Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS66695B1 - 2-hidroksicikloalkan-1-karbamoil derivati - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS66695B1 - 2-hidroksicikloalkan-1-karbamoil derivati - Google Patents

2-hidroksicikloalkan-1-karbamoil derivati

Info

Publication number
RS66695B1
RS66695B1 RS20250349A RSP20250349A RS66695B1 RS 66695 B1 RS66695 B1 RS 66695B1 RS 20250349 A RS20250349 A RS 20250349A RS P20250349 A RSP20250349 A RS P20250349A RS 66695 B1 RS66695 B1 RS 66695B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
triazol
pyran
hydroxymethyl
hydroxycyclohexyl
carboxamide
Prior art date
Application number
RS20250349A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Bolli
John Gatfield
Corinna Grisostomi
Lubos Remen
Christoph Sager
Cornelia Zumbrunn
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS66695B1 publication Critical patent/RS66695B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) koji su inhibitori galektina-3 i njihovu upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja koji su u vezi sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande. Pronalazak se takođe odnosi na aspekte koju uključuju postupke za dobijanje jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više jedinjenja formule (I), i njihovu upotrebu u medicini kao inhibitora Galektina-3. Jedinjenja formule (I)) mogu posebno biti korišćena kao pojedinačna sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava.
[0002] Galektini su definisani kao familija proteina koja je zasnovana na konzerviranim mestima vezivanja βgalaktozida koji se nalaze u okviru njihovih karakterističnih ∼130 aminokiselinskih (aa) domena koji prepoznaju ugljene hidrate CRDs (carbohydrate recognition domains) (Barondes SH et al., Cell 1994; 76, 597-598). Humane, mišije i pacovske sekvence genoma otkrivaju postojanje bar 16 konzerviranih galektina i proteina sličnih galektinu u genomu sisara- (Leffler H. et al., Glycoconj. J.2002, 19, 433-440). Do sada, idetifikovane su tri podklase galektina, prototipski galektini koji sadrže jedan domen za prepoznavanje ugljenih hidrata (CRD); himerni galektin koji se sastoji od neobičnih tandemskih ponovaka kraktih poteza obogaćenih prolinom i glicinom spojenih za CRD; i galektini tandemskog ponavljajućeg tipa, koji sadrže dva različita CRDs u tandemu povezanom za linker (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197–203). S obzirom da se galektini mogu vezati ili bivalentno ili multivalentno, oni mogu npr. umreženo vezati glikokonjugate na površini ćelije da izazovu ćelijski signalni događaj. Preko ovog mehanizma, galektini modulišu raznovrsne biološke postupke (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).
[0003] Galektin‐3 (Gal-3), jedini himerni tip u familiji galektina ima molekulsku masu od 32–35 kDa i sastoji se od 250 aminokiselinskih ostataka kod ljudi, visoko konzerviranih CRD i atipičnog N‐ terminalnog domena (ND). Galektin-3 je monomeran do visokih koncentracija (100 μM), ali može obrazovati agregate sa ligandima u mnogo manjim koncentracijama, što je pospešeno pomoću njegove N-terminalnog ne-CRD regiona preko oligomerizacionog mehanizma koji se još uvek potpuno ne razume (Johannes, L. et al., Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).
[0004] Gal‐3 je široko rasprostranjen u telu, ali ekspresioni nivoi variraju između različitih organa. U zavisnosti od njihove ekstracelularne ili intracelularne lokalizacije, on može biti izražen sa veoma raznovrsnim biološkim funkcijama U zavisnosti od njegove ekstracelularne ili intracelularne lokalizacije, on može pokazivati veoma raznovrsne biološke funkcije uključujući imunomodulaciju, interakcije domaćin-patogen, angiogenezu, ćelijski migraciju, zarastanje rana i apoptozu (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265). Gal‐3 je visoko eksprimovan u mnogo humanih tumora i ćelijskih tipova, kao što su mijeloidne čelije, inflamatorne ćelije (makrofagi, mast ćelije, neutrofili, T ćelije, eozinofili, itd.), fibroblasti i kardiomiocite (Zhong X. et al., Clin Exp Pharmacol Physiol.2019; 46:197–203), ukazujući da Gal-3 je uključen u regulaciju inlamatronih i fibroznih procesa (Henderson NC. Et al., Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H. et al., J Immunol.2000; 165(4):2156-64). Nadalje, ekspresioni nivoi Gal-3 proteina su nadregulisani pod izvesnim patološkim stanjima, kao što su neoplazma i inflamacija (Chiariotti L. et al., Glycoconjugate Journal 200419, 441–449; Farhad M. et al., OncoImmunology 2018, 7:6, e1434467).
[0005] Postoji više dokaza koji podržavaju funkcionalnu uključenost Gal-3 u razvoji inflamatornih / autoimunih bolesti, kao što su astma (Gao P. et al. Respir Res.2013, 14:136; Rao SP et al. Front Med (Lausanne) 2017; 4:68), reumatoidni artritis, multiple skleroza, dijabetes, psorijaza plaka (Lacina L. et al. Folia Biol (Praha) 2006; 52(1-2):10-5) atopični dermatitis (Saegusa J. et al. Am J Pathol.2009, 174(3):922-31), endometrioza (Noel JC et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol.201119(3):253-7), ili virusni encefalitis (Liu FT et al., Ann N Y Acad Sci.2012; 1253:80-91; Henderson NC, et al., Immunol Rev.2009;230(1):160-71; Li P et al.,Cell 2016; 167:973-984). Nedavno Gal-3 se pojavio kao ključni igrač u hroničnim inflamacijama i razvoju fibrogeneze organa npr. jetre (Henderson NC et al., PNAS 2006; 103: 5060-5065; Hsu DK et al. Int J Cancer.1999, 81(4):519-26), bubrega (Henderson NC et al., Am. J. Pathol.2008; 172:288-298; Dang Z. et al. Transplantation.2012, 93(5):477-84), pluća (Mackinnon AC et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012, 185: 537-546; Nishi Y. et al. Allergol Int.2007, 56(1):57-65), srca (Thandavarayan RA et al. Biochem Pharmacol.
2008, 75(9):1797-806; Sharma U. et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294(3):H1226-32), kao i nervnog sistema (Burguillos MA et al. Cell Rep. 2015, 10(9):1626-1638), i u neovaskularizaciji rožnjače (Chen WS. Et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol.58, 9-20). Dodatno, Gal-3 je nađeno da je u vezi sa zadebljanjem kože u keloidnom tkivu (Arciniegas E. et al., The American Journal of dermatopathology 2019; 41(3):193-204) i sistemske skleroze (SSc) naročito fibroze kože i proliferativne vaskulopatije primećene u takvim stanjima (Taniguchi T. et al. J Rheumatol.2012, 39(3):539-44). Gal-3 je ustanovljeno da je e visoko regulisan kod pacijenata koji pate od hronične bolesti bubrega (CKD) u vezi sa otkazivanjem bubrega, i naročito kod onih koji su pogođeni dijabetesom. Zanimljivo, podaci dobijeni od ove populacije pacijenta pokazuju korelaciju između visoke regulacije Gal-3 u glomeruli i primećene urinarne ekskrecije proteina (Kikuchi Y. et al. Nephrol Dial Transplant.2004,19(3):602-7). Dodatno, nedavna prospektivna studija iz 2018 pokazala je da su viši nivoi Gal-3 u plazmi u vezi sa povećanim rizikom od razvoja slučaja CKD, naročito u populaciji koja pati od hipertenzije (Rebholz CM. et al. Kidney Int.2018 Jan; 93(1): 252–259). Gal-3 je veoma povišen kod kardiovaskularnih bolesti (Zhong X. et al. Clin Exp Pharmacol Physiol.2019, 46(3):197-203), kao što je ateroskleroza (Nachtigal M. et al. Am J Pathol.1998; 152(5):1199-208), bolest koronarne arterije (Falcone C. et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2011, 24(4):905-13), srčane insuficijencije i tromboze (Nachtigal M. et al., Am J Pathol.1998; 152(5):1199-208; Gehlken C. et al., Heart Fail Clin.2018,14(1):75-92; DeRoo EP. et al., Blood.2015, 125(11):1813-21). Koncentracija Gal-3 u krvi je povećana kod gojaznih i dijabetičkih pacijenata i povezana je sa visokim rizikom za mikro i makro-vakularne komplikacije (kao što je srčana insuficijencija, nefropatija/retinopatija, bolest perifernih arterija, cerebrovaskularni događaj, ili infarkt miokarda) (Qi-hui-Jin et al. Chin Med J (Engl).2013,126(11):2109-15). Gal-3 utiče na onkogenezu, napredovanje raka, i metastaze (Vuong L. et al., Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492), i pokazano je da ima ulogu protumorskog faktora delovanjem u okvirku mikro okoline tumora da suzbije imuni nadzor (Ruvolo PP. et al. Biochim Biophys Acta.2016 Mar,1863(3):427-437; Farhad M. et al. Oncoimmunology 2018 Feb 20;7(6):e1434467). Među rakovima koji eksprimuju visoki nivo Gal-3 su nađeni oni koji utiču na tiroidnu žlezdu, centralni nervni sistem, jezik, grudi, rak želudca, skvamoznih ćelija glave i vrata, pankreasa, bešike, bubrega, jetre, paratiroidee, pljuvačnih želzda, ali takođe limfoma, karcinoma, nemalih ćelija pluća, melanoma i neuroblastoma (Sciacchitano S. et al. Int J Mol Sci 2018 Jan 26,19(2):379).
[0006] Takođe, inhibicija Gal-3 predoloženo je da je korisna u lečenju COVID-19 (Caniglia JL et al.PeerJ 2020, 8:e9392) i gripa H5N1 (Chen YJ et al. Am. J. Pathol.2018, 188(4), 1031-1042) verovatno usled antiinflamacionog dejstva.
[0007] Nedavno, inhibitori Gal-3 je pokazano da imaju pozitivno dejsto kada se koriste u kombinovanoj imunoterapiji (Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017) i idiopatskoj plućnoj fibrozi (Galecto Biotech. Press Release, March 10, 2017) i u NASH cirozi (December 05, 2017). WO20180209276, WO2018209255 i WO2019089080 opisuju jedinjenja koja imaju afinitet vezivanja sa proteinima galektina za lečenje sistemskih pomerećaja rezistencije na insulin. Prema tome, inhibitori Gal-3, sami ili u kombinaciji sa drugim terapijama, mogu biti korisni za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja kao što su fibroza organa, kardiovaskularne bolesti i poremećaji, akutne povrede bubrega i hronične bolesti bubrega, bolesti i poremećaji jetre, interstinalne bolesti pluća i poremećaji, očne bolesti i poremećaji, ćelijske proliferativne bolesti i rakovi, inflamatorne i autoimune bolesti i poremećaji, bolesti i poremećaji gastrointestinalnog trakta, bolesti i poremećaji pankreasa, bolesti i poremećaji u vezi sa abnormalanom agiogenezom, bolesti i poremećaji u vezi sa mozgom, neuropatski bol i periferna neuropatija, i / ili odbacivanje transplanta.
[0008] Nekoliko publikacija i patentnih prijava opisuje sintetičke inhibitore Gal-3 koji su istraženi kao antifibrotična sredstva (videti na primer WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2016120403, US20140099319, WO2019067702, WO2019075045, WO2014078655, WO2020078807 i WO2020078808).
[0009] Prikazani pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja formule (I) koja su inhibitori Galektina-3. Prikazana jedinjenja mogu, prema tome, biti korisna za prevenciju/profilaksu ili lečenje bolesti u kojima je indikovana modulacija vezivanja Gal-3 za njegove prirodne ugljenohidratne ligande.
1) U prvom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I),
Formula (I)
gde
n predstavlja ceo broj 1 ili 2 (posebno n je 1);
Ar<1>predstavlja
• aril (posebno fenil) koji je mono-, di-, tri-, tetra-, ili penta-supstituisan (posebno mono-, di-, ili tri-supstituisan), gde su supstituenti nezavisno izabrani od halogena; metil; cijano; metoksi; trifluorometil; trifluorometoksi; NR<N11>R<N12>gde R<N11>predstavlja vodonik i R<N12>predstavlja hidroksi-C2-3-alkil (posebno 3-hidroksi-prop1-il), ili R<N11>i R<N12>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani heterociklil izabran od morfolin-4-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il, i piperidin-1-il (posebno morfolin-4-il), gde pomenuti 4- do 6-člani heterociklil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi (naročito izabran od halogena, metil, cijano, i metoksi) ;
[gde posebno jeadn od pomenutih pacijenata je vezan u meta-, ili u para-položaju pomenutog fenila; gde, ukoliko je prisutan, takav supstituent u meta-položaju je poželjno halogen];
• 5- ili 6-člani heteroaril (posebno tiazolil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, monoili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani od halogena, metil, cijano, i metoksi; ili
• 9- ili 10-člani heteroaril (posebno benzotiazolil), gde pomenuti 9- ili 10-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa metil;
R<1>predstavlja
• hidroksi;
• C1-3-alkoksi (posebno metoksi);
• -O-CO-C1-3-alkil;
• -O-CH2-CH2-OH; ili
• -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja
➢ -hidroksi;
➢ morfolin-4-il; ili
➢ -NR<N21>R<N22>, gde R<N21>i R<N22>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani heterociklil izabran od azetidin-1-il, pirolidin-1-il, i piperidin-1-il, gde pomenuti 4- do 6-člani heterociklil je mono-supstituisan sa hidroksi;
L predstavlja direktnu vezu, metilen, ili etilen (posebno direktnu vezu ili metilen); i
Ar<2>predstavlja
• fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril (posebno furanil, tiofenil, pirolil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, ili pirimidinil), gde pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono-, di- ili trisupstituisan (naročito mono-, ili di-supstituisan) gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, -CH2-C3-6-cikloalkil, C1-3-fluoroalkil, C1-3-fluoroalkoksi, C1-3-alkoksi, halogen, morfolin-4-il, amino, etinil i cijano; • 9-člani biciklični heteroaril (posebno indolil, ili benzotiofenil, benzotiazolil, ili benzoimidazolil) ili 10-člani biciklični heteroaril (posebno hinolinil ili hinoksalinil), gde pomenuti 9- ili 10-člani biciklični heteroaril je nezavisno nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan, gde supstituenti su nezavisno izabrani od metil, metoksi, i halogena (posebno fluoro, hloro); ili
• naftil.
[0010] Jedinjenja formule (I) sadrže pet stereogenih ili asimetričnih centara, koji su smešteni na tetrahidropiranskom delu, i dva stereogena ili asimetričnih centara smeštena na ciklocikloalkanskom delu koji su u apsolutnoj (S,S)-konfiguracij kako je nacrtano na formuli (I). Pored toga, jedinjenja formule (I) mogu sadržati jedan, i moguće više sterogenih ili asimetričnih centara, kao što su jedan ili više dodatnih asimetričnih ugljenikovih atoma. Jedinjenja formule (I) mogu prema tome biti prisutni kao smeše stereoizomera ili poželjno kao čisti steroizomeri. Smeše stereoizomera mogu biti odvojena na način poznat stručnjaku iz ove oblasti.
[0011] U slučaju određenog jedinjenja (ili generičke strukture) označava se kao da se nalazi u izvesnoj apsolutnoj konfiguraciji, npr. kao (R)- ili (S)-enantiomer, takvu oznaku treba razumeti da se odnosi na odgovarajuće jedinjenje (ili generičku strukturu) u obogaćenom, posebno suštinski čistom, enantiomernom obliku. Slično, u slučaju da posebni asimetrični centru jedinjenju je označeno kao da je u (R)- ili (S)-konfiguraciji ili da je u određenonoj relativnoj konfiguraciju, takvu oznaku treba razumeti da se odnosi na jedinjenje koje je u obogaćeno, posebno suštinski čistom, obliku u odnosu na odgovarajući konfiguraciju pomenutog asimetričnog centra. Analogno, dva stereometna centra npr. u cikličnoj grupi mogu biti prisutna u izvesnoj relativnoj konfiguraciji. Prema tome, cis- ili trans-oznake (ili (R*,R*) oznake su korišćene npr. za izvesne intermedijere prikazanih jedinjenja) treba razumeti da se odnose na odgovarajući stereoizomer odgovarajuće relativne konfiguracije u obogaćenom obliku, posebno u suštinski čistom obliku. Prema tome, za dati molekul ili grupu, oznaka (R*,R*), ukoliko nije navedeno drugačije, obuhvata odgovarajući (R,R)-enantiomer, (S,S)-enantiomer, i bilo koju smeša ova dva enantiomera uključujući racemat.
[0012] Izraz "obogaćen", kada je korišćen u kontekstu stereoizomera, treba razumeti u kontekstu prikazanog pronalaska da oznaćava da je odgovarajući stereoizomer prisutan u odnosu od bar 70:30, posebno od bar 90:10 (tj., u čistoći od bar 70% masenih, posebno bar 90% masenih), u odnosu na odgovarajući drugi steroizomer / odgovarajuće druge stereoizomere u celini.
[0013] Izraz “suštinski čist”, kada se koristi u kontekstu stereoizomera, treba razumeti u kontekstu pronalaska da označava da je odgovarajuči stereoizomer prisutan u čistoći od bar 95% masenih, posebno od bar 99% masenih, u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer / odgovarajuće druge steroizomere u celini.
[0014] Prikazani pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene, posebno<2>H (deuterijum) obeležena jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 20), jedinjenja koja su identična jedinjenjima formule (I) osim što jedan ili više atoma je zamenjeno sa atomom koji ima isti atomski broj ali različitu atomsku masu od atomske mase koja se uglavnom sreće u prirodi. Izotopski obeleženi, posebno<2>H (deuterijum) obeležena jedinjenja formule (I), (II) i (III) i njhove soli su u okviru opsega prikazanog pronalaska. Supstitucije vodonika sa težim izotopom<2>H (deuterium) mogu voditi do veće metaboličke stabilnost, dovodeći do npr. povećanog in-vivo poluživota ili smanjenja potrebne doze, ili mogu voditi do smanjene inhibicije enzima citohroma P450, dovodeći do npr. poboljšanog sigurnostnog profila. U jednom izvođenju pronalaska, jedinjenja formule (I) nisu izotopski obeležena, ili su obeležena samo sa jednom ili više deuterijumskih atoma. U podizvođenjima, jedinjenja formule (I) nisu uopšte izotopski obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja Formule (I) mogu biti dobijena analogno dole opisanim postupcima, ali korišćenim odgovarajuće izotopske varijacije pogodnih reagenesa ili polaznih materijala.
[0015] U ovoj patent noj prijavi, veza iscrtana isprekidatnom linijom pokazuje tačku vezivanja nacrtanog radikala. Na primer, dole nacrtani radikal
je 3-fluorofenil grupa.
[0016] Gde je korišćen oblik množine za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, bolesti i slično, namera je da takođe obuhvate pojedinačno jedinjenje, so ili slično.
[0017] Bilo koje pozivanje na jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 20) treba razumeti takođe kao pozivanje takođe na soli (i posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja, kada je prikladno i svrsishodno.
[0018] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju poželjnu biološku aktivnost pojedinog jedinjenja i pokazuju minimalna neželjena toksikološka dejstva. Takve soli obuhvataju neorganske ili organske kisele i/ili bazne adicione soli koje zavise od prisustva baznih i/ili kiselih grupa predmetnog jedinjenja. Za referencu videti na primer “Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0019] Ovde obezbeđene definicije imaju nameru da se primene jednoobrazno na jedinjenje formule (I), kako je definisano prema bilo kom od izvođenja 1) do 18), i, mutatis mutandis, kroz opis i patentne zahteve ukoliko nije drugačije eksplicino navedeno da definicija obezbeđuje širu ili užu definiciju. Dobro se razume da definicija ili poželjna definicija izraza definiše i može zameniti odgovarajući izraz nezavisno (i u kombinaciji sa) bilo kojom definicijom ili poželjnom definicijom bilo kog ili svih drugih izrazra ovde definisanih.
[0020] U ovoj patentnoj prijavi, jedinjenja su imenovana pomoću IUPAC-ove nomenklature, ali mogu takođe biti imenovana pomoću nomenklature ugljenik hidrata. Prema tome, deo:
može biti nazvan (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karbonil ili, alternativno, 1,3-di-deoksi-3-[4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il]-β-D-galaktopiranozid-1-karbonil, gde apsolutna konfiguracija ugljenikovog atoma koji nosi karbonilnu grupu koji je tačka vezivanja za ostatak molekula je u (2R)-, odgovarajućoj, beta-konfiguraciji. Na primer, jedinjenje (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-pirol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid treba razumeti da se odnosi na: 1,3-di-deoksi-2-O-metil-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-(N-((1-metil-1H-pirol-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil))-β-D-galakto-piranoza-1-karboksamid.
[0021] Gde god je supstituent označen kao opcionalan, razume sa da takav supstituent može biti odsutan (tj. odgovarajući ostatak je nesupstituisan u odnosu na takav opcioni supstituent), u kom slučaju svi položaji koji imaju slobodnu valencu (za koje takvi opciono supsituteni treba da budu vezani; kao što su na primer u aromatočnog prstenu ugljenikovi atomi u prstenu i/ili azotovi atomi u prstenu koji imaju slobodnu valencu) su supstituisani sa vodonikom kada je prikladno. Slično, u slučaju kad je izraz “opciono” korišćen u kontekstu heteroatoma (u prstenu), izraz označava da su odgovarajuće opcioni heteroatom, ili slično, odsutni (tj. izvesni deo ne sadrži heteroatome/ karbocikličan je / ili slično), ili odgovarajući opcioni heteroatomi, ili slično, su prisutni kako je eksplicitno definisano. Ukoliko nije eksplicino definisano drugačije u određenom izvođenju ili patentnom zahtevu, ovde definisane grupe su nesupstituisane.
[0022] Izraz “halogen” označava fluor, hlor, ili brom, poželjno fluor ili hlor.
[0023] Izraz “alkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićeni ugljovodonik pravog ili razgranatog lanca koji sadrži jedan do šest ugljenikovih atoma. Izraz (x i y su svaki ceo broj), odnosi se na alkil grupu kako je gore definisano, koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C1-6-alkil grupa sadrži jedan do šest ugljenikovih atoma. Reprezentativni primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc.-butil, pentil, 3-metil-butil, 2,2-dimetil-propil i 3,3-dimetil-butil. Poželjan je metil. Da bi se izbegla svaka sumnja, u slučaju da se grupa odnosi na npr. propil ili butil, znači da je n-propil, odnosno n-butil. U slučaju da je supstituent Ar<2>(koji je fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril) predstavlja izraz se posebno odnosi se na metil, etil, ili izopropil; naročito na metil.
[0024] Izraz “-Cx-y-alkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalentno vezanu alkil grupu kako je definisano ranije koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Izraz “-C0-y-alkilen-“ odnosi se na direktnu vezu, ili na -(C1-y)alkilen- kako je ranije definisano. Poželjno, tačke vezivanja -C1-y-alkilen grupe su u 1,1-diil, ili u 1,2-diil, ili u 1,3-diil rasporedu. Poželjno, tačke vezivanja -C2-y-alkilen grupe su u 1,2-diil ili u 1,3-diil rasporedu. U slučaju C0 y-alkilen grupa je korišćena u kombinaciji sa drugim supstituentom, izraz označava da ili pomenuti supstituent je povezan preko C1 y-alkilen grupe za ostatak molekula, ili je direktno vezan za ostatak molekula (tj C0-.alkilen grupa predstavlja direktnu vezu koja povezuje pomenuti supstituent sa ostatkom molekula). Alkilen grupa -C2H4- (ili etilen) odnosi se na -CH2-CH2- ukoliko nije eksplicitno navedeno drugačije.
[0025] Izraz "alkenil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na prav ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži dva do pet ugljenikovih atoma i jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Izraz "Cx-y-alkenil" (x i y svaki su ceo broj), odnosi se na alkenil grupu kako je gore definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C2-5-alkenil grupa sadrži od dva do pet ugljenikovih atoma.
[0026] Izraz "fluoroalkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil grupu kako je gore definicno koja sadrži jedan do tri ugljenikova atoma u kojima jedan ili više (a moguće i svi) vodonikovi atomi su zamenjeni sa fluorom. Izraz (x i y je svaki ceo broj) odnosi se na fluoroalkil grupu kako je gore definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C1-3-fluoroalkil grupa sadrži od jedan do tri ugljenikova atoma u kojima je jedan do sedam vodonikovih atoma zamenjeno sa fluorom. Reprezentativni primeri fluoroalkil grupa uključuju trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil. Poželjno je trifluorometil.
[0027] Izraz "fluoroalkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkoksi grupu kako je gore definisano koja sadrži jedan do tri ugljenikova atoma u kojoj jedan ili više (a moguće svi) vodonikovi atomu su zamenjeni sa fluorom. Izraz (x i y su svaki ceo broj) odnosi se na fluoroalkoksi grupu kako je gore definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C1-3-fluoroalkoksi grupa sadrži od jedan do tri ugljenikovih atoma u kojima jedan do sedam vodonikovih atoma je zamenjeno sa fluorom. Reprezentativni primeri fluoroalkoksi grupa uključuju trifluorometoksi, difluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi.
[0028] Izraz "cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se posebno na zasičeni monociklični, ili na spojeni-, premošćeni-, ili spiro-biciklični ugljovodonični prsten koji sadrži tri do osam ugljenikovih atoma. Izraz "Cx-y-cikloalkil" (x i y su svaki ceo broj), odnosi se na cikloalkil grupu kako je gore definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C3-6-cikloalkil grupa koja sadrži od tri do šest ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. Poželjno je ciklopropil.
[0029] Izraz “alkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil-O- grupu gde je alkil grupa kako je gore definisano. Izraz (x i y su svaki ceo broj) odnosi se na alkoksi grupu kako je gore definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Poželjni su etoksi i posebno metoksi. U slučaju da R<1>predstavlja “C1-3-alkoksi” izraz posebno se odnosi na metoksi. U slučaju supstituenta Ar<2>(koji je fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril) predstavlja “C1-3-alkoksi”, izraz se posebno odnosi na metoksi.
[0030] Izraz "heterociklil”, korišćen sam ili u kombinaciji, i ukoliko nije eksplicitno definisano u širem ili užem smislu, odnosi se na zasićeni ili nezasićeni nearomatični monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika (posebno jednog atoma kiseonika, jednog atoma sumpora, jednog atoma azota, dva atoma azota, dva atoma kiseonika, jednog atoma azota i jednog atoma kiseonika). Izraz odnosi se na takav heterocikl koji sadrži x do y atoma u prstenu. Heterociklil grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano.
[0031] Izraz "aril", korišćen sam ili u kombinaciji, označava fenil ili naftil, poželjno fenil, gde je pomenuta aril grupa nesupstituisana ili supstituisana kako je eksplicitno definisano.
[0032] Izraz "heteroaril", korišćen sam ili u kombinaciji, i ukoliko nije eksplicitno definisano u širem ili užem smislu, označava 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži jedan do maksimalno četiri heteroatoma, od kojih je dvaki nezavisno izabran između kiseonika, azota i sumpora. Reprezentativni primeri takvih heteroaril grupa su 5-člane heteroaril grupe kao što su furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil; 6-člane heteroaril grupe kao što su piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil; i 8- do 10-člane biciklične heteroaril grupe kao što su indolil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, tienopiridinil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirolopirazinil, imidazopiridinil, imidazopiridazinil i imidazotiazolil. Gore pomenute heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano. Za supstituent Ar<2>koji predstavlja "5- ili 6-člani heteroaril", izraz posebno označava furanil, tiofenil, pirolil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, ili pirimidinil; posebno furan-2-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, 1H-pirol-2-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, izotiazol-4-il, izotiazol-5-il, izoksazol-4-il, 1H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, ili pirimidin-5-il. Za supstituent Ar<2>koji predstavlja "9-člani biciklični heteroaril", izraz posebno označava indolil; ili, dodatno benzotiofenil, benzotiazolil, ili benzoimidazolil; posebno 1H-indol-2-il; ili, dodatno, benzotiofen-6-il, benzotiazol-6-il, benzotiazol-5-il, ili benzoimidazol-6-il; gde određeni primer je 1-metil-1H-indol-2-il. Za supstituent Ar<2>koji predstavlja "10-člani biciklični heteroaril", izraz posebno označava hinolinil ili hinoksalinil; posebno hinolin-2-il, ili hinoksalin-5-il.
[0033] Izraz "cijano" odnosi se na grupu -CN.
[0034] Gde god je korišćena reč “između” da opiše numerički opseg, treba razumeti da su krajnje tačke koje označavaju opseg eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko je temperaturni opseg opisan da je između 40 ºC i 80 ºC, ovo označava da su krajne tačke 40 ºC i 80 ºC uključene u opseg; ili ukoliko je definisana promenjiva da je ceo broj između 1 i 4, ovo znači da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
[0035] Osim ako nije korišćen u vezi sa temperaturom, izraz “oko” smešten ispred numeričke vrednosti “X” odnosi se u ovoj prijavi na interval koji se prostire od X minus 10% od X do X plus 10% od X, i poželjno na interval koji se prostire od X minus 5% od X do X plus 5% od X. U određenom slučaju temperatura, izraz “oko” smešten pre temperature “Y” odnosi se na u sadašnjoj prijavi na interval koji se prostire od temperature Y minus 10ºC do Y plus 10ºC, i poželjno na interval koji se prostire od Y minus 5ºC do Y plus 5ºC. Pored toga, izraz “sobna temperatura” kako je ovde korišćen odnosi se na temperaturu od oko 25°C.
[0036] Druga izvođenja pronalaska su dole prikazana:
2) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili trisupstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani od halogena, metil, cijano, i metoksi;
gde bar jedan od pomenutih supstituenata je vezan u meta- ili u para-položaju pomenutig fenila,
➢ gde, ukoliko je prisutan, supstituent u para-položaju je poželjno izabran od halogena, metil, cijano, i metoksi;
i
➢ gde, ukoliko je prisutan, supstituent u meta-položaju je poželjno halogen.
3) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili trisupstituisan, gde
➢ gde jedan od pomenutih supstituenata je vezan u meta-položaju pomenutog fenila, gde pomenuti supstituent je halogen; a preostali supstituenti, ukoliko su prisutni, su halogen (posebno fluoro); ili ➢ gde jedan od pomenutih supstituenata je vezan u para-položaju pomenutog fenila, gde pomenuti supstituent je nezavisno izabran između metil, cijano, i metoksi; i
preostali supstituenti, ukoliko su prisutni, su halogen (posebno fluoro).
4) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil grupu strukture
(Ar-0)
gde
➢ R<o1>predstavlja vodonik, fluoro, metil, metoksi ili trifluorometil;
➢ R<m1>predstavlja vodonik ili halogen;
➢ R<p>predstavlja vodonik, halogen, metil, cijano, 3-hidroksiprop-1-il ili morfolin-4-il; i
➢ R<m2>predstavlja vodonik, halogen, metil, metoksi ili trifluorometoksi.
5) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil grupu strukture
(Ar-I)
gde
➢ R<m2>predstavlja vodonik ili fluoro; i
R<p>predstavlja nezavisno halogen (posebno fluoro ili hloro), metil, cijano, ili metoksi (naročito R<p>predstavlja fluoro, hloro, ili metil); ili
➢ R<m2>predstavlja vodonik ili fluoro; i
R<p>predstavlja vodonik.
6) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja fenil grupu strukture
(Ar-I)
gde
➢ R<m2>predstavlja halogen (posebno fluoro); i
➢ R<p>predstavlja vodonik, halogen (posebno fluoro ili hloro), metil, cijano, ili metoksi (naročito R<p>predstavlja fluoro, hloro, ili metil).
7) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde Ar<1>predstavlja
A)
B)
C)
gde je svaka od grupa A) do C) iz posebnog podizvođenja; i gde grupa A) obrazuje još jedno podizvođenje.
8) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 7), gde R<1>predstavlja
• hidroksi;
• metoksi; ili
• -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja
➢ -hidroksi;
➢ morfolin-4-il; ili
➢ .
9) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 7), gde R<1>predstavlja hidroksi.
10) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 7), gde R<1>predstavlja metoksi.
11) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), gde L predstavlja metilen.
12) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), gde L predstavlja direktnu vezu.
13) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde Ar<2>predstavlja
• fenil koji je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-4-alkil (posebno metil), C1-3-fluoroalkil (posebno trifluorometil), C1-3-alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro ili hloro), etinil, i cijano; ili
• 5- ili 6-člani heteroaril (posebno furanil, tiofenil, pirolil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, ili pirimidinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-4-alkil (posebno metil), -CH2-C3-6-cikloalkil (posebno -CH2-ciklopropil), C1-3-fluoroalkil (posebno trifluorometil), C1-3-alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro ili hloro), morfolin-4-il, i amino.
14) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde Ar<2>predstavlja:
• fenil koji je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-4-alkil (posebno metil), C1-3-fluoroalkil (posebno trifluorometil), C1-3-alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro ili hloro) i cijano; ili
• 5- ili 6-člani heteroaril (posebno tiofenil, pirolil, izotiazolil, pirazolil, piridinil, ili pirimidinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nezavisno nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-4-alkil (posebno metil), -CH2-C3-6-cikloalkil (posebno -CH2-ciklopropil), C1-3-fluoroalkil (posebno trifluorometil), C1-3-alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro ili hloro), i morfolin-4-il.
15) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde Ar<2>predstavlja:
• fenil koji je mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-3-fluoroalkil (posebno trifluorometil), i halogen; ili
• 5- ili 6-člani heteroaril (posebno tiofenil, pirolil, pirazolil, piridinil, ili pirimidinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-4-alkil (posebno metil), i C1-3-fluoroalkil (posebno trifluorometil).
16) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), gde fragment -L-Ar<2>predstavlja: A)
B)
C)
D)
E)
F)
gde je svaka od grupa A) do H) iz posebnog podizvođenja; i gde druga podizvođenja se odnose na grupe A), B), i / ili C).
17) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 16), gde n predstavlja ceo broj1.
18) Pronalazak, prema tome, odnosi se na jedinjenja formule (I) kako je definisano u izvođenju 1), ili na takva jedinjenja koja su dalje ograničena karakteristikama bilo kog od izvođenja 2) do 17), uzimajući u obzir njihove odgovarajuće zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatljive soli; i na upotrebu takvih jedinjenja kako je dalje dole opisano. Da bi se izbegla svaka sumnja, posebno sledeća izvođenja se odnose na jedinjenja formule (I) su prema tome moguća i nameravana i pri tome posebno otkrivena u pojedinačnom obliku:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+6+1, 8+7+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+5+1, 9+6+1, 9+7+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1, 10+6+1, 10+7+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+5+1, 11+6+1, 11+7+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3+1, 11+8+4+1, 11+8+5+1, 11+8+6+1, 11+8+7+1, 11+9+1, 11+9+2+1, 11+9+3+1, 11+9+4+1, 11+9+5+1, 11+9+6+1, 11+9+7+1, 11+10+1, 11+10+2+1, 11+10+3+1, 11+10+4+1, 11+10+5+1, 11+10+6+1, 11+10+7+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+5+1, 12+6+1, 12+7+1, 12+8+1, 12+8+2+1, 12+8+3+1, 12+8+4+1, 12+8+5+1, 12+8+6+1, 12+8+7+1, 12+9+1, 12+9+2+1, 12+9+3+1, 12+9+4+1, 12+9+5+1, 12+9+6+1, 12+9+7+1, 12+10+1, 12+10+2+1, 12+10+3+1, 12+10+4+1, 12+10+5+1, 12+10+6+1, 12+10+7+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+6+1, 13+7+1, 13+8+1, 13+8+2+1, 13+8+3+1, 13+8+4+1, 13+8+5+1, 13+8+6+1, 13+8+7+1, 13+9+1, 13+9+2+1, 13+9+3+1, 13+9+4+1, 13+9+5+1, 13+9+6+1, 13+9+7+1, 13+10+1, 13+10+2+1, 13+10+3+1, 13+10+4+1, 13+10+5+1, 13+10+6+1, 13+10+7+1, 13+11+1, 13+11+2+1, 13+11+3+1, 13+11+4+1, 13+11+5+1, 13+11+6+1, 13+11+7+1, 13+11+8+1, 13+11+8+2+1, 13+11+8+3+1, 13+11+8+4+1, 13+11+8+5+1, 13+11+8+6+1, 13+11+8+7+1, 13+11+9+1, 13+11+9+2+1, 13+11+9+3+1, 13+11+9+4+1, 13+11+9+5+1, 13+11+9+6+1, 13+11+9+7+1, 13+11+10+1, 13+11+10+2+1, 13+11+10+3+1, 13+11+10+4+1, 13+11+10+5+1, 13+11+10+6+1, 13+11+10+7+1, 13+12+1, 13+12+2+1, 13+12+3+1, 13+12+4+1, 13+12+5+1, 13+12+6+1, +12+7+1, 13+12+8+1, 13+12+8+2+1, 13+12+8+3+1, 13+12+8+4+1, 13+12+8+5+1, 13+12+8+6+1, 13+12+8+7+1, 12+9+1, 13+12+9+2+1, 13+12+9+3+1, 13+12+9+4+1, 13+12+9+5+1, 13+12+9+6+1, 13+12+9+7+1, 13+12+10+1, 12+10+2+1, 13+12+10+3+1, 13+12+10+4+1, 13+12+10+5+1, 13+12+10+6+1, 13+12+10+7+1, 14+1, 14+2+1, 3+1, 14+4+1, 14+5+1, 14+6+1, 14+7+1, 14+8+1, 14+8+2+1, 14+8+3+1, 14+8+4+1, 14+8+5+1, 14+8+6+1, 8+7+1, 14+9+1, 14+9+2+1, 14+9+3+1, 14+9+4+1, 14+9+5+1, 14+9+6+1, 14+9+7+1, 14+10+1, 14+10+2+1, 10+3+1, 14+10+4+1, 14+10+5+1, 14+10+6+1, 14+10+7+1, 14+11+1, 14+11+2+1, 14+11+3+1, 14+11+4+1, 11+5+1, 14+11+6+1, 14+11+7+1, 14+11+8+1, 14+11+8+2+1, 14+11+8+3+1, 14+11+8+4+1, 14+11+8+5+1, 11+8+6+1, 14+11+8+7+1, 14+11+9+1, 14+11+9+2+1, 14+11+9+3+1, 14+11+9+4+1, 14+11+9+5+1, 11+9+6+1, 14+11+9+7+1, 14+11+10+1, 14+11+10+2+1, 14+11+10+3+1, 14+11+10+4+1, 14+11+10+5+1, 11+10+6+1, 14+11+10+7+1, 14+12+1, 14+12+2+1, 14+12+3+1, 14+12+4+1, 14+12+5+1, 14+12+6+1, 12+7+1, 14+12+8+1, 14+12+8+2+1, 14+12+8+3+1, 14+12+8+4+1, 14+12+8+5+1, 14+12+8+6+1, 14+12+8+7+1, 12+9+1, 14+12+9+2+1, 14+12+9+3+1, 14+12+9+4+1, 14+12+9+5+1, 14+12+9+6+1, 14+12+9+7+1, 14+12+10+1, 12+10+2+1, 14+12+10+3+1, 14+12+10+4+1, 14+12+10+5+1, 14+12+10+6+1, 14+12+10+7+1, 15+1, 15+2+1, 3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+6+1, 15+7+1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+8+3+1, 15+8+4+1, 15+8+5+1, 15+8+6+1, 8+7+1, 15+9+1, 15+9+2+1, 15+9+3+1, 15+9+4+1, 15+9+5+1, 15+9+6+1, 15+9+7+1, 15+10+1, 15+10+2+1, 10+3+1, 15+10+4+1, 15+10+5+1, 15+10+6+1, 15+10+7+1, 15+11+1, 15+11+2+1, 15+11+3+1, 15+11+4+1, 11+5+1, 15+11+6+1, 15+11+7+1, 15+11+8+1, 15+11+8+2+1, 15+11+8+3+1, 15+11+8+4+1, 15+11+8+5+1, 11+8+6+1, 15+11+8+7+1, 15+11+9+1, 15+11+9+2+1, 15+11+9+3+1, 15+11+9+4+1, 15+11+9+5+1, 11+9+6+1, 15+11+9+7+1, 15+11+10+1, 15+11+10+2+1, 15+11+10+3+1, 15+11+10+4+1, 15+11+10+5+1, 11+10+6+1, 15+11+10+7+1, 15+12+1, 15+12+2+1, 15+12+3+1, 15+12+4+1, 15+12+5+1, 15+12+6+1, 12+7+1, 15+12+8+1, 15+12+8+2+1, 15+12+8+3+1, 15+12+8+4+1, 15+12+8+5+1, 15+12+8+6+1, 15+12+8+7+1, 12+9+1, 15+12+9+2+1, 15+12+9+3+1, 15+12+9+4+1, 15+12+9+5+1, 15+12+9+6+1, 15+12+9+7+1, 15+12+10+1, 12+10+2+1, 15+12+10+3+1, 15+12+10+4+1, 15+12+10+5+1, 15+12+10+6+1, 15+12+10+7+1, 16+1, 16+2+1, 3+1, 16+4+1, 16+5+1, 16+6+1, 16+7+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+8+3+1, 16+8+4+1, 16+8+5+1, 16+8+6+1, 8+7+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+9+3+1, 16+9+4+1, 16+9+5+1, 16+9+6+1, 16+9+7+1, 16+10+1, 16+10+2+1, 10+3+1, 16+10+4+1, 16+10+5+1, 16+10+6+1, 16+10+7+1, 17+1, 17+2+1, 17+3+1, 17+4+1, 17+5+1, 17+6+1, 7+1, 17+8+1, 17+8+2+1, 17+8+3+1, 17+8+4+1, 17+8+5+1, 17+8+6+1, 17+8+7+1, 17+9+1, 17+9+2+1, 17+9+3+1, 9+4+1, 17+9+5+1, 17+9+6+1, 17+9+7+1, 17+10+1, 17+10+2+1, 17+10+3+1, 17+10+4+1, 17+10+5+1, 10+6+1, 17+10+7+1, 17+11+1, 17+11+2+1, 17+11+3+1, 17+11+4+1, 17+11+5+1, 17+11+6+1, 17+11+7+1, 11+8+1, 17+11+8+2+1, 17+11+8+3+1, 17+11+8+4+1, 17+11+8+5+1, 17+11+8+6+1, 17+11+8+7+1, 17+11+9+1, 11+9+2+1, 17+11+9+3+1, 17+11+9+4+1, 17+11+9+5+1, 17+11+9+6+1, 17+11+9+7+1, 17+11+10+1, 11+10+2+1, 17+11+10+3+1, 17+11+10+4+1, 17+11+10+5+1, 17+11+10+6+1, 17+11+10+7+1, 17+12+1, 12+2+1, 17+12+3+1, 17+12+4+1, 17+12+5+1, 17+12+6+1, 17+12+7+1, 17+12+8+1, 17+12+8+2+1, 12+8+3+1, 17+12+8+4+1, 17+12+8+5+1, 17+12+8+6+1, 17+12+8+7+1, 17+12+9+1, 17+12+9+2+1, +12+9+3+1, 17+12+9+4+1, 17+12+9+5+1, 17+12+9+6+1, 17+12+9+7+1, 17+12+10+1, 17+12+10+2+1, 12+10+3+1, 17+12+10+4+1, 17+12+10+5+1, 17+12+10+6+1, 17+12+10+7+1, 17+13+1, 17+13+2+1, 17+13+3+1, 13+4+1, 17+13+5+1, 17+13+6+1, 17+13+7+1, 17+13+8+1, 17+13+8+2+1, 17+13+8+3+1, 17+13+8+4+1, 13+8+5+1, 17+13+8+6+1, 17+13+8+7+1, 17+13+9+1, 17+13+9+2+1, 17+13+9+3+1, 17+13+9+4+1, 13+9+5+1, 17+13+9+6+1, 17+13+9+7+1, 17+13+10+1, 17+13+10+2+1, 17+13+10+3+1, 17+13+10+4+1, 13+10+5+1, 17+13+10+6+1, 17+13+10+7+1, 17+13+11+1, 17+13+11+2+1, 17+13+11+3+1, 17+13+11+4+1, 13+11+5+1, 17+13+11+6+1, 17+13+11+7+1, 17+13+11+8+1, 17+13+11+8+2+1, 17+13+11+8+3+1, 13+11+8+4+1, 17+13+11+8+5+1, 17+13+11+8+6+1, 17+13+11+8+7+1, 17+13+11+9+1, 17+13+11+9+2+1, 13+11+9+3+1, 17+13+11+9+4+1, 17+13+11+9+5+1, 17+13+11+9+6+1, 17+13+11+9+7+1, 17+13+11+10+1, 13+11+10+2+1, 17+13+11+10+3+1, 17+13+11+10+4+1, 17+13+11+10+5+1, 17+13+11+10+6+1, 13+11+10+7+1, 17+13+12+1, 17+13+12+2+1, 17+13+12+3+1, 17+13+12+4+1, 17+13+12+5+1, 17+13+12+6+1, 13+12+7+1, 17+13+12+8+1, 17+13+12+8+2+1, 17+13+12+8+3+1, 17+13+12+8+4+1, 17+13+12+8+5+1, 13+12+8+6+1, 17+13+12+8+7+1, 17+13+12+9+1, 17+13+12+9+2+1, 17+13+12+9+3+1, 17+13+12+9+4+1, 13+12+9+5+1, 17+13+12+9+6+1, 17+13+12+9+7+1, 17+13+12+10+1, 17+13+12+10+2+1, 17+13+12+10+3+1, 13+12+10+4+1, 17+13+12+10+5+1, 17+13+12+10+6+1, 17+13+12+10+7+1, 17+14+1, 17+14+2+1, 17+14+3+1, 14+4+1, 17+14+5+1, 17+14+6+1, 17+14+7+1, 17+14+8+1, 17+14+8+2+1, 17+14+8+3+1, 17+14+8+4+1, 14+8+5+1, 17+14+8+6+1, 17+14+8+7+1, 17+14+9+1, 17+14+9+2+1, 17+14+9+3+1, 17+14+9+4+1, 14+9+5+1, 17+14+9+6+1, 17+14+9+7+1, 17+14+10+1, 17+14+10+2+1, 17+14+10+3+1, 17+14+10+4+1, 14+10+5+1, 17+14+10+6+1, 17+14+10+7+1, 17+14+11+1, 17+14+11+2+1, 17+14+11+3+1, 17+14+11+4+1, 14+11+5+1, 17+14+11+6+1, 17+14+11+7+1, 17+14+11+8+1, 17+14+11+8+2+1, 17+14+11+8+3+1, 14+11+8+4+1, 17+14+11+8+5+1, 17+14+11+8+6+1, 17+14+11+8+7+1, 17+14+11+9+1, 17+14+11+9+2+1, 14+11+9+3+1, 17+14+11+9+4+1, 17+14+11+9+5+1, 17+14+11+9+6+1, 17+14+11+9+7+1, 17+14+11+10+1, 14+11+10+2+1, 17+14+11+10+3+1, 17+14+11+10+4+1, 17+14+11+10+5+1, 17+14+11+10+6+1, 14+11+10+7+1, 17+14+12+1, 17+14+12+2+1, 17+14+12+3+1, 17+14+12+4+1, 17+14+12+5+1, 17+14+12+6+1, 14+12+7+1, 17+14+12+8+1, 17+14+12+8+2+1, 17+14+12+8+3+1, 17+14+12+8+4+1, 17+14+12+8+5+1, 14+12+8+6+1, 17+14+12+8+7+1, 17+14+12+9+1, 17+14+12+9+2+1, 17+14+12+9+3+1, 17+14+12+9+4+1, 14+12+9+5+1, 17+14+12+9+6+1, 17+14+12+9+7+1, 17+14+12+10+1, 17+14+12+10+2+1, 17+14+12+10+3+1, 14+12+10+4+1, 17+14+12+10+5+1, 17+14+12+10+6+1, 17+14+12+10+7+1, 17+15+1, 17+15+2+1, 17+15+3+1, 15+4+1, 17+15+5+1, 17+15+6+1, 17+15+7+1, 17+15+8+1, 17+15+8+2+1, 17+15+8+3+1, 17+15+8+4+1, 15+8+5+1, 17+15+8+6+1, 17+15+8+7+1, 17+15+9+1, 17+15+9+2+1, 17+15+9+3+1, 17+15+9+4+1, 15+9+5+1, 17+15+9+6+1, 17+15+9+7+1, 17+15+10+1, 17+15+10+2+1, 17+15+10+3+1, 17+15+10+4+1, 15+10+5+1, 17+15+10+6+1, 17+15+10+7+1, 17+15+11+1, 17+15+11+2+1, 17+15+11+3+1, 17+15+11+4+1, 15+11+5+1, 17+15+11+6+1, 17+15+11+7+1, 17+15+11+8+1, 17+15+11+8+2+1, 17+15+11+8+3+1, 15+11+8+4+1, 17+15+11+8+5+1, 17+15+11+8+6+1, 17+15+11+8+7+1, 17+15+11+9+1, 17+15+11+9+2+1, 17+15+11+9+3+1, 17+15+11+9+4+1, 17+15+11+9+5+1, 17+15+11+9+6+1, 17+15+11+9+7+1, 17+15+11+10+1, 17+15+11+10+2+1, 17+15+11+10+3+1, 17+15+11+10+4+1, 17+15+11+10+5+1, 17+15+11+10+6+1, 17+15+11+10+7+1, 17+15+12+1, 17+15+12+2+1, 17+15+12+3+1, 17+15+12+4+1, 17+15+12+5+1, 17+15+12+6+1, 17+15+12+7+1, 17+15+12+8+1, 17+15+12+8+2+1, 17+15+12+8+3+1, 17+15+12+8+4+1, 17+15+12+8+5+1, 17+15+12+8+6+1, 17+15+12+8+7+1, 17+15+12+9+1, 17+15+12+9+2+1, 17+15+12+9+3+1, 17+15+12+9+4+1, 17+15+12+9+5+1, 17+15+12+9+6+1, 17+15+12+9+7+1, 17+15+12+10+1, 17+15+12+10+2+1, 17+15+12+10+3+1, 17+15+12+10+4+1, 17+15+12+10+5+1, 17+15+12+10+6+1, 17+15+12+10+7+1, 17+16+1, 17+16+2+1, 17+16+3+1, 17+16+4+1, 17+16+5+1, 17+16+6+1, 17+16+7+1, 17+16+8+1, 17+16+8+2+1, 17+16+8+3+1, 17+16+8+4+1, 17+16+8+5+1, 17+16+8+6+1, 17+16+8+7+1, 17+16+9+1, 17+16+9+2+1, 17+16+9+3+1, 17+16+9+4+1, 17+16+9+5+1, 17+16+9+6+1, 17+16+9+7+1, 17+16+10+1, 17+16+10+2+1, 17+16+10+3+1, 17+16+10+4+1, 17+16+10+5+1, 17+16+10+6+1, 17+16+10+7+1.
[0037] U listi gornji brojevi se odnose na izvođenja prema njihovim brojevima gore obezbeđenim gde “+” ukazuje na zavisnost od još jednog izvođenja. Različita pojedinačna izvođenja su odgojena zarezima. Drugim rečima, “17+16+7+1” na primer odnosi se na izvođenje 17) koje zavisi od izvođenja 16), koje zavisi od izvođenja 7), zavisi od izvođenja 1), tj. izvođenje “17+16+7+1” odgovara jedinjenju formule (I) prema izvođenju 1) dalje ograničenom sa svim karakteristikama izvođenja 7), 16), i 17).
[0038] 19) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1), koje je izabrano između sledećih jedinjenja:
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-benzil-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorobenzil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-etinilbenzil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-fentenil-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(4-hlorobenzil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-hlorobenzil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-hloropiridin-4-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(2-(trifluorometil)benzil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-hlorobenzil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((2-amino-4-hlorotiazol-5-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(izoksazol-4-ilmetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-hlorofuran-2-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(izotiazol-4-ilmetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((2-bromotiazol-4-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((2-morfolinotiazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-hlorotiofen-2-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-hlorotiazol-2-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((4,6-dimetoksipirimidin-5-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((4-metilpirimidin-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((5-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((4-hloroizotiazol-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((3-metiltiofen-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-pirol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-hlorotiofen-2-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((4-metiltiazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((2-metiltiofen-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(2-metoksibenzil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2,6-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-izopropil-1H-pirazol-5-il)metil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-indol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorobenzil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; i
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid.
[0039] 20) Pored jedinjenja izlistanih u izvođenju 19), druga jedinjenja prema izvođenju 1) su izabrana od sledećih jedinjenja:
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((6-fluoro-3-metoksiquinoxalin-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-hlorohinolin-2-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hlorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(3-metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluoro-2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(3-metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-metilfenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-metilfenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijanofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(metoksi-d3)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-hloro-2-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[d]tiazol-6-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dibromofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,4-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-4-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-fenil-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(3-metoksifenil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[b]tiofen-6-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-hloro-2-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2,5-dimetilbenzo[d]tiazol-6-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-bromo-2-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-fluoro-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-fluoro-5-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(m-tolil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-fluorofenil)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-cijanofenil)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromofenil)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[d]tiazol-5-il)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-fluorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-dihloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-dihloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-(3,4-dihloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3,4-dihloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-hloro-5-cijanofenil)((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)karbamoil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-morfolino-2-oksoetoksi)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(4,5-difluoro-2-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluoro-5-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(4-fluoronaftalen-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hlorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(piridin-2-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(naftalen-2-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(naftalen-1-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(4-hlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheptil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheptil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-morfolino-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-((S)-3-hidroksipirolidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2-oksoetoksi)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-dihlorofenil)((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)karbamoil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-3-(2-hidroksietoksi)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid;
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-morfolinofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; i
(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-((3-hidroksipropil)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid.
[0040] Jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 20) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćene kao lekovi, npr. u obliku farmaceutskih kompozicija za enteralnu (kao posebno oral npr. u obliku tablete ili kapsule) ili parenteralno davanje (uključujući lokalno davanje ili inhhalaciju).
[0041] Proizvodnja farmaceutskih kompozicija može se postiči na način koji je poznat bilo kojoj osobi iz struke (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [koji je objavio Lippincott Williams & Wilkins]) premošćavanjem opisanih jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutski korisnim supstancama, u galenskom obliku za davanje zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim materijalima nosača i, ukoliko je poželjno, uglavnom farmaceutskih adjuvanata.
[0042] Pozivanja na postupke lečenja u narednim pasusima prema opisu treba interpretirati kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema prikazanom pronalasku za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0043] Prikazani postupak se takođe odnosi na postupak za prevenciju/profilaksu ili lečenje bolesti ili bolesti ovde pomenutih koje obuhvataju davanje subjektu farmaceutski aktivne količine jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 20). U podizvođenjima pronalaska, dana količina se nalazi između 1 mg i 1000 mg po danu.
[0044] Da bi se izbegla svaka sumnja, ukoliko su jedinjenja opisana kao korisna za prevenciju / profilaksu ili lečenje izvesnih bolesti, kao što su jedinjenja pogodna za upotrebu u dobijanju leka za prevenciju profilaksu ili lečenje izvesnih bolesti, takva jedinjenja su kao takva pogodna za upotrebu u dobijanju leka za prevenciju /profilaksu ili lečenje pomenutih bolesti. Slično, takva jedinjenja su takođe pogodna u postupku za prevenciju/profilaksu ili lećenje takvih bolesti, koji obuhvata davanje subjektu (sisaru, posebno čoveku) kome je to potrebno, efikasne količine takvog jedinjenja.
[0045] 21) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 20) koja su korisna u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja koji su u vezi sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande.
[0046] Takve bolesti i poremećaji koji su u vezi sa Gal-3 vezivanjem za prirodne ligande su posebno bolesti i poremećaji u kojima je korisna inhibicija fiziološle aktivnosti Gal-3, kao što su bolesti u kojima učestvuje Gal-3 receptor, uključene su u etiologiju ili patologiju bolesti, ili na drugi način povezanii sa bar jednim simpromom bolesti.
[0047] Bolesti ili poremećaji su u vezi sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande mogu posebno biti definisani da obuhvataju:
• Fibrozu organa koja obuhvata:
➢ Sve oblike plućne/ pulmonarne fibroze uključujući sve oblike fibrozne bolesti intersticija pluća, posebno idiopatske plućne fibroze (alternativno nazvane kriptogeni fibrozirajući alveolitis); plućnu fibrozu sekundarnu sistemskoj inflamatoroj bolesti kao što je reumatoidni artritis, skerodermu (sistemsku sklerozu, SSc), lupus (sistemski eritematozni lupus, SLE), polimiozitis, ili mešovitu bolest vezivnog tkiva (MCTD); plućnu fibrozu sekundarnu sarkoidozi; jatrogenu plućnu fibrozu uključujući fibrozu izazvanu zračenjem; plućnu fibrozu izazvanu silikozom; plućnu fibrozu izazvanu azbestom; i pleuralnu fibrozu;
➢ renanalnu / bubrežnu fibrozu, uključujući renalnu fibrozu izazvanu / u vezi sa bubrežnom bolesti (CKD), (akutnom ili hroničnom) bubrežnu insuficijenciju, tubulointersticijalni nefritis, i/ili hroničnu nefropatiju kao što su (primari) glomerulonefitis i glomerulonefritis sekundaran sistemskoj inflamatornoj bolesti kao što su SLE ili SSc, dijabetes, fokalnu segmentnu glomerulosklerozu, IgA nefropatiju, hipertenziju, bubrežni alograft, i Alportov sindrom;
➢ sve oblike jetrene / hepatičke fibroze (koji su u vezi ili nisu sa portalnom hipertenzijom) uključujući cirozu, fibrozu jetre uzrokovanu alkoholom, nealkoholni steatohepatitis, povredu žučnog kanala, primarnu bilijarnu cirozu (takođe poznata kao primarni bilijarni holangitis), fibrozu jetre izazvana infekcijom ili virusom (npr. hronična HCV infekcija), i autoimuni hepatitis;
➢ sve oblike srčane / kardijalne fibroze, uključujući srčanu / kardijalnu fibrozu u vezi sa kardiovaskularnom bolešću, srčanom insuficijencijom, Fabrijevom bolešću, CKD; djiabetes, hipertenziju, ili hiperholesterolemiju;
➢ fibrozu creva, uključujući fibrzu creva sekundarnu SSc, i fibrozu creva izazvanu zračenjem;
➢ fibrozu kože, uključujući SSc i ožiljke na koži;
➢ fibrozu glave i vrata, uključujući fibrozu glave i vrata izazvanu zračenjem;
➢ očnu fibrozu/ fibrozu rožnjače, uključujući ožiljke (npr. posledice laserski potpomognute in situ keratomileuze, ili trabekulektomije);
➢ hipertrofične ožiljke i keloidi, uključujući hipertrofične ožiljke i keloide izazvane opekotinama ili hiruški;
➢ fibroza kao posledica transplantacije organa (uključuje transplantaciju rožnjače);
➢ i druge fibrorotičke bolesti uključujući endometriozu, fibrozu kičmene moždine, mijelofibrozu, perivaskularnu i arterijsku fibrozu; kao i obrazovanje ožiljnog tkiva, Pejronijeva bolestu, abdominalne ili crevne adhezije, fibrozu bešike, fibrozu nazalnih prolaza, i fibrozu posredovantu fibrobalastima;
(akutne ili hronične) bolesti jetre i bolesti koje uključuju akurni i hronični virusni hepatitis; cirozu izazvana / u vezi sa artritisom i vaskulitisom; metaboličke bolesti jetre izazvane / u vezi sa artritisom, miokarditis, dijabetesom, ili neurološkim simptomima; holestatske bolesti izazvane / u vezi sa hiperlipidemijom, inflamatornom bolesti creva (IBD), ili ulceroznim kolitisom; tumore jetre; autoimuni hepatitis i cirozu izazvanu /u vezi sa celijakijom, autoimunom hemolitičkom anemijom, IBD, autoimunim tiroiditisom, ulceroznim kolitisom, dijabetes, glomerulonefritisom, perikarditisom, autoimunim tiroiditis, hipertiroidizamom, polimiozitisom, Sjörgenovim sindromom, panikulitisom, alveolitisom ili alkoholnom steatozom; cirozu u vezi sa demencijom; cirozu u vezi sa perifernom neuropatijom; cirozu izazvana / u vezi sa oralnim ili ezofagealnim rakom; bolest nealkoholne masne jetre (posebno nealkoholni steatohepatitis) izazvan / u vezi sa gojaznošću, metabolički sindrom ili dijabetis tipa 2; poremećaji krvnih sudova jetre (uključujući Budd-Chiari sindrom, trombozu veze potre, sindrom opstrukcije sinusa); akutnu i hroničnu insuficijenciju jetre (u vezi ili ne sa portalnom hipertenzijom); hipofunkciju jetre;
akutna povreda bubrega i hronična bolest bubrega (CKD) [posebno CKD stupnjeva 1 do 5 kako je definisano poboljšanjem globalnog ishoda bolesti bubrega (Kidney Disease Improving Global Outcomes KDIGO) Guidelines], posebno CKD (posebno ovih faza) izazvana / u vezi sa kardiološkkim bolestima (koje se ovde isto nazivaju kardiološko-bubrežni sindrom tipa 1 i tipa 2), ili izazvana / u vezi sa hipertenzijom, izazvana / ili u vezi sa dijabetesom (takođe se naziva i dijabetička bolest bubrega (DKD), uključujući DKD u vezi sa hipertenzijom), gde takav dijabetis posebno je dijabetis tipa 1 ili tipa 2, ili izazvan / u vezi sa inflamatornim bolestima i poremećajima (kao što su glomerulonefritis i glomerulonefritis sekundatan sistemskim inflamatornim bolestima kao što su SLE ili SSc, tubulo-intersticijski nefritis, vaskulitis, sepsa, infekcija urinarnog trakta), ili izazvana / u vezi sa policističnom bolesti bubrega, ili izazvana pomoću / u vezi sa opstruktivnom nefropatijom (uključujući kamenjenj, benignu hoperplaziju prostate, rak prostate, retroperitonealni tumor karlize), ili izazvan / u vezi sa simptomima koji su u vezi sa neuropatom bolesti bešike); kao i akutna i hronična insuficijencija bubrega;
kardiovaskularne bolesti i poremećaje (uključujući aterosklerozu izazvanu / u vezi sa hipertenzijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, inflamacijom, gojaznošću, starošću/godinama; perifernu arterijsku bolest izazvanu / u vezi sa hipertenzijom, u vezi sa gojaznošću ili rakom; aneourizmu aorte i disekciju izazvanu / u vezi sa starošću/godinama, hipertenzijom, Marfanovim sindromom, kogenitalnim poremećajem srca, inflamatornim ili infektivnim poremećajima; cerebrovaskularnu bolest izazvanu / u vezi sa hipertenzijom, atrijalnom fibrilacijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, starošću/godinama; koronarnu bolest srca izazvanu / u vezi sa hipertenzijom, hiperholesterolemijom, diabetesom, starošču/godinama, ili CKD (posebno CKD stupnjeva 1 do 5 kako je definisano smernicama poboljšanja globalnog ishoda bolesti bubrega (KDIGO)); reumatsku bolest srca izazvanu / u vezi sa bakterijskom infekcijom; srčanim i vaskularnim tumorima; kardiomiopatiju i aritmije; bolesti zalizaka srca (uključujući kalcifikaciju zaslisaka i degenerativnu stenozu aorte); inflamatornu bolest srca izazvanu / u vezi sa infekcijom, karditisom, glomerulonefritisom, kancerom; srčanu ishemiju (HF) definisana uključujući posebno kongestivnu HF, uključujući naročito sistolnu HF / HF sa smanjenom frakcijom izbacivanja (HFrEF), i diastolnu HF / HF sa održavnom frakcijom izbacivanja (HFpEF);
bolesti i poremećaje intersticija pluća (uključujući bolest intersticija pluća u vezi sa pušenjem; bolest intersticija pluća u vezi / izazvanu sa hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti; intersticijsku upalu pluća u vezi sa vaskularnom bolesti kolagena (uključujući neuobičajenu intersticijsku upalu pluća), ili upalu pluća);
ćelijske proliferativne bolesti i kancere (uključujući solidne tumore, metastaze solidnih tumora, karcinom, sarkom, mijelom (i multipli mijelom), leukemiju, limfom, mešovite tipove kancera, vaskularni fibrom, Kapošijev sarkom, hroničnu limfoidnu leukemij (CLL), tumore kičmene moždine i invanzivne metastaze ćelija kancera);
inflamatorne i autoimune bolesti i poremećaje uključujući hronične i akutne inflamatorne autoimune bolesti (posebno uključujući sepsu, Q-groznicu (kju groznicu), astmu, reumatoidni artritis, multiple sklerozu, SLE, SSc, polimiozitis, psorijazu plaka (uključujući psorijazu izazvanu / u vezi sa NASH), atopijskim dermatitisom, inflamtornim renalnim / bubrežnim bolestima kao što su nefropatija (uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, tubulointersticijalni nefritis), inflamatorne kardiološke / srčane bolesti, inflamatorne plućne bolesti / bolesti u vezi sa plućima; inflamatorne bolesti jetre / bolesti u vezi sa jetrom; diabetis (tipa 1 ili tipa 2) i bolesti u vezi sa dijabetisom kao što su dijabetička vaskulopatija, dijabetičla nefropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička periferna neuropatija ili stanja u vezi sa kožom; virusna encefalopatija; i COVID-19 i njegove posledice); • bolesti i poremećaje gastrointestinalnog trakta (uključujući sindrom nervoznih creva (IBS), zapaljenske bolesti creva (IBD), gastritis, i abnormalno lučenje pankreasa);
• bolesti i poremećaje pankreasa (ukljčujući pankreatitis, npr. u vezi sa cističnom fibrozom);
• bolesti i poremećaje u vezi sa abnormalnom angiogenezom (uključujući obstrukciju arterija);
• bolesti i poremećaje povezane sa mozgom (uključujući moždani udar i cerebralnu hemoragiju);
• neuropatski bol i prerifernu neuropatiju;
• očne bolesti i poremećaje (uključujući bolest suvog oka (sindrom suvog oka), makularnu degeneraciju (AMD) u vezi sa godinama, bolest u vezi sa dijabetesom (dijabetičku retinopatiju), proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR), cikatricijalni pemfigoid, i glaukom (uključujući glaukom u vezi sa povećanim intraokularnim pritiskom, i ožiljke oka nakon operacije filtracije glaukoma), i angiogenezu/neovaskularizaciju rožnjače); i
• odbacivanje transplanta koje obuhvata odbacivanje transplantiranih organa kao što su bubreg, jetra, srce, pluća, pankreas, rožnjača i koža; bolesti graft-protiv-domaćina izazvane transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija; hronično odbacivanje alografta i hroničnu vaskulopatiju alografta; i posledice takvog odbacivanja alografta.
[0048] 22) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju fibroze organa uključujući jetru/ hepatičku fibrozu , renalnu / bubrežnu fibrozu, plućnu / pulmonarnu fibrozu, srčanu / kardiološku fibrozu, očnu fibrozu / fibrozu rožnjače, i fibrozu kože ; kao i fibrozu creva, fibrozu glave i vrata, hipertrofični ožiljke i keloide; i posledice fibroze transplatiranih organa.
[0049] 23) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju kardiovaskularnih bolesti i poremećaja.
[0050] 24) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju akutne povrede bubrega i i hronične bolesti bubrega (CKD).
[0051] 25) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju (akutnih ili hroničnih) bolesti i poremećaja jetre.
[0052] 26) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde pomenuta jedinjenja su za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja intersticija pluća.
[0053] 27) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja oka.
[0054] 28) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju ćelijskih proliferativnih bolesti i kancera.
[0055] 29) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju hroničnih ili akutnih inflamatornih i autoimunih bolesti i poremećaja.
[0056] 30) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja gastrointesticijalnog trakta.
[0057] 31) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja pankreasa.
[0058] 32) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja u vezi sa abnormalnom angiogenezom.
[0059] 33) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja u vezi sa mozgom.
[0060] 34) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u prevenciji/ profilaksi ili lečenju neuropatskog bola i periferne neuropatije.
[0061] 35) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u izvođenju 21) gde su pomenuta jedinjenja za upotrebu u lečenju odbacivanja transplanta.
Dobijanje jedinjenja Formula (I):
[0062] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena dobro poznatim postupcima u literaturi, dole datim postupcima, dole datim postupcima u eksperimentalnom delu ili analognim postupcima. Optimalni reakcionih uslovi mogu varirati u odnosu na određene korišćene reaktante ili rastvarače, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz odgovarajuće oblesti rutinskom optimizacijom postupaka. U nekim slučajevima redosled izvođenja sledećih reakcionih šema , i/ili reakcionih koraka, može biti izmenjen da olakša reakciju ili izbegne neželjene sporedne proizvode. U dole istaknutoj opštoj sekvenci reakcija, ceo broj n i generičke grupe R<1>, L, Ar<1>, i Ar<2>su kao što je definisano za Formulu (I). Druge skraćenice koje su ovde korišćene su eksplicitno definisane, ili su kao što je definisano u eksperimentalnom delu. U nekim slučajevima generičke grupe R<1>, L, Ar<1>, i Ar<2>mogu biti nekompatibilne sa dole prikazanim sklopom na šemama tako će biti potrebna upotreba zaštitnih grupa (Pg). Upotreba zaštitinih grupa je dobro poznata u stanju tehnike (videti na primer “Protective Grupas in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Za svrhu ove diskusije, biće pretpostavljno da takve zaštitne grupe su na svom mestu. U nekim slučajevima krajnji proizvod može biti dalje modifikovan, na primer, manipulacijom supstituenata da bi se dobio novi krajnji proizvod. Ove manipulacije mogu uključivati, ali nisu ograničena na, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, acilaciju, hidrolizu i unakrsne reakcije kuplovanja sa prelaznim metalom kao katalizatorom koje su uobičajeno poznate stručnjacima iz ove bolesti. Dobijena jedinjenja mogu takođe biti pretvorena u soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, na način poznat per se.
[0063] Jedinjenja Formule (I) prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljene prema opštem dole istaknutom nizu reakcija. Samo nekoliko sintetičkih mogućnosti je opisano koje vode do jedinjenja Formule (I).
[0064] Jedinjenja Formule (I) su dobijena kuplovanjem jedinjenja strukture 1 gde je R ili vodonik, pogodna zaštitna grupa (Pg) ili R<1>(kako je definisano u Formuli (I)) sa jedinjenjem strukture 2 da bi se dobila struktura 3. Reakcija kuplovanja je izvedena pomoću standardne reakcija kuplovanja peptida kao što je DCC, HOBT, ili T3P u prisustvu baze kao što je TEA ili DIPEA u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili DMF ili njihove smeše. Alternativno, POCl3može biti korišćen sa piridinom kao bazom. U strukturi 2 i 3, Pg je pogodna zaštitna grupa kao što je acetil, trimetilsilil (TMS) ili terc-butil dimetilsilil (TBS), ili benzil, koji su dobro piznati osobi iz struke. Hidroksi grupe u položaju 4 i 6 strukture 1 mogu biti zaštićene sa cikličnim zaštitnim grupama kao što su izopropiliden, benziliden ili bis-terc-butil silil grupe. R je ili vodonik, pogodna zaštita grupa (Pg) ili R<1>(kako je definisano u Formuli (I)). Skinuta je zaštita sa jedinjenja strukture 3 da bi se dobila jedinjenja Formule (I).
Struktura 1 Struktura 2 Struktura 3
[0065] U slučaju kada Pg predstavlja acil zaštitnu grupu, takva zaštitna grupa može biti otcepljena pod standarnim uslovima, npr. vodom ili alkoholom u prisustvu ili odsustvu dodatnih rastvarača kao što su THF, dioksan, itd. i u prisustvu baza kao što je K2CO3, NaOH, LiOH. U slučaju gde takva zaštitna grupa predstavlja benzil grupu, zaštitna grupa može biti otcepljena npr. vodonikom u prisustvu katalizatora kaošto su Pd/C, PtO2u metanolu, EA, THF, itd. ili njihove smeše, ili sa BBr3u rastvaraču kao što je DCM. U slučaju gde je takva zaštitna grupa TMS ili TBS, zaštitna grupa je otcepljena pomoću floridnih jona kao što su TBAF ili HF u piridinu. Alternativno, silil zaštitne grupe su uklonjene pod blagim kiselim uslovima kao što su vodena sirćetna kiselina na temperaturama između st i refluksa. U slučaju kada je Pg ciklična zaštitna grupa kao što je izopropiliden, benziliden i bis-terc-butil sililenska grupa, otcepljivanje može biti izvedeno pod kiselim uslovima pomoću vodene sirćetne kiseline ili TFA.
Struktura 4 Struktura 5 Struktura 6
[0066] Jedinjenja strukture 1 su pripremljena hidrolizom nitrilne funkcije u Strukturi 4 u karboksilnu kiselinu pomoću kiselinih (konc. HCl) ili baznih (NaOH) vodenih uslova na temperaturama između 20 i 100°C, praćeno pogodnom zaštitom ili modifikacijom slobodnih hidroksilni grupa. Zauzvrat Struktura 4 je dobijena npr. reagovanjem jedinjenja Strukture 5 sa jedinjenjem strukture 6 u prisustvu CuI i DIPEA u rastvaračima kao što su THF ili DMF (Click Chemistry in Glycoscience: New Development and Strategies, 1st Edition, 2013, John Wiley& Sons), alternativno reakcija se može odvijati u komercijalnom reaktoru sa kontonualnim protokom (Vapourtec) pomoću bakarnih namotaja u rastvaraču kao što je THF. Jedinjenja Strukture 6 su ili komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena prema postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti (Synthesis 2011, 22, 3604-3611). Jedinjenja strukture 5 mogu biti pripremljena iz odgovarajućih derivata gulofuranoze preko postupaka dobro poznatih u stanju tehnike (Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67; Bioorg. Med. Chem.2002, 10, 1911-2013).
Struktura 7
[0067] Jedinjenja strukture 2 su dobijena zaštitom jedinjenja Strukture 7 sa pogodnim zaštitnom grupom na bazi silila pod standardnim uslovima. Jedinjenja Strukture 7 su dobijena funkcionalizacijom (1S,2S)-trans-2-aminocikloheksanola ili (1S,2S)-trans-2-aminocikloheptanola npr. reduktivnom aminacijom pomoću pogodne karbonilne komponent i redukcionog sredstva kao što je NaB(OAc)3H ili NaCNBH3u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, MeOH , THF, DMF ili njihove smeše. Alternativno, jedinjenja Strukture 7 su dobijena reakcijom cikloheksen oksida ili ciklohepten oksida sa aminom. Ova reakcija ili daje racemske trans-aminoalkohole ili kada se izvodi sa pogodnim katalizatorom kao što je zabeležen u Org. Lett.2014, 16, 2798-2801, enantiomerno obogaćene derivate. U slučaju da su jedinjenja Strukture 7 korišćena u racemskom obliku, diasteroizomeri Strukture 3 ili Formula 1 mogu biti odvojeni posle kuplovanja sa jedinjenjima Strukture 1 pomoću tehnika koje su dobro poznate stručnjaku iz ove oblasti, kao što je hiralna preparativna HPLC ili hromatografska kolona na SiO2.
[0068] Kad god je jedinjenje formule (I) dobijeno u obliku smeše steroizomera, stereoizomeri mogu biti odvojeni prepatativnom HPLC pomoću ahiralne ili hiralne stacionarne faze kao što je Waters XBridge C18, 10 µm OBD, 30x75 mm, ili Daicel ChiralCel OJ-H (5-10 μm) kolone, Daicel ChiralPak IH (5 μm) ili AS-H (5 μm) ili IB (5 μm) kolone, tim redom. Tipični uslovi hiralne HPLC su izokratska smeša eluenta A (CO2) i eluenta B (DCM/MeOH, 0.1% Et2NH u EtOH, MeOH, EtOH), pri protoku od 0.8 do 160 mL/min).
Eksperimentalni deo
[0069] Sledeći primeri ilustruju pronalazak ali uopšte ne ograničavaju njegov obim.
[0070] Sve temperature su navedene u °C. Komercijalno dostupni početni materijali su korišćeni onako kako su primljeni bez daljeg prečišćavanja. Osim ukoliko nije dugačije navedeno, sve reakcije su sprovedene u atmosferi azota ili argona. Jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu (Biotage), sa prep TLC (TLC-ploče od Merck, Silika gel 60 F254) ili preparativnom HPLC. Jedinjenja opisana u pronalasku se karakterišu<1>H-NMR (Bruker Avance II, 400 MHz Ultra ShieldTM ili Brooker Avance III HD, Ascend 500 MHz); hemijski pomaci su dati u ppm u odnosu na korišćeni rastvarač; multipliciteti: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvadriplet, quint = kvintplet, hex = hekset, hept = heptet, m = multiplet, br = širok, konstante kuplovanja su date u Hz) i/ili sa LCMS (retenciono vreme tRje dato u min; molekulsa masa dobijena za maseni spektar je data u g/mol) koristeći uslove koji su navedeni u nastavku.
[0071] Korišćeni postupci karakterizacije:
LC-MS retenciona vremena su dobijena korišćenjem sledećih uslova eluiranja:
A) LC-MS (A):
[0072] Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8µm, 2.1x50 mm kolona termostatirana je na 40°C. Dva rastvarača za eluiranje su bila kako sledi: rastvarač A= voda 0.04% TFA; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je bila 0.8 mL/min a karakteristike proporcije smeše za eluliranje u funkciji vremena t od početka eluiranja su sumirane u tabeli ispod (koristi se linearni gradijent između dve uzastopne vremenske tačke):
[0073] Detekcija: UV na 210 nm.
B) LC-MS (B):
[0074] Waters BEH C18, 1.8µm, 1.2*50 mm kolona termostatirana je na 40°C. Dva rastvarača za eluiranje su bila kako sledi: rastvarač A= voda 13mM NH4OH; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je bila 0.8 mL/min a karakteristike proporcije smeše za eluliranje u funkciji vremena t od početka eluiranja su sumirane u tabeli ispod (koristi se linearni gradijent između dve uzastopne vremenske tačke):
[0075] Detekcija: UV na 210 nm.
D) LC-MS (D):
[0076] Acquity UPLC CSH C181.7 um, 2.1 x 50 mm iz Waters kolone termostatirane na 60°C. Dva rastvarača za eluiranje su bila kako sledi: rastvarač A= voda 0.05% Mravlja kiselina; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je bila 1 mL/min a karakteristike proporcije smeše za eluliranje u funkciji vremena t od početka eluiranja su sumirane u tabeli ispod (koristi se linearni gradijent između dve uzastopne vremenske tačke):
[0077] Detekcija: UV 214 nm.
E) LC-MS (E):
[0078] Acquity UPLC CSH C181.7 um, 2.1 x 50 mm iz Waters kolone termostatirane na 60°C. Dva rastvarača za eluiranje su bila kako sledi: rastvarač A= voda 0.05% Mravlja kiselina; rastvarač B = acetonitril 0.045% Mravlja kiselina. Brzina protoka eluenta je bila 1 mL/min a karakteristike proporcije smeše za eluliranje u funkciji vremena t od početka eluiranja su sumirane u tabeli ispod (koristi se linearni gradijent između dve uzastopne vremenske tačke):
[0079] Detekcija: UV 214 nm
[0080] Prečišćavanja preparativnom LC-MS su izvedena korišćenjem uslova opisanih u nastavku.
C) Preparativna LC-MS (I):
[0081] Waters kolona (Waters XBridge C18, 10 µm OBD, 30x75 mm) je korišćena. Dva rastvarača za eluiranje su bila kako sledi: rastvarač A = voda 0.5% rastvor 25% NH4OH u vodi; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je bila 75 mL/min a karakteristike proporcije smeše za eluliranje u funkciji vremena t od početka eluiranja su su sumirane u tabeli ispod (koristi se linearni gradijent između dve uzastopne vremenske tačke):
[0082] Detekcija 210 nm.
Skraćenice (kao što su ovde korišćene):
[0083]
ABTS 2,2′-Azino-bis(3-etilbenzotiazolin-6-sulfonska kiselina
AcOH sirćetna kiselina
aq. vodeni
Bu butil (kao što je u nBuLi = n-butil litijum)
Ca oko
CC hromatografija na koloni od silike
konc. Koncentrovan
CSA 10-Kamforsulfonska kiselina
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DCM dihlorometan
DEAD dietil azodikarboksilat
DIPEA N-etil diizopropil amin
DMAP 4-dimetilamino piridin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
EA etil acetat
EDC HCl N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilkarbodiimid hidrohlorid
ekv (molar) ekvivalent(i)
Et etil
EtOH etanol
Et2O dietil etar
FC fleš hromatografija
h sat(i)
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat Hept heptan
HOBt 1-hidroksibenzotriazol hidrat
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
vv visoki vakuum
LAH litijum aluminijum hidrid
LDA litijum diizopropilamid
LC tečna hromatografija
M molaritet [mol L<-1>]
Me metil
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MS masena spektrometrija
min minut(i)
N normalitet
NaOMe natrijum metoksid
NaOtBu natrijum terc. (tercijarni) butoksid
OD optička gustina
p/n preko noći
org. organski
p-ABSA p-acetamidobenzensulfonil azid
Pd(Ph3)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
PPh3trifenilfosfin
Ph feni
PTSA p-Toluensulfonska kiselina
st sobna temperatura
zas. zasićeni
TBME terc-butilmetiletar
TBTU O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat
tBu terc-butil = tercijarni butil
TEA trietilamin
Tf trifluorometansulfonat
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TMS trimetilsilil
T3P propilfosfonski anhidrid
tRretenciono vreme
A- Priprema prekursora i intermedijera
[0084] Sledeći prekursori su pripremljeni za sintezu jedinjenja:
3 Intermedijer 1: (3R,4S,5R,6R)-6-(Acetoksimetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triil triacetat
[0085] (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoksimetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triil triacetat se sintetiše iz (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-6-ola prateći postupke iz literature iz Ref: Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67 i reference koje su tamo citirane.
Intermedijer 2: (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(acetoksimetil)-6-cijano-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0086] Intermedijer 1 (10000 mg, 26.5 mmol, 1 ekv) se rastvara u nitrometanu (4 vol.) (40 mL) i trimetilsiil cijanidu 98% (10.2 mL, 79.6 mmol, 3 ekv) i bor trifluorid dietil eterat (3.93 mL, 31.8 mmol, 1.2 ekv) se dodaju u porcijama tokom 30 min. Temperatura se održava ispod 35°C u vodenom kupatilu. Smeša je mešana na st tokom 2h. Smeša je podeljena između vode (400 mL), zas vod. bikarbonata (100 mL) i TBME (300 mL). Vod. faza se ekstrahuje još jednom sa TBME (200 mL) i org. faze su isprane dva puta sa vodom/slanim rastvorom (ca. 5:1) i slanim rastvorom, osušene preko MgSO4.TBME se isparava na Rotavap na 20°C. Sirovi Intermedijer je prečišćen ceđenjem preko SiO2(150 mL kertridž napunjen 3/4, DCM/TBME 10:1). Intermedijer se odmah koristi u sledećem koraku.
[0087] 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 5.47 (dd, J<1>= 0.7 Hz, J<2>= 3.2 Hz, 1 H), 5.17 (t, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J<1>= 3.2 Hz, J<2>= 10.4 Hz, 1 H), 4.15 (ddd, J<1>= 0.8 Hz, J<2>= 4.5 Hz, J<3>= 7.2 Hz, 1 H), 4.03-4.08 (m, 1 H), 3.97 (dd, J<1>= 7.4 Hz, J<2>= 11.7 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.15 (m, 3 H), 2.04 (s, 3 H)
Intermedijer 3a: (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(acetoksimetil)-6-cijano-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0088] Intermedijer 2 se rastvara u DMF-u (80 mL) i 5-etinil-1,2,3-trifluorobenzen (312 mg, 21.2 mmol, 0.8 ekv), DIPEA (13.6 mL, 79.6 mmol, 3 ekv) i CuI (505 mg, 2.65 mmol, 0.1 ekv) se dodaju pod N2. Žuta smeša se meša na st tokom 1h. Egzotermno. Žuti rastvor se polako sipa u vodu (800 mL) i meša tokom 10 min. Bež talog se ukloni ceđenjem i ostatak nakon ceđenja se odbaci. Bež čvrsta supstanca je isprana sa MeOH i zatim je rastvorena u EA (300 mL) i mešana tokom 10 min. Fini ostaci Cu su uklonjeni ceđenjem i ostatak od ceđenja je ispran rastvorom NH4Cl (polu zasićenim) i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je trituriran sa MeOH (ca 100 mL), proceđen i osušen na vv da se dobije željeni intermedijer 3a kao bež čvrsta supstanca
[0089]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (s, 1 H), 7.81-7.85 (m, 2 H), 5.91 (m, 1 H), 5.64 (dd, J1 = 3.1 Hz, J2 = 11.0 Hz, 1 H), 5.51 (dd, J1 = 0.7 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.43-4.46 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.04 (m, 3 H), 1.94 (m, 3 H). LCMS (A): tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 577.28
Intermedijer 3b: (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(acetoksimetil)-6-cijano-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0090] Pripremljen analogno kao intermedijer 3a korišćenjem odgovarajućeg alkinskog derivata (komercijalno). LCMS (A): tR= 0.95 min; [M+H]+ = 479.23
Intermedijer 3c: (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(acetoksimetil)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-cijanotetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0091] Pripremljen analogno kao intermedijer 3a korišćenjem odgovarajućeg alkinskog derivata (komercijalni). LCMS (A): tR= 1.00 min; [M+H]+ = 513.28
Intermedijer 3d: (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(acetoksimetil)-6-cijano-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0092] Pripremljen analogno kao intermedijer 3a korišćenjem odgovarajućeg alkinskog derivata (komercijalni). LCMS (A): tR= 0.98 min; [M+H]+ = 493.26
Intermedijer 3e: (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(acetoksimetil)-6-cijano-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0093] Pripremljen analogno kao intermedijer 3a korišćenjem odgovarajućeg alkinskog derivata (komercijalni). LCMS (A): tR= 0.91 min; [M+H]+ = 461.18
Intermedijeri 3 su dalje funkcionalizovani kao što je prikazano na donjoj šemi
Intermedijer 3 Intermedijer 4 Intermedijer 5 Intermedijer 6
Intermedijer 7 Intermedijer 8 Intermedijer 9
Intermedijer 4a: (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0094] Intermedijer 3a (2800 mg, 5.64 mmol, 1 ekv) je suspendovan u HCl 25% (20.6 mL, 169 mmol, 30 ekv) i zagrevan na refluksu tokom 1.5h. Rastvor se nanosi na MCI ® gel kolonu (ca 100 mL gel) pod vodom. Kolona je eluirana vodom do neutralne pH (5 frakcija po 40 mL). Jedinjenje se zatim eluira sa H2O/MeCN (3:1). Uzimaju se frakcije od 40 mL. Frakcije koje sadrže proizvod su prvo koncentrovane u vakuumu da bi se uklonio MeCN a zatim osušene zamrzvanjem da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
LCMS (A): tR= 0.59 min; [M+H]+ = 390.22
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88-12.90 (br, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.86 (dd, J<1>= 6.8 Hz, J<2>= 9.1 Hz, 2 H), 5.43-5.46 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J<1>= 3.0 Hz, J<2>= 10.8 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J<1>= 3.0 Hz, J<2>= 6.0 Hz, 1 H), 3.85 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.71 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.48-3.55 (m, 2 H)
Intermedijer 4b: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0095] Pripremljen analogno kao intermedijer 4a. LCMS (A): tR= 0.55 min; [M+H]+ = 371.90
Intermedijer 4c: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0096] Pripremljen analogno kao intermedijer 4a. LCMS (A): tR= 0.64 min; [M+H]+ = 406.20
Intermedijer 4d: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0097] Pripremljen analogno kao intermedijer 4a. LCMS (A): tR= 0.61 min; [M+H]+ = 386.17
Intermedijer 4e: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0098] Pripremljen analogno kao intermedijer 4a. LCMS (A): tR= 0.50 min; [M+H]+ = 354.11
Intermedijer 5a: (4aR,6R,7R,8R)-7-hidroksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0099] Intermedijer 4a (1780 mg, 4.57 mmol, 1 ekv) se rastvara u THF (80 mL) i dodat je 2,2-dimetoksipropan (1.17 mL, 9.14 mmol, 2 ekv) zatim PTSA monohidrat (16.1 mg, 0.0914 mmol, 0.02 ekv) na st.
[0100] Smeša je zagrevana na 75°C tokom 1.5h i 20-25 mL rastvarača je uklonjeno destilovanjem korišćenjem Dean-Starka. Rastvor je ohlađen do st a zatim se razblaži sa EA i ispere sa 10% rastvorom limunske kiseline, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije Intermedijer iz naslova kao bež čvrsta supstanca.
LCMS (A): tR= 0.8 min; [M+H]+ = 430.20
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 12.85-13.10 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.88 (dd, J<1>= 9.1 Hz, J<2>= 6.8 Hz, 2 H), 5.45-5.59 (m, 1 H), 4.98 (dd, J<1>= 10.7 Hz, J<2>= 3.4 Hz, 1 H), 4.32-4.38 (m, 2 H), 4.01-4.03 (m, 1 H), 3.94 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.71-3.76 (m, 2 H), 1.32 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H)
Intermedijer 5b: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-hidroksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0101] Pripremljen analogno kao intermedijer 5a. LCMS (A): tR= 0.76 min; [M+H]<+>= 412.29
Intermedijer 5c: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-hidroksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0102] Pripremljen analogno kao intermedijer 5a. LCMS (A): tR= 0.84 min; [M+H]+ = 446.24
Intermedijer 5d: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-hidroksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0103] Pripremljen analogno kao intermedijer 5a. LCMS (A): tR= 0.81 min; [M+H]+ = 426.27
Intermedijer 5e: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-hidroksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0104] Pripremljen analogno kao intermedijer 5a. LCMS (A): tR= 0.72 min; [M+H]+ = 394.19
Intermedijer 6a: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
Korak 1: metil (4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilat
[0105] Rastvor Intermedijera 5a (3180 mg, 7.41 mmol, 1 ekv) u DMF (suvom) (14.8 mL) i THF (suvom) (29.6 mL) je ohlađen do 0°C i dodat je dimetil sulfat* 99.8% (1.44 mL, 15.2 mmol, 2.05 ekv) zatim NaH (55% disperzija u mineralnom ulju) (622 mg, 15.6 mmol, 2.1 ekv). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min a zatim na st tokom 3 h. Smeša je ohlađena do 0°C ponovo i ugašena dodavanjem zas. rastvora NH4Cl. Smeša je razblažena vodom i EA i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom i vod. sloj se jednom ponovo ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni i upareni. Ostatak se istaloži iz TBME/Hept i bezbojna čvrsta supstanca se ukloni ceđenjem i ispira sa malo TBME i osuši na vv. Željeni metilestar je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0106] LCMS (A): tR= 0.98 min; [M+H]+ = 458.22
[0107] * Jodometan bi se mogao koristiti kao reagens i za isporuku istog proizvoda.
Korak 2: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0108] Intermedijer iz koraka 1 (1546 mg, 3.38 mmol, 1 ekv) se rastvara u THF/MeOH/H2O 3:2:1 (34.1 mL) i litijumhidroksid monohidrat (217 mg, 5.07 mmol, 1.5 ekv) se dodaje na st.
[0109] Smeša je mešana na st tokom 4h. Smeša je razblažena vodom, zakišeljena sa 0.1N HCl i ekstrahovana dva puta sa EA. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata proceđeni i koncentrovani. Ostatak je trituriran u TBME. Bela čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem i isprana sa TBME i osušena na vv da se dobije željeni Intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0110] LCMS (A): tR= 0.87 min; [M+H]+ = 444.25
Intermedijer 6b: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-((trimetilsilil)oksi)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0111] Rastvoru Intermedijera 5a (2000 mg, 4.66 mmol, 1 ekv) i 2,6-lutidina (0.192 mL, 1.63 mmol, 3.5 ekv) u DCM suvom (5 mL) u kapima je dodat trimetilsilil trifluorometansulfonat (0.255 mL, 1.4 mmol, 3 ekv) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 4.5 h.2,6-lutidin (1.09 mL, 9.32 mmol, 2 ekv) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (1.69 mL, 9.32 mmol, 2 ekv) su ponovo dodati na 0°C i mešanje je nastavljeno na 0°C.2,6-lutidin (1.09 mL, 9.32 mmol, 2 ekv) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (0.506 mL, 2.79 mmol, 0.6 ekv) su ponovo dodati i mešanje se nastavlja tokom 1h. Smeša je razblažena sa DCM i ugašena vodom na 0°C. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je proceđen preko faznog separatora i uparen. Sirovi proizvod je osušen na vv i korišćen je bez prečišćavanja zbog njegove nestabilnosti.
Intermedijer 6c: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0112] Rastvoru Intermedijera 5a (50 mg, 0.116 mmol, 1 ekv) u DCM suvom (1 mL) pod N2na 0°C je dodat 2,6-lutidin (0.0274 mL, 0.233 mmol, 2 ekv), zatim se dodaje terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (0.03 mL, 0.128 mmol, 1.1 ekv). Narandžasti rastvor je zatim mešan na 0°C tokom 1.5 h. Smeša je mešana na st p/n. Ponovo se dodaje tercbutildimetilsilil trifluorometansulfonat (0.0267 mL, 0.116 mmol, 1 ekv) i 2,6-lutidin (0.0271 mL, 0.233 mmol, 2 ekv) na 0°C i smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Smeša je ugašena sa 10% limunskom kiselinom i dva puta ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni korišćenjem faznog separatora i nakon toga su koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Smeša se rastvara u MeCN/vodi 1/1 (1 mL) i tretirana je sa HCOOH (0.5 mL). Suspenzija je mešana na st tokom 1 h i zatim je proceđena. Čvrsta supstanca je prečišćena FC korišćenjem CombiFlash (4 g SiO2kolone; gradijent: hept na hept/EA 1/2 na 15 min) da se dobije željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0113] LCMS (A): tR= 1.07 min; [M+H]+ = 544.30
Intermedijer 6d: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-acetoksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0114] Rastvoru Intermedijera 5a (500 mg, 1.16 mmol, 1 ekv) u DCM (11.6 mL) i TEA (0.648 mL, 4.66 mmol, 4 ekv) je dodat Ac2O (0.22 mL, 2.33 mmol, 2 ekv) zatim DMAP (14.2 mg, 0.116 mmol, 0.1 ekv). Smeša je mešana na st p/n. Smeša je razblažena sa vodom i DCM. pH je pažljivo podešena na 5-6 sa 10% limunskom kiselinom i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je jednom ponovo ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni. Ostatak je istaložen iz TBME/hept malo MeOH. Bezbojna čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem i isprana sa TBME da se dobije željeni intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0115] LCMS (A): tR= 0.87 min; [M+H]+ = 472.11
Intermedijer 6e: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-acetoksi-8-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0116] Pripremljeni oblik 5b analogno kao intermedijer 6d. LCMS (A): tR= 0.83 min; [M+H]+ = 454.01
Intermedijer 6f: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-acetoksi-8-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0117] Pripremljeni oblik 5c analogno kao intermedijer 6d. LCMS (A): tR= 0.90 min; [M+H]+ = 487.96
Intermedijer 6g: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-acetoksi-8-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0118] Pripremljeni oblik 5d analogno kao intermedijer 6d. LCMS (A): tR= 0.88 min; [M+H]+ = 468.09
Intermedijer 6h: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-acetoksi-8-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0119] Pripremljeni oblik 5e analogno kao intermedijer 6d. LCMS (A): tR= 0.79 min; [M+H]+ = 436.04
Intermedijer 7a: (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-diacetoksi-6-(acetoksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0120] U suspenziju Intermedijera 4a (1500 mg, 3.85 mmol, 1 ekv) u Ac2O (2.04 mL, 21.2 mmol, 5.5 ekv) je dodata 70% perhlorna kiselina u vodi (0.00831 mL, 0.0963 mmol, 0.025 ekv) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 5 min i zatim je dozvoljeno zagrevanje do st i mešanje p/n. Smeša je ohlađena do 0°C i razblažena vodom (50 mL) i THF (5 mL). Smeši je dozvoljeno zagrevanje do st (26°C, egzotermna hidroliza).
[0121] Smeša je ohlađena do 0-5°C i istaložni proizvod je uklonjen ceđenjem, ispran vodom i osušen na vv p/n da se dobije proizvod kao bela čvrsta supstanca.
LCMS (A): tR= 0.85 min; [M+H]+ = 516.13
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.38 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.70-7.95 (m, 2 H), 5.73 (dd, J<1>= 11.0 Hz, J<2>= 9.5 Hz), 5.67 (dd, J<1>= 11.1 Hz, J<2>= 3.2 Hz), 5.42-5.45 (m, 1 H), 4.37-4.42 (m, 1 H), 4.36 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J<1>= 11.5 Hz, J<2>= 5.6 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J<1>= 11.5 Hz, J<2>= 7.0 Hz, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H)
Intermedijer 8a: (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-hidroksi-2-fenil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0122] Intermedijer 4a (1 g, 2.57 mmol) se rastvara u MeCN (50 mL). Benzaldehid dimetilacetal (1 mL) se dodaje zatim PTSA (0.035 g, 0.07 ekv). Smeša je mešana na st tokom 16 h. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između EA i zas. rastvora NH4Cl. Organska faza je osušena preko MgSO4i koncentrovana da se dobije željeni Intermedijer kao bezbojna čvrsta supstanca.
LCMS (A): tR= 0.89 min; [M+H]+ = 478.17
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.17-13.30 (m, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.84 (dd, J<1>= 9.0 Hz, J<2>= 6.8 Hz, 2 H), 7.32-7.36 (m, 4 H), 5.54 (s, 1 H), 5.15 (dd, J<1>= 10.7 Hz, J<2>= 3.5 Hz, 1 H), 4.45-4.52 (m, 2 H), 4.08-4.16 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H)
Intermedijer 9a: (2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-acetoksi-2-fenil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0123] Intermedijer 8a (1.13 g, 2.37 mmol, 1 ekv) se rastvara u DCM (30 mL) i TEA (1.3 mL, 9.47 mmol, 4 ekv) i sirćetni anhidrid (0.447 mL, 4.73 mmol, 2 ekv) se dodaju. Smeša je mešana na st p/n. Zas. rastvor NH4Cl (20 mL) je dodat i dobijena smeša je mešana na st tokom 10 min. Dobijeni talog je uklonjen ceđenjem i ispran sa DCM i vodom. Sirovi proizvod osušen na vv i dalje sadrži neke soli. Čvrsta supstanca se stoga ispere sa rastvorom (10%) limunske kiseline i vodom i ponovo osuši na vv.
[0124] LCMS (A): tR= 0.94 min; [M+H]+ = 520.16
Priprema intermedijera Strukture 7 i Strukture 2
[0125] Intermedijeri Strukture 7 su dobijeni a) reduktivnom aminacijom 2-aminocikloheksanola ili 2-aminocikloheptanola sa aldehidom, b) alikacijom sa alkilhalogenidom ili c) otvaranjem epoksida kao što je ispod prikazano
Intermedijer 10: (1S,2S)-2-((3-hlorobenzil)amino)cikloheksan-1-ol
[0126] Rastvoru cis-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (100 mg, 0.868 mmol, 1 ekv) u DCM/MeOH 4/1 (2.5 mL) je dodavan 3-hlorobenzaldehid (0.109 mL, 0.955 mmol, 1.1 ekv) na st. U dobijeni rastvor je dodat natrijum cijanoborohidrid (68.9 mg, 1.04 mmol, 1.2 ekv) pod azotom na st i rastvor je mešan na st tokom 4 h. Natrijum cijanoborohidrid (28.7 mg, 0.434 mmol, 0.5 ekv) je dodat ponovno na st i smeša je mešana preko noći na st. Smeša je ugašena sa vodom i zabažena sa 25% vod. rastvorom NH4OH. Smeša se dva puta ekstrahuje sa DCM i kombinovani organski slojevi su upareni. Ostatak je ponovo rastvoren u MeCN i bazifikovan sa vod. 25% rastvorom NH4OH. Proizvod je prečišćen sa prep LCMS (I). Frakcije koje sadrže proizvod osušene su zamrzavanjem da bi se dobio željeni amino alkohol kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0127] LCMS (A): tR= 0.58 min; [M+H]+ = 240.25
[0128] Sledeći intermedijeri su pripremljeni analogno sa postupkom za Intermedijer 10:
Priprema jedinjenja Strukture 2 zaštićena sa silil zaštitnom grupom:
[0129] Jedinjenja Strukture 7 dalje se mogu zaštiti hidroksi grupom prateći postupke u nastavku:
Intermedijer 31: (1S,2S)-N-(2-(trifluorometil)benzil)-2-((trimetilsilil)oksi)cikloheksan-1-amin
[0130] Rastvoru Intermedijera 15 (556 mg, 2.03 mmol, 1 ekv) i 2,6-lutidina (0.479 mL, 4.07 mmol, 2 ekv) u suvom DCM (10 mL) na 0°C u kapima je dodat trimetilsilil trifluorometansulfonat 99% (0.558 mL, 3.05 mmol, 1.5 ekv). Smeša je mešana na 0°C tokom 5 min i zatim joj je dozvoljeno zagrevanje do st. Smeša je ugašena sa vodom i dva puta je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni korišćenjem faznog separatora i zatim su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova materija se apsorbuje na izolutu i prečišćava pomoću FC CombiFlash (12 g RediSep kolona, 0-100% EA u hept tokom 10 min) da se dobije Intermedijer iz naslova (545 mg) kao bezbojno ulje.
[0131] LCMS (B): tR= 1.41 min; [M+H]+ = 346.23
Intermedijer 32: (1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(2-(trifluorometil)benzil)cikloheksan-1-amin
[0132] Rastvoru Intermedijera 15 (2000 mg, 7.32 mmol, 1 ekv) i 2,6-lutidina (1.7 mL, 14.6 mmol, 2 ekv) u suvom DCM (80 mL) na 0°C u kapima je dodavan terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (2.52 mL, 11 mmol, 1.5 ekv). Smeša je mešana na 0°C tokom 5 min i zatim joj je dozvoljeno zagrevanje do st. Smeša je ugašena vodom i dva puta je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni korišćenjem faznog separatora i zatim su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova materija se apsorbuje na izolutu i prečišćava pomoću FC CombiFlash (40 g RediSep kolona, 0-100% EA u hept tokom 10 min) da se dobije Intermedijer iz naslova kao ulje žućkaste boje.
[0133] LCMS (A): tR= 0.96 min; [M+H]+ = 388.27
[0134] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni analogno:
Intermedijer 53: (1S,2S)-2-(((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metil)amino)cikloheksan-1-ol
Korak 1: (4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol
[0135] 4-(Trifluorometil)pirimidin-5-karboksilna kiselina (1000 mg, 5.21 mmol, 1 ekv) je rastvorena u THF (26 mL, 26 mmol, 5 ekv) i ohlađena je do -10°C (suvom ledenom kupatilu).4-Metilmorfolin (1.17 mL, 10.4 mmol, 2 ekv) je dodat na -15 do -10°C, zatim se dodaje etil hloroformijat (0.77 mL, 7.81 mmol, 1.5 ekv) na unutrašnjoj temperaturi od -20 do -10°C. THF (10 mL) se dodaje polako, održavajući unutrašnju temperaturu ispod -10°C kako bi se poboljšalo mešanje.
Smeša je držana na -10°C tokom 30 min. Nakon 30 min, natrijum borohidrid (761 mg, 19.5 mmol, 3 ekv) je dodavan na -10°C i mešanje na ovoj temperaturi je nastavljeno tokom 5 min. Potom, suvo ledeno kupatilo je zamenjeno ledenim kupatilom i smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 mL), zakišeljena sa 10% limunskom kiselinom do pH 4-5, zatim je ekstrahovana sa n-butanolom (3x). Org. slojevi su kombinovani, osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni da se dobije sirovo narandžasto ulje koje i dalje sadrži nešto soli. Smeša je suspendovana u DCM i soli su ukonjenje ceđenjem. Ostatak od ceđenja je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa FC CombiFlash (12 g RediSep kolona, 10-100% EA u hept). Intermedijerni alkohol je izolovan kao ulje žute boje.
[0136] LCMS (A): tR= 0.49 min; [M+H]+ = 220.3
Korak 2: 4-(trifluorometil)pirimidin-5-karbaldehid
[0137] Gore navedeni alkohol (365 mg, 2.05 mmol, 1 ekv) se rastvara u DCM (15 mL) i aktivirani mangan(IV) oksidu, (3001 mg, 29.3 mmol, 14.32 ekv) se dodaje na st. Smeša je mešana na st p/n. Smeša je proceđena preko filtera sa staklenim vlaknima filter i ostatak od ceđenja je uparen da se dobije aldehid iz naslova kao žuto ulje.
Korak 3: (1S,2S)-2-(((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metil)amino)cikloheksan-1-ol
[0138] (1S,2S)-2-Aminocikloheksanol (150 mg, 1.26 mmol, 1 ekv) i gore navedeni aldehid (245 mg, 1.39 mmol, 1.1 ekv) su rastvoreni u DCM/MeOH 4/1 (5 mL) i natrijum cijanoborohidrid (100 mg, 1.52 mmol, 1.2 ekv) je dodavan u delovima na st. Smeša je mešana na st tokom 3 h. Smeša je razblažena sa DCM i pažljivo ugašena vodom. Smeša je zabažena sa 25% rastvorom NH4OH i slojevi su razdvojeni (fazni separator). Organski sloj je koncentrovan i sirova supstanca je prečišćena sa FC (CombiFlash, 4 g RediSep kolona, 0-10% MeOH in EA) da se dobije intermedijer iz naslova kao žuto ulje.
[0139] LCMS (A): tR= 0.46 min; [M+H]+ = 276.27
Intermedijer 54: rac-N-((1R*,2R*)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksil)-3,4-difluoroanilin
Korak 1: rac-(1R*,2R*)-2-((3,4-difluorofenil)amino)cikloheksan-1-ol
[0140] Cikloheksen oksid (0.258 mL, 2.5 mmol, 1 ekv) i 3,4-difluoroanilin (391 mg, 3 mmol, 1.2 ekv) su pomešani sa vodom (4 mL) i zagrejani na 90°C p/n. Smeša je razblažena vodom i EA i org. faza je osušena preko MgSO4i koncentrovana. Proizvod je prečišćen sa FC (hept/EA 4:1-1:1) da se dobije željeni aminoallkohol kao braonkasto ulje.
[0141] LCMS (A): tR= 0.71 min; [M+H]+ = 228.24
Korak 2: rac-N-((1R*,2R*)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksil)-3,4-difluoroanilin
[0142] Rastvoru intermedijera iz koraka 1 (320 mg, 1.41 mmol, 1 ekv) i 2,6-lutidina (0.328 mL, 2.82 mmol, 2 ekv) u DCM suvom (14.1 mL) dodavan je u kapima terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (0.485 mL, 2.11 mmol, 1.5 ekv) na 0°C tokom 5 min. Smeša je razblažena sa 10 mL vode. Slojevi su razdvojeni (fazni separator) i vodena faza je ponovo dva puta ekstrahovana sa 5 mL DCM. Organski sloj je uparen i osušen na vv p/n. Sirova materija je prečišćena sa FC (CombiFlash, 12 g Redi-Sep column, 0-50% EA u hept) da se dobije željeni intermedijer kao narandžasto ulje.
[0143] LCMS (A): tR= 1.27 min; [M+H]+ = 342.00
[0144] Sledeća jedinjenja se pripremaju po analogiji kao intermedijer 54, koracima 1 i 2.
* pripremljeni iz ciklohepten oksida
Intermedijer 98: Metil (4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-hidroksi-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilat
[0145] Rastvoru intermedijera 5a (120 mg 0.279 mmol, 1 ekv) u DMF (2.4 ml) je dodat NaH (60% disperzija u mineralnom ulju,11.3 mg, 0.282 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 0.5 h na st. Dimetil sulfat (0.029 ml, 0.307 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na st. Smeša je ohlađena i ugašena sa vodom, ekstahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovani org. slojevi su isprani sa vod. zas. rastvorom NaCl (10 ml), osušeni sa MgSO4 i upareni. Proizvod je prečišćen sa CombiFlash, 24 g RediSep kolona, 0 – 100% etil acetatom u heksanu. Proizvod je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.88 min; [M+H]+ = 444.20.
Intermedijer 99: Metil (4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetoksi)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilat
[0146] Rastvoru intermedijera 98 (650 mg, 1.47 mmol, 1 ekv) u DMF (15 ml) je dodavan na st terc-butil bromoacetat (409 mg, 2.05 mml) i NaH (60% dispersion in mineral oil,78 mg, 2.05 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2.5 h na st. Smeša je ohlađena i ugašena vodom, ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovani org. slojevi su isprani sa vod. zas. rastvorom NaCl (10 ml), osušeni sa MgSO4 i upareni. Proizvod je prečišćen sa CombiFlash, 24 g RediSep kolona, 0 – 100% etil acetatom u heksanu. Proizvod je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 1.05 min; [M+H]+ = 558.01.
Intermedijer 100a: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetoksi)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0147] Rastvoru intermedijera 99 (673 mg, 1.21 mmol, 1 ekv) u THF, MeOH, H2O (21 ml, 3:2:1) na 0°C je dodavan LiOH (44 mg, 1.81 mmol) i smeša je mešana na 1h. Dodatni LiOH (44 mg, 1.81 mmol) je dodavan i smeša je mešana tokom 0.5 h.1N vod. HCl je dodat da se održi pH 4 i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovani org. slojevi su isprani sa vod. zas. rastvorom NaCl (10 ml), osušeni sa MgSO4 i upareni. Proizvod je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.96 min; [M+H]+ = 543.99.
Intermedijer 100b: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetoksi)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-karboksilna kiselina
[0148] Ovo jedinjenje je pripremljeno po analogiji kao intermedijer 100a iz odgovarajuće kiseline.
Intermedijer 101: Terc-butil 2-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(((1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksil)(3,5-dihlorofenil)karbamoil)-2,2-dimetil-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-il)oksi)acetat
[0149] Jedinjenje je pripremljeno iz intermedijera 100a i intermedijera 56 prema opštoj proceduri B.
[0150] LCMS (A): tR= 1.43 min; [M+H]+ = 899.17.
Intermedijer 102: Terc-butil 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-dihlorofenil)((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)karbamoil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)acetat
[0151] Rastvoru intermedijera 101 (450 mg, 0.50 mmol) u 1,4-dioksanu (24 ml) i vodi (12 ml) u kapima na 0°C je dodavan TFA (3.1 ml). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h. Zas. vod. NaHCO3je dodavan da se održi pH 8 i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani org. slojevi su isprani sa vod. zas. rastvorom NaCl (10 ml), osušeni sa MgSO4 i upareni. Proizvod je izolovan kao žućkasto ulje. LCMS (A): tR= 1.10 min; [M+H]+ = 745.19.
[0152] Sledeći intermedijeri su pripremljeni u proceduri iz 2 koraka od odgovarajućih početnih materijala po analogiji sa kiselinom 6a.
B- Priprema primera
Opšta procedura A: Kuplovanje amida sa T3P
[0153] Rastvoru kiselinske komponente (1 ekv) i aminskog intermedijera (1.1 ekv) u DMF (5 mL/mmol) je dodavan DIPEA (1.5 ekv) i T3P (50% rastvor u EA, 1.5 ekv) i smeša je mešana na st do potpune konverzije. Posle obrade u vodi (EA/dil HCl) proizvodi su prečišćeni kao što se opisuje u opštim metodama.
Opšta procedura B: Kuplovanje amida sa POCl3/piridinom
[0154] Rastvoru kiselinske komponente (1 ekv) i aminskog intermedijera (1.2 ekv) u DCM (10 mL/mmol) na 0°C u kapima je dodavan fosfor(V) oksihlorid (1M rastvor u piridinu, 0.451 mL, 0.451 mmol, 1 ekv) tokom 2-3 min. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 min i zatim joj je omogućeno sporo zagrevanje na st. Nakon završtetka reakcije, smeša je ugašena sa 10% limunskom kiselinom i ekstrahovana dva puta sa EA. Org. slojevi su isprani slanim rastvorom. Kombinovani org. slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Proizvodi su prečišćeni kao što se opisuje u opštim metodama.
Opšta procedura C: Uklanjanje zaštite sa vod. AcOH
[0155] Zaštićeni intermedijer (acetal i/ili silil Pg) (1ekv) se refluksuje u AcOH/H2O 1:1 (5 mL/mmol) do završetka reakcije. Proizvodi su prečišćeni kao što se opisuje u opštim metodama.
Opšta procedura D: Uklanjanje zaštite sa CSA u MeOH
[0156] CSA (0.1 ekv) je dodat u izopropilidenom zaštićeni intermedijer (1 ekv) u MeOH (5 mL/mmol) i zagrevan na refluksu do završetka reakcije. Proizvodi se prečišćavaju kao što je opisano u opštim metodama.
Opšta procedura E: Uklanjanje zaštite acetata sa K2CO3u MeOH
[0157] K2CO3(0.1 ekv) je dodat u acetatom zaštićeni intermedijer (1 ekv) u MeOH (5 mL/mmol) i mešan na st do završetka reakcije. Proizvodi se prečišćavaju kao što je opisano u opštim metodama.
[0158] Jedinjenja iz Primera koja su navedena u Tabeli 1 ispod pripremaju se primenom jednog od gore pomenutih postupaka A ili B u spajanju sa kiselinama 1-9, 98-128 i aminima 10-97, 129-133. Konačna jedinjenja se dobijaju uklanjanjem zaštite korišćenjem procedura C, D ili E.
Tabela 1:
Primer 195: 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-dihlorofenil)((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)karbamoil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina
[0159] U rastvor intermedijera 102 (373 mg, 0.5 mmol, 1 ekv) u DCM (3 ml) dodaje se na st 2M TFA (1.20 ml) i reakciona smeša je mešana na st tokom 3 h. Rastvarač je uparen. Proizvod je izolovan kao so TFA. LCMS (A): tR= 0.90 min; [M+H]+ = 689.18.
Primer 196: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-3-(2-hidroksietoksi)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0160] U rastvor primera 195 (54 mg, 0.067 mmol, 1 ekv) u THF (3 ml) dodaje se na 0°C 2M rastvor BH3.Me2S u THF (0.14 ml, 4.2 ekv) i reakciona smeša je mešana na st tokom 24 h. MeOH (1 ml) i vod. zas. rastvor NH4Cl (15 ml) je dodat i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovani org. slojevi isprani sa vod. zas. rastvorom NaCl (10 ml) su upareni. Proizvod je prečišćen sa LC-MS (I). Proizvod je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.90 min; [M+H]+ = 689.17.
Primer 124: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-morfolino-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0161] U rastvor primera 195 (50 mg, 0.049 mmol, 1 ekv) u DMF (1 ml) dodat je na st HATU (0.040 ml, 2 ekv), morfolin (9 μl, 2 ekv) i DIPEA (42 μl, 5 ekv) i reakciona smeša je mešana na st tokom 0.5 h. Reakciona smeša je prečišćena sa LC-MS (I). Proizvod je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.95 min; [M+H]+ = 757.99.
[0162] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno sa primerom 124 iz primera 195 i odgovarajućeg amina.
Primer 125: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-((S)-3-hidroksipirolidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0163] LCMS (A): tR= 0.86 min; [M+H]+ = 758.19.
Primer 126: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0164] LCMS (A): tR= 0.86 min; [M+H]+ = 758.18.
Primer 127: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0165] Korak 1 :(2R,3R,4S,5R,6R)-3-(2-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-oksoetoksi)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid je pripremljen iz primera 195 i 4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidina prema proceduri koja je opisana za primer 124.
[0166] LCMS (A): tR= 1.23 min; [M+H]+ = 886.36.
[0167] Korak 2: U gore opisani rastvor silil etra (28 mg, 0.032 mmol) u dioksanu (3 ml) i vodi (1.45 ml) je dodat TFA (0.4 ml) i reakciona smeša je mešana na st tokom 1.5 h. Etil acetat (10 ml) i vod. zas. rastvor NaHCO3(15 ml) je dodat da se održi pH 8, vodena faza je razdvojena i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su upareni. Proizvod je prečišćen sa LC-MS (I). Proizvod je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.88 min; [M+H]+ = 772.17.
Primer 128: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2-oksoetoksi)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0168] Ovo jedinjenje je pripremljeno u proceduri od 2 koraka analogno sa Primerom 127. LCMS (A): tR= 0.85 min;
[M+H]+ = 744.09.
Primer 203: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-morfolinofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0169] Korak1: U rastvor intermedijera 6a ((0.100 mg, 0.226 mmol, 1 ekv), K2CO3 (0.156 mg, 1.13 mmol) u DMSO (4ml) je dodat na st morfolin (0.100 ml, 1.13 mmol) i reakciona smeša je mešana na 130°C tokom 40 h. Morfolin (0.100 ml) je dodat i smeša je mešana tokom 5 dana. Etil acetat i vod. zas. rastvor NaH4Cl je dodat da se održi pH 6-7, vodena faza je razdvojena i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su upareni. Proizvod je prečišćen sa LC-MS (I). Proizvod je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.86 min; [M+H]+ = 511.03.
[0170] Korak 2: Amidno kuplovanje kiseline iz koraka 1 sa aminom 56 je sprovedeno prema proceduri B.
[0171] LCMS (A): tR= 1.42 min; [M+H]+ = 866.09.
[0172] Korak 3: Proizvodu iz koraka 2 je uklonjena zaštita prema proceduri opisanoj za Primer 127, Korak 2.
[0173] LCMS (A): tR= 1.00 min; [M+H]+ = 712.03.
Primer 204: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-((3-hidroksipropil)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0174] Primer 204 je pripremljen analogno sa Primerom 203 korišćenjem azetidina umesto morfolina u koraku 1.
[0175] LCMS (A): tR= 0.93 min; [M+H]+ = 700.01.
II. Biološki testovi
Procena inhibitorne aktivnosti jedinjenja (IC50)
[0176] Inhibitorna aktivnost jedinjenja je određena u kompetitivnim testovima vezivanja. Ovaj spektrofotometrijski test meri vezivanje biotinilovanog humanog Gal-3 (hGal-3) ili humanog Gal-1 (hGal-1), redom, na glikoprotein apsorbovan na mikroploči, asijalofetuin (ASF) (Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Mar 26;110(13):5052-7.). Alternativno, i poželjno, može se koristiti verzija humanog Gal-1 u kojoj su svih šest cisteina zamenjeni serinima.
[0177] Ukratko, jedinjenja su serijski razblažena u DMSO (radni rastvori). Ploče sa 384 bunarića obložene ASF su dopunjene sa 22.8 µL/bunariću biotinilovanog hGal-3 ili hGal-1 u puferu za ispitivanje (tj. 300-1000 ng/mL biotinilovanom hGal-3 ili hGal-1) u koje je dodato i pomešano 1.2 μL jedinjenja radnih razblaženja.
[0178] Ploče su inkubirane 3 sata na 4<o>C, zatim su isprane sa hladnim puferom za analizu (3x50uL), inkubirane 1 sat sa 25 µL/bunariću rastvora streptavidin-peroksidaze (razblaženim u puferu za analizu do 80 ng/mL) na 4<o>C, praćeno daljim koracima ispiranja puferom za analizu (3x50uL). Konačno, dodaje se 25 μL/bunariću ABTS supstrata. OD (410nm) je zabeležen nakon 30 do 45min i izračunate su IC50vrednosti.
[0179] Izračunate vrednosti IC50mogu da variraju u zavisnosti od dnevne analize testa. Variranja ovde vrste su poznata stručnjacima iz oblasti tehnike. IC50vrednosti iz nekoliko merenja date su kao srednje vrednosti.
Tabela 2 – Aktivnost na hGal-3 (IC50u µM):
Tabela 3 – Aktivnost na hGal-1 (IC50u µM):

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    Formula (I) gde n predstavlja ceo broj 1 ili 2; Ar<1>predstavlja • aril koji je mono-, di-, tri-, tetra-, ili penta-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani od halogena; metil; cijano; metoksi; trifluorometil; trifluorometoksi; NR<N11>R<N12>gde R<N11>predstavlja vodonik i R<N12>predstavlja hidroksi-C2-3-alkil, ili R<N11>i R<N12>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani heterociklil izabran od morfolin-4-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il, i piperidin-1-il, gde pomenuti 4- do 6-člani heterociklil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi; • 5- ili 6-člani heteroaril, gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani od halogena, metil, cijano, i metoksi; ili • 9- ili10-člani heteroaril, gde pomenuti 9- ili 10-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa metil; R<1>predstavlja • hidroksi; • C1-3-alkoksi; • -O-CO-C1-3-alkil; • -O-CH2-CH2-OH; ili • -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja ➢ -hidroksi; ➢ morfolin-4-il; ili ➢ -NR<N21>R<N22>, gde R<N21>i R<N22>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani heterociklil izabran od azetidin-1-il, pirolidin-1-il, i piperidin-1-il, gde pomenuti 4- do 6-člani heterociklil je mono-supstituisan sa hidroksi; L predstavlja direktnu vezu, metilen, ili etilen; i Ar<2>predstavlja • fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril, gde pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono-, di- ili tri-supstituisan; gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-6-alkila, C3-6-cikloalkil, -CH2-C3-6-cikloalkil, C1-3-fluoroalkil, C1-3-fluoroalkoksi, C1-3-alkoksi, halogen, morfolin-4-il, amino, etinil i cijano; • 9-člani biciklični heteroaril ili 10-člani biciklični heteroaril, gde pomenuti 9- ili 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani od metil, metoksi, i halogena; ili • naftil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1; gde Ar<1>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani od halogena, metil, cijano, i metoksi; gde bar jedan od pomenutih supstituenata je vezan u meta- ili u para-položaju pomenutog fenila, ➢ gde, ukoliko je prisutan, supstituent u para-položaju je poželjno izabran od halogena, metil, cijano, i metoksi; i ➢ gde, ukoliko je prisutan, supstituent u meta-položaju je poželjno halogen; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1; gde Ar<1>predstavlja fenil grupu strukture
    (Ar-I) gde ➢ R<m2>predstavlja halogen; i ➢ R<p>predstavlja vodonik, halogen, metil, cijano, ili metoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3; gde R<1>predstavlja metoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4; gde L predstavlja direktnu vezu; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5; gde Ar<2>predstavlja • fenil koji je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-4-alkil, C1-3-fluoroalkil, C1-3-alkoksi, halogen, etinil, i cijano; ili • 5- ili 6-člani heteroaril, gde je pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-4-alkil, -CH2-C3-6-cikloalkil, C1-3-fluoroalkil, C1-3-alkoksi, halogen, morfolin-4-il, i amino; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5; gde Ar<2>predstavlja • fenil koji je mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-3-fluoroalkila, i halogena; ili • 5- ili 6-člani heteroaril, gde je pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno mono-, ili di-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani od C1-4-alkil, i C1-3-fluoroalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4; gde fragment -L-Ar<2>predstavlja: A)
    B) ili C)
    D)
    E)
    F)
    G) , ; ili
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8; gde n predstavlja ceo broj1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde je pomenuto jedinjenje: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-benzil-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorobenzil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-etinilbenzil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-fentenil-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(4-hlorobenzil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-hlorobenzil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-hloropiridin-4-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(2-(trifluorometil)benzil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-hlorobenzil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((2-amino-4-hlorotiazol-5-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(izoksazol-4-ilmetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-hlorofuran-2-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(izotiazol-4-ilmetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((2-bromotiazol-4-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((2-morfolinotiazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-hlorotiofen-2-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-hlorotiazol-2-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((4,6-dimetoksipirimidin-5-il)metil)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((4-metilpirimidin-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((5-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((4-hloroizotiazol-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((3-metiltiofen-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-pirol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-hlorotiofen-2-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((4-metiltiazol-5-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((2-metiltiofen-3-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(2-metoksibenzil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2,6-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-((1-izopropil-1H-pirazol-5-il)metil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-((1-metil-1H-indol-2-il)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorobenzil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((6-fluoro-3-metoksiquinoxalin-5-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-hlorohinolin-2-il)metil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)(2-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il acetat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hlorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(3-metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluoro-2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(3-metoksifenil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-metilfenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-metilfenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijanofenil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(metoksi-d3)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-hloro-2-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[d]tiazol-6-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dibromofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,4-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-4-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-fenil-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(3-metoksifenil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[b]tiofen-6-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-hloro-2-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2,5-dimetilbenzo[d]tiazol-6-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-bromo-2-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-fluoro-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-fluoro-5-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(m-tolil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-fluorofenil)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-cijanofenil)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromofenil)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[d]tiazol-5-il)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-fluorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-dihloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-dihloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,4-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-(3,4-dihloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3,4-dihloro-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-hloro-5-cijanofenil)((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)karbamoil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-morfolino-2-oksoetoksi)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(4,5-difluoro-2-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,4-dihlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluoro-5-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(4-fluoronaftalen-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hlorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(piridin-2-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(naftalen-2-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-N-(naftalen-1-il)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-bromo-5-cijanofenil)-4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-4-(4-(4-hlorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-hloro-5-cijanofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metoksifenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-cijano-5-metilfenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-hlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheptil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheptil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-morfolino-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-((S)-3-hidroksipirolidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-oksoetoksi)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2-oksoetoksi)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-dihlorofenil)((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)karbamoil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)sirćetna kiselina; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-3-(2-hidroksietoksi)-6-(hidroksimetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-morfolinofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; or (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-dihlorofenil)-4-(4-(3,5-difluoro-4-((3-hidroksipropil)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji ili lečenju fibroze ograna; bolesti i poremećaja jetre; kardiovaskularnih bolesti i poremećaja; ćelijskih proliferativnih bolesti i kancera; inflamatornih i autoimunih bolesti i poremećaja; bolesti i poremećaja gastrointestinalnog trakta; bolesti i poremećaja urinarnog trakta; bolesti i poremećaja pankreasa; bolesti i poremećaja u vezi sa abnormalnom angiogenezom; bolesti i poremećaja u vezi sa mozgom; neurološkog bola i periferne neuropatije; očnih bolesti i poremećaja; akutne povrede bubrega i hronične bolesti bubrega; bolesti i poremećaja intersticijuma pluća; ili odbacivanje transplanta.
  14. 14. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dobijanju leka za prevenciju ili lečenje fibroze organa; bolesti jetre i poremećaja; kardiovaskularne bolesti i poremećaja; ćelijskih proliferativnih bolesti i kancera; inflamatornih i autoimunih bolesti i poremećaja; bolesti i poremećaja gastrointestinalnog trakta; bolesti i poremećaja pankreasa; bolesti i poremećaja u vezi sa abnormanom angiogenezom; bolesti i poremećaja u vezi sa mozgom; neuropatskog bola i periferne neuropatije; bolesti i poremećaja oka; akutne povrede bubrega i hronične bolest bubrega; bolesti i poremećaja intersticijuma pluća; ili odbacivanje transplanta. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20250349A 2019-08-15 2020-08-14 2-hidroksicikloalkan-1-karbamoil derivati RS66695B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2019071921 2019-08-15
PCT/EP2020/072865 WO2021028570A1 (en) 2019-08-15 2020-08-14 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
EP20767476.3A EP4013751B1 (en) 2019-08-15 2020-08-14 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66695B1 true RS66695B1 (sr) 2025-05-30

Family

ID=72355943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250349A RS66695B1 (sr) 2019-08-15 2020-08-14 2-hidroksicikloalkan-1-karbamoil derivati

Country Status (20)

Country Link
US (1) US12291519B2 (sr)
EP (1) EP4013751B1 (sr)
JP (1) JP7604457B2 (sr)
KR (1) KR102832308B1 (sr)
CN (1) CN114269737A (sr)
AU (1) AU2020329609B2 (sr)
BR (1) BR112021026829A2 (sr)
CA (1) CA3147454A1 (sr)
ES (1) ES3015725T3 (sr)
HR (1) HRP20250372T1 (sr)
HU (1) HUE070924T2 (sr)
IL (1) IL289197B2 (sr)
MA (1) MA56883B1 (sr)
MX (1) MX2022001789A (sr)
PH (1) PH12022550338A1 (sr)
PL (1) PL4013751T3 (sr)
RS (1) RS66695B1 (sr)
TW (1) TWI864071B (sr)
UA (1) UA128909C2 (sr)
WO (1) WO2021028570A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114206893A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 爱杜西亚药品有限公司 (杂)芳基-甲基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物
WO2021028323A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
CN114585619B (zh) 2019-08-29 2024-09-27 爱杜西亚药品有限公司 α-D-吡喃半乳糖苷衍生物
JP2023508363A (ja) * 2019-12-24 2023-03-02 グリコミメティクス， インコーポレイテッド ガレクチン－３阻害性ｃ－グリコシドケトン、エーテル、およびアルコール
US12312362B2 (en) 2020-10-06 2025-05-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Spiro derivatives of Alpha-D-galactopyranosides
EP4237419A1 (en) 2020-11-02 2023-09-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Galectin-3 inhibiting 2-hydroxycycloalkane-1 -carbamoyl derivatives
CN116806219A (zh) * 2021-02-09 2023-09-26 爱杜西亚药品有限公司 羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物
RS67032B1 (sr) 2021-03-03 2025-08-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Alfa-d-galaktopiranozidni derivati supstituisani triazolil-metilom
WO2022189459A2 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 Galecto Biotech Ab Novel galactoside inhibitor of galectins
JP2024517936A (ja) * 2021-05-14 2024-04-23 グリコミメティクス， インコーポレイテッド ガレクチン－３阻害性ｃ－グリコシド
US20240287121A1 (en) * 2021-05-28 2024-08-29 Glycomimetics, Inc. Galectin-3 inhibiting c-glycoside oximes

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100172D0 (sv) 2001-01-22 2001-01-22 Ulf Nilsson New inhibitors against galectins
SE0401300D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel Galactoside Inhibitors of Galectins
SE0401301D0 (sv) * 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel 3-triazolyl-galactoside inhibitors of galectins
DK2906227T3 (en) 2012-10-10 2018-12-10 Galectin Therapeutics Inc GALACTOSE-CONTAINING CARBOHYDRATE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DIABETIC Nephropathy
CN104755088A (zh) 2012-10-31 2015-07-01 格莱克特生物技术公司 半乳凝集素-3的半乳糖苷抑制剂及其用于治疗肺纤维化的应用
EP2919802A4 (en) 2012-11-15 2016-09-14 Univ Tufts METHOD, COMPOSITIONS AND KITS FOR TREATING, MODULATING OR PREVENTING ANGIOGENESIS OR FIBROSIS IN A PATIENT USING A GALECTINE PROTEIN HEMMER
CA2970062C (en) 2015-01-30 2023-02-28 Galecto Biotech Ab Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins
PL3456717T3 (pl) 2015-07-06 2021-10-25 Gilead Sciences, Inc. Pochodna 4,6-diaminochinolino-3-karbonitrylu jako modulator cot (cancer osaka thyroid) do leczenia choroby zapalnej
CA3025867A1 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Galecto Biotech Ab Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins
EP3621973A4 (en) 2017-05-12 2021-10-27 Galectin Sciences, LLC COMPOUNDS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF DISEASES AND USES THEREOF
KR20200015528A (ko) 2017-05-12 2020-02-12 갈랙틴 사이언시즈, 엘엘씨 전신 인슐린 내성 질환의 치료용 화합물 및 그의 용도
WO2019067702A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS WITH SMALL MOLECULES OF GALECTIN-3
US11072626B2 (en) 2017-10-11 2021-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of Galectin-3
CA3080128A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Galectin Sciences, Llc Selenogalactoside compounds for the treatment of systemic insulin resistance disorders and the use thereof
CN113286632A (zh) 2018-10-15 2021-08-20 格莱克特生物技术公司 半乳糖凝集素的半乳糖苷抑制剂前药
JP2022508720A (ja) 2018-10-15 2022-01-19 ガレクト バイオテック エービー ガレクチンのガラクトシド阻害剤
WO2020104335A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Galecto Biotech Ab Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins
US12269819B2 (en) 2019-04-10 2025-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of Galectin-3
JP7674276B2 (ja) 2019-07-03 2025-05-09 ガレクト バイオテック エービー ガレクチンの新規なガラクトシド阻害剤
WO2021004940A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Galecto Biotech Ab Novel galactoside inhibitor of galectins
WO2021028323A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
CN114206893A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 爱杜西亚药品有限公司 (杂)芳基-甲基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物
CN114585619B (zh) 2019-08-29 2024-09-27 爱杜西亚药品有限公司 α-D-吡喃半乳糖苷衍生物
US12312362B2 (en) 2020-10-06 2025-05-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Spiro derivatives of Alpha-D-galactopyranosides
EP4237419A1 (en) 2020-11-02 2023-09-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Galectin-3 inhibiting 2-hydroxycycloalkane-1 -carbamoyl derivatives
CN116806219A (zh) 2021-02-09 2023-09-26 爱杜西亚药品有限公司 羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物
RS67032B1 (sr) 2021-03-03 2025-08-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Alfa-d-galaktopiranozidni derivati supstituisani triazolil-metilom

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020329609A1 (en) 2022-02-24
KR102832308B1 (ko) 2025-07-10
HUE070924T2 (hu) 2025-07-28
CA3147454A1 (en) 2021-02-18
HRP20250372T1 (hr) 2025-06-06
EP4013751A1 (en) 2022-06-22
JP7604457B2 (ja) 2024-12-23
WO2021028570A1 (en) 2021-02-18
US12291519B2 (en) 2025-05-06
IL289197B1 (en) 2025-10-01
CN114269737A (zh) 2022-04-01
EP4013751C0 (en) 2025-01-22
EP4013751B1 (en) 2025-01-22
KR20220047585A (ko) 2022-04-18
IL289197B2 (en) 2026-02-01
PH12022550338A1 (en) 2023-02-06
PL4013751T3 (pl) 2025-05-19
BR112021026829A2 (pt) 2022-02-22
IL289197A (en) 2022-02-01
US20220324847A1 (en) 2022-10-13
JP2022544248A (ja) 2022-10-17
TWI864071B (zh) 2024-12-01
AU2020329609B2 (en) 2025-10-02
MX2022001789A (es) 2022-03-11
MA56883B1 (fr) 2025-04-30
UA128909C2 (uk) 2024-11-20
TW202115039A (zh) 2021-04-16
ES3015725T3 (en) 2025-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4013751B1 (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
JP7844491B2 (ja) ヒドロキシヘテロシクロアルカン－カルバモイル誘導体
US12291520B2 (en) Galectin-3 inhibiting 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
IL301815A (en) Spiro derivatives of alpha-d-galactopyranosides
HK40071801A (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
HK40071801B (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
EA048291B1 (ru) 2-гидроксициклоалкан-1-карбамоильные производные
HK40101885B (en) Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
HK40101885A (en) Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
CN116745282A (zh) 抑制2-羟环烷-1-氨甲酰基衍生物的半乳糖凝集素-3
EA048927B1 (ru) Гидроксигетероциклоалканкарбамоильные производные