Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS67540B1 - Formulacija anti-il-6 antitela - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS67540B1 - Formulacija anti-il-6 antitela - Google Patents

Formulacija anti-il-6 antitela

Info

Publication number
RS67540B1
RS67540B1 RS20251287A RSP20251287A RS67540B1 RS 67540 B1 RS67540 B1 RS 67540B1 RS 20251287 A RS20251287 A RS 20251287A RS P20251287 A RSP20251287 A RS P20251287A RS 67540 B1 RS67540 B1 RS 67540B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formulation
antibody
less
methionine
polysorbate
Prior art date
Application number
RS20251287A
Other languages
English (en)
Inventor
Gaozhong Zhu
Zahra Shahrokh
Mark Melville
Madhav N Devalaraja
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of RS67540B1 publication Critical patent/RS67540B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/248—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] 1. UPUĆIVANJE NA POVEZANE PRIJAVE
[0002] Ova prijava zahteva prioritet Privremene prijave SAD br.62/841,662, podnete 1. maja 2019. godine, i Evropske prijave patenta br.19181345.0, podnete 19. juna 2019. godine.
[0004] 2. STANJE TEHNIKE
[0005] Povišenje IL-6 je povezano sa raznim bolestima i stanjima, kao što su autoimune bolesti, inflamatorne bolesti i rak. Videti US5856135, WO2004/020633, US20060257407Al, US7291721, i US8198414. Antitela koja smanjuju signalizaciju IL-6 vezivanjem za IL-6 i njegovom neutralizacijom ili vezivanjem za IL-6 receptor odobrena su za lečenje reumatoidnog artritisa i Kaslmanove bolesti. U skorije vreme, pokazano je da su anti-IL6 antitela korisna u lečenju poremećaja posredovanih hepcidinom kod genotipski odabranih pacijenata, videti US20170029499A1; u lečenju rezistencije na diuretike, videti WO 2018/144773; i u lečenju inflamatornih kardiovaskularnih bolesti, videti US 2019/0241650.
[0006] WO2014/066468 (MedImmune LLC) odnosi se na formulaciju anti-IL-6 antitela. WO 2011/161226 (Hoffmann LaRoche) odnosi se na formulaciju antitela. Hada Šavron i dr.2015. se odnosi na proteinske formulacije. Terapeutska upotreba anti-IL-6 antitela je olakšana formulacijama koje zadržavaju stabilnost antitela pod različitim uslovima. Važno je da terapeutska formulacija omogućava skladištenje bez neprihvatljivog gubitka aktivnosti aktivnog antitela, minimizira akumulaciju neželjenih proizvoda kao što su agregati ili degradirane vrste (npr. fragmentirane, oksidovane, deamidovane ili izomerizovane vrste), prilagođava odgovarajuće koncentracije antitela i ne sadrži komponente koje su nekompatibilne sa terapeutskim primenama.
[0007] U struci postoji potreba za stabilnom vodenom farmaceutskom formulacijom koja sadrži anti-IL-6 antitelo, a koja je pogodna za terapeutsku upotrebu.
[0009] 3. KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
[0010] Dizajnirali smo, proizveli i testirali formulaciju anti-IL-6 antitela koja je smanjila formiranje agregata, kiselih vrsta i oksidovanih vrsta. Formulacija anti-IL-6 antitela može se koristiti za lečenje bolesti posredovanih IL-6.
[0011] Ovde je opisana formulacija antitela. Formulacija antitela opisana ovde sadrži: oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela i oko 5 mM do oko 15 mM metionina.
[0012] [0007] Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje sadrži varijabilni domen teškog lanca (VH) i varijabilni domen lakog lanca (VL), pri čemu VH domen sadrži: VH CDR1 sekvencu SEQ ID NO: 1; VH CDR2 sekvencu SEQ ID NO: 2; i VH CDR3 sekvencu SEQ ID NO: 3; i pri čemu VL domen sadrži: VL CDR1 sekvencu SEQ ID NO: 4; VL CDR2 sekvencu SEQ ID NO: 5; i VL CDR3 sekvencu SEQ ID NO: 6. Anti-IL-6 antitelo opisano ovde sadrži aminokiselinska sekvencu VH domena SEQ ID NO: 7 i aminokiselinska sekvenca VL domena SEQ ID NO: 8. Anti-IL-6 antitelo opisano ovde sadrži aminokiselinska sekvenca teškog lanca SEQ ID NO: 9 i aminokiselinska sekvenca lakog lanca SEQ ID NO: 10.
[0013] Takođe je ovde opisana formulacija koja sadrži oko 7,5 mg/ml do oko 30 mg/ml anti-IL-6 antitela. Formulacija opisana ovde sadrži oko 7,5 mg/ml anti-IL-6 antitela. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 15 mg/ml anti-IL-6 antitela. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 30 mg/ml anti-IL-6 antitela.
[0014] U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 10 mM metionina.
[0015] Takođe je ovde opisana formulacija koja sadrži oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je takođe opisana formulacija koja sadrži oko 0,05% do oko 0,1% polisorbata 80 (m/v). U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,07% (m/v) polisorbata 80.
[0016] Takođe je ovde opisana formulacija koja sadrži dodatnih oko 1% do oko 40% (m/v) trehaloze. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 5% (m/v) trehaloze.
[0017] Takođe je ovde opisana formulacija koja dodatno sadrži od oko 10 mM do oko 200 mM arginina. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 70 mM arginina.
[0018] Takođe je ovde opisano da formulacija dodatno sadrži oko 10 mM do oko 100 mM histidina. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 20 mM histidina.
[0019] Takođe je ovde opisana formulacija antitela koja ima pH vrednost od oko 5,0 do oko 7,0. U nekim realizacijama, formulacija antitela ima pH vrednost od oko 6,0.
[0020] Takođe je ovde opisana formulacija antitela koja sadrži: oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela, oko 5 mM do oko 15 mM metionina i oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80. U nekim realizacijama, anti-IL-6 antitelo ima aminokiselinska sekvenca teškog lanca SEQ ID NO: 9 i aminokiselinska sekvenca lakog lanca SEQ ID NO: 10.
[0021] Ovde je takođe opisana formulacija antitela koja sadrži: a) oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela; b) oko 1% do oko 40% (m/v) trehaloze; c) oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80; g) oko 10 mM do oko 200 mM arginina; e) oko 5 mM do oko 15 mM metionina; i f) oko 10 mM do oko 100 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH vrednost od oko 5,0 do oko 7,0. U nekim realizacijama, anti-IL-6 antitelo ima aminokiselinska sekvenca teškog lanca SEQ ID NO: 9 i aminokiselinska sekvenca lakog lanca SEQ ID NO: 10.
[0022] [0017] Ovde je takođe opisana formulacija antitela koja sadrži: a) oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela, pri čemu anti-IL-6 antitelo ima aminokiselinska sekvenca teškog lanca SEQ ID NO: 9 i aminokiselinska sekvenca lakog lanca SEQ ID NO: 10; b) oko 5% (m/v) trehaloze; c) oko 0,07% (m/v) polisorbata 80; d) oko 70 mM arginina; e) oko 10 mM metionina; i f) oko 20 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od oko 6,0.
[0023] U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 7,5 mg/ml anti-IL-6 antitela. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 15 mg/ml anti-IL-6 antitela. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 30 mg/ml anti-IL-6 antitela.
[0024] U nekim realizacijama, formulacija ima viskoznost manju od 10 cP na 25ºC.
[0025] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 5% rastvorljivih agregata nakon 20 sati mešanja na 300 o/min, mereno pomoću visokoefikasne tečne hromatografije sa isključivanjem po veličini (SEC-HPLC).
[0026] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% kiselih vrsta nakon inkubacije na 45ºC tokom dve nedelje, mereno pomoću kapilarnog izoelektričnog fokusiranja (icIEF). U nekim realizacijama, kisele vrste koje se mere nastaju deamidacijom, izomerizacijom, oksidacijom ili degradacijom.
[0027] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 5% oksidovanih vrsta nakon inkubacije na 45ºC tokom dve nedelje, mereno pomoću tečne hromatografije visokih performansi sa obrnutom fazom (RP-HPLC).
[0028] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% naelektrisanih varijanti nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, mereno pomoću kapilarnog izoelektričnog fokusiranja za snimanje (icIEF). U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% kiselih vrsta nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, mereno pomoću kapilarnog izoelektričnog fokusiranja sa snimajućom detekcijom (icIEF).
[0029] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 10% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, mereno tečnom hromatografijom visokih performansi sa obrnutom fazom (RP-HPLC). U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 6% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, mereno tečnom hromatografijom visokih performansi sa obrnutom fazom (RP-HPLC).
[0030] [0025] U nekim realizacijama,f formulacija ima manje od 50% smanjenja jačine dejstva nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, mereno ELISA testom vezivanja IL-6. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 30% smanjenja jačine dejstva nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, mereno ELISA testom vezivanja IL-6. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% smanjenja jačine dejstva nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 30% smanjenja jačine dejstva nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija.
[0031] U nekim realizacijama, formulacija je pogodna za parenteralnu primenu. U nekim realizacijama, formulacija je pogodna za intravensku primenu. U nekim realizacijama, formulacija je pogodna za subkutano davanje.
[0032] Takođe je ovde opisan jedinični dozni oblik koji sadrži formulaciju antitela. U nekim realizacijama, jedinična dozna forma sadrži oko 7,5 mg anti-IL-6 antitela. U nekim realizacijama, jedinična dozna forma sadrži oko 15 mg anti-IL-6 antitela. U nekim realizacijama, jedinična dozna forma sadrži oko 30 mg anti-IL-6 antitela.
[0034] 4. KRATAK OPIS CRTEŽA
[0035] Ove i druge karakteristike, aspekti i prednosti ovog pronalaska biće bolje shvaćene u vezi sa sledećim opisom i pratećim crtežima, gde:
[0036] Slika 1 prikazuje efekat L-arginin-HCl na viskoznost formulacije COR-001 na 25ºC sa povećanjem koncentracije proteina.
[0037] Slika 2 prikazuje efekat polisorbata 80 na agregaciju formulacije COR-001 nakon mešanja. Koncentracije COR-001 bile su 5 mg/ml, 50 mg/ml i 120 mg/ml respektivno.
[0038] Slike 3A, 3B i 3C prikazuju efekat metionina na stabilnost formulacije COR-001 pri termičkom stresu, pri čemu Slika 3A prikazuje procenat agregata formulacije COR-001 na 45ºC u odsustvu ili u prisustvu 5 mM, 10 mM ili 15 mM metionina mereno SEC-HPLC-om, Slika 3B prikazuje procenat kiselih vrsta formulacije COR-001 na 45ºC u odsustvu ili u prisustvu 5 mM, 10 mM ili 15 mM metionina mereno icIEF-om, i Slika 3C prikazuje procenat oksidovanih vrsta formulacije COR-001 na 45ºC u odsustvu ili u prisustvu 5 mM, 10 mM ili 15 mM metionina mereno oksidacionim testiranjem. Koncentracije COR-001 bile su 10 mg/ml i 50 mg/ml, respektivno.
[0039] Slike 4A i 4B prikazuju promenu pH vrednosti tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima, respektivno, pri čemu Slika 4A prikazuje promenu pH vrednosti tokom vremena pod ubrzanim uslovima a Slika 4B prikazuje promenu pH vrednosti tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0040] Slike 5A i 5B prikazuju promenu polisorbata 80 tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima, pri čemu Slika 5A prikazuje promenu polisorbata 80 tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 5B prikazuje promenu polisorbata 80 tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0041] Slike 6A i 6B prikazuju promenu koncentracije proteina tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima, pri čemu Slika 6A prikazuje promenu koncentracije proteina tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 6B prikazuje promenu koncentracije proteina tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0042] Slike 7A i 7B prikazuju promenu monomera (neagregirano dvovalentno IgG antitelo pune dužine) tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima merenim SEC-UHPLC, pri čemu Slika 7A prikazuje promenu % monomera tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 7B prikazuje promenu % monomera tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0043] Slike 8A i 8B prikazuju promenu HMW tokom vremena pod ubrzanim i naponskim uslovima merenim SEC-UHPLC-om, pri čemu Slika 8A prikazuje promenu HMW% tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 8B prikazuje promenu HMW% tokom vremena pod naponskim uslovima.
[0044] Slike 9A i 9B prikazuju promenu NMV tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima merenim pomoću SEC-UHPLC, pri čemu Slika 9A prikazuje promenu NMV% tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 9B prikazuje promenu NMV% tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0045] Slike 10A i 10B prikazuju promenu IgG tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima mereno neredukovanim CE-SDS-om, pri čemu Slika 10A prikazuje promenu IgG% tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 10B prikazuje promenu IgG% tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0046] Slike 11A i 11B prikazuju promenu HHL tokom vremena pod ubrzanim i naponskim uslovima merenim neredukovanim CE-SDS-om, pri čemu Slika 11A prikazuje promenu HHL% tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 11B prikazuje promenu HHL% tokom vremena pod naponskim uslovima.
[0047] Slike 12A i 12B prikazuju promenu HC+LC tokom vremena pod ubrzanim i naponskim uslovima merenim redukovanim CE-SDS-om, pri čemu Slika 12A prikazuje promenu HC+LC% tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 12B prikazuje promenu HC+LC% tokom vremena pod naponskim uslovima.
[0048] Slike 13A i 13B prikazuju promenu glavnih vrsta tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima merenim icIEF-om, pri čemu Slika 13A prikazuje promenu glavnih vrsta u procentu tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 13B prikazuje promenu glavnih vrsta u procentu tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0049] [0042] Slike 14A i 14B prikazuju promenu kiselih vrsta tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima merenim icIEF-om, pri čemu Slika 14A prikazuje promenu% kiselih vrsta tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 14B prikazuje promenu% kiselih vrsta tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0050] Slike 15A i 15B prikazuju promenu baznih vrsta tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima merenim icIEF-om, pri čemu Slika 15A prikazuje promenu baznih vrsta u procentu tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 15B prikazuje promenu baznih vrsta u procentu tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0051] Slike 16A i 16B prikazuju promenu nivoa oksidacije tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima merenim pomoću RP-HPLC, pri čemu Slika 16A prikazuje promenu procenta oksidacije tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 16B prikazuje promenu procenta oksidacije tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0052] Slike 17A, 17B i 17C prikazuju promenu nivoa podvidljivih čestica tokom vremena pod ubrzanim uslovima merenim MFI metodom, pri čemu Slika 17A prikazuje promenu čestica od ≥ 2 mikrona tokom vremena, Slika 17B prikazuje promenu čestica od ≥ 10 mikrona tokom vremena, a Slika 17C prikazuje promenu čestica od ≥ 25 mikrona tokom vremena.
[0053] Slike 18A i 18B prikazuju promenu potencije antitela tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima mereno ELISA testom vezivanja IL-6, pri čemu Slika 18A prikazuje promenu procenta vezivanja IL-6 u poređenju sa referentnim standardom tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 18B prikazuje promenu procenta vezivanja IL-6 u poređenju sa referentnim standardom tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0054] Slike 19A i 19B prikazuju promenu potencije antitela tokom vremena pod ubrzanim i stresnim uslovima mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija, pri čemu Slika 19A prikazuje promenu procenta vezivanja IL-6 u poređenju sa referentnim standardom tokom vremena pod ubrzanim uslovima, a Slika 19B prikazuje promenu procenta vezivanja IL-6 u poređenju sa referentnim standardom tokom vremena pod stresnim uslovima.
[0055] Slika 20 prikazuje promenu pH vrednosti tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja.
[0056] Slika 21 prikazuje promenu polisorbata 80 tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja.
[0057] Slika 22 prikazuje promenu koncentracije proteina tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja.
[0058] [0051] Slike 23A, 23B i 23C prikazuju promene monomera (neagregirano dvovalentno IgG antitelo pune dužine), HMW i LMW pomoću SEC tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja, pri čemu Slika 23A prikazuje promenu% monomera tokom vremena (strelica pokazuje na granicu% monomera na 24 meseca sa linearnom kinetičkom predviđanjem na 95% pouzdanosti za sve serije, pri čemu je naznačena serija ona koja je najbliža granici), Slika 23B prikazuje promenu% HMW tokom vremena (strelica pokazuje na granicu% HMW na 24 meseca sa linearnom kinetičkom predviđanjem na 95% pouzdanosti za sve serije, pri čemu je naznačena serija ona koja je najbliža granici), i Slika 23C prikazuje promenu% LMW tokom vremena.
[0059] Slika 24 prikazuje preklapanje hromatografskih profila Lota CMC-M-0061, upoređujući promene pod uslovima dugotrajnog skladištenja sa promenama pod ubrzanim uslovima (25°C) i uslovima stresa (40°C) nakon 3 meseca.
[0060] Slike 25A i 25B prikazuju promene IgG i HHL pod uticajem neredukovanog CE-SDS-a tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja, pri čemu Slika 25A prikazuje promenu IgG% tokom vremena (strelica pokazuje na granicu IgG% nakon 24 meseca sa linearnom kinetičkom predviđanjem sa 95% pouzdanosti za sve serije, pri čemu je naznačena serija ona koja je najbliža granici), a Slika 25B prikazuje promenu HHL% tokom vremena.
[0061] Slika 26 prikazuje preklapanje elektroforetskih profila Lota CMC-M-0061, upoređujući promene pod uslovima dugotrajnog skladištenja (5°C) sa promenama pod uslovima ubrzanog skladištenja (25°C) i uslovima stresa (40°C) nakon 3 meseca.
[0062] Slika 27 prikazuje promenu HC+LC pomoću redukovanog CE-SDS tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja (strelica pokazuje na granicu HC+LC% na 24 meseca sa linearnom kinetičkom predviđanjem sa 95% pouzdanosti za sve serije, pri čemu su naznačene serije one koje su izvan granice).
[0063] Slika 28 prikazuje preklapanje elektroforetskih profila Lota CMC-M-0061, upoređujući promene pod uslovima dugotrajnog skladištenja (5°C) sa promenama pod uslovima ubrzanog skladištenja (25°C) i uslovima stresa (40°C) nakon 3 meseca.
[0064] Slike 29A, 29B i 29C prikazuju promene glavnih vrsta, kiselih vrsta i baznih vrsta pod uticajem icIEF-a tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja, pri čemu Slika 29A prikazuje promenu glavnih vrsta u procentu tokom vremena, Slika 29B prikazuje promenu kiselih vrsta u procentu tokom vremena, a Slika 29C prikazuje promenu baznih vrsta u procentu tokom vremena.
[0065] Slika 30 prikazuje preklapanje elektroforetskih profila Lota CMC-M-0061, upoređujući promene pod uslovima dugotrajnog skladištenja (5°C) sa promenama pod uslovima ubrzanog skladištenja (25°C) i uslovima stresa (40°C) nakon 3 meseca.
[0066] Slika 31 prikazuje promenu nivoa oksidacije tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja mereno pomoću RP-HPLC.
[0067] Slike 32A i 32B prikazuju promenu nivoa subvidljivih čestica tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja mereno HIAC-om, pri čemu Slika 32A prikazuje promenu ≥ čestica veličine 10 mikrona tokom vremena, a Slika 32B prikazuje promenu čestica veličine ≥ 25 mikrona tokom vremena.
[0068] Slike 33A, 33B i 33C prikazuju promenu nivoa subvidljivih čestica tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja mereno MFI metodom, pri čemu Slika 33A prikazuje promenu čestica od ≥ 2 mikrona tokom vremena, Slika 33B prikazuje promenu čestica od ≥ 10 mikrona tokom vremena, a Slika 33C prikazuje promenu čestica od ≥ 25 mikrona tokom vremena.
[0069] Slike 34A i 34B prikazuju promenu jačine antitela tokom vremena pod uslovima dugotrajnog skladištenja, pri čemu Slika 34A prikazuje promenu jačine antitela merenu ELISA testom za vezivanje IL-6, a Slika 34B prikazuje promenu jačine antitela merenu HEK Blue BioAssay-om.
[0071] 5. DETALJAN OPIS
[0073] 5.1. Definicije
[0074] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju značenje koje je uobičajeno razumljivo stručnjaku u oblasti na koju se pronalazak odnosi.
[0075] „Stabilna“ formulacija antitela je ona u kojoj antitelo u suštini zadržava svoju fizičku stabilnost i/ili hemijsku stabilnost i/ili svoju biološku aktivnost nakon skladištenja. Period skladištenja se generalno bira na osnovu predviđenog roka trajanja formulacije. U struci su dostupne razne analitičke tehnike za merenje stabilnosti proteina. Primeri analitičkih tehnika opisani su u nastavku. Pod „značajno zadržava“ se podrazumeva zadržavanje od 85% ili veće, kao što je zadržavanje od najmanje 90% ili zadržavanje od najmanje 95%.
[0076] Protein „zadržava svoju fizičku stabilnost“ u farmaceutskoj formulaciji ako ne pokazuje značajne fizičke promene kao što su agregacija, taloženje i/ili denaturacija pri vizuelnom pregledu boje i/ili bistrine, ili mereno rasejanjem UV svetlosti ili hromatografijom.
[0077] [0066] Protein „zadržava svoju hemijsku stabilnost“ u farmaceutskoj formulaciji ako se ne pokažu značajne hemijske promene proteina. Hemijska stabilnost se može proceniti detekcijom i kvantifikacijom hemijski izmenjenih oblika proteina. Hemijska promena može uključivati modifikaciju veličine (npr. isecanje) koja se može proceniti korišćenjem hromatografije isključivanja po veličini, SDS-PAGE i/ili matrično potpomognute laserske desorpcione jonizacije/vremenske masene spektrometrije Druge vrste hemijskih promena uključuju promenu naelektrisanja (npr. koja se javlja kao rezultat deamidacije, oksidacije i/ili izomerizacije) koja se može proceniti, na primer, jonoizmenjivačkom hromatografijom.
[0078] Antitelo „zadržava svoju biološku aktivnost“ u farmaceutskoj formulaciji ako se biološka aktivnost antitela u datom trenutku značajno ne promeni u odnosu na biološku aktivnost koja je pokazana u vreme kada je farmaceutska formulacija pripremljena, kao što je utvrđeno, na primer, testom vezivanja antigena. „Biološka aktivnost“ monoklonskog antitela odnosi se na sposobnost antitela da se veže za antigen i rezultira merljivim biološkim odgovorom koji se može meriti in vitro ili in vivo. Takva aktivnost može biti antagonistička ili agonistička.
[0079] „Histidinski pufer“ je pufer koji sadrži histidinske jone. Primeri histidinskih pufera uključuju rastvore histidin hlorida, histidin acetata, histidin fosfata i histidin sulfata. Histidinski pufer ili histidin-HCl pufer ima pH vrednost od oko 5,5 do oko 6,5, od oko 5,6 do oko 6,4, od oko 5,7 do oko 6,3, od oko 5,8 do oko 6,2, od oko 5,9 do oko 6,1 ili oko 6,0.
[0080] Termin „antitelo“ se koristi u najširem smislu i posebno obuhvata monoklonska antitela (uključujući monoklonska antitela pune dužine), poliklonska antitela, multispecifična antitela (npr. bispecifična antitela) i fragmente antitela, sve dok pokazuju željenu biološku aktivnost.
[0081] „Fragmenti antitela“ obuhvataju deo antitela pune dužine, generalno njegov deo za vezivanje antigena ili varijabilni region. Primeri fragmenata antitela uključuju Fab fragmente, Fab' fragmente, F(ab')2 fragmente, Fv fragmente, scFv (sFv) fragmente, scFv-Fc fragmente, diatela, linearna antitela, jednolančane molekule antitela i multispecifična antitela formirana od fragmenata antitela.
[0082] Pod „interleukinom 6 (IL-6)“ ili „IL-6 polipeptidom“ podrazumeva se polipeptid ili njegov fragment koji ima najmanje oko 85% ili više identiteta aminokiselina sa aminokiselinskom SEQvencom datom pod NCBI pristupnim brojem NP_000591 i koji ima biološku aktivnost IL-6. IL-6 je pleotropni citokin sa višestrukim biološkim funkcijama. Primeri bioloških aktivnosti IL-6 uključuju imunostimulatorne i proinflamatorne aktivnosti. Pod „nukleinskom kiselinom interleukina 6 (IL-6)“ podrazumeva se polinukleotid koji kodira polipeptid interleukina 6 (IL-6). Primer SEQvence nukleinske kiseline interleukina 6 (IL-6) dat je pod NCBI pristupnim brojem NM_000600.
[0083] Pod „IL-6 antitelom“ ili „anti-IL-6 antitelom“ podrazumeva se antitelo koje se specifično vezuje za IL-6. Anti-IL-6 antitela uključuju monoklonalna i poliklonalna antitela koja su specifična za IL-6, i njihove fragmente ili derivate koji vezuju antigen. Anti-IL-6 antitela su detaljnije opisana u odeljku 6.2.2.1 ispod.
[0084] Procenat „identiteta“ između polipeptidne SEQvence i referentne SEQvence definisan je kao procenat aminokiselinskih ostataka u polipeptidnoj SEQvenci koji su identični aminokiselinskim ostacima u referentnoj SEQvenci, nakon poravnanja SEQvenci i uvođenja praznina, ako je potrebno, da bi se postigao maksimalni procenat identiteta SEQvence. Poravnanje u svrhu određivanja procentualnog identiteta aminokiselinskih SEQvenci može se postići na različite načine koji su u okviru stručnosti u ovoj oblasti, na primer, korišćenjem javno dostupnog računarskog softvera kao što su BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW, CLUSTAL OMEGA ili MUSCLE softver. Stručnjaci u ovoj oblasti mogu odrediti odgovarajuće parametre za poravnavanje SEQvenci, uključujući sve algoritme potrebne za postizanje maksimalnog poravnanja duž cele dužine SEQvenci koje se upoređuju. Osim ako nije drugačije naznačeno, procenat identiteta SEQvence se određuje korišćenjem BLAST algoritama sa podrazumevanim parametrima.
[0085] Pod „IL-6 posredovanim inflamatornim poremećajem“ podrazumeva se bilo koji poremećaj za koji se zna ili se sumnja da IL-6 doprinosi etiologiji bolesti ili bilo kom od njenih simptoma.
[0086] Pod „subjektom“ se podrazumeva ljudski ili neljudski sisar, uključujući, ali ne ograničavajući se na, goveda, kopitare, pse, ovce, mačke i glodare, uključujući miševe i pacove. „Pacijent“ je ljudski subjekt.
[0087] Kako se ovde koriste, termini „lečiti“, „lečenje“, „tretman“ i slično odnose se na smanjenje ili ublažavanje poremećaja i/ili znakova ili simptoma povezanih sa njim, ili usporavanje ili zaustavljanje njegovog napredovanja. Treba razumeti da, iako nije isključeno, lečenje poremećaja ili stanja ne zahteva da se poremećaj, stanje ili simptomi povezani sa njim potpuno eliminišu.
[0088] U ovom otkriću, „koji se sastoji“, „koji sadrži“, „koji obuhvata” „ima“, „uključuje“, „uključujući“ i njihove jezičke varijante imaju značenje koje im je pripisano u američkom patentnom pravu, dozvoljavajući prisustvo dodatnih komponenti pored onih koje su eksplicitno navedene.
[0089] Termin „oko“ označava i obuhvata naznačenu vrednost i raspon iznad i ispod te vrednosti. Izraz „približno“ može da označava određenu vrednost ± 10%, ± 5% ili ± 1%. Gde je primenljivo, izraz „približno“ može da označava određenu vrednost (vrednosti) ± jednu standardnu devijaciju te vrednosti (vrednosti). Ako nije drugačije naznačeno, „približno“ označava ± 10% od naznačene vrednosti.
[0090] [0079] Tamo gde su dati opsezi, uključene su i krajnje tačke. Štaviše, treba razumeti da, osim ako nije drugačije naznačeno ili drugačije očigledno iz konteksta i razumevanja stručnjaka u ovoj oblasti, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu pretpostaviti bilo koju specifičnu vrednost ili podopseg unutar navedenih opsega u različitim otelotvorenjima pronalaska, do desetog dela jedinice donje granice opsega, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0092] 5.2. Formulacija
[0093] Ovde je opisana sterilna, stabilna, vodena formulacija (farmaceutski sastav) koja sadrži antitelo. Formulacija može dalje da sadrži najmanje jedan saharid. Formulacija može dalje da sadrži najmanje jedan surfaktant. Formulacija može dalje da sadrži najmanje jednu slobodnu amino-kiselinu. Formulacija može dalje da sadrži najmanje jedan antioksidant. Formulacija može dalje da sadrži najmanje jednu pufersku komponentu. Formulacija može da sadrži antitelo, najmanje jedan saharid, najmanje jedan surfaktant, najmanje jednu slobodnu aminokiselinu, najmanje jedan antioksidans i najmanje jednu pufersku komponentu. Takođe je ovde opisana formulacija koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela i oko 5 mM do oko 15 mM metionina.
[0095] 5.2.1. Koncentracije antitela
[0096] Ovde je opisana koncentracija antitela u formulaciji koja je najmanje oko 5 mg/ml, najmanje oko 10 mg/ml, najmanje oko 15 mg/ml, najmanje oko 20 mg/ml, najmanje oko 30 mg/ml, najmanje oko 50 mg/ml, najmanje oko 100 mg/ml, najmanje oko 150 mg/ml, najmanje oko 200 mg/ml, najmanje oko 250 mg/ml ili najmanje oko 300 mg/ml. Ovde je opisana koncentracija antitela u formulaciji koja je od oko 5 mg/ml do oko 300 mg/ml, od oko 10 mg/ml do oko 250 mg/ml, od oko 20 mg/ml do oko 200 mg/ml, od oko 30 mg/ml do oko 150 mg/ml ili od oko 50 mg/ml do oko 100 mg/ml. Ovde je opisana koncentracija antitela u formulaciji koja je oko 5 mg/ml, oko 7,5 mg/ml, oko 10 mg/ml, oko 15 mg/ml, oko 20 mg/ml, oko 30 mg/ml, oko 50 mg/ml, oko 70 mg/ml, oko 100 mg/ml, oko 120 mg/ml ili oko 150 mg/ml.
[0097] Ovde je opisana koncentracija antitela u formulaciji koja je najmanje 5 mg/ml, najmanje 10 mg/ml, najmanje 15 mg/ml, najmanje 20 mg/ml, najmanje 30 mg/ml, najmanje 50 mg/ml, najmanje 100 mg/ml, najmanje 150 mg/ml, najmanje 200 mg/ml, najmanje 250 mg/ml ili najmanje 300 mg/ml. Ovde je opisana koncentracija antitela u formulaciji od 5 mg/ml do 300 mg/ml, 10 mg/ml do 250 mg/ml, 20 mg/ml do 200 mg/ml, 30 mg/ml do 150 mg/ml ili 50 mg/ml do 100 mg/ml. Ovde je opisana koncentracija antitela u formulaciji od 5 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml, 70 mg/ml, 100 mg/ml, 120 mg/ml ili 150 mg/ml.
[0098] 5.2.2. Antitela
[0099] Antitela opisana ovde uključuju, npr., prirodna antitela, monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela (npr. bispecifična antitela) formirana od najmanje dva antitela, fragmente antitela (npr. fragmente antitela koji se vezuju za i/ili prepoznaju jedan ili više antigena), mišja antitela, himerna antitela, humanizovana antitela, ljudska antitela i antitela i fragmente antitela izolovane iz biblioteka faga antitela.
[0100] Antitelo opisano ovde je usmereno protiv jednog ili više antigena. Primeri odgovarajućih antiinflamatornih i/ili antikancerogenih antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, anti-TNF alfa antitela kao što su adalimumab, infliksimab, etanercept, golimumab i certolizumab pegol; anti-IL1b antitela kao što je kanakinumab; anti-IL12/23 antitela kao što su ustekinumab i briakinumab; anti-IL2R antitela, kao što je daklizumab; anti-BAFF antitela kao što je belimumab; anti-CD20 antitela kao što je rituksimab; anti-CD22 antitela kao što je epratuzumab; anti-CD25 antitela kao što je daklizumab; anti-CD30 antitela kao što je iratumumab; anti-CD33 antitela kao što je gemtuzumab; anti-CD52 antitela kao što je alemtuzumab; anti-CD152 antitela kao što je ipilimumab; anti-EGFR antitela kao što je cetuksimab; anti-VEGF antitela kao što je bevacizumab; anti-HER2 antitela kao što su trastuzumab i pertuzumab; anti-IL-6R antitela kao što su tocilizumab, sarilumab i vobarilizumab; i anti-IL-6 antitela, kao što su siltuksimab, gerilimzumab (takođe poznat kao gerilizumab) i ziltivekimab.
[0102] 5.2.2.1. Anti-IL-6 Antitelo
[0104] Takođe je ovde opisana formulacija antitela koja sadrži anti-IL-6 antitelo.
[0105] [0086] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 2 mg/ml do oko 200 mg/ml anti-IL-6 antitela, kao što je oko 2 mg/ml do oko 5 mg/ml, oko 2 mg/ml do oko 10 mg/ml, oko 2 mg/ml do oko 30 mg/ml, oko 2 mg/ml do oko 60 mg/ml, oko 2 mg/ml do oko 120 mg/ml, oko 2 mg/ml do oko 200 mg/ml, oko 5 mg/ml do oko 10 mg/ml, oko 5 mg/ml do oko 30 mg/ml, oko 5 mg/ml do oko 60 mg/ml, oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml, oko 5 mg/ml do oko 200 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 30 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 60 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 120 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 200 mg/ml, oko 30 mg/ml do oko 60 mg/ml, oko 30 mg/ml do oko 120 mg/ml, oko 30 mg/ml do oko 200 mg/ml, oko 60 mg/ml do oko 120 mg/ml, oko 60 mg/ml do oko 200 mg/ml, ili oko 120 mg/ml do oko 200 mg/ml anti-IL-6 antitela. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži 2 mg/ml do 200 mg/ml anti-IL-6 antitela, kao što je 2 mg/ml do 5 mg/ml, 2 mg/ml do 10 mg/ml, 2 mg/ml do 30 mg/ml, 2 mg/ml do 60 mg/ml, 2 mg/ml do 120 mg/ml, 2 mg/ml do 200 mg/ml, 5 mg/ml do 10 mg/ml, 5 mg/ml do 30 mg/ml, 5 mg/ml do 60 mg/ml, 5 mg/ml do 120 mg/ml, 5 mg/ml do 200 mg/ml, 10 mg/ml do 30 mg/ml, 10 mg/ml do 60 mg/ml, 10 mg/ml do 120 mg/ml, 10 mg/ml do 200 mg/ml, 30 mg/ml do 60 mg/ml, 30 mg/ml do 120 mg/ml, 30 mg/ml do 200 mg/ml, 60 mg/ml do 120 mg/ml, 60 mg/ml do 200 mg/ml ili 120 mg/ml do 200 mg/ml anti-IL-6 antitela. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela.
[0106] Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje neutrališe biološku aktivnost IL-6. Ovde je opisano neutrališuće antitelo koje sprečava vezivanje IL-6 za IL-6 receptor.
[0107] Ovde je opisano IL-6 antitelo koje je monoklonsko antitelo protiv IL-6. Ovde je opisano IL-6 antitelo koje je poliklonalni sastav koji sadrži više vrsta anti-IL-6 antitela, pri čemu svako od njih ima jedinstvene CDR-ove.
[0108] Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje je Fab, Fab', F(ab')<2>, Fv, scFv, (scFv)<2>, molekul antitela sa jednim lancem, antitelo sa dvostrukim varijabilnim domenom, antitelo sa jednim varijabilnim domenom, linearno antitelo ili antitelo sa V domenom.
[0109] Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca. Ovde je opisan teški lanac čiji je konstantni region Fc, opciono ljudski Fc. Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca klase izabrane iz IgG, IgA, IgD, IgE i IgM. Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca klase IgG i podklasu izabranu od IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4.
[0110] Ovde je opisano antitelo koje je bispecifično ili multispecifično, pri čemu najmanje jedan od delova koji vezuju antigen ima specifičnost za IL-6.
[0111] Ovde je opisano antitelo koje je potpuno ljudsko. Ovde je opisano antitelo koje je humanizovano. Ovde je opisano antitelo koje je himerno i ima neljudske V regione i ljudske C regionalne domene. Ovde je opisano antitelo koje je mišje.
[0112] Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje ima K<D>za vezivanje ljudskog IL-6 manju od 100 nM. Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje ima K<D>za vezivanje ljudskog IL-6 manju od 75 nM, 50 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM ili 10 nM. Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje ima K<D>za vezivanje ljudskog IL-6 manju od 5 nM, 4 nM, 3 nM ili 2 nM. Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje ima K<D>za vezivanje za ljudski IL-6 manju od 1 nM, 750 pM ili 500 pM. Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje ima KD za vezivanje humanog IL-6 od najviše 500 pM, 400 pM, 300 pM, 200 pM ili 100 pM.
[0113] Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje ima vreme polueliminacije nakon intravenske primene od najmanje 7 dana. Ovde je opisano da anti-IL-6 antitelo ima vreme polueliminacije od najmanje 14 dana, najmanje 21 dan ili najmanje 30 dana.
[0114] Described herein is an anti-IL-6 antibody has a human IgG constant region with at least one amino acid substitution that extends serum half-life as compared to the unsubstituted human IgG constant domain.
[0115] Konstantni domen IgG može da sadrži supstitucije na ostacima 252, 254 i 256, pri čemu je supstitucija aminokiseline na ostatku aminokiseline 252 supstitucija tirozinom, supstitucija aminokiseline na ostatku aminokiseline 254 je supstitucija treoninom, a supstitucija aminokiseline na ostatku aminokiseline 256 je supstitucija glutaminskom kiselinom („YTE“). Vidi U.S Pat. Br. 7,083,784. U određenim ostvarenjima sa produženim poluživotom, konstantni domen IgG sadrži supstitucije odabrane iz T250Q/M428L (Hinton et al., J. Immunology 176:346-356 (2006)); N434A (Yeung et al., J. Immunology 182:7663-7671 (2009)); ili T307A/E380A/N434A (Petkova et al., International Immunology, 18: 1759-1769 (2006)).
[0116] Poluživot eliminacije anti-IL-6 antitela može se povećati korišćenjem svojstava vezivanja FcRN-a ljudskog serumskog albumina. Antitelo može biti konjugovano sa albuminom (Smith et al., Bioconjug. Chem., 12: 750-756 (2001)). Anti-IL-6 antitelo može biti spojeno sa bakterijskim domenima koji vezuju albumin (Stork et al., Prot. Eng. Design Science 20: 569-576 (2007)). Anti-IL-6 antitelo može biti spojeno sa peptidom koji vezuje albumin (Nguygen et al., Prot Eng Design Sel 19: 291-297 (2006)). Anti-IL-6 antitelo može biti bispecifično, sa jednom specifičnošću prema IL-6, a jednom specifičnošću prema humanom serumskom albuminu (Ablynx, WO 2006/122825 (bispecifično nanotelo)).
[0117] Poluživot eliminacije anti-IL-6 antitela može se povećati pegilacijom (Melmed et al., Nature Reviews Drug Discovery 7: 641-642 (2008)); konjugacijom HPMA kopolimera (Lu et al., Nature Biotechnology 17: 1101-1104 (1999)); konjugacijom dekstrana (Nuclear Medicine Communications, 16: 362-369 (1995)); konjugacijom sa homo-amino-kiselinskim polimerima (HAP; HAPylation) (Schlapschy et al., Prot Eng Design Sel 20: 273-284 (2007)); ili polisijalilacijom (Constantinou et al., Bioconjug. Chem. 20: 924-931 (2009)).
[0118] Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje obuhvata svih šest CDR-ova COR-001 (takođe poznatih kao ziltivekimab i MEDI5117), siltuksimab, gerilimzumab, sirukumab, clazakizumab, olokizumab, VX30 (VOP-R003; Vaccinex), EB-007 (EBI-029; Eleven Bio), ili FM101 (Femta Pharmaceuticals, Lonza). Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje obuhvata VH i VL domene COR-001, siltuksimaba, gerilimzumaba, sirukumaba, clazakizumaba, olokizumaba, VKS30 (VOP-R003; Vaccinex), EB-007 (EBI-029; Eleven Bio), ili FM101 (Femta Pharmaceuticals, Lonza). Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje je (to jest, sadrži teške i lake lance) COR-001 (ziltivekimab),
[0119] COR-001 Teški lanac EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISSNYMIWVRQAPGKGLEWVSDLYYYAGDTYY ADSVKGRFTMSRDISKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARWADDHPPWIDLWGRGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG PSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 9)
[0121] COR-001 Laki lanac DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKVLIYKASTLESGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSWLGGSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPS DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10)
[0123] [00101] Ovde je opisano anti-IL-6 antitelo koje je derivat COR-001. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VH CDR1 koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 1. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VH CDR2 koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 2. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VH CDR3 koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 3. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VL CDR1 koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 4. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VL CDR2 koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 5. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VL CDR3 koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 6.
[0124] [00102] Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VH domen koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 7. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VL domen koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 8. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži VH domen koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 7 i VL domen koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 8.
[0125] [00103] Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži teški lanac koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 9. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži laki lanac koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 10. Ovde je opisan derivat COR-001 koji sadrži teški lanac koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identičnost sa SEQ ID NO: 9 i laki lanac koji ima najmanje oko 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 99% identiteta sa SEQ ID NO: 10.
[0127] 5.2.3. Antioksidanti
[0128] [00104] Ovde je opisana formulacija koja sadrži antioksidans.
[0129] [00105] Ovde je opisan antioksidant koji je u koncentraciji od oko 1 mM do oko 100 mM, kao što je oko 2 mM do oko 80 mM, oko 3 mM do oko 50 mM, oko 5 mM do oko 30 mM, ili oko 10 mM do oko 20 mM. Ovde je opisan antioksidant koji je u koncentraciji od 1 mM do 100 mM, kao što je 2 mM do 80 mM, 3 mM do 50 mM, 5 mM do 30 mM, ili 10 mM do 20 mM.
[0130] [00106] Ovde je opisan antioksidant koji je prirodno jedinjenje. Ovde je opisan antioksidant koji je sintetičko jedinjenje. Ovde je opisan antioksidant koji se bira između helatnih agenasa, redukcionih agenasa, hvatača kiseonika i terminatora lanca, kao što su superoksid dismutaza (SOD), vitamin C ili E, metionin, cistein, glutation, EDTA, natrijum tiosulfat, katalaza ili platina. Ovde je opisan antioksidant koji je limunska kiselina, mokraćna kiselina, askorbinska kiselina, lipoična kiselina, glutation, tokoferol, karoten, likopen, cistein ili metionin.
[0132] 5.2.3.1. Metionin
[0134] [00107] Ovde je opisana formulacija koja sadrži metionin. Ovde je opisano a, formulacija sadrži L-metionin.
[0135] [00108] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje oko 1 mM, najmanje oko 2 mM, najmanje oko 5 mM, najmanje oko 10 mM, najmanje oko 15 mM, najmanje oko 20 mM, najmanje oko 25 mM, najmanje oko 50 mM, ili najmanje oko 100 mM metionina. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 1 mM do oko 100 mM, oko 2 mM do oko 80 mM, oko 5 mM do oko 50 mM, oko 10 mM do oko 20 mM metionina. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 1 mM, oko 2 mM, oko 5 mM, oko 10 mM, oko 15 mM, oko 20 mM, oko 25 mM, oko 50 mM ili oko 100 mM metionina. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 1 mM do oko 50 mM metionina. U posebnim rešenjima, formulacija sadrži oko 5 mM do oko 15 mM metionina. U specifičnim rešenjima, formulacija sadrži oko 10 mM metionina.
[0136] [00109] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje 1 mM, najmanje 2 mM, najmanje 5 mM, najmanje 10 mM, najmanje 15 mM, najmanje 20 mM, najmanje 25 mM, najmanje 50 mM, ili najmanje 100 mM metionina. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 1 mM do 100 mM, 2 mM do 80 mM, 5 mM do 50 mM, 10 mM do 20 mM metionina. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 1 mM, 2 mM, 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 50 mM ili 100 mM metionina. U nekim realizacijama, formulacija sadrži 1 mM do 50 mM metionina. U pojedinim realizacijama, formulacija sadrži 5 mM do 15 mM metionina. U posebnim realizacijama, formulacija sadrži 10mM metionina.
[0138] 5.2.4. Surfaktanti
[0139] [00110] Ovde je opisana kompozicija koja sadrži surfaktant. Surfaktant može smanjiti površinski napon tečnosti. U nekim realizacijama, surfaktant koji je nejonski surfaktant. Primeri surfaktanata uključuju polisorbat (polioksietilen sorbitan monolaurat, na primer, polisorbat 20 i polisorbat 80); TRITON (t-oktilfenoksipolietoksietanol); natrijum dodecil sulfat (SDS); natrijum laurel sulfat; natrijum oktil glikozid; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sulfobetain; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sarkozin; linoleil-, miristil- ili cetil-betain; lauroamidopropil-, kokamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-betain (npr. lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-dimetilamin; natrijum metil kokoil- ili dinatrijum metil oleil-taurat; sorbitan monopalmitat; serija MONAQUAT (Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.); polietil glikol (PEG), polipropilen glikol (PPG) i kopolimeri pooksietilen i poloksipropilen glikola (npr. Pluroniks/Poloksamer, PF68 itd.). Surfaktant može biti polisorbat. Polisorbat može biti polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60 ili polisorbat 80.
[0140] [00111] Ovde je opisana kompozicija koja sadrži surfaktant u koncentraciji od oko 0,001% do oko 1%, kao što je oko 0,001% do oko 0,1%, oko 0,005% do oko 0,2%, oko 0,01% do oko 0,2%, ili oko 0,05% do oko 0,1% (m/v). Ovde je opisana kompozicija koja sadrži surfaktant u koncentraciji od 0,001% do 1%, kao što je 0,001% do 0,1%, 0,005% do 0,2%, 0,01% do 0,2%, ili 0,05% do 0,1% (m/v).
[0142] 5.2.4.1. Polisorbat 80
[0144] [00112] U nekim realizacijama, formulacija sadrži polisorbat 80 (PS80).
[0145] [00113] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje oko 0,001%, najmanje oko 0,002%, najmanje oko 0,003%, najmanje oko 0,005%, najmanje oko 0,01%, najmanje oko 0,02%, najmanje oko 0,05%, najmanje oko 0,1%, najmanje oko 0,2%, najmanje oko 0,5%, ili najmanje oko 1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,001% do oko 1%, oko 0,002% do oko 0,5%, oko 0,005% do oko 0,2%, ili oko 0,01% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,001%, oko 0,002%, oko 0,003%, oko 0,005%, oko 0,01%, oko 0,02%, oko 0,05%, oko 0,07%, oko 0,1%, oko 0,2%, oko 0,5%, ili oko 1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,005% do oko 0,5% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,05% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,07% (m/v) polisorbata 80.
[0146] [00114] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje 0,001%, najmanje 0,002%, najmanje 0,003%, najmanje 0,005%, najmanje 0,01%, najmanje 0,02%, najmanje 0,05%, najmanje 0,1%, najmanje 0,2%, najmanje 0,5%, ili najmanje 1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,001% do 1%, 0,002% do 0,5%, 0,005% do 0,2% ili 0,01% do 0,1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,07%, 0,1%, 0,2%, 0,5% ili 1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,005% do 0,5% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,03% do 0,1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,05% do 0,1% (m/v) polisorbata 80. U određenim realizacijama, formulacija sadrži 0,07% (m/v) polisorbata 80.
[0148] 5.2.4.2. Polisorbat 60
[0150] [00115] Ovde je opisana formulacija koja sadrži polisorbat 60 (PS60).
[0151] [00116] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje oko 0,001%, najmanje oko 0,002%, najmanje oko 0,003%, najmanje oko 0,005%, najmanje oko 0,01%, najmanje oko 0,02%, najmanje oko 0,05%, najmanje oko 0,1%, najmanje oko 0,2%, najmanje oko 0,5%, ili najmanje oko 1% (m/v) polisorbata 60. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,001% do oko 1%, oko 0,002% do oko 0,5%, oko 0,005% do oko 0,2%, ili oko 0,01% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 60. U nekim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,001%, oko 0,002%, oko 0,003%, oko 0,005%, oko 0,01%, oko 0,02%, oko 0,05%, oko 0,07%, oko 0,1%, oko 0,2%, oko 0,5%, ili oko 1% (m/v) polisorbata 60. U određenim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 60. U određenim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,05% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 60. U određenim aspektima, formulacija sadrži oko 0,07% (m/v) polisorbata 60.
[0152] [00117] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje 0,001%, najmanje 0,002%, najmanje 0,003%, najmanje 0,005%, najmanje 0,01%, najmanje 0,02%, najmanje 0,05%, najmanje 0,1%, najmanje 0,2%, najmanje 0,5%, ili najmanje 1% (m/v) polisorbata 60. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,001% do 1%, 0,002% do 0,5%, 0,005% do 0,2%, ili 0,01% do 0,1% (m/v) polisorbata 60. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,07%, 0,1%, 0,2%, 0,5% ili 1% (m/v) polisorbata 60. U određenim realizacijama, formulacija sadrži 0,03% do 0,1% (m/v) polisorbata 60. U određenim realizacijama, formulacija sadrži 0,05% do 0,1% (m/v) polisorbata 60. U određenim aspektima, formulacija sadrži 0,07% (m/v) polisorbata 60.
[0154] 5.2.4.3. Polisorbat 40
[0156] [00118] Ovde je opisana formulacija koja sadrži polisorbat 40 (PS40).
[0157] [00119] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje oko 0,001%, najmanje oko 0,002%, najmanje oko 0,003%, najmanje oko 0,005%, najmanje oko 0,01%, najmanje oko 0,02%, najmanje oko 0,05%, najmanje oko 0,1%, najmanje oko 0,2%, najmanje oko 0,5% ili najmanje oko 1% (m/v) polisorbata 40. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,001% do oko 1%, oko 0,002% do oko 0,5%, oko 0,005% do oko 0,2%, ili oko 0,01% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 40. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,001%, oko 0,002%, oko 0,003%, oko 0,005%, oko 0,01%, oko 0,02%, oko 0,05%, oko 0,07%, oko 0,1%, oko 0,2%, oko 0,5%, ili oko 1% (m/v) polisorbata 40. U određenim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 40. U određenim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,05% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 40. U pojedinim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,07% polisorbata 40.
[0158] [00120] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje 0,001%, najmanje 0,002%, najmanje 0,003%, najmanje 0,005%, najmanje 0,01%, najmanje 0,02%, najmanje 0,05%, najmanje 0,1%, najmanje 0,2%, najmanje 0,5%, ili najmanje 1% (m/v) polisorbata 40. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,001% do 1%, 0,002% do 0,5%, 0,005% do 0,2%, ili 0,01% do 0,1% (m/v) polisorbata 40. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,07%, 0,1%, 0,2%, 0,5% ili 1% (m/v) polisorbata 40. U određenim realizacijama, formulacija sadrži 0,03% do 0,1% (m/v) polisorbata 40. U određenim realizacijama, formulacija sadrži 0,05% do 0,1% (m/v) polisorbata 40. U pojedinim realizacijama, formulacija sadrži 0,07% (m/v) polisorbata 40.
[0160] 5.2.4.4. Polisorbat 20
[0162] [00121] Ovde je opisana formulacija koja sadrži polisorbat 20 (PS20).
[0163] [00122] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje oko 0,001%, najmanje oko 0,002%, najmanje oko 0,003%, najmanje oko 0,005%, najmanje oko 0,01%, najmanje oko 0,02%, najmanje oko 0,05%, najmanje oko 0,1%, najmanje oko 0,2%, najmanje oko 0,5%, ili najmanje oko 1% (m/v), polisorbata 20. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,001% do oko 1%, oko 0,002% do oko 0,5%, oko 0,005% do oko 0,2%, ili oko 0,01% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 20. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 0,001%, oko 0,002%, oko 0,003%, oko 0,005%, oko 0,01%, oko 0,02%, oko 0,05%, oko 0,07%, oko 0,1%, oko 0,2%, oko 0,5%, ili oko 1% (m/v) polisorbata 20. U određenim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 20. U određenim realizacijama, formulacija sadrži oko 0,05% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 20. U pojedinim realizacijama, formulacija sadrži 0,07% (m/v) polisorbata 20.
[0164] [00123] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje 0,001%, najmanje 0,002%, najmanje 0,003%, najmanje 0,005%, najmanje 0,01%, najmanje 0,02%, najmanje 0,05%, najmanje 0,1%, najmanje 0,2%, najmanje 0,5%, ili najmanje 1% (m/v) polisorbata 20. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,001% do 1%, 0,002% do 0,5%, 0,005% do 0,2%, ili 0,01% do 0,1% (m/v) polisorbata 20. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,07%, 0,1%, 0,2%, 0,5% ili 1% (m/v) polisorbata 20. U određenim realizacijama, formulacija sadrži 0,03% do 0,1% (m/v) polisorbata 20. U određenim realizacijama, formulacija sadrži 0,05% do 0,1% (m/v) polisorbata 20. U pojedinim realizacijama, formulacija sadrži 0,07% (m/v) polisorbata 20.
[0166] 5.2.5. Saharidi
[0167] [00124] Ovde je opisana kompozicija koja sadrži saharid i njegove derivate, uključujući monosaharide, disaharide, trisaharide, polisaharide, šećerne alkohole, redukujuće šećere, nereducirajuće šećere i slično. Primeri saharida uključuju glukozu, manozu, saharozu, trehalozu, laktozu, fruktozu, maltozu, dekstran, dekstrin, eritritol, glicerol, arabitol, silitol, sorbitol, manitol, melibiozu, melezitozu, rafinozu, stalacosetozo, manitozu maltuloza, glucitol, maltitol, laktitol, izomaltuloza i slično. Ovde je opisan saharid je disaharid. Disaharid može biti trehaloza ili saharoza. Disaharid može biti u koncentraciji od oko 1% do oko 40%, od oko 2% do oko 20%, ili od oko 2% do oko 10% (m/v). U različitim realizacijama, disaharid je u koncentraciji od 1% do 40%, od 2% do 20%, ili od 2% do 10% (m/v).
[0169] 5.2.5.1. Trehaloza
[0171] [00125] Ovde je opisana formulacija koja sadrži trehalozu.
[0172] [00126] Formulacija može da sadrži oko 1% do oko 50% (m/v) trehaloze (kao trehaloza dihidrat) Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, ili najmanje oko 40% (m/v) trehaloze. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 1% do oko 40%, oko 2% do oko 30%, oko 3% do oko 20%, oko 5% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% (m/v) trehaloze. U određenim realizacijama, formulacija sadrži oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 30% ili oko 40% (m/v) trehaloze. U specifičnim realizacijama, formulacija sadrži oko 5% (m/v) trehaloze.
[0173] [00127] Formulacija može da sadrži 1% do 50% (m/v) trehaloze (kao trehaloze dihidrat). Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje 1%, najmanje 2%, najmanje 3%, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30% ili najmanje 40% (m/v) trehaloze. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 1% do 40%, 2% do 30%, 3% do 20%, 5% do 15%, ili 5% do 10% (m/v) trehaloze. Formulacija sadrži 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, or 40% (m/v) trehaloze Formulacija sadrži 5% (m/v) trehaloze.
[0175] 5.2.5.2. Saharoza
[0177] [00128] Ovde je opisana formulacija koja sadrži saharozu.
[0178] [00129] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30% ili najmanje oko 40% (m/v) saharoze. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 1% do oko 40%, oko 2% do oko 30%, oko 3% do oko 20%, oko 5% do oko 15% ili oko 5% do oko 10% (m/v) saharoze. Formulacija može da sadrži oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 30% ili oko 40% (m/v) saharoze. Formulacija može da sadrži oko 5% (m/v) saharoze.
[0179] [00130] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje 1%, najmanje 2%, najmanje 3%, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30% ili najmanje 40% (m/v) saharoze. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 1% do 40%, 2% do 30%, 3% do 20%, 5% do 15% ili 5% do 10% (m/v) saharoze. Formulacija može da sadrži 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30% ili 40% (m/v) saharoze. Formulacija može da sadrži 5% (m/v) saharoze.
[0181] 5.2.6. Slobodne amino-kiseline [00131] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje jednu slobodnu amino-kiselinu. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 1 slobodnu amino-kiselinu. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 2 slobodne amino-kiseline. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 3 slobodne aminokiseline. Slobodna amino-kiselina može biti u L-obliku, D-obliku ili mešavini ovih oblika.
[0182] [00132] Najmanje jedna slobodna amino-kiselina može biti glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin. Slobodna amino-kiselina može biti u koncentraciji od oko 1 mM do oko 400 mM, kao što je oko 2 mM do oko 300 mM, oko 5 mM do oko 200 mM ili oko 10 mM do oko 100 mM. Slobodna amino-kiselina može biti u koncentraciji od 1 mM do 400 mM, kao što je 2 mM do 300 mM, 5 mM do 200 mM ili 10 mM do 100 mM.
[0183] [00133] Ovde je opisana formulacija koja sadrži metionin i najmanje jednu dodatnu slobodnu amino-kiselinu izabranu iz grupe glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina i lizina. U određenim realizacijama, formulacija sadrži metionin i arginin. U određenim realizacijama, formulacija sadrži metionin, arginin i histidin.
[0185] 5.2.6.1. Arginin
[0187] [00134] Ovde je opisana formulacija koja sadrži arginin. Ovde je opisana formulacija koja sadrži L-arginin
[0188] [00135] Formulacija može da sadrži od oko 5 mM do oko 500 mM arginina (kao arginin-HCl). Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje oko 5 mM, najmanje oko 10 mM, najmanje oko 20 mM, najmanje oko 30 mM, najmanje oko 50 mM, najmanje oko 70 mM, najmanje oko 80 mM, najmanje oko 100 mM, najmanje oko 150 mM, najmanje oko 200 mM ili najmanje oko 400 mM arginina. Formulacija može da sadrži od oko 5 mM do oko 400 mM, od oko 10 mM do oko 200 mM, od oko 20 mM do oko 150 mM, od oko 30 mM do oko 100 mM ili od oko 50 mM do oko 80 mM arginina. Formulacija može da sadrži oko 5 mM, oko 10 mM, oko 20 mM, oko 30 mM, oko 50 mM, oko 70 mM, oko 80 mM, oko 100 mM, oko 150 mM, oko 200 mM ili oko 400 mM arginina. Formulacija može da sadrži oko 10 mM do oko 200 mM arginina. Formulacija može da sadrži oko 70 mM arginina.
[0189] [00136] Formulacija može da sadrži od oko 5 mM do 500 mM arginina (kao arginin-HCL).
[0190] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje 5 mM, najmanje 10 mM, najmanje 20 mM, najmanje 30 mM, najmanje 50 mM, najmanje 70 mM, najmanje 80 mM, najmanje 100 mM, najmanje 150 mM, najmanje 200 mM ili najmanje 400 mM arginina. Formulacija može da sadrži 5 mM do 400 mM, 10 mM do 200 mM, 20 mM do 150 mM, 30 mM do 100 mM ili 50 mM do 80 mM arginina. Formulacija može da sadrži 5 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 50 mM, 70 mM, 80 mM, 100 mM, 150 mM, 200 mM ili 400 mM arginina. Formulacija može da sadrži 10 mM do 200 mM arginina. U posebnim realizacijama, formulacija sadrži 70m/M arginina.
[0191] 5.2.7. Puferski agensi
[0192] [00137] Ovde je opisana formulacija koja sadrži najmanje jedno pufersko sredstvo (pufersku komponentu). Tipično, pufersko sredstvo, kada je prisutno, koristi se za podešavanje pH vrednosti formulacije na oko 4,0 do oko 8,0, oko 4,5 do oko 7,5, oko 5,0 do oko 7,0, oko 5,5 do oko 6,5, oko 5,7 do oko 6,3, oko 5,9 do oko 6,1 ili oko 6,0.
[0193] [00138] Najmanje jedno pufersko sredstvo može biti izabrano iz acetata, sukcinata, glukonata, histidina, citrata, fosfata, maleata, kakodilata, 2-[N-morfolino]etansulfonske kiseline (MES), bis(2-hidroksietil)iminotris[hidroksimetil]metana (Bis-Tris), N-[2-acetamido]-2-iminodiacetne kiseline (ADA), glicilglicina i drugih organskih kiselinskih pufera. Puferski agens može biti histidin, citrat, fosfat, glicin ili acetat. Puferska komponenta može biti u koncentraciji od oko 1 mM do oko 200 mM, od oko 1 mM do oko 50 mM ili od oko 5 mM do oko 20 mM. Puferska komponenta može biti u koncentraciji od 1 mM do 200 mM, od 1 mM do 50 mM ili od 5 mM do 20 mM. Puferska komponenta može biti u koncentraciji od oko 10 mM, oko 15 mM, oko 20 mM ili oko 25 mM. Puferska komponenta može biti u koncentraciji od 10 mM, 15 mM, 20 mM ili 25 mM.
[0195] 5.2.7.1. Histidin
[0197] [00139] Ovde je opisana formulacija koja sadrži histidin. U nekim realizacijama, formulacija sadrži L-histidin.
[0198] [00140] Ovde je opisan sastav koji sadrži najmanje oko 1 mM, najmanje oko 5 mM, najmanje oko 10 mM, najmanje oko 15 mM, najmanje oko 20 mM, najmanje oko 30 mM, najmanje oko 50 mM, najmanje oko 100 mM, najmanje oko 150 mM ili najmanje oko 200 mM histidina. Ovde je opisan sastav koji sadrži oko 1 mM do oko 200 mM, oko 5 mM oko 150 mM, oko 10 mM do oko 100 mM, oko 15 mM do oko 50 mM ili oko 20 mM do oko 30 mM histidina. Ovde je opisan sastav koji sadrži oko 1 mM, oko 5 mM, oko 10 mM, oko 15 mM, oko 20 mM, oko 30 mM, oko 50 mM, oko 100 mM, oko 150 mM ili oko 200 mM histidina. Ovde je opisana formulacija koja sadrži oko 10 mM do oko 100 mM histidina. U posebnim realizacijama, formulacija sadrži oko 20 mM histidina.
[0199] [00141] Ovde je opisana kompozicija koja sadrži najmanje 1 mM, najmanje 5 mM, najmanje 10 mM, najmanje 15 mM, najmanje 20 mM, najmanje 30 mM, najmanje 50 mM, najmanje 100 mM, najmanje 150 mM, ili najmanje 200 mM histidina. Ovde je opisana kompozicija koja sadrži 1 mM do 200 mM, 5 mM do 150 mM, 10 mM do 100 mM, 15 mM do 50 mM ili 20 mM do 30 mM histidina. Ovde je opisana kompozicija koja sadrži 1 mM, 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 30 mM, 50 mM, 100 mM, 150 mM ili 200 mM histidina. Ovde je opisana formulacija koja sadrži 10 mM do 100 mM histidina. U specifičnim rešenjima, formulacija sadrži 20 mM histidina.
[0201] 5.2.7.2. pH
[0203] [00142] Ovde je opisana formulacija koja ima pH od oko 4,0 do oko 8,0, kao što je oko 4,5 do oko 7,5, oko 5,0 do oko 7,0, oko 5,5 do oko 6,5, oko 5,7 do oko 6,3 ili oko 5,9 do oko 6,1. Ovde je opisana formulacija koja ima pH od oko 4,0, oko 4,5, oko 5,0, oko 5,5, oko 5,7, oko 5,9, oko 6,0, oko 6,1, oko 6,3, oko 6,5, oko 7,0, oko 7,5 ili oko 8,0. Ovde je opisana formulacija koja ima pH oko 5,0 do oko 7,0. Ovde je opisana formulacija koja ima pH oko 5,0 do oko 7,0. Ovde je opisana formulacija koja ima pH oko 5,5 do oko 6,5. Ovde je opisana formulacija koja ima pH oko 5,7 do oko 6,3. U specifičnim rešenjima, formulacija ima pH od oko 6,0.
[0204] [00143] Ovde je opisana formulacija koja ima pH od 4,0 do 8,0, kao što je 4,5 do 7,5, 5,0 do 7,0, 5,5 do 6,5, 5,7 do 6,3 ili 5,9 do 6,1. Ovde je opisana formulacija koja ima pH od 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 5,7, 5,9, 6,0, 6,1, 6,3, 6,5, 7,0, 7,5 ili 8,0. Ovde je opisana formulacija koja ima pH od 5,0 do 7,0. U određenim realizacijama, formulacija ima pH od 5,5 do 6,5. Ovde je opisana formulacija koja ima pH od 5,7 do 6,3. U određenim realizacijama, formulacija ima pH 6,0.
[0206] 5.2.8. Konzervansi
[0207] [00144] Ovde je opisana formulacija koja dalje sadrži najmanje jedan konzervans. Najmanje jedan konzervans može biti izabran između ktadecildimetilbenzil amonijum hlorida, heksametonijum hlorida, benzalkonijum hlorida (mešavina alkilbenzildimetilamonijum hlorida u kojima su alkil grupe dugolančana jedinjenja) i benzetonijum hlorida. Druge vrste konzervansa uključuju aromatične alkohole kao što su fenol, butil i benzil alkohol, alkil parabene kao što su metil ili propil paraben, katehol, resorcinol, cikloheksanol, 3-pentanol i m-kresol.
[0209] 5.2.9. Trenutno poželjne formulacije anti-IL-6 antitela
[0210] [00145] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela i oko 1 mM do oko 100 mM metionina, kao što je oko 1 mM do oko 5 mM metionina, oko 1 mM do oko 10 mM metionina, oko 1 mM do oko 15 mM metionina, oko 1 mM do oko 30 mM metionina, oko 1 mM do oko 50 mM metionina, oko 1 mM do oko 100 mM metionina, oko 5 mM do oko 10 mM metionina, oko 5 mM do oko 15 mM metionina, oko 5 mM do oko 30 mM metionina, oko 5 mM do oko 50 mM metionina, oko 5 mM do oko 100 mM metionina, oko 10 mM do oko 15 mM metionina, oko 10 mM do oko 30 mM metionina, oko 10 mM do oko 50 mM metionina, oko 10 mM do oko 100 mM metionina, oko 15 mM do oko 30 mM metionina, oko 15 mM do oko 50 mM metionina, oko 15 mM do oko 100 mM metionina, oko 30 mM do oko 50 mM metionina, oko 30 mM do oko 100 mM metionina, ili oko 50 mM do oko 100 mM metionina. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela i oko 5 mM do oko 15 mM metionina. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela na IL-6 i oko 10 mM metionina.
[0211] [00146] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela i 1 mM do 100 mM metionina, kao što je 1 mM do 5 mM metionina, 1 mM do 10 mM metionina, 1 mM do 15 mM metionina, 1mM do 30 mM metionina, 1 mM do 50 mM metionina, 1 mM do 100 mM metionina, 5 mM do 10 mM metionina, 5 mM do 15 mM metionina, 5 mM do 30 mM metionina, 5 mM do 50mM metionina, 5 mM do 100 mM metionina, 10 mM do 15 mM metionina, 10 mM do 30 mM metionina, 10 mM do 50 mM metionina, 10 mM do 100 mM metionina, 15 mM do 30 mM metionina, 15 mM do 50 mM metionina, 15 mM do 100 mM metionina, 30 mM do 50 mM metionina, 30 mM do 100 mM metionina, ili 50 mM do 100 mM metionina; formulaciju antitela koja sadrži 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela i 5 mM do 15 mM metionina; i formulaciju antitela koja sadrži 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela i 10 mM metionina.
[0212] [00147] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml anti-IL-6 antitela, oko 1 mM do oko 50 mM metionina i oko 0,005% do oko 0,5% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela na IL-6, oko 5 mM do oko 15 mM metionina i oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela na IL-6, oko 5 mM do oko 15 mM metionina i oko 0,05% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80. Formulacija antitela može da sadrži oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela na IL-6, oko 10 mM metionina i oko 0,07% (m/v) polisorbata 80.
[0213] [00148] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela, 1 mM do 50 mM metionina i 0,005% do 0,5% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela, 5 mM do 15 mM metionina i 0,03% do 0,1% (m/v) polisorbata 80. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela, 5 mM do 15 mM metionina i 0,05% do 0,1% (m/v) polisorbata 80. Formulacija antitela može da sadrži 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela, 10 mM metionina i 0,07% (m/v) polisorbata 80.
[0214] [00149] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela na IL-6; b) oko 1% do oko 40% (m/v) trehaloze; c) oko 0,005% do oko 0,5% (m/v) polisorbata 80; d) oko 10 mM do oko 200 mM arginina; e) oko 1 mM do oko 50 mM metionina; i f) oko 10 mM do oko 100 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od oko 5,0 do oko 7,0. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela; b) 1% do 40% (m/v) trehaloze; c) 0,005% do 0,5% (m/v) polisorbata 80; d) 10 mM do 200 mM arginina; e) 1 mM do 50 mM metionina; i f) 10 mM do 100 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od 5,0 do 7,0.
[0215] [00150] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela na IL-6; b) oko 1% do oko 40% (m/v) trehaloze; c) oko 0,02% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80; d) oko 10 mM do oko 200 mM arginina; e) oko 1 mM do oko 100 mM metionina; i f) oko 10 mM do oko 100 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od oko 5,0 do oko 7,0. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela; b) 1% do 40% (m/v) trehaloze; c) 0,02% do 0,1% (m/v) polisorbata 80; d) 10 mM do 200 mM arginina; e) 1 mM do 100 mM metionina; i f) 10 mM do 100 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od 5,0 do 7,0.
[0216] [00151] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela na IL-6; b) oko 1% do oko 40% (m/v) trehaloze; c) oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80; d) oko 10 mM do oko 200 mM arginina; e) oko 5 mM do oko 15 mM metionina; i f) oko 10 mM do oko 100 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od oko 5,0 do oko 7,0. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) 5 mg/ml do 120 mg/ml anti-IL-6 antitela; b) 1% do 40% (m/v) trehaloze; c) 0,03% do 0,1% (m/v) polisorbata 80; d) 10 mM do 200 mM arginina; e) 5 mM do 15 mM metionina; i f) 10 mM do 100 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od 5,0 do 7,0.
[0217] [00152] U određenim realizacijama, anti-IL-6 antitelo sadrži VH CDR1 sekvencu SEQ ID NO: 1; VH CDR2 sekvencu SEQ ID NO: 2; VH CDR3 sekvencu SEQ ID NO: 3; VL CDR1 sekvencu SEQ ID NO: 4; VL CDR2 sekvencu SEQ ID NO: 5; i VL CDR3 sekvencu SEQ ID NO: 6. U određenim realizacijama, anti-IL-6 antitelo sadrži aminokiselinsku sekvencu VH domena SEQ ID NO: 7 i sekvencu aminokiselina VL domena SEQ ID NO: 8. U određenim realizacijama, gde anti-IL-6 antitelo sadrži sekvencu aminokiselina teškog lanca SEQ ID NO: 9 i sekvencu aminokiselina lakog lanca SEQ ID NO: 10.
[0218] [00153] U posebnim realizacijama, anti-IL-6 antitelo je COR-001 antitelo pune dužine. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži oko 5 mg/ml do oko 50 mg/ml COR-001 antitela, kao što je oko 5 mg/ml, oko 7,5 mg/ml, oko 10 mg/ml, oko 15 mg/ml, oko 20 mg/ml, oko 30 mg/ml, ili oko 50 mg/ml COR-001 antitela. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži 5 mg/ml do 50 mg/ml COR-001 antitela, kao što su 5 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml ili 50 mg/ml COR-001 antitela; formulacija antitela koja sadrži oko 7,5 mg/ml do oko 30 mg/ml COR-001 antitela; formulaciju antitela koja sadrži 7,5 mg/ml do 30 mg/ml COR-001 antitela; formulacija antitela koja sadrži oko 7,5 mg/ml COR-001 antitela; i formulaciju antitela koja sadrži 7,5 mg/ml COR-001 antitela. U određenim realizacijama, formulacija antitela sadrži oko 15 mg/ml COR-001 antitela. U određenim realizacijama, formulacija antitela sadrži 15 mg/ml COR-001 antitela. U određenim realizacijama, formulacija antitela sadrži oko 30 mg/ml COR-001 antitela. U određenim realizacijama, formulacija antitela sadrži 30 mg/ml COR-001 antitela.
[0219] [00154] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml COR-001 antitela; b) oko 5% (m/v) trehaloze; c) oko 0,07% (m/v) polisorbata 80; d) oko 70 mM arginina; e) oko 10 mM metionina; i f) oko 20 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od oko 6,0. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) 5 mg/ml do 120 mg/ml COR-001 antitela; b) 5% (m/v) trehaloze; c) 0,07% (m/v) polisorbata 80; d) 70 mM arginina; e) 10 mM metionina; i f) 20 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od 6,0.
[0220] [00155] Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) oko 7,5 mg/ml do oko 30 mg/ml COR-001 antitela; b) oko 5% (m/v) trehaloze; c) oko 0,07% (m/v) polisorbata 80; d) oko 70 mM arginina; e) oko 10 mM metionina; i f) oko 20 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od oko 6,0. Ovde je opisana formulacija antitela koja sadrži: a) 7,5 mg/ml do 30 mg/ml COR-001 antitela; b) 5% (m/v) trehaloze; c) 0,07% (m/v) polisorbata 80; d) 70 mM arginina; e) 10 mM metionina; i f) 20 mM histidina; pri čemu formulacija antitela ima pH od 6,0.
[0222] 5.2.9.1. Viskoznost
[0224] [00156] U nekim realizacijama, viskozitet formulacije je manji od 50 cP na 25 °C, kao što je manje od 40 cP, manje od 30 cP, manje od 20 cP, manje od 10 cP ili manje od 5 cP na 25 °C. U specifičnim rešenjima, formulacija ima viskozitet manji od 10 cP na 25ºC. U različitim realizacijama, viskozitet formulacije je 1 cP, 2 cP, 3 cP, 4 cP, 5 cP, 10 cP, 15 cP, 20 cP, 25 cP, 30 cP, 35 cP ili 40 cP na 25 °C.
[0226] 5.2.9.2. Agregacija
[0228] [00157] U nekim realizacijama, formulacija smanjuje agregaciju antitela. U određenim realizacijama, formulacija smanjuje formiranje rastvorljivih agregata. U određenim realizacijama, formulacija smanjuje formiranje nerastvorljivih agregata. U određenim realizacijama, formulacija smanjuje formiranje rastvorljivih agregata u poređenju sa formulacijom sa manje polisorbata 80, što je mereno tečnom hromatografijom visoke performanse ekskluzije veličine (SEC-HPLC). U određenim realizacijama, formulacija smanjuje formiranje nerastvorljivih agregata u poređenju sa formulacijom sa manje polisorbata 80, što je mereno vizuelnom proverom izgleda. U određenim realizacijama, formulacija smanjuje formiranje rastvorljivih agregata u poređenju sa formulacijom bez metionina, kao što je mereno pomoću SEC-HPLC. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 15% rastvorljivih agregata nakon 20 sati mešanja na 300 rpm, kao što je mereno pomoću SEC-HPLC. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 10% rastvorljivih agregata nakon 20 sati mešanja na 300 rpm, kao što je mereno pomoću SEC-HPLC. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 5% rastvorljivih agregata nakon 20 sati mešanja na 300 rpm, kao što je mereno pomoću SEC-HPLC. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 2% rastvorljivih agregata nakon 20 sati mešanja na 300 rpm, kao što je mereno pomoću SEC-HPLC.
[0230] 5.2.9.3. Naelektrisane varijante
[0232] [00158] U nekim realizacijama, formulacija smanjuje procenat naelektrisanih varijanti, meren kao pikovi eluirani ranije ili kasnije od glavne vrste pomoću kapilarnog izoelektričnog fokusiranja (icIEF). U određenim realizacijama, formulacija smanjuje procenat naelektrisanih varijanti u poređenju sa formulacijom bez metionina, mereno icIEF-om. Naelektrisane varijante obuhvataju kisele vrste i bazne vrste.
[0233] [00159] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 60% naelektrisanih varijanti nakon skladištenja na 5 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% naelektrisanih varijanti nakon skladištenja na 5 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 60% kiselih vrsta nakon skladištenja na 5 3ºC tokom 12 meseci, prema merenju icIEF-a. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% kiselih vrsta nakon skladištenja na 5 3ºC tokom 12 meseci, prema merenju icIEF-a.
[0234] [00160] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 60% naelektrisanih varijanti nakon skladištenja na 25 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% naelektrisanih varijanti nakon skladištenja na 25 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 60% kiselih vrsta nakon skladištenja na 25 2ºC tokom 6 meseci, prema merenju icIEF-a. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% kiselih vrsta nakon skladištenja na 25 2ºC tokom 6 meseci, prema merenju icIEF-a.
[0235] [00161] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 60% naelektrisanih varijanti nakon skladištenja na 40 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% naelektrisanih varijanti nakon skladištenja na 40 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 60% kiselih vrsta nakon skladištenja na 40 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% kiselih vrsta nakon skladištenja na 40 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno icIEF-om.
[0236] [00162] U nekim realizacijama, formulacija smanjuje procenat kiselih vrsta, meren kao pikovi eluirani ranije od glavnih vrsta merenih kapilarnim izoelektričnim fokusiranjem (icIEF). U različitim realizacijama, izmerene kisele vrste se stvaraju deamidacijom, izomerizacijom, oksidacijom ili drugim degradacijama. U određenim realizacijama, formulacija smanjuje procenat kiselih vrsta u poređenju sa formulacijom bez metionina, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 60% kiselih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% kiselih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 40% kiselih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, kao što je mereno icIEF-om. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 30% kiselih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, kao što je mereno icIEF-om.
[0238] 5.2.9.4. Oksidacija
[0240] [00163] U nekim realizacijama formulacija smanjuje oksidaciju antitela. U nekim realizacijama, formulacija smanjuje oksidaciju, uključujući oksidaciju ostatka Met431, u poređenju sa formulacijom bez metionina, što je mereno tečnom hromatografijom visokih performansi reverzne faze (RP-HPLC). U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 15% oksidovanih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, mereno pomoću RP-HPLC. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 10% oksidovanih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, mereno pomoću RP-HPLC. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 5% oksidovanih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, mereno pomoću RP-HPLC. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 4% oksidovanih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, mereno pomoću RP-HPLC. U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 3% oksidovanih vrsta nakon dve nedelje inkubacije na 45ºC, mereno pomoću RP-HPLC.
[0241] [00164] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 10% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 5 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno pomoću RP-HPLC. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 10%, manje od 9%, manje od 8%, manje od 7%, manje od 6%, manje od 5%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 5 3ºC tokom 12 meseci, mereno RP-HPLC. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 6% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 5 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno pomoću RP-HPLC. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 5% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 5 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno pomoću RP-HPLC.
[0242] [00165] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 10% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 25 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno pomoću RP-HPLC. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 10%, manje od 9%, manje od 8%, manje od 7%, manje od 6%, manje od 5%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 25 2ºC tokom 6 meseci, mereno RP-HPLC. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 6% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno pomoću RP-HPLC. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 5% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno pomoću RP-HPLC.
[0243] [00166] U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 10% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno pomoću RP-HPLC. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 10%, manje od 9%, manje od 8%, manje od 7%, manje od 6%, manje od 5%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, mereno RP-HPLC. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 6% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno pomoću RP-HPLC. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 5% oksidovanih vrsta nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno pomoću RP-HPLC.
[0245] 5.2.9.5. Potentnost
[0247] [00167] U nekim realizacijama, formulacija čuva potentnost antitela. U različitim realizacijama, moć anti-IL-6 antitela se meri pomoću ELISA-e koja se vezuje za IL-6 ili biotestom zasnovanom na HEK plavim ćelijama.
[0248] [00168] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% smanjenje potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20% ili manje od 10% smanjenja potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 30% smanjenje potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6 U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 20% smanjenje potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 10% smanjenje potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6.
[0249] [00169] U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 50% smanjenje potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20% ili manje od 10% smanjenja potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 30% smanjenje potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 20% smanjenje potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 10% smanjenje potencije nakon skladištenja na 5 ± 3ºC tokom 12 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija.
[0250] [00170] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% smanjenje potencije nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20% ili manje od 10% smanjenja potencije nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno ELISA-om koja se vezuje za IL-6. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 30% smanjenje u potentnosti nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 20% smanjenje u potentnosti nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 10% smanjenje u potentnosti nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6.
[0251] [00171] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% smanjenje potencije nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20% ili manje od 10% smanjenja potencije nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 30% smanjenje potencije nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 20% smanjenje potencije nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 10% smanjenje potencije nakon skladištenja na 25 ± 2ºC tokom 6 meseci, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija.
[0252] [00172] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% smanjenje potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20% ili manje od 10% smanjenja potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 30% smanjenje potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 20% smanjenje potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 10% smanjenje potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno ELISA-om za vezivanje IL-6.
[0253] [00173] U nekim realizacijama, formulacija ima manje od 50% smanjenje potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U različitim realizacijama, formulacija ima manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20% ili manje od 10% smanjenja potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 30% smanjenje potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 20% smanjenje potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija. U određenim realizacijama, formulacija ima manje od 10% smanjenje potencije nakon skladištenja na 40 ± 2ºC tokom 1 meseca, kao što je mereno biološkim testom na bazi HEK Blue ćelija.
[0255] 5.3. Administracija formulacije
[0256] [00174] Pogodni putevi primene formulacija antitela opisanih ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, parenteralno (kao što je subkutana, intravenska, intramuskularna, intradermalna ili intrasternalna injekcija ili infuzija (npr. kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije, itd.)), i aktuelno u obliku kreme ili masti). U određenim realizacijama, formulacije su pogodne za parenteralnu injekciju. U određenim realizacijama, formulacije su pogodne za intravensku injekciju. U određenim realizacijama, formulacije su pogodne za subkutanu injekciju.
[0257] [00175] U nekim realizacijama, formulacije su pogodne za davanje u pojedinačnoj ili višestrukim dozama.
[0259] 5.4. Dozni Oblik
[0260] [00176] U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni dozni oblici koji sadrže jednu ili više jediničnih doza farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-IL-6 antitelo.
[0261] [00177] U različitim realizacijama, dozni oblik je unapred napunjen špric. U različitim realizacijama, dozni oblik je olovka za auto-injektiranje.
[0262] [00178] U različitim realizacijama, dozni oblik sadrži jednu ili više jediničnih doza formulacije kao što je gore opisano u odeljku 6.2. U tipičnim realizacijama, formulacija je tečna formulacija. U drugim realizacijama, formulacija je suva formulacija, uključujući ali se ne ograničavajući na liofilat. U posebnim rešenjima, dozni oblik sadrži suvu formulaciju i izmerenu količinu vodenog razblaživača.
[0263] [00179] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži formulaciju koja sadrži a) oko 5 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela na IL-6; b) oko 1% do oko 40% (m/v) trehaloze; c) oko 0,03% do oko 0,1% (m/v) polisorbata 80; d) oko 10 mM do oko 200 mM arginina; e) oko 5 mM do oko 15 mM metionina; i f) oko 10 mM do oko 100 mM histidina; pri čemu formulacija ima pH od oko 5,0 do oko 7,0. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži formulaciju koja sadrži a) 5 mg/ml do 120 mg/ml antitela na IL-6; b) 1% do 40% (m/v) trehaloze; c) 0,03% do 0,1% (m/v) polisorbata 80; d) 10 mM do 200 mM arginina; e) 5 mM do 15 mM metionina; i f) 10 mM do 100 mM histidina; pri čemu formulacija ima pH od 5,0 do 7,0.
[0264] [00180] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži formulaciju koja sadrži a) oko 7,5 mg/ml do oko 30 mg/ml COR-001; b) oko 5% (m/v) trehaloze; c) oko 0,07% (m/v) polisorbata 80; d) oko 70 mM arginina; e) oko 10 mM metionina; i f) oko 20 mM histidina; pri čemu formulacija ima pH od oko 6,0. U određenim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži oko 7,5 mg COR-001. U određenim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži oko 15 mg COR-001. U određenim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži oko 30 mg COR-001. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži formulaciju koja sadrži a) 7,5 mg/ml do 30 mg/ml COR-001; b) 5% (m/v) trehaloze; c) 0,07% (m/v) polisorbata 80; d) 70 mM arginina; e) 10 mM metionina; i f) 20 mM histidina; pri čemu formulacija ima pH od 6,0.
[0265] [00181] U određenim realizacijama, dozni oblik sadrži više jediničnih doza od 7,5 mg COR-001. U određenim realizacijama, dozni oblik sadrži jednu jediničnu dozu od 7,5 mg COR-001. U određenim realizacijama, dozni oblik sadrži više jediničnih doza od 15 mg COR-001. U određenim realizacijama, dozni oblik sadrži jednu jediničnu dozu od 15 mg COR-001. U određenim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži više jediničnih doza od 30 mg COR-001. U određenim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži jednu jediničnu dozu od 30 mg COR-001.
[0267] 5.5. Postupci lečenja
[0268] [00182] Ovde je otkrivena formulacija anti-IL-6 antitela kako je ovde opisana za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili poremećaja kod pacijenata .
[0269] [00183] U nekim realizacijama ovog otkrića, pacijent ima inflamatorni poremećaj posredovan IL-6.
[0270] [00184] U različitim realizacijama ovog otkrića, pacijent ima povišene nivoe C-reaktivnog proteina (CRP) pre tretmana. U nekim realizacijama, pacijent ima nivo CRP pre tretmana od najmanje 2 mg/L. U nekim realizacijama, pacijent ima nivo CRP pre tretmana od najmanje 2 mg/L, 2,5 mg/L, 3 mg/L, 3,5 mg/L, 4 mg/L, 4,5 mg/L ili 5 mg/L. U nekim realizacijama, pacijent ima nivo CRP pre tretmana od najmanje 7,5 mg/L, 10 mg/L, 12,5 mg/L ili 15 mg/L.
[0271] [00185] U nekim realizacijama ovog otkrića, inflamatorni poremećaj posredovan IL-6 je poremećaj posredovan hepcidinom. Poremećaji posredovani hepcidinom su opisani u US 2017/0029499, koji su ovde uključeni kao referenca u celini.
[0272] [00186] U nekim realizacijama ovog otkrića, inflamatorni poremećaj posredovan IL-6 nije poremećaj posredovan hepcidinom.
[0273] [00187] U nekim realizacijama ovog otkrića, pacijent ima neautoimuni inflamatorni poremećaj posredovan IL-6. U pojedinim realizacijama, pacijent ima inflamatorni poremećaj posredovan IL-6 osim reumatoidnog artritisa, arteritisa gigantskih ćelija, poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa ili sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa.
[0274] [00188] U različitim realizacijama ovog otkrića, pacijent ima bolest bubrega. U nekim realizacijama, bolest bubrega je hronična bolest bubrega (CKD). U nekim realizacijama, pacijent ima KDOKI stadijum 1-5 hronične bolesti bubrega. U nekim realizacijama, pacijent ima KDOKI stadion 3-5 hronične bolesti bubrega. U nekim realizacijama, pacijent je na dijalizi. U nekim realizacijama, pacijent nije na dijalizi. U određenoj realizaciji, pacijent ima KDOKI stadijum 3-5 hronične bolesti bubrega, pri čemu pacijent nije na dijalizi. U određenoj realizaciji, pacijent ima KDOKI stadijum 3-5 hronične bolesti bubrega, pri čemu je pacijent na dijalizi. U nekim realizacijama, pacijent ima kardiorenalni sindrom (CRS). U određenim rešenjima, pacijent ima CRS tip 4. U nekim realizacijama, pacijent je lečen dijalizom.
[0275] [00189] U posebnim realizacijama ovog otkrića, pacijent ima KDOKI stadijum 3-5 hronične bolesti bubrega i ima nivo CRP od 2 mg/L ili više. U određenim realizacijama, formulacija se primenjuje da smanji rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta kod odraslih pacijenata KDOKI stadijuma 3-5 hronične bolesti bubrega sa upalom.
[0276] [00190] U različitim realizacijama ovog otkrića, pacijent ima kardiovaskularno oboljenje.
[0277] [00191] U posebnoj realizaciji ovog otkrića, pacijent ima aterosklerotsku bolest srca. U pojedinim realizacijama, pacijent ima aterosklerozu i ima nivo CRP od 2 mg/L ili više. U određenim realizacijama, formulacija se primenjuje da smanji rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta kod odraslih pacijenata sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću sa upalom.
[0278] [00192] U nekim realizacijama ovog otkrića, pacijent je imao prethodni infarkt miokarda. U nekim realizacijama, pacijent nije imao prethodni infarkt miokarda.
[0279] [00193] U pojedinim realizacijama ovog otkrića, pacijent je imao prethodni infarkt miokarda i ima nivo CRP od 2 mg/L ili više.
[0280] [00194] U nekim realizacijama ovog otkrića, kardiovaskularna bolest je kongestivna srčana insuficijencija (CHF). U određenim aspektima, pacijent ima kongestivnu srčanu insuficijenciju (CHF) sa smanjenom frakcijom izbacivanja. U određenim realizacijama, pacijent ima kongestivnu srčanu insuficijenciju (CHF) sa ejekcionom frakcijom srednjeg opsega. U određenim realizacijama, pacijent ima kongestivnu srčanu insuficijenciju (CHF) sa očuvanom ejekcionom frakcijom. U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest je akutni koronarni sindrom. U određenim realizacijama, formulacija anti-IL-6 antitela se primenjuje u dozi dovoljnoj da smanji nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar i/ili kardiovaskularnu smrt. U nekim realizacijama, formulacija anti-IL-6 antitela se primenjuje u dozi dovoljnoj da smanji rizik od srčane insuficijencije. U nekim realizacijama, formulacija anti-IL-6 antitela se primenjuje u dozi dovoljnoj da poveća srčanu funkciju. U nekim realizacijama, formulacija anti-IL-6 antitela se primenjuje u dozi dovoljnoj da smanji fibrozu posle akutnog infarkta miokarda. U nekim realizacijama, formulacija anti-IL-6 antitela se primenjuje u dozi dovoljnoj da smanji rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
[0281] [00195] U nekim realizacijama ovog otkrića, kardiovaskularna bolest je srčana insuficijencija koja nije otporna na diuretike. U nekim drugim realizacijama, kardiovaskularna bolest je srčana insuficijencija koja je otporna na diuretike. Srčana insuficijencija otporna na diuretike je opisana u VO 2018/144773, čije je otkrivanje u celini inkorporirano ovde kao referenca.
[0282] [00196] U različitim realizacijama ovog otkrića, pacijent ima anemiju. U nekim realizacijama, pacijent ima anemiju hronične bolesti. U nekim realizacijama, pacijent ima anemiju zbog nedostatka gvožđa otpornu na gvožđe (IRIDA).
[0283] [00197] U nekim realizacijama ovog otkrića, pacijent ima dijabetes. U nekim realizacijama, pacijent ima bolest jetre. U nekim realizacijama, pacijent ima osteoporozu. U nekim realizacijama, pacijent boluje od depresije. U nekim realizacijama, pacijent ima astmu. U nekim realizacijama, pacijent ima neuroinflamatorni poremećaj, kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza (ALS). U nekim realizacijama, pacijent ima degeneraciju makule povezane sa uzrastom (AMD). U različitim realizacijama, pacijent ima rak kao što su solidni tumori, karcinom malih ćelija pluća, rak pluća nemalih ćelija, hematološki kancer, multipli mijelom, leukemija, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijeloična leukemija (Cml), limfomi i Hodgkinova bolest. U nekim realizacijama, pacijent ima kožno oboljenje. U nekim realizacijama, formulacija anti-IL-6 antitela sprečava starenje pacijenta.
[0285] 5.6. Primeri
[0286] [00198] Dole su primeri specifičnih realizacija za sprovođenje predmetnog otkrića. Primeri su ponuđeni samo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da na bilo koji način ograniče obim ovog pronalaska. Uloženi su napori da se obezbedi tačnost u odnosu na korišćene brojeve (npr. količine, temperature, itd.), ali treba, naravno, dozvoliti neke eksperimentalne greške i odstupanja.
[0287] [00199] Praksa ovog otkrića će koristiti, osim ako nije drugačije naznačeno, konvencionalne metode hemije proteina, biohemije, tehnika rekombinantne DNK i farmakologije, u okviru veštine tehnike. Takve tehnike su potpuno objašnjene u literaturi.
[0289] Primer 1: Minimiziranje viskoziteta pri visokim koncentracijama proteina [00200] Poslednji korak ultrafiltracije/dijafiltracije u procesu proizvodnje COR-001 zahteva prolaznu prekomernu koncentraciju veću od 100 mg/ml. Da bi se smanjio rizik od propadanja filtracionog toka i zaprljanja membrane, poželjan je viskozitet niži od 10 cP.
[0290] [00201] Da bi se smanjio viskozitet, procenjeno je nekoliko ekscipijenata i identifikovano je da su soli L-arginina (npr. L-arginin-HCl) najefikasnije. Kao što je prikazano na Sl.1, viskozitet je ostao ispod 10 cP za do 150 mg/ml COR-001 u prisustvu 70 mM ili 200 mM L-arginin-HCl.
[0291] [00202] U nastojanju da se iskoristi termička stabilizacija koju daje trehaloza, odabrana je kombinacija L-arginin-HCl i trehaloze dihidrata koja je dala izotonični sastav (tj.5% (m/v) trehaloze dihidrata). Kao što je prikazano na Sl.1, 100 mg/ml COR-001 u 70 mM L-arginin-HCl i 5% trehaloze dihidrata imao je viskozitet od 4 cP. 70 mM L-arginin-HCl i 5% trehaloze dihidrata je odabrano za tečnu formulaciju COR-001.
[0293] Primer 2: Minimiziranje agregacije izazvane agitacijom
[0294] [00203] Proteini u tečnoj formulaciji su podložni agregaciji izazvanoj mešanjem tokom rukovanja i transporta. U pokušaju da se spreči agregacija proteina izazvana agitacijom, surfaktanti (npr. polisorbat) su procenjeni za uključivanje u formulaciju COR-001.
[0295] [00204] Opseg polisorbata 80 (PS80) od 0% do 0,10% (m/v) je procenjen na 5, 50 i 120 mg/ml COR-001 u 5% trehaloze dihidrata, 70 mM arginin-HCL, 10 mM metionina, 20 mM histidina, pH 6,0. Nakon što su ove formulacije (1,2 ml u staklenim bočicama od 3 ml) izložene pod uslovima ekstremnog stresa tresanja (20 sati mešanja na 300 rpm u ambijentalnim uslovima), analizirani su izgled, OD340, rastvorljivi agregati pomoću SEC-HPLC i sub-vidljivi broj čestica pomoću MFI.
[0296] [00205] Bez PS80, talozi su primećeni u svim formulacijama nakon mešanja. Sa povećanjem nivoa PS80, rešenje proizvoda je bilo manje mutno; kada je nivo PS80 dostigao 0,05% ili više, nisu primećene čestice ili opalescencija nakon mešanja. Ovaj trend izgleda takođe je dobro korelirao sa rezultatima OD340 i SEC. Fig.2 pokazuje efekat nivoa PS80 na formiranje rastvorljivih agregata pomoću SEC. Rezultati pokazuju da PS80 na 0,03% može da smanji rastvorljive agregate za koncentracije proteina na ili ispod 50 mg/ml i PS80 na 0,05% može da smanji rastvorljive agregate za koncentracije proteina u rasponu od 5 do 120 mg/ml pod modelom stresa. Nivo od 0,07% je izabran za PS80 u tečnoj formulaciji COR-001.
[0298] Primer 3: Minimiziranje oksidacije tokom dugotrajnog skladištenja
[0299] [00206] Da bi se procenila stabilnost dugotrajnog skladištenja COR-001 u odabranoj tečnoj formulaciji (5% trehaloze dihidrat, 70 mM L-arginin-HCl, 0,07% PS80, 20 mM L-histidina, pH 6,0), pripremljen je opseg koncentracija proteina (20, 50 i 120 ml) i sipan 1,2 ml. u staklene bočice od 3 ml tipa I zatvorene gumenim čepovima od 13 mm. Rezultati dugotrajnog skladištenja na 2-8ºC sumirani su u tabeli 1.
[0302]
[0303]
[0305] <a>PS80 je bio 0,05% umesto 0,07%;
[0306] <b>Nivo oksidacije je određen triptičkom mapom/LC-MS;
[0307] <c>Relativni rezultati vezivanja su prijavljeni kao procenat serije DS faze I. Rezultati T0 testa su oni iz zamrznutih alikvota.
[0309] [00207] Posle 9-12 meseci, bilo je minimalnih promena u čistoći kao što je primećeno pomoću SE-HPLC i neredukovanog CE-SDS. Međutim, icIEF je primetio smanjenje % glavne izoforme za 5-10%, uz istovremeni porast kiselih vrsta. Značajno povećanje oksidacije (16-46%) primećeno je pri sve tri koncentracije proteina triptičkom mapom/LC-MS analizom. Nije primećen očigledan trend u potentnosti COR-001 ELISA-om koji se vezuje za IL-6, što ukazuje da visoko oksidovani COR-001 nije imao uticaja na potenciju, što je u skladu sa mestom oksidacije koje je prvenstveno na teškom lancu Met431, a ne u CDR-ovima.
[0310] [00208] Iako nije primećen gubitak očigledne potencije, proizvodi oksidacije su nepoželjni.
[0311] [00209] Da bi se procenilo da li dodavanje treće aminokiseline, metionina, formulaciji koja sadrži dve aminokiseline, arginin i histidin, može da smanji ili spreči oksidaciju pri dugotrajnom skladištenju, 10 mg/ml i 50 mg/ml COR-001 svaki su dodavani L-metioninom u rasponu od 0 do 15 mM (5% trehaloze dihidrata, 70 L-arginin-HCl, 0,07% PS80, 20 mM L-histidina, pH 6,0), a zatim inkubiran pod ubrzanim uslovima od 45ºC tokom 2 nedelje. Uzorci su testirani izgledom, SEC, CE-SDS i icIEF, kao i oksidacionim testom (RP-HPLC) za merenje oksidovanih vrsta. Nije primećen očigledan efekat različitih uključenih nivoa L-metionina na osnovu izgleda i CE-SDS testiranja. Međutim, sa povećanjem nivoa L-metionina, manje promene su primećene u SEC, icIEF i oksidacionom testiranju. Kao što je prikazano na sl.3A, 3B i 3C, posle 2 nedelje pod ubrzanim uslovima od 45ºC, u poređenju sa formulacijama bez dodavanja L-metionina, L-metionin je smanjio agregaciju, promenu naelektrisanja i nivo oksidacije za 10 mg/ml i 50 mg/ml COR-001. Kod 10 mM L-metionina, ovi nivoi promene su u suštini dostigli plato, što ukazuje da je 10 mM L metionina dovoljno da stabilizuje COR-001 pod uslovima toplotnog stresa. 10 mM metionin je odabran za tečnu formulaciju COR-001.
[0313] Primer 4: Uticaj koncentracije proteina na stabilnost skladištenja
[0314] [00210] Da bi se procenio efekat koncentracije proteina na stabilnost COR-001 pri skladištenju, pripremljene su dve različite koncentracije proteina (10 i 50 mg/ml) u izabranoj tečnoj formulaciji (5% trehaloze dihidrat, 70 mM L-arginin-HCl, 0,07% PS80, 10 mM L-metionina, 20 mM L-histidina, pH 6,0), i sipano je 1,0 ml. u staklene bočice od 3 ml tipa, zatvorene gumenim čepovima od 13 mm. Testirani su uzorci nakon 3 meseca skladištenja na 5 ± 3ºC, 25 ± 2ºC i 40 ±2ºC.
[0315] Rezultati su sumirani u tabeli 2.
[0318]
[0319] [00211] 50 mg/ml je imalo manju jasnoću od 10 mg/ml zbog veće koncentracije proteina. Nisu primećene vidljive čestice posle 3 meseca u svim uslovima skladištenja. U poređenju sa uzorcima od 50 mg/ml, uzorci od 10 mg/ml na ubrzanim temperaturama (25 ± 2ºC i 40 ±2 ºC) imali su manje promena testiranih SEC i CE-SDS testovima, ali više promena testiranih icIEF i oksidacionim testovima. Međutim, smatralo se da su razlike ovih promena male s obzirom na varijabilnost ovih metoda. Nisu primećene očigledne promene u testovima potencije nakon 3 meseca u svim uslovima skladištenja. Sve u svemu, rezultati pokazuju da ne postoje očigledne razlike u stabilnosti COR-001 u opsegu koncentracija od 10 mg/ml do 50 mg/ml.
[0321] Primer 5: Stabilnost različitih partija COR-001
[0322] [00212] Da bi se procenila stabilnost dugotrajnog skladištenja COR-001 u izabranoj tečnoj formulaciji, različite serije COR-001 su formulisane u pufer tečne formulacije (70 mM L-arginin hidrohlorid, 5 v/v% trehaloze dihidrata, 10 mM L-metionina, 0,07 m/v% polisorbata 80, 20 mM L-histidina, pH 6,0), i napunjene po 1,3 ml u sistem za zatvaranje kontejnera (2R staklena bočica tipa I sa 13 mm Flurotec® obloženim butil gumenim čepom). Koncentracija proteina COR-001 svake serije je sažeta u tabeli 3.
[0324]
[0327] [00213] Partija STC-261-P221-S24 je pripremljena u razvojnoj laboratoriji i namenjena je samo za razvojnu upotrebu. Lot VVRG56 je takođe namenjen za razvojnu upotrebu. Partija
[0328] CMC-M-0060, serija CMC-M-0061 i serija CMC-N-0011 su serije kliničkih lekova.
[0329] [00214] Studije uključuju procenu pod uslovima dugotrajnog skladištenja od 5 ± 3 ºC, ubrzanim uslovima od 25 ± 2 ºC/60% ± 5% relativne vlažnosti (RH) i stresnim uslovima od 40 ± 2 ºC/75% ± 5% relativne vlažnosti. Svi kontejneri za stabilnost postavljeni su u obrnutoj orijentaciji da bi se simulirao najgori scenario kontakta sa površinom čepa.
[0331] A. Rezultati stabilnosti u uslovima ubrzanja i stresa
[0332] [00215] Stabilnost svake serije COR-001 pripremljene u formulaciji uskladištenoj pod ubrzanim i stresnim uslovima su sumirane u tabelama 4 do 13 u nastavku, sa tabelama 4 do 8 koje prikazuju rezultate u ubrzanom stanju do 12 meseci, a tabele 9 do 13 prikazuju rezultate pod uslovima stresa
[0333] do 3 meseca.
[0334]
[0336] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0337]
[0339] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0340] <b>Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor, u suštini bez vidljivih čestica.
[0341]
[0343] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0344] <b>Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor, u suštini bez vidljivih čestica.<c>NT = Nije testiran
[0345]
[0347] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0348] <b>Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor, u suštini bez vidljivih čestica.<c>NT = Nije testirano
[0349]
[0351] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0352] <b>Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor, u suštini bez vidljivih čestica.<c>NT = Nije testiran
[0353]
[0355] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0356]
[0358] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0359] <b>Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor, u suštini bez vidljivih čestica.
[0360]
[0362] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0363] <b>Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor, u suštini bez vidljivih čestica.
[0364]
[0366] <a>Kriterijumi prihvatanja koji su ovde navedeni su namenjeni samo za poređenje.
[0367] <b>Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor u suštini bez vidljivih čestica.
[0368]
[0370] <a>Ovde navedeni kriterijumi prihvatanja služe samo u svrhu poređenja.
[0371] b Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor u suštini bez vidljivih čestica.
[0372] [00216] Nije bilo očiglednih promena u izgledu do 12 meseci pod ubrzanim uslovima (Tabele 4 do 8) i do 3 meseca u uslovima stresa (Tabele 9 do 13).
[0373] [00217] Nije bilo očiglednih promena u jasnoći do 12 meseci pod ubrzanim uslovima (Tabele 4 do 8) i do 3 meseca u uslovima stresa (Tabele 9 do 13). Svi rezultati su bili ispod reference IV (standard zamućenosti po EU metodi), osim za razvojnu partiju STC-261-P221, koja je pripremljena u razvojnoj laboratoriji. Jasnoća ove serije bila je iznad referentne IV za 6 meseci pod ubrzanim uslovima (Tabela 4) i 3 meseca pod uslovima stresa (Tabela 9).
[0374] [00218] Nije bilo očiglednog trenda u boji do 12 meseci pod ubrzanim uslovima (Tabele 4 do 8). U uslovima stresa, postojao je blagi trend povećanja boje tokom 3 meseca skladištenja (Tabele 9 do 13), ali su svi rezultati bili ispod reference BI4.
[0375] [00219] Nije bilo očiglednih promena pH vrednosti do 12 meseci pod ubrzanim uslovima i 3 meseca u uslovima stresa (Slike 4A i 4B), osim za razvojnu seriju STC-261-P221-S24 koja je imala mali pad nakon 3 meseca, što je verovatno zbog varijabilnosti testa.
[0376] [00220] Nivo polisorbata 80 opadao je tokom vremena u sve tri kliničke serije testirane pod ubrzanim i stresnim uslovima (Slike 5A i 5B). Pod ubrzanim uslovima, smanjenje nivoa polisorbata 80 dostiglo je plato od oko 0,04% za 3 meseca za sve tri serije bez očigledne korelacije između koncentracije proteina i nivoa platoa (Slika 5A). Slično, u uslovima stresa, nivo polisorbata 80 dostigao je plato od oko 0,04% za 1 mesec za sve tri serije (Slika 5B). Primetno je da su nivoi platoa između ubrzanih i stresnih uslova slični, što sugeriše da je smanjenje polisorbata 80 nezavisno od temperature.
[0377] [00221] Nije bilo očiglednih promena u koncentraciji proteina do 12 meseci pod ubrzanim uslovima i 3 meseca u uslovima stresa, osim razvojne serije STC-261-P221-S24 (Slike 6A i 6B), koja je testirana metodom A280 razblaženjem uzorka, dok su druge serije testirane od strane Solo VPE bez razblaživanja. Dakle, očigledna promena za partiju za razvoj je verovatno bila posledica varijacije u razblaženju testa.
[0378] [00222] Nivoi monomera (neagregiranih bivalentnih IgG antitela pune dužine), vrsta visoke molekulske težine (HMV) i vrsta niske molekulske težine (LMV) mereni su hromatografijom za isključivanje veličine - tečnom hromatografijom ultra visokih performansi (SEC-UHPLC).
[0379] Monomer% se smanjivao tokom vremena, uglavnom zbog povećanja HMV% i LMV%, sa više promena u uslovima stresa. Činilo se da je kinetika za% monomera linearna sa nekim varijacijama od serije do serije bez očiglednog trenda koji korelira sa koncentracijama proteina (Slike 7A i 7B; SLIKE 8A i 8B; SLIKE 9A i 9B).
[0380] [00223] Nivoi imunoglobulina gama (IgG) i kombinacije dva teška lanca i jednog lakog lanca (HHL) mereni su neredukovanim CE-SDS. Pod ubrzanim uslovima, IgG% se smanjivao tokom vremena bez očiglednog trenda u HHL% (Sl.10A i Sl.11A), što sugeriše da je smanjenje posledica povećanja drugih fragmenata. U uslovima stresa, IgG% je opadao brže od ubrzanog stanja, a HHL% se takođe povećavao tokom vremena (Slika 10B i Slika 11B). I IgG% i HHL% promene u uslovima stresa su izgledale linearne sa izvesnim varijacijama od serije do serije. Ali nije primećen očigledan trend koji korelira sa koncentracijama proteina.
[0381] [00224] Nivo teški lanac laki lanac (HC+LC) meren je redukovanim CE-SDS. Pod ubrzanim uslovima, izgleda da je smanjenje HC+LC% dostiglo plato posle 3 meseca za sve partije (Slika 12A). Pod uslovima stresa, smanjenje HC+LC% izgledalo je linearno sa izvesnim varijacijama od serije do serije. Ali nije primećen očigledan trend koji korelira sa koncentracijama proteina (Slika 12B).
[0382] [00225] Nivoi glavnih vrsta, kiselih vrsta i baznih vrsta mereni su kapilarnim izoelektričnim fokusiranjem (icIEF). Pod ubrzanim uslovima, glavni vršni% opada tokom vremena (Slika 13A), uglavnom zbog povećanja kiselih vrsta (Slika 14A), pošto nisu primećene očigledne promene u bazičnim vrstama (Slika 15A). Slično, u uslovima stresa, glavni vršni% se smanjio (Slika 13B) i povećao% kiselih vrsta (Slika 14B) bez očiglednih promena u baznim vrstama (Slika 15B).
[0383] Promene % glavne vrste i % kiselih vrsta su izgledale linearne sa izvesnim varijacijama od serije do serije, nezavisno od koncentracija proteina (Slike 13A i 13B; SLIKE 14A i 14B; SLIKE 15A i 15B).
[0384] [00226] Nivo oksidacije je meren tečnom hromatografijom visokih performansi reverzne faze (RP-HPLC). Pod ubrzanim uslovima, činilo se da je procenat oksidacije dostigao plato za 3 meseca za sve partije (Slika 16A). Slično, u uslovima stresa, izgleda da je nivo oksidacije% dostigao plato za 1 mesec za sve serije (Slika 16B). Nivo platoa za ubrzane i stresne uslove je bio 5-6%.
[0385] Sveukupno, ovo pokazuje da je maksimalna oksidacija 5-6%.
[0386] [00227] Nije bilo očiglednih promena u broju sub-vidljivih čestica testiranih pomoću visokopreciznog brojanja čestica tečnosti (HIAC) za sve tri kliničke serije nakon 1 meseca u ubrzanom stanju (Tabele 6 do 8). Došlo je do promena u broju sub-vidljivih čestica testiranih mikroprotokom (MFI) za tri kliničke serije tokom 6 meseci u ubrzanom stanju (Slike 17A, 17B i 17C). Međutim, ove promene nisu bile u korelaciji sa koncentracijama proteina. Pošto je sličan nivo sub-vidljivih čestica takođe primećen u placebo seriji (CMC-M-0062) nakon 3-6 meseci, neke od ovih sub-vidljivih čestica mogu biti posledica prirode komponenti pufera formulacije.
[0387] [00228] Nije bilo očiglednih promena u potentnosti testiranim i IL-6 ELISA-om i biotestom na bazi HEK plavih ćelija do 12 meseci u ubrzanom stanju i 3 meseca u uslovima stresa (Slike 18A i 18B; SLIKE 19A i 19B).
[0388] [00229] Mikrobiološki kvalitet u tri serije kliničkih lekova praćen je nivoom endotoksina, kao i ispitivanjem integriteta zatvaranja kontejnera (CCIT) umesto testiranja steriliteta za kliničke serije. Posle 1 meseca pod ubrzanim uslovima, svi rezultati su ispunili kriterijume prihvatljivosti za dugotrajno skladištenje (Tabele 6 do 8).
[0390] B. Rezultati stabilnosti u uslovima dugotrajnog skladištenja
[0391] [00230] Stabilnost svake serije COR-001 pripremljenog u formulaciji uskladištenoj pod uslovima dugotrajnog skladištenja je sažeta u tabelama 14 do 18 ispod, prikazujući rezultate do 12 meseci. Kada su dostupni, kriterijumi prihvatljivosti testova su navedeni u svakoj tabeli.
[0392]
[0394] <a>NT: Nije testirano
[0396] <a>Bistar do opalescentan, bezbojan do blago smeđe žuti rastvor u suštini bez vidljivih čestica;<b>NT: Nije testirano;
[0397] <c>NA: Nije dostupno.
[0398]
[0400] <a>NT = Nije testirano.
[0401]
[0403] <a>NT = Nije testirano.
[0404]
[0406] <a>NT = Nije testirano.
[0407] [00231] Nije bilo očiglednih promena u izgledu, jasnoći i boji do 12 meseci pod uslovima dugotrajnog skladištenja, a svi rezultati su ispunili kriterijume prihvatanja (Tabele 14 do 18).
[0408] [00232] Nije bilo očiglednih promena pH vrednosti do 12 meseci pod uslovima dugotrajnog skladištenja, a svi rezultati su ispunili kriterijume prihvatljivosti od 5,7 – 6,3 (Slika 20).
[0409] [00233] Nivo polisorbata 80 u tri kliničke serije je praćen pod uslovima dugotrajnog skladištenja. Fig. 21 pokazuje da je došlo do malog pada sa 0,07% na 0,05-0,06% na 6-9 meseci. Na osnovu ubrzanih i stresnih uslova, verovatno će pad polisorbata 80 u uslovima dugotrajnog skladištenja takođe dostići plato od 0,04-0,05% (m/v), što je dovoljno da zaštiti protein od mućkanja ili mešanja na osnovu studija razvoja formulacije.
[0410] [00234] Nije bilo očiglednih promena u koncentraciji proteina do 12 meseci pod uslovima dugotrajnog skladištenja, a svi rezultati su ispunili kriterijume prihvatljivosti (Slika 22). Neke varijacije koje su primećene za razvojnu seriju STC-261-P221-S24 verovatno su posledica varijacija u testu pošto je ova serija testirana drugom metodom (metoda A280 razblaženjem uzorka) od ostalih serija.
[0411] [00235] Slično ubrzanim i stresnim uslovima, došlo je do promena u monomeru%, HMV% i LMV% u svim partijama pod uslovima dugotrajnog skladištenja. Monomer% se smanjivao tokom vremena, uglavnom zbog povećanja HMV% i LMV% (Slike 23A, 23B i 23C). Sa predviđanjem linearne kinetike sa pouzdanošću od 95%, i monomer% i HMV% za sve partije će ispuniti kriterijume prihvatljivosti za 24 meseca (Slike 23A i 23B). Preklapanje hromatografskih profila serije CMC-M-0061 upoređujući promene u uslovima dugotrajnog skladištenja sa promenama u uslovima ubrzanog (25°C) i stresnog stanja (40°C) za 3 meseca je predstavljeno na Sl.24.
[0412] [00236] Slično ubrzanim i stresnim uslovima, IgG% se smanjio u uslovima dugotrajnog skladištenja za sve serije osim serije VVRG56 (Slika 25A). Sa predviđanjem linearne kinetike sa pouzdanošću od 95%, nivoi IgG% za sve serije će ispuniti kriterijume prihvatanja za 24 meseca (Slika 25A). Nije bilo očiglednog trenda promene HHL% tokom vremena (Slika 25B), što sugeriše da je smanjenje IgG% posledica povećanja drugih fragmenata. Preklapanje elektroforetskih profila serije CMC-M-0061 upoređujući promene u uslovima dugotrajnog skladištenja (5°C) sa promenama u uslovima ubrzanog (25°C) i stresnog stanja (40°C) za 3 meseca je predstavljeno na Sl.26, koja pokazuje lokacije eluiranja i potencijalne identitete ovih fragmenata.
[0413] [00237] Slično uslovima ubrzanja i stresa, HC+LC% se smanjivao tokom vremena u svim serijama zbog povećanja fragmenata u uslovima dugotrajnog skladištenja (Slika 27). Preklapanje elektroforetskih profila serije CMC-M-0061 upoređujući promene u uslovima dugotrajnog skladištenja (5°C) sa promenama u uslovima ubrzanog (25°C) i stresnog stanja (40°C) za 3 meseca je predstavljeno na Sl.28. Sa predviđanjem linearne kinetike sa pouzdanošću od 95%, nivoi HC+LC% za sve serije će ispuniti kriterijume prihvatanja za 24 meseca osim serija CMC-M-0061 i CMC-N-0011. Na osnovu ograničenih podataka i relativno većih varijacija podataka za ove dve serije, nivoi za 24 meseca od predviđanja pouzdanosti od 95% bili su precenjeni u poređenju sa drugim partijama. Pored toga, rezultati u ubrzanim uslovima (Slika 12A) pokazuju da je smanjenje HC+LC% dostiglo plato (96%-97%) za 3 meseca bez očigledne promene od 3 meseca do 12 meseci. Stoga je razumno predvideti da će nivoi HC+LC% za partije CMC-M-0061 i CMC-N-0011 ispuniti kriterijume prihvatljivosti nakon 24 meseca kada se skladište u uslovima dugotrajnog skladištenja.
[0414] [00238] Slično ubrzanim i stresnim uslovima, došlo je do smanjenja u % glavnih vrsta (Slika 29A) i povećanja u % kiselih vrsta (Slika 29B) bez očiglednih promena u % baznih vrsta (Slika 29C) svih partija pod uslovima dugotrajnog skladištenja. Preklapanje elektroforetskih profila serije CMC-M-0061 upoređujući promene u uslovima dugotrajnog skladištenja (5°C) sa promenama u uslovima ubrzanog (25°C) i stresnog stanja (40°C) za 3 meseca je predstavljeno na Sl.30. Pokazalo se da se sa smanjenjem koncentracije proteina povećava stopa pada glavne vrste, što nije primećeno u uslovima ubrzanja ili stresa. Predviđene glavne vrste mogu se smanjiti na približno 37% za 24 meseca za grupu sa najbržom kinetikom (Slika 29A). Ne očekuje se da će predviđeni nivo % glavne vrste za 24 meseca u uslovima dugotrajnog skladištenja imati bilo kakav uticaj na potenciju COR-001.
[0415] [00239] Slično ubrzanim i stresnim uslovima, tokom vremena je došlo do povećanja nivoa oksidacije u svim serijama pod uslovima dugotrajnog skladištenja, i činilo se da dostiže plato za 6 meseci (Slika 31), što je slično nivou platoa od 5-6% u uslovima ubrzanja i stresa (Slike 16A i 16B). Stoga je razumno predvideti da će maksimalni nivo oksidacije ostati 5-6% za 24 meseca za uslove dugotrajnog skladištenja. Ne očekuje se uticaj na potenciju za predviđene nivoe oksidacije pod uslovima dugoročnog skladištenja tokom 24 meseca.
[0416] [00240] Nije bilo vidljivih promena u broju sub-vidljivih čestica do 12 meseci pod uslovima dugotrajnog skladištenja, a svi rezultati su ispunili kriterijume prihvatljivosti. Sa predviđanjima linearne kinetike sa pouzdanošću od 95%, broj sub-vidljivih čestica veličine ≥ 10 mikrona i ≥ 25 mikrona će ispuniti kriterijume prihvatljivosti za 24 meseca (Slike 32A i 32B).
[0417] [00241] Došlo je do promena u broju sub-vidljivih čestica koje su testirane pomoću snimanja mikrotoka (MFI) u uslovima dugotrajnog skladištenja (Slike 33A, 33B i 33C). U vremenskoj tački od 6 meseci, brojevi čestica od ≥ 2 mikrona su bili slični brojevima u uslovima ubrzanja (Slika 17A), što sugeriše da je povećanje ovih čestica nezavisno od temperature skladištenja. Sličan nivo je takođe primećen u grupi placeba (CMC-M-0062). Dakle, neke od ovih nevidljivih čestica mogu biti posledica prirode komponenti pufera u formulaciji.
[0418] [00242] Slično ubrzanim i stresnim uslovima, nije bilo očiglednih promena u potenciji svih serija testiranih ELISA-om za vezivanje IL-6 i HEK Blue Biotestom do 12 meseci pod uslovima dugotrajnog skladištenja, i svi rezultati su ispunili kriterijume prihvatljivosti (Slike 34A i 34B).
[0419] [00243] Mikrobiološki kvalitet u tri serije kliničkih lekova praćen je nivoom endotoksina, kao i ispitivanjem integriteta zatvaranja kontejnera (CCIT) umesto testiranja steriliteta. Ne očekuju se promene tokom dugotrajnog skladištenja (Tabele 14 do 18).

Claims (11)

1. PATENTNI ZAHTEVI:
1. Formulacija antitela, koja sadrži:
a) 10 mg/ml do 50 mg/ml anti-IL-6 antitela i 5 mM do 15 mM metionina, pri čemu anti-IL-6 antitelo ima sekvencu aminokiselina teškog lanca SEQ ID NO: 9 i sekvencu aminokiselina lakog lanca SEQ ID NO: 10;
b) 5% (m/v) trehaloze;
c) 0,07% (m/v) polisorbata 80;
d) 70 mM arginina;
e) 20 mM histidina;
pri čemu formulacija antiteal ima pH 6,0.
2. Formulacija antitela prema zahtevu 1, gde formulacija sadrži 10 mg/ml do 30 mg/ml antitela na IL-6.
3. Formulacija antitela prema zahtevu 2, gde formulacija sadrži.10 mg/ml anti-IL-6 antitela.
4. Formulacija antitela prema zahtevu 2, gde formulacija sadrži 15 mg/ml antitela na IL-6.
5. Formulacija antitela prema zahtevu 2, gde formulacija sadrži 30 mg/ml antitela na IL-6.
6. Formulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je formulacija pogodna za parenteralnu primenu.
7. Formulacija antitela prema zahtevu 6, gde je formulacija pogodna za subkutanu primenu.
8. Jedinični dozni oblik koji sadrži formulaciju antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva.
9. Jedinični dozni oblik prema zahtevu 8, gde jedinični oblik doze sadrži 7,5 mg anti-IL-6 antitela.
10. Jedinični dozni oblik prema zahtevu 8, gde jedinični dozni oblik sadrži 15 mg anti-IL-6 antitela.
11. Jedinični dozni oblik prema zahtevu 8, gde jedinični dozni oblik sadrži 30 mg anti-IL-6 antitela.
RS20251287A 2019-05-01 2020-04-30 Formulacija anti-il-6 antitela RS67540B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962841662P 2019-05-01 2019-05-01
EP19181345 2019-06-19
EP20728590.9A EP3962942B1 (en) 2019-05-01 2020-04-30 Anti-il-6 antibody formulation
PCT/US2020/030865 WO2020223565A1 (en) 2019-05-01 2020-04-30 Anti-il-6 antibody formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67540B1 true RS67540B1 (sr) 2026-01-30

Family

ID=70857238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251287A RS67540B1 (sr) 2019-05-01 2020-04-30 Formulacija anti-il-6 antitela

Country Status (8)

Country Link
EP (3) EP4631523A3 (sr)
JP (3) JP7701273B2 (sr)
ES (1) ES3055418T3 (sr)
HR (1) HRP20251529T1 (sr)
MA (1) MA55809B1 (sr)
PL (1) PL3962942T3 (sr)
RS (1) RS67540B1 (sr)
WO (1) WO2020223565A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN120241997A (zh) 2019-02-18 2025-07-04 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6808194A (en) 1993-05-31 1994-12-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstructed human antibody against human interleukin-6
US7083784B2 (en) 2000-12-12 2006-08-01 Medimmune, Inc. Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
PT2308888T (pt) 2001-11-14 2017-05-03 Janssen Biotech Inc Anticorpos anti-il-6, composições, métodos e utilizações
US7482436B2 (en) 2002-08-30 2009-01-27 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Human antihuman interleukin-6 antibody and fragment of antibody
JO3058B1 (ar) 2005-04-29 2017-03-15 Applied Molecular Evolution Inc الاجسام المضادة لمضادات -اي ال-6,تركيباتها طرقها واستعمالاتها
ES2694247T3 (es) 2005-05-20 2018-12-19 Ablynx N.V. NanobodiesTM mejorados para el tratamiento de trastornos mediados por agregación
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
CN104119438A (zh) 2009-01-29 2014-10-29 米迪缪尼有限公司 延长体内半衰期的人抗il-6抗体及其在治疗肿瘤、自身免疫性疾病和炎症性疾病中的应用
EP2399604A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Novel antibody formulation
US9592297B2 (en) * 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
CN104768578A (zh) * 2012-10-25 2015-07-08 米迪缪尼有限公司 稳定的低粘度抗体配制品
CA2991637C (en) 2015-07-31 2022-07-05 Medimmune Limited Methods for treating hepcidin-mediated disorders
CN108718522A (zh) 2016-02-23 2018-10-30 赛森生物股份有限公司 Il-6拮抗剂制剂及其用途
KR20200012823A (ko) 2017-02-01 2020-02-05 예일 유니버시티 이뇨제 내성의 치료
EP3735421A4 (en) 2018-01-05 2021-09-22 Corvidia Therapeutics, Inc. METHOD OF TREATMENT OF IL-6 MEDIATED INFLAMMATION WITHOUT IMMUNSUPPRESSION

Also Published As

Publication number Publication date
JP7755766B2 (ja) 2025-10-16
WO2020223565A1 (en) 2020-11-05
MA55809B1 (fr) 2025-12-31
JP2022531331A (ja) 2022-07-06
JP2025114623A (ja) 2025-08-05
EP3962942C0 (en) 2025-10-22
ES3055418T3 (en) 2026-02-11
EP3962942A1 (en) 2022-03-09
EP4591885A2 (en) 2025-07-30
JP2025166156A (ja) 2025-11-05
EP4591885A3 (en) 2025-11-19
MA55809A (fr) 2022-03-09
EP4631523A3 (en) 2025-12-31
EP4631523A2 (en) 2025-10-15
HRP20251529T1 (hr) 2026-01-16
PL3962942T3 (pl) 2026-02-16
EP3962942B1 (en) 2025-10-22
JP7701273B2 (ja) 2025-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101540823B1 (ko) 항체 제제
US20240239884A1 (en) SOLUTION FORMULATIONS OF ENGINEERED ANTI-IL-23p19 ANTIBODIES
AU2014229282B2 (en) Low concentration antibody formulations
JP2015536934A (ja) 安定した低粘度の抗体製剤
EP4151233A1 (en) Preparation comprising anti-il-23p19 antibody, preparation method therefor and use thereof
US20150274819A1 (en) Stable aqueous recombinant protein formulations
JP7755766B2 (ja) 抗ｉｌ－６抗体製剤
US20220040301A1 (en) Anti-IL-6 Antibody Formulation
KR20240053633A (ko) Vegf 수용체 융합 단백질을 위한 제제
US20240052030A1 (en) Novel formulations for antibodies
CN111110841A (zh) 含有抗pcsk9抗体的稳定制剂
US9821059B2 (en) Composition for stabilizing protein and pharmaceutical formulation comprising the same
US20230203147A1 (en) Aqueous formulations of tnf-alpha antibodies in high concentrations
WO2024092203A1 (en) Compositions of anti-interleukin 12/interleukin 23 antibody
US20220378912A1 (en) Crizanlizumab containing antibody formulations
TW202545561A (zh) 抗體的高度濃縮液體製劑