RS66727B1 - Kombinacija dasatiniba i adagrasiba za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinovane terapije korisne za lečenje kancera. Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na terapijski efikasne kombinacije dasatiniba i adagrasiba za primenu u postupku lečenja nesitnoćelijskog kancera pluća, i farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitore za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća.

STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA

[0002] Virusni onkogenski homolog sarkoma 2 Kirsten Pacova ("KRas"- Kirsten Rat Sarcoma) je mala GTPaza i član Ras familije onkogena. KRas služi kao molekularni prekidač koji se ciklično kreće između neaktivnog (vezanog za GDP) i aktivnog (vezanog za GTP) stanja za transdukciju ushodno regulisanih ćelijskih signala primljenih od više tirozin kinaza do nishodno regulisanih efektora koji regulišu širok spektar procesa, uključujući ćelijsku proliferaciju (npr., videti Alamgeer i sarad., (2013) Current Opin Pharmcol.13:394-401).

[0003] Uloga aktiviranih KRas u malignitetu primećena je pre više od trideset godina (npr., videti Santos i sarad., (1984) Science 223:661-664). Aberantna ekspresija KRas-a koja čini do 20% svih kancera i onkogenih KRas mutacija koje stabilizuju vezivanje GTP i dovode do konstitutivne aktivacije KRas i nishodno regulisane signalizacije su prijavljene u 25 -30% adenokarcinoma pluća. (npr., videti Samatar i Poulikakos (2014) Nat Rev Drug Disc 13(12): 928-942 doi: 10.1038/nrd428). Pojedinačne nukleotidne supstitucije koje dovode do misens mutacija na kodonima 12 i 13 KRas primarne aminokiselinske sekvence obuhvataju približno 40% ovih mutacija pokretača KRas u adenokarcinomu pluća, pri čemu je transverzija G12C najčešća aktivirajuća mutacija (npr., videti Dogan i sarad., (2012) Clin Cancer Res. 18(22):6169-6177, objavljeno onlajn 26. Sept.2012. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3265).

[0004] Dobro poznata uloga KRas u malignitetu i otkriće ovih čestih mutacija u KRas u različitim tipovima tumora učinili su KRas veoma atraktivnom metom farmaceutske industrije za terapiju kancera. Bez obzira na tridestogodišnje napore velikih razmera da se razviju inhibitori KRas za lečenje kancera, nijedan inhibitor KRAS, do danas, nije pokazao dovoljnu sigurnost i/ili efikasnost da dobije regulatorno odobrenje (npr., videti McCormick (2015) Clin Cancer Res. 21 (8):1797-1801).

[0005] Jedinjenja koja inhibiraju KRas aktivnost su veoma poželjna i istražuju se, uključujući ona koja ometaju efektore kao što su faktori razmene nukleotida guanina (npr. videti Sun i sarad., (2012) Agnew Chem Int Ed Engl.51(25):6140-6143 doi: 10.1002/anie201201358) kao i ona koja ciljaju KRas G12C (npr. videti Ostrem i sarad. (2013) Nature 503:548-551). Jasno je da ostaje kontinuirano interesovanje i napor da se razviju inhibitori KRas, posebno inhibitori aktivacije KRas mutanata, uključujući KRas G12C.

[0006] US 2016/166571 se odnosi na kombinovane terapije za lečenje kancera koji su u vezi sa mutacijama u KRAS genu. Kompozicije koje sadrže terapijske agense za lečenje kancera koji su u vezi sa mutacijama u genu KRAS su takođe ovde stavljeni na uvid javnosti.

[0007] US 2016/108019 se odnosi na jedinjenja strukture (I), kako je tamo definisano, ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, stereoizomer ili prolek, koji imaju aktivnost kao inhibitori G12C mutantnog KRAS proteina. Postupci koji su u vezi sa dobijanjem i primenom takvih jedinjenja, farmaceutskih kompozicija koje sadrže takva jedinjenja i postupke za modulaciju aktivnosti G12C mutantnog KRAS proteina za lečenje poremećaja, kao što je kancer, su takođe dati.

[0008] US 2018/072723 se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju KRas G12C. Konkretno, jedinjenja koja ireverzibilno inhibiraju aktivnost KRas G12C, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja i postupke njihove primene.

[0009] Eur. J. Cancer 2018, 99, 37 se odnosi na dasatinib i senzibilizaciju KRAS-mutantnih ćelija kancera na inhibitor kinaze protein kinaze aktiviran mitogenom putem inhibicije TAZ aktivnosti.

[0010] WO 2018/140600 se odnosi na jedinjenja strukture (I) kako je tamo definisano, ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili prolek, koji imaju aktivnost kao inhibitori G12C mutantnog KRAS proteina. Postupci koji su u vezi sa dobijanjem i primenom takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i postupci za modulaciju aktivnosti G12C mutantnog KRAS proteina za lečenje poremećaja, kao što je kancer, su takođe dati.

[0011] EP 3710 439 se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju KRas G12C. Konkretno, EP 3710 439 se odnosi na jedinjenja koja ireverzibilno inhibiraju aktivnost KRas G12C, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja i postupke njihove primene.

[0012] Dok su inhibitori KRas G12C ovde stavljeni na uvid javnosti moćni inhibitori KRas G12C enzimske aktivnosti i pokazuju aktivnost pojedinačnog agensa koji inhibira in vitro proliferaciju ćelijskih linija koje sadrže KRas G12C mutaciju, relativnu potenciju i/ili uočeni maksimalni efekat bilo kog datog inhibitora KRas G12C mogu varirati između KRAS mutantnih ćelijskih linija. Razlog ili razlozi za opseg potencija i uočeni maksimalni efekat nije u potpunosti shvaćen ali izgleda da određene ćelijske linije poseduju različitu unutrašnju otpornost. Stoga, postoji potreba da se razviju alternativni pristupi za maksimiziranje potencije, efikasnosti, terapijskog indeksa i/ili kliničke koristi od inhibitora KRas G12C in vitro i in vivo.

[0013] Kombinovana terapija predmetnog pronalaska, u jednom aspektu, sinergistički povećava snagu inhibitora KRas G12C što rezultira poboljšanom efikasnošću i terapijskim indeksom inhibitora KRas G12C ovde stavljenih na uvid javnosti. Kombinovana terapija predmetnog pronalaska, u drugom aspektu, obezbeđuje poboljšanu kliničku korist za pacijente u poređenju sa lečenjem sa inhibitorima KRas G12C koji su ovde stavljeni na uvid javnosti kao pojedinačni agens.

REZIME PREDMETNOG PRONALASKA

[0014] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, ovde je obezbeđena kombinacija inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C; za primenu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C, pri čemu je inhibitor kinaze Src-familije dasatinib, gde je inhibitor KRas G12C:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu je kancer nesitnoćelijski kancer pluća.

[0015] U drugom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutske kompozicije su obezbeđene za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća, koje sadrže terapijski efikasnu količinu kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C prema predmetnom pronalasku, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0016] U nekim aspektima predmetnog pronalaska, jedinjenja inhibitora KRas G12C i inhibitora kinaze Src-familije su jedini aktivni agensi u datim kombinacijama i kompozicijama za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća.

[0017] U nekim tehničkim rešenjima bilo koje od ovde opisanih medicinskih primena, pre lečenja sa kompozicijama predmetnog pronalaska, pacijent je lečen jednom ili više od hemioterapija, ciljanim anti kancer agensom, tarapijom zračenjem, i hirurgijom, i po izboru, prethodno lečenje je bilo neuspešno; i/ili je pacijent bio operisan i po izboru, operacija je bila neuspešna; i/ili je pacijent bio lečen hemioterapijskim agensom zasnovanim na platini, i po izboru, prethodno je utvrđeno da pacijent ne reaguje na lečenje hemioterapijskim agensom zasnovanim na platini; i/ili je pacijent lečen inhibitorom kinaze, i po izboru, prethodno lečenje inhibitorom kinaze je bilo neuspešno; i/ili je pacijent lečen jednim ili sa više drugih terapijskih agenasa.

DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA

[0018] Predmetni pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak se odnosi na kombinovane terapije za lečenje KRas G12C kancera. Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C za primenu u postupku lečenja kancera kao subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine kombinacije inhibitora kinaze Src-familije ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije i inhibitora KRAS G12C, pri čemu je inhibitor kinaze Src-familije dasatinib, gde je inhibitor KRas G12C:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. i pri čemu je kancer nesitnoćelijski kancer pluća. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu kombinacije inhibitora predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća.

[0019] Kombinacije inhibitora kinaze Src-familije sa inhibitorom KRas G12C ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za primenu prema predmetnom pronalasku, sinergistički povećavaju snagu inhibitora KRas G12C ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli protiv ćelija kancera koje eksprimiraju KRas G12C čime se povećava efikasnost inhibitora KRas G12C i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

DEFINICIJE

[0020] Ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni pojmovi imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj predmetni pronalazak pripada.

[0021] Kako se ovde koristi, "KRas G12C" se odnosi na mutantni oblik KRas proteina sisara koji sadrži aminokiselinsku supstituciju cisteina za glicin na aminokiselinskoj poziciji 12. Dodeljivanje kodona aminokiselina i pozicija ostatka za humani KRas zasniva se na aminokiselinskoj sekvenci koju je identifikovao UniProtKB/Swiss-Prot P01116: Varijanta p.Gly12Cys.

[0022] Kako se ovde koristi, "Inhibitor KRas G12C" se odnosi na:

i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano. Ovo jedinjenje je sposobno da negativno modulira ili inhibira celu ili deo enzimske aktivnosti KRas G12C. Inhibitor KRas G12C koristan za predmetni pronalazak stupa u interakciju i ireverzibilno se vezuje za KRas G12C formiranjem kovalentnog adukta sa sulfhidrilnim bočnim lancem cisteinskog ostatka na poziciji 12 što rezultira inhibicijom enzimske aktivnost KRas G12C. Inhibitor KRas G12C je jedinjenje br. 478, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0023] "Bolest ili poremećaj koji je u vezi sa KRas G12C", kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti ili poremećaje koji su u vezi sa, ili posredovane, ili imaju KRas G12C mutaciju. Primer bolesti ili poremećaja koji su u vezi sa KRas G12C je kancer koji je u vezi sa KRas G12C.

[0024] Kako se ovde koristi, "kinaza iz Src-familije" se odnosi na člana familije nereceptorskih tirozin kinaza sisara uključujući: Src, Yes, Fyn i Fgr (SrcA podfamilija); Lck, Hck, Blk i Lyn (SrcB podfamilija) i Frk podfamiliju.

[0025] Kako se ovde koristi, "inhibitor kinaze Src-familije" se odnosi na jedinjenje koje je sposobno da negativno modulira ili inhibira celu ili deo enzimske aktivnosti jednog ili više članova kinaze Src-familije.

[0026] Kako se ovde koristi, pojam "subjekat","pojedinac" ili "pacijent" koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare kao što su miševi, pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, goveda, ovce, konji, primati i ljudi. U nekim tehničkim rešenjima, pacijent je čovek. U nekim tehničkim rešenjima, subjekat je iskusio i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti ili poremećaja koje treba lečiti i/ili sprečiti. U nekim tehničkim rešenjima, subjekat je identifikovan ili dijagnostikovan kao da ima kancer koji ima KRas G12C mutaciju (npr., kako je utvrđeno korišćenjem onoga što je odobrila regulatorna agencija, npr., testa ili kompleta koje je odobrila FDA). U nekim tehničkim rešenjima, subjekat ima tumor koji je pozitivan na KRas G12C mutaciju (npr., korišćenjem testa ili kompleta koje je odobrila regulatorna agencija). Subjekat može biti subjekat sa tumorom(ima) koji je pozitivan na KRas G12C mutaciju (npr., identifikovan kao pozitivan korišćenjem onoga što je odobrila regulatorna agencija, npr., testa ili kompleta koje je odobrila FDA. Subjekat može biti subjekat čiji tumori imaju KRas G12C mutaciju (npr., gde je tumor identifikovan kao takav korišćenjem onog što je odobrila regulatorna agencija, npr., kompleta ili testa koje je odobrila FDA). U nekim tehničkim rešenjima, sumnja se da subjekat ima kancer koji je u vezi sa KRas G12C genom. U nekim tehničkim rešenjima, subjekat ima kliničku evidenciju koja ukazuje da subjekat ima tumor koji ima KRas G12C mutaciju (i po izboru klinički zapis ukazuje da subjekat treba da se leči bilo kojom od kompozicija datih ovde).

[0027] Pojam "pedijatrijski pacijent", kako se ovde koristi, odnosi se na pacijenta mlađeg od 16 godina u vreme postavljanja dijagnoze ili lečenja. Pojam "pedijatrijski" se dalje može podeliti na različite subpopulacije uključujući: novorođenčad (od rođenja do prvog meseca života); dojenčad (od 1 meseca do dve godine starosti; deca (od dve godine do 12 godina starosti); i adolescenti (od 12 godina do 21 godine starosti (do, dvadeset drugog rođendana ali ne uključujući ga)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelsonov udžbenik pedijatrije, 15. izdanje Filadelfija: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, i sarad. Rudolfova pedijatrija, 21. izdanje Njujork: McGraw-Hill, 2002; i Avery MD, First LR. Pedijatrijska medicina, 2. izdanje. Baltimor: Williams & Wilkins; 1994.

[0028] U nekim tehničkim rešenjima bilo koja od ovde opisanih primena testa se koristi da bi se utvrdilo da li ima mutaciju KRas G12C koristeći uzorak (npr., biološki uzorak ili uzorak biopsije kao što je uzorak biopsije ugrađen u parafin) od pacijenta (npr., pacijent za koga se sumnja da ima kancer koji je u vezi sa KRas G12C, pacijent koji ima jedan ili više simptoma kancera koji su u vezi sa KRas G12C, i/ili pacijent koji ima povećan rizik od razvoja kancera koji je u vezi sa KRas G12C) i mogu uključiti, na primer, sekvenciranje sledeće generacije, imunuhistohemiju, fluorescentnu mikroskopiju, razdvajanje FISH analizom, Southern bloting, Western bloting, FACS analizu, Northern bloting, i amplifikaciju zasnovanu na PCR-u (npr., RT-PCR, kvantitativni RT-PCR u realnom vremenu, alel-specifičnu genotipizaciju ili ddPCR). Kao što je dobro poznato u oblasti, testovi se tipično izvode, npr., sa najmanje jednom obeleženom sondom nukleinske kiseline ili najmanje jednim obeleženim antitelom ili njegovim fragmentom koji se vezuje za antigen.

[0029] Pojam "regulatorna agencija" je agencija zemlje za odobravanje medicinske primene farmaceutskih agenasa u zemlji. Na primer, neograničavajući primer regulatorne agencije je Uprava za hranu i lekove SAD (FDA- Food and Drug Administration).

[0030] Pojam "amino" se odnosi na -NH2;

[0031] Pojam "acil" se odnosi na -C(O)CH3.

[0032] Pojam "alkil" kako se ovde koristi odnosi se na alifatične grupe ravnog i razgranatog lanca koje imaju od 1 do 12 atoma ugljenika, 1-8 atoma ugljenika 1-6 atoma ugljenika, ili 1-3 atoma ugljenika koji su po izboru supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta. Primeri alkil grupa uključuju, bez ograničenja, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil i heksil.

[0033] Pojam "haloalkil" se odnosi na alkil lanac u kome je jedan ili više vodonika zamenjeno halogenom. Primeri haloalkila su trifluorometil, difluorometil i fluorometil.

[0034] Pojam "haloalkiloksi" se odnosi na -O-haloalkil.

[0035] "Alkilen," grupa je alkil grupa, kako je definisano gore, koja se nalazi između i služi za povezivanje dve druge hemijske grupe. Alikilen grupe uzete kao primeri alkilen grupe uključuju, bez ograničenja, metilen, etilen, propilen i butilen.

[0036] Pojam "alkoksi" se odnosi na -OC1 - C6 alkil.

[0037] Pojam "cikloalkil" kako se ovde koristi uključuje zasićene i delimično nazasićene ciklične ugljovodonične grupe koje imaju 3 do 12 ugljenika, na primer 3 do 8 ugljenika, i kao dalji primer 3 do 6 ugljenika, pri čemu je cikloalkil grupa dodatno po izboru supstituisana. Cikloalkil grupe uzete kao primeri uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklolobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil.

[0038] Pojam "heteroalkil" se odnosi na alkil grupu, kako je gore definisano, pri čemu je jedan ili više atoma ugljenika u lancu zamenjeno heteroatomom odabranim iz grupe koja se sastoji od O, S i N.

[0039] Kako se ovde koristi, pojam "hidroksialkil" se odnosi na -alkil-OH.

[0040] Pojam "dihidroksialkil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, pri čemu su dva atoma ugljenika svaki supstituisan hidroksilnom grupom.

[0041] Pojam "alkilaminil" se odnosi na -NR<x>-alkil, pri čemu R<×>je vodonik. U jednom tehničkom rešenju, R<×>je vodonik.

[0042] Pojam "dialkilaminil" se odnosi na -N(R<y>)2, pri čemu svaki R<y>je C1 - C3 alkil.

[0043] Pojam "alkilaminilalkil" se odnosi na -alkil-NR<×>-alkil, pri čemu R<×>je vodonik. U jednom tehničkom rešenju, R<×>je vodonik.

[0044] Pojam "dialkilaminilalkil" se odnosi na -alkil-N(R<y>)2, gde svaki R<y>je C1 - C4 alkil, pri čemu alkil od --alkil-N(R<y>)2može biti po izboru supstituisan sa hidroksi ili hidroksialkilom.

[0045] "Aril" grupa je C6-C14aromatična grupa koja sadrži jedan do tri aromatična prstena, koji je po izboru supstituisan. Kao jedno tehničko rešenje, aril grupa C6-C10je aril grupa. Uzete kao primeri aril grupe uključuju, bez ograničenja, fenil, naftil, antracenil, fluorenil i dihidrobenzofuranil.

[0046] "Aralkil" ili "arilalkil" grupa obuhvata aril grupu kovalentno povezanu sa alkil grupom, od kojih svaka nezavisno može biti po izboru supstituisana ili nesupstituisana. Primer aralkil grupe je (C1- C6)alkil(C6-C10)aril, uključujući, bez ograničenja, benzil, fenetil i naftilmetil. Primer supstituisanog aralkila je kad je alkil grupa supstituisana hidroksialkilom.

[0047] "Heterociklil" ili "heterociklična" grupa je struktura prstena koja ima od oko 3 do oko 12 atoma, na primer 4 do 8 atoma, pri čemu se jedan ili više atoma bira iz grupe koja se sastoji od N, O i S, a ostatak atoma u prstenu je ugljenik. Heterociklil može biti monociklični, biciklični, spirociklični ili premošteni sistem prstenova. Heterociklična grupa je po izboru supstituisana sa R<7>na ugljeniku ili azotu na jednoj ili više pozicija, pri čemu R<7>je kao što je definisano za Formulu I. Heterociklična grupa je nezavisno takođe po izboru supstituisana na azotu sa alkilom, arilom, aralkilom, alkilkarbonilom, alkilsulfonilom, arilkarbonilom, arilsulfonilom, alkoksikarbonilom, aralkoksikarbonilom, ili na sumporu sa okso ili nižim alkilom. Primeri heterocikličnih grupa uključuju, bez ograničenja, epoksi, azetidinil, aziridinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, pirolidinonil, piperidinil, piperazinil, imidazolidinil, tiazolidinil, ditianil, tritianil, dioksolanil, oksazolidinil, oksazolidinonil, dekahidrohinolinil, piperidonil, 4-piperidinonil, tiomorfolinil, tiomorfolinil 1,1 dioksid, morfolinil, oksazepanil, azabicikloheksane, azabicikloheptane i oksa azabiocikloheptane. Posebno su isključena iz obima ovog pojma jedinjenja koja imaju susedne O i/ili S atome u prstenu.

[0048] Pojam "heterociklilalkil" se odnosi na heterociklil grupu, kako je ovde definisano, koja je povezana sa preostalim delom molekula preko alkil linkera, pri čemu alkil linker heterociklilalkila može biti po izboru supstituisan sa hidroksi ili hidroksialkilom.

[0049] Kako se ovde koristi, pojam "heteroaril" se odnosi na grupe koje imaju 5 do 14 atoma u prstenu, poželjno 5, 6, 9 ili 10 atoma u prstenu; koji imaju 6, 10 ili 14 π elektrona podeljenih u cikličnom nizu; i koji imaju, pored atoma ugljenika, od jednog do tri heteroatoma po prstenu odabranih iz grupe koja se sastoji od N, O i S. Primeri heteroaril grupa uključuju akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, furanil, furazanil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil.

[0050] "Heteroarilalkil" grupa obuhvata heteroaril grupu kovalentno povezanu sa alkil grupom, pri čemu je radikal na alkil grupi, od kojih je bilo koja po izboru nezavisno supstituisana ili nesupstituisana. Primeri heteroarilalkil grupa uključuju heteroaril grupu koja ima 5, 6, 9 ili 10 atoma u prstenu vezanu za C1-C6 alkil grupu. Primeri heteroaralkil grupa uključuju piridilmetil, piridiletil, pirolilmetil, piroliletil, imidazolilmetil, imidazoliletil, tiazolilmetil, tiazoliletil, benzimidazolilmetil, benzimidazoliletil hinazolinilmetil, hinolinilmetil, hinoliniletil, benzofuranilmetil, indoliniletil izohinolinilmetil, izoinodilmetil, cinolinilmetil i benzotiofeniletil. Posebno su isključena iz obima ovog pojma jedinjenja koja imaju susedne O i/ili S atome u prstenu.

[0051] Kako se ovde koristi, "efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da negativno modulira ili inhibira aktivnost željene mete, tj., kinaze Src-familije ili KRas G12C. Takva količina se može administrirati kao pojedinačna doza ili se može administrirati prema režimu, pri čemu je efikasna.

[0052] Kako se ovde koristi, "terapijski efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da poboljša, ili na neki način smanji simptom ili zaustavi ili preokrene napredovanje stanja, ili negativno modulira ili inhibira aktivnost kinaza Src-familije ili KRas G12C. Takva količina se može administrirati kao pojedinačna doza ili se može administrirati prema režimu, pri čemu je efikasna.

[0053] Kako se ovde koristi, "terapijski efikasna količina kombinacije" dva jedinjenja je količina koja zajedno sinergistički povećava aktivnost kombinacije u poređenju sa terapijski efikasnom količinom svakog jedinjenja u kombinaciji, tj., više od pukog aditiva. Alternativno, in vivo, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i jedinjenja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira produženim trajanjem ukupnog preživljavanja ("OS"- overall survival) kod subjekata u odnosu na lečenje samo inhibitorom KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i jedinjenja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira produženim trajanjem preživljavanja bez napredovanja bolesti ("PFS"-progression-free survival) kod subjekata u odnosu na lečenje samo inhibitorom KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i jedinjenja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira povećanom regresijom tumora kod subjekata u odnosu na lečenje samo inhibitorom KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i jedinjenja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira povećanom inhibicijom rasta tumora kod subjekata u odnosu na lečenje samo inhibitorom KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i jedinjenja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira poboljšanjem trajanja stabilne bolesti kod subjekata u poređenju sa lečenjem samo inhibitorom KRas G12C. Količina svakog jedinjenja u kombinaciji može biti ista ili različita od terapijski efikasne količine svakog jedinjenja kada se administrira samostalno kao monoterapija sve dok je kombinacija sinergistička. Takve količine se mogu administrirati kao pojedinačna doza ili se mogu administrirati prema režimu, pri čemu je efikasna.

[0054] Kako se ovde koristi, lečenje označava bilo koji način na koji se simptomi ili patologija stanja, poremećaja ili bolesti poboljšavaju ili na drugi način blagotvorno menjaju. Lečenje takođe obuhvata bilo koju farmaceutsku primenu ovih kompozicija.

[0055] Kako se ovde koristi, ublažavanje simptoma određenog poremećaja administriranjem određene farmaceutske kompozicije odnosi se na svako smanjenje, bilo trajno ili privremeno, postojano ili prolazno koje se može pripisati ili povezati sa administriranjem kompozicije.

[0056] Kako se ovde koristi, pojam "oko" kada se koristi za modifikaciju numerički definisanog parametra (npr., doza inhibitora KRAS ili inhibitora Src ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili dužine lečenja kombinovanom terapijom opisanom ovde) znači da parametar može varirati čak 10% ispod ili iznad navedene numeričke vrednosti za taj parametar. Na primer, doza od oko 5 mg/kg može da varira između 4.5 mg/kg i 5.5 mg/kg. "Oko" kada se koristi na početku liste parametara ima za cilj da modifikuje svaki parametar. Na primer, oko 0.5 mg, 0.75 mg ili 1.0 mg znači oko 0.5 mg, oko 0.75 mg ili oko 1.0 mg. Slično, oko 5% ili više, 10% ili više, 15% ili više, 20% ili više i 25% ili više znači oko 5% ili više, oko 10% ili više, oko 15% ili više, oko 20% ili više i oko 25% ili više.

INHIBITORNA JEDINJENJA

[0057] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, ovde je obezbeđena kombinacija inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C za primenu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je inhibitor kinaze Src-familije dasatinib, gde je inhibitor KRas G12C:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu je kancer nesitnoćelijski kancer pluća.

1. Inhibitori kinaze Src-familije

[0058] Src-familija kinaza je sačinjena od nereceptorskih tirozin kinaza sa ključnim ulogama u regulisanju puteva transdukcije signala koji su uključeni u regulaciju ćelijske proliferacije i preživljavanja. Sve kinaze Src-familije dele zajedničke funkcionalne domene uključujući N-terminalnu miristoilaciju sekvence za ciljanje membrane, SH3 (Src homologni domen 3), SH2, i SH1 (protein kinaza) domene. Src-familija kinaza uključuju devet članova: Src, Yes, Fyn i Fgr koji čine SrcA podfamiliju; Lck, Hck, Blk i Lyn u podfamiliji SrcB, i Frk u sopstvenoj podfamiliji. Nekoliko kinaza Src-familije su sveprisutno eksprimirane u svim tipovima tkiva dok su druge eksprimirane samo u podskupu tipova tkiva (npr., Brown, M.T. i Cooper, J.A. (1996) Biochim. Biophys. Acta.1287, 121-149).

[0059] Prijavljeno je da su kinaze Src-familije aktivirane i/ili prekomerno eksprimirane kod različitih kancera (Halpern i sarad., Proc Natl Acad Sd USA. 199693(2): 824-827) i, kao takve, bile su obećavajuća meta za terapije protiv kancera. Razvijeno je nekoliko inhibitora koji imaju aktivnost protiv kinaza Src-familije a jedan broj je dobio marketinško odobrenje, posebno za hematološke kancere.

[0060] Inhibitor kinaze Src-familije korišćen u predmetnom pronalasku je Dasatinib (N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-((6-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-karboksamid). Drugi referentni primeri inhibitora kinaza Src-familije uključuju: Ponatinib (3-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamid); Vandetanib (N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoksi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoksi)hinazolin-4-amin); Bosutinib (4-((2,4-dihloro-5-metoksifenil)amino)6-metoksi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoksi)hinolin-3-karbonitril); Sarakatinib (N-(5-hlorobenzo[d][1,3]dioksol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)hinazolin-4-amin); KX2-391 (N-benzil-2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid); SU6656 ((Z)-N,N-dimetil-2-okso-3-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)metilen)indolin-5-sulfonamid); PP1 (1-(terc-butil)-3-(p-tolil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin); WH-4-023 (2,6-dimetilfenil (2,4-dimetoksifenil)(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)karbamat) i KX-01 (N-benzil-2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid). U predmetnom pronalasku, inhibitor Src je dasatinib.

[0061] Postupci za proizvodnju inhibitora kinaze Src-familije su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti i inhibitori kinaze Src-familije mogu se dobiti od velikog broja komercijalnih dobavljača, u oblicima pogodnim i za istraživanje i za ljudsku upotrebu. Pored toga, inhibitori kinaze Srcfamilije i postupci za dobijanje takvih inhibitora su stavljeni na uvid javnosti u publikaciji američke patentne prijave sa brojevima: US20160102054; US20150191467; US20150133389; US20140200239; US2011031 9436; US20100099710; US20090227608; US20060122199; US20050049246; US 20040014676; i US20030171389.

2. Inhibitori KRas G12C

[0062] Inhibitor KRas G12C koji se koristi u predmetnom pronalasku je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0063] Drugi referentni primeri jedinjenja inhibitora KRas G12C imaju sledeće strukture:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0064] U predmetnom pronalasku, inhibitor KRas G12C je:

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0065] Referentni inhibitor KRas G12C:

se ovde pominje kao Referentni primer br.234.

[0066] Referentni inhibitor KRas G12C:

se ovde pominje kao Referentni primer br.359.

[0067] Inhibitor KRas G12C koji se koristi u predmetnom pronalasku je:

(ovde se takođe pominje kao Primer br.478) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0068] Referentni inhibitor KRas G12C:

se ovde pominje kao Referentni primer br.507.

[0069] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje inhibitor KRas G12C koje se koristi u predmetnom pronalasku uključuje soli trifluorosirćetne kiseline tog jedinjenja.

[0070] Postupci za proizvodnju inhibitora KRas G12C koji su ovde stavljeni na uvid javnosti su poznati. Na primer, objave međunarodnih PCT prijava sa brojevima WO2017201161 i WO2019099524 opisuju opšte reakcione sheme za dobijanje inhibitora KRas G12C i takođe pružaju detaljne sintetičke puteve za dobijanje svakog inhibitora KRas G12C koji je ovde stavljen na uvid javnosti.

[0071] Inhibitor kinaze Src-familijei i jedinjenja KRas G12C ili njihove farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se formulisati u farmaceutske kompozicije.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0072] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitor kinaze Src-familije i inhibitor KRas G12C prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens, ili razblaživač za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća. Inhibitor kinaze Src-familije i inhibitor KRas G12C mogu se nezavisno formulisati bilo kojim postupkom dobro poznatim u oblasti i mogu se pripremiti za administriranje na bilo koji način, uključujući, bez ograničenja, parenteralni, oralni, sublingualni, transdermalni, lokalni, intranazalni, intratrahealni ili intrarektalni. U određenim tehničkim rešenjima, inhibitor kinaze Srcfamilije i/ili inhibitor KRas G12C se administriraju intravenozno u bolničkim uslovima. U jednom tehničkom rešenju, administriranje može biti oralnim putem.

[0073] Karakteristike nosača će zavisiti od načina administriranja. Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava netoksičan materijal koji je kompatibilan sa biološkim sistemom kao što su ćelija, ćelijska kultura, tkivo, ili organizam, i koji ne ometa efikasnost biološke aktivnosti aktivnog sastojka(sastojaka). Stoga, kompozicije mogu da sadrže, pored inhibitora, razblaživače, punila, soli, pufere, stabilizatore, solubilizatore i druge materijale dobro poznate u oblasti. Priprema farmaceutski prihvatljivih formulacija je opisana u, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Iston, Pa., 1990.

[0074] Kako se ovde koristi, pojam farmaceutski prihvatljiva so se odnosi na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost gore identifikovanih jedinjenja i pokazuju minimalne ili nikakve neželjene toksikološke efekte. Primeri takvih soli uključuju kisele adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama (na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina), i soli formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, askorbinska kiselina, benzojeva kiselina, taninska kiselina, pamoična kiselina, alginska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftaleesulfonska kiselina, naftalendisulfonska kiselina i poligalakturonska kiselina. Jedinjenja se takođe mogu administrirati kao farmaceutski prihvatljive kvaternerne soli poznate stručnjacima u oblasti, a koje posebno uključuju kvaternernu amonijumovu so formule --NR+Z-, pri čemu R je vodonik, alkil ili benzil, i Z je kontrajon, uključujući hlorid, bromid, jodid, -O-alkil, toluenesulfonat, metilsulonat, sulfonat, fosfat ili karboksilat (kao što su benzoat, sukcinat, acetat, glikolat, maleat, malat, citrat, tartrat, askorbat, benzoat, cinamoat, mandeloat, benziloat i difenilacetat).

[0075] Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u količini koja je dovoljna da pacijentu isporuči terapijski efikasnu količinu bez izazivanja ozbiljnih toksičnih efekata kod pacijenta koji se leči. U jednom tehničkom rešenju, doza aktivnog jedinjenja za sva gore navedena stanja je u opsegu od oko 0.01 to 300 mg/kg, na primer 0.1 do 100 mg/kg dnevno, i kao dalji primer 0.5 do oko 25 mg po kilogramu telesne težine primaoca dnevno. Tipična lokalna doza će se kretati od 0.01-3% tež/tež u odgovarajućem nosaču. Opseg efikasne doze farmaceutski prihvatljivih derivata može se izračunati na osnovu težine matičnog jedinjenja koje treba da se isporuči. Ako derivat pokazuje aktivnost sam po sebi, efikasna doza se može proceniti kao što je gore navedeno korišćenjem težine derivata, ili drugim sredstvima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.

KOADMINSTRIRANJE

[0076] Inhibitor kinaze Src-familije i inhibitor KRas G12C mogu se formulisati u zasebne ili pojedinačne dozne oblike koji se mogu istovremeno administrirati jedan za drugim. Druga opcija je da ako je put administriranja isti (npr. oralni) dva aktivna jedinjenja mogu biti formulisana u jedan oblik za zajedničko administriranje, međutim, oba postupka zajedničkog administriranja, su deo istog terapijskog lečenja ili režima.

[0077] Farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitor kinaze Src-familije i/ili inhibitor KRas G12C za primenu u postupcima mogu biti za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor kinaze Src-familije se administrira pre administriranja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska. U drugom tehničkom rešenju, inhibitor kinaze Srcfamilije se administrira nakon administriranja jedinjenja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska. U drugom tehničkom rešenju, inhibitor kinaze Src-familije se administrira u približno isto vreme kada i administriranje jedinjenja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska.

[0078] Odvojeno administriranje svakog inhibitora, u različito vreme i na različite načine, u nekim slučajevima bi bilo korisno. Stoga, komponente u kombinaciji tj. inhibitor KRas G12C ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i inhibitor kinaze Src-familije, ne moraju nužno da se administriraju zapravo u isto vreme ili bilo kojim redosledom.

[0079] Onkološki lekovi se obično administriraju u maksimalnoj tolerisanoj dozi ("MTD"-maximum tolerated dose), što je najveća doza leka koja ne izaziva neprihvatljive neželjene efekte. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRas G12C i inhibitor kinaze Src-familije se doziraju u svojim odgovarajućim MTD. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRas G12C se dozira u svojoj MTD i inhibitor kinaze Src-familije se dozira u količini manjoj od njegove MTD. U jednom tehničkom rešenju, KRas G12C se dozira u količini manjoj od njegove MTD a inhibitor kinaze Src-familije se dozira u svojoj MTD. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRas G12C i inhibitor kinaze Src-familije se doziraju u manjoj dozi od njihovih odgovarajućih MTD. Administriranje može da se odredi tako da se vršni farmakokinetički efekat jednog jedinjenja poklopi sa vršnim farmakokinetičkim efektom drugog.

[0080] U jednom tehničkom rešenju, pojedinačna doza inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira dnevno (tj., u intervalima od oko 24 sata) (tj., QD). U drugom tehničkom rešenju, dve doze inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju se dnevno (tj., BID). U drugom tehničkom rešenju, tri doze inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska administriraju se dnevno (tj., TID).

[0081] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor kinaze Src-familije se administrira dnevno QD. U drugom tehničkom rešenju, inhibitor kinaze Src-familije se administrira BID. U drugom tehničkom rešenju, inhibitor kinaze Src-familije predmetnog pronalaska se administrira TID.

[0082] U jednom tehničkom rešenju, pojedinačna doza inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i inhibitora kinaze Src-familije se administriraju jednom dnevno.

[0083] Inhibitor Src-familije koji se koristi u predmetnom pronalasku je dasatinib (N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-((6-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-karboksamid). Ostali referentni inhibitori kinaza Src-familija uključuju: ponatinib (3-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamid); vandetanib (N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoksi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoksi)hinazolin-4-amin); bosutinib (4-((2,4-dihloro-5-metoksifenil)amino)-6-metoksi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoksi)hinolin-3-karbonnitril); sarakatinib (N-(5-hlorobenzo[d][1,3]dioksol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)hinazolin-4-amin); KX2-391 (N-benzil-2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid); bafetinib (N-[3-(4,5'-bipirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil]-4-[3(S)-(dimetilamino)pirolidin-1-ilmetil]-3-(trifluorometil)benzamid; SU6656 ((Z)-N,N-dimetil-2-okso-3-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)metilen)indolin-5-sulfonamid); PP1 (1-(terc-butil)-3-(ptolil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin); i WH-4-023 (2,6-dimetilfenil (2,4-dimetoksifenil)(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)karbamat); i KX-01(N-benzil-2-[5-[4-[2-(4-morfolinil)etoksi]fenil]piridin-2-il]acetamid).

KOMBINOVANE TERAPIJE

[0084] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, ovde je obezbeđena kombinacija inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C za primenu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C predmetnog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je kancer nesitnoćelijski kancer pluća.

[0085] Predmetna objava takođe obezbeđuje kombinaciju inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C za primenu u postupku za povećanje osetljivosti ćelije kancera na inhibitor KRas G12C, koji obuhvata dovođenje u kontakt ćelije kancera sa efikasnom količinom kombinacije inhibitora KRas G12C i inhibitora kinaze Src-familije predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, pri čemu inhibitor kinaze Src-familije sinergistički povećava osetljivost ćelije kancera na inhibitor KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, kontakt je in vitro. U jednom tehničkom rešenju, kontakt je in vivo.

[0086] Kombinovana terapija obuhvata kombinaciju jedinjenja koje ima formulu

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor Src. Inhibitor Src je dasatinib.

[0087] Kako se ovde koristi, pojam "dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje naznačenih grupa u in vitro sistemu ili u in vivo sistemu Na primer, "dovođenje u kontakt" sa ćelijom kancera uključuje administriranje kombinacije date ovde pojedincu ili subjektu, kao što je čovek, koja ima KRas G12C, kao i, na primer, uvođenje kombinacije koja je ovde data u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži KRas G12C.

[0088] Negativnim moduliranjem aktivnosti KRas G12C, postupci opisani ovde su dizajnirani da inhibiraju neželjenu ćelijsku proliferaciju koja je rezultat pojačane aktivnosti KRas G12C unutar ćelije. Stepen kovalentne modifikacije KRas G12C može se pratiti in vitro korišćenjem poznatih postupaka, uključujući one opisane ovde i u objavljenoj međunarodnoj PCT prijavi pod brojevima WO2017201161 i WO2019099524. Pored toga, inhibitorna aktivnost kombinacije u ćelijama može da se prati, na primer, merenjem inhibicije aktivnosti KRas G12C od količine fosforilisanog ERK-a da bi se procenila efekasnost lečenja i doze mogu biti prilagođene u skladu sa tim od strane lekara koji prisustvuje.

[0089] Kompozicije se koriste za lečenje kancera koji je u vezi sa KRas G12C kod subjekta kome je to potrebno, uključujući administriranje pomenutom subjektu terapijski efikasne količine kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, pri čemu inhibitor kinaze Src-familije sinergistički povećava osetljivost kancera povezanog sa KRas G12C na inhibitor KRas G12C, pri čemu je kancer nesitnoćelijski kancer pluća.

[0090] U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitor KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira produženim trajanjem ukupnog preživljavanja ("OS") kod subjekata u odnosu na lečenje samo inhibitorom KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira produženim vremenom preživljavanja bez napredovanja bolesti ("PFS") kod subjekata u odnosu na lečenje samo inhibitorom KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira povećanom regresijom tumora kod subjekata u odnosu na lečenje saamo inhibitorom KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Srcfamilije i inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira povećanom inhibicijom rasta tumora kod subjekata u odnosu na lečenje samo inhibitorom KRas G12C. U jednom tehničkom rešenju, terapijski efikasna količina kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, rezultira poboljšanjem trajanja stabilne bolesti kod subjekata u poređenju sa lečenjem samo inhibitorom KRas G12C. Inhibitor KRas G12C je jedinjenje br.478, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Inhibitor Src je dasatinib. Terapijska kombinacija sadrži terapijski efikasnu količinu Primera Br.

478 i dasatiniba. Kombinacija je za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća.

[0091] U drugom tehničkom rešenju, inhibitor kinaze Src-familije se administrira u kombinaciji sa inhibitorom KRas G12C nakon što je primećena progresija bolesti sa monoterapijom KRas G12C, u kojoj kombinovana terapija dovodi do poboljšane kliničke koristi za pacijenta povećanjem OS, PFS, regresije tumora, inhibicije rasta tumora ili trajanja stabilne bolesti kod pacijenta. Inhibitor KRas G12C je jedinjenje br.478, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Inhibitor Src je dasatinib. Terapijska kombinacija sadrži terapijski efikasnu količinu Primera br.

478 i dasatiniba. Kombinacija je korisna za lečenje nesitnoćelijskog kancera pluća.

[0092] Kompozicije date ovde su za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća.

[0093] Ovde je takođe obezbeđena kombinacija inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C za primenu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno, postupak koji obuhvata (a) utvrđivanje da li je kancer povezana sa mutacijom KRas G12C (npr., kancer povezan sa KRas G12C) (npr., kao što je utvrđeno korišćenjem onoga što je odobrila regulatorna agencija., test ili komplet koji je odobrila FDA); i (b) administriranje pacijentu terapijski efikasne količini kombinacije inhibitora Src-familije i inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, pri čemu inhibitor kinaze Srcfamilije sinergistički povećava osetljivost kancera povezanog sa KRas G12C na inhibitor KRas G12C, pri čemu je kancer nesitnoćelijski kancer pluća. Inhibitor KRas G12C je jedinjenje br.478, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Inhibitor Src je dasatinib. Terapijska kombinacija sadrži terapijski efikasnu količinu Primera br. 478 i dasatiniba. Kombinacija je korisna za lečenje nesitnoćelijskog kancera pluća.

[0094] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRas G12C se administrira kao kapsula tokom određenog vremenskog perioda. U jednom tehničkom rešenju, formulacija tablete ili kapsule inhibitora KRas G12C sadrži oko 10 mg do oko 100 mg (npr., oko 10 mg do oko 95 mg, oko 10 mg do oko 90 mg, oko 10 mg do oko 85 mg, oko 10 mg do oko 80 mg, oko 10 mg do oko 75 mg, oko 10 mg do oko 70 mg, oko 10 mg do oko 65 mg, oko 10 mg do oko 60 mg, oko 10 mg do oko 55 mg, oko 10 mg do oko 50 mg, oko 10 mg do oko 45 mg, oko 10 mg do oko 40 mg, oko 10 mg do oko 35 mg, oko 10 mg do oko 30 mg, oko 10 mg do oko 25 mg, oko 10 mg do oko 20 mg, oko 10 mg do oko 15 mg, oko 15 mg do oko 100 mg, oko 15 mg do oko 95 mg, oko 15 mg do oko 90 mg, oko 15 mg do oko 85 mg, oko 15 mg do oko 80 mg, oko 15 mg do oko 75 mg, oko 15 mg do oko 70 mg, oko 15 mg do oko 65 mg, oko 15 mg do oko 60 mg, oko 15 mg do oko 55 mg, oko 15 mg do oko 50 mg, oko 15 mg do oko 45 mg, oko 15 mg do oko 40 mg, oko 15 mg do oko 35 mg, oko 15 mg do oko 30 mg, oko 15 mg do oko 25 mg, oko 15 mg do oko 20 mg, oko 20 mg do oko 100 mg, oko 20 mg do oko 95 mg, oko 20 mg do oko 90 mg, oko 20 mg do oko 85 mg, oko 20 mg do oko 80 mg, oko 20 mg do oko 75 mg, oko 20 mg do oko 70 mg, oko 20 mg do oko 65 mg, oko 20 mg do oko 60 mg, oko 20 mg do oko 55 mg, oko 20 mg do oko 50 mg, oko 20 mg do oko 45 mg, oko 20 mg do oko 40 mg, oko 20 mg do oko 35 mg, oko 20 mg do oko 30 mg, oko 20 mg do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 100 mg, oko 25 mg do oko 95 mg, oko 25 mg do oko 90 mg, oko 25 mg do oko 85 mg, oko 25 mg do oko 80 mg, oko 25 mg do oko 75 mg, oko 25 mg do oko 70 mg, oko 25 mg do oko 65 mg, oko 25 mg do oko 60 mg, oko 25 mg do oko 55 mg, oko 25 mg do oko 50 mg, oko 25 mg do oko 45 mg, oko 25 mg do oko 40 mg, oko 25 mg do oko 35 mg, oko 25 mg do oko 30 mg, oko 30 mg do oko 100 mg, oko 30 mg do oko 95 mg, oko 30 mg do oko 90 mg, oko 30 mg do oko 85 mg, oko 30 mg do oko 80 mg, oko 30 mg do oko 75 mg, oko 30 mg do oko 70 mg, oko 30 mg do oko 65 mg, oko 30 mg do oko 60 mg, oko 30 mg do oko 55 mg, oko 30 mg do oko 50 mg, oko 30 mg do oko 45 mg, oko 30 mg do oko 40 mg, oko 30 mg do oko 35 mg, oko 35 mg do oko 100 mg, oko 35 mg do oko 95 mg, oko 35 mg do oko 90 mg, oko 35 mg do oko 85 mg, oko 35 mg do oko 80 mg, oko 35 mg do oko 75 mg, oko 35 mg do oko 70 mg, oko 35 mg do oko 65 mg, oko 35 mg do oko 60 mg, oko 35 mg do oko 55 mg, oko 35 mg do oko 50 mg, oko 35 mg do oko 45 mg, oko 35 mg do oko 40 mg, oko 40 mg do oko 100 mg, oko 40 mg do oko 95 mg, oko 40 mg do oko 90 mg, oko 40 mg do oko 85 mg, oko 40 mg do oko 80 mg, oko 40 mg do oko 75 mg, oko 40 mg do oko 70 mg, oko 40 mg do oko 65 mg, oko 40 mg do oko 60 mg, oko 40 mg do oko 55 mg, oko 40 mg do oko 50 mg, oko 40 mg do oko 45 mg, oko 45 mg do oko 100 mg, oko 45 mg do oko 95 mg, oko 45 mg do oko 90 mg, oko 45 mg do oko 85 mg, oko 45 mg do oko 80 mg, oko 45 mg do oko 75 mg, oko 45 mg do oko 70 mg, oko 45 mg do oko 65 mg, oko 45 mg do oko 60 mg, oko 45 mg do oko 55 mg, oko 45 mg do oko 50 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, oko 50 mg do oko 95 mg, oko 50 mg do oko 90 mg, oko 50 mg do oko 85 mg, oko 50 mg do oko 80 mg, oko 50 mg do oko 75 mg, oko 50 mg do oko 70 mg, oko 50 mg do oko 65 mg, oko 50 mg do oko 60 mg, oko 50 mg do oko 55 mg, oko 55 mg do oko 100 mg, oko 55 mg do oko 95 mg, oko 55 mg do oko 90 mg, oko 55 mg do oko 85 mg, oko 55 mg do oko 80 mg, oko 55 mg do oko 75 mg, oko 55 mg do oko 70 mg, oko 55 mg do oko 65 mg, oko 55 mg do oko 60 mg, oko 60 mg do oko 100 mg, oko 60 mg do oko 95 mg, oko 60 mg do oko 90 mg, oko 60 mg do oko 85 mg, oko 60 mg do oko 80 mg, oko 60 mg do oko 75 mg, oko 60 mg do oko 70 mg, oko 60 mg do oko 65 mg, oko 65 mg do oko 100 mg, oko 65 mg do oko 95 mg, oko 65 mg do oko 90 mg, oko 65 mg do oko 85 mg, oko 65 mg do oko 80 mg, oko 65 mg do oko 75 mg, oko 65 mg do oko 70 mg, oko 70 mg do oko 100 mg, oko 70 mg do oko 95 mg, oko 70 mg do oko 90 mg, oko 70 mg do oko 85 mg, oko 70 mg do oko 80 mg, oko 70 mg do oko 75 mg, oko 75 mg do oko 100 mg, oko 75 mg do oko 95 mg, oko 75 mg do oko 90 mg, oko 75 mg do oko 85 mg, oko 75 mg do oko 80 mg, oko 80 mg do oko 100 mg, oko 80 mg do oko 95 mg, oko 80 mg do oko 90 mg, oko 80 mg do oko 85 mg, oko 85 mg do oko 100 mg, oko 85 mg do oko 95 mg, oko 85 mg do oko 90 mg, oko 90 mg do oko 100 mg, oko 90 mg do oko 95 mg, oko 95 mg do oko 100 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 55 mg, oko 60 mg, oko 65 mg, oko 70 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 85 mg, oko 90 mg, oko 95 mg ili oko 100 mg) inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska (jedinjenje br. 478). U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRas G12C se oralno administrira jednom dnevno (QD) na dnevnoj bazi tokom određenog vremenskog perioda. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRas G12C se oralno administrira dva puta dnevno (BID) na dnevnoj bazi tokom određenog vremenskog perioda. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRas G12C se oralno administrira u količini od oko 20 mg do oko 500 mg (npr., oko 20 mg do oko 480 mg, oko 20 mg do oko 460 mg, oko 20 mg do oko 440 mg, oko 20 mg do oko 420 mg, oko 20 mg do oko 400 mg, oko 20 mg do oko 380 mg, oko 20 mg do oko 360 mg, oko 20 mg do oko 340 mg, oko 20 mg do oko 320 mg, oko 20 mg do oko 300 mg, oko 20 mg do oko 280 mg, oko 20 mg do oko 260 mg, oko 20 mg do oko 240 mg, oko 20 mg do oko 220 mg, oko 20 mg do oko 200 mg, oko 20 mg do oko 180 mg, oko 20 mg do oko 160 mg, oko 20 mg do oko 140 mg, oko 20 mg do oko 120 mg, oko 20 mg do oko 100 mg, oko 20 mg do oko 80 mg, oko 20 mg do oko 60 mg, oko 20 mg do oko 40 mg, oko 40 mg do oko 500 mg, oko 40 mg do oko 480 mg, oko 40 mg do oko 460 mg, oko 40 mg do oko 440 mg, oko 40 mg do oko 420 mg, oko 40 mg do oko 400 mg, oko 40 mg do oko 380 mg, oko 40 mg do oko 360 mg, oko 40 mg do oko 340 mg, oko 40 mg do oko 320 mg, oko 40 mg do oko 300 mg, oko 40 mg do oko 280 mg, oko 40 mg do oko 260 mg, oko 40 mg do oko 240 mg, oko 40 mg do oko 220 mg, oko 40 mg do oko 200 mg, oko 40 mg do oko 180 mg, oko 40 mg do oko 160 mg, oko 40 mg do oko 140 mg, oko 40 mg do oko 120 mg, oko 40 mg do oko 100 mg, oko 40 mg do oko 80 mg, oko 40 mg do oko 60 mg, oko 60 mg do oko 500 mg, oko 60 mg do oko 480 mg, oko 60 mg do oko 460 mg, oko 60 mg do oko 440 mg, oko 60 mg do oko 420 mg, oko 60 mg do oko 400 mg, oko 60 mg do oko 380 mg, oko 60 mg do oko 360 mg, oko 60 mg do oko 340 mg, oko 60 mg do oko 320 mg, oko 60 mg do oko 300 mg, oko 60 mg do oko 280 mg, oko 60 mg do oko 260 mg, oko 60 mg do oko 240 mg, oko 60 mg do oko 220 mg, oko 60 mg do oko 200 mg, oko 60 mg do oko 180 mg, oko 60 mg do oko 160 mg, oko 60 mg do oko 140 mg, oko 60 mg do oko 120 mg, oko 60 mg do oko 100 mg, oko 60 mg do oko 80 mg, oko 80 mg do oko 500 mg, oko 80 mg do oko 480 mg, oko 80 mg do oko 460 mg, oko 80 mg do oko 440 mg, oko 80 mg do oko 420 mg, oko 80 mg do oko 400 mg, oko 80 mg do oko 380 mg, oko 80 mg do oko 360 mg, oko 80 mg do oko 340 mg, oko 80 mg do oko 320 mg, oko 80 mg do oko 300 mg, oko 80 mg do oko 280 mg, oko 80 mg do oko 260 mg, oko 80 mg do oko 240 mg, oko 80 mg do oko 220 mg, oko 80 mg do oko 200 mg, oko 80 mg do oko 180 mg, oko 80 mg do oko 160 mg, oko 80 mg do oko 140 mg, oko 80 mg do oko 120 mg, oko 80 mg do oko 100 mg, oko 100 mg do oko 500 mg, oko 100 mg do oko 480 mg, oko 100 mg do oko 460 mg, oko 100 mg do oko 440 mg, oko 100 mg do oko 420 mg, oko 100 mg do oko 400 mg, oko 100 mg do oko 380 mg, oko 100 mg do oko 360 mg, oko 100 mg do oko 340 mg, oko 100 mg do oko 320 mg, oko 100 mg do oko 300 mg, oko 100 mg do oko 280 mg, oko 100 mg do oko 260 mg, oko 100 mg do oko 240 mg, oko 100 mg do oko 220 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 180 mg, oko 100 mg do oko 160 mg, oko 100 mg do oko 140 mg, oko 100 mg do oko 120 mg, oko 120 mg do oko 500 mg, oko 120 mg do oko 480 mg, oko 120 mg do oko 460 mg, oko 120 mg do oko 440 mg, oko 120 mg do oko 420 mg, oko 120 mg do oko 400 mg, oko 120 mg do oko 380 mg, oko 120 mg do oko 360 mg, oko 120 mg do oko 340 mg, oko 120 mg do oko 320 mg, oko 120 mg do oko 300 mg, oko 120 mg do oko 280 mg, oko 120 mg do oko 260 mg, oko 120 mg do oko 240 mg, oko 120 mg do oko 220 mg, oko 120 mg do oko 200 mg, oko 120 mg do oko 180 mg, oko 120 mg do oko 160 mg, oko 120 mg do oko 140 mg, oko 140 mg do oko 500 mg, oko 140 mg do oko 480 mg, oko 140 mg do oko 460 mg, oko 140 mg do oko 440 mg, oko 140 mg do oko 420 mg, oko 140 mg do oko 400 mg, oko 140 mg do oko 380 mg, oko 140 mg do oko 360 mg, oko 140 mg do oko 340 mg, oko 140 mg do oko 320 mg, oko 140 mg do oko 300 mg, oko 140 mg do oko 280 mg, oko 140 mg do oko 260 mg, oko 140 mg do oko 240 mg, oko 140 mg do oko 220 mg, oko 140 mg do oko 200 mg, oko 140 mg do oko 180 mg, oko 140 mg do oko 160 mg, oko 160 mg do oko 500 mg, oko 160 mg do oko 480 mg, oko 160 mg do oko 460 mg, oko 160 mg do oko 440 mg, oko 160 mg do oko 420 mg, oko 160 mg do oko 400 mg, oko 160 mg do oko 380 mg, oko 160 mg do oko 360 mg, oko 160 mg do oko 340 mg, oko 160 mg do oko 320 mg, oko 160 mg do oko 300 mg, oko 160 mg do oko 280 mg, oko 160 mg do oko 260 mg, oko 160 mg do oko 240 mg, oko 160 mg do oko 220 mg, oko 160 mg do oko 200 mg, oko 160 mg do oko 180 mg, oko 180 mg do oko 500 mg, oko 180 mg do oko 480 mg, oko 180 mg do oko 460 mg, oko 180 mg do oko 440 mg, oko 180 mg do oko 420 mg, oko 180 mg do oko 400 mg, oko 180 mg do oko 380 mg, oko 180 mg do oko 360 mg, oko 180 mg do oko 340 mg, oko 180 mg do oko 320 mg, oko 180 mg do oko 300 mg, oko 180 mg do oko 280 mg, oko 180 mg do oko 260 mg, oko 180 mg do oko 240 mg, oko 180 mg do oko 220 mg, oko 180 mg do oko 200 mg, oko 200 mg do oko 500 mg, oko 200 mg do oko 480 mg, oko 200 mg do oko 460 mg, oko 200 mg do oko 440 mg, oko 200 mg do oko 420 mg, oko 200 mg do oko 400 mg, oko 200 mg do oko 380 mg, oko 200 mg do oko 360 mg, oko 200 mg do oko 340 mg, oko 200 mg do oko 320 mg, oko 200 mg do oko 300 mg, oko 200 mg do oko 280 mg, oko 200 mg do oko 260 mg, oko 200 mg do oko 240 mg, oko 200 mg do oko 220 mg, oko 220 mg do oko 500 mg, oko 220 mg do oko 480 mg, oko 220 mg do oko 460 mg, oko 220 mg do oko 440 mg, oko 220 mg do oko 420 mg, oko 220 mg do oko 400 mg, oko 220 mg do oko 380 mg, oko 220 mg do oko 360 mg, oko 220 mg do oko 340 mg, oko 220 mg do oko 320 mg, oko 220 mg do oko 300 mg, oko 220 mg do oko 280 mg, oko 220 mg do oko 260 mg, oko 220 mg do oko 240 mg, oko 240 mg do oko 500 mg, oko 240 mg do oko 480 mg, oko 240 mg do oko 460 mg, oko 240 mg do oko 440 mg, oko 240 mg do oko 420 mg, oko 240 mg do oko 400 mg, oko 240 mg do oko 380 mg, oko 240 mg do oko 360 mg, oko 240 mg do oko 340 mg, oko 240 mg do oko 320 mg, oko 240 mg do oko 300 mg, oko 240 mg do oko 280 mg, oko 240 mg do oko 260 mg, oko 260 mg do oko 500 mg, oko 260 mg do oko 480 mg, oko 260 mg do oko 460 mg, oko 260 mg do oko 440 mg, oko 260 mg do oko 420 mg, oko 260 mg do oko 400 mg, oko 260 mg do oko 380 mg, oko 260 mg do oko 360 mg, oko 260 mg do oko 340 mg, oko 260 mg do oko 320 mg, oko 260 mg do oko 300 mg, oko 260 mg do oko 280 mg, oko 280 mg do oko 500 mg, oko 280 mg do oko 480 mg, oko 280 mg do oko 460 mg, oko 280 mg do oko 440 mg, oko 280 mg do oko 420 mg, oko 280 mg do oko 400 mg, oko 280 mg do oko 380 mg, oko 280 mg do oko 360 mg, oko 280 mg do oko 340 mg, oko 280 mg do oko 320 mg, oko 280 mg do oko 300 mg, oko 300 mg do oko 500 mg, oko 300 mg do oko 480 mg, oko 300 mg do oko 460 mg, oko 300 mg do oko 440 mg, oko 300 mg do oko 420 mg, oko 300 mg do oko 400 mg, oko 300 mg do oko 380 mg, oko 300 mg do oko 360 mg, oko 300 mg do oko 340 mg, oko 300 mg do oko 320 mg, oko 320 mg do oko 500 mg, oko 320 mg do oko 480 mg, oko 320 mg do oko 460 mg, oko 320 mg do oko 440 mg, oko 320 mg do oko 420 mg, oko 320 mg do oko 400 mg, oko 320 mg do oko 380 mg, oko 320 mg do oko 360 mg, oko 320 mg do oko 340 mg, oko 340 mg do oko 500 mg, oko 340 mg do oko 480 mg, oko 340 mg do oko 460 mg, oko 340 mg do oko 440 mg, oko 340 mg do oko 420 mg, oko 340 mg do oko 400 mg, oko 340 mg do oko 380 mg, oko 340 mg do oko 360 mg, oko 360 mg do oko 500 mg, oko 360 mg do oko 480 mg, oko 360 mg do oko 460 mg, oko 360 mg do oko 440 mg, oko 360 mg do oko 420 mg, oko 360 mg do oko 400 mg, oko 360 mg do oko 380 mg, oko 380 mg do oko 500 mg, oko 380 mg do oko 480 mg, oko 380 mg do oko 460 mg, oko 380 mg do oko 440 mg, oko 380 mg do oko 420 mg, oko 380 mg do oko 400 mg, oko 400 mg do oko 500 mg, oko 400 mg do oko 480 mg, oko 400 mg do oko 460 mg, oko 400 mg do oko 440 mg, oko 400 mg do oko 420 mg, oko 420 mg do oko 500 mg, oko 420 mg do oko 480 mg, oko 420 mg do oko 460 mg, oko 420 mg do oko 440 mg, oko 440 mg do oko 500 mg, oko 440 mg do oko 480 mg, oko 440 mg do oko 460 mg, oko 460 mg do oko 500 mg, oko 460 mg do oko 480 mg, oko 480 mg do oko 500 mg, oko 25, oko 50, oko 75, oko 100, oko 150, oko 200, oko 250, oko 300, oko 350, oko 400, oko 450 ili oko 500 mg), tokom određenog vremenskog perioda.

[0095] U jednom tehničkom rešenju, kombinovana terapija obuvata oralno administriranje inhibitora KRas G12C jednom ili dva puta dnevno na dnevnoj bazi (tokom određenog vremenskog perioda), npr., u količini od oko 10 mg do oko 400 mg (npr., oko 10 mg do oko 380 mg, oko 10 mg do oko 360 mg, oko 10 mg do oko 340 mg, oko 10 mg do oko 320 mg, oko 10 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 280 mg, oko 10 mg do oko 260 mg, oko 10 mg do oko 240 mg, oko 10 mg do oko 220 mg, oko 10 mg do oko 200 mg, oko 10 mg do oko 180 mg, oko 10 mg do oko 160 mg, oko 10 mg do oko 140 mg, oko 10 mg do oko 120 mg, oko 10 mg do oko 100 mg, oko 10 mg do oko 80 mg, oko 10 mg do oko 60 mg, oko 10 mg do oko 40 mg, oko 10 mg do oko 20 mg, oko 20 mg do oko 400 mg, oko 20 mg do oko 380 mg, oko 20 mg do oko 360 mg, oko 20 mg do oko 340 mg, oko 20 mg do oko 320 mg, oko 20 mg do oko 300 mg, oko 20 mg do oko 280 mg, oko 20 mg do oko 260 mg, oko 20 mg do oko 240 mg, oko 20 mg do oko 220 mg, oko 20 mg do oko 200 mg, oko 20 mg do oko 180 mg, oko 20 mg do oko 160 mg, oko 20 mg do oko 140 mg, oko 20 mg do oko 120 mg, oko 20 mg do oko 100 mg, oko 20 mg do oko 80 mg, oko 20 mg do oko 60 mg, oko 20 mg do oko 40 mg, oko 40 mg do oko 400 mg, oko 40 mg do oko 380 mg, oko 40 mg do oko 360 mg, oko 40 mg do oko 340 mg, oko 40 mg do oko 320 mg, oko 40 mg do oko 300 mg, oko 40 mg do oko 280 mg, oko 40 mg do oko 260 mg, oko 40 mg do oko 240 mg, oko 40 mg do oko 220 mg, oko 40 mg do oko 200 mg, oko 40 mg do oko 180 mg, oko 40 mg do oko 160 mg, oko 40 mg do oko 140 mg, oko 40 mg do oko 120 mg, oko 40 mg do oko 100 mg, oko 40 mg do oko 80 mg, oko 40 mg do oko 60 mg, oko 60 mg do oko 400 mg, oko 60 mg do oko 380 mg, oko 60 mg do oko 360 mg, oko 60 mg do oko 340 mg, oko 60 mg do oko 320 mg, oko 60 mg do oko 300 mg, oko 60 mg do oko 280 mg, oko 60 mg do oko 260 mg, oko 60 mg do oko 240 mg, oko 60 mg do oko 220 mg, oko 60 mg do oko 200 mg, oko 60 mg do oko 180 mg, oko 60 mg do oko 160 mg, oko 60 mg do oko 140 mg, oko 60 mg do oko 120 mg, oko 60 mg do oko 100 mg, oko 60 mg do oko 80 mg, oko 80 mg do oko 400 mg, oko 80 mg do oko 380 mg, oko 80 mg do oko 360 mg, oko 80 mg do oko 340 mg, oko 80 mg do oko 320 mg, oko 80 mg do oko 300 mg, oko 80 mg do oko 280 mg, oko 80 mg do oko 260 mg, oko 80 mg do oko 240 mg, oko 80 mg do oko 220 mg, oko 80 mg do oko 200 mg, oko 80 mg do oko 180 mg, oko 80 mg do oko 160 mg, oko 80 mg do oko 140 mg, oko 80 mg do oko 120 mg, oko 80 mg do oko 100 mg, oko 100 mg do oko 400 mg, oko 100 mg do oko 380 mg, oko 100 mg do oko 360 mg, oko 100 mg do oko 340 mg, oko 100 mg do oko 320 mg, oko 100 mg do oko 300 mg, oko 100 mg do oko 280 mg, oko 100 mg do oko 260 mg, oko 100 mg do oko 240 mg, oko 100 mg do oko 220 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 180 mg, oko 100 mg do oko 160 mg, oko 100 mg do oko 140 mg, oko 100 mg do oko 120 mg, oko 120 mg do oko 400 mg, oko 120 mg do oko 380 mg, oko 120 mg do oko 360 mg, oko 120 mg do oko 340 mg, oko 120 mg do oko 320 mg, oko 120 mg do oko 300 mg, oko 120 mg do oko 280 mg, oko 120 mg do oko 260 mg, oko 120 mg do oko 240 mg, oko 120 mg do oko 220 mg, oko 120 mg do oko 200 mg, oko 120 mg do oko 180 mg, oko 120 mg do oko 160 mg, oko 120 mg do oko 140 mg, oko 140 mg do oko 400 mg, oko 140 mg do oko 380 mg, oko 140 mg do oko 360 mg, oko 140 mg do oko 340 mg, oko 140 mg do oko 320 mg, oko 140 mg do oko 300 mg, oko 140 mg do oko 280 mg, oko 140 mg do oko 260 mg, oko 140 mg do oko 240 mg, oko 140 mg do oko 220 mg, oko 140 mg do oko 200 mg, oko 140 mg do oko 180 mg, oko 140 mg do oko 160 mg, oko 160 mg do oko 400 mg, oko 160 mg do oko 380 mg, oko 160 mg do oko 360 mg, oko 160 mg do oko 360 mg, oko 160 mg do oko 340 mg, oko 160 mg do oko 320 mg, oko 160 mg do oko 300 mg, oko 160 mg do oko 280 mg, oko 160 mg do oko 260 mg, oko 160 mg do oko 240 mg, oko 160 mg do oko 220 mg, oko 160 mg do oko 200 mg, oko 160 mg do oko 180 mg, oko 180 mg do oko 400 mg, oko 180 mg do oko 380 mg, oko 180 mg do oko 360 mg, oko 180 mg do oko 340 mg, oko 180 mg do oko 320 mg, oko 180 mg do oko 300 mg, oko 180 mg do oko 280 mg, oko 180 mg do oko 260 mg, oko 180 mg do oko 240 mg, oko 180 mg do oko 220 mg, oko 180 mg do oko 200 mg, oko 200 mg do oko 400 mg, oko 200 mg do oko 380 mg, oko 200 mg do oko 360 mg, oko 200 mg do oko 340 mg, oko 200 mg do oko 320 mg, oko 200 mg do oko 300 mg, oko 200 mg do oko 280 mg, oko 200 mg do oko 260 mg, oko 200 mg do oko 240 mg, oko 200 mg do oko 220 mg, oko 220 mg do oko 400 mg, oko 220 mg do oko 380 mg, oko 220 mg do oko 360 mg, oko 220 mg do oko 340 mg, oko 220 mg do oko 320 mg, oko 220 mg do oko 300 mg, oko 220 mg do oko 280 mg, oko 220 mg do oko 260 mg, oko 220 mg do oko 240 mg, oko 240 mg do oko 400 mg, oko 240 mg do oko 380 mg, oko 240 mg do oko 360 mg, oko 240 mg do oko 340 mg, oko 240 mg do oko 320 mg, oko 240 mg do oko 300 mg, oko 240 mg do oko 280 mg, oko 240 mg do oko 260 mg, oko 260 mg do oko 400 mg, oko 260 mg do oko 380 mg, oko 260 mg do oko 360 mg, oko 260 mg do oko 340 mg, oko 260 mg do oko 320 mg, oko 260 mg do oko 300 mg, oko 260 mg do oko 280 mg, oko 280 mg do oko 400 mg, oko 280 mg do oko 380 mg, oko 280 mg do oko 360 mg, oko 280 mg do oko 340 mg, oko 280 mg do oko 320 mg, oko 280 mg do oko 300 mg, oko 300 mg do oko 400 mg, oko 300 mg do oko 380 mg, oko 300 mg do oko 360 mg, oko 300 mg do oko 340 mg, oko 300 mg do oko 320 mg, oko 320 mg do oko 400 mg, oko 320 mg do oko 380 mg, oko 320 mg do oko 360 mg, oko 340 mg do oko 360 mg, oko 340 mg do oko 400 mg, oko 340 mg do oko 380 mg, oko 340 mg do oko 360 mg, oko 360 mg do oko 400 mg, oko 360 mg do oko 380 mg, oko 380 mg do oko 400 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, ili oko 400 mg), i oralno administriranje inhibitora kinaze Srcfamilije koji se administrira, na primer jednom dnevno na dnevnoj bazi (tokom određenog vremenskog perioda). U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRAS se oralno administrira jednom dnevno. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor KRAS se oralno administrira dva puta dnevno.

[0096] Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da, i in vivo i in vitro ispitivanja korišćenjem pogodnih, poznatih i opšte prihvaćenih ćelijskih i/ili životinjskih modela predviđaju sposobnost kombinacije testiranog jedinjenja ili kombinacije za lečenje ili prevenciju datog poremećaja.

[0097] Stručnjak u ovoj oblasti će dalje prepoznati da klinička ispitivanja na ljudima uključujući prve koje nisu humane, ispitivanja u rasponu doza i efikanosti, kod zdravih pacijenata i/ili onih koji pate od datog poremećaja, mogu biti završena prema postupcima dobro poznatim u kliničkim i medicinskim oblastima.

SINERGIJA

[0098] U jednom tehničkom rešenju, dodavanje inhibitora kinaze Src-familije sinergistički povećava aktivnost inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli protiv kancera ili ćelijskih linija kancera koje eksprimiraju KRas G12C. Bilo koji postupak za određivanje da li dva jedinjenja pokazuju sinergiju može da se koristi za određivanje sinergističkog efekta kombinacije.

[0099] Razvijeno je nekoliko matematičkih modela da bi se utvrdilo da li dva jedinjenja deluju sinergistički, tj., izvan pukog aditivnog efekta. Na primer, Loewe Additivity (Loewe (1928) Physiol. 27: 47-187), Bliss Independence (Bliss (1939) Ann. Appl. Biol. 26: 585-615), Highest Single Agent, ZIP (Yadav i sarad. (2015) Comput Struct Biotech J 13: 504-513) i drugi modeli (Chou & Talalay (1984) Adv Enzyme Regul 22: 27-55. #6382953 i Greco i sarad. (1995) Pharmacol Rev 47(2): 331-85. #7568331) su dobro poznati modeli u farmaceutskoj industriji i mogu se koristiti za izračunavanje "sinergijskog rezultata" koji pokazuju da li je sinergija otkrivena i kolika je veličina takve sinergije. Kombinovanje ovih sinergijskih rezultata daje kompozitni sinergijski rezultat koji se može koristiti za procenu i karakterizaciju inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom kinaze Src-familije.

[0100] Uopšteno govoreći, matematički modeli koriste podatke, dobijene iz vrednosti pojedinačnog agensa, da bi odredili predviđeni aditivni efekat kombinacije koji se upoređuje sa uočenim efektom za kombinaciju. Ako je uočeni efekat veći od predviđenog efekta, kombinacija se smatra sinergističkom. Na primer, Bliss-ov model nezavisnosti upoređuje uočeni kombinovani odgovor (YO) sa predviđenim kombinovanim odgovorom (YP), koji je dobijen na osnovu pretpostavke da nema efekta od interakcija lek-lek. Tipično, kombinovani efekat se proglašava sinergističkim ako je YOveći od YP.

[0101] U nekim tehničkim rešenjima, "sinergistički efekat" kako se ovde koristi odnosi se na kombinaciju inhibitora KRAS ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora kinaze Srcfamilije ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja proizvodi efekat, na primer, bilo koji od korisnih ili željenih rezultata uključujući kliničke rezultate ili krajnje tačke kada je efekat veći od opisanog ovde, što je veće od zbira efekata primećenog kada inhibitor KRas G12C ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (npr., jedinjenje odabrano od primera jedinjenja sa brojevima 1-527, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr., Primer Br. 234, 359, 478 or 507 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i inhibitor kinaze Src-familije ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju sami. Inhibitor KRas G12C je jedinjenje br.478 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Inhibitor Src je dasatinib. Terapijska kombinacija sadrži terapijski efikasnu količinu Primera br.478 i dasatiniba.

[0102] U nekim tehničkim rešenjima, postupci koji su ovde dati mogu dovesti do 1% do 99% (npr., 1% do 98%, 1% do 95%, 1% do 90%, 1 do 85%, 1 do 80%, 1% do 75%, 1% do 70%, 1% do 65%, 1% do 60%, 1% do 55%, 1% do 50%, 1% do 45%, 1% do 40%, 1% do 35%, 1% do 30%, 1% do 25%, 1% do 20%, 1% do 15%, 1% do 10%, 1% do 5%, 2% do 99%, 2% do 90%, 2% do 85%, 2% do 80%, 2% do 75%, 2% do 70%, 2% do 65%, 2% do 60%, 2% do 55%, 2% do 50%, 2% do 45%, 2% do 40%, 2% do 35%, 2% do 30%, 2% do 25%, 2% do 20%, 2% do 15%, 2% do 10%, 2% do 5%, 4% do 99%, 4% do 95%, 4% do 90%, 4% do 85%, 4% do 80%, 4% do 75%, 4% do 70%, 4% do 65%, 4% do 60%, 4% do 55%, 4% do 50%, 4% do 45%, 4% do 40%, 4% do 35%, 4% do 30%, 4% do 25%, 4% do 20%, 4% do 15%, 4% do 10%, 6% do 99%, 6% do 95%, 6% do 90%, 6% do 85%, 6% do 80%, 6% do 75%, 6% do 70%, 6% do 65%, 6% do 60%, 6% do 55%, 6% do 50%, 6% do 45%, 6% do 40%, 6% do 35%, 6% do 30%, 6% do 25%, 6% do 20%, 6% do 15%, 6% do 10%, 8% do 99%, 8% do 95%, 8% do 90%, 8% do 85%, 8% do 80%, 8% do 75%, 8% do 70%, 8% do 65%, 8% do 60%, 8% do 55%, 8% do 50%, 8% do 45%, 8% do 40%, 8% do 35%, 8% do 30%, 8% do 25%, 8% do 20%, 8% do 15%, 10% do 99%, 10% do 95%, 10% do 90%, 10% do 85%, 10% do 80%, 10% do 75%, 10% do 70%, 10% do 65%, 10% do 60%, 10% do 55%, 10% do 50%, 10% do 45%, 10% do 40%, 10% do 35%, 10% do 30%, 10% do 25%, 10% do 20%, 10% do 15%, 15% do 99%, 15% do 95%, 15% do 90%, 15% do 85%, 15% do 80%, 15% do 75%, 15% do 70%, 15% do 65%, 15% do 60%, 15% do 55%, 15% do 50%, 15% do 55%, 15% do 50%, 15% do 45%, 15% do 40%, 15% do 35%, 15% do 30%, 15% do 25%, 15% do 20%, 20% to 99%, 20% to 95%, 20% to 90%, 20% to 85%, 20% to 80%, 20% to 75%, 20% do 70%, 20% do 65%, 20% do 60%, 20% do 55%, 20% do 50%, 20% do 45%, 20% do 40%, 20% do 35%, 20% do 30%, 20% do 25%, 25% do 99%, 25% do 95%, 25% do 90%, 25% do 85%, 25% do 80%, 25% do 75%, 25% do 70%, 25% do 65%, 25% do 60%, 25% do 55%, 25% do 50%, 25% do 45%, 25% do 40%, 25% do 35%, 25% do 30%, 30% do 99%, 30% do 95%, 30% do 90%, 30% do 85%, 30% do 80%, 30% do 75%, 30% do 70%, 30% do 65%, 30% do 60%, 30% do 55%, 30% do 50%, 30% do 45%, 30% do 40%, 30% do 35%, 35% do 99%, 35% do 95%, 35% do 90%, 35% do 85%, 35% do 80%, 35% do 75%, 35% do 70%, 35% do 65%, 35% do 60%, 35% do 55%, 35% do 50%, 35% do 45%, 35% do 40%, 40% do 99%, 40% do 95%, 40% do 90%, 40% do 85%, 40% do 80%, 40% do 75%, 40% do 70%, 40% do 65%, 40% do 60%, 40% do 55%, 40% do 60%, 40% do 55%, 40% do 50%, 40% do 45%, 45% do 99%, 45% do 95%, 45% do 95%, 45% do 90%, 45% do 85%, 45% do 80%, 45% do 75%, 45% do 70%, 45% do 65%, 45% do 60%, 45% do 55%, 45% do 50%, 50% do 99%, 50% do 95%, 50% do 90%, 50% do 85%, 50% do 80%, 50% do 75%, 50% do 70%, 50% do 65%, 50% do 60%, 50% do 55%, 55% do 99%, 55% do 95%, 55% do 90%, 55% do 85%, 55% do 80%, 55% do 75%, 55% do 70%, 55% do 65%, 55% do 60%, 60% do 99%, 60% do 95%, 60% do 90%, 60% do 85%, 60% do 80%, 60% do 75%, 60% do 70%, 60% do 65%, 65% do 99%, 60% do 95%, 60% do 90%, 60% do 85%, 60% do 80%, 60% do 75%, 60% do 70%, 60% do 65%, 70% do 99%, 70% do 95%, 70% do 90%, 70% do 85%, 70% do 80%, 70% do 75%, 75% do 99%, 75% do 95%, 75% do 90%, 75% do 85%, 75% do 80%, 80% do 99%, 80% do 95%, 80% do 90%, 80% do 85%, 85% do 99%, 85% do 95%, 85% do 90%, 90% do 99%, 90% do 95% ili 95% do 100%) smanjenja zapremine jednog ili više solidnih tumora kod pacijenta nakon lečenja kombinovanom terapijom u periodu od 1 dana i 2 godine (npr., između 1 dana i 22 meseca, između 1 dana i 20 meseci, između 1 dana 18 meseci, između 1 dana i 16 meseci, između 1 dana i 14 meseci, između 1 dana i 12 meseci, između 1 dana i 10 meseci, između 1 dana i 9 meseci, između 1 dana i 8 meseci, između 1 dana i 7 meseci, između 1 dana i 6 meseci, između 1 dana i 5 meseci, između 1 dana i 4 meseca, između 1 dana i 3 meseca, između 1 dana i 2 meseca, između 1 dana i 1 meseca, između jedne nedelje i 2 godine, između 1 nedelje i 22 meseca, između 1 nedelje i 20 meseci, između 1 nedelje i 18 meseci, između 1 nedelje i 16 meseci, između 1 nedelje i 14 meseci, između 1 nedelje i 12 meseci, između 1 nedelje i 10 meseci, između 1 nedelje i 9 meseci, između 1 nedelje i 8 meseci, između 1 nedelje i 7 meseci, između 1 nedelje i 6 meseci, između 1 nedelje i 5 meseci, između 1 nedelje i 4 meseca, između 1 nedelje i 3 meseca, između 1 nedelje i 2 meseca, između 1 nedelje i 1 meseca, između 2 nedelje i 2 godine, između 2 nedelje i 22 meseca, između 2 nedelje i 20 meseci, između 2 nedelje i 18 meseci, između 2 nedelje i 16 meseci, između 2 nedelje i 14 meseci, između 2 nedelje i 12 meseci, između 2 nedelje i 10 meseci, između 2 nedeljes i 9 meseci, između 2 nedelje i 8 meseci, između 2 nedelje i 7 meseci, između 2 nedelje i 6 meseci, između 2 nedelje i 5 meseci, između 2 nedelje i 4 meseca, između 2 nedelje i 3 meseca, između 2 nedelje i 2 meseca, između 2 nedelje i 1 mesec, između 1 meseca i 2 godine, između 1 meseca i 22 meseca, između 1 meseca i 20 meseci, između 1 meseca i 18 meseci, između 1 meseca i 16 meseci, između 1 meseca i 14 meseci, između 1 meseca i 12 meseci, između 1 meseca i 10 meseci, između 1 meseca i 9 meseci, između 1 meseca i 8 meseci, između 1 meseca i 7 meseci, između 1 meseca i 6 meseci, između 1 meseca i 6 meseci, između 1 meseca i 5 meseci, između 1 meseca i 4 meseci, između 1 meseca i 3 meseca, između 1 meseca i 2 meseca, između 2 meseca i 2 godine, između 2 meseca i 22 meseca, između 2 meseca i 20 meseci, između 2 meseca i 18 meseci, između 2 meseca i 16 meseci, između 2 meseca i 14 meseci, između 2 meseca i 12 meseci, između 2 meseca i 10 meseci, između 2 meseca i 9 meseci, između 2 meseca i 8 meseci, između 2 meseci and 7 meseci, između 2 meseci and 6 meseci, or između 2 meseci and 5 meseci, između 2 meseca i 4 meseci, između 3 meseca i 2 godine, između 3 meseca i 22 meseci, između 3 meseca i 20 meseci, između 3 meseca i 18 meseci, između 3 meseca i 16 meseci, između 3 meseca i 14 meseci, između 3 meseca i 12 meseci, između 3 meseca i 10 meseci, između 3 meseca i 8 meseci, između 3 meseca i 6 meseci, između 4 meseca i 2 godine, između 4 meseca i 22 meseca, između 4 meseca and 20 meseci, između 4 meseca i 18 meseci, između 4 meseca i 16 meseci, između 4 meseca i 14 meseci, između 4 meseca i 12 meseci, između 4 meseca i 10 meseci, između 4 meseca i 8 meseci, između 4 meseca i 6 meseci, između 6 meseci i 2 godine, između 6 meseci i 22 meseca, između 6 meseci i 20 meseci, između 6 meseci i 18 meseci, između 6 meseci i 16 meseci, između 6 meseci i 14 meseci, između 6 meseci i 12 meseci, između 6 meseci i 10 meseci, ili između 6 meseci i 8 meseci) (npr., u poređenju sa veličinom jednog ili više solidnih tumora kod pacijenta pre lečenja).

[0103] Izraz "vreme preživljavanja" označava dužinu vremena između identifikacije ili dijagnoze kancera (npr., bilo kojeg od kancera koji je ovde opisan) kod sisara od strane medicinskog stručnjaka i vremena smrti sisara (izazvanog kancerom). Ovde su opisani postupci za povećanje vremena preživljavanja kod sisara koji imaju kancer.

[0104] U nekim tehničkim rešenjima, bilo koja od ovde opisanih medicinskih primena može dovesti do povećanja (npr., 1% do 400%, 1% do 380%, 1% do 360%, 1% do 340%, 1% do 320%, 1% do 300%, 1% do 280%, 1% do 260%, 1% do 240%, 1% do 220%, 1% do 200%, 1% do 180%, 1% do 160%, 1% do 140%, 1% do 120%, 1% do 100%, 1% do 95%, 1% do 90%, 1% do 85%, 1% do 80%, 1% do 75%, 1% do 70%, 1% do 65%, 1% do 60%, 1% do 55%, 1% do 50%, 1% do 45%, 1% do 40%, 1% do 35%, 1% do 30%, 1% do 25%, 1% do 20%, 1% do 15%, 1% do 10%, 1% do 5%, 5% do 400%, 5% do 380%, 5% do 360%, 5% do 340%, 5% do 320%, 5% do 300%, 5% do 280%, 5% do 260%, 5% do 240%, 5% do 220%, 5% do 200%, 5% do 180%, 5% do 160%, 5% do 140%, 5% do 120%, 5% do 100%, 5% do 90%, 5% do 80%, 5% do 70%, 5% do 60%, 5% do 50%, 5% do 40%, 5% do 30%, 5% do 20%, 5% do 10%, 10% do 400%, 10% do 380%, 10% do 360%, 10% do 340%, 10% do 320%, 10% do 300%, 10% do 280%, 10% do 260%, 10% do 240%, 10% do 220%, 10% do 200%, 10% do 180%, 10% do 160%, 10% do 140%, 10% do 120%, 10% do 100%, 10% do 90%, 10% do 80%, 10% do 70%, 10% do 60%, 10% do 50%, 10% do 40%, 10% do 30%, 10% do 20%, 20% do 400%, 20% do 380%, 20% do 360%, 20% do 340%, 20% do 320%, 20% do 300%, 20% do 280%, 20% do 260%, 20% do 240%, 20% do 220%, 20% do 200%, 20% do 180%, 20% do 160%, 20% do 140%, 20% do 120%, 20% do 100%, 20% do 90%, 20% do 80%, 20% do 70%, 20% do 60%, 20% do 50%, 20% do 40%, 20% do 30%, 30% do 400%, 30% do 380%, 30% do 360%, 30% do 340%, 30% do 320%, 30% do 300%, 30% do 280%, 30% do 260%, 30% do 240%, 30% do 220%, 30% do 200%, 30% do 180%, 30% do 160%, 30% do 140%, 30% do 120%, 30% do 100%, 30% do 90%, 30% do 80%, 30% do 70%, 30% do 60%, 30% do 50%, 30% do 40%, 40% do 400%, 40% do 380%, 40% do 360%, 40% do 340%, 40% do 320%, 40% do 300%, 40% do 280%, 40% do 260%, 40% do 240%, 40% do 220%, 40% do 200%, 40% do 180%, 40% do 160%, 40% do 140%, 40% do 120%, 40% do 100%, 40% do 90%, 40% do 80%, 40% do 70%, 40% do 60%, 40% do 50%, 50% do 400%, 50% do 380%, 50% do 360%, 50% do 340%, 50% do 320%, 50% do 300%, 50% do 280%, 50% do 260%, 50% do 240%, 50% do 220%, 50% do 200%, 50% do 180%, 50% do 160%, 50% do 140%, 50% do 140%, 50% do 120%, 50% do 100%, 50% do 90%, 50% do 80%, 50% do 70%, 50% do 60%, 60% do 400%, 60% do 380%, 60% do 360%, 60% do 340%, 60% do 320%, 60% do 300%, 60% do 280%, 60% do 260%, 60% do 240%, 60% do 220%, 60% do 200%, 60% do 180%, 60% do 160%, 60% do 140%, 60% do 120%, 60% do 100%, 60% do 90%, 60% do 80%, 60% do 70%, 70% do 400%, 70% do 380%, 70% do 360%, 70% do 340%, 70% do 320%, 70% do 300%, 70% do 280%, 70% do 260%, 70% do 240%, 70% do 220%, 70% do 200%, 70% do 180%, 70% do 160%, 70% do 140%, 70% do 120%, do 100%, 70% do 90%, 70% do 80%, 80% do 400%, 80% do 380%, 80% do 360%, 80% do 340%, 80% do 320%, 80% do 300%, 80% do 280%, 80% do 260%, 80% do 240%, 80% do 220%, 80% do 200%, 80% do 180%, 80% do 160%, 80% do 140%, 80% do 120%, 80% do 100%, 80% do 90%, 90% do 400%, 90% do 380%, 90% do 360%, 90% do 340%, 90% do 320%, 90% do 300%, 90% do 280%, 90% do 260%, 90% do 240%, 90% do 220%, 90% do 200%, 90% do 180%, 90% do 160%, 90% do 140%, 90% do 120%, 90% do 100%, 100% do 400%, 100% do 380%, 100% do 360%, 100% do 340%, 100% do 320%, 100% do 300%, 100% do 280%, 100% do 260%, 100% do 240%, 100% do 220%, 100% do 200%, 100% do 180%, 100% do 160%, 100% do 140%, 100% do 120%, 120% do 400%, 120% do 380%, 120% do 360%, 120% do 340%, 120% do 320%, 120% do 300%, 120% do 280%, 120% do 260%, 120% do 240%, 120% do 220%, 120% do 200%, 120% do 180%, 120% do 160%, 120% do 140%, 140% do 400%, 140% do 380%, 140% do 360%, 140% do 340%, 140% do 320%, 140% do 300%, 140% do 280%, 140% do 260%, 140% do 240%, 140% do 220%, 140% do 200%, 140% do 180%, 140% do 160%, 160% do 400%, 160% do 380%, 160% do 360%, 160% do 340%, 160% do 320%, 160% do 300%, 160% do 280%, 160% do 260%, 160% do 240%, 160% do 220%, 160% do 200%, 160% do 180%, 180% do 400%, 180% do 380%, 180% do 360%, 180% do 340%, 180% do 320%, 180% do 300%, 180% do 280%, 180% do 260%, 180% do 240%, 180% do 220%, 180% do 200%, 200% do 400%, 200% do 380%, 200% do 360%, 200% do 340%, 200% do 320%, 200% do 300%, 200% do 280%, 200% do 260%, 200% do 240%, 200% do 220%, 220% do 400%, 220% do 380%, 220% do 360%, 220% do 340%, 220% do 320%, 220% do 300%, 220% do 280%, 220% do 260%, 220% do 240%, 240% do 400%, 240% do 380%, 240% do 360%, 240% do 340%, 240% do 320%, 240% do 300%, 240% do 280%, 240% do 260%, 260% do 400%, 260% do 380%, 260% do 360%, 260% do 340%, 260% do 320%, 260% do 300%, 260% do 280%, 280% do 400%, 280% do 380%, 280% do 360%, 280% do 340%, 280% do 320%, 280% do 300%, 300% do 400%, 300% do 380%, 300% do 360%, 300% do 340%, ili 300% do 320%) vremena preživljavanja pacijenta (npr., u poređenju sa pacijentom koji ima sličan kancer i kome je administriran drugačiji tretman ili nije bio na lečenju).

[0105] U nekim tehničkim rešenjima bilo koja od ovde opisanih medicinskih primena, pre lečenje sa kompozicijama za primenu prema predmetnom pronalasku, pacijent je lečen jednom ili više od hemioterapija, agensom koji cilja kancer, terapijom zračenjem i operacijom, i po izboru, prethodno lečenje je bilo neuspešno; i/ili je pacijent operisan i opciono, operacija je bila neuspešna; i/ili je pacijent lečen hemioterapijskim agensom na bazi platine, i po izboru, prethodno je utvrđeno da pacijent ne reaguje na lečenje hemioterapijskim agensom na bazi platine; i/ili je pacijent lečen inhibitorom kinaze, i po izboru, prethodno lečenje inhibitorom kinaze je bilo neuspešno; i/ili je pacijent lečen jednim ili sa više drugih terapijskih agensa(asa).

KITOVI

[0106] Predmetna objava se takođe odnosi na komplet koji sadrži kombinaciju inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska za primenu prema predmetnom pronalasku. Takođe je obezbeđen komplet koji sadrži inhibitor kinaze Src-familije ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor KRas G12C predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutsku so (jedinjenje Primer Br.478 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća.

[0107] U srodnom aspektu, predmetna objava obezbeđuje komplet koji sadrži kombinaciju doze inhibitora kinaze Src-familije i doze inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska ili njihove farmaceutske soli (primer jedinjenja br. 478 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) u količini koja je efekasna da inhibira kod subjekta proliferaciju ćelija kancera, posebno ćelija nesitnoćelijskog kancera pluća. Komplet u nekim slučajevima uključujue umetak sa uputstvima za administriranje inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska.

Umetak može da obezbedi korisniku jedan set instrukcija za korišćenje inhibitora kinaze Srcfamilije u kombinaciji sa inhibitorom KRas G12C predmetnog pronalaska.

PRIMER A

Inhibitori kinaze Src-familije sinergistički povećavaju aktivnost inhibitora KRas G12C protiv ćelijskih linija koje eksprimiraju KRas G12C

[0108] Ovaj Primer ilustruje da kombinacija uzetog kao primer jedinjenja inhibitora KRas G12C predmetnog pronalaska i inhibitora kinaze Src-familije sinergistički inhibira rast tumorskih ćelijskih linija koje eksprimiraju KRas G12C.

[0109] Panel od 8 kancera pluća i 1 kolorektalne ćelijske linije koje sadrže mutacije KRas G12C je sastavljen da bi se utvrdilo da li kombinovanje inhibitora kinaze Src-familije sa primerima inhibitora KRas G12C koji su ovde stavljeni na uvid javnosti rezultira sinergističkom aktivnošću. Kolekcija je uključivala NCI-H1373 (ATCC CRL-5866); NCI-H1792 (ATCC CRL-5895); NCI-H2030 (ATCC CRL-5985); NCI-H2122 (ATCC CRL-5985); HCC1171 (KCLB 71171); HCC44 (DSMZ ACC-534); LU99 (RCB1900); SW1573 (ATCC CRL-2170) i SW837 (ATCC CCL-235).

[0110] Testovi za određivanje rezultata sinergije za kombinacije u paru za svaku ćelijsku liniju izvedeni su u triplikatu. Tri ploče sa 96-bunarića plus dodatna 4 bunarića odvojene kontrolne ploče sa 96-bunarića za određivanje osnovne luminescencije su zasejane sa 2000 ćelija/bunariću određene ćelijske linije u ukupnoj zapremini od 90µl odgovarajućeg medijuma za rast za tu ćelijsku liniju, npr., RPMI 1640 medijum dopunjen sa 10% FBS i bilo kojim reagensima specifičnim za ćelijsku liniju potrebnim za rast. Ploče su inkubirane preko noći na 37°C u atmosferi od 5% CO2.

[0111] U svaki od naznačenih bunarića za osnovnu liniju, dodato je 30µl of Cell-Titer Glo reagensa (CTG; Promega Corporation) u svaki bunarić i ploče su inkubirane tokom 20 min uz mućkanje na sobnoj temperaturi. Osnovna luminescencija je kvantifikovana korišćenjem BMG ClarioStar multimodnog čitača ploča prema uputstvima proizvođača.

[0112] Pripremljena je serija radnih štokova 1000X razblaženja leka u 100% DMSO koji uključuje razblaženje pojedinačnog agensa u 8 tačaka primera inhibitora KRas G12C Formule (I) i razblaživanje pojedinačnog agensa u 5 tačaka inhibitora kinaze SRC-kinaze. Razblaženja koja su korišćena za inhibitor KRas G12C i inhibitor kinaze Src-familije varirala su za svako pojedinačno jedinjenje ali su bila u opsegu od 3- do 6-puta/serijsko razblaženje.

[0113] Inhibitori KRas G12C testirani u ovom Primeru uključuju:

[0114] 10X intermedijerna ploča za doziranje je pripremljena u RPMI medijumu bez seruma koji sadrži niz razblaženja pojedinačnog agensa primera inhibitora KRas G12C ili inhibitora kinaze Src-familije. Pored toga, matrica od 40 razblaženja kombinacija uzetog kao primer inhibitora KRas G12C i inhibitora kinaze Src-familije je pripremljen kao testirani uzorci.

[0115] U svaki odgovarajući bunarić od tri ploče sa 96 bunarića zasejane odgovarajućom ćelijskom linijom iznad, dodato je 10 µL svakog 10X pojedinačnog agensa i 40 kombinacija matrice doze i ploče su inkubirane tokom 72 sata na 37 °C u atmosferi 5% CO2. Alikvot od 30 µL Cell-Titer Glo reagensa (CTG) je dodat u svaki test bunarić, ploče su inkubirane 20 min uz mućkanje na sobnoj temperaturi, a luminiscencija je kvantifikovana korišćenjem BMG ClarioStar multimodnog čitača ploča prema uputstvima proizvođača.

[0116] Datoteke neobrađenih podataka i metapodataka korišćene su kao ulazne datoteke za izračunavanje procenta efekta za svako lečenje stanja i analizirane korišćenjem četiri nezavisna matematička referentna modela dizajnera da se utvrdi da li dva testirana jedinjenja pokazuju sinergiju: Loewe aditivnost, Bliss nezavisnost, najviši pojedinačni agens i ZIP.

[0117] Izlaz podataka iz svakog matematičkog modela je dodeljivanje relativnog sinergijskog rezultata. Podaci navedeni u Tabeli 1 su zbirna suma Loewe aditivnosti, Bliss nezavisnosti, najvišeg pojedinačnog agensa i ZIP rezultata ("Kompozitni sinergijski rezultat").

[0118] Kompozitni rezultat veći ili jednak 27 tumačen je kao sinergistički pogodak dok kompozitni rezultat između 17 i 26 ukazuje na potencijalnu sinergiju. Ovi rezultati pokazuju da je uočen sinergistički efekat za kombinaciju različitih inhibitora Src-familije sa inhibitorom KRas G12C predmetnog pronalaska u većini ćelijskih linija koje sadrže mutaciju KRas G12C navedenih u Tabeli 1, a koje su manje osetljive na pojedinačni agens KRas G12C inhibitora čime se povećava osetljivost KRas G12C ćelijske linije na kombinaciju KRas G12C inhibitora.

PRIMER B

In Vivo modeli za ispitivanje kombinacija inhibitora KRas G12C plus inhibitora kinaze Srcfamilije

[0119] Imunokompromitovani goli/goli miševi su inokulisani u desni zadnji bok ćelijama ili uzorcima tumora dobijenim od pacijenta koji sadrži mutaciju KRas G12C. Kad su zapremine tumora dostigle veličinu između 200 - 400 mm<3>, miševi su podeljeni u četiri grupe od po 5-12 miševa. Prvoj grupi je administriran samo nosač. Drugoj grupi je administrirana pojedinačna doza agensa inhibitora KRas G12C u koncentraciji koja je dala maksimalni biološki efekat ili manji od maksimalnog biološkog efekta, u zavisnosti od ćelijske linije i aktivnosti pojedinačnog agensa, što ne dovodi do potpunog povlačenja tumora. Trećoj grupi je administrirana pojedinačna doza agensa inhibitora kinaze Src-familije u koncentraciji koja je dala maksimalni biološki efekat ili manji od maksimalnog biološkog efekta, u zavisnosti od ćelijske linije i aktivnosti pojedinačnog agensa, što takođe ne rezultira potpunom regresijom tumora. Četvrtoj grupi je administrirana doza pojedinačnog agensa inhibitora KRas G12C u kombinacijom sa dozom pojedinačnog agensa inhibitora kinaze Src-familije. Period lečenja je varirao od ćelijske linije do ćelijske linije, ali je obično bilo između 21-35 dana. Zapremine tumora su merene pomoću kalipera svaka dva do tri dana a zapremine tumora su izračunate po formuli: 0.5 × (dužina × širina)<2>. Veći stepen inhibicije rasta tumora za kombinaciju u ovom modelu pokazuje da će kombinovana terapija verovatno imati klinički značajnu korist za lečene subjekte u odnosu na lečenje samo inhibitorom KRas G12C.

[0120] Na primer, 1. dana, 20 golih/ golih miševa je inokulisano u desni zadnji ekstremitet sa 5 × 10<6>H2122 ćelija. Kada je zapremina tumora dostigla ~300 mm<3>(11. dan), 5 miševa u svakoj od četiri grupe je administrirano p.o. dnevno tokom 21 dana: samo nosač (10% kaptizola), 100 mg/kg KRas G12C inhibitorskog jedinjenja 478 (10% kaptizol u 50 mM citratnog pufera, pH 5.0), 50 mg/kg inhibitora kinaze Src-familije Dasatinib (0.5% metilceluloze/0.4% Tween-80), ili 100 mg/kg KRas G12C inhibitorskog jedinjenja 478 i 50 mg/kg dasatiniba. Zapremine tumora su merene u unapred određenim danima navedenim u nastavku. Zapremine tumora za pet miševa po grupi su prosečne vrednosti i prikazane su u Tabeli 2.

Tabela 2

Prosečne zapremine tumora (mm<3>) miševa lečenih sa pojedinačnim agensima i u kombinaciji

Dani od Inokulacije Nosač Jedinjenje 478 Dasatinib Kombinacija Jedinjenja 478

[0121] Kao što je prikazano u Tabeli 2, administriranje Jedinjenja 478 ili Dasatiniba kao pojedinačnog agensa pokazalo je 82.8% i 23.5% inhibiciju rasta tumora 20. dana (9. dan lečenja), redom. Kombinacija inhibitora kinaze Src-familije Dasatinib i Jedinjenja 478 je rezultirala 99.7% inhibicijom rasta tumora 20. dana, povećanjem od 16.9% u poređenju sa administriranjem Jedinjenja478 kao pojedinačnog agensa. Ovi rezultati pokazuju da je kombinovana terapija rezultirala većom količinom inhibicije rasta tumora u poređenju sa bilo kojim pojedinačnim agensom zasebno, pokazujući povećanu in vivo anti-tumorsku efikasnost kombinacije protiv KRas G12C eksprimirajućeg kancera.

Claims (3)

1. Patentni zahtevi 1. Kombinacija inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C; za primenu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno, koja obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C, pri čemu je inhibitor kinaze Src-familije dasatinib, pri čemu inhibitor KRas G12C je:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu kancer je nesitnoćelijski kancer pluća.
2. 2. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži terapijski efikasnu količinu kombinacije inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRas G12C prema patentnom zahtevu 1, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća.
3. 3. Kombinacija inhibitora kinaze Src-familije i inhibitora KRAS G12C za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je terapijski efikasna količina inhibitora KRas G12C u kombinaciji između 0.01 do 100 mg/kg dnevno. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd