RS66918B1 - Inhibitori metalotioneina za lečenje dijabetesa, hepatitisa, i/ili inflamatorne bolesti jetre - Google Patents
Inhibitori metalotioneina za lečenje dijabetesa, hepatitisa, i/ili inflamatorne bolesti jetreInfo
- Publication number
- RS66918B1 RS66918B1 RS20250601A RSP20250601A RS66918B1 RS 66918 B1 RS66918 B1 RS 66918B1 RS 20250601 A RS20250601 A RS 20250601A RS P20250601 A RSP20250601 A RS P20250601A RS 66918 B1 RS66918 B1 RS 66918B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- composition
- subject
- diabetes
- use according
- liver disease
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži inhibitor vanćelijskog humanog metalotioneina (MT) za upotrebu u lečenju ili ograničavanju razvoja poremećaja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od dijabetesa tipa 2, hepatitisa koji je uzrokovan prekomernom upotrebom alkohola, medikamentima, toksinima ili nealkoholnim steatohepatitisom (NASH), i inflamatorne bolesti jetre.
Pozadina
[0002] Dijabetes se najčešće leči nadoknadom insulina. Sprovode se istraživanja sa zamenom ostrvaca koja su oštećena kod dijabetesa, ali ukoliko se ne zaustave inflamatorni procesi koji oštećuju ostrvca koja proizvode insulin, transplantati ostrvaca ili repopulacija matičnih ćelija ostrvaca u pankreas biće kratkoročno lečenje. Slično tome, neadekvatni su i trenutni postupci za lečenje hepatitisa i/ili inflamatorne bolesti jetre.
[0003] WO 2014/172606 A1 objavljuje kompozicije koje sadrže inhibitore MT1 i/ili MT2 koji su korisni u lečenju hroničnih imunskih stanja, kao što su perzistentne infekcije, kancer, i autoimunske bolesti.
Sažetak
[0004] Pronalazak se odnosi na temu patentnih zahteva 1 do 15.
[0005] U prvom aspektu, objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži inhibitor vanćelijskog humanog metalotioneina (MT) za upotrebu u lečenju ili ograničavanju razvoja poremećaja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od dijabetesa tipa 2, hepatitisa, i/ili inflamatorne bolesti jetre, pri čemu upotreba sadrži primenu subjektu sa poremećajem ili koji je u riziku od pojave poremećaja terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži inhibitor vanćelijskog humanog metalotioneina (MT) za lečenje ili ograničavanje razvoja poremećaja. U jednom primeru izvođenja, subjekt ima dijabetes tipa 2 ili je u riziku od razvoja dijabetesa, i upotreba služi za lečenje ili ograničavanje razvoja dijabetesa tipa 2.
[0006] U jednom primeru izvođenja, subjekt je u riziku od pojave dijabetesa tipa 2, i upotreba služi za ograničavanje razvoja dijabetesa tipa 2 kod subjekta; u jednom takvom primeru izvođenja, subjekt može imati jedan ili više faktora rizika za dijabetes tipa 2, uključujući ali ne ograničavajući se na gojaznost, pušenje, sedentarni način života, roditelja ili brata ili sestru sa dijabetesom tipa 2, predijabetes, roditelja ili brata ili sestru sa predijabetesom, loše prehrambene navike (npr. previše masti, nedovoljno vlakana, previše prostih ugljenih hidrata itd.), starost od 50 godina ili više, visok krvni pritisak, visok holesterol, nedostatak testosterona, polimorfizam jednog nukleotida metalotionein 1 A (MT1A) rs8052394 lokusa (G alteracija), i istoriju gestacijskog dijabetesa.
[0007] U sledećem primeru izvođenja, subjekt ima dijabetes tipa 2, i upotreba služi za lečenje dijabetesa tipa 2 kod subjekta; u jednom takvom primeru izvođenja, lečenje može sadržati ograničavanje jedne ili više komplikacija dijabetesa tipa 2, uključujući ali ne ograničavajući se na hiperglikemiju, hipoglikemiju, insulinsku rezistenciju, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, proteinuriju, poremećen glomerularni klirens, dijabetičke cirkulatorne poremećaje, otkazivanje bubrega, kardiovaskularnu bolest, poliuriju, polidipsiju, gubitak težine, moždani udar, i redukovanja učestalosti potrebe za insulinom ili drugom terapijom.
[0008] U daljem primeru izvođenja, subjekt ima hepatitis, i upotreba služi za lečenje hepatitisa kod subjekta; u jednom takvom primeru izvođenja, lečenje može sadržati ograničavanje ili usporavanje progresije jedne ili više komplikacija hepatitisa, uključujući ali ne ograničavajući se na žutu diskoloraciju kože i/ili beonjača očiju, slab apetit, povraćanje, umor, bol u stomaku, dijareju, akutno otkazivanje jetre, ožiljke na jetri, otkazivanje jetre, i kancer jetre.
[0009] U sledećem primeru izvođenja, subjekt ima inflamatornu bolest jetre, i upotreba služi za lečenje inflamatorne bolesti jetre kod subjekta. U jednom takvom primeru izvođenja, inflamatorna bolest jetre može biti odabrana iz grupe koja se sastoji od nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) i/ili nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD). U sledećem takvom primeru izvođenja, lečenje može sadržati ograničavanje ili usporavanje progresije jedne ili više komplikacija inflamatorne bolesti jetre, uključujući ali ne ograničavajući se na umor, malaksalost, hepatičnu fibrozu, kancer jetre, i/ili cirozu jetre.
[0010] Inhibitor vanćelijskog humanog MT sadrži anti-MT antitelo ili njegov antigenvezujući fragment i/ili aptamer koji se specifično vezuje za vanćelijski humani MT. U jednom primeru izvođenja, inhibitor vanćelijskog humanog MT sadrži anti-MT antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, uključujući ali ne ograničavajući se na monoklonsko antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, i humanizovano anti-MT antitelo, ili njegov antigenvezujući fragment.
[0011] U sledećem primeru izvođenja, inhibitor vanćelijskog humanog MT povezan je sa funkcionalnom grupom koja ciljno deluje na ćelije pankreasa ili jetre. U jednom takvom primeru izvođenja, funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije pankreasa može da sadrži jedan ili više peptida ili drugih funkcionalnih grupa koje se preferencijalno vezuju za β ćelije pankreasa, koje su odabrane iz grupe koja se sastoji od glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1), glukagonu-sličnog peptida-2 (GLP-2), peptida YY (PYY), neuropeptida Y (NPY), pankreasnog peptida (PPY), i eksendina-4. U sledećem primeru izvođenja, funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije jetre može da uključuje, ali nije ograničena na, cirkumsporozoitni protein (CSP), CSP region I, CSP region I-plus, laktozaminirani humani serumski albumin, glikozilovani lipoprotein, i/ili arabinogalaktan.
[0012] U jednom primeru izvođenja, subjekt je sisar, uključujući ali ne ograničavajući se na humanog subjekta.
Opis slika
[0013]
Slika 1. Grafikon koji pokazuje rezultate testiranja tolerancije na glukozu kod miševa kojima je glukoza injektirana intraperitonealno na kraju tretmana sa MOPC21 ili UC1MT.
Slika 2. Grafikon koji pokazuje promenu rezultata testa tolerancije na glukozu normalizovano u odnosu na početno merenje kod svake životinje u grupi koja je prikazana na Slici 1.
Slika 3. Grafikon koji pokazuje efekte MOPC21 ili UC1MT na nivoe ekspresije RNK u epididimisnom belom masnom tkivu putem qPCR studija. Tretman sa UC1MT imao je efekte na ekspresiju nekih gena u epididimisnom belom masnom tkivu (naročito koaktivatora 1-alfa receptora gama aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PGC‑1a), transkripcionog koaktivatora koji reguliše energetski metabolizam, i receptora alfa aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR-r)).
Slika 4. Grafikoni koji pokazuju efekat tretmana antitelima na težinu masnog tkiva: (A) Težina tkiva kao procenat telesne mase; (B) Težina tkiva u gramima. Zapaziti promene u epididimisnom belom masnom tkivu (eWAT). (BAT = mrko masno tkivo; sWAT = subkutano belo masno tkivo).
Slika 5. Grafikon koji pokazuje efekte MOPC21 ili UC1MT na nivoe ekspresije RNK u jetri putem qPCR studija. Postoji značajno povećanje ekspresije gena za antiinflamatorni IL-10 koje je u korelaciji sa tretmanom sa UC1MT kod miševa koji su tretirani ishranom sa visokim sadržajem masti (HFD) u poređenju sa onim HFD miševima koji su tretirani sa kontrolnim antitelom usklađenog izotipa MOPC21.
Slika 6. Grafikon koji pokazuje efekte MOPC21 ili UC1MT na trigliceride jetre upotrebom Thermo Fisher Trigylcerides kompleta (kolorometrijski test). Pokazane su srednja vrednost i standardna greška N=8 MOPC, 10 UC1MT za mužjake miševa hranjene 16 nedelja HFD. * p = 0,0453 pomoću dvosmernog Studentovog t-testa.
Slika 7. Grafikon koji pokazuje efekte dnevne intraperitonealne injekcije MOPC21 ili UC1MT (100 ul po mišu tokom dve nedelje) na nivo glukoze u krvi kod NOD miševa tokom vremenskog perioda od 30 nedelja. Tretman sa UC1MT sprečio je razvoj dijabetesa tipa 1 kod NOD miševa.
Slika 8. Grafikoni koji pokazuju efekte intraperitonealne injekcije UC1MT ili MOPC21, 100 ul po mišu (dva puta nedeljno) na nivo glukoze u krvi kod miševa tokom vremenskog perioda od 3 nedelje (A) i 6 nedelja (B). Tretman sa UC1MT sprečio je razvoj dijabetesa tipa 1 kod NOD miševa.
Slika 9. Grafikon koji pokazuje efekte MOPC21 ili UC1MT na infiltraciju inflamatornih ćelija u Langerhansova ostrvca (insulitis).
Detaljan opis
[0014] Kao što se ovde upotrebljava, jednina neodređenih i određenih članova uključuje i množinu, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. "I", kao što se ovde upotrebljava, upotrebljava se naizmenično sa "ili", osim ukoliko nije izričito drugačije naznačeno.
[0015] Svi primeri izvođenja bilo kog aspekta objave mogu se upotrebljavati u kombinaciji, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0016] Osim ukoliko kontekst jasno ne zahteva drugačije, u celom opisu i patentnim zahtevima, reči "sadrži", "koji sadrži", i slično treba tumačiti u inkluzivnom smislu, a ne u isključivom ili iscrpnom smislu; to jest, u smislu "uključujući, ali ne ograničavajući se na". Reči koje upotrebljavaju jedninu ili množinu takođe uključuju množinu i jedninu, respektivno. Pored toga, reči "ovde", "prethodno", i "u nastavku" i reči sličnog značaja, kada se upotrebljavaju u ovoj prijavi, odnosiće se na ovu prijavu u celini, a ne na bilo koje pojedinačne delove prijave. Kompozicije i postupci za njihovu upotrebu mogu "sadržati", "suštinski se sastojati od", ili "sastojati se od" bilo kog od sastojaka ili koraka koji su objavljeni duž cele specifikacije.
[0017] Opis primera izvođenja objave nije namenjen da bude iscrpan ili da ograniči objavu na precizan oblik koji je objavljen. Iako su specifični primeri izvođenja i primeri za objavu ovde opisani u ilustrativne svrhe, moguće su različite ekvivalentne modifikacije unutar obima objave, što će prepoznati stručnjaci u relevantnoj oblasti.
[0018] U jednom aspektu, objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži inhibitor vanćelijskog humanog metalotioneina (MT) za upotrebu u lečenju ili ograničavanju razvoja poremećaja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od dijabetesa tipa 2, hepatitisa, i/ili inflamatorne bolesti jetre, koja sadrži primenu subjektu sa poremećajem ili koji je u riziku od pojave poremećaja terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži inhibitor vanćelijskog humanog metalotioneina (MT) za lečenje ili ograničavanje razvoja poremećaja.
[0019] Kao što je objavljeno u primerima koji slede, inhibitori vanćelijskog humanog MT se iznenađujuće mogu upotrebljavati za lečenje ili ograničavanje razvoja dijabetesa, predijabetesa, poremećene tolerancije na glukozu, hepatitisa, i/ili inflamatorne bolesti jetre.
[0020] Kao što se ovde upotrebljava, "terapijski efikasna količina" označava količinu kompozicije koja je efikasna za lečenje i/ili ograničavanje relevantnog poremećaja.
[0021] Kao što se ovde upotrebljava, humani metalotionein označava bilo koju od 18 izoformi i podizoformi metalotioneina koje su identifikovane kod ljudi i grupisane su kao MT1 do MT4. Tamo gde se MT3 i MT4 selektivno eksprimiraju, MT1 i MT2 su visoko inducibilni u mnogim tipovima ćelija i mogu se osloboditi iz ćelija (Lynes et al.2006; Laukens et al.2009). Inhibitori iz predmetne objave specifično ciljaju ili se vezuju za oslobođene metalotioneine. Primeri takvih izoformi uključuju, ali nisu ograničeni na:
Humani MT1-A:
Humani MT1-B:
Humani MT1-E:
Humani MT1-F:
Humani MT1-G:
Humani MT2:
Humani MT3:
Humani MT4:
[0022] U jednom primeru izvođenja, inhibitori iz predmetne objave specifično ciljaju ili se vezuju za oslobođene MT1 i/ili MT2.
[0023] Termini "specifično" ili "selektivno" vezivanje za metalotionein označavaju reakciju vezivanja koja je odlučujuća za prisustvo metalotioneina u heterogenoj populaciji proteina i drugih bioloških proizvoda. Stoga, pod određenim imunskim testom ili drugim uslovima, specificirana antitela ili aptameri iz predmetnog pronalaska vezuju se za metalotionein najmanje dva puta više od pozadine i ne vezuju se suštinski u značajnoj količini za proteine osim metalotioneina koji su prisutni u uzorku. Specifično vezivanje za antitelo ili aptamer pod takvim uslovima može stoga uključivati upotrebu inhibitora koji je odabran iz grupe koja se sastoji od antitela ili aptamera koji je odabran zbog svoje specifičnosti za metalotionein.
[0024] Kao što se ovde upotrebljava, "antitelo" uključuje molekul imunoglobulina imunološki reaktivan sa humanim MT (poželjno selektivan za humani MT, ili selektivan za jednu ili više izoformi humanog MT) ili njegove fragmente, i uključuje monoklonska antitela. Postoje različiti izotipovi antitela, na primer IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, i drugi Ig, npr. izotipovi IgM, IgA, IgE. Termin takođe uključuje genetički projektovane oblike kao što su himerna antitela (npr. humanizovana murinska antitela) i heterokonjugatna antitela (npr. bispecifična antitela), potpuno humanizovana antitela, i humana antitela. Kao što se upotrebljava duž cele prijave, termin "antitelo" uključuje fragmente sa antigen-vezujućom sposobnošću (npr. Fabꞌ, F(abꞌ)2, Fab, Fv i rIgG). Videti takođe, Pierce Catalog and Handbook, 1994‑1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, IL). Videti takođe, npr. Kuby, J., Immunology, 3. izd., W.H. Freeman & Co., New York (1998). Termin takođe označava rekombinantne jednolančane Fv fragmente (scFv). Termin antitelo takođe uključuje bivalentne ili bispecifične molekule, diatela, triatela, i tetratela. Bivalentni i bispecifični molekuli su opisani u, npr. Kostelny et al., (1992) J Immunol 148:1547, Pack and Pluckthun (1992) Biochemistry 31:1579, Hollinger et al., 1993, supra, Gruber et al. (1994) J Immunol :5368, Zhu et al. (1997) Protein Sci 6:781, Hu et al. (1996) Cancer Res. 56:3055, Adams et al. (1993) Cancer Res. 53:4026, i McCartney, et al. (1995) Protein Eng. 8:301. Antitela mogu da sadrže heterobifunkcionalna antitela, na primer, koja mogu da stabilizuju MT na određenoj lokaciji putem vezivanja drugog kraka antitela za tkivno-specifičnu determinantu, dok anti-MT krak blokira funkciju MT. U jednom primeru izvođenja, antitelo sadrži monoklonsko antitelo. Primeri demonstriraju postupke iz objave upotrebom primera monoklonskog antitela UC1MT, koje je opisano u US 2003/0007973 i komercijalno je dostupno od Abcam Inc, Cambridge, Mass. Klon UC1MT su takođe opisali Lynes et al. (Toxicology 1993 (85): 161‑177).
[0025] U jednom primeru izvođenja, antitelo koje se upotrebljava u ovde opisanim postupcima je humanizovano antitelo. Humanizovana antitela označavaju oblike ne-humanih (npr. murinskih) antitela koja su specifični himerni imunoglobulini, imunoglobulinski lanci, ili njihovi antigen-vezujući fragmenti koji sadrže minimalnu sekvencu koja je poreklom iz nehumanog imunoglobulina. Uglavnom, humanizovana antitela su humani imunoglobulini (antitelo primaoca) u kojima su ostaci iz regiona koji određuje komplementarnost (CDR) primaoca zamenjeni ostacima iz CDR ne-humane vrste (donorsko antitelo) kao što su miš, pacov, ili zec, koji imaju željenu specifičnost, afinitet, i kapacitet. U nekim slučajevima, ostaci regiona okvira (FR) Fv humanog imunoglobulina zamenjeni su odgovarajućim nehumanim ostacima. Štaviše, humanizovano antitelo može da sadrži ostatke koji se ne nalaze ni u antitelu primaoca ni u importovanim CDR ili sekvencama regiona okvira, ali su uključeni radi dodatnog poboljšanja i optimizacije performansi antitela. Generalno, humanizovano antitelo će sadržati suštinski sve od najmanje jednog, a tipično dva, varijabilna domena, u kojima svi ili suštinski svi CDR regioni odgovaraju onima ne-humanog imunoglobulina i svi ili suštinski svi FR regioni su oni konsenzusne sekvence humanog imunoglobulina. Humanizovano antitelo će optimalno takođe sadržati najmanje deo konstantnog regiona ili domena imunoglobulina (Fc), tipično onog od humanog imunoglobulina. Antitela mogu imati Fc regione modifikovane kao što je opisano u WO 99/58572. Drugi oblici humanizovanih antitela imaju jedan ili više CDR (jedan, dva, tri, četiri, pet, šest) koji su izmenjeni u odnosu na originalno antitelo, koji se takođe nazivaju jednim ili više CDR "koji su poreklom od" jednog ili više CDR iz originalnog antitela. Humanizovana antitela takođe mogu uključivati afinitetnu maturaciju.
[0026] Kao što se ovde upotrebljava, "lečiti" ili "lečenje" znači postizanje jednog ili više od sledećeg kod osobe koja ima jedan ili više od navedenih poremećaja: (a) redukovanje težine poremećaja; (b) ograničavanje ili sprečavanje razvoja simptoma karakterističnih za jedan ili više poremećaja koji se leče; (c) inhibiranje pogoršanja simptoma karakterističnih za jedan ili više poremećaja koji se leče; (d) ograničavanje ili sprečavanje ponovnog javljanja jednog ili više poremećaja kod pacijenata koji su prethodno imali jedan ili više poremećaja; i/ili (e) ograničavanje ili sprečavanje ponovnog javljanja simptoma kod pacijenata koji su prethodno imali simptome za jedan ili više poremećaja. Bilo koja količina takvog "lečenja" od velike je koristi za subjekta koji ima jedan od navedenih poremećaja.
[0027] Kao što se ovde upotrebljava, "ograničiti" ili "ograničavanje razvoja" znači postizanje jednog ili više od sledećeg kod osobe koja je u riziku od pojave jednog ili više od navedenih poremećaja: (a) usporavanje progresije poremećaja i/ili (b) ograničavanje ili sprečavanje razvoja simptoma koji su karakteristični za progresiju poremećaja. Bilo koja količina takvog "ograničavanja razvoja" je od velike koristi za subjekta koji je u riziku od pojave jednog od navedenih poremećaja.
[0028] Takvo lečenje ili ograničavanje razvoja može sadržati upotrebu inhibitora vanćelijskog MT kao jedinog terapeutika, ili može sadržati njegovu upotrebu za dopunjavanje ili pojačavanje drugih terapijskih intervencija, kako postupajuće medicinsko osoblje smatra prikladnim.
[0029] U jednom primeru izvođenja, subjekt ima dijabetes tipa 2 ili je u riziku od razvoja dijabetesa tipa 2, i upotreba služi za lečenje ili ograničavanje razvoja dijabetesa tipa 2.
[0030] U jednom primeru izvođenja, subjekt je u riziku od pojave dijabetesa tipa 2, i upotreba služi za ograničavanje razvoja dijabetesa tipa 2 (T2D) kod subjekta. T2D je metabolički poremećaj koji karakteriše hiperglikemija, insulinska rezistencija, i relativni nedostatak insulina. Simptomi i/ili komplikacije uključuju, ali nisu ograničene na, hipoglikemiju, insulinsku rezistenciju, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, proteinuriju, poremećen glomerularni klirens, dijabetičke cirkulatorne poremećaje, otkazivanje bubrega, kardiovaskularnu bolest, poliuriju, polidipsiju, gubitak težine, i moždani udar. U jednom primeru izvođenja, ograničavanje razvoja dijabetesa tipa 2 može sadržati redukovanje nivoa glukoze u krvi (mg/dl) za 10%, 15%, 20% ili više, kao što je, na primer, unutar 20-120 minuta posle primene inhibitora.
[0031] Faktori rizika za T2D uključuju, ali nisu ograničeni na, gojaznost, pušenje, sedentarni način života, roditelja ili brata ili sestru sa dijabetesom tipa 2, predijabetes, roditelja ili brata ili sestru sa predijabetesom, loše prehrambene navike (npr. previše masti, nedovoljno vlakana, previše prostih ugljenih hidrata itd.), starost od 50 godina ili više, visok krvni pritisak, visok holesterol, nedostatak testosterona, polimorfizam jednog nukleotida metalotionein 1 A (MT1A) rs8052394 lokusa (G alteracija), i istoriju gestacijskog dijabetesa. Stoga, u različitim primerima izvođenja subjekt ima jedan ili više od ovih faktora rizika, i upotreba služi za usporavanje progresije do T2D i/ili (b) ograničavanje ili sprečavanje razvoja simptoma koji su karakteristični za T2D.
[0032] Kao što je objavljeno u primerima koji slede, upotreba pronalaska značajno poboljšava toleranciju na glukozu kod mišjeg modela T2D. Stoga, u sledećem primeru izvođenja, subjekt ima T2D, i upotreba služi za lečenje T2D kod subjekta. U ovom primeru izvođenja, lečenje može sadržati ograničavanje jedne ili više komplikacija dijabetesa tipa 2, uključujući ali ne ograničavajući se na hiperglikemiju, hipoglikemiju, insulinsku rezistenciju, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, proteinuriju, poremećen glomerularni klirens, dijabetičke cirkulatorne poremećaje, otkazivanje bubrega, kardiovaskularnu bolest, poliuriju, polidipsiju, gubitak težine, moždani udar, i redukovanje učestalosti potrebe za insulinom ili drugom terapijom. Bilo koja količina ograničavanja ovih
1
simptoma/komplikacija je od velike koristi za subjekta sa T2D. U jednom primeru izvođenja, lečenje može sadržati redukovanje nivoa glukoze u krvi (mg/dl) za 10%, 15%, 20% ili više, kao što je, na primer, unutar 20-120 minuta posle primene inhibitora.
[0033] U sledećem primeru izvođenja, subjekt ima hepatitis, i upotreba služi za lečenje hepatitisa kod subjekta. Kao što je objavljeno u primerima u nastavku, inhibitori MT su efikasni u ograničavanju inflamacije tkiva, i smanjili su proinflamatorne citokine MCP-1 i TNF-a uz istovremeno povećavanje antiinflamatornog IL-10 signala u tkivu jetre. Hepatitis je inflamacija tkiva jetre. Simptomi uključuju, ali nisu ograničeni na žutu diskoloraciju kože i beonjača očiju, slab apetit, povraćanje, umor, bol u stomaku, dijareju, akutno otkazivanje jetre, ožiljke na jetri, otkazivanje jetre, ili kancer jetre. Najčešći uzroci hepatitisa su virusne infekcije (tipovi A, B, C, D, i E), prekomerna upotreba alkohola, određeni medikamenti, toksini, druge infekcije, autoimunske bolesti, i nealkoholni steatohepatitis (NASH). Stoga, u različitim primerima izvođenja lečenje može sadržati ograničavanje ili usporavanje progresije jedne ili više komplikacija hepatitisa, uključujući ali ne ograničavajući se na žutu diskoloraciju kože i/ili beonjača očiju, slab apetit, povraćanje, umor, bol u stomaku, dijareju, akutno otkazivanje jetre, ožiljke na jetri, otkazivanje jetre, i kancer jetre.
[0034] U dodatnom primeru izvođenja, subjekt ima inflamatornu bolest jetre, i upotreba služi za lečenje inflamatorne bolesti jetre kod subjekta. Kao što se ovde upotrebljava, "inflamatorna bolest jetre" je stanje koje je povezano sa unutarcitoplazmatskom akumulacijom velikih vakuola trigliceridnih masti u ćelijama jetre putem steatoze (tj. abnormalnog zadržavanja lipida unutar ćelije). Jetra igra veliku ulogu u sistemskom metabolizmu, i energetski disbalans je posebno povezan sa defektima u metabolizmu lipida u jetri. Specifično, gojaznost i insulinska rezistencija često su povezane sa povećanim deponovanjem lipida u jetri koje je karakteristično za nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD). Iako je metabolizam lipida veoma dinamičan, hronično preopterećenje lipidima uzrokuje oštećenje tkiva u jetri što rezultuje regrutovanjem imunskih ćelija koje su rezidentne i koje nisu rezidentne u jetri, što može uzrokovati fibrozu koja je karakteristična za nealkoholni steatohepatitis (NASH). Fibroza jetre može dovesti do ciroze, kancera i značajno povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti. Ovo povećava potencijal za blokiranje regrutovanja imunskih ćelija u jetru kako bi se ublažili rizici od nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD). Kao što je pokazano u primerima koji slede, lečenje sa inhibitorima MT bilo je odgovorno za povećanje težine vlažnog epididimisnog belog masnog tkiva, i smanjenje nivoa ukupnih triglicerida, kao i smanjenje proinflamatornih citokina MCP‑1 i TNF-a uz istovremeno povećavanje antiinflamatornog IL-10 signala. Inflamatorna bolest jetre može biti steatoza (nealkoholna masna jetra (NAFL)). U sledećem primeru izvođenja, masna bolest jetre može biti nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), uključujući ali ne ograničavajući se na nealkoholni steatohepatitis (NASH), najekstremniji oblik NAFLD. NAFLD je jedan od tipova inflamatorne bolesti jetre koji se javlja kada se mast deponuje (steatoza) u jetri usled uzroka koji nisu prekomerna upotreba alkohola. Simptomi NASH i NAFLD mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, umor, malaksalost, tupu nelagodnost u gornjem desnom kvadrantu abdomena, blagu žuticu, i abnormalne testove funkcije jetre tokom rutinskih analiza krvi; komplikacije NASH i NAFLD mogu uključivati, ali nisu ograničene na hepatičnu fibrozu, kancer jetre, i/ili cirozu jetre. Stoga, u jednom primeru izvođenja, inflamatorna bolest jetre odabrana je iz grupe koja se sastoji od nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) i/ili nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD). U dodatnom primeru izvođenja, lečenje sadrži ograničavanje ili usporavanje progresije jedne ili više komplikacija inflamatorne bolesti jetre, uključujući ali ne ograničavajući se na umor, malaksalost, hepatičnu fibrozu, kancer jetre, i/ili cirozu jetre.
[0035] U jednom primeru izvođenja, inhibitor MT, uključujući ali ne ograničavajući se na anti-MT antitelo, može biti povezan sa funkcionalnom grupom koja ciljno deluje na ćelije pankreasa, kako bi se specifično ciljale ćelije pankreasa koje proizvode MT, kao što su beta ćelije pankreasa. Ovaj primer izvođenja biće posebno koristan za lečenje ili ograničavanje razvoja T2D. U jednom primeru izvođenja, funkcionalna grupa koja specifično ciljno deluje na β ćelije pankreasa sadrži jedan ili više peptida ili druge funkcionalne grupe koje se preferencijalno vezuju za β ćelije pankreasa, uključujući ali ne ograničavajući se na glukagonu-sličan peptid-1 (GLP-1), glukagonu-sličan peptid-2 (GLP-2), peptid YY (PYY), neuropeptid Y (NPY), pankreasni peptid (PPY), i eksendin-4.
Glukagonu-sličan peptid 1; GLP1(aa92-128)
HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO:9)
Glukagonu-sličan peptid 2; GLP2(aa146-178)
HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD (SEQ ID NO:10)
pankreasni peptid (PPY)
eksendin-4
[0036] Prikačinjanje funkcionalne grupe koja ciljno deluje na ćelije pankreasa za inhibitor MT, uključujući ali ne ograničavajući se na MT antitelo ili njegov fragment, ili aptamer, može se postići bilo kojom hemijskom reakcijom koja će vezati dva molekula sve dok funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije pankreasa i MT antitelo ili njegov fragment, ili aptamer, zadržavaju svoje odgovarajuće aktivnosti. U jednom primeru izvođenja gde inhibitor vanćelijskog MT sadrži antitelo ili njegov fragment, kompozicija sadrži rekombinantni fuzioni protein. U drugim primerima izvođenja, veza između funkcionalne grupe koja ciljno deluje na ćelije pankreasa i MT antitela ili njegovog fragmenta može uključivati mnoge hemijske mehanizme, na primer kovalentno vezivanje, afinitetno vezivanje, interkalaciju, koordinatno vezivanje i kompleksaciju. Kovalentno vezivanje se može postići bilo direktnom kondenzacijom postojećih bočnih lanaca ili inkorporisanjem spoljašnjih premošćujućih molekula. Mnogi bivalentni ili polivalentni povezujući agensi korisni su u kuplovanju proteinskih molekula, kao što su antitela, sa drugim molekulima. Na primer, reprezentativni, neograničavajući primeri agenasa za kuplovanje mogu biti organska jedinjenja kao što su tioestri, karbodiimidi, sukcinimidni estri, dizocijanati, glutaraldehidi, diazobenzeni i heksametilen diamini.
1
[0037] U svim primerima izvođenja, subjekt može biti bilo koji subjekt koji može imati koristi od postupaka lečenja koji su ovde objavljeni, uključujući sisare, ljude, goveda, pse, mačke, konje, piliće, itd. U jednom primeru izvođenja, subjekt je čovek.
[0038] Kompozicije za primenu tipično se formulišu kao farmaceutska kompozicija koja uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač. Pogodne kiseline koje su sposobne da formiraju farmaceutski prihvatljive soli uključuju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, perhlorna kiselina, azotna kiselina, tiocijanska kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slično; i organske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, antranilna kiselina, cimetna kiselina, naftalen sulfonska kiselina, sulfanilna kiselina i slično. Pogodne baze koje su sposobne da formiraju takve soli uključuju neorganske baze kao što su natrijum hidroksid, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid i slično; i organske baze kao što su mono-, di-, i tri-alkil i aril amini (npr. trietilamin, diizopropil amin, metil amin, dimetil amin i slično) i opciono supstituisani etanol-amini (npr. etanolamin, dietanolamin i slično).
[0039] Farmaceutska kompozicija može da sadrži, pored kompozicije i nosača, (a) lioprotektor; (b) surfaktant; (c) agens za povećanje zapremine; (d) agens za podešavanje toničnosti; (e) stabilizator; (f) konzervans i/ili (g) pufer. U nekim primerima izvođenja, pufer u farmaceutskoj kompoziciji je Tris pufer, histidinski pufer, fosfatni pufer, citratni pufer ili acetatni pufer. Farmaceutska kompozicija može takođe da uključuje lioprotektor, npr. saharozu, sorbitol ili trehalozu. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje konzervans, npr. benzalkonijum hlorid, benzetonijum, hloroheksidin, fenol, mkrezol, benzil alkohol, metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, o-krezol, p-krezol, hlorokrezol, fenilmerkurin nitrat, timerosal, benzoevu kiselinu, i njihove razne smeše. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje agens za povećanje zapremine, kao što je glicin. U još nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje surfaktant, npr. polisorbat-20, polisorbat-40, polisorbat-60, polisorbat-65, polisorbat-80, polisorbat-85, poloksamer-188, sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan monooleat, sorbitan trilaurat, sorbitan tristearat, sorbitan trioleast, ili njihovu kombinaciju. Farmaceutska kompozicija može takođe da uključuje agens za podešavanje toničnosti, npr. jedinjenje koje čini formulaciju suštinski izotoničnom ili izoosmotskom sa humanom krvlju. Primeri agenasa za podešavanje toničnosti uključuju saharozu, sorbitol, glicin, metionin, manitol, dekstrozu, inozitol, natrijum hlorid, arginin i arginin hidrohlorid. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje stabilizator, npr. molekul koji, kada je u kombinaciji sa kompozicijom na bazi proteina, suštinski sprečava ili redukuje hemijsku i/ili fizičku nestabilnost proteina u liofilizovanom ili tečnom obliku. Primeri stabilizatora uključuju saharozu, sorbitol, glicin, inozitol, natrijum hlorid, metionin, arginin, i arginin hidrohlorid.
[0040] Kompozicije se mogu primenjivati bilo kojim pogodnim putem, uključujući oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, rektalno, ili topikalno u formulacijama jediničnih doza koje sadrže konvencionalne farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse, i vehikulume. Termin parenteralno, kao što se ovde upotrebljava, uključuje subkutane, intravenske, intraarterijske, intramuskularne, intrasternalne, intratetivne, intraspinalne, intrakranijalne, intratorakalne tehnike, infuzione tehnike ili intraperitonealno. Dozni režimi mogu se prilagoditi kako bi se obezbedio optimalan željeni odgovor (npr. terapijski ili profilaktički odgovor). Pogodan opseg doza može, na primer, biti 0,1 ug/kg-100 mg/kg telesne težine; alternativno, može biti 0,5 ug/kg do 50 mg/kg; 1 ug/kg do 25 mg/kg, ili 5 ug/kg do 10 mg/kg telesne težine. Kompozicije se mogu isporučiti u jednom bolusu, ili se mogu primenjivati više puta (npr. 2, 3, 4, 5, ili više puta) kako odredi postupajuće medicinsko osoblje. Kompozicije mogu biti jedini terapeutik koji se primenjuje, ili se mogu primenjivati zajedno sa jednim ili više drugih terapeutika (bilo odvojeno ili u kombinaciji) kako postupajuće medicinsko osoblje smatra prikladnim. U jednom primeru izvođenja, subjekt ima ili je u riziku od pojave T2D, i inhibitor se može upotrebljavati zajedno sa jednim ili više od metformina, sulfonilurea (uključujući ali ne ograničavajući se na gliburid, glipizid, i glimepirid), meglitinida (uključujući ali ne ograničavajući se na repaglinid i nateglinid), tiazolidindiona (uključujući ali ne ograničavajući se na roziglitazon i pioglitazon), inhibitora DPP-4 (uključujući ali ne ograničavajući se na sitagliptin, saksagliptin, i linagliptin), agonista GLP-1 receptora (uključujući ali ne ograničavajući se na eksenatid, liraglutid, i semaglutid), inhibitora SGLT2 (uključujući ali ne ograničavajući se na kanagliflozin, dapagliflozin, i empagliflozin), ili insulina. U jednom neograničavajućem primeru izvođenja, subjekt ima ili je u riziku od pojave hepatitisa, i inhibitor se može upotrebljavati u kombinaciji sa jednim ili više od entekavira, tenofovira, lamivudina, adefovira, telbivudina, simeprevira, sofosbuvira, interferona ili ribavirina.
[0041] U jednom primeru izvođenja, funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije je funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije jetre. U primerima takvih primera izvođenja, funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije jetre uključuje ali nije ograničena na cirkumsporozoitni protein (CSP), CSP region I, CSP region I-plus, laktozaminirani humani serumski albumin, glikozilovani lipoprotein, i/ili arabinogalaktan. U jednom primeru
1
izvođenja, funkcionalna grupa koja se vezuje za ćelije jetre je peptidna i odabrana je od CSP, CSP regiona I, CSP regiona I plus, ili njihovih fragmenata koji se vezuju za ćelije jetre. CSP usmeravanje Plasmodium sporozoita na jetru pripisuje se cirkumsporozoitnom proteinu (CSP), koji je prisutan na površini Plasmodium sporozoita (Rathore D, et al. The Journal of Biological Chemistry. 2005;280(21):20524-20529). CSP je dugačak približno 400 aminokiselina, organizovan u tri domena: N-terminusni domen koji sadrži konzervirani KLKQP motiv nazvan "region I", visoko repetitivni centralni domen, i C-terminusni domen koji sadrži drugu konzerviranu sekvencu nazvanu "region II" (Singh et al. Cell.
2007;131(3):492-504). Pored konzervirane sekvence KLKQP regiona I, N-terminusni region takođe sadrži uzvodno od regiona I, dve konsenzusne sekvence za vezivanje heparin sulfata. Peptidi koji sadrže i konzervirane aminokiseline regiona I i dve konsenzusne sekvence za vezivanje heparina uzvodno od regiona I nazvani su "region I-plus" (Prudêncio et al., Nature Reviews Microbiology. 2006;4(11):849‑856).
[0042] U sledećem primeru izvođenja, funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije je funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije pankreasa, uključujući ali ne ograničavajući se na glukagonu-sličan peptid-1 (GLP-1), glukagonu-sličan peptid-2 (GLP-2), peptid YY (PYY), neuropeptid Y (NPY), pankreasni peptid (PPY), i eksendin-4; primeri aminokiselinskih sekvenci za takve peptide su prethodno opisani.
[0043] Prikačinjanje funkcionalne grupe koja ciljno deluje na ćelije za inhibitor MT, uključujući ali ne ograničavajući se na MT antitelo ili njegov fragment, ili aptamer, može se postići bilo kojom hemijskom reakcijom koja će vezati dva molekula sve dok funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije i MT antitelo ili njegov fragment, ili aptamer, zadržavaju svoje odgovarajuće aktivnosti. U jednom primeru izvođenja gde inhibitor vanćelijskog MT sadrži antitelo ili njegov fragment, i funkcionalna grupa koja ciljno deluje na ćelije je peptidna, kompozicija sadrži rekombinantni fuzioni protein. U drugim primerima izvođenja, veza između funkcionalne grupe koja ciljno deluje na ćelije i MT antitela ili njegovog fragmenta može uključivati mnoge hemijske mehanizme, na primer kovalentno vezivanje, afinitetno vezivanje, interkalaciju, koordinatno vezivanje i kompleksaciju. Kovalentno vezivanje se može postići bilo direktnom kondenzacijom postojećih bočnih lanaca ili inkorporisanjem spoljašnjih premošćujućih molekula. Mnogi bivalentni ili polivalentni povezujući agensi korisni su u kuplovanju proteinskih molekula, kao što su antitela, sa drugim molekulima. Na primer, reprezentativni, neograničavajući primeri agenasa za kuplovanje mogu biti organska jedinjenja kao što su tioestri, karbodiimidi, sukcinimidni estri, dizocijanati, glutaraldehidi, diazobenzeni i heksametilen diamini.
1
[0044] Ovde su takođe objavljene rekombinantne nukleinske kiseline koje kodiraju rekombinantne fuzione polipeptide anti-MT antitela, ili njihove fragmente fuzionisane sa peptidnim funkcionalnim grupama koje ciljno deluju, uključujući one koje su ovde specifično objavljene. Sekvenca rekombinantne nukleinske kiseline može da sadrži jednolančanu ili dvolančanu RNK ili DNK, i njihove derivate. Takve sekvence rekombinantne nukleinske kiseline mogu da sadrže dodatne sekvence koje su korisne za promociju ekspresije i/ili prečišćavanje kodiranog proteina, uključujući, ali ne ograničavajući se na poliA sekvence, modifikovane Kozak sekvence, i sekvence koje kodiraju epitopske oznake, signale za eksport, i sekretorne signale, signale za lokalizaciju u nukleus i signale za lokalizaciju u ćelijsku membranu.
[0045] Takođe su objavljeni rekombinantni ekspresioni vektori koji sadrže rekombinantnu nukleinsku kiselinu iz bilo kog primera izvođenja ili kombinacije primera izvođenja iz objave operativno povezanu sa odgovarajućom kontrolnom sekvencom. "Rekombinantni ekspresioni vektor" uključuje vektore koji operativno povezuju kodirajući region nukleinske kiseline ili gen sa bilo kojim kontrolnim sekvencama sposobnim da izvrše ekspresiju genskog proizvoda. "Kontrolne sekvence" koje su operativno povezane sa sekvencama nukleinskih kiselina iz pronalaska su sekvence nukleinskih kiselina koje su sposobne da izvrše ekspresiju molekula nukleinskih kiselina. Kontrolne sekvence ne moraju biti susedne sekvencama nukleinskih kiselina, sve dok funkcionišu tako da usmeravaju njihovu ekspresiju. Stoga, na primer, umetnute netranslatirajuće ali transkribujuće sekvence mogu biti prisutne između sekvence promotora i sekvenci nukleinskih kiselina, i sekvenca promotora se i dalje može smatrati "operativno povezanom" sa kodirajućom sekvencom. Druge takve kontrolne sekvence uključuju, ali nisu ograničene na, signale poliadenilacije, signale terminacije, i vezujuća mesta za ribozome. Takvi ekspresioni vektori mogu biti bilo kog tipa, uključujući ali ne ograničavajući se na plazmidne i virusne ekspresione vektore. Ekspresioni vektor može se replicirati u organizmima domaćina bilo kao epizom ili integracijom u hromozomsku DNK domaćina. Ekspresioni vektor može da sadrži plazmid ili virusni vektor.
Primeri
Lečenje dijabetesa tipa 2 sa UC1MT
[0046] Kako bismo modelovali insulinsku rezistenciju karakterističnu za dijabetes tipa II, hranili smo miševe ishranom bogatom mastima (HFD). Pet nedelja stari C57BL/6J miševi
1
hranjeni su standardnom ishranom sa 60% masti tokom 14 nedelja pre početka tretmana. Miševima je dva puta nedeljno IP injektirano 100 µl 1 mg/ml anti-MT antitela (UC1MT; nabavljeno od Abcam Inc, Cambridge, Mass) tokom osam nedelja, i zatim su miševi žrtvovani u 27. nedelji starosti (ukupno 22 nedelje HFD). Nije bilo razlike ni u telesnoj težini ni u unosu hrane između dve grupe tretmana. Slika 1 pokazuje rezultate testiranja tolerancije na glukozu kod miševa kojima je glukoza injektirana intraperitonealno na kraju tretmana sa kontrolnim IgG1 izotipom (MOPC21) ili UC1MT. Slika 2 pokazuje promenu rezultata testa tolerancije na glukozu normalizovano u odnosu na početno merenje kod svake životinje u grupi. Kontrolne životinje su razvile masnu jetru i intoleranciju na glukozu, međutim, miševi koji su tretirani sa UC1MT pokazali su poboljšanu toleranciju na glukozu u poređenju sa kontrolama. Ovi podaci demonstriraju da se anti-MT antitela mogu upotrebljavati za lečenje poremećene tolerancije na glukozu. Pošto se tolerancija na glukozu može modulisati inflamatornim statusom, ovi rezultati takođe sugerišu da UC1MT poboljšava inflamatorni profil miševa, i stoga poboljšava sposobnost miševa hranjenih sa HFD da se nose sa izazovom velike glukoze.
Efekti na inflamatorni profil jetre sa NASH (nealkoholni steatohepatitis) kod miševa koji su hranjeni sa HFD koji su tretirani sa UC1MT ili MOPC21
[0047] Jetra igra veliku ulogu u sistemskom metabolizmu, i energetski disbalans je posebno povezan sa defektima u metabolizmu lipida u jetri. Specifično, gojaznost i insulinska rezistencija često su povezane sa povećanim deponovanjem lipida u jetri, karakterističnim za nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD) (Katsiki N et al, Metabolism 2016 PMID: 27237577). Iako je metabolizam lipida veoma dinamičan (Sakaguchi M et al, Cell Metab 2017 PMID: 28065828), hronično preopterećenje lipidima uzrokuje oštećenje tkiva u jetri, što rezultuje regrutovanjem imunskih ćelija koje su rezidentne i koje nisu rezidentne u jetri, što može uzrokovati fibrozu koja je karakteristična za nealkoholni steatohepatitis (NASH) (Narayanan S et al, Immune Netw 2016 PMID: 27340383). Fibroza jetre može dovesti do ciroze, kancera i značajno povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti. Ovo povećava potencijal za blokiranje regrutovanja imunskih ćelija u jetru kako bi se ublažili rizici od nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD).
[0048] Iste životinje koje su prethodno opisane u studiji sa dijabetesom tipa 2 ispitane su na fenotip jetre procenom ekspresije iRNK putem qPCR studija. Tretman sa UC1MT imao je efekte na ekspresiju nekih gena u epididimisnom belom masnom tkiva (naročito koaktivatora
1
1-alfa receptora gama aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PGC‑1a), transkripcionog koaktivatora koji reguliše energetski metabolizam, i receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR gama)) (Slika 3).
[0049] Pri žrtvovanju životinja, sakupljeni su jetra, pankreas, skvamozno belo masno tkivo, eWAT, intraskapularno mrko masno tkivo, i serum. Polovina svakog uzorka upotrebljena je za RNK, polovina za histologiju (sva tkiva su fiksirana u formalinu, osim pankreasa koji je fiksiran u Z-FIX™ (Fisher Scientific). Podaci pokazuju da je anti-MT antitelo odgovorno za:
• povećanje težine vlažnog epididimisnog belog masnog tkiva (Slika 4A-B);
• smanjen nivo ukupnih triglicerida u jetri (Slika 6);
• smanjenu ekspresiju nekih proinflamatornih citokina (MCP‑1 i TNF-a) (Slika 5); i • povećanu ekspresiju antiinflamatornog IL‑10 signala (Slika 5)
[0050] Anti-metalotionein antitelo nije promenilo telesnu težinu ili prinos težine kod miševa koji su tretirani ishranom sa visokim sadržajem masti, niti je značajno promenilo histologiju jetre.
[0051] U skladu sa poboljšanom tolerancijom na glukozu koja je prethodno pokazana, miševi koji su tretirani sa anti-MT antitelima imali su smanjen nivo triglicerida u jetri. Ovi podaci sugerišu da inhibitori MT mogu poboljšati sistemski metabolizam glukoze, što može smanjiti opterećenje jetre viškom hranljivih materija i ograničiti razvoj hepatosteatoze.
Studije sa dijabetesom tipa 1
[0052] Soj miševa NOD/ShiLtJ (uobičajeno nazvan NOD) je poligeni model za autoimunski dijabetes tipa 1. Dijabetes kod NOD miševa karakteriše hiperglikemija i insulitis, leukocitna infiltracija pankreasnih ostrvaca. Značajno smanjenje sadržaja insulina u pankreasu javlja se kod ženki oko 12 nedelja starosti i nekoliko nedelja kasnije kod mužjaka. 80% ženki i 45% mužjaka postaje dijabetično do 30 nedelja; medijalna incidenca kod ženki je 17 nedelja. Imunski fenotipovi kod NOD pozadine sastoje se od defekata u prezentaciji antigena, repertoaru T limfocita, funkciji NK ćelija, proizvodnji citokina makrofaga, zarastanju rana, i C5 komplementu. Ovi defekti čine NOD pozadinu uobičajenim izborom za imunodeficijentne sojeve miševa.
1
• Za našu studiju prevencije DM tipa 1 upotrebili smo ženke NOD (negojaznih dijabetičnih) miševa jer je pronađeno da NOD miš spontano razvija DM tipa 1 otkako je opisan 1980. godine. Njegovi patogeni događaji počinju najmanje već 3 nedelje posle rođenja prezentacijom antigena ostrvaca u limfnim čvorovima pankreasa. Insulitis prvo sa APC potom limfocitima, počinje oko 4‑6 nedelja starosti i postepeno napreduje tokom narednih 15 nedelja. Frank dijabetes, sa BS > 250 mg/dl, počinje između 18 i 20 nedelja. Takođe, incidenca spontanog dijabetesa kod NOD miševa je 60‑80% kod ženki i 20‑30% kod mužjaka. Stoga smo odlučili da NOD miševe podelimo u 3 grupe (10 životinja po grupi za tretman): (1) tretman sa PBS za negativnu kontrolu, (2) terapija sa nespecifičnim IgG pri 0,1 mg/ml, MOPC kao izotipska kontrola, i (3) dnevna intraperitonealna injekcija 0,1 mg/ml UC1MT po mišu, kako bismo istražili potencijalnu ulogu monoklonskog anti-MT antitela kod T1 DM. Svaka grupa je primala svoj dodeljeni tretman počev od 5 nedelja starosti.
[0053] Ukupno je terapija trajala 2 nedelje. Nivoi glukoze u krvi proveravani su nedeljno, i miševi koji su imali glukozu u krvi veću od 250 mg/dl tokom 2 nedelje su žrtvovani. Ostali NOD miševi bez dijabetesa su žrtvovani u starosti od 30 nedelja. Kao što je pokazano na Slici 7 i Slici 8, tretman sa anti-MT antitelima rezultovao je značajnim ublažavanjem intolerancije na glukozu kod miševa koji su tretirani ishranom sa visokim sadržajem masti u poređenju sa izotipskom kontrolom MOPC21 ili PBS vehikulum kontrolom. UC1MT je takođe doveo do značajnog redukovanja insulitisa (tj. infiltracije inflamatornih ćelija u pankreasna Langerhansova ostrvca) (Slika 9).
2
Claims (15)
1. Kompozicija koja sadrži inhibitor vanćelijskog humanog metalotioneina (MT) za upotrebu u lečenju ili ograničavanju razvoja poremećaja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od dijabetesa tipa 2, hepatitisa koji je uzrokovan prekomernom upotrebom alkohola, medikamentima, toksinima ili nealkoholnim steatohepatitisom (NASH), i inflamatorne bolesti jetre, naznačeno time što upotreba sadrži primenu subjektu sa poremećajem ili koji je u riziku od pojave poremećaja terapijski efikasne količine kompozicije za lečenje ili ograničavanje razvoja poremećaja, pri čemu inhibitor vanćelijskog humanog MT sadrži anti-MT antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment i/ili aptamer koji se specifično vezuje za vanćelijski humani MT.
2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekt ima dijabetes tipa 2 ili je u riziku od razvoja dijabetesa tipa 2, i upotreba služi za lečenje ili ograničavanje razvoja dijabetesa tipa 2.
3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je subjekt u riziku od pojave dijabetesa tipa 2, i upotreba služi za ograničavanje razvoja dijabetesa tipa 2 kod subjekta.
4. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što subjekt ima dijabetes tipa 2, i postupak služi za lečenje dijabetesa tipa 2 kod subjekta.
5. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što lečenje sadrži ograničavanje jedne ili više komplikacija dijabetesa tipa 2, koje su odabrane iz grupe koja se sastoji od hiperglikemije, hipoglikemije, insulinske rezistencije, dijabetičke nefropatije, dijabetičke neuropatije, dijabetičke retinopatije, proteinurije, poremećenog glomerularnog klirensa, dijabetičkih cirkulatornih poremećaja, otkazivanja bubrega, kardiovaskularne bolesti, poliurije, polidipsije, gubitka težine, moždanog udara, i redukovanja učestalosti potrebe za insulinom ili drugom terapijom.
6. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekt ima hepatitis koji je uzrokovan prekomernom upotrebom alkohola, medikamentima, toksinima ili nealkoholnim steatohepatitisom (NASH), i upotreba služi za lečenje hepatitisa kod subjekta.
7. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 6, naznačeno time što subjekt ima hepatitis koji je uzrokovan nealkoholnim steatohepatitisom (NASH), i upotreba služi za lečenje hepatitisa kod subjekta.
8. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekt ima inflamatornu bolest jetre, i postupak služi za lečenje inflamatorne bolesti jetre kod subjekta.
9. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je inflamatorna bolest jetre odabrana iz grupe koja se sastoji od nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) i/ili nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD).
10. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 ili 9, naznačeno time što je inflamatorna bolest jetre nealkoholni steatohepatitis (NASH).
11. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 ili 9, naznačeno time što je inflamatorna bolest jetre nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD).
12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što inhibitor vanćelijskog humanog MT sadrži anti-MT antitelo ili njegov antigenvezujući fragment.
13. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što anti-MT antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži monoklonsko antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
14. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 12-13, naznačeno time što anti-MT antitelo sadrži humanizovano anti-MT antitelo, ili njegov antigen-vezujući fragment.
15. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, naznačeno time što je inhibitor vanćelijskog humanog MT povezan sa funkcionalnom grupom koja ciljno deluje na ćelije pankreasa ili jetre.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862618332P | 2018-01-17 | 2018-01-17 | |
| PCT/US2019/013934 WO2019143767A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-01-17 | Methods for treating diabetes, hepatitis, and/or inflammatory liver disease |
| EP19703874.8A EP3740282B1 (en) | 2018-01-17 | 2019-01-17 | Metallothionein inhibitors for treating diabetes, hepatitis, and/or inflammatory liver disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS66918B1 true RS66918B1 (sr) | 2025-07-31 |
Family
ID=65324621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20250601A RS66918B1 (sr) | 2018-01-17 | 2019-01-17 | Inhibitori metalotioneina za lečenje dijabetesa, hepatitisa, i/ili inflamatorne bolesti jetre |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11866488B2 (sr) |
| EP (2) | EP3740282B1 (sr) |
| JP (2) | JP7486423B2 (sr) |
| KR (2) | KR20260042289A (sr) |
| CN (2) | CN111801140B (sr) |
| AU (2) | AU2019209491B2 (sr) |
| BR (1) | BR112020014346A2 (sr) |
| CA (1) | CA3088661A1 (sr) |
| EA (1) | EA202091533A1 (sr) |
| ES (1) | ES3033317T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20250727T1 (sr) |
| HU (1) | HUE072418T2 (sr) |
| IL (2) | IL316486A (sr) |
| MX (1) | MX2020007384A (sr) |
| PH (1) | PH12020551076A1 (sr) |
| PL (1) | PL3740282T3 (sr) |
| RS (1) | RS66918B1 (sr) |
| SG (1) | SG11202006421RA (sr) |
| SM (1) | SMT202500233T1 (sr) |
| WO (1) | WO2019143767A1 (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3934677A4 (en) | 2019-03-13 | 2022-11-16 | University of Virginia Patent Foundation | COMPOSITIONS AND METHODS TO PROMOTE ISLAND VIABILITY AND INCREASE INSULINE SECRETION |
| AU2020315367A1 (en) | 2019-07-15 | 2022-02-03 | University Of Connecticut | Metallothionein antibodies and their use |
| CN110551726B (zh) * | 2019-09-06 | 2021-04-09 | 上海市肺科医院 | 一种结核杆菌阿拉伯半乳聚糖适配子及其应用 |
| US11478533B2 (en) | 2020-04-27 | 2022-10-25 | Novo Nordisk A/S | Semaglutide for use in medicine |
| KR102191405B1 (ko) * | 2020-09-15 | 2020-12-16 | 주식회사 에이스바이오메드 | 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN115317502B (zh) * | 2021-12-21 | 2023-07-07 | 青岛市市立医院 | 一种线性硬毛藻提取的粗多糖在制备非酒精性脂肪性肝药物中的应用 |
| WO2025226837A1 (en) * | 2024-04-24 | 2025-10-30 | University Of Connecticut | Anti-bacterial metallothionein antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
| US20030007973A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-09 | Lynes Michael A. | Methods and compositions for manipulation of the immune response using anti-metallothionein antibody |
| US8658174B2 (en) | 2005-07-27 | 2014-02-25 | Qinghua Wang | GLP/1/exendin 4 IgG Fc fusion constructs for treatment of diabetes |
| CN102725312B (zh) * | 2009-10-20 | 2014-10-01 | 佐治亚州立大学研究基金会公司 | 用于糖尿病治疗和β细胞成像的蛋白药物 |
| WO2012050500A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Lars Pettersson | 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as ahr activators. |
| US20140141009A1 (en) * | 2011-07-08 | 2014-05-22 | Univeristy Of Connecticut | Use of antagonists targeting metallothionein to treat intestinal inflammation |
| US20160215042A1 (en) * | 2013-04-19 | 2016-07-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for modulating immune responses during chronic immune conditions by targeting metallothioneins |
| TR201402685A1 (tr) | 2014-03-06 | 2015-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vildagliptinin farmasotik formulasyonları. |
| US10695406B2 (en) * | 2014-05-27 | 2020-06-30 | The University Of Queensland | Modulation of cellular stress using a B-cell oxidative and/or endoplasmic reticulum stress inhibitor and a targeting agent |
| KR20170033439A (ko) | 2014-08-07 | 2017-03-24 | 레굴루스 테라퓨틱스 인크 | 대사 장애에 대한 마이크로rna의 표적화 |
-
2019
- 2019-01-17 EP EP19703874.8A patent/EP3740282B1/en active Active
- 2019-01-17 CN CN201980008316.6A patent/CN111801140B/zh active Active
- 2019-01-17 EP EP25158063.5A patent/EP4596042A3/en active Pending
- 2019-01-17 KR KR1020267006914A patent/KR20260042289A/ko active Pending
- 2019-01-17 SG SG11202006421RA patent/SG11202006421RA/en unknown
- 2019-01-17 RS RS20250601A patent/RS66918B1/sr unknown
- 2019-01-17 ES ES19703874T patent/ES3033317T3/es active Active
- 2019-01-17 CA CA3088661A patent/CA3088661A1/en active Pending
- 2019-01-17 IL IL316486A patent/IL316486A/en unknown
- 2019-01-17 PL PL19703874.8T patent/PL3740282T3/pl unknown
- 2019-01-17 JP JP2020537722A patent/JP7486423B2/ja active Active
- 2019-01-17 HR HRP20250727TT patent/HRP20250727T1/hr unknown
- 2019-01-17 US US16/961,327 patent/US11866488B2/en active Active
- 2019-01-17 SM SM20250233T patent/SMT202500233T1/it unknown
- 2019-01-17 MX MX2020007384A patent/MX2020007384A/es unknown
- 2019-01-17 KR KR1020207022117A patent/KR102937161B1/ko active Active
- 2019-01-17 WO PCT/US2019/013934 patent/WO2019143767A1/en not_active Ceased
- 2019-01-17 BR BR112020014346-4A patent/BR112020014346A2/pt unknown
- 2019-01-17 CN CN202510512846.1A patent/CN120267797A/zh active Pending
- 2019-01-17 AU AU2019209491A patent/AU2019209491B2/en active Active
- 2019-01-17 IL IL276097A patent/IL276097B2/en unknown
- 2019-01-17 HU HUE19703874A patent/HUE072418T2/hu unknown
- 2019-01-17 EA EA202091533A patent/EA202091533A1/ru unknown
-
2020
- 2020-07-14 PH PH12020551076A patent/PH12020551076A1/en unknown
-
2022
- 2022-08-12 AU AU2022215285A patent/AU2022215285B2/en active Active
-
2023
- 2023-07-24 US US18/357,632 patent/US12583916B2/en active Active
- 2023-10-27 US US18/496,279 patent/US20240067710A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-11 JP JP2024002422A patent/JP2024028454A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022215285B2 (en) | Methods for treating diabetes, hepatitis, and/or inflammatory liver disease | |
| JP6633108B2 (ja) | 脂肪組織の集積を処置するための組成物および方法 | |
| CN106232141A (zh) | 针对由给予类固醇诱发的生长不足的药物 | |
| US12508299B2 (en) | Compositions and methods for treating obesity and hyperphagia | |
| KR20250016223A (ko) | 항인슐린 수용체 항체를 위한 제형 및 이의 용도 | |
| HK40129169A (en) | Methods for treating diabetes, hepatitis, and/or inflammatory liver disease | |
| HK40040177A (en) | Metallothionein inhibitors for treating diabetes, hepatitis, and/or inflammatory liver disease | |
| HK40040177B (en) | Metallothionein inhibitors for treating diabetes, hepatitis, and/or inflammatory liver disease | |
| EA048509B1 (ru) | Способы лечения диабета, гепатита и/или воспалительного заболевания печени | |
| HK40114878A (en) | Compositions and methods for treating fatty tissue buildup |