Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS66559B1 - Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS66559B1 - Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana - Google Patents

Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana

Info

Publication number
RS66559B1
RS66559B1 RS20250212A RSP20250212A RS66559B1 RS 66559 B1 RS66559 B1 RS 66559B1 RS 20250212 A RS20250212 A RS 20250212A RS P20250212 A RSP20250212 A RS P20250212A RS 66559 B1 RS66559 B1 RS 66559B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
decan
diazaspiro
cis
phenyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
RS20250212A
Other languages
English (en)
Inventor
Sven Kühnert
Michael René Königs
Achim Kless
Anita Wegert
Ingo Konetzki
Paul Ratcliffe
Ruth Jostock
Thomas Koch
Klaus Linz
Wolfgang Schröder
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS66559B1 publication Critical patent/RS66559B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na derivate 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana za upotrebu kao lek. Lek može da se koristi kod različitih neuroloških poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na bol, neurodegenerativne poremećaje, neuroinflamatorne poremećaje, neuropsihijatrijske poremećaje, zloupotrebu/zavisnost od supstanci.
[0002] Opioidni receptori su grupa receptora kuplovanih sa proteinom Gi/o koji su široko rasprostranjeni u ljudskom telu. Opioidni receptori su trenutno dalje podeljeni u četiri glavne klase, tj. tri klasična opioidna receptora: mi-opioidni (MOP) receptor, kapa-opioidni (KOP) receptor i delta-opioidni (DOP) receptor, kao i receptor sličan opioidnom receptoru (ORL-1), koji je skorije otkriven na osnovu njegove visoke homologije sa navedenim klasičnim opioidnim receptorima. Posle identifikacije endogenog liganda ORL-1 receptora, poznatog kao nociceptin/orfanin FQ, visokobaznog peptida od 17 amino kiselina izolovanog iz tkivnih ekstrakata 1995. godine, ORL-1 receptor je preimenovan u „receptor nociceptin opioidnog peptida“ i skraćeno označen kao „NOP-receptor“.
[0003] Klasični opioidni receptori (MOP, KOP i DOP) kao i NOP receptor su široko rasprostranjeni/eksprimirani u ljudskom telu, uključujući mozak, kičmenu moždinu, na perifernim senzornim neuronima i intestinalnom traktu, pri čemu se obrazac raspodele razlikuje između različitih klasa receptora.
[0004] Nociceptin deluje na molekularnom i ćelijskom nivou na isti način kao opioidi. Međutim, njegovi farmakološki efekti su donekle različiti, i čak suprotni od onih od opioida. Aktivacija NOP-receptora se prevodi u složenu farmakologiju modulacije bola, koja, u zavisnosti od puta primene, modela bola i uključene vrste, dovodi do pronociceptivne ili antinociceptivne aktivnosti. Pored toga, NOP receptorski sistem je ushodno regulisan pod uslovima hroničnog bola. Nađeno je da sistemska primena selektivnih agonista NOP receptora ispoljava snažnu i efikasnu analgeziju kod modela nehumanih primata akutnog i inflamatornog bola u odsustvu sporednih efekata. Pokazano je da je aktivacija NOP receptora bez pojačavajućih efekata, ali da inhibira opioidom-posredovano nagrađivanje kod glodara i nehumanih primata (Prikaz: Schroeder et al, Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800 i reference navedene u njemu).
[0005] Pored uključenosti NOP receptora u nocicepciju, rezultati prekliničkih eksperimenata sugerišu da bi agonisti NOP receptora mogli da budu korisni pored ostalog u lečenju neuropsihijatrijskih poremećaja (Witkin et al, Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Značajno, DOP receptor je takođe uključen u modulaciju, ne samo bola, već i neuropsihijatrijskih poremećaja (Mabrouk et al, 2014; Pradhan et al., 2011).
[0006] Snažni opioidi koji deluju na MOP receptorno mesto su široko korišćeni za lečenje umerenog do teškog akutnog i hroničnog bola. Međutim, terapeutski prozor snažnih opioida je ograničen teškim sporednim efektima kao što su mučnina i povraćanje, konstipacija, vrtoglavica, pospanost, depresija disanja, fizička zavisnost i zloupotreba. Pored toga, poznato je da agonisti MOP receptora pokazuju samo redukovanu efikasnost pod uslovima hroničnog i neuropatskog bola.
[0007] Poznato je da su neki da gore navedenih sporednih efekata snažnih opioida posredovani aktivacijom klasičnih opioidnih receptora u centralnom nervnom sistemu. Pored toga, periferni opioidni receptori, kada su aktivirani, mogu da inhibiraju prenošenje nociceptivnih signala, što je pokazano u oba tipa studija, kliničkim studijama i studijama na životinjama (Gupta et al., 2001; Kalso et al., 2002; Stein et al., 2003; Zollner et al., 2008).
[0008] Na taj način, da bi se izbegli neželjeni efekti posle sistemske primene u kojima posreduje CNS, jedan pristup je bio obezbeđivanje periferno ograničenih liganda opioidnih receptora koji ne prolaze lako krvno-moždanu barijeru i zbog toga slabo dospevaju u centralni nervni sistem (videti na primer WO 2015/192039). Takva jedinjenja koja periferno deluju mogu da kombinuju efikasnu analgeziju sa ograničenim sporednim efektima.
[0009] Sledeći pristup je bio obezbeđivanje jedinjenja koja interaguju sa NOP receptorom, kao i sa MOP receptorom. Takva jedinjenja su na primer opisana u WO 2004/043967, WO 2012/013343 i WO 2009/118168.
[0010] Naredni pristup je bio obezbeđivanje analgetika multi-opioidnih receptora koji moduliraju više od jednog podtipa opioidnog receptora da bi se obezbedila aditivna ili sinergistička analgezija i/ili smanjeni sporedni efekti kao što su podložnost zloupotrebi ili tolerancija.
[0011] Sa jedne strane, bilo bi poželjno obezbediti analgetike koji selektivno deluju na NOP receptorski sistem, ali čije je dejstvo na klasični opioidni receptorski sistem, naročito na MOP receptorski sistem, manje izraženo, dok bi istovremeno bilo poželjno napraviti razliku između centralne nervne aktivnosti i periferne nervne aktivnosti. Sa druge strane, bilo bi poželjno obezbediti analgetike koji deluju na NOP receptorski sistem i takođe u uravnoteženom stepenu na MOP receptorski sistem, dok bi istovremeno bilo poželjno napraviti razliku između centralne nervne aktivnosti i periferne nervne aktivnosti.
[0012] Postoji potreba za lekovima koji su efikasni u lečenju bola i koji imaju prednosti u poređenju sa jedinjenjima iz stanja tehnike. Tamo gde je moguće, takvi lekovi bi trebalo da sadrže tako malu dozu aktivnog sastojka da ona može da osigura zadovoljavajuću terapiju bola bez pojave nepodnošljivih štetnih efekata koji su se javili pri lečenju.
[0013] Cilj pronalaska je obezbeđivanje farmakološki aktivnih jedinjenja, poželjno analgetika koji imaju prednosti u poređenju sa stanjem tehnike.
[0014] Ovaj cilj je postignut predmetom patentnih zahteva.
[0015] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na derivate 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diazaspiro-[4.5]-dekana opšte formule (I)
gde
R<1>i R<2>međusobno nezavisno označavaju
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3;
3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili
3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog;
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ili -(CH2)2-NR<A>-(CH2)2-, gde R<A>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br i -I;
poželjno pod uslovom da R<1>i R<2>ne označavaju istovremeno -H;
R<3>označava
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 6-14-člani aril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili
5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -C1-C6-alkil opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, ili -S(=O)2-;
3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-;
3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-;
6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 6-14-člani aril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedeni 6-14-člani aril fragment opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-; ili
5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-; R<5>označava
6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili
5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan;
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, ili -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan;
pri čemu „mono- ili polisupstituisan“ označava da je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno supstituentom međusobno nezavisno izabranim iz izabran iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R<21>, -C(=O)R<21>, -C(=O)OR<21>, -C(=O)NR<21>R<22>, -C(=O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR<21>, -OC(=O)R<21>, -OC(=O)OR<21>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NO2, -NR<21>R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)OR<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>C(=O)R<22>, -NR<21>C(=O)-OR<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>S(=O)2R<22>, -SR<21>, -S(=O)R<21>, -S(=O)2R<21>, -S(=O)2OR<21>i -S(=O)2NR<21>R<22>;
gde
R<21>, R<22>i R<23>međusobno nezavisno označavaju
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -CO2H, -C(=O)O-C1-C6-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C6-alkila, -C(=O)N(C1-C6-alkil)2, -O-C1-C6-alkila i - S(=O)2-C1-C6-alkila;
3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 6-14-člani aril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6alkila;
5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
ili R<21>i R<22>u -C(=O)NR<21>R<22>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>R<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, ili -S(=O)2NR<21>R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; -(CH2)2-S(=O)2-(CH2)2- ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, gde R<B>označava -H, -C1-C6-alkil, -C(=O)-C1-C6-alkil, ili -S(=O)2-C1-C6-alkil, pri čemu je navedeni -C1-C6-alkil linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br -I, -OH, -CO2H, -C(=O)O-C1-C6-alkila i -C(=O)NH2; i gde je navedeni prsten nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila;
ili njihovu fiziološki prihvatljivu so;
za upotrebu kao lek.
[0016] „(Hetero-)aril“ označava „heteroaril ili aril“. Poželjno, aril obuhvata, ali bez ograničenja, fenil i naftil. Poželjno, heteroaril obuhvata, ali bez ograničenja, -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil. Poželjno, cikloalkil obuhvata, ali bez ograničenja, -ciklopropil, -ciklobutil-, -ciklopentil i -cikloheksil. Poželjno, heterocikloalkil obuhvata, ali bez ograničenja, -aziridinil, -azetidinil, -pirolidinil, -piperidinil, -piperazinil, -morfolinil, -sulfamorfolinil, -oksiridinil, -oksetanil, -tetrahidropiranil i -piranil.
[0017] Kada je fragment vezana preko asimetrične grupe kao što je -C(=O)O- ili -C(=O)O-CH2-, navedena asimetrična grupa može da bude raspoređena u bilo kom smeru. Na primer, kada je R<4>vezan za strukturu jezgra preko -C(=O)O-, raspored može biti R<4>-C(=O)O-jezgro ili jezgro-C(=O)O-R<4>.
[0018] U nastavku, „jedinjenje prema pronalasku“ može da se shvati kao „jedinjenje za upotrebu prema pronalasku“.
[0019] U poželjnim primerima izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -OH, ili -C1-C6-alkil; poželjno -H.
[0020] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>označava -H; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<1>označava -H i R<2>označava -CH3.
[0021] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>označava -CH3; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<1>označava -CH3i R<2>označava -CH3.
[0022] U još jednom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-6-. poželjno, R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-.
[0023] U još jednom poželjnom primeru izvođenja,
– R<1>označava -H ili -CH3; i
– R<2>označava 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment vezan preko -CH2-, nesupstituisanog; poželjno -CH2-cikloalkila, -CH2-ciklobutila ili -CH2-ciklopentila; ili R<2>označava 3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment vezan preko -CH2-, nesupstituisanog; poželjno -CH2-oksetanila ili -CH2-tetrahidrofuranila.
[0024] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<3>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OCH3.
[0025] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava 6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan, opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog. U poželjnom primeru izvođenja, R<3>označava -fenil nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -fenil nesupstituisan, mono- ili disupstituisan sa -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3ili -OCH2OCH3, poželjno -F. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>označava -benzil nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -benzil nesupstituisan, monoili disupstituisan sa -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3ili -OCH2OCH3, poželjno -F.
[0026] U još jednom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<3>označava 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<3>označava tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjnije, R<3>označava -tienil, -piridinil, -imidazolil ili benzimidazolil, u svakom slučaju nesupstituisan ili monosupstituisan sa -F, -Cl ili -CH3.
[0027] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava -H.
[0028] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili monosupstituisan supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OH, -O-C1-C4-alkila, -OCF3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)C1-C4-alkila, -C(=O)C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)NHC1-C4-alkilen-CN, -C(=O)NHC1-C4-alkilen-O-C1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; ili sa -C(=O)NR<21>R<22>gde R<21>i R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, pri čemu R<B>označava -H ili -C1-C6-alkil; ili sa -C(=O)NH-3-12-članim cikloalkilom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim ili monosupstituisanim sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, ili -OH; ili sa -C(=O)NH-3-12-članim heterocikloalkilom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim ili monosupstituisanim sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, ili -OH. Poželjnije, R<4>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -O-C1-C4-alkilom ili -C(=O)N(C1-C4-alkil)2.
[0029] U još jednom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je 3-12-člani cikloalkil fragment vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i - S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0030] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava -oksetanil, - tetrahidrofuranil ili -tetrahidropiranil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -oksetanil, -tetrahidrofuranil ili -tetrahidropiranil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0031] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 6-14-člani aril fragment vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava -fenil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava -fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0032] U dodatnom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<4>označava 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog. Poželjno, R<4>označava 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -fenil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-. Poželjnije, R<4>označava - piridinil, -pirimidinil, -pirazinil, ili -pirazolinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alkila, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alkila, -C(=O)N(C1-C4-alkil)2, -S(=O)C1-C4-alkila i -S(=O)2C1-C4-alkila; gde je navedeni -piridinil, -pirimidinil, - pirazinil, ili -pirazolinil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-.
[0033] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava -fenil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<5>označava -fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-alkila; -CF3; -3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -ciklopropila, zasićenog, nesupstituisanog; -3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -pirolidinila, -piperidinila, -morfolinila, -piperazinila, -tiomorfolinila, ili -tiomorfolinil dioksida, u svakom slučaju zasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -C1-C4-alkilom; -6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -fenila, nesupstituisanog; -O-C1-C4-alkila; -S-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-3-3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; poželjno -C(=O)NH-(CH2)1-3-ciklobutila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; -C(=O)-3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -C(=O)-morfolinila, zasićenog, nesupstituisanog; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2.
[0034] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil, ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; poželjno -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, ili -tienil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<5>označava -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, ili -tienil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-alkila; -CF3; -3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -ciklopropila, zasićenog, nesupstituisanog; -3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -pirolidinila, -piperidinila, -morfolinila, -piperazinila, -tiomorfolinila, ili -tiomorfolinil dioksida, u svakom slučaju zasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -C1-C4-alkilom; -6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -fenila, nesupstituisanog; -O-C1-C4-alkila; -S-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-3-3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; poželjno -C(=O)NH-(CH2)1-3-ciklobutila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; -C(=O)-3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -C(=O)-morfolinila, zasićenog, nesupstituisanog; -S(=O)C1-C4alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2.
[0035] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku, R<5>označava biciklični 9-10-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Poželjno, R<5>označava imidazo[1,2-a]pirazin, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -C1-C4-alkilom.
[0036] Poželjno, R<5>označava -fenil, -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil, ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od
– F; -Cl; -Br; -1;
– CN; -C1-C4-alkila; -CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkila;
– C(=O)-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3;
– NH2; -NHC1-C4-alkila; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkila; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkila;
– OH; -O-C1-C4-alkila; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkila; -O-C1-C4-alkil-CONH2;
– S-C1-C4-alkila; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2;
– 3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, - (C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
– 3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
– 6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 6-14-člani aril opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili
– 5-14-članog heteroarila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, (C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-.
[0037] U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema bilo kojoj od opštih formula (II-A) do (VIII-C):
gde su u svakom slučaju
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>definisani kao u prethodnom tekstu,
R<C>označava -H, -OH, -F, -CN ili -C1-C4-alkil; poželjno -H ili -OH;
R<D>označava -H ili -F;
ili njenoj fiziološki prihvatljivoj soli.
[0038] Poželjno, u jedinjenjima prema opštoj formuli (I) ili bilo kom od jedinjenja prema opštim formulama (II-A) do (VIII-C), R<5>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0039] U posebno poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku
R<1>označava -H ili -CH3;
R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan; ciklopropil vezan preko -CH2-; ili tetrahidropiranil vezan preko -CH2-;
R<3>označava -fenil, benzil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3i SO2CH3; ili R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)NH-C1-C6-alkila, -C(=O)N(C1-C6-alkil)2ili -C(=O)NRR' gde R i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-5-;
3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena;
3-6-člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani heterocikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena;
-fenil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OCH3; gde je navedeni -fenil vezan preko -C1-C6-alkilena-; ili
-piridil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -piridil vezan preko -C1-C6-alkilena-; R<5>označava
-fenil, -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil, ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od
– F; -Cl; -Br; -I;
– CN; -C1-C4-alkila; -C1-C4-alkil-OH; -CF3; -C1-C4-alkil-CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-C(=O)NHC1-C6-alkila; -C1-C4-alkil-C(=O)N(C1-C6-alkil)2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkila;
– C(=O)-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3;
– NH2; -NHC1-C4-alkila; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkila; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkila;
– OH; -O-C1-C4-alkila; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkila; -O-C1-C4-alkil-CONH2;
– S-C1-C4-alkila; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2;
– 3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-
3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-.,
– 3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
– 6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 6-14-člani aril opciono vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili
– 5-14-članog heteroarila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril opciono vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-
3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; i R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>označavaju -H.
[0040] U posebno poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku
R<1>označava -H ili -CH3; i/ili
R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan; poželjno, R<2>označava -CH3ili -CH2CH3; poželjnije, R<1>i R<2>oba označavaju -CH3; i/ili
R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3i SO2CH3; poželjno, R<3>označava -fenil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa -F; poželjnije, R<3>označava fenil, nesupstituisan; i/ili
R<4>označava
-H;
-C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila; ili
3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; poželjno, R<4>označava 3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -CH2- ili -CH2CH2-; poželjnije, R<4>označava -ciklobutil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OH, gde je navedeni -ciklobutil vezan preko -CH2-; i/ili R<5>označava -fenil, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, ili imidazo[1,2-a]pirazin, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-alkila; -CF3; -3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno ciklopropila, zasićenog, nesupstituisanog; -3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno - pirolidinila, -morfolinila, -piperazinila, -tiomorfolinila, ili -tiomorfolinil dioksida, u svakom slučaju zasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -C1-C4-alkilom; -6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; poželjno -fenila, nesupstituisanog; -O-C1-C4-alkila; -S-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-3-3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; poželjno -C(=O)NH-(CH2)1-3-ciklobutila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili monosupstituisanog sa -OH; -C(=O)-3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog;
poželjno -C(=O)-morfolinila, zasićenog, nesupstituisanog; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i - S(=O)2N(C1-C4-alkil)2; i/ili
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>označavaju -H.
[0041] Poželjno, jedinjenje prema pronalasku je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: SC_3001 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3002 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirazin-2-karbonitril
SC_3003 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril
SC_3004 cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3005 amid cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline
SC_3006 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2-metilsulfonil-pirimidin-4-karbonitril
SC_3007 cis-5-[1-(2-metoksi-etil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3008 cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril
SC_3009 cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid
SC_3010 cis-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid
SC_3011 amid cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline
SC_3012 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril
SC_3013 cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3014 cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril
SC_3015 cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3016 amid cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline
SC_3017 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-metil-benzamid
SC_3018 cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1-propil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karbonitril
SC_3019 cis-5-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3020 cis-5-[1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3021 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid
SC_3022 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3023 cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-hidroksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3024 cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-metil-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3025 cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3026 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karbonitril
SC_3027 cis-1-(ciklobutil-metil)-3-(5-metoksi-pirazin-2-il)-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3028 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid
SC_3029 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-etil-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid
SC_3030 cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril
SC_3031 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-3-[2-metilsulfonil-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3032 amid cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-benzensulfonske kiseline SC_3033 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC 3034 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3035 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3036 cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3037 cis-2-[3-(2-cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid
SC_3038 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3039 cis-5-[8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1-(4-metoksi-butil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3040 cis-5-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril
SC_3041 cis-5-[1-[(1-cijano-ciklobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3042 amid cis-N-(ciklobutil-metil)-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline SC_3043 cis-5-[1-(3-metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3044 cis-5-[8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1-metil-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3045 cis-4-metoksi-5-[1-(3-metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3046 cis-4-[8-dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3047 cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril
SC_3048 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3049 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3050 cis-2-[3-(2-cijano-pirimidin-4-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid
SC_3051 cis-6-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-4-karbonitril
SC_3052 cis-2-(8-dimetilamino-2-okso-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetilacetamid
SC_3053 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC 3054 cis-2-[8-dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril
SC_3055 cis-8-dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3056 cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karbonitril
SC_3057 cis-N,N-dimetil-2-(8-metilamino-2-okso-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-acetamid
SC_3058 cis-5-[1-[(1-cijano-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3059 cis-5-[1-[(1-cijano-ciklobutil)-metil]-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3060 cis-4-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC_3061 cis-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC_3063 cis-5-[1-[(1-cijano-ciklobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-piridin-2-karbonitril
SC_3064 cis-2-[3-(2-cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N-propil-acetamid
SC_3065 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril
SC_3066 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril
SC_3067 cis-5-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-6-metoksi-piridin-2-karbonitril
SC_3068 cis-4-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid
SC_3069 cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-piridin-2-karbonitril
SC_3070 amid cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline
SC_3071 cis-2-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC_3072 cis-3-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC_3073 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3074 metil estar cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
SC_3075 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(5-metoksi-pirazin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3076 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3077 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC_3078 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karbonitril
SC_3079 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3080 cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril
SC_3081 metil estar cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzojeve kiseline
SC_3082 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3083 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3084 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-metilsulfonil-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3085 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3086 cis-1-(ciklobutil-metil)-3-(2,4-dimetoksi-fenil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3087 cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metilsulfonil-benzonitril
SC_3088 cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2-fluoro-benzonitril
SC_3089 amid cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-benzensulfonske kiseline SC_3090 cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC_3091 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3092 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3093 cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metoksi-benzonitril
SC_3094 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3096 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-pirazin-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3097 cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3098 cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3099 cis-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3100 cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il -pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorid
SC_3101 cis-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3102 cis-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on dihidrohlorid
SC_3103 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3104 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3105 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3106 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3107 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3108 cis-2-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; mravlja kiselina
SC_3109 cis-2-[8-dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid
SC_3110 cis-8-dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3111 cis-5-[1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
SC_3112 cis-2-[1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC_3113 cis-4-[1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril
SC_3114 cis-4-[8-etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril
SC_3115 cis-2-[8-etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril
SC_3116 cis-5-[1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril
SC_3117 cis-2-[8-dimetilamino-1-(oksetan-3-il-metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid
SC_3118 cis-4-metoksi-5-(8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karbonitril
SC_3119 cis-2-(8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid SC_3120 cis-8-dimetilamino-3-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3121 cis-3-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3122 cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3123 cis-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3124 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3125 trans-2-(8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid SC_3126 cis-2-(8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid SC_3127 cis-2-(8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril SC_3128 cis-2-(8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril SC_3129 cis-3-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril
SC_3130 cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-metilsulfonil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3131 cis-3-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid
SC_3132 cis-8-[(ciklopropil-metil)-metil-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3133 cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3134 trans-4-(8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-metoksibenzonitril
SC_3135 cis-4-(8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-metoksibenzonitril
SC_3136 cis-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3137 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan2-on
SC_3138 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-3-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3139 amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-(2-hidroksi-etil)-pirimidin-2-karboksilne kiseline
SC_3140 amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karboksilne kiseline
SC_3141 cis-8-dimetilamino-3-[2-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3142 cis-4-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril
SC_3143 cis-5-(8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril
SC_3144 trans-5-(8-etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksipirimidin-2-karbonitril
SC_3145 cis-8-dimetilamino-3-[2-(morfolin-4-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3146 metil estar cis-2-[4-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-sirćetne kiseline
SC_3147 cis-8-dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3148 cis-8-dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3149 cis-8-dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3150 cis-8-dimetilamino-3-(4-fluoro-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3151 amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-(2-hidroksi-etil)-N-metil-pirimidin-2-karboksilne kiseline
SC_3152 cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-ilizonikotinonitril
SC_3153 cis-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid SC_3154 cis-8-dimetilamino-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3155 cis-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-fluorobenzonitril
SC_3156 cis-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3,5-difluorobenzonitril
SC_3157 cis-8-dimetilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3158 cis-3-[2-(benzilamino)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3159 cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-fluorofenil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3160 trans-8-benzil-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3161 cis-8-benzil-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3162 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-2-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3163 cis-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3,5-difluorobenzamid
SC_3164 cis-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-fluorobenzamid
SC_3165 cis-8-benzil-8-dimetilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3166 trans-8-benzil-8-dimetilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3167 cis-8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3168 trans-8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3
diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3169 cis-2-[2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-sirćetna kiselina
SC_3170 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3171 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3172 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirimidin-5-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3173 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3174 trans-8-benzil-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3175 amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-il-piridin-4-karboksilne kiseline
SC_3176 cis-8-dimetilamino-3-[2-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3177 cis-3-[2-(benzotiazol-6-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3178 cis-8-dimetilamino-3-[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3179 cis-8-dimetilamino-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3180 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3181 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3182 cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3183 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3184 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-pirimidin-5-il]-1,3diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3185 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3186 cis-8-dimetilamino-3-o-tolil-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3187 cis-8-dimetilamino-3-m-tolil-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3188 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-p-tolil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3189 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3190 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[3-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3191 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3192 metil estar cis-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline
SC_3193 metil estar cis-3-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline
SC_3194 metil estar cis-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline
SC_3195 cis-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3196 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-hinolin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3197 cis-3-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3198 metil estar cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metilpiridin-2-karboksilne kiseline
SC_3199 cis-8-dimetilamino-3-(6-metoksi-4-metil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3200 cis-8-dimetilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3201 cis-8-dimetilamino-3-(3-metoksi-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3202 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3203 cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-nikotinonitril SC_3204 cis-8-dimetilamino-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3205 cis-8-dimetilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3206 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3207 cis-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3208 cis-8-dimetilamino-3-[2-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3209 cis-8-dimetilamino-3-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3210 cis-8-dimetilamino-3-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3211 cis-8-dimetilamino-3-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3212 cis-8-dimetilamino-3-[2-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3213 cis-2-[4-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-sirćetna kiselina
SC_3214 cis-8-dimetilamino-3-[2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3215 cis-8-benzil-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3216 trans-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3217 cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3218 cis-8-dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3219 cis-8-dimetilamino-8-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3220 cis-8-dimetilamino-8-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3221 cis-8-dimetilamino-3-[2-(2-hidroksi-etilamino)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3222 cis-3-[2-(benzil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3223 amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-[2-[2-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-etoksi]-etil]-pirimidin-2-karboksilne kiseline SC_3224 cis-8-dimetilamino-3-[2-(1H-indazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3225 cis-8-dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3226 cis-3-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid SC_3227 cis-8-dimetilamino-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3228 cis-8-dimetilamino-3-(5-metil-pirazin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3229 cis-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3230 cis-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3231 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-pirazin-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3232 cis-3-([2,1,3]benzoksadiazol-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3233 cis-2-[2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-acetamid
SC_3234 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(5-piridin-4-il-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3235 metil estar cis-2-[2-(8-dimetilaiuino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-sirćetne kiseline
SC_3236 cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3237 cis-3-[2-(3,4-difluoro-fenil)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3238 cis-2-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril
SC_3239 cis-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3240 amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline
SC_3241 cis-2-[4-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-acetamid
SC_3242 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3243 cis-8-dimetilamino-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3244 cis-8-dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3245 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3246 cis-2-[8-dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril
SC_3247 cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3248 cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3249 cis-2-[1-(3-metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril
SC_3250 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3251 cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-2-karbonitril
SC_3252 cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3253 cis-8-dimetilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3254 cis-8-dimetilamino-1-[(2-metoksifenil)-metil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3255 cis-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3256 cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3257 cis-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3258 cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metil-piridin-2-karbonitril
SC_3259 cis-8-dimetilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1-(piridin-2-il-metil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3260 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3261 cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3262 cis-8-amino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3263 cis-8-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3264 cis-8-dimetilamino-3-(3-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3265 cis-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3266 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-piridazin-3-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3267 cis-3-metoksi-4-(8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril
SC_3268 cis-8-dimetilamino-3-(2-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3269 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-fenil-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3270 cis-8-metilamino-1-(oksetan-3-il-metil)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3271 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3272 cis-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril SC_3273 cis-8-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3274 cis-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril SC_3275 cis-8-etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3276 cis-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3277 cis-8-dimetilamino-3-[2-(morfolin-4-il-metil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3278 cis-8-dimetilamino-3-[2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3279 amid cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-[2-[2-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-etoksi]-etil]-pirimidin-2-karboksilne kiseline
SC_3280 cis-1-(ciklopropil-metil)-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3281 cis-2-[[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-metil-amino]-acetamid
SC_3282 cis-2-[[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]amino]-acetamid
SC_3283 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3284 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3285 amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-tiofen-2-karboksilne kiseline
SC_3286 cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid
SC_3287 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3288 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3289 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3290 cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3291 cis-8-dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3292 cis-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1)
SC_3293 cis-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2)
SC_3294 cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3295 cis-3-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3296 cis-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3297 cis-8-dimetilamino-3-(4-metil-6-piridin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3298 cis-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3299 cis-8-dimetilamino-3-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3300 cis-8-dimetilamino-3-izohinolin-4-il-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3301 cis-8-dimetilamino-3-izohinolin-5-il-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3302 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3303 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3304 cis-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1)
SC_3305 cis-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2)
SC_3306 cis-3-[2-(azetidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3307 cis-3-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3308 cis-8-dimetilamino-3-[6-morfolin-4-il-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3309 cis-8-metilamino-3-[6-morfolin-4-il-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3310 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometiloksi)-piridin-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3311 cis-8-dimetilamino-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3312 cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-nikotinonitril SC_3313 cis-3-[2-(4-ciklopropil-1H-[1,2,3]triazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3314 cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-2-(3-okso-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3315 amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline
SC_3316 cis-3-[4-(azetidin-1-il)-2-metil-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3317 cis-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid SC_3318 cis-8-dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3319 cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3320 cis-8-dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3321 cis-8-dimetilamino-3-(6-metilsulfonil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan2-on
SC_3322 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3323 cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-acetamid
SC_3324 cis-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1)
SC_3325 cis-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2)
SC_3326 cis-8-dimetilamino-3-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3327 cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3328 amid cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-3-karboksilne kiseline
SC_3329 cis-8-dimetilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3330 cis-8-dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3331 cis-8-dimetilamino-3-[2-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3332 cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(3-okso-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3333 cis-8-dimetilamino-3-(4-metil-6-piridin-2-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3334 cis-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3335 cis-3-(benzotiazol-7-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3336 cis-8-dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3337 cis-2-[8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid
SC_3338 cis-8-dimetilamino-3-[2-(2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3339 cis-2-[[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-metilpirimidin-4-il]amino]-acetamid
SC_3340 cis-2-[3-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-4-il]-acetamid
SC_3341 cis-8-dimetilamino-3-[4-(metilsulfonil-metil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3342 cis-8-dimetilamino-3-[6-(4-metil-3-okso-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3343 cis-8-dimetilamino-3-(2,4-dimetil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3344 cis-8-dimetilamino-3-[2-(1-okso-2,3-dihidro-izoindol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 2,2,2-trifluoro-sirćetna kiselina
SC_3345 cis-8-dimetilamino-3-[6-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3346 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-[4-(trifluorometil)-1H-[1,2,3]triazol-1-il]-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3347 cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-izopropil-1H-[1,2,3]triazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3348 cis-8-dimetilamino-3-[6-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3349 cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-ilnikotinonitril
SC_3350 cis-8-dimetilamino-3-(1-metilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3351 cis-8-dimetilamino-3-(1H-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3352 cis-8-dimetilamino-3-(2-hidroksi-benzooksazol-7-il)-8-fenil-1,3
diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3353 cis-8-dimetilamino-3-[2-fluoro-4-(trifluorometiloksi)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3354 cis-4-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid; 2,2,2-trifluoro-sirćetna kiselina
SC_3355 cis-8-dimetilamino-3-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3356 cis-3-(1-acetil-1H-indol-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3357 cis-8-dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3358 cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-metilnikotinonitril
SC_3359 cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-fluoronikotinonitril
SC_3360 cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1-(2-okso-2-pirolidin-1-il-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3361 amid cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-metilpiridin-3-karboksilne kiseline
SC_3362 amid cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-fluoropiridin-3-karboksilne kiseline
SC_3363 cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-m-tolil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3364 cis-3-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-izonikotinonitril SC_3365 cis-8-dimetilamino-3-[3-fluoro-5-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3366 cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-[3-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3367 cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3368 cis-8-dimetilamino-8-(3-metoksifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3369 cis-8-(5-hloro-tiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3370 cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3371 cis-8-dimetilamino-3-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3372 cis-8-(5-hloro-tiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3373 amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N-metil-ciklopropankarboksilne kiseline
SC_3374 amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N,2,5-trimetil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline
SC_3375 cis-3-[4,6-bis(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3376 cis-8-dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-hinazolin-6-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3377 cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-hinazolin-6-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3378 cis-8-[metil-(oksetan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3379 cis-3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3380 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-hinazolin-6-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3381 cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-izonikotinonitril
SC_3382 amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N-metil-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
SC_3383 cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N,2,2-trimetil-propionamid
SC_3384 cis-8-dimetilamino-3-[2-(1-metil-2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3385 cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3386 cis-8-dimetilamino-8-(3-fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3387 cis-8-dimetilamino-3-[6-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3388 cis-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3389 cis-3-[6-(azetidin-1-il)-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3390 cis-3-[1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-izonikotinonitril
SC_3391 cis-3-[3,5-bis(trifluorometil)-piridin-2-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3392 cis-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3393 cis-8-(3-hlorofenil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3394 cis-8-dimetilamino-3-[5-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3395 cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3396 cis-8-dimetilamino-3-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3397 cis-8-dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-1H-benzoimidazol-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3398 cis-8-dimetilamino-3-(5-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3399 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3400 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3401 cis-1-(ciklobutil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3402 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3403 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3404 cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3405 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3406 cis-1-(ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3407 cis-8-metilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3408 cis-3-[5-(azetidin-1-il)-3-metil-piridin-2-il]-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3409 cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3410 cis-3-(6-(azetidin-1-il)-4-fluoropiridin-3-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3411 cis-3-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3412 cis-3-(1-(ciklopropankarbonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3413 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(2-hidroksietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3414 cis-3-(1-(ciklopropilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3415 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3416 cis-1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3417 cis-2-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamid
SC_3418 cis-2-(5-(1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamid SC_3419 cis-8-(dimetilamino)-3-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3420 cis-8-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3421 cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3422 cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridazin-4-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3423 cis-8-(dimetilamino)-3-(2-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3424 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3425 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-3-morfolino-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3426 cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3427 cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3428 cis-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3429 cis-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3430 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3431 cis-8-(dimetilamino)-3-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3432 cis-3-(1-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3433 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(oksetan-3-ilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3434 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3435 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3436 cis-3-(2-ciklopropoksi-4-metilpirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3437 cis-N-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metilpirimidin-2-il)-N-metilciklopropankarboksamid
SC_3438 cis-N-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metilpirimidin-2-il)-N-metilpivalamid
SC_3439 cis-3-(4-(azetidin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3440 cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-(oksetan-3-ilmetoksi)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3441 cis-3-(2-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
SC_3442 cis-3-(2-ciklopropil-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
i njihovih fiziološki prihvatljivih soli.
[0042] Prema pronalasku, osim ako nije izričito drugačije navedeno, „-C1-C4-alkil“, „-C1-C6-alkil“ i bilo koji drugi alkil ostatak može da bude linearan ili granat, zasićen ili nezasićen. Linearni zasićeni alkil obuhvata metil, etil, n-propil, n-butil-, n-pentil i n-heksil. Primeri granatog zasićenog alkila obuhvataju, ali bez ograničenja, izo-propil, sek-butil- i terc-butil. Primeri linearnog nezasićenog alkila obuhvataju, ali bez ograničenja, vinil, propenil, alil i propargil.
[0043] Prema pronalasku, osim ako nije izričito drugačije navedeno, „-C1-C4-alkil“, „-C1-C6-alkil“ i bilo koji drugi alkil ostatak može da bude nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri supstituisanog alkila uključuju, ali bez ograničenja, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2i -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
[0044] Prema pronalasku, osim ako nije izričito drugačije navedeno, „-C1-C6-alkilen- C1-C4-alkilen“ i bilo koji drugi alkilenski ostatak može da bude nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri zasićenog alkilena uključuju, ali bez ograničenja, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2- i -C(CH3)2CH2CH2-. Primeri nezasićenog alkilena uključuju, ali bez ograničenja, -CH=CH-, -C=C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH- i -CH=CH-C≡C-.
[0045] Prema pronalasku, osim ako nije izričito drugačije navedeno, „-C1-C6-alkilen- C1-C4-alkilen“ i bilo koji drugi alkilenski ostatak može da bude nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri supstituisanog -C1-C6-alkilena- uključuju, ali bez ograničenja, -CHF-, -CF2-, -CHOH- i -C(=O)-.
[0046] Prema pronalasku, fragmenti mogu da budu spojeni preko -C1-C6-alkilena-, tj. fragmenti ne moraju da budu direktno vezani za jezgro strukture jedinjenja opšte formule (I), već mogu da budu vezani za jezgro strukture jedinjenja opšte formule (I) ili njenu periferiju preko -C1-C6-alkilen- linkera.
[0047] Prema pronalasku, „3-12-člani cikloalkil fragment“ označava nearomatični, monociklični, biciklični ili triciklični fragment koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu, ali ne sadrži heteroatome u prstenu. Primeri poželjnih zasićenih 3-12-članih cikloalkil fragmenata prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja, ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, ciklooktan, hidrindan i dekalin. Primeri poželjnih nezasićenih 3-12-članih cikloalkil fragmenata prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja, ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, ciklopentadien, cikloheksen, 1,3-cikloheksadien i 1,4-cikloheksadien. 3-12-člani cikloalkil fragment, koji je vezan za jedinjenje prema pronalasku, na njegovoj periferiji može opciono da bude kondenzovan sa 3-12-članim heterocikloalkil fragmentom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; i/ili sa 6-14-članim aril fragmentom, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; i/ili sa 5-14-članim heteroaril fragmentom, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih fragmenata nisu uključeni u 3 do 12 atoma prstena 3-12-članog cikloalkil fragmenta. Primeri 3-12-članih cikloalkil fragmenata kondenzovanih sa 3-12-članim heterocikloalkil fragmentima uključuju, ali bez ograničenja, oktahidro-1H-indol, dekahidrohinolin, dekahidroizohinolin, oktahidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin i dekahidrohinoksalin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-članog cikloalkil fragmenta. Primeri 3-12-članih cikloalkil fragmenata kondenzovanih sa 6-14-članim aril fragmentima uključuju, ali bez ograničenja, 2,3-dihidro-1H-inden i tetralin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-članog cikloalkil fragmenta. Primeri 3-12-članih cikloalkil fragmenata kondenzovanih sa 5-14-članim heteroaril fragmentima uključuju, ali bez ograničenja, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin i 5,6,7,8-tetrahidrohinazolin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-članog cikloalkil fragmenta.
[0048] Prema pronalasku, 3-12-člani cikloalkil fragment može opciono da bude vezan preko -C1-C6-alkilena-, tj.3-12-člani cikloalkil fragment ne mora direktno da bude vezen za jedinjenje opšte formule (I), već može da bude vezan za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-ciklopentil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-ciklopentil i -CH2CH2-cikloheksil.
[0049] Prema pronalasku, osim ako nije izričito drugačije navedeno, 3-12-člani cikloalkil fragment može da bude nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri supstituisanih 3-12-članih cikloalkil fragmenata uključuju, ali bez ograničenja, -CH2-1-hidroksi-ciklobutil.
[0050] Prema pronalasku, „3-12-člani heterocikloalkil fragment“ označava nearomatični, monociklični, biciklični ili triciklični fragment koji sadrži 3 do 12 atoma prstena, pri čemu svaki ciklus sadrži međusobno nezavisno 1, 2, 3, 4 ili više heteroatoma međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu sumpor može da bude oksidovan (S(=O) ili (S(=O)2), dok su preostali atomi prstena atomi ugljenika, i pri čemu biciklični ili triciklični sistemi mogu da dele jedan ili više zajedničkih heteroatoma. Primeri poželjnih zasićenih 3-12-članih heterocikloalkil fragmenata prema pronalasku uključuju, ali bez ograničenja, aziridin, azetidin, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, piperidin, piperazin, triazolidin, tetrazolidin, oksiran, oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tiiran, tietan, tetrahidrotiofen, diazepan, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, tiadiazolidin, morfolin, tiomorfolin. Primeri poželjnih nezasićenih 3-12-članih heterocikloalkil fragmenata prema pronalasku uključuju, ali bez ograničenja, oksazolin, pirazolin, imidazolin, izoksazolin, tiazolin, izotiazolin i dihidropiran. 3-12-člani heterocikloalkil fragment, koji je vezan za jedinjenje prema pronalasku, na njegovoj periferiji može opciono da bude kondenzovan sa 3-12-članim cikloalkil fragmentom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; i/ili sa 6-14-članim aril fragmentom, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; i/ili sa 5-14-članim heteroaril fragmentom, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih fragmenata nisu uključeni u 3 do 12 atoma prstena 3-12-članih heterocikloalkil fragmenata. Primeri 3-12-članih heterocikloalkil fragmenata kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil fragmentima obuhvataju, ali bez ograničenja, oktahidro-1H-indol, dekahidrohinolin, dekahidroizohinolin, oktahidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin i dekahidrohinoksalin, koji su u svakom slučaju vezani preko 3-12-članog heterocikloalkil fragmenta. Primeri 3-12-članog heterocikloalkil fragmenta kondenzovanog sa 6-14-članim aril fragmentom obuhvataju, ali bez ograničenja, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, koji je vezan preko 3-12-članog heterocikloalkil fragmenta. Primer 3-12-članog heterocikloalkil fragmenta kondenzovanog sa 5-14-članim heteroaril fragmentima obuhvataju, ali bez ograničenja, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin, koji je vezan preko 3-12-članog heterocikloalkil fragmenta.
[0051] Prema pronalasku, 3-12-člani heterocikloalkil fragment može opciono da bude vezan preko -C1-C6-alkilena-, tj. 3-12-člani heterocikloalkil fragment ne mora direktno da bude vezan za jedinjenje opšte formule (I), već može da bude vezan za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Navedeni linker može da bude vezan za atom ugljenika u prstenu ili za hetero atom prstena 3-12-članog heterocikloalkil fragmenta. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, -CH2-oksetan, -CH2-pirolidin, -CH2-piperidin, -CH2-morfolin, -CH2CH2-oksetan, -CH2CH2-pirolidin, -CH2CH2-piperidin i -CH2CH2-morfolin.
[0052] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 3-12-člani heterocikloalkil fragment može da bude nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri supstituisanih 3-12-članih heterocikloalkil fragmenata obuhvataju, ali bez ograničenja, 2-karboksamido-N-pirolidinil-, 3,4-dihidroksi-N-pirolidinil, 3-hidroksi-N-pirimidinil, 3,4-dihidroksi-N-pirimidinil, 3-okso-N-piperazinil, -tetrahidro-2H-tiopiranil dioksid i tiomorfolinil dioksid.
[0053] Prema pronalasku, „6-14-člani aril fragment“ označava aromatični, monociklinči, biciklični ili triciklični fragment koji sadrži 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu, ali ne sadrži heteroatome u prstenu. Primeri poželjnih 6-14-članih aril fragmenata prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja, benzen, naftalen, antracen i fenantren. 6-14-člani aril fragment, koji je vezan za jedinjenje prema pronalasku, na njegovoj periferiji može opciono da bude kondenzovan sa 3-12-članim cikloalkil fragmentom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; i/ili sa 3-12-članim heterocikloalkil fragmentom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; i/ili sa 5-14-članim heteroaril fragmentom, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih fragmenata nisu uključeni u 6 do 14 atoma ugljenika prstena 6-14-članih heterocikloalkil fragmenata. Primeri 6-14-članih aril fragmenata kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil fragmentima obuhvataju, ali bez ograničenja, 2,3-dihidro-1H-inden i tetralin, koji su u svakom slučaju vezani preko 6-14-članog aril fragmenta. Primer 6-14-članog aril fragmenta kondenzovanog sa 3-12-članim heterocikloalkil fragmentom obuhvata, ali bez ograničenja, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, koji je vezan preko 6-14-članog aril fragmenta. Primeri 6-14-članih aril fragmenata kondenzovanih sa 5-14-članim heteroaril fragmentima obuhvataju, ali bez ograničenja, hinolin, izohinolin, fenazin i fenoksacin, koji su u svakom slučaju vezani preko 6-14-članog aril fragmenta.
[0054] Prema pronalasku, 6-14-člani aril fragment može opciono da bude vezan preko -C1-C6-alkilena-, tj.6-14-člani aril fragment ne mora direktno da bude vezan za jedinjenje opšte formule (I) već može da bude vezan za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Navedeni linker može da bude vezan za atom ugljenika u prstenu ili za heteroatom prstena 6-14-članog aril fragmenta. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5i -CH=CH-C6H5.
[0055] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 6-14-člani aril fragment može da bude nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri supstituisanih 6-14-članih aril fragmenata obuhvataju, ali bez ograničenja, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-metoksifenil i 3-metoksifenil.
[0056] Prema pronalasku, „5-14-člani heteroaril fragment“ označava aromatični, monociklični, biciklični ili triciklični fragment koji sadrži 6 do 14 atoma u prstenu, pri čemu svaki ciklus sadrži međusobno nezavisno 1, 2, 3, 4 ili više heteroatoma međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu su preostali atomi prstena su atomi ugljenika i pri čemu biciklični ili triciklični sistemi mogu da dele jedan ili više zajedničkih heteroatoma. Primeri poželjnih 5-14-članih heteroaril fragmenata prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja, pirol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furan, tiofen, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, indolicin, 9H-hinolicin, 1,8-naftiridin, purin, imidazo[1,2-a]pirazin i pteridin. 5-14-člani heteroaril fragment, koji je vezan za jedinjenje prema pronalasku, na njegovoj periferiji može opciono da bude kondenzovan sa 3-12-članim cikloalkil fragmentom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; i/ili sa 3-12-članim heterocikloalkil fragmentom, zasićenim ili nezasićenim, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim; i/ili sa 6-14-članim aril fragmentom, nesupstituisanim, mono- ili polisupstituisanim. Pod ovim okolnostima, atomi prstena kondenzovanih fragmenata nisu uključeni u 6 do 14 atoma ugljenika prstena 6-14-članih heterocikloalkil fragmenata. Primeri 5-14-članih heteroaril fragmenata kondenzovanih sa 3-12-članim cikloalkil fragmentima obuhvataju, ali bez ograničenja, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin i 5,6,7,8-tetrahidrohinazolin, koji su u svakom slučaju vezani preko 5-14-članog heteroaril fragmenta. Primeri 5-14-članog heteroaril fragmenta kondenzovanog sa 3-12-članim heterocikloalkil fragmentom obuhvataju, ali bez ograničenja, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin, koji je vezan preko 5-14-članog heteroaril fragmenta. Primeri 5-14-članih heteroaril fragmenata kondenzovanih sa 6-14-članim aril fragmentima obuhvataju, ali bez ograničenja, hinolin, izohinolin, fenazin i fenoksacin, koji su u svakom slučaju vezani preko 5-14-članog heteroaril fragmenta.
[0057] Prema pronalasku, 5-14-člani heteroaril fragment može opciono da bude vezan preko -C1-C6-alkilena-, tj.5-14-člani heteroaril fragment ne mora direktno da bude vezan za jedinjenje opšte formule (I) već može da bude vezan za njega preko -C1-C6-alkilen- linkera. Navedeni linker može da bude vezan za atom ugljenika u prstenu ili za heteroatom prstena 5-14-članog heteroaril fragmenta. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, -CH2-oksazol, -CH2-izoksazol, -CH2-imidazol, -CH2-piridin, -CH2-pirimidin, -CH2-piridazin, -CH2CH2-oksazol, -CH2CH2-izoksazol, -CH2CH2-imidazol, -CH2CH2-piridin, -CH2CH2-pirimidin i -CH2CH2-piridazin.
[0058] Prema pronalasku, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, 5-14-člani heteroaril fragment može da bude nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan. Primeri 5-14-članih heteroaril fragmenata obuhvataju, ali bez ograničenja, 2-metoksi-4-piridinil, 2-metoksi-5-piridinil, 3-metoksi-4-piridinil, 3-metoksi-6-piridinil, 4-metoksi-2-piridinil, 2-metilsulfonil-5-piridinil, 3-metilsulfonil-6-piridinil, 3-metoksi-6-piridazinil, 2-nitrilo-5-pirimidinil, 4-hidroksi-2-pirimidinil, 4-metoksi-pirimidinil i 2-metoksi-6-pirazinil.
[0059] Poželjno, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema opštoj formuli (I')
u kojoj su R<1>do R<5>, R<11>do R<20>definisani iznad u tekstu,
ili njenoj fiziološki prihvatljivoj soli.
[0060] U jednom poželjnom primeru izvođenja, višak cis-izomera koji je tako označen je najmanje 50% de, poželjnije najmanje 75% de, poželjnije najmanje 90% de, najpoželjnije najmanje 95% de i naročito najmanje 99% de.
[0061] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema opštoj formuli (IX) ili (X)
gde
R<2>označava -H ili -CH3;
R<3>označava -fenil ili -3-fluorofenil;
R<C>označava -H ili -OH;
R<E>označava -H, -CH3, -F, -CF3, -ciklopropil, -aziridinil, -OH; -O-C1-C4-alkil; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkil; ili -O-C1-C4-alkil-CONH2;
R<F>označava
– CF3, -ciklopropil, -S(=O)2CH3,
– NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkil; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkil;
– 6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili
– 5-14-člani heteroaril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan;
U označava =CH- ili =N-; i
V označava =CH- ili =N-;
ili njenoj fiziološki prihvatljivoj soli.
[0062] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ima strukturu prema opštoj formuli (XI)
gde
R<2>označava -H ili -CH3;
R<3>označava -fenil ili -3-fluorofenil;
R<H>označava
– CN; -C1-C4-alkil; -CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkil; -C(=O)-C1-C4-alkil; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkil; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkil; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3;
– 3-12-člani cikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; pri čemu je navedeni 3-12-člani cikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-
3-, -NCH3(CH2)1-3-, - (C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili
– 3-12-člani heterocikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; pri čemu je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
R<G>označava
– CF3, -S(=O)2CH3;
– NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkil; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkil;
– 3-12-člani cikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; pri čemu je navedeni 3-12-člani cikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-
3-, -NCH3(CH2)1-3-, - (C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili
– 3-12-člani heterocikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; pri čemu je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
ili njenoj fiziološki prihvatljivoj soli.
[0063] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su u obliku slobodnih baza.
[0064] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su u obliku fiziološki prihvatljivih soli.
[0065] U svrhu opisa, „so“ bi trebalo razumeti kao bilo koji oblik jedinjenja u kome ono preuzima jonski oblik ili je naelektrisano i spojeno sa protiv-jonom (katjonom ili anjonom) ili je u rastvoru. Ovaj termin bi takođe trebalo razumeti tako da označava komplekse jedinjenja sa drugim molekulima i jonima, naročito komplekse koji su povezani preko jonskih interakcija. Poželjne soli su fiziološki prihvatljive, naročito fiziološki prihvatljive soli sa anjonima ili kiselinama ili takođe so formirana sa fiziološki prihvatljivom kiselinom.
[0066] Fiziološki prihvatljive soli sa anjonima ili kiselinama su soli određenog dotičnog jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama koje su fiziološki prihvatljive, naročito kada se koriste kod ljudi i/ili sisara. Primeri fiziološki prihvatljivih soli određenih kiselina obuhvataju, ali bez ograničenja, soli hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i sirćetne kiseline.
[0067] Pronalazak takođe obuhvata izotopske izomere jedinjenja prema pronalasku, pri čemu najmanje jedan atom jedinjenja je zamenjen izotopom odgovarajućeg atoma koji se razlikuje od izotopa koji se prirodno pretežno javlja, kao i bilo koje smeše izotopskih izomera takvog jedinjenja. Poželjni izotopi su<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C i<14>C.
[0068] Određena jedinjenja prema pronalasku su korisna za modulaciju farmakodinamskog odgovora sa jednog ili više opioidnih receptora (mi, delta, kapa, NOP/ORL-1) bilo centralno ili periferno, ili oba. Farmakodinamski odgovor može biti pripisan jedinjenju koje bilo stimuliše (agonizuje) ili inhibira (antagonizuje) jedan ili više receptora. Određena jedinjenja prema pronalasku mogu da antagonizuju jedan opioidni receptor, dok takođe agonizuju jedan ili više drugih receptora. Jedinjenja prema pronalasku koja imaju agonističku aktivnost mogu biti puni agonisti ili delimični agonisti.
[0069] Kako se ovde koristi, jedinjenja koja se vezuju za receptore i imitiraju regulatorne efekte endogenih liganada su definisana kao „agonisti“. Jedinjenja koja se vezuju za receptor, ali ne proizvode regulatorni efekat, već blokiraju vezivanje liganada za receptor, su definisana kao „antagonisti“.
[0070] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti na mi opioidnom (MOP) i/ili kapa opioidnom (KOP) i/ili delta opioidnom (DOP) i/ili nociceptin opioidnom (NOP/ORL-1) receptoru.
[0071] Jedinjenja prema pronalasku se snažno vezuju za MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptore.
[0072] Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu modulatori na MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptorima i prema tome jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste/primenjuju za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje bola.
[0073] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti jednog ili više opioidnih receptora. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su agonisti MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptora.
[0074] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su antagonisti jednog ili više opioidnih receptora. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su antagonisti MOP i/ili KOP i/ili DOP i/ili NOP receptora.
[0075] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) agonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) agonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0076] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) agonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) antagonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0077] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) antagonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) agonističku aktivnost na jedan ili više od MOP, KOP i DOP receptora.
[0078] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju obe, (i) antagonističku aktivnost na NOP receptor; i (ii) antagonističku aktivnost na jedan ili više MOP, KOP i DOP receptora.
[0079] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0080] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor kao i na MOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na MOP receptor; – imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
– mogu se smatrati opioidnim „pan“ agonistima, tj. imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na MOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0081] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i na KOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor; – imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, kao i agonističku aktivnost na MOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0082] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju uravnoteženu agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor; – imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor; ili
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor.
[0083] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na KOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
– imaju agonističku aktivnost na KOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0084] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju agonističku aktivnost na MOP receptor, agonističku aktivnost na KOP receptor i antagonističku aktivnost na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima perifernog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju agonističku aktivnost na MOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na MOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor, kao i agonističku aktivnost na NOP receptor; – imaju agonističku aktivnost na MOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor, kao i antagonističku aktivnost na NOP receptor; ili
– imaju agonističku aktivnost na MOP receptor, kao i agonističku aktivnost na KOP receptor, kao i antagonističku aktivnost na DOP receptor, nemaju značajnu aktivnost na NOP receptor.
[0085] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu agonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
– imaju agonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0086] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju selektivnu antagonističku aktivnost na NOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor;
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor;
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor; ili
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na DOP receptor.
[0087] U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor. U nekim primerima izvođenja, poželjno u vezi sa receptorima centralnog nervnog sistema, jedinjenja prema pronalasku
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor;
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor;
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor; ili
– imaju antagonističku aktivnost na NOP receptor, kao i agonističku aktivnost na DOP receptor, ali nemaju značajnu aktivnost na MOP receptor, kao što nemaju značajnu aktivnost na KOP receptor.
[0088] U svrhu specifikacije, „nemaju značajnu aktivnost“ označava da je aktivnost (agonistička/antagonistička) datog jedinjenja na tom receptoru niža za faktor 1000 ili više u poređenju sa njegovom aktivnošću (agonističkom/antagonističkom) na jedan ili više drugih opioidnih receptora.
[0089] Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su ovde otkrivena za upotrebu kao lekovi.
[0090] Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju bola. Bol je poželjno akutan ili hroničan. Bol je poželjno nociceptivan ili neuropatski.
[0091] Dodatni aspekt prema pronalasku se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja, neuroinflamatornih poremećaja, neuropsihijatrijskih poremećaja i zloupotrebe/zavisnosti od supstance.
[0092] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži fiziološki prihvatljiv nosač i najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku. Za farmaceutske kompozicije kao takve se ne traži zaštita. Pozivanje na farmaceutske kompozicije u suštini služi u informativne svrhe.
[0093] Poželjno, kompozicija prema pronalasku je čvrsta, tečna ili pastozna; i/ili sadrži jedinjenje prema pronalasku u količini od 0.001 do 99 tež. %, Poželjno od 1.0 do 70 tež. %, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0094] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može opciono da sadrži pogodne aditive i/ili pomoćne supstance i/ili opciono dodatne aktivne sastojke.
[0095] Primeri pogodnih fiziološki prihvatljivih nosača, aditiva i/ili pomoćnih supstanci su punioci, rastvarači, razblaživači, boje i/ili vezujuća sredstva. Ove supstance su poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike (videti H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
[0096] Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje prema pronalasku u količini od poželjno od 0.001 do 99 tež. %, poželjnije od 0.1 do 90 tež. %, još poželjnije od 0.5 do 80 tež. %, najpoželjnije od 1.0 do 70 tež. % i naročito od 2.5 do 60 tež. %, na bazi ukupne težine farmaceutske kompozicije.
[0097] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je poželjno za sistemsku, topikalnu ili lokalnu primernu, poželjno za oralnu primenu.
[0098] Sledeći aspekt opisa se odnosi na farmaceutski dozni oblik koji sadrži ovde opisanu farmaceutsku kompoziciju. Za farmaceutske dozne oblike kao takve se ne traži zaštita. Pozivanje na farmaceutske kompozicije u suštini služi u informativne svrhe.
[0099] U jednom poželjnom primeru izvođenja, farmaceutski dozni oblik doze je proizveden za primenu dva puta na dan, za primenu jednom na dan ili za primenu ređe od jednom na dan. Primena je poželjno sistemska, naročito oralna.
[0100] Farmaceutski dozni oblik može biti primenjivan, na primer, kao tečni dozni oblik u obliku rastvora za injekciju, kapi ili sokova, ili kao polu-čvrsti dozni oblik u obliku granula, tableta, peleta, pečeva, kapsula, flastera/flastera koji se nanose prskanjem ili aerosolova. Izbor pomoćnih supstanci itd. i njihovih količina za upotrebu zavisi od toga da li će oblik primene biti oralni, peroralni, parenteralni, intravenski, intraperitonealni, intradermalni, intramuskularni, intranazalni, bukalni, rektalni ili lokalni, na primer na kožu, mukozu ili u oči.
[0101] Farmaceutski dozni oblici u obliku tableta, dražeja, kapsula, granula, kapi, sokova i sirupa su pogodni za oralnu primenu, a rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se lako mogu rekonstituisati i takođe sprejevi su pogodni za parenteralnu, topikalnu i inhalatornu primenu. Jedinjenja prema pronalasku u depou, u rastvorenom obliku ili u flasteru, opciono uz dodavanje sredstava koja stimulišu prodiranje kroz kožu, su pogodni preparati za perkutanu primenu.
[0102] Količina jedinjenja prema pronalasku koja će se primeniti na pacijenta varira u zavisnosti od težine pacijenta, od tipa primene, od indikacije i od težine bolesti. Obično se primenjuje od 0.00005 mg/kg do 50 mg/kg, poželjno od 0.001 mg/kg do 10 mg/kg, najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku.
[0103] Sledeći aspekt opisa se odnosi na postupak za pripremu ovde opisanih jedinjenja. Pogodni postupci za sintezu jedinjenja su poznati u principu stručnjaku iz date oblasti tehnike. Za postupak za pripremu jedinjenja kao takav se ne traži zaštita. Pozivanje na postupak za pripremu jedinjenja u suštini služi u informativne svrhe.
[0104] Poželjni putevi sinteze su opisani u daljem tekstu:
[0105] Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu dobijena različitim putevima sinteze. U zavisnosti od puta sinteze, dobijaju se različiti intermedijeri koji zatim dalje reaguju.
[0106] U poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku se odvija putem sinteze koji sadrži pripremu intermedijera prema opštoj formuli (IIIa):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu.
[0107] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja se odvija putem sinteze koji sadrži pripremu intermedijera prema opštoj formuli (IIIb):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu i PG je zaštitna grupa.
[0108] Poželjno zaštitna grupa je -p-metoksibenzil. Prema tome, u sledećem poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja se odvija putem sinteze koji sadrži pripremu intermedijera prema opštoj formuli (IIIc):
gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani kao u prethodnom tekstu.
[0109] Kao što je već naznačeno, u opštoj formuli (IIIc), -p-metoksibenzil fragment predstavlja zaštitnu grupu koja može da se otcepi u toku puta sinteze.
[0110] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, sinteza jedinjenja se odvija putem sinteze koji sadrži pripremu
– intermedijera prema opštoj formuli (IIIa) i opštoj formuli (IIIb); ili
– intermedijera prema opštoj formuli (IIIa) i opštoj formuli (IIIc); ili
– intermedijera prema opštoj formuli (IIIb) i opštoj formuli (IIIc); ili
– intermedijera prema opštoj formuli (IIIa), opštoj formuli (IIIb) i opštoj formuli (IIIc).
[0111] Sledeći primeri dodatno ilustruju pronalazak, ali ih ne treba tumačiti kao ograničavanje njegovog obima.
Primeri
[0112] „RT“ označava sobnu temperaturu (23 ± 7 °C), „M“ označava koncentraciju u mol/l, „aq.“ označava vodeni, „zas.“ označava zasićeni, „ras.“ označava rastvor, „konc.“ označava koncentrovan.
[0113] Dodatne skraćenice:
slani rastvor zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
CC hromatografija na koloni
cHex cikloheksan
dba dibenzilidenaceton
DCM dihlorometan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
Et etil
Etar dietil etar
EE etil acetat
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
h sat(i)
H2O voda
HATU O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumheksafluorofosfat LDA litijum-diizoproilamid
Me metil
m/z odnos mase-prema-naelektrisanju
MeOH metanol
MeCN acetonitril
min. minuti
MS masena spektrometrija
NBS N-bromosukcinimid
NIS N-jodosukcinimid
NEt3trietilamin
PE petrol etar (60-80 °C)
RM reakciona smeša
RT sobna temperatura
TFA trifluorosirćetna kiselina
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid
tBME terc-butil-metil etar
THF tetrahidrofuran
zapr./zapr. zapremina prema zapremini
tež./tež. težina prema težini
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
[0114] Prinosi pripremljenih jedinjenja nisu optimizovani. Sve temperature su nekorigovane.
[0115] Svi početni materijali, koji nisu eksplicitno opisani, su ili komercijalno dostupni (detalji nabavljača kao što su na primer Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, itd. mogu se naći u Symyx<®>baza podataka dostupnih hemikalija MDL, San Ramon, SAD, odnosno SciFinder<®>baza podataka ACS, Washington DC, SAD, na primer) ili je njihova sinteza već precizno opisana u specijalističkoj literaturi (eksperimentalni vodiči se mogu naći u Reaxys<®>baza podataka Elsevier, Amsterdam, Holandija, odnosno SciFinder<®>baza podataka ACS, Washington DC, SAD, na primer) ili se mogu pripremiti upotrebom konvencionalnih postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0116] Odnosi mešanja rastvarača ili eluenata za hromatografiju su navedeni u zapr./zapr.
[0117] Svi intermedijarni proizvodi i primeri jedinjenja su analitički okarakterisani pomoću masene spektrometrije (MS, m/z za [M+H]<+>). Pored<1>H-NMR i<13>C spektroskopija je izvedena za sve primere jedinjenja i izabrane intermedijarne proizvode.
Primedba vezana za stereohemiju
[0118] CIS označava relativnu konfiguraciju jedinjenja koje je ovde opisano, u kome su oba atoma azota nacrtana na istoj strani prstena cikloheksana kao što je opisano u sledećoj ilustrativnoj strukturi. Moguća su dva prikaza:
[0119] TRANS označava jedinjenja, u kojima su oba atoma azota na suprotnim stranama prstena cikloheksana kao što je opisano u sledećoj ilustrativnoj strukturi. Moguća su dva prikaza:
Sinteza intermedijera
Sinteza INT-600: 5-(cis-8-(Dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril
[0120]
[0121] Cs2CO3(1.1 g, 3.66 mmol) je dodat u rastvor CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-976) (0.5 g, 1.83 mmol), Xanthphos (0.158 g, 0.274 mmol), Pd2(dba)3(0.083 g, 0.091 mmol) i 5-bromopirimidin-2-karbonitrila (0.52 g, 2.74 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na 90 °C, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u EtOAc (20 mL) i filtriran kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu da bi se dobio 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril (INT-600) (0.4 g) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza INT-799: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on
[0123] NaOH (1.42 g, 35.5 mmol) dodat je u rastvor CIS-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-794) (3 g, 7.09 mmol) u DMSO (90 mL) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 30 min. ((1-(Bromometil)ciklobutoksi)metil)benzen (5.4 g, 21.3 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno 2 dana na 80 °C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (500 mL) i ekstrahovana dietil etrom (4x300 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 meš silika-gel; 65-70% EtOAc u petrol etru kao eluentu) da bi se dobilo 2.5g (59%) CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.8).
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0124] TFA (12 mL) dodat je u CIS-1-((1-(benziloksi)ciklobutil)metil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (2.5 g, 4.18 mmol) na 0 °C i rezultujuća smeša je mešana na 70 °C tokom 6 h. Završetak reakcije je praćen pomoću LCMS. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x150 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 meš silika-gel; 5% MeOH u DCM kao eluent) da bi se dobilo 500mg (33%) CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-799) (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.5). [M+H]<+>358.2 Sinteza INT-951: CIS-1-[(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-metil]-ciklobutan-1-karbonitril
Korak 1: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarbonitril
[0126] NaH (50% u mineralnom ulju) (2.44 g, 50.89 mmol) dodavan je u rastvor CIS-8dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-975) (5 g, 12.72 mmol) u DMF (100 mL) na 0 °C u porcijama tokom 10 min.
1‑(Bromometil)ciklobutankarbonitril (4.4 g, 25.44 mmol) je ukapavan tokom 10 minuta na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na RT tokom 3 h, zatim ugašena vodom i organski proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3x200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5g (sirovog) 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutan-karbonitrila u vidu gumaste braon tečnosti. Materijal je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil) ciklobutankarboksamid
[0127] TFA (100 mL) dodat je u 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarbonitril (5 g, 10.28 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x150 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3.5g (sirovog) 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil) ciklobutankarboksamida. Materijal je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 3: 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutan karbonitril
[0128] Tionil hlorid (35 mL) dodat je u 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)metil)ciklobutankarboksamid (3.5 g, 9.11 mmol) na sobnoj temperaturi i rezultujuća smeša je mešana na refluksu tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. U ostatak je dodat vodeni rastvor NaHCO3(do pH 10) i organski proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x150 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 1.3 g (34% posle tri koraka) CIS-1-[(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-metil]-ciklobutan-1-karbonitrila (INT-951). [M+H]<+>367.2.
Sinteza INT-952: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0130] U rastvor CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-975) (10 g, 25 mmol) u THF (500 mL) dodat je KOtBu (7.1 g, 63 mmol) na 50 °C. Reakciona smeša je zagrejana do refluksa, ciklobutilmetilbromid (11.3 g, 76 mmol) je dodat u jednom delu, a mešanje je nastavljeno na refluksu tokom 12 h. Ponovo su dodati KOtBu (7.1 g) i ciklobutil-metilbromid (11.3 g). Reakciona smeša je ostavljena da se meša još 2 h na refluksu, zatim hlađena do RT, razblažena vodom (150 mL) i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x300 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je filtriran kroz čep od silika-gela upotrebom smeše DCM/MeOH (19/1 zapr./zapr.). Filtrat je koncentrovan in vacuo i dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz vrelog etanola da bi se proizvelo 7.8 g CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-952). [M+H]<+>461.3. Sinteza INT-953: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0131]
Korak 1: 1-Ciklobutilmetil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diazadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-on
[0132] U mešani rastvor 3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diaza-dispiro[4.2.4.2]tetradekan-2ona (4 g, 12.04 mmol) u anhidrovanom DMF (60 ml) dodat je NaH (1.38 g, 60% disperzija u ulju, 36.14 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 10 min, bromometilciklobutan (3 ml, 26.5 mmol) je ukapavanjem dodavan i mešanje je nastavljeno tokom 50 h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x200ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralni aluminijum oksid, EtOAc - petrol etar (2:8)) da bi se dobio 1-ciklobutilmetil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diaza-dispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-on (2.4 g, 50%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: EtOAc - petrol etar (6:4); Rf= 0.48.
Korak 2: 1-Ciklobutilmetil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0133] U mešani rastvor 1-ciklobutilmetil-3-(4-metoksi-benzil)-9,12-dioksa-1,3-diazadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-ona (1 g, 2.5 mmol) u MeOH (7 ml) dodat je 10% vodeni rastvor HCl (8 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 16h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NaHCO3(30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x50ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika-gel, 230-400 meš, EtOAc - petrol etar (1:3)→(3:7)) da bi se dobio 1-ciklobutilmetil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,8-dion (650 mg, 73%, bezbojno viskozno ulje). TLC sistem: EtOAc - petrol etar (6:4); Rf= 0.40.
Korak 3: 1-(ciklobutilmetil)-8-(izobutil(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0134] U mešani rastvor N-izobutil-N-metilamina (1.34 ml, 11.23 mmol) i MeOH/H2O (8 ml, 1:1, zapr./zapr.) dodat je 4N vodeni rastvor HCl (1.5 ml) i reakciona smeša je mešana 10 min na 0 °C (ledeno kupatilo). Dodati su rastvor 1-ciklobutilmetil-3-(4-metoksi-benzil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-diona (1 g, 2.80 mmol) u MeOH (7 ml) i KCN (548 mg, 8.42 mmol) i reakciona smeša je mešana na 45 °C tokom 20 h. TLC analiza je pokazala potpunu potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (3x30ml), kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(ciklobutilmetil)-8-(izobutil(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (1.3 g, viskozno žuto ulje). TLC sistem: EtOAc - petrol etar (1 : 1); Rf= 0.45. Proizvod je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 4: CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-(izobutil(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0135] Posuda sa okruglim dnom koja sadrži 1-(ciklobutilmetil)-8-(izobutil(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (1.3 g, 2.81 mmol) je hlađena u ledenom kupatilu (~0 °C) i rastvor fenilmagnezijum bromida (26 ml, ~2M u THF) je lagano dodavan na 0 °C-5 °C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i Reakciona smeša je mešana 30 min, a zatim razblažena zas. vodenim rastvorom NH4Cl (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (4x30 ml). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bledo žuto viskozno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika-gel, 230-400 meš, eluent: EtOAc - petrol etar (15:85)→ (2:4)) da bi se dobio CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-(izobutil(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (135 mg, 10%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: EtOAc - petrol etar (1:1); Rf= 0.6 Korak 5: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0136] Posuda sa okruglim dnom koja sadrži CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-(izobutil(metil)amino)-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (130 mg, 0.25 mmol) hlađena je u ledenom kupatilu i smeša TFA/CH2Cl2(2.6 ml, 1:1, zapr./zapr.) je lagano dodavana na 0 °C-5 °C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 20 h, a zatim ugašena metanolnim NH3(10ml, ~10% u MeOH) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bledo žuto viskozno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen dva puta pomoću hromatografije na koloni (silika-gel, 230-400 meš, eluent: MeOH -CHCl3(1:99) → (2:98)) da bi se dobio CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(metil-(2-metilpropil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-953) (65 mg, 66%, bela čvrsta supstanca). TLC sistem: MeOH -CHCl3(5:95); Rf= 0.25; [M+H]<+>384.3 Sinteza INT-958: 4-Okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitril
[0137]
Korak 1: Etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilat
[0138] KOtBu (57.0 g, 508.4 mmol) dodat je u rastvor 2-(piridin-2-il)acetonitrila (50.0 g, 423.7 mmol) i etil akrilata (89.0 g, 889.8 mmol) u THF (500 mL) na 0 °C i mešan 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (2x500 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 68.0 g (60%; sirovog) etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilata kao braon tečnost (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.65).
Korak 2: 4-Okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitril
[0139] Rastvor etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilata (68.0 g, 250.0 mmol) dodat je u smešu konc. vodenog rastvora HCl i glacijalne sirćetne kiseline (170mL/510mL) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 16 h. Sve isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen zas. vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom (3x300 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 44.0g (88%) 4-okso-1-piridin-2-ilcikloheksan-1-karbonitrila INT-958 kao braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.45). [M+H]<+>201.1
Sinteza INT-961: 4-Dimetilamino-4-piridin-2-il-cikloheksan-1-on
Korak 1: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0141] Rastvor 4-okso-1-piridin-2-il-cikloheksan-1-karbonitrila (INT-958) (44.0 g, 220.0 mmol), etilen glikola (27.0 g, 440.0 mmol) i PTSA (4.2 g, 22.0 mmol) u toluenu (450 mL) je zagrevan do 120 °C tokom 16 h upotrebom aparata Dean Stark. Sve isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen zas. vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom (3x300 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 45.0 g (85%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila kao svetlo braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 50% etil acetat u petrol etru; Rf: 0.55).
Korak 2: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamid
[0142] Kalijum karbonat (50.0 g, 368.84 mmol) i 30% vod. H2O2(210.0 mL, 1844.2 mmol) su dodati u rastvor 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (45.0 g, 184.42 mmol) u DMSO (450 mL) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na RT tokom 14 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (1.5 L) i mešana 1 h. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, isprana vodom, petrol etrom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 32.0 g (66%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.35).
Korak 3: metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamat
[0143] Smeša 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamida (25.0 g, 95.41 mmol), natrijum hipohlorita (5 tež.% vodeni rastvor, 700 mL, 477.09 mmol) i KF-Al2O3(125.0 g) u metanolu (500 mL) je zagrevana do 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsti ostatak je ispran metanolom. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom (3x500 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 18.0g (66%) metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamata kao svetlo braon čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.52.)
Korak 4: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0144] Suspenzija metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamata (18.0 g, 61.64 mmol) u 10 tež.% vodenom rastvoru NaOH (200 mL) je zagrevana do 100 ° C tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, čvrsti ostatak je ispran vodom i kombinovani filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (4x200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 12.5g (88%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao svetlo braon polu-čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.22.).
Korak 5: 4-Dimetilamino-4-piridin-2-il-cikloheksan-1-on
[0145] Natrijum cijanoborohidrid (13.7 g, 0.213 mol) dodavan je u porcijama u rastvor 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (12.5 g, 53.418 mmol) i 35 tež.% vodenog rastvora formaldehida (45 mL, 0.534 mol) u acetonitrilu (130 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 16 h. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NH4Cl i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa EtOAc (3x200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 10.5 g (72%) 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilcikloheksan-1-ona (INT-961) kao svetlo braon čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM Rf: 0.32.). [M+H]<+>219.1
Sinteza INT-965: 4-Dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on
[0146]
Korak 1: 8-(Dimetilamino)-1,4-dioksaspiro 4.5] dekan-8-karbonitril
[0147] Dimetilamin hidrohlorid (52 g, 0.645 mol) dodat je u rastvor 1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-ona (35g, 0.224 mmol) u MeOH (35 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Rastvor je mešan 10 min i redom su dodavani 40 tež.% vodeni rastvor dimetilamina (280 mL, 2.5 mol) i KCN (32 g, 0.492 mol). Reakciona smeša je mešana 48 h na sobnoj temperaturi, zatim razblažena vodom (100mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 44 g 8-(dimetilamino)-1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitrila (93%) kao bela čvrsta supstanca. Korak 2: N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioksaspiro [4.5] dekan-8-amin
[0148] 8-(Dimetilamino)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (35 g, 0.167 mol) u THF (350 mL) dodat je ukapavanjem u rastvor 3M fenilmagnezijum bromida u dietil etru (556 mL, 1.67 mol) na -10 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana 4 h na -10 °C do 0 °C, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, razblažena zas. vodenim rastvorom NH4Cl (1 L) i ekstrahovana sa EtOAc (2x600 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 60 g N,N-dimetil-8-fenil-1, 4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-amina kao tečnost.
Korak 3: 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon
[0149] Rastvor N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (32 g, 0.123 mol) u 6N vodenom rastvoru HCl (320 mL) je mešan na 0 ° C tokom 2 h, a zatim na RT tokom 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2x150 mL). Vodeni sloj je bazifikovan do pH 10 pomoću čvrstog NaOH i ekstrahovan etil acetatom (2x200mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je ispran heksanom i sušen in vacuo da bi se dobilo 7g 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-ona (INT-965) (25% u 2 koraka) kao braon čvrsta supstanca. [M+H]<+>218.1 Sinteza INT-966: 3-[(4-Metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0150]
Korak 1: 9,12-Dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-dion
[0151] KCN (93.8 g, 1441.6 mmol) i (NH4)2CO3(271.8 g, 1729.9 mmol) su dodati u rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (150 g, 961 mmol) u MeOH:H2O (1:1 zapr./zapr.) (1.92 L) na RT pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0 °C, istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i sušena in vacuo da bi se dobilo 120 g (55%) 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona. Filtrat je ekstrahovan sa DCM (2x1.5 L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo dodatnih 30 g (14%) 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona (TLC sistem: 10% metanol u DCM; Rf: 0.4).
Korak 2: 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-1,3-dion
[0152] Cs2CO3(258.7 g, 796.1 mmol) dodat je u rastvor 73a (150 g, 663.4 mmol) u MeCN (1.5 L) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Dodat je rastvor pmetoksibenzil bromida (96 mL, 663.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NH4Cl (1.0L) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x1.5L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran dietil etrom i pentanom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 151 g (65%) 2-[(4-metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-diona kao prljavo bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.6).
Korak 3: 2-[(4-Metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-3-on
[0153] AlCl3(144.3 g, 1082.6 mmol) dodat je u rastvor LiAlH4(2M u THF) (433 mL, 866.10 mmol) u THF (4.5 L) na 0 °C pod atmosferom argona i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodat je 2-[(4-metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-1,3-dion (150g, 433.05mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, ugašena zas. vodenim rastvorom NaHCO3(500 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2x2.0 L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 120g (84%) 2-[(4-metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-ona kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.5).
Korak 4: 3-[(4-Metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0154] Rastvor 2-[(4-metoksifenil)-metil]-9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}] tetradekan-3-ona (120 g, 361.03 mmol) u 6N vodenom rastvoru HCl (2.4 L) je mešan na 0 ° C tokom 2 h, a zatim na RT tokom 18 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2x2.0L). Vodeni sloj je bazifikovan na pH 10 sa 50% vod. NaOH, a zatim ekstrahovan sa DCM (2 × 2.0L). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je ispran heksanom i sušen in vacuo da bi se dobilo 90 g 3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8diona (INT-966) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.4) [M+H]<+>289.11.
Sinteza INT-971: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0156] Analogno postupku opisanom za INT-951 korak 1 CIS-8-Dimetilamino-8-[3-(metoksimetiloksi)-fenil]-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-968) je preveden u CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-8-(3-(metoksimetoksi)fenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0157] TFA (0.2 mL) dodat je u rastvor CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-8-(3-metoksifenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (300 mg, 0.57 mmol) u DCM (1.5 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešan na 0 °C tokom 3 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x10mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostataka pomoću preparativne TLC (3% MeOH u DCM kao mobilna faza) proizvelo je 50 mg (18%) CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-971) kao prljavo belu čvrstu supstancu. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.20) [M+H]<+>Sinteza INT-974: CIS-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0159] Dimetilamin hidrohlorid (76.4 g, 936.4 mmol) dodat je u rastvor 3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-diona (INT-966) (90 g, 312.13 mmol) u MeOH (180 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Rastvor je mešan 15 min i redom su dodavani 40 tež.% vodeni rastvor dimetilamina (780 mL) i KCN (48.76 g, 749.11 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 h i završetak reakcije je praćen pomoću NMR. Reakciona smeša je razblažena vodom (1.0 L) i organski proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2x2.0L). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 90g (85%) 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila kao prljavo bela čvrsta supstanca (TLC sistem: TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.35, 0.30).
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0160] 3-Fluorofenilmagnezijum bromid (1M u THF) (220 mL, 219.17 mmol) ukapavanjem je dodat u rastvor 8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (15 g, 43.83 mmol) u THF (300 mL) na 0 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, ugašena zas. vodenim rastvorom NH4Cl (200 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Reakcija je izvedena u 4 serije (15 g x 2 i 5 g x 2) i serije su kombinovane za prečišćavanje. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću fleš hromatografije na koloni silika-gela (230-400 meš) (2 puta) (0-20% metanol u DCM) kao eluentom, a zatim ispiranjem pentanom proizvelo je 5.6 g (11%) CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-974) kao prljavobela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM u prisustvu amonijaka; Rf: 0.1).
[M+H]<+>412.2
Sinteza INT-975: CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0162] KOtBu (1M u THF) (29.30 mL, 29.30 mmol) dodat je u rastvor CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona INT-976 (8.0 g, 29.30 mmol) u THF (160 mL) pod atmosferom argona i reakciona smeša je mešana 30 min. Dodat je 4-metoksibenzil bromid (4.23 mL, 29.30 mmol) i mešanje je nastavljeno na RT tokom 4 h. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakcija smeša je razblažena sa zas. vodenim rastvorom. NH4Cl (150mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x150mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Reakcija je izvedena u 2 serije (8 g x 2) i serije su kombinovane za prečišćavanje. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću fleš hromatografije na koloni silika-gela (0-10% metanol u DCM), a zatim ispiranjem pentanom proizvelo je 11 g (47%) CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) kao belu čvrstu supstancu. [M+H]<+>394.2
Sinteza INT-976: CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
[0164] U hermetički zatvorenoj epruveti 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on (INT-965) (2 g, 9.22 mmol) je suspendovan u 40mL EtOH/H2O (1:1 zapr./zapr.) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Dodati su (NH4)2CO3(3.62 g, 23.04 mmol) i KCN (0.6 g, 9.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 18h. Reakciona smeša je hlađena do 0 °C i razblažena ledenom vodom i filtrirana kroz stakleni filter. Čvrsti ostatak je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion (1.8 g, 86%) kao prljavo bela kristalna čvrsta supstanca (TLC: 80% EtOAc u heksanu; Rf : 0.25).
Korak 2: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2-on
[0165] LiAlH4(2M u THF) (70 mL, 139.4 mmol) dodat je u rastvor 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-diona (10 g, 34.8 mmol) u THF/Et2O (2:1 zapr./zapr.) (400 mL) na 0 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana tokom 4 h na 60 °C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0 °C, ugašena zasićenim rastvorom Na2SO4(100mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 5.7g (59%) 8-(dimetilamino)-8-fenil-1, 3-diazaspiro [4, 5] dekan-2-ona kao prljavo bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.3).
Korak 3: CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0166] Smeša CIS- i TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2-ona (8g, 29.30mmol) je prečišćena pomoću preparativne hiralne SFC (kolona: Chiralcel AS-H, 60% CO2, 40% (0,5% DEA u MeOH)) da bi se dobilo 5g CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-976) kao bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>274.2.
Sinteza INT-977: CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline; so 2,2,2-trifluoro-sirćetne kiseline
Korak 1: terc-butil estar CIS-2-[8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-1-il]-sirćetne kiseline
[0168] Rastvor CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-975) (5.0 g, 12.7 mmol) u THF (18 mL) ohlađen je do 0 °C i obrađen rastvorom LDA (2M u THF/heptanu/etru, 25.4 mL, 50.8 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do RT tokom 30 min. Rastvor je zatim hlađen do 0 °C ponovo i dodat je terc-butil-bromoacetat (5.63 mL, 38.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni silikagela dalo je terc-butil estar CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-sirćetne kiseline (4.4 g).
Korak 2: cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline, so trifluorosirćetne kiseline
[0169] Terc-butil estar CIS-2-[8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-1-il]-sirćetne kiseline (200 mg, 0.4 mmol) rastvoren je u TFA (5 mL) i zagrevan do refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature sve isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je apsorbovan u THF (1 mL) i dodavan ukapavanjem u dietil etar (20 mL). Dobijeni talog je otfiltriran i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila CIS-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetna kiselina; so 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (INT-977) (119 mg) kao bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>332.2
Sinteza INT-978: CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetil-acetamid
[0171] So trifluorosirćetne kiseline CIS-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-sirćetne kiseline (INT-977) (119 mg, 0.35 mmol) je rastvorena u DCM (5 mL). Redom su dodavani trietilamin (0.21 mL, 1.6 mmol), dimetilamin (0.54 mL, 1.1 mmol) i T3P (0.63 mL, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je razblažena sa 1 M vodenim rastvorom Na2CO3(5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x5 mL), kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu da bi se proizveo CIS2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetil-acetamid (INT-978) (39 mg) kao bela čvrsta supstanca. [M+H]<+>359.2
Sinteza INT-982: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-1-((1-metilciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0173] Rastvor NaOH (2.85 g, 71.2 mmol) u DMSO (25 mL) je mešan na RT 10 min. CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) (7.00 g, 17.8 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno 15 min. Dodat je 1-(bromo-metil) -1-metilciklobutan (8.7 g, 53.4 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana do 60 °C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3x150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (70 mL), slanim rastvorom (100 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni silika-gela dalo je CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoksibenzil)-1-((1-metilciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (6.5g) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.
Korak 2: CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0174] U rastvor CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (6.66 g, 14.0 mmol) u DCM (65 mL) dodat je TFA (65 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u DCM (100 mL) i vodi (60 mL) i bazifikovan sa 2M vodenim rastvorom NaOH do pH 10. Organski sloj je odvojen i ispran slanim rastvorom (40 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Kristalizacija ostatka iz EtOAc dala je CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-982) (3.41 g) kao prljavo-belu čvrstu supstancu. [M+H]<+>356.3
Sinteza INT-984: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0176] Analogno postupku opisanom za INT-951 korak 1 CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoksifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) je preveden u CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0177] Analogno postupku opisanom za INT-982 korak 2 CIS-8-(dimetilamino)-1-izobutil-3-(4-metoksibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je preveden u CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-984).
Sinteza INT-986: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0179] N-Jodosukcinimid (3.11g, 13.92mmol) dodat je u rastvor CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[fenil-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-950) (4 g, 9.28 mmol) u smeši acetonitrila i THF (1 : 1 zapr./zapr., 80 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je bazifikovana sa 2N vod. NaOH do pH~10 i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je snažno mešan sa smešom 10 tež.% vodenog rastvora limunske kiseline (5 mL) i DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Reakciona smeša je bazifikovana sa 5N vod. NaOH do pH~10 i ekstrahuje sa DCM (3x10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 3.5 g (sirovog) CIS-3-benzil-1-(ciklobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona kao polu-čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.60.).
Korak 2: CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0180] Natrijum cijanoborohidrid (1.56 g, 25.17 mmol, 3 ekviv.) dodat je u rastvor CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (3.5 g, 8.39 mmol), acetaldehida (738 mg, 16.78 mmol, 2 ekviv.) i sirćetne kiseline (0.5 mL) u metanolu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h, zatim je ugašena zas. vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje ostatka pomoću fleš hromatografije na koloni silika-gela (230-400 meš) (20-25% etil acetat u petrol etru) proizvelo je 2.3g (62%) CIS-3-benzil-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on kao čvrstu supstancu. (TLC sistem: 50% EtOAc u petrol etru; Rf: 0.65).
Korak 3: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-986)
[0181] Metalni natrijum (1.18 g, 51.68 mmol, 10 ekviv.) je dodat u tečni amonijak (~25 mL) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 10 min. na -78 °C. Dodat je rastvor CIS-3-benzil-1-(ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (2.3 g, 5.16 mmol) u THF (25 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 15 min, zatim ugašena zas. vodenim rastvorom NH4Cl, zagrejana do RT i meša 1 h. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.30 g (72%) CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-986) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.15.). [M+H]<+>356.3
Sinteza INT-987: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0183] Analogno postupku opisanom za INT-982 korak 2 CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-952) je preveden u CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-987).
Sinteza INT-988: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0184]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoksiciklobutil)etil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0185] Natrijum hidroksid (78.06 mg, 4.0 ekviv.) je suspendovan u DMSO (3.5 mL), mešan tokom 10 minuta, dodat je 8-(dimetilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-975) (192.0 mg, 1.0 ekviv.), reakciona smeša je mešana tokom 5 min, zatim je dodat 2-(1-metoksiciklobutil)etil 4-metilbenzensulfonat (416.2 mg, 3.0 ekviv.) u DMSO (1.5 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na 50 °C. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x20 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (283 mg žuto ulje) je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent DCM/EtOH 98/2 do 96/4) da bi se dobio 8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoksiciklobutil)etil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on 163 mg (66%).
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-988)
[0186] Analogno postupku opisanom za INT-982 korak 2 CIS-8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoksiciklobutil)etil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je preveden u CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on (INT-988). Masa: m/z 386.3 (M+H)<+>.
Sinteza INT-989: CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0188] CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) (1250 mg, 4.6 mmol), 5-bromo-2-hloro-pirimidin (1.5 ekviv., 6.7 mmol, 1327 mg), Cs2CO3(2 ekviv., 9.15 mmol, 2980 mg), XantPhos (0.15 ekviv., 0.69 mmol, 397 mg) i Pd2(dba)3(0.05 ekviv., 0.23 mmol, 209 mg) rastvoreni su u suvom 1,4-dioksanu (120 ekviv., 549 mmol, 47 mL) pod atmosferom azota i mešani na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana sa DCM (3x70 mL), kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (2.8 g) je suspendovan u 10 mL DCM i mešan 10 min. Dobijeni talog je otfiltriran i ispran malom količinom DCM da bi se dobilo 1213 mg CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-989) kao bela čvrsta supstanca. Matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom (1428 mg), suspendovana u 3 mL DCM, polako je dodato 3 mL pentana i smeša je mešana 30 min. Talog je otfiltriran, ispran sa malim količinama pentana i DCM da bi se dobio drugi deo INT-989 (215 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.41 -7.33 (m, 4H), 7.27 (tt, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H). Masa: m/z 386.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-991: litijum CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksilat
[0189]
[0190] Metil CIS-5-[8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karboksilat (INT-990) (950 mg, 2.32 mmol) je suspendovan u smešu MeOH (140 ekviv., 325 mmol, 13 mL) i THF (70 ekviv., 162 mmol, 13 mL). Dodat je 2M vodeni rastvor litijum hidroksida (1.3 mL). Reakciona smeša je mešana 5 dana na sobnoj temperaturi. Dodato je još 1.3 mL 2M vodenog rastvora litijum hidroksida i reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u EtOAc (10 mL) i mešan preko noći. Talog je otfiltriran (1.07 g) i ispran sa DCM (3 mL), pentanom i sušen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca (960 mg) koja sadrži INT-990 i rezidualne soli litijuma korišćena je direktno u sledećim koracima. Masa: m/z 394.2 (M-Li)-.
Sinteza INT-1008: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on
[0191]
Korak 1 i korak 2: etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin hidrohlorid (INT-1004)
[0192] Smeša 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-ona (25.0 g, 160.25 mmol, 1.0 ekv.) i 2M rastvora EtNH2u THF (200 ml, 2.5 ekv. 400.64 mmol) u EtOH (30 ml) je mešana na RT tokom 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod atmosferom argona i ostatak je razblažen etrom (60 ml), i dodat je sveže pripremljeni rastvor PhLi [pripremljen dodavanjem 2.5M n-BuLi u THF (70.5 ml, 1.1 ekv.176.27 mmol) rastvoru bromobenzena (27.675 g, 1.1 ekv.176.275 mmol) u etru (100 ml) na -30 °C i mešan na RT tokom 1 h). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5h, ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (100 ml) na 0 °C i ekstrahovana etil acetatom (2 x 750 ml). Kombinovani sloj je ispran vodom (3 x 350 ml), slanim rastvorom (300 ml), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil metil ketonu (100 ml) i trimetilsilil hlorid (37.5 ml) je dodat na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana acetonom, a zatim sa THF da bi se dobio etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin hidrohlorid kao prljavo-bela čvrsta supstanca. Ova reakcija je izvedena u 2 serije veličine 25 g i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 18% (17.1 g, 57.575 mmol). LCMS: m/z 262.2 (M+H)<+>.
Korak 3: 4-etilamino-4-fenil-cikloheksanon (INT-1005)
[0193] U rastvor etil-(8-fenil-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin hidrohlorida (10.1 g, 34.0 mmol, 1 ekv.) u vodi (37.5 ml) dodata je koncentrovan vodeni rastvor HCl (62.5 ml) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je bazifikovana pomoću vod. NaOH (pH ~14) na 0 °C i ekstrahovana sa DCM (2x750 ml). Organski sloj je ispran vodom (400 ml), slanim rastvorom (400 ml), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 4-etilamino-4-fenil-cikloheksanon koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Ova reakcija je izvedena u sledećoj seriji veličine 15.1g i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 92% (17.0 g, 78.34 mmol).
Korak 4: cis i trans smeša 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (INT-1006 i INT-1007)
[0194] U rastvor 4-etilamino-4-fenil-cikloheksanona (17 g, 78.341 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (250 ml) i vodi (200 ml) dodat je (NH4)2CO3(18.8 g, 195.85 mmol, 2.5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je KCN (5.09 g, 78.341 mmol, 1.0 ekv.) i mešanje je nastavljeno na 60 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom (250 ml), EtOH (300 ml), heksanom (200 ml) i sušena pod sniženim pritiskom da bi se proizvela cis i trans smeša 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (13.0 g, 45.29 mmol, 58%) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 58% (13 g, 45.296 mmol). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 288.2.
Korak 5: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion (INT-1006)
[0195] U rastvor cis i trans smeše 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (12g) u MeOH-DCM (1:1, 960 ml) dodat je rastvor L-vinske kiseline u MeOH (25 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim držana u frižideru tokom 16 h. Istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana sa MeOH-DCM (1:5, 50 ml) da bi se dobila tartaratna so 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (7.5 g) kao bela čvrsta supstanca. U ovu čvrstu supstancu dodat je zas. vod. NaHCO3(pH~8) i dobijena smeša je ekstrahovana sa 25% MeOH-DCM (2 x 800 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (300 ml), slanim rastvorom (300 ml), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa 20% DCM-heksanom i dobijena čvrsta supstanca je sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion kao bela čvrsta supstanca. Ovaj korak je izveden u 2 serije (12 g i 2.4 g) i prinos je dat za 2 kombinovane serije. Prinos: 31.2% (5.0 g, 17.421 mmol). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 288.0.
Korak 6: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (INT-1008)
[0196] U suspenziju LiAlH4(793 mg, 20.91 mmol, 3.0 ekv.) u THF (15 ml) dodata je suspenzija CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-diona (2.0 g, 6.97 mmol, 1.0 ekv.) u THF (60 ml) na 0 °C i reakciona smeša je zagrevana do 65 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, ugašena zas. vodenim rastvorom Na2SO4(20 ml), mešana na RT tokom 1 h i filtrirana kroz čep od celita. Ostatak je ispran sa 15% MeOH-DCM (500 ml). Kombinovani filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je triturisan sa 15% DCM-heksanom da bi se dobio CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1008) (1.6 g, 5.86 mmol, 84%) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 84% (1.6 g, 5.86 mmol). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 274.2.
Sinteza INT-1026: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0197]
Korak 1: 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iliden)propan-2-sulfinamid
[0198] Titanijum etoksid (58.45 g, 256.4mmol) dodat je u rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (20 g, 128.20 mmol) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (15.51g, 128.20 mmol) u THF (200 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18h. Reakciona smeša je hlađena do 0 °C i ugašena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(500 mL) tokom perioda od 30 min. Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo 10 g (sirovog) 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iliden)propan-2-sulfinamida kao bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 30% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.30).
Korak 2: 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamid
[0199] Fenilmagnezijum bromid (1M u THF, 116 mL, 116 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 2-metil-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iliden)propan-2-sulfinamida (10 g, 38.61 mmol) u THF (500 mL) na -10 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana 2 h na -10 °C do 0 °C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NH4Cl (50mL) na 0 °C i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika-gel 230-400 meš; 40-60% etil acetat u heksanu) da bi se proizvelo 6.0 g (46%) 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamida kao tečnost (TLC sistem: 70% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.30).
Korak 3: 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorid
[0200] 2N rastvor HCl u dietil etru (17.80 mL, 35.60 mmol) dodat je u rastvor 2-metil-N-(8-fenil1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)propan-2-sulfinamida (6.0g, 17.80 mmol) u DCM (60 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran dietil etrom da bi se proizvelo 3g (sirovog) 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorida kao braon čvrsta supstanca (TLC sistem: 5% MeOH u DCM; Rf: 0.10).
Korak 4: 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0201] Natrijum cijanoborohidrid (2.17 g, 33.45 mmol) dodat je u rastvor 8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin hidrohlorida (3.0 g, 11.15 mmol) i tetrahidrofuran-3-karbaldehida (4.46 mL, 22.30 mmol) i sirćetne kiseline (0.05 mL) u metanolu (30 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo na 30 °C i u ostatak je dodat zas. vodeni rastvor NaHCO3. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3g (sirovog) 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao polu-čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.22).
Korak 5: N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin)
[0202] Natrijum cijanoborohidrid (1.76 g, 28.39 mmol) dodat je u rastvor 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (3.0 g, 9.46 mmol), 37% formaldehida u vodi (7.70 mL, 94.60 mmol) i sirćetne kiseline (0.05 mL) u metanolu (30 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i u ostatak je dodat zas. vodeni rastvor NaHCO3. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika-gel 230-400 meš; 5-6% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 2.50 g (83%) N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao polu-čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.25).
Korak 6: 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanon
[0203] 5% Sumporna kiselina u vodi (25 mL) dodata je u N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin (2.50 g, 7.55 mmol) na 0 °C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NaHCO3i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (2x50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo 2.0g (sirovog) 4(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanona kao gusta tečnost (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.20).
Korak 7: 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
[0204] 4-(Metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilcikloheksanon (1.50 g, 5.22 mmol) je suspendovan u 30 mL EtOH:H2O (1:1 zapr./zapr.) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Dodati su (NH4)2CO3(1.9 g, 13.05 mmol) i KCN (0.34 g, 5.22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (2x50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 1.0 g (sirovog) 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona kao čvrsta supstanca (TLC sistem: 70% Etil acetat u heksanu; Rf: 0.18).
Korak 8: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
[0205] Dijastereomerna smeša 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona (1.0 g) je odvojena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC da bi se dobilo 400 mg izomera 1 (CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona) i 60 mg izomera 2 (TRANS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona) i 300 mg smeše oba izomera. Uslovi reverzno-fazne preparativne HPLC: mobilna faza: 10mM amonijum bikarbonat u H2O/acetonitrilu, kolona: X-BRIDGE-C18 (150*30), 5µm, gradijent (T/B%): 0/35, 8/55, 8.1/98, 10/98, 10.1/35, 13/35, protok: 25 ml/min, razblaživač: mobilna faza+ THF.
Korak 9: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1026)
[0206] LiAlH4(1M u THF) (4.48 mL, 4.48 mmol) dodat je u rastvor CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona (izomer-1) (0.4 g, 1.12 mmol) u THF : Et2O (2 : 1 zapr./zapr., 15 mL) na 0 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na 65 °C tokom 16 h. Smeša je hlađena do 0 °C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4(1000 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika-gel 230-400 meš; 5-6% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 0.3 g (78%) CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-1026) kao prljavo bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 10% MeOH u DCM, Rf: 0.2). LC-MS: m/z [M+1]<+>= 344.2.
Sinteza INT-1031: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0207]
Korak 1: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0208] Analogno postupku opisanom za INT-952 CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-974) je preveden u CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0209] Analogno postupku opisanom za INT-982 korak 21-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoksifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je preveden u 1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1031).
Sinteza INT-1037: 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0210]
Korak 1: 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on
[0211] Litijumaluminijumhidrid (2.2 ekviv., 292 mmol) je suspendovan u THF (400 mL) i suspenzija je ohlađena na 0 °C.8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (B, 75 mg, 0,261 mmol) (korak 1 INT-965) je dodat u porcijama na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1.5 h na 0 °C, zatim preko noći na RT i zatim 2 h na 40 °C. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, pažljivo ugašena zas. vodenim rastvorom Na2SO4, EtOAc (400 mL) je dodat i dobijena smeša je mešana 2 h, a zatim ostavljena bez mešanja 2h na RT. Talog je otfiltriran i ispran sa EtOAc i MeOH. Dobijeni čvrsti ostatak je suspendovan u metanolu i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Talog je otfiltriran i odbačen. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je temeljno suspendovan u vodi (50 mL) na 40 °C, talog je otfiltriran i sušen pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on (11.4 g, 41%). Masa: m/z 213.2 (M+H)<+>.
Korak 2: 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion
[0212] Analogno postupku opisanom za INT-1003 korak 3 9,12-dioksa-2,4-diazadispiro[4.2.4^{8}.2^{5}]tetradekan-3-on je tretiran koncentrovanim vodenim rastvorom HCl da bi se preveo u 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion. Masa: m/z 169.1 (M+H)<+>.
Korak 3: 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (INT-1037)
[0213] Analogno postupku opisanom za INT-965 korak 1 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,8-dion je tretiran dimetil aminom i kalijum cijanidom da bi se preveo u 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (INT-1037). Masa: m/z 223.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1038: CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0214]
[0215] U suspenziju 8-(dimetilamino)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (200 mg, 0.90 mmol) u THF (4 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodat 1M bromo(mtolil)magnezijum u THF (4 ekviv., 3.6 mmol, 3.6 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je nova porcija 1M bromo(m-tolil)magnezijuma u THF (1 ekviv., 0.8 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je ugašena metanolom/vodom. Čvrsti NH4Cl i DCM dodati su u rezultujuću smešu i talog je otfiltriran. Organska faza filtrata je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu (DCM/MeOH, 100/0 do 65/35) da bi se proizveo CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1038) (81 mg, 31%). Masa: m/z 288.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1059: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0216]
Korak 1: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
[0217] U mešani rastvor 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksanona (250.0 g, 1.15 mol, 1.0 ekv.) u EtOH (2.5 L) i vodi (2.1 L) dodat je (NH4)2CO3(276.2 g, 2.87 mol, 2.5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je KCN (74.92 g, 1.15 mol, 1.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 18h i zatim filtrirana u vrelom stanju da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je isprana vodom (2.5 L), etanolom (1 L) i heksanom (2.5 L). Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion (223 g, 0.776 mol, 65%) kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je sakupljen iz višestrukih serija (~450 g) koje su sadržale smešu cis i trans izomera. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (1 L) i heksanom (1 L). Čvrsti materijal je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ~100 g smeše cis i trans (glavnog) izomera. Sirovi materijal je delimično rastvoren u vrelom MeOH (600 mL) i hlađen do sobne temperature, filtriran kroz sinterovani levak, ispran sa MeOH (200 mL), a zatim etrom (150 mL) i sušen da bi se dobio TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion (50 g, 0.174 mmol, ~9-10%).
Korak 2: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1059)
[0218] Analogno postupku opisanom za INT-976 korak 2 TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion je tretiran sa LiAlH4da bi se preveo u TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1059). Masa: m/z 274.2 (M+H)<+>.
Sinteza INT-1068 i INT-1069: CIS- i TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksankarbonitril
[0220] U mešani rastvor 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksanona (50 g, 230.096 mmol) u MeOH (400 mL) dodat je NH4Cl (24.6 g, 460.8 mmol), a zatim NH4OH (400 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 15 min. Dodat je NaCN (22.5 g, 460.83 mmol) i dobijena smeša je mešana 16 h na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (3x750 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (750 mL), slanim rastvorom (750 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa DCM/heksanom da bi se dobio sirovi 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksankarbonitril (50 g, 90%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 244.2 (MT izrač. 244.09).
Korak 2: N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid
[0221] U rastvor 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksankarbonitrila (5.0 g, 20.57 mmol, 1.0 ekv.) u THF (100 ml) dodati su DIPEA (10.72 ml, 61.71 mmol, 3.0 ekv.), trifluorosirćetna kiselina (1.89 ml, 24.69 mmol, 1.2 ekv.) i T3P (18.2 ml, 30.85 mmol, 1.5 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, zatim razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa 10% MeOH u DCM (2x250 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoroacetamid kao svetlo žuti lepljivi materijal koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+1]<+>= 339.9 (MT izrač.
339.36).
Korak 3: 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)cikloheksan-1,4-diamin
[0222] U suspenziju LiAlH4(4.03 g, 106.19 mmol, 6.0 ekv.) u suvom THF (40 mL) ukapavanjem je dodavan N-(1-cijano-4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksil)-2,2,2-trifluoro-acetamid (6.0 g, 17.69 mmol, 1.0 ekv.) u suvom THF (100 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4na 0 °C, višak THF je dodat i dobijena smeša je mešana na RT tokom 2 h. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit i filter kolač je ispran 10% MeOH u DCM (150 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-cikloheksan-1,4-diamin (4.2 g, sirov) kao svetlo žuti lepljivi materijal koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z [M+1]<+>= 330.0 (MT izrač.329.40).
Korak 4: CIS- i TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1068 i INT-1069)
[0223] U rastvor 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-cikloheksan-1,4-diamina (4.2 g, 12.76 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (60 ml) dodat je KOH (4.29 g, 76.56 mmol, 6.0 ekv.) u vodi (120 ml) na 0 °C, nakon čega je dodat COCl2(15.6 ml, 44.66 mmol, 3.5 ekv., 20% u toluenu) na 0 °C i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je bazifikovana zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (2 x 200 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep. HPLC da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1068) (1.5 g) (glavni izomer, polarna tačka na TLC) i TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (INT-1069) kao manje zastupljeni izomer (nepolarna tačka na TLC) (120 mg, 92.93% pomoću HPLC) kao prljavo-bele čvrste supstance. CIS-izomer: LC-MS: m/z [M+1]<+>=356.2 (MT izrač.= 355.40). HPLC: 98.53%, Kolona: Xbridge C-18 (100 x4.6), 5μ, Razblaživač: MeOH, Mobilna faza: A) 0.05% TFA u vodi; B) ACN protok: 1ml/min, Rt= 5.17 min.<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.43-7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.66-2.63 (d, 2H, J = 12.72 Hz), 1.89 (s, 6H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H).
[0224] Za dodatne intermedijere sinteza analogna prethodno opisanim postupcima je data u sledećoj tabeli. Sinteze gradivnih blokova i intermedijera su opisane prethodno unutar ove prijave ili se mogu izvesti analogno ovde opisanim postupcima ili postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Takav stručnjak će takođe znati koje gradivne blokove i intermedijere treba da izabere za sintezu svakog ilustrativnog jedinjenja.
Sinteza ilustrativnih jedinjenja
Sinteza SC_3013: cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
[0226] NaH (60% u mineralnom ulju, 0.076 g, 3.19 mmol, 3 ekviv.) je dodat u rastvor 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il) pirimidin-2-karbonitrila INT_600 (0.4 g, 1.06 mmol) u DMF (5 mL) na 0 °C. Smeša je mešana 30 min. na sobnoj temperaturi i zatim hlađena do 0 °C. (1-(terc-Butildimetilsililoksi)ciklobutil)metil 4-metilbenzen-sulfonat (1.18 g, 3.19 mmol, 3 ekviv.) je dodavan ukapavanjem tokom perioda od 5 min i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i dalje zagrevana do 70 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu da bi se dobio CIS-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksiciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril (0.25 g).
Sinteza SC_3014: cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril
[0228] cis-1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on INT-987 (500 mg, 1.464 mmol), 2-hloropirimidin-5-karbonitril (409 mg, 2.928 mmol) i Cs2CO3(954 mg, 2.928 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml) mešani su pod atmosferom azota tokom 18 h na 105 °C.
Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je 2N vodeni rastvor NaOH (3 ml) i mešanje je nastavljeno tokom 10 min. Smeša je ekstrahovana prvo sa EtOAc, a zatim sa mešavinom DCM (30 ml) i metanola (5 ml). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa gradijentom DCM/EtOAc) čime je dobijen cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril SC_3014 (57 mg).
Sinteza SC_3016: amid cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline
[0229]
[0230] cis-2-[1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-5-karbonitril SC_3014 (40 mg, 0.09 mmol) je rastvoren u DMSO (1.2 mL) i dodati su K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) i vodonik peroksid (30%, 0.13 mL 1.260 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h, zatim je razblažena sa 2N NaOH (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije da bi se proizveo amid cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline SC_3016 (40 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3022: cis-1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0231]
[0232] cis-1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on INT-987 (240 mg, 0.7 mmol), Pd-XPhos generacije 2 (138 mg, 0.17 mmol), Cs2CO3(457 mg, 1.4 mmol) i 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidin (319 mg, 1.4 mmol) suspendovani su u anhidrovanom 1,4-dioksanu (3 mL) pod atmosferom azota i dobijena smeša je mešana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodata je voda (3 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x10 mL), kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova. Konačno prečišćavanje upotrebom jake katjonsko-izmenjivačke smole dalo je cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3022 (145 mg) kao belu čvrstu supstancu.
Sinteza SC_3028: cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0233]
Korak 1: Litijum 4-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzoat
[0234] Metil 4-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il)benzoat SC_3081 (400 mg) je rastvoren u metanolu (5 mL) i DCM (5 mL). Dodat je rastvor litijum hidroksida (2 M u vodi, 1 mL) i dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Sve isparljive materije su uklonjene in vacuo da bi se proizveo litijum 4-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzoat (403 mg).
Korak 2 cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid (SC_3028)
[0235] Litijum 4-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il)benzoat (80 mg, 0.17 mmol) je suspendovan u DCM (1 mL) i redom su dodavani trietilamin (0.23 mL, 1.7 mmol) i dimetilamin (2M rastvor THF, 0.17 mL) i T3P (0.20 mL, 0.34 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije da bi se proizveo cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid SC_3028 (28 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3045: cis-4-Metoksi-5-[1-(3-metoksipropil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karbonitril
[0237] N-jodosukcinimid (150 mg, 0.67 mmol) je dodat u suspenziju cis-5-[8-(dimetilamino)-1-(3-metoksipropil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitrila SC_3040 (214 mg, 0.44 mmol) u acetonitrilu/THF (2/1 zapr./zapr., 10 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je bazifikovana sa 2N NaOH rastvorom do pH~10 i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (10 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću preparativne fleš hromatografije da bi se dobio cis-4-metoksi-5-[1-(3-metoksipropil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karbonitril SC_3045 (81 mg) kao čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3064: cis-2-[3-(2-cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N-propil-acetamid
[0239] Natrijum hidroksid (51 mg, 1.3 mmol) je dodat u anhidrovani DMSO (4.5 mL) i mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je cis-5-[8-(Dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karbonitril INT_600 (80 mg, 0.21 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min i zatim zagrevana do 50 °C. Dodat je 2-bromo-N-propil-acetamid (153 mg, 0.85 mmol) i mešanje je nastavljeno na 50 °C tokom jednog časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 mL) i slanim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu da bi se proizveo cis-2-[3-(2-cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N-propil-acetamid SC_3064 (22 mg) kao čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3065: 5-(cis-1-(Ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksipirimidin-2-karbonitril
[0241] Cs2CO3(274 mg, 0.84 mmol) je dodat u rastvor cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona INT_986 (150 mg, 0.42 mmol), Xanthphos (36 mg, 0.063 mmol), Pd2(dba)3(19 mg, 0.0211 mmol) i 5-bromo-4-metoksipirimidin-2-karbonitrila (135 mg, 0.633 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) pod atmosferom argona. Smeša je ponovo isprana argonom tokom 5 min. i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 5h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Ostatak je razblažen vodom (20 mL) i organski proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (EtOAc / petrol etar 1/9) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.15 g), koja je dalje isprana n-pentanom da bi se dobilo 0.1 g 5-(cis-1-(ciklobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksipirimidin-2-karbonitrila SC_3065.
Sinteza SC_3008: cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril
[0243] cis-2-[1-(Ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfanil-benzonitril (320 mg, 0.66 mmol, pripremljen od 2-jodo-5-(metiltio)benzonitrila i INT-987 analogno SC_3022) je rastvoren u smeši metanola (9 mL) i vode (8 mL). Oxone<®>(807 mg, 1.3 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu da bi se proizveo cis-2-[1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril SC_3008 (66 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza SC_3023: cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-hidroksipirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0245] Boron tribromid (1M u DCM, 0.38 mL, 0.387 mmol) je dodat u rastvor cis-8-dimetilamino-1- [(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3015 (180 mg, 0.387 mmol) u DCM (2 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 30 min. na 0 °C, a zatim 16 h na sobnoj temperaturi, ugašena metanolom (2 mL), rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC normalne faze da bi se dobio cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil] -3 -(2-hidroksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3 -diazaspiro[4.5]dekan-2-on SC_3023 (60 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ u ppm): δ 8.43 (s, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 4H), 1.98-1.85 (m, 8H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 5H).
Sinteza SC_3025: cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril
Korak 1: 5-(cis-1-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril
[0247] NaH (60% u mineralnom ulju, 63.8 mg, 1.59 mmol) je dodat na 0 °C u rastvor 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril INT-600 (0.2 g, 0.53 mmol) u DMF (8 mL) tokom 10 min na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 30 min, (3-bromopropoksi)(terc-butil)dimetilsilan (252 mg, 1.06 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 5 min. na 0 °C i smeša je mešana sledećih 16 h na RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana dietil etrom (3 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu da bi se dobio 5-(cis-1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)etil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril (100 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril (SC_3025)
[0248] 1M TBAF rastvor u THF (0.36 mL, 0.36 mmol) dodat je u 5-(cis-1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)etil)-8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonitril (0.1 g, 0.18 mmol) u THF (5 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana dietil etrom (3x25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani zas. vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarači su isparavani pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (etil acetat/n-heksan = 45 : 55) i zatim ispran npentanom (5 mL) da bi se dobio cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril (70 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ u ppm): δ 9.18 (s, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.84 (t, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.57-1.43 (m, 4H).
Sinteza SC_3097: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
počevši odavde do kraja odeljka dodati su svi postupci.
Korak 1: 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolin
[0250] K2CO3(14.2g, 103mmol) je dodat u rastvor morfolina (9.0 g, 103 mmol) u acetonitrilu (900 mL) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. 5-Bromo-2-hloropirimidin (20 g, 103 mmol) je dodat u porcijama. Reakciona smeša je mešana 16 h na 80 °C, zatim hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (100 mL) i vodom (50 mL). Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (100-200 meš) (20% EtOAc u petrol etru) da bi se dobilo 18.0 g (71%) 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 30% EtOAc u petrol etru, Rf: 0.6).
Korak 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3097)
[0251] K2CO3(0.53 g, 3.85 mmol, 2.5 ekviv.) je dodat u suspenziju CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-799) (0.55 g, 1.54 mmol, 1 ekviv.) i 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina (0.37 g, 1.54 mmol, 1 ekviv.) u dioksanu (20 mL) i dobijena suspenzija je prečišćena azotom tokom 5 min. Redom su dodati bakar(I) jodid (0.29 g, 1.54 mmol, 1 ekviv.) i trans-1,2-diaminocikloheksan (0.35 g, 3.085 mmol, 2 ekviv.), reakcioni sud je zaptiven i reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (20 mL) i vodenim rastvorom amonijaka (10 mL). Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (50mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje dobijenog ostatka hromatografijom na koloni silika-gela (100-200 meš) (60-70% EtOAc u petrol etru) dalo je 0.35 g (48%) CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3097) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: EtOAc, Rf: 0.7).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.60 (s, 2H), 7.36-7.35 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.62-3.61 (m, 8H), 3.21 (s, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 5H). Masa: m/z 521.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3099: CIS-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0253] N-Jodosukcinimid (162 mg, 0.72 mmol) je dodat u rastvor CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-3-(2-morfolinopirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC-3097) (250 mg, 0.48 mmol) u acetonitrilu (8.0 mL) i THF (8.0 mL) na 0 °C i dobijena smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (2x30 mL), organski sloj je ispran sa 2N vod. rastvorom NaOH, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep. HPLC da bi se proizvelo 0.12 g (49%) CIS-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-(metilamino)-3-(2-morfolinopirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3099) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem 5% MeOH u DCM Rf: 0.5.). Uslovi preparativne reverzno-fazne HPLC: kolona: Luna-fenil-heksil-C18 (150*19mm) 5 µm; mobilna faza: 10mM amonijum bikarbonata/acetonitrila, gradijent (T/%B): 0/50, 7/85, 7.1/98, 9/98, 9.1/50, 12/50; protok: 25 ml/min; razblaživač: mobilna faza THF.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.63 (s, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.34-7.30 (t, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 8H), 3.35 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 7H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 3H). Masa: m/z 507.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3100: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorid
[0254]
Korak 1: terc-butil 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0255] Analogno postupku opisanom za SC_3097 korak 1 terc-butil piperazin-1-karboksilat je reagovao sa 5-bromo-2-hloropirimidinom da bi se konvertovao u terc-butil 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat.
Korak 2: terc-butil 4-(5-((cis)-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0256] K2CO3(0.38 g, 2.8 mmol, 2.5 ekviv.) je dodat u suspenziju CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (0.4 g, 1.12 mmol, 1 ekviv.) (INT-799) i terc-butil 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat (0.38 g, 1.12 mmol, 1 ekviv.) u dioksanu (25 mL) i dobijena suspenzija je prečišćena azotom tokom 5 min. Redom su dodati bakar(I) jodid (0.21 g, 1.12 mmol, 1 ekviv.) i trans-1,2-diaminocikloheksan (0.25 g, 2.24 mmol, 2 ekviv.), reakcioni sud je zaptiven i reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (20 mL) i vodenim rastvorom amonijaka (10 mL). Organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni silikagela (100-200 meš) (60-70% EtOAc u petrol etru) dalo je 0.5 g (72%) terc-butil 4-(5-((cis)-8(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilata kao prljavo belu čvrstu supstancu (TLC sistem: 1 : 1 EtOAc/petrol etar, Rf: 0.3).
Korak 3: CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorid (SC_3100)
[0257] 4N HCl u dioksanu (2 mL) dodat je u terc-butil 4-(5-(cis-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat (0.15 g, 0.24 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 6 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca koja je triturisana n-pentanom i liofilizovana vodom tokom 16 h da bi se proizvelo 0.14 g CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorida (SC_3100) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 10.42 (br s, 1H), 9.34 (br s, 2H), 8.63 (s, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 6H), 2.52-2.49 (m, 6H), 2.47 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 2.00-1.95 (t, 2H), 1.87-1.81 (m, 3H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 1H). Masa: m/z 520.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3103: CIS-1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0258]
[0259] Cs2CO3(2g, 6.451mmol) je dodat u argonom prečišćeni rastvor CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-987) (1.1 g, 3.225 mmol, 1 ekviv.), Xantphos (279 mg, 0.483 mmol, 0.15 ekviv.), Pd2(dba)3(295 mg, 0.322 mmol, 0.1 ekviv.) i 5-bromo-4-metil-2-(trifluorometil)piridina (774 mg, 3.225 mmol, 1 ekviv.) u 1,4-dioksanu (55 mL). Smeša je pročišćena argonom tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 18 h, zatim hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc (80 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (neutralna alumina, 0-3% metanol u DCM) da bi se dobilo 0.6 g (37%) CIS-1-(ciklobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3103) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. (TLC sistem: 5% MeOH u DCM; Rf: 0.5).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 3.71 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 8H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.54-1.41 (m, 4H). Masa: m/z 501.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3105: CIS-1-(ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0260]
[0261] NaH (60% u mineralnom ulju) (36.80 mg, 0.92 mmol) dodavan je u porcijama u rastvor CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (200mg, 0.46mmol, pripremljen od INT-976 i 1-bromo-4-(metilsulfonil)benzena analogno SC_3103) u DMF (30 mL) na 0 °C pod atmosferom argona i dobijena smeša je mešana tokom 10 min. (Bromometil)ciklopropan (122 mg, 0.92 mmol) je dodavan ukapavanjem na 0 °C, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je dalje mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (30mL) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika-gel 100-200 meš, 50-60% etil acetat u heksanu kao eluent) dobijeno je 80mg (35%) CIS-1-(ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3105) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.70).1H NMR (CDCl3): δ 7.85-7.83 (d, 2H), 7.73-7.71 (d, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 320 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H). Masa: m/z 482.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3109: CIS-2-[8-Dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid
[0262]
Korak 1: CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril
[0263] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on je reagovao sa 2-bromobenzonitrilom da bi se konvertovao u CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoksiciklobutil)etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril.
Korak 2: CIS-2-[8-Dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid SC_3109
[0264] CIS-2-[8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoksiciklobutil)etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]benzonitril (57.0 mg, 1.0 ekviv.) je rastvoren u DMSO (1.6 mL), dodati su vodonik peroksid (0.167 mL, 14.0 ekviv., 30 tež.% u vodenom rastvoru) i K2CO3(32.4 mg, 2.0 ekviv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ugašena sa 10 mL vode, ekstrahovana sa DCM (3x10 mL), kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom (24 mg sirovog proizvoda). Vodena faza je koncentrovana do sušenja (91 mg), suspendovana u DCM, talog je otfiltriran i organski rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo dodatnih 56 mg sirovog proizvoda. Kombinovani sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (DCM/EtOH 95/5) da bi se dobilo 37 mg (62%) CIS-2-[8-dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamida (SC_3109) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.52 - 7.48 (s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 7H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.25 -7.22 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (s, 3H), 3.13 - 3.10 (s, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (s, 6H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.44 - 1.36 (td, 2H). Masa: m/z 505.32 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3112: CIS- 2-(1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril
Korak 1: CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril
[0266] Analogno postupku opisanom za SC_31031-bromo-2-cijanobenzen je reagovao sa CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-onom (INT-976) da bi se konvertovao u CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril.
Korak 2: CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril
[0267] U rastvor CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitrila (500 mg, 1.336 mmol, 1.0 ekviv.) u DMSO (16 ml) dodat je natrijum hidroksid (213 mg, 5.334 mmol, 4.0 ekviv.) i smeša je mešana na 60 °C tokom 30 min. Dodat je rastvor 1-oksaspiro[2.3]heksana (237 mg, 6.68 mmol, 5.0 ekviv.) u DMSO (4 ml) na RT reakciona smeša je mešana na 55 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (EtOAc/Heksan, 7/3) da bi se proizveo CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril (200 mg, 0.436 mmol, 32%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. Masa: m/z 459.4 (M+H)<+>
Korak 3: CIS- 2-(1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril (SC_3112)
[0268] Analogno postupku opisanom za SC_3099 CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril je reagovao sa N-jodosukcinimidom da bi se konvertovao u CIS-2-(1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-(metilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)benzonitril (SC_3112). Prinos: 29%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.75 (dd, 1H, J = 7.76 Hz, 1.16 Hz), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.87 (bs, 6H), 1.73-1.46 (m, 6H). Masa: m/z 445.26 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3120: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-oksopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0269]
[0270] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (100 mg, 0.259 mmol) je postavljen u reakcionu bočicu za mikrotalasni reaktor (5 mL), bočica je isprana azotom, dodati su anhidrovani n-butanol (50 ekviv., 13.0 mmol, 1.2 mL), diizopropiletilamin (5 ekviv., 1.30 mmol, 0.224 mL) i piperazin-2-on (1.2 ekviv., 0.311 mmol, 31 mg), bočica je hermetički zatvorena u reakciona smeša je mešana tokom 2.5 h na 140 °C (konvencionalno zagrevanje). Reakciona smeša je ohlađena, prebačena u posudu sa 1 grlićem i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (128 mg) je prečišćen pomoću fleš hromatografije na aluminijum oksidu (neutralan) (DCM/MeOH gradijent 100/0 do 97/3) da bi se proizvelo 65 mg (56%) CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-oksopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro-[4.5]dekan-2-ona (SC_3120).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.27 (td, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H). Masa: m/z 437.27 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3129: CIS-3-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitril
[0271]
[0272] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (1 ekviv., 0.47 mmol, 180 mg), Pd(PPh3)4(0.1 ekviv., 0,047 mmol, 54 mg) i (3-cijanofenil)boronska kiselina (1.5 ekviv., 0.70 mmol, 103 mg) rastvoreni su u degaziranom suvom tetrahidrofuranu (9.5 mL) i dodat je 1M vodeni rastvor natrijum karbonata (1.9 ekviv., 0.89 mmol, 0.89 mL). Dobijena bistra reakciona smeša je mešana preko noći na 70 °C. Dodata je još jedna porcija Pd(PPh3)4(0.1 ekviv., 0,047 mmol, 54 mg) i reakcija je mešana dodatnih 12 h na 70 °C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), mešana 10 min, talog je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (285 mg) je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu (gradijent DCM/MeOH, 100/0 do 80/20) da bi se proizvelo 130 mg (62%) CIS-3-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitrila (SC_3129).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 2H), 8.60 (dp, 2H), 7.93 (dt, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.98 (s, 10H), 1.57 - 1.48 (m, 2H). Masa: m/z 453.24 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3130: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0274] CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3124) (100 mg, 0.23 mmol) je rastvoren u DCM (150 ekviv., 34 mmol, 2.2 mL) pod atmosferom azota. U dobijeni rastvor dodati su 4-dimetilaminopiridin (0.05 ekviv., 0.012 mmol, 1.4 mg) i diizopropiletilamin (3 ekviv., 0.67 mmol, 0.119 mL) i smeša je hlađena do 0 °C. Dodat je metansulfonilhlorid (2 ekviv., 0.46 mmol, 0.036 mL), ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom (5 mL), razblažena sa DCM (10 mL), dobijena braon suspenzija je filtrirana kroz stakleni filter, filtrat je prebačen u levak za odvajanje, organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x10 mL). Kombinovane organske faze su sušene preko MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (81 mg) je prečišćen pomoću fleš hromatografije na aluminijum oksidu (gradijent DCM/EtOH 97/3 do 96/4) da bi se proizveo 51 mg (43%) CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3diazaspiro-[4.5]dekan-2-ona (SC_3130).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.28 (d, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). Masa: m/z 514.26 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3132: CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
Korak 1: CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0276] Analogno postupku opisanom za SC_3099 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3245) je reagovao sa N-jodosukcinimidom da bi se konvertovao u CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-1-(4-metoksibenzil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0277] NaH (60% u mineralnom ulju) (296.3mg, 7.407 mmol, 1.5 ekviv.) je dodavan u porcijama u rastvor CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (2 g, 4.938 mmol, 1 ekviv.) u DMF (20 mL) na 0 °C pod atmosferom argona i dobijena smeša je mešana tokom 10 min. Ukapavanjem je dodat 1-(bromometil)-4-metoksibenzen (1.092 g, 5.432 mmol, 1.1 ekviv.). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću LCMS. Reakciona smeša je razblažena vodom (150 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x60mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika-gel 230-400 meš; 0-4% MeOH/DCM) da bi se dobilo 2 g (77%) CIS-1-(4-metoksibenzil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem 5% MeOH u DCM Rf: 0.55).
Korak 3: CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoksibenzil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0278] (Bromometil)ciklopropan (0.461 mL, 4.762 mmol, 5 ekviv.) je dodavan ukapavanjem u smešu CIS-1-(4-metoksibenzil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro-[4.5]dekan-2-ona (500 mg, 0.952 mmol, 1 ekviv.) i K2CO3(657 mg, 4.762 mmol, 5 ekviv.) u acetonitrilu (20 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i mešana na 95 °C tokom 24 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću LCMS. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika-gel 230-400 meš; 0-40% EtOAc/petrol etar) da bi se dobilo 220 mg (39%) CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoksibenzil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC 50% EtOAc u petrol etru, Rf: 0.65) i 230 mg neodreagovalog početnog materijala.
Korak 4: CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3132)
[0279] TFA (4.2mL) je dodat ukapavanjem u rastvor CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoksibenzil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (210 mg, 0.363 mmol) u DCM (0.05 mL) na 0 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću LCMS. Višak TFA je isparavan pod sniženim pritiskom i rezidualna količina TFA je uklonjena kao azeotropna smeša sa DCM (2x5 mL). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se proizvelo 105 mg (63%) CIS-8-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3132) kao prljavobela čvrsta supstanca (TLC sistem 50% EtOAc u petrol etru, Rf: 0.35).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.17 (s, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.35-7.33 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.41-0.39 (m, 2H), 0.06- -0.01 (m, 2H). Masa: m/z = 460.2 (M+H).
Sinteza SC_3133: CIS-8-Dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0280]
[0281] 1-Metilpiperazin (2 ekviv., 0.5 mmol, 55 µL) i [5-[8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-2-karbonil]oksilitijum (INT-990) (100 mg, 0.25 mmol) su suspendovani u DCM (1.6 mL), redom su dodavani trietilamin (10 ekviv., 2.5 mmol, 336 µL) i anhidrid propilfosfonske kiseline (≥50 tež.% rastvor u etil acetatu) (2 ekviv., 0.5 mmol, 297 µL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dobijena smeša je ugašena sa 2M vod. NaOH (2 mL), organska faza je izdvojena i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak (88 mg) je rastvoren u 3 mL DCM i polako je dodato 6 mL pentana. Dobijena smeša je mešana 30 min. Talog je otfiltriran i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 69 mg (58%) CIS-8-dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il] -8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3133).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.56 - 1.46 (m, 2H). Masa: m/z 478.29 (M+H<)+>.
Sinteza SC_3146: CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksamid
[0282]
[0283] Metil CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksilat (INT-990) (100 mg, 0.244 mmol) je rastvoren u 7N NH3u metanolu (25 ekviv. NH3, 0.9 mL) u bočici za mikrotalasni reaktor. Reakcioni sud je hermetički zatvoren, reakciona smeša je mešana 5 dana na RT, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na neutralnom aluminijum oksidu (DCM/ EtOH, gradijent 90/10 do 74/26) da bi se proizvelo 38 mg (39%) CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksamida (SC_3140).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.28 (ddd, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 8H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H). Masa: m/z 395.22 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3146: metil CIS-2-(4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetat
[0285] CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3124) (200 mg, 0.46 mmol) je rastvoren u suvom acetonitrilu (5 mL) pod atmosferom azota, redom su dodavani K2CO3(1.2 ekviv., 0.55 mmol, 76 mg) i metil-2-hloroacetat (1.5 ekviv., 0.69 mmol, 0.06 mL) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 5 h. Dodata je nova porcija metil-2-hloroacetata (1.5 ekviv., 0.69 mmol, 0.06 mL) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u DCM, talog je otfiltriran i ispran sa DCM. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 106 mg sirovog proizvoda. Fleš hromatografija na silika-gelu (eluent DCM/EtOH gradijent 98/2 do 96/4) dala je 168 mg (72%) metil CIS-2-(4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetata (SC_3146).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 3.63 (t, 7H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H). Masa: m/z 508.4 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3162: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridin-2-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0287] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (200 mg, 0.52 mmol), tributil(2-piridil)stanan (1.5 ekviv., 0.78 mmol, 286 mg) i Pd(PPh3)4(0.1 ekviv., 0.052 mmol, 60 mg) su rastvoreni u degaziranom anhidrovanom DMF (150 ekviv., 77.7 mmol, 6 mL) pod atmosferom azota. Dodat je cezijum fluorid (2.2 ekviv., 1.14 mmol, 173 mg) i reakciona smeša je mešana na 90 °C preko noći. Dobijena suspenzija je ohlađena do RT, razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana etilacetatom (30 mL), zatim DCM (30 mL), DCM faza je osušena preko MgSO4i koncentrisana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 320 mg sirovog proizvoda. Fleš hromatografija na silika-gelu (eluent DCM/0.1N NH3u MeOH, gradijent 95/5 do 70/30) dala je 72 mg (33%) CIS-8- (dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridin-2-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3162).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 2H), 8.71 - 8.67 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (td, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 10H), 1.57 - 1.47 (m, 2H). Masa: m/z 429.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3169: CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)sirćetna kiselina
[0288]
Korak 1: CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)acetonitril
[0289] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 2-(2-bromofenoksi)acetonitrilom da bi se konvertovao u CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)acetonitril.
Korak 2: CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)sirćetna kiselina (SC_3169)
[0290] CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)acetonitril (134 mg, 0.331 mmol) je rastvoren u konc. vodenom rastvoru HCl (1.4 mL, 50 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 2 h i ohlađena do sobne temperature. Talog je otfiltriran, ispran vodom (2x) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 31 mg (22%) CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)sirćetne kiseline (SC_3169).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.31 (t, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 2H). Masa: m/z 424.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3173: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-karbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0291]
Korak 1: CIS-terc-butil 4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0292] Analogno postupku opisanom za SC_3133 litijum CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karboksilat (INT-990) je reagovao sa 1-(tercbutoksikarbonil)piperazinom da bi se konvertovao u CIS-terc-butil 4-(5-(8-(dimetilamino)-2okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-karbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3173)
[0293] CIS-terc-butil 4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat (230 mg, 0.41 mmol) je rastvoren u TFA (2.2 mL, 28.6 mmol, 70 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM i dodat je zasićeni vodeni rastvor Na2CO3(do pH 10). Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rekristalizacija ostatka iz DCM/pentana dala je 105 mg (56%) CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-karbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3173).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.98 (s, 9H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H). Masa: m/z 464.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3182: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0294]
[0295] Et3N (0.39 g, 3.89mmol) je dodat u rastvor CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-989) (0.5 g, 1.29mmol) i piperidin-4-ola (0.32 g, 3.24mmol) u DMF (10mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 16h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 10% vodenim rastvorom NaOH i organski proizvod je ekstrahovan sa 1/9 zapr./zapr. MeOH/DCM. Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC upotrebom 10% MeOH/DCM kao eluenta da bi se dobilo 130 mg CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3182) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.1).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (s, 2H), 7.397.26 (m, 6H), 4.68 (d, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 12H), 1.45 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H). Masa: m/z 451.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3186: CIS-8-(dimetilamino)-3-(3-metilpiridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0296]
[0297] Jedinjenje je sintetisano unutar paralelnog niza. Argonom isprana suva reakciona posuda opremljena pregradom napunjena je rastvorima INT-976 (0.1 M, 1 mL) i 1-bromo-2-metilbenzena (0.15 M, 1 mL) u dioksanu. U dobijenu smešu dodati su Cs2CO3(200 µmol), XantPhos (10 µmol) i Pd2(dba)3(5 µmol). Reakciona posuda je isprana još jednom argonom, hermetički zatvorena i reakciona smeša je mućkana na 100 °C preko noći. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u 3 mL dihlorometana i 3 mL vode, organska faza je odvojena, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x3 mL). Kombinovane organske faze su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio CIS-8-(dimetilamino)-3-(3-metilpiridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3186).Masa: m/z 363.2 (M+H)<+>. Sinteza SC_3208: CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)indolin-2-on
[0298]
[0299] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (150 mg, 0.38 mmol), Pd(t-Bu3P)2(0.1 ekviv., 0.02 mmol, 10 mg) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indolin-2-on (2 ekviv., 0.78 mmol, 201 mg) rastvoreni su u degaziranom anhidrovanom THF (80 ekviv., 31 mmol, 2.5 mL) i dodat je 1M vodeni rastvor Na2CO3(5.5 ekviv., 2.14 mmol, 2.14 mL). Dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom 8 h i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom sve dok se nije javilo taloženje. Talog je otfiltriran, suspendovan u 30 mL DCM, ponovo otfiltriran, ispan pentanom (5 mL) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 143 mg (76%) CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)indolin-2-ona (SC_3208).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.84 -7.80 (m, 1H), 7.39 (d, 5H), 7.29 (dt, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.03 - 1.74 (m, 9H), 1.60 - 1.44 (m, 3H). Masa: m/z 484.26 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3221: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0300]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0301] Analogno postupku opisanom za SC_3103 2-metoksietanamin je reagovao sa CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-onom (INT-989) da bi se pretvorio u CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3221)
[0302] BBr3(1M u DCM) (2.2 mL, 2.22 mmol) je dodavan u rastvor CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (0.55 g, 1.06 mmol) u DCM (20 mL) na -78 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h, zatim ugašena vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo 82 mg (19%) CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3221) (TLC sistem: 10% MeOH u DCM (atmosfera amonijaka); Rf: 0.3).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (s, 2H), 7.39-7.24 (m, 6H), 6.70 (t, 1H), 4.64 (br, s, 1H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.37 (br m, 2H), 1.94-1.86 (m, 10H), 1.45 (m, 2H). Masa: m/z 411.2 (M+H)<+>
Sinteza SC_3224: CIS-3-(2-(1H-indazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0303]
[0304] K2CO3(0.53 g, 3.89 mmol) je dodat u rastvor CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (500 mg, 1.29 mmol) i 1H-indazola (306 mg, 2.59 mmol) u DMF (10 mL). Reakciona smeša je mešana na 140 °C tokom 48h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa DCM (50 mL), filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije upotrebom neutralne alumine (0-10% MeOH/DCM), a zatim reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo 77 mg (13%) CIS-3-(2-(1H-indazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3224) kao prljavo-bela čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.6).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.10 (s, 2H), 8.57-8.55 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.57-7.53 (t, 1H), 7.39-7.28 (m, 6H), 3.72 (s, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 10H), 1.52 (m, 2H). Masa: m/z 468.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3235: CIS-metil 2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-3-il)fenoksi)acetat
[0305]
[0306] CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)sirćetna kiselina (120 mg, 0.28 mmol) je rastvorena u metanolu (1.4 mL, 125 ekviv.) i ukapavanjem je dodat tionil hlorid (4 ekviv., 1.13 mmol, 83 µL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je razblažena zas. vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovane organske faze su sušene preko MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (112 mg) je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu (gradijent DCM/ MeOH 97/3 do 88/12) da bi se dobilo 92 mg (74%) CIS-metil 2-(2-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)fenoksi)acetata (SC_3235).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (dd, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (td, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.52 -1.45 (m, 2H). Masa: m/z 438.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3238: CIS-2-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitril
[0307]
[0308] CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-989) (240 mg, 0.56 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (0.05 ekviv., 0.028 mmol, 23 mg) i (2-cijanofenil)boronska kiselina (1.125 ekviv., 0.63 mmol, 92 mg) rastvoreni su u degaziranom 1,2-dimetoksietanu (100 ekviv., 56 mmol, 5.8 mL) i dodat je Cs2CO3(3.3 ekviv., 1.84 mmol, 600 mg) u vodi (175 ekviv., 98 mmol, 1.8 mL). Reakciona smeša je mešana 3 dana na 60 °C. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x15 mL). Kombinovane organske faze su sušene preko MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (355 mg) je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu (gradijent DCM/ MeOH 95/5 do 70/30) da bi se dobilo 60 mg proizvoda, koji je dalje prečišćen pomoću HPLC da bi se dobilo 15.4 mg (6%) CIS-2-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitrila (SC_3238).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 2H), 8.27 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (td, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (ddt, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 11H), 1.55 - 1.51 (m, 2H). Masa: m/z 453.24 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3239: CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0309]
[0310] Bočica za mikrotalasni reaktor je napunjena CIS-3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-onom (INT-989) (250 mg, 0.65 mmol), isprana azotom, dodati su 7N rastvor NH3u metanolu (108 ekviv., 70 mmol, 10 mL) i dioksan (37 ekviv., 24 mmol, 2 mL), bočica je hermetički zatvorena i reakciona smeša je mešana na 115 °C tokom 12 h u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je zatim hlađena do 4 °C preko noći. Formirani talog je otfiltriran, ispran sa DCM (mala količina), vodom (2x), etrom (2x) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 180 mg (76%) CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3239) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 7.26 (tt, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.94 - 1.68 (m, 4H), 1.47 (d, 2H). Masa: m/z 367.23 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3240: CIS-N-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)ciklopropankarboksamid
[0312] CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3239) (50 mg, 0.14 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (1.3 ekviv., 0.18 mmol, 22 mg) rastvoreni su u suvom piridinu (200 ekviv., 27 mmol, 2.2 mL) pod atmosferom azota. Dodat je ciklopropankarbonil hlorid (1.3 ekviv., 0.18 mmol, 16 µL) u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dodata je nova porcija ciklopropankarbonil hlorida (3 ekviv., 0.42 mmol, 37 µL) i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 mL) i zas. vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL), ekstrahovana sa DCM (3x10 mL), organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je temeljno suspendovan u 3 mL DCM, talog je otfiltriran, ispran etrom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 47 mg (79%) CIS-N-(5-(8-(dimetilamino)2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)ciklopropankarboksamida (SC_3240) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.01 (td, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 0.82 - 0.72 (m, 4H). Masa: m/z 435.3 (M+H)<+>. Sinteza SC_3242: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0313]
Korak 1: 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin
[0314] Analogno postupku opisanom za SC_3097 korak 15-bromo-2-hloro-piridin je reagovao sa piperazinom da bi konvertovao u 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3242)
[0315] CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) (80 mg, 0.29 mmol), 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin (2 ekviv., 0.56 mmol, 142 mg) i kalijum fosfat (4 ekviv., 1.17 mmol, 248 mg) suspendovani su u N,N'-dimetiletilendiaminu (18 ekviv., 5.27 mmol, 0.6 mL) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h, razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x15 mL). Kombinovane organske faze su sadržale talog koji je otfiltriran, ispran izopropanolom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 79 mg (62%) CIS-8-(dimetil-amino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3242).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 2.78 - 2.73 (m, 4H), 2.43 -2.31 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H). Masa: m/z 435.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3275: CIS-8-(etilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0317] CIS-8-amino-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (70 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DCM (3.8 mL) pod atmosferom azota. Redom su dodavani sirćetna kiselina (0.1 ekviv., 0.015 mmol, 0.8 µL) i acetaldehid (1.1 ekviv., 0.16 mmol, 9 µL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (2 ekviv., 0.29 mmol, 62 mg) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim na 50 °C tokom 5 h. Dodate su nove količine acetaldehida (1.1 ekviv., 0.16 mmol, 9 µL) i natrijum triacetoksiborohidrida (2 ekviv., 0.29 mmol, 62 mg) i reakciona smeša je mešana dodatnih 24 h na 50 °C. Dobijena smeša je ohlađena do RT, ugašena zas. vodenim rastvorom NaHCO3do pH > 7, razblažen vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak (70 mg) je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu (DCM/EtOH gradijent 99/1 do 95/5) da bi se proizvelo 43 mg (58%) CIS-8-(etilamino)-1-((1-hidroksiciklobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3275).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.38 (td, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.81 (td, 2H), 1.72 -1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 0.99 (t, 3H). Masa: m/z 504.3 (M+H)<+>Sinteza SC_3292 i SC_3293: enantiomer 1 i enantiomer 2 CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona
[0318]
[0319] Cs2CO3(0.85 g, 2.61 mmol) je dodat u argonom prečišćeni rastvor CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (INT-1026) (0.3 g, 0.87 mmol), Xanthphos (45 mg, 0.087 mmol), Pd2(dba)3(80 mg, 0.087 mmol) i 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (0.29 g, 1.30 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL). Smeša je prečišćena argonom tokom 5 min i mešana na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (20 mL), filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika-gel 230-400 meš; 3% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje koje je dalje prečišćeno pomoću reverznofazne preparativne HPLC da bi se dobilo 0.1g (23%) CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (TLC sistem: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.4) kao smeša enantiomera. Uslovi reverzno-fazne preparativne HPLC: mobilna faza: 10 mM amonijum bikarbonat u H2O/acetonitrilu; kolona: X-BRIDGE-C18 (150*19), 5 µm; gradijent mobilne faze (min/%B): 0/30, 8/82, 8.1/100, 10/100, 10.1/30, 12/30; protok: 19 ml/min; razblaživač: mobilna faza THF. Enantiomerna smeša CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (100 mg) razdvojena je pomoću hiralne SFC da bi se dobilo 35 mg enantiomera 1 (SC-3292) i 40 mg enantiomera 2 (SC-3293) kao prljavo-bele čvrste supstance. Uslovi preparativne SFC: kolona: Chiralpak IA (250x30) mm, 5µm; % CO2: 50.0%; % korastvarača: 50.0% (100% metanol); ukupan protok: 70.0 g/min; povratni pritisak: 100.0 bar; UV: 256 nm; vreme slaganja: 13.5 min; opterećenje/inj.: 9.5 mg; br. injekcija: 11. SC-3292:<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (s, 2H), 8.23 (široki s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 3.68-3.58 (m, 5H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.13-1.89 (m, 10H), 1.47 (m, 3H). SC-3293:<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (s, 2H), 8.23 (široki s, 1H), 7.37-7.36 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 5H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 3H), 2.13-1.86 (m, 10H), 1.48 (m, 3H). Masa: m/z 490.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3313: CIS-3-(2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on
[0320]
Korak 1: 5-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin
[0321] 2-Azido-5-bromo-pirimidin (400 mg, 1.94 mmol) i etinilciklopropan (1.3 ekviv., 2.522 mmol, 0.21 mL) rastvoreni su u terc-butanolu (5 mL). Redom su dodavani rastvori natrijum askorbata (0.1 ekviv., 0.194 mmol, 38 mg) u vodi (2.5 mL) i bakar (II) sulfat pentahidratu (0.1 ekviv., 0.194 mmol, 48 mg) u vodi (2.5 mL). Reakciona smeša je mešana pod uslovima sredine tokom 18 h, zatim razblažena sa 20 mL 1M vodenog rastvora NH4OH i ekstrahovana sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (510 mg) je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu (DCM/EtOH 99/1) da bi se proizvelo 143 mg 5-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidina kao bela čvrsta supstanca. Masa: m/z 266.0 (M+H)<+>.
Korak 2: CIS-3-(2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3313)
[0322] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 5-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3 -triazol-1-il)pirimidinom da bi se konvertovao u CIS-3-(2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3313).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.38 (s, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 10H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.84 (tt, 2H). Masa: m/z 459.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3319: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0323]
[0324] Cs2CO3(145 mg, 0.45 mmol, 2 ekviv.), CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-1024) (65 mg, 0.223 mmol, 1 ekviv.), Xanthphos (19 mg, 0.033 mmol, 0.15 ekviv.), Pd2(dba)3(10 mg, 0.011 mmol, 0.05 ekviv.) i 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)pirazol (102 mg, 0.446 mmol, 2 ekviv.) su sipani u bočicu mikrotalasnog reaktora (2-5 mL), bočica je hermetički zatvorena i isprana azotom (3x). 1,4-Dioksan (1.5 mL) je dodat pomoću šprica i reakciona smeša je mešana na 110 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 10 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je rastvor Xanthphos (19 mg, 0.033 mmol, 0.15 ekviv.) i Pd2(dba)3(10 mg, 0.011 mmol, 0.05 ekviv.) u 1,4 dioksanu (1 mL) i reakciona smeša je mešana na 130 °C u mikrotalasnom reaktoru dodatnih 10 h. Dobijena suspenzija je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (gradijent 0% do 16% MeOH u DCM) da bi se proizvelo 41 mg (42%) CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3319).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.71 (s, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (td, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 8H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H). Masa: m/z 440.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3340: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetamid
Korak 1: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetonitril
[0326] Analogno postupku opisanom za SC_3097 korak 2 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa (3-bromo-piridin-4-il)-acetonitrilom da bi se konvertovao u CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetonitril.
Korak 2: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetamid (SC_3340)
[0327] U rastvor CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetonitrila (600 mg, 1.54 mmol, 1.0 ekviv.) u EtOH (50 ml) dodat je NaOH (247 mg, 6.16 mmol, 4.0 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 16 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 4% MeOH u DCM) i konačno preparativnom HPLC (kolona: Gemini NX-C18 (50 x 4.6), 3 µm, razblaživač: DMSO, mobilna faza: gradijent 0.05% HCOOH u vodi/ACN protok: 1ml/min) da bi se proizveo CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)piridin-4-il)acetamid (SC_3340) (40 mg, 0,098 mmol, 4% prinos posle dva koraka) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 4.92 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.32 (bs, 2H), 1.94-1.77 (m, 10H), 1.52 (bs, 2H). Masa: m/z 408.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3352: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroksibenzo[d]oksazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0328]
Korak 1: CIS-7-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on
[0329] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 7-bromo-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-benzooksazol-2-onom (pripremljen od 7-bromobenzo[d]oksazol-2(3H)-ona i trimetilsililetoksimetilhlorida prema standardnom postupku) da bi se konvertovao u CIS-7-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil) benzo[d]oksazol-2(3H)-on. Masa: m/z 537.2 (M+H)<+>.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroksibenzo[d]oksazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3352)
[0330] U rastvor CIS-7-[8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-il]-3H-benzooksazol-2-ona (350 mg, 0.65 mmol, 1.0 ekv.) u 1,4-dioksanu (2 mL) ukapavanjem je dodavan 4M HCl u dioksanu (6 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u DCM (200 mL) i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 2% MeOH/DCM) da bi se proizveo CIS-7-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-il)-3H-benzooksazol-2-on (SC_3352) (85 mg, 0.21 mmol, 32%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz na 100 °C), δ (ppm) = 11.19 (bs, 1H), 7.37-7.23 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, 1H, J = 8.06), 6.76 (d, 1H, J = 7.68 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.08-1.76 (m, 10H), 1.56-1.51 (m, 2H). Masa: m/z 407.1 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3354: so trifluoro-sirćetne kiseline CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzamida
[0332] 3-(2-hloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT 989) (200 mg, 0.52 mmol, 1 ekviv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid (129 mg, 0.52 mmol, 1 ekviv.), Pd2(dba)3(95 mg, 0.10 mmol, 0.2 ekviv.), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (X-Phos) (99 mg, 0.21 mmol, 0.4 ekviv.) sipani su u posudu za mikrotalasni reaktor i isprani azotom (2x). Redom su dodati anhidrovani 1,4-dioksan (9 mL) i natrijum karbonat (213 mg, 2.07 mmol, 4 ekviv.). Reakciona smeša je mešana 8 h na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u EtOAc/vodi (1/1, zapr./zapr.) i filtriran kroz stakleni filter. Čvrsti ostatak je rastvoren u MeOH/DCM/TFA, filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 75 mg (25%) soli trifluoro-sirćetne kiseline CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)pirimidin-2-il)benzamida (SC_3354).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (t, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.39 (t, 2H). Masa: m/z 471.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3357: CIS-8-(dimetilamino)-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0333]
Korak 1: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-tozil-1H-indol-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0334] Analogno postupku opisanom za SC_3103 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 3-bromo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indolom da bi se preveo u CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-tozil-1H-indol-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on. Masa: m/z 543.1 (M+H)<+>.
Korak 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3357)
[0335] U rastvor 8-dimetilamino-8-fenil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (275 mg, 0.51 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (24 mL) dodat je 10N vodeni rastvor NaOH (1.2 mL) na RT. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 1.5 h, zatim koncentrovana, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 2% MeOH/DCM) da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (SC_3357) (130 mg, 0.33 mmol, 65%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz na 100 °C), δ (ppm) = 10.55 (bs, 1H), 7.62-7.60 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.37-7.23 (m, 7H), 7.04 (t, 1H, J = 7.48 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 7.44 Hz), 6.71 (bs, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 10H), 1.59-1.54 (m, 2H). Masa: m/z 389.3 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3379: CIS-3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on
[0336]
[0337] U rastvor 8-dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3357) (150 mg, 0.38 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (6 mL) dodati su NaOH (39 mg, 0.96 mmol, 2.5 ekv.) i Bu4NHSO4(129 mg, 0.38 mmol, 1.0 ekv.) na 0 °C i reakciona smeša je mešana 30 min, a zatim je dodat acetil hlorid (54 µl, 0.76 mmol, 2.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, zatim razblažena sa DCM (150 ml) i isprana vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina; 1% MeOH/DCM), zatim je izvršena prep. HPLC da bi se dobio 3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3379) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. Napomena: Napravljene su dve serije istih reakcija i prinos je izračunat na osnovu toga. Prinos: 13% (45 mg, 0.1 mmol).
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz na 100 oC), δ (ppm) = 8.34-8.32 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.36 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.37-7.10 (m, 8H), 3.71 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 10H), 1.61-1.59 (m, 2H). Masa: m/z 431.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3388: CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-hidroksifenil)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5] dekan-2-on
[0339] CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-3-piridil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (SC_3368) (42 mg, 0.091 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL) i rastvor je hlađen do 0 °C. Boron tribromid (1M rastvor u DCM, 4 ekviv., 0.36 mmol, 0.36 mL) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći, zatim ugašena metanolom i razblažena vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (2x), kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika-gelu (gradijent eluenta DCM/EtOH) da bi se proizvelo 16 mg (39%) CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-hidroksifenil)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-ona (SC_3388).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 8H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.54 (t, 2H). Masa: m/z 449.2 (M+H)<+>.
Sinteza SC_3396: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)indolin-2-on
Korak 1: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-1-(4-metoksibenzil)indolin-2,3-dion
[0341] Analogno postupku opisanom za SC_3242 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (INT-976) je reagovao sa 4-bromo-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indol-2,3-dionom da bi se pretvorio u CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-1-(4-metoksibenzil)indolin-2,3-dion. Masa: m/z 539.2 (M+H)<+>.
Korak 2: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-1-(4-metoksibenzil)indolin-2-on
[0342] U rastvor CIS-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-il)-1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2,3-diona (600 mg, 1.11 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (9 mL) dodat je hidrazin hidrat (9 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 16 h, zatim koncentrovana, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina, 0.5% MeOH/DCM) da bi se dobio 8-dimetilamino-3-[1-(4-metoksi-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (275 mg, 0.52 mmol, 47%) kao braon čvrsta supstanca. Masa: m/z 525.2 (M+H)<+>.
Korak 3: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)indolin-2-on (SC_3396)
[0343] Rastvor CIS-8-dimetilamino-3-[1-(4-metoksi-benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-ona (275 mg, 0.52 mmol, 1.0 ekv.) u TFA (4 mL) je mešan na 90 °C u hermetički zatvorenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom (50 mL), bazifikovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (neutralna alumina, 5% MeOH u DCM) da bi se dobio CIS-8-dimetilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on (SC_3396) (60 mg, 0.14 mmol, 28%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 100 °C): δ (ppm) = 9.98 (bs, 1H), 7.36-7.22 (m, 5H), 7.09 (t, 1H, J = 7.94 Hz), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 7.52 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.55-1.51 (m, 2H). Masa: m/z 405.3 (M+H)<+>.
[0344] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno i kombinovanjem prethodno opisanih postupaka:
Hemijske strukture svih primera
[0345]
Farmakološka istraživanja
[0346] Funkcionalno istraživanje na humanom mi-opioidnom receptoru (hMOP), humanom kapaopioidnom receptoru (hKOP), humanom delta-opioidnom receptoru (hDOP) i humanom receptoru za nociceptin/orfanin FQ peptid (hNOP)
Analiza vezivanja receptora humanog mi-opioidnog peptida (HMOP)
[0347] Analiza vezivanja hMOP receptora je izvedena kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) dopunjenog sa 0.052 mg/ml goveđeg serum albumina (Sigma-Aldrich Co.. St. Louis. MO). Finalna zapremina analize (250 µl/bunarčiću) obuhvatala je 1 nM [N-alil-2.3-<3>H]nalokson kao ligand (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. SAD). i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 25 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25% DMSO u H2O da bi se proizvela finalna koncentracija od 0.5% DMSO, koji je takođe služio kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma. Analiza je započeta dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (GE Healthcare UK Ltd.. Buckinghamshire. UK) koje su prethodno napunjene hMOP receptornim membranama (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. SAD). Posle inkubacije u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugiranja od 20 minuta na 500 o/min stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finska). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]nalokson-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Ki vrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine. (Cheng and Prusoff. 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog kapa-opioidnog peptida (HKOP)
[0348] Analiza vezivanja hKOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) dopunjenog sa 0.076 mg BSA/ml. Krajnja zapremina analize od 250 µl po komorici obuhvata 2 nM [<3>H]U69,593 kao ligand i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 100 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25% DMSO u H2O da bi se proizvela finalna 0.5% DMSO koncentracija koja služi kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma, takođe. Analize su započete dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (1 mg SPA kuglica/250 µl finalne zapremine analize po bunarčiću) koje su prethodno napunjene za 15 minuta na sobnoj temperaturi sa hKOP receptornim membranama (14.8 µg/250 µl finalna zapremina analize po bunarčiću). Posle kratkog mešanja na mini-mućkalici, mikrotitarske ploče su pokrivene poklopcem i ploče za analizu su inkubirane u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi. Posle ove inkubacije, mikrotitarske ploče su hermetički zatvorene sa „topseal“ i centrifugirane u trajanju od 20 minuta na 500 o/min. Stopa signala je merena posle kratkog kašnjenja od 5 minuta pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finska). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]U69.593-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Kivrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng and Prusoff, 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog delta-opioidnog peptida (hDOP)
[0349] Analiza vezivanja hDOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl, 5 mM MgCl2(pH 7.4). Krajnja zapremina analize od (250 µl/komorici) obuhvata 1 nM [tirozil-3,5-<3>H]2-D-Ala-deltorfin II kao ligand i test jedinjenje u seriji razblaženja ili 10 µM neobeleženog naloksona za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25% DMSO u H2O da bi se proizvela finalna 0.5% DMSO koncentracija koja služi kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma, takođe. Analize su započete dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (1 mg SPA kuglica/250 µl finalne zapremine analize po bunarčiću) koje su prethodno napunjene za 15 minuta na sobnoj temperaturi sa hDOP receptornim membranama (15.2 µg/250 µl finalna zapremina analize po bunarčiću). Posle kratkog mešanja na mini-mućkalici, mikrotitarske ploče su pokrivene poklopcem i ploče za analizu su inkubirane u trajanju od 120 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugirane u trajanju od 20 minuta na 500 o/min. Stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finska). Vrednosti polovina-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [tirozil-3,5-<3>H]2-D-Ala-deltorfin II-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Kivrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine, (Cheng and Prusoff, 1973).
Analiza vezivanja receptora humanog nociceptina/orfanin FQ peptida (hNOP)
[0350] Analiza vezivanja hNOP receptora izvedena je kao homogena SPA-analiza (scintilaciona analiza blizine) upotrebom test pufera 50 mM TRIS-HCl, 10mM MgCl2.1 mM EDTA (pH 7.4). Krajnja zapremina analize (250 µl/komorici) obuhvatala je 0.5 nM [leucil-<3>H]nociceptina kao liganda (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. SAD) i test jedinjenje u serijskom razblaženju ili 1 µM neobeleženog nociceptina za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test jedinjenje je razblaženo sa 25% DMSO u H2O da bi se proizvela finalna koncentracija od 0.5% DMSO, koji je takođe služio kao odgovarajuća kontrola u vidu vehikuluma. Analiza je započeta dodavanjem SPA kuglica obloženih aglutininom pšeničnih klica (GE Healthcare UK Ltd.. Buckinghamshire. UK) koje su prethodno napunjene hMOP receptornim membranama (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. SAD). Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugiranja od 20 minuta na 500 o/min. stopa signala je merena pomoću 1450 Microbeta Trilux β-uređaja (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finska). Vrednosti polovine-maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) koje reflektuju 50% zamenu vezivanja [<3>H]nociceptin-specifičnog receptora izračunate su pomoću nelinearne regresione analize i Ki vrednosti su izračunate upotrebom Cheng-Prusoff jednačine. (Cheng and Prusoff.1973).
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3001 0.3 120
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3025 236.7 1530
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3052 160 355
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3080 1.6 90.5
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3108 5 26
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3135 1% 1%
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3162 5 1325
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3189 57 3470
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3216 11 14
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3243 6 695
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3270 305 31
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3297 8 4270
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3324 12% 5%
na 10 μM
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3351 20 2205
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3379 11 635
Primer hNOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM hMOP Ki [nM] ili % inhibicije na 1μM SC_3406 24 805
Protokol za [<35>S]GTPγS funkcionalne analize NOP/MOP/KOP/DOP
[0351] Preparati ćelijske membrane CHO-K1 ćelija transficiranih humanim MOP receptorom (Art.-No. RBHOMM) ili humanim DOP receptorom (Art.-No. RBHODM), i HEK293 ćelija transficiranih humanim NOP receptorom (Art.-No. RBHORLM) ili humanim KOP receptorom (Art.-No. 6110558) dostupni su iz PerkinElmer (Waltham, MA). Takođe su korišćene membrane iz CHO-K1 ćelija transficiranih receptorom za humani nociceptin/orfanin FQ peptid (hNOP) (Art.-No. 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA). [<35>S]GTPγS (Art.-No. NEG030H; Lot-No. #0112, #0913, #1113 kalibrisana do 46.25 TBq/mmol) je dostupan iz PerkinElmer (Waltham, MA).
[0352] Analize [<35>S]GTPγS su izvedene uglavnom kao što je opisano od strane Gillen et al (2000). One su izvedene kao homogene scintilacione analizine blizine (SPA) u mikrotitarskim luminescentnim pločama, gde svaka komorica sadrži 1.5 mg WGA-obloženih SPA-kuglica. Da bi se testirala agonistička aktivnost test jedinjenja na ćelijske membrane iz CHO-K1 ili HEK293 koje eksprimiraju hNOP, hMOP, hDOP i hKOP receptor, 10 ili 5 µg, membranskog proteina po analizi je inkubirano sa 0.4 nM [<35>S]GTPγS i serijske koncentracije receptor-specifičnih agonista u puferu koji sadrži 20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM ditiotreitol, 1.28 mM NaN3i 10 µM GDP u trajanju od 45 min na sobnoj temperaturi. Mikrotitarske ploče su zatim centrifugirane u trajanju od 10 min na 830 da bi se istaložile SPA kuglice. Mikrotitarske ploče su hermetički zatvorene i vezana radioaktivnost [cpm] je odreiđvana posle kašnjenja od 15 min pomoću 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, Waltham, MA).
[0353] Nestimulisana bazalna aktivnost vezivanja (UBSzapaž.[cpm]) je određivana iz 12 nestimulisanih inkubata i postavljena je kao 100% bazalnog vezivanja. Za određivanje potencije i efikasnosti, aritmetička sredina zabeleženog ukupnog vezivanja [<35>S]GTPγS (TBzapaž.[cpm]) svih inkubata (duplikata) stimulisanih pomoću receptor-specifičnih agonista (tj. N/OFQ, SNC80, DAMGO ili U69,593) transformisana je u procenat ukupnog vezivanja (TBzapaž.[%]) u odnosu na bazalnu aktivnost vezivanja (tj.100% vezivanja). Potencija (EC50) odgovarajućeg agonista i njeno maksimalno ukupno vezivanje [<35>S]GTPγS koje se može postići (TBizrač.[%]) iznad njegovog izračunatog bazalnog vezivanja (UBSizrač.[%]) određeni su iz njegovih transformisanih podataka (TBzapaž.[%]) pomoću nelinearne regresione analize sa XLfit za svaku pojedinačnu seriju koncentracija. Zatim je određena razlika između izračunatog nestimulisanog vezivanja [<35>S]GTPγS (UBSizrač.[%]) i maksimalnog ukupnog vezivanja [<35>S]GTPγS koje se može postići (TBizrač.[%]) pomoću svakog testiranog agonista (tj. B1izrač.[%]). Ova razlika (B1izrač.[%]) kao mera maksimalnog pojačanja vezivanja [<35>S]GTPγS koje se može postići od strane datog agonista korišćena je za izračunavanje relativne efikasnosti test jedinjenja naspram maksimalnog pojačanja koje se može postići od strane receptor-specifičnog punog agonista, npr. N/OFQ (B1izrač.-N/OFQ[%]) koje je podešeno kao 100% relativne efikasnosti za hNOP receptor. Slično tome, procenat efikasnosti test jedinjenja na hDOP, hMOP ili hKOP receptoru određuje se naspram izračunatog maksimalnog pojačanja vezivanja [<35>S]GTPγS od strane punih agonista SNC80 (B1izrač.-SNC80[%]), DAMGO (B1izrač.-DAMGO[%]) i U69,593 (B1calc-U69,593[%]) koji su podešeni kao 100% relativne efikasnosti na svakom receptoru, respektivno.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema opštoj formuli (I),
    naznačeno time što R<1>i R<2>međusobno nezavisno označavaju -H; -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili 3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN i -CO2CH3; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ili -(CH2)2-NR<A>-(CH2)2-, gde R<A>označava -H ili -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br i -I; R<3>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; 6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 6-14-člani aril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; R<4>označava -H; -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -C1-C6-alkil opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, ili -S(=O)2-; 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili - S(=O)2-; 3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-; 6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 6-14-člani aril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedeni 6-14-člani aril fragment opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-; ili 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment opciono vezan preko -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, ili -S(=O)2-; R<5>označava 6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, ili -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde „mono- ili polisupstituisan“ označava da su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni supstituentom međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R<21>, -C(=O)R<21>, -C(=O)OR<21>, -C(=O)NR<21>R<22>, -C(=O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR<21>, -OC(=O)R<21>, -OC(=O)OR<21>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NO2, -NR<21>R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)R<22>, -NR<21>-(CH2)1-6-C(=O)OR<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>C(=O)R<22>, -NR<21>C(=O)-OR<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>S(=O)2R<22>, -SR<21>, -S(=O)R<21>, -S(=O)2R<21>, -S(=O)2OR<21>i - S(=O)2NR<21>R<22>; gde R<21>, R<22>i R<23>međusobno nezavisno označavaju -H; -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -CO2H, -C(=O)O-C1-C6-alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C6-alkila, -C(=O)N(C1-C6-alkil)2, -O-C1-C6-alkila i -S(=O)2-C1-C6-alkila; 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila; 3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila; 6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 6-14-člani aril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila; 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 5-14člani heteroaril fragment opciono vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila; ili R<21>i R<22>unutar -C(=O)NR<21>R<22>, -OC(=O)NR<21>R<22>, -NR<21>R<22>, -NR<23>-(CH2)1-6-C(=O)NR<21>R<22>, -NR<23>C(=O)NR<21>R<22>, ili -S(=O)2NR<21>R<22>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; -(CH2)2-S(=O)2-(CH2)2- ili -(CH2)2-NR<B>-(CH2)2-, gde R<B>označava -H, -C1-C6-alkil, -C(=O)-C1-C6-alkil, ili -S(=O)2-C1-C6-alkil, gde je navedeni C1-C6-alkil linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CO2H, -C(=O)O-C1-C6-alkila i -C(=O)NH2; i gde je navedeni prsten nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -NH2, -C1-C6-alkila i -O-C1-C6-alkila; ili njegova fiziološki prihvatljiva so; za upotrebu kao lek.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>međusobno nezavisno označavaju -H, -F, -OH, ili -C1-C6-alkil.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što (i) R<1>označava -H; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (ii) R<1>označava -CH3; i R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<1>označava -H ili -CH3; i gde R<2>označava -CH2-cikloalkil, -CH2-ciklobutil, -CH2-ciklopentil, -CH2-oksetanil ili -CH2-tetrahidrofuranil; ili (iv) R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-6-.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<3>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (ii) R<3>označava 6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<3>označava 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<4>označava -H; ili (ii) R<4>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<4>označava 3-12-člani cikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je 3-12-člani cikloalkil fragment vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (iv) R<4>označava 3-12-člani heterocikloalkil fragment, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil fragment vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (v) R<4>označava 6-14-člani aril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 6-14-člani aril fragment vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; ili (vi) R<4>označava 5-14-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril fragment vezan preko -C1-C6-alkilena-, linearnog ili granatog, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što (i) R<5>označava -fenil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (ii) R<5>označava monociklični 5-6-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili (iii) R<5>označava biciklični 9-10-člani heteroaril fragment, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili, uzimajući u obzir (ii) ili (iii), (iv) R<5>označava poželjno -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil, ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan.
  7. 7. Jedinjenje (I) za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje ima strukturu prema bilo kojoj od opštih formula (II-A) do (VIII-C):
    gde su u svakom slučaju R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>definisani kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, R<C>označava -H, -OH, -F, -CN ili -C1-C4-alkil; R<D>označava -H ili -F; ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R<5>izabran iz grupe koja se sastoji od:
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<1>označava -H ili -CH3; R<2>označava -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan; ciklopropil vezan preko -CH2-; ili tetrahidropiranil vezan preko -CH2-; R<3>označava -fenil, benzil, -tienil ili -piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3i SO2CH3; ili R<4>označava -H; -C1-C6-alkil, linearan ili granat, zasićen, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4-alkila, -C(=O)NH-C1-C6-alkila, -C(=O)N(C1-C6-alkil)2ili -C(=O)NRR' gde R i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten i označavaju -(CH2)3-5-; 3-6-člani cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani cikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; 3-6-člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH i -O-C1-C4-alkila, gde je navedeni 3-6-člani heterocikloalkil vezan preko -C1-C6-alkilena; - fenil, nesupstituisan ili monosupstituisan sa -OCH3; gde je navedeni -fenil vezan preko -C1-C6-alkilena-; ili -piridil, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni -piridil vezan preko -C1-C6-alkilena-; R<5>označava - fenil, -1,2-benzodioksol, -pirazinil, -piridazinil, -piridinil, -pirimidinil, -tienil, -imidazolil, -benzimidazolil, -tiazolil, -1,3,4-tiadiazolil, -benzotiazolil, -oksazolil, -benzoksazolil, -pirazolil, -hinolinil, -izohinolinil, -hinazolinil, -indolil, -indolinil, -benzo[c][1,2,5]oksadiazolil, -imidazo[1,2-a]pirazinil, ili -1H-pirolo[2,3-b]piridinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri supstituenta međusobno nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od - F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-C4-alkila; -C1-C4-alkil-OH; -CF3; -C1-C4-alkil-CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-C(=O)NHC1-C6-alkila; -C1-C4-alkil-C(=O)N(C1-C6-alkil)2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkila; -C(=O)-C1-C4-alkila; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkila; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkila; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3; -NH2; -NHC1-C4-alkila; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkila; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkila; -OH; -O-C1-C4-alkila; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkila; -O-C1-C4-alkil-CONH2; -S-C1-C4-alkila; -S(=O)C1-C4-alkila; -S(=O)2C1-C4-alkila; i -S(=O)2N(C1-C4-alkil)2; -3-12-članog cikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1- 3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; -3-12-članog heterocikloalkila, zasićenog ili nezasićenog, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; -6-14-članog arila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 6-14-člani aril opciono vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili -5-14-članog heteroarila, nesupstituisanog, mono- ili polisupstituisanog; gde je navedeni 5-14-člani heteroaril opciono vezan preko -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; i R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R<20>označavaju -H.
  10. 10. Jedinjenje (I) za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, koje ima strukturu prema opštoj formuli (I')
    pri čemu su R<1>do R<5>, R<11>do R<20>definisani kao u bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje (I) za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, koje ima strukturu prema opštoj formuli (IX) ili (X)
    naznačeno time što R<2>označava -H ili -CH3; R<3>označava -fenil ili -3-fluorofenil; R<C>označava -H ili -OH; R<E>označava -H, -CH3, -F, -CF3, -ciklopropil, -aziridinil, -OH; -O-C1-C4-alkil; -OCF3; -O-C1-C4-alkil-CO2H; -O-C1-C4-alkil-C(=O)O-C1-C4-alkil; ili -O-C1-C4-alkil-CONH2; R<F>označava -CF3, -ciklopropil, -S(=O)2CH3, -NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkil; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkil; -6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; ili -5-14-člani heteroaril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; U označava =CH- ili =N-; i V označava =CH- ili =N-; ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje (I) za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koje ima strukturu prema opštoj formuli (XI)
    naznačeno time što R<2>označava -H ili -CH3; R<3>označava -fenil ili -3-fluorofenil; R<H>označava -CN; -C1-C4-alkil; -CF3; -C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -C1-C4-alkil-S(=O)2-C1-C4-alkil; -C(=O)-C1-C4-alkil; -C(=O)OH; -C(=O)O-C1-C4-alkil; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-alkil; -C(=O)N(C1-C4-alkil)2; -C(=O)NH(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)N(C1-C4-alkil)(C1-C4-alkil-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3; -3-12-člani cikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili -3-12-člani heterocikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 6-14člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; R<G>označava -CF3, -S(=O)2CH3; -NH2; -NHC1-C4-alkil; -N(C1-C4-alkil)2; -NHC1-C4-alkil-OH; -NCH3C1-C4-alkil-OH; -NH-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NCH3-C1-C4-alkil-C(=O)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-alkil; -NCH3C(=O)-C1-C4-alkil; -3-12-člani cikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani cikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili -3-12-člani heterocikloalkil, zasićen ili nezasićen, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; 6-14-člani aril, nesupstituisan, mono- ili polisupstituisan; gde je navedeni 3-12-člani heterocikloalkil opciono vezan preko -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje (I) za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirazin-2-karbonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; Amid cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2-metilsulfonil-pirimidin-4-karbonitril; cis-5-[1-(2-Metoksi-etil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; Amid cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-2-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-metil-benzamid; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1-propil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-hidroksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-metil-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-hidroksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metilpiridin-2-karbonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-3-(5-metoksi-pirazin-2-il)-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-benzamid; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-etil-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-3-[2-metilsulfonil-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-benzensulfonske kiseline; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[3-(2-Cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1-(4-metoksi-butil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; Amid cis-N-(ciklobutil-metil)-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-5-[1-(3-Metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1-metil-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-Metoksi-5-[1-(3-metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[3-(2-Cijano-pirimidin-4-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid; cis-6-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-4-karbonitril; cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-N,N-dimetil-acetamid; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(2-metoksi-etil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metil-piridin-2-karbonitril; cis-N,N-Dimetil-2-(8-metilamino-2-okso-3, 8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il)-acetamid; cis-5-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-5-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; CIS-4-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-5-[1-[(1-Cijano-ciklobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-piridin-2-karbonitril; cis-2-[3-(2-Cijano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N-propil-acetamid; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril; cis-5-[8-Dimetilamino-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-6-metoksi-piridin-2-karbonitril; cis-4-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-5-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-piridin-2-karbonitril; Amid cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline; cis-2-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-3-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Metil estar cis-5-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metilpiridin-2-karboksilne kiseline; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(5-metoksi-pirazin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metilpiridin-2-karbonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril; Metil estar cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzojeve kiseline; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-metilsulfonil-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-3-(2,4-dimetoksi-fenil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metilsulfonil-benzonitril; cis-5-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-2-fluoro-benzonitril; Amid cis-4-[1-(ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-benzensulfonske kiseline; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-5-metoksi-benzonitril; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3,8-difenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-pirazin-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on hidrohlorid; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on dihidrohlorid; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-metilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; mravlja kiselina; cis-2-[8-Dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-8-Dimetilamino-1-[2-(1-metoksi-ciklobutil)-etil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-4-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril; cis-4-[8-Etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-metoksi-benzonitril; cis-2-[8-Etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzonitril; cis-5-[1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-[8-Dimetilamino-1-(oksetan-3-il-metil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-benzamid; cis-4-Metoksi-5-(8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karbonitril; cis-2-(8-Metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2-Ciklopropil-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-2-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-2-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-2-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-2-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-3-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-metilsulfonil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid; cis-8-[(Ciklopropil-metil)-metil-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-4-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-metoksi-benzonitril; cis-4-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-metoksi-benzonitril; cis-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-3-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-(2-hidroksi-etil)-pirimidin-2-karboksilne kiseline; Amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril; cis-5-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; trans-5-(8-Etilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metoksi-pirimidin-2-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(morfolin-4-karbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Metil estar cis-2-[4-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-sirćetne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-fluoro-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-(2-hidroksi-etil)-N-metil-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-ilizonikotinonitril; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-8-Dimetilamino-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-fluoro-benzonitril; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3,5-difluoro-benzonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(Benzilamino)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-fluorofenil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Benzil-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Benzil-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-2-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3,5-difluoro-benzamid; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-fluoro-benzamid; cis-8-Benzil-8-dimetilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Benzil-8-dimetilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-sirćetna kiselina; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirimidin-5-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(piperazin-1-karbonil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Benzil-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-ilpiridin-4-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(Benzotiazol-6-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-o-tolil-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-m-tolil-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-p-tolil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[3-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Metil estar cis-2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline; Metil estar cis-3-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline; Metil estar cis-4-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzojeve kiseline; cis-3-(1,3-Benzodioksol-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-hinolin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2,3-Dihidro-1H-indol-6-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Metil estar cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-(6-metoksi-4-metil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(3-metoksi-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-nikotinonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1,3-Benzodioksol-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-sirćetna kiselina; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Benzil-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; trans-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(2-hidroksi-etilamino)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(Benzil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-N-[2-[2-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-etoksi]-etil]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1H-indazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-8-Dimetilamino-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-metil-pirazin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-pirazin-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-([2,1,3]Benzoksadiazol-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-acetamid; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(5-piridin-4-il-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Metil estar cis-2-[2-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-fenoksi]-sirćetne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitril; cis-3-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline; cis-2-[4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-acetamid; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[8-Dimetilamo-1-(3-metoksi-propil)-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-pirimidin-5-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[1-(3-Metoksi-propil)-8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]pirimidin-5-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-2-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(2-metoksifenil)-metil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metil-piridin-2-karbonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1-(piridin-2-il-metil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Amino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(3-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(3-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-piridazin-3-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-Metoksi-4-(8-metilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(2-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-fenil-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Metilamino-1-(oksetan-3-il-metil)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(4-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzonitril; cis-8-Etilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-[(1-Hidroksi-ciklobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(morfolin-4-il-metil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroksi-ciklobutil)-metil]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-N-[2-[2-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-etoksi]-etil]-pirimidin-2-karboksilne kiseline; cis-1-(Ciklopropil-metil)-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-metilamino]-acetamid; cis-2-[[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]amino]-acetamid; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-tiofen-2-karboksilne kiseline; cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-metilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan2-on; cis-8-[Metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1); cis-8-[Metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2); cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-metil-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metil-6-piridin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-izohinolin-4-il-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-izohinolin-5-il-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-[Metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1); cis-8-[Metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2); cis-3-[2-(Azetidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[2-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-morfolin-4-il-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Metilamino-3-[6-morfolin-4-il-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometiloksi)-piridin-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-nikotinonitril; cis-3-[2-(4-Ciklopropil-1H-[1,2,3]triazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-2-(3-okso-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline; cis-3-[4-(Azetidin-1-il)-2-metil-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-benzamid; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(6-metilsulfonil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-acetamid; cis-3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 1); cis-3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (enantiomer 2); cis-8-Dimetilamino-3-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-3-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(3-okso-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metil-6-piridin-2-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(Benzotiazol-7-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-1-il]-N,N-dimetil-acetamid; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-[[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-metil-pirimidin-4-il]amino]-acetamid; cis-2-[3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-piridin-4-il]-acetamid; cis-8-Dimetilamino-3-[4-(metilsulfonil-metil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-(4-metil-3-okso-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2,4-dimetil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1-okso-2,3-dihidro-izoindol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; 2,2,2-trifluoro-sirćetna kiselina; cis-8-Dimetilamino-3-[6-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[2-[4-(trifluorometil)-1H-[1,2,3]triazol-1-il]-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(4-izopropil-1H-[1,2,3]triazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-(1,1-diokso-[1,4]tiazinan-4-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-morfolin-4-ilnikotinonitril; cis-8-Dimetilamino-3-(1-metilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(1H-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-hidroksi-benzooksazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-fluoro-4-(trifluorometiloksi)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-4-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamid; 2,2,2-trifluoro-sirćetna kiselina; cis-8-Dimetilamino-3-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-Acetil-1H-indol-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-metil-nikotinonitril; cis-6-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-fluoro-nikotinonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1-(2-okso-2-pirolidin-1-il-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-metil-piridin-3-karboksilne kiseline; Amid cis-6-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-5-fluoro-piridin-3-karboksilne kiseline; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-m-tolil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-izonikotinonitril; cis-8-Dimetilamino-3-[3-fluoro-5-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-[3-(trifluorometiloksi)-fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-metoksifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(5-Hloro-tiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(5-Hloro-tiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3diazaspiro[4.5]dekan-2-on; Amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N-metil-ciklopropankarboksilne kiseline; Amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N,2,5-trimetil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline; cis-3-[4,6-Bis(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-hinazolin-6-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-hinazolin-6-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-[Metil-(oksetan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-Acetil-1H-indol-3-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-hinazolin-6-il-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-(2-okso-1,3-dihidroindol-4-il)-izonikotinonitril; Amid cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N-metil-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline; cis-N-[5-(8-Dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-pirimidin-2-il]-N,2,2-trimetil-propionamid; cis-8-Dimetilamino-3-[2-(1-metil-2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[6-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-hidroksifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[6-(Azetidin-1-il)-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-2-okso-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il]-izonikotinonitril; cis-3-[3,5-Bis(trifluorometil)-piridin-2-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on cis-8-Dimetilamino-3-(5-fluoro-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(3-Hlorofenil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[5-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(2-okso-1,3-dihidro-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-[2-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-1H-benzoimidazol-5-il]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-3-(5-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklobutil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on cis-1-(Ciklopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Metilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-[5-(Azetidin-1-il)-3-metil-piridin-2-il]-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-Dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2on; cis-3-(6-(Azetidin-1-il)-4-fluoropiridin-3-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(6-(Azetidin-1-il)piridin-3-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-(Ciklopropankarbonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(2-hidroksietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-(Ciklopropilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-1-(Ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-2-(5-(8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamid; cis-2-(5-(1-(Ciklopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamid; cis-8-(Dimetilamino)-3-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-3-(3-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridazin-4-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-3-(2-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-3-morfolino-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(4-Metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)piridin-3-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-3-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(1-Ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(oksetan-3-ilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2-Ciklopropoksi-4-metilpirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-N-(5-(8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metilpirimidin-2-il)-N-metilciklopropankarboksamid; cis-N-(5-(8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-metilpirimidin-2-il)-N-metilpivalamid; cis-3-(4-(Azetidin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-8-(Dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-(oksetan-3-ilmetoksi)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2-Ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on; cis-3-(2-Ciklopropil-4-((2-hidroksietil)(metil)amino)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-2-on i njegove fiziološki prihvatljive soli. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 397
RS20250212A 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana RS66559B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16151012 2016-01-13
EP20155715.4A EP3722284B1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66559B1 true RS66559B1 (sr) 2025-03-31

Family

ID=55129633

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200593A RS60307B1 (sr) 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS20250212A RS66559B1 (sr) 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200593A RS60307B1 (sr) 2016-01-13 2017-01-13 Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana

Country Status (30)

Country Link
US (7) US20170197970A1 (sr)
EP (2) EP3722284B1 (sr)
JP (2) JP6893516B2 (sr)
KR (2) KR102768715B1 (sr)
CN (2) CN108699006B (sr)
AR (2) AR107434A1 (sr)
AU (1) AU2017206908B2 (sr)
BR (1) BR112018014305B1 (sr)
CA (1) CA3011176C (sr)
CL (1) CL2018001911A1 (sr)
CO (1) CO2018008447A2 (sr)
CY (1) CY1122923T1 (sr)
DK (2) DK3722284T3 (sr)
EA (2) EA202190281A1 (sr)
EC (1) ECSP18060834A (sr)
ES (2) ES3014458T3 (sr)
FI (1) FI3722284T3 (sr)
HR (2) HRP20200782T1 (sr)
HU (2) HUE049771T2 (sr)
IL (2) IL260496B (sr)
LT (2) LT3402781T (sr)
MX (1) MX378607B (sr)
PE (1) PE20221732A1 (sr)
PL (2) PL3722284T3 (sr)
PT (2) PT3402781T (sr)
RS (2) RS60307B1 (sr)
SI (2) SI3722284T1 (sr)
TW (1) TWI635082B (sr)
WO (1) WO2017121647A1 (sr)
ZA (1) ZA201805356B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3402784T1 (sl) * 2016-01-13 2020-07-31 Gruenenthal Gmbh Derivati 3-((hetero)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4.5)-dekana
SI3402782T1 (sl) 2016-01-13 2020-11-30 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4,5)-dekanski derivati
CA3011176C (en) 2016-01-13 2023-09-19 Grunenthal Gmbh 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
CA3011180A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Grunenthal Gmbh 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
US10961242B2 (en) * 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
BR112021013557A2 (pt) 2019-01-11 2021-09-21 Grünenthal GmbH Amidas de pirrolidina substituídas iii
CN110862395B (zh) * 2019-11-13 2020-09-29 株洲千金药业股份有限公司 一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法
US20240400537A1 (en) 2023-04-25 2024-12-05 Gruenenthal Gmbh Cis-8-(3,5-difluorophenyl)-8-(dimethylamino)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-one derivatives

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734265B1 (fr) 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
RU2268883C2 (ru) 2001-04-18 2006-01-27 Эро-Селтик, С.А. Аналоги ноницептина и фармацевтическая композиция на их основе
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
DE10210195B4 (de) 2002-03-07 2005-12-15 Schwarz Pharma Ag Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz
DK1519939T5 (da) 2002-07-05 2011-01-24 Targacept Inc N-Aryl-diazaspirocykliske forbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1628978A2 (en) 2003-05-23 2006-03-01 Zealand Pharma A/S Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005023784A1 (de) 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005030051A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
CN101553474B (zh) 2006-10-19 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物
EP2121624A1 (en) * 2007-02-01 2009-11-25 Glaxo Group Limited Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
CA2683598C (en) 2007-04-09 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression
CA2719735A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
WO2015192039A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
CA3011180A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Grunenthal Gmbh 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
SI3402811T1 (sl) 2016-01-13 2022-06-30 Novo Nordisk A/S Analogi EGF(A) z maščobnokislinskimi substituenti
CA3011176C (en) 2016-01-13 2023-09-19 Grunenthal Gmbh 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
BR112018014302B1 (pt) 2016-01-13 2023-10-17 Grünenthal GmbH Derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
SI3402782T1 (sl) 2016-01-13 2020-11-30 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4,5)-dekanski derivati
SI3402784T1 (sl) * 2016-01-13 2020-07-31 Gruenenthal Gmbh Derivati 3-((hetero)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4.5)-dekana

Also Published As

Publication number Publication date
CN108699006B (zh) 2021-11-05
AU2017206908B2 (en) 2020-07-09
CY1122923T1 (el) 2021-10-29
SI3402781T1 (sl) 2020-10-30
EA202190281A1 (ru) 2021-09-01
FI3722284T3 (fi) 2025-03-14
BR112018014305A2 (pt) 2018-12-11
KR102719137B1 (ko) 2024-10-21
US20170197970A1 (en) 2017-07-13
CA3011176A1 (en) 2017-07-20
ECSP18060834A (es) 2018-08-31
US20190106429A1 (en) 2019-04-11
JP2019501937A (ja) 2019-01-24
NZ745185A (en) 2024-03-22
TWI635082B (zh) 2018-09-11
PT3722284T (pt) 2025-03-07
HUE070444T2 (hu) 2025-06-28
TW201730156A (zh) 2017-09-01
ZA201805356B (en) 2021-04-28
PL3402781T3 (pl) 2020-09-21
EP3402781B1 (en) 2020-03-04
RS60307B1 (sr) 2020-07-31
MX378607B (es) 2025-03-11
US20210032256A1 (en) 2021-02-04
PE20221732A1 (es) 2022-11-07
HUE049771T2 (hu) 2020-10-28
DK3402781T5 (da) 2020-06-02
KR20180097732A (ko) 2018-08-31
AR107434A1 (es) 2018-05-02
US10807988B2 (en) 2020-10-20
EP3722284B1 (en) 2025-01-22
KR102768715B1 (ko) 2025-02-18
CN108699006A (zh) 2018-10-23
EA201891611A1 (ru) 2019-01-31
CA3011176C (en) 2023-09-19
LT3402781T (lt) 2020-06-10
PL3722284T3 (pl) 2025-03-31
KR20240070681A (ko) 2024-05-21
US20180201616A1 (en) 2018-07-19
CO2018008447A2 (es) 2018-08-31
HRP20200782T1 (hr) 2020-08-21
US20190375754A1 (en) 2019-12-12
JP6893516B2 (ja) 2021-06-23
IL285355B1 (en) 2023-01-01
PT3402781T (pt) 2020-07-07
WO2017121647A1 (en) 2017-07-20
HRP20250176T1 (hr) 2025-04-11
AR124672A2 (es) 2023-04-19
EP3402781A1 (en) 2018-11-21
CN114149413A (zh) 2022-03-08
EP3722284A1 (en) 2020-10-14
US20230303573A1 (en) 2023-09-28
MX2018008643A (es) 2018-11-19
ES3014458T3 (en) 2025-04-22
IL285355B2 (en) 2023-05-01
JP2021091716A (ja) 2021-06-17
US20210188860A1 (en) 2021-06-24
JP7148660B2 (ja) 2022-10-05
LT3722284T (lt) 2025-02-25
BR112018014305B1 (pt) 2023-10-17
ES2807549T3 (es) 2021-02-23
SI3722284T1 (sl) 2025-04-30
EA037598B1 (ru) 2021-04-20
IL260496B (en) 2021-09-30
CL2018001911A1 (es) 2018-10-19
IL285355A (en) 2021-09-30
AU2017206908A1 (en) 2018-08-30
DK3722284T3 (da) 2025-03-10
DK3402781T3 (da) 2020-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7148660B2 (ja) ３－（（ヘテロ－）アリール）－８－アミノ－２－オキソ－１，３－ジアザ－スピロ－［４．５］－デカン誘導体
RS60315B1 (sr) Derivati 3-((hetero-)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS60223B1 (sr) Derivati 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
RS60224B1 (sr) Derivati 3-(karboksimetil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
HK40036373A (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK40036373B (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260520A1 (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260520B (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK40035886A (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
EA045034B1 (ru) Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декана
HK1260528B (en) 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260528A1 (en) 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260472B (en) 3-((hetero-)aryl)-alkyl-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260472A1 (en) 3-((hetero-)aryl)-alkyl-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260461B (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260461A1 (en) 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives