RS66531B1 - Čvrsti kristalni oblici selektivnog modulatora kalijumskih kanala - Google Patents

Description

Opis

1. OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetno otkriće je usmereno na čvrste kristalne oblike selektivnog modulatora kalijumskih kanala i na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju čvrste oblike i farmaceutski prihvatljive ekscipijense, i na procese za pripremu čvrstih oblika i farmaceutskih kompozicija. Ovi čvrsti kristalni oblici i njihove farmaceutske kompozicije su korisni za lečenje epileptičnih poremećaja kod sisara, naročito ljudi.

2. OSNOVA PRONALASKA

[0002] Epilepsija je čest neurološki poremećaj, za koji je procenjeno da se širom sveta javlja kod 0,7% populacije (50 miliona ljudi) (vidite Hirtz, D. et al., Neurology. (2007), 68:326-337).

Karakteriše je abnormalna električna aktivnost u mozgu koja dovodi do napada. Pacijenti sa epilepsijom imaju povećan rizik od smrti u poređenju sa opštom populacijom, prvenstveno usled etiologije bolesti. Međutim, kod pacijenata sa nekontrolisanom epilepsijom, najveći rizik od smrti povezan sa epi napadom je posledica iznenadne i neočekivane smrti od epilepsije (sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP) (vidite Hitiris, N. et al., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363-376.

Pacijenti koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima istraživačkih antiepileptičnih lekova (antiepileptic drug, AED) generalno imaju epilepsiju duže od 10 godina i neuspešno su lečeni pomoću više AED terapija.

[0003] N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamid (ovde se naziva „jedinjenje A“) predstavlja mali molekul koji se trenutno razvija za lečenje epileptičnih poremećaja. Jedinjenje A i njegova upotreba u vidu modulatora kalijumskih kanala kontrolisanih naponom otkriveni su u U.S. patentu br.8,293,911 i U.S. patentu br.8,993,593.

[0004] Polimorfizam, tj. pojava različitih čvrstih kristalnih oblika istog molekula, jeste osobina nekih molekula i molekulskih kompleksa. Jedan molekul može dovesti do nastanka različitih polimorfa koji imaju svojstvene kristalne strukture i fizičke osobine kao što je tačka topljenja, koje mogu da se izmere koristeći različite tehnike kao što je diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) ili termogravimetrijska analiza (TG), rendgenska difrakcija (XRPD ili SCRXD), infracrvene apsorpcije s Furijeovom transformacijom (FT-IR) i NMR spektar čvrstog stanja (SS-NMR). Jedna ili više ovih tehnika može da se koristi za razlikovanje različitih polimorfnih oblika molekula.

[0005] Otkrivanje novih čvrstih kristalnih oblika farmaceutskog proizvoda može dati supstance koje imaju željene osobine obrade, kao što je jednostavno rukovanje, laka obrada, stabilnost pri skladištenju, lako prečišćavanje ili željeni intermedijerni kristalni oblici koji olakšavaju konverziju u druge polimorfne oblike. Novi čvrsti kristalni oblici farmaceutski korisnog jedinjenja takođe mogu pružiti priliku za unapređenje performansi farmaceutskog proizvoda. To povećava repertoar supstanci na raspolaganju stručnjaku za formulacije u cilju optimizaciju formulacija, na primer, obezbeđivanjem proizvoda sa različitim osobinama, npr. različitim kristalnim habitusom, većim stepenom kristalnosti ili polimorfnom stabilnošću, što može dovesti do boljih karakteristika obrade ili rukovanja, poboljšanog profila disolucije ili poboljšanog roka trajanja (hemijska/fizička stabilnost).

[0006] Shodno tome, postoji potreba za razumevanjem i razvojem čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, naročito kada se ono koristi u terapiji, kao što je lečenje epileptičnih poremećaja. WO 2008/024398 A2 i US 2011/003850 A1 opisuju jedinjenja za modulaciju kalijumskih kanala kontrolisanih naponom koji su potencijalno korisni za lečenje i prevenciju bolesti i poremećaja na koje utiče aktivacija ili modulacija kalijumskih jonskih kanala.

3. SAŽETAK PRONALASKA

[0007] Pronalazak je definisan u priloženim zahtevima i usmeren je na kristalni oblik 4 jedinjenja A. Svi drugi kristalni oblici opisani u predmetnom otkriću nisu deo pronalaska iz zahteva i dati su samo u svrhe ilustracije.

[0008] Predmetno otkriće je generalno usmereno na čvrste oblike jedinjenja A, naročito na čvrste kristalne oblike, postupke za njihovu pripremu, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i postupke za upotrebu tih čvrstih oblika i njihovih farmaceutskih kompozicija.

[0009] Shodno tome, u jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A.

[0010] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 1 jedinjenja A.

[0011] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 2 jedinjenja A.

[0012] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 3 jedinjenja A.

[0013] U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak je usmeren na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 4 jedinjenja A.

[0014] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 5 jedinjenja A.

[0015] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 6 jedinjenja A.

[0016] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 7 jedinjenja A.

[0017] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 8 jedinjenja A.

[0018] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 9 jedinjenja A.

[0019] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 10 jedinjenja A.

[0020] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 11 jedinjenja A.

[0021] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na smešu dva ili više ovde otkrivenih kristalnih oblika jedinjenja A.

[0022] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na ovde otkriveni kristalni oblik jedinjenja A (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11), suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0023] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A.

[0024] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 1 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0025] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 2 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0026] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 3 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0027] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 4 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0028] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 5 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0029] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 6 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0030] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu čvrstog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 7 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0031] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 8 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0032] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 9 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0033] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 10 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0034] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu kristalnog oblika jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 11 jedinjenja A, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0035] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu smeše dva ili više ovde otkrivenih kristalnih oblika jedinjenja A.

[0036] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kristalni oblik jedinjenja A, koji je ovde otkriven, za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine kristalnog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0037] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 1 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 1 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0038] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 2 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 2 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0039] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 3 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 3 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0040] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 4 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 4 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0041] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 5 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 5 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0042] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 6 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 6 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0043] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 7 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 7 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0044] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 8 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 8 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0045] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 9 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 9 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0046] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 10 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 10 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0047] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na oblik 11 jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine oblika 11 jedinjenja A, suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A, na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0048] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na smešu dva ili više kristalnih oblika jedinjenja A koji su ovde otkriveni, za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine smeše dva ili više kristalnih oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno.

[0049] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na upotrebu bilo kog od ovde opisanih kristalnih oblika jedinjenja A za pripremu farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju ovde otkriveni kristalni oblik jedinjenja A i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0050] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupke za pripremu ovde otkrivenih kristalnih oblika jedinjenja A.

[0051] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 1 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0052] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 2 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0053] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 3 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0054] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 4 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0055] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 5 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0056] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 6 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0057] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 7 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0058] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 8 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0059] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 9 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0060] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 10 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0061] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu oblika 11 jedinjenja A, kao što je ovde opisano, opciono suštinski bez bilo kog drugog ovde otkrivenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0062] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na postupak za pripremu prethodno pomenutih farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju bilo koji od ovde otkrivenih kristalnih oblika jedinjenja A i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U jednom otelotvorenju, postupak obuhvata kombinovanje bilo kog od ovde otkrivenih kristalnih oblika jedinjenja A sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

[0063] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na upotrebu bilo kog od kristalnih oblika jedinjenja A ili farmaceutske kompozicije koja obuhvata bilo koji od kristalnih oblika jedinjenja A i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens u vidu leka za lečenje epileptičnih poremećaja kod ljudskog ispitanika.

[0064] U nekim otelotvorenjima predmetnih postupaka i upotreba, jedan ili više kristalnih oblika jedinjenja A se oralnim putem primenjuje na ljudskom ispitaniku od 30 minuta pre do 2 sata nakon obroka, na primer, jedan ili više kristalnih oblika jedinjenja A može se oralnim putem primeniti na sisaru uz obrok ili u roku od 15 minuta nakon obroka.

[0065] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na jedan ili više ovde otkrivenih kristalnih oblika jedinjenja A koji imaju pogodna svojstva, pri čemu su pogodna svojstva izabrana od najmanje jednog ili više od sledećeg: hemijske čistoće, protočnosti, rastvorljivosti, brzine disolucije, morfologije ili kristalnog habitata, stabilnosti, kao što je hemijska stabilnost, kao i termalna i mehanička stabilnost u pogledu polimorfne konverzije, stabilnost u pogledu dehidratacije i/ili stabilnost prilikom skladištenja, malog sadržaja rezidualnog rastvarača, malog nivoa higroskopnosti i pogodnih karakteristika obrade i rukovanja, kao što je kompresibilnost i nasipna gustina.

[0066] U jednom otelotvorenju, kristalni oblik jedinjenja A pokazuje bolju protočnost (tj. superiorna reološka svojstva) od amorfnog jedinjenja A ili drugog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A.

[0067] Ova otelotvorenja su detaljnije opisana u nastavku teksta. S tim ciljem, ovde su date različite reference koje detaljnije opisuju određene osnovne informacije, procedure, jedinjenja i/ili kompozicije.

4. KRATAK OPIS SLIKA

[0068]

SL. 1 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) za oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A i oblik 3 jedinjenja A.

SL. 2 prikazuje nepolarizovane i polarizovane snimke svetlosne mikroskopije za oblik 1 jedinjenja A.

SL. 3 prikazuje termogram termogravimetrije / diferencijalne termalne analize (TG/DTA) za oblik 1 jedinjenja A.

SL. 4 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za oblik 1 jedinjenja A (inicijalni ciklus zagrevanja).

SL. 5 prikazuje DSC termogram oblika 1 jedinjenja A (ciklus hlađenja).

SL. 6 prikazuje DSC termogram oblika 1 jedinjenja A (drugi ciklus zagrevanja).

SL. 7 prikazuje<1>H NMR spektar oblika 1 jedinjenja A.

SL. 8 prikazuje XRPD difraktogram oblika 2 jedinjenja A.

SL. 9 prikazuje nepolarizovane i polarizovane snimke svetlosne mikroskopije za oblik 2 jedinjenja A.

SL. 10 prikazuje TG/DTA termogram oblika 2 jedinjenja A.

SL. 11 prikazuje DSC termogram oblika 2 jedinjenja A (inicijalni ciklus zagrevanja).

SL. 12 prikazuje DSC termogram oblika 2 jedinjenja A (ciklus hlađenja).

SL. 13 prikazuje DSC termogram oblika 2 jedinjenja A (drugi ciklus zagrevanja).

FIG.14 prikazuje<1>H NMR spektar oblika 2 jedinjenja A.

SL. 15 prikazuje FTIR spektrogram oblika 2 jedinjenja A.

SL. 16 prikazuje XRPD difraktogram oblika 3 jedinjenja A.

SL. 17 prikazuje XRPD difraktogram oblika 4 jedinjenja A.

SL. 18 prikazuje nepolarizovane i polarizovane snimke svetlosne mikroskopije za oblik 4 jedinjenja A.

SL. 19 prikazuje TG/DTA termogram oblika 4 jedinjenja A.

SL. 20 prikazuje DSC termogram oblika 4 jedinjenja A (inicijalni ciklus zagrevanja).

SL. 21 prikazuje DSC termogram oblika 4 jedinjenja A (ciklus hlađenja).

SL. 22 prikazuje DSC termogram oblika 4 jedinjenja A (drugi ciklus zagrevanja).

FIG.23 prikazuje<1>H NMR spektar oblika 4 jedinjenja A.

SL. 24 prikazuje FTIR spektrogram oblika 4 jedinjenja A.

SL. 25 prikazuje XRPD difraktogram oblika 5 jedinjenja A.

SL. 26 prikazuje XRPD difraktogram oblika 6 jedinjenja A.

SL. 27 prikazuje XRPD difraktogram oblika 7 jedinjenja A.

SL. 28 prikazuje XRPD difraktogram oblika 8 jedinjenja A.

SL. 29 prikazuje XRPD difraktogram oblika 9 jedinjenja A.

SL. 30 prikazuje nepolarizovane i polarizovane snimke svetlosne mikroskopije za oblik 9 jedinjenja A.

SL. 31 prikazuje TG/DTA termogram oblika 9 jedinjenja A.

SL. 32 prikazuje DSC termogram oblika 9 jedinjenja A (inicijalni ciklus zagrevanja).

SL. 33 prikazuje DSC termogram oblika 9 jedinjenja A (ciklus hlađenja).

SL. 34 prikazuje DSC termogram oblika 9 jedinjenja A (drugi ciklus zagrevanja).

FIG.35 prikazuje<1>H NMR spektar oblika 9 jedinjenja A.

SL. 36 prikazuje FTIR spektrogram oblika 9 jedinjenja A.

SL. 37 prikazuje XRPD difraktogram oblika 10 jedinjenja A.

SL. 38 prikazuje TG/DTA termogram oblika 10 jedinjenja A.

SL. 39 prikazuje XRPD difraktogram oblika 11 jedinjenja A.

SL. 40 prikazuje nepolarizovane i polarizovane snimke svetlosne mikroskopije za oblik 11 jedinjenja A.

SL. 41 prikazuje TG/DTA termogram oblika 11 jedinjenja A.

SL. 42 prikazuje DSC termogram oblika 11 jedinjenja A (inicijalni ciklus zagrevanja).

SL. 43 prikazuje DSC termogram oblika 11 jedinjenja A (ciklus hlađenja).

SL. 44 prikazuje DSC termogram oblika 11 jedinjenja A (drugi ciklus zagrevanja).

SL. 45 prikazuje<1>H NMR spektar oblika 11 jedinjenja A.

SL. 46 prikazuje FTIR spektrogram oblika 11 jedinjenja A.

5. DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0069] U sledećem opisu, prikazani su određeni specifični podaci kako bi se omogućilo sveobuhvatno razumevanje različitih otelotvorenja. Međutim, stručnjaku za ovu oblast će biti jasno da otkrića mogu da se primene bez ovih detalja. U drugim slučajevima, strukture koje su dobro poznate nisu detaljno prikazane ili opisane, kako bi se izbeglo nepotrebno komplikovanje opisa otelotvorenja. Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, u celoj specifikaciji i zahtevima koji slede, reč „sadrži“ i njene varijacije, kao što je „sadrže“ i „koji sadrži“, treba tumačiti u otvorenom, inkluzivnom smislu, to jest, kao „uključuje, ali se ne ograničava na“. Nadalje, ovde dati naslovi su tu samo zbog pogodnosti, i ne tumače opseg ili značenje otkrića iz zahteva.

[0070] Pozivanje na „jedno otelotvorenje“ ili „otelotvorenje“ u ovoj specifikaciji znači da je konkretna osobina, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa otelotvorenjem sadržana u najmanje jednom otelotvorenju. Tako, pojava fraza „u jednom otelotvorenju“ ili „u otelotvorenju“ na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne odnosi se nužno uvek na isto otelotvorenje. Nadalje, konkretne osobine, strukture ili karakteristike mogu da se kombinuju na bilo koji pogodan način u jednom ili više otelotvorenja. Takođe, kao što se koriste u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici za jedninu uključuju i reference na množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Takođe treba napomenuti da se termin „ili“ uopšteno koristi sa značenjem koje uključuje „i/ili“, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Nadalje, termin „oko“, kao što se ovde koristi, znači ± 20% navedene vrednosti, a u specifičnijim otelotvorenjima znači ± 10%, ± 5%, ± 2% ili ± 1% navedene vrednosti.

5.1. Definicije

[0071] Kao što se koriste u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, osim ako nije drugačije naznačeno, sledeći termini i skraćenice imaju dato značenje:

Kao što se ovde koristi, „jedinjenje A“ označava jedinjenje koje ima sledeću hemijsku strukturu:

i hemijski naziv N-(4-(6-fluor-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid. Priprema jedinjenja A i njegova upotreba kao selektivnog modulatora kalijumskih kanala, naročito otvarača Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) otkrivena je u U.S. patentu br.8,293,911 i U.S. patentu br.

8,993,593. Mehanizam delovanja jedinjenja A se razlikuje od većine poznatih AED po tome što uključuje potenciranje ili povećano otvaranje kalijumskih kanala kontrolisanih naponom Kv7.2 i Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3), koji su značajni za kontrolu neuronske ekscitabilnosti. Jedinjenje A se koristi u ovde opisanim postupcima i primenama.

[0072] Za čvrsti oblik jedinjenja A, kao što je kristalni oblik, može se ovde reći da je okarakterisan grafičkim podacima „kao što je prikazano na“ ili „kao što je suštinski prikazano na“ slici. Takvi podaci uključuju, na primer, rendgenske difraktograme praha, DSC termograme ili NMR spektre. Kao što je dobro poznato u struci, takvi grafički podaci potencijalno pružaju dodatne tehničke informacije za dalje definisanje odgovarajućeg čvrstog oblika (takozvani „otisak“), koji se ne može nužno opisati samo pozivanjem na numeričke vrednosti ili pozicije pika. U svakom slučaju, stručnjak će razumeti da takvi grafički prikazi podataka mogu biti podložni malim varijacijama, npr. relativnog intenziteta pikova i pozicija pikova usled određenih faktora, kao što su, bez ograničenja, varijacije odgovora instrumenta i varijacije koncentracije i čistoće uzorka, što je dobro poznato stručnjaku. Stručnjak će svakako lako moći da uporedi grafičke podatke na slikama koje su ovde date sa grafičkim podacima generisanim za nepoznati kristalni oblik kako bi potvrdili da li dva skupa grafičkih podataka karakterišu isti kristalni oblik ili dva različita kristalna oblika. Tako, biće jasno da čvrsti oblik jedinjenja A za koji se ovde kaže da je okarakterisan grafičkim podacima „kao što je prikazano na“ ili „kao što je suštinski prikazano na“ slici obuhvata bilo koje čvrste oblike jedinjenja A okarakterisane grafičkim podacima koji imaju takve male varijacije, kao što je dobro poznato stručnjaku, u poređenju sa slikom.

[0073] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se naziva oblik 1 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 1 jedinjenja A“, „oblik 1 jedinjenja A“ ili „oblik 1“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.1.

[0074] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se naziva oblik 2 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 2 jedinjenja A“, „oblik 2 jedinjenja A“ ili „oblik 2“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.8.

[0075] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se naziva oblik 3 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 3 jedinjenja A“, „oblik 3 jedinjenja A“ ili „oblik 3“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.16.

[0076] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 4 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 4 jedinjenja A“, „oblik 4 jedinjenja A“ ili „oblik 4“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.17.

[0077] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se naziva oblik 5 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 5 jedinjenja A“, „oblik 5 jedinjenja A“ ili „oblik 5“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.25.

[0078] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se naziva oblik 6 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 6 jedinjenja A“, „oblik 6 jedinjenja A“ ili „oblik 6“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.26.

[0079] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se naziva oblik 7 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 7 jedinjenja A“, „oblik 7 jedinjenja A“ ili „oblik 7“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.27.

[0080] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se naziva oblik 8 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 8 jedinjenja A“, „oblik 8 jedinjenja A“ ili „oblik 8“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.28.

[0081] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 9 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 9 jedinjenja A“, „oblik 9 jedinjenja A“ ili „oblik 9“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.29.

[0082] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se naziva oblik 10 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 10 jedinjenja A“, „oblik 10 jedinjenja A“ ili „oblik 10“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.37.

[0083] Kao što se ovde koristi, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 11 jedinjenja A“, „čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde označava kao oblik 11 jedinjenja A“, „oblik 11 jedinjenja A“ ili „oblik 11“ označava čvrsti oblik jedinjenja A koji se može otkriti u kompoziciji putem detekcije pikova obrasca rendgenske difrakcije praha, kao što je prikazano na SL.39.

[0084] „AUC“ se odnosi površinu ispod krive koncentracije u plazmi tokom vremena. AUC prikazuje stvarnu sistemsku izloženost čvrstom obliku jedinjenja A nakon ekstravaskularne primene doze čvrstog oblika jedinjenja A i izražava se u satima puta koncentracija čvrstog oblika jedinjenja A u plazmi. U svrhe predmetnog otkrića, AUC se izražava u satima puta ng/ml.

[0085] „AUCinf“ se odnosi na AUC od nultog vremena do beskonačnosti.

[0086] „AUCinfobs“ se odnosi na AUC od nultog vremena do beskonačnosti kao što je uočeno.

[0087] „AUClast“ se odnosi na AUC od nultog vremena do poslednje detektabilne koncentracije u plazmi.

[0088] „%AUCext“ se odnosi na AUC ekstrapoliranu od nultog vremena do beskonačnosti kao procenat ukupne AUC.

[0089] „Bioraspoloživost“ se odnosi na brzinu i obim u kome se čvrsti oblik jedinjenja A apsorbuje i postaje sistemski dostupan za dalju distribuciju do mesta delovanja.

[0090] se odnosi na uočenu maksimalnu koncentraciju u plazmi.

[0091] „h“ se odnosi na sat ili sate.

[0092] „Obrok sa velikim sadržajem masti“ se odnosi na bilo koji prehrambeni proizvod, čvrst ili tečan, u kome približno 50 posto ukupnog kalorijskog sadržaja prehrambenog proizvoda potiče od masti.

[0093] „Visokokaloričan obrok“ se odnosi na bilo koji obrok koji ima približno 800 do 1000 kalorija. Reprezentativni visokokalorični obrok sa velikim sadržajem masti treba da ima približno 150, 250 i 500-600 kalorija poreklom od proteina, ugljenih hidrata, odnosno masti.

[0094] Kao što se ovde koristi, termin „veoma rastvorljiv“ kada se odnosi na čvrste oblike jedinjenja A predstavlja čvrsti oblik jedinjenja A koji ima rastvorljivost veću od 100 mg/ml na sobnoj temperaturi. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblici jedinjenja A su veoma rastvorljivi u rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, 1-butanol, 1-propanol, aceton, anizol, hloroform, cikloheksanon, dihlor metan, dimetil sulfoksid, etanol, etil acetat, 2-propanol, metil etil keton, N-metil2-pirolidon, tetrahidrofuran i tetrahidrofuran/voda (99: 1 V/V).

[0095] Za proces ili korak se ovde može reći da se vrši „preko noći“. To označava vremenski interval, npr. za proces ili korak, koji obuhvata vreme tokom noći, kada se taj proces ili korak ne mogu aktivno pratiti. Ovaj vremenski interval je od oko 8 do oko 20 sati, ili oko 10-18 sati, ili obično oko 16 sati.

[0096] „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ uključuje, bez ograničenja, bilo koji adjuvans, nosač, ekscipijens, gledan, zaslađivač, razblaživač, konzervans, boju, aromu, surfaktant, kvašljivac, agens za disperziju, suspenzioni agens, stabilizator, izotonični agens, rastvarač ili emulgator za koje je poznato da su prihvatljivi za upotrebu kod ljudi ili domaćih životinja.

[0097] Kada je smeša, kao što je čvrsti oblik jedinjenja A i rastvarač, ovde okarakterisana kao smeša koja se nalazi na „sobnoj temperaturi“ ili „ambijentalnoj temperaturi“ (često se prikazuje skraćeno kao „RT“) ili joj je dozvoljeno da dođe na tu temperaturu, podrazumeva se da je temperatura predmeta ili smeše blizu ili ista kao temperatura prostora, npr. sobe ili digestora, u kojoj se predmet ili smeša nalaze. Sobna temperatura je obično od oko 20 °C do oko 30 °C, ili oko 22 °C do oko 27 °C, ili oko 25 °C.

[0098] „SD“ se odnosi na standardnu devijaciju.

[0099] „Epileptični poremećaji“ se odnose na napade i poremećaje povezane sa napadima kao što su parcijalni epileptični (fokalni) napadi, fotosenzitivna epilepsija, samoindukovana sinkopa, intraktabilna epilepsija, Angelmanov sindrom, benigna rolandična epilepsija, poremećaj CDKL5, dečja i juvenilna apsans epilepsija, Dravetov sindrom, epilepsija frontalnog režnja, sindrom deficita Glut1, hamartom hipotalamusa, infantilni spazmi/Vestov sindrom, juvenilna mioklonska epilepsija, Landau-Klefnerov sindrom, Lenoks-Gastoov sindrom (LGS), epilepsija sa mioklonskim apsansom, Ohtahara sindrom, Panajotopulosov sindrom, PCDH19 epilepsija, progresivne mioklonske epilepsije, Rasmusenov sindrom, sindrom prstenastog hromozoma 20, refleksne epilepsije, epilepsija temporalnog režnja, Lafora progresivna mioklona epilepsija, neurokutani sindromi, kompleks tuberozne skleroze, rana infantilna epileptična encefalopatija, rana epileptična encefalopatija, generalizovana epilepsija sa febrilnim napadima , Retov sindrom, multipla skleroza, Alchajmerova bolest, autizam, ataksija, hipotonija i paroksimalna diskinezija. U određenim otelotvorenjima, termin „epileptični poremećaj“ se odnosi na fokalnu epilepsiju, koja je poznata i kao parcijalna (fokalna) epilepsija.

[0100] Kao što se ovde koristi, „suštinski bez“, kada se odnosi na čvrsti oblik jedinjenja A, treba da znači da čvrsti oblik iz predmetnog otkrića sadrži 20% (m/m) ili manje bilo kojih drugih čvrstih oblika jedinjenja A ili određenog čvrstog oblika jedinjenja A.

[0101] „t1⁄2λz“ se odnosi na poluživot terminalne eliminacije čvrstog oblika jedinjenja A iz plazme (tj. na vreme koje je potrebno da se koncentracija čvrstog oblika jedinjenja A u plazmi smanji za polovinu tokom terminalne faze eliminacije).

[0102] „Tmax“ se odnosi na vreme do dostizanja maksimalne koncentracije (pika) u plazmi nakon ekstravaskularne primene čvrstog oblika jedinjenja A.

[0103] „Terapeutski delotvorna količina“, kao što se ovde koristi, odnosi se na količinu čvrstog oblika jedinjenja A koja je dovoljna za lečenje naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ili ima željeno navedeno dejstvo, uključujući amelioraciju ili sprečavanje bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više mehanizama koji se nalaze u osnovi bolesti, poremećaja ili stanja. U određenim otelotvorenjima, kada se čvrsti oblik jedinjenja A primenjuje za lečenje epileptičnog poremećaja, terapeutski delotvorna količina se odnosi na raspon količina čvrstog oblika jedinjenja A koji, nakon primene na nekoj osobi, leči, poboljšava ili sprečava epileptični poremećaj kod osobe, ili ima uočljivo terapeutsko ili preventivno dejstvo kod osobe koja ima epileptični poremećaj. Ovo dejstvo se detektuje, na primer, smanjenjem napada (učestalosti) ili težine napada (kvalitet). Precizna terapeutski delotvorna količina za datog ljudskog ispitanika zavisiće od veličine i zdravlja ljudskog ispitanika, prirode i opsega epileptičnog poremećaja, prisustva bilo kojih pratećih lekova, i drugih promenljivih koje su poznate stručnjacima za ovu oblast. Terapeutski delotvorna količina za datu situaciju može da se odredi rutinskim eksperimentima, i klinički lekar je za to sposoban.

[0104] „Lečenje“, kao što se ovde koristi, odnosi se na terapeutsku primenu povezanu sa primenom čvrstog oblika jedinjenja A koji poboljšava ili sprečava naznačenu bolest, poremećaj ili stanje ili jedan ili više mehanizama u osnovi pomenute bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući usporavanje ili zaustavljanje progresije bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više mehanizama u osnovi. U određenim otelotvorenjima, kada se čvrsti oblik jedinjenja A primenjuje za lečenje epileptičnog poremećaja, lečenje se odnosi na terapeutske primene za usporavanje ili zaustavljanje progresije epileptičnog poremećaja, profilaktičku primenu za prevenciju nastanka epileptičnog poremećaja i/ili povlačenje epileptičkog poremećaja. Povlačenje epileptičnog poremećaja se razlikuje od terapeutske primene koja usporava ili zaustavlja epileptični poremećaj po tome što sa postupkom povlačenja ne dolazi samo do potpunog zaustavljanja progresije epileptičnog poremećaja, već se ponašanje ćelija u određenoj meri vraća u normalno stanje koje može da se uoči u odsustvu epileptičnog poremećaja.

[0105] Termin „u uslovima sitosti“ odnosi se na situaciju u kojoj je ispitanik konzumirao hranu u periodu od oko 4 sata pre oralne primene delotvorne količine (npr. u rasponu terapeutski delotvorne doze) čvrstog oblika jedinjenja A do oko 4 sata nakon primene čvrstog oblika jedinjenja A. Hrana može biti čvrsta, tečna, ili mešavina čvrste i tečne hrane sa dovoljnom zapreminom i sadržajem masti da se prebrzo ne rastvori i ne apsorbuje u stomaku. U nekim slučajevima, hrana je obrok, kao što je doručak, ručak, večera ili, alternativno, hrana za bebe (npr. veštačko mleko ili majčino mleko).

Terapeutski delotvorna količina čvrstog oblika jedinjenja A može oralno da se primeni na ispitaniku, na primer, oko 30 minuta pre do oko 2 sata posle obroka, najpogodnije, dozna jedinica čvrstog oblika jedinjenja A se oralno primenjuje uz obrok ili u roku od 15 minuta nakon završetka obroka. Ovo „dejstvo hrane“ povezano sa primenom jedinjenja A kod ljudskog ispitanika u uslovima sitosti nalazi se u U.S. objavljenoj patentnoj prijavi br.2019-0343823.

[0106] Termin „u uslovima gladovanja“ odnosi se na situaciju u kojoj ispitanik nije konzumirao hranu u vremenskom periodu od najmanje 4 sata pre oralne primene terapeutski delotvorne količine čvrstog oblika jedinjenja A do oko 4 sata nakon primene čvrstog oblika jedinjenja A.

[0107] Kao što se ovde koristi, termin „pod vakuumom“ ili „in vacuo“ odnosi se na pritisak koji je manji od atmosferskog pritiska.

[0108] Količina rastvarača koji se koristi u hemijskom procesu, npr. reakciji ili kristalizaciji, ovde se može označiti kao broj „zapremina“ ili „V“. Na primer, može se reći da je supstanca suspendovana u 10 zapremina (ili 10 V) rastvarača. U ovom kontekstu, treba razumeti da ovaj izraz označava mililitre rastvarača po gramu supstance koja se suspenduje, tako da suspenzija 5 grama supstance u 10 zapremina rastvarača znači da se rastvarač koristi u količini od 10 mililitara rastvarača po gramu supstance koja se suspenduje ili, u ovom primeru, 50 ml rastvarača. U drugom kontekstu, termin „V/V“ može da se koristi da se naznači broj zapremina rastvarača koje su dodate u tečnu smešu na osnovu zapremine te smeše. Na primer, dodavanje rastvarača X (1,5 V/V) u 100 ml reakcione smeše znači da je dodato 150 ml rastvarača X.

5.2. Otelotvorenja (samo otelotvorenja koja se odnose na kristalni oblik 4 su prema pronalasku iz zahteva)

[0109] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11) sadrži 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje bilo kojih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A.

[0110] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11) sadrži od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) bilo kojih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A.

[0111] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11) sadrži od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) bilo kojih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A.

[0112] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11) sadrži od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) bilo kojih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A.

[0113] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11) sadrži od 0,1% do 5% (m/m), od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) bilo kojih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A.

5.2.1. Smeše oblika 1 jedinjenja A

[0114] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 1 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0115] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 1 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0116] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 1 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0117] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 1 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0118] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 1 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0119] U drugim otelotvorenjima, čvrsti oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 1 jedinjenja A.

5.2.2. Smeše oblika 2 jedinjenja A

[0120] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 2 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0121] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 2 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0122] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 2 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0123] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 2 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0124] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 2 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0125] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 2 jedinjenja A.

5.2.3. Smeše oblika 3 jedinjenja A

[0126] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 3 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0127] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 3 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0128] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 3 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0129] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 3 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0130] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 3 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0131] U drugim otelotvorenjima, čvrsti oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 3 jedinjenja A.

5.2.4. Smeše oblika 4 jedinjenja A

[0132] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 4 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0133] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 4 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0134] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 4 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0135] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 4 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0136] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 4 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0137] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 4 jedinjenja A.

5.2.5. Smeše oblika 5 jedinjenja A

[0138] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 5 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0139] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 5 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0140] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 5 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0141] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 5 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0142] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 5 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0143] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 5 jedinjenja A.

5.2.6. Smeše oblika 6 jedinjenja A

[0144] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 6 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0145] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 6 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0146] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 6 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0147] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 6 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0148] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 6 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0149] U drugim otelotvorenjima, čvrsti oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 6 jedinjenja A.

5.2.7. Smeše oblika 7 jedinjenja A

[0150] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 1 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0151] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 7 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0152] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 7 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0153] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 7 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0154] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 7 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0155] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 7 jedinjenja A.

5.2.8. Smeše oblika 8 jedinjenja A

[0156] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 8 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0157] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 8 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0158] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 8 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0159] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 8 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0160] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 8 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0161] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 8 jedinjenja A.

5.2.9. Smeše oblika 9 jedinjenja A

[0162] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 9 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0163] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 9 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0164] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 9 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0165] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 9 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0166] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 9 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0167] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 9 jedinjenja A.

5.2.10. Smeše oblika 10 jedinjenja A

[0168] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 10 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0169] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 10 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0170] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 10 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0171] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 10 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0172] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 10 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, ili oblik 11 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0173] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 10 jedinjenja A.

5.2.11. Smeše oblika 11 jedinjenja A

[0174] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 11 jedinjenja A i 20% (m/m) ili manje, 19% (m/m) ili manje, 18% (m/m) ili manje, 17% (m/m) ili manje, 16% (m/m) ili manje, 15% (m/m) ili manje, 14% (m/m) ili manje, 13% (m/m) ili manje, 12% (m/m) ili manje, 11% (m/m) ili manje, 10% (m/m) ili manje, 9% (m/m) ili manje, 8% (m/m) ili manje, 7% (m/m) ili manje, 6% (m/m) ili manje, 5% (m/m) ili manje, 4% (m/m) ili manje, 3% (m/m) ili manje, 2% (m/m) ili manje, 1% (m/m) ili manje, 0,5% (m/m) ili manje, ili 0,2% (m/m) ili manje ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, ili oblik 10 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0175] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 11 jedinjenja A i od 0,1% do 20% (m/m), od 0,2% do 20% (m/m), od 0,5% do 20% (m/m), od 1% do 20% (m/m), od 2% do 20% (m/m), od 3% do 20% (m/m), od 4% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), od 6% do 20% (m/m), od 7% do 20% (m/m), od 8% do 20% (m/m), od 9% do 20% (m/m), od 10% do 20% (m/m), od 11% do 20% (m/m), od 12% do 20% (m/m), od 13% do 20% (m/m), od 14% do 20% (m/m), od 15% do 20% (m/m), od 16% do 20% (m/m), od 17% do 20% (m/m), od 18% do 20% (m/m), ili od 19% do 20% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, ili oblik 10 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0176] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 11 jedinjenja A i od 0,1% do 15% (m/m), od 0,2% do 15% (m/m), od 0,5% do 15% (m/m), od 1% do 15% (m/m), od 2% do 15% (m/m), od 3% do 15% (m/m), od 4% do 15% (m/m), od 5% do 15% (m/m), od 6% do 15% (m/m), od 7% do 15% (m/m), od 8% do 15% (m/m), od 9% do 15% (m/m), od 10% do 15% (m/m), od 11% do 15% (m/m), od 12% do 15% (m/m), od 13% do 15% (m/m), ili od 14% do 15% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0177] U određenim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 11 jedinjenja A i od 0,1% do 10% (m/m), od 0,2% do 10% (m/m), od 0,5% do 10% (m/m), od 1% do 10% (m/m), od 2% do 10% (m/m), od 3% do 10% (m/m), od 4% do 10% (m/m), od 5% do 10% (m/m), od 6% do 10% (m/m), od 7% do 10% (m/m), od 8% do 10% (m/m), ili od 9% do 10% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0178] U nekim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik jedinjenja A sadrži oblik 11 jedinjenja A i od 0,2% do 5% (m/m), od 0,3% do 5% (m/m), od 0,4% do 5% (m/m), od 0,5% do 5% (m/m), od 0,7% do 5% (m/m), od 0,8% do 5% (m/m), od 1% do 5% (m/m), od 1,5% do 5% (m/m), od 2% do 5% (m/m), od 2,5% do 5% (m/m), od 3% do 5% (m/m), ili od 4% do 5% (m/m) ukupno svih drugih ovde otkrivenih čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A, ili naznačenog ovde otkrivenog čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A, kao što je oblik 1 jedinjenja A, oblik 2 jedinjenja A, oblik 3 jedinjenja A, oblik 4 jedinjenja A, oblik 5 jedinjenja A, oblik 6 jedinjenja A, oblik 7 jedinjenja A, oblik 8 jedinjenja A, oblik 9 jedinjenja A, oblik 10 jedinjenja A, ili njihova kombinacija.

[0179] U drugim otelotvorenjima, čvrsti kristalni oblik A sadrži najmanje 25% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 75% (m/m), najmanje 80% (m/m), najmanje 85% (m/m), najmanje 90% (m/m), najmanje 95% (m/m), najmanje 98% (m/m), ili najmanje 99% (m/m) oblika 11 jedinjenja A.

5.2.12. Čvrsti oblici jedinjenja A za upotrebu u postupcima lečenja

[0180] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa disfunkcijom kalijumskih kanala Kv7 kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, što obuhvata oralnu primenu terapeutski delotvorne količine čvrstog oblika, kao što je kristalni oblik, jedinjenja A na ljudskom ispitaniku. U određenim slučajevima, bolest, poremećaj ili stanje povezano sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 je epileptični poremećaj, kao što je fokalna epilepsija. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0181] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće je usmereno na jedinjenje za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa disfunkcijom kalijumskih kanala Kv7 kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, pri čemu, jedinjenje koje se koristi je čvrsti oblik jedinjenja A, i terapeutski delotvorna količina jedinjenja se oralno primenjuje na ljudskom ispitaniku. U određenim slučajevima, bolest, poremećaj ili stanje povezano sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 je epileptični poremećaj, kao što je fokalna epilepsija. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0182] U otelotvorenjima usmerenim na bolest, poremećaj ili stanje povezano sa disfunkcijom kalijumskih kanala Kv7, u nekim slučajevima, postupak povećava otvorenost kalijumskog kanala Kv7, kao što je jedan ili više od Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 i Kv7.5. U određenim slučajevima, postupak ili primena su selektivni za povećanje otvorenosti kalijumskog kanala Kv7 izabranog od jednog ili više od Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, i Kv7.5 u odnosu na Kv7.1. U nekim otelotvorenjima, postupak ili primena su selektivni za Kv7.2, opciono u odnosu na Kv7.1. U drugim otelotvorenjima, postupak ili primena su selektivni za Kv7.3, opciono u odnosu na Kv7.1. U još nekim otelotvorenjima, postupak ili primena su selektivni za Kv7.4, opciono u odnosu na Kv7.1. U još daljim otelotvorenjima, postupak ili primena su selektivni za Kv7.5, opciono u odnosu na Kv7.1. U određenim otelotvorenjima, postupak ili primena su selektivni za Kv7.2 i Kv7.3, opciono u odnosu na Kv7.1.

[0183] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata oralnu primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku, pri čemu je količina čvrstog oblika jedinjenja A dovoljna za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika. U određenim otelotvorenjima, količina je dovoljna da smanji težinu napada, učestalost napada, ili oba. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0184] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u lečenju epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, pri čemu, jedinjenje koje se koristi je čvrsti oblik jedinjenja A, i jedinjenje se oralno primenjuje na ljudskom ispitaniku. U određenim otelotvorenjima, količina je dovoljna da smanji težinu napada, učestalost napada, ili oba. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0185] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata oralnu primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku, pri čemu je količina čvrstog oblika jedinjenja A od 2 do 200 mg. U određenim otelotvorenjima, oralno se primenjuje od 2 do 200 mg oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11 jedinjenja A.

[0186] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku lečenja bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata oralnu primenu terapeutski delotvorne količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u uslovima sitosti. U određenim slučajevima, bolest, poremećaj ili stanje povezano sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 je epileptični poremećaj, kao što je fokalna epilepsija. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0187] U određenim otelotvorenjima, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, što obuhvata oralnu primenu terapeutski delotvorne količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u periodu od 30 minuta pre jela do 2 sata nakon jela. U određenim slučajevima, bolest, poremećaj ili stanje povezano sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 je epileptični poremećaj, kao što je fokalna epilepsija. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0188] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće je usmereno na jedinjenje za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, pri čemu, jedinjenje koje se koristi je čvrsti oblik jedinjenja A, i terapeutski delotvorna količina jedinjenja se oralno primenjuje na ljudskom ispitaniku u uslovima sitosti. U određenim slučajevima, bolest, poremećaj ili stanje povezano sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 je epileptični poremećaj, kao što je fokalna epilepsija. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0189] U određenim otelotvorenjima, predmetno otkriće je usmereno na jedinjenje za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, pri čemu, jedinjenje koje se koristi je čvrsti oblik jedinjenja A, i terapeutski delotvorna količina jedinjenja se oralno primenjuje na ljudskom ispitaniku u periodu od 30 minuta pre jela do 2 sata nakon jela. U određenim slučajevima, bolest, poremećaj ili stanje povezano sa disfunkcijom kalijumskog kanala Kv7 je epileptični poremećaj, kao što je fokalna epilepsija. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0190] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata oralnu primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u uslovima sitosti, pri čemu je količina jedinjenja A dovoljna za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika. U određenim otelotvorenjima, količina je dovoljna da smanji težinu napada, učestalost napada, ili oba. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0191] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u lečenju epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, pri čemu, jedinjenje koje se koristi je čvrsti oblik jedinjenja A, i jedinjenje se oralno primenjuje na ljudskom ispitaniku u uslovima sitosti. U određenim otelotvorenjima, količina je dovoljna da smanji težinu napada, učestalost napada, ili oba. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0192] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata oralnu primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u periodu od 30 minuta pre jela do 2 sata nakon jela, pri čemu je količina čvrstog oblika jedinjenja A dovoljna za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika. U određenim otelotvorenjima, količina je dovoljna da smanji težinu napada, učestalost napada, ili oba. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0193] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u lečenju epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, pri čemu, jedinjenje koje se koristi je čvrsti oblik jedinjenja A, i jedinjenje se oralno primenjuje na ljudskom ispitaniku u periodu od 30 minuta pre jela do 2 sata nakon jela. U određenim otelotvorenjima, količina je dovoljna da smanji težinu napada, učestalost napada, ili oba. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11.

[0194] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata oralnu primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u uslovima sitosti, pri čemu je količina čvrstog oblika jedinjenja A od 2 do 200 mg. U određenim otelotvorenjima, oralno se primenjuje od 2 do 200 mg oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11 jedinjenja A.

[0195] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata oralnu primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u periodu od 30 minuta pre jela do 2 sata nakon jela, pri čemu je količina čvrstog oblika jedinjenja A od 2 do 200 mg. U određenim otelotvorenjima, oralno se primenjuje od 2 do 200 mg oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11 jedinjenja A.

[0196] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za povećanje jednog ili više od Cmax, AUCinf, Tmax, ili t1⁄22λzčvrstog oblika jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11) kod ljudskog ispitanika na kome se vrši oralna primena čvrstog oblika jedinjenja A, što obuhvata oralnu primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u uslovima sitosti. U određenim otelotvorenjima, postupak povećava jedno ili više od Cmax, AUCinf, Tmax, ili t1⁄2λzu poređenju sa slučajem kada se ista količina čvrstog oblika jedinjenja A oralno primeni na ljudskoj osobi u uslovima gladovanja.

[0197] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za povećanje jednog ili više od Cmax, AUCinf, Tmax, ili t1⁄22λzčvrstog oblika jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11) kod ljudskog ispitanika na kome se vrši oralna primena čvrstog oblika jedinjenja A, što obuhvata oralnu primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u periodu od 30 minuta pre jela do 2 sata nakon jela. U određenim otelotvorenjima, postupak povećava jedno ili više od Cmax, AUCinf, Tmax, ili t1⁄22λzu poređenju sa slučajem kada se ista količina čvrstog oblika jedinjenja A oralno primenjuje na ljudskoj osobi u uslovima gladovanja.

[0198] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za oralnu primenu čvrstog oblika jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11) na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno, što obuhvata oralnu primenu čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u uslovima sitosti. U određenim otelotvorenjima, postupak povećava jedno ili više od Cmax, AUCinf, Tmax, ili t1⁄2λzčvrstog oblika jedinjenja A u poređenju sa slučajem kada se ista količina čvrstog oblika jedinjenja A oralno primenjuje na ljudskoj osobi u uslovima gladovanja.

[0199] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za oralnu primenu čvrstog oblika jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11) na ljudskom ispitaniku kome je to potrebno, što obuhvata oralnu primenu čvrstog oblika jedinjenja A na ljudskom ispitaniku u periodu od 30 minuta pre jela do 2 sata nakon jela. U određenim otelotvorenjima, postupak povećava jedno ili više od Cmax, AUCinf, Tmax, ili t1⁄2λzčvrstog oblika jedinjenja A u poređenju sa slučajem kada se ista količina čvrstog oblika jedinjenja A oralno primenjuje na ljudskoj osobi u uslovima gladovanja.

[0200] U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik jedinjenja A (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11) obezbeđen je u jediničnom doznom obliku koji je pogodan za oralnu primenu. Jedinjenje A je prisutno u jediničnom doznom obliku na nivou u rasponu od oko 0,05 mg/kg do oko 2,0 mg/kg. Specifičniji reprezentativni nivoi uključuju 0,05 mg/kg, 0,10 mg/kg, 0,20 mg/kg, 0,30 mg/kg, 0,40 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,80 mg/kg, 0,90 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg i 2,0 mg/kg. U nekim aspektima, postupak obuhvata oralnu primenu 0,1-1,0 mg/kg čvrstog oblika jedinjenja A. U nekim aspektima, postupak obuhvata oralnu primenu 0,2-0,5 mg/kg čvrstog oblika jedinjenja A.

[0201] U nekim otelotvorenjima, postupci i primene jedinjenja i kompozicija koje su ovde opisane, kao što je lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, kao što je ovde opisano, vrše se oralnom primenom od 2 do 200 mg čvrstog oblika jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11). Na primer, postupak može da obuhvata oralnu primenu oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 29 mg, oko 30 mg, oko 31 mg, oko 32 mg, oko 33 mg, oko 34 mg, oko 35 mg, oko 36 mg, oko 37 mg, oko 38 mg, oko 39 mg, oko 40 mg, oko 41 mg, oko 42 mg, oko 43 mg, oko 44 mg, oko 45 mg, oko 46 mg, oko 47 mg, oko 48 mg, oko 49 mg, oko 50 mg, oko 51 mg, oko 52 mg, oko 53 mg, oko 54 mg, oko 55 mg, oko 56 mg, oko 57 mg, oko 58 mg, oko 59 mg, oko 60 mg, oko 61 mg, oko 62 mg, oko 63 mg, oko 64 mg, oko 65 mg, oko 66 mg, oko 67 mg, oko 68 mg, oko 69 mg, oko 70 mg, oko 71 mg, oko 72 mg, oko 73 mg, oko 74 mg, oko 75 mg, oko 76 mg, oko 77 mg, oko 78 mg, oko 79 mg, oko 80 mg, oko 81 mg, oko 82 mg, oko 83 mg, oko 84 mg, oko 85 mg, oko 86 mg, oko 87 mg, oko 88 mg, oko 89 mg, oko 90 mg, oko 91 mg, oko 92 mg, oko 93 mg, oko 94 mg, oko 95 mg, oko 96 mg, oko 97 mg, oko 98 mg, oko 99 mg, oko 100 mg, oko 101 mg, oko 102 mg, oko 103 mg, oko 104 mg, oko 105 mg, oko 106 mg, oko 107 mg, oko 108 mg, oko 109 mg, oko 110 mg, oko 111 mg, oko 112 mg, oko 113 mg, oko 114 mg, oko 115 mg, oko 116 mg, oko 117 mg, oko 118 mg, oko 119 mg, oko 120 mg, oko 121 mg, oko 122 mg, oko 123 mg, oko 124 mg, oko 125 mg, oko 126 mg, oko 127 mg, oko 129 mg, oko 130 mg, oko 131 mg, oko 132 mg, oko 133 mg, oko 134 mg, oko 135 mg, oko 136 mg, oko 137 mg, oko 138 mg, oko 139 mg, oko 140 mg, oko 141 mg, oko 142 mg, oko 143 mg, oko 144 mg, oko 145 mg, oko 146 mg, oko 147 mg, oko 148 mg, oko 149 mg, oko 150 mg, oko 151 mg, oko 152 mg, oko 153 mg, oko 154 mg, oko 155 mg, oko 156 mg, oko 157 mg, oko 158 mg, oko 159 mg, oko 160 mg, oko 161 mg, oko 162 mg, oko 163 mg, oko 164 mg, oko 165 mg, oko 166 mg, oko 167 mg, oko 168 mg, oko 169 mg, oko 170 mg, oko 171 mg, oko 172 mg, oko 173 mg, oko 174 mg, oko 175 mg, oko 176 mg, oko 177 mg, oko 178 mg, oko 179 mg, oko 180 mg, oko 181 mg, oko 182 mg, oko 183 mg, oko 184 mg, oko 185 mg, oko 186 mg, oko 187 mg, oko 188 mg, oko 189 mg, oko 190 mg, oko 191 mg, oko 192 mg, oko 193 mg, oko 194 mg, oko 195 mg, oko 196 mg, oko 197 mg, oko 198 mg, oko 199 mg, ili oko 200 mg. U nekim aspektima, oralna primena obuhvata 5 do 50 mg jedinjenja A. U nekim aspektima, oralna primena obuhvata 10, 20 ili 25 mg jedinjenja A. U nekim aspektima, oralna primena obuhvata 20 mg jedinjenja A. U nekim aspektima, oralna primena obuhvata najmanje 20 mg jedinjenja A.

[0202] U nekim otelotvorenjima, postupci i primene jedinjenja i kompozicija koje su ovde opisane, kao što je lečenje epileptičnog poremećaja kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, kao što je ovde opisano, vrše se oralnom primenom od 5 do 1000 mg čvrstog oblika jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11) dnevno, na primer od 5 do 500 mg ili od 5 do 250 mg čvrstog oblika jedinjenja A dnevno. Na primer, postupak može da obuhvata oralnu primenu oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 55 mg, oko 60 mg, oko 65 mg, oko 70 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 85 mg, oko 90 mg, oko 95 mg, oko 100 mg, oko 105 mg, oko 110 mg, oko 115 mg, oko 120 mg, oko 125 mg, oko 130 mg, oko 135 mg, oko 140 mg, oko 145 mg, oko 150 mg, oko 155 mg, oko 160 mg, oko 165 mg, oko 170 mg, oko 175 mg, oko 180 mg, oko 185 mg, oko 190 mg, oko 195 mg, oko 200 mg, oko 205 mg, oko 210 mg, oko 215 mg, oko 220 mg, oko 225 mg, oko 230 mg, oko 235 mg, oko 240 mg, oko 245 mg, oko 250 mg, oko 255 mg, oko 260 mg, oko 265 mg, oko 270 mg, oko 275 mg, oko 280 mg, oko 285 mg, oko 290 mg, oko 295 mg, oko 300 mg, oko 305 mg, oko 310 mg, oko 315 mg, oko 320 mg, oko 325 mg, oko 330 mg, oko 335 mg, oko 340 mg, oko 345 mg, oko 350 mg, oko 355 mg, oko 360 mg, oko 365 mg, oko 370 mg, oko 375 mg, oko 380 mg, oko 385 mg, oko 390 mg, oko 395 mg, oko 400 mg, oko 405 mg, oko 410 mg, oko 415 mg, oko 420 mg, oko 425 mg, oko 430 mg, oko 435 mg, oko 440 mg, oko 445 mg, oko 450 mg, oko 455 mg, oko 460 mg, oko 465 mg, oko 470 mg, oko 475 mg, oko 480 mg, oko 485 mg, oko 490 mg, oko 495 mg, oko 500 mg, ili oko 1000 mg dnevno. U nekim aspektima, oralna primena uključuje oralnu primenu 10-200 mg čvrstog oblika jedinjenja A dnevno, kao što je od 10, 15, 20, 25, 30, 35, ili 40 mg do 75, 100, 125, 150, 175, ili 200 mg čvrstog oblika jedinjenja A dnevno, uključujući raspon od 20 do 150 mg dnevno. U nekim aspektima, oralna primena uključuje 50, 75, 100, ili 125 mg čvrstog oblika jedinjenja A dnevno, kao što je 100 mg dnevno.

[0203] U određenim slučajevima, prethodne dnevne doze čvrstog oblika jedinjenja A se oralno primenjuju kao višestruke dnevne doze, recimo u dve, tri, četiri ili pet doza dnevno. Na primer, dnevna doza od 100 mg može da se primeni u četiri doze od 25 mg tokom dana.

[0204] U nekim otelotvorenjima, prethodne dnevne doze čvrstog oblika jedinjenja A se oralno primenjuju kao jedna doza. Na primer, od oko 5, 10, 15, 20, 25 ili 30 mg do oko 50, 65, 75, 100, 125 ili 150 mg čvrstog oblika jedinjenja A dnevno može oralno da se primeni kao jedna doza, uključujući 10-25 mg, 10-30 mg, i 10-40 mg dnevno kao jednu dozu, recimo 10-25 mg dnevno kao jedna doza.

[0205] U jednom otelotvorenju predmetnog otkrića, primena čvrstog oblika jedinjenja A, recimo za lečenje epileptičnog poremećaja, imala bi koristi od otvaranja kalijumskog kanala Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). Jedinjenje A je otvarač Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). U određenim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za otvaranje kalijumskog kanala Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) kod ljudskog ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata primenu određene količine čvrstog oblika jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11). U sličnim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje čvrsti oblik jedinjenja A za upotrebu u otvaranju kalijumskog kanala Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) kod osobe kojoj je to potrebno.

[0206] U određenim otelotvorenjima, u postupcima i primenama jedinjenja i kompozicija koje su ovde opisane primenjuje se čvrsti oblik jedinjenja A u obliku farmaceutski prihvatljive oralne kompozicije koja sadrži čvrsti oblik jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa. Količina čvrstog oblika jedinjenja A koja se nalazi u ovim kompozicijama odgovara jednoj ili više količina koje su ovde opisane. U nekim otelotvorenjima, kompozicije su jedinična doza.

[0207] Primeri za farmaceutski prihvatljive oralne kompozicije koje sadrže čvrsti oblik jedinjenja A uključuju čvrste formulacije (kao što su tablete, kapsule, lozenge, dražeje, granule, praškovi, multipartikulati i filmovi) i tečne formulacije (kao što su vodeni rastvori, eliksiri, tinkture, suspenzije i disperzije). U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva oralna kompozicija čvrstog oblika jedinjenja A uključuje pedijatrijsku suspenziju ili granulat. Sve prethodno navedene količine čvrstog oblika jedinjenja A mogu biti sadržane u takvim formulacijama, npr. kapsula koja sadrži 5, 10, 15, 10, 25, 30 ili 35 mg čvrstog oblika jedinjenja A.

[0208] U jednom otelotvorenju predmetnog otkrića, terapeutski delotvorna količina čvrstog oblika jedinjenja A je od oko 0,05 mg/kg do oko 2,0 mg/kg.

[0209] U određenim otelotvorenjima koja su ovde data, kada se vrši poređenje koje uključuje osobu kojoj je oralno dat čvrst oblik jedinjenja A u uslovima gladovanja, može da se načini analogno poređenje koje uključuje osobu koja nije konzumirala hranu u vremenskom periodu od oko 4 sata pre oralne primene čvrstog oblika jedinjenja A do oko 4 sata nakon oralne primene čvrstog oblika jedinjenja A, recimo od oko 4, 3, 2, 1,5, 1 ili 0,5 sati pre oralne primene čvrstog oblika jedinjenja A do oko 0,5, 1, 1,5, 2, 3 ili 4 sata nakon oralne primene čvrstog oblika jedinjenja A.

[0210] U određenim otelotvorenjima, kada se ovde leči epileptični poremećaj, epileptični poremećaj je izabran iz grupe koju čine parcijalni epileptični (fokalni) napadi, fotosenzitivna epilepsija, samoindukovana sinkopa, intraktabilna epilepsija, Angelmanov sindrom, benigna rolandična epilepsija, CDKL5 poremećaj, dečja i juvenilna apsans epilepsija, Dravetov sindrom, epilepsija frontalnog režnja, sindrom deficita Glut1, hamartom hipotalamusa, infantilni spazmi/Vestov sindrom, juvenilna mioklonska epilepsija, Landau-Klefnerov sindrom, Lenoks-Gastoov sindrom (LGS), epilepsija sa mioklonskim apsansom, Ohtahara sindrom, Panajotopulosov sindrom, PCDH19 epilepsija, progresivne mioklonske epilepsije, Rasmusenov sindrom, sindrom prstenastog hromozoma 20, refleksne epilepsije, epilepsija temporalnog režnja, Lafora progresivna mioklona epilepsija, neurokutani sindromi, kompleks tuberozne skleroze, rana infantilna epileptična encefalopatija, rana epileptična encefalopatija, generalizovana epilepsija sa febrilnim napadima , Retov sindrom, multipla skleroza, Alchajmerova bolest, autizam, ataksija, hipotonija i paroksimalna diskinezija. U određenim otelotvorenjima, epileptični poremećaj je fokalna epilepsija, koja je poznata i kao parcijalna (fokalna) epilepsija.

[0211] Ovde su opisana dodatna otelotvorenja i primeri predmetnog otkrića. Ova otelotvorenja i primeri su ilustrativni i ne treba ih tumačiti kao ograničenje opsega otkrića iz zahteva.

5.3. Farmaceutske kompozicije i primena

[0212] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće je usmereno na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisane čvrste oblike jedinjenja A (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na kompozicije koje sadrže čvrsti oblik jedinjenja A i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens u određenoj količini koja je delotvorna za lečenje epileptičnog poremećaja kada se primeni na životinji, poželjno na sisaru, najpoželjnije na ljudskom ispitaniku.

[0213] Primena čvrstog oblika jedinjenja A (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11), u čistom obliku ili u odgovarajućoj farmaceutskoj kompoziciji, može da se vrši putem bilo kog odgovarajućeg režima primene agensa koji imaju sličnu svrhu. U jednom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene mogu da se pripreme kombinovanjem čvrstog oblika jedinjenja A koji je ovde otkriven sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, i mogu da se formulišu u preparate u čvrstom, polučvrstom, tečnom ili gasovitom obliku, kao što su tablete, kapsule, praškovi, granule, melemi, rastvori, supozitorije, injekcije, inhalanti, gelovi, mikrosfere i aerosoli. Uobičajeni načini primene takvih farmaceutskih kompozicija uključuju, bez ograničenja, oralnu, topikalnu, transdermalnu, inhalaciju, parenteralnu, sublingvalnu, rektalnu, vaginalnu i intranazalnu primenu. Kao što se ovde koristi, termin parenteralno uključuje supkutane injekcije, tehnike intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuzije. Ovde otkrivene farmaceutske kompozicije su formulisane tako da omoguće da aktivni sastojci sadržani u njima budu bioraspoloživi nakon primene kompozicije na pacijentu. Farmaceutske kompozicije koje se primenjuju na sisaru, poželjno na ljudskom ispitaniku, imaju oblik jedne ili više jediničnih doza, i u tom slučaju, na primer, tableta može biti jedna dozna jedinica, dok ambalaža sa jedinjenjem iz otkrića u obliku aerosola može sadržati više doznih jedinica. Stvarni postupci za pripremu takvih doznih oblika su poznati stručnjacima za ovu oblast, ili će im biti očigledni; na primer, vidite The Science and Practice of Pharmacy, poslednje izdanje (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Kompozicija koja se primenjuje u svakom slučaju će sadržati terapeutski delotvornu količinu čvrstog oblika jedinjenja A koji je ovde otkriven, kao što je kristalni oblik, za lečenje bolesti ili stanja od interesa prema ovom otkriću.

[0214] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije takođe sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, koji uključuje bilo koji farmaceutski agens koji sam ne indukuje proizvodnju antitela koja su štetna po pojedinca koji prima kompoziciju, i koji može da se primeni bez prekomerne toksičnosti. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi uključuju, bez ograničenja, tečnosti, kao što je voda, fiziološki rastvor, glicerol i etanol, i slično. Detaljno razmatranje farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa je dato u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J., najnovije izdanje).

[0215] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija može biti u obliku čvrste supstance ili tečnosti. U jednom aspektu, ekscipijensi su čestice, tako da su kompozicije, na primer, u obliku tablete ili praška. Ekscipijensi mogu biti tečnost, i u tom slučaju kompozicija može biti, na primer, oralni sirup, injektabilna tečnost ili aerosol, koji je koristan, na primer, za primenu putem inhalacije.

[0216] U jednom otelotvorenju, kada je namenjena za oralnu primenu, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija je poželjno u čvrstom ili tečnom obliku, pri čemu su polučvrsti oblici, polutečni oblici, suspenzije i gelovi uključeni u oblike koji se ovde smatraju čvrstim ili tečnim.

[0217] U jednom otelotvorenju, kada se koristi kao čvrsta kompozicija za oralnu primenu, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija može biti formulisana u prašak, granulu, komprimovanu tabletu, pilulu, kapsulu, gumu za žvakanje, oblandu ili sličan oblik. Takva čvrsta kompozicija će obično sadržati jedan ili više inertnih ili jestivih ekscipijenasa. Pored toga, može biti prisutno jedno ili više od sledećeg: vezivači kao što su karboksimetil celuloza, etil celuloza, mikrokristalna celuloza, tragakant guma ili želatin; ekscipijensi kao što su skrob, laktoza ili dekstrini, dezintegransi kao što su algininska kiselina, natrijum alginat, Primogel, kukuruzni skrob i slično; lubrikansi kao što su magnezijum stearat ili Sterotex; glidansi kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivači kao što je saharoza ili saharin; aroma kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže; i boje.

[0218] U jednom otelotvorenju, kada se ovde otkrivena farmaceutska kompozicija nalazi u obliku kapsule, na primer, želatinske kapsule, ona pored supstanci prethodno navedenog tipa može da sadrži tečni ekscipijens kao što je polietilen glikol ili ulje.

[0219] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija može biti u obliku tečnosti, na primer, eliksira, sirupa, rastvora, emulzije ili suspenzije. Tečnost može biti namenjena za oralnu primenu ili isporučivanje putem injekcije, da navedemo dva primera. Kada je predviđena oralna primena, poželjne kompozicije sadrže, pored čvrstog oblika jedinjenja A, jedan ili više zaslađivača, konzervanasa, boja i pojačavača ukusa. U kompoziciju koja je namenjena za primenu putem injekcije može biti uključen jedan ili više surfaktanata, konzervanasa, kvašljivaca, agensa za disperziju, suspendujućih agensa, pufera, stabilizatora i izotoničnih agensa.

[0220] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivene tečne farmaceutske kompozicije, bilo da su u obliku rastvora, suspenzija ili dugom sličnom obliku, mogu da obuhvataju jedan ili više od sledećih adjuvanasa: sterilne razblaživače kao što je voda za injekciju, slani rastvor, poželjno fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, izotonični natrijum hlorid, fiksna ulja kao što su sintetički mono ili digliceridi koji mogu imati funkciju rastvarača ili medijuma za suspenziju, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi rastvarači; antibakterijske agense kao što je benzil alkohol ili metil paraben; antioksidanse kao što je askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatore kao što je etilen diamin tetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati i agense za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparat se može nalaziti u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili višedoznim bočicama od stakla ili plastike. Poželjan adjuvans je fiziološki rastvor. Injektabilna farmaceutska kompozicija je poželjno sterilna.

[0221] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena tečna farmaceutska kompozicija namenjena za parenteralnu ili oralnu primenu treba da sadrži određenu količinu čvrstog oblika jedinjenja A, tako da se dobije odgovarajuća doza. U jednom otelotvorenju, ova količina je najmanje 0,01% čvrstog oblika jedinjenja A u formulaciji. Kada je predviđena oralna primena, ova količina, u jednom otelotvorenju, može da varira od 0,1 do oko 70% mase kompozicije. U jednom otelotvorenju, ovde otkrivene oralne farmaceutske kompozicije sadrže od oko 4% do oko 50% čvrstog oblika jedinjenja A. U drugom otelotvorenju, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije su pripremljene tako da parenteralna dozna jedinica sadrži od 0,01 do 10% masenih čvrstog oblika jedinjenja A pre razblaživanja.

[0222] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija može biti namenjena za topikalnu primenu, i u tom slučaju ekscipijens pogodno može da uključuje bazu u obliku rastvora, emulzije, melema ili gela. Baza, na primer, može da sadrži jedno ili više od sledećeg: meki parafin, lanolin, polietilen glikole, pčelinji vosak, mineralno ulje, razblaživače kao što su voda i alkohol, i emulgatore i stabilizatore. Agensi za zgušnjavanje mogu biti prisutni u farmaceutskoj kompoziciji za topikalnu primenu. Ako je namenjena za transdermalnu primenu, kompozicija može da uključuje transdermalni flaster ili sredstvo za jontoforezu. Topikalne formulacije mogu da sadrže koncentraciju čvrstog oblika jedinjenja A od oko 0,1 do oko 10% m/V (masa po jedinici zapremine).

[0223] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija može biti namenjena za rektalnu primenu, na primer, u obliku supozitorije koja će se istopiti u rektumu i osloboditi lek. Kompozicija za rektalnu primenu može da sadrži uljanu bazu kao odgovarajući neiritirajući ekscipijens. Takve baze uključuju, bez ograničenja, lanolin, kakao puter i polietilen glikol.

[0224] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija za intramuskularnu ili intratekalnu primenu sastojaće se od suspenzije ili rastvora aktivnog sastojka u ulju, na primer, kikirikijevom ulju ili susamovom ulju. U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija za intravensku ili intratekalnu primenu sastojaće se od sterilnog izotoničnog vodenog rastvora koji sadrži, na primer, aktivni sastojak i dekstrozu ili natrijum hlorid ili smešu dekstroze i natrijum hlorida.

[0225] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija može biti formulisana tako da obezbedi brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka, tj. čvrstog oblika jedinjenja A, nakon primene na pacijentu putem postupaka koji su poznati u struci. Sistemi za isporuku leka sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju sisteme osmotskih pumpi i disolucione sisteme koji sadrže rezervoare obložene polimerom ili formulacije matrica lek-polimer. Primeri za sisteme sa kontrolisanim oslobađanjem su dati u U.S. pat. br.3,845,770 i 4,326,525 i u P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997).

[0226] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije takođe mogu da se isporuče pomoću sistema za intranazalnu isporuku leka za lokalnu medicinsku terapiju, sistemsku terapiju i terapiju od nosa do mozga. Stručnjacima za ovu oblast je poznato da tehnologija Controlled Particle Dispersion (CPD)<™>, tradicionalne bočice spreja za nos, inhalatori ili raspršivači obezbeđuju delotvorno lokalnu i sistemsku isporuku lekova ciljanjem olfaktornog regiona i paranazalnih sinusa.

[0227] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije su usmerene na sredstvo za intravaginalnu isporuku omotača ili jezgra leka za primenu na ljudskoj osobi ili životinji ženskog pola. Sredstvo može da se sastoji od aktivnog farmaceutskog sastojka u polimernoj matrici, koju okružuje omotač, i može da oslobađa čvrsti oblik jedinjenja A na dnevnom nivou, sa obrascem suštinski nultog reda.

[0228] U jednom otelotvorenju, najpogodniji način primene čvrstog oblika jedinjenja A ili ovde otkrivene farmaceutske kompozicije će zavisiti od prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči. Stručnjaci za ovu oblast takođe umeju da odrede postupke primene (npr. oralno, intravenski, inhalacijom, supkutano, rektalno, itd.), dozne oblike, odgovarajuće farmaceutske ekscipijense i druge materijale relevantne za isporučivanje čvrstog oblika jedinjenja A ispitaniku kome je to potrebno.

[0229] U nekim otelotvorenjima, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije mogu da uključuju različite supstance, koje modifikuju fizički oblik čvrste ili tečne dozne jedinice. Na primer, farmaceutska kompozicija može da uključuje supstance koje formiraju oblogu oko aktivnih sastojaka. Supstance koje formiraju oblogu su tipično inertne, i mogu se izabrati, na primer, od šećera, šelaka i drugih enteričnih agensa za oblaganje. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti zatvoreni u polimernoj kapsuli.

[0230] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivena farmaceutska kompozicija u čvrstom ili tečnom obliku može da uključuje agens koji se vezuje za čvrsti oblik jedinjenja A i tako pomaže u isporuci čvrstog oblika. Odgovarajući agensi koji mogu imati ovu ulogu uključuju monoklonsko ili poliklonsko antitelo, protein ili lipozom.

[0231] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije mogu da se sastoje od doznih jedinica koje mogu da se primene u obliku aerosola. Termin aerosol se koristi da se označe različiti sistemi, u rasponu od koloidnih sistema do sistema koji se sastoje od pakovanja pod pritiskom. Isporuka može da se vrši putem tečnog ili komprimovanog gasa ili putem odgovarajućeg sistema pumpe koji dozira aktivne sastojke. Aerosoli čvrstog oblika jedinjenja A mogu da se isporuče u jednofaznim, dvofaznim ili trofaznim sistemima namenjenim za isporuku jednog ili više aktivnih sastojaka. Isporuka aerosola uključuje neophodnu ambalažu, aktivatore, ventile, unutrašnju ambalažu i slično, što zajedno može da čini komplet. Stručnjak za ovu oblast bez nepotrebnog eksperimentisanja može da odredi poželjne aerosole.

[0232] U jednom otelotvorenju, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije mogu da se pripreme metodologijom koja je dobro poznata u oblasti farmacije. Na primer, farmaceutska kompozicija namenjena za pripremu putem injekcije može da se pripremi kombinovanjem čvrstog oblika jedinjenja A sa sterilnom destilovanom vodom, kako bi se dobio rastvor. Može se dodati surfaktant kako bi se olakšao nastanak homogenog rastvora ili suspenzije. Surfaktanti su jedinjenja koja nekovalentno interaguju sa čvrstim oblikom jedinjenja A kako bi se olakšala disolucija ili homogena suspenzija jedinjenja u vodenom sistemu za isporuku.

[0233] U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik jedinjenja A ili farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde otkriveni čvrsti oblik jedinjenja A, kao što je kristalni oblik (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11) primenjuje se u terapeutski delotvornoj količini. Uopšteno, terapeutski delotvorna dnevna doza čvrstog oblika jedinjenja A (za sisara od 70 kg) je od oko 0,001 mg/kg (tj.0,07 mg) do oko 100 mg/kg (tj.7,0 g); terapeutski delotvorna doza poželjno (za sisara od 70 kg) je od oko 0,01 mg/kg (tj.0,70 mg) do oko 50 mg/kg (tj.

3,5 g); a još poželjnije, terapeutski delotvorna doza (za sisara od 70 kg) je od oko 1 mg/kg (tj.70 mg) do oko 25 mg/kg (tj.1,75 g).

[0234] Raspon delotvornih doza koji je ovde obezbeđen ne treba da se tumači kao ograničenje i predstavlja poželjne dozne raspone. Međutim, stručnjak za ovu oblast može da odredi delotvornu dozu koristeći dobro poznate postupke. (vidite, npr. Berkow et al., eds., The Merck Manual, 19. izdanje, Merck and Co., Rahway, N.J., 2011; Brunton et al. eds., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12. izdanje, McGraw-Hill 2011; Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3. izdanje, ADIS Press, LTD., Williams i Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, najnovije izdanje, Mack Publishing Co., Easton, PA; Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton i Lange, Norwalk, CT (1992)).

[0235] Ukupna doza koja je potrebna za svako lečenje može da se primeni u više doza ili u jednoj dozi tokom dana, ako je to poželjno. Lečenje se obično započinje manjim dozama, koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Doza se nakon toga povećava u malim koracima sve dok se ne dostigne optimalno dejstvo u datim okolnostima. Dijagnostičko farmaceutsko jedinjenje ili kompozicija mogu da se primene samostalno ili zajedno sa drugim dijagnostičkim i/ili farmaceutskim sredstvima usmerenim na patološko stanje, ili usmerenim na druge simptome patološkog stanja. Delotvorne količine čvrstog oblika jedinjenja A su od oko 0,1 µg do oko 100 mg/kg telesne težine, i primenjuju se u intervalima od 4-72 sata, u periodu od 2 sata do 1 godine, i/ili u bilo kom rasponu ili vrednosti u prethodnom rasponu, kao što je 0,0001-0,001, 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-1,0, 1,0-10, 5-10, 10-20, 20-50 i 50-100 mg/kg, u intervalima od 1-4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 24-36, 36-48, 48-72 sati, u periodu od 1-14, 14-28, ili 30-44 dana, ili 1-24 nedelje, ili bilo kom rasponu ili vrednosti u prethodnom rasponu.

[0236] U jednom otelotvorenju, primalac primene čvrstog oblika jedinjenja A ili farmaceutske kompozicije koja sadrži čvrsti oblik jedinjenja A, kao što je ovde opisano, može biti bilo koja životinja, kao što su sisari. Što se tiče sisara, poželjni primaoci su sisari iz reda Primates (uključujući ljude, čovekolike majmune i majmune), Arteriodactyla (uključujući konje, koze, krave, ovce, svinje), Rodenta (uključujući miševe, pacove i hrčke), Lagamorpha (uključujući zečeve) i Carnivora (uključujući pse i mačke). Što se tiče ptica, poželjni primaoci su ćurke, kokoške i drugi pripadnici istog reda. Najpoželjniji primaoci su ljudski ispitanici.

5.4. Postupci za pripremu čvrstih kristalnih oblika jedinjenja A

[0237] U određenim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A kao što je ovde opisano (npr. oblika 1, oblika 2, oblika 3, oblika 4, oblika 5, oblika 6, oblika 7, oblika 8, oblika 9, oblika 10 ili oblika 11), na primer, putem prekristalizacije iz drugog oblika jedinjenja A.

[0238] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 2 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, formiranjem suspenzije oblika 1 jedinjenja A u rastvoru alkohol-voda (npr. etanol-voda), opciono uz tresenje suspenzije (npr. na ambijentalnoj temperaturi), hlađenje suspenzije i razdvajanje suspenzije (npr. centrifugiranjem) kako bi se pripremio oblik 2 jedinjenja A.

[0239] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 3 jedinjenja A od oblika 2 jedinjenja A i oblika 4 jedinjenja A, na primer, formiranjem suspenzije oblika 2 jedinjenja A i oblika 4 jedinjenja A u ugljovodoničnom rastvaraču (npr. dihlor metanu), opciono uz tresenje suspenzije (npr. na ambijentalnoj temperaturi), hlađenje suspenzije i razdvajanje suspenzije (npr. centrifugiranjem) kako bi se pripremio oblik 3 jedinjenja A.

[0240] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 4 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, rastvaranjem oblika 1 jedinjenja A u toplom alkoholnom rastvaraču (npr. etanolu na 40 °C), hlađenjem suspenzije, dodavanjem antirastvarača (npr. vode) i odvajanjem taloga (npr. centrifugiranjem) kako bi se pripremio oblik 4 jedinjenja A.

[0241] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 5 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, formiranjem suspenzije oblika 1 jedinjenja A u acikličnom ketonskom rastvaraču (npr. metil izobutil keton), uz opciono dodavanje još oblika 1 jedinjenja A, tretiranje suspenzije u jednom ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja (npr. od 40 °C do ambijentalne temperature) i razdvajanje suspenzije (npr. putem filtracije) kako bi se pripremio oblik 5 jedinjenja A.

[0242] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 6 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, formiranjem suspenzije oblika 1 jedinjenja A u rastvoru etar-voda (npr. tetrahidrofuran-voda), uz opciono dodavanje još oblika 1 jedinjenja A, tretiranje suspenzije u jednom ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja (npr. od 40 °C do ambijentalne temperature) i razdvajanje suspenzije (npr. putem filtracije) kako bi se pripremio oblik 6 jedinjenja A.

[0243] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 7 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, formiranjem suspenzije oblika 1 jedinjenja A u etarskom rastvaraču (npr. tetrahidrofuranu) ili rastvoru keton-voda (npr. aceton-voda), uz opciono dodavanje još oblika 1 jedinjenja A, tretiranje suspenzije u jednom ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja (npr. od 40 °C do ambijentalne temperature) i razdvajanje suspenzije (npr. putem filtracije) kako bi se pripremio oblik 7 jedinjenja A.

[0244] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 8 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, formiranjem suspenzije oblika 1 jedinjenja A u cikličnom ketonskom rastvaraču (npr. cikloheksanonu), uz opciono dodavanje još oblika 1 jedinjenja A, tretiranje suspenzije u jednom ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja (npr. od 40 °C do ambijentalne temperature), razdvajanje suspenzije (npr. putem filtracije) i dopuštanje sporog isparavanja supernatanta kako bi se pripremio oblik 8 jedinjenja A.

[0245] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 9 jedinjenja A od oblika 4 jedinjenja A, na primer, putem stavljanja oblika 4 jedinjenja A u držač za uzorke VT-XRPD, uz opciono komprimovanje oblika 4 jedinjenja A dok ne postane spljošten pre dodavanja u držač za uzorke VT-XPRD, i tretiranje u jednom ili više ciklusa skeniranja i zagrevanja (npr. od 25 °C do 140 °C), kako bi se pripremio oblik 9 jedinjenja A.

[0246] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 9 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, rastvaranjem u alkoholnom rastvaraču (npr. metanolu), dodavanjem vodenog rastvora kiseline (npr.1 M sumporne kiseline), dodavanjem antirastvarača (npr. vode) i odvajanjem taloga (npr. putem filtracije) kako bi se pripremio oblik 9 jedinjenja A.

[0247] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 10 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, formiranjem suspenzije oblika 1 jedinjenja A u etarskom rastvaraču (npr. tetrahidrofuranu), razblaživanjem suspenzije u dodatnom etarskom rastvaraču (npr. tetrahidrofuranu), tretiranjem suspenzije u jednom ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja (npr. od 40 °C do ambijentalne temperature), razdvajanjem suspenzije (npr. putem centrifugiranja) kako bi se pripremio oblik 10 jedinjenja A.

[0248] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu oblika 11 jedinjenja A od oblika 1 jedinjenja A, na primer, formiranjem suspenzije oblika 1 jedinjenja A u alkoholnom rastvaraču (npr. etanolu), tresenjem i hlađenjem suspenzije (npr. na 5 °C), zagrevanjem suspenzije do rastvaranja i hlađenjem rastvora (npr. na 5 °C) i tretiranjem u jednom ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja (npr. od 40 °C do ambijentalne temperature), razdvajanjem suspenzije (npr. putem centrifugiranja) kako bi se pripremio oblik 11 jedinjenja A.

[0249] U još jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutski ekscipijens i čvrsti kristalni oblik jedinjenja A koji je ovde opisan (npr. oblik 1, oblik 2, oblik 3, oblik 4, oblik 5, oblik 6, oblik 7, oblik 8, oblik 9, oblik 10 ili oblik 11), na primer, kombinovanjem čvrstog kristalnog oblika jedinjenja A sa farmaceutskim ekscipijensom radi nastanka farmaceutske kompozicije.

6. PRIMERI

[0250] Jedinjenja i kompozicije opisane u odeljku Primeri koje nisu obuhvaćene opsegom zahteva, tj. nisu usmerene na kristalni oblik 4 jedinjenja A ili njegove kompozicije, nisu deo pronalaska iz zahteva, već su date kao reference.

6.1. Postupci analize

[0251] Čvrsti kristalni oblici jedinjenja A su okarakterisani pomoću jednog ili više od sledećih analitičkih postupaka. Jasno je da slični instrumenti mogu da se koriste za dobijanje ekvivalentnih podataka:

6.1.1. A. Rendgenska difrakcija praha (XRPD)

[0252] XRPD analiza je obavljena na instrumentu PANalytical X'pert pro sa detektorom PIXcel (128 kanala), skeniranjem uzoraka između 3 i 35° 2θ. Supstanca je pažljivo samlevena radi uklanjanja aglomerata i naneta na ploču sa više bunarčića sa Kapton ili Mylar polimernim filmom koji je bio podloga za uzorak. Ploče sa više bunarčića su zatim ubačene u difraktometar i analizirane koristeći Cu K zračenje (α1λ = 1,54060 Å; α2= 1,54443 Å; β = 1,39225 Å; odnos α1: α2= 0,5), uz rad u režimu transmisije (veličina koraka 0,0130° 2θ, trajanje koraka 18,87 s), koristeći postavke generatora 40 kV / 40 mA. Podaci su vizuelizovani i snimci su generisani koristeći desktop aplikaciju HighScore Plus 4.7 (PANalytical, 2017).

6.1.2. B. Polarizaciona svetlosna mikroskopija (PLM)

[0253] Prisustvo kristalnosti (dvojno prelamanje) utvrđeno je koristeći mikroskop Olympus BX50, opremljen sočivima za unakrsnu polarizaciju i kamerom Motic. Snimci su napravljeni koristeći Motic Images Plus 2.0. Svi snimci su napravljeni koristeći 20x objektiv, osim ako nije navedeno drugačije. Svi snimci su napravljeni sa unakrsnim i neunakrsnim polarizatorima kako bi se istakle oblasti dvojnog prelamanja.

6.1.3. C. Svetlosna mikroskopija sa grejnom pločom

[0254] Termalni događaji su vizuelno praćeni koristeći kalibrisanu grejnu ploču Linkam THM600 sa povezanom upravljačkom jedinicom spojenom sa polarizacionim mikroskopom Olympus BX50 koji je opremljen kamerom Motic i softverom za snimanje (Motic Images Plus 2.0). Dovoljna količina supstance je stavljena na predmetna stakalca za mikroskop i zagrevana brzinom od 10 °C/min uz snimanje u redovnim intervalima kako bi se dokumentovale sve termalne tranzicije. Svi snimci su napravljeni koristeći 10x objektiv, osim ako nije navedeno drugačije. Sledeći program zagrevanja je korišćen za sve uzorke:

1. Inicijalno zagrevanje sa ambijentalne temperature na 100 °C je obavljeno brzinom od 10 °C/min, pri čemu su snimci pravljeni prilikom svakog povećanja od 10 °C.

2. Zagrevanje od 100 °C do 160 °C je obavljeno brzinom od 1 °C/min, pri čemu su snimci pravljeni prilikom svakog povećanja od 1 °C.

3. Finalno zagrevanje od 160 °C do 200 °C je obavljeno brzinom od 10 °C/min, pri čemu su snimci pravljeni na svakih 10 °C.

6.1.4. D. Termogravimetrijska/diferencijalna termalna analiza (TG/DTA)

[0255] Približno 5 mg supstance je odmereno u otvorenu aluminijumsku posudu i naneto na simultani termogravimetrijski/diferencijalni termalni analizator (TG/DTA) i držano na sobnoj temperaturi. Uzorak je zatim zagrevan brzinom od 10 °C/min sa 20 °C na 400 °C, pri čemu je beležena promena mase uzorka zajedno sa svim diferencijalnim termalnim događajima (DTA). Azot je korišćen kao gas za pročišćavanje, sa protokom od 300 cm<3>/min.

6.1.5. E. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0256] Približno 5 mg supstance je odmereno u aluminijumsku posudu za DSC i nehermetički zaptiveno pomoću probušenog aluminijumskog poklopca. Posuda sa uzorkom je zatim ubačena u instrument Seiko DSC6200 (opremljen rashladnim uređajem), ohlađena i držana na 20 °C. Nakon što je dobijen stabilan odgovor toplotnog toka, uzorak i referenca su zagrevani na 220 °C brzinom skeniranja od 10 °C/min i dobijeni odgovor toplotnog toka je praćen. Azot je korišćen kao gas za pročišćavanje, sa protokom od 50 cm<3>/min. Analogni podaci su zatim dobijeni u ciklusu hlađenja, gde je uzorak (inicijalno na 220 °C) hlađen brzinom skeniranja od 10 °C/min dok nije dostignuta finalna temperatura od 20 °C. Nakon držanja uzorka na 20 °C tokom 3 min, obavljen je drugi ciklus zagrevanja. Drugi ciklus zagrevanja je obavljen brzinom skeniranja od 10 °C/min do finalne temperature od 220 °C i praćen je 5-minutnim zadržavanjem na 220 °C.

6.1.6. F. Kulometrijska titracija po Karl Fišeru (KF)

[0257] Približno 10-15 mg čvrste supstance je precizno odmereno u bočicu. Čvrsta supstanca je zatim ručno uvedena u ćeliju za titraciju instrumenta Mettler Toledo C30 Compact Titrator. Bočica je ponovo izmerena nakon dodavanja čvrste supstance i masa dodate čvrste supstance je uneta u instrument. Titracija je započeta nakon što je uzorak u potpunosti rastvoren u ćeliji. Instrument je automatski izračunao sadržaj vode kao procenat i podaci su odštampani.

6.1.7. G. Infracrvena spektroskopija sa Furijeovom transformacijom (FTIR)

[0258] Infracrvena spektroskopija je obavljena na spektrometru Bruker ALPHA P. Dovoljno supstance je postavljeno na centralnu ploču spektrometra i spektri su dobijeni koristeći sledeće parametre:

6.1.8. H.<1>H nuklearna magnetna rezonanca (<1>H NMR)

[0259]<1>H NMR eksperimenti su obavljeni na spektrometru Bruker AVIIIHD opremljenom DCH kriosondom koja radi na 500,12 MHz za protone. Eksperimenti su obavljeni u deuterisanom DMSO-d6i svaki uzorak je pripremljen približno u koncentraciji od 10 mM.

6.1.9. I. Gravimetrijska sorpcija pare (GVS)

[0260] Približno 10-20 mg uzorka je stavljeno u mrežastu ravnotežnu posudu sa sorpciju para i naneto na IGASorp Moisture Sorption Analyser balance kompanije Hiden Analytical. Uzorak je podvrgnut rastućem profilu od 40-90% relativne vlažnosti (RV) u koracima od 10%, uz zadržavanje uzorka u svakom koraku do postizanja stabilne mase (98% završetka koraka, minimalno trajanje koraka 30 minuta, maksimalno trajanje koraka 60 minuta) na 25 °C. Po završetku ciklusa sorpcije, uzorak je osušen koristeći istu proceduru do 0% RV, i konačno je vraćen na polaznu tačku od 40% RV, koristeći iste parametre koji su prethodno prikazani. Obavljena su dva kompletna ciklusa. Promena mase tokom ciklusa sorpcije/desorpcije uneta je na grafikon, što je omogućilo da se odredi higroskopna priroda uzorka.

6.1.10. J. Rendgenska difrakcija praha sa promenljivom temperaturom (VT-XRPD)

[0261] VT-XRPD analiza je obavljena na Philips X'Pert Pro višenamenskom difraktometru koji je opremljen temperaturnom komorom. Uzorci su naneti na VT platformu i skenirani između 4 i 35,99 °2θ koristeći Cu K zračenje (α1λ = 1,54060 Å; α2= 1,54443 Å; β = 1,39225 Å; odnos α1: α2= 0,5), uz rad u režimu Brag-Brentanove geometrije (veličina koraka 0,008 °2θ), koristeći postavke generatora 40 kV / 40 mA. Merenja su vršena pri različitim temperaturnim profilima. Sva zadržavanja na specifičnim temperaturama opisana su u temperaturnim profilima za pojedinačne uzorke.

6.1.11. K. Tečna hromatografija visokih performansi sa ultraljubičastom detekcijom (HPLC-UV)

[0262] HPLC-UV je obavljena na jedinjenju A uz sledeće parametre:

Gradijentni program:

[0263]

6.1.12. L. Gasna hromatografija (GC)

[0264] GC je obavljena na jedinjenju A uz sledeće parametre:

Parametri za headspace:

[0265]

6.1.13. M. Raspodela veličine čestica (PSD)

[0266] Približno 60 mg uzorka je odmereno u scintilacionu bočicu od 20 ml. Dodato je i pomešano 10 ml agensa za disperziju. Uzorak je sonifikovan tokom 30 sekundi, zatim temeljno promešan pipetom i dodat u jedinicu za disperziju kako bi se postiglo zamračenje od 8-20%. Merenja su obavljena prema sledećim parametrima:

6.2. Priprema jedinjenja A i čvrstih oblika jedinjenja A

6.2.1. A. Priprema oblika 1 jedinjenja A

[0267] U jednom otelotvorenju, oblik 1 jedinjenja A je pripremljen kao što je prikazano u sledećoj reakcionoj šemi, pri čemu su jedinjenja (1), (2), (3) i (4) komercijalno dostupna ili mogu da se pripreme u postupcima koji su poznati stručnjaku za ovu oblast:

[0268] Korak 1: Rastvor 4-brom-2,6-dimetilanilina (jedinjenje 1) u acetonitrilu tretiran je N,N-diizopropiletilaminom (DIPEA) i smeša je ohlađena na 0 °C. U rastvor jedinjenja 1 dodavan je tercbutilacetil hlorid (jedinjenje 2) u periodu od 90 minuta, uz održavanje temperature ispod 10 °C. Smeša je zatim razblažena acetonitrilom i rastvor je zagrejan na 20-25 °C i mešan tokom 2 sata. Po završetku, smeša je razblažena vodom iz procesa i dobijena suspenzija je mešana tokom 30 minuta. Čvrste supstance su zatim sakupljene vakuum filtracijom, dva puta isprane vodom iz procesa i sušene pod azotom tokom najmanje 2 sata. Filter pogača je zatim ostavljena da se dodatno osuši u atmosferi N2na 50 °C u vakuum pećnici, što je dalo N-(4-brom-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (jedinjenje 2).

[0269] Korak 2A: N-(4-brom-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid (jedinjenje 3) doveden je u reakciju sa 6-fluor-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinom (jedinjenje 4) i kalijum terc-butoksidom u 2-metil tetrahidrofuranu (2-MeTHF). Smeša je produvavana gasovitim azotom (N2) tokom 1 sata, zatim su dodati bis(dibenzilidenaceton) paladijum (Pd(dba)2) i 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamin)bifenil (DavePhos) i smeša je zagrevana na 77 °C u atmosferi N2i mešana tokom 12 sati. Smeša je zatim ohlađena na 40 °C i razblažena sa 2-MeTHF. Rastvor je dalje razblažen vodom za injekcije (WFI), smeša je ohlađena na 25 °C i mešana tokom 30 minuta. Dobijena dvofazna smeša je pre razdvajanja ostavljena najmanje 1 sat da se slegne. Vodene i organske faze su zatim uklonjene i reaktor je ispran dodatnom količinom 2-MeTHF.

[0270] Korak 2B: Kombinovane organske supstance su dodate u zasebni reaktor, dodat je SiliaMetS-DMT<®>i razblažene su dodatnom količinom 2-MeTHF. Smeša je pet puta pročišćena azotom i mešana na 45 °C tokom najmanje 4 sata. Smeša je zatim filtrirana i čvrste supstance su isprane sa 2-MeTHF na 50 °C i zatim ohlađene na približno 20-30 °C. Zatim je još jednom ponovljen tretman sa SiliaMetS-DMT<®>na način identičan prethodno opisanom.

[0271] Rastvor 10% n-heptana u 2-MeTHF je zatim dodat u rastvor oblika 1 jedinjenja A u 2-MeTHF koji je izolovan nakon tretmana sa SiliaMetS-DMT<®>. Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 15 minuta sve do uočenog rastvaranja svih čvrstih supstanci. Rastvor je zatim ohlađen, dalje razblažen sa 2-MeTHF i koncentrovan pod vakuumom. Koncentrovani rastvor je zatim još jednom razblažen sa 2-MeTHF i zagrevan na 50 °C tokom 15 minuta. Rastvor je zatim ohlađen, razblažen dodatnom količinom 2-MeTHF i koncentrovan pod vakuumom dok nisu uočene čvrste supstance. Rastvor je zatim zagrevan uz refluks kako bi se rastvorile sve prisutne čvrste supstance, zatim je razblažen nheptanom, ohlađen i koncentrovan pod vakuumom. Koncentrovani rastvor je zatim razblažen nheptanom, koncentrovan pod vakuumom i čvrste supstance su filtrirane, isprane filtratom i dva puta 10% rastvorom n-heptana u 2-MeTHF. Filtrirane čvrste supstance su osušene pod vakuumom, zatim prenete u vakuum pećnicu i dodatno sušene.

[0272] Čvrste supstance su zatim drugi put prekristalisane u 2-metil tetrahidrofuranu (2-MeTHF) koji je prethodno produvavan sa N2tokom najmanje 15 minuta. Nakon dodavanja čvrstih supstanci, smeša je produvavana još 15 minuta sa N2i zatim zagrejana na 76 °C. Rastvor je zatim ohlađen na 20-25 °C i mešan najmanje 1 sat. Suspenzija je zatim filtrirana i čvrste supstance su držane pod stabilnim protokom N2. Filter pogača je isprana heptanom i zatim ostavljena da se osuši pod slojem N2pa je prebačena u vakuum pećnicu i zagrejana na 50 °C u atmosferi N2kako bi se dobio oblik 1 jedinjenja A (vidite SL.1).

6.2.2. B. Priprema oblika 2 jedinjenja A

[0273] U jednom otelotvorenju, oblik 2 jedinjenja A je pripremljen prvo suspendovanjem približno 500 mg oblika 1 jedinjenja A u oko 3 ml rastvora etanol:voda (10:90 V/V%). Suspenzija je zatim tresena približno 2 sata na ambijentalnoj temperaturi pa je uskladištena na 5 °C tokom približno 72 sata. Suspenzija je zatim razdvojena centrifugiranjem i vlažne čvrste supstance su sušene pod vakuumom na 40 °C tokom oko 24 sata. Otkriveno je da je dobijena suva supstanca oblik 2 jedinjenja A sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.8.

6.2.3. C. Priprema oblika 3 jedinjenja A

[0274] U jednom otelotvorenju, oblik 3 jedinjenja A je pripremljen odmeravanjem oko 15 mg oblika 2 jedinjenja A i oblika 4 jedinjenja A u staklenu bočicu od 2 ml. Jedan alikvot dihlor metana je dodat u bočicu na ambijentalnoj temperaturi do nastanka mobilne suspenzije. Dobijena suspenzija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom oko 24 sata. Uočene čvrste supstance su izolovane i okarakterisane pomoću XRPD i otkriveno je da su oblik 3 jedinjenja A sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.16.

6.2.4. D. Priprema oblika 4 jedinjenja A

[0275] U jednom otelotvorenju, oblik 4 jedinjenja A je pripremljen rastvaranjem oko 250 mg oblika 1 jedinjenja A u oko 3,5 ml etanola na 40 °C. Nakon 1 sata na 40 °C, rastvor je ohlađen na 20 °C brzinom od 0,2 °C/min. Rastvor je držan na 20 °C tokom 1 sata pa je ohlađen na 5 °C pri 0,1 °C/min. Nakon 18 sati na 5 °C, dodato je 15 ml vode kao antirastvarača i zatim je držan na 5 °C tokom 2 sata pa je razdvojen centrifugiranjem. Koncentracija u matičnom lugu je zatim analizirana pomoću HPLC-a. Vlažna čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 40 °C tokom oko 2 sata, pa je analizirana. Otkriveno je da je dobijena suva supstanca oblik 4 jedinjenja sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL. 17.

6.2.5. E. Priprema oblika 5 jedinjenja A

[0276] U jednom otelotvorenju, približno 40 mg oblika 1 jedinjenja A je dodato u 500 µl metil izobutil ketona kako bi se pripremila suspenzija. Ako je prilikom pripreme došlo do rastvaranja, dodato je još oblika 1 jedinjenja A. Dobijena suspenzija je podvrgnuta uzastopnim 4-časovnim ciklusima zagrevanje-hlađenje od 40 °C do ambijentalne temperature tokom 72 sata. Dobijena smeša je filtrirana i izolovane vlažne čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD i otkriveno je da predstavljaju oblik 5 jedinjenja sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.25.

6.2.6. F. Priprema oblika 6 jedinjenja A

[0277] U jednom otelotvorenju, približno 40 mg oblika 1 jedinjenja A je dodato u 300 µl tetrahidrofurana/vode (99:1) kako bi se pripremila suspenzija. Ako je prilikom pripreme došlo do rastvaranja, dodato je još oblika 1 jedinjenja A. Dobijena suspenzija je podvrgnuta uzastopnim 4-časovnim ciklusima zagrevanje-hlađenje od 40 °C do ambijentalne temperature tokom 72 sata.

Dobijena smeša je filtrirana i izolovane vlažne čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD i otkriveno je da predstavljaju oblik 6 jedinjenja sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.26.

6.2.7. G. Priprema oblika 7 jedinjenja A

[0278] U jednom otelotvorenju, približno 40 mg oblika 1 jedinjenja A je dodato u 300 µl tetrahidrofurana kako bi se pripremila suspenzija. Ako je prilikom pripreme došlo do rastvaranja, dodato je još oblika 1 jedinjenja A. Dobijena suspenzija je podvrgnuta uzastopnim 4-časovnim ciklusima zagrevanje-hlađenje od 40 °C do ambijentalne temperature tokom 72 sata. Dobijena smeša je filtrirana i izolovane vlažne čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD i otkriveno je da predstavljaju oblik 7 jedinjenja sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.27.

[0279] U još jednom otelotvorenju, približno 40 mg oblika 1 jedinjenja A je dodato u 1500 µl acetona/vode (75:25) kako bi se pripremila suspenzija. Ako je prilikom pripreme došlo do rastvaranja, dodato je još oblika 1 jedinjenja A. Dobijena suspenzija je podvrgnuta uzastopnim 4-časovnim ciklusima zagrevanje-hlađenje od 40 °C do ambijentalne temperature tokom 72 sata. Dobijena smeša je filtrirana i izolovane vlažne čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD i otkriveno je da predstavljaju oblik 7 jedinjenja sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.27.

6.2.8. H. Priprema oblika 8 jedinjenja A

[0280] U jednom otelotvorenju, približno 40 mg oblika 1 jedinjenja A je dodato u 300 µl cikloheksanona kako bi se pripremila suspenzija. Ako je prilikom pripreme došlo do rastvaranja, dodato je još oblika 1 jedinjenja A. Dobijena suspenzija je podvrgnuta uzastopnim 4-časovnim ciklusima zagrevanje-hlađenje od 40 °C do ambijentalne temperature tokom 72 sata. Dobijena smeša je filtrirana i supernatant je prebačen u bočicu i ostavljen bez zatvarača kako bi ispario na ambijentalnoj temperaturi. Kada je dobijeno dovoljno supstance, supstanca je analizirana pomoću XRPD i otkriveno je da je to oblik 8 jedinjenja sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.28.

6.2.9. I. Priprema oblika 9 jedinjenja A

[0281] U jednom otelotvorenju, uzorak oblika 4 jedinjenja A je postavljen u držač za uzorke VT-XRPD i komprimovan do ravnog oblika pa je ubačen u VT-XRPD i zagrevan približno do iznad 140 °C, a zatim ohlađen koristeći postupak prikazan ispod u Tabeli 13.

Tabela 13. VT-XRPD procedura za proizvodnju oblika 9

[0282] Otkriveno je da je dobijena suva supstanca oblik 9 jedinjenja A sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.29.

[0283] U još jednom otelotvorenju, oblik 9 jedinjenja A je pripremljen dodavanjem metanola (3 ml) u približno 500 mg oblika 1 jedinjenja A, nakon čega je dodat vodeni rastvor sumporne kiseline (1 M, 1425 µl, 1,05 ekv.). Nakon oko 2 minuta, voda (5 ml) dodata je kao antirastvarač, što je dovelo do taloženja i nastala je gusta suspenzija. Čvrsta supstanca je filtrirana i analizirana pomoću XRPD i otkriveno je da je oblik 9 jedinjenja A sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.29.

6.2.10. J. Priprema oblika 10 jedinjenja A

[0284] U jednom otelotvorenju, oko 500 mg oblika 1 jedinjenja A je odmereno u scintilacionu bočicu od 20 ml. Dodavani su alikvoti tetrahidrofurana od 500 µl sve do nastanka mobilne suspenzije. Dodato je 2 ml tetrahidrofurana. Temperatura uzorka je ciklično menjana između ambijentalne temperature i 40 °C u 1-časovnim ciklusima tokom oko 4 sata. Uočena čvrsta supstanca je izolovana centrifugiranjem i okarakterisana pomoću XRPD i otkriveno je da je oblik 10 jedinjenja A kao što je prikazano na SL.37.

6.2.11. K. Priprema oblika 11 jedinjenja A

[0285] U jednom otelotvorenju, oblik 11 jedinjenja A je pripremljen rastvaranjem oko 500 mg oblika 1 jedinjenja A u oko 3 ml etanola. Dobijena suspenzija je tresena oko 2 sata na ambijentalnoj temperaturi pa je uskladištena na 5 °C tokom oko 90 sati. Uzorak koji je analiziran pomoću XRPD je pokazao da je supstanca oblik 4 jedinjenja A. Suspenzija je zatim zagrevana na 40 °C tokom oko 2 sata sve do potpunog rastvaranja čvrste supstance. Supstanca je zatim skladištena na 5 °C tokom 72 sata. Temperatura suspenzije je zatim ciklično menjana između ambijentalne temperature i 40 °C tokom oko 72 sata. Suspenzija je zatim razdvojena centrifugiranjem i vlažne čvrste supstance su sušene na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati, pa su sušene pod vakuumom na 40 °C tokom oko 6 sati. Pomoću XRPD analize otkriveno je da je dobijena suva supstanca oblik 11 jedinjenja A sa obrascem XRPD koji je prikazan na SL.39.

6.3. Karakterizacija čvrstih oblika jedinjenja A

6.3.1. A. Karakterizacija oblika 1 jedinjenja A

[0286] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće obezbeđuje čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 2 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 2 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.1. U drugim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje smešu oblika 2 jedinjenja A i oblika 3 jedinjenja A, u kojoj je prevashodno prisutan oblik 2 jedinjenja A. Ovi oblici mogu da se razlikuju pomoću XRPD (vidite SL.1).

[0287] U jednom otelotvorenju, PGM analiza oblika 1 jedinjenja A pokazala je male čestice bez jasne morfologije, određeni stepen aglomeracije i dvojnog prelamanja (vidite SL.2).

[0288] U još jednom otelotvorenju, TG analiza oblika 1 jedinjenja A je pokazala 0,6% gubitak mase do 200 °C, praćen razlaganjem. Složeni termalni događaj je zabeležen u DTA sa početkom na 184 °C, sa endotermnim pikom na 186 °C, egzotermnim pikom na 188 °C i većim endotermnim pikom na 193 °C (vidite SL.3).

[0289] U još jednom otelotvorenju, DSC analiza oblika 1 jedinjenja A sa inicijalnim zagrevanjem pokazala je složen termalni događaj sa početkom na 184 °C, sa endotermnim pikom na 186 °C, egzotermnim pikom na 188 °C i većim endotermnim pikom na 193 °C (vidite SL.4). Ciklus hlađenja je pokazao egzotermni pik sa početkom na 153 °C, sa pikom na 151 °C (vidite SL.5). Drugo zagrevanje je pokazalo dva endotermna događaja; manji sa početkom na 185 °C, sa pikom na 187 °C, i drugi veći pik sa početkom na 191 °C, sa pikom na 193 °C (vidite SL.6).

[0290] Oblik 1 jedinjenja A je analiziran pomoću<1>H NMR nakon rastvaranja u DMSO-d6. U jednom otelotvorenju, dobijeni<1>H NMR spektrograf (vidite SL.7) pokazao je doslednost sa strukturom oblika 1 jedinjenja A.

6.3.2. B. Karakterizacija oblika 2 jedinjenja A

[0291] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 2 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 2 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.8.

[0292] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije jednog ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 1 u nastavku.

Tabela 1. XRPD pikovi oblika 2 jedinjenja A

[0293] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije dva ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 1. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije tri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 1. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije četiri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 1. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 1. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije šest ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 1. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije sedam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 1. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije osam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 1. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije svih pikova u Tabeli 1 u XRPD obrascu kompozicije.

[0294] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje osam pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju osam najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 1 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0295] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sedam pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju sedam najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 1 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0296] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje šest pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju šest najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 1 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0297] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje pet pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju pet najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 1 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledećih pet pikova u XRPD obrascu kompozicije: oko 5,51, oko 11,01, oko 19,17, oko 20,83 i oko 21,48 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0298] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje četiri pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju četiri najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 1 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledeća četiri pika u XRPD obrascu kompozicije: oko 5,51, oko 11,01, oko 19,17 i oko 20,83 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0299] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje tri pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju tri najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 1 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledeća tri pika u XRPD obrascu kompozicije: oko 5,51, oko 11,01 i oko 19,17 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0300] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje dva pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju dva najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 1 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0301] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje jednog pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavlja najintenzivniji pik (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 1 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije jednog ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0302] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije dva ili više pikova, kao što su najmanje dva najintenzivnija pika, u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0303] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije tri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0304] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije četiri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0305] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0306] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije šest ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0307] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije sedam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0308] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije osam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0309] U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pikova u XRPD obrascu kompozicije na oko 5,51, oko 11,01, oko 11,53, oko 14,91, oko 16,54, oko 19,17, oko 20,83, oko 21,48, oko 22,68, oko 24,18 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0310] U još jednom otelotvorenju, PLM analiza oblika 2 jedinjenja A je pokazala da čvrsta supstanca ima morfologiju nalik igli sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem.

[0311] U još jednom otelotvorenju, TG analiza oblika 2 jedinjenja A je pokazala gubitak mase 0,9% do 200 °C i razlaganje. U još jednom otelotvorenju, u DTA, višestruki termalni događaji su zabeleženi sa početkom na približno 183 °C, sa endotermnim pikom na 186 °C, egzotermnim pikom na 188 °C i drugim endotermnim pikom na 192 °C (vidite SL.10).

[0312] Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 2 jedinjenja A koji ima TG/DTA termogram suštinski sličan prikazanom na SL.10. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije DTA termograma sa početkom na približno 183 °C, sa endotermnim pikom na 186 °C, egzotermnim pikom na 188 °C i drugim endotermnim pikom na 192 °C.

[0313] U još jednom otelotvorenju, DSC analiza oblika 2 jedinjenja A je pokazala površan endotermni događaj pri inicijalnom zagrevanju sa početkom na 122 °C, sa pikom na 132 °C. To je praćeno sa više termalnih događaja sa početkom na 183 °C, sa malim endotermnim pikom na 186 °C, egzotermnim pikom na 187 °C i velikim endotermnim pikom na 192 °C (vidite SL.11). U ciklusu hlađenja zabeležen je jedan egzotermni događaj sa početkom na 151 °C, sa pikom na 149 °C (vidite SL.12). Tokom drugog ciklusa zagrevanja, zabeležen je mali egzotermni događaj sa početkom na 172 °C i pikom na 180 °C. To je praćeno velikim endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, sa pikom na 192 °C (vidite SL.13).

[0314] Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 2 jedinjenja A koji ima DSC termogram suštinski sličan prikazanom na SL.11, SL.12 i SL.13. U nekim otelotvorenjima, oblik 2 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije DSC termograma koji ima, u prvom ciklusu zagrevanja, površan endotermni događaj sa početkom na 122 °C, sa karakterističnim pikom na 132 °C, nakon čega sledi, sa početkom na 183 °C, drugi karakterističan mali endotermni pik na 186 °C, treći karakterističan egzotermni pik na 187 °C i veliki karakterističan endotermni pik na 192 °C; u ciklusu hlađenja, jedan karakterističan egzotermni događaj sa početkom na 151 °C sa pikom na 149 °C; i, u drugom ciklusu zagrevanja, karakterističan mali egzotermni događaj sa početkom na 172 °C sa karakterističnim pikom na 180 °C, nakon čega je usledio, sa početkom na 191 °C, karakteristični pik na 192 °C.

[0315] Oblik 2 jedinjenja A je analiziran pomoću<1>H NMR nakon rastvaranja u DMSO-d6. U još jednom otelotvorenju, dobijeni<1>H NMR spektrograf (vidite SL.14) pokazao je doslednost sa strukturom oblika 2 jedinjenja A.

[0316] U još jednom otelotvorenju, oblik 2 jedinjenja A je analiziran pomoću FTIR radi reference (vidite SL.15).

[0317] U još jednom otelotvorenju, HPLC analiza čistoće oblika 2 jedinjenja A je pokazala čistoću od 99,3%.

[0318] U još jednom otelotvorenju, GVS analiza oblika 2 jedinjenja A otkrila je da je on blago higroskopan sa preuzimanjem 0,37% od 0 do 90% RV. Testirana supstanca je nakon GVS analizirana pomoću XRPD i otkriveno je da je ona oblik 2 jedinjenja A.

[0319] U još jednom otelotvorenju, rastvorljivost oblika 2 jedinjenja A u vodi dala je vrednost rastvorljivosti od <0,1 mg/ml i pH uzorka nakon rastvorljivosti je bio 6,4. Nakon analize, višak čvrste supstance je analiziran pomoću XRPD i otkriveno je da je on oblik 2 jedinjenja A.

[0320] U još jednom otelotvorenju, VT-XRPD analiza oblika 2 jedinjenja A je obavljena koristeći program zagrevanja koji je dat ispod u Tabeli 2:

Tabela 2: VT-XRPD program zagrevanja za oblik 2 jedinjenja A

[0321] U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik 2 jedinjenja A je na svakoj temperaturi analiziran pomoću XRPD i rezultati su prikazani ispod u Tabeli 3.

Tabela 3. Rezultati VT-XRPD za oblik 2 jedinjenja A

[0322] U još jednom otelotvorenju, mikroskopija sa grejnom pločom oblika 2 jedinjenja A je obavljena koristeći postupak koji je ovde opisan. Uočeno je da oblik 2 jedinjenja A počinje da se topi približno na 143 °C, pri čemu je supstanca u potpunosti istopljena nakon zagrevanja na 148 °C.

6.3.3. C. Karakterizacija oblika 3 jedinjenja A

[0323] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 3 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 3 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.16.

6.3.4. D. Karakterizacija oblika 4 jedinjenja A

[0324] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 4 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 4 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.17.

[0325] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije jednog ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 4 u nastavku.

Tabela 4. XRPD pikovi oblika 4 jedinjenja A

[0326] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije dva ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 4. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije tri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 4. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije četiri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 4. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 4. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije šest ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 4. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije sedam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 4. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije svih pikova u Tabeli 4 u XRPD obrascu kompozicije.

[0327] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje osam pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju osam najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 4 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0328] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sedam pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju sedam najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 4 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0329] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje šest pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju šest najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 4 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0330] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje pet pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju pet najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 4 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledećih pet pikova u XRPD obrascu kompozicije: oko 13,62, oko 14,16, oko 14,61, oko 18,44 i oko 22,97 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0331] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje četiri pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju četiri najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 4 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledeća četiri pika u XRPD obrascu kompozicije: oko 13,62, oko 14,61, oko 18,44 i oko 22,97 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0332] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje tri pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju tri najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 4 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledeća tri pika u XRPD obrascu kompozicije: oko 14,61, oko 18,44 i oko 22,97 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0333] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje dva pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju dva najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 4 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0334] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje jednog pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavlja najintenzivniji pik (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 4 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0335] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije jednog ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji je izabran od pikova na oko 13,62, oko 14,16, oko 14,61, oko 18,44, oko 19,92, oko 22,97, oko 23,73 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0336] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije dva ili više pikova, kao što su najmanje dva najintenzivnija pika, u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 13,62, oko 14,16, oko 14,61, oko 18,44, oko 19,92, oko 22,97, oko 23,73 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0337] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije tri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 13,62, oko 14,16, oko 14,61, oko 18,44, oko 19,92, oko 22,97, oko 23,73 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0338] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije četiri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 13,62, oko 14,16, oko 14,61, oko 18,44, oko 19,92, oko 22,97, oko 23,73 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0339] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 13,62, oko 14,16, oko 14,61, oko 18,44, oko 19,92, oko 22,97, oko 23,73 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0340] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije šest ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 13,62, oko 14,16, oko 14,61, oko 18,44, oko 19,92, oko 22,97, oko 23,73 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0341] U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pikova u XRPD obrascu kompozicije na oko 13,62, oko 14,16, oko 14,61, oko 18,44, oko 19,92, oko 22,97, oko 23,73 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0342] U još jednom otelotvorenju, PLM analiza oblika 4 jedinjenja A je pokazala da čvrsta supstanca ima morfologiju nalik letvi sa aglomeracijom i dvostrukim prelamanjem.

[0343] U još jednom otelotvorenju, TG analiza oblika 4 jedinjenja A je pokazala gubitak mase 1,0% do 200 °C i razlaganje. U još jednom otelotvorenju, u DTA, zabeležen je površan endotermni događaj sa početkom na 127 °C sa pikom na 135 °C, nakon čega sledi veliki endotermni događaj sa početkom na 191 °C, sa pikom na 193 °C (vidite SL.19).

[0344] Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 4 jedinjenja A koji ima TG/DTA termogram suštinski sličan prikazanom na SL.19. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije DTA termograma sa površnim endotermnim događajem sa početkom na 127 °C, sa pikom na 135 °C, i velikim endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, sa pikom na 193 °C.

[0345] U još jednom otelotvorenju, DSC analiza oblika 4 jedinjenja A je pokazala površan endotermni događaj pri inicijalnom zagrevanju sa početkom na 122 °C, sa pikom na 130 °C. To je praćeno velikim endotermnim događajem sa početkom na 190 °C, sa pikom na 192 °C (vidite SL.20). U ciklusu hlađenja zabeležen je jedan egzotermni događaj sa početkom na 151 °C, sa pikom na 150 °C (vidite SL.21). Tokom drugog ciklusa zagrevanja, zabeležen je mali endotermni događaj sa početkom na 183 °C sa pikom na 180 °C. To je bilo povezano sa većim endotermnim pikom na 193 °C (vidite SL. 22).

[0346] Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 4 jedinjenja A koji ima DSC termogram suštinski sličan prikazanom na SL.20, SL.21 i SL.22. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije DSC termograma koji ima, u prvom ciklusu zagrevanja, površan endotermni događaj sa početkom na 122 °C, sa karakterističnim pikom na 130 °C, nakon čega sledi, sa početkom na 190 °C, veliki endotermni događaj sa karakterističnim pikom na 192 °C; u ciklusu hlađenja, egzotermni događaj sa početkom na 151 °C sa karakterističnim pikom na 150 °C; i, u drugom ciklusu zagrevanja, mali egzotermni događaj sa početkom na 183 °C sa karakterističnim pikom na 180 °C koji je povezan sa većim karakterističnim endotermnim pikom na 193 °C.

[0347] Oblik 4 jedinjenja A je analiziran pomoću<1>H NMR nakon rastvaranja u DMSO-d6. U još jednom otelotvorenju, dobijeni<1>H NMR spektrograf (vidite SL.23) pokazao je doslednost sa strukturom oblika 4 jedinjenja A.

[0348] U još jednom otelotvorenju, oblik 4 jedinjenja A je analiziran pomoću FTIR radi reference (vidite SL.24).

[0349] U još jednom otelotvorenju, HPLC analiza čistoće oblika 4 jedinjenja A je pokazala čistoću od 99,5%.

[0350] U još jednom otelotvorenju, GVS analiza oblika 4 jedinjenja A otkrila je da je on blago higroskopan sa preuzimanjem 0,4% na 90% RV. Testirana supstanca je nakon GVS analizirana pomoću XRPD i otkriveno je da je ona oblik 4 jedinjenja A.

[0351] U još jednom otelotvorenju, rastvorljivost oblika 4 jedinjenja A u vodi dala je vrednost rastvorljivosti od <0,1 mg/ml i pH uzorka nakon rastvorljivosti je bio 6,3. Nakon analize, višak čvrste supstance je analiziran pomoću XRPD i otkriveno je da je on oblik 4 jedinjenja A.

[0352] U još jednom otelotvorenju, VT-XRPD analiza oblika 4 jedinjenja A je obavljena koristeći program zagrevanja koji je dat ispod u Tabeli 5.

Tabela 5. VT-XRPD program zagrevanja za oblik 4 jedinjenja A

[0353] U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik 4 jedinjenja A je na svakoj temperaturi analiziran pomoću XRPD i rezultati su prikazani ispod u Tabeli 6:

Tabela 6. Rezultati VT-XRPD za oblik 4 jedinjenja A

[0354] U još jednom otelotvorenju, mikroskopija sa grejnom pločom oblika 4 jedinjenja A je obavljena koristeći postupak koji je ovde opisan. Uočeno je da oblik 4 jedinjenja A počinje da se topi približno na 138 °C, pri čemu je supstanca u potpunosti istopljena nakon zagrevanja na 160 °C.

6.3.5. E. Karakterizacija oblika 5 jedinjenja A

[0355] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 5 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 5 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.25.

6.3.6. F. Karakterizacija oblika 6 jedinjenja A

[0356] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 6 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 6 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.26.

6.3.7. G. Karakterizacija oblika 7 jedinjenja A

[0357] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 7 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 7 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.27.

6.3.8. H. Karakterizacija oblika 8 jedinjenja A

[0358] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 8 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 8 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.28.

6.3.9. I. Karakterizacija oblika 9 jedinjenja A

[0359] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 9 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 9 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.29.

[0360] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije jednog ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 7 u nastavku.

Tabela 7. XRPD pikovi oblika 9 jedinjenja A

[0361] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije dva ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 7. U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije tri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 7. U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije četiri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 7. U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 7. U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije šest ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 7. U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije sedam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 7. U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije svih pikova u Tabeli 7 u XRPD obrascu kompozicije.

[0362] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje osam pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju osam najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 7 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0363] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sedam pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju sedam najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 7 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0364] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje šest pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju šest najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 7 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0365] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje pet pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju pet najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 7 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledećih pet pikova u XRPD obrascu kompozicije: oko 3,05, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98 i oko 23,49 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0366] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje četiri pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju četiri najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 7 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledeća četiri pika u XRPD obrascu kompozicije: oko 3,05, oko 15,33, oko 18,08 i oko 23,49 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0367] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje tri pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju tri najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 7 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledeća tri pika u XRPD obrascu kompozicije: oko 3,05, oko 18,08 i oko 23,49 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0368] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje dva pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju dva najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 7 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0369] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje jednog pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavlja najintenzivniji pik (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 7 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0370] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije jednog ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji je izabran od pikova na oko 3,05, oko 6,107, oko 10,69, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98, oko 23,49, oko 25,25 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0371] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije dva ili više pikova, kao što su najmanje dva najintenzivnija pika, u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 3,05, oko 6,107, oko 10,69, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98, oko 23,49, oko 25,25 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0372] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije tri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 3,05, oko 6,107, oko 10,69, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98, oko 23,49, oko 25,25 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0373] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije četiri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 3,05, oko 6,107, oko 10,69, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98, oko 23,49, oko 25,25 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0374] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 3,05, oko 6,107, oko 10,69, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98, oko 23,49, oko 25,25 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0375] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije šest ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 3,05, oko 6,107, oko 10,69, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98, oko 23,49, oko 25,25 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0376] U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pikova u XRPD obrascu kompozicije na oko 6,107, oko 10,69, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98, oko 23,49, oko 25,25 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0377] U još jednom otelotvorenju, PLM analiza oblika 9 jedinjenja A je pokazala da čvrsta supstanca ima morfologiju nalik ploči sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem.

[0378] U još jednom otelotvorenju, TG analiza oblika 9 jedinjenja A je pokazala gubitak mase 0,4% do 200 °C i razlaganje. U DTA, zabeležen je endotermni događaj sa početkom na 191 °C, sa pikom na 192 °C (vidite SL.31).

[0379] Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 9 jedinjenja A koji ima TG/DTA termogram suštinski sličan prikazanom na SL.31. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije DTA termograma sa endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, sa pikom na 192 °C.

[0380] U još jednom otelotvorenju, DSC analiza oblika 9 jedinjenja A je pokazala površan egzotermni događaj pri inicijalnom zagrevanju sa početkom na 42 °C, sa pikom na 55 °C, koji je praćen površinskim endotermnim događajem sa početkom na 127 °C, sa pikom na 133 °C. To je praćeno velikim endotermnim događajem sa početkom na 189 °C, sa pikom na 192 °C (vidite SL.32). U ciklusu hlađenja zabeležen je jedan egzotermni događaj sa početkom na 157 °C, sa pikom na 155 °C (vidite SL.33). Tokom drugog ciklusa zagrevanja, zabeležen je mali egzotermni događaj sa početkom na 140 °C, sa pikom na 142 °C, koji je praćen složenim endotermnim događajem sa početkom na 181 °C, sa pikom na 187 °C i drugim početkom na 190 °C i pikom na 192 °C (vidite SL.34).

[0381] Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 9 jedinjenja A koji ima DSC termogram suštinski sličan prikazanom na SL.32, SL.33 i SL.34. U nekim otelotvorenjima, oblik 9 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije DSC termograma koji ima, u prvom ciklusu zagrevanja, veliki endotermni događaj sa početkom na 189 °C, sa karakterističnim pikom na 192 °C; u ciklusu hlađenja, jedan egzotermni događaj sa početkom na 157 °C sa karakterističnim pikom na 155 °C; i, u drugom ciklusu zagrevanja, složeni endotermni događaj sa početkom na 181 °C sa karakterističnim pikom na 187 °C i drugim početkom na 190 °C sa karakterističnim pikom na 192 °C.

[0382] Oblik 9 jedinjenja A je analiziran pomoću<1>H NMR nakon rastvaranja u DMSO-d6. U još jednom otelotvorenju, dobijeni<1>H NMR spektrograf (vidite SL.35) pokazao je doslednost sa strukturom oblika 9 jedinjenja A.

[0383] U još jednom otelotvorenju, oblik 9 jedinjenja A je analiziran pomoću FTIR radi reference (vidite SL.36).

[0384] U još jednom otelotvorenju, HPLC analiza čistoće oblika 9 jedinjenja A je pokazala čistoću od 97,6%.

[0385] U još jednom otelotvorenju, GVS analiza oblika 9 jedinjenja A otkrila je da je on blago higroskopan sa preuzimanjem 0,8% na 90% RV. Testirana supstanca je nakon GVS analizirana pomoću XRPD i otkriveno je da je ona oblik 9 jedinjenja A.

[0386] U još jednom otelotvorenju, rastvorljivost oblika 9 jedinjenja A u vodi dala je vrednost rastvorljivosti od <0,1 mg/ml i pH uzorka nakon rastvorljivosti je bio 7,3. Nakon analize, višak čvrste supstance je analiziran pomoću XRPD i otkriveno je da se konvertovao u oblik 4 jedinjenja A.

[0387] U još jednom otelotvorenju, VT-XRPD analiza oblika 9 jedinjenja A je obavljena koristeći program zagrevanja koji je dat ispod u Tabeli 8:

Tabela 8: VT-XRPD program zagrevanja za oblik 9 jedinjenja A

[0388] U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik 9 jedinjenja A je na svakoj temperaturi analiziran pomoću XRPD i rezultati su prikazani ispod u Tabeli 9.

Tabela 9. Rezultati VT-XRPD za oblik 9 jedinjenja A

[0389] U još jednom otelotvorenju, mikroskopija sa grejnom pločom oblika 9 jedinjenja A je obavljena koristeći postupak koji je ovde opisan. Uočeno je da oblik 9 jedinjenja A počinje da se topi približno na 156 °C, pri čemu je supstanca u potpunosti istopljena nakon zagrevanja na 172 °C.

6.3.10. J. Karakterizacija oblika 10 jedinjenja A

[0390] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 10 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 10 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.37.

[0391] U još jednom otelotvorenju, TG analiza oblika 10 jedinjenja A je pokazala gubitak mase od oko 6,3% od početka zagrevanja (vidite SL.38). Uočeni gubitak mase je 0,34 ekvivalenta tetrahidrofurana.

[0392] U još jednom otelotvorenju, DTA analiza oblika 10 jedinjenja A pokazala je mali endotermni događaj na oko 186 °C, nakon čega je usledio egzotermni događaj na oko 189 °C, povezan sa prekristalizacijom koja je uočena u obliku 1 jedinjenja A i obliku 2 jedinjenja A. Veliki endoterm sa topljenjem je uočen na oko 192 °C (vidite SL.38).

[0393] Termalna analiza je pokazala da je oblik 10 jedinjenja A solvat tetrahidrofurana koji se desolvatiše prilikom zagrevanja i konvertuje se u oblik 1 jedinjenja A i oblik 2 jedinjenja A.

6.3.11. K. Karakterizacija oblika 11 jedinjenja A

[0394] U jednom otelotvorenju, predmetno otkriće je usmereno na čvrsti oblik jedinjenja A koji se ovde naziva oblik 11 jedinjenja A. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 11 jedinjenja A koji ima obrazac XRPD suštinski sličan obrascu prikazanom na SL.39.

[0395] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije jednog ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10 u nastavku.

Tabela 10. XRPD pikovi oblika 11 jedinjenja A

[0396] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije dva ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije tri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije četiri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije šest ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije sedam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije osam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije devet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od navedenih u Tabeli 10. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije svih pikova u Tabeli 10 u XRPD obrascu kompozicije.

[0397] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje osam pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju osam najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 10 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0398] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sedam pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju sedam najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 10 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0399] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje šest pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju šest najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 10 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ±0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0400] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje pet pikova u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju pet najintenzivnijih pikova (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 10 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ±0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledećih pet pikova u XRPD obrascu kompozicije: oko 3,05, oko 15,33, oko 18,08, oko 20,98 i oko 23,49 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0401] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje četiri pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju četiri najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 10 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ±0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledeća četiri pika u XRPD obrascu kompozicije: oko 3,05, oko 15,33, oko 18,08 i oko 23,49 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ±0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0402] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje tri pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju tri najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 10 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ±0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ. Na primer, u određenim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje sledeća tri pika u XRPD obrascu kompozicije: oko 3,05, oko 18,08 i oko 23,49 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0403] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje dva pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavljaju dva najintenzivnija pika (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 10 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0404] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije najmanje jednog pika u XRPD obrascu kompozicije koji predstavlja najintenzivniji pik (na osnovu relativnog procentualnog intenziteta) u Tabeli 10 ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0405] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije jednog ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji je izabran od pikova na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44 stepeni, oko 23,612θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0406] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije dva ili više pikova, kao što su najmanje dva najintenzivnija pika, u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44, oko 23,61 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0407] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije tri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44, oko 23,61 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0408] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije četiri ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44, oko 23,61 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0409] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pet ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44 stepeni, oko 23,612θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0410] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije šest ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44, oko 23,61 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0411] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije sedam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44, oko 23,61 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0412] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije osam ili više pikova u XRPD obrascu kompozicije koji su izabrani od pikova na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44 stepeni, oko 23,612θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0413] U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije pikova u XRPD obrascu kompozicije na oko 11,40, oko 11,69, oko 15,08, oko 19,48, oko 20,52, oko 21,40, oko 22,47, oko 23,44, oko 23,61 stepeni 2θ ± 0,3 stepena 2θ, poželjnije ± 0,2 stepena 2θ, još poželjnije ± 0,1 stepen 2θ, najpoželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

[0414] U još jednom otelotvorenju, PLM analiza oblika 11 jedinjenja A je pokazala da je čvrsta supstanca u obliku malih čestica sa morfologijom nalik štapu sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem (vidite SL.40).

[0415] U još jednom otelotvorenju, TG analiza oblika 11 jedinjenja A je pokazala gubitak mase 1,1% do 200 °C i razlaganje. U DTA, endotermni događaj sa početkom na 191 °C, sa pikom na 192 °C (vidite SL.41).

[0416] Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 11 jedinjenja A koji ima TG/DTA termogram suštinski sličan prikazanom na SL.41. U nekim otelotvorenjima, oblik 4 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije DTA termograma sa endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, sa pikom na 192 °C.

[0417] U još jednom otelotvorenju, DSC analiza oblika 11 jedinjenja A je pri inicijalnom zagrevanju pokazala površan egzotermni događaj sa početkom na 41 °C, sa pikom na 50 °C, nakon čega je usledio površan endotermni događaj sa početkom na 116 °C, sa pikom na 122 °C. To je praćeno malim egzotermnim događajem sa početkom na 176 °C, sa pikom na 180 °C, koji je povezan sa velikim endotermnim događajem sa početkom na 188 °C, sa pikom na 192 °C (vidite SL.42). U ciklusu hlađenja zabeležen je jedan egzotermni događaj sa početkom na 148 °C, sa pikom na 147 °C (vidite SL.43). Tokom drugog ciklusa zagrevanja, zabeležena su dva endotermna događaja, prvi sa početkom na 184 °C, sa pikom na 187 °C, i drugi sa početkom na 191 °C, sa pikom na 192 °C (vidite SL. 44).

[0418] Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje oblik 11 jedinjenja A koji ima DSC termogram suštinski sličan prikazanom na SL.42, SL.43 i SL.44. U nekim otelotvorenjima, oblik 11 jedinjenja A je identifikovan u kompoziciji putem detekcije DSC termograma koji ima, u prvom ciklusu zagrevanja, površan egzotermni događaj sa početkom na 41 °C, sa karakterističnim pikom na 50 °C, nakon čega sledi površan endotermni događaj sa početkom na 116 °C, sa karakterističnim pikom na 122 °C, nakon čega sledi mali egzotermni događaj sa početkom na 176 °C, sa karakterističnim pikom na 180 °C povezan sa velikim endotermnim događajem sa početkom na 188 °C, sa karakterističnim pikom na 192 °C; jedan egzotermni događaj sa početkom na 148 °C, sa pikom na 147 °C; i, u drugom ciklusu zagrevanja, prvi endotermni događaj sa početkom na 184 °C, sa karakterističnim pikom na 187 °C, i drugi endotermni događaj sa početkom na 191 °C sa karakterističnim pikom na 192 °C.

[0419] Oblik 11 jedinjenja A je analiziran pomoću<1>H NMR nakon rastvaranja u DMSO-d6. U još jednom otelotvorenju, dobijeni<1>H NMR spektrograf (vidite SL.45) pokazao je doslednost sa strukturom oblika 11 jedinjenja A.

[0420] U još jednom otelotvorenju, oblik 11 jedinjenja A je analiziran pomoću FTIR radi reference (vidite SL.46).

[0421] U još jednom otelotvorenju, HPLC analiza čistoće oblika 11 jedinjenja A je pokazala čistoću od 99,6%.

[0422] U još jednom otelotvorenju, GVS analiza oblika 11 jedinjenja A otkrila je da je on blago higroskopan sa preuzimanjem 0,5% na 90% RV. Testirana supstanca je nakon GVS analizirana pomoću XRPD i otkriveno je da je ona smeša oblika 4 jedinjenja A i oblika 11 jedinjenja A.

[0423] U još jednom otelotvorenju, rastvorljivost oblika 4 jedinjenja A u vodi dala je vrednost rastvorljivosti od <0,1 mg/ml i pH uzorka nakon rastvorljivosti je bio 4,9. Nakon analize, višak čvrste supstance je analiziran pomoću XRPD i otkriveno je da predstavlja smešu oblika 4 jedinjenja A i oblika 11 jedinjenja A.

[0424] U još jednom otelotvorenju, VT-XRPD analiza oblika 11 jedinjenja A je obavljena koristeći program zagrevanja koji je dat ispod u Tabeli 11.

Tabela 11. VT-XRPD program zagrevanja za oblik 11 jedinjenja A

[0425] U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik 11 jedinjenja A je na svakoj temperaturi analiziran pomoću XRPD i rezultati su prikazani ispod u Tabeli 12.

Tabela 12. Rezultati VT-XRPD za oblik 11 jedinjenja A

[0426] U još jednom otelotvorenju, mikroskopija sa grejnom pločom oblika 11 jedinjenja A je obavljena koristeći postupak koji je ovde opisan. Uočeno je da oblik 11 jedinjenja A počinje da se topi približno na 150 °C, pri čemu je supstanca u potpunosti istopljena nakon zagrevanja na 185 °C.

6.4. Određivanje Karovog indeksa

[0427] Za terapeutsku primenu, jedinjenje A i čvrsti kristalni oblici jedinjenja A se pogodno primenjuju u prihvatljivom doznom obliku (kao što su kapsule, tablete, sterilni injektabilni rastvori, topikalni preparati, itd.). Kako bi se ovi dozni oblici uspešno proizveli (naročito u komercijalnom obimu) uz zadovoljavanje svih relevantnih kvalitativnih zahteva, generalno je neophodno da dati aktivni farmaceutski sastojak ispoljava prihvatljiva reološka (protočna) svojstva. Aktivni farmaceutski sastojci sa lošim reološkim svojstvima često su nekompatibilni sa proizvodnom opremom, kao što su automatizovani punioci kapsula velike brzine, koji se zasnivaju na gravitaciono i/ili vibraciono napajanim levkovima. Aktivni farmaceutski sastojci sa lošim reološkim svojstvima ne protiču ravnomerno kroz ova postrojenja za obradu, što dovodi do značajne i neprihvatljive varijabilnosti u dobijenim doznim oblicima. Tako, u struci je dobro poznato da, prilikom odabira oblika aktivnog farmaceutskog sastojka koji se razvija, važan faktor predstavljaju reološke osobine tog oblika.

[0428] Naširoko korišćena mera protočnosti praška je Karov indeks (vidite, na primer, Wang, Y.B. i Williams, R.O. III, „Powders“ u Remington: Essentials of Pharmaceutics, Felton, L., ed., London: Pharmaceutical Press, 2013 na str.422-423). Nasipna gustina praška se meri, zajedno sa odgovarajućom sabijnom gustinom (nakon što je prašak ostavljen da se komprimuje u standardnom testeru sabijne gustine, kao što je Gardco JV1000, Paul N. Gardner Company, Pompano Beach, FL, u skladu sa standardnim postupkom, kao što je opisano u poglavlju 616 Farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država). Nakon što su nasipna i sabijna gustina praška utvrđene eksperimentalnim putem, Karov indeks može da se izračuna pomoću sledeće jednačine:

[0429] Odnos između Karovog indeksa i protočnosti praška rezimiran je u sledećoj tabeli:

[0430] Jedinjenje A kao i oblik 4 jedinjenja A su mikronizovani do specifikacije dso ≤ 3 µm i d90≤ 5 µm i utvrđeni su njihovi odgovarajući Karovi indeksi. Jedinjenje A je imalo Karov indeks 36 (tj. veoma lošu protočnost), dok je za oblik 4 jedinjenja A otkriveno da ima Karov indeks 8 (tj. odličnu protočnost).

6.5. Studije stabilnosti

[0431] Kako bi se utvrdio termodinamički odnos između oblika 4 jedinjenja A i oblika 11 jedinjenja A, obavljena su ispitivanja suspenzije, koristeći oblik 4 jedinjenja A i oblik 11 jedinjenja A kao pelc kristale i etanol i 1-propanol kao rastvarače. Uzorci suspenzija oblika jedinjenja A i suspenzija oblika 11 jedinjenja A su uzeti za XRPD analizu nakon 24 sata na 40 °C, nakon 2 sata na 5 °C i nakon 24 sata na 5 °C. Rezultati sva četiri eksperimenta su prikazani u sledećoj tabeli 13, gde su čvrste supstance izolovane u sva četiri eksperimenta nakon 2 sata na 5 °C i nakon 24 sata na 5 °C identifikovane kao oblik 4 jedinjenja A.

[0432] Eksperiment sa etanolom zasejanim oblikom 4 jedinjenja A dao je supstancu oblika 4 jedinjenja A u svim terminima testiranja uzoraka, dok je u eksperimentu sa 1-propanolom uočena smeša oblika 2 jedinjenja A i oblika 4 jedinjenja A nakon 24 sata na 40 °C. Ova supstanca je ponovo konvertovana u oblik 4 nakon što je ohlađena na 5 °C.

[0433] Uprkos tome što je u dva eksperimenta oblik 11 jedinjenja A korišćen za zasejavanje, ni u jednom od uzoraka suspenzije nije uočena supstanca oblika 11 jedinjenja A. Uočeno je da je suspenzija sa etanolom i oblikom 11 jedinjenja A kao pelc kristalom postala oblik 2 jedinjenja A nakon 24 sata na 40 °C, koji se konvertuje u oblik 4 jedinjenja A nakon hlađenja na 5 °C. Nije bilo dovoljno čvrste supstance za XRPD analizu u eksperimentu sa 1-propanolom koji je zasejan oblikom 11 jedinjenja A nakon 24 sata na 40 °C, međutim, nakon 2 sata na 5 °C, količina čvrste supstance je porasla i putem XRPD je identifikovana kao oblik 4 jedinjenja A.

Tabela 13. Rezultati XRPD za uzorke suspenzije

6.6. Studije kristalizacije

[0434] Sledeće studije kristalizacije su obavljene za oblik 4 jedinjenja A:

6.6.1. A. Studija kristalizacije 1

[0435] U jednom otelotvorenju, studija kristalizacije oblika 4 jedinjenja A je obavljena u koncentraciji od 60 mg/ml, koristeći degasirani etanol i vodu. Nakon potpunog rastvaranja na 45 °C, sistem je ohlađen na 30 °C i uočen je bistar rastvor pre zasejavanja. Pelc kristali su držani oko 1 sat, pa je dodat antirastvarač na 30 °C. Sledeći rezultati su dobijeni za uzorke i finalne proizvode osušene čvrste supstance:

1. Uzorak uzet nakon dodavanja antirastvarača je odvojen centrifugiranjem i čvrsta supstanca je analizirana pomoću XRPD. Potvrđeno je da je ta supstanca oblik 4.

2. Finalne izolovane čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD, kao vlažne i kao suve čvrste supstance, pri čemu je za oba uzorka potvrđeno da predstavljaju oblik 4.

3. Izolovana supstanca je imala izolovani prinos 90%, sa čistoćom čvrste supstance 99,6% na osnovu HPLC-a.

4. Izolovani matični lug je imao koncentraciju 0,7 mg/ml, što odgovara teorijskom izolovanom prinosu 98%. Utvrđeno je da je čistoća matičnog luga 88%. Tečnost od ispiranja je imala koncentraciju < 0,1 mg/ml.

5. PLM analiza suve čvrste supstance je pokazala da je supstanca u obliku pločastih kristala, sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem.

6. TG analiza čvrste supstance je pokazala gubitak mase od 0,3% do približno 220 °C, nakon čega je usledilo razlaganje. Endotermni događaj je zabeležen u DTA sa početkom na 118 °C, pikom na 127 °C. To je praćeno drugim, većim endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, pikom na 192 °C, koji je verovatno povezan sa topljenjem supstance.

7. KF analiza je obavljena koristeći postupak direktne adicije na tri uzorka čvrste supstance. Utvrđen je prosečni sadržaj vlage od 0,53 mas.%.

8. GC analiza osušene čvrste supstance pokazala je vrednost rezidualnog etanola od 188 ppm.

9. Obavljena je analiza veličine čestica supstance i dobijene su sledeće vrednosti PSD:

D10 = 8,0 µm

D50 = 22,1 µm

D90 = 52,1 µm

6.6.2. B. Studija kristalizacije 2

[0436] U još jednom otelotvorenju, studija kristalizacije oblika 4 jedinjenja A je obavljena u koncentraciji od 60 mg/ml, koristeći degasirani 1-propanol i vodu. Nakon potpunog rastvaranja na 45 °C, sistem je ohlađen na 30 °C i uočen je bistar rastvor pre zasejavanja. Pelc kristali su držani oko 1 sat, pa je dodat antirastvarač na 30 °C. Sledeći rezultati su dobijeni za uzorke i finalne proizvode osušene čvrste supstance:

1. Uzorak uzet nakon dodavanja antirastvarača je odvojen centrifugiranjem i čvrsta supstanca je analizirana pomoću XRPD. Potvrđeno je da je ta supstanca oblik 4.

2. Izolovane čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD, kao vlažne i kao suve čvrste supstance, pri čemu je za oba uzorka potvrđeno da predstavljaju oblik 4.

3. Finalna izolovana supstanca je imala izolovani prinos 80%, sa čistoćom čvrste supstance 99,6% na osnovu HPLC-a. Izolovani prinos je bio niži usled određenih gubitaka pri rukovanju.

4. Izolovani matični lug je imao koncentraciju 2,6 mg/ml, što odgovara teorijskom izolovanom prinosu 93%. Utvrđeno je da je čistoća matičnog luga 84%. Tečnost od ispiranja je imala koncentraciju < 0,1 mg/ml.

5. PLM analiza suve čvrste supstance je pokazala da je supstanca u obliku pločastih kristala, sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem. Usled velikih dimenzija čestica, snimci su načinjeni pri uvećanju 20 × i 10 ×.

6. TG analiza čvrste supstance je pokazala gubitak mase od 0,1% do oko 200 °C, nakon čega je usledilo razlaganje. Endotermni događaj je zabeležen u DTA sa početkom na 108 °C, pikom na 116 °C. To je praćeno drugim, većim endotermnim događajem sa početkom na 192 °C, pikom na 193 °C, koji je verovatno povezan sa topljenjem supstance.

7. KF analiza je obavljena koristeći postupak direktne adicije na dva uzorka čvrste supstance. Utvrđen je prosečni sadržaj vlage od 0,08 mas.%.

8. GC analiza osušene čvrste supstance pokazala je vrednost rezidualnog 1-propanola od 391 ppm.

9. Obavljena je analiza veličine čestica supstance i dobijene su sledeće vrednosti PSD:

D10= 18,1 µm

D50= 65,1 µm

D90= 152,9 µm

6.6.3. C. Studija kristalizacije 3

[0437] U još jednom otelotvorenju, studija kristalizacije oblika 4 jedinjenja A je obavljena koristeći sistem 1-propanol:voda, sa dodatkom antirastvarača na nižoj temperaturi. Koncentracija je održavana na istom nivou kao u studiji kristalizacije 2. Nakon potpunog rastvaranja na 45 °C, sistem je ohlađen na 30 °C i uočen je bistar rastvor pre zasejavanja. Pelc kristali držani oko 1 sat, pa je temperatura posude povećana na 35 °C, što je dovelo do određenog rastvaranja pelc kristala. Sistem je zatim ohlađen na 30 °C, održavan tako tokom još 30 minuta, a zatim ohlađen na 5 °C. Zatim je dodat antirastvarač na 5 °C. Sledeći rezultati su dobijeni za uzorke i finalne proizvode osušene čvrste supstance:

1. Uzorak uzet nakon držanja na 5 °C je odvojen centrifugiranjem i čvrsta supstanca je analizirana pomoću XRPD. Potvrđeno je da je ta supstanca oblik 4. Utvrđeno je da je koncentracija uzorka matične tečnosti 52,8 mg/ml.

2. Izolovane čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD, kao vlažne i kao suve supstance, pri čemu je za oba uzorka potvrđeno da predstavljaju oblik 4.

3. Izolovana supstanca je imala izolovani prinos 80%, sa čistoćom čvrste supstance 99,6% na osnovu HPLC-a.

4. Izolovani matični lug je imao koncentraciju 3,7 mg/ml, što odgovara teorijskom izolovanom prinosu 90%. Utvrđeno je da je čistoća matičnog luga 92%. Tečnost za ispiranje je imala koncentraciju 0,2 mg/ml.

5. PLM analiza suve čvrste supstance je pokazala da je supstanca u obliku pločastih kristala, sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem.

6. TG analiza čvrste supstance je pokazala 0,1% gubitak mase do oko 220 °C, nakon čega je usledilo razlaganje. Endotermni događaj je zabeležen u DTA sa početkom na 113 °C, pikom na 119 °C. To je praćeno drugim, većim endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, pikom na 192 °C, koji je verovatno povezan sa topljenjem supstance.

7. KF analiza je obavljena koristeći postupak direktne adicije na dva uzorka čvrste supstance. Utvrđen je prosečni sadržaj vlage od 0,08 mas.%.

8. GC analiza osušene čvrste supstance pokazala je vrednost rezidualnog 1-propanola od 477 ppm.

9. Obavljena je analiza veličine čestica supstance i dobijene su sledeće vrednosti PSD:

D10= 16,4 µm

D50= 54,4 µm

D90= 146,7 µm

6.6.4. D. Studija kristalizacije 4

[0438] U još jednom otelotvorenju, studija kristalizacije oblika 4 jedinjenja A je obavljena pri većoj koncentraciji od 65 mg/ml. Ponovo je korišćen sistem rastvarača 1-propanol:voda, sa finalnim odnosom rastvarača 65:35 V/V%. Nakon potpunog rastvaranja na 45 °C, sistem je ohlađen na 30 °C i uočen je bistar rastvor pre zasejavanja. Pelc kristali su držani oko 1 sat, ohlađeni su na 5 °C i uzet je uzorak na 5 °C. Zatim je dodat antirastvarač i sledeći rezultati su dobijeni za uzorke i finalne proizvode osušene čvrste supstance:

1. Uzorak uzet nakon držanja na 5 °C je odvojen centrifugiranjem i čvrsta supstanca je analizirana pomoću XRPD. Potvrđeno je da je ta supstanca oblik 4. Utvrđeno je da je koncentracija uzorka matične tečnosti 37,7 mg/ml. PLM snimci uzorka suspenzije su pokazali da supstanca ima morfologiju nalik ploči, uz uočenu aglomeraciju i dvojno prelamanje.

2. Izolovane čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD, kao vlažne i kao suve čvrste supstance, pri čemu je za oba uzorka potvrđeno da predstavljaju oblik 4.

3. Izolovana supstanca je imala izolovani prinos 87%, sa čistoćom čvrste supstance 99,6% na osnovu HPLC-a.

4. Izolovani matični lug je imao koncentraciju 3,1 mg/ml, što odgovara teorijskom izolovanom prinosu 90%. Utvrđeno je da je čistoća matičnog luga 93%. Tečnost od ispiranja je imala koncentraciju < 0,1 mg/ml.

5. PLM analiza vlažne čvrste supstance je pokazala da supstanca ima morfologiju nalik ploči, pri čemu čvrste supstance takođe pokazuju aglomeraciju i dvojno prelamanje.

6. PLM analiza suve čvrste supstance je pokazala da je supstanca u obliku pločastih kristala, uz prisustvo nekih štapićastih čestica. Veličina čestica je vizuelno delovala manje nego kod prethodnih kristalizacija. Izolovane čvrste supstance su takođe pokazale aglomeraciju i dvojno prelamanje.

7. TG analiza suve čvrste supstance je pokazala gubitak mase od 0,1% do oko 200 °C, nakon čega je usledilo razlaganje. Endotermni događaj je zabeležen u DTA sa početkom na 120 °C, pikom na 127 °C. To je praćeno drugim, većim endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, pikom na 192 °C, koji je verovatno povezan sa topljenjem supstance.

8. KF analiza je obavljena koristeći postupak direktne adicije na dva uzorka čvrste supstance. Utvrđen je prosečni sadržaj vlage od 0,06 mas.%.

9. GC analiza osušene čvrste supstance pokazala je vrednost rezidualnog 1-propanola od 477 ppm.

10. Obavljena je analiza veličine čestica supstance i dobijene su sledeće vrednosti PSD:

D10= 6,0 µm

D50= 18,0 µm

D90= 45,8 µm

6.6.5. E. Studija kristalizacije 5

[0439] U još jednom otelotvorenju, studija kristalizacije oblika 4 jedinjenja A je obavljena pri nižoj koncentraciji od 60 mg/ml u sistemu 1-propanol:voda. Nakon potpunog rastvaranja na 45 °C, sistem je ohlađen na 30 °C i uočen je bistar rastvor pre zasejavanja. Pelc kristali su držani više od oko 1 sata, pre hlađenja na 25 °C kada je antirastvarač sporije dodat. Uzorak je nakon dodavanja uzet na 25 °C i sistem je zatim ohlađen na 5 °C, pre separacije. Sledeći rezultati su dobijeni za uzorke i finalne proizvode osušene čvrste supstance:

1. Uzorak uzet nakon dodavanja antirastvarača je odvojen centrifugiranjem i čvrsta supstanca je analizirana pomoću XRPD. Potvrđeno je da je ta supstanca oblik 4. Utvrđeno je da je koncentracija uzorka matične tečnosti 4,2 mg/ml.

2. Izolovane čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD, kao vlažne i kao suve čvrste supstance, pri čemu je za oba uzorka potvrđeno da predstavljaju oblik 4. Usled pomenute poželjne orijentacije suvog uzorka, supstanca je lagano samlevena i ponovo analizirana pomoću XRPD, i ova supstanca je takođe identifikovana kao oblik 4.

3. Izolovana supstanca je imala izolovani prinos 85%, sa čistoćom čvrste supstance 99,5% na osnovu HPLC-a.

4. Izolovani matični lug je imao koncentraciju 2,3 mg/ml, što odgovara teorijskom izolovanom prinosu 94%. Utvrđeno je da je čistoća matičnog luga 87%. Tečnost za ispiranje je imala koncentraciju 0,2 mg/ml.

5. PLM analiza vlažne čvrste supstance je pokazala da supstanca ima morfologiju nalik ploči, pri čemu čvrste supstance takođe pokazuju aglomeraciju i dvojno prelamanje. Zbog dimenzija čestica, snimci su načinjeni pri uvećanju 20 x i 10 x.

6. PLM analiza suve čvrste supstance je pokazala da je supstanca u obliku pločastih kristala, sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem.

7. TG analiza suve čvrste supstance je pokazala da nema gubitka mase pre razlaganja.

Endotermni događaj je zabeležen u DTA sa početkom na 112 °C, pikom na 117 °C. To je praćeno drugim, većim endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, pikom na 192 °C, koji je verovatno povezan sa topljenjem supstance.

8. KF analiza je obavljena koristeći postupak direktne adicije na dva uzorka čvrste supstance. Utvrđen je prosečni sadržaj vlage od 0,09 mas.%.

9. GC analiza osušene čvrste supstance pokazala je vrednost rezidualnog 1-propanola od 380 ppm.

10. Obavljena je analiza veličine čestica supstance i dobijene su sledeće vrednosti PSD:

D10= 13,1 µm

D50= 54,5 µm

D90= 162,1 µm

6.6.6. F. Studija kristalizacije 6

[0440] U još jednom otelotvorenju, studija kristalizacije oblika 4 jedinjenja A je obavljena pri višoj koncentraciji od 65 mg/ml u sistemu 1-propanol:voda. Nakon potpunog rastvaranja na 45 °C, sistem je ohlađen na 35 °C i uočen je bistar rastvor pre zasejavanja. Pelc kristali su držani više od oko 1 sata, pre hlađenja na 5 °C i tada je antirastvarač sporije dodat. Sledeći rezultati su dobijeni za uzorke i finalne proizvode osušene čvrste supstance:

1. Izolovane čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD, kao vlažne i kao suve čvrste supstance, pri čemu je za oba uzorka potvrđeno da predstavljaju oblik 4. Usled pomenute poželjne orijentacije suvog uzorka, supstanca je lagano samlevena i ponovo analizirana pomoću XRPD, i ova supstanca je takođe identifikovana kao oblik 4.

2. Izolovana supstanca je imala izolovani prinos 88%, sa čistoćom čvrste supstance 99,5% na osnovu HPLC-a.

3. Izolovani matični lug je imao koncentraciju 1,9 mg/ml, što odgovara teorijskom izolovanom prinosu 96%. Utvrđeno je da je čistoća matičnog luga 84%. Tečnost za ispiranje je imala koncentraciju 0,1 mg/ml.

4. PLM analiza vlažne čvrste supstance je pokazala da supstanca ima morfologiju nalik ploči, pri čemu čvrste supstance takođe pokazuju aglomeraciju i dvojno prelamanje.

5. PLM analiza suve čvrste supstance je pokazala da je supstanca u obliku pločastih kristala, sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem. Zbog dimenzija čestica, snimci su načinjeni pri uvećanju 20 x i 10 x.

6. TG analiza suve čvrste supstance je pokazala gubitak mase od 0,2% do 200 °C, nakon čega je usledilo razlaganje. Endotermni događaj je zabeležen u DTA sa početkom na 117 °C, pikom na 123 °C. To je praćeno drugim, većim endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, pikom na 192 °C, koji je verovatno povezan sa topljenjem supstance.

7. KF analiza je obavljena koristeći postupak direktne adicije na dva uzorka čvrste supstance. Utvrđen je prosečni sadržaj vlage od 0,03 mas.%.

8. GC analiza osušene čvrste supstance pokazala je vrednost rezidualnog 1-propanola od 331 ppm.

9. Obavljena je analiza veličine čestica supstance i dobijene su sledeće vrednosti PSD:

D10= 14,6 µm

D50= 45,0 µm

D90= 119,1 µm

6.6.7. G. Studija kristalizacije 7

[0441] U još jednom otelotvorenju, studija kristalizacije oblika 4 jedinjenja A je obavljena koristeći degasirane rastvarače pri višoj koncentraciji od 65 mg/ml u sistemu 1-propanol:voda. Nakon potpunog rastvaranja na 45 °C, sistem je ohlađen na 32 °C i uočen je bistar rastvor pre zasejavanja. Pelc kristali su držani više od oko 1 sata, pre hlađenja na 5 °C, kada je dodat antirastvarač. Sledeći rezultati su dobijeni za uzorke i finalne proizvode osušene čvrste supstance.

1. Izolovane čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD, kao vlažne i kao suve čvrste supstance, pri čemu je za oba uzorka potvrđeno da predstavljaju oblik 4. Usled pomenute poželjne orijentacije suvog uzorka, supstanca je lagano samlevena i ponovo analizirana pomoću XRPD, i ova supstanca je takođe identifikovana kao oblik 4.

2. Izolovana supstanca je imala izolovani prinos 84%, sa čistoćom čvrste supstance 99,5% na osnovu HPLC-a.

3. Izolovani matični lug je imao koncentraciju 4,5 mg/ml, što odgovara teorijskom izolovanom prinosu 89%. Utvrđeno je da je čistoća matičnog luga 92%. Tečnost za ispiranje je imala koncentraciju 0,2 mg/ml.

4. PLM analiza vlažne čvrste supstance je pokazala da supstanca ima morfologiju nalik ploči, pri čemu čvrste supstance takođe pokazuju aglomeraciju i dvojno prelamanje.

5. PLM analiza suve čvrste supstance je pokazala da je supstanca u obliku pločastih kristala, sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem.

6. TG analiza suve čvrste supstance je pokazala gubitak mase od 0,2% do 200 °C, nakon čega je usledilo razlaganje. Endotermni događaj je zabeležen u DTA sa javljanjem na 111 °C, pikom na 120 °C. To je praćeno drugim, većim endotermnim događajem sa javljanjem na 191 °C, pikom na 192 °C, koji je verovatno povezan sa topljenjem supstance.

7. KF analiza je obavljena koristeći postupak direktne adicije na dva uzorka čvrste supstance. Utvrđen je prosečni sadržaj vlage od 0,07 mas.%.

8. GC analiza osušene čvrste supstance pokazala je vrednost rezidualnog 1-propanola od 349 ppm.

9. Obavljena je analiza veličine čestica supstance i dobijene su sledeće vrednosti PSD:

D10= 13,4 µm

D50= 48,6 µm

D90= 132,5 µm

6.6.8. H. Studija kristalizacije 8

[0442] U još jednom otelotvorenju, studija kristalizacije oblika 4 jedinjenja A je obavljena koristeći degasirane rastvarače pri višoj koncentraciji od 65 mg/ml u sistemu 1-propanol:voda. Nakon potpunog rastvaranja na 45 °C, sistem je ohlađen na 32 °C i uočen je bistar rastvor pre zasejavanja. Pelc kristali su držani više od oko 1 sata, pre hlađenja na 30 °C, kada je dodat antirastvarač. Nakon dodavanja antirastvarača, sistem je ohlađen na 5 °C. Sledeći rezultati su dobijeni za uzorke i finalne proizvode osušene čvrste supstance:

1. Izolovane čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD, kao vlažne i kao suve čvrste supstance, pri čemu je za oba uzorka potvrđeno da predstavljaju oblik 4. Usled pomenute poželjne orijentacije suvog uzorka, supstanca je lagano samlevena i ponovo analizirana pomoću XRPD, i ova supstanca je takođe identifikovana kao oblik 4.

2. Izolovana supstanca je imala izolovani prinos 88%, sa čistoćom čvrste supstance 99,6% na osnovu HPLC-a.

3. Izolovani matični lug je imao koncentraciju 1,8 mg/ml, što odgovara teorijskom izolovanom prinosu 96%. Utvrđeno je da je čistoća matičnog luga 91%. Tečnost za ispiranje je imala koncentraciju 0,6 mg/ml.

4. PLM analiza vlažne čvrste supstance je pokazala da supstanca ima morfologiju nalik ploči, pri čemu čvrste supstance takođe pokazuju aglomeraciju i dvojno prelamanje. Zbog dimenzija čestica, snimci su načinjeni pri uvećanju 20 x i 10 x.

5. PLM analiza suve čvrste supstance je pokazala da je supstanca u obliku pločastih kristala, sa aglomeracijom i dvojnim prelamanjem. Zbog dimenzija čestica, snimci su načinjeni pri uvećanju 20 x i 10 x.

6. TG analiza suve čvrste supstance je pokazala gubitak mase od 0,3% do 200 °C, nakon čega je usledilo razlaganje. Endotermni događaj je zabeležen u DTA sa početkom na 113 °C, pikom na 115 °C. To je praćeno drugim, većim endotermnim događajem sa početkom na 191 °C, pikom na 192 °C, koji je verovatno povezan sa topljenjem supstance.

7. KF analiza je obavljena koristeći postupak direktne adicije na dva uzorka čvrste supstance. Utvrđen je prosečni sadržaj vlage od 0,11 mas.%.

8. GC analiza osušene čvrste supstance pokazala je vrednost rezidualnog 1-propanola od 401 ppm.

9. Obavljena je analiza veličine čestica supstance i dobijene su sledeće vrednosti PSD:

D10= 11,9 µm

D50= 48,3 µm

D90= 119,9 µm

[0443] Iako je prethodno otkriće detaljno predstavljeno kako bi se olakšalo njegovo razumevanje, biće jasno da određene izmene i modifikacije mogu da se praktikuju u okviru priloženih zahteva.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Kristalni oblik jedinjenja A, pri čemu:

kristalni oblik je oblik 4 jedinjenja A,

oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži tri ili više pikova izabranih od pikova na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,73 stepeni 2θ, ± 0,3 stepena 2θ, i jedinjenje A je N-(4-(6-fluor-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamid.

2. Kristalni oblik iz zahteva 1, pri čemu oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži tri ili više pikova izabranih od pikova na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,73 stepeni 2θ, ± 0,2 stepena 2Θ.

3. Kristalni oblik iz zahteva 1, pri čemu oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži tri ili više pikova izabranih od pikova na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,73 stepeni 2θ, ± 0,1 stepen 2θ, poželjno ± 0,05 stepeni 2Θ.

4. Kristalni oblik iz zahteva 1, pri čemu oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži šest ili više pikova izabranih od pikova na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,73 stepeni 2θ, ± 0,3 stepena 2θ, poželjno ± 0,2 stepena 2θ, poželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

5. Kristalni oblik iz zahteva 1, pri čemu oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži šest ili više pikova izabranih od pikova na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,73 stepeni 2θ, ± 0,1 stepen 2θ.

6. Kristalni oblik iz zahteva 1, pri čemu oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži pikove na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,73 stepeni 2θ, ± 0,3 stepena 2θ, poželjno ± 0,2 stepena 2θ, poželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

7. Kristalni oblik iz zahteva 1, pri čemu oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži pikove na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,73 stepeni 2θ, ± 0,1 stepen 2θ.

8. Kristalni oblik iz zahteva 1, pri čemu oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži pet ili više pikova izabranih od pikova na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,73 stepeni 2θ, ± 0,3 stepena 2θ, poželjno ± 0,2 stepena 2θ, poželjnije ± 0,05 stepeni 2θ.

9. Kristalni oblik iz zahteva 1, pri čemu oblik 4 jedinjenja A ima obrazac XRPD koji sadrži pet ili više pikova izabranih od pikova na 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 i 23,37 stepeni 2θ, ± 0,1 stepen 2θ.

10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i kristalni oblik jedinjenja A, kao što je definisan u bilo kom od zahteva 1-9.

11. Kristalni oblik jedinjenja A, kao što je definisan u bilo kom od zahteva 1-9, za upotrebu u postupku za lečenje epileptičnih poremećaja kod čoveka, pri čemu taj postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine kristalnog oblika jedinjenja A na čoveku kome je to potrebno.

12. Kristalni oblik jedinjenja A za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu je epileptični poremećaj fokalna epilepsija.

13. Postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutski ekscipijens i kristalni oblik jedinjenja A, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu taj postupak obuhvata kombinovanje kristalnog oblika jedinjenja A sa farmaceutskim ekscipijensom radi formiranja farmaceutske kompozicije.

14. Kristalni oblik jedinjenja A za upotrebu prema zahtevima 11 ili 12, pri čemu se kristalni oblik jedinjenja A primenjuje na čoveku u periodu od 30 minuta pre do 2 sata nakon jela.

15. Kristalni oblik jedinjenja A za upotrebu prema zahtevima 11 ili 12, pri čemu se kristalni oblik jedinjenja A primenjuje tokom jela ili u roku od 15 minuta nakon jela.