Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS67054B1 - Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS67054B1 - Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid - Google Patents

Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid

Info

Publication number
RS67054B1
RS67054B1 RS20250698A RSP20250698A RS67054B1 RS 67054 B1 RS67054 B1 RS 67054B1 RS 20250698 A RS20250698 A RS 20250698A RS P20250698 A RSP20250698 A RS P20250698A RS 67054 B1 RS67054 B1 RS 67054B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ophthalmic
hydroxystearate
solution
nitrooxy
hepten
Prior art date
Application number
RS20250698A
Other languages
English (en)
Inventor
Frédéric Pilotaz
Alan L Weiner
Marina Do
Julien Saldo
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of RS67054B1 publication Critical patent/RS67054B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na vodene oftalmološke kompozicije u obliku rastvora koji sadrži heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar kao aktivni sastojak i makrogol 15 hidroksistearat.
[0002] Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar ima sledeću formulu (I)
[0003] Pokazalo se da je jedinjenje delotvorno kao sredstvo za snižavanje intraokularnog pritiska (IOP) (F. Impagnatiello, CB Toris, M. Batugo, G. Prasanna, V. Borghi, E. Bastia, E. Ongini, AHP Krauss; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:6558-64).
WO 2009/136281 (Nicox SA) opisuje upotrebu Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra za lečenje glaukoma i očne hipertenzije.
[0004] Impagnatiello Francesco et al; British Journal of Pharmacology (2018), stranice 1-11 opisuju nekliničke farmakološke studije koje pokazuju veću efikasnost NCX 470 u snižavanju očnog pritiska u odnosu na ekvimolarne doze bimatoprosta. Oba jedinjenja su rastvorena u nosaču koji sadrži 0.25% Tween 80, 0.02% BAK, 2% glicerina i 0.1% EDTA.
[0005] Topikalna instilacija je najpoželjniji neinvazivni put primene lekova za lečenje povišenog intraokularnog pritiska. Većina konvencionalnih doznih oblika lekova na tržištu koji snižavaju očni pritisak su kapi za oči u obliku vodenog rastvora, ali očna bioraspoloživost aktivnog principa je vrlo niska kod lokalne administracije kapi. Brojni anatomski i fiziološki faktori ograničavaju očnu apsorpciju topikalno primenjenih oftalmoloških lekova, kao što je brza prekornealna eliminacija leka zbog drenaže rastvora i sistemska apsorpcija iz konjunktivalne kesice i kornealne epitelne barijere. Važan cilj farmaceutskih formulacija je da se leku koji snižava očni pritisak omogući da prodre u oko nakon jedne ili višestrukih topikalnih instilacija kapi. Poznato je da je vreme zadržavanja leka na površini oka vrlo kratko nakon primene jedne kapi. Kao rezultat toga, generalno se koristi nekoliko pristupa formulaciji kako bi se osiguralo više mogućnosti za prodiranje leka u oko nakon primene na površini oka, a idealno sa režimom najniže doze, kao što je jednom dnevno, kako bi se pacijent podstakao da se pridržava lečenja.
[0006] Jedan pristup je da se poveća viskoznost oftalmološkog rastvora. Kao rezultat toga, rastvor će imati bolje prijanjanje na površinu oka i shodno tome će se povećati vreme zadržavanja leka u oku na toj strani. Kao rezultat toga, očekuje se da će veća količina leka prodreti u oko. Na primer, WO 2012/001009 otkriva sistem za isporuku koji se sastoji od sistema za želiranje zasnovanog na kombinaciji dva agensa za želiranje kako bi se dobio neviskozni polimerni sistem za isporuku koji osigurava željeni nivo viskoznosti i pojačava rastvorljivost aktivnog sastojka, prostaglandina.
[0007] Drugi pristup je korišćenje agensa za poboljšanje očne penetracije. Jedan od najpoznatijih pojačivača penetracije je benzalkonijum hlorid (BAK). U oblasti oftalmološke formulacije prostaglandina, ovaj pristup je iskoristio Allergan sa svojim proizvodom Lumigan®. Prva generacija proizvoda je komercijalizovana pri čemu je prostaglandin Bimatoprost formulisan u dozi od 0.03%. U ovom proizvodu, doza benzalkonijum hlorida je bila 0.005%. Ova doza benzalkonijum hlorida se uglavnom koristila za osiguranje antimikrobne zaštite rastvora. Nekoliko godina kasnije, komercijalizovana je druga generacija Lumigana® sa istom efikasnošću kao i stara generacija proizvoda. Ova nova formulacija ima nižu koncentraciju bimatoprosta (0.01%), ali ima 4 puta veću količinu benzalkonijum hlorida (0.02%) u poređenju sa originalnom formulacijom (0.005%).
[0008] Još jedan tehnički izazov oftalmoloških farmaceutskih formulacija je stabilizacija aktivnog principa. Može se napomenuti da neke formulacije kapi za oči zahtevaju skladištenje na hladnom kako bi se očuvao nivo aktivnog sastojka, što sa sobom nosi nedostatke slabe upotrebljivosti; na primer, kod bočica sa više doza sadržaj aktivnog sastojka može se smanjiti tokom vremena ako se preparat ne skladišti pravilno na niskoj temperaturi. Kapi za oči za lečenje glaukoma ili očne hipertenzije često se propisuju starijim osobama koje bi mogle imati poteškoća sa primenom zahteva "hladnoće" za skladištenje leka.
[0009] US 8,772,337 (Thea Laboratories) otkriva oftalmološke rastvore stabilne na sobnoj temperaturi koji sadrže prostaglandin i Solutol® HS15 (makrogol 15-hidroksistearat) bez antimikrobnog konzervansa.
[0010] US 8,772,337 otkriva da Solutol® HS15 može solubilizovati neke prostaglandine poput Latanoprosta i da daje stabilnost na sobnoj temperaturi rastvora u odsustvu kvaternarnog amonijum agensa, poput benzalkonijum hlorida, koji se tamo koristi kao uobičajeno sredstvo za solubilizaciju za takav analog prostaglandina. Preciznije, on daje stabilnost rastvoru analoga prostaglandina u pakovanju, posebno plastičnoj ambalaži tipa LDPE kvaliteta Evropske farmakopeje (EP). Stoga se Solutol® HS15 može koristiti kao alternativa polisorbatu 80 kao agensu za solubilizaciju.
[0011] Testni primeri iz US 8,772,337 otkrivaju oftalmološke "nosače" koji sadrže Solutol® HS15 (0.5%), fosfatni pufer, sorbitol i EDTA.
[0012] WO2013/003827 (Allergan) otkriva formulacije koje sadrže makrogol 15-hidroksistearat i konzervans.Ova patentna prijava otkriva da upotreba makrogol 15-hidroksistearata (Solutol® HS15) kao surfaktanta umesto polietoksiliranih surfaktanata (polisorbat 80/Tween® 80) ima nekoliko prednosti kao što su poboljšanje ratvorljivosti aktivnih farmaceutskih sastojka (API), poboljšana stabilnost API podložnih degradaciji mehanizmima oksidacije, poboljšana efikanost konzervansa benzalkonijum hlorida, poboljšana torelabilnost za oftalmološku upotrebu.
[0013] WO 2009/084021 (Sun Pharmaceutical) otkriva da dodavanje stabilizujuće količine poliglikol estra 12-hidroksistearinske kiseline (Solutol® HS15) oftalmološkoj kompoziciji koja sadrži jedan ili više derivata prostaglandina smanjuje sorpciju derivata prostaglandina na polietilenske kontejnere i da dodavanje male količine ulja dodatno smanjuje sorpciju derivata prostaglandina na kontejnere od polietilena niske gustine.
[0014] US 8,795,634 (Critical Pharma.) otkriva upotrebu Solutol® HS15 kao pojačivača apsorpcije za poboljšanje sistemske apsorpcije lokalno primenjenih terapijskih sredstava kroz mukozne membrane nosne šupljine, bukalne šupljine i respiratornog trakta. Međutim, mehanizmi adsorpcije aktivnog principa primenjenog lokalno na mukozne membrane se razlikuju od puta koji koristi terapijsko sredstvo primenjeno lokalno da bi prošlo kroz oko; zaista, terapijsko sredstvo mora proći anatomske barijere koje su inherentne i jedinstvene za anatomiju oka (tj. epitel rožnjače, konjunktivu i beonjaču) i zaobići zaštitne mehanizme oka (tj. treptanje, obnavljanje i drenažu suznog filma).
[0015] Makrogol 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS15, od BASF-a, ranije poznat kao Solutol® HS15) je glavni ekscipijent formulacije iz ovog pronalaska; kao što je gore navedeno, postoji nekoliko dokumenata iz prethodnog stanja tehnike koji otkrivaju upotrebu makrogol 15 hidroksistearata kao ekscipijenta za oftalmološku kompoziciju.
[0016] Termin "makrogol 15 hidroksistearat" se odnosi na smešu uglavnom monoestara i diestara 12-hidroksistearinske kiseline i makrogola dobijenih etoksilacijom 12-hidroksistearinske kiseline. Makrogol 15 hidroksistearat je takođe poznat kao kopolimer polietilen glikola 12-hidroksistearinske kiseline, polietilen glikol-15-hidroksistearata i polietilen glikol 660 12-hidroksistearata. USP-NF je ovo jedinjenje naveo i kao polioksil 15 hidroksistearat.
[0017] Kao što je gore navedeno, nekoliko dokumenata iz prethodnog stanja tehnike otkriva upotrebu makrogol 15 hidroksistearata kao ekscipijenta za oftalmološke kompozicije, međutim, do danas, u Evropi je odobrena samo jedna kap za oči koja uključuje makrogol 15 hidroksistearat i analog prostaglandina. Ovaj lek je registrovao Rafarm SA pod nazivom Provastor® i sadrži Travoprost kao analog prostaglandina i BAK kao antimikrobni konzervans.
[0018] Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar je viskozno ulje sa minimalnom rastvorljivošću u vodi od 0.02 mg/ml, zbog čega vodene farmaceutske kompozicije heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksi-ciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra moraju sadržati sredstva za rastvaranje koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja u vodi i omogućavaju postizanje terapeutski aktivnih koncentracija jedinjenja.
[0019] WO 2009/136281 otkriva formulaciju koja sadrži heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar u nosaču koji sadrži polisorbat 80 (Tween® 80) 0.5%, benzalkonijum hlorid 0.02%, citratni pufer, vodu i ima pH 5.5.
[0020] Polisorbat 80 se široko koristi kao ekscipijent za oftalmološke kompozicije. Na primer, proizvod Rescula®, koji prodaje Novartis, kombinuje unoproston sa smešom benzalkonijum hlorida i polisorbata 80 u koncentraciji od 0.015% težinskih u odnosu na rastvor.
[0021] Predmetni pronalazak se odnosi na oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksi-ciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar i makrogol 15 hidroksistearat, gde je makrogol 15 hidroksistearat poželjno jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0022] Oftalmološke vodene kompozicije iz pronalaska obezbeđujeju veću očnu permeabilnost aktivnog principa heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u odnosu na poznatu formulaciju, što omogućava poboljšanu očnu apsorpciju terapeutski aktivnog jedinjenja.
[0023] Pronalazak takođe obezbeđuje oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora koji sadrže heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, koje su i hemijski i fizički stabilne pri skladištenju na sobnoj temperaturi.
REZIME PRONALASKA
[0024] Predmetni pronalazak obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži 0.005% do 0.18% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, od 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat poželjno jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0025] Druga realizacija je oftalmološka vodena kompozicija u obliku rastvora koji sadrži 0.005% do 0.10% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, od 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat poželjno jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0026] Poželjna realizacija ovog pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži od 0.005% tež/tež do 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, od 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata i farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat poželjno jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0027] U oblasti oftalmologije, a posebno u vodenim oftalmološkim kompozicijama, sredstva za solubilizaciju su jedinjenja koja poboljšavaju rastvaranje biološki aktivne komponente sa relativno niskom rastvorljivošću u vodi.
[0028] Poželjno je da količina heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru bude od 0.01% tež/tež do 0.065% tež/tež, najpoželjnije je 0.021% tež/tež, 0.042% tež/tež ili 0.065% tež/tež.
[0029] Oftalmološki vodeni rastvor može sadržati benzalkonijum hlorid (BAK) kao antimikrobni konzervans u količini od 0.013% tež/tež do 0.02% tež/tež i edetatnu so (EDTA), kao što je dinatrijum edetat, u količini od 0.03% tež/tež do 0.07% tež/tež kao antimikrobni konzervans; poželjno je da količina benzalkonijum hlorida (BAK) bude od 0.013% tež/tež do 0.02% tež/tež, a količina edetata (EDTA) da bude 0.05% tež/tež; najpoželjnije je da količina benzalkonijum hlorida (BAK) bude 0.016% tež/tež, a da količina edetata (EDTA) bude 0.05% tež/tež.
[0030] Vodena oftalmološka vodena kompozicija iz pronalaska dalje uključuje pufer odabran od: natrijumdihidrogenfosfata, dinatrijum-hidrogenfosfat heptahidrata, kalijum-dihidrogenfosfata ili dikalijum-hidrogenfosfata, borne kiseline i njenih soli, acetata kao što je natrijum-acetat i poželjno njihove smeše. Poželjno je da pufer vodene oftalmološke kompozicije iz pronalaska bude smeša dinatrijum fosfat heptahidrata i borne kiseline ili smeša limunske kiseline i dinatrijum fosfat heptahidrata. Poželjan pH za formulaciju je 6.0. Utvrđeno je da je ovaj pH optimalni pH za omogućavanje i odgovarajuće stabilnosti formulacije tokom dugotrajnih uslova skladištenja i odgovarajuće očne tolerancije kada se formulacije nanose na površinu oka.
[0031] pH vodene oftalmološke kompozicije se poželjno podešava u rasponu od 5.5 do 6.5, poželjnije na pH 6.0.
[0032] Vodena oftalmološka kompozicija iz pronalaska može uključivati sredstvo za podešavanje pH- vrednosti odabrano od hlorovodonične kiseline, limunske kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, vinske kiseline, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, natrijum karbonata, i natrijum bikarbonata; poželjno je da vodena oftalmološka kompozicija iz pronalaska sadrži hlorovodoničnu kiselinu i/ili natrijum hidroksid u količini za podešavanje pH u rasponu od 5.5 do 6.5; poželjnije na pH 6.0.
[0033] Oftalmološki vodeni rastvor može sadržati sredstva za podešavanje toničnosti koja se koriste za podešavanje osmolarnosti formulacije i ciljanje potrebne izotoničnosti. Poželjna sredstva za podešavanje toničnosti su natrijum hlorid, sorbitol, glicerin (ili glicerol) i manitol. Izotoničnost je postavljena na 300 mOsm/kg, ali je širi raspon od 260 do 340 mOsm/kg obično prihvatljiv za formulisanje oftalmoloških rastvora. Poželjno je da osmolarnost rastvora bude u rasponu od 280 do 320 mOsm/kg.
[0034] Oftalmološki vodeni rastvor iz pronalaska može sadržati sredstvo za podešavanje viskoznosti koje se koristi za poboljšanje kontakta između rastvora i oka i podsticanje boljeg nanošenja proizvoda na površinu oka. Poželjna sredstva za podešavanje viskoznosti su polimeri derivata celuloze poput karboksimetil celuloze ili hidroksipropil metil celuloze, hijaluronske kiseline, polivinil alkohola, polimera karboksilne kiseline poput karbomera ili polikarbofila. Najpoželjnije je da sredstvo za podešavanje viskoznosti bude hidroksipropil metil celuloza u koncentraciji manjoj od 0.5% tež/tež. Viskoznost oftalmološkog vodenog rastvora se podešava između 5 i 10 mPa.s za njutnovske rastvore kada se koriste derivati celuloze, ali može biti veća kod rastvora visoke viskoznosti sa nenjutnovskim/pseudoplastičnim reološkim ponašanjem, koje se obično dobija kada se koriste karboksilni polimeri.
[0035] Druga realizacija pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži 0.005% tež/tež do 0.10% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.013% tež/tež do 0.02% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.03% tež/tež do 0.07% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, dinatrijum fosfat heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0036] Druga realizacija pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži 0.005% tež/tež do 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.013% tež/tež do 0.02% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.03% tež/tež do 0.07% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, dinatrijum fosfat heptahidrata i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog tastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju; poželjno je da količina heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo-pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru bude od 0.01% tež/tež do 0.065% tež/tež, najpoželjnije je 0.042% tež/tež, 0.021% tež/tež ili 0.065% tež/tež; opciono, oftalmološki rastvor dalje sadrži HCl 1.2 M/NaOH 1M za podešavanje pH na pH 6.0.
[0037] Druga realizacija pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži 0.005% tež/tež do 0.10% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, dinatrijum fosfat heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0038] Druga realizacija pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži 0.005% tež/tež do 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2- [(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, dinatrijum fosfat heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju; poželjno je da količina heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru bude od 0.01% tež/tež do 0.065% tež/tež, najpoželjnije je 0.042% tež/tež, 0.021% tež/tež ili 0.065% tež/tež; opciono, oftalmološki rastvor dalje sadrži HCl 1.2 M/NaOH 1M za podešavanje pH na pH 6.0.
[0039] Druga realizacija pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji se sastoji od: 0.005% tež/tež do 0.10% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, 2.76% tež/tež sorbitola, 1.33% tež/tež natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata (Na2HPO47H2O), 0.5 % tež/tež borne kiseline i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0040] Druga realizacija pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji se sastoji od: 0.005% tež/tež do 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearat, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorid, 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, 2.76% tež/tež sorbitola, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrata (Na2HPO47H2O), 0.5% tež/tež borne kiseline i vode, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju; Poželjno je da količina heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru bude od 0.01% tež/tež do 0.065% tež/tež, najpoželjnije je 0.021% tež/tež, 0.042% tež/tež ili 0.065% tež/tež; opciono, oftalmološki rastvor dalje sadrži HCl 1.2 M/NaOH 1M za podešavanje pH na pH 6.,0.
[0041] Specifični primeri oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora prema ovom pronalasku su:
- 0.042% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, 2.76% tež/tež sorbitola, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfata heptahidrata, 0.5% tež/tež borne kiseline i vode, sa pH 6;
- 0.021% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, 2.76% tež/tež sorbitola, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrata, 0.5% tež/tež borne kiseline i vode i vode i koja ima pH 6;
- 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, 2.76% tež/tež sorbitola, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrata, 0.5% tež/tež borne kiseline i vode, sa pH 6;
- 0.10% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrata, 0.52% tež/tež glicerola, 2.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrata, 0.36% tež/tež limunske kiseline i vode i ima pH 6.
[0042] U gore navedenim oftalmološkim vodenim kompozicijama, hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid se mogu koristiti kao sredstva za podešavanje pH.
[0043] Gore navedeni oftalmološki vodeni rastvori mogu biti pakovani u primarne posude od polietilena niske gustine (LDPE), obično višedozne oftalmološke bočice sa poklopcem i kapaljkom koje omogućavaju isporuku kalibrisanih kapi sa kontrolisanom veličinom kapi. Primer takvih primarnih kontejnera mogu biti Rispharm® bočice od Berry-Plastics, Boston Round® od Amcora, bočice od 3 komada od Gerresheimera, Philips-Medisizea, Bormiolija ili ekvivalentne.
[0044] Oftalmološka vodena kompozicija u obliku rastvora može biti obezbeđena u obliku oftalmoloških vodenih rastvora bez antimikrobnih konzervansa.
[0045] Jedan oblik relizacije pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju bez antimikrobnih konzervansa u obliku rastvora koji sadrži 0.005% tež/tež do 0.10% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo- pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, dinatrijum fosfat heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6, koji dodatno sadrži sredstvo za podešavanje toničnosti i opciono dodatno sredstvo za podešavanje pH, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0046] Specifičan primer oftalmološke vodene kompozicije bez konzervansa u obliku rastvora je sledeća kompozicija koja se sastoji od: 0.042% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-(3-[(1R,2R,3S,5R)-(2-[(2Z)-(7-etilamino)-(7-okso-2-hepten-1-il)-(3,5-dihidroksiciklopentil)-(2-feniletil)-(2-propen-1-il) estra, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 2.76% tež/tež sorbitola, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrata, 0.5% tež/tež borne kiseline i vode, a pH vrednost je 6.
[0047] Drugi specifični primeri oftalmološke vodene kompozicije bez konzervansa u obliku rastvora su sledeće kompozicije:
- 0.042% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-(1R,2R,3S,5R)-2-(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il)-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearat, 2.76% tež/tež sorbitol, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrat, 0.5% tež/tež borna kiselina i voda i koja ima pH 6. - 0.021% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1.021%) (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo-pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearat, 2.76% tež/tež sorbitol, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrat, 0.5% tež/tež borna kiselina i voda i koja ima pH 6.
- 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearat, 2.76% tež/tež sorbitol, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrat, 0.5% tež/tež borna kiselina i voda i koja ima pH 6. - 0.10% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearat, 0.52% tež/tež glicerol, 2.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrat, 0.36% tež/tež limunska kiselina i voda i koja ima pH 6.
[0048] U gore navedenim oftalmološkim vodenim kompozicijama, hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid se mogu koristiti kao sredstva za podešavanje pH vrednosti.
[0049] Oftalmološke vodene kompozicije bez antimikrobnih konzervansa prema pronalasku se pakuju u posude koje sprečavaju mikrobnu kontaminaciju formulacija čak i nakon višestruke upotrebe ili se oftalmološke vodene kompozicije bez antimikrobnih konzervansa pakuju u kontejnere za jedinične doze koji su sterilni u neotvorenom obliku.
[0050] Takva formula bez antimikrobnih konzervansa može biti pakovana ili u primarno LDPE pakovanje za jednu dozu ili jediničnu dozu ili unutar sistema kontejnera za vise doza bez konzervansa.
[0051] Obično su oftalmološke vodene kompozicije bez konzervansa prema pronalasku pakovane u jedno-dozne kontejnere namenjene za jednokratnu upotrebu od strane pacijenta. U drugoj realizaciji, oftalmološke vodene kompozicije bez antimikrobnih konzervansa prema ovom pronalasku su pakovane u kontejnere za više doza bez konzervansa koji omogućavaju da formulacija ostane bez mikroba čak i nakon višestruke upotrebe od strane pacijenta. Primeri višedoznih kontejnera bez konzervansa su: OSD® od Aptara, Novelia® od Nemere, 3K® od Aeropumpa ili ekvivalentni uređaji.
[0052] Makrogol 15 hidroksistearat korišćen u pronalasku je komercijalno dostupan Kolliphor® HS15, ranije poznat kao Solutol® HS15 i naveden u USP-u takođe kao polioksil-15 hidroksistearat; sastoji se od poliglikol mono- i diestara 12-hidroksistearinske kiseline i od oko 30% slobodnog polietilen glikola.
[0053] Vodene oftalmološke kompozicije u obliku rastvora prema ovom pronalasku su pokazale delotvornost u smanjenju intraokularnog pritiska, zbog čega se mogu koristiti u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili u metodi smanjenja intraokularnog pritiska.
[0054] Drugi cilj pronalaska se odnosi na oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili u metodi smanjenja intraokularnog pritiska.
[0055] Drugi cilj pronalaska se odnosi na gore definisane oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili za smanjenje intraokularnog pritiska.
[0056] Druga realizacija pronalaska se odnosi na oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži 0.005% do 0.18% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, od 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju, za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili za smanjenje intraokularnog pritiska.
[0057] Još jedna realizacija pronalaska se odnosi na oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži 0.0.05% do 0.10% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, od 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju, za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili za smanjenje intraokularnog pritiska.
[0058] Još jedna realizacija pronalaska odnosi se na metod lečenja očne hipertenzije ili glaukoma ili na metod smanjenja intraokularnog pritiska koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je to potrebno terapeutski efikasne količine gore definisane oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora.
[0059] Još jedna realizacija pronalaska se odnosi na metod lečenja očne hipertenzije ili glaukoma ili na metod smanjenja intraokularnog pritiska koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je to potrebno terapeutski efikasne količine oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora koji sadrži 0.005% tež/tež do 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-(3-[(1R,2R,3S,5R)-(2-[(2Z)-(7-etilamino)-(7-okso)-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, od 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata i farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju.
[0060] Još jedna realizacija pronalaska odnosi se na metod lečenja očne hipertenzije ili glaukoma ili na metod za smanjenje intraokularnog pritiska koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je to potrebno terapeutski efikasne količine oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora koji sadrži od 0.005% tež/tež do 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1,0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum EDTA dihidrata, dinatrijum fosfat heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju; poželjno je da količina heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru bude od 0.01% tež/tež do 0.065% tež/tež, najpoželjnije je 0.042% tež/tež, 0.021% tež/tež ili 0.065% tež/tež; opciono, oftalmološki rastvor dodatno sadrži HCl 1.2M / NaOH 1M za podešavanje pH na pH 6.0.
[0061] Još jedna realizacija pronalaska se odnosi na metod lečenja očne hipertenzije ili glaukoma ili na metod za smanjenje intraokularnog pritiska koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je to potrebno terapeutski efikasne količine oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora koji se sastoji od: 0.005% tež/tež do 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorida, 0.05% tež/tež dinatrijum EDTA dihidrata, 2.76% tež/tež sorbitola, 1.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrata, 0.5% tež/tež borne kiseline i vode, i koja ima pH 6; poželjno u oftalmološkoj vodenoj kompoziciji u obliku rastvora korišćenoj u gore navedenom postupku, količina heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo-pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra je od 0.01% tež/tež do 0.065% tež/tež, najpoželjnije je 0.042% tež/tež, 0.021% tež/tež ili 0.065% tež/tež; opciono, gore navedena oftalmološka vodena kompozicija u obliku rastvora dodatno sadrži HCl 1.2M / NaOH 1M za podešavanje pH na 6.0.
[0062] Oftalmološke kompozicije iz pronalaska se mogu administrirati kao kapi za oči za lečenje hronične oftalmološke bolesti poput glaukoma ili očne hipertenzije. Oftalmološki rastvor je generalno namenjen za primenu jednom dnevno u svako oko, svakodnevno.
[0063] Druga realizacija pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju oftalmološkog vodenog rastvora iz pronalaska, koji postupak obuhvata sledeće korake:
Korak 1) priprema koncentrovanog rastvora heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra (API koncentrovani rastvor) koji obuhvata:
1a) zagrevanje smeše vode za injekcije i polioksil 15 hidroksistearata na 32°C dok se polioksil 15 hidroksistearat ne istopi;
1b) dodavanje smeše rastopljenog polioksil 15 hidroksistearata/vode prethodno izmerenom heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estru (API).
1c) mešanje dobijene smeše do potpunog rastvaranja heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, uz održavanje temperature smeše na 32°C; količina vode za injekcije korištene u koraku 1a) je oko 1.5% ukupne težine vode korišćene u pripremi; Količine polioksil 15 hidroksistearata i heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra su njihove ukupne težine koje odgovaraju njihovom procentualnom udelu u finalnom rastvoru.
Korak 2) Priprema vodenog rastvora preostalih sastojaka nosača dodavanjem u proizvodni tank koji sadrži vodu za injekcije ekscipijenata u sledećem specifičnom redosledu: dinatrijum edetat dihidrat, pufer odabran između borne kiseline i dinatrijum fosfat heptahidrata ili limunske kiseline i dinatrijum fosfat heptahidrata, sorbitol ili glicerol i benzalkonijum-hlorid; svaki ekscipijent je potpuno rastvoren pre dodavanja sledećeg ekscipijenta, a priprema rastvora se vrši na temperaturi od 25°C do 30°C; količina svakog ekscipijenta je njegova ukupna težina koja odgovara njegovom procentu u finalnom oftalmološkom rastvoru; voda za injekcije korišćena u koraku 2) je oko 80% do 90% ukupne težine u finalnom oftalmološkom rastvoru.
[0064] Gore navedeni redosled dodavanja ekscipijenta se mora poštovati kako bi se ispunili zahtevi za pH i toničnost, pH 6.0 i 300 mOsm/kg.
[0065] Korak 3) Priprema oftalmološkog rastvora u rinfuzi dodavanjem koncentrovanog rastvora API iz koraka 1 u proizvodni tank koji sadrži vodeni rastvor iz koraka 2 i vodu za injekcije do ciljane konačne težine.
[0066] Opciono, pH vrednost oftalmološkog rastvora u rinfuzi se podešava na pH 6.0 pomoću natrijum hidroksida 1M ili hlorovodonične kiseline 1,2M.
[0067] Korak 4) Sterilizacija oftalmološkog rastvora u rinfuzi filtriranjem oftalmološkog rastvora u rinfuzi iz koraka 3 kroz polietersulfonske (PES) filtere sa veličinom pora od oko 0.2 µm.
[0068] Korak 5) Opciono, oftalmološki rastvor u rinfuzi se puni u primarne oftalmološke kontejnere od polietilena niske gustoće (LDPE).
[0069] Opciono, kada oftalmološki vodeni rastvor dodatno sadrži sredstvo za podešavanje viskoznosti, u koraku 2) sredstvo za podešavanje viskoznosti se dodaje u proizvodni tank koji sadrži vodu za injekcije kao prvu komponentu i, nakon što se ono potpuno rastvori, dodaju se ostali ekscipijenti.
[0070] Druga realizacija pronalaska odnosi se na postupak za proizvodnju oftalmološkog vodenog rastvora bez antimikrobnih konzervansa prema pronalasku, a postupak obuhvata sledeće korake:
Korak 1) priprema koncentrovanog rastvora heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra (API koncentrovani rastvor) koji obuhvata:
1a) zagrevanje smeše vode za injekcije i polioksil 15 hidroksistearata na 32°C dok se polioksil 15 hidroksistearat nije rastopio;
1b) dodavanje smeše rastopljeni polioksil 15 hidroksistearat/voda prethodno izmerenom heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estru (API).
1c) mešanje dobijene smeše do potpunog rastvaranja heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, uz održavanje temperature smeše na 32°C; količina vode za injekcije korišćene u koraku 1a) je oko 1.5% ukupne težine vode korišćene u pripremi; količine polioksil 15 hidroksistearata i heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra su njihove ukupne težine koje odgovaraju njihovom procentualnom udelu u finalnom rastvoru.
Korak 2) Priprema vodenog rastvora ostalih sastojaka nosača dodavanjem u proizvodni tank, koji sadrži vodu za injekcije, ekscipijenata sledećim redosledom: pufer i sredstvo za poboljšanje toničnosti; svaki ekscipijent je potpuno rastvoren pre dodavanja sledećeg ekscipijenta, a priprema rastvora se vrši na temperaturi od 25°C do 30°C; količina svakog ekscipijenta je njegova ukupna težina koja odgovara njegovom procentualnom udelu u finalnom oftalmološkom rastvoru; voda za injekcije korišćena u koraku 2) je oko 80% do 90% od ukupne težine u finalnom oftalmološkom rastvoru.
[0071] Gore navedeni redosled dodavanja ekscipijenata se mora poštovati kako bi se ispunili zahtevi za pH i toničnost, pH 6.0 i 300 mOsm/kg.
[0072] Korak 3) Priprema oftalmološkog rastvora u rinfuzi dodavanjem koncentrovanog rastvora API iz koraka 1 u proizvodni tank koji sadrži vodeni rastvor iz koraka 2 i vodu za injekcije do ciljane konačne težine.
[0073] Opciono, pH oftalmološkog rastvora u rinfuzi se podešava na pH 6.0 pomoću natrijum hidroksida 1M ili hlorovodične kiseline 1.2M.
[0074] Korak 4) Sterilizacija oftalmološkog rastvora u rinfuzi filtriranjem oftalmološkog rastvora u rinfuzi iz koraka 3 kroz polietersulfonske (PES) filtere sa veličinom pora od oko 0.2 µm.
[0075] Korak 5) Opciono, oftalmološki rastvor u rinfuzi se puni u oftalmološke primarne kontejnere od polietilena niske gustine (LDPE).
[0076] Kada oftalmološki vodeni rastvor dodatno sadrži sredstvo za podešavanje viskoznosti, u koraku 2) sredstvo za podešavanje viskoznosti se dodaje u proizvodni tank koji sadrži vodu za injekcije kao prvu komponentu i, nakon što se potpuno rastvori, dodaju se ostali ekscipijenti.
Primer 1
Priprema oftalmološke kompozicije koja sadrži heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-((1R,2R,3S,5R)-2-(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il)-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX 470) 0.042 % tež/tež (šarža od 100 litara)
[0077] Sastojci oftalmološke kompozicije su navedeni u nastavku:
NCX 470 = Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-(1R,2R,3S,5R)-2-(2Z)-7-(etilamino)-7- okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (API) 42.0 g Polioksil 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS 15) 1000 g Benzalkonijum hlorid (50% rastvor) 32.0 g Dinatrijum edetat dihidrat 50 g
Borna kiselina 500 g Sorbitol 2760 g Dinatrijum fosfat heptahidrat 1326 g Voda za injekcije do 100 kg Korak 1) Priprema koncentrovanog rastvora API
[0078] 1.5 L vode za injekcije na oko 32 °C dodato u 1.000 g polioksil 15 hidroksistearata koji je prethodno izmeren u posudi koja je postavljena u vruću vodenu kupku dok se polioksil 15 hidroksistearat nije potpuno rastopio. Smeša rastopljenog polioksil 15-hidrostearata i vode je dodata u limeni sud od 4 litra koji sadrži 42 g NCX-470.
[0079] Limeni sud od 4 litra je termostatiran na 32°C pomoću vodene kupke, a API rastvor je mešan dok se svi sastojci potpuno nisu rastvorili i održavano je kontinuirano mešanje dok nije ovaj rastvor nije dodat u rastvor ostalih ekscipijenata nosača.
Korak 2) Priprema rastvora ostalih pomoćnih ekscipijenata nosača
[0080] 100 L vode za injekcije je sipano u proizvodni tank napravljen od nerđajućeg čelika (klasa 316L) i ohlađeno između 25°C i 30°C. Oko 12 litara ove vode za injekcije je izvučeno iz tanka i ostavljeno u drugoj posudi za upotrebu tokom pripreme.
[0081] Sledeća jedinjenja su dodavana tačno sledećim redosledom u proizvodni tank koji sadrži vodu uz kontinuirano mešanje; svako jedinjenje je bilo potpuno rastvoreno pre dodavanja sledećeg jedinjenja:
50 g dinatrijum edetat dihidrata;
500 g borne kiseline;
1326 g dinatrijum fosfat heptahidrata (Na2HPO47H2O);
2760 g sorbitola;
32 g rastvora benzalkonijum hlorida koncentracije 50%;
posuda koja sadrži rastvor benzalkonijum hlorida je više puta isprana sa dovoljno vode za injekcije, a ispirci su dodati u proizvodni tank kako bi se završio transfer.
Korak 3) Priprema oftalmološkog rastvora u rinfuzi
[0082] Koncentrovani rastvor API je prebačen u proizvodni tank; limeni sud od 4L je ispran vodom za injekcije, a ispirci su dodati u rinfuzu kako bi se završio transfer. Voda za injekcije je dodata u proizvodni tank kako bi se podesila finalna ciljana težina od 100 kg.
Korak 4) Sterilizacija oftalmološkog rastvora u rinfuzi
[0083] Oftalmološki rastvor je sterilisan redundantnom filtracijom kroz 0.2 µm polietarsulfonske (PES) filtere (Supor®).
Korak 5) Punjenje oftalmološkog rastvora u LDPE oftalmološke bočice
[0084] Nakon koraka filtracije, oftalmološki rastvor je sipan u LDPE višedozne kontejnere odgovarajuće zapremine u okruženju klase A, u skladu sa konvencionalnim aseptičnim procesnim praksama.
Primer 2
Studija stabilnosti
[0085] Oftalmološke formulacije iz pronalaska uskladištene u višedoznim kontejnerima od polietilena niske gustine (LDPE) sterilisanim različitim metodama sterilizacije su testirane na stabilnost. Stabilnost oftalmoloških formulacija koje sadrže NCX 470, 0.042% tež/tež je procenjena na 25 °C, na početku, nakon 3.5 meseca i nakon 6 meseci, 9 meseci (dugotrajni uslovi skladištenja) i za ubrzanu stabilnost na 40 °C, pri relativnoj vlažnosti (RH) ne većoj od 25%, na početku, nakon 3.5 meseca i nakon 6 meseci.
[0086] Sastav oftalmoloških formulacija:
NCX 470 (API) 0.042 g
Benzalkonijum hlorid (50% rastvor) 0.032 g
Polioksil 15 hidroksistearat 1.00 g
Dinatrijum edetat dihidrat 0.05 g
Borna kiselina 0.50 g
Sorbitol 2.76 g
Dinatrijum fosfatheptahidrat 1.326 g
Natrijum-hidroksid i hlorovodonična kiselina q.s. do pH 6.0
Voda za injekcije q.s. do 100 g
[0087] Rezultati su prikazani u Tabelama 1 do 4
[0088] Rezultati testova stabilnosti na 25 °C (Tabela 1 i 3) i 40 °C (Tabela 2 i 4) su pokazali dobru stabilnost oftalmoloških rastvora prema pronalasku, tako da se očekuje da oftalmološki rastvori napunjeni u primarne LDPE kontejnere imaju rok trajanja od najmanje 24 meseca u uslovima skladištenja na sobnoj temperaturi.
Primer 2A:
[0089]
Primarni kontejner: Transparentni LDPE / Prethodno sterilisan zračenjem (gama zraci / 25kGy) Konfiguracija primarnog kontejnera: Punjenje od 2.5 mL u bočici od 7.5 mL.
Primer 2B:
[0090]
Primarni kontejner: LDPE / Prethodno sterilisan etilen oksidom
Konfiguracija primarnog kontejnera: Punjenje od 2.5 mL u bočici od 7.5 mL
[0091] Kao zaključak, oftalmološki rastvor prema ovom pronalasku se može pakovati u LDPE primarne kontejnere, bez obzira na način predsterilizacije takvih kontejnera. Višedozni primarni kontejneri se mogu sterilisati gama zračenjem ili etilen oksidom. Kontejneri za jednokratnu upotrebu ili jedinične doze proizvedeni BFS® (blow-fill-seal) tehnologijom obezbeđuju nativne LDPE kontejnere, prirodno sterilne, a takva priprema LDPE materijala je takođe prikladna za pakovanje oftalmološkog rastvora bez konzervansa prema ovom pronalasku.
Primer 3
Testovi Antimikrobne Efikasnosti
Primer 3A
[0092] Testovi antimikrobne efikasnosti sprovedeni su kako bi se procenila sposobnost oftalmoloških rastvora prema ovom pronalasku da ispune kriterijume efikasnosti antimikrobnog konzervansa.
[0093] Testirani su oftalmološki rastvori koji sadrže 0.05% (tež/tež) dinatrijum edetata (vidi Tabelu 5) i različite koncentracije benzalkonijum hlorida (vidi Tabelu 6). Oftalmološke kompozicije su pripremljene primenom postupka opisanog u Primeru 1. Testovi su sprovedeni prema postupku za izvođenje testa opisanom u Farmakopeji Sjedinjenih Američkih Država, Monografija <51>, "Antimicrobial Effectiveness Testing" (AET). Uspeh ovog USP testa je jednak ispunjavanju kriterijuma B Evropske Farmakopeje.
[0094] Rezultati prikazani u Tabeli 6 su pokazali da oftalmološke kompozicije koje sadrže benzalkonijum hlorid u rasponu od 0.012% (tež/tež) do 0.02% (tež/tež) ispunjavaju kriterijume za mikrobnu efikasnost i prolaze Testiranje Antimikrobne Efikasnosti (AET).
[0095] NCX 470 = Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar
Primer 3B
[0096] Da bi se procenio učinak EDTA kao antimikrobnog pomoćnog konzervansa, procenjena je efikasnost ispunjavanja kriterijuma konzervansa oftalmološke kompozicije koja sadrži benzalkonijum hlorid (0.016 % tež/tež) i Dinatrijum edetat (0.05 % tež/tež) (Formulacija A - Tabela 7) i oftalmološke kompozicije koja sadrži benzalkonijum hlorid (0.016 % tež/tež), ali ne i Dinatrijum edetat (Formulacija B - Tabela 7).
[0097] Rezultati su pokazali da je prisustvo Dinatrijum edetata neophodno za ispunjavanje kriterijuma za konzervans definisanih u monografiji Američke farmakopeje <51> ili kriterijima B Evropske farmakopeje.
[0098] WO 2013/003827 (Allergan) otkriva da polioksil 15 hidroksistearat poboljšava efikasnost antimikrobnog konzervansa, omogućavajući smanjenje doze antimikrobnog konzervansa benzalkonijum hlorida radi usklađivanja sa USP <51> ili EP-kriterijumima B. Studije konzervansa sprovedene sa oftalmološkim rastvorima iz pronalaska su pokazale da polioksil 15-hidroksistearat ne poboljšava efikasnost antimikrobnog konzervansa benzalkonijum hlorida, a da bi se osigurala efikasnost antimikrobnog konzervansa, oftalmološki rastvori moraju da sadrže benzalkonijum hlorid u količini koja mora biti veća od 0.12% tež/tež u prisustvu EDTA 0.5% tež/tež. Najprikladnija ciljana doza antimikrobnog konzervansa je postignuta sa smešom od 0.16% tež/tež benzalkonijum hlorida i 0.05% tež/tež EDTA.
Primer 4
Farmakokinetička Evaluacija kod Holandskih Zečeva “sa pojasom” nakon Jednokratne Okularne Instilacije
Studija 1
[0099] Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar je derivat analoga prostaglandina dvostrukog delovanja koji kombinuje farmakološku aktivnost bimatoprosta sa azotnim oksidom. Slobodna kiselina bimatoprosta je jedan od aktivnih metabolita Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra; U ovoj studiji, nivo slobodne kiseline bimatoprosta je korišćen kao marker za poređenje očne penetracije heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-((1R,2R,3S,5R)-2-(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il)-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra nakon lokalne instilacije vodenog oftalmološkog rastvora iz pronalaska u odnosu na komercijalno dostupne kapi za oči koje sadrže bimatoprost i referentnu formulaciju koja sadrži heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-((1R,2R,3S,5R)-2-(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il)il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar.
[0100] Cilj ove studije bio je komparativna procena količina slobodne kiseline bimatoprosta u uzorcima očne vodice uzetim nakon ukapavanja testiranih vodenih oftalmoloških rastvora.
[0101] Dva različita vodena oftalmološka rastvora koja sadrže heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (Formulacije 1 i 2) i komercijalno dostupne kapi za oči koje sadrže bimatoprost (Formulacija 3) su procenjene u očnoj farmakokinetičkoj studiji na zečevima.
[0102] Dva različita vodena rastvora koji sadrže heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar su oftalmološki rastvor prema pronalasku (Formulacija 1) i formulacija opisana u WO 2009/136281 (Formulacija 2).
Testirani rastvori
[0103] Tabela 8 prikazuje nosače dva vodena oftalmološka rastvora koji sadrže heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo-pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar 0.042% tež/tež.
Formulacija 3 (Komercijalno dostupne kapi za oči / Lumigan®, Allergan)
Aktivni princip: Bimatoprost 0.03%;
[0104] Koncentracija od 0.042% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra je ekvimolarna u odnosu na molove bimatoprosta komercijalno dostupnih kapi za oči (Formulacija 3).
Materijal
[0105] Makrogol 15-hidroksistearat je komercijalno dostupan Kolliphor® HS15 (BASF). Polisorbat 80 je komercijalno dostupan polisorbat 80 Super Refined® (Croda).
Eksperimentalna procedura
[0106] Grupe od 10 mužjaka naivnog holandskog zeca pasmine “sa pojasom” dodeljene su studiji i administrirane su im ili Formulacije 1 i 2 ili Formulacija 3 ukapavanjem u svako oko u nominalnim ciljnim dozama od 12.6 µg/oko za Formulacije 1 i 2 i 9 µg/oko za rastvor bimatoprosta. Dodatna grupa od 5 mužjaka je korišćena za obezbeđivanje matrice slepe kontrole (očna vodica) u bioanalitičke svrhe. Tokom studije, vršena su merenja telesne težine i klinička posmatranja, u unapred određenim vremenskim tačkama, životinje su žrtvovane radi sakupljanja očne vodice (AH) nakon 1, 2, 4 i 8 sati. Tokom studije nisu uočeni klinički znaci povezani sa doziranjem.
Rezultati
[0107] Rezultati prikazani u Tabeli 9 su pokazali da je vodeni oftalmološki rastvor prema pronalasku (Formulacija 1) pokazao veću izloženost bimatoprost kiselini (u smislu Cmax i AUC vrednosti) u poređenju sa onom postignutom nakon administracije referentne formulacije (Formulacija 2) i komercijalno dostupnih kapi za oči (Formulacija 3).
[0108] Cmaxje maksimalna koncentracija koju je slobodna kiselina bimatoprosta postigla u očnoj vodici. AUC (površina ispod krive) predstavlja ukupnu količinu slobodne kiseline bimatoprosta u očnoj vodici tokom vremena koja je dostupna za stvaranje biološkog efekta.
Studija 2
[0109] Cilj ove studije je bio da se proceni sadržaj slobodne kiseline bimatoprosta u očnoj vodici nakon lokalne očne primene tri različita vodena oftalmološka rastvora koji sadrže heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo-pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (0.042% tež/tež) u tri različita nosača navedena u Tabeli 10.
[0110] Nosači 1 i 2 sadrže polisorbat 80, koji je sredstvo za rastvaranje formulacije opisane u dokumentu o prethodnom stanju tehnike WO2009/136281; nosač 1 se razlikuje od nosača 2 po tome što sadrži benzalkonijum hlorid, dok nosač 2 ne sadrži benzalkonijum hlorid.
[0111] Nosač 3 sadrži smešu polisorbata 80 i makrogol 15-hidroksistearata.
Testirani rastvori
[0112] Tabela 10 prikazuje nosače vodenih oftalmoloških rastvora koji sadrže heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo-pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar 0.042% tež/tež.
[0113] Testirana je i dodatna referentna formulacija; ova formulacija su komercijalno dostupne kapi za oči koje sadrže 0.03% aktivnog sastojka bimatoprost.
Materijal
[0114] Makrogol 15-hidroksistearat je komercijalno dostupan Kolliphor® HS15 (BASF). Polisorbat 80 je komercijalno dostupan Polysorbat 80 Super Refined® (Croda).
Eksperimentalna procedura
[0115] U studiju je uključeno četrdeset životinja. Podeljene su u četiri grupe od po 10 životinja/grupi i administrirani su im gore navedeni testirani vodeni oftalmološki rastvori. Svim životinjama uključenim u studiju lek je administriran okularnom instilacijom u oba oka pomoću graduisane pipete u zapremini od 30 µL/oko. Dve životinje po formuli su žrtvovane u 0 sati (pre doze), 1 sat, 2 sata, 4 sata i 8 sati, a uzorci očne vodice su odmah uzeti iz oba oka.
Rezultati
[0116] Farmakokinetički podaci prikazani u Tabeli 11 su pokazali da je izloženost bimatoprost kiselini (u smislu Cmaxi AUC vrednosti) vodenih oftalmoloških rastvora koji sadrže Nosač 1 ili Nosač 2 ekvivalentna, dok je vodeni oftalmološki rastvor koji sadrži Nosač 3 pokazao veću izloženost (veća koncentracija slobodne kiseline bimatoprosta u očnoj vodici) u odnosu na slobodnu kiselinu bimatoprosta.
[0117] Najniži parametri izloženosti za bimatoprost kiselinu dobijeni su u grupi referentne formulacije.
[0118] Osim toga, rezultati su pokazali da benzalkonijum hlorid nije imao nikakav uticaj na očnu penetraciju heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar heksanoata do koncentracije od 0.02% tež/tež, zapravo farmakokinetički podaci se smatraju ekvivalentnim za dva vodena oftalmološka rastvora koji sadrže nosače 1 ili 2.
[0119] Zaključno, rezultati gore navedenih studija su pokazali da makrogol 15-hidroksistearat može da poboljša očnu penetraciju heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra. Povećana apsorpcija je iznenađujući efekat jer ne zavisi od poznate aktivnosti solubilizacije makrogol 15-hidroksistearata, budući da je u svim testiranim vodenim oftalmološkim rastvorima terapeutski aktivno jedinjenje bilo solubilizovano.
[0120] I zaista, rastvorljivost heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-(3-[(1R,2R,3S,5R)-2-(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u vodenim rastvorima pri pH 6.0 koji sadrže 0.5% (tež/tež) makrogol 15-hidroksistearata (Kolliphor® HS15) ili 0.5% (tež/tež) polisorbata 80 (Tween® 80) iznosi 0.070% (tež/tež) i 0.074% (tež/tež) respektivno, te se stoga smatraju u osnovi ekvivalentnim, zbog čega je u svim testiranim nosačima heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo-pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar bio solubilizovan.
[0121] Osim toga, rezultati Studije 2 su pokazali da benzalkonijum hlorid nije imao uticaja na očnu bioraspoloživost aktivnog jedinjenja; i zaista, nosač 1, koji sadrži polisorbat 80 i benzalkonijum hlorid, i nosač 2, koji sadrži polisorbat 80, ali ne i benzalkonijum hlorid, su pokazali ekvivalentnu koncentraciju slobodne kiseline bimatoprosta u očnoj vodici.
Primer 5
Intraokularni pritisak kod normotenzivnih pasa rase Bigl
[0122] U ovoj studiji procenjena je efikasnost oftalmološke vodene kompozicije prema ovom pronalasku u snižavanju intraokularnog pritiska (IOP) kod normotenzivnih pasa rase Bigl.
Testirane kompozicije
Formulacija 1
[0123] Formulacija 1 sadrži:
0.042 % tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar;
Makrogol 15-hidroksistearat: 1.0% tež/tež
Benzalkonijum hlorid: 0.016% tež/tež
Borna kiselina: 0.5% tež/tež
Dinatrijum edetat: 0.05% tež/tež
Sorbitol: 2.76% tež/tež
Dinatrijum fosfat heptahidrat (Na2HPO47H2O): 1.326 % tež/tež
Voda za injekcije q.s. do 100g
Kompozicije imaju konačnu pH vrednost od 6.0 i osmolarnost od oko 300mOsm/kg
Eksperimentalna procedura
[0124] Testirane vodene kompozicije su administrirane topikalno u konjunktivalnu kesicu oba oka pasa rase Bigl dva puta dnevno, u intervalima od približno 4 sata, tokom 28 dana. Uključene su dve grupe, svaka sa tri mužjaka i tri ženke rase Bigl:
Grupa 1 (Kontrolne životinje): nosač
Grupa 2: Formulacija 1
[0125] Svaka životinja je primila 30 µL/oko indikovanih supstanci u svakom tretmanu.
[0126] Prva dnevna doza je administrirana između 7 i 9 sati ujutro, svaki dan približno u isto vreme.
[0127] Testirani predmet je postavljen pomoću automatske pipete u konjunktivu oba oka svake životinje nakon što je lagano povučen donji kapak očne jabučice. Kapci su zatim lagano držani zajedno oko jednu sekundu kako bi se sprečio gubitak testnog predmeta.
[0128] Intraokularni pritisak je meren elektronskim tonometrom pre administracije i 1-1.5 sati nakon dnevne doze na dane tretmana 2, 4, 8, 20 i 27.
[0129] U zenice su ukapavane kapi za oči oksibuprokain hidrohlorid (Prescaina® 0.4%) ili oksibuprokain hidrohlorid, tetrakain hidrohlorid (Colircusi Doble® Anestésico) pre merenja intraokularnog pritiska.
Rezultati
[0130] Rezultati su prikazani u Tabeli 12 kao promena intraokularnog pritiska (IOP) u odnosu na početnu vrednost.
[0131] Vodene kompozicije iz pronalaska su bile efikasne u snižavanju IOP kod pasa sa normotenzivnim očnim pritiskom. Osim toga, ponovljeno dnevno doziranje vodenih kompozicija iz pronalaska je rezultiralo produženom aktivnošću snižavanja IOP tokom vremena.
Primer 6
Studija stabilnosti
[0132] Stabilnost oftalmološke formulacije iz pronalaska koja sadrži 0.065% tež/tež NCX 470, čuvane u LDPE bočicama od 7.5 mL sterilisanim gama zracima, procenjena je na 25 °C, na početku, nakon 3 meseca i nakon 6 meseci, a za ubrzanu stabilnost na 40 °C, na ne više od 25% relativne vlažnosti (RH), na početku, nakon 3 meseca i nakon 6 meseci.
[0133] Oftalmološka formulacija je pripremljena prema metodi opisanoj u Primeru 1.
[0134] Sastav oftalmološke formulacije:
- 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX470);
- 1.0% tež/tež makrogol 15 hidroksistearat;
- 0.016% tež/tež benzalkonijum hlorid;
- 0.05% tež/tež dinatrijum edetat dihidrat;
- 2.76% tež/tež sorbitol;
- 1.326% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrat;
- 0.5% tež/tež borna kiselina; i
- Voda za injekcije q.s. do 100% tež/tež;
[0135] Konfiguracija primarnog kontejnera: punjenje od 2.5 mL u bočicu od 7.5 mL.
[0136] Rezultati testova stabilnosti na 25 °C (Tabela 13) i na 40 °C (Tabela 14) su pokazali da su oftalmološke formulacije prema pronalasku stabilne, tako da se očekuje da oftalmološki rastvori imaju rok trajanja od najmanje 24 meseca u uslovima skladištenja na sobnoj temperaturi kada se čuvaju u LDPE kontejnerima.
Primer 7
[0137] Priprema oftalmološke kompozicije bez konzervansa koja sadrži 0.065% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklo-pentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX470).
Sastojci oftalmološke kompozicije su navedeni u nastavku:
NCX 470: 65g
Polioksil 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS15): 1000g
Borna kiselina: 500g
Sorbitol: 2760g
Dinatrijum fosfat, heptahidrat: 1300g
Natrijum Hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina: q.s. za podešavanje pH 6.0
Voda za injekcije: q.s. do 100Kg
Korak 1) Priprema koncentrovanog API rastvora
[0138] 1.5 L vode za injekcije na oko 32 °C je dodato u 1000 g polioksil 15 hidroksistearata prethodno izmerenog u posudi koja je stavljena u kupku sa toplom vodom dok se polioksil 15 hidroksistearat nije potpuno rastvorio. Rastopljena smeša polioksil 15-hidrostearata i vode je dodata je u limeni sud od 4L koji sadrži 65 g NCX-470.
[0139] Limeni sud od 4 litra je termostatiran na 32°C u vodenom kupatilu, a API rastvor je mešan dok se svi sastojci nisu potpuno rastvorili, i nastavljeno je kontinuirano mešanje sve dok nije dodat rastvoru ostalih ekscipijenata nosača.
Korak 2) Priprema rastvora ostalih ekscipijenata
[0140] 100 L vode za injekcije je sipano u proizvodni tank napravljen od nerđajućeg čelika (klasa 316L) i ohlađeno na temperaturu između 25°C i 30°C. Oko 12 litara ove vode za injekcije je izvučeno iz tanka i ostavljeno u drugom kontejneru za upotrebu tokom pripreme.
[0141] Sledeća jedinjenja su dodata prema sledećem redosledu u proizvodni tank koji sadrži vodu uz kontinuirano mešanje; svako jedinjenje je potpuno rastvoreno pre dodavanja sledećeg jedinjenja:
500 g borne kiseline;
1300 g dinatrijum fosfat heptahidrata (Na2HPO47H2O);
2760 g Sorbitola;
[0142] Posuda koja sadrži rastvor isprana je više puta sa dovoljno vode za injekcije, a ispirci su dodati u proizvodni tank kako bi se završio transfer.
Korak 3) Priprema oftalmološkog rastvora u rinfuzi
[0143] Koncentrovani rastvor API je prebačen u proizvodni tank; Limeni sud od 4 litra je više puta ispran vodom za injekcije, a ispirci su dodati u rastvor kako bi se završio transfer.
[0144] Voda za injekcije je dodata u proizvodni tank kako bi se podesila finalna ciljana težina od 100 kg.
[0145] pH se može preciznije podesiti korišćenjem natrijum hidroksida i/ili hlorovodonične kiseline.
Korak 4) Sterilizacija oftalmološkog rastvora u rinfuzi
[0146] Oftalmološki rastvor je sterilisan redundantnom filtracijom kroz 0.2 µm polietarsulfonske (PES) filtere (Supor® od Pall-a).
Korak 5) Punjenje oftalmološkog rastvora u LDPE oftalmološke primarne kontejnere
[0147] Nakon koraka filtracije, oftalmološki rastvor je sipan u LDPE sistem višedoznih primarnih kontejnera bez konzervansa (npr. Aptar OSD® sistem) odgovarajuće zapremine u okruženju klase A, u skladu sa konvencionalnim aseptičnim procesnim praksama. Kao još jedna opcija sistema primarnih kontejnera bez konzervansa, sterilni rastvor u rinfuzi se može sipati u jedno-dozne primarne kontejnere, na primer, jedno-dozne primarne kontejnere proizvedene BFS tehnologijom (Blow-Fill-Seal®/Rommelag).
Primer 8
Studija stabilnosti
[0148] Stabilnost oftalmoloških formulacija bez konzervansa prema pronalasku koje sadrže 0.01% tež/tež NCX 470 i 0.18% NCX 470 uskladištenih u staklenim bočicama od 5 mL je procenjena na 25 °C i na 40 °C, u različitim vremenskim tačkama.
[0149] Oftalmološke formulacije su pripremljene prema metodi opisanoj u Primeru 7. U ovim formulacijama puferski sistem je smeša dinatrijum fosfat heptahidrata i monohidrata limunske kiseline, a sredstvo za podešavanje toničnosti je glicerol.
[0150] Kompozicija 0.01% tež/tež NCX 470 oftalmološke formulacije:
- 0.01% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX470);
- 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS15);
- 0.52% tež/tež glicerol;
- 2.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrat;
- 0.36% tež/tež monohidrat limunske kiseline; i
- voda za injekcije q.s. do 100% tež/tež.
[0151] Konfiguracija primarne posude: punjenje od 3 mL u staklenu bočicu od 5 mL.
[0152] Sastav 0.18% tež/tež NCX 470 oftalmološke formulacije:
- 0.18% tež/tež heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX470);
- 1,5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS15);
- 0.52% tež/tež glicerol;
- 2.33% tež/tež dinatrijum fosfat heptahidrat;
- 0.36% tež/tež limunske kiseline monohidrata; i
- voda za injekcije q.s. do 100% tež/tež.
[0153] Konfiguracija primarne posude: punjenje od 3 mL u bočici od 5 mL.
[0154] Rezultati stabilnosti dve oftalmološke formulacije su prikazani u donjim tabelama 15-18; rezultati su pokazali da su oftalmološke formulacije bez konzervansa prema ovom pronalasku bile stabilne.
Primer 9 (viskozni rastvor)
[0155] Priprema oftalmološke kompozicije koji sadrži heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX 470) 0.065 % tež/tež i sredstvo za podešavanje viskoznosti.
[0156] Sastojci oftalmološke kompozicije su navedeni u nastavku:
NCX 470 = Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-(1R,2R,3S,5R)-2-(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-Propen-1-il estar (API) 65g
Polioksil 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS 15) 1000g
Benzalkonijum hlorid (50% rastvor) 32g
Dinatrijum edetat dihidrat 50g
Borna kiselina 500g
Sorbitol 2760g
Dinatrijum fosfat heptahidrat 1326g
Hidroksipropil metilceluloza (HPMC) 200g
Voda za injekcije q.s. do 100 kg
Korak 1) Priprema koncentrovanog API rastvora
[0157] 1.5 L vode za injekcije na oko 32 °C je dodato u 1000g polioksil 15 hidroksistearata prethodno izmerenog u posudi koja je stavljena u kupku sa vrućom vodom dok se polioksil 15 hidroksistearat potpuno nije rastopio. Smeša rastopljenog polioksil 15-hidrostearata i vode je dodata u limeni sud od 4 litra koja sadrži 65 g NCX-470. Limeni sud od 4 litra je termostatiran na 32°C u vodenom kupatilu, a API rastvor je mešan dok se svi sastojci potpuno nisu rastvorili i nastavljeno je kontinuirano mešanje sve dok nije dodat u rastvor ostalih ekscipijenata nosača.
Korak 2) Priprema rastvora ostalih ekscipijenata nosača (primer viskoznih rastvora)
[0158] 100 litara vode za injekcije je sipano u proizvodni tank od nerđajućeg čelika (klasa 316L) na temperaturi višoj od 85°C. Oko 12 litara ove vode za injekcije je izvučeno iz tanka i ostavljeno u drugi kontejner za upotrebu tokom pripreme.
[0159] 200 g HPMC (Metolose®/Shin-Etsu) polako je uvedeno u tank uz mešanje. Celuloza je uvođena polako tokom 15 minuta. Nakon što je polimer potpuno dispergovan u tanku, nastavljeno je mešanje dodatnih 15 minuta na temperaturi od najmanje 85°C. Nakon tog vremena zadržavanja, rastvor je ohlađen na temperaturu od 25°C do 30°C.
[0160] Zatim su dodata sledeća jedinjenja tačno sledećim redosledom u proizvodni tank koji sadrži vodu uz kontinuirano mešanje; svako jedinjenje je potpuno rastvoreno pre dodavanja sledećeg jedinjenja:
50 g dinatrijum edetata dihidrata;
500 g borne kiseline;
1326 g natrijum fosfata dinatrijum heptahidrata (Na2HPO47H2O);
2760 g sorbitola;
32 g rastvora benzalkonijum hlorida 50%;
posuda koja sadrži rastvor benzalkonijum hlorida je više puta isprana sa dovoljno vode za injekcije, a ispirci su dodati u proizvodni tank kako bi se završio transfer.
Korak 3) Priprema oftalmološkog rastvora u rinfuzi
[0161] Koncentrovani API rastvor je prebačen u proizvodni tank; Limeni sud od 4 litra je ispran vodom za injekcije, a ispirci su dodati u rastvor kako bi se završio transfer. Voda za injekcije je dodata u proizvodni tank kako bi se podesila finalna ciljana težina od 100 kg.
Korak 4) Sterilizacija oftalmološkog rastvora u rinfuzi
[0162] Oftalmološki rastvor je sterilisan redundantnom filtracijom kroz filtere od polietersulfona (PES) od 0.2 µm (Supor® Pall);
Korak 5) Opciono, oftalmološki rastvor u rinfuzi je sipan u primarne oftalmološke kontejnere od polietilena niske gustine (LDPE). Obično, formulacija može biti pakovana u oftalmološku bočicu za više doza sa čepom i kapaljkom, što omogućava isporuku kalibrisanih kapi kontrolisane veličine. Primeri takvih primarnih kontejnera mogu biti Rispharm® bočice od Berry-Plastics, Boston Round® od Amcora, bočice od 3 komada, Bormioli ili ekvivalentne.

Claims (14)

Patentni zahtevi:
1. Oftalmološka vodena kompozicija bez konzervansa u obliku rastvora koji sadrži 0.005% do 0.18% tež/tež heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, od 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju.
2. Oftalmološka vodena kompozicija bez konzervansa prema patentnom zahtevu 1, u kojem je količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra 0.005% do 0.10% tež/tež.
3. Oftalmološka vodena kompozicija bez konzervansa prema patentnim zahtevima 1 ili 2, koja dodatno sadrži pufer odabran od smeše dinatrijum fosfat dvobaznog heptahidrata i borne kiseline ili smeše limunske kiseline i dinatrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, sredstvo za podešavanje toničnosti, koja ima pH u rasponu od 5.5 do 6.5 i osmolarnost od 260 do 340 mOsm/Kg.
4. Oftalmološka vodena kompozicija bez konzervansa prema patentnom zahtevu 3, u kojoj je sredstvo za podešavanje toničnosti sorbitol ili glicerol.
5. Oftalmološka vodena kompozicija bez konzervansa prema patentnim zahtevima 3 ili 4, koja dodatno sadrži sredstvo za podešavanje viskoznosti.
6. Oftalmološka vodena kompozicija bez konzervansa prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži 0.005% do 0.10% tež/tež heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, od 0.5% tež/tež do 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, sredstvo za poboljšanje toničnosti, dinatrijum fosfat heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu pH je 6, i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju.
7. Oftalmološka vodena kompozicija bez konzervansa prema patentnom zahtevu 6, u kojoj je količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra 0.021% tež/tež, 0.042% tež/tež ili 0.065% tež/tež i količina makrogol 15 hidroksistearata je 1.0% tež/tež, sredstvo za poboljšanje toničnosti je sorbitol u količini od 2.76% tež/tež, dinatrijum fosfat dvobazni heptahidrat je 1.33% tež/tež i borna kiselina je 0.5% tež/tež.
8. Oftalmološka vodena kompozicija bez konzervansa prema patentnom zahtevu 2, koja ima sledeći sastav: 0.10% tež/tež heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.5% tež/tež makrogol 15 hidroksistearata, 0.52% tež/tež glicerola, 2.33% tež/tež dinatrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.36% tež/tež limunske kiseline i vode, pri čemu je pH 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedino sredstvo za solubilizaciju.
9. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8 koja dodatno sadrži hlorovodoničnu kiselinu ili natrijum hidroksid kao sredstva za podešavanje pH.
10. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 za upotrebu kao lek.
11. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili za smanjenje intraokularnog pritiska.
12. Postupak za proizvodnju oftalmološke vodene kompozicije bez konzervansa koja ima pH 6 i osmolarnost 300mOsm/kg, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, pri čemu postupak obuhvata sledeće korake:
Korak 1) Priprema koncentrovanog rastvora heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, koji obuhvata:
1a) zagrevanje smeše vode za injekcije i polioksil 15 hidroksistearata na 32°C dok se polioksil 15 hidroksistearat ne rastopi;
1b) dodavanje smeše rastopljenog polioksil 15 hidroksistearata/vode u prethodno izmereno heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estru;
1c) mešanje dobijene smeše do potpunog rastvaranja heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, uz održavanje temperature smeše na 32°C; pri čemu količine polioksil 15 hidroksistearata i heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra odgovaraju njihovim količinama u finalnoj formulaciji, a količina vode za injekcije korišćene u koraku 1a) je oko 1.5% ukupne težine vode korišćene u pripremi;
Korak 2) priprema vodenog rastvora ostalih prizvoda koji su sastojci nosača dodavanjem u proizvodni tank koji sadrži oko 80% do 90% od ukupne težine vode za injekcije finalnog rastvora tih ekscipijenata, u sledećem specifičnom redosledu: pufer i sredstvo za podešavanje toničnosti, pri čemu je svaki ekscipijent potpuno rastvoren pre dodavanja sledećeg ekspicijenta, a priprema rastvora se vrši na temperaturi od 25°C do 30°C; Korak 3) priprema oftalmološkog rastvora u rinfuzi dodavanjem rastvora iz Koraka 1 u proizvodni tank koji sadrži vodeni rastvor iz Koraka 2 i vode za injekcije do ciljane finalne težine;
Korak 4) sterilizacija oftalmološkog rastvora u rinfuzi filtriranjem oftalmološkog rastvora u rinfuzi iz Koraka 3 kroz Polietarsulfonske (PES) filtere sa veličinom pora od oko 0.2 µm.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, u kojem se u Koraku 3) pH oftalmološkog rastvora u rinfuzi podešava na pH 6.0 pomoću natrijum hidroksida 1 M ili hlorovodonične kiseline 1.2 M.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 11 ili 12, u kojem se u koraku 2) sredstvo za podešavanje viskoznosti dodaje u proizvodni tank koji sadrži vodu za injekcije kao prvu komponentu i, nakon što se ono potpuno rastvori, dodaju se ostali ekscipijenti.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20250698A 2018-07-12 2019-07-10 Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid RS67054B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18290082 2018-07-12
EP20172140.4A EP3718535B1 (en) 2018-07-12 2019-07-10 Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67054B1 true RS67054B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=63012964

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210008A RS61348B1 (sr) 2018-07-12 2019-07-10 Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azot oksid
RS20250698A RS67054B1 (sr) 2018-07-12 2019-07-10 Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210008A RS61348B1 (sr) 2018-07-12 2019-07-10 Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azot oksid

Country Status (28)

Country Link
US (5) US10688073B2 (sr)
EP (2) EP3718535B1 (sr)
JP (4) JP6672512B2 (sr)
KR (1) KR102861273B1 (sr)
CN (2) CN111249228B (sr)
AR (1) AR115734A1 (sr)
AU (2) AU2019300203B2 (sr)
BR (1) BR112021000240A2 (sr)
CA (1) CA3105989A1 (sr)
CY (1) CY1123706T1 (sr)
DK (1) DK3593788T3 (sr)
ES (2) ES2847853T3 (sr)
HR (2) HRP20251098T1 (sr)
HU (2) HUE072927T2 (sr)
LT (1) LT3593788T (sr)
MA (2) MA52258B1 (sr)
MD (2) MD3593788T2 (sr)
MX (2) MX2021000411A (sr)
MY (1) MY205816A (sr)
PH (1) PH12020552112A1 (sr)
PL (2) PL3718535T3 (sr)
PT (1) PT3593788T (sr)
RS (2) RS61348B1 (sr)
SG (1) SG11202100064WA (sr)
SI (1) SI3593788T1 (sr)
SM (2) SMT202100034T1 (sr)
TW (1) TWI839364B (sr)
WO (1) WO2020011845A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019300203B2 (en) * 2018-07-12 2025-01-30 Nicox S.A. Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
EP4404936A1 (en) * 2021-09-20 2024-07-31 Nicox SA Nitric oxide releasing prostamide as neuroprotective agent
JP7665073B1 (ja) 2024-04-05 2025-04-18 ロート製薬株式会社 容器に収容してなる眼科用組成物
US20260053768A1 (en) * 2024-05-07 2026-02-26 Maher Hadaya Sustained Nitric Oxide Releasing Drug Delivery Systems

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
US9629852B2 (en) 2007-10-16 2017-04-25 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Ophthalmic composition comprising a prostaglandin
AR076731A1 (es) 2008-05-09 2011-07-06 Pfizer Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas
MX2011002688A (es) 2008-09-12 2011-04-12 Critical Pharmaceuticals Ltd Mejoramientos en la absorcion de agentes terapeuticos a traves de las membranas mucosas o la piel.
US20130267591A1 (en) * 2010-05-07 2013-10-10 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel ophthalmic compositions
FR2961694B1 (fr) * 2010-06-29 2013-01-25 Thea Lab Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur
BR112013034051A2 (pt) * 2011-06-29 2019-09-24 Allergan Inc formulações de macrogol 15 hidroxiestearato
CA2841644A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising ebastine and fluticasone
CN105012231A (zh) * 2014-04-30 2015-11-04 四川科伦药物研究院有限公司 一种包含PGF2α衍生物的稳定性良好的眼用制剂及其制备方法
CN105380901B (zh) * 2015-11-18 2018-07-17 侯宇华 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法
AU2019300203B2 (en) * 2018-07-12 2025-01-30 Nicox S.A. Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide

Also Published As

Publication number Publication date
US12178793B2 (en) 2024-12-31
DK3593788T3 (da) 2021-01-11
PH12020552112A1 (en) 2021-05-31
BR112021000240A2 (pt) 2021-04-06
RS61348B1 (sr) 2021-02-26
SMT202100034T1 (it) 2021-03-15
ES2847853T3 (es) 2021-08-04
CN111249228B (zh) 2022-05-03
JP2022116147A (ja) 2022-08-09
JP2020011955A (ja) 2020-01-23
SI3593788T1 (sl) 2021-03-31
AU2019300203B2 (en) 2025-01-30
EP3718535C0 (en) 2025-06-18
US11020368B2 (en) 2021-06-01
MX2023007091A (es) 2023-06-27
EP3593788B1 (en) 2020-10-28
AU2019300203A1 (en) 2021-03-04
US20200206176A1 (en) 2020-07-02
PL3718535T3 (pl) 2025-10-13
KR102861273B1 (ko) 2025-09-17
AR115734A1 (es) 2021-02-17
LT3593788T (lt) 2021-04-12
SG11202100064WA (en) 2021-02-25
MA48919B1 (fr) 2021-02-26
MA48919A (fr) 2020-01-15
MY205816A (en) 2024-11-14
JP2020105201A (ja) 2020-07-09
EP3593788A1 (en) 2020-01-15
MA52258B1 (fr) 2025-07-31
SMT202500425T1 (it) 2026-01-12
MX2021000411A (es) 2021-03-25
US20200016108A1 (en) 2020-01-16
MD3593788T2 (ro) 2021-03-31
CY1123706T1 (el) 2022-05-27
CN110237031B (zh) 2022-02-11
KR20210032435A (ko) 2021-03-24
MA52258A (fr) 2021-02-17
PL3593788T3 (pl) 2021-05-31
PT3593788T (pt) 2021-01-21
HUE052747T2 (hu) 2021-05-28
TW202019401A (zh) 2020-06-01
EP3718535A1 (en) 2020-10-07
HRP20210138T1 (hr) 2021-03-19
EP3718535B1 (en) 2025-06-18
CN110237031A (zh) 2019-09-17
CN111249228A (zh) 2020-06-09
ES3036636T3 (en) 2025-09-23
HUE072927T2 (hu) 2025-12-28
JP7397910B2 (ja) 2023-12-13
CA3105989A1 (en) 2020-01-16
TWI839364B (zh) 2024-04-21
US20210128458A1 (en) 2021-05-06
WO2020011845A1 (en) 2020-01-16
MD3718535T2 (ro) 2025-08-31
AU2025203019A1 (en) 2025-05-15
US12186295B2 (en) 2025-01-07
JP6672512B2 (ja) 2020-03-25
JP2024023498A (ja) 2024-02-21
HRP20251098T1 (hr) 2025-11-07
US10688073B2 (en) 2020-06-23
US20250073196A1 (en) 2025-03-06
US20210220316A1 (en) 2021-07-22
JP7080268B2 (ja) 2022-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7397910B2 (ja) 一酸化窒素放出プロスタミドを含有する眼科用組成物
JP2026035663A (ja) 高分子量ヒアルロン酸の眼科用薬物輸送ビヒクルとしての使用
EP4230193A1 (en) Ophthalmic pharmaceutical composition
RU2781022C2 (ru) Офтальмологические композиции, содержащие простамид, высвобождающий окись азота
KR20230145458A (ko) 우르소데옥시콜산 또는 그 염을 함유하는 수성 의약 조성물
HK40018890B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40018890A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40030606A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40030606B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40013822B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40013822A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide