži najmanje jedan atom azota kao konstitutivni atom prstena i koji ima 6 članova, a kao njegov supstituent može da se navede prethodno pomenuti "supstituent".
[0082] U ovoj specifikaciji, primeri za "prsten" "opciono supstituisanog prstena" uključuju prethodno pomenute "ugljovodoničnu prsten" i "heterociklus", a kao njegov supstituent može da se navede prethodno pomenuti "supstituent".
[0083] Definicija svakog simbola u formuli (I) je detaljno opisana kako sledi.
[0084] Prsten A u formuli (I) je:
pri čemu je prsten B opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena i (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, pri čemu su ostaci X<1>do X<3>, i R<1>i R<2>kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0085] Kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) je (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota)
[0086] Prsten B je opciono dalje supstituisan, na položaju na kome može da se supstituiše sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta, koji su izabrani od (1) atoma halogena (na primer, atoma hlora) ili (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe. Kada je prisutno više supstituenata, svaki supstituent može da bude isti ili
1
različit.
[0087] R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom.
[0088] R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atoma fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora).
[0089] U jednom ostvarenju ovog pronalaska, prsten A preferirano ima dalje formulu:
pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano.
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora
X<7>je atom fluora ili atom hlora
[0090] Kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota).
[0091] Prsten E je opciono dalje supstituisan, na položaju koji može dalje da se supstituiše sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupom.
Opcioni supstituenti za X<10>su izabrani od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe ili (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil). Kada je prisutno više supstituenata, svaki supstituent može da bude isti ili različit.
[0092] X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[0093] U ostvarenju ovog pronalaska, prsten E je opciono dalje supstituisani 6-člani aromatični prsten koji sadrži azot kako je pokazano u formuli (I), X<8>je atom ugljenika, X<9>je
1
atom azota, i X<10>je opciono supstituisana amino grupa, koja ima supstituent kako je prethodno navedeno. Ovo jedinjenje je superiorno u GCN2 inhibitornoj aktivnosti i posebno je poželjno sa aspekta farmakokinetike i toksičnosti.
[0094] Preferirani primeri jedinjenja (I) uključuju naredna jedinjenja.
[Jedinjenje D]
[0095] Jedinjenje (I) pri čemu je prsten A (1) i ima formulu:
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe,
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupom (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe
2
(na primer, izopropil), (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[Jedinjenje D-1]
[0096] Jedinjenje (I) pri čemu prsten A ima formulu:
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe;
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupe (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil), (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil);.
[Jedinjenje D-3]
[0097] Jedinjenje (I) pri čemu je prsten A (1) i ima formulu:
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupe (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil), (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[Jedinjenje D-5]
[0098] Jedinjenje (I) pri čemu prsten A ima formulu:
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe;
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupe (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil), (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[Jedinjenje D-I]
[0099] Jedinjenje (I) pri čemu je prsten A (1) i ima formulu:
2
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe,
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupe (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[Jedinjenje D-1-I]
[0100] Jedinjenje (I) pri čemu prsten A ima formulu:
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe;
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupe (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[Jedinjenje D-3-I]
[0101] Jedinjenje (I) pri čemu je prsten A (1) i ima formulu:
2
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe,
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupe (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[Jedinjenje D-5-I]
[0102] Jedinjenje (I) pri čemu prsten A ima formulu:
2
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe;
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupe (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[Jedinjenje D-6-I]
[0103] Jedinjenje (I) pri čemu je prsten A (1) i ima formulu:
2
pri čemu je kombinacija X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota);
R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom;
R<2>je (1) atom halogena (na primer, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom hlora) i (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe;
X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora;
X<7>je atom fluora ili atom hlora;
kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota);
prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2, još poželjnije 1) C1-6alkil grupe (na primer, metil); i
X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidrofuranil).
[0104] Specifični primeri jedinjenja (I) posebno uključuju,
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid (Primer 7), 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid (Primer 174), ili preferirano
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-
2
il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid (Primer 180).
[0105] Kao so jedinjenja predstavljenog formulom (I), preferirana je farmaceutski prihvatljiva so. Primeri ovakve soli uključuju soli sa neorganskim bazama, soli sa organskim bazama, soli sa neorganskim kiselinama, soli sa organskim kiselinama i soli sa baznim ili kiselim amino kiselinama.
[0106] Preferirani primeri soli sa neorganskim bazama uključuju soli alkalnih metala kao što su natrijumova so, kalijumova so i slično; soli zemno alkalnih metala kao što su kalcijumova so, magnezijumova so i slično; aluminijumovu so; i amonijumovu so.
[0107] Preferirani primeri soli sa organskim bazama uključuju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, trometaminom [tris(hidroksimetil)metilamin], tercbutilaminom, cikloheksilaminom, benzilaminom, dicikloheksilaminom, N,N-dibenziletilendiaminom.
[0108] Preferirani primeri soli sa neorganskim kiselinama uključuju soli sa vodonik hloridom, vodonik bromidom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosformom kiselinom.
[0109] Preferirani primeri soli sa organskim kiselinama uključuju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, mravljom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, malonskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom.
[0110] Preferirani primeri soli sa baznim amino kiselinama uključuju soli sa argininom, lizinom, ornitinom.
[0111] Preferirani primeri soli sa kiselim amino kiselinama uključuju soli sa aspartanskom kiselinom, glutaminskom kiselinom.
[0112] Kada je jedinjenje (I) so, preferirana je so sa sirćetnom kiselinom, mravljom kiselinom, maleinskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, malonskom kiselinom ili trifluorosirćetnom kiselinom.
[0113] Postupak izrade jedinjenja iz ovog pronalaska je objašnjen u daljem tekstu.
[0114] Svaki od početnih materijala i reagenasa korišćenih u svakoj fazi u niže datom postupku izrade i dobijena jedinjenja mogu da budu u obliku soli. Primeri soli uključuju one koje su slične sa prethodno pomenutim solima jedinjenja iz ovog pronalaska i slično.
[0115] Kada je jedinjenje dobijeno u svakoj fazi slobodno jedinjenje, ono može da se konvertuje u željenu so postupkom poznatim kao takav. Isto tako, kada je jedinjenje dobijeno
2
u svakoj fazi so, može da se konvertuje u slobodan oblik ili drugu vrstu željene soli postupkom poznatim kao takav.
[0116] Jedinjenje dobijeno u svakoj fazi može takođe da se koristi za narednu reakciju kao njegova reaktivna smeša ili nakon dobijanja njegovog sirovog produkta. Alternativno, jedinjenje dobijeno u svakoj fazi može da se izoluje i/ili prečisti iz reaktivne smeše postupcima razdvajanja kao što su koncentracija, kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, ekstrakcija rastvarača, frakcionacija, hromatografija i slično u skladu a odgovarajućim postupkom.
[0117] Kada su početni materijali i jedinjenja reagensi za svaku fazu raspoloživi na tržištu, komercijalno raspoloživi produkti mogu da se koriste kao takvi.
[0118] U reakciji svake faze, mada vreme reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, vreme je generalno 1 min - 48 h, preferirano 10 min - 8 h.
[0119] U reakciji svake faze, mada temperatura reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, temperatura je generalno od -78°C do 300°C, preferirano -78°C do 150°C.
[0120] U reakciji svake faze, mada pritisak varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, pritisak je generalno od 1 atm - 20 atm, preferirano 1 atm - 3 atm.
[0121] U reakciji svake faze, na primer, ponekad se koriste mikrotalasni sintesajzeri kao što je Initiator proizvođača Biotage i slično. Mada temperatura reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, ona je generalno od sobne temperature - 300°C, preferirano 50°C - 250°C. Mada vreme reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, ono je generalno 1 min - 48 h, preferirano 1 min - 8 h.
[0122] U reakciji svake faze, ukoliko nije drugačije navedeno, reagens se koristi u količini od 0.5 ekvivalent - 20 ekvivalenata, preferirano 0.8 ekvivalenat - 5 ekvivalenata, u odnosu na substrat. Kada se reagens koristi kao katalizator, reagens se koristi u količini od 0.001 ekvivalent - 1 ekvivalent, preferirano 0.01 ekvivalent - 0.2 ekvivalenta, u odnosu na substrat. Kada je reagens takođe i rastvarač reakcije, reagens se koristi u količini rastvarača.
[0123] U reakciji svake faze, ukoliko nije drugačije navedeno, reakcija se izvodi bez rastvarača ili rastvaranjem ili suspendovanjem u pogodnom rastvaraču. Specifični primeri raswtvarača uključuju one opisane u Primerima i sledeće:
alkoholi: metanol, etanol, terc-butil alkohol, 2-metoksietanol i slično;
etri: dietil etar, difenil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan i slično;
aromatični ugljovodonici: hlorbenzen, toluen, ksilen i slično;
zasićeni ugljovodonici: cikloheksan, heksan i slično;
amidi: N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon i slično;
halogenizovani ugljovodonici: dihlormetan, ugljenik tetrahlorid i slično;
nitrili: acetonitril i slično;
sulfoksidi: dimetil sulfoksid i slično;
aromatične organske baze: piridin i slično;
kiseli anhidridi: sirćetni anhidrid i slično;
organske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično; neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i slično;
estri: etil acetat i slično;
ketoni: aceton, metil etil keton i slično; i voda.
[0124] Dve ili više vrste prethodno navedenih rastvarača mogu da se koriste mešanjem u odgovarajućem odnosu.
[0125] Kada se u svakoj fazi reakcije koristi baza, na primer, koriste se baze koje su niže navedene ili baze opisane u Primerima.
neorganske baze: natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid, natrijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat i slično;
organske baze: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, imidazol, piperidin i slično; alkoksidi metala: natrijum ethoksid, kalijum terc-butoksid i slično;
hidridi alkalnih metala: natrijum hidrid i slično;
amidi metala: natrijum amid, litijum diizopropil amid, litijum heksametil disilazid i slično; i organski litijumi: n-butillitijum i slično.
[0126] Kada se u svakoj fazi reakcije koriste kiselina ili kiseli katalizator, na primer, koriste se kiseline i kiseli katalizatori koji su niže pokazani ili oni opisani u Primerima.
1
neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično;
organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, 10-kamforsulfonska kiselina i slično; i
Luisove kiseline: kompleks bor trifluorid dietil etar, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid, anhidrovani gvožđe hlorid i slično.
[0127] Ukoliko nije drugačije navedeno, reakcija u svakoj fazi se izvodi u skladu sa postupkom poznatim kao takav, na primer, postupcima opisanim u Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol.13 - vol.19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol.14 - vol.15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev.2nd edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism i Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in Laboratory, Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 - Vol.14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervizor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 i slično, ili postupcima opisanim u Primerima.
[0128] U svakoj fazi, reakcija zaštite ili deprotekcije funkcionalne grupe se izvodi postupkom poznatim kao takav, na primer, postupcima opisnim u "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007;
"Protecting Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 i slično, ili postupcima opisanim u Primerima.
[0129] Primeri zaštitne grupe za hidroskilnu grupu alkohola i slično i fenolnu hidroksilnu grupu uključuju etarske zaštitne grupe kao što su metoksimetil etar, benzil etar, tercbutildimetilsilil etar, tetrahidropiranil etar i slično; zaštitne grupe karboksilatnog estra kao što je acetatni estar i slično; zaštitne grupe sulfonatnog estra kao što je metansulfonat estar i slično; zaštitne grupe karbonatnog estra kao što je terc-butilkarbonat i slično, i slično.
[0130] Primeri zaštitnih grupa za karbonilnu grupu aldehida uključuju acetalne zaštitne grupe kao što je dimetil acetal i slično; ciklične acetalne zaštitne grupe kao što je 1,3-dioksan i slično, i slično.
[0131] Primeri zaštitne grupe za karbonilnu grupu ketona uključuju ketalne zaštitne grupe kao
2
što je dimetil ketal i slično; ciklične ketalne zaštitne grupe kao što je 1,3-dioksan i slično; oksim zaštitne grupe kao što je O-metiloksim i slično; hidrazon zaštitne grupe kao što je N,N-dimetilhidrazon i slično, i slično.
[0132] Primeri zaštitne grupe za karboksilnu grupu uključuju estarske zaštitne grupe kao što je metil estar i slično; amidne zaštitne grupe kao što je N,N-dimetilamid i slično, i slično.
[0133] Primeri zaštitne grupe za tiolnu grupu uključuju etarske zaštitne grupe kao što je benzil tioetar i slično; estarske zaštitne grupe kao što su tioacetat estar, tiokarbonat, tiokarbonat i slično, i slično.
[0134] Primeri zaštitne grupe za amino grupu i aromatični heterociklus kao što su imidazol, pirol, indol i slično uključuju karbonatne zaštitne grupe kao što je benzil karbonat i slično; amidne zaštitne grupe kao što je acetamid i slično; alkilamino zaštitne grupe kao što su N-trifenilmetilamin, 4-metoksibenzilamin i slično, sulfonamidne zaštitne grupe kao što je metansulfonamid i slično, i slično.
[0135] Zaštitna grupa može da se ukloni postupkom poznatim kao takav, na primer, postupkom koji koristi kiselinu, bazu, ultravioletno svetlo, hidrazin, fenilhidrazin, natrijum N-metilditiokarbonat, tetrabutilamonijum fluorid, paladijum acetat, trialkilsilil halid (na primer, trimetilsilil jodid, trimetilsilil bromid), postupak redukcije i slično.
[0136] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija redukcije, primeri redukcionog sredstva koje se koristi uključuju hidride metala kao što su litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksiborhlorid, natrijum cijanoborhlorid, diizobutilaluminum hidrid (DIBAL-H), natrijum borhlorid, tetrametilamonijum triacetoksiborhlorid i slično; borane kao što su boran tetrahidrofuran kompleks i slično; Raney nikl; Raney kobalt; vodonik; mravlja kiselina; trietilsilan i slično. Kada se redukuje ugljenik-ugljenik dvostruka veza ili trostruka veza, primenjuje se postupak koji koristi katalizator kao što je paladijum-ugljenik, Lindlar katalizator i slično. Takođe, raspoloživ je i postupak koji koriisti i borane i soli kao što je kalcijum hlorid i slično.
[0137] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija oksidacije, primeri oksidanta koji se koristi uključuju perkiseline kao što su m-hlorperbenzoeva kiselina (mCPBA), vodonik peroksid, terc-butil hidroperoksid i slično; perhlorati kao što su tetrabutilamonijum perhlorat i slično; hlorati kao što su natrijum hlorat i slično; hloriti kao što su natrijum hlorit i slično; perjodne kiseline kao što su natrijum perjodat i slično; visoko valentni reagensi joda kao što su jodozilbenzen i slično; reagensi koji sadrže mangan kao što su mangan dioksid, kalijum permanganat i slično; olovo kao što su olovo tetraacetat i slično; reagenski koji sadrže hrom kao što su piridinijum hlorhromat (PCC), piridinijum dihromat (PDC), Jones reagens i slično; jedinjenja halogena kao što su N-bromosukcinamid (NBS) i slično; kiseonik; ozon; sumpor trioksid piridin kompleks; osmijum tetraoksid; selen dioksid; 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) i slično.
[0138] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija radikalne ciklizacije, primeri radikalnih inicijatora koji se koriste uključuju azo jedinjenja kao što su azobisizobutironitril (AIBN) i slično; radikalne inicijatore rastvorljive u vodi kao što su 4,4’-azobis- 4-cijanopentanoatna kiselina (ACPA) i slično; trietilboron u prisustvu vazduha ili kiseonika; benzoil peroksid i slično. Pored toga, primeri sredstva rdikalne reakcije koja se koriste uključuju tributilstanan, tristrimetilsililsilan, 1,1,2,2- tetrafenildisilan, difenilsilan, samarijum jodid i slično.
[0139] U svakoj fazi u kojoj se izvodi Wittig reakcija, primeri Witting reagensa koji se koriste uključuju alkili-idenfosforane i slično. Alkilidenfosforani mogu da se izrade postupkom poznatim kao takav, na primer, reakcijom soli, na primer, reakcijom fosfonijum soli sa jakom bazom.
[0140] U svakoj fazi u kojoj se izvodi Horner-Emmons reakcija, primeri reagensa koji se koristi uključuju estre fosfonosirćetne kiseline kao što su metil dimetilfosfonoacetat, etil dietilfosfonoacetat i slično; i baze kao što su hidridi alkalnih metala, organski litijumi i slično.
[0141] U svakoj fazi u kojoj se izvodi Friedel-Crafts reakcija, primeri reagensa koji se koristi uključuju kombinaciju Lewis-ove kiseline i kiselog hlorida ili kombinaciju Lewis-ove kiseline i alkilirajućeg sredstva (na primer, alkil halidi, alkohol, olefini i slično). Alternativno, umesto Lewis-ove kiseline takođe može da se koristi organska kiselina i neorganska kiselina a umesto kiselog hlorida može da se koristi anhidrid kiseline kao što je acetatni anhidrid i slično.
[0142] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija aromatične nukleofilne supstitucije, kao reagens se koriste nukleofilno sredstvo (na primer, amini, imidazol i slično) i baza (na primer, organske baze i slično).
[0143] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija nukleofilne adicije sa karbanjonom, reakcija nukleofilne 1,4-adicije sa karbanjonom (Michael reakcija adicije) ili reakcija nukleofilne supstitucije sa karbanjonom, primeri baze koja se koristi za stvaranje karbanjona uključuju organske litijume, alkokside metala, neorganske baze, organske baze i slično.
[0144] Kada se u svakoj fazi izvodi Grignard reakcija, primeri Grignard reagensa uključuju aril magnezijum halide kao što su fenil magnezijum bromid i slično; i alkil magnezijum halide kao što su metil magnezijum bromid i slično. Grignard reagens može da se izradi postupkom poznatim kao takav, na primer, reakcijom alkil halida ili aril halida sa magnezijum metalom u
4
etru ili tetrahidrofuranu kao rastvaraču.
[0145] U svakoj fazi u kojoj se izvodi Knoevenagel reakcija kondenzacije, kao reagensi mogu da se koriste aktivno metilen jedinjenje koje se nalazi između dve grupe koje primaju elektrone (na primer, malonska kiselina, dietil malonat, malononitril i slično) i baze (na primer, organske baze, alkoksidi metal, neorganske baze).
[0146] U svakoj fazi u kojoj se izvodi Vilsmeier-Haack reakcija, kao reagensi mogu da se koriste fosforil hlorid i derivat amida (na primer, N,N-dimetilformamid i slično).
[0147] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija azidacije alkohola, alkil halida ili sulfonat estara, primeri sredstva za azidaciju koje se koristi uključuju difenilfosforil azid (DPPA), trimetilsilil azid, natrijum azid i slično. Na primer, kada se alkoholi podvrgnu azidaciji, može da se primeni postupak koji koristi difenilfosforil azid i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ili postupak koji koristi trimetilsilil azid i Lewis-ovu kiselinu i slično.
[0148] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija reduktivne aminacije, primeri redukcionog sredstva koje se koristi uključuju natrijum triacetoksiborhlorid, natrijum cijanoborhlorid, vodonik, mravlju kiselinu i slično. Kada je substrat jedinjenje amina, primeri karbonil jedinjenja koje se koristi pored para-formaldehida uključuju aldehide kao što su acetaldehid i slično, ketone kao što su cikloheksanon i slično. Kada je substrat karbonil jedinjenje, primeri amina koji se koriste uključuju amonijum, primarne amine kao što su metilamin i slično; sekundarne amine kao što su dimetilamin i slično, i slično.
[0149] U svakoj fazi u kojoj se izvodi Mitsunobu reakcija, kao reagensi se koriste azodikarboksilatni estri (na primer, dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD) i slično) i trifenilfosfin.
[0150] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija esterifikacije, reakcija amidacije ili reakcija ureacije, primeri reagensa koji se koristi uključuju halogenizovane acil oblike kao što su kiseli hlorid, kiseli bromid i slično; i aktivirane karboksilne kiseline kao što su kiseli anhidrid, aktivni estarski oblik, oblik estra sumporne kiseline i slično. Primeri aktivatora karboksilne kiseline uključuju karbodiimid kondenzujuća sredstva kao što su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD) i slično; triazin kondenzujuća sredstva kao što su 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM) i slično; karbonatna estarska kondenzujuća sredstva kao što su 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i slično; difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum so (BOP reagens); 2-hlor-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkil haloformati kao što su etil hloroformat i slično; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; njihove kombinacije i slično. Kada se koristi karbodiimid kondenzujuće sredstvo, u reakciju mogu dalje da se dodaju aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinamid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) i slično.
[0151] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija udvajanja, primeri metalnog katalizatora koji se koristi uključuju jedinjenja paladijuma kao što su paladijum(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorbis(trietilfosfin)paladijum(II), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) i slično; jedinjenja nikla kao što su tetrakis(trifenilfosfin)nikl(0) i slično; jedinjenja rodijuma kao što su tris(trifenilfosfin)rodijum(III) hlorid i slično; jedinjenje kobalta; jedinjenja bakra kao što su bakar oksid, bakar(I) jodid i slično; jedinjenje platine i slično. Dalje u reakciju može da se doda baza a primeri ovakve baze uključuju neorganske baze, organske soli i slično.
[0152] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija tiokarbonilacije, kao sredstvo tiokarbonilacije se reprezentativno koristi difosfor pentasulfid. Pored difosfor pentasulfida, takođe može da se koristi reagens koji ima 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid strukturu kao što je 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawesson reagens) i slično.
[0153] U svakoj fazi u kojoj se izvodi Wohl-Ziegler reakcija, primeri sredstva za halogenaciju koje se koristi uključuju N-jodsukcinamid, N-bromosukcinamid (NBS), N-hlorsukcinamid (NCS), brom, sumpor hlorid i slično. Pored toga, reakcija može da se ubrza dodavanjem u reakciju toplote, svetlosti, radikalnih inicijatora kao što su benzoil peroksid, azobisizobutironitril i slično.
[0154] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija halogenacije hidroksi grupe, primeri sredstva za halogenaciju koje se koristi uključuju kiseli halid hidrohalidne kiseline i neorganske kiseline; posebno, hlorovodonične kiseline, tionil hlorid, fosfor oksihlorid i slično, i 48% bromovodoničnu kiselina i slično za brominaciju. Pored toga, može da se koristi postupak za dobijanje oblika alkil halida od alkohola reakcijom sa trifenilfosfinom i ugljen tetrahloridom ili ugljen tetrabromidom, i slično. Alternativno, takođe može da se koristi postupak za sintezu alkil halid oblika preko dvostepene reakcije koja uključuje konverziju alkohola u estar sulfonske kiseline i njegovu reakciju sa litijum bromidom, litijum hloridom ili natrijum jodidom.
[0155] U svakoj fazi u kojoj se izvodi Arbuzov reakcija, primeri reagensa koji se koriste uključuju alkil halide kao što su etil bromoacetat i slično; i fosfite kao što su trietil fosfit, tri(izopropil) fosfit i slično.
[0156] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija sulfonatne esterifikacije, primeri sredstva za sulfonilaciju koja se koriste uključuju metansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonski anhidrid i slično.
[0157] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija hidrolize, kao reagens se koriste kiselina ili baza. Pored toga, kada se izvodi reakcija hidrolize terc-butil estra, ponekad se dodaju mravlja kiselina, trietilsilan i slično da se reduktivno uhvati nusproizvod terc-butil katjon.
[0158] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija dehidratacije, primeri sredstva za hidrataciju koje se koristi uključuju sumpornu kiselinu, fosfor pentaoksid, fosfor oksihlorid, N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, glinicu, polifosfornu kiselinu i slično.
[0159] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija detrimetilsililacije, primeri reagensa koji se koristi uključuju fluoride kao što su TBAF i slično, kiseline kao što su hlorovodonična kiselina i slično i baze kao što su kalijum hidroksid i slično.
[0160] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija sulfonamidacije, primeri reagensa koji se koriste uključuju sulfonil halide kao što su sulfonil hlorid i slično.
[0161] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija sinteze sulfonil hlorida od anilina Sandmeyer reakcijom, primeri reagensa koji se koristi za fazu diazotizacije uključuju nitrit soli kao što su natrijum nitrit i slično. Takođe, koristi se kiselina kao što je hlorovodonična kiselina i slično. Kao reagens koji se koristi u fazi konverzije diazonio grupe u sulfonil hloridnu grupa, može da se pomene rastvor koji sadrži sumpor dioksid, bakar(I) hlorid i slično. Rastvor koji sadrži sumpor dioksid se dobija reakcijom tionil hlorida i vode i slično. Reakcija se preferirano izvodi na 0°C ili nižoj.
[0162] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija sinteze benzilsulfidnog jedinjenje iz anilina ili heterocikličnog jedinjenja koje ima amino grupu, primeri reagensa koji se koristi uključuju alkil nitrite kao što su amil nitrit i slično, 1,2-dibenzil disulfid i slično.
[0163] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija nukleofilne supstitucije od aromatičnog prstena koji sadrži halogen i heterocikličnog jedinjenja sa benzilsulfidnim jedinjenjem, primeri reagensa koji se koristi uključuju tiole kao što su benzilmerkaptan i slično, tranzicione metalne katalizatore kao što su tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) i slično, ligande kao što su 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferocen i slično, baze kao što su DIPEA i slično.
[0164] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija sinteze heterocikličnog jedinjenja koje ima halogen od heterocikličnog jedinjenja koje ima amino grupu Sandmeyer reakcijom, primeri reagensa koji se koristi za fazu diazotizacije uključuju alkil nitrite kao što su amil nitrit i slično, bakar(II) hlorid i slično.
[0165] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija sinteze sulfonil hlorid jedinjenja od benzilsulfidnog jedinjenja, primeri rastvarača i reagensa koji se koriste uključuju rastvarače kao što su sirćetna kiselina, voda i slično, halogene kao što su N-hlorsukcinamid i slično, i slično.
[0166] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija hlorosilfonilacije aromatika, kao primeri reagensa koji se koristi može da se pomene hlorsulfonska kiselina.
[0167] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija metilacije hidroksi grupe sulfonil hlorida, primeri reagensa koji se koristi uključuju trifluoroboran hidrofluorid, (diazometil)trimetilsilan i slično.
[0168] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija Curtius metastaze, primeri reagensa koji se koristi uključuju baze kao što su diizopropiletilamin (DIPEA) i slično, difenilfosforil azid, terc-butanol i slično.
[0169] U svakoj fazi u kojoj se izvodi reakcija sinteze od sulfonatne kiseine u sulfonil hloride, primeri reagensa koji se koristi uključuju tionil hlorid, katalitičku količinu DMF i slično.
[0170] U daljem tekstu, postupak izrade jedinjenja (I) je mnogo detaljnije opisan, uključujući šeme reakcija.
[0171] Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki simbol u niže datim šemama reakcije je kako je prethodno definisano.
[Postupak izrade A-1]
[0172] Jedinjenje (I) može da se izradi po sledećem postupku.
reakcija sinteze sulfonil
hlorida Sandmeyer-ovom
reakcija sinteze jedinjenja reakcija sinteze sulfonil benzilsulfida hlorida
reakcija hlorosulfonilacije
reakci a metilaci e hidroksi
reakcija
dimetilsililacije
reakci a
nje (3)
idacije
pri čemu su Y<1>i Y<2>svaki nezavisno atom broma ili atom joda, a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0173] Jedinjenje (3) (posebno, jedinjenje koje je sulfonil hlorid) korišćeno za reakciju sulfonamidacije može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (2) reakciji sinteze sulfonil hlorida Sandmeyer reakcijom. Takođe, jedinjenje (3) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (2) reakciji sinteze benzilsulfid jedinjenja, i podvrgavanjem dobijenog jedinjenja (4) reakciji sinteze sulfonil hlorida. Osim toga, jedinjenje (3) može takođe da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (2a) reakciji hlorosulfonilacije.
[0174] Pretvaranjem supstituenta ovako dobijenog jedinjenja (3) primenom načina poznatih kao takva (to jest, uvođenje supstituenta i konverzija funkcionalne grupe), takođe može da se dobije drugo jedinjenje sadržano u jedinjenju (3) ili njegova so.
[0175] Na primer, jedinjenje (3b) sadržano u jedinjenju (3) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (3a) sadržanom u jedinjenju (3) reakciji metilacije hidroksi grupe.
[0176] Jedinjenje (7) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (5) i jedinjenja (6) reakciji udvajanja.
[0177] Jedinjenje (8) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (7) reakciji detrimetilsililacije.
[0178] Jedinjenje (10) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (8) i jedinjenja (9) reakciji udvajanja.
[0179] Jedinjenje (I) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (10) reakciji sulfonamidacije.
[Postupak izrade A-2]
[0180] Jedinjenje (I) može takođe da se izradi od jedinjenja (8) po sledećem postupku.
jedinjenje (3) jedinjenje (9)
reakcija reakcija
[0181] Jedinjenje (11) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (8) reakciji sulfonamidacije.
[0182] Jedinjenje (I) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (11) i jedinjenja (9) reakciji udvajanja.
[Postupak izrade A-3]
[0183] Jedinjenje (1a) sadržano u jedinjenju (I) može takođe da se izradi po sledećem postupku.
reakcija reakcija aromatične nukleofilne
supstitucije
pri čemu je X<11>opciono supstituisana amino grupa, Y<3>je atom broma ili atom joda, a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
4
[0184] Jedinjenje (13) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (11) i jedinjenja (12) reakciji udvajanja.
[0185] Jedinjenje (1a) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (13) reakciji aromatične nukleofilne supstitucije.
[Postupak izrade A-4]
[0186] Jedinjenje (1c) sadržano u jedinjenju (I) može da se izradi od jedinjenja (1b) sadržanog u jedinjenju (I) po sledećem postupku. Jedinjenje (1b) može da se izradi postupcima izrade A-1 do A-3 koji su prethodno pokazani.
pri čemu je R alkil grupa, a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0187] Jedinjenje (1c) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (1b) reakciji redukcije. [Postupak izrade A-5]
[0188] Jedinjenje (1c) može takođe da se izradi od jedinjenja (14) sadržanog u jedinjenju (11) po sledećem postupku.
reakcija reakcija
[0189] Jedinjenje (15) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (14) reakciji redukcije. Jedinjenje (1c) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (15) reakciji udvajanja.
[Postupak izrade A-6]
[0190] Jedinjenje (1d) sadržano u jedinjenju (I) može da se izradi od jedinjenja (1b) sadržanog u jedinjenju (I) po sledećem postupku.
[0191] Jedinjenje (1d) može da se sintetizuje podvrgavanjem jedinjenja (1b) reakciji hidrolize.
[Postupak izrade A-7]
[0192] Jedinjenje (1e) sadržano u jedinjenju (I) može da se izradi od jedinjenja (1d) sadržanog u jedinjenju (I) po sledećem postupku.
[0193] Jedinjenje (1e) može da se sintetizuje podvrgavanjem jedinjenja (1d) reakciji amidacije.
[Postupak izrade A-8]
[0194] Jedinjenje (1f) sadržano u jedinjenju (I) može da se izradi od jedinjenja (1b) sadržanog u jedinjenju (I) po sledećem postupku.
[0195] Jedinjenje (1f) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (1b) Grignard reakciji.
[Postupak izrade A-9]
[0196] Jedinjenje (1g) i jedinjenje (1h) sadržano u jedinjenju (I) može da se izradi po sledećem postupku.
[0197] Jedinjenje (16) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (12) reakciji aromatične nukleofilne supstitucije koristeći 4-metoksibenzilamin.
[0198] Jedinjenje (17) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (8) i jedinjenja (16) reakciji udvajanja.
[0199] Jedinjenje (1g) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (17) i jedinjenja (3) reakciji sulfonamidacije.
[0200] Jedinjenje (1h) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (1g) reakciji deprotekcije 4-metoksibenzil grupe koristeći kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina i slično.
[Postupak izrade A-10]
[0201] Jedinjenje (8) može takođe da se izradi po sledećem postupku.
4
jedinjenje (6)
reakcija reakcija
detrimetilsililacije deprotekcije
[0202] Jedinjenje (19) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (18) reakciji Curtius metastaza.
[0203] Jedinjenje (20) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (19) i jedinjenja (6) reakciji udvajanja.
[0204] Jedinjenje (21) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (20) reakciji detrimetilsililacije.
[0205] Jedinjenje (8) može da se izradi podvrgavanjem jedinjenja (21) reakciji deprotekcije terc-butoksikarbonil grupe koristeći kiseline kao što su hlorovodonična kiselina/dioksan i slično.
[0206] Jedinjenje (2), jedinjenje (2a), jedinjenje (5), jedinjenje (6), jedinjenje (9), jedinjenje (12) i jedinjenje (18) su raspoloživa kao komercijalno raspoloživi produkti ili su izrađeni po postupku poznatom kao takav.
[0207] Konverzijom supstituenta ovako dobijenog jedinjenja (I) primenom načina poznatog kao takav (to jest, uvođenjem supstituenta i konverzijom funkcionalne grupe), takođe može da se izradi drugo jedinjenje sadržano u jedinjenju (I) ili njegova so.
[0208] Kao postupak za uvođenje supstituenta i konverziju funkcionalne grupe koristi se opšte poznati postupak. Na primer, može da se navede konverzija atoma halogena (na primer, fluor, hlor, brom, jod) i opciono halogenizovane C1-6alkilsulfonil-oksi grupe [na primer, metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, trihlormetansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi(triflat)] u metil grupu, ciklopropil grupu, vinil grupu, cijano grupu, formil grupu, karbonil grupu, karboksi grupu, hidroksi grupu, amino grupu, boril grupu i slično, konverzija formil grupe u etinil grupu Seyferth-Gilbert reakcijom homologacije, konverzija estra u karboksi grupu hidrolizom, konverzija karboksi grupe u karbamoil grupu amidacijom, konverzija karboksi grupe u hidroksimetil grupu redukcijom, konverzija karbonil grupe u alkoholni oblik redukcijom i alkilacijom, reduktivnom aminacijom karbonil grupe, oksimacijom karbonil grupe, acilacijom amino grupe, ureacijom amino grupe, sulfonilacijom amino grupe, alkilacijom amino grupe, supstitucijom ili aminacijom aktivnog halogena sa aminom, alkilacijom hidroksi grupe i supstitucijom ili aminacijom hidroksi grupe.
[0209] U postupku uvođenja supstituenta i konverzije funkcionalne grupe, kada je prisutno reaktivno mesto gde se javlja reakcija koja nije predviđena, prethodno se po potrebi može uvesti zaštitna grupa na mesto reakcije načinima oznatim kao takvi a nakon izvođenja nameravane reakcije, zaštitna grupa se uklanja takođe načinima poznatim kao takvi da se dobije jedinjenje u okviru ovog pronalaska.
[0210] Na primer, kada početno jedinjenje i međuproizvod kao supstituent ima amino grupu, karboksilnu grupu ili hidroksilnu grupu, ove grupe mogu da se zaštite zaštitnom grupom koja se generalno koristi u hemiji peptida i slično. U ovom slučaju, ciljano jedinjenje može da se dobije uklanjanjem zaštitne grupe nakon reakcije, po potrebi.
[0211] Jedinjenje (I) dobijeno prethodno navedenim postupkom izrade može da se izoluje i prečisti poznatim načinima kao što su ekstrakcija rastvarača, promena pH rastvora, transfer faze, kristalizacija, rekristalizacija, hromatografija i slično..
[0212] Kada jedinjenje (I) ima optički izomer, stereoizomer, regioizomer ili rotamer, oni su takođe obuhvaćeni jedinjenjem (I), i mogu da se dobiju kao pojedinačni produkt u skladu sa postupkom sinteze i postupkom razdvajanja poznatim kao takvim. Na primer, kada jedinjenje (I) ima optički izomer, optički izomer odvojen od jedinjenja je takođe obuhvaćen jedinjenjem (I).
[0213] Optički izomer može takođe da se izradi postupkom poznatim kao takav.
[0214] Jedinjenje (I) može da bude kristal.
[0215] Kristal jedinjenja (I) (ponekad u daljem tekstu može skraćeno da se označi kao kristal iz ovog pronalaska) može da se izradi kristalizacijom, primenom postupka kristalizacije poznatim kao takav.
[0216] Kristal iz ovog pronalaska je superioran u fizikohemijskim karakteristikama (na primer, tačka topljenja, rastvorljivost, stabilnost) i biološkim karakteristikama (na primer, farmakokinetika (apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), efikasnost) i očekuje se da bude koristan kao medikament.
[0217] Pored toga, jedinjenje (I) može da bude farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. U daljem tekstu, kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu koja se sastoji od dve ili više određene supstance koje su čvrste na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različite fizičke karakteristike (na primer, strukturu, tačku topljenja, temperaturu
4
topljenja, higroskopnost i stabilnost). Kokristal i kokristalna so mogu da se izradi postupkom kokristalizacije poznatim kao takav.
[0218] Jedinjenje (I) može da bude hidrat ili ne-hidrat, ili solvat, ili ne-solvat, pri čemu je svaki obuhvaćen jedinjenjem (I).
[0219] Jedinjenja obeležena sa izotopom (na primer,<2>H,<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<35>S,<125>I) i slično su takođe obuhvaćeni jedinjenjem (I). Jedinjenje (I) obeleženo sa ili supstituisano sa izotopom može da se koristi, na primer, kao obeleživač korišćen za Pozitron Emisionu Tomografiju (PET) (PET obeleživač), i mogu da budu korisna u polju medicinske dijagnostike i slično.
[0220] Jedinjenje (I) može da bude prolek.
[0221] Prolek jedinjenja (I) se odnosi na jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) kao rezultat reakcije sa enzimom, želudačnom kiselinom, itd., pod fiziološkim uslovima in vivo, to je jedinjenje koje podleže enzimatskoj oksidaciji, redukciji, hidrolizi, itd., da se konvertuje u jedinjenje (I) i jedinjenje koje se podvrgava hidrolizi i slično sa želudačnom kiselinom, itd., da se konvertuje u jedinjenje (I).
[0222] Primeri proleka za jedinjenje (I) uključuju
(1) jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji ili fosforilaciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) eikosanoilaciji, alanilaciji, pentilaminokarbonilaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilaciji, tetrahidrofurilaciji, pirolidinilmetilaciji, pivaloiloksimetilaciji, tercbutilaciji, etoksikarbonilaciji, terc-butoksikarbonilaciji, acetilaciji, ciklopropilkarbonilaciji i slično);
(2) jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji, fosforilaciji ili boraciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoilaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumarilaciji, aalanilaciji ili dimetilaminometilkarbonilaciji i slično);
(3) jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksi grupe u jedinjenju (I) esterificaciji ili amidaciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksi grupe u jedinjenju (I) etil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil esterifikaciji, etoksikarboniloksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il) metil esterifikaciji, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji ili metilamidaciji, i slično) i slično. Ova jedinjenja mogu da se izrade od jedinjenja (I) u skladu sa postupkom poznatim kao takav.
4
[0223] Prolek za jedinjenje (I) može takođe da bude jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovom, kao što su ona opisana u IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN, 1990.
[0224] U ovoj specifikaciji, prolek može da bude u obliku soli. Primeri soli uključuju one soli koje su kao primeri navedene kao soli jedinjenja predstavljenog prethodno datom formulom (I).
[0225] Jedinjenje (I) ili njegov prolek (u daljem tekstu ponekad jednostavno skraćeno kao jedinjenje iz ovog pronalaska) ima GCN2 inhibitornu aktivnost i može da bude korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za kancer, inhibitor rasta kancera, ili inhibitor metastaza kancera.
[0226] Jedinjenje iz ovog pronalaska ima selektivnu inhibitornu aktivnost protiv GCN2 a takođe je superiorno u ispoljavanju efikasnosti, farmakokinetici (na primer, apsorbabilnost, distribucija, metabolizam, ekskrecija), rastvorljivosti (na primer, rastvorljivost u vodi), interakciji sa drugim farmaceutskim produktima (na primer, inhibitorno delovanje na enzim koji metaboliše lek), bezbednosti (na primer, akutna toksičnost, hronična toksičnost, genetska toksičnost, reproduktivna toksičnost, kardiotoksičnost, karcinogenetika, toksičnost centralnog nervnog sistema) i stabilnost (na primer, hemijska stabilnost, stabilnost na enzime). Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska može da bude korisno kao medikament.
[0227] Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi za inhibiciju preteranog (abnormalnog) delovanja GCN2 na sisarima (na primer, miševi, pacovi, hrčci, zečevi, mačke, psi, goveda, ovce, majmuni, ljudi).
[0228] Očekuje se da jedinjenje iz ovog pronalaska bude korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za bolesti na koje može da utiče GCN2 (ponekad skraćeno kao "bolesti povezane sa GCN2 " u ovoj specifikaciji), na primer, kancer [na primer, kolorektalni kancer (na primer, kolorektalni kancer, rektalni kancer, analni kancer, porodični kolorektalni kancer, nasledni nepolipozni kolorektalni kancer, gastrointestinalni stromalni tumor), kancer pluća (na primer, kancer ne-malih ćelija pluća, kancer malih ćelija pluća, maligna mezotelioma), mezotelioma, kancer pankreasa (na primer, kancer kanala pankreasa, endokrini tumor pankreasa), faringealni kancer, laringealni kancer, kancer ezofagusa, kancer želuca (na primer, papilarni adenokarcinom, mucinozni adenokarcinom, adenoskvamozni karcinom), kancer duodenuma, kancer tankog creva, kancer dojke (na primer, invazivni duktalni karcinom, duktalni karcinom insitu, inflamatorni kancer dojke), kancer ovarijuma (na primer,
4
karcinom epitela ovarijuma, tumor ekstragonadalnih matičnih ćelija, tumor matičnih ćelija ovarijuma, tumor ovarijuma niskog malignog potencijala), tumor testisa, kancer prostate (na primer, hormon-zavisni kancer prostate, ne-hormon zavisni kancer prostate, kastracionirezistentni kancer prostate), kancer jetre (na primer, hepatoma, primarni kancer jetre, ekstrahepatični kancer žučnih puteva), kancer tiroidee (na primer, karcinom medularne tiroidee), kancer bubrega (na primer, karcinom renalnih ćelija (na primer, karcinom jasnih bubrežnih ćelija), tranzicionalni karcinom ćelija bubrežnih čašica i uretera), kancer materice (na primer, kancer grlića materice, kancer tela materice, sarkom materice), gestaciona horiokarcinoma, tumor mozga (na primer, meduloblastoma, glioma, astrocitoma epifize, pilocitična astrocitoma, difuzna astrocitoma, anaplastična astrocitoma, hipofizealni adenom), blastoma retine, kancer kože (na primer, karcinom bazalnih ćelija, maligna melanoma (melanoma)), sarkom (na primer, rabdomiosarkom, leiomiosarkom, sarkom mekog tkiva, sarkom vretenastih ćelija, osteosarkom), maligni tumor kostiju, kancer mokraćne bešike, hematološki kancer (na primer, multiple mijeloma, leukemija (na primer, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfocitna leukemija (uključujući blastične krize hronične leukemije)), maligna limfoma, Hočkinsova bolest, hronična mijeloproliferativna bolest), kancer nepoznatog primarnog nukleusa], inhibitor rasta kancera, inhibitor metastaza kancera, promoter apoptoze i za profilaksu ili tretman prekancerogenih lezija (na primer, mijelodisplastični sindrom koštane srži).
[0229] Posebno, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi kao medikament za osteosarkom, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, kancer pankreasa, kolorektalni kancer, melanom i maligni limfom.
[0230] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se primeni oralno ili parenteralno kao takvo ili kao medikament dodavanjem farmakološki prihvatljivog nosača na sisaru (preferirano ljudima).
[0231] Kako sledi, medikament koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska (ponekad skraćeno kao "medikament iz ovog pronalaska") je detaljno opisan. Primeri doznog oblika medikamenta iz ovog pronalaska uključuju oralne preparate kao što su tablete (na primer, tablete obložene šećerom, tablete obložene filmom, sublingvalne tablete, bukalne tablete, oralne tablete sa brzim raspadanjem), pilule, granule, praškovi, kapsule (na primer, meke kapsule, mikrokapsule), sirupi, emulzije, suspenzije, filmovi (na primer, oralno dezintegradabilni film, film koji se lepi za sluzokožu usne duplje) i slično. Pored toga, primeri doznog oblika medikamenta iz ovog pronalaska uključuju parenteralna sredstva kao što su
4
injekcije, infuzija kap po kap, transdermalna sredstva (na primer, transdermalno sredstvo sa jontoforezom), supozitorije, masti, nazalni preparati, pulmonarni preparati, kapi za oči i slično. Medikament iz ovog pronalaska može takođe da bude preparat sa kontrolisanim oslobađanjem kao što su preparat sa trenutnim oslobađanjem, preparat sa kontinuiranim oslobađanjem (na primer, mikrokapsule sa kontonuiranim oslobađanjem) i slično.
[0232] Medikament iz ovog pronalaska može da se izradi poznatim postupkom izrade koji se generalno koristi u polju tehnika izrada (na primer, postupak opisan u japanskoj farmakopeji). Pored toga, medikament iz ovog pronalaska može na odgovarajući način da sadrži, kada je to potrebno, odgovarajuću količinu aditiva kao što su ekscipijent, vezivno sredstvo, sredstvo za raspadanje, lubrikans, zaslađivač, surfaktant, sredstvo za suspendovanje, emulgator, boja, konzervans, aromatično sredstvo, korigens, stabilizator, učvršćivač i slično koji se generalno koriste u polju farmacije.
[0233] Kao prethodno pomenuti farmakološki prihvatljiv nosač, mogu da se pomenu sledeći aditivi.
[0234] Na primer, tablete mogu da se izrade upotrebom ekscipijenta, vezivnog sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikansa i slično, a pilule i granule mogu da se izrade upotrebom ekscipijenta, vezivnog sredstva i sredstva za raspadanje. Pored toga, praškovi i kapsule mogu da se izrade upotrebom ekscipijenta i slično, sirupi mogu da se izrade upotrebom sredstva za zaslađivanje i slično, a emulzije i suspenzije mogu da se izrade upotrebom sredstva za suspendovanje, surfaktanta, emulgatora i slično.
[0235] U primere ekscipijenta spadaju laktoza, sukroza, glukoza, skrob, saharoza, mikrokrisalna celuloza, Glycyrrhiza uralensis, manitol, natrijum hidrogen karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat.
[0236] Primeri vezivnog sredstva uključuju 5 do 10 mt% rastvor skroba, 10 do 20 mt% rastvor arapske gume ili rastvor želatina, 1 do 5 mt% rastvor tragakante, rastvor karboksimetilceluloze, rastvor natrijum alginata, glicerol.
[0237] Primeri sredstva za raspadanje uključuju skrob, kalcijum karbonat.
[0238] Primeri lubrikansa uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, kalcijum stearat, prečišćeni talk.
[0239] Primeri sredstva za zaslađivanje uključuju glukozu, fruktozu, invertni šećer, sorbitol, ksilitol, glicerol, prost sirup.
[0240] Primeri surfaktanta uključuju natrijum lauril sulfat, polisorbat 80, sorbitan estar monomasnih kiselina, polioksil stearat 40.
4
[0241] Primeri sredstva za suspendovanje uključuju arapsku gumu, natrijum alginat, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, bentonit.
[0242] Primeri emulgatora uključuju arapsku gumu, tragakantu, želatin, polisorbat 80.
[0243] Na primer, kada je medikament iz ovog pronalaska tableta, tableta može da se izradi u skladu sa postupkom poznatim kao takav, dodavanjem, na primer, ekscipijenta (na primer, laktoza, sukroza, skrob), sredstva za raspadanje (na primer, skrob, kalcijum karbonat), vezivnog sredstva (na primer, skrob, arapska guma, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidinon, hidroksipropilceluloza) ili lubrikansa (na primer, talk, magnezijum stearat, polietilen glikol 6000) u jedinjenje iz ovog pronalaska, kompresijom izrađene smeše i, kada je potrebno, oblaganjem iste postupkom poznatim kao takav za maskiranje ukusa, enteričkog oblaganja ili kontinuiranog oslobađanja. Primeri sredstva za oblaganje koje se koristi za oblaganje uključuju hidroksipropilmetilcelulozu, etilcelulozu, hidroksimetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, polioksietilenglikol, Tween 80, pluronik F68, celulozu acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozu ftalat, hidroksimetilcelulozu acetat sukcinat, Eudragit (proizvođača Rohm, Germany, metakrilna kiselina – kopolimer akrilne kiseline) i boju (na primer, crveni gvožđe oksid, titanijum dioksid).
[0244] Prethodno pomenute injekcije uključuju intravenske injekcije kao i subkutane injekcije, intradermalne injekcije, muskularne injekcije, intraperitonealne injekcije, injekcije kap po kap i slično.
[0245] Ovakve injekcije mogu da se izrade postupkom poznatim kao takav, to jest, rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska u aseptičnom vodenom rastvoru ili uljanom rastvoru. Primeri vodenog rastvora uključuju izonotični rastvor (na primer, D-sorbitol, D-manitol, natrijum hlorid) koji sadrži so, glukozu i druga pomoćna sredstva i slično. Vodeni rastvor može da sadrži pogodna sredstva za solubilizaciju, na primer, alkohol (na primer, etanol), polialkohol (na primer, propilen glikol, polietilen glikol), nejonski surfaktant (na primer, polisorbat 80, HCO-50). Primeri uljanog rastvora uključuju susamovo ulje, sojino ulje i slično. Uljani rastvor može da sadrži odgovarajuća sredstva za solubilizaciju. Primeri sredstva za solubilizaciju uključuju benzil benzoat, benzil alkohol i slično. Injekcija može da sadrži sredstvo za puferovanje (na primer, fosfatni pufer, natrijum acetatni pufer), umirujuća sredstva (na primer, benzalkonijum hlorid, prokain hidrohlorid), stabilizator (na primer, albumin humanog seruma, polietilen glikol), konzervans (na primer, benzil alkohol, fenol) i slično. Izrađene injekcije generalno mogu da se pune u ampule.
[0246] Sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u medikamentu iz ovog pronalaska varira u skladu sa oblikom preparata. On je generalno približno 0.01 do približno 100 mt%, preferirano približno 2 do približno 85 mt%, još poželjnije približno 5 do približno 70 mt%, u odnosu na ukupan preparat.
[0247] Sadržaj aditiva u medikamentu iz ovog pronalaska varira u skladu sa oblikom preparata. Generalno, on je približno 1 do približno 99.9 mt%, preferirano približno 10 do približno 90 mt%, u odnosu na ukupan preparat.
[0248] Jedinjenje iz ovog pronalaska je stabilno i malo toksično i može bezbedno da se koristi. Dnevna doza jedinjenja iz ovog poronalaska varira u zavisnosti od stanja i telesne težine pacijenta, vrste jedinjenja, načina primene i slično. Na primer, za oralnu primenu na pacijentu u svrhu tretmana kancera, dnevna doza za odraslog (telesna težina približno 60 kg) je približno 1 do približno 1000 mg, preferirano približno 3 do približno 300 mg, još poželjnije približno 10 do približno 200 mg jedinjenja iz ovog pronalaska, i može da se primeni u jednoj ili u 2 ili 3 porcije.
[0249] Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska primenjuje parenteralno, generalno se primenjuje u obliku tečnosti (na primer, injekcijom). Doza jedinjenja iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, ciljanog organa, simptoma, načina primene i slično. Na primer, generalno se primenjuje približno 0.01 do približno 100 mg, preferirano približno 0.01 do približno 50 mg, još poželjnije približno 0.01 do približno 20 mg jedinjenja iz ovog pronalaska po 1 kg telesne težine intravenskom injekcijom.
[0250] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima. Preciznije, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa lekovima kao što su hormonsko terapeutsko sredstvo, hemoterapeutsko sredstvo, imunoterapeutsko sredstvo ili medikament koji inhibira delovanje faktora rasta ćelija i njihovih receptora i slično. U daljem tekstu, lek koji može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska se skraćeno naziva "pridruženi lek".
[0251] Kao "hormonsko terapeutsko sredstvo", mogu na primer da se koriste fosfestrol, dietilstilbestrol, hlortrianizen, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, hlormadinon acetat, ciproteron acetat, danazol, alilestrenol, gestrinon, mepartrikin, raloksifen, ormeloksifen, levormeloksifen, antiestrogen (na primer, tamoksifen citrat, toremifen citrat), izrađena pilula, mepitiostan, testrolakton, aminoglutetimid, agonist LH-RH (na primer, goserelin acetat, buserelin, leuprorelin acetat), droloksifen, epitiostanol, etinilestradiol sulfonat, inhibitor aromataze (na primer, fadrozol hidrohlorid, anastrozol, retrozol, eksemestan, vorozol, formestan), anti-androgen (na primer, flutamid, bikartamid, nilutamid,
1
enzalutamid), inhibitor 5α-reduktaze (na primer, finasterid, epristerid, dutasterid), adrenokortikalni hormonski lek (na primer, deksametazon, predonizolon, betametazon, triamcinolon), inhibitor sinteze androgena (na primer, abirateron), retinoid i lekovi koji usporavaju metabolizam retinoida (na primer, liarozol), hormon tiroidne žlezde i DDS (Drug Delivery System) i njihovi preparati.
[0252] Kao "hemoterapeutsko sredstvo", mogu da se koriste, na primer, sredstva za alkilaciju, metabolički antagonisti, antitumorni antibiotici i antitumorni lekovi dobijeni od biljaka.
[0253] Kao "sredstvo za alkilaciju", mogu da se koriste, na primer, azotni iperiti, azotni iperit -N-oksid hidrohlorid, hlorambutil, ciklofosfamid, ifosfamid, tiotepa, karbohon, improsulfan tozilat, busulfan, nimustin hidrohlorid, mitobronitol, melfalan, dakarbazin, ranimustin, estramustin natrijumlamustin lomustin, streptozocin, pipobroman, etoglucid, karboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oksaliplatin, altretamin, ambamustin, dibrospidijum hidrohlorid, fotemustin, prednimustin, pumitepa, ribomustin, temospholomed, stimatropozolomid, trematropozolomid mogu se koristiti njihovi adozelesin, cistemustin, bizelesin i njihovi DDS preparati..
[0254] Kao "metabolički antagonist", mogu da se koriste, na primer, merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, tioinozin, metotreksat, pemetreksed, enocitabin, citarabin, citarabin okfosfat, ancitabin hidrohlorid, 5-FU lek (na primer, fluorouracil, tegaksiflurid, UFT, emitefur, kapecitabin), aminopterin, nelzarabin, leukovorin kalcijum, tabloid, butocin, folinat kalcijum, levofolinat kalcijum, kladribin, emitefur, fludarabin, gemcitabin, hidroksikarbamid, pentostatin, piritreksim, idoksuridin, mitogvazon, tiazofurin, ambamustin, bendamustin i njihovi DDS preparati.
[0255] Kao "antitumorni antibiotik", mogu da se koriste, na primer, aktinomicin D, aktinomicin C, mitomicin C, hromomicin A3, bleomicin hidrohlorid, bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin hidrohlorid, aklarubicin hidrohlorid, pirarubicin hidrohlorid, epirubicin hidrohlorid, neokarzinostatin, mitramicin, sarkomicin, karzinofilin, mitotan, zorubicin hidrohlorid, mitoksantron hidrohlorid, idarubicin hidrohlorid i njihovi DDS preparati (na primer, doksorubicin enkapsulirani PEG ribozom).
[0256] Kao "antitumorno sredstvo dobijeno iz biljaka", mogu da se koriste, na primer, etopozid, etopozid fosfat, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vindezin sulfat, tenipozid, paklitaksel, docetaksel, vinorelbin i njihovi DDS preparati.
[0257] Kao "imunoterapeutsko sredstvo", mogu da se koriste picibanil, krestin, šizofilan, lentinan, ubenimeks, interferon, interleukin, hlorkin, hidroksihlorhin, faktor stimulacije
2
makrofagne kolonije, faktor stimulacije kolonije granulocita, eritropoetin, limfotoksin, BCG vakcina, corynebacterium parvum, levamizol, polisaharid K, prokodazol, anti-CTLA4 antitelo (na primer, ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 antitelo (na primer, nivolumab, pembrolizumab), anti-PD-L1 antitelo.
[0258] "Faktori rasta ćelija" u "medikamentu koji inhibitorno deluje na faktor rasta ćelija i njihov receptor" može da bude bilo koja supstanca koja podstiče proliferaciju ćelija, što je normalno peptid koji ima molekulsku masu ne veću od 20,000 i koji je sposoban da ispolji aktivnost pri malim koncentracijama vezivanjem za receptor, a posebno, (1) EGF (faktor epidermalnog rasta) ili supstance koje poseduju gotovo istu aktivnost kao EGF [na primer, TGFα], (2) insulin ili supstance koje poseduju skoro u potpunosti istu aktivnost kao insulin [na primer, insulin, IGF (insulinu sličan faktor rasta)-1, IGF-2], (3) FGF (faktor rasta fibroblasta) ili supstance koje poseduju skoro u potpunosti istu aktivnost kao FGF [na primer, kiseli FGF, bazni FGF, KGF (faktor rasta keratinocita), FGF-10], i (4) faktori rasta drugih ćelija [na primer, CSF (faktor stimulacije kolonije), EPO (eritropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (faktor rasta nerava), PDGF (faktor rasta izdvojenih trombocita), TGFβ (transformišući faktor rasta β), HGF (faktor rasta hepatocita), VEGF (faktor rasta endotelijuma krvnih sudova), heregulin, angiopoietin]; i slično.
[0259] "Receptor faktora rasta ćelija" može da bude bilo koji receptor sposoban za vezivanje sa prethodno pomenutim faktorima rasta ćelija, a posebno mogu da se koriste EGF receptor, receptor heregulina (na primer, HER3), receptor insulina, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 ili FGF receptor-2, VEGF receptor, receptor angiopoietina (na primer, Tie2), PDGF receptor, i slično.
[0260] Kao "medikament koji inhibira delovanje faktora rasta ćelija i njegovih receptora", mogu da se koriste EGF inhibitor, TGFα inhibitor, inhibitor heregulina, inhibitor insulina, IGF inhibitor, FGF inhibitor, KGF inhibitor, CSF inhibitor, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGFβ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, inhibitor angiopoietina, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor inhibitor, inhibitor IGF-1 receptora, inhibitor IGF-2 receptora, inhibitor FGF receptora-1, inhibitor FGF receptora-2, inhibitor FGF receptora-3, inhibitor FGF receptora-4, inhibitor VEGF receptora, Tie-2 inhibitor, inhibitor PDGF receptora, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor, Src inhibitor, PKC inhibitor, Smo inhibitor, ALK inhibitor, ROR1 inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1/2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt inhibitor, ERK inhibitor, PI3K inhibitor i slično. Još preciznije, mogu da se koriste anti-VEGF antitelo (na primer, Bevacizumab, Ramucurumab), anti-HER2 antitelo (na primer, Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antitelo (na primer, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anti-HGF antitelo, Imatinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Ibrutinib, Bosutinib, Cabozantinib, Crizotinib, Alectinib, Vismodegib, Axitinib, Motesanib, Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, Tozasertib, etil estar 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)karbamoilmetil]-1H-pirazol-3-ilamino]hinazolin-7-iloksi]propil]-N-etilamino] fosforne kiseline (AZD-1152), 4-[9-hlor-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-ilamino]benzoeva kiselina, N-[2-metoksi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoksifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicin natrijumova so (ON-1910Na), Volasertib, Selumetinib, Trametinib, N-[2(R),3-dihidroksipropoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodfenilamino)benzamid (PD-0325901), Bosutinib, Regorafenib, Afatinib, Idelalisib, Ceritinib, Dabrafenib i slično.
[0261] Pored prethodno navedenih medikamenata, kao pridruženi lek mogu takođe da se koriste asparaginaza (nezavisno od derivata kao što su asparaginaza dobijena od E. coli, asparaginaza dobijena od Erwinia i slično, mogu da se dodaju uz modifikaciju kao što su PEGilacija i slično, ili mogu da se kapsuliraju koristeći ćelije eritrocita i slično), arginaze (na primer, arginaza dobijena od ljudi), arginin deiminaza (na primer, dobijena od Mycoplasma), cisteinaza, metioninaza, inhibitor glutaminaze (na primer, CB839), inhibitor transportera amino kiselina (na primer, LAT1 inhibitor) aceglaton, prokarbazin hidrohlorid, so protoporfirin-kobalt kompleksa, živin hematoporfirin-natrijum, inhibitor topoizomeraze I (na primer, irinotekan, topotekan, indotekan, indimitekan), inhibitor topoizomeraze II (na primer, sobuzoksan), faktor koji indukuje diferencijaciju (na primer, retinoid, vitamini D), drugi inhibitori angiogeneze (na primer, fumagilin, ekstrakt ajkule, COKS-2 inhibitor), α-blokator (na primer, tamsulozin hidrohlorid), bisfosfonska kiselina (na primer, pamidronat, zoledronat), talidomid, lenalidomid, pomalidomid, 5 azacitidin, decitabin, inhibitor proteazoma (na primer, bortezomib, karfizomib, iksazomib), UDD8 inhibitor (na primer, Pevonedistat), UAE inhibitor, PARP inhibitor (na primer, Olaparib, Niraparib, Veliparib), antitumor antitela kao što su anti-CD20 antitelo (na primer, Rituximab, Obinutuzumab), anti-CCR4 antitelo (na primer, Mogamulizumab) i slično, kompleks antitelo lek (na primer, Trastuzumab emtanzin, Brentuximab vedotin) i slično.
[0262] Kao pridruženi lek, prednost imaju asparaginaza, arginin deiminaza, LAT1 inhibitor, a
4
posebnu prednost ima asparaginaza.
[0263] Kombinovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka, mogu da se postignu superiorni efekti, (1) doze, učestalost primene ili oba mogu da budu smanjeni u poređenju sa pojedinačnom primenom jedinjenja iz ovog pronalaska ili pridruženog leka, (2) lek koji se kombinuje sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude izabran u skladu sa stanjem pacijenta (blagi slučaj, težak slučaj i slično), (3) period tretmana može da bude duži, (4) produženi efekat tretmana može da se predvidi, (5) može da se postigne sinergistiki efekat, (6) može da se smanji nepoželjno delovanje sporednih efekata i slično pridruženog leka, i slično.
[0264] Posebno, visoki antitumorni efekat može da se dobije upotrebom kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska i asparaginaze (na primer, L-asparaginaze) za tumor rezistentan ili tolerantan na asparaginazu.
[0265] U daljem tekstu, upotreba kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka se označava kao "kombinovano sredstvo iz ovog pronalaska".
[0266] Za upotrebu kombinovanog sredstva iz ovog pronalaska, period primene jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka nije ograničen, a jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek mogu da se primene istovremeno ili mogu da se primene na stepenast način. Kada se primenjuju u vremenskom intervalu, interval varira u zavisnosti od aktivnog sastojka koji se primenjuje, doznog oblika i načina primene, a na primer, kada se prvo primeni pridruženi lek, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se primeni u rasponu 1 minut do 3 dana, preferirano od 10 minuta do 1 dan, još poželjnije od 15 minuta do 1 sat, nakon primene pridruženog leka. Kada se prvo primeni jedinjenje iz ovog pronalaska, pridruženi lek može da se primeni u vremenskom rasponu od 1 minut do 1 dan, preferirano od 10 minuta do 6 sati, još poželjnije od 15 minuta do 1 sat nakon primene jedinjenja iz ovog pronalaska. Doza pridruženog leka može da se odredi u skladu sa dozom koja se klinički koristi i može da bude odgovarajuće izabrana u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, bolesti, kombinacije i slično.
[0267] Kao način primene kombinovane upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka, mogu da se pomenu sledeći postupci: (1) jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek su istovremeno formulisani da se dobije jedan preparat koji se primenjuje. (2) Jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se odvojeno formulišu da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istovremeno istim načinom primene. (3) Jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se odvojeno formulišu da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istim načinom primene po stepenastom rasporedu. (4) Jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se odvojeno formulišu da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istovremeno različitim načinom primene. (5) Jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se odvojeno formulišu da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju različitim načinima primene po stepenastom rasporedu (na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska -> pridruženi lek se primenjuju po ovom rasporedu ili obrnutim redosledom).
[0268] Doza pridruženog leka može odgovarajuće da se odredi na osnovu doze primenjene u kliničkim situacijama. Odnos pri mešanju jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka može odgovarajuće da se odredi u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, ciljane bolesti, simptoma, kombinacije i slično. Na primer, kada je subjekt na kome se primenjuje čovek, može da se koristi 0.01 do 100 delova težine pridruženog leka prema 1 delu težine jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0269] Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinovano sredstvo iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa ne-medikamentnom terapijom. Preciznije, jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinovano sredstvo iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa, na primer, ne-medikamentnom terapijom kao što su (1) operacija,
(2) hipersenzitivna hemijska terapija u kojoj se koristi angiotenzin II i slično, (3) genska terapija, (4) hipertermička terapija, (5) krioterapija; (6) postupak ablacije laserom; (7) radiološka terapija; (8) terapija ishranom (na primer, ishrana bez amino kiselina) i slično.
[0270] Na primer, upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska ili kombinovanog sredstva iz ovog pronalaska pre ili nakon prethodno pomenute operacije i slično, ili pre ili nakon tretmana kombinacijom dve ili tri vrste ovih, mogu da se postignu efekti kao što su inhibicija ispoljavanja rezistencije, prolongiranje preživljavanja bez bolesti, zaustavljanje metastaza kancera ili povraćaja kancera, produženje života ili slično.
[0271] Pored toga, tretman sa jedinjenjem iz ovog pronalaska ili kombinovanim sredstvom iz ovog pronalaska može da se kombinuje sa dodatnom terapijom [(i) primena antibiotika (na primer, sistem β-laktama kao što su pansporin i slično, sistem makrolida kao što su klaritromicin i slično) za komplikacije različitih infektivnih bolesti, (ii) primena intravenske hiperalimentacije, preparata amino kiselina, višestrukih vitaminskih preparata za poboljšanje pothranjenosti, (iii) primena morfina za uklanjanje bola, (iv) primena medikamenta za uklanjanje neželjenih efekata kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, dijareja, leukopenija, trombocitopenija, smanjenje koncentracije hemoglobina, gubitak kose, hepatopatija, retinopatija, DIC, groznica i slično i (v) primena medikamenta za supresiju rezistencije kancera na veliki broj lekova i slično].
[Primer]
[0272] Ovaj pronalazak je detaljno opisan u niže datim Primerima, izradama primera i eksperimentalnim primerima, koji se ne mogu tumačiti kao ograničavajući, a pronalazak se može promeniti u okviru ovog pronalaska.
[0273] U niže datim Primerima, "sobna temperatura" generalno označava približno 10°C do približno 35°C. Odnosi navedeni za smeše rastvarača su zapreminski odnosi, ukoliko nije drugačije navedeno. % označava mt%, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0274] U hromatografiji na koloni silika gela, kada je naveden NH, koristi se silika gel sa vezanim aminopropil silanom a kada je u HPLC (visoko efikasna tečna hromatografija) naveden C18 je korišćen oktadecil-vezani silika gel. Ukoliko nije drugačije navedeno, odnos rastvarača eluacije je zapreminski odnos.
[0275] U Primerima su korišćene sledeće skraćenice.
MS: maseni spektar
[M+H]<+>, [M-H]-: pik molekularnog jona
M: molarna koncentracija
N: normalna
CDCl3: deuterohloroform
DMSO-d6: deuterodimetil sulfoksid
<1>H NMR: proton bnuklearne magnetne rezonance
LC/MS: tečna hromatografija masena spektrometrija
ESI: elektron sprej jonizacija
APCI: atmosferski pritisak hemijska jonizacija
THF: tetrahidrofuran
DCM: dihlormetan
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
IPE: diizopropil etar
DIPEA: N,N-diizopropiletilamin
NBS: N-bromosukcinamid
NIS: N-jodsukcinamid
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid
TFA: trifluorosirćetna kiselina
TLC: hromatografija na tamkom sloju
[0276]<1>H NMR se meri Fourier-transformisanim NMR. Za analizu su korišćeni ACD/SpecManager (trgovačko ime) i slično. Veoma slabi pikovi za protone hidroksi grupe, amino grupe i slično nisu opisani.
[0277] MS se meri pomoću LC/MS. Kao jonizacija, koristi se ESI postupak ili APCI postupak. Rezultati pokazuju nađene vrednosti. Generalno, uočen je pik molekularnog jona. U slučaju jedinjenja koje ima terc-butoksikarbonil grupu, kao fragment jona je uočen pik nakon eliminisanja terc-butoksikarbonil grupe ili terc-butil grupe. U slučaju jedinjenja koje ima hidroksilnu grupu, može da se uoči pik kao fragment jona nakon eliminacije H2O. U slučaju soli, generalno se uočava pik molekularnog jona ili pik fragmenta jona.
[0278] Naredni primeri nisu u skladu sa pronalaskom i prisutni su samo u cilju ilustracije: primeri broj 1, 2, 5, 8 do 10, 14, 15, 18, 20, 23 do 26, 33, 34, 38, 40, 42, 45, 46, 48, 49, 53, 55, 59, 65, 68 do 70, 72, 73, 75 do 79, 81 do 87, 89, 91 do 93, 96 do 99, 101 do 103, 111 do 114, 120, 121, 133, 160, 165, 173, 184 do 187, 190 do 192, i 194 do 196.
Primer 1
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid)
a) 1,3-difluoro-2-jod-6-nitrobenzen
[0279] 1,3-Difluoro-2-jodbenzen (125 g) se malo po malo na 0°C doda u sumpornu kiselinu (500 mL). Doda se klijum nitrat (79 g) na 0°C malo po malo i smeša se meša 30 min na 0°C i 3.5 h na 15°C. Ista reakcija koristeći iste količine se izvodi ukupno 4 puta. Reaktivne smeše se kombinuju i dodaju u ledeno hladnu vodu (1 L) na 0°C. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidroksida da se pH podesi na 9. Smeša se filtrira a filtrat se ekstrahuje dva puta sa DCM (3 L). Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom (5 L), suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (410 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.41 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m).
b) 2,4-difluoro-3-jodanilin
[0280] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (321 mL) se na 15°C doda u rastvor 1,3-difluoro-2-jod-6-nitrobenzena (300 g) u etanolu (1 L). Malo po malo se doda kalaj hlorid dihidrat (948 g) na 15°C i smeša se meša 2 h na 100°C. Reaktivna smeša se sipa u ledeno hladnu vodu (1 L) na 0°C, i doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidroksida da se pH podesi na 9. Smeša se filtrira a filtrat se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom (600 mL).
Dobijeni organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (165 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (2H, s), 6.76-6.81 (2H, m).
c) 2,4-difluoro-3-((trimetilsilil)etinil)anilin
[0281] Etinil(trimetil)silan (39 g), trietilamin (110 g), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (6.9 g) i bakar(I) hlorid (3.7 g) se na 15°C dodaju u rastvor 2,4-difluoro-3-jodanilina (50 g) u DMF (150 mL)/THF (350 mL). Smeša se meša 5 h u atmosferi azota na 50°C. Ista reakcija koristeći iste količine se izvodi ukupno 4 puta. Reaktivne smeše se kombinuju na 15°C, dodaju u vodu (1 L) i smeša se ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom (500 mL). Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt (170 g). Ovo se koristi u sledećoj reakciji.
D) 3-etinil-2,4-difluoroanilin
[0282] TBAF (130 g) se na 15°C doda u rastvor 2,4-difluoro-3-((trimetilsilil)etinil)anilina (56 g) u THF (500 mL). Smeša se meša 30 min na 15°C. Ista reakcija koristeći iste količine se izvodi ukupno 3 puta. Reaktivne smeše se kombinuju i koncentruju da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (47 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.64 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.78-6.89 (2H, m).
e) 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilin
[0283] Smeša 3-etinil-2,4-difluoroanilina (1.00 g), 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.29 g), trietilamina (2.74 mL), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijuma(II) (0.088 g), bakar(I) jodida (0.044 g) i DMSO (15 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Ista reakcija koristeći iste količine se izvodi ukupno 2 puta. Reaktivne smeše se kombinuju i dodaju se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (50 mL) i etil acetat (50 mL). Nerastvorni materijal se filtrira, i nerastvorni materijal se ispere sa smešom etil acetat/THF (3/1). Organski sloj se sakupi iz filtrata a vodeni sloj se ekstrahuje 3 puta sa smešom etil acetat/THF (5/1, 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan), prenese u smešu etil acetat/IPE/heksan, a precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.15 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.22 (2H, s), 6.77-7.00 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.97 (1H, brs).
f) etil 3-amino-2,5-dihlorbenzoat
[0284] Sumporna kiselina (5.17 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 3-amino-2,5-dihlorbenzojeve kiseline (10 g) u etanolu (100 mL). Smeša se meša 2 h na 70°C i na 80°C u toku noći. Reaktivna smeša se neutrališe sa 8N vodenim rastvorom natrijum hidroksida na 0°C, i koncentruje do približno pola količine. Doda se voda (50 mL) i precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.75 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
g) etil 2,5-dihlor-3-(hlorsulfonil)benzoat
[0285] Tionil hlorid (18.7 mL) se na 0°C u kapima dodaje u vodu (108 mL) u toku 30 min. Smeša se meša 16 h da se zagreje na sobnu temperaturu. Doda se bakar(I) hlorid (0.211 g) i smeša se ohladi na 0°C da se dobije rastvor A. U smešu etil 3-amino-2,5-dihlorbenzoata (5.00 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (21.4 mL) se u kapima na 0°C u toku 30 min dodaje rastvor natrijum nitrita (1.62 g) u vodi (6.54 mL). Smeša se meša 10 min na 0°C da se dobije smeša B. Supernatant smeše B se dodaje u rastvor na 0°C u toku 30 min. Smeša se meša 30 min na 0°C, i precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.01 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz).
h) etil 3-(N-(3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,5-dihlorbenzoat
[0286] 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilin (161 mg) se na 0°C doda u rastvor etil 2,5-dihlor-3-(hlorsulfonil)benzoata (530 mg) u piridinu (2 mL). Smeša se meša 2 h na 0°C. U reaktivnu smešu se doda metanol i smeša se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan), prenese u smešu etanol/voda, i precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (87 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.93 (1H, s), 13.98 (1H, s).
i) 2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0287] Litijum aluminijum hidrid (15.9 mg) se na 0°C doda u rastvor etil 3-(N-(3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,5-dihlorbenzoata (77 mg) u THF (2 mL). Smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida na 0°C i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i dalje prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe, neutrališu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahuju sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (34 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.74 (1H, t, J =
1
5.8 Hz), 7.02-7.24 (1H, m), 7.24-7.47 (1H, m), 7.80 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.78 (1H, brs), 13.98 (1H, brs).
Primer 2
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
a) 3-(benziltio)-5-hlor-2-metilpiridin
[0288] Izoamil nitrit (5.32 mL) se u toku 5 min na 80°C u kapima dodaje u rastvor 5-hlor-2-metilpiridin-3-amina (2.56 g) i 1,2-dibenzil disulfida (5.32 g) u acetonitrilu (37.8 mL). Smeša se meša 2 h na 80°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (744 mg).
MS: [M+H]<+>250.0.
b) 5-hlor-2-metilpiridin-3-sulfonil hlorid
[0289] NCS (2.38 g) se na sobnoj temperaturi doda u izmešani rastvor 3-(benziltio)-5-hlor-2-metilpiridina (744 mg) u sirćetnoj kiselini (8.53 mL) i vodi (2.69 mL). Smeša se meša 45 min na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži sa vodom (40 mL) i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom (60 mL). Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt (396 mg). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću reakciju.
c) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0290] Smeša 5-hlor-2-metilpiridin-3-sulfonil hlorida (147 mg), 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (176 mg) i piridina (2.62 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Ista reakcija se izvodi sa količinom 2.70-puta većom i količinom
2
2.37-puta većom. Reaktivne smeše se kombinuju, i doda se metanol (5 mL). Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt (1 g). Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se rastvori u smeši DMF/toluen i podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira sprodukt. Naslovljeno jedinjenje podržano Silika gelom se doda u etil acetat (50 mL), sirćetnu kiselinu (10 mL) i vodu (50 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira, i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil acetat/sirćetna kiselina/voda (50 mL/10 mL/20 mL) i 2 puta sa smešom etil acetat/sirćetna kiselina (50 mL/10 mL) da se eluira ciljani produkt. Organski sloj se sakupi iz filtrata i ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se rastvori u DMSO (3 mL) zagrevanjem na 50°C. Količina čvrste supstance u tragovima u rastvoru se ukloni filtriranjem i doda se etanol (4 mL). Dobijeni rastvor se zagreje na 50°C i u kapima se u toku 10 min dodaje voda (8 mL). Smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi i precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa smešom etanol/voda (1 mL/10 mL) i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (653 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 7.18-7.28 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.75-10.94 (1H, m), 13.98 (1H, brs).
Primer 3
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metilpiridin-3-sulfonamid
a) 5-jod-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amin
[0291] 4-metoksibenzilamin (1.40 mL) se doda u rastvor 2-hlor-5-jodpirimidina (2.0 g) i trietilamina (1.75 mL) u etanolu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 10 min pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Reaktivna smeša se prenese u vodu i precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.20 g). MS: [M+H]<+>341.9.
b) 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amin
[0292] bis(Di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (0.039 g) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (0.45 g), 5-jod-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (1.0 g), trietilamina (1.2 mL) i bakar(I) jodida (0.022 g) u DMSO (18 mL). Smeša se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Ista reakcija koristeći iste količine se izvodi ukupno 2 puta. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite a filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje sasmešom etil acetat/THF. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa metanolom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.58 g).
MS: [M+H]<+>367.1.
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0293] Smeša 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (0.15 g), 5-hlor-2-metilpiridin-3-sulfonil hlorida (0.16 g) i piridina (1.58 g) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se dodaju metanol (1.62 mL) i 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. U ostatak se doda TFA (2.28 g) i smeša se meša na 50°C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt. Naslovljeno jedinjenje podržano Silika gelom se doda u etil acetat (20 mL), sirćetnu kiselinu (5 mL) i vodu (20 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil aceat/sirćetna kiselina (5 mL/1 mL) da se eluira ciljani produkt. Organski sloj se sakupi iz filtrata, ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se podvrgne smeši etil acetat/heksan, a precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (88 mg).
4
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (3H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.81 (1H, s).
Primer 4
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2,5-dihlor-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
a) etil 2,5-dihlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzoat
[0294] Etil 2,5-dihlor-3-(hlorsulfonil)benzoat (6.00 g) se na 0°C doda u rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (2.41 g) u piridinu (31.8 mL). Smeša se meša u toku noći da se zagreje na sobnu temperaturu. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil aceat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.97 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10.87 (1H, s).
b) 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0295] Rastvor etil 2,5-dihlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzoata (1.09 g) u THF (24 mL) se u kapima u toku 20 min dodaje u suspenziju litijum aluminijum hidrida (190 mg) u THF (15.2 mL) na 0°C. Smeša se meša 10 min na 0°C i u kapima se doda voda (5 mL). Smeša se meša 10 min na 0°C, doda se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (5 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira, nerastvorni materijal na filter papiru se ispere sa etil acetatom i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj dobijen iz filtrata se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (858 mg).
MS: [M-H]<->390.1.
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2,5-dihlor-3(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0296] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamida (900 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (761 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (113 mg), cezijum karbonata (2.99 g) i DMSO (14.5 mL) se meša 1.5 h pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Ista reakcija se izvodi još dva puta sa 1.3-puta većom količinom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se kombinuje, razblaži sa smešom voda/zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i prenese u smešu etil acetat/heksan, a precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Filtrat se koncentruje da se dobije ostatak. Sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja i dobijeni ostatak se kombinuju, i dalje prečiste sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe, neutrališu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahuju sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se rastvori u smeši etanol/voda (90 mL/9 mL) na 60°C i smeša se filtrira, a nerastvornog materijala koga ima u tragovima se ispere sa etanolom (10 mL). Filtrat se zagreje na 60°C, i u kapima se dodaje voda (191 mL) u toku 15 min. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu u toku 2 h. Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere 3 puta sa smešom etanol/voda (1/1, 5 mL) i suši na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.25 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.36 (4H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.73 (1H, s).
Primer 5
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) 3-(benziltio)-5-hlor-2-metoksipiridin
[0297] Pentil nitrit (17.6 mL) se u toku 20 min u kapima dodaje u rastvor 5-hlor-2-metoksipiridin-3-amina (9.52 g) i 1,2-dibenzil disulfida (17.7 g) u acetonitrilu (126 mL) na 80°C. Smeša se meša 30 min na 80°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.22 g).
MS: [M+H]<+>266.0.
b) 5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonil hlorid
[0298] NCS (16.3 g) se doda u izmešani rastvor 3-(benziltio)-5-hlor-2-metoksipiridina (5.40 g) u sirćetnoj kiselini (34.9 mL) i vodi (11.0 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.40 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz).
c) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0299] 5-Hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonil hlorid (90 mg) se doda u rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (54 mg) u piridinu (0.81 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Doda se metanol (1 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se prenese na silika gel (NH, 6 g) a smeša metanol/etil acetat (2/8, v/v) se propušta do završetka eluacije nusprodukta. Naslovljeno jedinjenje podržano silika gelom se doda u etil acetat (50 mL), sirćetnu kiselinu (10 mL) i vodu (50 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira, a organski sloj se sakupi iz filtrata, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (45 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.15-7.41 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.48-8.55 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.50 (1H, s), 13.98 (1H, s).
Primer 6
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(trifluorometil)benzensulfonamid
a) 5-hlor-2-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorid
[0300] Tionil hlorid (2 mL) se u kapima dodaje u ledeno hladnu vodu (12 mL) i smeša se meša 3 h na 0°C. U ovaj rastvor se doda bakar(I) hlorid (28 mg) da se dobije rastvor A. U ledeno hladnu koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (3 mL) se doda 5-hlor-2-(trifluorometil)anilin (500 mg) i smeša se meša 10 min na 0°C. U dobijenu smešu se u kapima dodaje rastvor natrijum nitrita (210 mg) u vodi (0.8 mL) na 0°C i smeša se meša 10 min na 0°C. Dobijena smeša se u kapima dodaje u rastvor A na 0°C i smeša se meša 1 h na 0°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (663 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.64 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz).
b) 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-(trifluorometil)benzensulfonamid
[0301] U rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (247 mg) u piridinu (5 mL) se na 0°C doda 5-hlor-2-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorid (660 mg). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (378 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.95-8.09 (3H, m), 10.69 (1H, brs).
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(trifluorometil)benzensulfonamid
[0302] Smeša 2-amino-5-jodpirimidina (172 mg), 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-(trifluorometil)benzensulfonamida (212 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (30 mg), cezijum karbonata (656 mg) i DMSO (4 mL) se meša 1.5 h pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i dalje razdvoji pomoću HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (142 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.36 (4H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m), 8.03(1H, d, J = 2.1 Hz), 8.43 (2H, s), 10.72 (1H, brs).
Primer 7
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid acetat
a) 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0303] Smeša 3-etinil-2,4-difluoroanilina (2.78 g), 5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonil hlorida (4.40 g) i piridina (43.1 g) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda metanol (10 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.02 g). MS: [M+H]<+>359.0.
b) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid acetat
[0304] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (1.24 g), 5-jodpirimidin-2-amina (1.15 g), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (170 mg), cezijum karbonata (4.51 g) i DMSO (16.5 mL) se meša 3 h u atmosferi azota na 120°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se razblaži sa smešom voda/zasićeni slani rastvor i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt u slobodnom obliku. Dobijeno naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt u slobodnom obliku se rastvori u smeši DMF/toluen i podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt.
Slobodni oblik naslovljenog jedinjenja podržano silika gelom se doda u etil acetat (100 mL), sirćetnu kiselinu (18 mL) i vodu (100 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil aceatm/sirćetna kiselina (30 mL/6 mL) da se eluira ciljani produkt. Organski sloj se sakupi iz filtrata i organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se rastvori u smeši etil acetat/THF/zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata a dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt u slobodnom obliku. Ista reakcija se izvodi sa 4.05-puta većom količinom i 4.12-puta većom količinom. Dobijena naslovljena jedinjenja kao sirovi prečišćeni produkti u slobodnom obliku se sakupe, doda se sirćetna kiselina (24.8 mL) i smeša se zagreje na 50°C. U smešu se na 50°C doda DMSO (66 mL) i dobija se rastvor. Smeša se filtrira, a količina nerastvornog materijala u tragovima na filteru se ispere sa sirćetnom kiselinom (24.8 mL). Filtrat se zagreje na 50°C i u kapima se doda voda (50 mL). Smeša se ohladi na sobnu temperaturu u toku 30 min. Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere tri puta sa smešom etanol/voda (1/10, 33 mL) i suši na 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.53 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.14-7.37 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s), 11.94 (1H, s).
Primer 7a
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0305] Jedinjenje (500 mg) iz Primera 7 se rastvori u 1:1 smeši rastvarača (približno 50 mL) etil acetata, THF i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (30 mL).
Organski sloj se sakupi, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Ostatak se rastvori u DMSO (2 mL) i smeša se zagreje na 50°C. U dobijeni rastvor se u kapima dodaje voda (5 mL) i smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši na 80°C pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca se zagrevanjem rastvori u acetonu (20 mL) i u dobijeni rastvor se u kapima dodaje voda (20 mL) i smeša se ohladi na sobnu temperaturu.
Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod sniženim pritiskom na 80°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (338 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83-4.04 (3H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.46 (1H, s).
Primer 8
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid
[0306] 5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-sulfonil hlorid (47 mg) se na 0°C doda u rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (50 mg) u piridinu (2 mL). Smeša se meša 2 h na 0°C. U reaktivnu smešu se doda metanol i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se očvrsne sa metanolom i sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (3 mg). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (36 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.16-7.37 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.35 (1H, s), 13.99 (1H, s).
1
Primer 9
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid
[0307] U rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (50 mg) u piridinu (1 mL) se na 0°C doda 5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-sulfonil hlorid (70 mg). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa toluenom i koncentruje. Ostatak se rastvori u TFA (2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 2 h na 70°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfat, i koncentruje. Ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (39 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.11-7.36 (5H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 8.44 (2H, s), 10.30 (1H, s).
Primer 10
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzensulfonamid TFA so
[0308] U rastvor 2,5-dihlorbenzensulfonil hlorida (22 mg) u THF (0.2 mL) se na -15°C doda rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilian (22 mg) u piridinu (0.6 mL). Smeša se meša 1 h na -15°C do 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, doda se voda i smeša se meša 2 min. Organski sloj se sakupi i dalje iz vodenog sloja ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.4 mg).
2
Primer 11
2,5-dihlor-N-(3-((2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamid TFA so
a) 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)benzensulfonamid
[0309] 2,5-Dihlorbenzensulfonil hlorid (1.6 g) se na 0°C doda u rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (1.0 g) u piridinu (15 mL). Smeša se meša 10 min na 0°C i 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan). Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se ispere sa smešom IPE/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.67 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 10.73 (1H, s).
b) 2,5-dihlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamid
[0310] Bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (0.56 g) se doda u rastvor 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (3.0 g), 2-hlor-5-jodpirimidina (2.6 g), DIPEA (3.0 mL) i bakar(I) jodida (79 mg) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 16 h u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite a filtrat se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom.
Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (761 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.32 (1H, m), 7.42 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 9.03 (2H, s), 10.83 (1H, s).
c) 2,5-dihlor-N-(3-((2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamid TFA so
[0311] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4
difluorofenil)benzensulfonamida (28 mg), aminociklopropana (6.7 mg), DIPEA (0.031 mL) i DMSO (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (14.7 mg).
Primer 12
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid
a) 5-hlor-2-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid
[0312] Tionil hlorid (2.2 mL) se u kapima na 0°C dodaje u vodu (2.2 mL). Smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Doda se bakar(I) hlorid (23 mg) i smeša se ohladi na 0°C da se dobije rastvor A. Rastvor natrijum nitrita (179 mg) u vodi (2.2 mL) se u kapima na 0°C dodaje u smešu 5-hlor-2-(trifluorometoksi)anilina (500 mg) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (2.2 mL). Smeša se meša 30 min na 0°C da se dobije smeša B. Smeša B se doda u rastvor A na 0°C. Smeša se meša 15 min na 0°C, razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (233 mg).
MS, nađeno: [M-H]<->275.0.
b) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(trifluorometoksi)benzensulfonamid
[0313] 5-Hlor-2-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid (233 mg) se na 0°C doda u rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (120 mg) u piridinu (5 mL). Smeša se meša 5 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije ostatak. U ostatak se na 0°C doda TFA (2 ml) i smeša se meša 16 h na 50°C. Deo TFA u reaktivnoj smeši se upari pod sniženim pritiskom, u ostatak se doda zasićeni vodeni
4
rastvor natrijum hidrogen karbonata na 0°C i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se očvrsne sa smešom DMSO/voda da se dobije naslovljeno jedinjenje (34 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.37 (4H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.71 (1H, s).
Primer 13
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2,5-dihlorbenzensulfonamid TFA so
[0314] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (29 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (35 mg), cezijum karbonata (104 mg), bis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II) dihlorida (5.6 mg) i DMSO (0.5 mL) se meša 2 h pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, precipitat se ukloni filtriranjem a filtrat se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (10.5 mg).
Primer 14
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzensulfonamid
[0315] 2,5-Dihlorbenzen-1-sulfonil hlorid (4.47 g) se na 0°C dodaje u rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (4.47 g) u piridinu (60 mL) u toku 15 min. Smeša se meša 2 h na 0°C. U reaktivnu smešu se doda metanol i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda metanol, a precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca se rastvori u etanolu i prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Filtrat se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Sirovi prečišćeni produkti naslovljenog jedinjenja dobijeni prethodno pomenutim postupkom se kombinuju i kristališu iz etanola (300 mL) i vode (200 mL) na 50°C da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se rastvori u etanolu (300 mL), i doda se 4N vodeni rastvor litijum hidroksida (20 mL). Reaktivna smeša se meša 30 min na 50°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda 6N rastvor hlorovodonične kiseline da se pH podesi na pH6 i doda se voda (200 mL). Reaktivna smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi a precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.34 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.9, 1.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.80 (1H, s), 13.99 (1H, brs).
Primer 15
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metilbenzensulfonamid
[0316] 5-Hlor-2-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (55 mg) se na 0°C doda u rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (65 mg) u piridinu (2 mL). Smeša se meša 2 h na 0°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda metanol i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, koncentruje pod sniženim pritiskom, a ostatak se očvrsne sa smešom etil acetat/heksan/diizopropil etar i sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (30 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 7.18-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.58 (1H, s), 13.97 (1H, brs).
Primer 16
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamid TFA so
[0317] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (28 mg), 3-aminotetrahidrofurana (10 mg), DIPEA (0.031 mL) i DMSO (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)).
Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.2 mg).
Primer 17
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2,5-dihlorbenzensulfonamid
[0318] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (0.65 g), 5-jodpirimidin-2-amina (0.60 g), cezijum karbonata (2.34 g), bis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II) dihlorida (0.088 g) i DMSO (20 mL) se meša 2 h na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Ista reakcija koristeći iste količine se izvodi ukupno 2 puta. Reaktivne smeše se kombinuju, nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan). Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se podvrgne postupku rekristalizacije sa smešom etanol/voda na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.52 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.23 (1H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.76 (2H, s), 7.83-7.94 (1H, m), 8.43 (2H, s), 10.76 (1H, s).
Primer 18
3-bromo-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-5-metilbenzensulfonamid
[0319] 3-Bromo-5-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (83 mg) se doda u rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (83 mg) u piridinu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 30 min na 0°C. U reaktivnu smešu se doda metanol na 0°C i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se očvrsne sa etil acetatom i sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (36 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 7.13-7.37 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.44 (1H, s), 13.98 (1H, s).
Primer 19
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metilbenzensulfonamid
a) 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metilbenzensulfonamid
[0320] 5-Hlor-2-metilbenzensulfonil hlorid (920 mg) se doda u rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (596 mg) u piridinu (12 mL) na 0°C. Smeša se meša 3 h na 0°C. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom IPE/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (340 mg). Precipitat dobijen iz osnovnog rastvora se sakupi filtriranjem da se dalje dobije naslovljeno jedinjenje (178 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 4.84 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.43-7.52 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 10.08-10.82 (1H, m).
b) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metilbenzensulfonamid
[0321] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metilbenzensulfonamida (100 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (78 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (14 mg), cezijum karbonata (381 mg) i DMSO (2 mL) se meša 2 h na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira kroz celite a filtrat se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil aceat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (40 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.55 (1H, s).
Primer 20
2,3,5-trihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzensulfonamid
a) 2,3,5-trihlorbenzen-1-sulfonil hlorid
[0322] Tionil hlorid (1 mL) se u kapima na 0°C doda u vodu (5 mL). Smeša se meša u toku noći da se zagreje na sobnu temperaturu. Doda se bakar(I) hlorid (9.9 mg) i smeša se ohladi na 0°C da se dobije rastvor A. Rastvor natrijum nitrita (76 mg) u vodi (1 mL) se u kapima na 0°C dodaje u smešu 2,3,5-trihloranilina (196 mg) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (2 mL). Smeša se meša 30 min na 0°C da se dobije smeša B. Supernatant smeše B se doda u rastvor A na 0°C. Smeša se meša 1 h na 0°C i precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (141 mg). Produkt se koristi za reakciju sledeće faze bez daljeg prečišćavanja.
b) 2,3,5-trihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzensulfonamid
[0323] U rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (108 mg) u piridinu (1.62 mL) se doda 2,3,5-trihlorbenzen-1-sulfonil hlorid (140 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda metanol (1 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil aceat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (102 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.40 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.96 (1H, brs), 13.98 (1H, s).
Primer 21
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2
(difluorometoksi)benzensulfonamid
[0324] U rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (70 mg) u piridinu (2 mL) se na 0°C doda 5-hlor-2-(difluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid (52.9 mg). Smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije ostatak. U ostatak se doda TFA (2 mL) i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa etanolom da se dobije naslovljeno jedinjenje (22 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00-7.53 (6H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.51 (1H, s).
Primer 22
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamid TFA so
[0325] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (28 mg), D-alaninola (9 mg), DIPEA (0.031 mL) i DMSO (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.4 mg).
Primer 23
2,3,5,6-tetrahlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzensulfonamid
a) 2,3,5,6-tetrahlorbenzen-1-sulfonil hlorid
[0326] Tionil hlorid (1 mL) se na 0°C u kapima dodaje u vodu (5 mL). Smeša se meša u toku noći da se zagreje na sobnu temperaturu. Doda se bakar(I) hlorid (9.9 mg) i smeša se ohladi na 0°C da se dobije rastvor A. Rastvor natrijum nitrita (76 mg) u vodi (1 mL) se u kapima na 0°C doda u smešu 2,3,5,6-tetrahloranilina (231 mg) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (2 mL). Smeša se meša 10 min na 0°C da se dobije smeša B. Supernatant smeše B se doda u rastvor A na 0°C. Smeša se meša 1 h na 0°C, i precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (196 mg). Produkt se koristi za reakciju sledeće faze bez daljeg prečišćavanja.
b) 2,3,5,6-tetrahlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzensulfonamid
[0327] U rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (20 mg) u piridinu (0.30 mL) se doda 2,3,5,6-tetrahlorbenzen-1-sulfonil hlorid (46.5 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda 2,3,5,6-tetrahlorbenzen-1-sulfonil hlorid (46.5 mg). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Doda se metanol (1 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi i koncentruje da se dobije ostatak. Ista reakcija koristeći iste količine se izvodi ukupno 2 puta. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.41 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.43 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.10 (1H, brs), 13.97 (1H, s).
Primer 24
5-bromo-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-fluorobenzensulfonamid TFA so
[0328] Rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (22 mg) u piridinu (0.6 mL) se doda u rastvor 5-bromo-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (24 mg) u THF (0.2 mL) na -15°C. Smeša se meša 1 h na -15°C do 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, doda se voda i smeša se meša 2 min. Organski sloj se sakupi i dalje ekstrahuje iz vodenog sloja sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje uduvavanjem
1
vazduha na 60°C da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.2 mg).
Primer 25
3,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzensulfonamid
[0329] 3,5-Dihlorbenzen-1-sulfonil hlorid (72 mg) se na 0°C doda u rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (80 mg) u piridinu (2 mL). Smeša se meša 30 min na 0°C. U reaktivnu smešu se doda metanol i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (73 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01-7.42 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.64 (1H, s), 13.98 (1H, brs).
Primer 26
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-fluorobenzensulfonamid TFA so
[0330] Rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (22 mg) u piridinu (0.6 mL) se na -15°C doda u rastvor 5-hlor-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (20 mg) u THF (0.2 mL). Smeša se meša 1 h na -15°C do 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, doda se voda i smeša se meša 2 min. Organski sloj se sakupi i dalje ekstrahuje iz vodenog sloja sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.4 mg).
Primer 27
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3,5-dihlorbenzensulfonamid
2
[0331] 3,5-Dihlorbenzensulfonil hlorid (68 mg) se na 0°C doda u rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (50 mg) u piridinu (1 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa toluenom i koncentruje da se dobije ostatak. U ostatak se doda TFA (2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)).
Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe, neutrališu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuju 2 puta sa etil acetatom. Sakupljeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (39 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.17-7.34 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (2H, s), 10.60 (1H, brs).
Primer 28
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((3-hidroksipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamid TFA so
[0332] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (28 mg), 3-amino-1-propanola (9 mg), DIPEA (0.031 mL) i DMSO (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (20.7 mg).
Primer 29
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-cijanobenzensulfonamid a) 5-hlor-2-cijanobenzen-1-sulfonil hlorid
[0333] U ledeno hladnu vodu (60 mL) se u kapima dodaje tionil hlorid (10 mL) u toku 1.5 h i smeša se meša 30 min na 0°C. U ovaj rastvor se doda bakar(I) hlorid (0.13 g) da se dobije rastvor A. U ledeno hladnu koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (12 mL) se doda 2-amino-4-hlorbenzonitril (2.0 g) i smeša se meša 10 min na 0°C. U dobijenu smešu se u kapima na 0°C dodaje rastvor natrijum nitrita (1.10 g) u vodi (4.4 mL) i smeša se meša 10 min na 0°C. Dobijena smeša se u kapima na 0°C dodaje u rastvor A i smeša se meša 1 h na 0°C. Precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.24 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz).
b) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-cijanobenzensulfonamid
[0334] 5-Hlor-2-cijanobenzen-1-sulfonil hlorid (65 mg) se na 0°C doda u rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (50 mg) u piridinu (1 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Doda se 5-hlor-2-cijanobenzen-1-sulfonil hlorid (35 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa toluenom i koncentruje da se dobije ostatak. U ostatak se doda TFA (2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (10 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.39 (4H, m), 7.93-8.05 (2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.43 (2H, s), 10.87 (1H, brs).
4
Primer 30
2,5-dihlor-N-(3-((2-(etilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamid TFA so
[0335] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (28 mg), etilamina (5 mg), DIPEA (0.031 mL) i DMSO (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (19.6 mg).
Primer 31
N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metilbenzensulfonamid
[0336] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metilbenzensulfonamida (100 mg), 5-bromo-3-metilpirazin-2-amina (55 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (14 mg), cezijum karbonata (381 mg) i DMSO (2 mL) se meša 2 h na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira kroz celite a filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i dalje prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe, neutrališu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuju sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (32 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.87 (2H, s), 7.13-7.33 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 8.04 (1H, s), 10.56 (1H, s).
Primer 32
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamid TFA so
[0337] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (28 mg), trans-4-aminocikloheksanola (14 mg), DIPEA (0.031 mL) i DMSO (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)).
Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.5 mg).
Primer 33
3,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoksibenzensulfonamid
a) 3,5-dihlor-2-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid
[0338] U smešu 3,5-dihlor-2-hidroksibenzen-1-sulfonil hlorida (300 mg), 42% vodenog rastvora trifluoroboran hidrofluorida (0.183 mL) i dietil etra (2 mL) se na 0°C doda 0.6 M rastvor (diazometil)trimetilsilan/heksan (2 mL). Smeša se meša 1 h na 0°C i dalje se doda 0.6M rastvor (diazometil)trimetilsilan/heksan (1 mL). Smeša se meša 1.5 h na 0°C i zatim se doda 0.6M rastvor (diazometil)trimetilsilan/heksan (1 mL). Smeša se meša 2 h na 0°C, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (390 mg). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
b) 3,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0339] U rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (355 mg) u piridinu (5 mL) se na 0°C doda 3,5-dihlor-2-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid (317 mg). Smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda metanol i smeša se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i dalje prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe, neutrališu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuju sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (17 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.13-7.26 (1H, m), 7.26-7.42 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.52 (1H, s), 13.98 (1H, s).
Primer 34
2,5-dihlor-N-(3-((2,4-diaminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamid
a) 5-jodpirimidin-2,4-diamin
[0340] U smešu pirimidin-2,4-diamina (1.12 g), sirćetne kiseline (20 mL) i metanola (20 mL) se na 0°C doda NIS (2.30 g). Smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata na 0°C i neutrališe sa 8N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.85 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.07 (2H, s), 6.35 (2H, brs), 7.92 (1H, s).
b) 2,5-dihlor-N-(3-((2,4-diaminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamid
[0341] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (100 mg), 5-jodpirimidin-2,4-diamina (98 mg), trietilamina (1 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (14 mg), bakar(I) jodida (3.7 mg) i DMF (1 mL) se meša 2 h na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat). Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se ispere sa smešom etil acetat/heptan da se dobije naslovljeno jedinjenje (64 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.38-6.62 (4H, m), 7.05-7.32 (2H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.8, 1.1 Hz), 7.92-7.96 (1H, m), 10.83 (1H, brs).
Primer 35
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-hlor-5-(trifluorometil)benzensulfonamid
a) 2-hlor-5-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorid
[0342] Tionil hlorid (4.48 mL) se na 0°C u kapima dodaje u vodu (25.8 mL) u toku 30 min. Smeša se meša 16 h da se zagreje na sobnu temperaturu. Doda se bakar(I) hlorid (51 mg) i smeša se ohladi na 0°C da se dobije rastvor A. Rastvor natrijum nitrita (388 mg) u vodi (1.57 mL) se na 0°C u kapima dodaje u smešu 2-hlor-5-(trifluorometil)anilina (1 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (5.11 mL) u toku 30 min. Smeša se meša 30 min na 0°C da se dobije smeša B. Supernatant smeše B se dodaje u rastvor A na 0°C u toku 10 min. Smeša se meša 30 min na 0°C i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (944 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.73 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
b) 2-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)benzensulfonamid
[0343] 2-Hlor-5-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorid (167 mg) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (77 mg) u piridinu (1.01 mL). Smeša se meša 3 dana na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. U dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja dodaju se metanol (2.02 mL), THF (3.6 g) i 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.25 mL). Smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (229 mg).
MS: [M-H]<->394.0.
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-hlor-S-(trifluorometil)benzensulfonamid
[0344] Smeša 2-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)benzensulfonamida (198 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (166 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (24.6 mg), DMSO (3.16 mL) i cezijum karbonata (652 mg) se meša 1.5 h na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. Filtrat se koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i prenese u etil acetat. Precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (60 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.23 (1H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.96-8.01 (1H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 8.42 (2H, s), 10.86 (1H, s).
Primer 36
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamid TFA so
[0345] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (28 mg), etanolamina (7 mg), DIPEA (0.031 mL) i DMSO (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (20.5 mg).
Primer 37
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamid TFA so
[0346] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)benzensulfonamida (29 mg), 5-jod-N-metilpirimidin-2-amina (38 mg), cezijum karbonata (104 mg), bis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II) dihlorida (5.6 mg) i DMSO (0.5 mL) se meša 2 h na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, precipitat se ukloni filtriranjem a filtrat se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.5 mg).
Primer 38
2,3-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzensulfonamid TFA so
[0347] U rastvor 2,3-dihlorbenzensulfonil hlorida (22 mg) u THF (0.2 mL) se na -15°C doda rastvor 3-((1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (22 mg) u piridinu (0.6 mL). Smeša se meša 1 h na -15°C do 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, doda se voda i smeša se meša 2 min. Organski sloj se sakupi i dalje ekstrahuje iz vodenog sloja sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.7 mg).
Primer 105
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(izopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
a) 5-jod-N-izopropilpirimidin-2-amin
[0348] Propan-2-amin (0.713 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 2-hlor-5-jodpirimidina (1.0 g) i DIPEA (1.49 mL) u DMSO (10 mL). Smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom.
Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (815 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.94 (1H, dt, J = 7.9, 6.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (2H, s).
b) 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0349] Hlor-2-metilpiridin-3-sulfonil hlorid (427 mg) i piridin (4.48 g) se mešaju na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda metanol (5 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (420 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72-2.77 (3H, m), 4.85 (1H, s), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.35 (1H, dt, J = 9.0, 5.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.79 (1H, s).
c) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(izopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0350] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamida (86 mg), 5-jod-N-izopropilpirimidin-2-amina (99 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (12 mg), cezijum karbonata (326 mg) i DMSO (2.13 mL) se meša 1.5 h na 120°C u atmosferi azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se razblaži sa smešom voda/zasićeni slani rastvor i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se rastvori u smeši DMF/toluen i podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt. Naslovljeno jedinjenje podržano silika gelom se doda u etil acetat (10 mL), sirćetnu kiselinu (2 mL) i vodu (10 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil aceat/sirćetna kiselina (3 mL/0.6 mL) da se eluira ciljani produkt. Organski sloj
1
se sakupi iz filtrata i organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (44.9 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.76 (3H, s), 3.94-4.15 (1H, m), 7.14-7.36 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
Primer 106
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(izopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0351] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (100 mg), 5-jod-N-izopropilpirimidin-2-amina (95 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (14 mg), cezijum karbonata (363 mg) i DMSO (2 mL) se meša 2 h na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira kroz celite. Filtrat se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa etanolom da se dobije naslovljeno jedinjenje (40 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.09-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47 (2H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s).
Primer 107
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) 1-((5-jodpirimidin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0352] 1-Amino-2-metilpropan-2-ol (0.39 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 2-hlor-5-jodpirimidina (1.0 g) i DIPEA (1.49 mL) u DMSO (10 mL). Smeša se meša 16 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa
2
etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.13 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.48 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.39 (2H, s).
b) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0353] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (100 mg), 1-((5-jodpirimidin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ola (106 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (14 mg), cezijum karbonata (363 mg) i DMSO (2 mL) se meša 2 h na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira kroz celite. Filtrat se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etanol/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.3 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (6H, s), 3.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.51 (1H, s), 7.11-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40-8.63 (3H, m), 10.45 (1H, s).
Primer 108
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) 2-((5-jodpirimidin-2-il)amino)-2-metilpropan-1-ol
[0354] DIPEA (1.49 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 2-amino-2-metilpropan-1-ola (0.80 mL) i 2-hlor-5-jodpirimidina (1.0 g) u DMSO (10 mL). Smeša se meša 16 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (215 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 3.46 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (1H, s), 8.40 (2H, s).
b) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0355] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (100 mg), 2-((5-jodpirimidin-2-il)amino)-2-metilpropan-1-ola (106 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (14 mg), cezijum karbonata (363 mg) i DMSO (2 mL) se meša 2 h na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira kroz celite. Filtrat se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i dalje prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe, neutrališu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, s), 3.51 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.87 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.14-7.25 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s).
Primer 109
N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amin
[0356] U suspenziju 3-amino-1,2,4-triazina (1.0 g) u acetonitrilu (10 mL) se na sobnoj
4
temperaturi doda voda (15 mL) i smeša se meša dok ne postane rastvor. U dobijeni rastvor se na 0°C doda NBS (2.0 g) i smeša se meša 1 h. Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i dalje meša 1 h. Reaktivna smeša se sipa u 10% vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etanol/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (816 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (2H, brs), 8.40 (1H, s).
b) N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0357] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (100 mg), 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (50 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijuma(II) (10 mg), bakar(I) jodida (5 mg), trietilamina (0.12 mL) i acetonitrila (2 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt. Naslovljeno jedinjenje podržano silika gelom se doda u etil acetat (10 mL), sirćetnu kiselinu (2 mL) i vodu (10 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil aceat/sirćetna kiselina (4 mL/1 mL) da se eluira ciljani produkt. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (53 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.40 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.86 (2H, brs), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.45 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.52 (1H, s).
Primer 110
N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0358] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (108 mg), 2-amino-5-bromo-3-metilpirazina (54 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (11 mg), cezijum karbonata (290 mg) i DMSO (2 mL) se meša 2 h pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i dalje prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe, neutrališu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuju 2 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (63 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.86 (2H, s), 7.10-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s).
Primer 111
N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3,5-dimetilbenzensulfonamid TFA so
[0359] U rastvor 3,5-dimetilbenzensulfonil hlorida (18 mg) u THF (0.2 mL) se na -15°C doda rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (22 mg) u piridinu (0.6 mL). Smeša se meša 1 h na -15°C do 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, doda se voda i smeša se meša 2 min. Organski sloj se sakupi i dalje ekstrahuje iz vodenog sloja sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (15.2 mg).
Primer 112
N-(2,4-difluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2,5-dimetilbenzensulfonamid TFA so
[0360] U rastvor 2,5-dimetilbenzensulfonil hlorida (18 mg) u THF (0.2 mL) se na -15°C doda rastvor 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoroanilina (22 mg) u piridinu (0.6 mL). Smeša se meša 1 h na -15°C do 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, doda se voda i smeša se meša 2 min. Organski sloj se sakupi i dalje ekstrahuje iz vodenog sloja sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). Frakcije koje sadrže ciljani produkt se sakupe i koncentruju uduvavanjem vazduha na 60°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (12.3 mg).
Primer 123
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) 2-fluoro-3-[2-(trimetilsilil)etinil]anilin
[0361] Bakar(I) jodid (3.0 g), trifenilfosfin (8.3 g) i diizopropiletilamin (111 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju u rastvor 3-bromo-2-fluoroanilina (60.0 g) u toluenu (300 mL). U smešu se u atmosferi argona dodaju trimetilsililacetilen (65.5 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (11.5 g). Smeša se zagreva 5 h u zatvorenoj epruveti na 80°C. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (600 mL) i filtrira kroz celite. Filtrat se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom a dobijeni organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (55.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (9H, s), 5.27 (2H, brs), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76-8.86 (2H, m).
b) 3-etinil-2-fluoroanilin
[0362] 1% Vodeni rastvor kalijum hidroksida (29.8 g) se na 0-5°C doda u rastvor 2-fluoro-3-[2-(trimetilsilil)etinil]anilina (55.0 g) u metanolu (300 mL). Smeša se meša 4 h da se zagreje na sobnu temperaturu. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i razblaži sa vodom (400 mL). Organske supstance se ekstrahuju dva puta sa etil acetatom (400 mL). Kombinovani organski sloj se ispere dva puta sa vodom (300 mL) i jedanput sa zasićenim slanim rastvorom (300 mL). Dobijeni organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (35.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (1H, s), 5.29 (2H, brs), 6.61-6.64 (1H, m), 6.77-8.87 (2H, m).
c) 5-hlor-N-(3-etinil-2-fluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0363] Smeša 3-etinil-2-fluoroanilina (135 mg), 5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonil hlorida (290 mg) i piridina (2.41 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda metanol (5 mL), smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (225 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 4.52 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.46 (1H, s).
d) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0364] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2-fluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (225 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (190 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijuma(II) (22.2 mg), bakar(I) jodida (12.6 mg), trietilamina (0.92 mL) i DMSO (2.34 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se razblaži sa vodom/zasićenim slanim rastvorom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i prenese u etil acetat. Precipitat se sakupi filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (121 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.12-7.32 (4H, m), 7.39 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (2H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.48 (1H, s).
Primer 124
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-hlor-2-fluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) N-(4-hlor-2-fluorofenil)acetamid
[0365] Smeša 4-hlor-2-fluoroanilina (50.0 g), sirćetnog anhidrida (52.6 g) i sirćetne kiseline (500 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se sipa u ledeno hladnu vodu. Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se rastvori u etil acetatu, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (62.5 g).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 7.11-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, brs), 8.27 (1H, t, J = 8.5 Hz).
b) N-(4-hlor-2-fluoro-3-jodfenil)acetamid
[0366] U rastvor N-(4-hlor-2-fluorofenil)acetamida (20.0 g) u THF (100 mL) se na -70°C doda 2.5M rastvor n-butillitijum/heksan (85.2 mL) i smeša se meša na istoj temperaturi 2 h. U reaktivnu smešu se na istoj temperaturi doda 2-jod-1,1,1-trifluoroetan (21.0 mL) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se neutrališe sa 3N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (20.0 g). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
c) 4-hlor-2-fluoro-3-jodanilin
[0367] U rastvor N-(4-hlor-2-fluoro-3-jodfenil)acetamida (20.0 g) u metanolu (200 mL) se na sobnoj temperaturi doda koncentrovana hlorovodonična kiselina (25 mL), i smeša se zagreva i refluksuje 2 h. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se sipa u hladnu vodu, smeša se podesi na pH ~9 – 10 sa 3N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se suši preko natrijum sulfata i suši pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (12.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz).
d) 4-hlor-3-etinil-2-fluoroanilin
[0368] U rastvor 4-hlor-2-fluoro-3-jodanilina (5.0 g) u DMF (7.6 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.258 g), bakar(I) jodid (0.140 g), trietilamin (12.9 mL) i trimetilsililacetilen (3.9 mL) i smeša se meša 20 min pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. U rastvor dobijenog sirovog prečišćenog produkta naslovljenog jedinjenja u THF (75 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1M TBAF/THF rastvor (25 mL) i smeša se meša 30 min na istoj temperaturi. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Ista reakcija se izvodi ukupno 6 puta i kombinovani sirovi prečišćeni produkti naslovljenog jedinjenja se isperu sa n-pentanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (10.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (1H, s), 3.76 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz).
e) 5-hlor-N-(4-hlor-3-etinil-2-fluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0369] U rastvor 4-hlor-3-etinil-2-fluoroanilina (100 mg) u piridinu (1 mL) se na 0°C doda rastvor 5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonil hlorida (185 mg) u THF (0.1 mL). Smeša se meša 1
1
h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (164 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.29-7.44 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.59 (1H, s).
f) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-hlor-2-fluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0370] Smeša 5-hlor-N-(4-hlor-3-etinil-2-fluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (88 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (67 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (12 mg), cezijum karbonata (233 mg) i DMSO (2 mL) se meša 30 min pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt.
Naslovljeno jedinjenje podržano silika gelom se doda u etil acetat (10 mL), sirćetnu kiselinu (2 mL) i vodu (10 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil acetat/sirćetna kiselina (4 mL/1 mL) da se eluira ciljani produkt. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. U dobijeni ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Dobijeni ostatak se ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (55 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.26-7.36 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.61 (1H, s).
Primer 125
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-hlor-4-fluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) 1-hlor-3-fluoro-2-jodbenzen
1 1
[0371] U rastvor 1-hlor-3-fluorobenzena (20.0 g) u THF (100 mL) se na -78°C doda 2.5 M nbutillitijum/heksan rastvor (79.7 mL) i smeša se meša 1 h na istoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda rastvor joda (46.6 g) u THF (100 mL) na istoj temperaturi i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (20.0 g). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
b) 2-hlor-4-fluoro-3-jod-1-nitrobenzen
[0372] U rastvor 1-hlor-3-fluoro-2-jodbenzena (15.0 g) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (75 mL) se na 0°C doda koncentrovana azotna kiselina (5.1 mL) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se sipa u ledeno hladnu vodu i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (15.0 g). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
c) 2-hlor-4-fluoro-3-jodanilin
[0373] U izmešani rastvor 2-hlor-4-fluoro-3-jod-1-nitrobenzena (15.0 g) u smeši koncentrovana hlorovodonična kiselina/etanol (120 mL, 1:7) se na 50°C doda gvožđe (8.33 g), i smeša se refluksuje 2 h. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi, pH podesi na ~8 - 9 sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (2H, brs), 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 7.0 Hz).
1 2
d) 2-hlor-3-etinil-4-fluoroanilin
[0374] U rastvor 2-hlor-4-fluoro-3-jodanilina (5.0 g) u DMF (7.6 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.258 g), bakar(I) jodid (0.140 g), trietilamin (12.8 mL) i trimetilsililacetilen (3.9 mL) i smeša se meša 20 min pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. U rastvor dobijenog sirovog prečišćenog produkta naslovljenog jedinjenja u THF (75 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1M rastvor TBAF/THF (25 mL) i smeša se meša 30 min na istoj temperaturi. Nakon što se pomoću TLC potvrdi da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.690 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (1H, s), 3.98 (2H, brs), 6.72 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8.8 Hz).
e) 5-hlor-N-(2-hlor-3-etinil-4-fluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0375] U rastvor 2-hlor-3-etinil-4-fluoroanilina (50 mg) u piridinu (1 mL) se na 0°C doda rastvor 5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonil hlorida (98 mg) u THF (0.1 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje. U rastvor 2-hlor-3-etinil-4-fluoroanilina (50 mg) u piridinu (1 mL) se na sobnoj temperaturi doda rastvor 5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonil hlorida (98 mg) u THF (0.1 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje. Ovi ostaci se kombinuju i prečiste hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (150 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.28-7.46 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.44 (1H, brs).
f) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-hlor-4-fluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0376] Smeša 5-hlor-N-(2-hlor-3-etinil-4-fluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (146
1
mg), 5-jodpirimidin-2-amina (140 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (21 mg), cezijum karbonata (546 mg) i DMSO (4 mL) se meša 30 min pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt.
Naslovljeno jedinjenje podržano silika gelom se doda u etil acetat (10 mL), sirćetnu kiselinu (2 mL) i vodu (10 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil acetat/sirćetna kiselina (4 mL/1 mL) da se eluira ciljani produkt. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. U dobijeni ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Dobijeni ostatak se ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (60 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 7.25-7.44 (4H, m) , 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.44 (1H, brs).
Primer 126
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-hlorfenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) 2-hlor-3-jodbenzojeve kiseline
[0377] Rastvor 3-amino-2-hlor-benzojeve kiseline (20.0 g) u 20% vodenom rastvoru sumporne kiseline (130 mL) se ohladi na 0°C i u kapima se dodaje rastvor natrijum nitrita (10.4 g) u vodi (20 mL) na 0°C. Smeša se meša 1 h na 0°C i u kapima se dodaje rastvor kalijum jodida (25.6 g) u vodi (20 mL) održavajući temperaturu na 0-5°C. Reaktivna smeša se meša u toku noći i precipitat se sakupi filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca se ispere 5 puta sa vodom (60 mL) i suši. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 13.60 (1H, brs).
1 4
b) terc-butil N-(2-hlor-3-jodfenil)karbonat
[0378] DIPEA (76.3 mL) i difenilfosforil azid (66.3 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju u rastvor 2-hlor-3-jodbenzojeve kiseline (60.0 g) u terc-butanolu (1.2 L). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, zagreje na 110°C i meša 18 h. U reaktivnu smešu se doda voda (50 mL) i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom (400 mL) i organska supstanca se ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom (500 mL). Dobijeni organski sloj se ispere dva puta sa vodom (500 mL) i jedanput sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (55.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.78 (1H, brs).
c) terc-butil N-{2-hlor-3-[2-(trimetilsilil)etinil]fenil}karbonat
[0379] Bakar(I) jodid (3.0 g), trifenilfosfin (8.3 g) i diizopropiletilamin (113 g) se na sobnoj temperaturi dodaju u rastvor terc-butil N-(2-hlor-3-jodfenil)karbonata (112 g) u toluenu (338 mL). U smešu se u atmosferi argona doda bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (11.6 g). Doda se trimetilsililacetilen (77.8 mL) i smeša se zagreva u zatvorenoj epruveti 20 h na 80°C. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (1 L) i filtrira kroz celite. Filtrat se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom a dobijeni organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (72.4 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 (9H, s), 1.46 (9H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, s).
d) terc-butil N-(2-hlor-3-etinilfenil)karbonat
[0380] U rastvor kalijum hidroksida (39.5 g) i terc-butil N-{2-hlor-3-[2-(trimetilsilil)etinil]fenil}karbamata (76.0 g) u metanolu (750 mL) se doda malo po malo uz hlađenje ledom. Smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom (400 mL). Organske supstance se ekstrahuju dva puta sa etil acetatom (500 mL) i kombinovani organski sloj se ispere 3 puta sa vodom (500 mL) i
1
jedanput sa zasićenim slanim rastvorom (400 mL). Dobijeni organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (55.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (9H, s), 4.57 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.76 (1H, brs).
e) 2-hlor-3-etinilanilin hidrohlorid
[0381] Smeša terc-butil N-(2-hlor-3-etinilfenil)karbonata (56.5 g) i 4N rastvora hlorovodonične kiseline/1,4-dioksana (1 L) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći.
Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i u ostatak se doda dietil etar (500 mL). Smeša se meša 20 min i precipitat se sakupi filtriranjem i suši u atmosferi argona da se dobije naslovljeno jedinjenje (40.5 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz).
f) 5-hlor-N-(2-hlor-3-etinilfenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0382] Smeša 2-hlor-3-etinilanilin hidrohlorida (188 mg), 5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonil hlorida (242 mg) i piridina (2.41 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda metanol (5 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (185 mg). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
MS: [M+H]<+>357.0.
g) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-hlorfenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0383] Smeša 5-hlor-N-(2-hlor-3-etinilfenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (185 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (149 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijuma(II) (17.4 mg), bakar(I) jodida (9.9 mg), trietilamina (0.72 mL) i DMSO (1.83 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se razblaži smešom voda/zasićeni rastvor soli i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom,
1
suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt. Naslovljeno jedinjenje podržano silika gelom se doda u etil acetat (20 mL), sirćetnu kiselinu (4 mL) i vodu (20 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil acetat/sirćetna kiselina (6 mL/1.2 mL) da se eluira ciljani produkt. Organski sloj se sakupi iz filtrata, organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan), prenese u smešu etil acetat/heksan i precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (31 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.24 (2H, brs), 7.31-7.38 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (2H, s), 8.48-8.52 (1H, m), 10.37 (1H, s).
Primer 127
3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2-metoksibenzil acetat
a) metil 3-bromo-5-hlor-2-metoksibenzoat
[0384] Smeša metil 5-hlor-2-metoksibenzoata (30.0 g), NBS (32.0 g) i sirćetne kiseline (160 mL) se meša 4 h na 80°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (27.5 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz).
b) metil 3-(benziltio)-5-hlor-2-metoksibenzoat
1
[0385] Smeša metil 3-bromo-5-hlor-2-metoksibenzoata (26.4 g), benzilmerkaptana (12.2 mL), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (4.32 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (5.47 g), DIPEA (41.2 mL) i toluena (220 mL) se meša 4 h u atmosferi azota na 100°C.
Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (29.1 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.23-7.38 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).
c) (3-(benziltio)-5-hlor-2-metoksifenil)metanol
[0386] Kalcijum hlorid (14.2 g) se na sobnoj temperaturi rastvori u etanolu (170 mL). U dobijeni rastvor se na 0°C doda natrijum borhlorid (9.70 g) i smeša se meša 20 min na istoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda rastvor metil 3-(benziltio)-5-hlor-2-metoksibenzoata (23.0 g) u THF (170 mL) i smeša se meša 2 h u vodenom kupatilu pri čemu se vodi računa da unutrašnja temperatura ne pređe 30°C. Reaktivna smeša se na 0°C neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (20.3 g). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.29 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m).
d) 3-(benziltio)-5-hlor-2-metoksibenzil acetat
[0387] U rastvor (3-(benziltio)-5-hlor-2-metoksifenil)metanola (20.3 g), DMAP (1.68 g) i trietilamina (19.2 mL) u THF (160 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi dodaje sirćetni anhidrid (7.8 mL). Smeša se meša 2 h na 50°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak
1
se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (23.0 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.19-7.44 (7H, m).
e) 5-hlor-3-(hlorsulfonil)-2-metoksibenzil acetat
[0388] U rastvor 3-(benziltio)-5-hlor-2-metoksibenzil acetata (8.18 g) u sirćetnoj kiselini (45 mL)-vodi (15 mL) se na 0°C doda NCS (13.0 g). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.18 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.8 Hz).
f) 5-hlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetat
[0389] U rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (2.20 g) u piridinu (20 mL) se na 70°C doda rastvor 5-hlor-3-(hlorsulfonil)-2-metoksibenzil acetata (4.95 g) u THF (10 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se na sobnoj temperaturi razblaži sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.38 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.84 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.34 (1H, s).
g) 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2-metoksibenzil acetat
[0390] Smeša 5-hlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetata (300
1
mg), dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (51.5 mg), DIPEA (2 mL), bakar(I) jodida (26.6 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (201 mg) i DMSO (3 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak.
Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (258 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.12-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.43 (2H, s), 10.34 (1H, s).
Primer 128
3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2-metoksibenzil acetat
[0391] Smeša 5-hlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetata (300 mg), dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (51.5 mg), DIPEA (2 mL), bakar(I) jodida (26.6 mg), 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (159 mg) i DMSO (3 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (227 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71-8.03 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.41 (1H, s).
Primer 129
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
11
[0392] U rastvor 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2-metoksibenzil acetata (230 mg) u metanolu (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (150 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.44 (2H, s), 10.27 (1H, s).
Primer 130
N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0393] U rastvor 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2-metoksibenzil acetata (205 mg) u metanolu (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (93 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66-8.09 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.34 (1H, s).
Primer 131
N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
a) 3-(N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2metoksibenzil acetat
[0394] Smeša 5-hlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetata (200 mg), dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (34.3 mg), DIPEA (2 mL), bakar(I) jodida (17.7 mg), 5-bromo-3-metilpirazin-2-amina (114 mg) i DMSO (2 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (216 mg).
MS: [M+H]<+>537.0.
b) N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0395] U rastvor 3-(N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2-metoksibenzil acetata (215 mg) u metanolu (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (45.6 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (2H, brs), 7.11-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 10.28 (1H, s).
Primer 136
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
a) 3-(benziltio)-5-hlor-2-(trifluorometil)piridin
[0396] Smeša 3-bromo-5-hlor-2-(trifluorometil)piridina (804 mg), benzilmerkaptana (0.40 mL), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (142 mg), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena (172 mg), DIPEA (1.10 mL) i toluena (10 mL) se meša 2 h u atmosferi azota na 100°C. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni nerastvorni materijal i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i dalje prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (810 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2H, s), 7.21-7.46 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
b) 5-hlor-2-(trifluorometil)piridin-3-sulfonil hlorid
[0397] NCS (1.41 g) se malo po malo, na 0°C, doda u rastvor 3-(benziltio)-5-hlor-2-(trifluorometil)piridina (802 mg) u sirćetnoj kiselini (10 mL)-voda (2 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (893 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz).
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamid
[0398] 5-Hlor-2-(trifluorometil)piridin-3-sulfonil hlorid (128 mg) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (80 mg) u piridinu (1 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i zatim se doda 5-hlor-2-(trifluorometil)piridin-3-sulfonil hlorid (90 mg). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i reaktivna smeša se razblaži sa toluenom i koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se na sobnoj temperaturi doda TFA (2 mL) i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno
11
jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. U rastvor dobijenog sirovog prečišćenog produkta naslovljenog jedinjenja u metanolu (3 mL)-THF (3 mL) se doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.1 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (52 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.26 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 8.43 (2H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.92 (1H, brs).
Primer 137
5-hlor-N-(3-((2-(etilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
a) 5-hlor-3-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetat
[0399] Smeša 5-hlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetata (3.00 g), dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (515 mg), DIPEA (20 mL), bakar(I) jodida (266 mg), 2-hlor-5-jodpirimidina (2.18 g) i DMSO (18 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak.
Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.37 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.19-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.03 (2H, s), 10.43 (1H, s).
b) 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2metoksibenzensulfonamid
[0400] U rastvor 5-hlor-3-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetata (100 mg) u THF (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.8 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (89 mg).
MS: [M-H]<->498.1.
c) 5-hlor-N-(3-((2-(etilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0401] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamida (15 mg), etilamina (4 mg), DIEPA (0.016 mL) i acetonitrila (0.5 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa DMSO (0.5 mL) i izdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: 10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonat /acetonitril) i dobijena frakcija se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.2 mg).
Primer 138
5-hlor-N-(3-((2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0402] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamida (15 mg), ciklopropilamina (5 mg), DIEPA (0.016 mL) i acetonitrila (0.5 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa DMSO (0.5 mL) i izdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: 10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonat /acetonitril) i dobijena frakcija se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (10.3 mg).
Primer 140
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)-
11
2-metoksibenzensulfonamid
[0403] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamida (15 mg), 3-oksetanamina (7 mg), DIEPA (0.016 mL) i acetonitrila (0.5 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa DMSO (0.5 mL) i izdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: 10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonat /acetonitril) i dobijena frakcija se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (10.2 mg).
Primer 141
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0404] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamida (15 mg), 3-aminotetrahidrofurana (8 mg), DIEPA (0.016 mL) i acetonitrila (0.5 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa DMSO (0.5 mL) i izdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: 10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonat /acetonitril) i dobijena frakcija se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.9 mg).
Primer 145
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0405] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamida (15 mg), (tetrahidrofuran-3-il)metanamina (9 mg), DIEPA (0.016 mL) i acetonitrila (0.5 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa DMSO (0.5 mL) i izdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: 10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonat /acetonitril) i dobijena frakcija se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (12.3 mg).
Primer 149
11
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0406] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamida (15 mg), etanolamina (5 mg), DIEPA (0.016 mL) i acetonitrila (0.5 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa DMSO (0.5 mL) i izdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: 10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonat /acetonitril) i dobijena frakcija se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.6 mg).
Primer 150
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0407] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamida (15 mg), D-alaninola (7 mg), DIEPA (0.016 mL) i acetonitrila (0.5 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa DMSO (0.5 mL) i izdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: 10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonat /acetonitril) i dobijena frakcija se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (10.6 mg).
Primer 153
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
[0408] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamida (15 mg), trans-4-aminocikloheksanola (10 mg), DIEPA (0.016 mL) i acetonitrila (0.5 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa DMSO (0.5 mL) i izdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: 10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonat /acetonitril) i dobijena frakcija se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.2 mg).
Primer 158
11
N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0409] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamida (103 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (22 mg), DIPEA (0.84 mL), bakar(I) jodida (11 mg), 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (68 mg) i DMSO (1.3 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt. Naslovljeno jedinjenje podržano silika gelom se doda u etil acetat (20 mL), sirćetnu kiselinu (4 mL) i vodu (20 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil acetat/sirćetna kiselina (6 mL/1.2 mL) da se eluira ciljani produkt. Filtrat se razblaži sa etil acetatom i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (39.9 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 7.20-7.46 (2H, m), 7.87 (2H, brs), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.88 (1H, s).
Primer 159
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid
a) 2-bromo-1-(3-bromo-5-hlor-2-hidroksifenil)etanon
[0410] U rastvor 1-(3-bromo-5-hlor-2-hidroksifenil)etanona (7.93 g) u sirćetnoj kiselini (50 mL) se na sobnoj temperaturi doda brom (2 mL). Smeša se meša 3 h na 70°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se ispere sa IPE da se dobije
11
naslovljeno jedinjenje (6.90 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (2H, s), 8.03-8.07 (2H, m) , 11.89 (1H, brs).
b) 7-bromo-5-hlorbenzofuran-3(2H)-on
[0411] U rastvor 2-bromo-1-(3-bromo-5-hlor-2-hidroksifenil)etanona (6.70 g) u acetonitrilu (130 mL) se na 0°C doda kalijum karbonat (4.23 g). Smeša se meša 40 min u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se na 0°C zakiseli sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.41 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz).
c) 7-bromo-5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-3-ol
[0412] U rastvor 7-bromo-5-hlorbenzofuran-3(2H)-ona (3.40 g) u THF (50 mL)-metanol (5 mL) se na 0°C doda natrijum borhlorid (0.78 g). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida na istoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.30 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (1H, dd, J = 10.3, 3.2 Hz) , 4.65 (1H, dd, J = 10.3, 7.0 Hz), 5.36 (1H, td, J = 6.3, 3.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
d) 7-bromo-5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetat
[0413] U rastvor 7-bromo-5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-3-ola (3.29 g), DMAP (322 mg) i trietilamina (4.6 mL) u THF (35 mL) se na sobnoj temperaturi u kapima dodaje sirćetni anhidrid (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na 60°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom na 0°C i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti
11
hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.18 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3H, s), 4.64 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz).
e) 7-(benziltio)-5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetat
[0414] Smeša 7-bromo-5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
acetata (3.17 g), benzilmerkaptana (1.7 mL), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (498 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (629 mg), DIPEA (4.7 mL) i toluena (30 mL) se meša 3 h u atmosferi azota na 90°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.95 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.55-4.63 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J = 6.6, 2.3 Hz), 7.23-7.37 (7H, m).
f) 5-hlor-7-(hlorsulfonil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetat
[0415] NCS (4.69 g) se na 0°C doda u rastvor 7-(benziltio)-5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (2.94 g) u sirćetnoj kiselini (27 mL)-voda (9 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.53 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.50-4.59 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 6.17 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz).
g) 5-hlor-7-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetat
[0416] U rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (1.13 g) u piridinu (15 mL) se na 70°C doda
12
rastvor 5-hlor-7-(hlorsulfonil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (2.52 g) u THF (5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se na sobnoj temperaturi razblaži sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.46 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J = 11.4, 2.4 Hz), 4.70-4.79 (1H, m), 4.86 (1H, s), 6.24 (1H, dd, J = 6.5, 2.3 Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 10.46 (1H, s).
h) 7-(N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetat
[0417] Smeša 5-hlor-7-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (290 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (50.0 mg), DIPEA (2 mL), bakar(I) jodida (25.8 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (195 mg) i DMSO (3 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (254 mg).
MS: [M-H]<->519.1.
i) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid
[0418] U rastvor 7-(N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (253 mg) u metanolu (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (137 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (2H, s), 10.37 (1H, s).
Primer 162
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(difluorometoksi)piridin-3-sulfonamid
a) 3-amino-5-hlorpiridin-2-ol
[0419] Smeša 5-hlor-3-nitropiridin-2-ola (30.0g), gvožđa (14.5 g), amonijum hlorida (46.5 g) i smeša etanol/voda (300 mL, 3/1, v/v) se meša 2 h na 90°C. Reaktivna smeša se filtrira a filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20.0 g).
MS: [M+H]<+>145.3.
b) terc-butil 5-hlor-2-hidroksipiridin-3-ilkarbonat
[0420] Smeša 3-amino-5-hlorpiridin-2-ola (20.0 g), di-terc-butil dikarbonata (33.4 g), DMAP (848 mg), trietilamina (14.0 g) i DCM (200 mL) se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.50 g). MS: [M+Na]+ 267.1.
c) terc-butil 5-hlor-2-(difluorometoksi)piridin-3-ilkarbonat
[0421] Smeša terc-butil 5-hlor-2-hidroksipiridin-3-ilkarbonata (22.0 g), 2-hlor-2,2-difluorosirćetne kiseline (16.4 g), kalijum karbonata (37.3 g) i DMF (200 mL) se meša na 50°C u toku noći. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom.
Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (18.0 g). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
MS: [M+H]<+>295.2.
d) 5-hlor-2-(difluorometoksi)piridin-3-amin
[0422] Smeša terc-butil 5-hlor-2-(difluorometoksi)piridin-3-ilkarbonata (18.0 g), TFA (20 mL) i DCM (200 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.61 g).
MS: [M+H]<+>194.6.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.66 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 51.2 Hz).
<13>C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 114.90 (t, J = 253.0 Hz), 120.27, 127.15, 129.18, 134.09, 144.70.
e) 3-(benziltio)-5-hlor-2-(difluorometoksi)piridin
[0423] Pentil nitrit (0.293 mL) se u kapima na 80°C dodaje u rastvor 5-hlor-2-(difluorometoksi)piridin-3-amina (195 mg) i 1,2-dibenzil disulfida (296 mg) u acetonitrilu (2.1 mL). Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (109 mg). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
MS: [M+H]<+>302.0.
f) 5-hlor-2-(difluorometoksi)piridin-3-sulfonil hlorid
[0424] NCS (289 mg) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 3-(benziltio)-5-hlor-2-(difluorometoksi)piridina (109 mg) u sirćetnoj kiselini (0.62 mL)-vodi (0.20 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog
12
jedinjenja (58 mg). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
g) 5-hlor-2-(difluorometoksi)-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)piridin-3-sulfonamid
[0425] 5-Hlor-2-(difluorometoksi)piridin-3-sulfonil hlorid (58 mg) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 3-etinil-2,4- difluoroanilina (32 mg) u piridinu (0.50 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku vikenda. U reaktivnu smešu se doda metanol (2 mL) i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (52 mg). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
MS: [M-H]<->393.1.
h) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(difluorometoksi)piridin-3-sulfonamid
[0426] Smeša bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijuma(II) (4.5 mg), 5-hlor-2-(di-fluorometoksi)-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)piridin-3-sulfonamida (53 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (39 mg), trietilamina (0.19 mL) i bakar(I) jodida (2.6 mg) u DMSO (0.48 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom. Dobijeni organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se eluira nusprodukt. Naslovljeno jedinjenje podržano silika gelom se doda u etil acetat (20 mL), sirćetnu kiselinu (4 mL) i vodu (20 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i silika gel na filteru se tretira 4 puta sa smešom etil acetat/sirćetna kiselina (6 mL/1.2 mL) da se eluira ciljani produkt. Filtrat se razblaži sa etil acetatom i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (26.8 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.22 (1H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.49-8.00 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.75 (1H, s).
Primer 163
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
a) 5-jod-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin
[0427] U rastvor 2-hlor-5-jodpirimidina (100 mg) u 2-metoksietanolu (3 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju 1-metil-1H-pirazol-4-amin (53 mg) i TFA (0.064 mL). Smeša se meša 16 h na 100°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (74 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 7.44 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.55 (2H, s), 9.61 (1H, s).
b) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0428] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamida (77 mg), 5-jod-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (74 mg), bis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II) dihlorida (11 mg), cezijum karbonata (291 mg) i DMSO (2 mL) se meša 16 h na 120°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira kroz celite a filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil
12
acetat/heptan da se dobije naslovljeno jedinjenje (28 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.02 (1H, s), 10.84 (1H, brs).
Primer 165
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3,6-dihlorimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamid
a) 8-bromo-6-hlorimidazo[1,2-a]piridin
[0429] Smeša 3-bromo-5-hlor-2-piridinamina (5.0 g), bromoacetoaldehid dietil acetala (7.3 mL), p-toluensulfonske kiseline monohidrat (498 mg) i etanola (20 mL) se meša na 80°C u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.71 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz).
b) 8-(benziltio)-6-hlorimidazo[1,2-a]piridin
[0430] Smeša 8-bromo-6-hlorimidazo[1,2-a]piridina (2.50 g), benzilmerkaptana (1.40 mL), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (248 mg), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena (298 mg), DIPEA (3.8 mL) i toluena (20 mL) se meša 2 h u atmosferi azota na 100°C. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni nerastvorni materijal i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.01 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.39 (3H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.9 Hz).
12
c) 3,6-dihlorimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonska kiselina
[0431] U smešu 8-(benziltio)-6-hlorimidazo[1,2-a]piridina (1.50 g), sirćetne kiseline (15 mL) i vode (5 mL) se malo po malo, na sobnoj temperaturi, dodaje NCS (3.0 g). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razblaži sa vodom/etil acetatom. Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i etil acetatom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (438 mg). MS: [M+H]<+>266.9.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).
d) 3,6-dihlorimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonil hlorid
[0432] Smeša 3,6-dihlorimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonske kiseline (250 mg), DMF (0.3 mL) i tionil hlorida (3 mL) se zagreva 4 h pod refluksom. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (135 mg).
MS: [M+H]<+>284.9.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 1.9 Hz).
e) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3,6-dihlorimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamid
[0433] U rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (98 mg) u piridinu (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda rastvor 3,6-dihlorimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonil hlorida (124 mg) u THF (0.5 mL) i smeša se meša 3 dana na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa toluenom i koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda TFA (2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna
12
smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi prečišćeni produkt. Dobijeni sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (64 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.22 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.29 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, s), 8.42 (2H, s), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.66 (1H, brs).
Primer 168
5-hlor-N-(3-((3-(ciklopropilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
a) 5-hlor-3-(N-(3-((3-hlor-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetat
[0434] U rastvor 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-5-hlor-2-metoksibenzil acetata (1.80 g) i bakar(II) hlorida (0.92 g) u DMF (5 mL)-acetonitrilu (20 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi dodaje amil nitrit (1.5 mL). Smeša se meša 3 h na 50°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se na sobnoj temperaturi razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.01 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.11 (1H, s), 10.50 (1H, s).
b) 5-hlor-N-(3-((3-(ciklopropilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroksimetil)-2-metoksibenzensulfonamid
12
[0435] Smeša 5-hlor-3-(N-(3-((3-hlor-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2-metoksibenzil acetata (250 mg), ciklopropilamina (53 mg), DIEPA (0.16 mL) i acetonitrila (3 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se rastvori u metanolu (3 mL) i u dobijeni rastvor se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL). Smeša se meša 30 min na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (207 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.63 (2H, m), 0.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.69-3.00 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.22-9.03 (2H, m), 10.35 (1H, s).
Primer 171
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamid
a) 2,5-dihlorpiridin-3-sulfonil hlorid
[0436] Tionil hlorid (8.75 mL) se u kapima na 0°C, u toku 30 min dodaje u vodu (50.4 mL). Smeša se meša 5 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda bakar(I) hlorid (99 mg) i smeša se ohladi na 0°C da se dobije reaktivna smeša A. Rastvor natrijum nitrita (759 mg) u vodi (3.06 mL) se u kapima na 0°C u toku 30 min dodaje u smešu 2,5-dihlorpiridin-3-amina (1.63 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (10 mL). Smeša se meša 10 min na istoj temperaturi da se dobije smeša B. Smeša B se u kapima u toku 30 min dodaje u prethodno pomenutu reaktivnu smešu A na 0°C. Dobijena smeša se dalje meša na istoj temperaturi 30 min i precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.85 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).
12
b) 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)piridin-3-sulfonamid
[0437] Smeša 2,5-dihlorpiridin-3-sulfonil hlorida (271 mg), 3-etinil-2,4-difluoroanilina (153 mg) i piridina (2.42 mL) se meša 30 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda toluen (3 mL) i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (292 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.17 (1H, td, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.36 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.98 (1H, brs).
c) 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamid
[0438] Smeša 2,5-dihlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)piridin-3-sulfonamida (116 mg), 40% vodenog rastvora metilamina (0.276 mL) i THF (2.59 mL) se meša 3 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (116 mg). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
MS: [M+H]<+>358.0.
d) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamid
[0439] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamida (114 mg), 5-jodpirimidin-2-amina (92 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijuma(II) (11 mg), bakar(I) jodida (6.0 mg), trietilamina (0.45 mL) i DMSO (1.14 mL) se meša 1 h na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i podvrgne smeši DMSO/metanol. Precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa metanolom da se dobije naslovljeno jedinjenje (46.9 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, d, J = 4.7 Hz), 6.61-6.69 (1H, m), 7.16-7.35 (4H,
1
m), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (2H, s), 10.54 (1H, s).
Primer 173
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-1-benzofuran-7-sulfonamid
a) 5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran
[0440] Smeša 2,3-dihidrobenzofurana (2.00 g), NCS (2.70 g), sirćetne kiseline (2.0 mL) i acetonitrila (20 mL) se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.28 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 0.3 Hz), 7.10 (1H, ddt, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 2.1, 1.1 Hz).
b) 5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-sulfonil hlorid
[0441] 5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran (2.22 g) se na 0°C doda u hlorsulfonsku kiselinu (4 mL) i smeša se meša 1 h na istoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u ledeno hladnu vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.17 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 2.3, 1.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m).
c) 5-hlorbenzofuran-7-sulfonil hlorid
[0442] Smeša 5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-sulfonil hlorida (1.00 g), NBS (842 mg), benzoil peroksida (96 mg) i hlorbenzena (15 mL) se meša 1 h na 1000°C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno
1 1
jedinjenje (656 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz).
d) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-1-benzofuran-7-sulfonamid
[0443] U rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (102 mg) u piridinu (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda rastvor 5-hlorbenzofuran-7-sulfonil hlorida (100 mg) u THF (0.5 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa toluenom i koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se na sobnoj temperaturi doda TFA (2 mL) i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (39 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, s), 10.72 (1H, s).
Primer 174
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
a) 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0444] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (359 mg), dihlor-bis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (74 mg), DIPEA (2.62 mL), bakar(I) jodida (38
1 2
mg), 2-hlor-5-jodpirimidina (313 mg) i DMSO (2.84 mL) se meša 1 h na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (393 mg). Produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.
MS: [M+H]<+>471.0.
b) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0445] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (100 mg), trans-4-aminocikloheksanola (48.9 mg), DIPEA (0.074 mL) i acetonitrila (1.12 mL) se meša 5 h na 60°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (64.6 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.38 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.24-7.36 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40-8.53 (3H, m), 10.45 (1H, s).
Primer 175
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid
[0446] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamida (100 mg), (R)-2-aminopropan-1-ola (31.9 mg), DIPEA (0.074 mL) i acetonitrila (1.11 mL) se meša 3 h na 60°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži
1
TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (64.6 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.6 Hz), 3.89-4.08 (5H, m), 4.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44-8.52 (3H, m), 10.45 (1H, s).
Primer 176
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
a) etil 3-(benziltio)-2,5-dihlorbenzoat
[0447] Amil nitrit (8 mL) se u kapima na 70°C dodaje u rastvor etil 3-amino-2,5-dihlorbenzoata (5.0 g) i 1,2-dibenzil disulfida (6.32 g) u acetonitrilu (60 mL). Smeša se meša 1 h na 70°C. Ista reakcija se ponovi ukupno 4 puta i reaktivna smeša se kombinuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.81 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, s), 7.25-7.39 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz).
b) (3-(benziltio)-2,5-dihlorfenil)metanol
[0448] U rastvor kalcijum hlorida (6.37 g) u etanolu (70 mL) se na 0°C doda natrijum borhlorid (4.35 g) i smeša se meša 20 min na istoj temperaturi. U reaktivnu smešu se dodaju rastvor etil 3-(benziltio)-2,5-dihlorbenzoata (9.80 g) u THF (70 mL) i smeša se meša 10 min na 0°C i 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se na 0°C neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi prečišćeni produkt naslovljenog jedinjenja (8.42 g). Produkt se koristi ez daljeg
1 4
prečišćavanja za sledeću fazu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.41-7.46 (2H, m).
c) 3-(benziltio)-2,5-dihlorbenzil acetat
[0449] U rastvor (3-(benziltio)-2,5-dihlorfenil)metanola (8.41 g), DMAP (0.687 g) i trietilamina (8 mL) u THF (70 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi dodaje sirćetni anhidrid (3.2 mL). Reaktivna smeša se meša 2 h na 50°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.15 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.24-7.40 (4H, m), 7.41-7.49 (3H, m).
d) 2,5-dihlor-3-(hlorsulfonil)benzil acetat
[0450] NCS (12.7 g) se na 0°C doda u rastvor 3-(benziltio)-2,5-dihlorbenzil acetata (8.13 g) u sirćetnoj kiselini (40 mL)-THF (10 mL)-voda (10 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.50 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.8 Hz).
e) 2,5-dihlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzil acetat
[0451] U rastvor 3-etinil-2,4-difluoroanilina (3.30 g) u piridinu (30 mL) se na 70°C doda rastvor 2,5-dihlor-3-(hlorsulfonil)benzil acetata (7.50 g) u THF (10 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se na sobnoj temperaturi razblaži sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni
1
organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.46 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 4.86 (1H, s), 5.22 (2H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.84-7.87 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 10.78 (1H, s).
f) 2,5-dihlor-3-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzil acetat
[0452] Smeša 2,5-dihlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzil acetata (1.45 g), dihlorbis(tri-cikloheksilfosfin)paladijuma(II) (246 mg), DIPEA (9 mL), bakar(I) jodida (127 mg), 2-hlor-5-jodpirimidin-2-amina (1.04 g) i DMSO (10 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 60°C. Ista reakcija se ponovi ukupno dva puta, reaktivne smeše se kombinuju, ohlade na sobnu temperaturu, razblaže sa vodom i etil acetatom a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.60 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.21-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 9.03 (2H, s), 10.89 (1H, s).
g) 2,5-dihlor-3-(N-(2,4-difluoro-3-((2-(trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil acetat
[0453] Smeša 2,5-dihlor-3-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzil acetata (300 mg), trans-4-aminocikloheksanol hidrohlorida (125 mg), DIPEA (0.20 mL) i THF (4 mL) se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (243 mg).
1
MS: [M+H]<+>625.1.
h) 2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0454] U rastvor 2,5-dihlor-3-(N-(2,4-difluoro-3-((2-(trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil acetata (243 mg) u metanolu (4 mL) se doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi, reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (103 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.61-3.78 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.40-8.54 (2H, m), 10.72 (1H, s).
Primer 177
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((3-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
a) 3-(N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,5-dihlorbenzil acetat
[0455] Smeša 2,5-dihlor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzil acetata (4.50 g), dihlorbis(tri-cikloheksilfosfin)paladijuma(II) (765 mg), DIPEA (27 mL), bakar(I) jodida (395 mg), 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (2.36 g) i DMSO (30 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa sa vodom i etil acetatom, a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na
1
koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.78 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.69-8.04 (4H, m), 8.44 (1H, s), 10.86 (1H, s).
b) 2,5-dihlor-3-(N-(3-((3-hlor-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzil acetat
[0456] U rastvor 3-(N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,5-dihlorbenzil acetata (2.45 g) i bakar(II) hlorida (1.25 g) u DMF (5 mL)-acetonitrilu (20 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi dodaje amil nitrit (1.9 mL). Smeša se meša 3 h na 50°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se na sobnoj temperaturi razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.28 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.48 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.88-7.93 (2H, m), 9.11 (1H, s), 10.95 (1H, brs).
c) 2,5-dihlor-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(trans-4-hidroksicikloheksil)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil acetat
[0457] Smeša 2,5-dihlor-3-(N-(3-((3-hlor-1,2,4-triazin-6-il) etinil)-2,4-difluorofenil) sulfamoil)benzil acetata (300 mg), DIPEA (0.2 mL), trans-4-aminocikloheksanol hidrohlorida (125 mg) i THF (4 mL) se meša 1 h na 60°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan)da se dobije naslovljeno jedinjenje (207 mg).
MS: [M+H]<+>626.0.
1
d) 2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((3-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0458] U rastvor 2,5-dihlor-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(trans-4-hidroksicikloheksil)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil acetata (275 mg) u metanolu (4 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (172 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.44 (4H, m), 1.79-1.96 (4H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.63-3.96 (1H, m), 4.57 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 8.04-8.67 (2H, m), 10.79 (1H, s).
Primer 178
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((3-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
a) (R)-2,5-dihlor-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil acetat
[0459] Smeša 2,5-dihlor-3-(N-(3-((3-hlor-1,2,4-triazin-6-il) etinil)-2,4-difluorofenil) sulfamoil)benzil acetata (300 mg), (R)-2-aminopropan-1-ola (62 mg), DIPEA (0.2 mL) i THF (4 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (279 mg).
MS: [M+H]<+>586.1.
b) 2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((3-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
1
[0460] U rastvor (R)-2,5-dihlor-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil acetata (279 mg) u metanolu (4 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (139 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.19 (3H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.87-4.31 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.77 (1H, brs), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 7.83-8.45 (1H, m), 8.47 (1H, s), 10.79 (1H, s).
Primer 179
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((3-(oksetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
a) 2,5-dihlor-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(oksetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil acetat
[0461] Smeša 2,5-dihlor-3-(N-(3-((3-hlor-1,2,4-triazin-6-il) etinil)-2,4-difluorofenil) sulfamoil)benzil acetata (300 mg), oksetan-3-amina (60 mg), DIPEA (0.2 mL) i THF (4 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (277 mg).
MS: [M+H]<+>584.0.
b) 2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((3-(oksetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
14
[0462] U rastvor 2,5-dihlor-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(oksetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil acetata (277 mg) u metanolu (4 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi, reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (175 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.89-5.17 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.18-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75-7.87 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.80-9.52 (1H, m), 10.80 (1H, s).
Primer 180
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0463] Smeša 2,5-dihlor-3-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzil acetata (300 mg), (R)-2-aminopropan-1-ola (62 mg), DIPEA (0.2 mL) i THF (4 mL) se meša na 60°C u toku noći. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se rastvori u metanolu (4 mL) i u dobijeni rastvor se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (209 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.95-4.08 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.27 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.73 (1H, brs).
[0464] Mešanjem smeše 2,5-dihlor-3-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4difluorofenil)sulfamoil)benzil acetata (300 mg), (S)-2-aminopropan-1-ola (82 mg), DIPEA (0.2 mL) i THF (3 mL) u toku 6 h na 60°C i tretiranjem dobijene reaktivne smeše na isti način kao prethodno, dobija se izomer iz Primera 180, 2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid (Primer 180a; 235 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, brs), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.33 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76-7.85 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.74 (1H, brs).
Primer 181
2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0465] Smeša 2,5-dihlor-3-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)benzil acetata (300 mg), oksetan-3-amina (60 mg), DIPEA (0.2 mL) i THF (4 mL) se meša na 60°C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se rastvori u metanolu (4 mL) i u dobijeni rastvor se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi a reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (243 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.88-5.03 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.73 (1H, s).
Primer 182
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2(metilamino)piridin-3-sulfonamid
a) 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamid
[0466] Smeša 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamida (321 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (66 mg), DIPEA (2.35 mL), bakar(I) jodida (34 mg), 2-hlor-5-jodpirimidina (280 mg) i DMSO (2.55 mL) se meša 1 h na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (256 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.62-6.70 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.03 (2H, s), 10.62 (1H, brs).
b) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamid
[0467] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamida (128 mg), trans-4-aminocikloheksanola (62.7 mg), DIPEA (0.095 mL) i acetonitrila (1.4 mL) se meša 8 h na 60°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (49.5 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.39 (4H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.28-3.46 (2H, m), 3.60-3.76 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10-7.23 (2H, m, J = 6.2 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, brs).
Primer 183
14
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamid
[0468] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamida (128 mg), (R)-2-aminopropan-1-ola (40.9 mg), DIPEA (0.095 mL) i acetonitrila (1.4 mL) se meša 6 h na 60°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razdvoji sa HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% sistem koji sadrži TFA)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (86.7 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.25-3.35 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.5 Hz), 3.94-4.07 (1H, m), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.82-6.91 (1H, m), 7.00-7.11 (1H, m), 7.24 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 10.55 (1H, brs).
Primer 184
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid
a) 5-hlor-7-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetat
[0469] Smeša 5-hlor-7-(N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (2.44 g), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (421 mg), DIPEA (16 mL), bakar(I) jodida (217 mg), 2-hlor-5-jodpirimidina (1.65 g) i DMSO (16 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom i dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.33 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.60-4.69 (1H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.04 (2H, s), 10.56 (1H, s).
b) 5-hlor-7-(N-(2,4-difluoro-3-((2-(((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetat
[0470] Smeša 5-hlor-7-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (600 mg), (R)-2-aminopropan-1-ola (125 mg), DIPEA (0.4 mL) i THF (6 mL) se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (628 mg).
MS: [M+H]<+>579.1.
c) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid
[0471] U rastvor 5-hlor-7-(N-(2,4-difluoro-3-((2-(((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (628 mg) u metanolu (5 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2.5 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (417 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.5 Hz), 3.94-4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.8 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.39 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
14
Primer 185
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid
a) 5-hlor-7-(N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il acetat
[0472] Smeša 5-hlor-7-(N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (600 mg), trans-4-aminocikloheksanola (192 mg), DIPEA (0.4 mL) i THF (6 mL) se meša 1 h na 60°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (538 mg).
MS: [M+H]<+>619.1.
b) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid
[0473] U rastvor 5-hlor-7-(N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il acetata (538 mg) u metanolu (5 mL) se na sobnoj temperaturi doda 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL). Smeša se meša 1 h na istoj temperaturi i reaktivna smeša se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Dobijeni ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (363 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.37 (4H, m), 1.77-1.94 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.2, 3.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J =
14
2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 12.2 Hz), 10.37 (1H, s).
Primer 186
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid (optički izomer koji nema apsolutnu konfiguraciju dela dihidrobenzofuranskog prstena)
[0474] 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid (150 mg) je optički razdvojen sa HPLC (CHIRALPAC AD, mobilna faza:heksan/2-propanol (450/550, v/v)), frakcije ranije eluiranog pika se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (43.5 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.94-4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.31 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.47 (2H, brs),
10.37 (1H, s).
Primer 187
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid (optički izomer koji nema apsolutnu konfiguraciju dihidrobenzofuranskog prstena)
[0475] U fazi optičke rezolucije pokazane u Primeru 186, frakcije ranije eluiranog pika se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (60.3 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H,
14
d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (2H, brs),
10.37 (1H, s).
Primer 188
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
a) 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0476] Smeša 2-hlor-5-jodpirimidina (225 mg), 5-hlor-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamida (265 mg), dihlorbis(tricikloheksilfosfin)paladijuma(II) (58 mg), bakar (I) jodida (30 mg), DIPEA (2.1 mL) i DMSO (2.1 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 60°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom i vodom, a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (307 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 7.23 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.41 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.02 (2H, s), 10.91 (1H, brs).
b) 5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0477] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamida (70 mg), trans-4-aminocikloheksanola (32 mg), DIPEA (0.08 mL), acetonitrila (3 mL) i THF (3 mL) se meša na 80°C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovani magnezijum sulfat i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (63 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.41 (4H, m), 1.73-1.95 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.31-
14
3.47 (1H, m), 3.58-3.79 (1H, m), 4.56 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35-8.56 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
Primer 189
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0478] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamida (70 mg), (R)-2-aminopropan-1-ola (24 mg), DIPEA (0.08 mL), acetonitrila (3 mL) i THF (3 mL) se meša na 80°C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovani magnezijum sulfat i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (60 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (3H, s), 3.23-3.54 (2H, m), 3.91-4.10 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
Primer 190
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid (optički izomer)
[0479] 5-Hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid (150 mg) je optički razdvojen sa SFC (CHIRALCEL AD-H, mobilna faza: CO2/metanol (600/400, v/v)), i frakcije ranije eluiranog pika se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (44.5 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.39 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m),
14
3.63-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 11.6 Hz), 10.37 (1H, s).
Primer 191
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamid (optički izomer)
[0480] U fazi optičke rezolucije pokazane u Primeru 190, frakcije ranije eluiranog pika se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/IPE i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (50.8 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (2H, d, J = 11.2 Hz), 10.37 (1H, s).
Primer 192
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-6-hlor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonamid
a) 4-(benziltio)-6-hlor-1-metil-1H-indazol
[0481] Smeša 4-bromo-6-hlor-1H-indazola (740 mg), jodmetana (0.23 mL), cezijum karbonata (1.34 g), THF (12 mL) i DMF (3 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni nerastvorni materijal i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije smeša (735 mg) 4-bromo-6-hlor-1-metil-1H-indazola i 4-bromo-6- hlor-2-metil-2H-indazola. Smeša ove smeše (730 mg), benzilmerkaptana (0.40 mL), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (68 mg), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena (83 mg),
1
DIPEA (1.10 mL) i toluena (10 mL) se meša 1 h u atmosferi azota na 100°C. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni nerastvorni materijal i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (592 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz).
b) 6-hlor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonil hlorid
[0482] U suspenziju 4-(benziltio)-6-hlor-1-metil-1H-indazola (205 mg), sirćetne kiseline (6 mL) i vode (1.5 mL) se ) na sobnoj temperaturi doda NCS (410 mg. Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom.
Dobijeni organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (176 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 0.9 Hz).
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-6-hlor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonamid
[0483] U rastvor 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amina (90 mg) u piridinu (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda 6-hlor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonil hlorid (78 mg). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa toluenom i koncentruje da se dobije ostatak. U ostatak se na sobnoj temperaturi doda TFA (2 mL) i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (91 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (3H, s), 7.11-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.40 (2H, s), 10.70 (1H, s).
1 1
Primer 193
5-hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamid
[0484] Smeša 5-hlor-N-(3-((2-hlorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamida (70 mg), (S)-2-aminopropan-1-ola (26 mg), DIPEA (0.08 mL), acetonitrila (3 mL) i THF (3 mL) se meša na 80°C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovani magnezijum sulfat i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i ispere sa smešom etil acetat/IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (56 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.77 (3H, s), 3.24-3.54 (2H, m), 3.91-4.11 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
[0485] Jedinjenja iz Primera 39 - 104, 113 - 122, 132 - 135, 139, 142 - 144, 146 - 148, 151 -152, 154 - 157, 160 - 161, 164, 166 - 167, 169 - 170, 172, 194 - 196 u niže datim Tabelama su izrađena u skladu sa postupcima pokazanim u prethodno datim Primerima, ili njihovim analognim postupcima. Primeri jedinjenja su pokazani u narednim Tabelama. U Tabelama, MS pokazuje izmerene vrednosti.
1 2
[Tabela 1-1]
1 [Tabela 1-2]
[Tabela 1-3]
14 nastavla se
[Tabela 1-4]
1 nastavla se
[Tabela 1-5]
1 nastavla se
[Tabela 1-6]
1 nastavla se
[Tabela 1-7]
1 nastavla se
[Tabela 1-8]
1 nastavla se
[Tabela 1-9]
1 nastavla se
[Tabela 1-10]
11 n l
[Tabela 1-11]
12 nastavla se
[Tabela 1-12]
1 [Tabela 1-13]
[Tabela 1-14]
14 nastavla se
[Tabela 1-15]
1 n l
[Tabela 1-16]
1 n l
[Tabela 1-17]
1 nastavla se
[Tabela 1-18]
1 n l
[Tabela 1-19]
1 [Tabela 1-20]
[Tabela 1-21]
1 nastavla se
[Tabela 1-22]
11 nastavla se
[Tabela 1-23]
12 nastavla se
[Tabela 1-24]
1 nastavla se
[Tabela 1-25]
14 nastavla se
[Tabela 1-26]
1 nastavla se
[Tabela 1-27]
1 nastavla se
[Tabela 1-28]
1 nastavla se
[Tabela 1-29]
1 nastavla se
[Tabela 1-30]
1 nastavla se
[Tabela 1-31]
1 n l
[Tabela 1-32]
11 nastavla se
[Tabela 1-33]
12 nastavla se
[0486] Jedinjenja Referentnih primera 1 - 105, 107 - 108, 110, 112 - 121 u narednim tabelama su izrađena u skladu sa postupcima pokazanim u prethodno pomenutim Primerima, ili njima analognim postupcima. Jedinjenja Referentnih Primera su pokazana u narednim Tabelama. U Tabeli, MS pokazuje izmerene vrednosti.
[Tabela 2-1]
1
nastavla se
[Tabela 2-2]
14 nastavla se
[Tabela 2-3]
1 nastavla se
[Tabela 2-4]
1 nastavla se
[Tabela 2-5]
1 nastavla se
[Tabela 2-6]
1 n l
[Tabela 2-7]
1 nastavla se
[Tabela 2-8]
1 nastavla se
[Tabela 2-9]
11 n l
[Tabela 2-10]
12 nastavla se
[Tabela 2-11]
1 [Tabela 2-12]
14 [Tabela 2-13]
1 [Tabela 2-14]
1 [Tabela 2-15]
1 [Tabela 2-16]
[Tabela 2-17]
1 nastavla se
[Tabela 2-18]
1 nastavla se
[Tabela 2-19]
2 nastavla se
[Tabela 2-20]
21 nastavla se
[Tabela 2-21]
Eksperimentalni Primer 1
Ispsitivanje inhibicije GCN2 enzima
[0487] Meri se inhibitorna aktivnost jedinjenja iz Primera 1-38, 105-112, 123-126, 129-131, 136-138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173-186, 188-191, 193 na GCN2 enzim.
[0488] Inhibitorna aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska na GCN2 enzim se procenjuje pomoću cele dužine humanog GCN2 proteina (pristupni broj Q9P2K8.3) nabavljenog od Carna Biosciences, Inc. GCN2 enzim se čuva na -70°C i koristi.
2 2
[0489] Inhibitorna aktivnost test jedinjenja na GCN2 enzim se meri pomoću LanthaScreenTR-FRET (Vremenski razloženi fluorescentno rezonantni energetski transfer) postupka (proizvođača ThermoFisher). Test jedinjenje (6 pM) razblaženo sa puferom za analizu (20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.01% Tween-20, 1 mM EGTA) se u količini od po 2 µL doda u svako udubljenje ploče sa 384 udubljenja (finalna koncentracija 3 µM). Nakon toga se u svako udubljenje u količini od po 2 µL doda rastvor GCN2 enzima razblaženog sa puferom za analizu. Rastvor enzima se ne dodaje u jedan deo udubljenja da se dobije kontrolna grupa. Nakon inkubacije od 1 sat na sobnoj temperaturi se u količini od po 2 µL dodaje 570 µM ATP rastvora koji sadrži 390 nM GFP-EIF2alfa fiziološkog protein supstrata (ThermoFisher). Nakon 1 h reakcije na sobnoj temperaturi, u svako udubljenje se doda po 2 µL TR-FRET pufera za razblaženje (ThermoFisher) koji sadrži 4 nM Terbiumom obeleženog anti-eIF2alfa [pSer52] antitela (ThermoFisher) rastvorenog u njemu. Nakon stajanja 1 sat na sobnoj temperaturi, izvodi se merenje razlaganja fluorescencije na Envision čitaču ploča (proizvođača PerkinElmer). Inhibitorna aktivnost svakog jedinjenja pri koncentraciji jedinjenja od 3 µM se izračunava kao odnos vrednosti aktivnosti sa intenzitetom fluorescencije kontrolne grupe bez dodavanja rastvora enzima kao 100% inhibicije. Njihovi rezultati su pokazani u Tabelama 3-1, 3-2.
[Tabela 3-1]
2
nastavla se
[Tabela 3-2]
24 nastavla se
[0490] Iz rezultata je jasno da jedinjenje iz ovog pronalaska ima GCN2 inhibitornu aktivnost.
Eksperimentalni Primer 2
In vitro ispitivanje inhibicije proliferacije ćelija
[0491] Inhibitorna aktivnost jedinjenja iz Primera 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 13-15, 17-20, 23-26, 31, 33, 37, 38, 129, 130, 137, 138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 154, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173-193 na proliferaciju kancerogenih ćeija je procenjena in vitro.
[0492] Suspenzija ćelija (40 µL) (1000 ćelija/udubljenje) U-2-OS ćelijske linije osteosarkoma nabavljene od ATCC (American Type Culture Collection) se zaseje na ploči sa 384 otvora upotrebom McCoy 5A medijuma sa niskim sadržajem amino kiseline (sadržaj amino kiseline 25%). Zasejane ćelije se inkubiraju (37°C, 5% CO2) u toku noći najduže do 24 h. Svako jedinjenje iz primera se rastvori (10 mM) u DMSO, podeli u otvore koristeći TECAN HP D300 (TECAN), i ploča se inkubira 72 h (37°C, 5% CO2). Otvor bez dodavanja jedinjenja se tretira isto kao kontrolna grupa. Celltiter-Glo (registrovan naziv) reagensi za ispitivanje vitalnosti luminiscentnih ćelija (Promega KK) uravnotežen na sobnoj temperaturi se doda (40 µL/udubljenje) u ćelije u svakom otvoru pre tretmana jedinjenjem (netretirana grupa) i 72 sata nakon tretmana jedinjenjem. Nakon 10 min inkubacije, stepen inhibicije proliferacije ćelija se meri količinom ATP koji je marker vitalnosti ćelija. Luminescencija ćelija koja pokazuje količinu ATP se meri pomoću ARVO MX (PerkinElmer). Na osnovu vrednosti luminescencije netretirane grupe, kontrolne grupe bez dodavanja rastvora jedinjenja iz Primera i grupe tretirane dodavanjem jedinjenja iz Primera se izračunava stepen inhibicije proliferacije ćelija (%) test jedinjenja i koncentracije jedinjenja od 100 nM po niže datoj
2
formuli a njihovi rezultati su pokazani u Tabelama 4-1, 4-2.
Stepen inhibicije (%) = (1-(vrednost luminescencije tretirane grupe – vrednost luminescencije netretirane grupe) : (vrednost luminescencije kontrolne grupe - vrednost luminescencije netretirane grupe)) x 100
[Tabela 4-1]
2
[Tabela 4-2]
2
nastavl a se
[0493] Iz rezultata je jasno da jedinjenje iz ovog pronalaska ima delovanje na inhibiciju proliferacije U-2-OS ćelijske linije osteokarcinoma.
Eksperimentalni Primer 3
In vitro ispitivanje suzbijanja ekspresije ATF4
[0494] Suspenzija ćelija (40 µL) (500000 ćelija/udubljenje) CCRF-CEM ćelijske linije humane akutne limfoblastične leukemije dobijene od ATCC (American Type Culture Collection) se zaseje na ploči sa 12 udubljenja koristeći RPMI1640 medijum. Zasejane ćelije se inkubiraju (37°C, 5% CO2) u toku noći ne duže od 24 h. L-asparaginaza (Sigma-Aldrich Co. LLC.) se rastvori u PBS i tretira u svakom udubljenju do finalne koncentracije od 0.1 U/mL. Nakon toga, svako test jedinjenje se rastvori (10 mM) u DMSO, podeli u udubljenja pomoću TECAN HP D300 (TECAN), i ploče se inkubiraju 4 h (37°C, 5% CO2). Udubljenja bez dodatog jedinjenja se tretiraju isto kao kontrolna grupa. Koristeći ekstrakt proteina (10% glicerol, 1% natrijum dodecil sulfat, 62.5 mM Tris-HCl [pH 7.5], proteazu i inhibitore fosfataze [komplet mini i PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC.]), ekstrahuje se protein i podvrgne Western blot analizi.
[0495] U rastvoru ekstrakta proteina se izvrši kvantifikacija proteina sa BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific), elektroforezom na 7.5-15% SDS-PAGE gelu (DRC), i protein u gelu
2
se prenese na PVDF membranu. Membrana se blokira sa Starting Block T20 (PBS) puferom za blokiranje (Thermo Scientific). ATF4 antitelo (Cell signaling) se razblaži 1000-puta sa Can Get Signal (zaštićen naziv) rastvorom I pojačivačem imunoreakcije (Toyobo) i ostavi u toku noći na 4°C. Narednog dana, HRP-konjugovani anti-rabbit imunoglobulin (signalizacija ćelija) se razblaži 5000-puta sa Can Get Signal (zaštićen naziv) rastvorom II pojačivačem imunoreakcije (Toyobo) i ostavi 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se izvodi hemiluminescencija koristeći ImmunoStar LD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), a intenzitet luminescencije se meri pomoću LAS-3000 analajzerom slike (Fuji Film Co., Ltd.). Osim toga, nivo ekspresije ATF4 se digitalizuje kvantifikacijom intenziteta luminescencije koristeći Multi Gauge Ver.3.1 (Fuji Film Co., Ltd.).
[0496] Na osnovu nivoa ekspresije ATF4 kontrolne grupe bez dodavanja rastvora jedinjenja iz Primera i tretirane grupe sa dodavanjem jedinjenja iz Primera, stepen inhibicije ekspresije ATF4 (%) test jedinjenja pri koncentraciji jedinjenja od 400 nM se izračunava po niže datoj formuli a dobijeni rezultati su pokazani u Tabeli 5.
Stepen inhibicije ekspresije ATF4 (%) = (1 - (stepen ekspresije ATF4 tretirane grupe) :
(stepen ekspresije ATF4 kontrolne grupe) x 100
[Tabela 5]
[0497] Iz rezultata je jasno da jedinjenje iz ovog pronalaska ima aktivnost suzbijanja ekspresije ATF4 u prisustvu L-asparaginaze in vitro.
Eksperimentalni Primer 4
In vivo ispitivanje suzbijanja ekspresije ATF4
[0498] Jedan milion ćelija CCRF-CEM ćelijske linije humane akutne limfoblastične leukemije dobijenih od ATCC (American Type Culture Collection) je suspendovano u
2
Matrigel rastvoru (Corning) i injekcijom subkutano implantirano u ženke SCID miševa (CLEA Japan, Inc.) starosti 6 nedelja. Izabrani su miševi u kojima je tumor engraftiran do veličine od približno 200-1000 mm<3>zapremine tumora nakon transplantacije i 3 miša po grupi je korišćeno za eksperiment. L-asparaginaza (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) je subkutano primenjena u dozi od 1000 U/kg 32 h i 8 h pre uklanjanja tumora. Suspenzija jedinjenja u 0.5% metilcelulozi je oralno primenjena u dozi od 10 mg/kg 8 h pre uklanjanja tumora. Nakon uklanjanja tumora, protein je ekstrahovan koristeći Lysing Matrix I epruvete (MP Biomedicals) koje sadrže ekstrakt proteina (10% glicerol, 1% natrijum dodecil sulfat, 62.5 mM Tris-HCl [pH 7.5], proteazu i inhibitore fosfataze [Complete mini i PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC.]) i podvrgnut Western blot analizi.
[0499] U rastvoru ekstrakta proteina se izvrši kvantifikacija proteina sa BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific), izvrši se elektroforeza na 7.5-15% SDS-PAGE gelu (DRC), a protein u gelu se prenese na PVDF membranu. Membrana se blokira sa početnim blokom T20 (PBS) pufera za blokiranje (Thermo Scientific). ATF4 antitelo (ćelijska signalizacija) se razblaži 1000-puta sa Can Get Signal (zaštićeno ime) rastvorom I pojačivača reakcije (Toyobo) i reaguje u toku noći na 4°C. Narednog dana, HRP-konjugovani anti-rabbit imunoglobulin (ćelijska signalizacija) se razblaži 5000-puta sa Can Get Signal (zaštićeno ime) rastvorom II pojačivača reakcije (Toyobo) i reaguje 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se vrši hemoluminescencija pomoću ImmunoStar LD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), a intenzitet luminescencije se meri pomoću LAS-3000 analajzerom slike (Fuji Film Co., Ltd.). Osim toga, nivo ekspresije ATF4 se digitalizuje kvantifikacijom intenziteta luminescencije koristeći Multi Gauge Ver.3.1 (Fuji Film Co., Ltd.).
[0500] Na osnovu nivoa ekspresije ATF4 kontrolne grupe u kojoj je oralno primenjena suspenzija 0.5% metilceluloze bez jedinjenja iz Primera i tretirane grupe u kojoj je oralno primenjena suspenzija sa jedinjenjem iz Primera, izračunava se stepen inhibicije ekspresije ATF4 (%) test jedinjenja u dozi jedinjenja od 10 mg/kg po niže datoj formuli a rezultati izračunavanja su pokazani u Tabeli 6.
Stepen inhibicije ekspresije ATF4 (%) = (1 - (nivo ekspresije ATF4 u tretiranoj grupi) : (nivo ekspresije ATF4 u kontrolnoj grupi)) x 100
21
[Tabela 6]
[0501] Iz prethodno datih rezultata, jasno je da jedinjenje iz ovog pronalaska ima aktivnost da suzbije ekspresiju ATF4 u prisustvu L-asparaginaze in vivo.
Eksperimentalni Primer 5
In vitro ispitivanje inhibicije proliferacije tumora sa kombinovanom upotrebom asparaginaze
[0502] Suspenzija ćelija (40 µL) (5000 ćelija/udubljenje) CCRF-CEM ćelijske linije humane akutne limfoblastične leukemije dobijene od ATCC (American Type Culture Collection) se zaseje na ploči sa 384 udubljenja pomoću RPMI1640 medijuma. Zasejane ćelije se inkubiraju (37°C, 5% CO2) u toku noći ne duže od 24 h. L-asparaginaza (Sigma-Aldrich Co. LLC.) se rastvori u PBS i tretira u svako udubljenje do finalne koncentracije od 0.1 U/mL. Osim toga, svako test jedinjenje se rastvori (10 mM) u DMSO, podeli u otvore pomoću TECAN HP D300 (TECAN), i ploča se inkubira 72 h (37°C, 5% CO2). Udubljenje bez dodatog jedinjenja se tretira na isti način kao kontrolna grupa. Celltiter-Glo (zaštićeno ime) reagens za ispitivanje vitalnosti luminescentnih ćelija (Promega KK) uravnotežen na sobnu temperaturu se doda u svako udubljenje sa ćelijama 72 sata nakon tretmana sa jedinjenjem (40 µL/udubljenje). Nakon 10 min inkubacije, meri se stepen inhibicije proliferacije ćelija količinom ATP koji je marker vitalnosti ćelije.
[0503] Pomoću ARVO MX (PerkinElmer) se meri luminescencija ćelija koja pokazuje količinu ATP. Na osnovu vrednosti luminescencije kontrolne grupe bez dodatka rastvora test jedinjenja i tretirane grupe sa dodatkom test jedinjenja, izračunava se stepen inhibicije proliferacije ćelija (%) test jedinjenja pri koncentraciji jedinjenja od 100 nM po niže datoj formuli a njihovi rezultati su pokazani u Tabeli 7.
Stepen inhibicije (%) = (1 - (vrednost luminescencije tretirane grupe) : (vrednost luminescencije kontrolne grupe)) x 100
[Tabela 7]
[0504] Iz prethodnih rezultata, jasno je da kombinovana upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska i L-asparaginaze ima aktivnost da inhibira proliferaciju CCRF-CEM ćelijske linije humane akutne limfoblastične leukemije.
Eksperimentalni Primer 6
In vivo ispitivanje inhibicije proliferacije tumora sa kombinovanom upotrebom asparaginaze
[0505] Jedan milion CCRF-CEM ćelija humane akutne limfoblastične leukemije dobijenih od ATCC (American Type Culture Collection) je suspendovano u Matrigel rastvoru (Corning) i injekcijom subkutano implantirano u ženke SCID miševa (CLEA Japan, Inc.) stare 6 nedelja. Izabrani su miševi u kojima je tumor engraftiran do veličine od približno 200 mm<3>zapremine tumora nakon transplantacije a 5 miševa po grupi je korišćeno za eksperiment. Suspenzija jedinjenja u 0.5% metilcelulozi je oralno primenjena dva puta dnevno u toku 9 dana. Svako jedinjenje je primenjeno dva puta dnevno a doza je bila 10 mg/kg za Primer 14 i Primer 7, a 6 mg/kg za Primer 4. L-asparaginaza (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) je subkutano primenjivana jedanput dnevno u dozi od 1000 U/kg. Prečnik tumora je izmeren jedan dan pre početka primene i 9. dan primene, a zapremina tumora je izračunata po formuli 1.
Zapremina tumora = najveća osa x najmanja osa x najmanja osa x (1/2) Formula 1:
[0506] Stepen inhibicije proliferacije tumora (%) je izračunat po formuli 2.
Stepen inhibicije proliferacije tumora (%) = (1 - (T9-T0)/(C9-C0)) x 100 Formula 2: T9: prosečna zapremina tumora u grupi u kojoj je primenjen test lek na dan 9 primene, T0: prosečna zapremina tumora u grupi u kojoj je primenjen test lek jedan dan pre početka primene, C9: prosečna zapremina tumora kontrolne grupe na dan 9 primene, C0: prosečna zapremina tumora kontrolne grupe jedan dan pre početka primene.
[0507] Rezultati stepena inhibicije proliferacije tumora za svako test jedinjenje su pokazani u Tabeli 8.
[Tabela 8]
[0508] Iz prethodnih rezultata, jasno je da kombinovana upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska i L-asparaginaze ima superioran antitumorni efekat u ksenograft modelu ćelija akutne limfoblastične leukemije kod miševa pokazujući rezistenciju asparaginaze.
Primer 1 formulacije (izrada kapsule)
[0509]
1) jedinjenje iz Primera 1 30 mg
2) fina praškasta celuloza 10 mg
3) laktoza 19 mg
4) magnezijum stearat 1 mg
ukupno 60 mg
1), 2), 3) i 4) se izmešaju i pune u želatinsku kapsulu.
Primer 2 formulacije (izrada tablete)
21
1) jedinjenje iz Primera 1 30 g
2) laktoza 50 g
3) kukuruzni skrob 15 g
4) kalcijum karboksimetilceluloza 44 g
5) magnezijum stearat 1 g
ukupno 140 g za 1000 tableta
[0511] Ukupna količna 1), 2), 3) i 30 g od 4) se umesi sa vodom, suši pod vakuumom i proseje. Prosejani prašak se izmeša sa 14 g od 4) i 1 g od 5), i smeša se komprimuje u mašini za tabletiranje. Na ovaj način se dobija 1000 tableta koje sadrže 30 mg jedinjenja iz Primera 1 po tableti.
[Primenljivost u industriji]
[0512] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da ima inhibitorno delovanje na GCN2 i očekuje se da bude korisno za profilaksu i tretman bolesti povezanih sa GCN2 uključujući kancer i slično.
[0513] Ova aplikacija je zasnovana na patentnim aplikacijama broj 2016-158038 i 2017-016275 podnetim u Japanu.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
    naznačeno time što prsten A ima formulu:
    pri čemu je kombinacija za X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota); R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom; R<2>je (1) atom halogena, (2) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena; prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena i (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe; X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora; X<7>je atom fluora ili atom hlora; kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota); prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 – 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe; ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što prsten A ima formulu:
    pri čemu je kombinacija za X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota); R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom; R<2>je (1) atom halogena, (2) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena; prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena i (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe; X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora; X<7>je atom fluora ili atom hlora; kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota), (atom azota, atom ugljenika) ili (atom azota, atom azota); prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe; ili njegova so, pod uslovom da je prsten B dalje supstituisa sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena i (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, kada je 1) X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) i 2) X<9>i X<10>su vezani jedan za drugi da formiraju 5- do 14 člani aromatični heterociklus.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 1, naznačeno time što prsten A ima formulu
    pri čemu je kombinacija za X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika) ili (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota); R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom; R<2>je (1) atom halogena, (2) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena; prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena i (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe; X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora; X<7>je atom fluora ili atom hlora; kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota); prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 1, naznačeno time što prsten A ima formulu: 21
    pri čemu je kombinacija za X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom ugljenika); R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom; R<2>je (1) atom halogena, (2) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena; prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena i (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe; X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora; X<7>je atom fluora ili atom hlora; kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota); prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 1, naznačeno time što prsten A ima formulu:
    pri čemu je kombinacija za X<1>, X<2>i X<3>(X<1>, X<2>, X<3>) (atom ugljenika, atom ugljenika, atom azota); 21 R<1>je (1) atom hlora, atom broma, (2) metil, trifluorometil, ili (3) hidroksi grupa supstituisana sa metil ili trifluorometil grupom; R<2>je (1) atom halogena, (2) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i hidroksi grupe ili (3) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena; prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena i (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe; X<6>je atom vodonika, atom fluora ili atom hlora; X<7>je atom fluora ili atom hlora; kombinacija X<8>i X<9>(X<8>, X<9>) je (atom ugljenika, atom azota); prsten E je opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 C1-6alkil grupa; i X<10>je amino grupa opciono supstituisana sa 1 - 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (2) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 1, naznačeno time što je to N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-5-hlor-2-metoksipiridin-3-sulfonamid ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 1, naznačeno time što je to 5-Hlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoksipiridin-3-sulfonamid ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 1, naznačeno time što je to 2,5-dihlor-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroksimetil)benzensulfonamid ili njegova so.
  9. 9. Medikament, naznačen time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegovu so.
  10. 10. Medikament u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačen time što je to profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za kancer. 21
  11. 11. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegove soli, naznačeno time što je za izradu profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za kancer.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 1 ili njegova so, naznačeno time što je za upotrebu u profilaksi ili tretmanu kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 22
RS20250039A 2016-08-10 2017-08-09 Heterociklično jedinjenje RS66420B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016158038 2016-08-10
JP2017016275 2017-01-31
PCT/JP2017/028928 WO2018030466A1 (ja) 2016-08-10 2017-08-09 複素環化合物
EP17839533.1A EP3498693B1 (en) 2016-08-10 2017-08-09 Heterocyclic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66420B1 true RS66420B1 (sr) 2025-02-28

Family

ID=61162333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250039A RS66420B1 (sr) 2016-08-10 2017-08-09 Heterociklično jedinjenje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10696651B2 (sr)
EP (1) EP3498693B1 (sr)
JP (1) JP7118002B2 (sr)
KR (1) KR102403287B1 (sr)
CN (1) CN109790122B (sr)
CA (1) CA3033461A1 (sr)
DK (1) DK3498693T3 (sr)
ES (1) ES3016432T3 (sr)
FI (1) FI3498693T3 (sr)
HR (1) HRP20241768T1 (sr)
HU (1) HUE069702T2 (sr)
LT (1) LT3498693T (sr)
MA (1) MA45940B1 (sr)
MD (1) MD3498693T2 (sr)
PL (1) PL3498693T3 (sr)
PT (1) PT3498693T (sr)
RS (1) RS66420B1 (sr)
RU (1) RU2748693C2 (sr)
SG (1) SG11201901061QA (sr)
SI (1) SI3498693T1 (sr)
SM (1) SMT202400533T1 (sr)
WO (1) WO2018030466A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3860578A1 (en) * 2018-10-01 2021-08-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
US11945784B2 (en) 2018-12-03 2024-04-02 Cornell University IRE1 small molecule inhibitors
JP7792670B2 (ja) * 2018-12-18 2025-12-26 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法
US20220388964A1 (en) * 2019-04-12 2022-12-08 Hibercell, Inc. (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
CN110407721A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种4-氰基-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯的合成方法
CN110452201B (zh) * 2019-08-30 2022-09-23 泰州职业技术学院 一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法
JP2023514328A (ja) * 2020-02-17 2023-04-05 アレスタ・セラピューティクス・ベスローテン・フェンノートシャップ Ｇｃｎ２モジュレーター化合物
WO2021211742A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 The General Hospital Corporation Use of gcn2 inhibitors in treating mitochondrial myopathies and diseases associated with mitochondrial dysfunction
GB202008749D0 (en) 2020-06-09 2020-07-22 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
CN112138013A (zh) * 2020-10-26 2020-12-29 中国科学院大学 I化合物在制备治疗糖尿病及相关病症的药中的用途
CN112107581A (zh) * 2020-10-26 2020-12-22 中国科学院大学 式i化合物在制备治疗肥胖及相关病症的药中的用途
US20240150345A1 (en) * 2021-01-22 2024-05-09 Hibercell, Inc. Gcn2 modulating compounds and uses thereof
BR112023014723A2 (pt) * 2021-01-22 2023-10-03 Hibercell Inc Compostos moduladores de gcn2 e usos dos mesmos
GB202104635D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Imperial College Innovations Ltd Methods and compositions for identifying and treating GCN2-dependent cancers
WO2023283369A1 (en) 2021-07-08 2023-01-12 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
US20250000859A1 (en) 2021-08-25 2025-01-02 Alesta Therapeutics BV Use of gcn2 inhibitors in treating cancer
GB202118096D0 (en) 2021-12-14 2022-01-26 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
AU2023269328A1 (en) 2022-05-11 2024-12-12 Ip2Ipo Innovations Limited Gcn2 inhibitorr
CN119343346A (zh) * 2022-06-08 2025-01-21 韩国化学研究院 苯磺酰胺衍生物、其制备方法及含有其作为活性成分的预防或治疗癌症的药物组合物
US12240836B2 (en) * 2022-07-05 2025-03-04 Dong-A St Co., Ltd. Compounds as GCN2 inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN115340497B (zh) * 2022-08-29 2023-12-05 安徽医科大学 一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
CN116747227B (zh) * 2023-08-12 2025-07-25 杭州市第一人民医院 泊马度胺在制备抗细菌感染药物中的应用
KR20250122240A (ko) 2024-02-06 2025-08-13 한미약품 주식회사 신규한 함질소 헤테로고리 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146599A1 (en) 2005-02-01 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pyrimidine Compounds Having Tie-2 (Tek) Inhibitory Activity
GB0501985D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Astrazeneca Ab Compounds
WO2009100375A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
US8546413B2 (en) * 2009-06-15 2013-10-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
ES2655264T3 (es) * 2012-01-28 2018-02-19 Merck Patent Gmbh Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina
US20150051202A1 (en) 2012-03-07 2015-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
AU2014224975B2 (en) * 2013-03-05 2017-09-14 Merck Patent Gmbh Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer
EP2964648B1 (en) * 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
CN105732614B (zh) * 2014-12-09 2018-06-12 中国科学院广州生物医药与健康研究院 磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途
CN104829613B (zh) * 2015-04-13 2020-06-09 赤峰蒙广生物科技有限公司 二芳基取代的吡唑并环类衍生物、其制备方法及其在医药领域的应用

Also Published As

Publication number Publication date
PT3498693T (pt) 2024-12-18
PL3498693T3 (pl) 2025-03-24
US20190169166A1 (en) 2019-06-06
JP7118002B2 (ja) 2022-08-15
LT3498693T (lt) 2025-01-10
ES3016432T3 (en) 2025-05-09
CN109790122A (zh) 2019-05-21
US10696651B2 (en) 2020-06-30
KR20190038627A (ko) 2019-04-08
MD3498693T2 (ro) 2025-02-28
JPWO2018030466A1 (ja) 2019-07-18
KR102403287B1 (ko) 2022-05-30
WO2018030466A1 (ja) 2018-02-15
RU2748693C2 (ru) 2021-05-28
RU2019106484A3 (sr) 2020-10-30
MA45940B1 (fr) 2024-12-31
SMT202400533T1 (it) 2025-01-14
SI3498693T1 (sl) 2025-02-28
HUE069702T2 (hu) 2025-04-28
MA45940A (fr) 2019-06-19
CN109790122B (zh) 2022-06-24
EP3498693A1 (en) 2019-06-19
SG11201901061QA (en) 2019-03-28
HRP20241768T1 (hr) 2025-02-28
FI3498693T3 (fi) 2025-01-15
RU2019106484A (ru) 2020-09-18
EP3498693A4 (en) 2020-01-01
EP3498693B1 (en) 2024-10-30
BR112019002576A2 (pt) 2019-05-21
CA3033461A1 (en) 2018-02-15
DK3498693T3 (da) 2025-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102403287B1 (ko) 헤테로고리 화합물
US9745325B2 (en) Fused heterocyclic compound
ES2927529T3 (es) Compuesto heterocíclico condensado
JPWO2015159938A1 (ja) 複素環化合物
US20230117295A1 (en) Nitrogen containing heterocycles as cdk12 inhibitors
CN107207444A (zh) 二环化合物
JP6706250B2 (ja) 複素環化合物
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
BR112019002576B1 (pt) Composto, medicamento¸ e, uso do composto ou um sal do mesmo
HK40003765B (en) Heterocyclic compound
HK40003765A (en) Heterocyclic compound